CN108697650B - 一种宠物用美洛昔康片剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种宠物用美洛昔康片剂，其中，含有0.15～0.25％的微粉化美洛昔康。所述宠物用美洛昔康药物片剂，包括如下重量百分比的原料：微粉化美洛昔康0.15～0.25％，填充剂75～85％，絮凝剂5～10％，香味剂5～15％，润滑剂0.5～1.5％，调色剂0.5～1.5％。本发明方法制备得到的微粉化美洛昔康的药物组合物，不仅保持了原料药的全部有效成分，而且由于微粉化及加入絮凝剂，使得药物口服后能迅速达到最大血药浓度并能提高生物吸收度。

Description

一种宠物用美洛昔康片剂

技术领域

本发明属于兽类制药技术领域，具体涉及一种宠物用美洛昔康片剂。

背景技术

美洛昔康(Meloxicam，C₁₄H₁₃N₃O₄S₂)是非甾体抗炎药物，主要用于畜牧业、宠物饲养。目前美洛昔康已经在国内外人医上广泛用于炎症、疼痛疾病的治疗。特别是，美洛昔康的胃肠道和肾耐受性优于其他同类型药物，可有效治疗类风湿关节炎、骨关节炎及其它炎症疾病。

但由于美洛昔康不溶于水，无法采取混饮的方式给畜禽用药。现虽然有美洛昔康的口服液及水溶性颗粒，在一定程度上改善了水溶性或可按内服、混饮用药。但其水溶性颗粒及口服液的制备成本较高，且口服液运输、包装不便，且其生物利用率不高。因此，本发明的目的改善口服给药对于药物的吸收，以解决美洛昔康溶解性差的低生物利用度。

发明内容

为了克服现有技术中的美洛昔康溶解度差的问题，本发明提供一种具有适宜溶解度的微粉化美洛昔康片剂及其制备方法。

为解决上述技术问题，本发明提供一种宠物用美洛昔康药物片剂，其中，含有0.15～0.25％的微粉化美洛昔康。

优选地，一种宠物用美洛昔康药物片剂，包括如下重量百分比的原料：微粉化美洛昔康0.15～0.25％，填充剂75～85％，絮凝剂5～10％，香味剂5～15％，润滑剂0.5～1.5％，调色剂0.5～1.5％。

优选地，宠物用美洛昔康药物片剂，微粉化美洛昔康的95％累积体积处的粒径在60μm以下。优选的在于，其95％累积体积处的粒径在30μm以下；更优选在于，其90％累积体积处的粒径在20μm以下。

本发明所述的美洛昔康药物片剂还包括药用辅料，所述辅料包括但不限于絮凝剂、崩解剂、填充剂、粘合剂、润湿剂、润滑剂、甜味剂等，其中絮凝剂选自枸橼酸钠、羧甲淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种；填充剂选自微晶纤维素、淀粉、乳糖、蔗糖、预胶化淀粉、磷酸氢钙二水合物、甘露醇、山梨醇中的一种或几种；润滑剂选自硬脂酸镁、二氧化硅、滑石粉、十二烷基硫酸钠、硬脂富马酸钠、PEG6000中的一种或几种；香味剂选自牛肉香精、甜菊素、三氯蔗糖、糖精钠阿斯帕坦中的一种或几种；调色剂选自黄氧化铁、棕氧化铁、红氧化铁中的一种或几种组合；粘合剂选自羟丙甲纤维素、聚维酮K30、羧甲基纤维素钠、淀粉浆中的一种或几种；润湿剂选自乙醇或水。

所述的药学上可接受的载体在药剂技术领域是广泛应用的，本领域的技术人员能够适当的选用，除了前述种类之外，还可以包括稳定剂、乳化剂、助流剂、包衣剂等，或本领域技术人员可以想到的其它载体或辅料。

一种微粉化美洛昔康药物的制备方法，即将美洛昔康进行预粉碎，制成粒径为50-100μm颗粒，再采用超微粉碎技术进行微粉化，制成粒径为5-15μm细粉。

预粉碎采用本领域常规粉碎技术进行，所述技术包括，但不限于研磨、挤压、碰撞、切割，所用粉碎装置包括，但不限于研钵、球磨机、流能磨，优选采用碰撞技术的流能磨。

超微粉碎技术选自机械粉碎、振动粉碎、气流粉碎、超声粉碎；优选气流粉碎技术。超微粉碎所用装置选自QWJ-5气流涡旋粉碎机、CWM-80超级涡流磨、CWM-120超级涡流磨、CWJ-30超微粉碎机。

本发明的宠物用美洛昔康片剂的制备方法，包括如下步骤：

(1)将美洛昔康进行微粉化处理，得到粒径为3-10μm的美洛昔康粉末；

(2)将微粉化的粒径为3-10μm的美洛昔康和絮凝剂、填充剂，香味剂，调色剂等分别过60目筛，去除结块，然后混合均匀；

(3)在三十万级区环境中，向混合均匀的原辅料粉末中加入润滑剂，制备软材，置高速湿法混合制粒机内，开启剪切和搅拌，混合10min；

(4)总混：在三十万级区环境中，加入润滑剂总混3-15分钟，混合均匀；

(5)压片，片重控制±2％，硬度120～180N，即得。

优选地，本发明采用超微粉碎技术制备粒径为5-15μm的美洛昔康的化合物，提高了美洛昔康的水溶解性，改善了生物利用度，增加了药物制剂的临床疗效。

一种微粉化美洛昔康的药物组合物，其中所述的微粉化美洛昔康的95％累积体积处的粒径在60μm以下；优选所述的微粉化美洛昔康95％累积体积处的粒径在30μm以下。

本发明方法制备得到的微粉化美洛昔康的药物组合物，不仅保持了原料药的全部有效成分，而且由于微粉化及加入絮凝剂，使得药物口服后能迅速达到最大血药浓度并能提高生物吸收度。

具体实施方式

以下结合具体实施例对上述方案做进一步说明。应理解，这些实施例是用于说明本发明而不限于限制本发明的范围。实施例中采用的实施条件可以根据具体厂家的条件做进一步调整，未注明的实施条件通常为常规实验中的条件。

实施例1美洛昔康片剂的制备方法

1、配料

(1)美洛昔康微粉化处理：使用机械粉碎机对美洛昔康原料进行超细粉碎，收集粉碎后的原料微粒，使用马尔文激光粒度仪测定其微粉粒径，90％累积体积处的粒径在30μm以下，

(2)过筛：在三十万级区环境中，将原辅料分别过60目筛，去除结块，获得均匀粒子群，

(3)预混合：在三十万级区环境中，依次称取微晶纤维素、枸橼酸钠、美洛昔康、黄氧化铁、棕氧化铁、红氧化铁、牛肉香精、二氧化硅、预胶化淀粉，置高速湿法混合制粒机内，开启剪切和搅拌，混合10min

(4)总混：在三十万级区环境中，称取处方量的硬脂酸镁于上述湿法混合制粒机中，开启剪切和搅拌，混合3min，于不同位置取10份样品进行中间产品检测，检测合格后，进行压片。

2、压片

在三十万级区环境中，根据中间产品含量计算片重，压片，片重控制±2％，硬度120～180N；

3、包装

将压好的片，双铝泡罩机包装，7片/板，1板/盒。

【鉴别】

(1)取本品细粉适量(约相当于美洛昔康15mg)，加三氯甲烷10ml，振摇使美洛昔康溶解，每分钟4000转，离心5分钟，取上清液加三氯化铁试液3滴，振摇，放置后显淡紫红色。

(2)在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。

【检查】有关物质取含量测定项下的供试品溶液作为供试品溶液，精密量取2ml，置100ml量瓶中，加碱性甲醇溶液稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。取2-氨基-5-甲基噻唑对照品适量，用碱性甲醇溶液稀释制成每1ml中约含0.5μg的溶液，作为杂质对照品溶液，分别取供试品溶液和杂质对照品溶液适量，按照1∶1比例混合，摇匀，作为系统适用性试验溶液。照含量测定项下的色谱条件，精密量取系统适用性试验溶液20μl，注入液相色谱仪，调节流速等色谱条件，使美洛昔康峰的保留时间约为8.5～10分钟，2-氨基-5-甲基噻唑峰与美洛昔康峰的分离度应大于1.5。精密量取供试品溶液、对照溶液与杂质对照品溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍。供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，扣除相对保留时间小于0.5之前的色谱峰，2-氨基-5-甲基噻唑峰面积不得大于杂质对照品溶液主峰面积的1.5倍(0.3％)，其他单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.25倍(0.5％)，杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的0.5倍(1.0％)。供试品溶液色谱图中任何小于对照溶液主峰面积0.025倍的色谱峰可忽略不计。

含量均匀度取本品1片，置具塞瓶中，精密加碱性甲醇溶液10ml，照含量测定项下的方法，自“超声10分钟，使美洛昔康溶解”起，依法测定(附录0941)，应符合规定。

溶出度取本品，照溶出度测定法(附录0931第二法)，以磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钾6.81g，加水800ml溶解，用0.5mol/L氢氧化钠调节pH至7.5，加水溶解成1000ml)500ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经45分钟，取溶液，滤过，弃去初滤液约3ml，取续滤液作为供试品溶液；另取美洛昔康对照品约12.5mg，精密称定，置50ml量瓶中，加甲醇2.5ml和0.1mol/L氢氧化钠溶液0.5ml，超声溶解，用溶出介质稀释至刻度，摇匀，精密量取1ml，置50ml量瓶中，用溶出介质稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液；照含量测定项下方法测定，计算每片中美洛昔康的溶出量。限度为标示量的75％，应符合规定。

微生物限度需氧菌总数、霉菌和酵母菌总数取本品细粉，加无菌氯化钠-蛋白胨缓冲液(pH7.0)制成1∶100的供试液。取供试液，微生物计数法(附录1105平皿法)及非无菌兽药微生物限度标准(附录1107)检查，应符合规定。

大肠埃希菌取本品细粉，控制菌检查法(附录1106)及非无菌兽药微生物限度标准(附录1107)检查，应符合规定。

其他应符合片剂项下有关的各项规定(附录0101)。

【含量测定】照高效液相色谱法(附录0512)测定。

色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(Agilent ZORBAXSB-C18，5μm，4.6×250mm或效能相当的色谱柱)；以0.2％磷酸氢二铵溶液(磷酸调节pH至7.0)-甲醇-异丙醇(640∶320∶40)为流动相；检测波长为270nm，柱温30℃。理论板数按美洛昔康峰计算不低于1500。

测定法取本品20片，精密称定，研细，精密称取适量(约相当于美洛昔康12.5mg)，置具塞瓶中，精密加碱性甲醇溶液50ml，超声10分钟，使美洛昔康溶解，放冷，摇匀，每分钟4000转，离心5分钟，滤过，作为供试品溶液，精密量取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图。另取美洛昔康对照品适量，精密称定，加碱性甲醇溶液溶解并稀释制成每1ml中约含250μg的溶液，同法测定，按外标法以峰面积计算，即得。

【作用与用途】非甾体抗炎药。用于缓解犬由急、慢性骨骼、肌肉疾患引起的炎症和疼痛。

【用法与用量】以美洛昔康计。内服：每1kg体重，犬0.1mg，一日1次，首次加倍，连用3～4日。

实施例2美洛昔康片剂的制备方法

制备方法2.(1)美洛昔康微粉化处理：使用气流粉碎机对美洛昔康原料进行超细粉碎，收集粉碎后的原料微粒，使用马尔文激光粒度仪测定其微粉粒径，90％累积体积处的粒径在20μm以下。其他部分同实施例1。

实施例3美洛昔康片剂的制备方法

制备方法2.(1)美洛昔康微粉化处理：为(A)将美洛昔康采用碰撞技术的流能磨进行预粉碎，制成粒径为80μm颗粒，

(B)采用CWJ-30型超微粉碎机对上述粗颗粒进行超微粉碎，粉碎成5-10μm细粉，

粉碎条件：冷冻干燥后的空气温度为6℃，含水量0.5％，注入超微粉碎机时压力为0.8MPa，超微粉碎机的工作压力为0.8MPa，内部工作温度为6℃，粉碎时间为50min。

实施例4美洛昔康片剂

美洛昔康片剂的配方如表1所示，根据实施例1的方法制备得到。

表1美洛昔康片剂的配方

组分	处方量(g/1000片)
		美洛昔康	2.5
微晶纤维素	650.0
		枸橼酸钠	75.0
黄氧化铁	5.9
		棕氧化铁	6.4
红氧化铁	2.7
		牛肉香精	92.5
二氧化硅	9.9
		预胶化淀粉	150.0
硬脂酸镁	5.1
		合计	1000.0

实施例5美洛昔康片剂

美洛昔康片剂的配方如表1所示，根据实施例2的方法制备得到。

实施例6美洛昔康片剂

美洛昔康片剂的配方如表1所示，根据实施例3的方法制备得到。

对照例1

采用常规的美洛昔康，未经过微粉化处理，按照表1的配方制备片剂。

测定不同粒径的美洛昔康的溶解性

根据制备例3、4、5，制备具有特定粒径的美洛昔康，制成过饱和溶液，通过检测含量计算美洛昔康在水中的溶解度，结果如下：

结论：由以上试验数据可知，美洛昔康的溶解度随着粒径的增大而减小。

试验例3测定不同粒径的美洛昔康的生物利用度

根据实施例1-5和对比例1的制备方法，分别采用特定粒径和常规粒径的美洛昔康制备相应的制剂，然后口服后通过检测血药浓度，判定其生物利用度结果：

*对比例1的生物利用度分别为35％。

结论：通过上述数据可知，粒径5-10μm的美洛昔康制备的制剂生物利用度最佳，其次是95％粒径小于20μm的美洛昔康，再是粒径粒径＜5μm的美洛昔康制备的制剂生物利用度，接着是粒径小于30μm的美洛昔康的制剂生物利用度，且大大高于对比例1和2的常规粒径美洛昔康的制剂；所以选择粒径5-10μm或95％粒径小于20μm的美洛昔康既保证了生物利用度，又使生产工艺可行，充分说明了本发明的益处和创新。

上述实例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所做的等效变换或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (3)

1.一种宠物用美洛昔康片剂，其中，含有0.15～0.25％的微粉化美洛昔康，微粉化美洛昔康的粒径为5-10μm。

2.根据权利要求1所述的美洛昔康片剂，其特征在于，所述宠物用美洛昔康药物片剂，包括如下重量百分比的原料：微粉化美洛昔康0.15～0.25％，填充剂75～85％，絮凝剂5～10％，香味剂5～15％，润滑剂0.5～1.5％，调色剂0.5～1.5％。

3.根据权利要求1所述的美洛昔康片剂，其特征在于，所述的美洛昔康药物片剂还包括药用辅料，所述辅料选自絮凝剂、崩解剂、填充剂、粘合剂、润湿剂、润滑剂、甜味剂。