ES2621800T3 - Formas de estado sólido de cabazitaxel y procesos de preparación de las mismas - Google Patents

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ES2621800T3 ES12716918.3T ES12716918T ES2621800T3 ES 2621800 T3 ES2621800 T3 ES 2621800T3 ES 12716918 T ES12716918 T ES 12716918T ES 2621800 T3 ES2621800 T3 ES 2621800T3
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Pavel Vraspir
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Abstract

La forma cristalina III de cabazitaxel, solvato de 2-propanol, caracterizada por los datos seleccionados de: (a) un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos a 7.4, 9.0, 10.3, 13.3 y 13.6 grados dos-theta ±0.1 grados dos-theta y opcionalmente que no tiene pico en el área de 10.5 a 12.1 grados dos-theta; (b) un espectro de 13C RMN de estado sólido con picos a 139.8, 127.8, 63.4, 25.4 y 23.5 ppm de ±0.2 ppm; o (c) un espectro de 13C RMN de estado sólido que tiene diferencias de cambio químico entre dichos picos característicos a 139.8, 127.8, 63.4, 25.4 y 23.5 ppm ±0.2 ppm y un pico de referencia de 125.1 ±0.2 ppm de 14.8, 2.8, -61.7, -99.6 y - 1.6 ppm ±0.1 ppm, respectivamente.

Description

DESCRIPCION
Formas de estado solido de cabazitaxel y procesos de preparacion de las mismas Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a formas de estado solido de cabazitaxel, procesos para su preparacion y formulacion. 5 Tambien se proporciona en este documento un proceso de preparacion de cabazitaxel, a traves de ciertos nuevos intermedios sinteticos.
Antecedentes de la invencion
El cabazitaxel, (2aR,4S,4aS,6R,9S,11 S,12S,12aR,12bS)-12b-(acetiloxi)-12-(benzoiloxi)-
2a,3.4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b-dodecahidro-11 -hidroxi-4,6-dimetoxi-4a,8,13,13-tetrametil-5-oxo-7,11 -metano-1 H- 10 ciclodeca[3.4]benz[1,2-b]oxet-9-il ester del acido (aR,pS)-a-hidroxi-p-[[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]amino]-
bencenopropanoico, tiene la siguiente estructura quimica:
imagen1
El cabazitaxel es un derivado semisintetico de taxoid. Se comercializa bajo el nombre comercial de JEVTANA® para el tratamiento del cancer de prostata hormono-refractario.
15 El cabazitaxel y un proceso para su preparacion se describen en US 5,847,170. El solvato de acetona de cabazitaxel se describe en US 7,241,907. Varias formas de estado solido de cabazitaxel se describen en WO 2009/115655.
El polimorfismo, la aparicion de diferentes formas cristalinas, es una propiedad de algunas moleculas y complejos moleculares. Una sola molecula, como cabazitaxel, puede dar lugar a una variedad de polimorfos que tienen estructuras cristalinas distintas y propiedades fisicas como punto de fusion, comportamientos termicos (por ejemplo, medidos por 20 analisis termogravimetrico-"TGA" o calorimetria diferencial de barrido-"DSC"), patron de difraccion de rayos X (PXRD), huella digital de absorcion infrarroja y el espectro de RMN de estado solido. Una o mas de estas tecnicas se pueden utilizar para distinguir diferentes formas polimorficas de un compuesto.
Descubrir nuevas formas polimorficas y solvatos de un producto farmaceutico puede proporcionar materiales que tienen propiedades de procesamiento deseables, tales como facilidad de manipulacion, facilidad de procesamiento, estabilidad 25 al almacenamiento y facilidad de purificacion o como formas cristalinas intermedias deseables que facilitan la conversion a otras formas polimorficas. Las nuevas formas polimorficas y solvatos de un compuesto farmaceuticamente util o sales del mismo tambien pueden proporcionar una oportunidad para mejorar las caracteristicas de rendimiento de un producto farmaceutico. Amplia el repertorio de materiales que un cientifico de formulacion tiene disponible para la optimizacion de la formulacion, por ejemplo, proporcionando un producto con diferentes propiedades, por ejemplo, mejores 30 caracteristicas de procesamiento o manipulacion, perfil de disolucion mejorado o vida util mejorada.
Resumen de la invencion
La presente invencion proporciona formas de estado solido de cabazitaxel, procesos para su preparacion y formulaciones que comprenden una o mas de las formas de estado solido de cabazitaxel.
La presente invencion tambien proporciona formas de estado solido de cabazitaxel para uso en la preparacion de 35 composiciones farmaceuticas. La presente invencion proporciona ademas una composicion farmaceutica que comprende una o mas de las formas de estado solido de cabazitaxel de la presente invencion. Esta composicion farmaceutica puede comprender adicionalmente al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable.
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La presente invencion describe tambien un metodo de tratamiento de cancer de prostata hormono-refractario mediante la administracion de una cantidad terapeuticamente eficaz de una composicion farmaceutica que comprende una o mas de las formas de estado solido de cabazitaxel de la presente invencion y opcionalmente al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable a un paciente que la necesita.
Breve descripcion de las figuras
La figura 1 muestra un patron de difraccion de rayos X en polvo ("XRD en polvo" o "PXRD") de la forma cristalina I de cabazitaxel.
La figura 2 muestra un termograma de calorimetria diferencial de barrido ("DSC") de la forma cristalina I de cabazitaxel.
La figura 3 muestra un termograma de analisis termogravimetrico ("TGA") de la forma cristalina I de cabazitaxel.
La figura 4 muestra un patron PXRD de cabazitaxel amorfo.
La figura 5 muestra un patron PXRD de 7,10-dimetoxi-10-DAB (Compuesto 5).
La figura 6 muestra un patron PXRD de la forma cristalina II de cabazitaxel.
La figura 7 muestra un termograma DSC de la forma cristalina II de cabazitaxel.
La figura 8 muestra un termograma TGA de la forma cristalina II de cabazitaxel.
La figura 9 muestra un patron PXRD de la forma cristalina III de cabazitaxel.
La figura 10 muestra un termograma de DSC de la forma cristalina III de cabazitaxel.
La figura 11 muestra un termograma TGA de la forma cristalina III de cabazitaxel.
La figura 12 muestra un patron PXRD de la forma cristalina IV de cabazitaxel.
La figura 13 muestra un termograma de DSC de la forma cristalina IV de cabazitaxel.
La figura 14 muestra un termograma TGA de la forma cristalina IV de cabazitaxel.
La figura 15 muestra un patron PXRD de la forma cristalina V de cabazitaxel.
La figura 16 muestra un termograma DSC de la forma cristalina V de cabazitaxel.
La figura 17 muestra un termograma TGA de la forma cristalina V de cabazitaxel.
La figura 18 muestra un espectro de 13C RMN en estado solido de ancho completo de cabazitaxel amorfo.
La figura 19 muestra un espectro de 13C RMN en estado solido de cabazitaxel amorfo en el intervalo de 200-100 ppm.
La figura 20 muestra un espectro de 13C RMN en estado solido de cabazitaxel amorfo en el intervalo de 100-0 ppm.
La figura 21 muestra un espectro de 13C RMN de estado solido de ancho completo de la forma cristalina I de cabazitaxel.
La figura 22 muestra un espectro de 13C RMN en estado solido para la forma cristalina I de cabazitaxel en el intervalo de 200 a 100 ppm.
La figura 23 muestra un espectro de 13C RMN en estado solido para la forma cristalina I de cabazitaxel en el intervalo de 100-0 ppm.
La figura 24 muestra un espectro de 13C RMN en estado solido de ancho completo de la forma cristalina II de cabazitaxel.
La figura 25 muestra un espectro de 13C RMN en estado solido para la forma cristalina II de cabazitaxel en el intervalo de 200-100 ppm.
La figura 26 muestra un espectro de 13C RMN en estado solido para la forma cristalina II de cabazitaxel en el intervalo de 100-0 ppm.
La figura 27 muestra un espectro de 13C RMN en estado solido de ancho completo para la forma cristalina III de cabazitaxel.
La figura 28 muestra un espectro de 13C RMN en estado solido para la forma cristalina III de cabazitaxel en el intervalo de 200-100 ppm.
5 La figura 29 muestra un espectro de 13C RMN en estado solido para la forma cristalina III de cabazitaxel en el intervalo de 100-0 ppm.
La figura 30 muestra un espectro de 13C RMN en estado solido de ancho completo para la forma cristalina IV de cabazitaxel.
La figura 31 muestra un espectro de 13C RMN en estado solido para la forma cristalina IV de cabazitaxel en el intervalo 10 de 200 a 100 ppm.
La figura 32 muestra un espectro de 13C RMN en estado solido para la forma cristalina IV de cabazitaxel en el intervalo de 100-0 ppm.
La figura 33 muestra un espectro de 13C RMN de estado solido de ancho completo de la forma cristalina V de cabazitaxel.
15 La figura 34 muestra un espectro de 13C RMN de estado solido detallado de la forma cristalina V de cabazitaxel en el intervalo de 200-100 ppm.
La figura 35 muestra un espectro de 13C RMN de estado solido detallado de la forma cristalina V de cabazitaxel en el intervalo de 100-0 ppm.
La figura 36 muestra un patron PXRD de trietilsililo cabazitaxel cristalino.
20 La figura 37 muestra una imagen microscopica de cabazitaxel amorfo en una forma pulverizable, no espumosa. Descripcion detallada de la invencion
La presente invencion proporciona formas de estado solido de cabazitaxel, procesos para su preparacion y formulaciones. Tambien se proporciona en este documento un proceso de preparacion de cabazitaxel, procediendo dicho proceso mediante ciertos nuevos intermedios sinteticos.
25 Las formas de estado solido de la presente invencion tienen propiedades ventajosas seleccionadas de al menos una de: pureza quimica, fluidez, solubilidad, morfologia o habito de cristal, estabilidad -tal como estabilidad al almacenamiento, estabilidad a deshidratacion, estabilidad a conversion polimorfica, baja higroscopicidad y bajo contenido de solventes residuales.
Una forma de cristal se puede denominar en este documento como caracterizada por datos graficos sustancialmente 30 "como se representa en" una figura. Dichos datos incluyen, por ejemplo, difractogramas de rayos X en polvo y espectros de RMN en estado solido. El experto entendera que tales representaciones graficas de datos pueden estar sujetas a pequenas variaciones, por ejemplo, en intensidades relativas maximas y posiciones maximas debido a factores tales como variaciones en la respuesta del instrumento y variaciones en la concentracion y pureza de la muestra, que son bien conocidos para el experto. Sin embargo, el experto en el arte seria capaz de comparar facilmente los datos graficos 35 en las figuras en este documento con los datos graficos generados para una forma cristalina desconocida y confirmar si los dos conjuntos de datos graficos se caracterizan la misma forma cristalina o dos formas cristalinas diferentes.
Una forma de estado solido se puede denominar en este documento como caracterizada por los datos seleccionados de dos o mas grupos de datos diferentes, por ejemplo, mediante un estandar XRD en polvo que tiene un grupo de picos especificos; o por un estandar XRD en polvo como se muestra en una figura que representa un difractograma, o por 40 "una combinacion de los mismos" (o "combinaciones de los mismos" o "cualquier combinacion de los mismos"), estas expresiones, por ejemplo, "cualquier combinacion de las mismas" contemplan que el experto en el arte pueda caracterizar una forma de cristal utilizando cualquier combinacion de los datos analiticos caracteristicos citados. Por ejemplo, el experto puede caracterizar una forma cristalina utilizando un grupo de cuatro o cinco picos XRD en polvo caracteristicos, y suplementar esa caracterizacion con una o mas caracteristicas adicionales observadas en el 45 difractograma de rayos X en polvo, por ejemplo, un pico adicional, una forma de pico caracteristica, una intensidad de pico, o incluso la ausencia de un pico en alguna posicion en el estandar XRD en polvo. Alternativamente, el experto en el arte puede, en algunos casos, caracterizar una forma cristalina utilizando un grupo de cuatro o cinco picos XRD en polvo caracteristicos y suplementar esa caracterizacion con una o mas caracteristicas adicionales observadas utilizando otro metodo analitico, por ejemplo, utilizando uno o mas picos caracteristicos en un espectro de RMN de estado solido, 50 o caracteristicas del termograma DSC de la forma cristalina que se esta caracterizando.
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Una forma de estado solido se puede denominar en este documento como caracterizada por tener picos de XRD de polvo y tambien, opcionalmente por no tener pico en un cierto intervalo especifico y definido. El termino opcionalmente se entendera como ambas opciones, esto es 1) que tiene picos de XRD en polvo; y tambien 2) que tiene picos XRD en polvo y que ademas no tienen picos en dichos determinados especificos y definidos, se consideran como realizaciones de la presente invencion.
Como se utiliza en este documento, la expresion "diferencia de cambio quimico" se refiere a la diferencia en los cambios quimicos entre un pico de referencia y otro pico en el mismo espectro de RMN. Estas diferencias de cambio quimico sirven para proporcionar una medida analitica adicional para una sustancia, por ejemplo, una forma de cristal de cabazitaxel de la presente invencion, la cual compensara un fenomeno que puede ocurrir en espectroscopia de RMN en donde se observa un cambio en la "huella digital" de RMN de estado solido total. Dicho cambio en los picos de RMN puede ocurrir, por ejemplo, como resultado de variaciones en la instrumentacion, la temperatura o el metodo de calibracion utilizado en el analisis de RMN. Este cambio en la "huella digital" de RMN de estado solido, que tiene resonancias de cambio quimico en ciertas posiciones, es tal que, aunque los cambios quimicos individuales de los picos se han movido, todos los picos en el espectro se mueven de la misma cantidad, de tal manera que la diferencia entre los cambios quimicos de cada pico y un pico de referencia en el espectro se mantiene. De este modo, este cambio puede ser utilizado como una caracterizacion fiable del material que se analiza.
En la presente solicitud de patente se calcularon las diferencias de cambio quimico restando el valor de cambio quimico del pico que presentaba el cambio quimico mas bajo (pico de referencia) en el espectro de 13C RMN de estado solido en el intervalo de 100 a 180 ppm del valor de cambio quimico de otro pico (observado) en el mismo espectro de 13C RMN en el intervalo de 0 a 180 ppm.
Una forma cristalina (o polimorfa) se puede denominar en este documento como sustancialmente libre de cualquier otra forma cristalina (o polimorfica). Como se utiliza en este documento en este contexto, la expresion "sustancialmente libre de cualquier otra forma" se entendera que significa que la forma cristalina contiene 20% o menos, 10% o menos, 5% o menos, 2% o menos, o 1% o menos de cualquier otra forma del compuesto en cuestion tal como se mide, por ejemplo, mediante PXRD. De este modo, los polimorfos de cabazitaxel descritos en este documento como sustancialmente libres de cualquier otra forma polimorfica se entenderian que contienen mas del 80% (p/p), mas del 90% (p/p), mas del 95% (p/p), mas del 98% (p/p), o mas del 99% (p/p) de la forma polimorfica en cuestion de cabazitaxel. De acuerdo con lo anterior, en algunas realizaciones de la invencion, los polimorfos descritos de cabazitaxel pueden contener desde 1% a 20% (p/p), desde 5% a 20% (p/p), o desde 5% a 10% (p/p) de una o mas formas cristalinas de cabazitaxel.
Como se utiliza en este documento, la expresion "temperatura ambiente" se refiere a una temperatura desde aproximadamente 20°C a aproximadamente 30°C. Habitualmente, la temperatura ambiente oscila desde aproximadamente 20°C y aproximadamente 25°C.
Como se utiliza en este documento, el termino "durante la noche" se refiere a un periodo de aproximadamente 15 a aproximadamente 20 horas, por lo general desde aproximadamente 16 a aproximadamente 20 horas.
Como se utiliza en este documento, la expresion "forma cristalina humeda" se refiere a un polimorfo que no se seco utilizando ninguna tecnica convencional para eliminar el solvente residual. Tales tecnicas convencionales incluyen, pero no se limitan a, evaporacion, secado al vacio, secado en horno, secado bajo flujo de nitrogeno, etc.
Como se utiliza en este documento, la expresion "forma cristalina seca" se refiere a un polimorfo que se seco utilizando cualquier tecnica convencional para eliminar el solvente residual. Tales tecnicas convencionales incluyen, pero no se limitan a, evaporacion, secado al vacio, secado en horno, secado bajo flujo de nitrogeno, etc.
Como se utiliza en este documento, y a menos que se indique lo contrario, el termino "anhidro" en relacion con cabazitaxel cristalino se refiere a un cabazitaxel cristalino que contiene no mas de 1% (p/p) de ya sea agua o solventes organicos, como se mide, por ejemplo, por TGA.
El termino "solvato", como se utiliza en este documento y salvo que se indique lo contrario, se refiere a una forma cristalina que incorpora un solvente en la estructura cristalina. Cuando el solvente es agua, el solvato se refiere a menudo como un "hidrato". El solvente en un solvato puede estar presente en ya sea una cantidad estequiometrica o no estequiometrica.
Como se utiliza en este documento, y a menos que se indique lo contrario, los terminos "polvo" o "pulverizable" se refieren a un compuesto solido en forma de particulas o granulos, en donde las particulas o granulos se pueden verter. Preferiblemente, los polvos son particulas solidas, sueltas y secas.
Como se utiliza en este documento, y a menos que se indique lo contrario, el termino "estabilidad polimorfica" en relacion con las formas cristalinas de cabazitaxel significa que hay menos del 20%, 10%, 5%, 1%, 0.5% o 0.1% de conversion de cabazitaxel cristalino a cualquier otra forma de estado solido de cabazitaxel bajo las condiciones especificadas, segun lo medido por PXRD. En algunas realizaciones, la conversion es 0.5%-20%, 0.5%-10% o 0.5%-5% o 0.5%-1% o 0.1%-1%, o 0.1%-0.5%.
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Como se utiliza en este documento y a menos que se indique lo contrario, el termino no higroscopico con respecto a las formas en estado solido de cabazitaxel se refiere a una absorcion de menos del 0.2% (p/p) de agua atmosferica a las formas cristalinas de cabazitaxel en las anteriores condiciones determinadas, como se mide por metodos analiticos apropiados, tales como TGA o titulacion coulometrica de Karl-Fischer.
La presente invencion describe inter alia el cabazitaxel cristalino designado como forma I. La forma I se puede caracterizar por un espectro de 13C RMN en estado solido con picos a 167.0, 59.0, 50.2, 44.2 y 35.5 ppm ±0.2 ppm; o por un espectro de 13C RMN de estado solido que tiene diferencias de cambio quimico entre dichos picos caracteristicos a 167.0, 59.0, 50.2, 44.2 y 35.5 ppm ±0.2 ppm y un pico de referencia a 126.2 ±0.2 ppm de: 40.8, -67.1, -76.0, -82.0 y -
90.7 ppm ±0.1 ppm, respectivamente; o por un espectro de 13C RMN de estado solido sustancialmente como se representa en una cualquiera de las figuras 21 -23; o por una combinacion de los mismos.
La forma I, como se caracteriza por los datos de RMN anteriores, se pueden caracterizar ademas por los datos seleccionados de: un espectro de 13C RMN de estado solido con picos a 136.4, 84.4, 80.7, 30.9 y 16.5 ppm ±0.2 ppm; un espectro de 13C RMN de estado solido que tiene diferencias de cambio quimico entre dichos picos caracteristicos a
136.4, 84.4, 80.7, 30.9 y 16.5 ppm ± 0.2 ppm y un pico de referencia a 126.2 ±0.2 ppm de 10.2, -41.8, -45.4, -95.3 y -
109.7 ppm ±0.1 ppm, respectivamente; y combinaciones de los mismos.
La forma I anterior puede ser un solvato de tolueno.
La forma I, solvato de tolueno se puede caracterizar por los datos seleccionados de: un patron de difraccion de rayos X en polvo que tiene picos a 7.6, 8.0, 8.6, 10.1 y 14.2 grados dos-theta. ±0.1 grados dos-theta, y opcionalmente que no tiene pico en el area de 10.4 a 12.4 grados dos-theta; por un patron de difraccion de rayos X en polvo sustancialmente como se representa en la figura 1; por un dato de 13C RMN de estado solido como se describe anteriormente; y combinaciones de los mismos.
La forma I, solvato de tolueno, segun se caracteriza anteriormente, se puede caracterizar ademas por los datos seleccionados de: un patron de difraccion de rayos X en polvo que tiene picos a 7.6, 8.0, 8.6, 10.1 y 14.2 grados dos- theta ±0.1 grados dos-theta y opcionalmente que no tiene pico en el area de 10.4 a 12.4 grados dos-theta, y que tiene tambien uno, dos, tres, cuatro o cinco picos adicionales seleccionados de 13.2, 14.8, 17.4, 20.4 y 23.9 grados 2-theta ±0.1 grados 2-theta; un espectro de 13C RMN de estado solido con picos a 136.4, 84.4, 80.7, 30.9 y 16.5 ppm ±0.2 ppm; un espectro de 13C RMN de estado solido que tiene diferencias de cambio quimico entre dichos picos caracteristicos a
136.4, 84.4, 80.7, 30.9 y 16.5 ppm ±0.2 ppm y un pico de referencia a 126.2 ±0.2 ppm de 10.2, -41.8, -45.4, -95.3 y -
109.7 ppm ±0.1 ppm, respectivamente; un termograma DSC sustancialmente como se representa en la figura 2; un pico de fusion de DSC a aproximadamente 1630C ±40C, o 163.20C e inicio de fusion de DSC a aproximadamente 1550C ±40C, o 154.60C; un termograma TGA sustancialmente como se representa en la figura 3; contenido de tolueno residual de 11.0 % ±2%, de preferencia aproximadamente 11%, p/p como se determina por GC; y combinaciones de los mismos. El contenido teorico de tolueno para monsolvato de cabazitaxel es aproximadamente 9.9% p/p.
Alternativamente, la anterior forma I, solvato de tolueno se puede caracterizar por un patron de difraccion de rayos X en polvo que tiene picos a 7.6, 8.0, 8.6, 10.1, 12.6, 12.8, 13.2, 13.9, 14.2, 14.8, 15.1, 15.2, 15.6, 15.9, 16.0, 16.7, 16.9,
17.1, 17.4, 17.9, 18.8, 19.7, 19.9, 20.2, 20.4, 20.8, 21.1, 21.7, 22.1, 22.5, 22.7, 22.9, 23.4, 23.9, 24.4, 24.7, 25.0, 25.3, 26.0, 26.5, 27.0, 27.5, 27.8, 27.9, 28.3, 28.9, 30.1, 30.4, 30.7, 31.1, 31.4, 31.8, 32.1, 32.4, 33.1, 34.3, 35.1, 36.2, 36.5,
37.2, 37.9 y 38.4 grados dos-theta. ±0.1 grados 2-theta y que no tiene pico en el area de 10.4 a 12.4 grados dos-theta.
La forma I se puede caracterizar por cualquier combinacion de los datos anteriores.
La forma I tiene propiedades ventajosas que incluyen al menos una de: pureza quimica, fluidez, solubilidad, morfologia o habito cristalino, estabilidad -tal como estabilidad al almacenamiento, estabilidad a la deshidratacion, estabilidad a la conversion polimorfica, baja higroscopicidad, bajo contenido de solventes residuales. En particular, la forma cristalina I de cabazitaxel de la presente invencion es una forma de baja higroscopicidad, y no se convierte a ninguna otra forma de cabazitaxel en diversas condiciones de humedad relativa (RH), tales como humedad atmosferica normal, 60%, 80% y 100% de RH y a una temperatura cercana a la temperatura ambiente.
La presente invencion describe ademas cabazitaxel amorfo.
La forma amorfa se puede caracterizar por un patron de difraccion de rayos X en polvo sustancialmente como se representa en la figura 4. El cabazitaxel amorfo se pueden caracterizar ademas por los datos seleccionados de: un espectro de 13C RMN de estado solido con picos a 128.3, 81.1, 75.7, 56.9, 47.6, 31.9 y 28.1 ppm ±0.2 ppm; un espectro de 13C RMN de estado solido sustancialmente como se representa en una cualquiera de las figuras 18-20; y combinaciones de los mismos.
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Particularmente, la presente invencion tambien abarca cabazitaxel amorfo en una forma pulverizable, no espumosa. Esta forma amorfa se puede caracterizar por el patron de difraccion de rayos X en polvo sustancialmente como se representa en la figura 4.
La figura 37 proporciona una imagen microscopica de cabazitaxel amorfo en una forma pulverizable, no espumosa
El cabazitaxel amorfo anterior en una forma pulverizable, no espumosa se puede utilizar facilmente para obtener un polvo fino. Esto permite una facil procesabilidad (esto es, una mejor manipulacion, filtracion, secado y transferencia del material fuera del filtro) y un mejor almacenamiento del ingrediente activo final (“API”), en comparacion con una materia espumosa que crea costra al secarse y es dificil de manipular. Ademas, a diferencia de un material espumoso, se prefiere el cabazitaxel amorfo en una forma pulverizable, no espumosa para uso en la preparacion de formulacion farmaceutica, ya que se puede utilizar en tecnicas de formulacion comunes, tales como compresion y granulacion, permite una mejor manipulacion del API durante las etapas de formulacion y una mejor cuantificacion del API.
El cabazitaxel amorfo en una forma pulverizable, no espumosa de la presente invencion se puede preparar mediante un proceso que comprende la precipitacion de cabazitaxel a partir de una mezcla de un solvente y un antisolvente. El proceso comprende disolver el cabazitaxel en un solvente tal como tolueno o tetrahidrofurano ("THF"), y combinar la solucion resultante con un antisolvente, tipo heptano o hexano, para obtener una suspension a partir de la cual el cabazitaxel amorfo precipita.
Alternativamente, el proceso se puede realizar precipitando cabazitaxel a partir de un sistema de dos fases. El proceso comprende combinar una solucion de cabazitaxel con una mezcla de agua y un solvente organico inmiscible en agua, por ejemplo, agua y hexano, para obtener un sistema de dos fases a partir del cual precipita el cabazitaxel amorfo. La solucion de partida de cabazitaxel se puede concentrar, esto es, se puede utilizar un cabazitaxel en forma de un jarabe.
La presente invencion tambien describe cabazitaxel cristalino designado como forma II. La forma II se puede caracterizar por los datos seleccionados de: un espectro de 13C RMN de estado solido con picos a 174.3, 170.8, 166.5, 137.7, y 135.9 ppm ±0.2 ppm; un espectro de 13C RMN de estado solido que tiene diferencias de cambio quimico entre dichos picos caracteristicos a 174.3, 170.8, 166.5, 137.7, y 135.9 ppm ±0.2 ppm y un pico de referencia a 125.1 ±0.2 ppm de 49.2, 45.7, 41.4, 12.6 y 10.8 ppm ±0.1 ppm, respectivamente; un espectro de 13C RMN de estado solido sustancialmente como se representa en una cualquiera de las figuras 24-26; y combinaciones de los mismos.
La forma II, segun se caracteriza anteriormente, se pueden caracterizar ademas por los datos seleccionados de: un espectro de 13C RMN de estado solido con picos a 138.6, 74.1, 72.1 y 71.4 ppm ±0.2 ppm; un espectro de 13C RMN de estado solido que tiene diferencias de cambio quimico entre dichos picos caracteristicos a 138.6, 74.1,72.1 y 71.4 ppm ±0.2 ppm y un pico de referencia a 125.1 ±0.2 ppm de 13.5, -51.0, -53.1 y -53.7 ppm ±0.1 ppm, respectivamente; y combinaciones de los mismos.
La forma II anterior puede ser un solvato de metil tert-butil eter ("MTBE").
La forma II, solvato de MTBE se puede caracterizar por los datos seleccionados de: un patron de difraccion de rayos X en polvo que tiene picos a 7.4, 7.7, 8.9, 12.1 y 13.2 grados dos-theta ±0.1 grados dos-theta y opcionalmente que no tiene pico en el area de 10.4 a 11.9 grados dos-theta; un patron de difraccion de rayos X en polvo sustancialmente como se representa en la figura 6; un dato de 13C RMN de estado solido como se describe anteriormente; y combinaciones de los mismos.
La forma II, solvato de MTBE anterior se puede caracterizar ademas por los datos seleccionados de: un patron de difraccion de rayos X en polvo que tiene picos a 7.4, 7.7, 8.9, 12.1 y 13.2 grados dos-theta ±0.1 grados dos-theta y opcionalmente que no tiene pico en el area de 10.4 a 11.9 grados dos-theta, y que tiene tambien uno, dos, tres, cuatro o cinco picos adicionales seleccionados de 10.1, 12.6, 12.7, 16.1 y 19.3 grados 2-theta ±0.1 grados 2-theta; un espectro de 13C RMN de estado solido con picos a 138.6, 74.1, 72.1 y 71.4 ppm ±0.2 ppm; un espectro de 13C RMN de estado solido que tiene diferencias de cambio quimico entre dichos picos caracteristicos a 138.6, 74.1, 72.1 y 71.4 ppm ±0.2 ppm y un pico de referencia a 125.1 ±0.2 ppm de 13.5, -51.0, -53.1 y -53.7 ppm ±0.1 ppm, respectivamente; a termograma DSC sustancialmente como se representa en la figura 7; un pico de fusion de DSC a aproximadamente 1630C ± 40C, o 163.30C y un inicio de fusion de DSC a aproximadamente 1530C ±40C, o 153.0°C; un termograma TGA sustancialmente como se representa en la figura 8; un contenido de MTBE residual de 9.7% ±2 %, de preferencia aproximadamente 9.7% p/p, como se determina por GC; y combinaciones de los mismos. El contenido teorico de MTBE para monsolvato de cabazitaxel es aproximadamente 9.5% p/p.
Alternativamente, la forma II, solvato de MTBE se puede caracterizar por un patron de difraccion de rayos X en polvo que tiene picos a 7.4, 7.7, 8.9, 10.1, 12.1, 12.6, 12.7, 13.2, 13.5, 14.5, 14.8, 15.3, 15.6, 16.1, 16.9, 17.7, 18.0, 18.4, 18.6, 18.6, 19.3, 20.3, 21.1, 21.2, 21.5, 21.8, 22.2, 22.6, 23.1, 23.5, 23.8, 24.4, 25.2, 25.7, 26.2, 26.8, 27.7, 28.8, 29.5, 29.9,
30.3, 30.9, 31.2, 31.7, 33.5, 34.1, 34.6, 34.8, 35.4, 35.8, 36.6, 37.5, 38.4, 39.0 y 39.2 grados dos-theta ±0.1 grados 2- theta y que no tiene pico en el area de 10.4 a 11.9 grados dos-theta.
La forma II, solvato de MTBE se puede caracterizar por cualquier combinacion de los datos anteriores.
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La forma II anterior tiene propiedades ventajosas incluyendo al menos una de: pureza quimica, fluidez, solubilidad, morfologia o habito de cristal, estabilidad-tal como estabilidad al almacenamiento, estabilidad a deshidratacion, estabilidad a conversion polimorfica, baja higroscopicidad, bajo contenido de solventes residuales. En particular, la forma cristalina II de cabazitaxel de la presente invencion es de baja higroscopicidad y no se convierte a ninguna otra forma de cabazitaxel en diversas condiciones de humedad relativa (RH), tales como humedad atmosferica normal, 60%, 80% y 100% de RH y a una temperatura cercana a la temperatura ambiente.
En una realizacion la presente invencion abarca cabazitaxel cristalino designado como forma III. La forma III se puede caracterizar por los datos seleccionados de: un espectro de 13C RMN de estado solido con picos a 139.8 127.8, 63.4,
25.4 y 23.5 ppm ±0.2 ppm; un espectro de 13C rMn de estado solido que tiene diferencias de cambio quimico entre dichos picos caracteristicos a 139.8 127.8, 63.4, 25.4 y 23.5 ppm ±0.2 ppm y un pico de referencia a 125.1 ±0.2 ppm de
14.8, 2.8, -61.7, -99.6 y -101.6 ppm ±0.1 ppm, respectivamente; un espectro de 13C RMN de estado solido sustancialmente como se representa en una cualquiera de las figuras 27-29; y combinaciones de los mismos.
La forma III, segun se caracteriza anteriormente, se puede caracterizar ademas por los datos seleccionados de: un espectro de 13C RMN de estado solido con picos a 173.5, 133.6, 129.3 y 15.4 ppm ±0.2 ppm; un espectro de 13C RMN de estado solido que tiene diferencias de cambio quimico entre dichos picos caracteristicos a 173.5, 133.6, 129.3 y 15.4 ppm, 0.2 ppm y un pico de referencia a 125.1 ±0.2 ppm de 48.4, 8.5, 4.2 y -109.6 ppm ±0.1 ppm, respectivamente; y por combinaciones de los mismos.
La forma III anterior es un solvato de 2-propanol.
La forma III, solvato de 2-propanol se puede caracterizar por los datos seleccionados de: un patron de difraccion de rayos X en polvo que tiene picos a 7.4, 9.0, 10.3, 13.3 y 13.6 grados dos-theta ±0.1 grados dos-theta y opcionalmente que no tiene pico en el area de 10.5 a 12.1 grados dos-theta; por un patron de difraccion de rayos X en polvo sustancialmente como se representa en la figura 9; por un dato de 13C RMN de estado solido como se describe anteriormente; y combinaciones de los mismos.
La forma III, solvato de 2-propanol anterior se puede caracterizar ademas por los datos seleccionados de: un patron de difraccion de rayos X en polvo que tiene picos a 7.4, 9.0, 10.3, 13.3 y 13.6 grados dos-theta ±0.1 grados dos-theta y opcionalmente que no tiene pico en el area de 10.5 a 12.1 grados dos-theta y que tiene tambien uno, dos, tres, cuatro o cinco picos adicionales seleccionados de 7.9, 12.9, 15.2, 15.3 y 19.5 grados 2-theta ±0.1 grados 2-theta; un espectro de 13C RMN de estado solido con picos a 173.5, 133.6, 129.3 y 15.4 ppm, 0.2 ppm; un espectro de 13C RMN de estado solido que tiene diferencias de cambio quimico entre dichos picos caracteristicos a 173.5, 133.6, 129.3 y 15.4 ppm ±0.2 ppm y un pico de referencia a 125.1 ±0.2 ppm de 48.4, 8.5, 4.2 y -109.6 ppm ±0.1 ppm, respectivamente; un termograma DSC sustancialmente como se representa en la figura 10; un pico de fusion de DSC a aproximadamente 166.0°C ±40C y un inicio de fusion de DSC a aproximadamente 1490C ±40C, o aproximadamente 148.80C; un termograma TGA sustancialmente como se representa en la figura 11; un contenido de 2-propanol residual de 7.0% ±1.5% p/p, de preferencia aproximadamente 7.0% p/p como se determina por GC; y combinaciones de los mismos. El contenido teorico de 2- propanol para monsolvato de cabazitaxel es aproximadamente 6.7% p/p.
Alternativamente, la forma III, solvato de 2-propanol se puede caracterizar por un patron de difraccion de rayos X en polvo que tiene picos a 7.4, 7.9, 9.0, 10.2, 10.3, 12.6, 12.9, 13.3, 13.6, 14.4, 14.8, 15.2, 15.3, 15.6, 15.8, 16.0, 16.6,
17.0, 17.2, 17.7, 18.0, 18.3, 18.8, 19.5, 19.7,20.5, 20.7, 21.1, 21.4, 21.8, 21.9, 22.2, 22.8, 23.1, 23.5, 23.7, 24.0, 24.3,
24.8, 25.2, 25.3, 25.8, 26.3, 26.9, 27.1, 27.5, 27.8, 28.8, 29.0, 29.6, 30.2, 30.7, 30.9, 31.2, 31.6, 32.3, 33.0, 33.6, 34.2,
34.9, 35.2, 35.5, 35.8, 36.2, 36.7, 37.1, 37.8, 38.1, 38.5, 38.9, 39.2, 39.3 y 39.7 grados dos-theta ±0.1 grados 2-theta y
que no tiene pico en el area de 10.5 a 12.1 grados dos-theta.
Alternativamente, la forma III, solvato de 2-propanol se puede caracterizar por los siguientes datos de celda unitaria:
Longitud de la celda a
11.72 A
Longitud de la celda b
17.23 A
Longitud de la celda c
12.57 A
Angulo de la celda alfa
90°
Angulo de la celda beta
107.80°
Angulo de la celda gamma
90°
Volumen de la celda
2417 A3
Temperatura
190 K
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Configuracion de celda de simetria Monoclinico Grupo espacial de simetria P2i
La forma III, solvato de 2-propanol se puede caracterizar por cualquier combinacion de los datos anteriores.
La forma III anterior tiene propiedades ventajosas que incluyen al menos una de: pureza quimica, fluidez, solubilidad, morfologia o habito de cristal, estabilidad -tal como estabilidad al almacenamiento, estabilidad a la deshidratacion, estabilidad a la conversion polimorfica, baja higroscopicidad, bajo contenido de solventes residuales.
Particularmente, la forma cristalina III de cabazitaxel de la presente invencion es polimorficamente estable durante un periodo de al menos 6 meses a ya sea (1) una temperatura de aproximadamente 25°C y una humedad relativa del 60% (RH) o (2) a una temperatura de aproximadamente 40oC y 75% de RH. Ademas, la forma cristalina III de cabazitaxel de la presente invencion es una forma de baja higroscopicidad, y no se convierte a ninguna otra forma de estado solido de cabazitaxel en diversas condiciones de humedad relativa (RH), tales como humedad atmosferica normal, 60%, 80% y 100% de RH y a una temperatura cercana a la temperatura ambiente.
En otra realizacion la presente invencion abarca cabazitaxel cristalino designado como forma IV. La forma IV se puede caracterizar por los datos seleccionados de: un espectro de 13C RMN de estado solido con picos a 128.4, 60.6, 19.0 y 13.6 ppm ±0.2 ppm; por un espectro de 13C RMN de estado solido que tiene diferencias de cambio quimico entre dichos picos caracteristicos a 128.4, 60.6, 19.0 y 13.6 ppm ±0.2 ppm y un pico de referencia a 125.2 ±0.2 ppm de 3.2, -64.7, - 106.2 y -111.6 ppm ±0.1 ppm, respectivamente; por un espectro de 13C RMN de estado solido sustancialmente como se representa en una cualquiera de las figuras 30-32; y por combinaciones de los mismos.
La forma IV, segun se caracteriza anteriormente, se puede caracterizar ademas por los datos seleccionados de: un espectro de 13C RMN de estado solido con picos a 173.3, 139.5, 133.9 y 74.5 ppm, 0.2 ppm; un espectro de 13C RMN de estado solido que tiene diferencias de cambio quimico entre dichos picos caracteristicos a 173.3, 139.5, 133.9 y 74.5 ppm ±0.2 ppm y un pico de referencia a 125.2 ±0.2 ppm de 48.1, 14.3, 8.7 y -50.7 ppm ±0.1 ppm, respectivamente; y por combinaciones de los mismos.
La forma IV anterior es un solvato de n-butanol.
La forma IV, solvato de n-butanol se puede caracterizar por los datos seleccionados de: un patron de difraccion de rayos X en polvo que tiene picos a 7.4, 7.9, 8.8, 12.9 y 13.5 grados dos-theta ±0.1 grados dos-theta y opcionalmente que no tiene pico en el area de 10.4 a 12.2 grados dos-theta; un patron de difraccion de rayos X en polvo sustancialmente como se representa en la figura 12; un dato de 13C RMN de estado solido como se describe anteriormente; y combinaciones de los mismos.
La forma IV, solvato de n-butanol se puede caracterizar ademas por los datos seleccionados de: un patron de difraccion de rayos X en polvo que tiene picos a 7.4, 7.9, 8.8, 12.9 y 13.5 grados dos-theta ±0.1 grados dos-theta y opcionalmente que no tiene pico en el area de 10.4 a 12.2 grados dos-theta, y que tiene tambien uno, dos, tres, cuatro o cinco picos adicionales seleccionados de 10.2, 12.6, 19.0, 19.7 y 26.6 grados 2-theta ±0.1 grados 2-theta; un espectro de 13C RMN de estado solido con picos a 173.3, 139.5, 133.9 y 74.5 ppm ±0.2 ppm; un espectro de 13C RMN de estado solido que tiene diferencias de cambio quimico entre dichos picos caracteristicos a 173.3, 139.5, 133.9 y 74.5 ppm ±0.2 ppm y un pico de referencia a 125.2 ±0.2 ppm de 48.1, 14.3, 8.7 y -50.7 ppm ±0.1 ppm, respectivamente; un termograma DSC sustancialmente como se representa en la figura 13; un pico de fusion de DSC a aproximadamente 1680C ±40C, o 167.90C y un inicio de fusion de DSC a aproximadamente 160°C ± 40C, o 159.80C; un termograma TGA sustancialmente como se representa en la figura 14; un contenido de n-butanol residual de 8.3% ±2.0% p/p, de preferencia aproximadamente 8.3% p/p como se determina por GC; y combinaciones de los mismos. El contenido teorico de n-butanol para monsolvato de cabazitaxel es aproximadamente 7.9% p/p.
Alternativamente, la forma IV, solvato de n-butanol se puede caracterizar por un patron de difraccion de rayos X en

polvo que tiene picos a 7.4, 7.9, 8.8, 10.2, 12.6, 12.9, 13.5, 14.3, 14.9, 15.0, 15.2, 15.7, 16.5, 17.0, 17.2, 17.6, 18.1,

18.3, 18.7, 19.0, 19.7, 20.5, 21.0, 21.6, 22.1, 22.3, 22.8, 23.2, 23.4, 23.6, 23.9, 24.2, 24.5, 24.8, 25.0, 25.4, 25.8, 26.1,

26.6, 27.1, 27.6, 28.1, 28.7, 29.5, 30.1, 30.4, 30.8, 31.3, 31.7, 31.9, 32.5, 32.7, 33.8, 34.2, 35.1, 35.7, 37.0, 37.6, 37.9,
38.4, 39.0 y 39.6 grados dos-theta ±0.1 grados 2-theta y que no tiene pico en el area de 10.4 a 12.2 grados dos-theta.
La forma IV, solvato de n-butanol se puede caracterizar por cualquier combinacion de los datos anteriores.
La forma IV anterior tiene propiedades ventajosas que incluyen al menos uno de: pureza quimica, fluidez, solubilidad, morfologia o habito de cristal, estabilidad-tal como estabilidad al almacenamiento, estabilidad a deshidratacion, estabilidad a conversion polimorfica, baja higroscopicidad, bajo contenido de solventes residuales. En particular, la forma cristalina IV de cabazitaxel de la presente invencion es una forma de baja higroscopicidad y no se convierte a
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ninguna otra forma de cabazitaxel en diversas condiciones de humedad relativa (RH), tales como humedad atmosferica normal, 60%, 80% y 100% de RH y a una temperatura cercana a la temperatura ambiente.
La presente invencion describe ademas cabazitaxel cristalino designado como forma V. La forma V se puede caracterizar por los datos seleccionados de: un espectro de 13C RMN de estado solido con picos a 135.5, 70.4, 25.7 y 10.6 ppm ±0.2 ppm; por un espectro de 13C RMN de estado solido que tiene diferencias de cambio quimico entre dichos picos caracteristicos a 135.5, 70.4, 25.7 y 10.6 ppm ±0.2 ppm y un pico de referencia a 125.1 ±0.2 ppm de 10.4, -54.7, -
99.4 y -114.5 ppm ±0.1 ppm, respectivamente; por un estandar 13C RMN de estado solido sustancialmente como se representa en una cualquiera de las figuras 33-35; y por combinaciones de los mismos.
La forma V, segun se caracteriza anteriormente, se pueden caracterizar ademas por los datos seleccionados de; un espectro de 13C RMN de estado solido con picos a 173.7, 166.2, 79.5 y 73.6 ppm, 0.2 ppm; un espectro de 13C RmN de estado solido que tiene diferencias de cambio quimico entre dichos picos caracteristicos a 173.7, 166.2, 79.5 y 73.6 ppm ±0.2 ppm y un pico de referencia a 125.1 ±0.2 ppm de 48.6, 41.1, -45.6 y -51.5 ppm ±0.1 ppm, respectivamente; y por combinaciones de los mismos.
La forma V anterior puede ser un solvato de 1 -propanol.
La forma V, solvato de 1-propanol se puede caracterizar por los datos seleccionados de: un patron de difraccion de rayos X en polvo que tiene picos a 7.8, 9.0, 10.2, 15.1 y 15.3 grados dos-theta ±0.1 grados dos-theta y opcionalmente que no tiene pico en el area de 10.5 a 12.1 grados dos-theta; un patron de difraccion de rayos X en polvo sustancialmente como se representa en la figura 15; un patron de difraccion de rayos X en polvo sustancialmente como se representa en la figura 12; un 13C RMN de estado solido como se describe anteriormente; y combinaciones de los mismos.
La forma V, solvato de 1-propanol, segun se caracteriza anteriormente, se puede caracterizar ademas por los datos seleccionados de: un patron de difraccion de rayos X en polvo que tiene picos a 7.8, 9.0, 10.2, 15.1 y 15.3 grados dos- theta ±0.1 grados dos-theta y opcionalmente que no tiene pico en el area de 10.5 a 12.1 grados dos-theta; y tambien que tiene uno, dos, tres, cuatro o cinco picos adicionales seleccionados de 7.4, 12.9, 13.3, 13.6 y 18.2 grados 2-theta ±0.1 grados 2-theta; por un espectro de 13C RMN de estado solido con picos a 173.7, 166.2, 79.5 y 73.6 ppm ±0.2 ppm; por un espectro de 13C RMN de estado solido que tiene diferencias de cambio quimico entre dichos picos caracteristicos a 173.7, 166.2, 79.5 y 73.6 ppm ±0.2 ppm y un pico de referencia a 125.1 ±0.2 ppm de 48.6, 41.1, -45.6 y -51.5 ppm ±0.1 ppm, respectivamente; un termograma DSC sustancialmente como se representa en la figura 16; pico de fusion de DSC a aproximadamente 1670C ± 40C, o 166.60C y un inicio de fusion de DSC a aproximadamente 1560C ± 40C, o 156.0°C; un termograma TGA sustancialmente como se representa en la figura 17; un contenido de 1-propanol residual de 6.4% ±1.5% p/p, de preferencia aproximadamente 6.4%, p/p como se determina por GC; y combinaciones de los mismos. El contenido teorico de 1-propanol para un monosolvato de cabazitaxel es aproximadamente 6.7% p/p.
Alternativamente, la forma V, solvato de 1-propanol se puede caracterizar por un patron de difraccion de rayos X en

polvo que tiene picos a 7.4, 7.8, 9.0, 10.2, 10.3, 12.6, 12.9, 13.3, 13.6, 14.4, 14.8, 15.1, 15.3, 15.7, 16.5, 17.0, 17.2,

17.7, 18.0, 18.3, 18.8, 19.5, 19.7, 20.5, 21.1, 21.4, 21.8, 22.9, 23.0, 23.5, 24.0, 24.6, 24.7, 25.2, 25.4, 25.8, 26.4, 26.9,

27.4, 27.9, 28.4, 28.8, 29.6, 30.2, 30.5, 30.9, 31.2, 31.6, 32.1, 32.2, 33.1, 33.7, 34.3, 34.9, 35.3, 35.8, 36.3, 36.8, 37.4,
37.9 y 39.0 grados dos-theta ± 0.1 grados 2-theta y que no tiene pico en el area de 10.5 a 12.1 grados dos-theta.
La forma V, solvato de 1 -propanol se puede caracterizar por cualquier combinacion de los datos anteriores.
La anterior forma V tiene propiedades ventajosas que incluyen al menos una de: pureza quimica, fluidez, solubilidad, morfologia o habito de cristal, estabilidad-tal como estabilidad al almacenamiento, estabilidad a la deshidratacion, estabilidad a la conversion polimorfica, baja higroscopicidad, bajo contenido de solventes residuales. En particular, la forma cristalina V de cabazitaxel de la presente invencion es la forma de baja higroscopicidad y no se convierte a ninguna otra forma de cabazitaxel en diversas condiciones de humedad relativa (RH), tales como humedad atmosferica normal, 60%, 80% y 100% de RH y a una temperatura cercana a la temperatura ambiente.
Las formas de estado solido anteriores se pueden utilizar para preparar otras formas de estado solido de cabazitaxel y sales de cabazitaxel y las formas de estado solido de las mismas.
Las formas de estado solido anteriores se pueden utilizar para preparar composiciones farmaceuticas.
La presente invencion comprende ademas 1) una composicion farmaceutica que comprende una o mas de las formas de estado solido, como se describe anteriormente, y al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable; 2) el uso de una o mas de las formas de estado solido anteriormente descritas, en la fabricacion de una composicion farmaceutica, y 3) un metodo para tratar el cancer de prostata, por ejemplo, cancer de prostata hormono-refractario. La composicion farmaceutica puede ser util para preparar un medicamento. La presente invencion tambien proporciona formas cristalinas como las descritas anteriormente para su uso como medicamento.
La presente invencion tambien describe nuevos intermedios para la sintesis de cabazitaxel, y procesos para preparar los nuevos intermedios, y para preparar cabazitaxel a traves de dichos intermedios. El proceso descrito en la presente invencion evita la metilacion directa de los grupos hidroxilo en las posiciones 7 y 10 del derivado de bacatina de la siguiente formula:
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La metilacion directa del compuesto anterior por agentes metilantes comunes se realiza normalmente mientras se utilizan bases fuertes (por ejemplo, como se describe en US 5,847,170, US 5,962,705). El uso de estas bases fuertes es indeseable y conduce a la descomposicion del producto. La presente invencion proporciona un proceso en donde todas las etapas de reaccion se pueden realizar bajo condiciones suaves y el producto se obtiene con un buen rendimiento.
10 La presente invencion tambien describe 13-acetil-7,10-metiltiometil-10-DAB, denominado en este documento como el compuesto 3, de la siguiente formula:
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imagen3
y 7,10-metiltiometil-10-DAB, denominado en este documento como el compuesto 4, de la siguiente formula:
imagen4
15 El compuesto 3 se puede preparar por acetilacion de 10-DAB, denominado en este documento como 10-DAB, de la siguiente formula:
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en las posiciones 7, 10 y 13, seguido de desacetilacion selectiva de las posiciones 7 y 10 y luego metiltiometilacion de dichas posiciones, para obtener el compuesto 3. El compuesto 4 se puede obtener por desacetilacion de la posicion 13 del compuesto 3. A continuacion, el compuesto 4 se puede someter a desulfuracion con RaNi para producir el 5 compuesto 5. Alternativamente, la desulfuracion/metilacion en las posiciones 7 y 10 se puede hacer sobre el compuesto 3 (antes de la desacetilacion de la posicion 13), dando lugar de este modo al compuesto 6 y posteriormente el compuesto 6 se puede desacetilar para proporcionar el compuesto 5.
El proceso descrito anteriormente se puede ilustrar mediante el siguiente esquema:
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El compuesto 5 se puede convertir en cabazitaxel, por ejemplo, de acuerdo con un proceso descrito en US 5,847,170.
La presente invencion describe tambien un proceso alternativo para la preparacion de cabazitaxel, utilizando un nuevo intermedio, denominado en este documento como el compuesto 8, o formula 8, o cabazitaxel (8) protegido:
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5 en donde Ri es etoxietilo o trietilsililo.
Cuando Ri es etoxietilo, el compuesto es el acido ((aR,pS)-a-(1-etoxietoxi)-p-[[(1,1-dimetiletoxi) carboniljamino] bencenopropanoico
(2aR,4S,4aS,6R,9S,11 S,125,12aR,12bS)-12b-(acetiloxi)-12-(benzoiloxi)-2a,3.4,4a,5,6,9,10.11,12.12a,12b-dodecahidro- 11 -hidroxi-4,6-dimetoxi-4a,8,13,13-tetrametil-5-oxo-7,11 -metano-1 H-ciclodeca[3.4]benz[1,2-b]oxet-9-il ester),
10 denominado en este documento como el compuesto 8a, formula 8a o cabazitaxel (8a) protegido.
Cuando R1 es trietilsililo, el compuesto es el (2aR,4S,4aS,6R,9S,11S,125.12aR,12bS)-12b-(acetiloxi)-12-(benzoiloxi)- 2a,3.4,4a,5,6,9,10.11,1,12a,12b-dodecahidro-11-hidroxi-4,6-dimetoxi-4a,8,13,13-tetrametil-5-oxo-7,11-metano-1H- ciclodeca[3.4]benz[1,2-b]oxet-9-il ester) del acido ((aR, pS)-a-trietilsililoxi-p-[[(1,1 -dimetiletoxi) carbonil]amino] bencenopropanoico, denominado en este documento como el compuesto 8b, formula 8b o cabazitaxel (8b) protegido.
15 El proceso comprende hacer reaccionar 2aR,4S,4aS,6R,9S,11S,125,12aR,12bS)-12b-acetiloxi-12-benzoiloxi-9,11- dihidroxi-4,6-dimetoxi-1,2a,3.4,4a,6,9,10.11,12.12a,12b-dodecahidro-4a,8,13,13-tetrametil-7,11-metano-5H- ciclodeca(3.4)benz(1,2-b)oxet-5-ona (denominado en este documento como 7,10-dimetoxi-10-DAB, o compuesto 5, o simplemente 5) de la siguiente formula:
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20 7,10-dimetoxi-10-DAB (5)
y una beta lactama protegida de la siguiente formula:
imagen9
en donde R1 es etoxietilo o trietilsililo; para obtener el compuesto de formula 8, y desproteccion del compuesto de formula 8, para obtener cabazitaxel.
El 7,10-dimetoxi-10-DAB (compuesto 5) puede estar en forma cristalina. El 7,10-dimetil-10-DAB cristalino se puede caracterizar por los datos seleccionados de: un patron de difraccion de rayos X en polvo que tiene picos a 9.4, 9.9, 10.5,
13.5 y 20.3 grados dos-theta ±0.2 grados dos-theta; un patron de difraccion de rayos X en polvo sustancialmente como se representa en la figura 5; y por las combinaciones de los mismos. El 7,10-dimetoxi-10-DAB cristalino se pueden 5 caracterizar ademas por un patron de difraccion de rayos X en polvo que tiene picos a 9.4, 9.9, 10.5, 13.5 y 20.3, y tambien que tienen uno, dos, tres, cuatro o cinco picos adicionales seleccionados de 10.9, 16.0, 16.4, 17.6 y 21.3 grados dos-theta ±0.2 grados dos-theta.
El proceso descrito anteriormente se puede ilustrar mediante el siguiente esquema 2:
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Cuando R1 es etoxietilo, se obtiene EE-cabazitaxel como el compuesto 8 de cabazitaxel protegido.
Cuando R1 es trietilsililo, se obtiene TES-cabazitaxel como el compuesto 8 de cabazitaxel protegido.
El TES-cabazitaxel se puede obtener en forma cristalina. El TES-cabazitaxel cristalino se puede caracterizar por los datos seleccionados de: un patron de difraccion de rayos X en polvo que tiene picos a 7.0, 7.3, 9.2, 10.6 y 14.0 grados
15 dos-theta ±0.1 grados dos-theta; un patron de difraccion de rayos X en polvo sustancialmente como se representa en la figura 36; y combinaciones de los mismos. El TES-cabazitaxel cristalina, segun se caracteriza anteriormente, se puede caracterizar ademas por un patron de difraccion de rayos X en polvo que tiene picos a 7.0, 7.3, 9.2, 10.6 y 14.0, y que tambien tiene uno, dos, tres, cuatro o cinco picos adicionales seleccionados de 8.0, 11.9, 18.6, 18.9 y 21.0 grados dos- theta ±0.1 grados dos-theta.
20 La reaccion de 7,10-dimetoxi-10-DAB (5) y la beta lactama protegida se puede realizar en presencia de una base, tal como una base amida, como bis(trimetilsilil)-amida de litio o un alquil litio, como butil litio, y un solvente, tal como un solvente aprotico polar. Por ejemplo, la reaccion se puede realizar en presencia de una dimetilformamida ("DMF") o tetrahidrofurano ("THF") o mezclas de los mismos.
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La reaccion anterior se lleva a cabo a una temperatura apropiada, por ejemplo, desde aproximadamente 0oC a aproximadamente 30°C, o a aproximadamente temperatura ambiente; durante un periodo de tiempo apropiado, tal como desde aproximadamente 30 min a aproximadamente 10 h.
La desproteccion del compuesto de formula 8 se puede hacer mediante hidrolisis acida del grupo protector Ri. Los acidos apropiados incluyen acidos fuertes tales como acidos aril o alquilsulfonicos, por ejemplo, acido metanosulfonico y acido p-toluenosulfonico. Esta etapa se puede realizar en presencia de un solvente apropiado. Los solventes apropiados para esta reaccion incluyen alcoholes (por ejemplo, alcoholes Ci-4 y solventes aproticos polares (por ejemplo, DMF, DMSO, THF) y mezclas de los mismos. Por ejemplo, la desproteccion se puede hacer en presencia de n-butanol, o una mezcla de metanol y THF.
La etapa de desproteccion anterior se lleva a cabo a una temperatura apropiada tal como desde aproximadamente 0°C a aproximadamente 30°C. Por ejemplo, se puede hacer a aproximadamente a temperatura ambiente. La reaccion se lleva a cabo durante un periodo de tiempo apropiado, tal como desde aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 10 horas.
El cabazitaxel obtenido se puede recuperar, por ejemplo, mediante un proceso que comprende filtrar, lavar y secar. El producto obtenido se puede purificar adicionalmente, por ejemplo, mediante recristalizacion.
El 7,10-dimetil-10-DAB (5) de partida se puede preparar de acuerdo con el proceso descrito anteriormente e ilustrado en el esquema 1. Alternativamente, el 10-dimetil-10-DAB (5) de partida se puede preparar por metilacion directa de 10-DAB de la siguiente formula:
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en presencia de una base de hidroxido alcalino, por ejemplo, hidroxido de potasio o sodio (o una mezcla de los mismos) o en una mezcla de una o ambas de estas bases con carbonato de potasio o carbonato de sodio.
El agente de metilacion puede ser, por ejemplo, sulfato de dimetilo o yoduro de metilo.
La metilacion se puede realizar en presencia de un solvente apropiado. Los solventes apropiados para esta reaccion incluyen, por ejemplo, solventes aproticos polares tales como tHf y DMF. Por ejemplo, la reaccion se puede realizar en presencia de una dimetilformamida ("DMF"), tetrahidrofurano ("THF") o una mezcla de los mismos.
La reaccion anterior se lleva a cabo a una temperatura apropiada tal como desde aproximadamente 0°C a aproximadamente 50°C. Por ejemplo, se puede hacer aproximadamente a temperatura ambiente. La reaccion se lleva a cabo durante un periodo de tiempo apropiado, tal como desde aproximadamente 1 h a aproximadamente 48 h.
Habiendo descrito la invencion con referencia a ciertas realizaciones preferidas, otras realizaciones resultaran evidentes para un experto en el arte a partir de la consideracion de la memoria descriptiva. La invencion se define adicionalmente con referencia a los siguientes ejemplos que describen en detalle la preparacion de la composicion y los metodos de uso de la invencion. Sera evidente para los expertos en el arte que se pueden practicar muchas modificaciones, tanto a materiales como a metodos, sin apartarse del alcance de la invencion.
Metodo de difraccion de rayos X en polvo (PXRD)
La difraccion de rayos X en polvo se realizo en un difractometro de polvo de rayos X: PanAlytical X'pert Pro; Radiacion de CuKa (X = 1.5418 A); detector X'Celerator con la longitud activa 2.122 grados 2-theta; temperatura del laboratorio 22- 250C; porta muestras de fondo cero. Antes del analisis, las muestras se trituraron suavemente utilizando un mortero y mano de mortero para obtener un polvo fino. La muestra molida se ajusto en una cavidad del soporte de muestras y la superficie de la muestra se aliso utilizando un vidrio de cubierta.
Se utilizo un estandar interno de silicio en polvo para calibrar las posiciones de los picos y eliminar un efecto de la preparacion de la muestra. El estandar interno posee un patron de difraccion con una posicion definida a 28.44 grados
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2-theta. El polvo estandar interno se puede mezclar con una muestra. A continuacion, se adquiere el difractograma PXRD y se determina la posicion actual del pico de difraccion del estandar interno mencionado anteriormente. Se calcula la diferencia entre la posicion actual de la difraccion y su valor nominal de 28.44 grados 2-theta. A continuacion, las posiciones actuales de todos los picos de muestra relevantes se corrigen utilizando la diferencia anterior para obtener las posiciones verdaderas de las difracciones de muestra. Se determino que el intervalo de confianza para las posiciones de pico era de ±0.1 grados 2-theta.
Parametros de medicion:
Rango de barrido: 3-40 grados 2-teta;
Modo de barrido: continuo;
Tamano del paso: 0.0167 grados;
Tiempo por paso: 42 s;
Giro de la muestra: 16 rpm;
Porta muestras: placa de silicio de fondo cero.
Metodo de calorimetria diferencial de barrido (DSC)
Las mediciones de DSC se realizaron en un calorimetro de barrido diferencial DSC823e (Mettler Toledo). Para la preparacion de muestras se utilizaron crisoles de aluminio de 40 pl con tapas perforadas. El peso tipico de la muestra estaba entre 1 y 5 mg.
Parametros del programa: rango de temperatura de al menos 30-250°C; velocidad de calentamiento 10°C/min; flujo de nitrogeno 50 mL/min.
Metodo de analisis termogravimetrico (TGA)
Las mediciones TGA se realizaron en un analizador termogravimetrico TGA851e (Mettler Toledo). Se utilizaron crisoles de alumina de 70 pL para la preparacion de la muestra. El peso habitual de la muestra fue entre 7 y 13 mg.
Parametros del programa: rango de temperatura de al menos 30-250°C; velocidad de calentamiento 10°C/min; flujo de nitrogeno 50°C/min.
Metodo de cromatografia de gases (GC)
Los solventes residuales se determinaron mediante cromatografia de gases utilizando muestreo en espacio de cabeza. Para el analisis se utilizaron el instrumento de espacio de cabeza HP7694 acoplado con cromatografo de gases A6890 equipado con detector FID (Agilent technologies).
13C RMN de estado solido
Los espectros de 13C RMN de estado solido se registraron con polarizacion cruzada de amplitud variable, giro de angulo magico y desacoplamiento de protones de alta potencia utilizando un espectrometro BRUKER Avance II+ que opera a 125 MHz y temperatura ambiente (aproximadamente 25°C no controlada). Una sonda utilizando rotores de 4 mm de diametro de zirconia. Las condiciones de operacion fueron: tiempo de contacto: 2 ms; tiempo de adquisicion, retardo de reciclado: 2s, 2048 scans; velocidad de giro: 11 kHz. Los cambios quimicos se referenciaron a traves de una muestra de sustitucion de glicina (cambio quimico de carbono carboxilo asignado como 176.03 ppm con respecto a la senal de tetrametilsilano).
Analisis de cristal unico
Los datos se recogieron en Xcalibur PX, Cu Ka utilizando $ y exploraciones combinados, se optimizaron los ensayos de recopilacion de datos para el analisis de configuracion absoluta. Se refinaron los parametros termicos de posicion y anisotropicales de todos los atomos distintos de hidrogeno.
Procedimiento de prueba de higroscopicidad:
Se colocaron aproximadamente 100 mg de una muestra en una celda con humedad relativa controlada. Las muestras se expusieron al 60%, 80% y 100% de humedad relativa, a una temperatura cercana a la temperatura ambiente, durante un periodo de aproximadamente dos dias. El analisis de XRPD y el contenido de agua mediante titulacion coulometrica de Karl-Fischer se realizaron antes y despues de la exposicion a la humedad relativa definida.
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Titulacion coulometrica de Karl-Fischer:
El agua se determino mediante el metodo de horno KF (832 KF Thermoprep conectado a 831 KF Coulometer). El agua de la muestra (50 mg de cabazitaxel) se libero por corriente de nitrogeno a 130oC. El tiempo de extraccion fue de 10 minutos.
Ejemplos
Ejemplo 1: Preparacion de 7,10-dimetoxi-10-DAB
Se suspendio 10-DAB (100 g, 0.184 mol) en THF (500 mL) con sulfato de dimetilo (57.9 g, 0.46 mol). Se adiciono en porciones el hidruro de sodio (dispersion al 60% en aceite, 22.8 g, 0.57 mol). La suspension se calento a 450C mientras se agitaba. Despues de que se completo la reaccion (monitorizacion por HPLC), la mezcla se enfrio a 10°C y se adiciono HCl (500 mL de sol. al 2%) a la mezcla enfriada, formando una suspension de color blanco crema. La suspension se enfrio a menos de 10°C y se filtro a vacio a traves de un filtro de embudo. El producto de color blanco se lavo con agua (2X175 mL) y THF (2X100 mL) y se seco en una estufa de vacio a 450C para dar 63.54 g (0.111 mol, 60%) de un producto de color blanco (pureza por HPLC 87%). La recristalizacion en DMF caliente mejoro la pureza hasta por encima del 96% (50.41 g).
Ejemplo 2: Preparacion de 7,10-dimetoxi-10-DAB
Se suspendio 10-DAB (1 g, 1.84 mmol) en THF (5 mL) y se adiciono sulfato de dimetilo (0.53 g, 4.22 mmol). La suspension blanca resultante se calento a 450C mientras se agitaba. Despues de alcanzar 45°C, se adiciono carbonato de potasio (0.15 g, 0.6 mmol) seguido de hidroxido de sodio (0.29 g, 4 mmol) en forma de perlas. La suspension resultante se agito a 45°C, durante 2 h y despues se filtro a vacio a traves de un filtro de embudo. El producto de color blanco resultante se lavo con agua (2X) y THF (2X) y se seco en una corriente de aire para dar 0.37 g (35%) de cristales de color blanco
Ejemplo 3: Preparacion de cabazitaxel a traves de etoxietil-cabazitaxel
Se adiciono gota a gota durante 5 min una solucion de bis (trimetilsilil) amida de litio ("LHMDS", 1 M/THF, etilbenceno, 7 mL, 7 mmol) a una suspension agitada de 7,10-dimetoxi-10-DAB (11.45 g, 20 mmol) y etoxietilo (EE) beta lactama (8.72
g, 26 mmol) en DMF (30 mL) y THF (30 mL) a temperatura ambiente bajo nitrogeno. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1 h. Se adiciono acido acetico (solucion 4 M en agua, 3.5 mL, 14 mmol) y la reaccion se agito durante 5 min. La mezcla de reaccion se repartio a continuacion entre MTBE (200 mL) y agua (150 mL). La capa organica se separo, se extrajo con agua (3x100 mL) y se filtro a traves de MgSO4. Se adiciono n-BuOH (50 mL) al filtrado de MTBE y la mezcla se concentro a presion reducida a 30°C. Se adicionaron acido p-toluenosulfonico (571 mg, 3 mmol) y n-BuOH (130 mL) al concentrado y la mezcla se agito a 50°C, durante 1 h. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se sembro con solvato de n-BuOH de cabazitaxel y se agito durante la noche. El producto se separo por filtracion, se lavo con n-BuOH y hexano y se seco para dar cabazitaxel (11.8 g, 65%).
Ejemplo 4: Preparacion de cabazitaxel a traves de trietilsilil-cabazitaxel
Se adiciono gota a gota durante 5 min una solucion de LHMDS (1 M/THF, etilbenceno, 7 mL, 7 mmol) a una suspension agitada de 7,10-dimetoxi-10-DAB (11.45 g, 20 mmol) y trietilsililo (TES)-beta lactama (11.3 g, 30 mmol) en DMF (26 mL) y THF (34 mL) a temperatura ambiente bajo nitrogeno. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante
1.5 horas. La mezcla de reaccion se repartio a continuacion entre MTBE (200 mL) y acido citrico acuoso al 5% (104 mL). La capa organica se separo y se extrajo con agua (3x100 mL). A continuacion, la capa organica se evaporo a un volumen pequeno a presion reducida a 50°C. Se adiciono MTBE fresco (50 mL) al concentrado y la mezcla se evaporo de nuevo. La adicion de MTBE y su evaporacion se repitio dos veces mas para eliminar el agua residual. Se adiciono MTBE (10 mL) al jarabe resultante de modo que el volumen total estimado de MTBE fue de 30 mL y la mezcla se calento a 60°C. Se adiciono n-heptano caliente (60°C, 60 mL) y la mezcla se agito a 60°C, durante 5 min y despues se dejo enfriar a 15-20°C. La mezcla enfriada se agito a 15-20°C, durante 2 h. A continuacion, el producto se separo por filtracion, se lavo con una mezcla de MTBE/heptano 1:2 (2x) y se seco para dar TES-cabazitaxel (15.4 g, 80%). Se adiciono una solucion de acido p-toluensulfonico (114 mg, 0.6 mmol) en MeOH (2 mL) a una solucion de TES- cabazitaxel (1.90 g, 2 mmol) en tHf (4 mL) y MeOH (4 mL) a 0-5°C. La mezcla de reaccion se agito a 0-5°C, durante 1
h. A continuacion, la reaccion se neutralizo adicionando una solucion de TEA/tolueno (1 M, 0.63 mL). La mezcla se calento despues a temperatura ambiente. Se adiciono tolueno (5 mL) y la mezcla se agito bajo vacio durante 1 h. Se adiciono otra porcion de tolueno (5 mL) y se continuo la agitacion bajo vacio, primero a temperatura ambiente y despues de 30 min a 30°C. A continuacion, se dejo enfriar la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora y se agito a temperatura ambiente, durante 30 minutos mas. El producto se separo por filtracion, se lavo con tolueno (2x) y se seco para dar cabazitaxel (1.65 g, 90%).
Ejemplo 5: Procedimiento general para la preparacion de cabazitaxel crudo
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Se adiciono una solucion de bis(trimetilsilil)amida de litio (LHMDS, 23% en THF, 8.73 g, 12 mmol) a una suspension agitada de 7,10-dimetoxi-10-DAB (5.73 g, 10 mmol) y N-Boc-O-EE-beta-lactama (4.02 g, 12 mmol) en THF seco (30 mL) a temperatura ambiente durante 20 min. Cuando la reaccion se completo (aproximadamente 3 h), se adiciono acido formico (20 mL) y la mezcla resultante se agito durante 20 h. La mezcla de reaccion se repartio a continuacion entre metil-tert-butil eter (MTBE) (80 mL) y agua (100 mL). La fase organica separada se extrajo con agua (2x50 mL), se separo y se concentro para proporcionar un jarabe.
Ejemplo 6: Preparacion de la forma I de cabazitaxel
Se disolvio cabazitaxel (8 g) en una mezcla que contenia MTBE al 10% en tolueno (150 mL) y se concentro lentamente bajo presion ligeramente reducida a 45-50°C. Cuando el producto empezo a precipitar, el vacio se desconecto y la mezcla se agito a 45-50°C, durante 1 h, luego se enfrio a 22°C, se agito durante 3 h y despues se filtro. El producto recogido se lavo dos veces con tolueno y se seco sobre el filtro.
Picos de RMN de estado solido: 173.50, 171.23, 166.98, 156.23, 140.08, 139.25, 138.67, 136.35, 135.31, 131.05, 130.18, 129.37, 126.17, 85.63, 84.38, 82.95, 82.10, 80.73, 75.98, 74.82, 71.79, 59.05, 57.37, 55.38, 50.16, 44.21,35.51, 30.86, 28.72, 22.85, 21.42, 16.47, y 12.58 ppm ±0.2 ppm.
Ejemplo 7: Preparacion de cabazitaxel amorfo
Se disolvio cabazitaxel en bruto (un jarabe, como se preparo en el ejemplo 5) en una pequena cantidad de MTBE al 5% en tolueno y se purifico por cromatografia en columna (silica gel, gradiente de MTBE al 5-25% en tolueno). Todas las fracciones deseadas se combinaron y se concentraron y el residuo resultante se disolvio en tolueno a 60°C. Se adiciono heptano (una cantidad igual con respecto al tolueno) y la solucion resultante se enfrio a 40°C. El producto comenzo a precipitar. Esta mezcla se agito a 40°C, durante 2 horas y luego se agito durante la noche a 22°C. El producto se filtro a continuacion, se lavo con heptano (2x) y se seco sobre el filtro.
Picos de RMN de estado solido: 170.31, 166.74, 155.18, 137.81, 128.29, 81.09, 75.67, 56.9, 47.62, 43.4, 35.75, 31.91, 28.13, 22.43, 13.91, y 10.14 ppm ±0.2 ppm.
Ejemplo 8: Preparacion de cabazitaxel amorfo
Se mezclo cabazitaxel en bruto (un jarabe, como se preparo en el Ejemplo 5) con agua (150 mL) y hexano (150 mL) y se agito durante 24 h a temperatura ambiente. El producto se filtro despues, se lavo con agua y se seco sobre el filtro. Rendimiento: 10.0 g
Ejemplo 9: Preparacion de 7,10,13-triacetil-10-DAB (compuesto 1)
Se adiciono anhidrido acetico (43.8 mL, 462 mmol) durante 10 minutos a una solucion agitada de 10-DAB (32.7 g, 60 mmol) y DMAP (733 mg, 6 mmol) en piridina (120 mL) en nitrogeno. La mezcla de reaccion resultante se agito a 23°C, durante 20 h. A continuacion, la mezcla de reaccion se repartio entre acetato de etilo y agua. La fase organica se separo y se lavo con agua (3x) y despues se concentro a sequedad. Se adiciono heptano al residuo, y esta mezcla se agito durante 30 min y despues se filtro. El producto bruto resultante se lavo con heptano y se seco (38.6 g, 96%).
Ejemplo 10: Preparacion de 13-acetil-10-DAB (compuesto 2)
Se adiciono hidrato de hidrazina (8.35 mL, 172 mmol) a una solucion agitada de 7,10,13-triacetil-10-DAB (1) (36 g, 53.7 mmol) en DMF (65 mmol) en nitrogeno a 0°C. La mezcla de reaccion resultante se dejo reposar a 0°C, durante 20 h. La mezcla de reaccion se mezclo luego con una mezcla agitada de MTBE y agua y se agito vigorosamente durante 1 h. El producto se recupero a partir de esta mezcla de reaccion por filtracion, y despues se lavo con agua (3x) y se seco. El producto seco se lavo con MTBE (3x) y se seco (26.8 g, 85%).
Ejemplo 11: Preparacion de 13-acetil-7,10-metiltiometil-10-DAB (compuesto 3)
Se adiciono una mezcla de anhidrido acetico (75.5 mL, 0.8 mol) y acido acetico (23.0 mL, 0.4 mol) a una solucion agitada de 13-acetil-10-DAB2 (14.7 g, 25 mmol) en DMSO 100 mL) en atmosfera de nitrogeno. La mezcla de reaccion resultante se agito durante 5 dias a 23°C. La mezcla de reaccion se mezclo luego con una mezcla agitada que contenia acetato de etilo (11), agua (21) y NaHCO3 (202 g, 2.4 mol) y esta mezcla se agito durante 1 h. La fase organica se separo, se lavo con agua (3x) y se concentro. El producto se precipito por adicion de etanol. La suspension resultante se agito durante 2 h en un bano de hielo y el producto se filtro, se lavo con etanol y se seco.
Ejemplo 12: Preparacion de 7,10-metiltiometil-10-DAB (compuesto 4)
Se adiciono hidrato de hidrazina (2.90 mL, 60 mmol) a una solucion agitada de 13-acetil-7,10-metiltiometil-10-DAB (3) (4.24 g, 6 mmol) en DMF (10 mL) bajo nitrogeno. La mezcla de reaccion resultante se agito a 230C, durante 18 h. La
5
10
15
20
25
30
35
40
45
mezcla de reaccion se repartio entre MTBE y NaCI al 5%. La fase organica se separo, se lavo con agua (3x) y se concentro hasta sequedad.
Ejemplo 13: Preparacion de 7,10-metiItiometiI-10-DAB (compuesto 4)
Se adiciono una mezcla de anhidrido acetico (15.1 mL, 160 mmoles) y acido acetico (4.6 mL, 80 mmol) a una suspension agitada de 10-DAB (2.72 g, 5 mmol) en DMSO (20 mL) bajo nitrogeno. La mezcla de reaccion resultante se agito durante 5 dias a 230C, y despues se repartio entre acetato de etilo y NaHCO3 saturado. La fase organica se extrajo con agua (2x), se separo y se concentro a sequedad. El producto se purifico por cromatografia en columna (1015% de THF/EtOAc).
Ejemplo 14: Preparacion de 13-acetil-7,10-dimetoxi-10-DAB (compuesto 6)
Se adiciono niquel Raney (lechada en agua, 100 g) a una suspension de 13-acetil-7,10-metiltiometil-10-DAB (3) (3.53 g, 5 mmol) en metanol (150 mL) y se agito la mezcla a 23°C, durante una noche. El metanol se evaporo a presion reducida. Se adiciono THF (150 mL) y la mezcla resultante se agito durante 20 min y luego se filtro a traves de tierra de diatomeas (Celite), y el filtrado se concentro hasta un volumen pequeno. El producto se precipito entonces por adicion de metanol y el precipitado se filtro, se lavo con metanol y se seco (1.48 g, 48%).
Ejemplo 15: Preparacion de 7,10-dimetoxi-10-DAB (compuesto 5)
Se adiciono niquel Raney (lechada en agua, 20 g) a una solucion de 7,10-metiltiometil-10-DAB (4) (665 mg, 1 mmol) en metanol (30 mL) y la mezcla se agito a 23°C, durante la noche. El metanol se evaporo a presion reducida. Se adiciono THF (50 mL) y la mezcla se agito durante 20 minutos y se filtro a traves de Celite, y despues el filtrado se concentro hasta un volumen pequeno. El producto se precipito por adicion de metanol y a continuacion, el precipitado se filtro, se lavo con metanol y se seco (350 mg, 61%).
Ejemplo 16: Preparacion de 7,10-dimetoxi-10-DAB (compuesto 5)
Se adiciono hidrato de hidrazina (0.97 mL, 20 mmol) a una mezcla agitada de 13-acetil-7,10-dimetoxi-10-DAB (6) (1.23 g, 2 mmol) en DMF (3.3 mL) bajo nitrogeno, y la mezcla de reaccion resultante se agito a 230C, durante 18 h. La mezcla de reaccion se repartio a continuacion entre EtOAc y agua. La fase organica se extrajo con agua (2x) y se concentro a presion reducida y el producto se precipito adicionando metanol. El producto precipitado se filtro, se lavo con metanol y se seco (607 mg, 53%).
Ejemplo 17: Preparacion de la forma II de cabazitaxel
Se evaporo el cabazitaxel bruto (preparado de acuerdo con el ejemplo 5) y se disolvio en etanol ("EtOH"). La solucion se evaporo, el residuo se disolvio en EtOH, la solucion se evaporo de nuevo, el residuo se disolvio en EtOH, y despues esta solucion se evaporo a sequedad. El residuo se disolvio en MTBE y se evaporo hasta sequedad, luego se disolvio nuevamente en MTBE, se calento a 50°C y se concentro a presion ligeramente reducida. Despues de la evaporacion de aproximadamente un tercio del volumen, comenzo a precipitarse un material solido palido. El vacio se desconecto y la mezcla se dejo enfriar a temperatura ambiente y se mantuvo durante 60 horas. El producto se filtro, se lavo con MTBE y se seco sobre un filtro.
Picos de 13C RMN de estado solido: 174.29, 170.77, 166.47, 155.69, 138.63, 137.73, 135.88, 134.13, 129.61, 127.97, 125.12, 85.27, 83.37, 81.87, 79.68, 78.86, 75.65, 74.13, 72.05, 71.39, 57.52, 56.62, 54.36, 48.91, 43.24, 34.34, 29.83, 28.93, 28.01,27.35, 22.06, 20.08, 15.85 y 11.43 ppm ±0.2 ppm.
Ejemplo 18: Preparacion de la forma III de cabazitaxel
Se disolvio cabazitaxel (forma I, solvato de tolueno, 1.2 g) en isopropanol ("i-PrOH") (20 mL) a reflujo y la solucion se dejo enfriar. El producto comenzo a precipitar a 35-40°C. La mezcla se enfrio a 220C y se mantuvo durante 20 h. El producto se separo despues por filtracion, se lavo con i-PrOH y se seco sobre un filtro.
Picos de 13C RMN de estado solido: 173.51, 171.14, 166.09, 155.63, 139.84, 138.27, 135.20, 133.59, 129.31, 127.84, 125.08, 85.68, 83.52, 82.53, 82.11, 79.53, 79.06, 75.99, 73.79, 73.5, 70.18, 63.39, 57.80, 57.19, 56.4, 53.72, 48.83, 42.92, 34.30, 29.13, 28.57, 27.93, 25.44, 23.53, 22.12, 20.23, 15.44 y 11.54 ppm ±0.2 ppm.
Ejemplo 19: Preparacion de la forma IV de cabazitaxel
Se disolvio cabazitaxel (forma I, solvato de tolueno, 1.2 g) en n-butanol ("n-BuOH") (20 mL) a reflujo y la solucion se dejo enfriar. El producto comenzo a precipitar a 50°C. La mezcla se enfrio a 220C y se agito durante 20 h. El producto se separo despues por filtracion, se lavo con n-BuOH y se seco sobre el filtro.
Picos de 13C RMN de estado solido: 173.27, 171.14, 165.98, 155.47, 139.52, 138.26, 135.30, 133.94, 129.56, 128.41, 125.22, 85.60, 83.53, 82.38, 81.96, 79.78, 79.31, 76.01, 74.5, 73.59, 70.21, 60.55, 57.94, 57.30, 56.43, 53.95, 49.14, 43.06, 34.50, 29.33, 28.16, 27.66, 21.87, 20.3, 19.03, 15.80, 13.63 y 11.59 ppm ±0.2 ppm.
Ejemplo 20: Preparacion de la forma V de cabazitaxel
5 Se disolvio cabazitaxel (forma I, solvato de tolueno, 1 g) en 1-propanol (15 mL) a reflujo y la solucion se dejo enfriar a temperatura ambiente. El producto comenzo a precipitar despues de 2 horas de agitacion a 22°C. La mezcla se agito durante 3 horas mas a 22°C. El producto se separo despues por filtracion, se lavo con 1-propanol y se seco sobre el filtro.
Ejemplo 21: Preparacion de cabazitaxel amorfo
10 Se disolvio cabazitaxel (268 mg) en THF (1 mL) y la solucion se adiciono lentamente a 50 mL de n-heptano vigorosamente agitado a 20°C. La suspension resultante se agito durante 10 minutos adicionales y la materia solida se recupero por filtracion, se lavo con eter de petroleo (10 mL) y se seco en corriente de nitrogeno.
Ejemplo 22: Preparacion de la forma III de cabazitaxel (solvato de isopropanol) para analisis de cristal unico
Se disolvio cabazitaxel (180 mg) en isopropanol (18 mL) calentando a 50°C, durante 5 min. La solucion se dejo enfriar a 15 20°C y se cristalizo a 20°C, durante 24 horas. Se monto directamente un unico cristal de solvato de isopropanol de
cabazitaxel (1:1) sobre la cabeza del goniometro para la determinacion de la estructura cristalina.
Ejemplo 23: Preparacion de cabazitaxel amorfo.
Se disolvio cabazitaxel (180 mg, forma III, solvato de isopropanol) en 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (0.36 mL) a temperatura ambiente y se adiciono agua (0.8 mL) durante 30 min a 10°C. La suspension resultante se agito a 10°C, 20 durante 2 horas seguido por filtracion.
Tabla 1: Prueba de higroscopicidad y estabilidad
La higroscopicidad se midio como se describe anteriormente, y la estructura cristalina se determino mediante PXRD.
Forma I
% RH
% contenido de agua Forma
Atmosferica
0.05 Forma I
60
0.13 Forma I
80
0.14 Forma I
100
0.14 Forma I
Forma II
% RH
% contenido de agua Forma
Atmosferica
0.02 Forma II
60
0.07 Forma II
80
0.09 Forma II
100
0.11 Forma II
Forma III
% RH
% contenido de agua Forma
Atmosferica
0.05 Forma III
60
0.14 Forma III
80
0.23 Forma III
100
0.19 Forma III
Forma IV
% RH
% contenido de agua Forma
Atmosferica
0.01 Forma IV
60
0.07 Forma IV
80
0.09 Forma IV
100
0.09 Forma IV
Forma V
% RH
% contenido de agua Forma
Atmosferica
0.08 Forma V
60
0.21 Forma V
80
0.30 Forma V
100
0.68 Forma V

Claims (15)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    REIVINDICACIONES
    1. La forma cristalina III de cabazitaxel, solvato de 2-propanol, caracterizada por los datos seleccionados de:
    (a) un patron de difraccion de rayos X en polvo que tiene picos a 7.4, 9.0, 10.3, 13.3 y 13.6 grados dos-theta ±0.1 grados dos-theta y opcionalmente que no tiene pico en el area de 10.5 a 12.1 grados dos-theta;
    (b) un espectro de 13C RMN de estado solido con picos a 139.8, 127.8, 63.4, 25.4 y 23.5 ppm de ±0.2 ppm; o
    (c) un espectro de 13C RMN de estado solido que tiene diferencias de cambio quimico entre dichos picos caracteristicos a 139.8, 127.8, 63.4, 25.4 y 23.5 ppm ±0.2 ppm y un pico de referencia de 125.1 ±0.2 ppm de 14.8, 2.8, -61.7, -99.6 y -
  2. 101.6 ppm ±0.1 ppm, respectivamente.
  3. 2. La forma cristalina III de cabazitaxel, solvato de 2-propanol de la reivindicacion 1, caracterizada ademas por los datos seleccionados de:
    (a) un patron de difraccion de rayos X en polvo que tiene picos a 7.4, 9.0, 10.3, 13.3 y 13.6 grados dos-theta ±0.1 grados dos-theta y opcionalmente que no tiene pico en el area de 10.5 a 12.1 grados dos-theta y tambien tiene uno, dos, tres, cuatro o cinco picos adicionales seleccionados de 7.9, 12.9, 15.2, 15.3 y 19.5 grados 2-theta ±0.1 grados 2- theta;
    (b) un espectro de 13C RMN de estado solido con picos a 139.8, 127.8, 63.4, 25.4 y 23.5 ppm ±0.2 ppm y tambien a 173.5, 133.6, 129.3 y 15.4 ppm ±0.2 ppm;
    (c) un espectro de 13C RMN de estado solido que tiene diferencias de cambio quimico entre dichos picos caracteristicos
    a 173.5, 133.6, 129.3 y 15.4 ppm ±0.2 ppm y un pico de referencia a 125.1 ±0.2 ppm de 48.4, 8.5, 4.2 y -109.6 ppm ±0.1
    ppm, respectivamente;
    (d) un pico de fusion de DSC a aproximadamente 166.0°C ±40C o 166.0°C y un inicio de fusion de DSC a aproximadamente 149 ±40C, o 148.80C; o
    (e) un contenido de 2-propanol residual de 7.0% ±1.5% p/p, de preferencia aproximadamente 7.0% p/p como se determina por GC.
  4. 3. La forma cristalina III de cabazitaxel, solvato de 2-propanol de la reivindicacion 1, caracterizada por:
    (a) un patron de difraccion de rayos X en polvo que tiene picos a 7.4, 9.0, 10.3, 13.3 y 13.6 grados dos-theta ±0.1 grados dos-theta y opcionalmente que no tiene pico en el area de 10.5 a 12.1 grados dos-theta; y
    (b) un espectro de 13C RMN de estado solido con picos a 139.8, 127.8, 63.4, 25.4 y 23.5 ppm ±0.2 ppm; y
    (c) un espectro de 13C RMN de estado solido que tiene diferencias de cambio quimico entre dichos picos caracteristicos
    a 139.8, 127.8, 63.4, 25.4 y 23.5 ppm ±0.2 ppm y un pico de referencia a 125.1 ±0.2 ppm de 14.8, 2.8, -61.7, -99.6 y -
  5. 101.6 ppm ±0.1 ppm, respectivamente.
  6. 4. La forma cristalina III de cabazitaxel, solvato de 2-propanol de la reivindicacion 3, caracterizada ademas por:
    (d) un pico de fusion de DSC a aproximadamente 166.0°C ±40C o 166.0°C y un inicio de fusion de DSC a aproximadamente 149 ±40C, o 148.80C; y
    (e) un contenido de 2-propanol residual de 7.0% ±1.5% p/p, de preferencia aproximadamente 7.0% p/p como se determina por GC.
  7. 5. La forma cristalina IV de cabazitaxel, solvato de n-butanol, caracterizada por los datos seleccionados de:
    (a) un patron de difraccion de rayos X en polvo que tiene picos a 7.4, 7.9, 8.8, 12.9 y 13.5 grados dos-theta ±0.1 grados dos-theta y opcionalmente que no tiene pico en el area de 10.4 a 12.2 grados dos-theta;
    (b) un espectro de 13C RMN de estado solido con picos a 128.4, 60.6, 19.0 y 13.6 ppm ±0.2 ppm; o
    (c) un espectro de 13C RMN de estado solido que tiene diferencias de cambio quimico entre dichos picos caracteristicos a 128.4, 60.6, 19.0 y 13.6 ppm ±0.2 ppm y un pico de referencia a 125.2 ±0.2 ppm de 3.2, -64.7, -106.2 y -111.6 ppm ±0.1 ppm, respectivamente.
    5
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    15
    20
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    30
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    40
  8. 6. La forma cristalina IV de cabazitaxel, solvato de n-butanol de la reivindicacion 5, caracterizada ademas por los datos seleccionados de:
    (a) un patron de difraccion de rayos X en polvo que tiene picos a 7.4, 7.9, 8.8, 12.9 y 13.5 grados dos-theta ±0.1 grados dos-theta y opcionalmente que no tiene pico en el area de 10.4 a 12.2 grados dos-theta, y que tiene tambien uno, dos, tres, cuatro o cinco picos adicionales seleccionados de 10.2, 12.6, 19.0, 19.7 y 26.6 grados 2-theta ±0.1 grados 2-theta;
    (b) un espectro de 13C RMN de estado solido con picos a 128.4, 60.6, 19.0 y 13.6 ppm ±0.2 ppm y tambien a 173.3, 139.5, 133.9 y 74.5 ppm ±0.2 ppm;
    (c) un espectro de 13C RMN de estado solido que tiene diferencias de cambio quimico entre dichos picos caracteristicos
    a 173.3, 139.5, 133.9 y 74.5 ppm ±0.2 ppm y un pico de referencia a 125.2 ±0.2 ppm de 48.1, 14.3, 8.7 y -50.7 ppm ±0.1
    ppm, respectivamente;
    (d) un pico de fusion de DSC a aproximadamente 1680C ±40C, o 167.90C y un inicio de fusion de DSC a aproximadamente 160°C ±40C, o 159.80C; o
    (e) un contenido de n-butanol residual de 8.3 % ±2.0% p/p, de preferencia aproximadamente 8.3% p/p como se determina por GC.
  9. 7. La forma cristalina IV de cabazitaxel, solvato de n-butanol de la reivindicacion 5, caracterizada por:
    (a) un patron de difraccion de rayos X en polvo que tiene picos a 7.4, 7.9, 8.8, 12.9 y 13.5 grados dos-theta ±0.1 grados dos-theta y opcionalmente que no tiene pico en el area de 10.4 a 12.2 grados dos-theta;
    (b) un espectro de 13C RMN de estado solido con picos a 128.4, 60.6, 19.0 y 13.6 ppm ±0.2 ppm; y
    (c) un espectro de 13C RMN de estado solido que tiene diferencias de cambio quimico entre dichos picos caracteristicos
    a 128.4, 60.6, 19.0 y 13.6 ppm ±0.2 ppm y un pico de referencia a 125.2 ±0.2 ppm de 3.2, -64.7, -106.2 y -111.6 ppm ±0.1 ppm, respectivamente.
  10. 8. La forma cristalina IV de cabazitaxel, solvato de n-butanol de la reivindicacion 7, caracterizada ademas por:
    (d) un pico de fusion de DSC a aproximadamente 1680C ±40C, o 167.90C y un inicio de fusion de DSC a aproximadamente 160°C ±40C, o 159.80C; y
    (e) un contenido de n-butanol residual de 8.3% ±2.0 % p/p, de preferencia aproximadamente 8.3% p/p como se determina por GC.
  11. 9. Un proceso de preparacion de cabazitaxel, sales de cabazitaxel, o formas de estado solido de las mismas, que comprende preparar una cualquiera o una combinacion de formas cristalinas de cabazitaxel de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, y convertir dicha una o combinacion de formas cristalinas de cabazitaxel en cabazitaxel, sales de cabazitaxel, o formas de estado solido de las mismas.
  12. 10. Uso del cabazitaxel cristalino de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en la preparacion de cabazitaxel, sales de cabazitaxel y sus formas de estado solido o en la fabricacion de una composicion farmaceutica.
  13. 11. Una composicion farmaceutica que comprende una o mas formas cristalinas de cabazitaxel de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, y al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable.
  14. 12. Una forma cristalina de cabazitaxel de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o la composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 11 para uso en terapia.
  15. 13. Una forma cristalina de cabazitaxel de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o la composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 11 para uso en el tratamiento del cancer de prostata.
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