CN101550145A - 头孢拉定化合物及其胶囊制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种头孢拉定化合物及其胶囊的制法。头孢拉定化合物的制法包括，将头孢拉定加入酸性溶液中，冰水浴溶解完全，加入活性炭脱色，过滤，合并滤液，转入容器中，在结晶初始温度下搅拌至恒温，逐渐加入碱液，在晶浆降至结晶终了温度后过滤，乙醇洗涤，真空干燥即得。头孢拉定的胶囊，基于胶囊的总重量计，包含头孢拉定为20－70％重量、填充剂为0－60％重量、崩解剂为0－10％重量、粘合剂为1－10％重量和润滑剂为0.5－3％重量。

Description

头孢拉定化合物及其胶囊制备方法

技术领域

本发明涉及一种头孢拉定的精制方法，特别地涉及一种头孢拉定胶囊的制备方法，属于医药技术领域。

背景技术

头孢拉定是第一代注射或口服用的头孢烯类的β-内酰胺抗生素药物，主要对耐药性金葡球菌和肺类克雷伯氏菌有较强的杀菌作用，对溶血性链球菌、肺类球菌、大肠埃希氏菌、部分变形杆菌等均有抗菌作用，具有抗菌普广、杀菌力强、过敏反应小、对β-内酰胺酶具有较高稳定性等优点。临床上主要用于治疗呼吸道、泌尿道、皮肤、软组织等感染。

目前上市的头孢拉定原料纯度较差，高分子聚合物较高，致使临床上存在过敏反应，主要症状表现在皮疹、荨麻疹、瘙痒、红斑及药物热等。一种新的头孢拉定原料的精制方法，尽可能的减少高分子聚合物，提高纯度，成为本品新的研制方向。

在《黑龙江医药》2004年，第17卷第1期中刊登了《头孢拉定的合成》，公开了精制头孢拉定的方法：加入浓盐酸水解，10℃搅拌15分钟，水层中加入活性炭、硅藻土脱色，过滤，收集滤液。加入三乙胺调节pH值至3.0，加入晶种，继续用三乙胺调节至5.4。冷却至5℃，静置过夜。析出晶体，用丙酮(60％)洗，真空干燥得到精制头孢拉定。该方法中单独用三乙胺调节碱度，会有大量水不溶性的杂质混入，影响精制的效果，而且三乙胺调节至5.4，有点偏高，影响头孢拉定精制的收率，最后用丙酮(60％)洗涤，有机溶剂残留严重，影响最终制剂产品的质量。

发明内容

本发明目的在于提供一种头孢拉定原料的精制方法，其可以获得较高纯度的头孢拉定，用以制备优质高效的药学上可接受的常规制剂。

本发明另一个目的在于提供一种由高纯度头孢拉定制备头孢拉定胶囊的方法。

本发明解决的技术范围包括：

一种头孢拉定的精制方法为：将头孢拉定加入适量酸性溶液中，溶解完全，活性炭脱色，过滤，滤液在一定温度下搅拌至恒温，加入碱液至pH值为5.0～5.2，停止加碱，降温至恒定温度，过滤，洗涤，真空干燥，即得。

作为本发明一优选实施方案，头孢拉定的精制方法为：将头孢拉定加入酸性溶液中，冰水浴溶解完全，加入活性炭脱色15～30分钟，过滤，水洗滤饼，合并滤液，转入容器中，在一定温度(结晶初始温度)条件下搅拌至恒温，逐渐加入碱液，控制加入体积和加入速度，在加碱过程中通过酸度计在线监控结晶液的pH值变化，控制结晶终点pH值为5.0～5.2，停止加碱，将晶浆在1～1.5h内降至恒定温度(结晶终了温度)，然后过滤，用95％乙醇洗涤，45℃真空干燥，即得。

上述精制方法中，酸性溶液选自盐酸溶液、硝酸溶液、硫酸溶液、硼酸溶液，优选盐酸溶液；碱液选自氨水、氢氧化钠、三乙胺/DMF、碳酸氢钠，优选三乙胺/DMF且两者的体积比为3∶1至1∶1。

上述精制方法中，结晶初始温度优选为25～35℃，更优选是30℃；结晶终了温度优选为0～10℃，更优选是5℃。

上述精制方法中，头孢拉定和水的重量优选比为1∶2，三乙胺和DMF的体积比优选是1.2∶1。

上述精制的头孢拉定，其纯度可达98％以上。

本发明解决的技术范围还包括：

一种头孢拉定胶囊，其特征在于胶囊中除了活性成分头孢拉定之外，还可含有填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂等药学上可接受的赋形剂，优选地，基于胶囊的总重量计，头孢拉定为20～70％重量，填充剂为0～60％重量，崩解剂为0～10％重量，粘合剂1～10％重量，润滑剂为0.5～3％重量。

上述所述的头孢拉定胶囊，填充剂选自淀粉、微晶纤维素、乳糖、甘露醇、糊精、糖粉；崩解剂选自羧甲淀粉钠、低取代羟丙纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠；粘合剂选自聚维酮K30、淀粉浆、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠；润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、胶性二氧化硅、PEG6000。

上述所述的头孢拉定胶囊，作为优选的实施方案，填充剂为微晶纤维素和/或乳糖，崩解剂为低取代羟丙纤维素，粘合剂为聚维酮K30，润滑剂为硬脂酸镁。

上述所述的头孢拉定胶囊的制备方法为：将精制的头孢拉定原料过100～200目筛粉碎，和过80目筛的填充剂或/和崩解剂充分混合，加入粘合剂溶液混合制粒，过20～24目筛制粒，干燥，加入润滑剂混合均匀，分装，即得。

上述制备的头孢拉定胶囊，每粒胶囊含头孢拉定0.25～0.5g。

本发明还提供了上述头孢拉定胶囊在制备治疗呼吸道、泌尿道、皮肤、软组织等感染的药物中的应用。

本发明的优点为：

1、精制的头孢拉定原料纯度较高，减少了临床应用的毒副作用。

2、可以制备出高纯度的头孢拉定胶囊，提高了产品质量。

3、精制工艺简单，易操作，所用试剂常用，无污染。

下面通过实验说明本发明所提供的技术方案的有益效果。对实施例4-8所制备的头孢拉定胶囊进行质量检测。同时进行高温40℃、相对湿度75％±5％条件下加速试验6个月和温度25℃、相对湿度60％±10％条件下长期试验18个月的考察，检测各项质量指标的变化，所得数据如表1-3所示：

表1 0天质量检测结果

表2高温40℃、相对湿度75％±5％条件下加速试验6个月

表3温度25℃、相对湿度60％±10％条件下长期试验18个月

由以上数据结果可以看出，实施例4样品纯度较差，溶出度较低，经过加速6个月和长期18个月后，各项考察指标变化都很大，说明样品稳定性很差；实施例5～8制得的头孢拉定胶囊纯度很好，且经过加速6个月和长期18个月等实验后，各项质量指标无明显变化，均符合质量标准，说明了本发明制备的样品质量稳定性很好。

具体实施方式

实施例1头孢拉定的精制

将1000g头孢拉定加入含10ml浓盐酸的4000ml水中水解，10℃搅拌15分钟，水层中加入13.5g活性炭脱色，过滤，收集滤液。加入三乙胺25ml调节pH值至3.0，加入晶种0.1g，继续用三乙胺15ml调节至5.4。冷却至5℃，静置过夜。析出晶体，用60％丙酮溶液洗涤，50℃真空干燥，得到精制头孢拉定648.4g，纯度96.8％。

实施例2头孢拉定的精制

将1000g头孢拉定加入2000g浓度为0.1mol/L盐酸溶液中，冰水浴溶解完全，加入活性炭13.3g脱色30分钟，过滤脱碳，100ml水洗滤饼，合并滤液，转入三口瓶中，在30℃温度下搅拌至恒温，缓慢加入体积比1.2∶1的三乙胺/DMF溶液，控制加入体积和加入速度，通过酸度计在线监控结晶液的pH值变化，控制结晶终点pH值为5.2，停止加碱，用量为300ml，将晶浆在1.5h内降至5℃，恒温后过滤，用95％乙醇100ml洗涤，45℃真空干燥，得头孢拉定精制品886.4g，检测纯度为99.1％。

实施例3头孢拉定的精制

将2000g头孢拉定加入4000g浓度为0.5mol/L盐酸溶液中，冰水浴溶解完全，加入活性炭28.2g脱色15分钟，过滤脱碳，100ml水洗滤饼，合并滤液，转入三口瓶中，在30℃温度下搅拌至恒温，缓慢加入10％碳酸氢钠溶液，控制加入体积和加入速度，通过酸度计在线监控结晶液的pH值变化，控制结晶终点pH值为5.1，停止加碱，用量为500ml，将晶浆在1h内降至5℃，恒温后过滤，用95％乙醇100ml洗涤，45℃真空干燥，得头孢拉定精制品1684.7g，检测纯度为98.9％。

实施例4头孢拉定胶囊的制备

取实施例1精制的头孢拉定原料250g，过120目筛粉碎；取过80目筛的乳糖55g和微晶纤维素10g混合；以上原辅料充分混合，加入5％聚维酮K₃₀80％乙醇溶液混合制软材，过24目筛制粒，50℃干燥，加入2.93g硬脂酸镁混合均匀，分装，即得。

实施例5头孢拉定胶囊的制备

取实施例2精制的头孢拉定原料250g，过200目筛粉碎；取过80目筛的乳糖50g和羧甲淀粉钠15g混合；以上原辅料充分混合，加入5％聚维酮K₃₀ 80％乙醇溶液混合制软材，过24目筛制粒，50℃干燥，加入3.02g硬脂酸镁混合均匀，分装，即得。

实施例6头孢拉定胶囊的制备

取实施例2精制的头孢拉定原料500g，过100目筛粉碎；取过80目筛的微晶纤维素100g混合；以上原辅料充分混合，加入5％聚维酮K₃₀ 80％乙醇溶液混合制软材，过20目筛制粒，50℃干燥，加入5.11g硬脂酸镁混合均匀，分装，即得。

实施例7头孢拉定胶囊的制备

取实施例3精制的头孢拉定原料250g，过100目筛粉碎；取过80目筛的淀粉40g和微晶纤维素25g混合；以上原辅料充分混合，加入5％聚维酮K₃₀ 80％乙醇溶液混合制软材，过24目筛制粒，50℃干燥，加入2.88g硬脂酸镁混合均匀，分装，即得。

实施例8头孢拉定胶囊的制备

取实施例3精制的头孢拉定原料500g，过200目筛粉碎；取过80目筛的乳糖70g和低取代羟丙纤维素30g混合；以上原辅料充分混合，加入5％聚维酮K₃₀ 80％乙醇溶液混合制软材，过20目筛制粒，50℃干燥，加入5.04g硬脂酸镁混合均匀，分装，即得。

Claims (8)

1、一种式(I)结构的头孢拉定化合物及其制法，

其特征在于：将头孢拉定加入酸性溶液中，冰水浴溶解完全，加入活性炭脱色15～30分钟，过滤，水洗滤饼，合并滤液，转入容器中，在一定温度(结晶初始温度)条件下搅拌至恒温，逐渐加入碱液，控制加入体积和加入速度，在加碱过程中通过酸度计在线监控结晶液的pH值变化，控制结晶终点pH值为5.0～5.2，停止加碱，将晶浆在1～1.5h内降至恒定温度(结晶终了温度)，然后过滤，用95％乙醇洗涤，45℃真空干燥，即得。

2、按权利要求1所述的头孢拉定的精制方法，其特征在于：酸性溶液选自盐酸溶液、硝酸溶液、硫酸溶液、硼酸溶液，优选盐酸溶液；碱液选自氨水、氢氧化钠、三乙胺/DMF的组合、碳酸氢钠，优选是三乙胺/DMF的组合。

3、按权利要求1～2所述的头孢拉定的精制方法，其特征在于：结晶初始温度为25～35℃，优选30℃；结晶终了温度为0～10℃，优选5℃。

4、按权利要求1～3所述的头孢拉定的精制方法，其特征在于：头孢拉定和水的重量比为1∶2，三乙胺和DMF的体积比为1.2∶1。

5、一种头孢拉定的胶囊，其特征在于胶囊中包含头孢拉定、填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂，基于胶囊的总重量计，头孢拉定为20～70％重量、填充剂为0～60％重量、崩解剂为0～10％重量、粘合剂为1～10％重量和润滑剂为0.5～3％重量。

6、按权利要求5所述的头孢拉定胶囊，其特征在于：

填充剂选自淀粉、微晶纤维素、乳糖、甘露醇、糊精、糖粉；

崩解剂选自羧甲淀粉钠、低取代羟丙纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠；

粘合剂选自聚维酮K30、淀粉浆、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠；

润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、胶性二氧化硅、PEG6000。

7、制备权利要求5～6任一项所述的头孢拉定胶囊的制备方法，其特征在于：将精制的头孢拉定原料过100～200目筛粉碎，和过80目筛的填充剂或/和崩解剂充分混合，加入粘合剂溶液混合制粒，过20～24目筛制粒，干燥，加入润滑剂混合均匀，分装，即得。

8、根据权利要求5-7任一项的头孢拉定胶囊在制备治疗呼吸道、泌尿道、皮肤、软组织感染的药物中的应用。