CN101919804A - 固体分散体在兽药制备中的应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了兽药固体分散体及其制备方法，本发明还公开了固体分散体在兽药制备中的应用。本发明固体分散体可以提高高难溶性药物的溶出速度和溶解度，提高药物的吸收和生物利用度，掩盖药物的不良气味和口味。本发明方法制备的固体分散体及药物，由于有效成分被包蔽于载体中，可以提高药物的稳定性，并还可以提高兽药制剂的稳定性。

Description

固体分散体在兽药制备中的应用

技术领域

本发明涉及一种固体分散体及其制备方法，特别是指一种固体分散体在兽药制备中的应用，属于兽药领域。

背景技术

难溶性药物的溶出速率低、溶解度小会导致药物口服后吸收差；药物的不良口味会导致动物摄入药物的剂量少，药物不能达到有效的治疗剂量，这些都是影响药物药效发挥的重要因素。固体分散技术是将难溶性药物高度分散在另一种固体载体中的新技术，难溶性药物通常会以分子、胶态、微晶或无定形状态分散在另一种水溶性、难溶性或肠溶性材料中呈固体分散体。固体分散技术可以提高难溶性药物的溶出速度和溶解度，提高药物的吸收和生物利用度，由于载体的包蔽作用，还可延缓药物的水解和氧化，掩盖药物的不良气味和口味。

目前兽药制剂，常由于溶出度低或者不良口味，导致药物生物利用度低，从而不能很好的发挥其药效，影响疗效，给养殖带来很大的损失。

发明内容

有鉴于此，本发明的主要目的在于提供一种兽药固体分散体，其中含质量百分比1-35％的有效成分，与质量百分比65-99％的水溶性载体；其中，所述的有效成分为喹诺酮类化合物、大环内酯类化合物、氨基糖苷类化合物、喹噁啉类化合物中任意一种。

优选地，本发明所述的兽药固体分散体的有效成分中，喹诺酮类化合物为恩诺沙星、诺氟沙星、环丙沙星、沙拉沙星、二氟沙星及上述喹诺酮类化合物的临床上或药学上可接受的盐中的任意一种，大环内酯类化合物为泰乐菌素、替米考星、泰拉霉素及上述大环内酯类化合物临床上或药学上可接受的盐中的任意一种，氨基糖苷类化合物为安普霉素及其临床上或药学上可接受的盐中的任意一种，以及喹噁啉类化合物为乙酰甲喹。

优选地，本发明所述的兽药固体分散体中的水溶性载体，包括聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚维酮k15、聚维酮k30、聚维酮k90、泊洛沙姆、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、蔗糖、乳糖、甘露醇、木糖醇中的任意一种。

本发明的另一方面在于提供上述兽药固体分散体的制备方法，在有效成分中加入水溶性载体，采用研磨法或熔融法或溶剂-喷雾干燥法制备兽药固体分散体。

优选地，本发明所述的研磨法，采用如下步骤：将有效成分和载体研磨混合，研磨时间30-60分钟，得兽药固体分散体。

优选地，本发明所述的熔融法，采用如下步骤：将载体加热熔融，然后加入有效成分，边加边搅拌，待有效成分完全溶解，立即倾入-30℃～-5℃的低温容器中冷却，冷冻保持30～60分钟，取出，转移至干燥器内干燥，粉碎后过80-120目筛，得兽药固体分散体。

对于溶于有机溶剂的有效成分，优选使用本发明所述的溶剂-喷雾干燥法，采用如下步骤：将溶于有机溶剂的有效成分和载体溶于有机溶剂中，混合均匀得溶液；将此溶液喷雾干燥，得固体物；将得到的固体物于40℃-60℃真空干燥箱中干燥2-3小时，即得兽药固体分散体。

优选地，本发明所述的有机溶剂为乙醇、乙腈、甲醇、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮一种或任意两种的混合物。

本发明的又一方面为提供本发明所述的兽药固体分散体在兽药制备中应用。

优选地，本发明所述的兽药固体分散体可制备成口服给药剂型及注射剂型，其中口服给药剂型包括：颗粒、可溶性粉、片剂、胶囊、预混剂，注射剂型为注射液。

优选地，本发明所述颗粒的制备方法为，向所述固体分散体中加入药物辅料制成混合物，然后制粒得颗粒。

优选地，本发明所述片剂的制备方法为，向所述固体分散体中加入药物辅料制成混合物，然后制粒得颗粒，加硬脂酸镁，混匀，压片可制得片剂。

优选地，本发明所述可溶性粉的制备方法为，向所述固体分散体中加入药物辅料，加工成粉末。

优选地，本发明所述胶囊的制备方法为，向所述固体分散体中加入药物辅料，混合后加工成粉末或颗粒，装入硬明胶胶囊壳中制成。

优选地，本发明所述预混剂胶囊的制备方法为，向所述固体分散体中加入药物辅料及玉米芯粉、豆饼粉、豆粕粉、麸皮、米糠或玉米粉。

优选地，本发明所述注射剂的制备方法为，向所述固体分散体中可加入药物辅料，加工制成注射液。

技术效果

本发明方法制备的固体分散体及药物，与在兽药领域常见的药物及药物制剂相比，具有有效成分初始溶出度快、溶出度好，稳定性提高及其药代动力学特征具有峰浓度较高，药时曲线下面积(AUC)较大，生物利用度较高的特点的优点，还可以克服部分药物味苦或具有不良气味的缺点，提高药物的适口度，明显改善服药动物的采食量与增重。

对于不溶、微溶或难溶于水的有效成分如恩诺沙星、泰乐菌素、乙酰甲喹、替米考星、盐酸二氟沙星、盐酸沙拉沙星等常见的兽药制剂，可以明显提高初始溶出度、溶出度、稳定性及药代参数与生物利用度；对于水溶性成分如盐酸环丙沙星、酒石酸泰乐菌素、硫酸安普霉素、乳酸环丙沙星等，可以明显提高药物的稳定性及生物利用度；同时可改善味苦或具有不良气味药物如恩诺沙星、泰乐菌素、诺氟沙星、盐酸沙拉沙星等的适口性。

本发明方法制备的固体分散体及药物，可以提高固体分散体的稳定性，并由于有效成分被包蔽于载体中，还可以提高固体分散体制备的兽药的稳定性。

附图说明

图1为20％W/W恩诺沙星固体分散体溶出度曲线

图2为恩诺沙星固体分散片与恩诺沙星片在鸡体内药时曲线。

图3为以泰乐菌素计10％W/W酒石酸泰乐菌素固体分散体可溶性粉与10％W/W酒石酸泰乐菌素可溶性粉在猪体内的药时曲线。

具体实施方式

本发明固体分散体制备方法为，在有效成分中加入水溶性载体，采用研磨法或熔融法或溶剂-喷雾干燥法制备兽药固体分散体。对于有效成分难溶于所述的有机溶剂时，选择研磨法或熔融法；对于有效成分溶于所述的有机溶剂时，三种制备方法均可使用，优选使用溶剂-喷雾干燥法。例如本发明实施例中酒石酸泰乐菌素、诺氟沙星等难溶于有机溶剂，在制备样品时选择研磨法或熔融法；恩诺沙星、泰拉霉素等可用有机溶剂溶解，在制备时优选溶剂-喷雾干燥法。本领域技术人员知晓本发明所述的有效成分的在有机溶剂中的溶解性，也可参看《中华人民共和国兽药典》、《兽药使用指南》等工具书的相关部分。

本发明实施例1中，详述了有效成分为喹诺酮类化合物中恩诺沙星的固体分散体及其制备方法，还对恩诺沙星固体分散体在兽药中的应用进行了相关的实验。其中包括恩诺沙星固体分散体的初始溶出度、溶出度、稳定性的检验，还给出了恩诺沙星固体分散体颗粒与片剂的制备方法，并且对固体分散体颗粒适口性，以及固体分散体片在鸡体内药物代谢动力学进行了考察。

实验结果证明通过制备固体分散体提高了恩诺沙星的溶出度，且初始溶出速度较快；恩诺沙星固体分散体在加速试验条件下，性状未发生明显变化，溶出度和含量变化不明显，说明本发明制备的恩诺沙星固体分散体具有很好的稳定性。本发明固体分散体还可改善味苦或具有不良气味药物的适口性。而药物动力学研究，结果表明在恩诺沙星固体分散体的药代动力学特征具有峰浓度较高，药时曲线下面积(AUC)较大，生物利用度较高的特点。药物动力学曲线见图2。有效成分为喹诺酮类化合物的固体分散体，如诺氟沙星、环丙沙星、沙拉沙星、二氟沙星及上述喹诺酮类化合物的临床上或药学上可接受的盐及其制备方法，其配方与制备方法及在兽药中的应用，与实施例1是相同或类似的，均可根据其物理性质的溶解性与实施例1的方法，选择相应的本发明之固体分散体及药物的配方与制备方法。喹诺酮类化合物的药代学参数、溶出度及稳定性等性质，由于物理性质类似，制备方法相同，因此也是相同或相似的。

本发明实施例2详述了有效成分为大环内酯类化合物的泰乐菌素固体分散体及其制备方法。并对以泰乐菌素计10％W/W酒石酸泰乐菌素可溶性粉在猪体内进行了药物动力学研究，结果表明在猪体内的药代动力学特征具有峰浓度较高，AUC较大，生物利用度较高的特点。药物动力学曲线见图3。有效成分为大环内酯类化合物的固体分散体，包括泰乐菌素、替米考星、泰拉霉素及上述大环内酯类化合物临床上可接受的盐，其配方与制备方法及在兽药中的应用，与实施例2是相同或类似的，均可根据其物理性质的溶解性与实施例2的方法，选择相应的本发明之固体分散体及药物的配方与制备方法。大环内酯类化合物的药代学参数、溶出度及稳定性等性质，由于物理性质类似，制备方法相同，因此也是相同或相似的。

本发明实施例中还给出了有效成分为氨基糖苷类化合物包括安普霉素及其临床上或药学上可接受的盐，以及有效成分为喹噁啉类化合物如乙酰甲喹的配方及其制备方法，其溶出度与药代学参数与实施例1和2相似，在此不再详述。本领域技术人员还可以根据工具书中记录的有效成分的物性及本实施例的内容，选择相应的的固体分散体及药物的配方与制备方法。

本发明实施例中使用了水溶性载体，如聚乙二醇4000(PEG4000)、聚乙二醇6000(PEG6000)、聚维酮k15(PVP_k15)、聚维酮k30(PVP_k30)，其他本领域常用的水溶性载体如聚维酮k90、泊洛沙姆、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、蔗糖、乳糖、甘露醇、木糖醇的一种或上述水溶性载体任意两种的混合物，均可以用于本发明的固体分散体的制备中。

本发明实施例中，给出了兽药固体分散体在兽药制备中应用，本发明所述的兽药固体分散体可制备成口服给药剂型及注射剂型，其中，口服给药剂型包括：颗粒、可溶性粉、片剂、胶囊、预混剂；注射剂型为注射液。

本发明实施例中，给出了所述颗粒及片剂的制备方法为，向所述固体分散体中加入辅料制成混合物，然后制粒得颗粒；颗粒加硬脂酸镁，混匀，压片，可得片剂。

本发明实施例中，给出了可溶性粉的制备方法为，向所述固体分散体中加入药物辅料，加工成粉末。

本发明所述胶囊的制备方法为，向所述固体分散体中加入药物辅料，混合后加工成粉末或颗粒，装入硬明胶胶囊壳中制成；

本发明之固体分散体还可以制备为预混剂胶囊，其制备方法为，向本发明所述固体分散体中加入药物辅料及玉米芯粉、豆饼粉、豆粕粉、麸皮、米糠或玉米粉；

本发明实施例中给出了固体分散体制备为注射剂的制备方法，向所述固体分散体中加入药物辅料，加工制成注射液。

本发明实施例中口服剂型的药物辅料为蔗糖、糊精、淀粉等本领域常用的辅料，本发明实施例中注射液的药物辅料为络合剂等本领域常用的辅料。

在本发明实施例中，除非另有说明，所有的份数与百分比均按重量计算。

为使本发明更加容易理解，下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围，下列实施例中未提及的具体实验方法，通常按照常规实验方法进行。

实施例1 恩诺沙星固体分散体及其制剂的制备与性质

1.恩诺沙星固体分散体及其制备

恩诺沙星固体分散体为含20％的恩诺沙星与80％的PVPk15。

恩诺沙星溶于有机溶剂，因此选择使用溶剂-喷雾干燥法：

将恩诺沙星20g和PVPk15 80g溶于1000ml甲醇-氯仿(体积比为1∶5)混合溶液中，混匀，将此溶液喷雾干燥，置于40℃-60℃真空干燥箱2-3小时，挥去少量残留溶剂，即得恩诺沙星固体分散体。

2.恩诺沙星固体分散体溶出度试验

1)恩诺沙星含量测定

色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；柱温40℃；检测波长为278nm；理论板数按恩诺沙星峰计算应不低于2000。流动相配制：取庚烷磺酸钠1.10g，磷酸二氢钾2.27g，加水800ml使溶解，加乙腈200ml混匀，用磷酸调节pH至2.2。

2)测定方法：取本品适量，精密称定，加流动相至含恩诺沙星浓度为0.05mg/ml，超声溶解，摇匀。精密量取10μL样品注入液相色谱仪，记录色谱图；另取恩诺沙星对照品适量，同法测定。按外标法以峰面积计算恩诺沙星固体分散体及对照物恩诺沙星的溶出度。

3)溶出度测定方法

照《中华人民共和国兽药典》(2005年版一部)附录P97溶出度测定法，以pH7.0的PBS液900ml为溶剂，转速100rpm。加入相当于50mg恩诺沙星的样品，搅拌。分别于10min、20min、30min、40min、50min、60min取样1ml，过滤后照上述高效液相法测定。

4)仪器设备

RC-8DS溶出度测试仪(天津市新天光技术开发有限公司)，Waters 2695型高效液相色谱仪。

5)恩诺沙星固体分散体及其对照物的溶出度

样品1：20％恩诺沙星固体分散体(实施例1制备的固体分散体)

样品2：20％恩诺沙星葡萄糖粉(20g恩诺沙星，加入葡萄糖粉80g，混合均匀，过80目筛)

6)试验结果

按上述溶出度测定法操作，分别测定样品1和样品2的溶出度，结果见表1和图1。图1中上面的曲线为样品1即20％恩诺沙星固体分散体的溶出度随时间变化的曲线，下面的曲线为样品2即20％恩诺沙星葡萄糖粉的溶出度随时间变化的曲线，可以看出本发明制备的固体分散体，与使用常用普通载体(葡萄糖粉)获得恩诺沙星固体药物相比，提高了恩诺沙星的溶出度，且初始溶出速度较快。

表1 恩诺沙星体外溶出百分比％

样品	0min	10min	20min	30min	40min	50min	60min
								样品1(％)	0	53.49	70.87	78.1	81.95	83.56	85.35
样品2(％)	0	10.89	28.87	40.63	45.09	48.73	50.32

3.恩诺沙星固体分散体稳定性试验

参照农业部兽药审评中心《兽用化学药物稳定性指导原则》，对恩诺沙星固体分散体进行加速试验研究，将实施例1制备的20％恩诺沙星固体分散体在40±2℃相对湿度75％±5％条件下放置6个月，于第0、1、2、3、6月末取样，考察有关项目，与0月的性状、溶出度和含量检测结果对比，试验结果见表2。

表2 加速试验项目考察结果

从表2可以看出，本发明的固体分散体在加速试验条件下，性状未发生变化，溶出度和含量变化不明显，说明本发明制备的恩诺沙星固体分散体具有很好的稳定性。

4.5％W/W恩诺沙星颗粒适口性试验

药物组1：利用恩诺沙星固体分散体制备的恩诺沙星颗粒

药物组2：利用恩诺沙星原料制备的恩诺沙星颗粒

方法：30头猪随机分成3组，每组10头，分别为对照组、药物组1、药物组2，药物组1为恩诺沙星固体分散体制备的恩诺沙星颗粒，药物组2为恩诺沙星制备的恩诺沙星颗粒，对照组不添加药物，前两组每公斤饲料添加1g药物。前3天各组分别饲喂对应组饲料，每日上午9点、下午3点半投料2kg，记录猪在1h内进食量。第4天至第6天均饲喂对照组饲料，每日上午9点、下午3点半投料1.5kg，计算每次进食量。试验开始前、结束后、喂养3天称量猪体重，结果见表3、4。

表3 恩诺沙星组和对照组进食量比较(单位：kg)

表4 恩诺沙星组和对照组增重比较(单位：kg)

注：**表示差异极显著(p＜0.01)。

从表3、4可以看出药物组2动物不断拱饲料，采食量明显减小，采食量约为对照组采食量的一半，增重小于对照组1/3。药物组1采食量与增重与对照组无差异，说明恩诺沙星固体分散体适口性有显著改善。

5.2.5％W/W恩诺沙星固体分散体片剂与2.5％W/W恩诺沙星片在鸡体内的药物代谢动力学比较

药物组1：利用恩诺沙星固体分散体制备的恩诺沙星片(取实施例1制备的恩诺沙星固体分散体6.25g，糊精25g，加硬脂酸镁1g，蔗糖补足150g，混匀，用75％乙醇手工制备成颗粒，混匀，压片，即得恩诺沙星固体分散体片剂。每片重0.3g，含恩诺沙星2.5mg/片。)

药物组2：恩诺沙星片(市售，规格2.5mg/片)

恩诺沙星固体分散体片与恩诺沙星片在鸡体内的药物代谢动力学比较

试验动物为80日龄海蓝蛋鸡，试验鸡20只，每组10只，随机分组笼养，全价饲料不含抗菌药物，自由饮水。经预饲1周后试验，分为恩诺沙星固体分散体片组与恩诺沙星片组，剂量均为1片/羽，试验前禁食16h，给药后禁饲4h。鸡只侧卧保定，分离翼下静脉，给药前采静脉血1次，此后给药后0.16h、033h、0.5h、1h、2h、3h、4h、6h、8h、12h、24h采血，每次采血量约2mL，置于含肝素钠的离心管中，分离血浆，置低温(-20℃)保存。

血浆药物提取方法  300μL血浆加入15μL磷酸和60μL高氯酸，3000rpm涡旋5min，15000rpm离心10min，吸取上清液，0.22μm过滤进样。

色谱条件与系统适用性试验  用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，

BEH C18柱(1.7μm2.1×50mm)。以乙腈-磷酸溶液(将0.025mol/L的磷酸用三乙胺调pH值至3.0)为流动相，检测波长为278nm，0～10min乙腈-磷酸溶液比例7∶93，10～15min比例13∶87，15～17min比例7∶93，理论板数按恩诺沙星峰计算应不低于1500，柱温35℃，流速0.2mL/min，样品盘5℃，进样量10μL。药-时曲线图如图2所示。图2给出了，恩诺沙星固体分散体片与恩诺沙星片的不同时间的血药浓度。由图可见，恩诺沙星固体分散体片在鸡体内的药代动力学特征具有峰浓度较高，AUC较大的特点。此外，两种片剂体内过程均符合有吸收二室模型，恩诺沙星固体分散体片与恩诺沙星片在鸡体内的药物代谢动力学过程相比，药代动力学参数见表5。

表5 鸡口服后药物代谢动力学参数计算结果

参数	恩诺沙星固体分散体片	恩诺沙星片
			AUC(μg·mL-1·h-1)	17.37±3.17	13.16±1.15
T(1/2)Ka(h)	1.23±0.297	1.16±0.28
			T(1/2)Ke(h)	11.34±2.69	9.56±2.12
Tmax(h)	1.15±0.36	1.64±0.38
			Cmax(μg/mL)	1.83±0.39	1.25±0.41

注：AUC：药时曲线下面积，T_(1/2)Ka：吸收半衰期，T_(1/2)Ke：消除半衰期，T_max：达峰时间，C_max：达峰浓度。

恩诺沙星片的生物利用度仅为恩诺沙星固体分散体片的75.8％，恩诺沙星固体分散体片在鸡体内峰浓度为恩诺沙星片的1.46倍。由于喹诺酮类药物是浓度依赖型药物，其临床治疗效果与C_max和AUC有很大关系。浓度依赖性抗生素的药效学参数是：24h药物浓度时间曲线下面积AUC/MIC，即AUC/MIC＞125～250h时不但起效快，且能有效地杀灭细菌和抑制耐药菌株产生，临床有效率可达＞90％。以及血清药物浓度C_max/MIC的比值＞8，临床治疗效果比较好，恩诺沙星对革兰氏阴性菌多杀性巴氏杆菌和大肠杆菌、沙门氏菌的MIC₉₀为0.008-0.06μg/mL，恩诺沙星固体分散体片和恩诺沙星片的AUC/MIC₉₀为281.2±39.5h和119.6±21.3h，C_max/MIC₉₀为26.2±5.2和20.8±8.0。

因此，恩诺沙星固体分散体片与恩诺沙星片相比，在鸡体内的药代动力学特征具有峰浓度较高，AUC较大，生物利用度较高的特点。

实施例2 酒石酸泰乐菌素固体分散体及其药物的制备与性质

1.32.5％W/W酒石酸泰乐菌素固体分散体及其制备方法

32.5％酒石酸泰乐菌素固体分散体为含32.5％的酒石酸泰乐菌素与67.5％的PEG4000。

32.5％酒石酸泰乐菌素固体分散体的制备，因为酒石酸泰乐菌素难溶于有机溶剂，可选择研磨法或熔融法，本实施例选择使用熔融法制备，方法如下：

取67.5g PEG4000加热熔融，然后加入有效成分酒石酸泰乐菌素32.5g，边加边搅拌，待酒石酸泰乐菌素完全溶解，立即倾入-30℃±5℃的低温容器中冷却，冷冻保持60分钟，取出，转移至干燥器内干燥，粉碎后过80-120目筛，得酒石酸泰乐菌素固体分散体。

2.32.5％W/W酒石酸泰乐菌素固体分散体稳定性试验

根据兽用化学药物稳定性研究技术指导原则对酒石酸泰乐菌素固体分散体进行加速试验研究，将实施例2制备的32.5％W/W酒石酸泰乐菌素固体分散体在40±2℃相对湿度75％±5％条件下放置6个月，于第0、1、2、3、6月末取样，考察有关项目，与0月的性状、溶出度和含量检测结果对比，试验结果见表6。

表6 加速试验项目考察结果

从表6可以看出，本发明的固体分散体在加速试验条件下，性状未发生明显变化，溶出度和含量变化不明显，证明本发明固体分散体具有很好的稳定性。

3.以泰乐菌素计10％W/W酒石酸泰乐菌素固体分散体可溶性粉与10％W/W酒石酸泰乐菌素可溶性粉在猪体内的药物代谢动力学比较

药物1：酒石酸泰乐菌素固体分散体制备的可溶性粉(以泰乐菌素计为10％，取32.5％酒石酸泰乐菌素固体分散体200g，加葡萄糖粉100g，混匀，过80目筛，即得)

药物2：酒石酸泰乐菌素可溶性粉(以泰乐菌素计为10％，市售)

20头猪随机分成2组，每组10头，饲料不含抗菌药物，自由饮水。1周环境适应后试验，分为酒石酸泰乐菌素固体分散体可溶性粉组与酒石酸泰乐菌素可溶性粉组，临用前用无菌蒸馏水配成1g/L质量浓度供内服，试验前禁食16h，给药后禁饲4h。猪仰卧保定，前腔静脉采血，给药前采血1次，此后给药后0.16h、033h、0.5h、1h、2h、3h、4h、6h、8h、12h、24h、48h采血，每次采血量约5mL，置于含肝素钠的离心管中，分离血浆，置低温(-20℃)保存。

血浆药物提取方法精确吸取0.5mL血浆于离心管，加入甲醇-氯仿(80∶20)提取液2mL，旋涡震荡10min，再4000r/min离心10min，吸取上清液于40℃水浴中，用氮气吹干，残渣用0.5mL流动相溶液；12000r/min离心后，取上清液进样分析。

色谱条件与系统适用性试验  色谱条件：色谱柱6.0×150mm，内充shim-pack CLC-ODS，流动相甲醇-乙腈-5mmol/L醋酸钠溶液(75∶5∶20)，经超声波脱气和0.4μm滤膜超波处理，流动相流速1.0mL/min，柱温36℃，可变波长检测。二种可溶性粉体内过程均符合有吸收二室模型，酒石酸泰乐菌素固体分散体可溶性粉与酒石酸泰乐菌素可溶性粉在猪体内的药物代谢动力学过程相比，药代动力学参数见表7，药时曲线图如图3。图3给出了，酒石酸泰乐菌素固体分散体与酒石酸泰乐菌素的可溶性粉在不同时间的血药浓度。由图3可见，酒石酸泰乐菌素固体分散体与酒石酸泰乐菌素的可溶性粉相比，在猪体内的药代动力学特征具有峰浓度较高，AUC较大的特点。

表7 猪口服后药物代谢动力学参数计算结果

注：AUC：药时曲线下面积，T_(1/2)Ka：吸收半衰期，T_(1/2)Ke：消除半衰期，T_max：达峰时间，C_max：达峰浓度。

酒石酸泰乐菌素可溶性粉的生物利用度仅为酒石酸泰乐菌素固体分散体可溶性粉的79.5％，酒石酸泰乐菌素固体分散体可溶性粉在猪体内峰浓度为酒石酸泰乐菌素可溶性粉的1.65倍。

由表3及图3表明，酒石酸泰乐菌素固体分散体可溶性粉与酒石酸泰乐菌素可溶性粉相比，在猪体内的药代动力学特征具有峰浓度较高，AUC较大，生物利用度较高，分布快，消除缓慢。

实施例3 诺氟沙星固体分散体及其溶出度测定

诺氟沙星2％    PEG4000     98％

诺氟沙星固体分散体的制备，因为诺氟沙星难溶于有机溶剂，可选择研磨法或熔融法，本实施例选择使用熔融法制备，方法如下：

取98g PEG4000加热熔融，然后加入有效成分诺氟沙星2g，边加边搅拌，待诺氟沙星完全溶解，立即倾入-20℃±5℃的低温容器中冷却，冷冻保持30分钟，取出，转移至干燥器内干燥，粉碎后过120目筛，得诺氟沙星固体分散体。照中华人民共和国兽药典2005年版一部溶出度测定法(附录P97第一法)，其60min溶出度为87.5％，而2％恩诺沙星葡萄糖粉(1g恩诺沙星，加入葡萄糖粉49g，混合均匀，过120目筛)的溶出度为53.03％，可见诺氟沙星固体分散体的溶出度大大高于常规方法制备的诺氟沙星粉的溶出度。

实施例4 环丙沙星固体分散体及其溶出度测定

环丙沙星10％      PEG6000       90％

取90g PEG6000加热熔融，然后加入有效成分环丙沙星10g，边加边搅拌，待环丙沙星完全溶解，立即倾入-15℃±5℃的低温容器中冷却，冷冻保持30分钟，取出，转移至干燥器内干燥，粉碎后过80目筛，得环丙沙星固体分散体。照中华人民共和国兽药典2005年版一部溶出度测定法(附录P97第一法)，其60min时溶出度为91.5％，而10％环丙沙星蔗糖粉(5g环丙沙星，加入蔗糖粉45g，混合均匀，过80目筛)的溶出度为59.80％，可见环丙沙星固体分散体的溶出度大大高于常规方法制备的环丙沙星粉的溶出度。

实施例5 替米考星固体分散体及其溶出度测定

替米考星20％    PVP_k15 80％

替米考星固体分散体的制备，因为替米考星溶于有机溶剂，本实施例选择使用溶剂-喷雾干燥法制备，方法如下：

将恩诺沙星20g和PVP_k15 80g溶于1000ml丙酮中，混匀，将此溶液喷雾干燥，置于40℃-60℃真空干燥箱2-3小时，挥去少量残留溶剂，即得替米考星固体分散体。照中华人民共和国兽药典2005年版一部溶出度测定法(附录P97第一法)，其60min时溶出度为90.4％，而20％替米考星葡萄糖粉(10g环丙沙星，加入葡萄糖粉40g，混合均匀，过120目筛)的溶出度为31.83％，可见替米考星固体分散体的溶出度大大高于常规方法制备的替米考星粉的溶出度。

实施例6 盐酸沙拉沙星固体分散体

盐酸沙拉沙星5％   PVP_k15     95％

盐酸沙拉沙星固体分散体的制备，因为盐酸沙拉沙星难溶于有机溶剂，可选择研磨法或熔融法，本实施例选择使用熔融法制备，方法如下：

取95g PVP_k15加热熔融，然后加入有效成分盐酸沙拉沙星5g，边加边搅拌，待盐酸沙拉沙星完全溶解，立即倾入-20℃±5℃的低温容器中冷却，冷冻保持40分钟，取出，转移至干燥器内干燥，粉碎后过100目筛，得盐酸沙拉沙星固体分散体。

实施例7 盐酸二氟沙星固体分散体

盐酸二氟沙星15％  PVP_k30 85％

盐酸二氟沙星固体分散体的制备，因为盐酸二氟沙星难溶于有机溶剂，可选择研磨法或熔融法，本实施例选择使用研磨法制备，方法如下：

取15g盐酸二氟沙星和85g PVP_k30混合研磨，研磨时间60分钟，得盐酸二氟沙星固体分散体。

实施例8 乙酰甲喹固体分散体

乙酰甲喹20％       甘露醇80％

乙酰甲喹固体分散体的制备，乙酰甲喹溶于有机溶剂，也可选择研磨法熔融法或溶剂-喷雾干燥法，本实施例选择使用研磨法制备，方法如下：

取20g乙酰甲喹和80g甘露醇混合研磨，研磨时间40分钟，得乙酰甲喹固体分散体。

实施例9 硫酸安普霉素固体分散体

硫酸安普霉素25％      羟丙基纤维素75％

硫酸安普霉素固体分散体的制备，因为硫酸安普霉素难溶于有机溶剂，可选择研磨法或熔融法，本实施例选择使用研磨法制备，方法如下：

取25g硫酸安普霉素和75g羟丙基纤维素混合研磨，研磨时间60分钟，得硫酸安普霉素固体分散体。

实施例10 酒石酸泰乐菌素固体分散体

酒石酸泰乐菌素10％    乳糖90％

酒石酸泰乐菌素固体分散体的制备，因为酒石酸泰乐菌素难溶于有机溶剂，可选择研磨法或熔融法，本实施例选择使用研磨法制备，方法如下：

取10g酒石酸泰乐菌素和90g乳糖混合研磨，研磨时间30分钟，得酒石酸泰乐菌素固体分散体。

实施例11 烟酸诺氟沙星固体分散体

烟酸诺氟沙星35％      蔗糖65％

烟酸诺氟沙星固体分散体的制备，因为烟酸诺氟沙星难溶于有机溶剂，可选择研磨法或熔融法，本实施例选择使用研磨法制备，方法如下：

取35g烟酸诺氟沙星和65g蔗糖粉混合研磨，研磨时间60分钟，得乳酸诺氟沙星固体分散体。

实施例12 泰拉霉素固体分散体

泰拉霉素1％    PEG4000     99％

泰拉霉素固体分散体的制备，泰拉霉素溶于有机溶剂，优选择溶剂-喷雾干燥法，方法如下：

将1g泰拉霉素和99g PEG4000溶于1000ml乙醇中，混匀，将此溶液喷雾干燥，即得泰拉霉素固体分散体，将此固体分散体置于60℃真空干燥箱2小时，挥去少量残留溶剂，即得。

实施例13 盐酸环丙沙星固体分散体

20％盐酸环丙沙星    PEG4000 80％

盐酸环丙沙星固体分散体的制备，因为盐酸环丙沙星难溶于有机溶剂，可选择研磨法或熔融法，本实施例选择使用熔融法制备，方法如下：

取80g PEG4000加热熔融，然后加入有效成分盐酸环丙沙星20g，边加边搅拌，待盐酸环丙沙星完全溶解，立即倾入-20℃±5℃的低温容器中冷却，冷冻保持60分钟，取出，转移至干燥器内干燥，粉碎后过80目筛，得盐酸环丙沙星固体分散体。

实施例17 乳酸环丙沙星固体分散体

10％乳酸环丙沙星    90％  PVP_k30

乳酸环丙沙星固体分散体的制备，因为乳酸环丙沙星难溶于有机溶剂，可选择研磨法或熔融法，本实施例选择使用熔融法制备，方法如下：

取90g PVP_k30加热熔融，然后加入有效成分乳酸环丙沙星10g，边加边搅拌，待乳酸环丙沙星完全溶解，立即倾入-20℃±5℃的低温容器中冷却，冷冻保持60分钟，取出，转移至干燥器内干燥，粉碎后过80目筛，得乳酸环丙沙星固体分散体。

实施例18 以环丙沙星计0.1％W/V乳酸环丙沙星固体分散体注射液

组分                                        用量

实施例17制备的乳酸环丙沙星固体分散体        12.7g

乙二胺四乙酸二钠                            0.3g

注射用水                                    至1000ml

取注射用水约900ml加入实施例17制备的乳酸环丙沙星固体分散体12.7g，加乙二胺四乙酸二钠0.3g，混匀，加注射用水补足1000ml，混匀，灌装，灭菌，即得0.1％W/V乳酸环丙沙星固体分散体注射液。

以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (15)

1.一种兽药固体分散体，其特征在于，所述固体分散体含：质量百分比1-35％的有效成分，与质量百分比65-99％的水溶性载体；其中，所述的有效成分为喹诺酮类化合物、大环内酯类化合物、氨基糖苷类化合物、喹噁啉类化合物中的任意一种。

2.根据权利要求1所述的兽药固体分散体，其特征在于，所述的有效成分中，喹诺酮类化合物为恩诺沙星、诺氟沙星、环丙沙星、沙拉沙星、二氟沙星及上述喹诺酮类化合物的临床上或药学上可接受的盐中的任意一种，大环内酯类化合物为泰乐菌素、替米考星、泰拉霉素及上述大环内酯类化合物临床上或药学上可接受的盐中的任意一种，氨基糖苷类化合物为安普霉素及其临床上或药学上可接受的盐中的任意一种，以及喹噁啉类化合物为乙酰甲喹。

3.根据权利要求1所述的兽药固体分散体，其特征在于，所述的水溶性载体为聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚维酮k15、聚维酮k30、聚维酮k90、泊洛沙姆、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、蔗糖、乳糖、甘露醇、木糖醇中的任意一种。

4.一种如权利要求1所述的兽药固体分散体的制备方法，其特征在于，在有效成分中加入水溶性载体，采用研磨法或熔融法或溶剂-喷雾干燥法制备兽药固体分散体。

5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述的研磨法为将有效成分和载体研磨混合，研磨时间30-60分钟，得兽药固体分散体。

6.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述的熔融法为将所述的载体加热熔融，然后加入有效成分，边加边搅拌，待有效成分完全溶解，立即倾入-30℃～-5℃的低温容器中冷却，冷冻保持30～60分钟，取出，转移至干燥器内干燥，粉碎后过80-120目筛，得兽药固体分散体。

7.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述的溶剂-喷雾干燥法，是将有效成分和载体溶于有机溶剂中，混合均匀得溶液；将此溶液喷雾干燥，得固体物；将得到的固体物于40℃-60℃真空干燥箱中干燥2-3小时，即得兽药固体分散体。

8.根据权利要求7的所述的兽药固体分散体的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为乙醇、乙腈、甲醇、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮一种或任意两种的混合物。

9.一种如权利要求1所述的兽药固体分散体在兽药制备中应用，其特征在于，所述的兽药固体分散体可制备成口服给药剂型及注射剂型；其中口服给药剂型包括：颗粒、可溶性粉、片剂、胶囊、预混剂，注射剂型为注射液。

10.根据权利要求9所述的兽药固体分散体在兽药制备中应用，其特征在于，所述颗粒的制备方法为，向所述固体分散体中加入药物辅料制成混合物，然后制粒得颗粒。

11.根据权利要求9所述的兽药固体分散体在兽药制备中应用，其特征在于，所述片剂的制备方法为，向所述固体分散体中加入药物辅料制成混合物，然后制粒得颗粒，加硬脂酸镁，混匀，压片可制得片剂。

12.根据权利要求9所述的兽药固体分散体在兽药制备中应用，其特征在于，所述可溶性粉的制备方法为，向所述固体分散体中加入药物辅料，加工成粉末。

13.根据权利要求9所述的兽药固体分散体在兽药制备中应用，其特征在于，所述胶囊的制备方法为，向所述固体分散体中加入药物辅料，混合后加工成粉末或颗粒，装入硬明胶胶囊壳中制成。

14.根据权利要求9所述的兽药固体分散体在兽药制备中应用，其特征在于，所述预混剂的制备方法为，向所述固体分散体中加入药物辅料及玉米芯粉、豆饼粉、豆粕粉、麸皮、米糠或玉米粉。

15.根据权利要求9所述的兽药固体分散体在兽药制备中应用，其特征在于，所述注射液的制备方法为，向所述固体分散体中加入药物辅料，加工制成注射液。

Images