CN106432269A - 一种采用高通量药物晶型快速筛选技术制备的头孢拉定化合物及其制剂 - Google Patents

一种采用高通量药物晶型快速筛选技术制备的头孢拉定化合物及其制剂 Download PDF

Info

Publication number
CN106432269A
CN106432269A CN201610807610.1A CN201610807610A CN106432269A CN 106432269 A CN106432269 A CN 106432269A CN 201610807610 A CN201610807610 A CN 201610807610A CN 106432269 A CN106432269 A CN 106432269A
Authority
CN
China
Prior art keywords
cefradine
preparation
compound
water
degrees
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201610807610.1A
Other languages
English (en)
Inventor
王坤
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shaanxi Fotboll Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Shaanxi Fotboll Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shaanxi Fotboll Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Shaanxi Fotboll Pharmaceutical Co Ltd
Priority to CN201610807610.1A priority Critical patent/CN106432269A/zh
Publication of CN106432269A publication Critical patent/CN106432269A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/22—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种采用高通量药物晶型快速筛选技术制备的头孢拉定化合物。“高端医药产品精制结晶技术的研发与产业化项目”获得2015年国家科学技术进步二等奖，高通量药物晶型快速筛选技术属于高端医药产品精制结晶技术中的一项。所述头孢拉定化合物采用X‑射线粉末衍射测定，其图谱中以衍射角2θ表示的主要特征峰为11.46±0.2°，18.47±0.2°，20.85±0.2°，23.21±0.2°，29.32±0.2°。该化合物纯度高、杂质含量低、流动性好、稳定性好。同时，本发明还公开了一种采用上述头孢拉定制备的制剂即注射用头孢拉定。该制剂制备过程简单，不需任何赋形剂，较以往制剂具有更好的溶解性和稳定性且副作用小。

Description

一种采用高通量药物晶型快速筛选技术制备的头孢拉定化合 物及其制剂
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种采用高通量药物晶型快速筛选技术制备的头孢拉定化合物及其制剂。
背景技术
本发明人之一天津大学和西安利君制药有限责任公司等单位的高端医药产品精制结晶技术的研发与产业化项目，获得2015年国家科学技术进步二等奖。
高通量药物晶型快速筛选技术属于高端医药产品精制结晶技术中的一项，其旨在突破国内外对相关医药产品晶型及其结晶技术专利封锁，实现了高端医药产品研发与结晶技术水平跃升，达到了国际领先水平，推动了我国制药产业科技进步。
头孢拉定(Cefradine)为美国施贵宝制药公司于1972年研究成功的半合成头孢类抗生素，属于第一代头抱菌素，并于20世纪70年代进入医药市场。化学名为(6R,7R)-7-[(R)-2-氨基-2-(l,4-环己烯-1-基)乙酞氨基]-3-甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸。结构式如下：
头孢拉定在临床上对呼吸道感染症、尿路感染、皮肤及软组织感染、胃肠道感染以及骨和关节的感染、败血症、心内膜炎等有较好的疗效和高度安全性，临床应用极为广泛。
因目前国内反应结晶技术水平较落后，头孢拉定结晶产品普遍存在结晶收率偏低、杂质含量高，流动性差，热力学稳定性较差等问题。临床医学界迫切需要寻找一种更稳定、更安全、副作用更小的头孢拉定。
在得到一种新的化合物晶型之前通常需要进行大量的试验，通过对不同温度、浓度和溶剂等的可能组合，找出生成新晶型的稳定条件。然而这样的组合可能有几千种，因此出现了高通量筛选技术。高通量筛选技术是指以分子水平和细胞水平的实验方法为基础，以微板形式作为实验工具载体，在同一时间检测数以千万的样品，它具有微量、快速、灵敏和准确等特点。高通量筛选在多晶型筛选领域的应用，主要是结合传统的结晶方法和2D功能化表面方法，快速便捷地对药物多晶型进行调控和发现新的晶型。
本发明将高通量药物晶型快速筛选技术创造性地引入到头孢拉定的制备过程中，通过充分考察结晶过程中温度、溶剂、晶种、添加剂等因素对结晶的影响，并对产物进行多种方法检测分析，得到了一种纯度高、杂质含量低、流动性好，热稳定性好的头孢拉定化合物。该生产过程简单，原料、试剂价格便宜，适于工业化规模生产。利用本发明中所述的头孢拉定化合物制备成的制剂，制备过程简单，不需任何赋形剂，具有更好的稳定性且副作用小。
发明内容
本发明的第一目的在于提供一种头孢拉定化合物，该化合物采用高通量药物晶型快速筛选技术制备，具有纯度高、杂质含量低、流动性好，稳定性好的特点。
本发明所述的头孢拉定化合物的制备通过高通量结晶系统完成，此系统包括化合物制备、检验和数据分析及反馈。头孢拉定化合物的制备过程如下：
向反应器内加入水和溶剂，然后将头孢拉定粗品加入上述混合液中，连续搅拌至溶解，然后用酸调节pH值；反应完全后，将液体转移至结晶器中，水浴降温，加入晶种，养晶；向上述溶液中缓慢加入溶析剂，过滤；将上述过滤物溶于水中，加入活性炭，搅拌吸附，过滤；向滤液中加入乙醇，搅拌至其完全析出，滤过；用乙醇洗涤过滤物，真空干燥，得白色结晶性粉末。
高通量结晶系统的结晶腔内可按照上述制备步骤同时进行多个条件如温度、试剂、结晶时间等的筛选，得到的化合物采用粉末X-射线衍射法、红外分光光度法等进行检测，对所得到的数据进行指对收集和储存的固态表征数据，利用信息学工具和类似性计算方法把固体按形态进行分类，然后对每一种固体形态进行二级分析，进一步精确确定其固体形态和性质。在信息学工具的帮助下，将二级分析得到的数据进行函数分析和综合信息学分析，把样品组成信息，结晶过程信息和产生的晶体形态信息相联系，进一步产生关于实验空间的信息，并反馈到实验设计，指导和优化结晶过程，最终得到所需的化合物晶型。
本发明所述的头孢拉定化合物为经过高通量结晶系统的多个试验样本分析基础上最终确定。该化合物纯度高、杂质含量低、流动性好、稳定性好。
其粉末X-射线衍射图谱在衍射角2θ为11.46±0.2°，18.47±0.2°，20.85±0.2°，23.21±0.2°，29.32±0.2°处有特征衍射峰，如附图1所示。X-射线粉末衍射测试条件：荷兰Panalytical公司的EMPYREAN(锐影)X射线衍射仪，CuKα辐射，光管电压40kV，灯丝电流300mA，连续扫描，步长0.02°，扫描速度8°/min，扫描范围为2～50°。
其傅里叶变换红外光谱在波数为3311.2±2cm-1，3021.1±2cm-1，1764.2±2cm-1，1684.5±2cm-1，1604.1±2cm-1，1390.4±2cm-1，1351.2±2cm-1，1276.1±2cm-1，1189.1±2cm-1，1060.4±2cm-1，972.4±2cm-1，827.1±2cm-1，774.1±2cm-1，675.4±2cm-1处有特征吸收峰，如附图2所示。傅里叶变换红外光谱测试条件：Nicolet，Nexus470，溴化钾压片。
其DSC分析结果显示，在250.1±1℃有分解放热峰，如附图3所示。DSC数据由差示扫描量热仪(DSC1/500，瑞士Mettler Toledo公司)分析得到，分析条件为：样品5～10mg样品置于40μL铝坩埚内，高纯氮气做反应气和保护气，流量分别为50ml/min和20ml/min。升温速率10℃/min，温度范围25～300℃。
本发明的第二目的在于提供一种包含本发明所述头孢拉定化合物的制剂，该制剂制备过程操作简单，较以往产品具有更好的稳定性。
该制剂的制备主要是对上述制备的头孢拉定进行无菌分装，制备步骤如下：
(1)备料：根据原料药含量及水分折算后，按处方量称取头孢拉定；
(2)分装：在充氮的保护下将其分装于洗净并干燥灭菌的西林瓶中，压塞；
(3)轧盖；
(4)检验、包装。
附图说明
图1头孢拉定化合物的X-射线粉末衍射谱图；
图2头孢拉定化合物的傅里叶变换红外光谱(FT-IR)图；
图3头孢拉定化合物的差热分析(DSC)图；
具体实施方式
下面将通过具体实施方式对本发明做进一步说明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围中，本领域的技术人员应理解，对本发明内容所做的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。
实施例1：头孢拉定化合物的制备
向反应器内加入水50ml和N-甲基乙酰胺15ml，水浴控温在40℃。将头孢拉定粗品10.01g加入上述混合液中，连续搅拌至溶解，然后用盐酸调节pH值至3.7。反应完全后，将液体转移至结晶器中，水浴降温至25℃，加入椭圆形晶种，养晶3h。向上述溶液中缓慢加入四氯甲烷，过滤；将上述过滤物溶于100ml水中，加入活性炭0.15g，搅拌吸附30min，过滤。向滤液中加入乙醇200ml，搅拌至其完全析出，过滤；用乙醇30ml×2洗涤过滤物，35℃真空干燥3h，得白色结晶性粉末9.81g。
产品的X-射线粉末衍射图谱在衍射角2θ为11.46°，18.47°，20.85°，23.21°，29.32°处有特征峰。固体傅里叶变换红外光谱在波数为3311.2cm-1，3021.1cm-1，1764.2cm-1，1684.5cm-1，1604.1cm-1，1390.4cm-1，1351.2cm-1，1276.1cm-1，1189.1cm-1，1060.4cm-1，972.4cm-1，827.1cm-1，774.1cm-1，675.4cm-1处有特征峰。DSC分解温度为250.1℃。60℃高温下放置10天，仍为白色结晶性粉末。60℃热稳定性试验结果显示，10天的重量变化率2.1％，热稳定性好。实施例2：头孢拉定化合物的制备
向反应器内加入水50ml和N-甲基乙酰胺15ml，水浴控温在40℃。将头孢拉定粗品10.02g加入上述混合液中，连续搅拌至溶解，然后用盐酸调节pH值至4.1。反应完全后，将液体转移至结晶器中，水浴降温至15℃，加入针形晶种，养晶3h。向上述溶液中缓慢加入三氯甲烷，过滤；将上述过滤物溶于100ml水中，加入活性炭0.15g，搅拌吸附30min，过滤。向滤液中加入乙醇200ml，搅拌至其完全析出，过滤；用乙醇30ml×2洗涤过滤物，40℃真空干燥2.5h，得白色结晶性粉末9.83g。
产品的X-射线粉末衍射图谱在衍射角2θ为11.42°，18.44°，20.86°，23.20°，29.35°处有特征峰。固体傅里叶变换红外光谱在波数为3312.3cm-1，3021.7cm-1，1764.3cm-1，1684.4cm-1，1604.2cm-1，1390.7cm-1，1351.3cm-1，1276.3cm-1，1189.2cm-1，1060.5cm-1，972.6cm-1，827.3cm-1，774.4cm-1，675.7cm-1处有特征峰。DSC分解温度为250.2℃。60℃高温下放置10天，仍为白色结晶性粉末。60℃热稳定性试验结果显示，10天的重量变化率2.2％，热稳定性好。实施例3：头孢拉定化合物的制备
向反应器内加入水50ml和N-甲基乙酰胺15ml，水浴控温在40℃。将头孢拉定粗品10.14g加入上述混合液中，连续搅拌至溶解，然后用盐酸调节pH值至3.1。反应完全后，将液体转移至结晶器中，水浴降温至20℃，加入针形晶种，养晶3h。向上述溶液中缓慢加入四氯甲烷，过滤；将上述过滤物溶于100ml水中，加入活性炭0.15g，搅拌吸附30min，过滤。向滤液中加入乙醇200ml，搅拌至其完全析出，过滤；用乙醇30ml×2洗涤过滤物，45℃真空干燥2h，得白色结晶性粉末9.87g。
产品的X-射线粉末衍射图谱在衍射角2θ为11.45°，18.44°，20.86°，23.22°，29.33°处有特征峰。固体傅里叶变换红外光谱在波数为3311.5cm-1，3021.3cm-1，1764.0cm-1，1684.6cm-1，1604.4cm-1，1390.5cm-1，1351.1cm-1，1276.2cm-1，1189.3cm-1，1060.6cm-1，972.7cm-1，827.5cm-1，774.3cm-1，675.1cm-1处有特征峰。DSC分解温度为250.5℃。60℃高温下放置10天，仍为白色结晶性粉末。60℃热稳定性试验结果显示，10天的重量变化率2.1％，热稳定性好。实施例4：注射用头孢拉定的制备
按照实施例1的步骤制备头孢拉定化合物，采用此原料制备注射用头孢拉定，规格0.5g。
处方：
制备过程：
(1)备料：根据原料药含量及水分折算后，按处方量称取头孢拉定；
(2)分装：在充氮的保护下将其分装于洗净并干燥灭菌的西林瓶中，压塞；
(3)轧盖；
(4)检验。
对比例1：头孢拉定化合物的制备
按照中国专利CN 105713011 A中描述制备方法，制备头孢拉定，此为目前常规的头孢拉定制备方法。
制备过程：
(1)向反应器中加入7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸(7-ADCA)100.1g，二氯甲烷500ml，通入氮气，搅拌，加入120ml N-甲基乙酰胺，加热至45℃，缓慢加入再缓慢加入1,8-二氮杂二环[5,4,0]十一碳-7-烯90.1g，恒温回流反应2h得到7-ADCA硅脂；
(2)向二氯甲烷300ml中加入加入120g双氢苯甘氨酸酰氯盐酸盐，降温至-30℃；缓慢滴加0℃的7-ADCA硅脂，维持-5℃，缩合反应2h；
(3)向水解罐中加入500ml水，冷却至2℃，将上步缩合反应后的反应液和140ml的浓盐酸加入至水解罐中，10℃下搅拌15min，静置，分离有机层，备用。水层快速加热至38℃，同时在真空条件下蒸馏，除去残留的二氯甲烷。当GC色谱显示二氯甲烷浓度为0.7％w/w时，停止蒸馏，得到稳定的头孢拉定澄清溶液(非馏出液)；
(4)非馏出液加入三乙胺调节pH至3.0，加入晶种，继续用三乙胺调节pH至5.3，冷却至5℃，静置过夜结晶，得到结晶液。将结晶液过滤，滤液待用，滤饼用水和丙酮洗涤后，40℃真空干燥，得到头孢拉定。
对比例2：注射用头孢拉定的制备
按照对比例1的步骤制备头孢拉定化合物，采用此原料制备注射用头孢拉定，规格0.5g。
处方：
制备过程：
(1)备料：根据原料药含量及水分折算后，按处方量称取头孢拉定；
(2)分装：在充氮的保护下将其分装于洗净并干燥灭菌的西林瓶中，压塞；
(3)轧盖；
(4)检验。
试验例1：
本发明人对本发明实施例1和对比例1所制备头孢拉定进行了纯度和有关物质检测。
检测结果见下表：
结果：本发明制备的头孢拉定纯度高于对比例1制备的头孢拉定，有关物质低于对比例1制备的头孢拉定，本发明产品质量较好。
试验例2：
本发明人对本发明实施例1和对比例1所制备头孢拉定的流动性进行了研究。休止角检测方法为将颗粒置于固定的漏斗中，使其自由落至水平面上，形成一底部半径为r的圆盘形堆积体，测定堆积体的高度为H，根据公式tanθ＝H/r计算。
检测结果见下表：
结果：本发明制备的头孢拉定的流动性明显好于现有技术的头孢拉定，在制剂的制备过程中，可以满足多种制备方式的需要。
试验例3：
本发明人对本发明实施例4和对比例2所制备注射用头孢拉定进行了加速稳定性考察。考察条件为温度40℃±2℃、相对湿度75％±5％。放置6个月，分别于0、1、2、3、6月末取样。考察指标为性状、溶液的澄清度与颜色、不溶性微粒、含量及有关物质。
考察结果见下表：
结果：实施例与对比例产品在上述试验条件下放置，含量和有关物质及其他各项指标均符合规定，质量较稳定，加速试验数据显示实施例含量和有关物质均较对比例变化小，质量较好。
本发明的头孢拉定化合物及其制剂经各项指标检验和加速稳定性试验考察表明稳定性好，远远优于现有技术的产品，本发明具有预料不到的技术效果，质量可靠。

Claims (10)

1.一种如下结构的头孢拉定化合物，其特征在于，
以2θ衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在11.46±0.2°，18.47±0.2°，20.85±0.2°，23.21±0.2°，29.32±0.2°处显示特征衍射峰；其红外光谱在波数为3311.2±2cm-1，3021.1±2cm-1，1764.2±2cm-1，1684.5±2cm-1，1604.1±2cm-1，1390.4±2cm-1，1351.2±2cm-1，1276.1±2cm-1，1189.1±2cm-1，1060.4±2cm-1，972.4±2cm-1，827.1±2cm-1，774.1±2cm-1，675.4±2cm-1处有特征吸收峰；其DSC在250.1±1℃处有分解放热峰。
2.如权利要求1所述的头孢拉定化合物，其特征在于，制备步骤如下：
向反应器内加入水和溶剂，然后将头孢拉定粗品加入上述混合液中，水浴控温，连续搅拌至溶解，然后用酸调节pH值；反应完全后，将液体转移至结晶器中，水浴降温，加入晶种，养晶；向上述溶液中缓慢加入溶析剂，过滤；将上述过滤物溶于水中，加入活性炭，搅拌吸附，过滤；向滤液中加入乙醇，搅拌至其完全析出，过滤；用乙醇洗涤过滤物，真空干燥，得白色结晶性粉末。
3.如权利要求2所述的头孢拉定化合物的制备方法，其特征在于，所述溶剂为酰胺类溶剂；优选甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基乙酰胺或其混合物。
4.如权利要求2所述的头孢拉定化合物的制备方法，其特征在于，所述酸为无机酸；优选盐酸或硫酸。
5.如权利要求2所述的头孢拉定化合物的制备方法，其特征在于，所述pH值为2～7；优选3～5。
6.如权利要求2所述的头孢拉定化合物的制备方法，其特征在于，所述加入晶种前，水浴降温至5～30℃；优选温度为20～25℃。
7.如权利要求2所述的头孢拉定化合物的制备方法，其特征在于，所述晶种形态为针形、椭圆形或无定形中的一种或其混合物；优选针形或椭圆形中的一种。
8.如权利要求2所述的头孢拉定化合物的制备方法，其特征在于，所述溶析剂为卤代烃；优选二氯甲烷、三氯甲烷或四氯甲烷中的一种。
9.如权利要求2所述的头孢拉定化合物的制备方法，其特征在于，所述结晶产品的真空干燥条件为温度10～50℃，时间0.5～6h；优选温度为35～45℃，时间为3～4h。
10.一种注射用头孢拉定，其特征在于，其含有权利要求1所述的头孢拉定化合物或由权利要求2～9任意一项所述制法制得的头孢拉定化合物，规格为0.5～2.0g。
CN201610807610.1A 2016-09-07 2016-09-07 一种采用高通量药物晶型快速筛选技术制备的头孢拉定化合物及其制剂 Pending CN106432269A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610807610.1A CN106432269A (zh) 2016-09-07 2016-09-07 一种采用高通量药物晶型快速筛选技术制备的头孢拉定化合物及其制剂

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610807610.1A CN106432269A (zh) 2016-09-07 2016-09-07 一种采用高通量药物晶型快速筛选技术制备的头孢拉定化合物及其制剂

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN106432269A true CN106432269A (zh) 2017-02-22

Family

ID=58164895

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201610807610.1A Pending CN106432269A (zh) 2016-09-07 2016-09-07 一种采用高通量药物晶型快速筛选技术制备的头孢拉定化合物及其制剂

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN106432269A (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109111467A (zh) * 2017-06-22 2019-01-01 宁应 一种51/4水头孢他啶化合物及其药物组合物制剂
CN109134500A (zh) * 2017-07-19 2019-01-04 郝志艳 一种1/2水头孢拉定化合物
CN109134501A (zh) * 2017-07-24 2019-01-04 赵建宇 一种1/5水头孢拉定化合物及其药物组合物制剂

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070190130A1 (en) * 2006-02-16 2007-08-16 Mark William A Protein hydrolysate excipients
CN101550145A (zh) * 2009-05-07 2009-10-07 王明 头孢拉定化合物及其胶囊制备方法
CN101643477A (zh) * 2009-09-11 2010-02-10 哈药集团制药总厂 一种头孢拉定的合成方法
CN102060861A (zh) * 2010-11-04 2011-05-18 浙江工业大学 一种头孢母液的脱盐浓缩方法
CN105713011A (zh) * 2016-04-11 2016-06-29 中山市金城道勃法制药有限公司 一种原研制品质头孢拉定的制备方法及组合物

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070190130A1 (en) * 2006-02-16 2007-08-16 Mark William A Protein hydrolysate excipients
CN101550145A (zh) * 2009-05-07 2009-10-07 王明 头孢拉定化合物及其胶囊制备方法
CN101643477A (zh) * 2009-09-11 2010-02-10 哈药集团制药总厂 一种头孢拉定的合成方法
CN102060861A (zh) * 2010-11-04 2011-05-18 浙江工业大学 一种头孢母液的脱盐浓缩方法
CN105713011A (zh) * 2016-04-11 2016-06-29 中山市金城道勃法制药有限公司 一种原研制品质头孢拉定的制备方法及组合物

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JIE ZHONG等，: ""Preparation and characterization of uniform nanosized cephradine by combination of reactive precipitation and liquid anti-solvent precipitation under high gravity environment"", 《INTERNATIONAL JOURNAL OF PHARMACEUTICS》 *
YOUNG TAEK SOHN等，: ""Crystal Form of Cephradine"", 《ARCH PHARM RES》 *
杨雁等，: ""头孢拉定微粉化的研究"", 《北京化工大学学报》 *
沈志刚等，: ""超重力法制备超细头孢拉定抗生素药物及其特性"", 《中国药学杂志》 *
钟杰等，: ""超细头孢拉定的超重力法制备及制剂研究"", 《北京化工大学学报》 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109111467A (zh) * 2017-06-22 2019-01-01 宁应 一种51/4水头孢他啶化合物及其药物组合物制剂
CN109134500A (zh) * 2017-07-19 2019-01-04 郝志艳 一种1/2水头孢拉定化合物
CN109134501A (zh) * 2017-07-24 2019-01-04 赵建宇 一种1/5水头孢拉定化合物及其药物组合物制剂

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103764637A (zh) 卡巴他赛的固态形式及其制备方法
CN106432269A (zh) 一种采用高通量药物晶型快速筛选技术制备的头孢拉定化合物及其制剂
CN105061420B (zh) 一种jak抑制剂的晶型及其制备方法和应用
JP7351061B2 (ja) 縮合環ピリミジン系化合物の塩、結晶形並びにその製造方法と使用
CN106432273A (zh) 一种利用流体力学原理制备的头孢哌酮钠化合物及其制剂
CN114728954B (zh) Tropifexor的新晶型及其制备方法
CN109134500A (zh) 一种1/2水头孢拉定化合物
CN105440082B (zh) 一种洛铂晶体、制备方法及药物应用
CN107721902A (zh) 阿普斯特与烟酰胺的共结晶及其制备方法和应用
CN105440083B (zh) 一种洛铂晶体、制备方法及药物应用
CN103467416A (zh) 一种卡巴他赛结晶形式及其制备方法
CN105198933B (zh) 一种洛铂晶体、制备方法及药物应用
CN109096306A (zh) 一种1/2水头孢唑林钠化合物
CN103130795A (zh) 卢拉西酮盐酸盐的晶体a及其用途
CN109081848B (zh) 一种1/4水头孢唑林钠化合物
CN105859748B (zh) 多环化合物钠盐及其多晶型、制备方法及应用
CN110776450A (zh) 一种辛波莫德晶型及其制备方法
CN104447689A (zh) 来那度胺的新晶型及其制备方法
CN101497640B (zh) 一种氯法拉滨的晶型
CN111278828B (zh) 巴瑞替尼磷酸盐的新晶型及其制备方法
WO2022078307A1 (zh) 多取代苯环化合物马来酸盐的晶型、其制备方法及其应用
CN108341818A (zh) 巴瑞克替尼及其磷酸盐的新晶型及其制备方法
CN109160932A (zh) 一种11/2水胞磷胆碱钠化合物及其药物组合物制剂
CN109160931A (zh) 一种1/2水胞磷胆碱钠化合物
CN109134505A (zh) 一种1/2水头孢哌酮钠化合物及其药物组合物制剂

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20170222

RJ01 Rejection of invention patent application after publication