CN103421036A - 一种卡巴他赛中间体及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种卡巴他赛中间体及其制备方法和应用。所述中间体具有式Ⅰ所示的化学结构式：式中的TES为三乙基硅烷的缩写。所述中间体的制备包括如下合成路线中的步骤B或步骤A～步骤B：
Description
技术领域
本发明涉及一种卡巴他赛中间体及其制备方法和应用，属于药物合成技术领域。
背景技术
前列腺癌是男性常见恶性肿瘤，常发病于老年男性，在美国是除皮肤癌之外第二大常见男性癌症。
卡巴他赛(Cabazitaxel，商品名Jevtana)是赛诺菲-安万特公司(Sanofi-Aventis SA)研发的一种微管抑制剂，与泼尼松联用治疗既往用含多烯紫杉醇治疗方案激素难治转移性前列腺癌患者的新药，具体化学结构式如下：
卡巴他赛是一种紫杉醇类似物，化学结构十分复杂，结构上具有11个手性碳原子，与抗癌药物紫杉醇和多烯紫杉醇结构类似，是一种白色至灰白色化合物，作用机制也同紫杉醇和多西他赛一样，是加强微管蛋白聚合作用和抑制微管解聚作用，导致形成稳定的非功能性微管束，因而破坏肿瘤细胞的有丝分裂。与其它紫杉醇类药物相比，卡巴他赛发生药物耐受性的几率低，可用于治疗多耐药性肿瘤，此外该药可透过血脑屏障(Blood Brain Barrier,BBB)。
卡巴他赛因其疗效卓越而在2010年6月17日被FDA批准与泼尼松(Prednisone)联用治疗晚期前列腺癌，并在美国上市销售；2011年4月，在欧盟成员国及几个其他国家也获批上市。Jevtana的上市，给前列腺患者带来了更多的治疗机会。
目前合成卡巴他赛的主要工艺为赛诺菲-安万特公司的化合物专利申请WO9630355报道的合成工艺，具体合成路线如下所示：
上述路线是采用10-脱乙酰巴卡丁Ⅲ(式1化合物)为原料，对7位和10位上羟基选择性甲基化后得到7，10-二甲氧基-10-巴卡丁Ⅲ，然后与各种多烯他赛侧链之一缩合、水解后得到目标产物卡巴他赛(7，10-二甲氧基多西他赛)，该工艺反应路线长、反应条件苛刻、工艺复杂、多步需要柱层析纯化、收率较低、总收率仅为5%，显然不符合工业化生产要求。
中国专利申请CN201110162562公开了一种卡巴他赛的合成方法，该方法以异冰片为原料，经过五步反应制备叔丁基二甲基硅(TBS)保护的(3R，4S)-β-内酰胺；在碱作用下对10-脱乙酰巴卡丁Ⅲ(式1化合物)中C-7和C-10位羟基进行甲醚化反应得到7，10-二甲氧基-10-巴卡丁Ⅲ，然后在碱性条件下与TBS保护的(3R，4S)-β-内酰胺进行酯化反应，最后酸解脱去保护基得卡巴他赛(Cabazitaxel)，具体合成路线如下所示：
该专利路线公开的五步合成TBS保护的(3R，4S)-β-内酰胺，总收率只有16%，采用的叔丁基二甲基氯硅烷价格较贵；其后进行的三步反应总收率也只有17%。因此，该合成工艺整体收率不到3%，且多步采用过柱分离及混合溶剂重结晶方法，需要使用大量的有机溶剂，产生废水和废溶剂较多，导致生产成本增加，并且造成了环境污染，整个反应耗时较长，反应收率较低，产品纯度不高，也显然不能满足工业应用要求。
中国专利申请CN201110298014.2也公开了一种卡巴他赛的制备方法，该方法直接以10-脱乙酰巴卡丁Ⅲ(式1化合物)为原料，先对10-脱乙酰巴卡丁Ⅲ(式1化合物)的C-7和C-10位羟基进行甲醚化反应得到7，10-二甲氧基-10-巴卡丁Ⅲ（式2化合物)，然后在碱性条件下与乙氧基乙基(EE)保护的(3R，4S)-β-内酰胺进行酯化反应，最后酸解脱去保护基得卡巴他赛(Cabazitaxel)，具体合成路线如下所示：
该专利路线中的三步合成反应条件苛刻，选择性差，收率低、终产品纯度低，也不适合工业化生产要求。
发明内容
针对现有技术存在的上述缺陷和问题，本发明的目的是提供一种用于合成卡巴他赛的中间体及其制备方法和该中间体在制备卡巴他赛中的应用，以实现利用价廉易得的原料、低成本合成高纯度卡巴他赛的目的，满足卡巴他赛的工业化生产需求。
为了实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：
一种卡巴他赛中间体，具有式Ⅰ所示的化学结构式：
一种所述中间体的制备方法，包括如下合成路线中的步骤B或步骤A～步骤B：
其中：步骤A是指式1化合物与甲基化试剂进行甲基化反应得到式2化合物；步骤B是指式2化合物与式3化合物进行缩合反应得到所述中间体Ⅰ。
作为一种优选方案，所述步骤A的操作如下：先将10-脱乙酰巴卡丁Ⅲ(式1化合物)溶于有机溶剂A中，然后在碱性条件下与过量的甲基化试剂进行甲基化反应。
作为进一步优选方案，所述的有机溶剂A为含氮杂环类溶剂或磷酸酯类溶剂。
作为更进一步优选方案，所述的含氮杂环类溶剂为N-甲基吡咯烷酮(NMP)、N-乙基吡咯烷酮(NEP)、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮(DMI)或吡啶；所述的磷酸酯类溶剂为磷酸三乙酯。
作为更进一步优选方案，所述的有机溶剂A中还添加有醚类溶剂、苯类溶剂、丙酮、二甲基亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)或二甲基乙酰胺(DMA)中的任意一种溶剂，且所述溶剂的添加体积不超过有机溶剂A总体积的50%。
作为更进一步优选方案，所述的醚类溶剂为四氢呋喃或二氧六环；所述的苯类溶剂为甲苯。
作为进一步优选方案，步骤A中所述的碱性条件是指在有机碱或无机碱存在下，所述的有机碱为三乙胺、二乙胺或吡啶；所述的无机碱为氢化钠、氢化钙、叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠或碳酸氢钠。
作为进一步优选方案，步骤A中所述的甲基化试剂为硫酸二甲酯、原甲酸三甲酯、碘甲烷或溴甲烷。
作为进一步优选方案，步骤A中所述的甲基化试剂与10-脱乙酰巴卡丁Ⅲ(式1化合物)的摩尔比为(2.0～30.0):1，进一步优选为(3.0～6.0):1。
作为一种优选方案，所述步骤B的操作如下：先将式2化合物悬浮于无水醚类溶剂中，然后降温到-40～-50℃，加入有机碱或无机碱；保温搅拌0.5～1.5小时后加入式3化合物，加毕继续保温搅拌10～60分钟；自然升温到0～30℃，继续搅拌至反应结束；进行后处理。
作为进一步优选方案，所述的无水醚类溶剂是指无水四氢呋喃或无水二氧六环。
作为进一步优选方案，所述的有机碱为六甲基二硅氮烷基锂(LiHMDS)、六甲基二硅氮烷基钠(NaHMDS)、六甲基二硅氮烷基钾(KHMDS)或正丁基锂(n-BuLi)；所述的无机碱为NaH、KH或CaH2。
作为进一步优选方案，所述式3化合物与式2化合物的摩尔比为(1.0～5.0):1，更进一步优选为(1.1～1.5):1。
作为进一步优选方案，所述的后处理操作如下：反应结束，将反应液冷却到-5～-15℃，滴加饱和氯化铵水溶液；分液，水相用乙酸乙酯萃取；合并乙酸乙酯萃取液，用饱和食盐水洗涤；无水硫酸钠干燥；减压浓缩；将得到的浅黄色固体用30%甲醇水溶液重结晶；过滤、洗涤、真空干燥。
本发明所述中间体在制备卡巴他赛中的应用如下：将所述中间体Ⅰ在酸性条件下水解脱去三乙基硅烷保护基，即得卡巴他赛，反应式如下：
作为一种优选方案，将所述中间体Ⅰ在酸性条件下水解脱去三乙基硅烷保护基制备卡巴他赛的操作如下：先将所述中间体Ⅰ溶于适宜的有机溶剂B中，然后降温到0～5℃，滴加酸溶液，滴毕保温搅拌至反应结束；进行后处理。
作为进一步优选方案，所述的有机溶剂B为乙醇或乙酸乙酯。
作为进一步优选方案，所述的酸溶液为盐酸水溶液、氯化氢甲醇溶液、氯化氢乙醇溶液、氯化氢乙酸乙酯溶液、乙酸甲醇溶液或乙酸乙醇溶液。
作为更进一步优选方案，所述酸溶液的pH值为1～3。
作为进一步优选方案，所述的后处理操作如下：反应结束，升温至室温；加入去离子水，继续搅拌1～3小时，析出白色固体，过滤；用30%甲醇水溶液重结晶；过滤、洗涤、真空干燥；或者，所述的后处理操作如下：反应结束，减压蒸除反应液中的1/3～2/3体积的溶剂；将残余物冷却至-5～5℃，继续搅拌1～3小时；过滤；用30%甲醇水溶液重结晶；过滤、洗涤、真空干燥。
与现有技术相比，本发明具有如下显著效果：
1）应用本发明所述中间体合成卡巴他赛，具有反应条件温和，操作简单，收率高（摩尔收率可达80%以上）等优点，尤其是，只需重结晶一次就能得到HPLC纯度达99%以上的卡巴他赛终产物，符合工业化生产要求。
2）所述中间体的制备方法简单，反应条件温和，使用的原料价廉易得，且每步摩尔收率均能达到80%以上，所述中间体的HPLC纯度达到97.5%以上。
总之，本发明能实现利用价廉易得的原料、低成本合成高纯度卡巴他赛的目的，能满足卡巴他赛的大规模工业化生产需求，适宜工业应用，具有实用价值。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步详细、完整地说明。
实施例中所用的式3化合物可市购，也可参照Tetrahedron,1992,48,6985-7012或Tetrahedron,1996,52,209-224或Ojima I.et al.,Chirality,2000,12,431-441或Ojima I.et al.,Bioorg.Med.Chem.2003,11,2867-2888或CN201010177213等文献中所述方法制备而得。
实施例1：制备本发明中间体
步骤A：
氩气保护下将10-脱乙酰巴卡丁Ⅲ(式1化合物)10.9g(20mmol，市购)溶于100mL N-甲基吡咯烷酮(NMP)中；冷却到-30℃，加入氢化钠1.68g(70mmol)，保温搅拌10～20分钟；滴加碘甲烷11.36g(80mmol)，滴毕保温搅拌3小时；自然升温至室温，搅拌反应6～8小时，TLC检测(展开剂为二氯甲烷/甲醇=25/1，V/V)原料反应完毕，将反应液冷却到0℃，然后滴加50mL饱和氯化铵水溶液；滴毕，搅拌下加入500mL异丙醚，固体慢慢析出，加毕继续搅拌1小时，过滤，得浅黄色固体；用30%甲醇水溶液打浆；过滤；50℃真空干燥8小时；所得白色固体即为式2化合物，共9.6g(16.74mmol，摩尔收率83.7%)，HPLC纯度为96.1%。
LC-MS：[M+1]=573，[M+23]=595；
1H NMR(300MHz,DMSO)δ：8.11-8.02(m,2H),7.72(t,J=7.3Hz,1H),7.62(t,J=7.4Hz,2H),5.43(d,J=7.1Hz,1H),5.37(d,J=4.5Hz,1H),5.03(d,J=8.5Hz,1H),4.80(s,1H),4.70(b,1H),4.47(s,1H),4.09(q,J=8.2Hz,2H),3.92–3.76(m,2H),3.35(s,3H),3.28(s,3H),2.80–2.64(m,1H),2.26(s,3H),2.23(m,2H),2.03(s,3H),1.57(s,3H),1.50(m,1H),0.99(s,6H)。
步骤B：
氩气保护下将式2化合物9.6g(16.74mmol)悬浮于100mL无水四氢呋喃中，冷却到-40～-50℃，滴加25.1mL 1mol/L的LiHMDS四氢呋喃溶液，滴毕保温搅拌1小时；滴加式3化合物7.6g(20.1mmol)的四氢呋喃(80mL)溶液，滴毕保温搅拌0.5小时，自然升温到0℃，继续搅拌2小时，TLC检测（展开剂为石油醚/乙酸乙酯=3/1，V/V）原料反应完毕，将反应液冷却到-10℃，滴加100mL饱和氯化铵水溶液，分液，水相用300mL×2乙酸乙酯萃取2次；合并乙酸乙酯萃取液，用300mL饱和食盐水洗涤1次；无水硫酸钠干燥；减压浓缩至干得浅黄色固体；用30%甲醇水溶液重结晶；过滤；50℃真空干燥8小时；所得白色固体即为本发明中间体Ⅰ，共14.12g(14.88mmol，摩尔收率88.9%)，HPLC纯度为98.3%。
LC-MS：[M+1]=950，[M+23]=972；
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ：8.15–8.06(m,2H),7.59(m,1H),7.48(t,J=7.5Hz,2H),7.42–7.33(m,2H),7.32–7.27(m,3H),6.29(t,J=8.5Hz,1H),5.66(d,J=7.1Hz,1H),5.50(d,J=9.1Hz,1H),5.29(b,1H),5.00(d,J=7.8Hz,1H),4.81(s,1H),4.54(d,J=2.0Hz,1H),4.32(d,J=8.3Hz,1H),4.19(d,J=8.4Hz,1H),3.86-3.93(m,2H),3.45(s,3H),3.30(s,3H),2.66-2.76(m,1H),2.55(s,3H),2.31-2.40(m,1H),1.93(d,3H),1.76-1.86(m,1H),1.72(s,3H),1.67(s,2H),1.33(s,9H),1.24(s,3H),1.20(s,3H),0.77-0.49(m,9H),0.27-0.49(m,6H)。
实施例2：制备本发明中间体
步骤A：
氩气保护下将10-脱乙酰巴卡丁Ⅲ(式1化合物)10.9g(20mmol，市购)溶于60mL N-乙基吡咯烷酮(NEP)和30mL四氢呋喃中；冷却到-30℃，加入叔丁醇钾4.5g(40mmol)，保温搅拌10～20分钟；滴加原甲酸三甲酯4.24g(40mmol)，滴毕保温搅拌3小时；自然升温至室温，搅拌反应8～10小时，TLC检测(展开剂为二氯甲烷/甲醇=25/1，V/V)原料反应完毕，将反应液冷却到0℃，然后滴加50mL饱和氯化铵水溶液；滴毕，搅拌下加入500mL甲基叔丁基醚，固体慢慢析出，加毕继续搅拌1小时，过滤，得浅黄色固体；用30%甲醇水溶液打浆；过滤；50℃真空干燥8小时；所得白色固体即为式2化合物，共9.4g(16.44mmol，摩尔收率82.2%)，HPLC纯度为95.6%。
步骤B：
氩气保护下将式2化合物9.4g(16.44mmol)悬浮于100mL无水二氧六环中，冷却到-40～-50℃，分批加入0.8g(33.3mmol)氢化钠，加毕保温搅拌1小时；滴加式3化合物9.3g(24.66mmol)的二氧六环(80mL)溶液，滴毕保温搅拌0.5小时，自然升温到20℃，继续搅拌1～2小时，TLC检测（展开剂为石油醚/乙酸乙酯=3/1，V/V）原料反应完毕，将反应液冷却到-10℃，滴加100mL饱和氯化铵水溶液，分液，水相用200ml×2乙酸乙酯萃取2次；合并乙酸乙酯萃取液，用300ml饱和食盐水洗涤1次；无水硫酸钠干燥；减压浓缩至干得浅黄色固体；用30%甲醇水溶液重结晶；过滤；50℃真空干燥8小时；所得白色固体即为本发明中间体Ⅰ，共13.46g(14.19mmol，摩尔收率86.3%)，HPLC纯度为98.7%。
实施例3：制备本发明中间体
步骤A：
氩气保护下将10-脱乙酰巴卡丁Ⅲ(式1化合物)5.5g(10mmol)溶于60mL吡啶和40mL甲苯中；冷却到-30℃，加入氢化钠1.0g(41.7mmol)，保温搅拌10～20分钟；滴加溴甲烷3.8g(40mmol)，滴毕保温搅拌3小时；自然升温至室温，搅拌反应6～8小时，TLC检测(展开剂为二氯甲烷/甲醇=25/1，V/V)原料反应完毕，将反应液冷却到0℃，然后滴加50mL饱和氯化铵水溶液；滴毕，搅拌下加入300mL异丙醚，固体慢慢析出，加毕继续搅拌1小时，过滤，少量甲苯淋洗得浅黄色固体；用20%甲醇水溶液打浆；过滤；50℃真空干燥8小时；所得白色固体即为式2化合物，共4.51g(7.89mmol，摩尔收率78.9%)，HPLC纯度为97.6%。
步骤B：
氩气保护下将式2化合物4.51g(7.89mmol)悬浮于50mL无水二氧六环中，冷却到-40～-50℃，滴加15.78mL 1mol/L的NaHMDS二氧六环溶液，滴毕保温搅拌1小时；滴加式3化合物5.95g(15.78mmol)的二氧六环(60mL)溶液，滴毕保温搅拌0.5小时，自然升温到30℃，继续搅拌1～2小时，TLC检测（展开剂为石油醚/乙酸乙酯=3/1，V/V）原料反应完毕，将反应液冷却到-10℃，滴加50mL饱和氯化铵水溶液，分液，水相用100mL×2乙酸乙酯萃取2次；合并乙酸乙酯萃取液，用100mL饱和食盐水洗涤1次；无水硫酸钠干燥；减压浓缩至干得浅黄色固体；用30%甲醇水溶液重结晶；过滤；50℃真空干燥8小时；所得白色固体即为本发明中间体Ⅰ，共6.55g(6.90mmol，摩尔收率87.5%)，HPLC纯度为98.3%。
实施例4：制备本发明中间体
步骤A：
氩气保护下将10-脱乙酰巴卡丁Ⅲ(式1化合物)5.5g(10mmol)溶于60mL N-甲基吡咯烷酮(NMP)和60mL丙酮中；冷却到-30℃，加入碳酸钾5.5g(50mmol)，保温搅拌10～20分钟；滴加硫酸二甲酯7.57g(60mmol)，滴毕保温搅拌2小时；自然升温至50℃，搅拌反应8小时，TLC检测(展开剂为二氯甲烷/甲醇=25/1，V/V)原料反应完毕，将反应液冷却到0℃，然后滴加50mL饱和氯化铵水溶液；滴毕，搅拌下加入300mL异丙醚，固体慢慢析出，加毕继续搅拌1小时，过滤，少量丙酮淋洗得浅黄色固体；用20%甲醇水溶液打浆；过滤；50℃真空干燥8小时；所得白色固体即为式2化合物，共4.6g(8.05mmol，摩尔收率80.5%)，HPLC纯度为96.7%。
步骤B：
氩气保护下将式2化合物4.6g(8.05mmol)悬浮于50mL无水二氧六环中，冷却到-40～-50℃，滴加9.66mL 2.5mol/L的丁基锂正己烷溶液，滴毕保温搅拌1小时；滴加式3化合物3.96g(10.5mmol)的二氧六环(50mL)溶液，滴毕保温搅拌0.5小时，自然升温到20℃，继续搅拌1～2小时，TLC检测（展开剂为石油醚/乙酸乙酯=3/1，V/V）原料反应完毕，将反应液冷却到-10℃，滴加50mL饱和氯化铵水溶液，分液，水相用100ml×2乙酸乙酯萃取2次；合并乙酸乙酯萃取液，用100mL饱和食盐水洗涤1次；无水硫酸钠干燥；减压浓缩至干得浅黄色固体；用30%甲醇水溶液重结晶；过滤；50℃真空干燥8小时；所得白色固体即为本发明中间体Ⅰ，共6.38g(6.72mmol，摩尔收率83.5%)，HPLC纯度为97.6%。
实施例5:利用上述中间体Ⅰ合成卡巴他赛
氩气保护下将实施例1制得的中间体Ⅰ14.12g(14.88mmol)溶于300mL乙醇中，冷却到0～5℃，滴加20mL浓度为5mol/L的氯化氢乙醇溶液；滴毕保温搅拌反应2小时，TLC检测（展开剂为石油醚/乙酸乙酯=1/1，V/V）原料反应完毕，升温至室温，加入500mL去离子水，继续搅拌2小时，析出白色固体；过滤；用30%甲醇水溶液重结晶；过滤；50℃真空干燥12小时；得卡巴他赛10.9g(13.05mmol，摩尔收率87.7%)，HPLC纯度为99.2%。
LC-MS：[M+1]=836，[M+1]=858；
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ：8.09(d,J=7.2Hz,2H),7.60(t,J=7.4Hz,1H),7.48(t,J=7.5Hz,2H),7.42–7.35(m,4H),7.32(m,1H),6.20(t,J=8.5Hz,1H),5.62(d,J=7.0Hz,1H),5.45(d,J=9.3Hz,1H),5.26(d,J=8.7Hz,1H),4.97(d,J=8.0Hz,1H),4.79(s,1H),4.62(b,1H),4.29(d,J=8.3Hz,1H),4.16(d,J=8.4Hz,1H),3.92–3.75(m,2H),3.45(s,3H),3.30(s,3H),2.64-2.74(m,1H),2.36(s,3H),2.26-2.29(m,2H),1.87(d,J=1.0Hz,3H),1.84–1.73(m,1H),1.71(s,3H),1.68(s,1H),1.35(s,9H),1.20(d,J=2.2Hz,6H)。
实施例6：利用上述中间体Ⅰ合成卡巴他赛
氩气保护下将实施例2制得的中间体Ⅰ13.46g(14.19mmol)溶于260mL乙酸乙酯中，冷却到0～5℃，滴加20mL浓度为5mol/L的氯化氢乙酸乙酯溶液；滴毕保温搅拌反应2小时，TLC检测（展开剂为石油醚/乙酸乙酯=1/1，V/V）原料反应完毕，减压蒸除120～150mL溶剂，残余物冷却至0℃，继续搅拌2小时；过滤；用30%甲醇水溶液重结晶；过滤；50℃真空干燥12小时；得卡巴他赛10.5g(12.03mmol，摩尔收率84.8%)，HPLC纯度为99.5%。
实施例7：利用上述中间体Ⅰ合成卡巴他赛
氩气保护下将实施例3制得的中间体Ⅰ6.55g(6.90mmol)溶于100mL乙醇中，冷却到0～5℃，滴加20mL浓度为2mol/L的盐酸水溶液；滴毕保温搅拌反应2小时，TLC检测（展开剂为石油醚/乙酸乙酯=1/1，V/V）原料反应完毕，升温至室温，加入300mL去离子水，继续搅拌2小时，析出白色固体；过滤；用30%甲醇水溶液重结晶；过滤；50℃真空干燥12小时；得卡巴他赛4.87g(5.84mmol，摩尔收率84.6%)，HPLC纯度为99.2%。
实施例8：利用上述中间体Ⅰ合成卡巴他赛
氩气保护下将实施例4制得的中间体Ⅰ6.38g(6.72mmol)溶于100mL乙醇中，冷却到0～5℃，滴加20mL浓度为1mol/L的乙酸乙醇溶液；滴毕保温搅拌反应2小时，TLC检测（展开剂为石油醚/乙酸乙酯=1/1，V/V）原料反应完毕，升温至室温，加入300mL去离子水，继续搅拌2小时，析出白色固体；过滤；用30%甲醇水溶液重结晶；过滤；50℃真空干燥12小时；得卡巴他赛4.86g(5.83mmol，摩尔收率86.8%)，HPLC纯度为99.3%。
最后有必要在此说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制本发明，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围内。
Claims (20)
1.一种卡巴他赛中间体，其特征在于，具有式Ⅰ所示的化学结构式：
2.一种权利要求1所述的卡巴他赛中间体的制备方法，其特征在于，包括如下合成路线中的步骤B或步骤A～步骤B：
其中：步骤A是指式1化合物与甲基化试剂进行甲基化反应得到式2化合物；步骤B是指式2化合物与式3化合物进行缩合反应得到所述中间体Ⅰ。
3.根据权利要求2所述的卡巴他赛中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤A的操作如下：先将式1化合物溶于有机溶剂A中，然后在碱性条件下与过量的甲基化试剂进行甲基化反应。
4.根据权利要求3所述的卡巴他赛中间体的制备方法，其特征在于：所述的有机溶剂A为含氮杂环类溶剂或磷酸酯类溶剂。
5.根据权利要求4所述的卡巴他赛中间体的制备方法，其特征在于：所述的含氮杂环类溶剂为N-甲基吡咯烷酮、N-乙基吡咯烷酮、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮或吡啶；所述的磷酸酯类溶剂为磷酸三乙酯。
6.根据权利要求4所述的卡巴他赛中间体的制备方法，其特征在于：所述的有机溶剂A中还添加有醚类溶剂、苯类溶剂、丙酮、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺中的任意一种溶剂，且所述溶剂的添加体积不超过有机溶剂A总体积的50%。
7.根据权利要求6所述的卡巴他赛中间体的制备方法，其特征在于：所述的醚类溶剂为四氢呋喃或二氧六环；所述的苯类溶剂为甲苯。
8.根据权利要求3所述的卡巴他赛中间体的制备方法，其特征在于：步骤A中所述的碱性条件是指在有机碱或无机碱存在下；所述的有机碱为三乙胺、二乙胺或吡啶；所述的无机碱为氢化钠、氢化钙、叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠或碳酸氢钠。
9.根据权利要求3所述的卡巴他赛中间体的制备方法，其特征在于：步骤A中所述的甲基化试剂为硫酸二甲酯、原甲酸三甲酯、碘甲烷或溴甲烷。
10.根据权利要求3所述的卡巴他赛中间体的制备方法，其特征在于：步骤A中所述的甲基化试剂与式1化合物的摩尔比为(2.0～30.0):1。
11.根据权利要求2所述的卡巴他赛中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤B的操作如下：先将式2化合物悬浮于无水醚类溶剂中，然后降温到-40～-50℃，加入有机碱或无机碱；保温搅拌0.5～1.5小时后加入式3化合物，加毕继续保温搅拌10～60分钟；自然升温到0～30℃，继续搅拌至反应结束；进行后处理。
12.根据权利要求11所述的卡巴他赛中间体的制备方法，其特征在于：所述的无水醚类溶剂是指无水四氢呋喃或无水二氧六环。
13.根据权利要求11所述的卡巴他赛中间体的制备方法，其特征在于：所述的有机碱为六甲基二硅氮烷基锂、六甲基二硅氮烷基钠、六甲基二硅氮烷基钾或正丁基锂；所述的无机碱为NaH、KH或CaH2。
14.根据权利要求11所述的卡巴他赛中间体的制备方法，其特征在于：所述式3化合物与式2化合物的摩尔比为(1.0～5.0):1。
15.根据权利要求11所述的卡巴他赛中间体的制备方法，其特征在于，所述的后处理操作如下：反应结束，将反应液冷却到-5～-15℃，滴加饱和氯化铵水溶液；分液，水相用乙酸乙酯萃取；合并乙酸乙酯萃取液，用饱和食盐水洗涤；无水硫酸钠干燥；减压浓缩；将得到的浅黄色固体用30%甲醇水溶液重结晶；过滤、洗涤、真空干燥。
16.一种权利要求1所述的卡巴他赛中间体的应用，其特征在于，将所述中间体在酸性条件下水解脱去三乙基硅烷保护基，制得卡巴他赛，反应式如下：
17.根据权利要求16所述的应用，其特征在于，由所述中间体Ⅰ制备卡巴他赛的操作如下：先将所述中间体Ⅰ溶于适宜的有机溶剂B中，然后降温到0～5℃，滴加酸溶液，滴毕，保温搅拌至反应结束；进行后处理。
18.根据权利要求17所述的应用，其特征在于：所述的有机溶剂B为乙醇或乙酸乙酯。
19.根据权利要求17所述的应用，其特征在于：所述的酸溶液为盐酸水溶液、氯化氢甲醇溶液、氯化氢乙醇溶液、氯化氢乙酸乙酯溶液、乙酸甲醇溶液或乙酸乙醇溶液；且所述酸溶液的pH值为1～3。
20.根据权利要求17所述的应用，其特征在于，所述的后处理操作如下：反应结束，升温至室温；加入去离子水，继续搅拌1～3小时，析出白色固体，过滤；用30%甲醇水溶液重结晶；过滤、洗涤、真空干燥；或者，所述的后处理操作如下：反应结束，减压蒸除反应液中的1/3～2/3体积的溶剂；将残余物冷却至-5～5℃，继续搅拌1～3小时；过滤；用30%甲醇水溶液重结晶；过滤、洗涤、真空干燥。
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