CN102898406A - 一种卡巴他赛晶体及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种卡巴他赛晶体,7、10-二甲氧基多西他赛或(2R,3S)-3-叔丁氧羰基胺基-2-羟基-3-苯基丙酸4-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β,20-环氧-1-羟基-7β,10β-二甲氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-基酯的无溶剂合物、无结晶水的晶体形式,其通过PXRD图表征显示位于4.3、7.4、8.6、10.0、11.0、12.2、12.6、13.3、13.6、14.2、15.0、15.5、16.4、17.0、18.1、18.6、20.2、21.0、21.6、22.1、22.8、24.0、24.6、25.3、25.8、26.9、28.0、29.4、31.5、32.0、34.4、35.5、36.8和41.7°2θ的特征峰。还公开了其制备方法;本发明在减压室温情况下制备,得率高,纯度好并且产品无任何溶剂残留。
Description
技术领域
本发明涉及药学的技术领域,涉及一种卡巴他赛晶体及其制备方法,具体涉及一种卡巴他赛或7、10-二甲氧基多西他赛或(2R,3S)-3-叔丁氧羰基胺基-2-羟基-3-苯基丙酸4-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β,20-环氧-1-羟基-7β,10β-二甲氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-基酯的结晶形式及其制备方法。
背景技术
卡巴他赛【英文名Cabazitaxel】是一种紫杉烷类化合物,与抗癌药物紫杉醇和多烯紫杉醇结构相似。
卡巴他赛是一种微管抑制剂适用于与泼尼松联用治疗既往用含多烯紫杉醇治疗方案激素难治转移性前列腺癌患者,与泼尼松联用被批准,研究mHRPC患者既往用含多烯紫杉醇治疗方案,来自此试验结果证实采用卡巴他赛与泼尼松联用对mHRPC患者,与米托蒽醌和泼尼松标准剂量组成的阳性化疗方案比较,统计显著减低死亡风险。
2010年6月17日,美国食品药品管理局(FDA)批准赛诺菲-安万特公司的新药卡巴他赛(cabazitaxel)与泼尼松(Prednisone)联用治疗晚期前列腺癌。卡巴他赛Cabazitaxel是第一个在使用常用晚期前列腺癌药物多烯紫杉醇无效甚至病情加重时首选的治疗晚期、抗激素型前列腺癌的药物。卡巴他赛Cabazitaxel为去势抵抗性前列腺癌患者提供了一种新型治疗,这给前列腺癌患者带来了希望,虽然只获得了中度收益,但证实了前列腺癌免疫治疗的有效性。进入Ⅲ期试验的治疗策略,包括对雄激素受体信号更强有力的抑制,骨转移中新型信号通路的调节(这会影响到90%以上的晚期前列腺患者),以及加强抗肿瘤免疫。
目前合成卡巴他赛的主要工艺为赛诺菲-安万特公司的专利合成工艺,采用10-DABIII(10-脱乙酰基巴卡丁三)为原料,对其7位和10位上羟基选择性甲基化后得到7,10-二甲氧基-10-DABIII,然后与各种多西他赛侧链之一缩合水解后得到目标产物卡巴他赛(7,10-二甲氧基多西他赛),该工艺已申请专利,工艺复杂,反应条件苛刻,收率较低。
卡巴他赛存在多种晶体形式,在美国专利US2005065138A1中申请了一种丙酮合物形式的结晶物,而中国专利CN101918385A涉及了5种无水形式及一些相应的乙醇化物形式晶型,但是专利中无水形式的晶型都是在高温下得到,这样对卡巴他赛的纯度会产生影响,而且每一种晶型都有溶剂残留,这样对药品的安全性产生隐患。
发明内容
本发明的目的在于提供一种卡巴他赛晶体,且其无任何溶剂残留。
本发明的另一目的在于提供一种卡巴他赛晶体的制备方法。
本发明是关于卡巴他赛或7、10-二甲氧基多西他赛或(2R,3S)-3-叔丁氧羰基胺基-2-羟基-3-苯基丙酸4-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β,20-环氧-1-羟基-7β,10β-二甲氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-基酯(英文名:4-accetoxy-2α-benzoyloxy-5β,20-epoxy-1-hydroxy-7β,10β-dimethoxy-9-oxotax-11-en-13α-yl(2R,3S)-3tert-butoxycarbonylamino-2-hydroxy-3-phenylpropanoate;
1-hydroxy-7β,10β-dimethoxy-9-oxo-5β,20-epoxytax-11-ene-2α,4,13α-triyl 4-acetate 2-benzoate13-[(2R,3S)-3-{[(tertbutoxycarbonyl]amino}-2-hydroxy-3-phenylpropanoate)的结晶形式及其制备方法。
本发明所需要解决的技术问题,可以通过以下技术方案来实现:
作为本发明的第一方面,一种卡巴他赛晶体,7、10-二甲氧基多西他赛或(2R,3S)-3-叔丁氧羰基胺基-2-羟基-3-苯基丙酸4-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β,20-环氧-1-羟基-7β,10β-二甲氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-基酯的晶体形式。
其中,7、10-二甲氧基多西他赛或(2R,3S)-3-叔丁氧羰基胺基-2-羟基-3-苯基丙酸4-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β,20-环氧-1-羟基-7β,10β-二甲氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-基酯的无溶剂合物、无结晶水且无任何溶剂残留的晶体形式,其通过PXRD图表征显示位于4.3、7.4、8.6、10.0、11.0、12.2、12.6、13.3、13.6、14.2、15.0、15.5、16.4、17.0、18.1、18.6、20.2、21.0、21.6、22.1、22.8、24.0、24.6、25.3、25.8、26.9、28.0、29.4、31.5、32.0、34.4、35.5、36.8和41.7°2θ的特征峰,如图1所示。
作为本发明的第二方面,提供7、10-二甲氧基多西他赛或(2R,3S)-3-叔丁氧羰基胺基-2-羟基-3-苯基丙酸4-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β,20-环氧-1-羟基-7β,10β-二甲氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-基酯的无溶剂合物、无结晶水且无任何溶剂残留的晶体形式的制备方法,其特征在于:
(1)将7、10-二甲氧基多西他赛或(2R,3S)-3-叔丁氧羰基胺基-2-羟基-3-苯基丙酸4-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β,20-环氧-1-羟基-7β,10β-二甲氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-基酯溶于30℃乙腈中,形成溶液;再将所得溶液搅拌下缓慢滴加至冷冻蒸馏水中,滴加后继续搅拌,抽滤得白色粉末;
(2)将所得白色粉末减压室温干燥得白色粉末;
(3)将步骤(2)所得的白色粉末溶于乙腈中;
再将乙腈溶液缓慢滴加至搅拌的冷冻蒸馏水中,滴加后继续搅拌,抽滤得白色粉末;以及
(4)将步骤(3)所得的白色粉末减压室温干燥得目标晶型。
其中,步骤(1)和(3)中,所述乙腈为加热至30℃的乙腈。
其中,步骤(1)和(3)中,所述冷冻蒸馏水为冷冻至0~3℃的蒸馏水。
其中,步骤(1)和(3)中,所述搅拌时间为30~40min。
其中,步骤(2)和(4)中,所述减压为真空10~20Pa。
其中,步骤(2)和(4)中,所述干燥时间为48~60h。
本发明的有益效果:
本发明采用乙腈作为溶剂,能高效的将产品中的各种残留溶剂除去,尤其是采用30℃乙腈有利于反应中间产物白色粉末的溶解,提高反应效率。然后在10~20Pa真空干燥后,使得发明制备的卡巴他赛是无溶剂合物、无结晶水且无任何溶剂残留的晶体形式,并且由于在高真空室温情况下制备,对产品产生极小的影响,纯度好。
附图说明
图1为本发明的无溶剂合物、无结晶水且无任何溶剂残留的晶体PXRD图。
图2为本发明的无溶剂合物、无结晶水且无任何溶剂残留的晶体HPLC图。
具体实施方式
以下结合具体实施例,对本发明作进一步说明。应理解,以下实施例仅用于说明本发明而非用于限定本发明的范围。
实施例1
1、将卡巴他赛粉末4g溶于100ml乙腈(加热至30℃)中,再将所得溶液缓慢滴加(约20min)至1300ml蒸馏水(冷冻至0~3℃,一定的搅拌速度)中,滴加后继续搅拌30min,抽滤得白色粉末。
2、所得白色粉末减压(真空10~20Pa)室温干燥48h得3.7g白色粉末。
3、将操作2所得的白色粉末3.7g溶于100ml乙腈(加热至30℃)中,再将所得溶液缓慢滴加(约20min)至1300ml蒸馏水(冷冻至0~3℃,一定的搅拌速度)中,滴加后继续搅拌30min,抽滤得白色粉末。
4、所得白色粉末减压(真空10~20Pa)室温干燥48h得3.5g白色粉末,得率为87.5%,纯度99.72%。
实施例2
1、将卡巴他赛粉末40g溶于1L乙腈(加热至30℃)中,再将所得溶液搅拌下缓慢滴加(约2h)至13L蒸馏水(冷冻至0~3℃,一定的搅拌速度)中,滴加后继续搅拌30min,抽滤得白色粉末。
2、所得白色粉末减压(真空10~20Pa)室温干燥48h得37.4g白色粉末。
3、将操作2所得的白色粉末37.4g溶于1L乙腈(加热至30℃)中,再将所得溶液搅拌下缓慢滴加(约2h)至13L蒸馏水(冷冻至0~3℃,一定的搅拌速度)中,滴加后继续搅拌30min,抽滤得白色粉末。
4、所得粉末减压(真空10~20Pa)室温干燥48h得35.8g白色粉末,得率为89.5%,纯度为99.70%。
实施例3
1、将卡巴他赛粉末80g溶于2L乙腈(加热至30℃)中,再将所得溶液搅拌下缓慢滴加(约3h)至26L蒸馏水(冷冻至0~3℃,一定的搅拌速度)中,滴加后继续搅拌30min,抽滤得白色粉末。
2、所得白色粉末减压(真空10~20Pa)室温干燥48h得75.1g白色粉末。
3、将操作2所得的白色粉末75.1g溶于2L乙腈(加热至30℃)中,再将所得溶液搅拌下缓慢滴加(约3h)至26L蒸馏水(冷冻至0~3℃,一定的搅拌速度)中,滴加后继续搅拌30min,抽滤得白色粉末。
4、所得白色粉末减压(真空10~20Pa)室温干燥48h得72.2g白色粉末,得率为90.3%,纯度为99.68%。
实施例4 产品检测
本发明提供一种卡巴他赛——7、10-二甲氧基多西他赛或(2R,3S)-3-叔丁氧羰基胺基-2-羟基-3-苯基丙酸4-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β,20-环氧-1-羟基-7β,10β-二甲氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-基酯的无溶剂合物、无结晶水且无任何溶剂残留的晶体形式。
其熔点采用差式扫描热法(DSC)检测熔点,其熔点为142℃,采用粉末—X射线衍射(PXRD)方法,结果如图1所示,其通过PXRD图表征显示位于4.3、7.4、8.6、10.0、11.0、12.2、12.6、13.3、13.6、14.2、15.0、15.5、16.4、17.0、18.1、18.6、20.2、21.0、21.6、22.1、22.8、24.0、24.6、25.3、25.8、26.9、28.0、29.4、31.5、32.0、34.4、35.5、36.8和41.7°2θ的特征峰。
作为药品其各项指标都要求极为严格,本发明采用乙腈作为溶剂,在溶剂残留是无法检出,在单个杂质含量上也是不超过0.05%,结果如图2所示。
在美国专利US2005065138A1中申请了一种卡巴他赛丙酮合物形式的结晶物,发明人在溶剂残留方面与卡巴他赛丙酮合物(美国专利US2005/0065138A1)作了一个对比,结果见表1。
表1为本发明和对照指标检测结果
以上对本发明的具体实施方式进行了说明,但本发明并不以此为限,只要不脱离本发明的宗旨,本发明还可以有各种变化。
Claims (7)
1.7、10-二甲氧基多西他赛或(2R,3S)-3-叔丁氧羰基胺基-2-羟基-3-苯基丙酸4-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β,20-环氧-1-羟基-7β,10β-二甲氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-基酯的无溶剂合物、无结晶水的晶体形式,其通过PXRD图表征显示位于4.3、7.4、8.6、10.0、11.0、12.2、12.6、13.3、13.6、14.2、15.0、15.5、16.4、17.0、18.1、18.6、20.2、21.0、21.6、22.1、22.8、24.0、24.6、25.3、25.8、26.9、28.0、29.4、31.5、32.0、34.4、35.5、36.8和41.7°2θ的特征峰。
2.根据权利要求1所述的晶体形式的制备方法,其特征在于:
(1)将7、10-二甲氧基多西他赛或(2R,3S)-3-叔丁氧羰基胺基-2-羟基-3-苯基丙酸4-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β,20-环氧-1-羟基-7β,10β-二甲氧基-9-氧代-11-紫杉烯-13α-基酯溶于30℃乙腈中,形成溶液;再将所得溶液搅拌下缓慢滴加至冷冻蒸馏水中,滴加后继续搅拌,抽滤得白色粉末;
(2)将所得白色粉末减压室温干燥得白色粉末;
(3)将步骤(2)所得的白色粉末溶于乙腈中;
再将乙腈溶液缓慢滴加至搅拌的冷冻蒸馏水中,滴加后继续搅拌,抽滤得白色粉末;以及
(4)将步骤(3)所得的白色粉末减压室温干燥得目标晶型。
3.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于:步骤(1)和(3)中,所述乙腈为加热至30℃的乙腈。
4.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于:步骤(1)和(3)中,所述冷冻蒸馏水为冷冻至0~3℃的蒸馏水。
5.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于:步骤(1)和(3)中,所述搅拌时间为30~40min。
6.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于:步骤(2)和(4)中,所述减压为真空10~20Pa。
7.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于:步骤(2)和(4)中,所述干燥时间为48~60h。
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