CN102408397A - 新的紫杉烷类衍生物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种新的紫杉烷类异丝氨酸酯及其制备方法，以及利用新的紫杉烷类异丝氨酸酯制备抗肿瘤药物卡巴他赛、多西他赛和紫杉醇的方法。

Description

新的紫杉烷类衍生物及其制备方法
技术领域
本发明涉及化学合成及药物领域。具体而言，本发明涉及一种新的紫杉烷类异丝氨酸酯及其制备方法，以及进一步制得抗肿瘤药物卡巴他赛的方法。
背景技术
卡巴他赛(cabazitaxel)是一种抗肿瘤药物，属于紫杉烷类，由红豆杉萃取的前体半合成制备得到。卡巴他赛是一种微管抑制剂，微管微管蛋白结合，促进成微管，同时抑制其组装拆卸。这导致了微管稳定，这在有丝分裂间期细胞功能和抑制的结果。卡巴他赛适用于与泼尼松联用治疗既往用含多烯紫杉醇治疗方案难治的转移性前列腺癌患者。
卡巴他赛的化学名：(2α，5β，7β，10β，13α)-4-乙酰氧基-13-({(2R，3S)-3[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-羟基-3-苯基丙酰基}氧基)-1-羟基-7，10-二甲氧基-9-氧代-5，20-环氧紫杉-11-烯-2-基苯甲酸酯-丙-2-酮。
卡巴他赛的结构式：
Figure BDA0000100040240000011
紫杉烷类药物，包括紫杉醇、多西他赛和卡巴他赛，通常以来源于植物的10-脱乙酰基巴卡亭(简称：10-DAB)为原料，经过半合成方法制备得到。
专利CN1213042C、CN1152870、CN1179776和CN1179775公开了经化合物II来制备卡巴他赛的方法。
Figure BDA0000100040240000021
典型的合成路线如下：
Figure BDA0000100040240000022
可见按照已有合成卡巴他赛的步骤多，收率低，成本高。本领域迫切需要探索新的卡巴他赛合成方法和中间物来提高合成卡巴他赛的收率，简化、优化卡巴他赛的合成工艺。
发明内容
本发明提供式IV所示的化合物或其盐：
Figure BDA0000100040240000023
式中R1为羟基保护基。
在一个具体实施方式中，式IV中R1选自：苄氧羰基、叔丁基氧羰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基、1-乙氧基乙基、甲氧基异丙基、三乙基硅烷基、三甲基硅烷基、四氢吡喃基、叔丁基二甲基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基。
在进一步的实施方式中，式IV中R1选自1-乙氧基乙基、甲氧基异丙基、三乙基硅烷基、四氢吡喃基或叔丁基二甲基硅烷基。
本发明还提供式III所示化合物或其盐：
Figure BDA0000100040240000031
式中R1为羟基保护基。
在一个具体实施方式中，式III中R1选自：苄氧羰基、叔丁基氧羰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基、1-乙氧基乙基、甲氧基异丙基、三乙基硅烷基或三甲基硅烷基、四氢吡喃基、叔丁基二甲基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基。
在进一步的实施方式中，式III中R1选自1-乙氧基乙基、甲氧基异丙基、三乙基硅烷基、四氢吡喃基或叔丁基二甲基硅烷基。
本发明还提供式IV化合物的制备方法，包括：
去除化合物V中的三氯乙氧基羰基得到化合物IV，
Figure BDA0000100040240000032
式V中R1为羟基保护基。
在一个具体实施方式中，式V中R1选自：苄氧羰基、叔丁基氧羰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基、1-乙氧基乙基、甲氧基异丙基、三乙基硅烷基或三甲基硅烷基、四氢吡喃基、叔丁基二甲基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基。
在进一步的实施方式中，式V中R1选自1-乙氧基乙基、甲氧基异丙基、三乙基硅烷基、四氢吡喃基或叔丁基二甲基硅烷基。
在所述方法的具体实施方式中，在锌粉和路易斯酸存在下，在含极性溶剂的体系中进行还原反应以选择性去除三氯乙氧基羰基。
在进一步的实施方式中，所述路易斯酸选自氯化铵、硫酸铵、乙酸铵、氯化锌、氯化镁、氯化钙或三氯化铝。
在还要进一步的实施方式中，所述路易斯酸为氯化铵或硫酸铵。
在所述方法的具体实施方式中，所述极性溶剂为水、低级脂肪醇、丙酮、四氢呋喃和乙腈。
在进一步的实施方式中，所述极性溶剂为甲醇、乙醇或丙醇。
本发明还提供式III化合物的制备方法，包括：
1)将化合物IV和强碱反应生成IV的金属化物VI
Figure BDA0000100040240000041
2)碘甲烷或硫酸二甲酯与化合物IV的金属化物VI反应得到化合物III；
其中RI为羟基保护基；M为IA、IIA、IIIA、IVA、VA、VIA族元素，或者过渡金属，锌或者钙。
在具体的实施方式中，RI选自：苄氧羰基、叔丁基氧羰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基、1-乙氧基乙基、甲氧基异丙基、三乙基硅烷基或三甲基硅烷基、四氢吡喃基、叔丁基二甲基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基。
在进一步的实施方式中，RI选自1-乙氧基乙基、甲氧基异丙基、三乙基硅烷基、四氢吡喃基或叔丁基二甲基硅烷基。
在具体的实施方式中，式VI中M选自钠、钾、锂、锌或钙。
在具体的实施方式中，强碱选自甲醇钠、氨基钠、氢化钠、正丁基锂，双(三甲基硅基)氨基锂或六甲基二硅基氨基钠。
在进一步的实施方式中，强碱选自氢化钠或正丁基锂。
本发明还提供一种在紫杉烷类化合物合成过程中选择性去除三氯乙氧基羰基的方法，包括：
在锌粉和路易斯酸存在下，在含极性溶剂的体系中进行还原反应以选择性去除三氯乙氧基羰基。
在具体的实施方式中，所述路易斯酸选自氯化铵、硫酸铵、乙酸铵、氯化锌、氯化镁、氯化钙或三氯化铝。
在进一步的实施方式中，所述路易斯酸为氯化铵或硫酸铵。
在所述方法的实施方式中，所述极性溶剂为水、低级脂肪醇、丙酮、四氢呋喃或乙腈。
在进一步的实施方式中，所述低级脂肪醇为甲醇、乙醇、或丙醇。
本发明还提供一种制备卡巴他赛的方法，包括：
使式III化合物脱去R1保护基，从而得到卡巴他赛。
在具体的实施方式中，脱去保护基是在含有酸的溶液中进行，其中所述酸选自甲酸、乙酸、氢氟酸、盐酸、对甲苯磺酸或它们的混合物；所述溶液选自水溶液、有机溶液或者含水的有机溶液。
在进一步的实施方式中，所述酸选自盐酸或氢氟酸。
本发明还提供一种制备多西他赛的方法，包括：
使式IV化合物脱去R1保护基，从而得到多西他赛。
在具体的实施方式中，脱去保护基是在含有酸的溶液中进行，其中所述酸选自甲酸、乙酸、氢氟酸、盐酸、对甲苯磺酸或它们的混合物；所述溶液选自水溶液、有机溶液或者含水的有机溶液。
在进一步的实施方式中，所述酸选自盐酸或氢氟酸。
本发明还提供一种制备紫杉醇的方法，包括以下步骤：
1)使式VI化合物脱去三氯乙氧基羰基得到式VII化合物；和
2)使式VII化合物脱去R1保护基，从而得到紫杉醇；
Figure BDA0000100040240000051
式中R1是羟基保护剂。
在具体的实施方式中，在锌粉和路易斯酸存在下，在含极性溶剂的体系中进行还原反应以选择性去除三氯乙氧基羰基。
在进一步的实施方式中，所述路易斯酸选自氯化铵、硫酸铵、乙酸铵、氯化锌、氯化镁、氯化钙或三氯化铝。
在还要进一步的实施方式中，所述路易斯酸为氯化铵或硫酸铵。
在所述方法的具体实施方式中，所述极性溶剂为水、低级脂肪醇、丙酮、四氢呋喃和乙腈。
在进一步的实施方式中，所述极性溶剂为甲醇、乙醇或丙醇。
本发明还提供III化合物在制备卡巴他赛中的应用。
本发明还提供IV化合物在制备卡巴他赛和多西他赛中的应用。
具体实施方式
本发明公开新的合成卡巴他赛的方法：
Figure BDA0000100040240000061
按照本发明的方法，步骤减少，合成收率明显提高。本发明中的合成方法还可以应用于紫杉醇：
Figure BDA0000100040240000062
和多西他赛：
Figure BDA0000100040240000063
I.新的紫杉烷类异丝氨酸酯或其盐III：
Figure BDA0000100040240000071
式中R1为羟基保护基。
在此所用术语“羟基保护基”表示任何一种可以保护羟基的基团，其应该在反应过程中保持稳定，在反应过后在不破坏分子中其它结构的情况下脱除。此类基团可以参见《有机合成中的保护基》(T.W.Greene，华东理工大学出版社)和《保护基》(“Proteting Groups”，P.Kocienski，ThiemePublishers)。本发明所用的羟基保护基可为任何羟基保护基。
在本发明的一个实施方式中，所述化合物中的R1为能在酸性、碱性或中性环境中，以温和条件去除的羟基保护基。
在本发明的一个优选例中，R1选自：苄氧羰基、叔丁基氧羰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基、1-乙氧基乙基、甲氧基异丙基、三乙基硅烷基(TES)、或三甲基硅烷基、四氢吡喃基(THP)、叔丁基二甲基硅烷基(TBS)、叔丁基二苯基硅烷基(TBDIPS)；优选1-乙氧基乙基(EE)、三乙基硅烷基(TES)、四氢吡喃基(THP)或叔丁基二甲基硅烷基(TBS)。
II.新的紫杉烷类异丝氨酸酯或其盐IV：
式中R1如上述限定。
III.化合物IV的制备方法。
化合物IV可以利用化合物V为原料(化合物V合成方法参见Bioorganic& Medicinal Chemistry Letters，第13卷，No.11,2419-2482.1993)，通过锌粉还原方法选择性去除化合物V中的三氯乙氧基羰基(Troc)得到。
Figure BDA0000100040240000081
式中R1为羟基保护基或氢。
在已有的文献报道中，三氯乙氧基羰基(Troc)可以在锌粉存在下，醋酸为溶剂的条件下进行脱保护反应。在本发明中，当R1能够在醋酸条件下稳定时，可以选用此条件进行选择性去除三氯乙氧基羰基(Troc)，如R1为三乙基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基(TBS)和叔丁基二苯基硅烷基。但由于强酸醋酸的存在，R1会少量和部分脱去，影响反应的收率，后处理也比较困难。
在本发明中，还提供了新的去除三氯乙氧基羰基(Troc)的方法。在新的方法中，以路易斯酸代替醋酸，溶剂为极性溶剂或含极性溶剂。在此条件下，R1可以为常用的各种羟基保护基，如四氢吡喃基(THP)、1-乙氧基乙基等。具体而言，本发明选用了路易斯酸代替醋酸，在含极性溶剂的体系里进行脱保护反应。极性溶剂包括所有的醇丙酮、四氢呋喃、乙腈和水。路易斯酸，包括氯化铵、硫酸铵、乙酸铵、氯化锌、氯化镁、氯化钙，三氯化铝。更优选地，脱保护反应在锌粉和氯化铵的存在下，在含有低级脂肪醇或水的溶液中进行。低级脂肪醇包括甲醇、乙醇、丙醇等。
在本发明的一优选例中，上述反应优选在-100～75℃下进行，更优选-10℃～50℃，最优选在5～10℃。
在本发明的另一优选例中，上述反应优选在1分钟～24小时内完成，优选2分钟～12小时，更优选3分钟～6小时，最优选30分钟～2小时。
在本发明的另一优选例中，上述反应优选在氮气或氩气等惰性气体下进行。
本发明中的三氯乙氧基羰基(Troc)脱保护方法，不限于在卡巴他赛中的合成，也可以应用在多西他赛和紫杉醇的合成中。
IV.化合物III的制备方法。
所述方法包括：
1)化合物IV与碱反应生成化合物VI，
Figure BDA0000100040240000091
2)化合物VI与碘甲烷或硫酸二甲酯反应进一步生成化合物III；
式中M为IA、IIA、IIIA、IVA、VA、VIA族元素，或者过渡金属，锌或者钙。
在本发明的实施方式中，所用碱为无机碱金属碱或有机碱金属碱。
在本发明的一个优选例中，所述的碱为甲醇钠、氨基钠、氢化钠、正丁基锂，双(三甲基硅基)氨基锂、或六甲基二硅基氨基钠。
在本发明的一优选例中，上述反应优选在-100～75℃下进行，更优选-10℃～50℃，最优选在-5～10℃。
在本发明的另一优选例中，上述反应优选在1分钟～24小时内完成，优选2分钟～12小时，更优选3分钟～6小时，最优选30分钟～2小时。
在本发明的另一优选例中，上述反应优选在无水无氧条件下进行，优选在氮气或氩气等惰性气体下进行。
V.由化合物III制备卡巴他赛的方法。
所述方法包括在温和条件下对式III化合物进行脱保护反应。在本发明的一个优选例中，所述脱保护反应是在pH约1～pH约9的水溶液中进行的。
在本发明的另一优选例中，所述脱保护反应是在含有酸的溶液中进行，所述酸选自：甲酸、乙酸、氢氟酸、盐酸、对甲苯磺酸或其混合物，优选盐酸或氢氟酸；所述溶液选自：水溶液、有机溶液或者含水的有机溶液。
在本发明的一个实施方式中，所述脱保护反应是在-50～100℃下进行的。在本发明的一个优选例中，优选在-30℃～60℃，更优选在-10℃～20℃的温度下进行所述脱保护反应。
在本发明的另一优选例中，所述反应在0.5小时～80小时内完成，优选1小时～60小时，更优选2小时～50小时。
VI.由化合物IV制备多西他赛的方法
所述方法包括在温和条件下对式IV化合物进行脱保护反应。在本发明的一个优选例中，所述脱保护反应是在pH约1～pH约9的水溶液中进行的。
在本发明的另一优选例中，所述脱保护反应是在含有酸的溶液中进行，所述酸选自：甲酸、乙酸、氢氟酸、盐酸、对甲苯磺酸或其混合物，优选盐酸或氢氟酸；所述溶液选自：水溶液、有机溶液或者含水的有机溶液。
在本发明的一个实施方式中，所述脱保护反应是在-50～100℃下进行的。在本发明的一个优选例中，优选在-30℃～60℃，更优选在-10℃～20℃的温度下进行所述脱保护反应。
在本发明的另一优选例中，所述反应在0.5小时～80小时内完成，优选1小时～60小时，更优选2小时～50小时。
本发明的优势：
综上所述，本发明具有以下特点：
本发明提供了一种新的简单易操作的合成卡巴他赛方法，采用此方法，所经过的合成步骤具有路线短、反应条件温和、反应液纯度高、处理简单、中间以及产品体通过简单的结晶就可以纯化等特点，在很大程度上减轻了工艺操作和对设备要求，降低了生产成本。并且能得到稳定的固体中间体，有利于中间体和终产品的质量控制，有利于工业化大生产。
实施例
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
实施例1
往100ml反应瓶中加入80ml乙酸和12g活性锌粉，搅拌均匀后，升温至60～70℃后，加入5g 2’-TBS-7，10-Troc-多西他赛。搅拌反应5小时后TLC显示反应完全。反应结束后过滤，往滤液中加入80ml乙酸乙酯和80ml水，分液后有机相先后用水(50ml)、饱和碳酸氢钠(50ml×2)、饱和氯化钠(50ml)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤出去无水硫酸钠后减压浓缩至干得到白色固体，即2’-TBS-多西他赛2.5g，收率81％。
MS(m/z)：972(M+Na)。1HNMR(500MHz)δ0.31(6H，m)，0.92(9H，m)，1.13(3H，s)，1.30(12H，m)，1.72(7H，m)，1.92(4H，m)，2.18(1H，m)，2.35(1H，m)，2.61(4H，m)，3.95(1H，d)，4.21(3H，m)，4.28(1H，d)，4.54(1H，s)，4.97(1H，d)，5.21(1H，s)，5.27(1H，m)，5.50(1H，m)，5.70(1H，d)，6.31(1H，t)，7.29(2H，m)，7.37(2H，t)，7.59(1H，t)，8.11(1H，d)，
实施例2
在35～40℃下，往100ml反应瓶中加入50ml甲醇、10g活性锌粉、50ml水和10g氯化铵，搅拌均匀后，加入5g 2’-TES-7，10-Troc-多西他赛。搅拌反应4小时后TLC显示反应完全。反应结束后过滤，往滤液中加入80ml乙酸乙酯和80ml水，分液后有机相先后用水(50ml)、饱和碳酸氢钠(50ml×2)、饱和氯化钠(50ml)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤出去无水硫酸钠后减压浓缩至干得到白色固体，即2’-TES-多西他赛2.8g，收率90％。
MS(m/z)：972(M+Na)。1HNMR(500MHz)δ0.39(6H，m)，0.78(9H，m)，1.13(3H，s)，1.30(12H，m)，1.72(7H，m)，1.92(4H，m)，2.18(1H，m)，2.35(1H，m)，2.61(4H，m)，3.95(1H，d)，4.21(3H，m)，4.28(1H，d)，4.54(1H，s)，4.97(1H，d)，5.21(1H，s)，5.27(1H，m)，5.50(1H，m)，5.70(1H，d)，6.31(1H，t)，7.29(2H，m)，7.37(2H，t)，7.59(1H，t)，8.11(1H，d)，
实施例3
在室温下，往100ml反应瓶中加入50ml乙醇、10g活性锌粉和10g氯化铵，搅拌均匀后，加入5g 2’-(1-乙氧基乙基)-7，10-Troc-多西他赛。搅拌反应1小时后TLC显示反应完全。反应结束后过滤，将滤液浓缩至干得到白色固体，即2’-(1-乙氧基乙基)-多西他赛3.1g，收率88％。
MS(m/z)：902(M+Na)。1HNMR(500MHz)δ1.13(6H，m)，1.30(15H，m)，1.72(7H，m)，1.92(4H，m)，2.18(1H，m)，2.35(1H，m)，2.61(4H，m)，3.48(2H，m)，3.95(1H，d)，4.21(3H，m)，4.28(1H，d)，4.37(1H，m)，4.54(1H，s)，4.97(1H，d)，5.21(1H，s)，5.27(1H，m)，5.50(1H，m)，5.70(1H，d)，6.31(1H，t)，7.29(2H，m)，7.37(2H，t)，7.59(1H，t)，8.11(1H，d)，
实施例4
在室温下，往100ml反应瓶中加入50ml甲醇、8g活性锌粉和8g氯化铵，搅拌均匀后，加入5g 2’-THP-7，10-Troc-多西他赛。搅拌反应1小时后TLC显示反应完全。反应结束后过滤，将滤液浓缩至干得到白色固体，即2’-THP-多西他赛3.3g，收率91％。
1HNMR(500MHz)δ1.15(6H，m)，1.42(15H，m)，1.82(7H，m)，1.96(6H，m)，2.28(5H，m)，2.38(3H，m)，2.69(5H，m)，3.38(4H，m)，3.88(1H，d)，4.25(3H，m)，4.26(1H，d)，4.39(1H，m)，4.54(1H，s)，4.97(1H，d)，5.21(1H，s)，5.32(1H，m)，5.50(1H，m)，5.72(1H，d)，6.32(1H，t)，7.39(2H，m)，7.39(2H，t)，7.61(1H，t)，8.11(1H，d)，
实施例5
在室温下，往100ml反应瓶中加入50ml甲醇、8g活性锌粉和8g氯化铵，搅拌均匀后，加入5g 2’-TES-7，10-Troc-多西他赛。搅拌反应1小时后TLC显示反应完全。反应结束后过滤，将滤液浓缩至干得到白色固体，即2’-TES-多西他赛3.0g，收率97％。
从以上实施例1-5可以看出，采用本发明的脱Troc方法(实施例2-5)获得的收率明显好于现有技术(实施例1)。
实施例6
往100ml反应瓶中加入50ml四氢呋喃和5g 2’-TES-多西他赛，搅拌均匀后，降温至-10～-5℃，滴加入2.5ml 30％正丁基锂/正己烷溶液。然后滴加入0.8ml碘甲烷，滴加完成后继续-在10～-5℃搅拌反应1小时，TLC显示反应完全。往反应中加入80ml乙酸乙酯和80ml饱和氯化铵溶液，分液后有机相先后用饱和氯化铵(50ml×2)、饱和氯化钠(50ml)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤出去无水硫酸钠后减压浓缩至干得到淡黄色粘稠状固体，即2’-TES-卡巴他赛4.3g，收率85％。
1HNMR(500MHz)δ0.38(6H，m)，0.79(9H，m)，1.2～1.3(16H，m)，1.60(2H，m)，1.72(3H，m)，1.96(3H，m)，2.04(1H，s)，2.35(1H，m)，2.53(3H，s)，3.31(3H，s)，3.46(3H，s)，3.88(2H，m)，4.11(1H，m)，4.19(1H，d)，4.32(1H，d)，4.55(1H，s)，4.81(1H，s)，4.97(1H，d)，5.29(1H，m)，5.50(1H，m)，5.66(1H，d)，6.31(1H，t)，7.29(4H，m)，7.37(2H，t)，7.48(2H，t)，7.59(1H，t)，8.11(2H，d)，
实施例7
往100ml反应瓶中加入50ml碘甲烷和5g 2’-TBS-多西他赛，搅拌均匀后，降温至-10～-5℃，滴加入0.26g 50％氢化钠。继续-在10～-5℃搅拌反应1小时，TLC显示反应完全。往反应中加入80ml乙酸乙酯和80ml饱和氯化铵溶液，分液后有机相先后用饱和氯化铵(50ml×2)、饱和氯化钠(50ml)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤出去无水硫酸钠后减压浓缩至干得到淡黄色粘稠状固体，即2’-TBS-卡巴他赛4.4g，收率87％。
1HNMR(500MHz)δ0.38(6H，s)，0.95(9H，s)，1.2～1.3(16H，m)，1.60(2H，m)，1.72(3H，m)，1.96(3H，m)，2.04(1H，s)，2.35(1H，m)，2.53(3H，s)，3.31(3H，s)，3.46(3H，s)，3.88(2H，m)，4.11(1H，m)，4.19(1H，d)，4.32(1H，d)，4.55(1H，s)，4.81(1H，s)，4.97(1H，d)，5.29(1H，m)，5.50(1H，m)，5.66(1H，d)，6.31(1H，t)，7.29(4H，m)，7.37(2H，t)，7.48(2H，t)，7.59(1H，t)，8.11(2H，d)，
实施例8
往100ml反应瓶中加入50ml碘甲烷和5g 2’-TES-多西他赛，搅拌均匀后，降温至-10～-5℃，滴加入0.26g 50％氢化钠。继续-在10～-5℃搅拌反应1小时，TLC显示反应完全。往反应中加入80ml乙酸乙酯和80ml饱和氯化铵溶液，分液后有机相先后用饱和氯化铵(50ml×2)、饱和氯化钠(50ml)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤出去无水硫酸钠后减压浓缩至干得到淡黄色粘稠状固体，即2’-TES-卡巴他赛4.3g，收率87％。
实施例9
往100ml反应瓶中加入50ml碘甲烷和5g 2’-THP-多西他赛，搅拌均匀后，降温至-10～-5℃，滴加入0.26g 50％氢化钠。继续-在10～-5℃搅拌反应1小时，TLC显示反应完全。往反应中加入80ml乙酸乙酯和80ml饱和氯化铵溶液，分液后有机相先后用饱和氯化铵(50ml×2)，饱和氯化钠(50ml)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤出去无水硫酸钠后减压浓缩至干得到淡黄色粘稠状固体，即2’-THP-卡巴他赛4.3g，收率87％。
1HNMR(500MHz)δ1.15(6H，m)，1.42(15H，m)，1.82(7H，m)，1.96(6H，m)，2.28(5H，m)，2.38(3H，m)，2.69(5H，m)，3.31(6H，m)，3.46(3H，s)，3.88(1H，d)，4.25(3H，m)，4.26(1H，d)，4.39(1H，m)，4.54(1H，s)，4.97(1H，d)，5.21(1H，s)，5.32(1H，m)，5.50(1H，m)，5.72(1H，d)，6.32(1H，t)，7.39(2H，m)，7.39(2H，t)，7.61(1H，t)，8.11(1H，d)，
实施例10
往100ml反应瓶中加入50ml四氢呋喃、1ml硫酸二甲酯和5g 2’-THP-多西他赛，搅拌均匀后，降温至-10～-5℃，滴加入0.26g 30％甲醇钠的甲醇溶液。继续-在10～-5℃搅拌反应1小时，TLC显示反应完全。往反应中加入80ml乙酸乙酯和80ml饱和氯化铵溶液，分液后有机相先后用饱和氯化铵(50ml×2)、饱和氯化钠(50ml)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤出去无水硫酸钠后减压浓缩至干得到淡黄色粘稠状固体，即2’-THP-卡巴他赛45.1g，收率90％。
实施例11
2’-(1-乙氧基乙基)-卡巴他赛的制备同实施例10，收率88％。
1HNMR(500MHz)δ1.13(6H，m)，1.30(15H，m)，1.72(7H，m)，1.92(4H，m)，2.18(1H，m)，2.35(1H，m)，2.61(4H，m)，3.31(3H，s)，3.46(5H，m)，3.95(1H，d)，4.21(3H，m)，4.28(1H，d)，4.37(1H，m)，4.54(1H，s)，4.97(1H，d)，5.21(1H，s)，5.27(1H，m)，5.50(1H，m)，5.70(1H，d)，6.31(1H，t)，7.29(2H，m)，7.37(2H，t)，7.59(1H，t)，8.11(1H，d)，
实施例12
将100g 2’-THP-卡巴他赛溶于1730ml的HOAc/H2O/THF(3∶1∶1)中，N2下，升温至50℃搅拌4h。反应结束后冷至室温，加入乙酸乙酯2L，水2L搅拌，分层，有机相用饱和碳酸氢钠(3L×2)洗涤，饱和氯化钠(3L)洗涤，硫酸钠干燥，浓缩干得白色卡巴他赛77.8g，收率83％。
MS(m/z)：859(M+Na)。1HNMR(500MHz)δ1.21(6H，d)，1.36(9H，s)，1.59(1H，s)，1.64(1H，s)，1.79(1H，m)，1.87(3H，s)，2.27(2H，m)，2.35(3H，m)，2.69(1H，m)，3.30(3H，s)，3.45(3H，s)，3.85(2H，m)，4.16(1H，d)，4.29(1H，d)，4.62(1H，bs)，4.79(1H，s)，5.29(1H，m)，5.42(1H，d)，5.62(1H，d)，6.21(1H，t)，7.2～7.4(6H，m)，7.48(2H，t)，7.59(1H，t)，8.11(2H，d)，
实施例13
将100g 2’-TES-卡巴他赛溶于溶于10L乙腈中，加入650ml吡啶，降温至-8℃，开始滴加1.5L氢氟酸(40％)，同时保持反应温度不超过-3℃(约需90min)。滴加完成后在0℃继续反应22h。
往反应液中加入10L乙酸乙酯稀释，然后1N盐酸(10L×2)洗涤，水相用10L乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和碳酸氢钠(10L×5)洗涤，饱和氯化钠(3.5L×1)洗涤。加入无水硫酸钠干燥后减压浓缩至干(＜35℃)。得卡巴他赛85.1g，收率97％。
实施例14
将100g 2’-(1-乙氧基乙基)-卡巴他赛溶于溶于四氢呋喃中，加入1L乙醇，降温至-8℃，开始滴加2N盐酸(200ml)，同时保持反应温度不超过-3℃(约需90min)。滴加完成后在0℃继续反应22h。
往反应液中加入24L乙酸乙酯稀释，然后1N盐酸(20L×2)洗涤，水相用10L乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和碳酸氢钠(20L×5)洗涤，饱和氯化钠(7.5L×1)洗涤。加入无水硫酸钠干燥后减压浓缩至干(＜35℃)。得卡巴他赛83.2g，收率95％。
实施例15
由2’-TBS-卡巴他赛制备卡巴他赛，方法同实施例13。
实施例16
由2’-TES-多西他赛制备多西他赛，方法同实施例13。
MS(m/z)：830(M+Na)。1H NMR(CDC13，500MHz)：δ8.12(d，2H)，7.63(t，1H)，7.51(t，2H)，7.32～7.35(m，5H)，6.19(bt，1H)，4.66(d，1H)，4.33(d，1H)，4.21(m，1H)，4.18(d，1H)，3.92(d，1H)，3.53(s，1H)，2.63(m，1H)，2.55(m，1H)，2.38(s，3H)，2.24(m，2H)，1.90(s，3H)，1.85(m，1H)，1.80(s，3H)，1.35(m，9H)，1.26(s，3H)，1.13(s，3H)。
实施例16
由2’-TES-7-Troc-紫杉醇制备2’-TES-紫杉醇，方法同实施例2。
1H  NMR(CDC13，500MHz)：δ8.12(d，2H)，7.73(d，2H)，7.51(t，1H)，7.44(m，5H)，7.38(m，5H)，7.03(d，1H)，6.24(s，1H)，6.22(bt，1H)，5.78(dd，1H)，5.67(d，1H)，4.93(bd，1H)，4.79(d，1H)，4.39(dd，1H)，4.30(d，1H)，4.19(d，1H)，4.11(dd，1H)，3.79(d，1H)，3.67(bs，1H)，2.53(ddd，1H)，2.43(bs，1H)，2.38(s，3H)，2.31(dd，1H)，2.26(dd，1H)，2.23(s，3H)，2.03(s，2H)，1.86(m，1H)，1.74(s，3H)，1.67(s，3H)，1.22(s，3H)，1.14(s，3H)，0.85(9H，m)，0.41(6H，m)。
实施例17
由2’-TES-紫杉醇制备紫杉醇，方法同实施例13。
MS(m/z)：876(M+Na)。1H NMR(CDC13，500MHz)：δ8.12(d，2H)，7.73(d，2H)，7.51(t，1H)，7.44(m，5H)，7.38(m，5H)，7.03(d，1H)，6.24(s，1H)，6.22(bt，1H)，5.78(dd，1H)，5.67(d，1H)，4.93(bd，1H)，4.79(d，1H)，4.39(dd，1H)，4.30(d，1H)，4.19(d，1H)，4.11(dd，1H)，3.79(d，1H)，3.67(bs，1H)，2.53(dd，1H)，2.43(bs，1H)，2.38(s，3H)，2.31(dd，1H)，2.26(dd，1H)，2.23(s，3H)，2.03(s，2H)，1.86(m，1H)，1.74(s，3H)，1.67(s，3H)，1.22(s，3H)，1.14(s，3H)。

Claims (39)

1.式IV所示的化合物或其盐：
Figure FDA0000100040230000011
式中R1为羟基保护基。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，式IV中R1选自：苄氧羰基、叔丁基氧羰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基、1-乙氧基乙基、甲氧基异丙基、三乙基硅烷基、三甲基硅烷基、四氢吡喃基、叔丁基二甲基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基。
3.如权利要求2所述的化合物，其特征在于，式IV中R1选自1-乙氧基乙基、甲氧基异丙基、三乙基硅烷基、四氢吡喃基或叔丁基二甲基硅烷基。
4.式III所示化合物或其盐：
式中R1为羟基保护基。
5.如权利要求4所述的化合物，其特征在于，式III中R1选自：苄氧羰基、叔丁基氧羰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基、1-乙氧基乙基、甲氧基异丙基、三乙基硅烷基或三甲基硅烷基、四氢吡喃基、叔丁基二甲基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基。
6.如权利要求5所述的化合物，其特征在于，式III中R1选自1-乙氧基乙基、甲氧基异丙基、三乙基硅烷基、四氢吡喃基或叔丁基二甲基硅烷基。
7.式IV化合物的制备方法，包括
去除化合物V中的三氯乙氧基羰基得到化合物IV，
Figure FDA0000100040230000021
式V中R1为羟基保护基。
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，式V中R1选自：苄氧羰基、叔丁基氧羰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基、1-乙氧基乙基、甲氧基异丙基、三乙基硅烷基或三甲基硅烷基、四氢吡喃基、叔丁基二甲基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基。
9.如权利要求8所述的方法，其特征在于，式V中R1选自1-乙氧基乙基、甲氧基异丙基、三乙基硅烷基、四氢吡喃基或叔丁基二甲基硅烷基。
10.如权利要求7-9中任一项所述的方法，其特征在于，在锌粉和路易斯酸存在下，在含极性溶剂的体系中进行还原反应以选择性去除三氯乙氧基羰基。
11.如权利要求10所述的方法，其特征在于，所述路易斯酸选自氯化铵、硫酸铵、乙酸铵、氯化锌、氯化镁、氯化钙或三氯化铝。
12.如权利要求11所述的方法，其特征在于，所述路易斯酸为氯化铵或硫酸铵。
13.如权利要求10所述的方法，其特征在于，所述极性溶剂为水、低级脂肪醇、丙酮、四氢呋喃和乙腈。
14.如权利要求13所述的方法，其特征在于，所述极性溶剂为甲醇、乙醇或丙醇。
15.式III化合物的制备方法，包括
1)将化合物IV和强碱反应生成IV的金属化物VI
Figure FDA0000100040230000031
2)碘甲烷或硫酸二甲酯与化合物IV的金属化物VI反应得到化合物III；
其中R1为羟基保护基；M为IA、IIA、IIIA、IVA、VA、VIA族元素，或者过渡金属，锌或者钙。
16.如权利要求15所述的方法，其特征在于，R1选自：苄氧羰基、叔丁基氧羰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基、1-乙氧基乙基、甲氧基异丙基、三乙基硅烷基或三甲基硅烷基、四氢吡喃基、叔丁基二甲基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基。
17.如权利要求16所述的方法，其特征在于，R1选自1-乙氧基乙基、甲氧基异丙基、三乙基硅烷基、四氢吡喃基或叔丁基二甲基硅烷基。
18.如权利要求15所述的方法，其特征在于，式VI中M选自钠、钾、锂、锌或钙。
19.如权利要求15所述的方法，其特征在于，强碱选自甲醇钠、氨基钠、氢化钠、正丁基锂，双(三甲基硅基)氨基锂或六甲基二硅基氨基钠。
20.如权利要求19所述的方法，其特征在于，强碱选自氢化钠或正丁基锂。
21.一种在紫杉烷类化合物合成过程中选择性去除三氯乙氧基羰基的方法，包括：
在锌粉和路易斯酸存在下，在含极性溶剂的体系中进行还原反应以选择性去除三氯乙氧基羰基。
22.如权利要求21所述的方法，其特征在于，所述路易斯酸选自氯化铵、硫酸铵、乙酸铵、氯化锌、氯化镁、氯化钙或三氯化铝。
23.如权利要求22所述的方法，其特征在于，所述路易斯酸为氯化铵或硫酸铵。
24.如权利要求21所述的方法，其特征在于，所述极性溶剂为水、低级脂肪醇、丙酮、四氢呋喃或乙腈。
25.如权利要求24所述的方法，其特征在于，所述低级脂肪醇为甲醇、乙醇、或丙醇。
26.一种制备卡巴他赛的方法，包括：
使式III化合物脱去R1保护基，从而得到卡巴他赛。
27.如权利要求26所述的方法，其特征在于，脱去保护基是在含有酸的溶液中进行，其中所述酸选自甲酸、乙酸、氢氟酸、盐酸、对甲苯磺酸或它们的混合物；所述溶液选自水溶液、有机溶液或者含水的有机溶液。
28.如权利要求26所述的方法，其特征在于，所述酸选自盐酸或氢氟酸。
29.一种制备多西他赛的方法，包括：
使式IV化合物脱去R1保护基，从而得到多西他赛。
30.如权利要求29所述的方法，其特征在于，脱去保护基是在含有酸的溶液中进行，其中所述酸选自甲酸、乙酸、氢氟酸、盐酸、对甲苯磺酸或它们的混合物；所述溶液选自水溶液、有机溶液或者含水的有机溶液。
31.如权利要求30所述的方法，其特征在于，所述酸选自盐酸或氢氟酸。
32.一种制备紫杉醇的方法，包括以下步骤：
1)使式VI化合物脱去三氯乙氧基羰基得到式VII化合物；和
2)使式VII化合物脱去R1保护基，从而得到紫杉醇；
Figure FDA0000100040230000041
式中R1是羟基保护剂。
33.如权利要求32所述的方法，其特征在于，在锌粉和路易斯酸存在下，在含极性溶剂的体系中进行还原反应以选择性去除三氯乙氧基羰基。
34.如权利要求33所述的方法，其特征在于，所述路易斯酸选自氯化铵、硫酸铵、乙酸铵、氯化锌、氯化镁、氯化钙或三氯化铝。
35.如权利要求34所述的方法，其特征在于，所述路易斯酸为氯化铵或硫酸铵。
36.如权利要求33所述的方法，其特征在于，所述极性溶剂为水、低级脂肪醇、丙酮、四氢呋喃和乙腈。
37.如权利要求36所述的方法，其特征在于，所述极性溶剂为甲醇、乙醇或丙醇。
38.III化合物在制备卡巴他赛中的应用。
39.IV化合物在制备卡巴他赛和多西他赛中的应用。
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