CN103467414A - 一种卡巴他赛吡啶合物结晶形式 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种卡巴他赛吡啶合物结晶形式。本发明还涉及该结晶形式的制备方法，含有其的药物组合物，以及该化合物及其药物组合物在制备抗癌药物中的应用。
Description
技术领域
本发明涉及一种卡巴他赛结晶形式，特别是一种卡巴他赛吡啶合物结晶形式，属于医药领域。本发明还涉及含有该卡巴他赛吡啶合物结晶形式的制备方法及含有其的药物组合物。
背景技术
卡巴他赛（Cabazitaxel）是紫杉烷类化合物，化学名为(2R,3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸4-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β,20-环氧-1-羟基-7β,10β-二甲氧基-9-氧代-紫杉-11-烯-13α-基酯，主要适用于多烯紫杉醇（晚期前列腺癌常用药）治疗期间或之后病情已发生恶化的转移性激素难治性前列腺癌(mHRPC)以及白血病患者。
国际申请WO9630355A或WO9925704公开了卡巴他赛在的制备方法，所得产物不是结晶的，经表征为无定形。WO2005028462A卡巴他赛的丙酮溶剂合物（称为晶型A）。WO2013088335A公开了一种卡巴他赛乙酸乙酯溶剂合物，其能够富集更高纯的的卡巴他赛。
发明内容
本发明提供了一种卡巴他赛吡啶合物结晶形式，其中含有1摩尔物质的量的吡啶。
本发明的卡巴他赛结晶形式，其PXRD图谱具有如下特征峰：
更进一步地，所述卡巴他赛吡啶合物结晶形式的PXRD图谱具有如附图1所示的PXRD图谱。
根据IR、DSC、TG的表征结果表明，本发明的卡巴他赛吡啶合物结晶形式含有1分子吡啶。
本发明还提供了一种制备所述卡巴他赛吡啶合物结晶形式的方法，包括以下步骤：将卡巴他赛溶解在吡啶中，再加入水，出现白色沉淀形成混悬物，加热搅拌，冷却，过滤，真空干燥得到结晶形式。
在本发明的一些实施方案中，所述加热搅拌温度为25℃-50℃，搅拌时间为10-20小时。在本发明的一些实施方案中，所述真空干燥温度为25℃，干燥时间为8-12小时。
本发明还提供了一种药物组合物，含有有效治疗剂量的本发明的卡巴他赛吡啶合物结晶形式和药学上可接受的辅料。
本发明的卡巴他赛吡啶合物结晶形式或药物组合物可用于制备抗癌药物，优选前列腺癌或白血病。
本发明的卡巴他赛吡啶合物结晶形式，具有如下优势：优异的化学纯度、流动性、溶解性、晶貌或晶癖、稳定性（诸如存储、降解、转晶、吸湿性、低残留溶剂）。
综上所述，本发明的卡巴吡啶合物结晶形式便于制药工业的使用。
本文中，“结晶形式（结晶多晶型）”是指近于纯的结晶形式。本文中，术语“近于纯的”是指本发明的结晶形式的纯度≥85wt%，优选≥95wt%，更优选≥99wt%。
本文中，用于表征结晶形式的特征衍射峰具有重现性，且其衍射角2-theta在一定的误差范围内（特定值±0.2°）。
本文中，“如附图1所示X-射线粉末衍射（PXRD）图谱”是指所述PXRD图谱具有附图1所示的特征衍射峰，其中这些特征衍射峰的峰高度（相对于最强峰，相对高度为100%）＞10%，优选＞20%。
本发明的结晶过程亦可以采用或不采用适宜的晶种来实现。本发明中的结晶过程受特定条件下不同结晶形式的动态平衡影响。因此，本领域所属技术人员将认识到目标结晶形式的 获得取决于结晶过程的动力学和热力学因素。在一定条件下（溶剂系统、温度、压力以及化合物浓度），某一种结晶形式可能比另一种更稳定（或比其他任何晶体形式是更稳定）。然而，热力学上亚太稳定多晶型可能在动力学特性存在优势。这些结晶形式也可能受动力学以外的因素影响，如时间、杂质分布、扰动、存在或不存在晶种。
本文中，“有效治疗剂量的”是指药用化合物的用量，当施用受试者以治疗疾病或至少一种疾病、紊乱及其临床症状时，足以影响该疾病、紊乱及其症状的治疗的用量。该“有效治疗剂量”随着化合物，疾病、紊乱及其症状，疾病、紊乱及其症状严重程度，患者年龄及体重的不同而变化。本领域所属技术人员可以通过常规实现来确定适当的用量。在联合治疗的情况下，“有效治疗剂量的”是对疾病、紊乱或症候治疗有效的联用活性成分的总用量。
本发明的药物组合物可以通过药学领域中常规方法制成目标制剂。例如，可以将活性成分与一种或多种赋形剂混合，使混合物到目标处方。本文中，术语“药学上可接受的辅料”是指适用于药物制剂的，药学上常规使用的辅料。优选地，适合于目标药物制剂和给药途径的辅料。
本文中，术语“药学上可接受的”是指适用于人和/或其他动物的组分，且其无过度不良副作用（如毒性、刺激反应、过敏反应等）。
本文中，术语“疾病”或“紊乱”是指任何疾病、不适、病、症状或症候。
附图说明
图1为本发明中卡巴他赛吡啶合物的X-射线粉末衍射（PXRD）图谱。
图1-续为本发明中卡巴他赛吡啶合物的PXRD图谱数据。
图2为本发明中卡巴他赛吡啶合物的红外（IR）图谱。
图3为本发明中卡巴他赛吡啶合物的差示扫描量热（DSC）图谱。
图4为本发明中卡巴他赛吡啶合物的热重分析（TG）图谱。
具体实施方案
下面通过实施例来进一步解释和说明本发明，以便本领域所属技术人员能够更好地理解本发明。
本发明中所涉及的卡巴他赛样品可以根据需要，参考现有技术制备获得。例如参考CN102417491A制备，获得本发明实施例中使用的卡巴他赛样品。
实施例1
将0.1g卡巴他赛样品溶解在10mL吡啶中，加入80mL水，出现白色沉淀形成混悬物，混悬物在温度为35℃加热条件下搅拌14小时，冷却至室温静置1小时，过滤，收集的固体置于25℃真空干燥箱中经12小时干燥，得卡巴他赛结晶形式，收率60%。
实施例2
将0.2g卡巴他赛样品溶解在20mL吡啶中，加入300mL水，出现白色沉淀形成混悬物，混悬物在温度为50℃加热条件下搅拌12小时，冷却至室温静置1小时，过滤，收集的固体置于25℃真空干燥箱中经8小时干燥，得卡巴他赛结晶形式，收率58%。
实施例3
将0.5g卡巴他赛样品溶解在40mL吡啶中，加入200mL水，出现白色沉淀形成混悬物，混悬物在温度为25℃加热条件下搅拌20小时，冷却至室温静置1小时，过滤，收集的固体置于25℃真空干燥箱中经12小时干燥，得卡巴他赛结晶形式，收率55%。
实施例4
将实施例1-3制备的卡巴他赛结晶形式进行X-射线粉末衍射实验。检测仪器：日本RigakuD/max-2550粉末X射线衍射仪：CuKα辐射，石墨单色器，管压40kV，管流150mA，2θ扫描范围3～80°，扫描速度8°/分，步长0.02°，发散狭缝DS=1°，接收狭缝RS=0.15mm，防散射狭缝SS=1°。其均具有相同的X-射线粉末衍射图谱，见附图1。
将本发明的卡巴他赛结晶形式进行红外吸收（IR）光谱分析实验。其IR光谱在波长3538、3354、3072、2974、2934、2884、2823、2328、2102、1984、1708、1601、1580、1522、1500、1450、1437、1391、1374、1366、1345、1316、1309、1301、1251、1217、1160、1098、1083、1071、1051、1028、997、977、952、934、919、901、886、871、856、831、801、779、766、746、732、703、688、678、657cm-1处具有特征峰，偏差为±2cm-1。
将本发明的卡巴他赛结晶形式进行差示扫描量热分析（DSC）实验。其图谱见附图3，其DSC图谱（升温速率为每分钟10℃）分别在165℃±3℃和174℃±3℃处存在2个吸热峰。
将本发明的卡巴他赛结晶形式进行热重分析（TG）实验，其图谱见附图4。其TGA图谱（升温速率为每分钟5℃）在温度168℃处存在1个失重台阶，失重比例为4%±1%，为1分子吡啶。
实施例5
将卡巴他赛样品按照WO2005028462A和WO2013088335A的方法制备相应的丙酮溶剂合物和乙酸乙酯溶剂合物，然后采用高效液相色谱法（HPLC）检测样品纯度（以纯化的卡巴他赛计算）。其结果见表1。实验结果表明，用吡啶富集卡巴他赛的效果较优。
表1
| 卡巴他赛样品 | 丙酮溶剂合物 | 乙酸乙酯溶剂合物 | 吡啶溶剂合物 | |
| 总杂质 | 1.45% | 0.97% | 0.70% | 0.68% |
Claims (10)
1.一种卡巴他赛吡啶合物结晶形式，其中含有1摩尔物质的量的吡啶。
2.根据权利要求1所述的卡巴他赛吡啶合物结晶形式，其特征在于，其PXRD图谱具有如下特征峰：
3.根据权利要求1或2所述的卡巴他赛吡啶合物结晶形式，其特征在于，其PXRD图谱具有如下特征峰：
4.根据权利要求1或2所述的卡巴他赛吡啶合物结晶形式，其特征在于，其PXRD图谱具有如附图1所示的PXRD图谱。
5.一种制备权利要求1或2所述的卡巴他赛结晶形式的方法，其特征在于，将卡巴他赛溶解在吡啶中，再加入水，出现白色沉淀形成混悬物，加热搅拌，冷却，过滤，真空干燥得到结晶形式。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述加热搅拌温度为25℃-50℃，搅拌时间为10-20小时。
7.根据权利要求5或6所述的方法，其特征在于，所述真空干燥温度为25℃，干燥时间为8-12小时。
8.一种药物组合物，含有有效治疗剂量的权利要求1或2中任意一项所述的卡巴他赛结晶形式和药学上可接受的辅料。
9.权利要求1或2中任意一项所述的卡巴他赛结晶形式或权利要求8所述的药物组合物在制备抗癌药物中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其中，所述癌选自前列腺癌或白血病。
Priority Applications (1)
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|---|---|---|---|
| CN 201310313587 CN103467414A (zh) | 2013-07-24 | 2013-07-24 | 一种卡巴他赛吡啶合物结晶形式 |
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| CN 201310313587 Pending CN103467414A (zh) | 2013-07-24 | 2013-07-24 | 一种卡巴他赛吡啶合物结晶形式 |
Country Status (1)
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|---|---|
| CN (1) | CN103467414A (zh) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105367521A (zh) * | 2014-08-21 | 2016-03-02 | 中国医学科学院药物研究所 | 卡巴他赛晶n4型物质及制备方法和其组合物与用途 |
| CN105461665A (zh) * | 2014-08-21 | 2016-04-06 | 中国医学科学院药物研究所 | 卡巴他赛晶n6型物质及制备方法和其组合物与用途 |
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2013
- 2013-07-24 CN CN 201310313587 patent/CN103467414A/zh active Pending
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