CN105198947B - 一种Trifluridine化合物及其药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药化工技术领域，具体来说公开了一种新的晶体形式Trifluridine化合物及其制备方法与药物组合物。本发明的Trifluridine新晶型稳定性好，溶解度优，制备方法重现性较好，操作简单方便，周期短，成本低，对环境和人员危害很小，适合工业化大生产，在药物制备中有着非常重要的应用价值。

Description

一种Trifluridine化合物及其药物组合物

技术领域

本发明属于医药化工技术领域，具体来说涉及一种新的Trifluridine晶型及其制备方法与药物组合物。

背景技术

Trifluridine(Trifluorothymidine，简称为FTD或TFT)又名三氟胸苷、曲氟胸苷、5-三氟-2′-脱氧胸苷(5-trifluoro-2′-deoxythymidine)、5-三氟甲基-2′-脱氧尿苷(5-trifluromethyl-2′-deoxyuridine)、α,α,α-三氟尿苷(α,α,α-trifluoro-Uridine)，其分子式为C₁₀H₁₁F₃N₂O₅，化学结构式如下：

人们对胸苷结构类似物Trifluridine已经关注了很多年，因其具有抗肿瘤和抗病毒活性，在药物领域人们对其进行了大量的研究。Trifluridine是一种胸苷酸合成酶(TS)抑制剂，它可干扰胸苷酸生成，并能以其三磷酸盐形式嵌合入DNA中，进而破坏DNA。1964年Heidelberger等人最先合成了Trifluridine，人们发现它有抗肿瘤作用，并且与5-氟-2′-脱氧尿苷(FdUrd)治疗恶性腺瘤疗效相当。基于这些药理学研究，学者又在乳腺癌和结肠癌患者中进行了临床研究，但发现在一些临床研究中药物动力学参数并不理想。此外，研究发现Trifluridine还具有抗病毒作用，1980年FDA批准Trifluridine Viroptic用于治疗原发性角膜结膜炎和上皮型角膜炎。

TAS-102是由日本大鹏药品工业株式会社(Taiho Pharmaceutical Co.，Ltd.)开发的一种新型口服核苷类抗肿瘤组合药物，由摩尔比例为1.0：0.5的核苷类似物Trifluridine(FTD)与作为胸苷磷酸化酶抑制剂的5-氯-6-(2-亚氨基吡咯烷-1-基)-甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮盐酸盐(Tipiracil hydrochloride)组成。FTD通过有效插入DNA而抑制肿瘤细胞增殖，TPI则能够抑制参与降解FTD的胸苷磷酸化酶，以维持FTD的有效血浓度。研究发现TAS-102对已经耐受或对标准治疗无反应的晚期转移性结直肠癌患者是安全且有效的。

作为TAS-102有效药物组分的Trifluridine具有式I所示的化学结构，而对于其结晶度高、纯度高且稳定性良好的药用晶型，目前并无文献报道，因此开发一种稳定性好、纯度高、结晶度高、适于药物应用的结晶形式的Trifluridine具有重要的现实意义。

发明内容

本发明的目的之一在于提供稳定性好，溶解度优，制备过程易于工业化，质量重现性良好，能很好控制产品纯度的Trifluridine晶型。

为实现这一目的，本发明提供了以下技术方案：

一种式I所示Trifluridine化合物，所述Trifluridine化合物为晶体形式，将本发明中提供的晶体形式Trifluridine化合物进行X-射线粉末衍射测试，所得到的X-射线粉末衍射图具有以2θ角度表示的7.21±0.2°、9.93±0.2°、14.41°±0.2°、19.15°±0.2°、20.33°±0.2°、21.84°±0.2°、23.27°±0.2°、31.30°±0.2°特征衍射峰。

进一步地，该晶体形式Trifluridine化合物的X-射线粉末衍射图还具有以2θ角度表示的19.88±0.2°、24.74±0.2°、24.94°±0.2°、29.01°±0.2°、29.94°±0.2°、32.25°±0.2°、33.23°±0.2°特征衍射峰中的一个或多个衍射峰。

更进一步地，所述的晶体形式Trifluridine化合物具有如图1所示的X-射线粉末衍射图。图1的X-衍射数据见表1：

表1Trifluridine晶型的X-衍射数据

序号	2θ	d值	相对强度
				1	7.214	12.254	71
2	9.931	8.907	82
				3	11.508	7.690	1
4	12.926	6.849	2
				5	14.411	6.146	100
6	16.471	5.382	3
				7	17.858	4.967	3
8	18.481	4.801	2
				9	19.149	4.635	29
10	19.877	4.467	13

11	20.325	4.369	37
				12	20.897	4.251	5
13	21.843	4.069	26
				14	23.271	3.822	47
15	24.739	3.599	15
				16	24.943	3.570	9
17	25.821	3.451	4
				18	26.167	3.406	5
19	28.096	3.176	5
				20	28.436	3.139	2
21	29.007	3.078	14
				22	29.496	3.028	3
23	29.944	2.984	13
				24	31.299	2.858	20
25	32.252	2.776	15
				26	33.235	2.696	8
27	33.443	2.679	6
				28	33.865	2.647	3
29	34.312	2.614	2
				30	34.966	2.566	2
31	35.514	2.528	1
				32	35.863	2.504	4
33	36.507	2.461	1
				34	37.382	2.406	3
35	38.817	2.320	2
				36	39.418	2.286	2

本发明所公开的晶体形式Trifluridine化合物，以溴化钾压片法，测得傅里叶红外光谱在波数(cm^-1)：3400、3179、3128、3067、2823、1732、1681、1486、1369、1317、1280、1042、990、875、446处有特征吸收峰，基本如附图2所示。同时差示扫描量热分析(DSC)显示在189.06℃有一个明显的吸热峰，并在200℃附近有一放热峰，基本如附图3所示。热重分析(TGA)曲线表明样品在加热至100℃时未有失重，该晶型不含吸附水和溶剂。

本发明的另一个目的在于提供制备上述晶体形式Trifluridine化合物的方法，所述方法包括以下步骤：

(1)将Trifluridine初产品加入乙酸烷基酯或者乙酸烷基酯与C₆～C₈烷烃的混合溶剂中，打浆，过滤；

(2)将滤得的固体加入水和C₁～C₄脂肪族醇类溶剂的混合溶剂中，加热至澄清，静置析晶，过滤，干燥得到Trifluridine化合物晶型。

所述的乙酸烷基酯选自乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯或乙酸丁酯，优选自乙酸乙酯或乙酸丁酯，特别优选自乙酸乙酯；所述C₆～C₈烷烃选自正己烷、环己烷或正庚烷，优选自正己烷或正庚烷，特别优选自正庚烷；C₁～C₄脂肪族醇类溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇或叔丁醇，优选自乙醇、丙醇或正丁醇，特别优选自乙醇。

步骤(1)所述的混合溶剂中乙酸烷基酯与C₆～C₈烷烃的体积比为1：n，其中0﹤n≤4。

所述步骤(1)中，在20～32℃下打浆，优选温度为25～30℃。

所述的混合溶剂中水和C₁～C₄脂肪族醇类溶剂的混合体积比为1～4：1。

所述步骤(2)中，在10～25℃下静置析晶，优选温度为16～20℃。

优选地，相对于每克Trifluridine初产品，所述乙酸烷基酯或者乙酸烷基酯与C₆～C₈烷烃的混合溶剂的用量为5mL～17mL。步骤(2)中所述的乙酸烷基酯或者乙酸烷基酯与C₆～C₈烷烃的混合溶剂与步骤(3)中所述的水和C₁～C₄脂肪族醇类溶剂的混合溶剂的体积比为2～9：1。

本发明提供的Trifluridine可以与Tipiracil hydrochloride以及药学上可接受的载体组成药物组合物。Trifluridine与Tipiracil hydrochloride摩尔比优选地为2：(0.85～1.15)；更优选地为2:1。

本发明提供的Trifluridine晶型形式具有很好的溶解性和稳定性，在高温高湿环境下，晶型没有变化，有关物质和含量稳定性都较好，变化较小；而且制备方法重现性较好，操作简单方便，周期短，成本低，对环境和人员危害很小，适合工业化大生产，可以很好的解决目前现有技术中的不足，具有显著的有益效果。

附图说明

图1为本发明晶体形式Trifluridine化合物的X-射线粉末衍射图；

图2为本发明晶体形式Trifluridine化合物的傅里叶红外光谱图；

图3为本发明晶体形式Trifluridine化合物的差示扫描量热分析(DSC)图；

图4为本发明晶体形式Trifluridine化合物的热重分析(TGA)图。

具体实施方式

下面通过实施例来进一步说明本发明。应该正确理解的是：本发明的实施例中的方法仅仅是用于说明本发明而给出，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。

本发明中涉及的制备Trifluridine晶型所使用的Trifluridine初产品可以根据需要，参考现有的制备技术获得，在本发明中参考EP0389110B1中的制备方法，得到本发明实施例中使用的Trifluridine初产品。

实施例1

将1.5g(5.07mmol)Trifluridine初产品加入10mL乙酸甲酯中，20℃打浆20min，过滤，将滤得的固体加入水和甲醇(1:1V/V)的3mL混合溶剂中，加热至60℃使固体充分溶解至澄清，再降温至10℃，静置析晶3h，过滤，收集固体，干燥得到1.06g白色固体，收率：70.7％。

实施例2

将1.5g(5.07mmol)Trifluridine初产品加入7.5mL乙酸乙酯和7.5mL正庚烷组成的混合溶剂中，25℃打浆30min，过滤，将滤得的固体加入水和乙醇(2:1V/V)的3mL混合溶剂中，加热至65℃使固体充分溶解至澄清，再降温至16℃，静置析晶3.5h，过滤，收集固体，干燥得到1.13g白色固体，收率：75.3％。

实施例3

将1.5g(5.07mmol)Trifluridine初产品加入5.7mL乙酸丁酯和14.3mL正己烷组成的混合溶剂中，30℃打浆45min，过滤，将滤得的固体加入水和正丁醇(3:1V/V)的3mL混合溶剂中，加热至75℃使固体充分溶解至澄清，再降温至20℃，静置析晶3.5h，过滤，收集固体，干燥得到1.1g白色固体，收率：73.3％。

实施例4

将1.5g(5.07mmol)Trifluridine初产品加入5mL乙酸异丙酯和20mL环己烷(1:4)组成的混合溶剂中，32℃打浆60min，过滤，将滤得的固体加入水和丙醇(4:1V/V)的3mL混合溶剂中，加热至80℃使固体充分溶解至澄清，再降温至25℃，静置析晶4h，过滤，收集固体，干燥得到1.09g白色固体，收率：72.7％。

实施例5

将177g(0.598mol)Trifluridine初产品加入1000mL乙酸甲酯中，20℃打浆20min，过滤，将滤得的固体加入水和甲醇(1:1V/V)的390mL混合溶剂中，加热至60℃使固体充分溶解至澄清，再降温至10℃，静置析晶3h，过滤，收集固体，干燥得到136.2g白色固体，收率：76.9％。

实施例6

将177g(0.598mol)Trifluridine初产品加入650mL乙酸乙酯和650mL正庚烷组成的混合溶剂中，25℃打浆30min，过滤，将滤得的固体加入水和乙醇(2:1V/V)的380mL混合溶剂中，加热至65℃使固体充分溶解至澄清，再降温至16℃，静置析晶3.5h，过滤，收集固体，干燥得到141g白色固体，收率：79.7％。

实施例7

将177g(0.598mol)Trifluridine初产品加入570mL乙酸丁酯和1430mL正己烷组成的混合溶剂中，30℃打浆45min，过滤，将滤得的固体加入水和正丁醇(3:1V/V)的370mL混合溶剂中，加热至75℃使固体充分溶解至澄清，再降温至20℃，静置析晶3.5h，过滤，收集固体，干燥得到138.4g白色固体，收率：78.2％。

实施例8

将177g(0.598mol)Trifluridine初产品加入500mL乙酸异丙酯和2000mL环己烷组成的混合溶剂中，32℃打浆60min，过滤，将滤得的固体加入水和丙醇(4:1V/V)的365mL混合溶剂中，加热至80℃使固体充分溶解至澄清，再降温至25℃，静置析晶4h，过滤，收集固体，干燥得到136.4g白色固体，收率：77.1％。

实施例9

将实施例1至8中得到的Trifluridine晶型在X射线衍射仪上进行X射线粉末衍射实验，检测依据为中国药典2010年版二部(附录IX F X射线粉末衍射法)，测定条件如下：

靶型：Cu；步长：0.026°；起始角：3°；终止角：40°；扫描速度：10.00°/min；管流管压：40kV/40mA。

得到以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在7.21±0.2°、9.93±0.2°、14.41°±0.2°、19.15°±0.2°、20.33°±0.2°、21.84°±0.2°、23.27°±0.2°、31.30°±0.2°有特征吸收峰，详见附图1。

以KBr压片法，测得傅里叶红外光谱在波数(cm^-1)：3400、3179、3128、3067、2823、1732、1681、1486、1369、1317、1280、1042、990、875、446处有特征吸收峰，详见附图2。所使用的仪器为NEXUS870FT红外光谱仪，检测依据为JY/T001-1996傅里叶变换红外光谱分析方法通则。

对Trifluridine晶型进行差示扫描量热分析(DSC)和热重分析(TGA)，检测依据为JY/T014-1996热分析方法通则，TGA测试条件为升温速度：20℃/min，温度范围：25℃～700℃；DSC测试条件为升温速度：10℃/min，温度范围：50℃～300℃。DSC分析显示在189.06℃有一吸热峰，并在200℃附近有一放热峰，基本如附图3所示。热重分析(TGA)曲线表明样品在加热至100℃时未有失重，该晶型不含吸附水和溶剂，基本如附图4所示。

实施例10Trifluridine特性测试

1、溶解性

将本发明Trifluridine晶型分别用水、甲醇、乙醇、丙酮和乙酸乙酯做溶剂，测定其溶解度，结果发现本发明晶型在乙酸乙酯中微溶，而在水、丙酮、乙醇和甲醇中均有很好的溶解性。

2、稳定性

本发明所涉及的有关物质检测条件及方法为：参照高效液相色谱法(中国药典2010版二部附录VD)测定。

色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶柱；流动相：CH₃CN(0.1％TFA)/H₂O(0.1％TFA)(V/V)；流速：1.0mL/min；柱温：25℃；进样量：10μl；检测波长：UV261nm。Trifluridine与相邻杂质峰的分离度应符合要求。

测定法取样品，加流动相溶解并制成1mL中含0.5mg的溶液，量取10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分保留时间的6倍。

2.1光照试验

将Trifluridine晶型均匀分摊至敞口培养皿中，厚度≤5mm，调节距离，使光照强度为4500±500Lx，分别于5，10天取样检测，并与0天的结果进行对照。结果见表2。

表2Trifluridine晶型光照试验

注：温度变化22～26℃，相对湿度变化56～62％。

2.2高温试验

将Trifluridine晶型放置于密封洁净玻璃瓶中，置于60℃恒温干燥箱中，分别于5，10天取样检测，并与0天的结果进行对照。结果见表3。

表3Trifluridine晶型高温试验

2.3高湿试验

将Trifluridine晶型均匀摊至敞口培养皿中，厚度≤5mm，置于室温(25℃左右)，相对湿度为75±5％的恒温培养箱中，分别于5，10天取样检测，并与0天的结果进行对照。结果见表4。

表4Trifluridine晶型高湿试验

2.4加速试验

将本发明Trifluridine用铝箔袋密封包装，置于40±2℃，相对湿度为75±5％的恒温培养箱中，放置6个月，分别于第1，2，3，6月末取样检测，并于0天的结果进行对照。结果见表5。

表5Trifluridine加速试验

实验结果表明，本发明得到的Trifluridine晶型在影响因素试验条件下(光照、高温、高湿)，产品稳定好，有关物质和含量变化较少。加速实验结果表明其理化性质相对稳定，加速6个月，有关物质略有增加、含量略有下降。引湿性方面，产品略有吸湿性(0.2％-0.3％)。综合上述因素考察，本发明得到的Trifluridine晶型适合制药用途。

Claims (14)

1.一种式I所示Trifluridine化合物，

其特征在于，所述Trifluridine化合物为晶体形式，其X-射线粉末衍射图具有以2θ角度表示的7.21±0.2°、9.93±0.2°、14.41°±0.2°、19.15°±0.2°、20.33°±0.2°、21.84°±0.2°、23.27°±0.2°、31.30°±0.2°、19.88±0.2°、24.74±0.2°、24.94°±0.2°、29.01°±0.2°、29.94°±0.2°、32.25°±0.2°、33.23°±0.2°特征衍射峰。

2.如权利要求1所述的Trifluridine化合物，其特征在于，具有如图1所示的X-射线粉末衍射图。

3.如权利要求1所述的Trifluridine化合物，其特征在于，其差示扫描量热分析(DSC)图谱在189.06℃有吸热峰。

4.一种制备权利要求1至3中任意一项所述的Trifluridine化合物的方法，其特征在于包括以下步骤：

(1)将Trifluridine初产品加入乙酸烷基酯或者乙酸烷基酯与C₆～C₈烷烃的混合溶剂中，打浆，过滤；

(2)将滤得的固体加入水和C₁～C₄脂肪族醇类溶剂的混合溶剂中，加热至澄清，静置析晶，过滤，干燥得到所述Trifluridine化合物；

所述的乙酸烷基酯选自乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯或乙酸丁酯；

所述C₆～C₈烷烃选自正己烷、环己烷或正庚烷；

所述C₁～C₄脂肪族醇类溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇或叔丁醇；

步骤(1)所述的混合溶剂中乙酸烷基酯与C₆～C₈烷烃的体积比为1:n，其中0＜n≤4；步骤(2)所述的混合溶剂中水和C₁～C₄脂肪族醇类溶剂的混合体积比为1～4:1；

所述步骤(1)中，在20～32℃下打浆；步骤(2)中，在10～25℃下静置析晶。

5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述的乙酸烷基酯选自乙酸乙酯或乙酸丁酯。

6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述的乙酸烷基酯选自乙酸乙酯。

7.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述C₆～C₈烷烃选自正己烷或正庚烷。

8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述C₆～C₈烷烃选自正庚烷。

9.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，C₁～C₄脂肪族醇类溶剂选自乙醇、丙醇或正丁醇。

10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，C₁～C₄脂肪族醇类溶剂选自乙醇。

11.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，在25～30℃下打浆。

12.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，在16～20℃下静置析晶。

13.一种含有权利要求1至3中任意一项所述的Trifluridine化合物的药物组合物，其特征在于由Trifluridine与Tipiracil hydrochloride以及药学上可接受的载体组成。

14.如权利要求13所述的药物组合物，其特征在于Trifluridine与Tipiracilhydrochloride摩尔比为2:1。