CN106539752B

CN106539752B - 一种含有阿立哌唑的口服溶液及其制备方法

Info

Publication number: CN106539752B
Application number: CN201510604763.1A
Authority: CN
Inventors: 柯潇; 郑强; 刘小均
Original assignee: CHENGDU KANGHONG PHARMACEUTICALS GROUP Co Ltd
Current assignee: CHENGDU KANGHONG PHARMACEUTICALS GROUP Co Ltd
Priority date: 2015-09-18
Filing date: 2015-09-18
Publication date: 2019-10-29
Anticipated expiration: 2035-09-18
Also published as: CN106539752A

Abstract

本发明提供一种含有阿立哌唑的口服溶液及其制备方法，所述口服液中含有羟丙基‑β‑环糊精和苹果酸，其具有主药溶解时间短、稳定性好、口感好等优势，制备工艺简单易于操作。

Description

一种含有阿立哌唑的口服溶液及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种含有阿立哌唑的口服溶液及其制备方法。

背景技术

精神分裂症是一种常见的精神类疾病，其病因复杂，尚未完全阐明，多在青壮年缓慢或亚急性起病，临床上往往表现为症状各异的综合征，涉及感知、思维、情感、意志行为等多方面的障碍以及精神活动的不协调。患者一般意识清楚、智能基本正常，但部分患者在发病过程中会出现认知功能的损害。病程一般迁延，呈反复发作、加重或恶化，因此宜采取早发现，早治疗的原则，且抗精神病药物治疗为首选的治疗措施，也是治疗该疾病的重要组成部分。

阿立哌唑为第三代非典型性抗精神病药物，与多巴胺D₂、D₃、5-HT_1A和5-HT_2A受体有很高的亲和力，对精神分裂症和急性双相性狂躁症均有显著疗效。阿立哌唑上市剂型以口服固体制剂为主，口服固体制剂由于其制剂的剂量、大小等难以服用，有时候药物的口味尤其是苦味等令人不舒服的味道、气味等也容易引起患者拒服药物。口服溶液会改善患者服药的顺应性，同时使医生在为患者提供药物时具有更加灵活的选择。中国专利(CN1512884B)公开了一种含阿立哌唑的口服溶液剂制备方法，其主要根据阿立哌唑依赖pH的溶解性，利用DL-乳酸将溶液pH调节到3.1-3.3，从而达到对阿立哌唑增溶的效果。利用该发明所述方法制备阿立哌唑口服溶液，主药溶解过程中搅拌时间偏长约30min，产业化效率较低，同时由于DL-乳酸具有较强的刺激性，使得口感较差；在实际操作过程中，pH波动较大，难于控制；由于处方中聚乙二醇400或丙二醇等溶剂的大量使用，造成口服溶液具有较强酸涩感。且在长期加速稳定性试验过程中，有关物质的量也会增加，使得产品性能不够稳定。

中国专利(CN103393594A)公开了一种阿立哌唑的制剂组合物，主要利用枸橼酸-枸橼酸钠将溶液pH调节至3.4-3.6，并加入表面活性剂泊洛沙姆或聚山梨醇酯族群，从而达到对阿立哌唑增溶的效果。利用该发明所述方法制备阿立哌唑口服溶液，加入的泊洛沙姆等表面活性剂在搅拌过程中易产生大量气泡，且消泡时间较长，给口服溶液生产过程中的定容带来一定困难。同时，利用此方法制备阿立哌唑口服溶液所需搅拌时间较长约30-45min。

中国专利(CN104271120A)涉及一种可用于阿立哌唑口服溶液制备的药用基质，其基质中包含糖醇；一种或多种选自阿拉伯胶、支链淀粉和麦芽糊精的亲水多糖；凝胶剂；pH调节剂；防腐剂；矫味剂和水。虽本方法制备的口服溶液pH值较高(5-8)，有利于减小溶液在口感上的刺激性，但本制备方法采用了复杂的溶剂系统，制备过程比较繁琐，并且将溶液pH调节至5-8，虽有利于口感的改善，然而阿立哌唑具有依赖pH的溶解性，其在高pH环境下有重新析出的风险，从而影响到所制得口服溶液质量的稳定。

发明内容

为了解决现有技术中存在的溶解时间长、口感差、稳定性差等问题，本发明提供了如下技术方案：

本发明一方面提供一种含有阿立哌唑的口服溶液，其中所述口服液中含有羟丙基-β-环糊精和苹果酸。

其中上述羟丙基-β-环糊精和苹果酸的质量比优选为9.4-200，其中优选所述羟丙基-β-环糊精的含量为75-400mg/ml，苹果酸的含量为1-10mg/ml；更优选所述羟丙基-β-环糊精和苹果酸的质量比为12.5-100，其中所述羟丙基-β-环糊精的含量为100-400mg/ml，苹果酸的含量为2-10mg/ml，最优选所述羟丙基-β-环糊精和苹果酸的质量比为37.5-66.7，其中所述羟丙基-β-环糊精的含量为150-400mg/ml，苹果酸的含量为3-10mg/ml。

本发明进一步提供上述含有阿立哌唑的口服溶液，其中所述口服液含有所述口服液含有乙醇、甜味剂、矫味剂、增稠剂和pH稳定剂。其中所述甜味剂优选为三氯蔗糖或阿司帕坦；所述矫味剂优选为橙汁香精、薄荷香精或草莓香精；所述pH稳定剂优选为精氨酸、谷氨酸或甘氨酸；所述增稠剂优选为山梨醇或聚维酮K30。

上述甜味剂的含量优选为1-3mg/ml；上述矫味剂含量优选为0.2-0.5mg/ml；上述pH稳定剂含量优选为6-10mg/ml；上述增稠剂含量优选为40-60mg/ml。

本发明所述口服溶液中，其溶液pH值为3.3-4.8，优选为3.3-4.5，为了兼顾阿立哌唑的溶解性和所得溶液的口感，pH值更优选为3.5-4.0。

本发明更进一步提供一种含有阿立哌唑的口服溶液，所述口服液含有以下含量的成分：

所述羟丙基-β-环糊精和苹果酸的质量比为10-200

调节溶液pH值在3.5-4.0。

所述羟丙基-β-环糊精和苹果酸的质量比为37.5

调节溶液pH值在3.5-4.0。

本发明还提供了一种含有阿立哌唑的口服溶液的制备方法，其含有以下步骤：

1)甘油和60-70％纯化水装填到配料容器中，温度升至60℃，加入羟丙基-β-环糊精和苹果酸，继续搅拌，通过目测检查证实粉末已完全溶解，保持溶液温度为60℃；

2)在另一容器中，将对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯分散在乙醇中；

3)在连续搅拌下，向步骤1)的溶液中加入阿立哌唑，继续搅拌，通过目测检查证实粉末已完全溶解；

4)在连续搅拌下，将步骤2)所得的溶液加入到步骤3所得溶液中，并搅拌混匀；

5)在连续搅拌下，向步骤4)所得的溶液中加入精氨酸，继续搅拌，通过目测检查证实粉末已完全溶解；

6)将步骤5)所得的溶液在适度搅拌下冷却到室温，向其中加氢氧化钠溶液，将溶液pH调节至3.5-4.0；

7)在连续搅拌下向步骤6)所得的溶液中加入三氯蔗糖、山梨醇和橙汁香精；

8)在连续适度搅拌下，向步骤7)所得的溶液中加入足够量的纯化水，将溶液体积调至最后的批量大小；

9)将步骤8)所得的溶液经0.45μm微孔滤膜过滤，灌封、灭菌即可。

申请人在研究中发现：阿立哌唑的溶解性不仅仅与酸的强弱有关，比如在试验中发现，采用枸橼酸、苹果酸、酒石酸、乳酸等有机酸将溶液调节到相同的pH(约3.0)时，阿立哌唑在乳酸溶液中的溶解度明显优于其它有机酸，说明阿立哌唑的溶解性除了与pH相关外还与所用酸的结构有关。同时申请发现羟丙基-β-环糊精对阿立哌唑的增溶效果并不明显，在本试验最大用量下的环糊精对阿立哌唑的溶解度为0.39mg/ml；并且随着苹果酸用量的逐渐增大，试验结果显示阿立哌唑的溶解度并不是逐渐提高，反而发生聚集，导致阿立哌唑稳定性变差。当羟丙基-β-环糊精与苹果酸联合使用在特殊比例条件下，阿立哌唑溶解度极大提高且稳定性有所增加。

申请人在研究中获知，用乙醇作为防腐剂的溶媒，不仅大大缩短了防腐剂溶解过程的搅拌时间，还成功解决了因加入丙二醇或PEG400而使得溶液口感酸涩的难题。

本发明所述口服溶液中，可以使用防腐剂，一般为对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯中的一种或两种，其用量为常规用量(R.C.罗，P.J.舍斯基，P.J.韦勒.药用辅料手册[M].北京：化学工业出版社，2005.)。

本发明与现有技术相比其优势在于：溶解时间短、稳定性好、口感好、制备工艺简单易于操作。

对比实施例

对比实施例1

*所述氢氧化钠的确切用量可以进行适当调整，以将pH调节到3.1至3.2。

1.将PEG-400和一部分纯化水(80-90％)装填到配料容器中。在连续适度搅拌下，向该配料容器中加入DL-乳酸并将其混合至其溶解。

2.在连续适度搅拌的情况下，向步骤1的配料容器中加入阿立哌唑并进行混合。通过目测查证所有的粉末都已溶解。

3.在连续适度搅拌的情况下，向其中加入2.5N的氢氧化钠溶液以将得自步骤3物质的pH调节3.1至3.2之间。

4.在连续适度搅拌的情况下，将得自步骤3的物质加热至45-55℃。然后，将温度维持在45-55℃的同时加入苯甲酸。通过目测检查证明所有粉末都已溶解。

5.将得自步骤4的物质的温度降至40-50℃，向其中加入蔗糖和果糖并将其进行混合。通过目测检查证实所有的粉末都已经溶解。

6.在连续适度搅拌下，将得自步骤5的溶液冷却至25-30℃。

7.在连续适度搅拌的情况下，向得自步骤6的溶液中加入调味香料并将其进行混合。

8.在连续适度搅拌的情况下，向得自步骤7的物质中加入足量纯化水以将其体积调至最后的批量大小并进行混合。

9.使得自步骤8的溶液通过一种不锈钢筛进行过滤并储存在一种储存罐中。

对比实施例二

制备过程参见对比实施例一，其中苹果酸的加入方法同DL-乳酸。

对比实施例三

1.将PEG-400和一部分纯化水(80-90％)装填到配料容器中。在连续适度搅拌下，向该配料容器中加入羟丙基-β-环糊精和DL-乳酸，通过目测查证所有的粉末都已溶解。

后续步骤参见对比实施例一。

对比实施例四

后续步骤参见对比实施例一，其中苹果酸的加入方法同DL-乳酸。

对比实施例五

*所述氢氧化钠的确切用量可以进行适当调整，以将pH调节到3.4至4.0。

1.将甘油和一部分纯化水(60-70％)装填到配料容器中，温度升至60℃，加入羟丙基-β-环糊精和苹果酸，继续搅拌，通过目测检查证实粉末已完全溶解，保持溶液温度为60℃。

2.在另一容器中，将对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯分散在乙醇中。

3.在连续搅拌下，向步骤1的溶液中加入阿立哌唑，继续搅拌，通过目测检查证实粉末已完全溶解。

4.在连续搅拌下，向步骤2所得的溶液加入到步骤3所得溶液中，并搅拌混匀。

5.在连续搅拌下，向步骤4所得的溶液中加入精氨酸，继续搅拌，通过目测检查证实粉末已完全溶解。

6.将步骤5所得的溶液在适度搅拌下冷却到室温(约25℃)，向其中加入2.5N的氢氧化钠溶液，将溶液pH调节至3.5-4.0。

7.在连续搅拌下向步骤6所得的溶液中加入三氯蔗糖、山梨醇和橙汁香精。

8.在连续适度搅拌下，向步骤7所得的溶液中加入足够量的纯化水，将溶液体积调至最后的批量大小。

9.将步骤8所得的溶液经0.45μm微孔滤膜过滤，灌封、灭菌即可。

对比实施例六

制备过程参见对比实施例五，其中柠檬酸的加入方法同苹果酸。

结果：制备过程中阿立哌唑溶解所需时间以及各口服液制备好后期溶液性状见表1口感评价方法：

采用6名受试者进行阿立哌唑口服溶液的口感评价，以无苦涩、微苦涩、苦涩、极苦涩作为评价指标，最终以最多指标数为该口服溶液的口感。

表1：各对比例中阿立哌唑溶解时间及溶液性状

将制备的口服溶液在加速试验条件(40℃)下放置3个月后进行含量、有关物质、性状、pH值进行检测，并将检测结果与零月进行比较分析(见表2)。

表2 各对比例阿立哌唑口服液3个月加速稳定性结果

试验研究

1)溶解度研究

取10g甘油和一部分纯化水(约90％)，装填到配料容器中，加热到60℃并保持该温度，再分别加入0.4g苹果酸、DL-乳酸、柠檬酸、DL-酒石酸，搅拌使其溶解，加入过量的阿立哌唑，连续适度搅拌3小时，使用2.5mol/L氢氧化钠溶液调节pH到3.5。另取10g甘油和一部分纯化水(约90％)，装填到配料容器中，加热到60℃并保持该温度，分别加入0.4g苹果酸、DL-乳酸、柠檬酸、DL-酒石酸及15g羟丙基-β-环糊精，加入过量的阿立哌唑，连续适度搅拌3小时，使用2.5mol/L氢氧化钠溶液调节pH到3.5。采用高效液相色谱法分别测定各样的饱和溶解度，测定结果见表3。

表3 不同酸对阿立哌唑饱和溶解度影响研究结果

组分	饱和溶解度(mg/ml)
		甘油+水	未检出
羟丙基-β-环糊精	0.36
		苹果酸	4.89
DL-乳酸	5.76
		柠檬酸	3.52
DL-酒石酸	3.04
		苹果酸+羟丙基-β-环糊精	13.38
DL-乳酸+羟丙基-β-环糊精	11.03
		柠檬酸+羟丙基-β-环糊精	6.87

DL-酒石酸+羟丙基-β-环糊精

6.01

2)羟丙基-β-环糊精和苹果酸的比例对于溶解度的影响

本发明的口服溶液中，羟丙基-β-环糊精的含量通常为75-400mg/ml，优选为100-400mg/ml，更优选为150-400mg/ml；苹果酸的含量通常为1-10mg/ml，优选为2-10mg/ml，更优选为3-10mg/ml。

本发明的口服溶液中，羟丙基-β-环糊精与苹果酸的质量比通常为9.4-200，优选为12.5-100，更优选为37.5-66.7。

研究发现，羟丙基-β-环糊精的饱和溶解度约为400mg/ml，当苹果酸的加入量达到10mg/ml时，阿立哌唑开始出现聚集现象，即在本方案中苹果酸的最大使用浓度约为10mg/ml。取10g甘油和一部分纯化水(约90％)，装填到配料容器中，加热到60℃并保持该温度，再分别加入表2所示用量的苹果酸和羟丙基-β-环糊精，搅拌使其溶解，加入过量的阿立哌唑，连续适度搅拌3小时，使用2.5mol/L氢氧化钠溶液调节pH到3.5。采用高效液相色谱法分别测定各样的饱和溶解度，测定结果见表4。

表4 羟丙基-β-环糊精和苹果酸的比例对阿立哌唑溶解度影响研究结果

3)pH稳定剂对溶解度的影响

部分患者在服用口服溶液前，可以用饮用水(纯净水或自来水等)稀释用于口服的溶液以增加易于饮用的量。在本发明的口服溶液中，阿立哌唑以pH依赖的方式溶解，因此，当用饮用水稀释时，特别是用自来水稀释时，用于口服的溶液的pH值可能变化，导致阿立哌唑沉淀。包含精氨酸的本发明的用于口服的溶液具有优异的缓冲能力，因此，即使当用饮用水稀释时，pH值也不会发生较大改变且保持在适宜范围内，可有效防止阿立哌唑沉淀。

按表5所示处方，按对比实施例五方法(其中精氨酸、甘氨酸、谷氨酸的加入方法相同)制备阿立哌唑口服溶液，使用饮用水(纯净水和自来水)50倍稀释制得的口服溶液，并测定在稀释前后的pH变化，以对pH调节剂进行筛选，筛选结果见表6。

表5 pH稳定剂筛选研究处方设计表

表6 pH稳定剂筛选研究结果统计表

试验结果表明，无论使用纯净水还是自来水对溶液进行稀释，当加入精氨酸、谷氨酸和甘氨酸时所得溶液的pH值波动较少，其中精氨酸pH值波动最少，对体系pH的稳定效果最佳。

4)乙醇用量对防腐剂溶解速度的影响

本发明以乙醇代替常用的丙二醇或PEG400作为防腐剂溶媒，不仅能显著提高防腐剂对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯的溶解速度，还成功避免了因加入丙二醇或PEG400而导致的溶液口感的酸涩。

按表7所示处方，按对比实施例五的工艺制备阿立哌唑口服液，在相同的搅拌速度下考察对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯(两者混合使用)分别在丙二醇、PEG400和乙醇中的溶解速度，考察结果见表8。

表7 防腐剂溶解速度考察设计表

表8 防腐剂溶解速度研究结果统计表

研究结果表明，采用乙醇作为防腐剂的溶媒不仅能显著提高防腐剂的溶解速度，同时避免了加入口感酸涩的丙二醇、PEG400等溶剂，更有利于改善所得口服液的口感。

具体实施方式

为了便于对本发明所述的技术方案进行更充分的理解，在此结合实施例进一步进行说明，以下实施例提供了本发明适宜制剂的非限制性实例。

实施例1

处方：

注*：所示氢氧化钠的确切用量可以进行变化，以调节溶液pH值在3.5-4.0。

1.甘油和一部分纯化水(60-70％)装填到配料容器中，温度升至60℃，加入羟丙基-β-环糊精和苹果酸，继续搅拌，通过目测检查证实粉末已完全溶解，保持溶液温度为60℃。

4.在连续搅拌下，将步骤2所得的溶液加入到步骤3所得溶液中，并搅拌混匀。

9.将步骤8所得的溶液经0.45μm微孔滤膜过滤，灌封、灭菌即可

实施例2

处方：

注*：所示氢氧化钠的确切用量可以进行变化，以调节溶液pH值在3.5-4.0。制备工艺参见实施例1。

实施例3

处方：

实施例4

处方：

实施例5

处方：

实施例6

处方：

实施例7

处方：

实施例8

处方：

实施例9

处方：

实施例10

处方：

实施例11

处方：

实施例12

处方：

制备工艺参见实施例1，谷氨酸加入方法同精氨酸，聚维酮K30加入方法同山梨醇，阿斯巴甜加入方法同三氯蔗糖，薄荷香精加入方式同橙汁香精。

实施例13

处方：

制备工艺参见实施例1，甘氨酸加入方法同精氨酸，聚维酮K30加入方法同山梨醇，阿斯巴甜加入方法同三氯蔗糖，草莓香精加入方式同橙汁香精。

表9 各实施例中阿立哌唑溶解时间及溶液性状

*口感评价参照对比实施例

表10 各实施例阿立哌唑口服溶液稳定性研究

*稳定性评价参照对比实施例。

Claims

1.一种含有阿立哌唑的口服溶液，其特征在于所述口服液中含有羟丙基-β-环糊精和苹果酸，所述羟丙基-β-环糊精和苹果酸的质量比为9.4-200，其中所述羟丙基-β-环糊精的含量为75-400mg/ml，苹果酸的含量为1-10mg/ml。

2.根据权利要求1所述的含有阿立哌唑的口服溶液，其特征在于所述羟丙基-β-环糊精和苹果酸的质量比为12.5-100，其中所述羟丙基-β-环糊精的含量为100-400mg/ml，苹果酸的含量为2-10mg/ml。

3.根据权利要求2所述的含有阿立哌唑的口服溶液，所述羟丙基-β-环糊精和苹果酸的质量比为37.5-66.7，其中所述羟丙基-β-环糊精的含量为150-400mg/ml，苹果酸的含量为3-10mg/ml。

4.根据权利要求1所述含有阿立哌唑的口服溶液，其特征在于所述口服液含有乙醇、甜味剂、矫味剂、增稠剂和pH稳定剂。

5.根据权利要求4所述含有阿立哌唑的口服溶液，其特征在于所述甜味剂为三氯蔗糖或阿司帕坦；所述矫味剂为橙汁香精、薄荷香精或草莓香精；所述增稠剂为山梨醇或聚维酮K30；所述pH稳定剂为精氨酸、谷氨酸或甘氨酸。

6.根据权利要求5所述含有阿立哌唑的口服溶液，其特征在于所述乙醇的含量为10-50mg/ml；所述甜味剂的含量为1-3mg/ml；所述矫味剂的含量为0.2-0.5mg/ml；所述增稠剂的含量为40-60mg/ml；所述pH稳定剂的含量为6-10mg/ml。

7.根据权利要求1中任一项所述含有阿立哌唑的口服溶液，其特征在于所述口服液的pH值为3.3-4.8。

8.根据权利要求7所述含有阿立哌唑的口服溶液，其特征在于所述口服液的pH值为3.3-4.5。

9.根据权利要求8所述含有阿立哌唑的口服溶液，其特征在于所述口服液的pH值为3.5-4.0。

10.根据权利要求1-9中任一项所述含有阿立哌唑的口服溶液，其特征在于所述口服液含有以下含量的成分：

所述羟丙基-β-环糊精和苹果酸的质量比为10-200

调节溶液pH值在3.5-4.0。

11.根据权利要求10所述含有阿立哌唑的口服溶液，其特征在于所述口服液含有以下含量的成分：

所述羟丙基-β-环糊精和苹果酸的质量比为37.5

调节溶液pH值在3.5-4.0。

12.权利要求10或11所述含有阿立哌唑的口服溶液的制备方法，其特征在于含有以下步骤：1)甘油和60-70％纯化水装填到配料容器中，温度升至60℃，加入羟丙基-β-环糊精和苹果酸，继续搅拌，通过目测检查证实粉末已完全溶解，保持溶液温度为60℃；2)在另一容器中，将对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯分散在乙醇中；3)在连续搅拌下，向步骤1)的溶液中加入阿立哌唑，继续搅拌，通过目测检查证实粉末已完全溶解；4)在连续搅拌下，将步骤2)所得的溶液加入到步骤3所得溶液中，并搅拌混匀；5)在连续搅拌下，向步骤4)所得的溶液中加入精氨酸，继续搅拌，通过目测检查证实粉末已完全溶解；6)将步骤5)所得的溶液在适度搅拌下冷却到室温，向其中加氢氧化钠溶液，将溶液pH调节至3.5-4.0；7)在连续搅拌下向步骤6)所得的溶液中加入三氯蔗糖、山梨醇和橙汁香精；8)在连续适度搅拌下，向步骤7)所得的溶液中加入足够量的纯化水，将溶液体积调至最后的批量大小；9)将步骤8)所得的溶液经0.45μm微孔滤膜过滤，灌封、灭菌即可。