CN111700874A - 一种恩诺沙星肠溶速释掩味颗粒剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于兽药制剂化领域，具体涉及一种恩诺沙星肠溶速释掩味颗粒剂及其制备方法。所述颗粒剂通过如下步骤制备得到：将恩诺沙星溶于熔融的强亲水性载体制成固体分散体，再用湿法制粒和肠溶包衣制备而成。颗粒剂的成分按质量/质量计混合后制剂配方为：恩诺沙星2.5～20.0％；强亲水性载体材料5.0～40.0％；稀释剂20.0～40.0％；矫味剂10.0％～28.0％；黏合剂2‑10％；包衣材料2.0％～10.0％。颗粒剂外观为白色或淡黄色，粒度0.2‑2mm，干燥失重小于2％；在pH2模拟胃液中4h溶出度小于31.0％，在pH6.8模拟肠液中4h溶出度大于70.0％。不降低动物适口性，最高血药浓度不低于原料药。
Description
技术领域
本发明属于兽药制剂化制备技术领域，具体涉及一种恩诺沙星肠溶速释掩味颗粒剂及其制备方法。
背景技术
恩诺沙星作为动物专用的新型氟喹诺酮类药物，因其独特的杀菌活性，体内分布广泛，抗菌谱广，在临床可用于全身性和局部细菌感染，在临床使用非常广泛。除中枢神经系统外，几乎所有组织中的药物浓度均高于血浆，对浓度依赖性的恩诺沙星而言，药动学特征非常有利于恩诺沙星对动物全身感染和深部组织感染的治疗。同时因其在绝大多数动物的内服生物利用度高，因此适合开发为口服剂型。但因恩诺沙星苦味极大，口服会被动物(猪)拒食，而导致药物摄入不足，引起疾病的治疗失败。当前，恩诺沙星临床使用的剂型有注射液、可溶性粉、溶液、混悬液和口服片，但因恩诺沙星苦味极大和胃黏膜刺激大，适口性差，易被猪等味觉敏感的动物拒食，严重制约了恩诺沙星在畜禽防治方面的临床应用。为此，很多研究用于解决恩诺沙星的适口性问题，但是其实用性均不是很令人满意，如公开号为CN 103239422的专利申请中制备无味恩诺沙星需要冷冻干燥，工艺成本高昂且不适合大规模生产。肠溶包衣技术和微囊技术在改善药物适口性方面具有一定的优势，但是恩诺沙星对于猪苦味阈值极低，而包衣和微囊在被猪采食后易被嚼破而出现拒食的现象，故实际生产中该技术效果并不是很理想(公开号CN 102319181，公开号CN 104473879)。此外，普通的恩诺沙星掩味缓释颗粒剂或存在掩味不完全，或为了掩味采用多层包衣而大量使用有毒有机试剂等问题。
固体分散体技术因其使用的分散材料可以与药物分子嵌合，将药物的理化性质隐藏起来而表现出分散载体材料的性质。因此，选用亲水性材料的固体分散体技术常被用来改善药物的适口性和改善药物溶解性，这对于提高恩诺沙星的瞬时血药浓度非常有利。但因恩诺沙星的苦味极大，单纯的固体分散体可能也存在着掩味不完全的问题。因此，市售的恩诺沙星可溶性粉只用于禽类，对猪口服仍存在着适口性的困扰。但使用亲水性载体材料制备的固体分散体可以很大程度上提高恩诺沙星的溶解性，同时提高药物的吸收。另外，将药物包衣后，因药物与味蕾的直接接触被包衣层隔开，因此包衣技术也常被用来改善药物的适口性，同时经功能性材料包衣后，也可以赋予靶向释放的功能。常规包衣的剂型(颗粒、片剂)在猪采食过程中会被嚼碎，内层的药物在口腔与味蕾接触，导致猪拒食。可见单纯的包衣技术难以解决恩诺沙星苦味的问题。此外，恩诺沙星属于浓度依赖性药物，药物缓释经包衣后常表现为溶出度减慢，这无疑将会降低恩诺沙星的最大血药浓度(Cmax)，而不利于恩诺沙星最大药效的发挥，这也是尚无猪的恩诺沙星口服固体剂型上市的原因之一。
为在改善恩诺沙星适口性的同时，提高恩诺沙星的药效，本专利利用亲水性固体材料制备亲水性的恩诺沙星固体分散体，提高恩诺沙星的适口性和提高恩诺沙星的溶解度，有助提高恩诺沙星在动物体内的血药Cmax，以便发挥恩诺沙星有效性和优效性。为了进一步提高恩诺沙星适口性和减少对胃的刺激，利用肠溶包衣材料将恩诺沙星固体分散体制备成肠溶颗粒，提高恩诺沙星的适口性和肠段定位瞬时释放性能，实现其靶向定位速释，发挥其高效。
本发明以泊洛沙姆、聚乙烯吡咯烷酮K30、聚乙烯吡咯烷酮K60、聚乙烯吡咯烷酮K90、苹果酸、PEG4000、PEG6000、尿素、枸橼酸、琥珀酸、甘露醇、木糖醇、山梨醇中的一种或其组合为亲水性载体材料；以糊精和淀粉的一种或其组合作为稀释剂；以糖精、蔗糖、乳糖和柠檬酸中的一种或其组合为矫味剂，以聚丙烯酸树脂Ⅱ和聚丙烯酸树脂Ⅲ中的一种或其组合为肠溶包衣材料。利用热熔法制备恩诺沙星固体分散体，再将制备的恩诺沙星固体分散体加入稀释剂和矫味剂经湿法制粒包衣制得一种兽用恩诺沙星肠溶速释掩味颗粒剂。本发明巧妙结合了固体分散体技术和肠溶包衣技术两种技术的优点，不仅显著改善了恩诺沙星的适口性和减少了恩诺沙星对动物胃黏膜的刺激，制备出可用于动物混饲给药的恩诺沙星新型掩味颗粒剂，同时有助于提高恩诺沙星的最高血药浓度，有助于恩诺沙星在临床中对动物病防治时的使用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有良好顺应性和适口性的，能显著提高恩诺沙星血药浓度和生物利用度的恩诺沙星肠溶速释掩味颗粒剂。本发明的技术方案为，采用单因素方法，以药物在水溶性固体分散体载体中的溶解度为指标，对载体的种类和用量进行了筛选，以产率、休止角、粒度以及以猪的日采食量为指标，对速释颗粒剂的载体材料、稀释剂和矫味剂进行了筛选；以包衣颗粒在模拟的胃液和肠液中的释放作为指标对包衣材料的种类和用量进行筛选。成功研制出一种配方合理，工艺简单的兽用恩诺沙星肠溶速释掩味颗粒剂。该颗粒剂的粒度，干燥失重，体外溶出度，均符合《中国兽药典》对颗粒剂产品的相关规定。本发明的制剂对动物的适口性良好，血药浓度高，可用于猪混饲口服给药。
本发明提供的一种适口性好并具有速释性能和提高口服吸收的兽用恩诺沙星掩味速释颗粒剂，可显著减小恩诺沙星的苦味和胃中的释放，提高动物对恩诺沙星的顺应性和恩诺沙星在肠段靶位瞬时释药的能力，使恩诺沙星在临床中的使用更经济有效。
具体地，本发明的技术方案如下所述：
一种兽用恩诺沙星肠溶速释掩味颗粒剂，所述的颗粒剂是通过如下步骤制备得到，所述的制备步骤包括固体分散体的制备，湿法制粒方法和包衣方法技术相结合进行综合制备，颗粒剂中的成分按质量/质量计混合后构成制剂，配方如下所述：
一种恩诺沙星肠溶速释掩味颗粒剂，其特征在于所述的颗粒剂是通过如下步骤制备得到：制备步骤包括将恩诺沙星溶于水溶性载体材料中制备成固体分散体，以湿法制粒和肠溶包衣相结合进行制备，颗粒剂中的成分按质量/质量计混合后构成的制剂组成如下：
(1)恩诺沙星2.5～20.0％；
(2)强亲水性载体材料5.0～40.0％；
(3)稀释剂20.0～40.0％；
(4)矫味剂10.0％～28.0％；
(5)黏合剂2-10％；
(6)包衣材料2.0％～10.0％；
其中：
本发明以泊洛沙姆、聚乙烯吡咯烷酮K30、聚乙烯吡咯烷酮K60、聚乙烯吡咯烷酮K90、苹果酸、PEG4000、PEG6000、尿素、枸橼酸、琥珀酸、甘露醇、木糖醇和山梨醇中的一种或其组合为强亲水性载体材料；
所述的稀释剂选自糊精和淀粉的一种或其组合；
所述的矫味剂选自糖精、蔗糖、乳糖和柠檬酸中的一种或其组合；
所述的包衣材料选自聚丙烯酸树脂Ⅱ和聚丙烯酸树脂Ⅲ中的一种或其组合。
按以下步骤制备：
(1)按配方量将强亲水性载体加热溶解后加入配方量的恩诺沙星，搅拌后使恩诺沙星溶于熔融的强亲水性载体中，得到溶液1；
(2)将溶液1倒入0℃的钢板进行固化，并利用粉碎机进行微粉化；
(3)取配方量的矫味剂、稀释剂和固体分散体细分混合均匀后，利用浓度为10％的淀粉浆作为胶浆剂制成软材；
(4)用摇摆制粒机将步骤(3)中的软材通过1mm孔径的筛网制成0.2～2mm大小合格的颗粒；
(5)将步骤(4)制备的颗粒干燥后，按配方量称取包衣材料并溶于浓度为95％的乙醇中，用包衣机进行包衣，即制得恩诺沙星肠溶速释掩味颗粒剂。
作为优选技术方案，本发明的恩诺沙星肠溶速释掩味颗粒剂组成按质量/质量计的配方如下：
(1)恩诺沙星5.0～15.0％；
(2)强亲水性载体材料10.0～35.0％；
(3)稀释剂25.0～35.0％；
(4)矫味剂14.0％～25.0％；
(5)黏合剂4-8％；
(6)包衣材料5.0％～8.0％；
其中：
所述的强亲水性载体材料选自泊洛沙姆、聚乙烯吡咯烷酮K30、尿素、枸橼酸和琥珀酸中的一种或其组合；
所述的稀释剂选自糊精和淀粉的一种或其组合；
所述的矫味剂选自蔗糖、乳糖和柠檬酸中的一种或其组合；
所述的包衣材料选自聚丙烯酸树脂Ⅱ和聚丙烯酸树脂Ⅲ中的一种或其组合。
按以下步骤制备：
(1)按配方量将强亲水性载体材料加热溶解后加入配方量的恩诺沙星，搅拌后使恩诺沙星溶于熔融的强亲水性载体中，得到溶液1；
(2)将溶液1倒入0℃的钢板进行固化，并利用粉碎机进行微粉化；
(3)取配方量的矫味剂、稀释剂和固体分散体细分混合均匀后，利用浓度为10％的淀粉浆作为胶浆剂制成软材；
(4)用摇摆制粒机将步骤(3)中的软材通过1mm孔径的筛网制成0.2-2mm大小合格的颗粒；
(5)将步骤(4)制备的颗粒干燥后，按配方量称取包衣材料并溶于浓度为95％的乙醇中，用包衣机进行包衣，即制得恩诺沙星肠溶速释掩味颗粒剂。
本发明的最佳技术方案为，一种恩诺沙星肠溶速释掩味颗粒剂，其组成按质量/质量计的配方如下：
(1)恩诺沙星10.0％；
(2)强亲水性载体材料30.0％；
(3)稀释剂30.0％；
(4)矫味剂20.0％；
(5)黏合剂5.0％；
(6)包衣材料5.0％；
其中：
所述的强亲水性载体材料选自泊洛沙姆、尿素、枸橼酸和琥珀酸中的一种或其组合；
所述的稀释剂选自糊精和淀粉的一种或其组合；
所述的矫味剂选自蔗糖和柠檬酸中的一种或其组合；
所述的包衣材料选自聚丙烯酸树脂Ⅱ和聚丙烯酸树脂Ⅲ中的一种或其组合。
按以下步骤制备：
(1)按配方量将强亲水性载体加热溶解后加入配方量的恩诺沙星，搅拌使恩诺沙星溶于熔融的强亲水性载体中，得到溶液1；
(2)将溶液1倒入0℃的钢板进行固化，利用粉碎机进行微粉化；
(3)取配方量的矫味剂、稀释剂和固体分散体细分混合均匀后，利用浓度为10％的淀粉浆作为胶浆剂制成软材；
(4)用摇摆制粒机将步骤(3)中的软材通过1mm孔径的筛网制成0.2～2mm大小合格的颗粒；
(5)将步骤(4)制备的颗粒干燥后，按配方量称取包衣材料并溶于浓度为95％的乙醇中，用包衣机进行包衣，即制得恩诺沙星肠溶速释掩味颗粒剂。
本发明的恩诺沙星肠溶速释掩味颗粒剂的外观为白色或淡黄色，粒度为0.2～2mm，干燥失重小于2％。
恩诺沙星肠溶速释掩味颗粒剂在pH＝2磷酸盐缓冲溶液中4h溶出度小于31.0％，在pH＝6.8磷酸盐缓冲溶液中4h溶出度大于70.0％。
本发明的有益效果：
本发明制备的兽用恩诺沙星肠溶速释掩味颗粒剂，首次创新性地结合了固体分散体技术和湿法制粒包衣技术，具有良好的适口性和速释性能的同时，能显著提高恩诺沙星的口服生物利用度和最高血药浓度，本发明所制备的恩诺沙星颗粒剂的口服生物利用度为市售可溶性粉的2倍以上。一方面解决了因恩诺沙星苦味大，对味觉敏感药物不能口服给药的问题，另一方面减少了恩诺沙星在胃的释放，不仅减少恩诺沙星对胃的刺激，且赋予了恩诺沙星在肠段靶向瞬时释药的性能。同时，该剂型联合了固体分散体和包衣技术，结合了固体分散体掩味、提高溶解度、速释和包衣颗粒剂适口性和稳定性好的优点，从而提高了恩诺沙星的口服生物利用，实现恩诺沙星的双重掩味和肠段靶向快速释药的优点，市场前景广阔，可用于混饲口服防治猪的猪链球菌病、传染性胸膜肺炎、支原体肺炎、仔猪黄白痢、大肠杆菌性毒血症、沙门氏菌病等呼吸道和消化道疾病。
附图说明
图1：兽用恩诺沙星掩味缓释颗粒剂的实物图。
图2：实施实例5中恩诺沙星在模拟胃液和肠液的累积释放曲线图。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明作进一步说明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定，可按照所限定范围列举出若干个实施例，因此在不脱离本发明总体构思下的变化和修改，应属本发明的保护范围之内。
实施例1恩诺沙星肠溶速释掩味颗粒剂的配方1及其体外累积释放
恩诺沙星肠溶速释掩味颗粒剂的配方1见表1，按照配方1所制备肠溶速释掩味颗粒剂的体外累积释放试验结果见表2。
表1恩诺沙星肠溶速释掩味颗粒剂的配方1
恩诺沙星肠溶速释颗粒剂的制备步骤：
(1)按25g配方量将强亲水性载体材料柠檬酸加热溶解后加入5g恩诺沙星，搅拌使恩诺沙星溶于熔融的柠檬酸中，得到溶液1；
(2)将恩诺沙星柠檬酸熔融溶液1倒入0℃的钢板进行固化，利用粉碎机进行微粉化；
(3)取40g糊精和20g糖精和固体分散体细分混合均匀后，将5g淀粉制成浓度为10％的淀粉浆作为胶浆剂制成软材；
(4)用摇摆制粒机将步骤(3)中的软材通过1mm孔径的筛网制成0.2-2mm大小合格的颗粒；
(5)将步骤(4)制备的颗粒干燥后，按配方量称取包衣材料并溶于浓度为95％的乙醇中，用包衣机进行包衣，即制得恩诺沙星肠溶速释掩味颗粒剂。成品的体外累积释放效果见表2。
表2实施例1中颗粒剂在不同pH值下的体外释放
从表2可以看出在模拟胃液的的环境中(pH＝2)和肠液中(pH＝6.8)，制备的肠溶速释颗粒剂在模拟胃液高度稳定，在猪胃平均排空时间4h时只释放30.5％，且其在模拟肠液的环境中能快速释放，在4h内释放高达93.2％，这种释药特点将有利于恩诺沙星快速释放和吸收，从而快速达到更高的血药浓度，以利于恩诺沙星药效最大化。
实施例2恩诺沙星肠溶速释掩味颗粒剂的配方2及其体外累积释放
恩诺沙星肠溶速释掩味颗粒剂的配方2见表3，配方2所制备的恩诺沙星肠溶速释掩味颗粒剂在模拟的胃液和肠液的体外累积释放见表4。
表3恩诺沙星肠溶速释掩味颗粒剂的配方2
制备步骤如下：
(1)按20g配方量将强亲水性载体材料苹果酸和泊洛沙姆加热溶解后加入20g恩诺沙星，搅拌使恩诺沙星溶于熔融的亲水性载体中，得到溶液1；
(2)将恩诺沙星载体熔融溶液1倒入0℃的钢板进行固化，利用粉碎机进行微粉化；
(3)取10g淀粉、10g糊精和20g糖精和固体分散体细分混合均匀后，将5g淀粉制成浓度为10％的淀粉浆作为胶浆剂制成软材；
(4)用摇摆制粒机将步骤(3)中的软材通过1mm孔径的筛网制成0.2～2mm大小合格的颗粒；
(5)将步骤(4)制备的颗粒干燥后，按配方量称取5g包衣材料聚丙烯酸树脂Ⅱ溶于浓度为95％的乙醇中，用包衣机进行包衣，即制得恩诺沙星肠溶速释掩味颗粒剂。成品的体外累积释放效果见表4。
表4实施例2中颗粒剂在不同pH值下的体外释放
从表4可以看出，在模拟胃液的的环境中(pH＝2)和肠液中(pH＝6.8)，制备的肠溶速释颗粒剂在模拟胃液高度稳定，在猪胃平均排空时间4h时只释放21.3％，且其在模拟肠液的环境中能快速释放，在4h内释放高达85.2％，这种释药特点将有利于恩诺沙星快速释放和吸收，从而快速达到更高的血药浓度，以利于恩诺沙星药效最大化。与配方1相比，由于包衣膜的比例增加，导致包衣膜的厚度增加，因此包衣颗粒在酸性和碱性条件有所降低。
实施例3恩诺沙星肠溶速释掩味颗粒剂的配方3及其体外累积释放
兽用恩诺沙星掩味缓释颗粒剂的配方3的设计见表5。配方3制备的恩诺沙星肠溶速释掩味颗粒剂的体外累积释放见表6。
表5恩诺沙星肠溶速释掩味颗粒剂的配方4的设计
制备步骤如下：
(1)按配方量将强亲水性载体材料20g山梨醇和10gPEG4000加热溶解后加入15g恩诺沙星，搅拌使恩诺沙星溶于熔融的亲水性载体中，得到溶液1；
(2)将恩诺沙星载体熔融溶液1倒入0℃的钢板进行固化，利用粉碎机进行微粉化；
(3)取30g淀粉、14g乳糖和固体分散体细分混合均匀后，将6g淀粉制成浓度为10％的淀粉浆作为胶浆剂制成软材；
(4)用摇摆制粒机将步骤(3)中的软材通过1mm孔径的筛网制成0.2～2mm大小合格的颗粒；
(5)将步骤(4)制备的颗粒干燥后，按配方量称取5g包衣材料聚丙烯酸树脂Ⅲ溶于浓度为95％的乙醇中，用包衣机进行包衣，即制得恩诺沙星肠溶速释掩味颗粒剂。
表6实施例3中颗粒剂在不同pH值下的体外释放
从表6可以看出，在模拟胃液的环境中(pH＝2)和肠液中(pH＝6.8)，制备的肠溶速释颗粒剂在模拟胃液高度稳定，在猪胃平均排空时间4h时只释放25.8％，且其在模拟肠液的环境中能快速释放，在4h内释放高达76.2％，这种释药特点将有利于恩诺沙星快速释放和吸收，从而快速达到更高的血药浓度，以利于恩诺沙星药效最大化。与配方2相比，由于包衣材料的增加，导致包衣颗粒在酸性释放加快和在碱性条件释放降低。
实施例4恩诺沙星肠溶速释掩味颗粒剂的配方4及其体外累积释放
兽用恩诺沙星掩味缓释颗粒剂的配方4的设计见表7。配方4制备的恩诺沙星肠溶速释掩味颗粒剂的体外累积释放见表8。
表7恩诺沙星肠溶速释掩味颗粒剂的配方3的设计
制备步骤如下：
(1)按配方量将强亲水性载体材料30g尿素和10gPEG6000加热溶解后加入5g恩诺沙星，搅拌使恩诺沙星溶于熔融的亲水性载体中，得到溶液1；
(2)将恩诺沙星载体熔融溶液1倒入0℃的钢板进行固化，利用粉碎机进行微粉化；
(3)取30g淀粉、6g乳糖、8g柠檬酸和固体分散体细分混合均匀后，将6g淀粉制成浓度为10％的淀粉浆作为胶浆剂制成软材；
(4)用摇摆制粒机将步骤(3)中的软材通过1mm孔径的筛网制成0.2～2mm大小合格的颗粒；
(5)将步骤(4)制备的颗粒干燥后，按配方量称取5g包衣材料聚丙烯酸树脂Ⅱ溶于浓度为95％的乙醇中，用包衣机进行包衣，即制得恩诺沙星肠溶速释掩味颗粒剂。成品的体外累积释放效果见表8。
表8实施例3中颗粒剂在不同pH值下的体外释放
从表8可以看出，在模拟胃液的的环境中(pH＝2)和肠液中(pH＝6.8)，制备的肠溶速释颗粒剂在模拟胃液高度稳定，在猪胃平均排空时间4h时只释放21.3％，且其在模拟肠液的环境中能快速释放，在4h内释放高达90.2％，这种释药特点将有利于恩诺沙星快速释放和吸收，从而快速达到更高的血药浓度，以利于恩诺沙星药效最大化。与配方2相比，由于亲水性载体材料的改变，导致包衣颗粒在碱性条件释放加快，更加有助于提高瞬时释放速率。
实施例5一种恩诺沙星肠溶速释掩味颗粒剂的配方5及其体外累积释放
恩诺沙星肠溶速释掩味颗粒剂的配方5的设计见表9。配方5所制备的恩诺沙星纳米混悬液与兽用恩诺沙星掩味缓释颗粒剂的体外累积释放见表10。
表9兽用恩诺沙星掩味速释颗粒剂配方5
制备步骤如下：
(1)按配方量将强亲水性载体材料15g琥珀酸和15g泊洛沙姆加热溶解后加入10g恩诺沙星，搅拌使恩诺沙星溶于熔融的亲水性载体中，得到溶液1；
(2)将恩诺沙星载体熔融溶液1倒入0℃的钢板进行固化，利用粉碎机进行微粉化；
(3)取30g淀粉、20g蔗糖和固体分散体细分混合均匀后，将5g淀粉制成浓度为10％的淀粉浆作为胶浆剂制成软材；
(4)用摇摆制粒机将步骤(3)中的软材通过1mm孔径的筛网制成0.2～2mm大小合格的颗粒；
(5)将步骤(4)制备的颗粒干燥后，按配方量称取2.5g包衣材料聚丙烯酸树脂Ⅱ和2.5g聚丙烯酸树脂Ⅲ溶于浓度为95％的乙醇中，用包衣机进行包衣，即制得恩诺沙星肠溶速释掩味颗粒剂。
表10实施例5中颗粒剂在不同pH值下的体外释放
从表10可以看出，在模拟胃液的的环境中(pH＝2)和肠液中(pH＝6.8)，制备的肠溶速释颗粒剂在模拟胃液高度稳定，在猪胃平均排空时间4h时只释放16.8％，且其在模拟肠液的环境中能快速释放，在4h内释放高达95.2％，这种释药特点将有利于恩诺沙星快速释放和吸收，从而快速达到更高的血药浓度，以利于恩诺沙星药效最大化。与配方4相比，由于亲水性载体材料的改变和包衣材料的复配，导致包衣颗粒在酸性条件释放更慢，在碱性条件释放加快，更加有助于提高瞬时释放速率。
实施例6实施实例5的恩诺沙星肠溶速释掩味颗粒剂的适口性试验
1.材料与方法
1.1药物:恩诺沙星原药，由实施例5制备的恩诺沙星肠溶速释掩味颗粒剂试验1组。
1.2试验动物:猪(品种为大白猪)，12头，15～20kg，饲养于国家兽药残留基准实验室(华中农业大学)。
1.3仪器:球磨机，体重计，电子天平。
1.4试验方法
1.4.1饲料和饮用水的准备
为使药物与饲料混合均匀，提前将饲料用球磨机磨成粉末状，按药典规定的恩诺沙星内服最大推荐剂量5mg/kg bw和恩诺沙星颗粒剂的含量，添加恩诺沙星原料和颗粒剂，根据猪的体重和日采食量，每1kg的饲料添加150mg恩诺沙星，贮存备用。
1.4.2试验动物
在严格遵守动物福利原则的前提下进行试验，期间保证温度适宜，饲料充足，饮水自由。将12头体重15～20kg的猪，随机分为空白组、恩诺沙星拌料组、恩诺沙星肠溶速释颗粒剂试验组，每组4只。分别圈养于3个可独立采食、饮水的猪圈中，进行为期8天的适口性试验，其中前3天为适应期。试验开始时称量猪的体重，清空料槽，加入充足的空白饲料，6小时后观察一次，24小时后清扫出料槽中剩余的饲料，称量并计算每组的日采食量，试验重复3天，3天后称量猪的体重。适应期过后，清空料槽，于对应的组别中分别添加等量充足的预先准备好的混恩诺沙星原料、颗粒剂和空白饲料，6小时后观察一次，24小时后清扫出料槽中剩余的饲料，称量并计算每组的日采食量，试验重复5天。5天后再称量一次猪的体重，计算各组猪5天的料肉比。比以上数据均记录于提前准备的表格中，保存备案。
2.试验结果
含有不同矫味剂的兽用恩诺沙星掩味缓释颗粒剂适口性的试验结果如表11和表12所示。
表11各试验组适应期的日采食量
表12各组正式试验期的日采食量
注：颗粒剂试验1组与颗粒剂试验2组为实施例6所制备。
从表11的试验结果可以看出各组猪的日采食量较为接近，且符合该日龄猪的日采食量，可见所选的猪状况良好且食欲正常，可见整个试验所选的动物无个体采食差异，整个试验设计合理，确保了整个试验数据真实可信。从表12可以看出恩诺沙星拌料组日采食量急剧下降，几乎失去食欲，而颗粒剂试验组日采食量与空白组无明显差别，且颗粒剂试验组与空白组的料肉比无显著差别。从各组的日采食量可以看出恩诺沙星拌料组动物采食量急剧下降，可见恩诺沙星适口性极差，拌料给药严重影响动物正常采食，同时也肯定了本发明制备恩诺沙星掩味缓释颗粒剂对临床用药的重要意义。而颗粒剂试验组的日采食量和空白组无显著差别，可见本发明的恩诺沙星肠溶速释颗粒剂的掩味效果良好。
实施例7恩诺沙星肠溶速释掩味颗粒剂的药剂学评价
1.试验方法
1.1粒度检查
按照兽药典颗粒剂项下对颗粒剂粒度检查的规定，称取8g三份不同批次的恩诺沙星掩味缓释颗粒剂，采用双筛法进行粒度检查。
1.2干燥失重
按照兽药典颗粒剂项下对颗粒剂干燥失重的规定，称取8g三份不同批次的恩诺沙星掩味缓释颗粒剂，于40℃减压干燥，干燥24h，直至恒重，减少重量不得超过2.0％。
2.试验结果
兽用恩诺沙星肠溶速释掩味缓释颗粒剂的结果如表13所示。
表13各批次颗粒剂粒度与干燥失重不达标的所占比例
| 批次 | 粒度未达标比例(％) | 干燥失重减少比例(％) | 休止角 | 产率 |
| 重复批次1 | 7.12 | 1.78 | 29.48 | 86.9 |
| 重复批次2 | 7.34 | 1.65 | 30.52 | 88.5 |
| 重复批次3 | 7.16 | 1.72 | 33.14 | 87.6 |
从表13可以看出3批次样品中不合格粒度的颗粒剂均小于供试量的15％，可见可发明的恩诺沙星掩味缓释颗粒剂符合兽药典颗粒剂的粒度要求；3批次样品的干燥失重均在2.0％以内，符合兽药典颗粒剂的干燥失重要求；休止角在29.48～33.14之间；产率在86.9％以上。综述所述，本发明成功制得一种适口性好、具有较好速释能力的且质量合格的恩诺沙星掩味肠溶速释颗粒剂。
实施实例9恩诺沙星肠溶速释掩味颗粒剂的药动学试验
1.材料与方法
1.1药物：恩诺沙星可溶性粉，恩诺沙星掩味缓释颗粒剂。
1.2试验动物：猪，12头，15～20kg，分栏饲养于华中农业大学国家兽药残留基准实验室。
1.3仪器：高速离心机、液相色谱。
1.4试验方法
在严格遵守动物福利原则的前提下进行试验，期间保证温度适宜，饲料充足，饮水自由。将12头体重15～20kg的猪，随机分为恩诺沙星可溶性粉组和恩诺沙星掩味缓释颗粒剂组。按药典推荐剂量2.5mg/kg体重剂型灌胃给药。于给药后的0.25、0.5、1、2、4、6、8、12、24、36、48、72、96、120h收集猪的血液样品，离心后取上清，经前处理后用液相色谱检测血液中恩诺沙星的含量，并绘制药时曲线。
表14恩诺沙星掩味缓释颗粒剂的药物动力学试验
注：Cmax:最大血药浓度；Tmax:达峰时间；F：相对生物利用度。
恩诺沙星可溶性粉与本发明制备的恩诺沙星掩味肠溶速释颗粒剂的药动学数据如表14所示。从表14中可以看出，颗粒剂的药时曲线下面积是市售可溶性粉的2.25倍，且Cmax可溶性粉提高2.44倍，这可能是将纳米粒肠溶包衣后，更少的药物被胃酸代谢，更多的药物被运输到肠段吸收进行瞬时释放。综上所述，本发明成功制备出一种适口性好、口服生物利用度高的恩诺沙星掩味速释颗粒剂，显著提高最高血药浓度，这无疑将有利于浓度依赖型恩诺沙星最大药效的发挥，也将有利于恩诺沙星在兽医临床上对疾病防控时的使用。
Claims (7)
1.一种恩诺沙星肠溶速释掩味颗粒剂，其特征在于所述的颗粒剂是通过如下步骤制备得到的，颗粒剂中的成分按质量/质量计混合后构成的制剂的配比如下：
(1)恩诺沙星2.5～20.0％；
(2)强亲水性载体材料5.0～40.0％；
(3)稀释剂20.0～40.0％；
(4)矫味剂10.0％～28.0％；
(5)黏合剂2-10％；
(6)包衣材料2.0％～10.0％；
其中：
所述的强亲水性载体材料选自泊洛沙姆、聚乙烯吡咯烷酮k30、聚乙烯吡咯烷酮k60、聚乙烯吡咯烷酮k90、苹果酸、PEG4000、PEG6000、尿素、枸橼酸、去氧胆水、甘露醇、木糖醇和山梨醇中的一种或其组合；
所述的稀释剂选自糊精和淀粉的一种或其组合；
所述的矫味剂选自糖精、蔗糖、乳糖和柠檬酸中的一种或其组合；
所述的包衣材料选自聚丙烯酸树脂Ⅱ和聚丙烯酸树脂Ⅲ中的一种或其组合。
按以下步骤制备：
(1)按配方量将强亲水性载体材料加热溶解后加入配方量的恩诺沙星，搅拌后使恩诺沙星溶于熔融的强亲水性载体材料中，得到溶液1；
(2)将溶液1倒入0℃的钢板进行固化，并利用粉碎机进行微粉化；
(3)取配方量的矫味剂、稀释剂和固体分散体细分混合均匀后，利用浓度为10％的淀粉浆作为胶浆剂制成软材；
(4)用摇摆制粒机将步骤(3)中的软材通过1mm孔径的筛网制成0.2-2mm大小合格的颗粒；
(5)将步骤(4)制备的颗粒干燥后，按配方量称取包衣材料并溶于浓度为95％的乙醇中，用包衣机进行包衣，即制得恩诺沙星肠溶速释掩味缓释颗粒剂。
2.根据权利要求1所述的恩诺沙星肠溶速释掩味颗粒剂，其特征在于制剂的组成按质量/质量计的配方如下：
(1)恩诺沙星5.0～15.0％；
(2)强亲水性载体材料10.0～35.0％；
(3)稀释剂25.0～35.0％；
(4)矫味剂14.0％～25.0％；
(5)黏合剂4-8％；
(6)包衣材料5.0％～8.0％；
其中：
所述的强亲水性载体材料选自泊洛沙姆、聚乙烯吡咯烷酮k30、尿素、枸橼酸和琥珀酸中的一种或其组合；
所述的稀释剂选自糊精和淀粉的一种或其组合；
所述的矫味剂选自蔗糖、乳糖和柠檬酸中的一种或其组合；
所述的包衣材料选自聚丙烯酸树脂Ⅱ和聚丙烯酸树脂Ⅲ中的一种或其组合。
3.根据权利要求1所述的恩诺沙星肠溶速释掩味颗粒剂，其特征在于制剂的组成按质量/质量计的配方如下：
(1)恩诺沙星10.0％；
(2)强亲水性载体材料30.0％；
(3)稀释剂30.0％；
(4)矫味剂20.0％；
(5)黏合剂5.0％；
(6)包衣材料5.0％；
其中：
所述的强亲水性载体材料选自泊洛沙姆、尿素、枸橼酸和琥珀酸中的一种或其组合；
所述的稀释剂选自糊精和淀粉的一种或其组合；
所述的矫味剂选自蔗糖和柠檬酸中的一种或其组合；
所述的包衣材料选自聚丙烯酸树脂Ⅱ和聚丙烯酸树脂Ⅲ中的一种或其组合。
4.根据权利要求1-3任一项所述的恩诺沙星肠溶速释掩味颗粒剂，其特征在于所述颗粒剂的外观为白色或淡黄色，粒度为0.2-2mm，干燥失重小于2％。
5.根据权利要求1-3任一项所述的恩诺沙星肠溶速释掩味颗粒剂，其特征在于所述颗粒剂在pH＝2模拟胃液中4h溶出度小于31.0％，在pH＝6.8模拟肠液中4h溶出度大于70.0％。
6.根据权利要求1-3任一项所述的恩诺沙星肠溶速释掩味颗粒剂，其特征在于所述颗粒剂产率大于60.0％，休止角为25-35度。
7.根据权利要求1-3任一项所述的恩诺沙星肠溶速释掩味颗粒剂，其特征在所述颗粒剂不降低动物适口性，在动物内服的最高血药浓度(Cmax)不低于原料药。
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