WO2014015760A1 - 卡巴他赛的结晶形式及其制备方法 - Google Patents

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WO2014015760A1
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cabazitaxel
preparation
carbon atoms
ester compound
filter cake
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李靖
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重庆泰濠制药有限公司
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Definitions

  • the present invention relates to the field of medicinal chemistry, and in particular to a novel crystalline form of cabazitaxel and a process for the preparation thereof.
  • Cabazitaxel English name Cabazitaxel, chemical name 4-acetoxy-2 ⁇ -benzoyloxy-5 ⁇ , 20-epoxy-1-hydroxy-7 ⁇ , 10 ⁇ -dioxine (2-R,3S)-3-tert-butoxycarbonylamino-2-hydroxy-3-phenylpropionate, -9-oxo-11-taxane-13 ⁇ -alcohol, is by Sanofi, France
  • the structure is as shown in Formula I:
  • cabazitaxel The anticancer mechanism and characteristics of cabazitaxel are similar to docetaxel and belong to anti-microtubule drugs.
  • Cabazitaxel combines with tubulin to facilitate its assembly into microtubules, while preventing the disassembly of these assembled microtubules, stabilizing microtubules, and thereby inhibiting cell mitosis and interphase cellular functions.
  • Cabazitaxel is a drug of choice for patients with advanced prostate cancer who are ineffective or even exacerbated with docetaxel and are the first choice for the treatment of advanced, anti-steroidal prostate cancer.
  • Cabazitaxel injection for prednisone Combination therapy has previously received patients with metastatic hormone-refractory prostate cancer (mHRPC) treated with docetaxel.
  • mHRPC metastatic hormone-refractory prostate cancer
  • Crystal form is one of the important factors affecting the quality of the drug, the efficacy and the processing properties of the formulation.
  • Polymorphism refers to the same compound. By controlling the different formation conditions, two or more molecular spatial arrangements can be formed to produce different solid crystals.
  • Drug polymorphism is a common phenomenon in drug development and an important factor affecting drug quality. Different crystal forms of the same compound have the same chemical composition, but different microscopic crystal structures, which leads to differences in their appearance, physical and chemical properties and biological activities. These characteristics directly affect the processing properties of the drug and affect the stability, solubility and bioavailability of the drug, which in turn affects the quality, safety, effectiveness and application of the drug. Therefore, in the development of drugs, the polymorphic problem of drugs should be fully considered.
  • Patent WO2005/028462 identifies and characterizes the crystalline form A of cabazitaxel, namely 4-acetoxy-2 ⁇ -benzoyloxy-5 ⁇ , 20-ring. (2R,3S)-3-tert-butoxycarbonylamino-2 of oxy-1-hydroxy-7 ⁇ , 10 ⁇ -dimethoxy- 9-oxo-11-taxane-13 ⁇ -alcohol Form of the acetoxy complex of -hydroxy-3-phenylpropionate.
  • Patent WO 2009/115655 identifies and characterizes the anhydrate form of cabazitaxel C, D, E, F, the form of the ethanolate B, D, E, the ethanol/water isocyanate F, the hydrate form C and the second Hydrate Form (3. SUMMARY OF THE INVENTION
  • the present invention studies, discovers, and provides three crystal forms of cabazitaxel by means of crystallography, namely, the ester form of cabazitaxel form J, the hydrate form of cabazitaxel form G, and kappa. He is the crystal type I.
  • the present invention can be used, for example, to study and characterize new crystalline forms of cabazitaxel using the internationally recognized X-ray powder diffraction method (XRPD).
  • XRPD X-ray powder diffraction method
  • an ester form J of cabazitaxel which in one embodiment may have the following characteristics: 7.9, 8.5, 10.1 in an X-ray powder diffraction pattern of about 2 ⁇ .
  • the corresponding peak intensities are 100.0, 7.9, 21.6, 14.1
  • the X-ray powder diffraction pattern thereof is as shown in Fig. 1.
  • the present invention also employs infrared spectroscopy (IR) to study and characterize the new crystalline form of cabazitaxel.
  • IR infrared spectroscopy
  • Instrument BRUKER TENSOR27 Fourier transform mid-infrared spectrometer (Brook, Germany).
  • Determination method KBr tableting method, spectral range O cm-L ⁇ OO cm- 1 , resolution A cm.
  • the present invention provides an ester form of cabazitaxel form J, and its infrared spectrum can be as Figure 2 shows.
  • Form J can also be characterized using other analytical techniques well known in the art.
  • the chelate form form of cabazitaxel J has a thermogravimetric analysis (TGA) pattern as shown in Fig. 3.
  • TGA thermogravimetric analysis
  • DSC differential scanning calorimetry
  • a hydrate form G of cabazitaxel which in one embodiment may have the following characteristics: 4.5, 8.5, 8.9 in an X-ray powder diffraction pattern of about 2 Torr. There are peaks at positions 11.1, 12.4, 13.9, 15. 4, 17.7 and 19.3. Preferably, the corresponding peak intensities are 19.0, 42.1, 100, 36.5, 9.2, 26.5,
  • the X-ray powder diffraction pattern thereof is as shown in Fig. 5.
  • the infrared spectrum of the hydrated form crystal form of cabazitaxel can be as shown in FIG. 6, and the thermogravimetric analysis (TGA) pattern can be as shown in FIG.
  • the method (DSC) chart can be as shown in Figure 8.
  • the present invention also provides a crystalline form I of cabazitaxel, which, in one embodiment, has the following characteristics: 7.4, 7.8, 8.9, 10.1 of about 2 ⁇ in the X-ray powder diffraction pattern.
  • a crystalline form I of cabazitaxel which, in one embodiment, has the following characteristics: 7.4, 7.8, 8.9, 10.1 of about 2 ⁇ in the X-ray powder diffraction pattern.
  • the corresponding peak intensities are 20.1, 100, 13.1, 11.5, 44.2, 10.7, 10.2, 17.7, 24.4 and 16.4.
  • the X-ray powder diffraction pattern thereof is as shown
  • the infrared spectrum of Cabazitaxel Form I can be as shown in Figure 10.
  • the X-ray powder diffraction pattern may be 2 ⁇ A slight change, the value may differ by about 1 unit, or about 0.8 units, or about 0.5 units, or about 0.3 units, or about 0.1 units, so the value given cannot be considered absolute.
  • the method for preparing the ester form of the cabazitaxel form of the present invention is as follows: the cabazitaxel is dissolved in an ester compound having 1 to 6 carbon atoms, and crystallized from the solution. Thereby obtaining the ester form form of cabazitaxel].
  • the ester form J of cabazitaxel is prepared by dissolving cabazitaxel in an ester compound having 1 to 6 carbon atoms, concentrating, crystallizing, suction filtration, and drying the filter cake. .
  • the concentration is concentrated to be viscous or has a proper amount of crystals precipitated, and then crystallized at a low temperature, suction filtration, and the filter cake is dried by heating.
  • the amount of the ester compound having 1 to 6 carbon atoms is based on g/mL, preferably kappa. He played 1 to 50 times. That is, 1 to 50 mL of an ester compound having 1 to 6 carbon atoms is added per lg of cabazitaxel. More preferably, it is 20 to 30 times.
  • the ester compound having 1 to 6 carbon atoms is decyl citrate, acetic acid.
  • the hydrate form G of the cabazitaxel provided by the present invention is prepared by dissolving cabazitaxel in a halogenated alkane having 1 to 5 carbon atoms or having 1 to 4 carbon atoms.
  • a halogenated alkane having 1 to 5 carbon atoms or having 1 to 4 carbon atoms In the alcohol compound, water is added, or cabazitaxel is dissolved in a mixed solvent of a halogenated alkane having a carbon number of 1 to 5 and water or a mixed solvent of an alcohol compound having 1 to 4 carbon atoms and water. Crystallization from the solution to obtain the hydrate form G of cabazitaxel.
  • the method for dissolving cabazitaxel in a mixed solvent of a paraffin having a carbon number of 1 to 5 and water or a mixed solvent of an alcohol compound having 1 to 4 carbon atoms and water is: first, the number of carbon atoms is A 1 to 5 halogenated alkane or an alcohol compound having 1 to 4 carbon atoms is mixed with water, and then cabazitaxel is dissolved in the above mixed solvent.
  • the hydrate form G of Cabazitaxel is prepared by dissolving cabazitaxel in a halogenated alkane having 1 to 5 carbon atoms or an alcohol compound having 1 to 4 carbon atoms, and adding water. , or to dissolve cabazitaxel in a mixed solvent of a paraffin having 1 to 5 carbon atoms or a mixed solvent of an alcohol compound having 1 to 4 carbon atoms and water, followed by crystallization, suction filtration, filter cake Dry is available.
  • the crystallization is a low temperature crystallization, and the filter cake is dried to be heated and dried.
  • the halogenated alkane having 1 to 5 carbon atoms or the alcohol having 1 to 4 carbon atoms The amount of the compound, based on g/mL, is preferably from 5 to 40 times that of cabazitaxel. That is, each lg of cabazitaxel is added with 5 to 40 mL of a halogenated alkane having 1 to 5 carbon atoms or an alcohol compound having 1 to 4 carbon atoms. More preferably, it is 8 to 20 times.
  • the amount of water is in the range of g/mL, preferably 10 to 40 times that of cabazitaxel. That is, 10 to 40 mL of water is added per lg of cabazitaxel. More preferably, it is 20 to 30 times.
  • the halogenated alkane having 1 to 5 carbon atoms is preferably dichlorodecane or trichlorodecane.
  • the hydrate form of the cabazitaxel form G in the preparation method, is preferably decyl alcohol, ethanol, propanol or isopropanol. More preferably, it is decyl alcohol or ethanol.
  • the present invention provides a method for preparing Cabazitaxel Form I by dissolving cabazitaxel in dichlorosilane, adding cyclohexane, or dissolving cabazitaxel in dichlorodecane.
  • a mixed solvent with cyclohexane it is crystallized from the solution to obtain Cabazitaxel Form I.
  • the cabazitaxel is dissolved in a mixed solvent of dichloromethane and cyclohexane, i.e., dichloromethane is first mixed with cyclohexane, and then cabazitaxel is dissolved in the mixed solvent.
  • the crystal form I of cabazitaxel is prepared by dissolving cabazitaxel in dichlorosilane, adding cyclohexane, or dissolving cabazitaxel in a mixed solvent of dichlorosilane and cyclohexane. , crystallization, suction filtration, filter cake drying.
  • the crystallization is a low temperature crystallization, and the filter cake is dried to be heated and dried.
  • the amount of the dichloromethane is in the range of g/mL, preferably from 1 to 50 times that of cabazitaxel. That is, 1 to 50 mL of methylene chloride is added per lg of cabazitaxel. More preferably, it is 5 to 20 times.
  • the cyclohexane in the preparation of the Cabazitaxel Form I, is used in an amount of from 2 to 100 times, preferably in g/mL, preferably from cabazitaxel. That is, 2 to 100 mL of cyclohexane is added per lg of cabazitaxel. More preferably, it is 10 to 40 times.
  • the hydrate form of the cabazitaxel form of the cabazitaxel form and the preparation form of the hydrate form of the cabazitaxel form I are both subjected to low temperature crystallization, suction filtration, The filter cake is dried by heating.
  • the temperature of the low temperature crystallization is preferably -20 to 35 °C. More preferably -10 ⁇ 10
  • the temperature at which the filter cake is heated and dried is preferably from 30 to 100 °C. More preferably, it is 50 to 60 °C.
  • the new crystal form of cabazitaxel according to the present invention has good stability and good solubility in common solvents, and is convenient for storage and preparation of a formulation dosage form, and thus can be used for preparing a medicament for treating prostate cancer.
  • FIG. 1 is a view showing an X-ray powder diffraction pattern of a crystalline form J of an etoposide of cabazitaxel provided in Example 1 of the present invention, which is obtained by irradiation with copper yttrium.
  • the ordinate indicates the diffraction intensity expressed in counts per second (cps), and the abscissa indicates the diffraction angle expressed in degrees 2 ⁇ ;
  • Example 2 is an infrared spectrum diagram of the crystal form J of the cabazitaxel ethyl acetate compound provided in Example 1 of the present invention, wherein the ordinate is the light transmittance (T), the unit is the percentage (%); the abscissa is the wave number, the unit Is cm;
  • FIG. 3 is a thermogravimetric analysis (TGA) diagram of the ethyl form of the ethyl acetate compound of the cabazitaxel provided in Example 1 of the present invention, the ordinate is the weight (mg), the unit is the percentage (%); Temperature, in units. C ;
  • DSC differential scanning calorimetry
  • Fig. 5 is a view showing an X-ray powder diffraction pattern of the form of the form of the cabazitaxel hydrate form G provided in Example 3 of the present invention, which is obtained by irradiation with copper ⁇ rays.
  • the ordinate indicates the diffraction intensity expressed in counts per second (cps), and the abscissa indicates the diffraction angle expressed in degrees 2 ⁇ ;
  • Figure 6 is a view showing the infrared spectrum of the crystal form G of the cabazitaxel hydrate form provided in Example 3 of the present invention, wherein the ordinate is the light transmittance (T), the unit is the percentage (%); the abscissa is the wave number, and the unit is cm;
  • FIG. 7 is a thermogravimetric analysis (TGA) diagram of the form G of the cabazitaxel hydrate form provided in Example 3 of the present invention, the ordinate is the weight (mg), the unit is the percentage (%); the abscissa is the temperature, the unit for. C ;
  • Figure 8 is a differential scanning calorimetry (DSC) chart of the form G of the cabazitaxel hydrate form provided in Example 3 of the present invention, wherein the ordinate is the heat flow rate in units of card/second; the abscissa is temperature, and the unit is . C ;
  • Figure 9 is a graph showing the X-ray powder diffraction pattern of Cabazitaxel Form I provided in Example 6 of the present invention, which was obtained by irradiation with copper yttrium. In the X-ray powder diffraction pattern, the ordinate indicates the diffraction intensity expressed in counts per second (cps), and the abscissa indicates the diffraction angle expressed in degrees 2 ⁇ ;
  • Figure 10 is a graph showing the infrared spectrum of the Cabazitaxel crystal form I provided in Example 6 of the present invention.
  • the ordinate is the light transmittance (T) in units of percentage (%); the abscissa is the wave number in cm -1 .
  • BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION disclose test data of a new crystalline form of cabazitaxel and a preparation method thereof, and a new crystal form of cabazitaxel in improving solubility and improving stability. Those skilled in the art can learn from the contents of this document and appropriately improve the process parameters. It is to be understood that all such alternatives and modifications are obvious to those skilled in the art and are considered to be included in the present invention.
  • the method of the present invention has been described by the preferred embodiments, and it is obvious that those skilled in the art can change and adapt and combine the methods described herein to implement and apply the techniques of the present invention without departing from the scope of the present invention. .
  • Example 2 10 g of cabazitaxel was added to 300 mL of decyl decanoate to dissolve, and concentrated to a small amount of crystals, which was crystallized at -20 ° C overnight, suction filtered, and the filter cake was vacuum dried at a temperature of 100 ° C to obtain 9.0 g of kappa. He is a J-type crystal of the bismuth citrate ester form. The purity of HPLC was 99.78%, and the residue of decyl citrate was determined by GC to be 85400 ppm.
  • Example 3 10 g of cabazitaxel was added to 300 mL of decyl decanoate to dissolve, and concentrated to a small amount of crystals, which was crystallized at -20 ° C overnight, suction filtered, and the filter cake was vacuum dried at a temperature of 100 ° C to obtain 9.0 g of kappa. He is a J-type crystal of the bismuth citrate ester form. The purity
  • cabazitaxel 5 g was added to 250 mL of ethyl acetate to dissolve by heating, and concentrated to a small amount of crystals, which was crystallized at -20 ° C overnight, suction filtered, and the filter cake was vacuum dried at a temperature of 100 ° C to obtain 4.4 g of cabazid.
  • the ethyl acetate compound forms a J-type crystal.
  • the purity of HPLC was > 99.73%, and the residual ethyl acetate was determined by GC to be 94286 ppm.
  • cabazitaxel 20 g was dissolved in 200 mL of dichloromethane, and then crystallized by adding 500 mL of cyclohexane, and crystallized at 0 to 5 ° C overnight, suction filtration, and the filter cake was vacuum dried at a temperature of 50 to 60 ° C to obtain 17g cabazitaxel type I crystal.
  • the purity of HPLC was >99.84%, and the X-ray powder diffraction pattern and infrared spectrum were shown in Fig. 9 and Fig. 10, respectively.

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Abstract

本发明涉及药物化学领域，公开了卡巴他赛的三种结晶形式即卡巴他赛的酯合物形式晶型J、卡巴他赛的水合物形式晶型G以及卡巴他赛晶型I，以及卡巴他赛的新的结晶形式的制备方法。本发明所述卡巴他赛新晶型具有良好稳定性以及在常用溶剂中有较好溶解性，便于储存和制备制剂剂型时处理的稳定性，因此可用于制备治疗前列腺癌的药物。

Description

卡巴他赛的结晶形式及其制备方法 技术领域 本发明涉及药物化学领域，具体涉及卡巴他赛的新结晶形式及其 制备方法。 背景技术 卡巴他赛， 英文名为 Cabazitaxel, 化学名为 4-乙酰氧基- 2 α -苯 曱酰氧基— 5 β , 20-环氧— 1 —羟基— 7 β , 10 β -二曱氧基— 9 —氧代 - 11 -紫杉烯 -13 α -基醇的 （ 2R,3S ) -3-叔丁氧基羰基氨基 - 2 -羟基 - 3 -苯基丙酸酯， 是由法国 Sanofi-aventis公司研发的一种化学半合 成紫杉烷类小分子化合物， 并于 2010年年 6月在美国批准上市的前列 腺癌的二线药物， 结构如式 I所示：
Figure imgf000002_0001
卡巴他赛的抗癌作用机制和特点与多西他赛相似，属于抗微管类 药物。 卡巴他赛通过与微管蛋白结合， 促进其组装成微管， 同时可阻 止这些已组装好了的微管解体， 使微管稳定， 进而抑制细胞的有丝分 裂和间期细胞功能（ interphasecellularfimctions )的发挥。 卡巴他赛用 于对多烯紫杉醇无效甚至病情加重的晚期前列腺癌患者，首选的用于 治疗晚期、抗激素型前列腺癌的药物。 卡巴他赛注射液用于与泼尼松 联合治疗既往接受过含多西他赛方案治疗的转移性激素难治性前列 腺癌 （mHRPC ) 患者。
晶型是影响药物质量、 疗效和制剂加工性能的重要因素之一。 多 晶型现象， 是指同一化合物， 通过控制其不同的生成条件， 可形成两 种或两种以上的分子空间排列方式， 从而产生不同的固体结晶的现 象。 药物多晶型是药品研发中的常见现象， 是影响药品质量的重要因 素。 同一化合物的不同晶型，其化学组成相同，但微观晶体结构不同， 因而导致它们在外观形态、 理化性质和生物活性上存在差异。 这些特 性直接影响药物的制剂加工性能， 并且会影响药物的稳定性、 溶解度 和生物利用度， 进而影响到药物的质量、 安全性、 有效性及其应用。 因此， 在药品研发中， 应全面考虑药品的多晶型问题。
目前， 卡巴他赛已知存在多种晶型， 专利 WO2005/028462确定 并表征了卡巴他赛晶型 A, 即 4-乙酰氧基- 2 α -苯曱酰氧基- 5 β , 20-环氧 - 1 -羟基— 7 β , 10 β -二曱氧基— 9 —氧代— 11 —紫杉烯 -13 α -基醇的（ 2R,3S ) -3-叔丁氧基羰基氨基 - 2 -羟基 - 3 -苯基丙酸酯 的丙酮合物形式。
专利 WO2009/115655确定并表征了卡巴他赛的无水物形式 C、 D、 E、 F, 乙醇合物形式 B、 D、 E, 乙醇 /水异溶剂合物 F, —水合物形 式 C和二水合物形式(3。 发明内容 有鉴于此， 本发明目的是通过晶体学的方法， 研究、 发现并提供 卡巴他赛的新的结晶形式及其制备方法。
首先， 本发明通过晶体学的方法， 研究、 发现并提供了卡巴他赛 的三种结晶形式， 即卡巴他赛的酯合物形式晶型 J、 卡巴他赛的水合 物形式晶型 G以及卡巴他赛晶型 I。
本发明例如可以采用国际上公认的 X-射线粉末衍射法（ XRPD ) 来研究和表征卡巴他赛的新的结晶形式。 例如可以采用如下条件： 仪 器设备： RIGAKU TTR III型 X-射线粉末衍射仪。 测定条件与方法： Cu/K-alphal (靶；)， 40KV-200mA (工作电压与电流；)， I ( max ) =2244, 2θ=5-60度（扫描范围）， 0.005/0.06sec. (扫描速度)， λ=1·54056。
根据本发明的一方面， 提供了卡巴他赛的酯合物形式晶型 J, 在 一个实施方案中， 其可以具有如下特性： 其 X-射线粉末衍射图中大 约在 2Θ为 7.9、 8.5、 10.1 , 12.6, 14.0, 15.0, 15.8, 17.3 , 19.4, 20.1 和 22.4位置有峰。 优选地， 其对应峰强度为 100.0、 7.9、 21.6、 14.1、
33.7、 26.5、 23.3、 19.1、 23.3、 37.4和 18.6。 进一步优选地， 其 X- 射线粉末衍射图如图 1所示。
在另一个实施方案中， 本发明还采用红外光谱法（IR )来研究和 表征了卡巴他赛的新的结晶形式。 例如可以采用如下条件： 仪器： BRUKER TENSOR27傅立叶变换中红外光谱仪 (德国布鲁克公司）。测 定方法： KBr压片法， 光谱范围 O cm-L^OO cm-1 ,分辨率为 A cm 优选地， 本发明提供的卡巴他赛的酯合物形式晶型 J, 其红外光 谱图可如图 2所示。
在另一个实施方案中， 晶型 J也可以采用技术上公知的其他分析 技术来表征。 例如卡巴他赛的酯合物形式晶型 J其热重分析法 (TGA) 图可如图 3所示， 其差示扫描量热法 （DSC ) 图可如图 4所示。
根据本发明的另一方面， 提供了卡巴他赛的水合物形式晶型 G, 在一个实施方案中， 其可以具有如下特性： 其 X-射线粉末衍射图中 大约在 2Θ为 4.5、 8.5、 8.9、 11.1、 12.4、 13.9、 15. 4、 17.7和 19.3位 置有峰。 优选地， 其对应峰强度为 19.0、 42.1、 100、 36.5、 9.2、 26.5、
19.8、 41.8和 25.3。进一步优选地，其 X-射线粉末衍射图如图 5所示。
在另一个实施方案中， 卡巴他赛的水合物形式晶型 G 的红外光 谱图可如图 6所示， 其热重分析法 (TGA)图可如图 7所示， 其差示扫 描量热法 （DSC ) 图可如图 8所示。
根据本发明的再一方面， 本发明还提供了卡巴他赛晶型 I, 在一 个实施方案中， 其具有如下特性： 其 X-射线粉末衍射图中大约在 2Θ 为 7.4、 7.8、 8.9、 10.1、 14.4、 15.0、 15.7、 17.7、 19.6和 23.5位置 有峰。 优选地， 其对应峰强度为 20.1、 100、 13.1、 11.5、 44.2、 10.7、 10.2、 17.7、 24.4和 16.4。 进一步优选地， 其 X-射线粉末衍射图如图
9所示。
在另一个实施方案中， 卡巴他赛晶型 I 的红外光谱图可如图 10 所示。
值得注意的是， 对于以上所述晶型的 X-射线粉末衍射峰， 在一 台机器和另一台机器之间以及一个样品和另一个样品之间， X-射线粉 末衍射图谱的 2Θ可能会略有变化， 其数值可能相差大约 1个单位， 或者相差大约 0.8个单位， 或者相差大约 0.5个单位， 或者相差大约 0.3个单位， 或者相差大约 0.1 个单位， 因此所给出的数值不能视为 绝对的。
实验结果表明， 本发明所述卡巴他赛的酯合物形式晶型 J、 卡巴 他赛的水合物形式晶型 G和卡巴他赛晶型 I在溶解度方面具有良好的 性能， 从而生物利用度高。
根据本发明的又一方面，还提供了适合工业化生产的卡巴他赛的 新的结晶形式的方法。
在一个实施方案中， 本发明提供的卡巴他赛的酯合物形式晶型 J 的制备方法为： 将卡巴他赛溶解于碳原子数为 1~6的酯类化合物中， 从溶液中结晶， 从而获得卡巴他赛的酯合物形式晶型】。
优选地， 卡巴他赛的酯合物形式晶型 J的制备方法为： 将卡巴他 赛溶解于碳原子数为 1~6的酯类化合物中， 浓缩， 结晶， 抽滤， 滤饼 干燥即得。
进一步优选地， 所述浓缩为浓缩至粘稠或有适量晶体析出， 再低 温结晶， 抽滤， 滤饼加热干燥即得。
在一个优选的实施方案中，所述卡巴他赛的酯合物形式晶型 J的 制备方法中， 所述碳原子数为 1~6的酯类化合物的用量按 g/mL计， 优选为卡巴他赛的 1 ~ 50倍。 即每 lg卡巴他赛加入碳原子数为 1~6 的酯类化合物 1 ~ 50mL。 更优选为 20 ~ 30倍。
在另一个优选的实施方案中， 所述卡巴他赛的酯合物形式晶型 J 的制备方法中， 所述碳原子数为 1~6的酯类化合物为曱酸曱酯、 乙酸 乙酯或丙二酸二乙酯。 更优选为乙酸乙酯或曱酸曱酯。
在另一个实施方案中，本发明提供的卡巴他赛的水合物形式晶型 G的制备方法为：将卡巴他赛溶解于碳原子数为 1~5的卤代烷烃或碳 原子数为 1~4的醇类化合物中， 加入水， 或将卡巴他赛溶解于碳原子 数为 1~5的卤代烷烃与水的混合溶剂或碳原子数为 1~4的醇类化合物 与水的混合溶剂中， 从溶液中结晶， 从而获得卡巴他赛的水合物形式 晶型 G。其中所述将卡巴他赛溶解于碳原子数为 1~5的 代烷烃与水 的混合溶剂或碳原子数为 1~4的醇类化合物与水的混合溶剂中即：先 将碳原子数为 1~5的卤代烷烃或碳原子数为 1~4的醇类化合物与水混 合， 然后将卡巴他赛溶解于上述混合溶剂中。
优选地， 卡巴他赛的水合物形式晶型 G 的制备方法为： 将卡巴 他赛溶解于碳原子数为 1~5的卤代烷烃或碳原子数为 1~4的醇类化合 物中， 加入水， 或将卡巴他赛溶解于碳原子数为 1~5的 代烷烃与水 的混合溶剂或碳原子数为 1~4的醇类化合物与水的混合溶剂中，然后 结晶， 抽滤， 滤饼干燥即得。
进一步优选地， 所述结晶为低温结晶， 滤饼干燥为加热干燥。 在一个优选的实施方案中， 所述卡巴他赛的水合物形式晶型 G 的制备方法中， 所述碳原子数为 1~5 的卤代烷烃或所述碳原子数为 1~4的醇类化合物的用量， 按 g/mL计， 优选为卡巴他赛的 5 ~ 40倍。 即每 lg卡巴他赛加入碳原子数为 1~5的卤代烷烃或碳原子数为 1~4 的醇类化合物 5 ~ 40mL。 更优选为 8 ~ 20倍。
在另一个优选的实施方案中，所述卡巴他赛的水合物形式晶型 G 的制备方法中， 所述水的用量按 g/mL计， 优选为卡巴他赛的 10 ~ 40 倍。 即每 lg卡巴他赛加入水 10 ~ 40mL。 更优选为 20 ~ 30倍。
在另一个优选的实施方案中，所述卡巴他赛的水合物形式晶型 G 的制备方法中， 所述碳原子数为 1~5的卤代烷烃优选为二氯曱烷、 三 氯曱烷、 二氯乙烷、 三氯乙烷、 氯代丙烷或氯代丁烷。 更优选为二氯 曱烷或三氯曱烷。
在另一个优选的实施方案中，所述卡巴他赛的水合物形式晶型 G 的制备方法中，所述碳原子数为 1~4的醇类化合物优选为曱醇、乙醇、 丙醇或异丙醇。 更优选为曱醇或乙醇。
在又一个实施方案中， 本发明提供的卡巴他赛晶型 I的制备方法 为： 将卡巴他赛溶解于二氯曱烷中， 加入环己烷， 或将卡巴他赛溶解 于二氯曱烷与环己烷的混合溶剂中， 从溶液中结晶， 从而获得卡巴他 赛晶型 I。 其中所述将卡巴他赛溶解于二氯曱烷与环己烷的混合溶剂 中即： 先将二氯曱烷与环己烷混合， 然后再将卡巴他赛溶解于该混合 溶剂中。
优选地， 卡巴他赛晶型 I的制备方法为： 将卡巴他赛溶解于二氯 曱烷中， 加入环己烷， 或将卡巴他赛溶解于二氯曱烷与环己烷的混合 溶剂中， 结晶， 抽滤， 滤饼干燥即得。
进一步优选地， 所述结晶为低温结晶， 滤饼干燥为加热干燥。 在一个优选的实施方案中， 所述卡巴他赛晶型 I的制备方法中， 所述二氯曱烷的用量按 g/mL计， 优选为卡巴他赛的 1 ~ 50倍。 即每 lg卡巴他赛加入二氯曱烷 1 ~ 50mL。 更优选为 5 ~ 20倍。
在另一个优选的实施方案中，所述卡巴他赛晶型 I的制备方法中， 所述环己烷的用量按 g/mL计， 优选为卡巴他赛的 2 ~ 100倍。 即每 lg卡巴他赛加入环己烷 2 ~ 100mL。 更优选为 10 ~ 40倍。
在本发明一个优选的实施方案中，所述卡巴他赛的酯合物形式晶 型 卡巴他赛的水合物形式晶型 G和卡巴他赛晶型 I的制备方法均 采用低温结晶， 抽滤， 滤饼加热干燥制得。
其中， 所述低温结晶的温度优选为 -20 ~ 35°C。 更优选为 -10 ~ 10
°C。
进一步的， 所述滤饼加热干燥的温度优选为 30 ~ 100 °C。 更优选 为 50 ~ 60°C。
本发明所述卡巴他赛新晶型具有良好稳定性以及在常用溶剂中 有较好溶解性， 便于储存和制备制剂剂型时处理的稳定性， 因此可用 于制备治疗前列腺癌的药物
本发明所述卡巴他赛新晶型的稳定性和较好的溶解性，可以进一 步制备成合适的制剂剂型。 附图说明 图 1示本发明实施例 1提供的卡巴他赛乙酸乙酯合物形式晶型 J 的 X-射线粉末衍射图， 其通过用铜 Κα射线照射获得。 在 X-射线粉 末衍射图中， 纵坐标表示用计数 /秒（cps )表示的衍射强度， 横坐标 表示用度表示的衍射角 2Θ;
图 2示本发明实施例 1提供的卡巴他赛乙酸乙酯合物形式晶型 J 的红外光谱图， 纵坐标为透光率 (T) , 单位为百分率 （％ )； 横坐标 为波数， 单位为 cm ；
图 3示本发明实施例 1提供的卡巴他赛乙酸乙酯合物形式晶型 J 的热重分析法 (TGA)图， 纵坐标为重量 (mg) , 单位为百分率（％)； 横坐标为温度， 单位为。 C ;
图 4示本发明实施例 1提供的卡巴他赛乙酸乙酯合物形式晶型 J 的差示扫描量热法 （DSC ) 图， 纵坐标为热流率， 单位为卡 /秒； 横 坐标为温度， 单位为。 C ;
图 5示本发明实施例 3提供的卡巴他赛水合物形式晶型 G的 X- 射线粉末衍射图， 其通过用铜 Κα射线照射获得。在 X-射线粉末衍射 图中， 纵坐标表示用计数 /秒（cps )表示的衍射强度， 横坐标表示用 度表示的衍射角 2Θ;
图 6示本发明实施例 3提供的卡巴他赛水合物形式晶型 G的红 外光谱图， 纵坐标为透光率 (T) , 单位为百分率 （％ )； 横坐标为波 数， 单位为 cm ;
图 7示本发明实施例 3提供的卡巴他赛水合物形式晶型 G的热 重分析法 (TGA)图， 纵坐标为重量 (mg) , 单位为百分率 （％)； 横坐 标为温度， 单位为。 C ;
图 8示本发明实施例 3提供的卡巴他赛水合物形式晶型 G的差 示扫描量热法 （DSC ) 图， 纵坐标为热流率， 单位为卡 /秒； 横坐标 为温度， 单位为。 C ; 图 9示本发明实施例 6提供的卡巴他赛晶型 I的 X-射线粉末衍射 图， 其通过用铜 Κα射线照射获得。 在 X-射线粉末衍射图中， 纵坐标 表示用计数 /秒（cps )表示的衍射强度， 横坐标表示用度表示的衍射 角 2Θ;
图 10示本发明实施例 6提供的卡巴他赛晶型 I的红外光谱图， 纵坐标为透光率 (T) , 单位为百分率 （％ )； 横坐标为波数， 单位为 cm-1。 具体实施方式 本发明实施例和实验例分别公开了卡巴他赛新的结晶形式及其 制备方法以及卡巴他赛新晶型在改善溶解度、提高稳定性等方面的试 验数据。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。 特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是 显而易见的， 它们都被视为包括在本发明。 本发明的方法已经通过较 佳实施例进行了描述， 相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和 范围内对本文所述的方法进行改动或适当变更与组合，来实现和应用 本发明技术。
为了进一步理解本发明，下面结合实施例和实验例对本发明进行 详细说明。 实施例 1:
将 10g卡巴他赛加入 300mL乙酸乙酯加热溶解， 浓缩至有少量 晶体析出， 在 0 ~ 5°C条件下结晶过夜， 抽滤， 滤饼在温度 50 ~ 60°C 条件下真空干燥,得到 9.4g卡巴他赛乙酸乙酯合物形式 J型晶。 HPLC 检测纯度》 99.76% , GC检测其乙酸乙酯残留为 95000ppm , X-射线 粉末衍射图谱、 红外光谱图谱、 TGA图谱以及 DSC图谱分别见图 1、 图 2、 图 3、 图 4。 实施例 2: 将 lOg卡巴他赛加入 300mL曱酸曱酯加热溶解， 浓缩至有少量 晶体析出， 在 -20°C条件下结晶过夜， 抽滤， 滤饼在温度 100°C条件下 真空干燥， 得到 9.0g卡巴他赛曱酸曱酯合物形式 J型晶。 HPLC检测 纯度》 99.78%, GC检测其曱酸曱酯残留为 85400ppm。 实施例 3:
将 5g卡巴他赛加入 10mL乙酸乙酯加热溶解， 浓缩至有少量晶 体析出， 在 30 ~ 35 °C条件下结晶过夜， 抽滤， 滤饼在温度 30°C条件 下真空干燥， 得到 4.4g卡巴他赛乙酸乙酯合物形式 J型晶。 HPLC检 测纯度》 99.79% , GC检测其乙酸乙酯残留为 93010ppm。 实施例 4:
将 5g卡巴他赛加入 250mL乙酸乙酯加热溶解， 浓缩至有少量晶 体析出， 在 -20°C条件下结晶过夜， 抽滤， 滤饼在温度 100°C条件下真 空干燥， 得到 4.4g卡巴他赛乙酸乙酯合物形式 J型晶。 HPLC检测纯 度> 99.73%, GC检测其乙酸乙酯残留为 94286ppm。 实施例 5:
将 5g卡巴他赛加入 75mL乙醇中搅拌溶解，然后快速滴加 150mL 纯化水， 加完后降温至 8°C , 静置 2h后过滤， 将滤饼用 200mL纯化 水分多次洗涤， 将滤饼在 60°C减压干燥 12h, 得 4.6g白色晶体状卡 巴他赛水合物 G型晶。 HPLC检测纯度> 99.87%,卡尔费休法测定水 分为 2.4%, 其 X-射线粉末衍射图谱、 红外光谱图谱、 TGA图谱以及 DSC图谱分别见图 5、 图 6、 图 7、 图 8。 实施例 6:
将 3g卡巴他赛加入 60mL曱醇中搅拌溶解，然后快速滴加 150mL 纯化水， 加完后降温至 8°C , 静置 2h后过滤， 将滤饼用 200mL纯化 水分多次洗涤， 将滤饼在 60°C减压干燥 12h, 得 2.2g白色晶体状卡 巴他赛水合物 G型晶。 HPLC检测纯度》 99.83%,卡尔费休法测定水 分为 2.2%。 实施例 7:
将 3g 卡巴他赛加入 90mL 异丙醇中搅拌溶解， 然后快速滴加
180mL纯化水，加完后降温至 8 °C ,静置 2h后过滤，将滤饼用 200mL 纯化水分多次洗涤， 将滤饼在 60°C减压干燥 12h, 得 2.3g白色晶体 状卡巴他赛水合物 G型晶。 HPLC检测纯度> 99.7%, 卡尔费休法测 定水分为 2.2%。 实施例 8:
将 5g 卡巴他赛加入 250mL 曱醇中搅拌溶解， 然后快速滴加 625mL纯化水，加完后降温至 -5 °C ,静置 2h后过滤，将滤饼用 lOOmL 纯化水分多次洗涤， 将滤饼在 100°C减压干燥 12h, 得 4.2g白色晶体 状卡巴他赛水合物 G型晶。 HPLC检测纯度> 99.81%,卡尔费休法测 定水分为 2.1% 实施例 9:
将 5g 卡巴他赛加入 250mL 乙醇中搅拌溶解， 然后快速滴加 625mL纯化水，加完后降温至 -5 °C ,静置 2h后过滤，将滤饼用 lOOmL 纯化水分多次洗涤， 将滤饼在 100°C减压干燥 5h, 得 4.3g白色晶体 状卡巴他赛水合物 G型晶。 HPLC检测纯度> 99.83%,卡尔费休法测 定水分为 2.4% 实施例 10:
将 5g卡巴他赛加入 10mL乙醇中搅拌溶解，然后快速滴加 25mL 纯化水， 加完后 30-35 °C , 静置 5h后过滤， 将滤饼用 lOOmL纯化水 分多次洗涤， 将滤饼在 30°C减压干燥 24h, 得 4.3g白色晶体状卡巴 他赛水合物 G型晶。 HPLC检测纯度 > 99.83%,卡尔费休法测定水分 为 2.4% 实施例 11:
将 20g卡巴他赛用 200mL二氯曱烷溶解后加入 500mL环己烷析 晶， 在 0 ~ 5°C条件下结晶过夜， 抽滤， 滤饼在温度 50 ~ 60 °C条件下 真空干燥， 得到 17g卡巴他赛 I型晶。 HPLC检测纯度> 99.84%, X- 射线粉末衍射图谱以及红外光谱图谱分别见图 9、 图 10。
实施例 12:
将 20g卡巴他赛用 lOOOmL二氯曱烷溶解后加入 2500mL环己烷 析晶， 在 0 ~ 5 °C条件下结晶过夜， 抽滤， 滤饼在温度 50 ~ 60 °C条件 下真空干燥， 得到 18g卡巴他赛 I型晶。 HPLC检测纯度> 99.86%。 实施例 13:
将 5g卡巴他赛用 5mL二氯乙烷溶解后加入 10mL环己烷析晶， 在 30 ~ 35°C条件下结晶过夜， 抽滤， 滤饼在温度 30°C条件下真空干 燥， 得到 4.1g卡巴他赛 I型晶。 HPLC检测纯度> 99.83%。
实施例 14:
将 5g卡巴他赛用 250mL氯代异丙烷溶解后加入 500mL环己烷 析晶， 在 -20°C条件下结晶过夜， 抽滤， 滤饼在温度 100°C条件下真空 干燥， 得到 4.4g卡巴他赛 I型晶。 HPLC检测纯度> 99.78%。
卡巴他赛新晶型的溶解度和加速稳定性试验
实验例 1: 卡巴他赛新晶型的溶解度试验 溶解度试验结果见表 1。 表 1
Figure imgf000013_0001
实验例 2: 卡巴他赛新晶型的加速稳定性试验
1、 卡巴他赛 J晶型加速稳定性试验结果见表 2。 表 2
Figure imgf000013_0002
2、 卡巴他赛 G晶型加速稳定性试验结果见表 3。
表 3
检测时间及结果
检测项目
0个月 1个月 2个月 3个月 6个月 水分（％ ) 1.92% 1.96% 1.99% 2.03% 2.09% 其他最大单
0.05% 0.05% 0.05% 0.05% 0.05% 个杂质 （％)
总杂质 （％) 0.17% 0.16% 0.17% 0.16% 0.16% 含量（％) 99.4% 99.4% 99.4% 99.3% 99.1% 3、 卡巴他赛 I晶型加速稳定性试验结果见表 4。 表 4
Figure imgf000014_0001
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思 想。 应当指出， 对于本技术领域的普通技术人员来说， 在不脱离本发 明原理的前提下， 还可以对本发明进行若干改进和修饰， 这些改进和 修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。

Claims

权 利 要 求
1、 一种卡巴他赛的酯合物形式晶型 J, 其特征在于， 所述酯为碳 原子数为 1~6的酯类化合物。
2、 根据权利要求 1所述的卡巴他赛的酯合物形式晶型 J, 其特征 在于， 所述碳原子数为 1~6的酯类化合物为曱酸曱酯、 乙酸乙酯或丙 二酸二乙酯。
3、 根据权利要求 1 -2任一项所述的卡巴他赛的酯合物形式晶型 J , 其特征在于，其 X-射线粉末衍射图中大约在 2Θ为 7.9、 8.5、 10.1、 12.6、 14.0、 15.0、 15.8、 17.3、 19.4、 20.1和 22.4位置有峰。
4、 根据权利要求 3所述的卡巴他赛的酯合物形式晶型 J, 其特征 在于， 其对应峰强度为 100.0、 7.9、 21.6、 14.1、 33.7、 26.5、 23.3、 19.1 , 23.3 , 37.4和 18.6。
5、 一种卡巴他赛的酯合物形式晶型 J的制备方法， 其特征在于， 将卡巴他赛溶解于碳原子数为 1~6的酯类化合物中， 从溶液中结晶， 从而获得卡巴他赛的酯合物形式晶型 J。
6、 根据权利要求 5所述的制备方法， 其特征在于， 将卡巴他赛溶 解于碳原子数为 1~6的酯类化合物中， 浓缩， 再结晶， 抽滤， 滤饼干 燥即得。
7、 根据权利要求 6所述的制备方法， 其特征在于， 所述浓缩为浓 缩至粘稠或有适量晶体析出， 所述结晶为低温结晶， 所述滤饼干燥为 加热干燥。
8、 根据权利要求 5-7任一项所述的制备方法， 其特征在于， 按 g/mL计，所述碳原子数为 1~6的酯类化合物的用量为卡巴他赛的 1 ~ 50倍。
9、 根据权利要求 5-8任一项所述的制备方法， 其特征在于， 所述 碳原子数为 1~6的酯类化合物为曱酸曱酯、乙酸乙酯或丙二酸二乙酯。
10、 一种卡巴他赛的水合物形式晶型 G, 其特征在于， 其 X-射 线粉末衍射图中大约在 2Θ为 4.5、 8.5、 8.9、 11.1 、 12.4、 13.9、 15.4、
17.7和 19.3位置有峰。
11、 根据权利要求 10所述的卡巴他赛的水合物形式晶型 G, 其 对应峰强度为 19.0、 42.1、 100、 36.5、 9.2、 26.5、 19.8、 41.8和 25.3。
12、 一种卡巴他赛的水合物形式晶型 G的制备方法， 其特征在 于， 将卡巴他赛溶解于碳原子数为 1~5的卤代烷烃或碳原子数为 1~4 的醇类化合物中， 加入水， 或将卡巴他赛溶解于碳原子数为 1~5的卤 代烷烃与水的混合溶剂或碳原子数为 1~4 的醇类化合物与水的混合 溶剂中， 从溶液中结晶， 从而获得卡巴他赛的水合物形式晶型 G。
13、 根据权利要求 12所述的制备方法， 其特征在于， 将卡巴他 赛溶解于碳原子数为 1~5的卤代烷烃或碳原子数为 1~4的醇类化合物 中， 加入水， 或将卡巴他赛溶解于碳原子数为 1~5的卤代烷烃与水的 混合溶剂或碳原子数为 1~4的醇类化合物与水的混合溶剂中，然后结 晶， 抽滤， 滤饼干燥即得。
14、 根据权利要求 13所述的制备方法， 其特征在于， 所述结晶 为低温结晶， 所述滤饼干燥为加热干燥。
15、 根据权利要求 12-14任一项所述的制备方法， 其特征在于， 按 g/mL计， 所述碳原子数为 1~5的卤代烷烃或所述碳原子数为 1~4 的醇类化合物的用量为卡巴他赛的 5 ~ 40倍。
16、 根据权利要求 12-15任一项所述的制备方法， 其特征在于， 按 g/mL计， 所述水的用量为卡巴他赛的 10 ~ 40倍。
17、 根据权利要求 12-16任一项所述的制备方法， 其特征在于， 所述碳原子数为 1~5的 代烷烃为二氯曱烷、 三氯曱烷、 二氯乙烷、 三氯乙烷、 氯代丙烷或氯代丁烷。
18、 根据权利要求 12-16任一项所述的制备方法， 其特征在于， 所述碳原子数为 1~4的醇类化合物为曱醇、 乙醇、 丙醇或异丙醇。
19、 一种卡巴他赛晶型 I, 其特征在于， 其 X-射线粉末衍射图中 大约在 2Θ 为 7.4、 7.8、 8.9、 10.1 , 14.4, 15.0, 15.7, 17.7, 19.6 和 23.5位置有峰。
20、 根据权利要求 19所述的卡巴他赛晶型 I, 其特征在于， 其对 应峰强度为 20.1、 100、 13.1 , 11.5 , 44.2 , 10.7, 10.2, 17.7, 24.4和 16.4。
21、 一种卡巴他赛晶型 I的制备方法， 其特征在于， 将卡巴他赛 溶解于二氯曱烷中， 加入环己烷， 或将卡巴他赛溶解于二氯曱烷与环 己烷的混合溶剂中， 从溶液中结晶， 从而获得卡巴他赛晶型 I。
22、 根据权利要求 21所述的制备方法， 其特征在于， 将卡巴他 赛溶解于二氯曱烷中， 加入环己烷， 或将卡巴他赛溶解于二氯曱烷与 环己烷的混合溶剂中， 结晶， 抽滤， 滤饼干燥即得。
23、 根据权利要求 22所述的制备方法， 其特征在于， 所述结晶 为低温结晶， 所述滤饼干燥为加热干燥。
24、 根据权利要求 21-23任一项所述的制备方法， 其特征在于， 按 g/mL计， 所述所述二氯曱烷的用量为卡巴他赛的 1 ~ 50倍。
25、 根据权利要求 21-24任一项所述的制备方法， 其特征在于， 按 g/mL计， 所述环己烷的用量为卡巴他赛的 2 ~ 100倍。
26、 根据权利要求 7、 14或 23所述的制备方法， 其特征在于， 所述低温结晶的温度为 -20 ~ 35 °C。
27、 根据权利要求 7、 14或 23所述的制备方法， 其特征在于， 所述加热干燥的温度为 30 ~ 100 °C。
28、 权利要求 1-4任一项所述的卡巴他赛的酯合物形式晶型 J在制 备抗癌药物中的用途。
29、 权利要求 10-11任一项所述的卡巴他赛的水合物形式晶型 G 在制备抗癌药物中的用途。
30、 权利要求 19-20任一项所述的卡巴他赛晶型 I在制备抗癌药 物中的用途。
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