CN103764637A

CN103764637A - 卡巴他赛的固态形式及其制备方法

Info

Publication number: CN103764637A
Application number: CN201280028715.7A
Authority: CN
Inventors: O.斯莫; P.维拉斯皮尔; T.霍拉斯; A.杰戈罗夫; R.加布里伊
Original assignee: Plus Chemicals BV
Current assignee: Teva Pharmaceuticals International GmbH
Priority date: 2011-04-12
Filing date: 2012-04-11
Publication date: 2014-04-30
Also published as: JP2014514306A; EA023950B1; EP2688877A1; US8921411B2; EP2688877B1; US20150073159A1; KR20140018917A; EA201391509A1; US20140011865A1; WO2012142117A1; ES2621800T3

Abstract

本发明涉及卡巴他赛(Cabazitaxel)的固态形式及其通过新的合成中间体的制备方法和包含卡巴他赛的一种或多种固态形式的制剂。本发明还提供包含卡巴他赛的一种或多种固态形式的药物组合物和治疗激素抵抗性前列腺癌的方法。

Description

卡巴他赛的固态形式及其制备方法

相关申请的交叉引用

本申请要求以下美国临时申请号的权益：2011年4月12日提交的61/474,572、2011年4月27日提交的61/517,954、2011年5月17日提交的61/486,894、2012年2月14日提交的61/598,473和2012年3月7日提交的61/607,875；其通过引用以其整体结合到本文。

发明领域

本发明涉及卡巴他赛(Cabazitaxel)的固态形式、其制备方法及其制剂。本文还提供通过某种新的合成中间体制备卡巴他赛的方法。

发明背景

卡巴他赛，(αR,βS)-α-羟基-β-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]苯丙酸(2aR,4S,4aS,6R,9S,11S,12S,12aR,12bS)-12b-(乙酰基氧基)-12-(苯甲酰基氧基)-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b-十二氢-11-羟基-4,6-二甲氧基-4a,8,13,13-四甲基-5-氧代-7,11-亚甲基-1H-环十[3,4]苯并[1,2-b]氧杂环丁烯-9-基酯，具有下列化学结构：

。

卡巴他赛是半合成紫杉烷类(taxoid)衍生物。以商品名JEVTANA®销售，用于治疗激素抵抗性前列腺癌。

卡巴他赛及其制备方法公开于US 5,847,170。卡巴他赛丙酮溶剂合物公开于US 7,241,907。卡巴他赛的几种固态形式公开于WO 2009/115655。

多晶现象(出现不同的晶型)，是一些分子和分子络合物的特性。单个分子，像卡巴他赛，可产生具有例如以下截然不同的晶体结构和物理性质的多种多晶型物：熔点、热行为(例如通过热解重量分析法—“TGA”或示差扫描量热法—“DSC”测量)、粉末X射线衍射(PXRD)图、红外吸收指纹和固态NMR波谱。可采用这些技术的一种或多种以区分化合物的不同多晶型形式。

药物产品的新的多晶型形式和溶剂合物的发现可提供具有所需加工性能(例如容易处理、容易加工、贮存稳定性和容易纯化)的材料，或提供作为有利于转化成其它多晶型形式的所需中间体晶型的材料。药学上有用的化合物或其盐的新的多晶型形式和溶剂合物还可提供改进药物产品的性能特性的机会。例如，通过提供具有不同性质(例如更好的加工或处理特性、改进的溶出度概况或改进的存放期)的产品，来扩大制剂科学家可得到的用于制剂优化的原料库。

发明概述

本发明提供卡巴他赛的固态形式、其制备方法和包含卡巴他赛的一种或多种固态形式的制剂。

本发明还提供用于制备药物组合物的卡巴他赛的固态形式。本发明还提供包含本发明的卡巴他赛的一种或多种固态形式的药物组合物。这种药物组合物可另外包含至少一种药学上可接受的赋形剂。

本发明还提供通过将治疗有效量的药物组合物给予有其需要的患者治疗激素抵抗性前列腺癌的方法，所述药物组合物包含本发明的卡巴他赛的一种或多种固态形式和任选至少一种药学上可接受的赋形剂。

附图简述

图1显示晶体卡巴他赛I型的粉末X射线衍射图(“粉末XRD”或“PXRD”)。

图2显示晶体卡巴他赛I型的示差扫描量热法(“DSC”)温谱图。

图3显示晶体卡巴他赛I型的热解重量分析(“TGA”)温谱图。

图4显示非晶形卡巴他赛的PXRD图。

图5显示7,10-二甲氧基-10-DAB (化合物5)的PXRD图。

图6显示晶体卡巴他赛II型的PXRD图。

图7显示晶体卡巴他赛II型的DSC温谱图。

图8显示晶体卡巴他赛II型的TGA温谱图。

图9显示晶体卡巴他赛III型的PXRD图。

图10显示晶体卡巴他赛III型的DSC温谱图。

图11显示晶体卡巴他赛III型的TGA温谱图。

图12显示晶体卡巴他赛IV型的PXRD图。

图13显示晶体卡巴他赛IV型的DSC温谱图。

图14显示晶体卡巴他赛IV型的TGA温谱图。

图15显示晶体卡巴他赛V型的PXRD图。

图16显示晶体卡巴他赛V型的DSC温谱图。

图17显示晶体卡巴他赛V型的TGA温谱图。

图18显示非晶形卡巴他赛的全宽固态¹³C NMR波谱。

图19显示非晶形卡巴他赛在200-100 ppm范围内的固态¹³C NMR波谱。

图20显示非晶形卡巴他赛在100-0 ppm范围内的固态¹³C NMR波谱。

图21显示晶体卡巴他赛I型的全宽固态¹³C NMR波谱。

图22显示晶体卡巴他赛I型在200-100 ppm范围内的固态¹³C NMR波谱。

图23显示晶体卡巴他赛I型在100-0 ppm范围内的固态¹³C NMR波谱。

图24显示晶体卡巴他赛II型的全宽固态¹³C NMR波谱。

图25显示晶体卡巴他赛II型在200-100 ppm范围内的固态¹³C NMR波谱。

图26显示晶体卡巴他赛II型在100-0 ppm范围内的固态¹³C NMR波谱。

图27显示晶体卡巴他赛III型的全宽固态¹³C NMR波谱。

图28显示晶体卡巴他赛III型在200-100 ppm范围内的固态¹³C NMR波谱。

图29显示晶体卡巴他赛III型在100-0 ppm范围内的固态¹³C NMR波谱。

图30显示晶体卡巴他赛IV型的全宽固态¹³C NMR波谱。

图31显示晶体卡巴他赛IV型在200-100 ppm范围内的固态¹³C NMR波谱。

图32显示晶体卡巴他赛IV型在100-0 ppm范围内的固态¹³C NMR波谱。

图33显示晶体卡巴他赛V型的全宽固态¹³C NMR波谱。

图34显示晶体卡巴他赛V型在200-100 ppm范围内的详细固态¹³C NMR波谱。

图35显示晶体卡巴他赛V型在100-0 ppm范围内的详细固态¹³C NMR波谱。

图36显示晶体三乙基甲硅烷基卡巴他赛的PXRD图。

图37显示粉状非泡沫形式的非晶形卡巴他赛的显微图像。

发明详述

本发明提供卡巴他赛的固态形式、其制备方法及其制剂。本文还提供用于制备卡巴他赛的方法，所述方法通过某种新的合成中间体进行。

本发明的固态形式具有选自以下至少一种的有利性质：化学纯度、流动性、溶解度、形态或晶癖、稳定性(例如贮存稳定性、脱水稳定性、多晶型转化稳定性)、低吸湿性和低含量的残余溶剂。

晶型在本文可以是指以基本如图中“所描述的”图解数据为特征。这类数据包括例如粉末X射线衍射图和固态NMR波谱。本领域技术人员应了解，由于例如仪器响应的变化和样品浓度和纯度的变化等因素(其为本领域技术人员所熟知)所致，数据的这类图示可经受小的变化，例如峰相对强度和峰位置。但是，技术人员能够容易地将本文附图中的图解数据与未知晶型所生成的图解数据进行比较，并证实两套图解数据是表征相同的晶型还是两种不同的晶型。

固态形式在本文可以是指以选自两个或更多个不同的数据分组的数据为特征，例如以具有一组特定峰的粉末XRD图为特征；或以描绘衍射图的图中所显示的粉末XRD图为特征，或以“其组合” (或“其多个组合”或“其任何组合”)为特征。这些表述例如“其任何组合”考虑到技术人员可利用所述特征性分析数据的任何组合来表征晶型。例如，技术人员可使用一组4个或5个特征性粉末XRD峰来表征晶型，并用粉末X射线衍射图中观察到的一个或多个额外特征补充该表征，额外特征例如附加峰、特征性峰形、峰强度或甚至粉末XRD图中某些位置处峰的缺失。或者，技术人员可在某些情况下使用一组4个或5个特征性粉末XRD峰表征晶型，并用采用另一种分析方法观察到一个或多个额外特征来补充该表征，额外特征例如使用固态NMR波谱中的一个或多个特征峰或正表征的晶型的DSC温谱图的特征。

固态形式在本文可以是指以具有粉末XRD峰为特征，以及还可任选以在某个特定和规定的范围内没有峰为特征。该术语任选可理解为，以下两个选项，即1)具有粉末XRD峰；和2)具有粉末XRD峰且同时在所述某个特定和规定的范围内没有峰，均被视为本发明的实施方案。

本文所用表述“化学位移差异”是指在相同NMR波谱中参比峰和另一峰之间的化学位移的差异。这些化学位移差异用作提供对物质(例如本发明的卡巴他赛晶型)的附加分析度量，这可抵销在其中观察到整个固态NMR “指纹”位移的NMR波谱学中可能出现的现象。例如由于设备、温度或NMR分析中所使用的校准方法变化的结果，在NMR峰中可出现这样的位移。在某个位置具有化学位移共振的固态NMR “指纹”中的这种位移使得即使峰的各个化学位移已移动，但波谱中的所有峰都移动相同的量，使得波谱中的每个峰和参比峰的化学位移间的差异到得保持。因此，这种位移可用作待分析物质的可靠表征。

在本专利申请中，通过从0-180 ppm范围的固态¹³CNMR波谱中的一个(实测)峰的化学位移值减去100-180 ppm范围的相同¹³C NMR波谱中显示最小化学位移的峰(参比峰)的化学位移值，来计算化学位移差异。

晶型(或多晶型物)在本文可以是指基本不含任何其它晶型(或多晶型形式)。在这种情况下，本文所用的表述“基本不含任何其它形式”应理解为意指例如通过PXRD测量，晶型含有20%或更少、10%或更少、5%或更少、2%或更少或1%或更少的主题化合物的任何其它形式。因此，本文描述为基本不含任何其它多晶型形式的卡巴他赛的多晶型物应理解为含有大于80% (w/w)、大于90% (w/w)、大于95% (w/w)、大于98% (w/w)或大于99% (w/w)的卡巴他赛的主题多晶型形式。因此，在本发明的一些实施方案中，卡巴他赛的所述多晶型物可含有1%-20% (w/w)、5%-20% (w/w)或5%-10% (w/w)的卡巴他赛的一种或多种其它晶型。

本文所用表述“室温”是指约20℃-约30℃的温度。通常，室温的范围为约20℃-约25℃。

本文所用术语“过夜”是指约15-约20小时的时段，通常为约16-约20小时的时段。

本文所用表述“湿晶型”是指采用除去残余溶剂的任何常规技术都无法干燥的多晶型物。这类常规技术包括但不限于蒸发、真空干燥、烘炉干燥、氮气流下干燥等。

本文所用表述“干晶型”是指采用除去残余溶剂的任何常规技术干燥的多晶型物。这类常规技术包括但不限于蒸发、真空干燥、烘炉干燥、氮气流下干燥等。

本文所用的与晶体卡巴他赛有关的术语“无水的”是指按例如通过TGA测量的，含有不超过1% (w/w)的水或有机溶剂的晶体卡巴他赛，除非另有说明。

本文所用的术语“溶剂合物”是指溶剂掺入到晶体结构中的晶型，除非另有说明。当溶剂是水时，溶剂合物通常被称为“水合物”。溶剂合物中的溶剂可以化学计量的或非化学计量的量存在。

本文所用的术语“粉末”或“粉状的”是指呈粒子或颗粒形式的固体化合物，除非另有说明，其中粒子或颗粒可以倾倒。优选粉末是固体的松散且干的粒子。

本文所用的与卡巴他赛的晶型有关的术语“多晶型稳定性”意指通过PXRD测量，在特定条件下有少于20%、10%、5%、1%、0.5%或0.1%的晶体卡巴他赛转化成卡巴他赛的任何其它固态形式，除非另有说明。在一些实施方案中，转化率为0.5%-20%、0.5%-10%或0.5%-5%或0.5%-1%或0.1%-1%或0.1%-0.5%。

本文所用的与卡巴他赛的固态形式有关的术语不吸湿的是指通过合适的分析方法(例如TGA或Karl-Fischer库仑滴定)测量，在上述特定条件下小于0.2% (w/w)的大气水吸收到卡巴他赛的晶型中，除非另有说明。

在一个实施方案中，本发明包括命名为I型的晶体卡巴他赛。I型的特征可在于：在167.0、59.0、50.2、44.2和35.5 ppm ± 0.2 ppm处具有峰的固态¹³C NMR波谱；或在167.0、59.0、50.2、44.2和35.5 ppm ± 0.2 ppm处的所述特征峰和在126.2 ± 0.2 ppm处的参比峰之间分别具有以下化学位移差异的固态¹³C NMR波谱：40.8、-67.1、-76.0、-82.0和-90.7 ppm ± 0.1 ppm；或基本上如图21-23中任一个描述的固态¹³C NMR波谱；或其组合。

其特征为上述NMR数据的I型的特征还在于选自以下的数据：在136.4、84.4、80.7、30.9和16.5 ppm ± 0.2 ppm处具有峰的固态¹³C NMR波谱；在136.4、84.4、80.7、30.9和16.5 ppm ± 0.2 ppm处的所述特征峰和在126.2 ± 0.2 ppm处的参比峰之间分别具有以下化学位移差异的固态¹³C NMR波谱：10.2、-41.8、-45.4、-95.3和-109.7 ppm ± 0.1 ppm；及其组合。

上述I型可以是甲苯溶剂合物。

I型甲苯溶剂合物的特征可在于选自以下的数据：在7.6、8.0、8.6、10.1和14.2度2θ ± 0.1度2θ处具有峰和任选在10.4-12.4度2θ的区域没有峰的粉末X射线衍射图；基本如图1所示的粉末X射线衍射图；上述固态¹³C NMR数据；及其组合。

如上表征的I型甲苯溶剂合物的特征还在于选自以下的数据：在7.6、8.0、8.6、10.1和14.2度2θ ± 0.1度2θ处具有峰和任选在10.4-12.4度2θ的区域没有峰，以及还具有选自13.2、14.8、17.4、20.4和23.9度2-θ ± 0.1度2-θ的额外的1、2、3、4或5个峰的X射线粉末衍射图；在136.4、84.4、80.7、30.9和16.5 ppm ± 0.2 ppm处具有峰的固态¹³C NMR波谱；在136.4、84.4、80.7、30.9和16.5 ppm ± 0.2 ppm的所述特征峰和在126.2 ± 0.2 ppm处的参比峰之间分别具有以下化学位移差异的固态¹³C NMR波谱：10.2、-41.8、-45.4、-95.3和-109.7 ppm ± 0.1 ppm；基本如图2所示的DSC温谱图；在约163℃ ± 4℃或163.2℃下的DSC熔融峰和在约155℃ ± 4℃或154.6℃下DSC熔融开始；基本如图3所示的TGA温谱图；通过GC测定的11.0% ± 2%、优选约11% w/w的残留甲苯含量；及其组合。对于卡巴他赛一溶剂合物而言，甲苯的理论含量为约9.9% w/w。

或者，上述I型甲苯溶剂合物特征可在于在7.6、8.0、8.6、10.1、12.6、12.8、13.2、13.9、14.2、14.8、15.1、15.2、15.6、15.9、16.0、16.7、16.9、17.1、17.4、17.9、18.8、19.7、19.9、20.2、20.4、20.8、21.1、21.7、22.1、22.5、22.7、22.9、23.4、23.9、24.4、24.7、25.0、25.3、26.0、26.5、27.0、27.5、27.8、27.9、28.3、28.9、30.1、30.4、30.7、31.1、31.4、31.8、32.1、32.4、33.1、34.3、35.1、36.2、36.5、37.2、37.9和38.4度2θ ± 0.1度2-θ处具有峰且在10.4-12.4度2θ的区域没有峰的粉末X射线衍射图。

I型的特征可在于上述数据的任何组合。

I型具有包括以下至少一种的有利性质：化学纯度、流动性、溶解度、形态或晶癖、稳定性(例如贮存稳定性、脱水稳定性、多晶型转化稳定性)、低吸湿性、低含量的残余溶剂。特别是，本发明的晶体卡巴他赛I型为低吸湿性形式，并且在各种相对湿度(RH)条件下(例如正常大气湿度、60%、80%和100% RH)及在约室温的温度下，不会转化成卡巴他赛的任何其它形式。

在另一个实施方案中，本发明包括非晶形卡巴他赛。

非晶形形式的特征可在于基本如图4所示的粉末X射线衍射图。非晶形卡巴他赛的特征还可在于选自以下的数据：在128.3、81.1、75.7、56.9、47.6、31.9和28.1 ppm ± 0.2 ppm处具有峰的固态¹³C NMR波谱；基本如图18-20中的任一个所示的固态¹³C NMR波谱；及其组合。

特别是，本发明还包括粉状非泡沫形式的非晶形卡巴他赛。这种非晶形形式的特征可在于基本如图4所示的粉末X射线衍射图。

图37提供粉状非泡沫形式的非晶形卡巴他赛的显微图像。

可容易地使用上述粉状非泡沫形式的非晶形卡巴他赛获得细粉。与在干燥时结成硬皮且难以处理的泡沫物质相比，这允许最终的活性成分(“API”)容易加工(即更好地处理、过滤、干燥和将材料从过滤器上移出)和更好地贮存。另外，与泡沫物质相反，粉状非泡沫形式的非晶形卡巴他赛优选用于制备药物制剂，因为它可用于普通制剂技术，例如压制和制粒，它允许在制剂步骤期间更好地处理API，并更好地量化API。

本发明的粉状非泡沫形式的非晶形卡巴他赛可通过包括使卡巴他赛从溶剂和抗溶剂的混合物中析出的方法制备。所述方法包括将卡巴他赛溶于溶剂(例如甲苯或四氢呋喃(“THF”))中，将所得溶液与抗溶剂(如庚烷或己烷)混合得到非晶形卡巴他赛从中析出的悬浮液。

或者，所述方法可通过使卡巴他赛从两相系统中析出来进行。所述方法包括将卡巴他赛的溶液与水和水不混溶性有机溶剂的混合物(例如水和己烷)混合，得到非晶形卡巴他赛从中析出的两相系统。可将起始卡巴他赛的溶液浓缩，即可使用呈糖浆状的卡巴他赛。

在另一个实施方案中，本发明包括命名为II型的晶体卡巴他赛。II型的特征可在于选自以下的数据：在174.3、170.8、166.5、137.7、和135.9 ppm ± 0.2 ppm处具有峰的固态¹³C NMR波谱；在174.3、170.8、166.5、137.7和135.9 ppm ± 0.2 ppm处的所述特征峰和在125.1 ± 0.2 ppm处的参比峰之间分别具有49.2、45.7、41.4、12.6和10.8 ppm ± 0.1 ppm化学位移差异的固态¹³C NMR波谱；基本如图24-26中任一个所示的固态¹³C NMR波谱；及其组合。

如上表征的II型的特征还可在于选自以下的数据：在138.6、74.1、72.1和71.4 ppm ± 0.2 ppm处具有峰的固态¹³C NMR波谱；在138.6、74.1、72.1和71.4 ppm ± 0.2 ppm处的所述特征峰和在125.1 ± 0.2 ppm处的参比峰之间分别具有13.5、-51.0、-53.1和-53.7 ppm ± 0.1 ppm的化学位移差异的固态¹³C NMR波谱；及其组合。

上述II型可以是甲基叔丁基醚(“MTBE”)溶剂合物。

II型MTBE溶剂合物的特征可在于选自以下的数据：在7.4、7.7、8.9、12.1和13.2度2θ ± 0.1度2θ处具有峰和任选在10.4-11.9度2θ的区域没有峰的粉末X射线衍射图；基本如图6所示的粉末X射线衍射图；如上所述的固态¹³C NMR数据；及其组合。

上述II型MTBE溶剂合物的特征还可在于选自以下的数据：在7.4、7.7、8.9、12.1和13.2度2θ ± 0.1度2θ处具有峰和任选在10.4-11.9度2θ的区域没有峰，以及还具有额外的选自10.1、12.6、12.7、16.1和19.3度2-θ ± 0.1度2-θ的1、2、3、4或5个峰的X射线粉末衍射图；在138.6、74.1、72.1和71.4 ppm ± 0.2 ppm处具有峰的固态¹³C NMR波谱；在138.6、74.1、72.1和71.4 ppm ± 0.2 ppm处的所述特征峰和在125.1 ± 0.2 ppm处的参比峰之间分别具有13.5、-51.0、-53.1和-53.7 ppm ± 0.1 ppm的化学位移差异的固态¹³C NMR波谱；基本如图7所示的DSC温谱图；在约163℃ ± 4℃或163.3℃下的DSC熔融峰和在约153℃ ± 4℃或153.0℃下DSC熔融开始；基本如图8所示的TGA温谱图；通过GC测定的9.7% ± 2%、优选约9.7% w/w的残留MTBE含量；及其组合。对于卡巴他赛一溶剂合物而言，MTBE的理论含量为约9.5% w/w。

或者，II型MTBE溶剂合物的特征可在于：在7.4、7.7、8.9、10.1、12.1、12.6、12.7、13.2、13.5、14.5、14.8、15.3、15.6、16.1、16.9、17.7、18.0、18.4、18.6、18.6、19.3、20.3、21.1、21.2、21.5、21.8、22.2、22.6、23.1、23.5、23.8、24.4、25.2、25.7、26.2、26.8、27.7、28.8、29.5、29.9、30.3、30.9、31.2、31.7、33.5、34.1、34.6、34.8、35.4、35.8、36.6、37.5、38.4、39.0和39.2度2θ ± 0.1度2-θ处具有峰和在10.4-11.9度2θ的区域没有峰的粉末X射线衍射图。

II型MTBE溶剂合物的特征可在于上述数据的任何组合。

上述II型具有包括以下至少一种的有利性质：化学纯度、流动性、溶解度、形态或晶癖、稳定性(例如贮存稳定性、脱水稳定性、多晶型转化稳定性)、低吸湿性、低含量的残余溶剂。特别是，本发明的晶体卡巴他赛II型为低吸湿性形式，并且在各种相对湿度(RH)条件下(例如正常大气湿度、60%、80%和100% RH)和在约室温的温度下，不会转化成卡巴他赛的任何其它形式。

在又一个实施方案中，本发明包括命名为III型的晶体卡巴他赛。III型的特征可在于选自以下的数据：在139.8、127.8、63.4、25.4和23.5 ppm ± 0.2 ppm处具有峰的固态¹³C NMR波谱；在139.8、127.8、63.4、25.4和23.5 ppm ± 0.2 ppm处的所述特征峰和在125.1 ± 0.2 ppm处的参比峰之间分别具有14.8、2.8、-61.7、-99.6和-101.6 ppm ± 0.1 ppm的化学位移差异的固态¹³C NMR波谱；基本如图27-29中任一个所示的固态¹³C NMR波谱；及其组合。

如上表征的III型的特征还可在于选自以下的数据：在173.5、133.6、129.3和15.4 ppm ± 0.2 ppm处具有峰的固态¹³C NMR波谱；在173.5、133.6、129.3和15.4 ppm ± 0.2 ppm处的所述特征峰和在125.1 ± 0.2 ppm处的参比峰之间分别具有48.4、8.5、4.2和-109.6 ppm ± 0.1 ppm的化学位移差异的固态¹³C NMR波谱；及其组合。

上述III型可以是2-丙醇溶剂合物。

III型2-丙醇溶剂合物的特征可在于选自以下的数据：在7.4、9.0、10.3、13.3和13.6度2θ ± 0.1度2θ处具有峰和任选在10.5-12.1度2θ的区域没有峰的粉末X射线衍射图；基本如图9所示的粉末X射线衍射图；如上所述的固态¹³C NMR数据；及其组合。

上述III型2-丙醇溶剂合物的特征可在于选自以下的数据：在7.4、9.0、10.3、13.3和13.6度2θ ± 0.1度2θ处具有峰和任选在10.5-12.1度2θ的区域没有峰以及还具有额外的选自7.9、12.9、15.2、15.3和19.5度2-θ ± 0.1度2-θ的1、2、3、4或5个峰的X射线粉末衍射图；在173.5、133.6、129.3和15.4 ppm ± 0.2 ppm处具有峰的固态¹³C NMR波谱；在173.5、133.6、129.3和15.4 ppm ± 0.2 ppm处的所述特征峰和在125.1 ± 0.2 ppm处的参比峰之间分别具有48.4、8.5、4.2和-109.6 ppm ± 0.1 ppm的化学位移差异的固态¹³C NMR波谱；基本如图10所示的DSC温谱图；在约166.0℃ ± 4℃处的DSC熔融峰和在约149℃ ± 4℃或约148.8℃处DSC熔融开始；基本如图11所示的TGA温谱图；通过GC测定的7.0% ± 1.5% w/w、优选约7.0% w/w的残留2-丙醇含量；及其组合。对于卡巴他赛一溶剂合物而言，2-丙醇的理论含量为约6.7% w/w。

或者，III型2-丙醇溶剂合物的特征可在于在7.4、7.9、9.0、10.2、10.3、12.6、12.9、13.3、13.6、14.4、14.8、15.2、15.3、15.6、15.8、16.0、16.6、17.0、17.2、17.7、18.0、18.3、18.8、19.5、19.7、20.5、20.7、21.1、21.4、21.8、21.9、22.2、22.8、23.1、23.5、23.7、24.0、24.3、24.8、25.2、25.3、25.8、26.3、26.9、27.1、27.5、27.8、28.8、29.0、29.6、30.2、30.7、30.9、31.2、31.6、32.3、33.0、33.6、34.2、34.9、35.2、35.5、35.8、36.2、36.7、37.1、37.8、38.1、38.5、38.9、39.2、39.3和39.7度2θ ± 0.1度2-θ处具有峰和在10.5-12.1度2θ的区域没有峰的粉末X射线衍射图。

或者，III型2-丙醇溶剂合物的特征可在于下列晶胞数据：

晶胞长度a　　　11.72 Å

晶胞长度b　　　17.23 Å

晶胞长度c　　　12.57 Å

晶胞角度α　　　90°

晶胞角度β　　　107.80°

晶胞角度γ　　　90°

晶胞体积　　　　2417 Å³

温度　　　　　　190 K

对称晶胞设置　　单斜晶

对称空间群　　　P2₁

III型2-丙醇溶剂合物的特征可在于上述数据的任何组合。

上述III型具有包括以下至少一种的有利性质：化学纯度、流动性、溶解度、形态或晶癖、稳定性(例如贮存稳定性、脱水稳定性、多晶型转化稳定性)、低吸湿性、低含量的残余溶剂。

特别是，本发明的晶体卡巴他赛III型在(1)约25℃温度和60%相对湿度(RH)或(2)约40℃温度和75% RH下是多晶型稳定的持续至少6个月的时间。另外，本发明的晶体卡巴他赛III型是低吸湿性形式，并且在各种相对湿度(RH)条件下(例如正常大气湿度、60%、80%和100% RH)和在约室温的温度下，不会转化成卡巴他赛的任何其它固态形式。

在一个实施方案中，本发明包括命名为IV型的晶体卡巴他赛。IV型的特征可在于选自以下的数据：在128.4、60.6、19.0和13.6 ppm ± 0.2 ppm处具有峰的固态¹³C NMR波谱；在128.4、60.6、19.0和13.6 ppm ± 0.2 ppm处的所述特征峰和在125.2 ± 0.2 ppm处的参比峰之间分别具有3.2、-64.7、-106.2和-111.6 ppm ± 0.1 ppm的化学位移差异的固态¹³C NMR波谱；基本如图30-32中任一个所示的固态¹³C NMR波谱；及其组合。

如上表征的IV型的特征还可在于选自以下的数据：在173.3、139.5、133.9和74.5 ppm ± 0.2 ppm处具有峰的固态¹³C NMR波谱；在173.3、139.5、133.9和74.5 ppm ± 0.2 ppm处的所述特征峰和在125.2 ± 0.2 ppm处的参比峰之间分别具有48.1、14.3、8.7和-50.7 ppm ± 0.1 ppm的化学位移差异的固态¹³C NMR波谱；及其组合。

上述IV型可以是正丁醇溶剂合物。

IV型正丁醇溶剂合物的特征可在于选自以下的数据：在7.4、7.9、8.8、12.9和13.5度2θ ± 0.1度2θ处具有峰和任选在10.4-12.2度2θ的区域没有峰的粉末X射线衍射图；基本如图12所示的粉末X射线衍射图；如上所述的固态¹³C NMR数据；及其组合。

IV型正丁醇溶剂合物的特征还可在于选自以下的数据：在7.4、7.9、8.8、12.9和13.5度2θ ± 0.1度2θ处具有峰和任选在10.4-12.2度2θ的区域没有峰以及还具有额外的选自10.2、12.6、19.0、19.7和26.6度2-θ ± 0.1度2-θ的1、2、3、4或5个峰的X射线粉末衍射图；在173.3、139.5、133.9和74.5 ppm ± 0.2 ppm处具有峰的固态¹³C NMR波谱；在173.3、139.5、133.9和74.5 ppm ± 0.2 ppm处的所述特征峰和在125.2 ± 0.2 ppm处的参比峰之间分别具有48.1、14.3、8.7和-50.7 ppm ± 0.1 ppm的化学位移差异的固态¹³C NMR波谱；基本如图13所示的DSC温谱图；在约168℃ ± 4℃或167.9℃处的DSC熔融峰和在约160℃ ± 4℃或159.8℃处DSC熔融开始；基本如图14所示的TGA温谱图；通过GC测定的8.3% ± 2.0% w/w、优选约8.3% w/w的残留正丁醇含量；及其组合。对于卡巴他赛一溶剂合物而言，正丁醇的理论含量为约7.9% w/w。

或者，IV型正丁醇溶剂合物的特征可在于在7.4、7.9、8.8、10.2、12.6、12.9、13.5、14.3、14.9、15.0、15.2、15.7、16.5、17.0、17.2、17.6、18.1、18.3、18.7、19.0、19.7、20.5、21.0、21.6、22.1、22.3、22.8、23.2、23.4、23.6、23.9、24.2、24.5、24.8、25.0、25.4、25.8、26.1、26.6、27.1、27.6、28.1、28.7、29.5、30.1、30.4、30.8、31.3、31.7、31.9、32.5、32.7、33.8、34.2、35.1、35.7、37.0、37.6、37.9、38.4、39.0和39.6度2θ ± 0.1度2-θ处具有峰和在10.4-12.2度2θ的区域没有峰的粉末X射线衍射图。

IV型正丁醇溶剂合物的特征可在于上述数据的任何组合。

上述IV型具有包括以下至少一种的有利性质：化学纯度、流动性、溶解度、形态或晶癖、稳定性(例如贮存稳定性、脱水稳定性、多晶型转化稳定性)、低吸湿性、低含量的残余溶剂。特别是，本发明的晶体卡巴他赛IV型为低吸湿性形式，并且在各种相对湿度(RH)条件下(例如正常大气湿度、60%、80%和100% RH)和在约室温的温度下，不会转化成卡巴他赛的任何其它形式。

在一个实施方案中，本发明包括命名为V型的晶体卡巴他赛。V型的特征可在于选自以下的数据：在135.5、70.4、25.7和10.6 ppm ± 0.2 ppm处具有峰的固态¹³C NMR波谱；在135.5、70.4、25.7和10.6 ppm ± 0.2 ppm处的所述特征峰和在125.1 ± 0.2 ppm处的参比峰之间分别具有10.4、-54.7、-99.4和-114.5 ppm ± 0.1 ppm的化学位移差异的固态¹³C NMR波谱；基本如图33-35中任一个所示的固态¹³C NMR图；及其组合。

如上表征的V型的特征还可在于选自以下的数据：在173.7、166.2、79.5和73.6 ppm ± 0.2 ppm处具有峰的固态¹³C NMR波谱；在173.7、166.2、79.5和73.6 ppm ± 0.2 ppm处的所述特征峰和在125.1 ± 0.2 ppm处的参比峰之间分别具有48.6、41.1、-45.6和-51.5 ppm ± 0.1 ppm的化学位移差异的固态¹³C NMR波谱；及其组合。

上述V型可以是1-丙醇溶剂合物。

V型1-丙醇溶剂合物的特征可在于选自以下的数据：在7.8、9.0、10.2、15.1和15.3度2θ ± 0.1度2θ处具有峰和任选在10.5-12.1度2θ的区域没有峰的粉末X射线衍射图；基本如图15所示的粉末X射线衍射图；基本如图12所示的粉末X射线衍射图；如上所述的固态¹³C NMR；及其组合。

如上表征的V型1-丙醇溶剂合物的特征还可在于选自以下的数据：在7.8、9.0、10.2、15.1和15.3度2θ ± 0.1度2θ处具有峰和任选在10.5-12.1度2θ的区域没有峰以及还具有选自7.4、12.9、13.3、13.6和18.2度2-θ ± 0.1度2-θ的额外的1、2、3、4或5个峰的X射线粉末衍射图；在173.7、166.2、79.5和73.6 ppm ± 0.2 ppm处具有峰的固态¹³C NMR波谱；在173.7、166.2、79.5和73.6 ppm ± 0.2 ppm处的所述特征峰和在125.1 ± 0.2 ppm处的参比峰之间分别具有48.6、41.1、-45.6和-51.5 ppm ± 0.1 ppm的化学位移差异的固态¹³C NMR波谱；基本如图16所示的DSC温谱图；在约167℃ ± 4℃或166.6℃处的DSC熔融峰和在约156℃ ± 4℃或156.0℃处DSC熔融开始；基本如图17所示的TGA温谱图；通过GC测定的6.4% ± 1.5% w/w、优选约6.4% w/w的残留1-丙醇含量；及其组合。对于卡巴他赛一溶剂合物而言，1-丙醇的理论含量为约6.7% w/w。

或者，V型1-丙醇溶剂合物的特征可在于7.4、7.8、9.0、10.2、10.3、12.6、12.9、13.3、13.6、14.4、14.8、15.1、15.3、15.7、16.5、17.0、17.2、17.7、18.0、18.3、18.8、19.5、19.7、20.5、21.1、21.4、21.8、22.9、23.0、23.5、24.0、24.6、24.7、25.2、25.4、25.8、26.4、26.9、27.4、27.9、28.4、28.8、29.6、30.2、30.5、30.9、31.2、31.6、32.1、32.2、33.1、33.7、34.3、34.9、35.3、35.8、36.3、36.8、37.4、37.9和39.0度2θ ± 0.1度2-θ处具有峰和在10.5-12.1度2θ的区域没有峰的粉末X射线衍射图。

V型1-丙醇溶剂合物的特征可在于上述数据的任何组合。

上述V型具有包括以下至少一种的有利性质：化学纯度、流动性、溶解度、形态或晶癖、稳定性(例如贮存稳定性、脱水稳定性、多晶型转化稳定性)、低吸湿性、低含量的残余溶剂。特别是，本发明的晶体卡巴他赛V型为低吸湿性形式，并且在各种相对湿度(RH)条件下(例如正常大气湿度、60%、80%和100% RH)和在约室温的温度下，不会转化成卡巴他赛的任何其它形式。

上述固态形式可用来制备卡巴他赛的其它固态形式和卡巴他赛盐及其固态形式。

上述固态形式可用来制备药物组合物。

本发明还包括1)包含如上所述的固态形式中的一种或多种和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物；2)上述固态形式中的一种或多种在制备药物组合物中的用途；和3)治疗前列腺癌(例如激素抵抗性前列腺癌)的方法。药物组合物可用于制备药物。本发明还提供用作药物的上述晶型。

本发明还描述了用于卡巴他赛合成的新的中间体及用于制备新的中间体和通过这些中间体制备卡巴他赛的方法。本发明描述的方法避免了下式巴卡丁(baccatine)衍生物第7和10位的羟基的直接甲基化：

上述化合物通过常用甲基化剂的直接甲基化通常在使用强碱的同时进行(例如描述于US 5,847,170、US 5,962,705)。这些强碱的使用是不合乎要求的，并导致产物分解。本发明提供其中所有反应步骤均可在温和条件下进行且以良好收率获得产物的方法。

本发明提供下式的13-乙酰基-7,10-甲基硫甲基-10-DAB，本文称为化合物3：

和下式的7,10-甲基硫甲基-10-DAB，本文称为化合物4：

。

化合物3可如下制备：将下式的10-DAB (本文称为10-DAB)

在第7、10和13位乙酰化，接着使第7和10位选择性脱乙酰，然后使这些位置甲基硫甲基化，得到化合物3。化合物4可通过化合物3第13位脱乙酰而获得。然后化合物4可经过用RaNi脱硫以产生化合物5。或者，可对化合物3进行第7和10位处的脱硫/甲基化(在第13位脱乙酰之前)，因此得到化合物6，随后可使化合物6脱乙酰得到化合物5。

上述方法可通过下列流程说明：

流程 1:

化合物5可按照例如US 5,847,170所述方法转化成卡巴他赛。

本发明还提供使用新的中间体制备卡巴他赛的备选方法，所述中间体在本文称为化合物8或式8或受保护的卡巴他赛(8)：

其中R₁为乙氧基乙基或三乙基甲硅烷基。

当R₁为乙氧基乙基时，化合物是((αR,βS)-α-(1-乙氧基乙氧基)-β-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]苯丙酸(2aR,4S,4aS,6R,9S,11S,12S,12aR,12bS)-12b-(乙酰基氧基)-12-(苯甲酰基氧基)-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b-十二氢-11-羟基-4,6-二甲氧基-4a,8,13,13-四甲基-5-氧代-7,11-亚甲基-1H-环十[3,4]苯并[1,2-b]氧杂环丁烯-9-基酯)，本文称为化合物8a、式8a或受保护的卡巴他赛(8a)。

当R₁为三乙基甲硅烷基时，化合物是((αR,βS)-α-三乙基甲硅烷基氧基-β-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]苯丙酸(2aR,4S,4aS,6R,9S,11S,12S,12aR,12bS)-12b-(乙酰基氧基)-12-(苯甲酰基氧基)-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b-十二氢-11-羟基-4,6-二甲氧基-4a,8,13,13-四甲基-5-氧代-7,11-亚甲基-1H-环十[3,4]苯并[1,2-b]氧杂环丁烯-9-基酯)，本文称为化合物8b、式8b或受保护的卡巴他赛(8b)。

所述方法包括使下式的2aR,4S,4aS,6R,9S,11S,12S,12aR,12bS)-12b-乙酰基氧基-12-苯甲酰基氧基-9,11-二羟基-4,6-二甲氧基-1,2a,3,4,4a,6,9,10,11,12,12a,12b-十二氢-4a,8,13,13-四甲基-7,11-亚甲基-5H-环十(3,4)苯并(1,2-b)氧杂环丁烯-5-酮(本文称为7,10-二甲氧基-10-DAB或化合物5或简称5)：

与下式的受保护的β内酰胺反应得到式8化合物，并使式8化合物脱保护得到卡巴他赛：

其中R₁是乙氧基乙基或三乙基甲硅烷基。。

7,10-二甲氧基-10-DAB (化合物5)可呈晶型。晶体7,10-二甲基-10-DAB的特征可在于选自以下的数据：在9.4、9.9、10.5、13.5和20.3度2θ ± 0.2度2θ处具有峰的粉末X射线衍射图；基本如图5所示的粉末X射线衍射图；及其组合。晶体7,10-二甲氧基-10-DAB的特征还可在于：在9.4、9.9、10.5、13.5和20.3处具有峰和还具有选自10.9、16.0、16.4、17.6和21.3度2θ ± 0.2度2θ的额外的1、2、3、4或5个峰的粉末X射线衍射图。

上述方法可通过下列流程2说明：

流程 2 ：

其中R¹为乙氧基乙基或三乙基甲硅烷基。

当R¹为乙氧基乙基时，获得作为受保护的卡巴他赛化合物8的EE-卡巴他赛。

当R¹为三乙基甲硅烷基时，获得作为受保护的卡巴他赛化合物8的TES-卡巴他赛。

可获得为晶型的TES-卡巴他赛。晶体TES-卡巴他赛的特征可在于选自以下的数据：在7.0、7.3、9.2、10.6和14.0度2θ ± 0.1度2θ处具有峰的粉末X射线衍射图；基本如图36所示的粉末X射线衍射图；及其组合。如上表征的晶体TES-卡巴他赛的特征还可在于：在7.0、7.3、9.2、10.6和14.0处具有峰并还具有选自8.0、11.9、18.6、18.9和21.0度2θ ± 0.1度2θ的额外的1、2、3、4或5个峰的粉末X射线衍射图。

7,10-二甲氧基-10-DAB (5)和受保护的β内酰胺的反应可在碱(例如酰胺碱像双(三甲基甲硅烷基)氨基锂或烷基锂像丁基锂)和溶剂(例如极性非质子溶剂)的存在下进行。例如，反应可在二甲基甲酰胺(“DMF”)或四氢呋喃(“THF”)或其混合物存在下进行。

上述反应在合适的温度(例如约0℃-约30℃)下或在约室温下进行适当的一段时间，例如约30分钟-约10小时。

式8化合物的脱保护可通过R₁保护基的酸性水解进行。合适的酸包括强酸例如芳基磺酸或烷基磺酸，例如甲磺酸和对甲苯磺酸。该步骤可在合适的溶剂存在下进行。用于该反应的合适溶剂包括醇(例如C_1-4醇)和极性非质子溶剂(例如DMF、DMSO、THF)及其混合物。例如脱保护可在正丁醇的存在下或在甲醇和THF的混合物的存在下进行。

上述脱保护步骤在合适的温度(例如约0℃-约30℃)下进行。例如，可在约室温下进行。反应进行适当的一段时间，例如约30分钟-约10小时。

例如，可通过包括过滤、洗涤和干燥在内的过程回收所得的卡巴他赛。所得产物可通过例如重结晶进一步纯化。

起始7,10-二甲基-10-DAB (5)可按照上述方法和流程1所示方法制备。或者，起始10-二甲基-10-DAB (5)可在碱金属氢氧化物碱(例如氢氧化钾或氢氧化钠(或其混合物))的存在下或在这些碱的一种或两种与碳酸钾或碳酸钠的混合物中，通过下式的10-DAB的直接甲基化来制备：

。

甲基化剂可为例如硫酸二甲酯或甲基碘。

甲基化可在合适的溶剂存在下进行。用于该反应的合适溶剂包括例如极性非质子溶剂，例如THF和DMF。例如反应可在二甲基甲酰胺(“DMF”)、四氢呋喃(“THF”)或其混合物存在下进行。

上述反应在合适的温度(例如约0℃-约50℃)下进行。例如可在约室温下进行。反应进行适当的一段时间，例如约1小时-约48小时。

参照某些优选的实施方案描述了本发明，考虑本说明书，其它实施方案对本领域技术人员将是显而易见的。参照详细描述本发明的组合物的制备和使用方法的下列实施例，进一步定义本发明。对本领域技术人员而言显而易见的是，可实施对材料和方法两者的许多变化而不偏离本发明的范围。

粉末 X 射线衍射 (PXRD) 方法

粉末X射线衍射在X射线粉末衍射仪上进行：PanAlytical X’pert Pro；CuKα辐射(λ = 1.5418 Å)；有效长度为2.122度2-θ的X'Celerator检测器；实验室温度22-25℃；零背景样品容器。在分析前，使用研钵和研杵将样品轻轻研磨，得到细粉。调整研磨样品至样品容器腔内，使用盖玻片将样品表面抹平。

使用硅粉内标校正峰位置并消除样品制备的影响。内标具有在28.44度2-θ处的确定位置的衍射图。可将内标粉与样品混合。然后获取PXRD衍射图，确定上述内标衍射峰的现行位置。计算衍射的现行位置及其28.44度2-θ的标称值之间的差异。所有相关样品峰的现行位置使用上述差异校正，得到样品衍射的真实位置。确定峰位置的置信区间为± 0.1度2-θ。

测量参数：

扫描范围：3-40度2-θ；

扫描模式：连续；

步长：0.0167度；

时间/步：42 s；

样品旋转：16 rpm；

样品容器：零背景硅板。

示差扫描量热 (DSC) 方法

DSC测量在示差扫描量热计DSC823e (Mettler Toledo)上进行。带针孔盖的铝坩埚40 μl用于样品制备。典型的样品重量介于1和5 mg之间。

程序参数：温度范围至少30-250℃；加热速率10℃/分钟；氮气流速50 ml/分钟。

热解重量分析 (TGA) 方法

TGA测量在热解重量分析仪TGA851e (Mettler Toledo)上进行。氧化铝钳锅70 μl用于样品制备。常用的样品重量介于7和13 mg之间。

程序参数：温度范围至少30-250℃；加热速率10℃/分钟；氮气流速50℃/分钟。

气相色谱 (GC) 方法

残余溶剂通过采用顶空采样的气相色谱测定。与配备有FID检测器(Agilent technologies)的气相色谱仪A6890联用的顶空仪HP7694用于分析。

¹³ C 固态 NMR

使用在125 MHz和环境温度(约25℃-不受控制)下操作的BRUKER Avance II+分光计，以变幅交叉极化、幻角自旋和高功率质子去偶记录固态¹³C NMR波谱。采用使用4 mm外径氧化锆转子的探针。运行条件为：接触时间：2 ms；收集时间，循环延迟：2s，2048次扫描；自旋速率：11 kHz。化学位移参考甘氨酸的置换样品(相对于四甲基硅烷的信号，羧基碳化学位移指定为176.03 ppm)。

单晶分析

采用联合φ和ω扫描，在Xcalibur PX，Cu K_α上收集数据，优化数据收集运行用于绝对构型分析。精修所有非氢原子的位置和各向异性热参数。

吸湿性试验程序：

将约100 mg样品放入具有受控相对湿度的测定池中。在约室温的温度下，将样品暴露于60%、80%和100%相对湿度持续约2天的时间。在暴露于规定的相对湿度之前和之后，进行XRPD分析，并通过Karl-Fischer库仑滴定测定含水量。

Karl-Fischer 库仑滴定：

水通过KF Oven方法(与831 KF库仑计连接的832 KF Thermoprep)测定。在130℃下，水随氮气流从样品(50 mg卡巴他赛)中释放。提取时间为10分钟。

实施例

实施例 1 ： 7,10- 二甲氧基 -10-DAB 的制备

将10-DAB (100 g，0.184 mol)悬浮于THF (500 ml)，加入硫酸二甲酯(57.9 g，0.46 mol)。分批加入氢化钠(油中60%分散液，22.8 g，0.57 mol)。在搅拌的同时，将悬浮液加热至45℃。在反应完成后(HPLC监测)，使混合物冷却至10℃，将HCl (500ml的2%溶液)加入冷却的混合物中，形成灰白色悬浮液。使悬浮液冷却至10℃以下，通过过滤漏斗真空过滤。白色产物用水(2×175 ml)和THF (2×100 ml)洗涤，在45℃真空炉中干燥，得到63.54 g (0.111 mol，60%)白色产物(HPLC纯度87%)。从热的DMF中重结晶提高纯度至超过96% (50.41 g)。

实施例 2 ： 7,10- 二甲氧基 -10-DAB 的制备

将10-DAB (1 g，1.84 mmol)悬浮于THF (5 ml)中，加入硫酸二甲酯(0.53 g，4.22 mmol)。在搅拌的同时，将所得白色悬浮液加热至45℃。在达到45℃后，依次加入碳酸钾(0.15 g，0.6 mmol)和珠状形式的氢氧化钠(0.29 g，4 mmol)。在45℃下搅拌所得悬浮液2小时，然后通过过滤漏斗真空过滤。所得白色产物用水(2×)和THF (2×)洗涤，在空气流中干燥，得到0.37 g (35%)的白色晶体。

实施例 3 ：通过乙氧基乙基 - 卡巴他赛制备卡巴他赛

在室温、氮气下，将双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(“LHMDS”，1 M/THF，乙苯，7 ml，7 mmol)的溶液在5分钟内滴加到含7,10-二甲氧基-10-DAB (11.45 g，20 mmol)和乙氧基乙基(“EE”)-β内酰胺(8.72 g，26 mmol)的DMF (30 ml)和THF (30 ml)搅拌悬浮液中。在室温下搅拌反应混合物1小时。加入乙酸(4 M的水溶液，3.5 ml，14 mmol)，搅拌反应物5分钟。然后使反应混合物在MTBE (200 ml)和水(150 ml)之间分配。分离有机层，用水(3x100 ml)萃取，并经MgSO₄过滤。将n-BuOH (50 ml)加入MTBE滤液中，在30℃下减压浓缩混合物。将对甲苯磺酸(571 mg，3 mmol)和n-BuOH (130 ml)加入浓缩物中，在50℃下搅拌混合物1小时。使反应混合物冷却至室温，用卡巴他赛的n-BuOH溶剂合物接入晶种，搅拌过夜。将产物滤出，用n-BuOH和己烷洗涤，干燥得到卡巴他赛(11.8 g，65%)。

实施例 4 ：通过三乙基甲硅烷基 - 卡巴他赛制备卡巴他赛

在室温、氮气下，将LHMDS的溶液(1 M/THF，乙苯，7 ml，7 mmol)在5分钟内滴加到含7,10-二甲氧基-10-DAB (11.45 g，20 mmol)和三乙基甲硅烷基(“TES”)-β内酰胺(11.3 g，30 mmol)的DMF (26 ml)和THF (34 ml)搅拌悬浮液中。在室温下搅拌反应混合物1.5小时。然后使反应混合物在MTBE (200 ml)和5%含水柠檬酸(104 ml)之间分配。分离有机层，用水(3x100 ml)萃取。然后在50℃下将有机层减压蒸发至小体积。将新的MTBE (50 ml)加入浓缩物中，再次将混合物蒸发。将MTBE加入及其蒸发再重复两次以除去残留的水。将MTBE (10 ml)加入所得糖浆状物中使得MTBE的总体估计体积为30 ml，并将混合物加热至60℃。加入热的正庚烷(60℃，60 ml)，在60℃下搅拌混合物5分钟，然后使之冷却至15-20℃。在15-20℃下搅拌冷却的混合物2小时。然后滤出产物，用MTBE/庚烷1:2的混合物(2x)洗涤，干燥得到TES-卡巴他赛(15.4 g，80%)。在0-5℃下将对甲苯磺酸(114 mg，0.6 mmol)的MeOH (2 ml)溶液加入至TES-卡巴他赛(1.90 g，2 mmol)的THF (4 ml)和MeOH (4 ml)溶液中。在0-5℃下搅拌反应混合物1小时。然后通过加入TEA/甲苯溶液(1 M，0.63 ml)中和反应物。然后将混合物加热至室温。加入甲苯(5 ml)，在真空下搅拌混合物1小时。加入另一份甲苯(5 ml)，并继续在真空下搅拌，先在室温下搅拌，30分钟后在30℃下搅拌。然后在1小时内使混合物冷却至室温，在室温下再搅拌30分钟。将产物滤出，用甲苯(2x)洗涤后干燥，得到卡巴他赛(1.65 g，90%)。

实施例 5 ：用于制备粗制的卡巴他赛的通用程序

在室温下，在20分钟内将双(三甲基甲硅烷基)氨基锂的溶液(LHMDS，23%的THF溶液，8.73 g，12 mmol)加入至含7,10-二甲氧基-10-DAB (5.73 g，10 mmol)和N-Boc-O-EE-β-内酰胺(4.02 g，12 mmol)的无水THF (30 ml)搅拌悬浮液中。在反应完成时(约3小时)，加入甲酸(20 ml)，并搅拌所得混合物20小时。然后使反应混合物在甲基叔丁基醚(MTBE) (80 ml)和水(100 ml)之间分配。经分离的有机相用水(2x50 ml)萃取，分离并浓缩，得到糖浆状物。

实施例 6 ：卡巴他赛 I 型的制备

将卡巴他赛(8 g)溶于含有含10% MTBE的甲苯(150 ml)的混合物中，在45-50℃下，在略微减压下慢慢浓缩。在产物开始析出时，切断真空，在45-50℃下搅拌混合物1小时，然后冷却至22℃，并搅拌3小时，然后过滤。收集的产物用甲苯洗涤两次，并在过滤器上干燥。

固态 NMR 峰：173.50、171.23、166.98、156.23、140.08、139.25、138.67、136.35、135.31、131.05、130.18、129.37、126.17、85.63、84.38、82.95、82.10、80.73、75.98、74.82、71.79、59.05、57.37、55.38、50.16、44.21、35.51、30.86、28.72、22.85、21.42、16.47和12.58 ppm ± 0.2 ppm。

实施例 7 ：卡巴他赛非晶形的制备

将粗制卡巴他赛(糖浆状物，按实施例5制备)溶于少量的含5% MTBE的甲苯中，并通过柱色谱法(硅胶，甲苯中5-25% MTBE梯度)纯化。合并全部所需流分并浓缩，在60℃下将所得残余物溶于甲苯中。加入庚烷(与甲苯等量)，使所得溶液冷却至40℃。产物开始析出。在40℃下搅拌该混合物2小时，然后在22℃下搅拌过夜。然后将产物过滤，用庚烷(2x)洗涤，并在过滤器上干燥。

固态 NMR 峰：170.31、166.74、155.18、137.81、128.29、81.09、75.67、56.9、47.62、43.4、35.75、31.91、28.13、22.43、13.91和10.14 ppm ± 0.2 ppm。

实施例 8 ：卡巴他赛非晶形的制备

将粗制卡巴他赛(糖浆状物，按实施例5制备)与水(150 ml)和己烷(150 ml)混合，在室温下搅拌24小时。然后将产物过滤，用水洗涤，并在过滤器上干燥。产量：10.0 g。

实施例 9 ： 7,10,13- 三乙酰基 -10-DAB ( 化合物 1) 的制备

在氮气下，在10分钟内将乙酸酐(43.8 ml，462 mmol)加入至含10-DAB (32.7 g，60 mmol)和DMAP (733 mg，6 mmol)的吡啶(120 ml)的搅拌溶液中。在23℃下搅拌所得反应混合物20小时。然后使反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机相分离，用水(3x)洗涤，然后浓缩至干。将庚烷加入至残余物中，搅拌该混合物30分钟，然后过滤。所得粗制产物用庚烷洗涤，并干燥(38.6 g，96%)。

实施例 10 ： 13- 乙酰基 -10-DAB ( 化合物 2) 的制备

在氮气、0℃下，将水合肼(8.35 ml，172 mmol)加入至含7,10,13-三乙酰基-10-DAB (1) (36 g，53.7 mmol)的DMF (65 mmol)的搅拌溶液中。使所得反应混合物在0℃下静置20小时。然后将反应混合物与MTBE和水的搅拌混合物混合，并剧烈搅拌1小时。经过滤从该反应混合物中回收产物，然后用水(3x)洗涤，并干燥。干产物用MTBE (3x)洗涤，并干燥(26.8 g，85%)。

实施例 11 ： 13- 乙酰基 -7,10- 甲基硫甲基 -10-DAB ( 化合物 3) 的制备

在氮气下，将乙酸酐(75.5 ml，0.8 mol)和乙酸(23.0 ml，0.4 mol)的混合物加入至含13-乙酰基-10-DAB 2 (14.7 g，25 mmol)的DMSO (100 ml)的搅拌溶液中。在23℃下搅拌所得反应混合物5天。然后将反应混合物与含有乙酸乙酯(1 l)、水(2 l)和NaHCO₃ (202 g，2.4 mol)的搅拌混合物混合，并搅拌该混合物1小时。将有机相分离，用水(3 x)洗涤并浓缩。通过加入乙醇析出产物。在冰浴中搅拌所得悬浮液2小时，然后将产物过滤，用乙醇洗涤，并干燥。

实施例 12 ： 7,10- 甲基硫甲基 -10-DAB ( 化合物 4) 的制备

在氮气下，将水合肼(2.90 ml，60 mmol)加入至含13-乙酰基-7,10-甲基硫甲基-10-DAB (3) (4.24 g，6 mmol)的DMF (10 ml)的搅拌溶液中。在23℃下搅拌所得反应混合物18小时。使反应混合物在MTBE和5% NaCl之间分配。将有机相分离，用水(3 x)洗涤，并浓缩至干。

实施例 13 ： 7,10- 甲基硫甲基 -10-DAB ( 化合物 4) 的制备

在氮气下，将乙酸酐(15.1 ml，160 mmol)和乙酸(4.6 ml，80 mmol)的混合物加入至含10-DAB (2.72 g，5 mmol) 的DMSO (20 ml)的搅拌悬浮液中。在23℃下搅拌所得反应混合物5天，然后在乙酸乙酯和饱和NaHCO₃之间分配。有机相用水(2x)萃取，分离，并浓缩至干。产物通过柱色谱法(10-15% THF/EtOAc)纯化。

实施例 14 ： 13- 乙酰基 -7,10- 二甲氧基 -10-DAB ( 化合物 6) 的制备

将拉尼镍(水中的浆料，100 g)加入至含13-乙酰基-7,10-甲基硫甲基-10-DAB (3) (3.53 g，5 mmol)的甲醇(150 ml)悬浮液中，在23℃下搅拌混合物过夜。减压蒸发甲醇。加入THF (150 ml)，搅拌所得混合物20分钟，然后经硅藻土(Celite)过滤，将滤液浓缩至小体积。然后通过加入甲醇使产物析出，析出物经过滤，用甲醇洗涤，并干燥(1.48 g，48%)。

实施例 15 ： 7,10- 二甲氧基 -10-DAB ( 化合物 5) 的制备

将拉尼镍(水中的浆料，20 g)加入至含7,10-甲基硫甲基-10-DAB (4) (665 mg，1 mmol)的甲醇(30 ml)溶液中，在23℃下搅拌混合物过夜。减压蒸发甲醇。加入THF (50 ml)，搅拌混合物20分钟，经Celite过滤，然后将滤液浓缩至小体积。通过加入甲醇使产物析出，然后将析出物过滤，用甲醇洗涤并干燥(350 mg，61%)。

实施例 16 ： 7,10- 二甲氧基 -10-DAB ( 化合物 5) 的制备

在氮气下，将水合肼(0.97 ml，20 mmol)加入至含13-乙酰基-7,10-二甲氧基-10-DAB (6) (1.23 g，2 mmol)的DMF (3.3 ml)的搅拌混合物中，在23℃下搅拌所得反应混合物18小时。然后使反应混合物在EtOAc和水之间分配。有机相用水(2x)萃取，减压过滤，并通过加入甲醇使产物析出。析出的产物经过滤，用甲醇洗涤并干燥(607 mg，53%)。

实施例 17 ：卡巴他赛 II 型的制备

将粗制卡巴他赛(按照实施例5制备)蒸发，并溶于乙醇(“EtOH”)中。将溶液蒸发后，将残余物溶于EtOH，再次将溶液蒸发，将残余物溶于EtOH，然后将该溶液蒸发至干。将残余物溶于MTBE，并蒸发至干，然后再次溶于MTBE，加热至50℃，在略微减压下浓缩。在约1/3体积蒸发后，灰白色固体材料开始析出。切断真空，使混合物冷却至室温，并保持60小时。产物经过滤，用MTBE洗涤，并在过滤器中干燥。

固态 ¹³ C NMR 峰：174.29、170.77、166.47、155.69、138.63、137.73、135.88、134.13、129.61、127.97、125.12、85.27、83.37、81.87、79.68、78.86、75.65、74.13、72.05、71.39、57.52、56.62、54.36、48.91、43.24、34.34、29.83、28.93、28.01、27.35、22.06、20.08、15.85和11.43 ppm ± 0.2 ppm。

实施例 18 ：卡巴他赛 III 型的制备

在回流下将卡巴他赛(甲苯溶剂合物I型，1.2 g)溶于异丙醇(“i-PrOH”) (20 ml)中，然后使溶液冷却。在35-40℃下产物开始析出。使混合物冷却至22℃，并保持20小时。然后将产物经过滤分离，用i-PrOH洗涤，并在过滤器上干燥。

固态 ¹³ C NMR 峰：173.51、171.14、166.09、155.63、139.84、138.27、135.20、133.59、129.31、127.84、125.08、85.68、83.52、82.53、82.11、79.53、79.06、75.99、73.79、73.5、70.18、63.39、57.80、57.19、56.4、53.72、48.83、42.92、34.30、29.13、28.57、27.93、25.44、23.53、22.12、20.23、15.44和11.54 ppm ± 0.2 ppm。

实施例 19 ：卡巴他赛 IV 型的制备

在回流下，将卡巴他赛(甲苯溶剂合物I型，1.2 g)溶于正丁醇(“n-BuOH”) (20 ml)中，使溶液冷却。产物在50℃下开始析出。使混合物冷却至22℃，并搅拌20小时。然后将产物经过滤分离，用n-BuOH洗涤，并在过滤器上干燥。

固态 ¹³ C NMR 峰：173.27、171.14、165.98、155.47、139.52、138.26、135.30、133.94、129.56、128.41、125.22、85.60、83.53、82.38、81.96、79.78、79.31、76.01、74.5、73.59、70.21、60.55、57.94、57.30、56.43、53.95、49.14、43.06、34.50、29.33、28.16、27.66、21.87、20.3、19.03、15.80、13.63和11.59 ppm ± 0.2 ppm。

实施例 20 ：卡巴他赛 V 型的制备

在回流下，将卡巴他赛(I型，甲苯溶剂合物，1 g)溶于1-丙醇(15 ml)中，使溶液冷却至室温。在22℃下搅拌2小时后产物开始析出。再在22℃下搅拌混合物3小时。然后将产物经过滤分离，用1-丙醇洗涤，并在过滤器上干燥。

实施例 21 ：卡巴他赛非晶形的制备

将卡巴他赛(268 mg)溶于THF (1 ml)，在20℃下将该溶液慢慢加入至剧烈搅拌的正庚烷(50 ml)中。搅拌所得悬浮液另外10分钟，固体物质经过滤回收，用石油醚(10 ml)洗涤，并在氮气流下干燥。

实施例 22 ：用于单晶分析的卡巴他赛 III 型 ( 异丙醇溶剂合物 ) 的制备

通过加热至50℃达5分钟，将卡巴他赛(180 mg)溶于异丙醇(18 ml)中。使溶液冷却至20℃，在20℃下结晶24小时。将卡巴他赛异丙醇溶剂合物(1:1)的单晶直接装入测角计头用于晶体结构测定。

实施例 23 ：卡巴他赛非晶形的制备。

在环境温度下，将卡巴他赛(180 mg，异丙醇溶剂合物III型)溶于1,3-二甲基-2-咪唑啉酮(0.36 mL)中，在10℃下，在30分钟内加入水(0.8 mL)。在10℃下搅拌所得悬浮液2小时，接着过滤。

表 1 ：吸湿性和稳定性试验

如上所述测量吸湿性，并通过PXRD测定晶体结构。

。

Claims

1. 命名为III型的晶体卡巴他赛，其特征在于选自以下的数据：在139.8、127.8、63.4、25.4和23.5 ppm ± 0.2 ppm处具有峰的固态¹³C NMR波谱；在139.8、127.8、63.4、25.4和23.5 ppm ± 0.2 ppm处的所述特征峰和在125.1 ± 0.2 ppm处的参比峰之间分别具有14.8、2.8、-61.7、-99.6和-101.6 ppm ± 0.1 ppm的化学位移差异的固态¹³C NMR波谱；基本如图27-29中任一个所示的固态¹³C NMR波谱；及其组合。

2. 权利要求1的晶体卡巴他赛，其特征还在于选自以下的数据：在139.8、127.8、63.4、25.4和23.5 ppm ± 0.2 ppm处以及还在173.5、133.6、129.3和15.4 ppm ± 0.2 ppm处具有峰的固态¹³C NMR波谱；在173.5、133.6、129.3和15.4处的所述特征峰和在125.1 ± 0.2 ppm处的参比峰之间分别具有48.4、8.5、4.2和-109.6 ppm ± 0.1 ppm的化学位移差异的固态¹³C NMR波谱；及其组合。

3. 权利要求1或权利要求2的晶体卡巴他赛，其中所述晶体形式是2-丙醇溶剂合物。

4. 晶体卡巴他赛III型2-丙醇溶剂合物，其特征在于选自以下的数据：在7.4、9.0、10.3、13.3和13.6度2θ ± 0.1度2θ处具有峰和任选在10.5-12.1度2θ的区域没有峰的粉末X射线衍射图；基本如图9所示的粉末X射线衍射图；在139.8、127.8、63.4、25.4和23.5 ppm ± 0.2 ppm处具有峰的固态¹³C NMR波谱；在139.8、127.8、63.4、25.4和23.5 ppm ± 0.2 ppm处的所述特征峰和在125.1 ± 0.2 ppm处的参比峰之间分别具有14.8、2.8、-61.7、-99.6和-101.6 ppm ± 0.1 ppm的化学位移差异的固态¹³C NMR波谱；基本如图27-29中任一个所示的固态¹³C NMR波谱；及其组合。

5. 权利要求4的晶体卡巴他赛形式，其特征还在于选自以下的数据：在7.4、9.0、10.3、13.3和13.6度2θ ± 0.1度2θ处具有峰和任选在10.5-12.1度2θ的区域没有峰以及还具有额外的选自7.9、12.9、15.2、15.3和19.5度2-θ ± 0.1度2-θ的1、2、3、4或5个峰的X射线粉末衍射图；在139.8、127.8、63.4、25.4和23.5 ppm ± 0.2 ppm处以及还在173.5、133.6、129.3和15.4 ppm ± 0.2 ppm处具有峰的固态¹³C NMR波谱；在173.5、133.6、129.3和15.4 ppm ± 0.2 ppm处的所述特征峰和在125.1 ± 0.2 ppm处的参比峰之间分别具有48.4、8.5、4.2和-109.6 ppm ± 0.1 ppm的化学位移差异的固态¹³C NMR波谱；基本如图10所示的DSC温谱图；在约166.0℃ ± 4℃或166.0℃处的DSC熔融峰和在约149 ± 4℃或148.8℃处DSC熔融开始；基本如图11所示的TGA温谱图；通过GC测定的7.0% ± 1.5% w/w、优选约7.0% w/w的残留2-丙醇含量；及其组合。

6. 命名为II型的晶体卡巴他赛，其特征在于选自以下的数据：在174.3、170.8、166.5、137.7和135.9 ppm ± 0.2 ppm处具有峰的固态¹³C NMR波谱；在174.3、170.8、166.5、137.7和135.9 ppm ± 0.2 ppm处的所述特征峰和在125.1 ± 0.2 ppm处的参比峰之间分别具有49.2、45.7、41.4、12.6和10.8 ppm ± 0.1 ppm的化学位移差异的固态¹³C NMR波谱；基本如图24-26中任一个所示的固态¹³C NMR波谱；及其组合。

7. 权利要求6的晶体卡巴他赛，其特征还在于选自以下的数据：在174.3、170.8、166.5、137.7和135.9 ppm处以及还在138.6、74.1、72.1和71.4 ppm ± 0.2 ppm处具有峰的固态¹³C NMR波谱；在138.6、74.1、72.1和71.4 ppm ± 0.2 ppm处的所述特征峰和在125.1 ± 0.2 ppm处的参比峰之间分别具有13.5、-51.0、-53.1和-53.7 ppm ± 0.1 ppm的化学位移差异的固态¹³C NMR波谱；及其组合。

8. 权利要求6或权利要求7的晶体卡巴他赛，其中所述晶体形式是甲基叔丁基醚(“MTBE”)溶剂合物。

9. 晶体卡巴他赛II型MTBE溶剂合物，其特征在于选自以下的数据：在7.4、7.7、8.9、12.1和13.2度2θ ± 0.1度2θ处具有峰和任选在10.4-11.9度2θ的区域没有峰的粉末X射线衍射图；基本如图6所示的粉末X射线衍射图；在174.3、170.8、166.5、137.7和135.9 ppm ± 0.2 ppm处具有峰的固态¹³C NMR波谱；在174.3、170.8、166.5、137.7和135.9 ppm ± 0.2处的所述特征峰和在125.1 ± 0.2 ppm处的参比峰之间分别具有49.2、45.7、41.4、12.6和10.8 ppm ± 0.1 ppm的化学位移差异的固态¹³C NMR波谱；基本如图24-26中任一个所示的固态¹³C NMR波谱；及其组合。

10. 权利要求9的晶体卡巴他赛II型MTBE溶剂合物，其特征还在于选自以下的数据：在7.4、7.7、8.9、12.1和13.2度2θ ± 0.1度2θ处具有峰和任选在10.4-11.9度2θ的区域没有峰以及还具有额外的选自10.1、12.6、12.7、16.1和19.3度2-θ ± 0.1度2-θ的1、2、3、4或5个峰的X射线粉末衍射图；在174.3、170.8、166.5、137.7和135.9 ppm处以及还在138.6、74.1、72.1和71.4 ppm ± 0.2 ppm处具有峰的固态¹³C NMR波谱；在138.6、74.1、72.1和71.4 ppm ± 0.2 ppm处的所述特征峰和在125.1 ± 0.2 ppm处的参比峰之间分别具有13.5、-51.0、-53.1和-53.7 ppm ± 0.1 ppm的化学位移差异的固态¹³C NMR波谱；基本如图7所示的DSC温谱图；在约163℃ ± 4℃或163.3℃下的DSC熔融峰和在约153℃ ± 4℃或153.0℃下DSC熔融开始；基本如图8所示的TGA温谱图；通过GC测定的9.7% ± 2%、优选约9.7% w/w的残留MTBE含量；及其组合。

11. 晶体卡巴他赛IV型，其特征在于选自以下的数据：在128.4、60.6、19.0和13.6 ppm ± 0.2 ppm处具有峰的固态¹³C NMR波谱；在128.4、60.6、19.0和13.6 ppm ± 0.2 ppm处的所述特征峰和在125.2 ± 0.2 ppm处的参比峰之间分别具有3.2、-64.7、-106.2和-111.6 ppm ± 0.1 ppm的化学位移差异的固态¹³C NMR波谱；基本如图30-32中任一个所示的固态¹³C NMR波谱；及其组合。

12. 权利要求11的晶体卡巴他赛形式，其特征还在于选自以下的数据：在128.4、60.6、19.0和13.6 ppm ± 0.2 ppm处以及还在173.3、139.5、133.9和74.5 ppm ± 0.2 ppm处具有峰的固态¹³C NMR波谱；在173.3、139.5、133.9和74.5 ppm ± 0.2 ppm处的所述特征峰和在125.2 ± 0.2 ppm处的参比峰之间分别具有48.1、14.3、8.7和-50.7 ppm ± 0.1 ppm的化学位移差异的固态¹³C NMR波谱；及其组合。

13. 权利要求11或权利要求12的晶体卡巴他赛形式，其中所述晶体形式是正丁醇溶剂合物。

14. 晶体卡巴他赛IV型正丁醇溶剂合物，其特征在于选自以下的数据：在7.4、7.9、8.8、12.9和13.5度2θ ± 0.1度2θ处具有峰和任选在10.4-12.2度2θ的区域没有峰的粉末X射线衍射图；基本如图12所示的粉末X射线衍射图；在128.4、60.6、19.0和13.6 ppm ± 0.2 ppm处具有峰的固态¹³C NMR波谱；在128.4、60.6、19.0和13.6 ppm ± 0.2 ppm处的所述特征峰和在125.2 ± 0.2 ppm处的参比峰之间分别具有3.2、-64.7、-106.2和-111.6 ppm ± 0.1 ppm的化学位移差异的固态¹³C NMR波谱；基本如图30-32中任一个所示的固态¹³C NMR波谱；及其组合。

15. 权利要求14的晶体卡巴他赛IV型正丁醇溶剂合物，其特征还在于选自以下的数据：在7.4、7.9、8.8、12.9和13.5度2θ ± 0.1度2θ处具有峰和任选在10.4-12.2度2θ的区域没有峰以及还具有额外的选自10.2、12.6、19.0、19.7和26.6度2-θ ± 0.1度2-θ的1、2、3、4或5个峰的X射线粉末衍射图；在128.4、60.6、19.0和13.6 ppm ± 0.2 ppm处以及还在173.3、139.5、133.9和74.5 ppm ± 0.2 ppm处具有峰的固态¹³C NMR波谱；在173.3、139.5、133.9和74.5 ppm ± 0.2 ppm处的所述特征峰和在125.2 ± 0.2 ppm处的参比峰之间分别具有48.1、14.3、8.7和-50.7 ppm ± 0.1 ppm的化学位移差异的固态¹³C NMR波谱；基本如图13所示的DSC温谱图；在约168℃ ± 4℃或167.9℃处的DSC熔融峰和在约160℃ ± 4℃或159.8℃处DSC熔融开始；基本如图14所示的TGA温谱图；通过GC测定的8.3% ± 2.0% w/w、优选约8.3% w/w的残留正丁醇含量；及其组合。

16. 晶体卡巴他赛V型，其特征在于选自以下的数据：在135.5、70.4、25.7和10.6 ppm ± 0.2 ppm处具有峰的固态¹³C NMR波谱；在135.5、70.4、25.7和10.6 ppm ± 0.2 ppm处的所述特征峰和在125.1 ± 0.2 ppm处的参比峰之间分别具有10.4、-54.7、-99.4和-114.5 ppm ± 0.1 ppm的化学位移差异的固态¹³C NMR波谱；基本如图33-35中任一个所示的固态¹³C NMR图；及其组合。

17. 权利要求16的晶体卡巴他赛形式，其特征还在于选自以下的数据：在135.5、70.4、25.7和10.6 ppm ± 0.2 ppm处以及还在173.7、166.2、79.5和73.6 ppm ± 0.2 ppm处具有峰的固态¹³C NMR波谱；在173.7、166.2、79.5和73.6 ppm ± 0.2 ppm处的所述特征峰和在125.1 ± 0.2 ppm处的参比峰之间分别具有48.6、41.1、-45.6和-51.5 ppm ± 0.1 ppm的化学位移差异的固态¹³C NMR波谱；及其组合。

18. 权利要求16或权利要求17的晶体卡巴他赛形式，其中所述晶体形式是1-丙醇溶剂合物。

19. 晶体卡巴他赛V型1-丙醇溶剂合物，其特征在于选自以下的数据：在7.8、9.0、10.2、15.1和15.3度2θ ± 0.1度2θ处具有峰和任选在10.5-12.1度2θ的区域没有峰的粉末X射线衍射图；基本如图15所示的粉末X射线衍射图；基本如图12所示的粉末X射线衍射图；在173.7、166.2、79.5和73.6 ppm ± 0.2 ppm处具有峰的固态¹³C NMR波谱；在173.7、166.2、79.5和73.6 ppm ± 0.2 ppm处的所述特征峰和在125.1 ± 0.2 ppm处的参比峰之间分别具有48.6、41.1、-45.6和-51.5 ppm ± 0.1 ppm的化学位移差异的固态¹³C NMR波谱；及其组合。

20. 权利要求19的晶体卡巴他赛形式，其特征还在于选自以下的数据：在7.8、9.0、10.2、15.1和15.3度2θ ± 0.1度2θ处具有峰和任选在10.5-12.1度2θ的区域没有峰以及还具有额外的选自7.4、12.9、13.3、13.6和18.2度2-θ ± 0.1度2-θ的1、2、3、4或5个峰的X射线粉末衍射图；在135.5、70.4、25.7和10.6 ppm ± 0.2 ppm处以及还在173.7、166.2、79.5和73.6 ppm ± 0.2 ppm处具有峰的固态¹³C NMR波谱；在173.7、166.2、79.5和73.6 ppm ± 0.2 ppm处的所述特征峰和在125.1 ± 0.2 ppm处的参比峰之间分别具有的48.6、41.1、-45.6和-51.5 ppm ± 0.1 ppm化学位移差异的固态¹³C NMR波谱；基本如图16所示的DSC温谱图；在约167℃ ± 4℃或166.6℃处的DSC熔融峰和在约156℃ ± 4℃或156.0℃处DSC熔融开始；基本如图17所示的TGA温谱图；通过GC测定的6.4% ± 1.5% w/w、优选约6.4% w/w的残留1-丙醇含量；及其组合。

21. 粉状非泡沫形式的非晶形卡巴他赛。

22. 权利要求21的粉状非泡沫形式的非晶形卡巴他赛，其特征在于基本如图4所示的粉末X射线衍射图。

23. 前述权利要求中任一项的晶体或非晶形卡巴他赛，其用于制备卡巴他赛、卡巴他赛盐及其固态形式。

24. 一种用于制备卡巴他赛、卡巴他赛盐或其固态形式的方法，所述方法包括制备权利要求1-22中任一项的晶体或非晶形卡巴他赛的任一种或组合，并将晶体或非晶形卡巴他赛的所述一种或组合转化成卡巴他赛、卡巴他赛盐或其固态形式。

25. 权利要求1-22中任一项的晶体或非晶形卡巴他赛，其用于制备药物组合物。

26. 一种药物组合物，其包含权利要求1-22中任一项的一种或多种晶体或非晶形卡巴他赛和至少一种药学上可接受的赋形剂。

27. 权利要求1-22中任一项的晶体或非晶形卡巴他赛，其用于治疗前列腺癌。

28. 一种治疗患有前列腺癌的人的方法，所述方法包括给予治疗有效量的权利要求26的药物组合物。