CN105461665A - 卡巴他赛晶n6型物质及制备方法和其组合物与用途 - Google Patents

Abstract

卡巴他赛晶N6型物质及制备方法和其组合物与用途，本发明公开了卡巴他赛化合物(化学名：4-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β,20-环氧基-1-羟基-7β,10β-二甲氧基-9-氧代紫杉-11-烯-13α-基(2R,3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸酯，英文名：Cabazitaxel)的晶N6型、其制法和其组合物与用途。具体而言，本发明公开了在固体状态下卡巴他赛存在晶N6型固体物质状态形式；晶N6型固体物质样品的制备方法；利用卡巴他赛晶N6型物质在制备抗癌药物中的应用。

Description

卡巴他赛晶N6型物质及制备方法和其组合物与用途

技术领域

本发明涉及发现了卡巴他赛在固体状态下存在的一种晶N6型固体物质状态形式；涉及发明了晶N6型的制备方法；涉及发明了含有卡巴他赛晶N6型及含任意比例晶N6型的混合晶型的药物组合物；本发明还涉及卡巴他赛晶N6型物质作为药物有效成分，在制备抗癌药物中的应用。

背景技术

卡巴他赛(Cabazitaxel)是紫杉烷类化合物，化学名为4-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β,20-环氧基-1-羟基-7β,10β-二甲氧基-9-氧代紫杉-11-烯-13α-基(2R,3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸酯，其结构式如下所示，是由法国赛诺菲-安万特(Sanofi-Aventis)公司研发的抗肿瘤药物，主要适用于多烯紫杉醇(晚期前列腺癌常用药)治疗期间或之后病情已发生恶化的转移性激素难治性前列腺癌(mHRPC)患者。该药于2010年6月17日优先批准上市，是FDA优先审核的药物，因其在治疗上的优势而提前获得批准，其原定审核结束日为2010年9月30日。

在国际专利WO9630355(中国同族专利CN1213042C)公开了H·伯查德；J·D·伯尔萨特；A·科莫康发明的“紫杉化合物、其制备方法及其药物组合物”。其发明涉及了包括卡巴他赛在内的多种紫杉化合物的合成制备方法及其药物组合物。

在国际专利WO2005028462(中国同族专利CN100429207C)公开了E·迪迪埃；M-A·佩林发明的“二甲氧基多西他赛丙酮化物及其制备方法”。其发明涉及了卡巴他赛晶A型(卡巴他赛:丙酮＝1:1)及其制备方法。

在国际专利WO2009115655(中国同族专利CN101918385A)公开了帕斯卡尔·比洛特等发明的“二甲氧基多西紫杉醇的结晶形式及其制备方法”。其发明涉及了卡巴他赛无水物、溶剂化物、乙醇/水异溶剂化物和水合物的形式以及它们的制备方法。

在国际专利WO9925704(中国同族专利CN100375744C)公开了E·迪迪尔等发明的“紫杉化合物类衍生物的制备方法”。其发明涉及了一种通过脱乙酰基浆果赤霉素或这种化合物的13位酯化衍生物在7位和10位直接烷基化，制备包括卡巴他赛在内的紫杉化合物类二烷氧基化衍生物的新方法。

中国专利CN102503913A公开了陈磊等发明的“直接用于X射线单晶衍射分析的二甲氧基紫杉烷类化合物单晶晶体的制备方法”。其发明涉及了包括卡巴他赛在内的二甲氧基紫杉烷类化合物单晶晶体的制备方法。

中国专利CN102675257A公开了张伟中等发明的“一种卡巴他赛晶体及其制备方法”。其发明涉及了一种卡巴他赛无溶剂、无结晶水的晶体形式及其制备方法。

中国专利CN102746258A公开了李靖；姚全兴发明的“卡巴他赛的结晶形式及其制备方法”。其发明涉及了卡巴他赛的三种结晶形式即卡巴他赛的酯合物形式晶型J、卡巴他赛的水合物形式晶型G以及卡巴他赛晶型I以及它们的制备方法。

中国专利CN102898406A公开了张伟中等发明的“一种卡巴他赛晶体及其制备方法”。其发明涉及了一种卡巴他赛无溶剂、无结晶水的晶体形式及其制备方法。

中国专利CN103333138A公开了孙志国等发明的“卡巴他赛新晶型、其制备方法、其用途及药物组合物”。其发明涉及了一种卡巴他赛新晶型、其制备方法、其用途和药物组合物。

中国专利CN103450119A公开了宋洪海；王兴锋；林松发明的“一种卡巴他赛晶型W及其制备方法”。其发明涉及了一种卡巴他赛晶型W及其制备方法。

中国专利CN103467414A公开了吕扬等发明的“一种卡巴他赛吡啶合物结晶形式”。其发明涉及了一种卡巴他赛吡啶合物结晶形式及其制备方法。

中国专利CN103467415A公开了吕扬等发明的“一种卡巴他赛结晶形式及其制备方法”。其发明涉及了一种卡巴他赛的结晶形式。

中国专利CN103467416A公开了吕扬等发明的“一种卡巴他赛结晶形式及其制备方法”。其发明涉及了一种卡巴他赛的结晶形式。

国际专利WO2012142117A1公开了卡巴他赛多种固体形式及其制备方法。其发明涉及了卡巴他赛无定型物、甲苯溶剂合物、甲基叔丁基醚溶剂合物、异丙醇溶剂合物、正丁醇溶剂合物、正丙醇溶剂合物及其制备方法；还涉及了采用新颖的中间体合成卡巴他赛的新方法。

中国专利CN102659722A公开了孙飘扬等发明的“无定形卡巴他赛及其制备方法”。其发明涉及了一种卡巴他赛无定形物及其制备方法，进一步涉及卡巴他赛无定形物在医药上的应用。

中国专利CN103044364A公开了李靖；姚全兴发明的“一种卡巴他赛无定形晶及其制备方法”。其发明涉及了一种卡巴他赛无定形晶及其制备方法。

中国专利CN103601704A公开了赵军旭；刘子龙；王璐发明的“无定形卡巴他赛的制备”。其发明涉及了无定形卡巴他赛的制备。

中国专利CN103058960A公开了赵俊等发明的“卡巴他赛多晶型形式及其制备方法。其发明涉及了卡巴他赛的无水物、一水合物和二水合物的新晶型形式以及其制备方法。

中国专利CN102532064A公开了陈波；姚全兴；李靖发明的“二甲氧基多西他赛的合成方法”。其发明涉及了一种二甲氧基多西他赛的合成方法，该合成方法减少了反应步骤，缩短了反应周期，提高了产品纯度。

中国专利CN102786502A公开了陈磊等发明的“一种紫杉烷药物7,10-甲氧基多西他赛的合成方法”。其发明涉及了一种紫杉烷药物7,10-甲氧基多西他赛的合成方法，方法的反应条件简便温和，设备简单，易于操作。

中国专利CN102887877A公开了王永毅等发明的“一种纯化卡巴他赛的方法”。其发明涉及了一种采用结晶与吸附联用的分离纯化卡巴他赛的方法。

中国专利CN102675256A公开了白金生；陈大海；陈从均发明的“卡巴他赛的合成方法”。其发明涉及了一种合成卡巴他赛的新方法。

中国专利CN102336726A公开了陈波；姚全兴；李靖发明的“一种卡巴他赛的制备方法”。其发明涉及了一种制备卡巴他赛的新方法。

中国专利CN102532065A公开了姚全兴等发明的“一种卡巴他赛的合成方法”。其发明涉及了一种合成卡巴他赛的新方法。

中国专利CN102311410A公开了张伟中等发明的“一种卡巴他赛的制备方法”。其发明涉及了一种采用三步反应的新工艺制备获得卡巴他赛的方法。

中国专利CN102285947A公开了孙小强等发明的“卡巴他赛的合成方法”。其发明涉及了一种合成卡巴他赛的新方法。

中国专利CN102659721A公开了刘平；袁建栋发明的“一种卡巴他赛的合成方法”。其发明涉及了一种合成卡巴他赛的新方法。

中国专利CN102895183A公开了李赛等发明的“一种注射用卡巴他赛及其制备方法”。其发明涉及了一种性质稳定、可临床应用的注射用卡巴他赛及其制备方法。

中国专利CN103012331A公开了孙志国等发明的“卡巴他赛及其中间体的制备方法”。其发明涉及了一种卡巴他赛中间体的制备方法，进一步涉及一种卡巴他赛的制备方法。

中国专利CN102458392A公开了E·马格里尼发明的“包含卡巴他赛和卡培他滨的抗肿瘤组合”。其发明涉及了抗肿瘤药物组合，包括卡巴他赛和卡培他滨。

中国专利CN102417491A公开了蔡强等发明的“以10-去乙酰基-巴卡丁Ⅲ为原料制备卡巴他赛的方法”。该发明涉及了一种制备卡巴他赛的新方法。

中国专利CN102952102A公开了赵俊发明的“一种化合物及其制备方法和其在卡巴他赛制备中的应用”。该发明涉及了一种化合物及应用此化合物合成卡巴他赛的方法。

中国专利CN102408397A公开了郑云满；许天惠发明的“新的紫杉烷类衍生物及其制备方法”。该发明涉及了一种新的紫杉烷类异丝氨酸酯及其制备方法，以及利用新的紫杉烷类异丝氨酸酯制备抗肿瘤药物卡巴他赛、多西他赛和紫杉醇的方法。

中国专利CN103172654A公开了胡雪峰等发明的“紫杉烷类化合物及其制备方法”。该发明涉及了一种紫杉烷类化合物及其制备方法，具体地涉及用于制备卡巴他赛的中间体式V化合物、其制备方法，以及用该化合物制备卡巴他赛的方法。

中国专利CN103172625A公开了胡雪峰等发明的“卡巴他赛的中间体化合物”。该发明涉及了卡巴他赛的中间体化合物，具体地涉及用于制备卡巴他赛的中间体化合物6、其制备方法，以及用该化合物制备卡巴他赛的方法。

中国专利CN103242267A公开了沈鑫等发明的“卡巴他赛及其中间体的制备方法及卡巴他赛中间体”。该发明涉及了一种卡巴他赛的制备方法和一种卡巴他赛中间体的制备方法。

中国专利CN103421036A公开了郭茂君等发明的“一种卡巴他赛中间体及其制备方法和应用”。该发明涉及了一种卡巴他赛中间体及其制备方法和应用。

中国专利CN103664837A公开了康彦龙等发明的“一种高纯度卡巴他赛中间体的制备方法”。该发明涉及了一种高纯度卡巴他赛中间体的制备方法。

中国专利CN102060815A公开了李诚等发明的“一种紫杉烷类化合物的制备方法”。该发明涉及了一种卡巴他赛的制备方法。

中国专利CN103012328A公开了李英霞等发明的“一种制备第二代紫杉醇类抗癌药Cabazitaxel的方法”。该发明涉及合成第二代紫杉醇类抗癌新药Cabazitaxel的方法。

中国专利CN103012329A公开了李英霞等发明的“一种制备紫杉醇类抗癌药CabazitaxelXRP6258的方法”。该发明涉及合成第二代紫杉醇类抗癌药CabazitaxelXRP6258的方法。

中国专利CN103012330A公开了李英霞等发明的“一种紫杉醇类抗癌药XRP6258的制备方法”。该发明涉及紫杉醇类抗癌药XRP6258的制备方法。

美国专利US20130065955A1公开了卡巴他赛多种晶型及其制备方法。其发明涉及了卡巴他赛异丙醇溶剂合物、乙酸乙酯溶剂合物、四氢呋喃溶剂合物、甲苯溶剂合物、丁酮溶剂合物、二乙基甲酮溶剂合物、碳酸二乙酯溶剂合物、二甲基亚砜溶剂合物和醋酸溶剂合物及其制备方法。

国际专利WO2013080217公开了卡巴他赛多种结晶形式(晶1型、晶2型、晶3型、晶4型、晶5型、晶6型、晶7型、晶8型、晶9型、晶10型、晶11型、晶12型、晶13型)及其制备方法。

国际专利WO2013088335公开了卡巴他赛乙酸乙酯合物及其制备方法，并通过纯度测定证明卡巴他赛乙酸乙酯合物比丙酮合物有更高的纯度。

美国专利US20130109870公开了一种卡巴他赛无定型物及其制备方法，方法将卡巴他赛溶解在合适的溶剂中，通过溶剂去除得到卡巴他赛无定型物。

国际专利WO2013111157公开了卡巴他赛无定型物及其制备方法，方法将卡巴他赛溶解在合适的极性溶剂中，通过溶剂去除得到卡巴他赛无定型物。

美国专利US20130116444公开了卡巴他赛、卡巴他赛类似物及其中间体的制备方法，发明提供了一种用于合成卡巴他赛的新颖化合物。

国际专利WO2013054204公开了一种卡巴他赛中间体的制备方法，发明提供了一种用于合成卡巴他赛的新颖化合物。

国际专利WO2013069027公开了一种卡巴他赛的制备方法以及卡巴他赛异丙醇溶剂合物的制备方法。

国际专利WO2013134534公开了卡巴他赛多种固体形式(晶VII型、晶VIII型、晶IX型、晶X型、晶XI型、晶XII型、晶XIII型、晶XIV型、晶XV型、晶XVI型、晶XVII型、晶XVIII型、晶XIX型、晶XX型、晶XXI型、晶XXII型)及其制备方法。

美国专利US2014022237公开了卡巴他赛无定型物及其制备方法，方法将卡巴他赛溶解在合适的有机溶剂中，通过溶剂去除得到卡巴他赛无定型物。

美国专利US20120149925公开了在路易斯酸催化下用浆果赤霉素制备紫杉烷类化合物的方法。

本发明发现了与上述专利报道内容不同的一种卡巴他赛晶N6型固体物质状态及其制备方法。

本发明的研究目的是从卡巴他赛的晶型固体物质存在状态研究入手，通过晶型筛选技术、晶型生物活性评价技术，在药物的有效成分原料层面上寻找、发现晶型固体物质存在种类与状态特征，将晶型物质与药效学研究相结合，为寻找、发现、开发具有最佳临床疗效的卡巴他赛的优势药用晶型固体物质提供基础科学数据；同时，也为从卡巴他赛固体药物原料物质基础上申请国家或国际的知识产权发明专利保护提供科学依据。

发明内容

本发明目的之一：提供卡巴他赛晶N6型固体物质存在状态和描述方式。

本发明目的之二：提供卡巴他赛晶N6型固体物质的制备方法。

本发明目的之三：提供含有卡巴他赛晶N6型纯品、或含有任意比例晶N6型的混合晶型的固体药物及其组合物。

本发明目的之四：提供使用卡巴他赛晶N6型固体物质作为药物活性成分的药物组合物，其每日用药剂量在5～500mg范围内。

本发明目的之五：提供使用卡巴他赛晶N6型固体物质作为药物活性成分原料而制备开发出供临床使用的片剂、胶囊、丸剂、注射用制剂、缓释或控释制剂药物。

本发明目的之六：提供卡巴他赛晶N6型固体物质在治疗疾病过程中由于晶型物质而提高生物体内血药浓度而发挥药物有效治疗作用。

本发明目的之七：提供使用卡巴他赛晶N6型固体物质作为活性成分原料，在制备抗癌药物中的应用。

本发明提供了卡巴他赛化合物在固体状态下的晶N6型固体物质形式，晶N6型样品的制备方法；发现使用卡巴他赛的晶N6型物质作为活性成分制备开发出的药物及其组合物用于制备抗癌药物中的应用。

技术特征

1.卡巴他赛的晶N6型固体样品形态特征：

1.1本发明涉及的卡巴他赛晶N6型固体物质，其特征在于，当使用粉末X射线衍射分析采用CuK_α辐射实验条件时，表现为衍射峰位置：2-Theta值(°)或d值和衍射峰相对强度：峰高值(Height％)或峰面积值(Area％)具有如下特征峰值时的固体物质(表1，图1)：

表1卡巴他赛晶N6型样品的粉末X射线衍射峰值

1.2本发明涉及的卡巴他赛晶N6型固体物质，其特征在于，使用红外光谱进行分析时在3495、3361、2979、2940、2896、2827、2172、2091、1752、1709、1602、1510、1498、1451、1391、1365、1348、1315、1266、1243、1195、1173、1104、1095、1069、1049、1024、994、980、950、924、913、898、884、854、844、829、798、779、770、757、746、733、705、684cm^-1处存在红外光谱特征峰，其中红外光谱特征峰的允许偏差为±2cm^-1(图2)。

1.3本发明的卡巴他赛晶N6型固体物质，其特征在于，使用差示扫描量热技术分析时，表现为当升温速率为每分钟10℃的DSC图谱中存在1个吸热峰在146℃±3℃(图3)。

1.4本发明的卡巴他赛晶N6型固体物质，其特征在于，使用热重技术分析时，表现为当升温速率为每分钟5℃的TG图谱中在145℃温度处存在1个水成分失重台阶(图4)。

2.卡巴他赛晶N6型样品的制备方法特征：

本发明涉及的卡巴他赛晶N6型样品的制备方法，其特征在于，使用乙醇与水组成的混合溶剂，在15℃～80℃温度下将卡巴他赛样品完全溶解并经环境温度4℃～40℃、环境相对湿度10％～75％、常压实验条件下去除溶剂，再经压力2～8T即可得到卡巴他赛晶N6型固体物质。

3.卡巴他赛的晶型成分、给药剂量及药物制剂组合物特征：

3.1本发明涉及的卡巴他赛混合晶型固体物质，其特征在于，含有任意比例的卡巴他赛晶N6型成分。

3.2本发明涉及的药物组合物，其特征在于，含有卡巴他赛晶N6型，或含有卡巴他赛混晶固体物质和药学上可接受的载体。

3.3本发明涉及的药物组合物，卡巴他赛的每日用药剂量在5～500mg范围内。

3.4本发明涉及的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物是各种片剂、胶囊、丸剂、注射用制剂、缓释制剂、控释制剂。

3.5本发明涉及卡巴他赛晶N6型或含有任意比例的卡巴他赛晶N6型混晶成分在制备抗癌药物中的应用。

附图说明

图1卡巴他赛晶N6型固体物质的粉末X射线衍射图谱

图2卡巴他赛晶N6型固体物质的红外吸收光谱图

图3卡巴他赛晶N6型固体物质的差示扫描量热图谱

图4卡巴他赛晶N6型固体物质的热重图谱

具体实施方式

为更好说明本发明的技术方案，特给出以下实施例，但本发明并不仅限于此。

实施例1

卡巴他赛晶N6型样品的制备方法1：

将0.1g卡巴他赛样品溶解在2.0mL95％乙醇中，再加入1.0mL水，置于50℃水浴中，使样品完全溶解，缓慢冷却至室温，静置24小时析晶，将收集得到的固体置于25℃真空干燥中经12小时干燥后，置于8T压力下，通过压力转晶制备获得晶N6型样品，收率71％，对获得的样品进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱与图1一致，表明所得样品为卡巴他赛晶N6型固体物质。。

卡巴他赛晶N6型样品的制备方法2：

将0.2g卡巴他赛样品溶解在5.0mL95％乙醇中，再加入5.0mL水，置于60℃水浴中，使样品完全溶解，缓慢冷却至室温，静置8小时析晶，将收集得到的固体置于25℃真空干燥中经2小时干燥后，置于6T压力下，通过压力转晶制备获得晶N6型样品，收率66％，对获得的样品进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱与图1一致，表明所得样品为卡巴他赛晶N6型固体物质。

卡巴他赛晶N6型样品的制备方法3：

将0.5g卡巴他赛样品溶解在10.0mL乙醇中，再加入8.0mL水，置于60℃水浴中，使样品完全溶解，缓慢冷却至室温，静置12小时析晶，将收集得到的固体置于25℃真空干燥中经6小时干燥后，置于4T压力下，通过压力转晶制备获得晶N6型样品，收率70％，对获得的样品进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱与图1一致，表明所得样品为卡巴他赛晶N6型固体物质。

实施例2

组合药物制剂的制备方法1(片剂)：

一种组合药物片剂的制备方法，其特征是使用卡巴他赛晶N6型纯品、或含有任意比例晶N6型的混晶固体物质作为组合药物的原料药、使用几种赋形剂作为制备组合药物片剂的辅料成分，按照一定比例配比制成每片含药量在25～250mg的片剂样品，表2给出片剂配方比例：

表2卡巴他赛合药物片剂的制备配方

将卡巴他赛晶N6型纯品或含有任意比例晶N6型的混晶原料药制备成片剂制剂的方法是：将几种赋形剂与原料药混合均匀，加入1％羟甲基纤维素钠溶液适量，制成软料，过筛制粒，湿粒烘干，过筛整粒，加入硬脂酸镁和滑石粉混合均匀，压片，即得。

组合药物制剂的制备方法2(胶囊)：

一种组合药物胶囊的制备方法，其特征是使用卡巴他赛晶N6型纯品、或含有任意比例晶N6型的混晶固体物质作为组合药物的原料药、使用几种赋形剂作为制备组合药物胶囊的辅料成分，按照一定比例配比制成每片含药量在25～250mg的胶囊样品，表3给出胶囊配方比例：

表3卡巴他赛组合药物胶囊制剂的原料药和辅料配方

将卡巴他赛晶N6型纯品或含有任意比例晶N6型的混晶原料药制备成片剂制剂的方法是：将几种赋形剂与原料药混合均匀，加入1％羟甲基纤维素钠溶液适量，制成湿粒烘干过筛整粒，加入硬脂酸镁混合均匀，插入胶囊制得；或不使用制粒步骤，而直接将卡巴他赛晶N6型原料药与几种赋形剂辅料混合均匀，过筛后，直接装入胶囊制得。

实施例3

卡巴他赛晶型组合药物的给药剂量1(片剂)：

使用晶型卡巴他赛样品作为药物活性成分制备开发的药物组合物，其特征是使用晶N6型卡巴他赛作为药物的活性成分，每日给药剂量为50mg，可分别制备成每日1次/每次1片50mg普通片剂，每日2次/每次1片25mg普通片剂类型。

卡巴他赛晶型组合药物的给药剂量2(胶囊)：

使用晶型卡巴他赛样品作为药物活性成分制备开发的药物组合物，其特征是使用晶N6型卡巴他赛作为药物的活性成分，每日给药剂量为100mg，可分别制备成每日2次/每次1粒50mg胶囊，每日1次/每次1粒100mg胶囊。

需要说明的问题：本发明涉及的卡巴他赛晶型药物组合物在有效成分的给药剂量上存在有许多因素影响，例如：用于预防和治疗的用途不同而造成每日用药剂量的不同；患病性质与患病严重程度不同而造成每日用药剂量的不同；患者性别、年龄、体表面积的不同，给药途径、给药次数、治疗目的不同而造成每日用药剂量的不同；此外，晶型样品间存在的吸收和血药浓度不同等，亦造成本发明在使用卡巴他赛晶型成分的每日合适剂量范围为0.01-300mg/kg体重，优选为0.1-50mg/kg体重。使用时应根据实际的预防与治疗不同情况需求制定不同的卡巴他赛晶N6型有效成分总剂量方案，并可分为多次或一次给药方式完成。

参考文献

1.国际专利，公开号WO9630355(中国同族专利CN1213042C)

2.国际专利，公开号WO2005028462(中国同族专利CN100429207C)

3.国际专利，公开号WO2009115655(中国同族专利CN101918385A)

4.国际专利，公开号WO9925704(中国同族专利CN100375744C)

5.中国专利，公开号CN102503913A

6.中国专利，公开号CN102675257A

7.中国专利，公开号CN102746258A

8.中国专利，公开号CN102898406A

9.中国专利，公开号CN103333138A

10.中国专利，公开号CN103450119A

11.中国专利，公开号CN103467414A

12.中国专利，公开号CN103467415A

13.中国专利，公开号CN103467416A

14.国际专利，公开号WO2012142117A1

15.中国专利，公开号CN102659722A

16.中国专利，公开号CN103044364A

17.中国专利，公开号CN103601704A

18.中国专利，公开号CN103058960A

19.中国专利，公开号CN102532064A

20.中国专利，公开号CN102786502A

21.中国专利，公开号CN102887877A

22.中国专利，公开号CN102675256A

23.中国专利，公开号CN102336726A

24.中国专利，公开号CN102532065A

25.中国专利，公开号CN102311410A

26.中国专利，公开号CN102285947A

27.中国专利，公开号CN102659721A

28.中国专利，公开号CN102895183A

29.中国专利，公开号CN103012331A

30.中国专利，公开号CN102458392A

31.中国专利，公开号CN102417491A

32.中国专利，公开号CN102952102A

33.中国专利，公开号CN102408397A

34.中国专利，公开号CN103172654A

35.中国专利，公开号CN103172625A

36.中国专利，公开号CN103242267A

37.中国专利，公开号CN103421036A

38.中国专利，公开号CN103664837A

39.中国专利，公开号CN102060815A

40.中国专利，公开号CN103012328A

41.中国专利，公开号CN103012329A

42.中国专利，公开号CN103012330A

43.美国专利，公开号US20130065955A1

44.国际专利，公开号WO2013080217

45.国际专利，公开号WO2013088335

46.美国专利，公开号US20130109870

47.国际专利，公开号WO2013111157

48.美国专利，公开号US20130116444

49.国际专利，公开号WO2013054204

50.国际专利，公开号WO2013069027

51.国际专利，公开号WO2013134534

52.美国专利，公开号US2014022237

53.美国专利，公开号US20120149925。

Claims (14)

1.卡巴他赛晶N6型固体物质，其特征在于，当使用粉末X射线衍射分析采用CuK_α辐射实验条件时，衍射峰位置2-Theta值(°)或d值衍射峰相对强度峰高值(Height％)或峰面积值(Area％)具有如下表示：

2.根据权利要求1所述的卡巴他赛晶N6型固体物质，其特征在于，使用红外光谱进行分析时在3495、3361、2979、2940、2896、2827、2172、2091、1752、1709、1602、1510、1498、1451、1391、1365、1348、1315、1266、1243、1195、1173、1104、1095、1069、1049、1024、994、980、950、924、913、898、884、854、844、829、798、779、770、757、746、733、705、684cm^-1处存在红外光谱特征峰，其中红外光谱特征峰的允许偏差为±2cm^-1。

3.根据权利要求1-2中任一项所述的卡巴他赛晶N6型固体物质，其特征在于，使用差示扫描量热技术分析时，表现为当升温速率为每分钟10℃的DSC图谱中存在1个吸热峰在146℃±3℃。

4.根据权利要求1-2中任一项所述的卡巴他赛晶N6型固体物质，其特征在于，使用热重技术分析时，表现为当升温速率为每分钟5℃的TG图谱中在145℃温度处存在1个水成分失重台阶。

5.一种如权利要求1-4中任一项所述的卡巴他赛晶N6型固体物质的制备方法，其特征在于，使用乙醇与水组成的混合溶剂，在15℃～80℃温度下将卡巴他赛样品完全溶解并经环境温度4℃～40℃、环境相对湿度10％～75％、常压实验条件下去除溶剂，再经压力2～8T即可得到卡巴他赛晶N6型固体物质。

6.一种卡巴他赛的混合晶型固体物质，其特征在于，含有任意比例的权利要求1-4中任一项中所述的卡巴他赛晶N6型固体物质成分。

7.一种药物组合物，其特征在于，含有有效剂量的权利要求1-4中任一项所述的卡巴他赛晶N6型固体物质和药学上可接受的载体。

8.一种药物组合物，其特征在于，含有有效剂量的权利要求6中所述的卡巴他赛混合晶型固体物质和药学上可接受的载体。

9.根据权利要求7或8中任一项的药物组合物，其特征在于，卡巴他赛的每日用药剂量在5mg～500mg范围内。

10.根据权利要求7或8中任一项的药物组合物，其特征在于，所述的组合物的剂型是片剂、胶囊、丸剂或注射用制剂。

11.根据权利要求7或8中任一项的药物组合物，其特征在于，所述的组合物的剂型是缓释制剂或控释制剂。

12.权利要求1中所述的卡巴他赛晶N6型固体物质在制备抗癌药物中的应用。

13.权利要求6中所述的卡巴他赛的混合晶型固体物质在制备抗癌药物中的应用。

14.权利要求7-11中任一项所述的药物组合物在制备抗癌药物中的应用。