CN105061420A - 一种jak抑制剂的晶型及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种JAK抑制剂N-(5-(4-(1，1-二氧代硫吗啉基)甲基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺的四种晶型以及用于制备这四种晶型的方法。它们分别是晶型H1、晶型H2、晶型H3和晶型H4。晶型H1衍射角2θ在8.3°、11.2°、16.0°、17.5°、18.5°、19.3°、19.7°、20.0°、20.7°、22.0°等处具有特征峰；晶型H2衍射角2θ在9.3°、12.8°、14.0°、16.4°、18.7°、20.5°、23.5°、29.4°、33.1°、33.4°等处具有特征峰；晶型H3衍射角2θ在9.6°、9.8°、10.7°、15.1°、15.3°、16.8°、16.9°、19.8°、20.0°、24.9°等处具有特征峰；晶型H4衍射角2θ在8.6°、9.6°、10.5°、12.9°、15.1°、17.2°、18.9°、19.9°、20.7°、23.8°等处具有特征峰。这四种晶型均具有理化性质优良、稳定性好、制备操作简单等优点，适合于药物制剂中的应用。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，更具体地说，涉及一种JAK抑制剂的晶型及制备方法和其在医药研发和生产中的应用。
背景技术
(N-(5-(4-(1，1-二氧代硫吗啉基)甲基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺是一种新型JAK抑制剂，其通用名为Filgotinib(又名GLPG0634)，化学式为C21H23N5O3S，分子量为425.50，CAS编号为1206161-97-8，化学结构式如下：
Filgotinib是由比利时加拉帕戈斯股份有限公司(GalápagosNV)研制的一种新型JAK抑制剂，其化合物的制备方法及应用在专利CN104262337A中披露。
JAK，又名Janus激酶，是一种非受体型酪氨酸蛋白激酶，其广泛参与炎症、自身免疫、及免疫调节等许多重要的生物学过程。Janus激酶有4个家族成员，分别是JAK1、JAK2、TYK2和JAK3。Filgotinib能够抑制JAK1和JAK2，临床测试结果表明，filgotinib在治疗风湿性关节炎和克罗恩病(Crohn′sdisease)等方面具有非常好的应用前景。
药物多晶型是固体药物中普遍存在的现象，不同晶型药物的理化性质有所差异，包括熔点、稳定性、表观溶解度、溶解速率、光学性质、机械性质、密度等。这些性质可以直接影响药物的生产和储存，并影响药物制剂的溶解度、稳定性以及生物利用度。为保证固体原料药及其制剂在制备和储存过程中的稳定性，防止晶型发生转变，同时通过对多晶型药物各个理化性质如生物利用度、溶出度、稳定性等的比较和筛选，有利于选择和增进药物疗效，从而保证每批生产的原料药及其制剂中晶型含量的一致性。
现有技术没有关于(N-(5-(4-(1，1-二氧代硫吗啉基)甲基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺多晶型现象及不同晶型性质和具体应用的研究，这对于该产品的工业化生产和剂型开发非常不利。因此本领域急需找到适合于工业化生产、理化性能优异的(N-(5-(4-(1，1-二氧代硫吗啉基)甲基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺晶型。
发明内容
发明目的：为解决现有技术中存在的问题，本发明提供四种新颖的(N-(5-(4-(1，1-二氧代硫吗啉基)甲基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺晶型(晶型H1、晶型H2、晶型H3和晶型H4)及其制备方法。
本发明人等为了解决所述课题而进行了潜心研究，结果令人惊奇地发现了四种(N-(5-(4-(1，1-二氧代硫吗啉基)甲基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺的晶型H1、晶型H2、晶型H3和晶型H4。其中，晶型H1为水合物结晶，其他3种晶型不含结晶水或结晶溶剂。另外，本发明人还发现分别选择性地获得晶型H1、晶型H2、晶型H3和晶型H4的制备方法。这四种新结晶形态分别具有理化性质优良、稳定性好、不易潮解、制备操作简单等优点，在工业生产和医药应用上具有优越性。
本发明公布的晶型H1为含有结晶水的晶型。在使用Cu-Kα射线的粉末X射线衍射图谱中的衍射角2θ在8.3°、11.2°、16.0°、17.5°、18.5°、19.3°、19.7°、20.0°、20.7°、22.0°等处具有特征峰。
本发明的晶型H1在DSC图(差示扫描量热图)中，在50-300℃范围内具有3个吸热峰。其中在140～170℃处较宽的吸热峰对应结晶水的流失；在210～230℃处和230～245℃有两个较大的吸热峰(其峰值温度分别为220℃和240℃)。
本发明提供晶型H1的制备方法，其中，将(N-(5-(4-(1，1-二氧代硫吗啉基)甲基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺和水加入到1，4-二氧六环中，加热至70～95℃，然后降温至0～45℃，进行析晶，析晶时间为1～10天，由此获得无色粉末状的晶型H1。
在本发明的用于制备晶型H1的方法中，(N-(5-(4-(1，1-二氧代硫吗啉基)甲基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺重量(g)与溶剂体积(mL)的比例为1∶3～1∶20g/ml，优选为1∶10；其与水的质量比例为10∶1～1∶1；加热温度优选为80～85℃；优选降温至20～25℃；析晶时间优选为2天。
本发明的晶型H2为不含结晶水或其他结晶溶剂的晶型。在使用Cu-Kα射线的粉末X射线衍射图谱中的衍射角2θ在9.3°、12.8°、14.0°、16.4°、18.7°、20.5°、23.5°、29.4°、33.1°、33.4°等处具有特征峰。
本发明的晶型H2在DSC图中，在50～300℃的范围内具有一个在235～245℃处的吸热峰，峰值温度为242℃。
本发明提供晶型H2的制备方法，其中，将(N-(5-(4-(1，1-二氧代硫吗啉基)甲基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺加入乙腈或乙腈与水的混合溶剂、乙腈与异丙醚、环戊基甲醚等醚类溶剂的混合溶剂，加热至70～95℃，然后降温至0～45℃，进行析晶，析晶时间为1～10天，由此获得无色针状的晶型H2。
在本发明的用于制备晶型H2的方法中，乙腈在混合溶剂中所占的重量比例为100％～10％，优选为50％；(N-(5-(4-(1，1-二氧代硫吗啉基)甲基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺重量(g)与溶剂体积(mL)的比例为1∶3～1∶20，优选为1∶8；加热温度优选为80～85℃；优选降温至20～25℃；析晶时间优选为2天。
本发明的晶型H3为不含结晶水或其他结晶溶剂的晶型。在使用Cu-Kα射线的粉末X射线衍射图谱中的衍射角2θ在9.6°、9.8°、10.7°、15.1°、15.3°、16.8°、16.9°、19.8°、20.0°、24.9°等处具有特征峰。
本发明的晶型H3在DSC图中，在50～300℃的范围内具有在215～230℃处和235～245℃有两个吸热峰(其峰值温度分别为225℃和242℃)。
本发明提供晶型H3的制备方法，其中将N-(5-(4-(1，1-二氧代硫吗啉基)甲基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺加入乙酸酯类溶剂中，加热至70～95℃，然后降温至0～35℃，进行析晶，析晶时间为1～10天，由此获得无色针状的晶型H3。
在本发明的用于制备晶型H3的方法中，N-(5-(4-(1，1-二氧代硫吗啉基)甲基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺重量(g)与溶剂体积(mL)的比例为1∶3～1∶20，优选为1∶10；加热温度优选为85～90℃；优选降温至20～25℃；析晶时间优选为2天。
本发明的晶型H4为不含结晶水或其他结晶溶剂的晶型。在使用Cu-Kα射线的粉末X射线衍射图谱中的衍射角2θ在8.6°、9.6°、10.5°、12.9°、15.1°、17.2°、18.9°、19.9°、20.7°、23.8°等处具有特征峰。
本发明的晶型H4在DSC图中，在50～300℃的范围内具有一个在235～245℃处的吸热峰，峰值温度为240℃。
本发明提供晶型H4的制备方法，其中将N-(5-(4-(1，1-二氧代硫吗啉基)甲基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺加入C3-C6醇类溶剂中，加热至70～95℃，然后降温至0～35℃，进行析晶，析晶时间为1～10天，由此获得无色针状的晶型H4。
在本发明的用于制备晶型H4的方法中，N-(5-(4-(1，1-二氧代硫吗啉基)甲基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺重量(g)与溶剂体积(mL)的比例为1∶3～1∶20，优选为1∶10；加热温度优选为85～90℃；优选降温至20～25℃；析晶时间优选为3天。
本发明同时提出了上述的JAK抑制剂的晶型在制备用于药物制剂中的应用。
上述四种晶型均具有热稳定性好、不易潮解，不含结晶有机溶剂等优点，适合于应用于药物制剂中。
附图说明
图1为根据本发明的实施例1获得的晶型H1的X射线粉末衍射图；
图2为根据本发明的实施例1获得的晶型H1的DSC-TGA图；
图3为根据本发明的实施例6获得的晶型H2的X射线粉末衍射图；
图4为根据本发明的实施例6获得的晶型H2的DSC-TGA图；
图5为根据本发明的实施例11获得的晶型H3的X射线粉末衍射图；
图6为根据本发明的实施例11获得的晶型H3的DSC-TGA图；
图7为根据本发明的实施例15获得的晶型H4的X射线粉末衍射图；
图8为根据本发明的实施例15获得的晶型H4的DSC-TGA图；
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进行更详细地说明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之内。下列实施例中未注明具体条件的实验方法均按照常规方法和条件进行。
本发明中所述的室温是指10℃～30℃。
在本发明的所有四种晶型的制备方法中，均使用按现有文献报道的方法制备的产品(如CN104262337A)；其他溶剂和试剂均使用市售化学纯或分析纯产品。
本发明公布的结晶方法所获得的晶体样品采用X射线粉末衍射(pXRD)、差式扫描量热-热重(DSC-TGA)分析等方法进行了表征。
本发明实施例所使用的X射线粉末衍射仪器为PANalytical公司X′pertPRO型X射线粉末衍射仪。采用Cu-Kα射线，测试功率为40kV×250mA，扫描速度为5°/分钟，扫描范围4～80°(2θ)的θ-2θ连续扫描。本发明实施例所获得X射线粉末衍射图中，横轴为衍射峰2θ位置(单位：度)；纵轴为衍射峰强度。
本发明实施例所使用的差式扫描量热-热重(DSC-TGA)分析测定仪器为MettlerToledo公司的TGA/DSC1型同步热分析仪。测量范围为25～350℃，升温速度为10℃/分钟，采用氮气保护。
实施例1晶型H1的制备及表征。
将0.5克N-(5-(4-(1，1-二氧代硫吗啉基)甲基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺和0.1克水加入5毫升1，4-二氧六环溶剂，加热此混合物至85±2℃并搅拌使固体完全溶解，接着以1～3℃/分钟的速度缓慢冷却至室温并在室温下静置48小时，通过过滤取出析出的白色粉末状晶体即为晶型H1。
实施例1获得的晶型H1的粉末X射线衍射分析：
将实施例1获得的晶型H1晶体进一步研磨，对其进行粉末X射线衍射分析，其结果如附图1所示。附图1所对应晶型H1的X射线衍射数据如表1所示。
表1晶型H1的粉末X射线衍射分析
根据X射线衍射结果可知，晶型H1的特征衍射峰2θ的位置为8.3°、11.2°、16.0°、17.5°、18.5°、19.3°、19.7°、20.0°、20.7°、22.0°等。
对该粉末样品进行差示扫描量热-热重分析，其结果如附图2所示。
根据图2可知，晶型H1在差热谱图中，在50-300℃范围内具有3个吸热峰。其中在140～170℃处较宽的吸热峰对应结晶水的流失；在210～2350℃处和230～245℃有两个较大的吸热峰(其峰值温度分别为220℃和240℃)。其热重谱图显示在室温至200℃范围内失重率为12％。
实施例2晶型H1的制备。
将0.5克N-(5-(4-(1，1-二氧代硫吗啉基)甲基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺和0.5克水加入10毫升1，4-二氧六环溶剂，加热此混合物至80±2℃并搅拌使固体完全溶解，接着以1～3℃/分钟的速度缓慢冷却至室温并在室温下静置96小时，通过过滤取出析出的白色粉末状晶体。对其进行粉末X射线衍射分析，证实为晶型H1。
实施例3晶型H1的制备。
将0.5克N-(5-(4-(1，1-二氧代硫吗啉基)甲基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺和0.05克水加入5毫升1，4-二氧六环溶剂，加热此混合物至80～85℃并搅拌使固体完全溶解，接着以1～3℃/分钟的速度缓慢冷却至室温并在室温下静置72小时，通过过滤取出析出的白色粉末状晶体。对其进行粉末X射线衍射分析，证实为晶型H1。
实施例4晶型H1的制备。
将0.5克N-(5-(4-(1，1-二氧代硫吗啉基)甲基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺和0.5克水加入10毫升1，4-二氧六环溶剂，加热此混合物至80～85℃并搅拌使固体完全溶解，接着以1～3℃/分钟的速度缓慢冷却至室温并在室温下静置48小时，通过过滤取出析出的白色粉末状晶体。对其进行粉末X射线衍射分析，证实为晶型H1。
实施例5晶型H1的制备。
将0.5克N-(5-(4-(1，1-二氧代硫吗啉基)甲基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺和0.1克水加入10毫升1，4-二氧六环溶剂，加热此混合物至80～85℃并搅拌使固体完全溶解，接着以1～3℃/分钟的速度缓慢冷却至室温并在室温下静置24小时，通过过滤取出析出的白色粉末状晶体。对其进行粉末X射线衍射分析，证实为晶型H1。
实施例6晶型H2的制备及表征。
将0.5克N-(5-(4-(1，1-二氧代硫吗啉基)甲基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺加入4毫升乙腈和水1∶1重量比的混合溶剂，加热此混合物至80～85℃并搅拌使固体完全溶解，接着以1～3℃/分钟的速度缓慢冷却至室温并在室温下静置24小时，通过过滤取出析出的无色针状晶体即为晶型H2。
实施例2获得的晶型H2的粉末X射线衍射分析：
将实施例6获得的晶型H2晶体研磨得到粉末，对其进行粉末X射线衍射分析，其结果如附图3所示。附图3所对应晶型H2的X射线衍射数据如表2所示。
表2晶型H2的粉末X射线衍射分析
根据X射线衍射结果可知，晶型H1的特征衍射峰2θ的位置为9.3°、12.8°、14.0°、16.4°、18.7°、20.5°、23.5°、29.4°、33.1°、33.4°等。
对该粉末样品进行差示扫描量热-热重分析，其结果如附图4所示。
根据附图4可知，晶型H2在差热谱图中，在50～300℃的范围内具有一个在235～245℃处的吸热峰，峰值温度为242℃。
实施例7晶型H2的制备。
将0.5克N-(5-(4-(1，1-二氧代硫吗啉基)甲基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺加入8毫升乙腈溶剂，加热此混合物至80～85℃并搅拌使固体完全溶解，接着以1～3℃/分钟的速度缓慢冷却至室温并在室温下静置48小时，通过过滤取出析出的无色针状晶体，对其进行粉末X射线衍射分析，证实为晶型H2。
实施例8晶型H2的制备。
将0.5克N-(5-(4-(1，1-二氧代硫吗啉基)甲基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺加入8毫升乙腈与异丙醇(体积比1∶1)的混合溶剂，加热此混合物至80～85℃并搅拌使固体完全溶解，接着以1～3℃/分钟的速度缓慢冷却至室温并在室温下静置48小时，通过过滤取出析出的无色针状晶体，对其进行粉末X射线衍射分析，证实为晶型H2。
实施例9晶型H2的制备。
将0.5克N-(5-(4-(1，1-二氧代硫吗啉基)甲基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺加入5毫升乙腈与正丁醚(体积比1∶1)的混合溶剂，加热此混合物至80～85℃并搅拌使固体完全溶解，接着以1～3℃/分钟的速度缓慢冷却至室温并在室温下静置48小时，通过过滤取出析出的无色针状晶体，对其进行粉末X射线衍射分析，证实为晶型H2。
实施例10晶型H2的制备。
将0.5克N-(5-(4-(1，1-二氧代硫吗啉基)甲基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺加入6毫升乙腈与环戊基甲醚(体积比1∶1)的混合溶剂，加热此混合物至80～85℃并搅拌使固体完全溶解，接着以1～3℃/分钟的速度缓慢冷却至室温并在室温下静置72小时，通过过滤取出析出的无色针状晶体，对其进行粉末X射线衍射分析，证实为晶型H2。
实施例11晶型H3的制备及应用。
将0.5克N-(5-(4-(1，1-二氧代硫吗啉基)甲基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺加入5毫升乙酸乙酯溶剂，加热此混合物至80～85℃并搅拌使固体完全溶解，接着以1～3℃/分钟的速度缓慢冷却至室温并在室温下静置48小时，通过过滤取出析出的无色针状结晶即为晶型H3。
实施例11获得的晶型H3的粉末X射线衍射分析：
将实施例11获得的晶型H3晶体研磨成粉末，对其进行粉末X射线衍射分析，其结果如附图5所示。附图5所对应晶型H3的X射线衍射数据如表3所示。
表3晶型H3的粉末X射线衍射分析
根据X射线衍射结果可知，晶型H3的特征衍射峰2θ的位置为8.3°、11.2°、16.0°、17.5°、18.5°、19.3°、19.7°、20.0°、20.7°、22.0°等。
对该粉末样品进行差示扫描量热-热重分析，其结果如附图6所示。
根据附图6可知，晶型H3在差热谱图中，在50～300℃的范围内具有215～230℃处和235～245℃有两个吸热峰(其峰值温度分别为225℃和242℃)。
实施例12晶型H3的制备。
将0.5克N-(5-(4-(1，1-二氧代硫吗啉基)甲基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺加入8毫升乙酸乙酯溶剂，加热此混合物至80～85℃并搅拌使固体完全溶解，接着以1～3℃/分钟的速度缓慢冷却至室温并在室温下静置72小时，通过过滤取出析出的无色针状结晶，对其进行粉末X射线衍射分析，证实为晶型H3。
实施例13晶型H3的制备。
将0.5克N-(5-(4-(1，1-二氧代硫吗啉基)甲基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺加入10毫升乙酸丁酯溶剂，加热此混合物至80～85℃并搅拌使固体完全溶解，接着以1～3℃/分钟的速度缓慢冷却至室温并在室温下静置72小时，通过过滤取出析出的无色针状结晶，对其进行粉末X射线衍射分析，证实为晶型H3。
实施例14晶型H3的制备。
将0.5克N-(5-(4-(1，1-二氧代硫吗啉基)甲基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺加入4毫升乙酸丁酯溶剂，加热此混合物至80～85℃并搅拌使固体完全溶解，接着以1～3℃/分钟的速度缓慢冷却至室温并在室温下静置72小时，通过过滤取出析出的无色针状结晶，对其进行粉末X射线衍射分析，证实为晶型H3。
实施例15晶型H4的制备及表征。
将0.5克N-(5-(4-(1，1-二氧代硫吗啉基)甲基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺和0.1克水加入5毫升正丁醇溶剂，加热此混合物至80～85℃并搅拌使固体完全溶解，接着以1～3℃/分钟的速度缓慢冷却至室温并在室温下静置48小时，通过过滤取出析出的白色粉末状晶体即为晶型H4。
实施例15获得的晶型H4的粉末X射线衍射分析：
将实施例15获得的晶型H4晶体进一步研磨，对其进行粉末X射线衍射分析，其结果如附图7所示。附图7所对应晶型H1的X射线衍射数据如表4所示。
表4晶型H4的粉末X射线衍射分析
根据X射线衍射结果可知，晶型H4的特征衍射峰2θ的位置为8.6°、9.6°、10.5°、12.9°、15.1°、17.2°、18.9°、19.9°、20.7°、23.8°等。
对该粉末样品进行差示扫描量热-热重分析，其结果如附图8所示。
根据附图8可知，晶型H4在差热谱图中，在50～300℃的范围内具有一个在235～245℃处的吸热峰，峰值温度为240℃。
实施例16晶型H4的制备。
将0.5克N-(5-(4-(1，1-二氧代硫吗啉基)甲基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺加入5毫升正丁醇溶剂，加热此混合物至80～85℃并搅拌使固体完全溶解，接着以1～3℃/分钟的速度缓慢冷却至室温并在室温下静置48小时，通过过滤取出析出的白色粉末状晶体，对其进行粉末X射线衍射分析，证实为晶型H4。
实施例17晶型H4的制备。
将0.5克N-(5-(4-(1，1-二氧代硫吗啉基)甲基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺加入4毫升正戊醇溶剂，加热此混合物至80～85℃并搅拌使固体完全溶解，接着以1～3℃/分钟的速度缓慢冷却至室温并在室温下静置48小时，通过过滤取出析出的白色粉末状晶体，对其进行粉末X射线衍射分析，证实为晶型H4。
实施例18晶型H4的制备。
将0.5克N-(5-(4-(1，1-二氧代硫吗啉基)甲基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺加入8毫升正丙醇溶剂，加热此混合物至80～85℃并搅拌使固体完全溶解，接着以1～3℃/分钟的速度缓慢冷却至室温并在室温下静置72小时，通过过滤取出析出的白色粉末状晶体，对其进行粉末X射线衍射分析，证实为晶型H4。
试验例1
对根据实施例1、实施例6、实施例11、实施例15获得的晶型H1、晶型H2、晶型H3、晶型H4进行耐高湿稳定性测定，将测试样品与起始样品进行对照。
将N-(5-(4-(1，1-二氧代硫吗啉基)甲基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺的四种晶型样品分别均匀摊布在敞口容器中，样品厚度≤5毫米，置于温度40±2℃，相对湿度为75±5％的恒温恒湿培养箱中，间隔72小时后进行粉末X射线衍射测试并与起始晶型样品进行对比。结果显示，所有检测样品在高湿度条件下晶型未发生改变，其耐高湿稳定性良好。
试验例2
对根据实施例1、实施例6、实施例11、实施例15获得的晶型H1、晶型H2、晶型H3、晶型H4进行热稳定性测定，将测试样品与起始样品进行对照。将N-(5-(4-(1，1-二氧代硫吗啉基)甲基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺的四种晶型样品分别均匀摊布在敞口容器中，样品厚度≤5毫米，置于温度80±2℃氮气保护恒温箱中，间隔24小时后进行粉末X射线衍射测试并与起始晶型样品进行对比。结果显示，所有检测样品在高温条件下晶型未发生改变，其热稳定性良好。
Claims (13)
1.一种JAK抑制剂的晶型H1，所述JAK抑制剂的化学名称为N-(5-(4-(1，1-二氧代硫吗啉基)甲基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺，其特征在于，使用Cu-Kα射线，晶型H1的粉末X射线衍射图谱中的衍射角2θ在8.3±0.2°、11.2±0.2°、16.0±0.2°、17.5±0.2°、18.5±0.2°、19.3±0.2°、19.7±0.2°、20.0±0.2°、20.7±0.2°、22.0±0.2°处具有特征峰。
2.根据权利要求1所述的JAK抑制剂的晶型H1，其特征在于，其具有基本如附图1所示的粉末X射线衍射图谱。
3.权利要求1或2所述的JAK抑制剂的晶型H1的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将(N-(5-(4-(1，1-二氧代硫吗啉基)甲基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺和水加入到1，4-二氧六环中，加热至70～95℃，然后降温至0～45℃，进行析晶，析晶时间为1～10天，由此获得无色粉末状的晶型H1。
4.一种JAK抑制剂的晶型H2，所述JAK抑制剂的化学名称为N-(5-(4-(1，1-二氧代硫吗啉基)甲基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺，其特征在于，使用Cu-Kα射线，晶型H2的粉末X射线衍射图谱中的衍射角2θ在9.3±0.2°、12.8±0.2°、14.0±0.2°、16.4±0.2°、18.7±0.2°、20.5±0.2°、23.5±0.2°、29.4±0.2°、33.1±0.2°、33.4±0.2°处具有特征峰。
5.根据权利要求4所述的JAK抑制剂的晶型H2，其特征在于，其具有基本如附图3所示的粉末X射线衍射图谱。
6.权利要求4或5所述的JAK抑制剂的晶型H2的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将(N-(5-(4-(1，1-二氧代硫吗啉基)甲基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺加入乙腈、或乙腈与水的混合溶剂、或乙腈与醚类溶剂的混合溶剂，加热至70～95℃，然后降温至0～45℃，进行析晶，析晶时间为1～10天，由此获得无色针状的晶型H2。
7.一种JAK抑制剂的晶型H3，所述JAK抑制剂的化学名称为N-(5-(4-(1，1-二氧代硫吗啉基)甲基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺其特征在于，使用Cu-Kα射线，晶型H3的粉末X射线衍射图谱中的衍射角2θ在9.6±0.2°、9.8±0.2°、10.7±0.2°、15.1±0.2°、15.3±0.2°、16.8±0.2°、16.9±0.2°、19.8±0.2°、20.0±0.2°、4.9±0.2°处具有特征峰。
8.根据权利要求7所述的JAK抑制剂的晶型H3，其特征在于，其具有基本如附图5所示的粉末X射线衍射图谱。
9.权利要求7或8所述的JAK抑制剂的晶型H3的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将N-(5-(4-(1，1-二氧代硫吗啉基)甲基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺加入乙酸酯类溶剂中，加热至70～95℃，然后降温至0～35℃，进行析晶，析晶时间为1～10天，由此获得无色针状的晶型H3。
10.一种JAK抑制剂的晶型H4，所述JAK抑制剂的化学名称为N-(5-(4-(1，1-二氧代硫吗啉基)甲基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺的晶型，其特征在于，使用Cu-Kα射线，晶型H4的粉末X射线衍射图谱中的衍射角2θ在8.6±0.2°、9.6±0.2°、10.5±0.2°、12.9±0.2°、15.1±0.2°、17.2±0.2°、18.9±0.2°、19.9±0.2°、20.7±0.2°、23.8±0.2°处具有特征峰。
11.根据权利要求10所述的JAK抑制剂的晶型H4，其特征在于，其具有基本如附图7所示的粉末X射线衍射图谱。
12.权利要求10或11所述的JAK抑制剂的晶型H4的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将N-(5-(4-(1，1-二氧代硫吗啉基)甲基)苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺加入C3～C6醇类溶剂中，加热至70～95℃，然后降温至0～35℃，进行析晶，析晶时间为1～10天，由此获得无色针状的晶型H4。
13.如权利要求1至12中任一项所述的JAK抑制剂的晶型在制备用于药物制剂中的应用。
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