CN105362230A - 基于固体分散体技术制备盐酸沙拉沙星可溶性粉的工艺方法 - Google Patents

基于固体分散体技术制备盐酸沙拉沙星可溶性粉的工艺方法 Download PDF

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    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene

Abstract

本发明涉及基于固体分散体技术制备盐酸沙拉沙星可溶性粉的工艺方法，包括：将盐酸沙拉沙星与无水葡萄糖按重量比1：2－10混合均匀，置行星球磨机中进行球磨；然后加入可溶性辅料并混合均匀即得成品，成品中的主药含量按沙拉沙星计为重量比5－20％。本发明通过研磨法制得溶解效果良好的盐酸沙拉沙星可溶性粉，工序简单，容易实现。

Description

基于固体分散体技术制备盐酸沙拉沙星可溶性粉的工艺方法
技术领域
本发明涉及一种基于固体分散体技术制备盐酸沙拉沙星可溶性粉的工艺方法，属于兽药制剂技术领域。
背景技术
据发明人所知，沙拉沙星(Sarafloxacin)是第一个被美国批准用于食品动物的第三代喹诺酮类药物，它是继恩诺沙星(Enrofloxacin)、单诺沙星(Danafloxacin)后FDA批准的又一兽医专用的喹诺酮类药物。最早由美国雅培公司研制成功，临床上以盐酸盐多见，即盐酸沙拉沙星(SarafloxacinHydrochloride)。
盐酸沙拉沙星抗菌谱广、抗菌活性强，对革兰氏阳性菌、阴性菌、厌氧菌、支原体、衣原体均有良好的杀灭作用，可用于预防和治疗各种细菌性疾病，如猪、鸡的大肠杆菌病、沙门氏菌病、支原体病和葡萄球菌的感染，也可用于水产动物、家蚕敏感菌感染性疾病。但盐酸沙拉沙星水溶性差，这大大限制了它的应用，在临床应用中需要寻找一种在高浓度下便于溶解的制剂来大大提高该产品的临床使用。
经检索发现，申请号201310202269.3、授权公告号CN103316003B、名称为《盐酸沙拉沙星包合物及其制备方法》的中国发明专利，将盐酸沙拉沙星制成包合物以增加盐酸沙拉沙星的溶解度。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是：克服现有技术存在的问题，提供一种基于固体分散体技术制备盐酸沙拉沙星可溶性粉的工艺方法，可制得溶解效果良好的盐酸沙拉沙星可溶性粉。
本发明的主要技术构思如下：发明人发现，现有技术中制备兽药固体分散体时通常采用的方法为：在有效成分中加入水溶性载体，采用研磨法或熔融法或溶剂－喷雾干燥法制成固体分散体，其中研磨法最为简便；但是，现有技术对于盐酸沙拉沙星为代表的兽药，却无法提供具体的技术方案，使本领域技术人员能通过研磨法来将其制成固体分散体，进而制成可溶性粉；对于盐酸沙拉沙星，现有技术提高其溶解度的手段仅有：通过熔融法制成固体分散体，或利用糊精衍生物和高分子药物辅料制成包合物。有基于此，发明人经过反复地深入实践研究，终于得出能以简便的研磨法将盐酸沙拉沙星制成固体分散体、进而制成可溶性粉的技术方案。
本发明解决其技术问题的技术方案如下：
一种基于固体分散体技术制备盐酸沙拉沙星可溶性粉的工艺方法，其特征是，包括以下步骤：
第一步、将盐酸沙拉沙星与无水葡萄糖按重量比1：2－10混合均匀，置行星球磨机中进行球磨；行星球磨机采用直径为8－10mm的中珠和直径为3－5mm的小珠，中珠与小珠的重量比为16－20：1；中珠与小珠的重量之和：盐酸沙拉沙星与无水葡萄糖的重量之和＝5－6：1；行星球磨机的转速为每分钟至少240转，球磨时间为至少50分钟；
第二步、向第一步所得球磨后物料中加入可溶性辅料并混合均匀即得成品，成品中的主药含量按沙拉沙星计为重量比5－20％。
优选地，第一步中，中珠与小珠的材质为不锈钢材料。
优选地，第一步中，采用过60目筛的无水葡萄糖。
优选地，第二步中，可溶性辅料至少包括无水葡萄糖、含结晶水的葡萄糖、乳糖之一，优选采用过60目筛的可溶性辅料。
本发明还提供：
由上述基于固体分散体技术制备盐酸沙拉沙星可溶性粉的工艺方法制得的盐酸沙拉沙星可溶性粉。
本发明还提供：
一种制备盐酸沙拉沙星固体分散体的工艺方法，其特征是，包括以下步骤：
将盐酸沙拉沙星与无水葡萄糖按重量比1：2－10混合均匀，置行星球磨机中进行球磨后即得盐酸沙拉沙星固体分散体；
行星球磨机采用直径为8－10mm的中珠和直径为3－5mm的小珠，中珠与小珠的重量比为16－20：1；中珠与小珠的重量之和：盐酸沙拉沙星与无水葡萄糖的重量之和＝5－6：1；行星球磨机的转速为每分钟至少240转，球磨时间为至少50分钟。
优选地，中珠与小珠的材质为不锈钢材料。
优选地，采用过60目筛的无水葡萄糖。
本发明还提供：
由上述制备盐酸沙拉沙星固体分散体的工艺方法制得的盐酸沙拉沙星固体分散体。
由于现有技术并未给出相关启示，发明人只能凭借自己的研发经验，在实践研究中以通过研磨法制得能提高盐酸沙拉沙星溶解度的固体分散体为目标，进行反复地摸索尝试。在此期间，发明人尝试了很多种技术方案，但均难以实现上述目标。在经过如此地反复深入实践研究后，发明人终于得出了上述技术方案，采用无水葡萄糖、以行星球磨机按特定的球磨条件进行球磨，即能制得显著改善盐酸沙拉沙星溶解度的固体分散体，进而制成盐酸沙拉沙星可溶性粉。
与现有技术相比，本发明通过研磨法制得溶解效果良好的盐酸沙拉沙星可溶性粉，工序简单，容易实现。
附图说明
图1为本发明实施例1中案例1的DSC检测曲线图。
图2为本发明实施例1中盐酸沙拉沙星原料的DSC检测曲线图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细描述。但是本发明不限于所给出的例子。
实施例1盐酸沙拉沙星固体分散体的制备
将盐酸沙拉沙星与无水葡萄糖(采用过60目筛的无水葡萄糖)按重量比1：2－10混合均匀，置行星球磨机中进行球磨后即得盐酸沙拉沙星固体分散体。
其中，行星球磨机采用直径为8－10mm的中珠和直径为3－5mm的小珠，中珠与小珠的重量比为16－20：1；中珠与小珠的重量之和：盐酸沙拉沙星与无水葡萄糖的重量之和＝5－6：1；行星球磨机的转速为每分钟至少240转，球磨时间为至少50分钟。
本实施例采用的行星球磨机在杯中以中珠和小珠对物料进行球磨，各具体试验案例的参数如下表所示：
将各试验案例分别经DSC和X－射线衍射图谱检测，由其结果可以确证各案例中的盐酸沙拉沙星与无水葡萄糖均形成了固体分散体。图1为本实施例案例1的DSC检测曲线图。图2为盐酸沙拉沙星原料的DSC检测曲线图。
实施例2盐酸沙拉沙星可溶性粉的制备
取实施例1制得的固体分散体，向其中加入可溶性辅料并混合均匀即得成品，成品中的主药含量按沙拉沙星计为重量比5－20％。本实施例中，可溶性辅料至少包括过60目筛的无水葡萄糖、过60目筛的含结晶水的葡萄糖、过60目筛的乳糖之一。混匀时可根据实际情况选择符合要求的混合设备。
本实施例的各试验案例分别取实施例1相同序号的试验案例进行制备。各试验案例所得成品的主药含量如下表所示。
案例序号 主药含量(按沙拉沙星计)
1 20％
2 20％
3 10％
4 10％
5 5％
6 5％
实施例3盐酸沙拉沙星可溶性粉的溶解性检测
根据农业部2003年版的兽药质量标准，盐酸沙拉沙星可溶性粉的溶解性项下规定为：取本品1.0g，加水50ml，搅拌应全部溶解。将该法作为检测方法A。
根据《中国兽药典》2010年版一部，盐酸沙拉沙星可溶性粉质量标准中没有单独规定溶解性，仅规定其他检查项应符合可溶性粉剂项下的有关各项规定；同时在用法与用量项下规定，按沙拉沙星计算，混饮，每1L水，鸡25－50mg(以有效成分计)，连用3－5日。
在《中国兽药典》附录的可溶性粉剂项下，溶解性的规定为：取供试品适量，指纳氏比色管中，加水制成50ml的溶液(浓度为临床使用时高剂量浓度的2倍)，在25℃±2℃上下翻转10次，供试品应全部溶解，静置30分钟，不得有浑浊或沉淀生成；同时，根据前述用法与用量项下的规定，临床使用时高剂量浓度的2倍为按沙拉沙星计算100mg/L。将该法作为检测方法B。
经检测，实施例2各试验案例所得成品均能通过检测方法A、B的检测，因此，实施例2各试验案例所得成品的溶解性均符合要求。
需要指出的是，现有技术中没有任何技术方案能以研磨法制得符合农业部2003年版的兽药质量标准规定(即检测方法A)的盐酸沙拉沙星可溶性粉；虽然《中国兽药典》2010年版中的相关规定(即检测方法B)对溶解性的规定有所放宽，但是规模养殖集团通常先以可溶性粉配成高浓度母液、再通过加药器稀释后给药，因此有必要制得溶解性较高的盐酸沙拉沙星可溶性粉，便于临床使用。本实施例结果表明，实施例2各试验案例所得成品均能通过检测方法A的检测，即均具备溶解性较高的特性，符合上述的临床使用要求。实施例4盐酸沙拉沙星可溶性粉的稳定性试验
取实施例2案例1、案例5成品，分别于25℃±2℃、60％±10％RH条件下放置两年，于第0、3、6、9、12、18、24月末取样，并按检测方法A、B分别检测其溶解性。试验结果为：与0月样品相比，3、6、9、12、18、24月样品不仅性状基本没有变化，还均能通过检测方法A、B的检测。该结果表明，实施例2案例1、案例5成品稳定性良好。

Claims (10)

1.一种基于固体分散体技术制备盐酸沙拉沙星可溶性粉的工艺方法，其特征是，包括以下步骤：
第一步、将盐酸沙拉沙星与无水葡萄糖按重量比1：2－10混合均匀，置行星球磨机中进行球磨；行星球磨机采用直径为8－10mm的中珠和直径为3－5mm的小珠，中珠与小珠的重量比为16－20：1；中珠与小珠的重量之和：盐酸沙拉沙星与无水葡萄糖的重量之和＝5－6：1；行星球磨机的转速为每分钟至少240转，球磨时间为至少50分钟；
第二步、向第一步所得球磨后物料中加入可溶性辅料并混合均匀即得成品，成品中的主药含量按沙拉沙星计为重量比5－20％。
2.根据权利要求1所述基于固体分散体技术制备盐酸沙拉沙星可溶性粉的工艺方法，其特征是，第一步中，中珠与小珠的材质为不锈钢材料。
3.根据权利要求1所述基于固体分散体技术制备盐酸沙拉沙星可溶性粉的工艺方法，其特征是，第一步中，采用过60目筛的无水葡萄糖。
4.根据权利要求1所述基于固体分散体技术制备盐酸沙拉沙星可溶性粉的工艺方法，其特征是，第二步中，可溶性辅料至少包括无水葡萄糖、含结晶水的葡萄糖、乳糖之一。
5.根据权利要求4所述基于固体分散体技术制备盐酸沙拉沙星可溶性粉的工艺方法，其特征是，采用过60目筛的可溶性辅料。
6.由权利要求1至5任一项所述工艺方法制得的盐酸沙拉沙星可溶性粉。
7.一种制备盐酸沙拉沙星固体分散体的工艺方法，其特征是，包括以下步骤：
将盐酸沙拉沙星与无水葡萄糖按重量比1：2－10混合均匀，置行星球磨机中进行球磨后即得盐酸沙拉沙星固体分散体；
行星球磨机采用直径为8－10mm的中珠和直径为3－5mm的小珠，中珠与小珠的重量比为16－20：1；中珠与小珠的重量之和：盐酸沙拉沙星与无水葡萄糖的重量之和＝5－6：1；行星球磨机的转速为每分钟至少240转，球磨时间为至少50分钟。
8.根据权利要求7所述制备盐酸沙拉沙星固体分散体的工艺方法，其特征是，中珠与小珠的材质为不锈钢材料。
9.根据权利要求7所述制备盐酸沙拉沙星固体分散体的工艺方法，其特征是，采用过60目筛的无水葡萄糖。
10.由权利要求7或8或9所述工艺方法制得的盐酸沙拉沙星固体分散体。
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