CN112206217A - 一种头孢拉定药物组合物及其制备方法 - Google Patents

一种头孢拉定药物组合物及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种头孢拉定药物组合物及其制备方法，属于医药技术领域。本发明的技术方案是：一种头孢拉定胶囊组合物，含有头孢拉定250份，硅酸镁铝37.5‑87.5份，玉米淀粉10份，硬脂酸镁3份，头孢拉定与硅酸镁铝的投料质量比为2.86‑6.67:1，共粉碎至过100目筛。本发明提供了一种头孢拉定与硅酸镁铝的药物组合物及制备方法，解决了头孢拉定吸湿水解所致含量下降、有关物质升高情形的发生。为临床提供一种质量稳定、可靠的药物。

Description

一种头孢拉定药物组合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种头孢拉定药物组合物及其制备方法，属于药物制剂技术领域。
背景技术
头孢拉定为第一代半合成头孢菌素，通过抑制细菌细胞壁的合成发挥疗效，口服吸收迅速且耐酸，血药浓度较高，对不产青霉素酶和产青霉素酶金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌、A组溶血性链球菌、肺炎链球菌和草绿色链球菌等革兰阳性球菌的部分菌株具良好抗菌作用。耐β内酰胺酶，对耐药性金葡菌及其它多种对广谱抗生素耐药的杆菌等有迅速而可靠的杀菌作用，主要以原形经尿排泄，尿中浓度较高。
头孢拉定市场应用广泛，但其化学性质不稳定，存放过程中存在杂质偏高、容易水解等问题，不仅影响了产品的质量，同时亦给临床应用带来了安全隐患，目前上市制剂要求在凉暗处（避光，不超过20℃）保存，且多采用硬双铝包装来减弱其稳定性带来的影响，但并未根本上解决头孢拉定的稳定性问题。在仓储、运输以及患者购买后，往往会忽略凉暗处贮存的特殊条件，造成药物质量降低，疗效下降，同时可能会带来安全性问题。而相比普通的铝塑包装，硬双铝包装存在着以下问题：（1）成本更高，生产商利润降低，患者用药负担增加；（2）设备及技术要求高，生产成本增加；（3）相比聚氯乙烯固体药用硬片，硬双铝包装温度更高，更不利于药物的稳定。据报道，头孢拉定的临界相对湿度约为30%，药物容易吸湿，湿度达到临界相对湿度以上时，吸湿量显著上升，一方面引起水解，另一方面原料水分增多可能导致制剂水分超标。制剂生产过程中，要求头孢拉定在环境中的裸露时间尽可能缩短，且要控制生产环境的相对湿度。因此，提高头孢拉定的稳定性，对药品生产及临床用药就显得尤为迫切。
胶囊剂系指药物或添加适宜的辅料充填于空心胶囊或密封于软质囊材中的固体制剂。可分为硬胶囊和软胶囊。具有服药顺应性好、生物利用度高、提高药物稳定性等优点，但易溶性药物、易风化药物、吸湿性药物不适合做成胶囊剂。201310225189.X专利，将头孢拉定加入到司盘中搅匀，然后加入中性无机盐吸附得含药细粉，最后将含药细粉与润滑剂混合，充填胶囊壳，该技术通过头孢拉定与司盘的结合阻断了头孢拉定与外界水的联系，以增加制剂的稳定性。但，稳定性试验结果显示，有关物质仍呈升高趋势。
发明内容
发明目的：
提供一种稳定的头孢拉定药物组合物及制备方法，解决头孢拉定组合物的吸湿水解问题。为临床提供一种质量稳定、可靠的药物。
技术方案：
在制备头孢拉定胶囊的过程中，发明人采用常规胶囊剂处方，所得制剂在稳定性试验期间，有关物质显著增加，含量下降明显，未能获得理想的质量稳定的制剂。
发明人经大量实验意外发现：以硅酸镁铝为本品崩解剂时，药物稳定性有微弱的改善趋势，申请人以此为突破点，通过超常规用量的硅酸镁铝（常规用量为2-10%，参考文献药用辅料手册第四版）与头孢拉定共粉碎，意外的获得了具有稳定特性的头孢拉定与硅酸镁铝组合物，推测原理有：（1）硅酸镁铝由3层8面体矾土和2层4面体硅层组成，共粉碎过程中吸附于头孢拉定表面，可能发挥一定的阻隔作用；（2）头孢拉定具有耐酸性，硅酸镁铝pH=2.35（25℃以下，1%W/W水溶液），不影响头孢拉定稳定性；（3）头孢拉定的不稳定的根本原因为水解，而硅酸镁铝与头孢拉定共粉碎后制成制剂，硅酸镁铝可能将制剂中的固有水分“吸收”并“锁住”，为头孢拉定提供相对干燥稳定的环境。以上三种机理共同作用，保证药物稳定性。
本发明的技术方案是：
一种头孢拉定胶囊组合物，含有头孢拉定250份，硅酸镁铝37.5-87.5份，玉米淀粉10份，硬脂酸镁3份，其中，头孢拉定与硅酸镁铝的投料质量比为2.86-6.67:1，共粉碎至过100目筛，所述份数为质量份数。
优选的，本发明所述头孢拉定胶囊组合物，含有头孢拉定250份，硅酸镁铝45-70份，玉米淀粉10份，硬脂酸镁3份，其中，头孢拉定与硅酸镁铝的投料质量比为3.5-5.5:1。
优选的，本发明所述头孢拉定胶囊组合物，每1000粒胶囊中，含有头孢拉定250g，硅酸镁铝62.5g，玉米淀粉10g，硬脂酸镁3g，其中，头孢拉定与硅酸镁铝的投料质量比为4:1。
本发明的制备方法，包括以下步骤：
步骤1：取处方量头孢拉定与硅酸镁铝混合均匀，共粉碎至全部通过100目筛，得头孢拉定与硅酸镁铝的共粉碎物。
步骤2：取处方量玉米淀粉，用纯化水配制成浓度为8%的淀粉浆。
步骤3：将步骤1得到的共粉碎物置于多功能流化床中，流化状态下均匀雾化喷入淀粉浆，制粒；
本步骤可以设置供液转速6-10R/M、风机频率20-60Hz、进风温度55±5℃、雾化压力0.2Mpa；
整粒：本步骤制备得到20-24目均匀颗粒。
步骤4：颗粒灌装得到头孢拉定胶囊剂。
步骤5：对步骤4得到的头孢拉定胶囊采用聚氯乙烯固体药用硬片及铝箔进行包装，包装规格：8粒/板。
本步骤可以设置上下加热板温度130℃，热封温度200℃，压印温度160℃
有益效果：
本发明技术方案的实施，超常规用量使用硅酸镁铝，意外获得了质量稳定的头孢拉定药物组合物，该组合物在稳定性试验期间，含量稳定，未发生水解且至杂质增加的情况，药物释放稳定。本发明所述头孢拉定组合物，若硅酸镁铝用量过少，则含量降低、杂质增加明显，若硅酸镁铝用量过多，则影响药物释放。本方案的实施为临床提供了一种质量稳定的药物，为安全用药提供了保障。
本发明提供了一种头孢拉定与硅酸镁铝的药物组合物及制备方法，解决了头孢拉定吸湿水解所致含量下降、有关物质升高情形的发生。为临床提供一种质量稳定、可靠的药物。
实施例及对照例
按表1所述处方中重量百分比，以及技术方案所描述的制备方法，分别制备实施例1-3及对照例1-4产品。
表1 实施例1-3及对照例1-4处方组成
Figure 181461DEST_PATH_IMAGE001
。
说明：（1）对照例1为硅酸镁铝常规用量对照例；对照例2为硅酸镁铝用量过高的对照例；对照例3为实施例2处方，不共粉碎对照例；对照例4为无硅酸镁铝对照例。
（2）依据上述实施例及对照例处方组成，按照技术方案部分所述制备方法分别制备实施例1-3及对照例1-2产品各1000粒（胶囊）。
（3）依据对照例3处方组成，将头孢拉定与硅酸镁铝混合均匀后，不进行共粉碎，采用技术方案中所述步骤2-5制备方法，制备对照例3产品1000粒（胶囊）。
（4）依据对照例4处方组成，将头孢拉定与填充剂玉米淀粉混合均匀后，不进行共粉碎，采用技术方案中所述步骤2-5制备方法，制备对照例4产品1000粒（胶囊）。
试验例1.稳定性试验
分别取实施例1-3与对照例1-4产品各400粒置于稳定性考察试验箱中，试验条件：温度40℃，相对湿度75%RH。分别于第1月、第3月、第6月末取样分别检测含量、溶出度、及有关物质，并对检测结果进行分析，结果记录于表2-表10。具体如下：
1. 含量测定：依据《中华人民共和国药典》2020年版中“高效液相色谱法（通则0512）”测定并计算实施例与对照例中头孢拉定含量，测定结果见表2。
表2 实施例1-3及对照例1-4稳定性试验中头孢拉定含量，%
Figure 856156DEST_PATH_IMAGE002
。
表2数据说明：实施例1-3与对照例2所制得的头孢拉定胶囊含量稳定，对照例1、3、4头孢拉定含量下降显著，说明共粉碎物中硅酸镁铝对头孢拉定发挥了一定的阻隔作用，为头孢拉定提供了相对干燥稳定的环境，对含量起到了稳定的作用，用量不足时或不经共粉碎时，保护作用降低。
2. 溶出测定：
依据《中华人民共和国药典》2020年版（四部）中“溶出度与释放度测定法（通则0931第一法）测定”，以pH4.5介质为药物释放介质，转篮法，50转，进行溶出度考察，采用高效液相色谱法（通则0512）测定并计算药物累计释放百分率，测定结果见表3-6。
表3 实施例1-3及对照例1-4第0天溶出度情况
Figure 520487DEST_PATH_IMAGE003
。
表4 实施例1-3及对照例1-4第1月末溶出度情况
Figure 481490DEST_PATH_IMAGE004
。
表5 实施例1-3及对照例1-4第3月末溶出情况
Figure 129640DEST_PATH_IMAGE005
。
表6 实施例1-3及对照例1-4第6月末溶出情况
Figure 935922DEST_PATH_IMAGE006
。
表3-6数据说明：稳定性试验过程中，随着存放时间的延长，实施例1-3与对照例1中头孢拉定溶出度未见明显变化；对照例3溶出度呈升高趋势；对照例2、4溶出度呈下降趋势，说明过量硅酸镁铝的使用或无硅酸镁铝的使用，其结果是一致的，即随着存放时间的延长，其溶出呈明显下降趋势。说明适宜量硅酸镁铝的使用，对溶出度的稳定性起到了关键作用。
3. 有关物质试验：
依据《中华人民共和国药典》2020年版中“高效液相色谱法（通则0512）”测定并计算实施例与对照例中头孢拉定含量，测定结果见表7-10。
表7 实施例1-3及对照例1-4第0天有关物质情况
Figure 985917DEST_PATH_IMAGE007
。
表8 实施例1-3及对照例1-4第1月末有关物质情况
Figure 852242DEST_PATH_IMAGE008
。
表9 实施例1-3及对照例1-4第3月末有关物质情况
Figure 784426DEST_PATH_IMAGE009
。
表10 实施例1-3及对照例1-4第6月末有关物质情况
Figure 269765DEST_PATH_IMAGE010
。
表7-10数据说明：本发明实施例1-3产品与对照例1-4产品比较，稳定性试验期间，有关物质基本不变或非常慢的增长，该增长不影响产品质量；而对照例1-4产品的有关物质中的头孢氨苄、其他单杂、总杂呈明显的升高趋势，以至于影响了产品质量，不能保证临床用药的安全性。
综上，实施例1-3产品中，头孢拉定250份，硅酸镁铝37.5-87.5份，头孢拉定与硅酸镁铝的投料质量比为2.86-6.67:1，共粉碎至过100目筛。实施例1-3产品可实现稳定性期间含量与药物释放的稳定，有关物质基本没有变化。解决了头孢拉定易水解的稳定性问题，保证了临床用药的安全性，实现了发明目的。

Claims (4)

1.一种头孢拉定胶囊组合物，其特征在于，含有头孢拉定250份，硅酸镁铝37.5-87.5份，玉米淀粉10份，硬脂酸镁3份，其中，头孢拉定与硅酸镁铝的投料质量比为2.86-6.67:1，共粉碎至过100目筛，所述份数为质量份数。
2.根据权利要求1所述头孢拉定胶囊组合物，其特征在于，含有头孢拉定250份，硅酸镁铝45-70份，玉米淀粉10份，硬脂酸镁3份，其中，头孢拉定与硅酸镁铝的投料质量比为3.5-5.5:1。
3.根据权利要求1所述头孢拉定胶囊组合物，其特征在于，每1000粒胶囊中，含有头孢拉定250g，硅酸镁铝62.5 g，玉米淀粉10 g，硬脂酸镁3 g，其中，头孢拉定与硅酸镁铝的投料质量比为4:1。
4.权利要求1所述头孢拉定胶囊组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1：取处方量头孢拉定与硅酸镁铝混合均匀，共粉碎至全部通过100目筛，得头孢拉定与硅酸镁铝的共粉碎物；
步骤2：取处方量玉米淀粉，用纯化水配制成浓度为8%的淀粉浆；
步骤3：将步骤1得到的共粉碎物置于多功能流化床中，流化状态下均匀雾化喷入淀粉浆，制粒，整粒；
步骤4：颗粒灌装得到头孢拉定胶囊剂；
步骤5：对步骤4得到的头孢拉定胶囊采用聚氯乙烯固体药用硬片及铝箔进行包装，包装规格：8粒/板。
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