KR20110042874A

KR20110042874A - 메게스트롤 아세테이트를 포함하는 현탁제

Info

Publication number: KR20110042874A
Application number: KR1020090099735A
Authority: KR
Inventors: 정찬규; 손세일; 송세현
Original assignee: 대원제약주식회사
Priority date: 2009-10-20
Filing date: 2009-10-20
Publication date: 2011-04-27

Abstract

메게스트롤 아세테이트를 포함하는 현탁제가 제공된다. 메게스트롤 아세테이트 현탁제는 미분화된 메게스트롤 아세테이트, 카보머, 계면활성제, 및 0.1 내지 1.5w/v%의 미분화된 크로스포비돈을 포함한다.

메게스트롤 아세테이트, 현탁제, 크로스포비돈, 카보머

Description

메게스트롤 아세테이트를 포함하는 현탁제 {Suspension comprising megestrol acetate}

본 발명은 메게스트롤 아세테이트를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 메게스트롤 아세테이트를 포함하는 현탁제에 관한 것이다.

17-알파-아실옥시-6-메틸프레그나-4,6-디엔-3, 20-디온의 일반명인 메게스트롤 아세테이트는 항암제로서, 진전된 유방암, 자궁내막암의 완화요법에 사용되며, 암 또는 AIDS 환자의 식욕부진, 악액질 또는 원인불명의 현저한 체중감소를 치료하기 위한 목적으로 사용되고 있다. 현재, 유통되고 있는 대표적인 제품으로는 메게이스(Megace)(브리스톨-마이어스 스퀴브사의 특허상표명임)를 들 수 있다.

메게스트롤 아세테이트는 정제, 캅셀제 등의 여러 약제학적 제형이 가능하지만, 환자가 정제 또는 캅셀제를 삼킬 수 없거나 고용량 때문에 비교적 많은 양의 메게스트롤 아세테이트를 섭취할 필요가 있는 경우 액체상의 약제학적 투여가 바람직하다. 위에 예시된 메게이스도 정제나 캅셀제가 아닌 경구용 현탁액 제제(현탁제)의 일종이다. 일반적으로 경구용 현탁제는 보존 기간 동안 탈서상화되지 않고 상안정성을 유지하는 것이 요구된다.

본 발명이 해결하고자 하는 과제는 상안정성이 우수하고, 분산성과 재분산성이 좋으며, 융출률이 우수한 메게스트롤 아세테이트 현탁제를 제공하고자 하는 것이다.

본 발명의 과제들은 이상에서 언급한 과제들로 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.

상기 과제를 해결하기 위한 본 발명의 일 실시예에 따른 메게스트롤 아세테이트 현탁제는 미분화된 메게스트롤 아세테이트; 카보머; 계면활성제; 및 0.1 내지 1.5w/v%의 미분화된 크로스포비돈을 포함한다.

상기 과제를 해결하기 위한 본 발명의 다른 실시예에 따른 메게스트롤 아세테이트 현탁제는 미분화된 메게스트롤 아세테이트; 카보머; 계면활성제; 및 0.1 내지 1.5w/v%의 콜로이달실리콘디옥사이드를 포함한다.

상기 과제를 해결하기 위한 본 발명의 또 다른 실시예에 따른 메게스트롤 아세테이트 현탁제는 약 4w/v%의 미분화된 메게스트롤 아세테이트; 약 0.6w/v%의 카보머; 약 0.05w/v%의 폴리소르베이트 80; 약 0.5w/v%의 미분화된 크로스포비돈; 약 0.1w/v%의 안식향산 나트륨; 약 0.13w/v%의 구연산; 약 0.05w/v%의 구연산 나트륨; 약 20w/v%의 백당; 약 0.1w/v%의 오렌지에센스; 및 잔량의 정제수를 포함한다.

상기 과제를 해결하기 위한 본 발명의 또 다른 실시예에 따른 메게스트롤 아세테이트 현탁제는 미분화된 메게스트롤 아세테이트; 카보머; 계면활성제; 및 미분화된 크로스포비돈을 포함하되, 상기 카보머 및 상기 미분화된 크로스포비돈의 함량비는 10:1 내지 1:5이다.

상기 과제를 해결하기 위한 본 발명의 또 다른 실시예에 따른 메게스트롤 아세테이트 현탁제는 미분화된 메게스트롤 아세테이트; 카보머; 계면활성제; 및 미분화된 크로스포비돈을 포함하는 경구용 현탁제로서, 점도가 130 이하이고, 8주의 보존기간 후 현탁액 높이에 대한 침전물 높이의 비율이 85% 이상이며, 10분 후의 용출률이 90% 이상이다.

기타 실시예의 구체적인 사항들은 상세한 설명에 포함되어 있다.

본 발명의 실시예들에 의하면 적어도 다음과 같은 효과가 있다.

즉, 본 발명의 일 실시예에 따른 메게스트롤 아세테이트 현탁제는 매우 우수한 상안정성, 분산성, 재분산성을 가지면서도 과도하지 않은 적절한 점도 및 용출률을 나타낸다. 따라서, 보존성, 및 유통 처리가 용이하며, 점도가 높지 않으므로 복용편의성 및 생산성이 개선된다.

본 발명에 따른 효과는 이상에서 예시된 내용에 의해 제한되지 않으며, 더욱 다양한 효과들이 본 명세서 내에 포함되어 있다.

본 발명의 이점 및 특징, 그리고 그것들을 달성하는 방법은 첨부되는 도면 과 함께 상세하게 후술되어 있는 실시예들을 참조하면 명확해질 것이다. 그러나 본 발명은 이하에서 개시되는 실시예들에 한정되는 것이 아니라 서로 다른 다양한 형태로 구현될 것이며, 단지 본 실시예들은 본 발명의 개시가 완전하도록 하며, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 발명의 범주를 완전하게 알려주기 위해 제공되는 것이며, 본 발명은 청구항의 범주에 의해 정의될 뿐이다.

본 발명의 명세서에서 특정 수치 앞에 "약"의 용어가 사용될 경우, 해당 특정 수치를 기준으로 적어도 ±10%의 오차 내에 포함된 수치를 모두 포함하는 것으로 해석되어야 한다.

이하, 본 발명의 실시예들에 대해 상세히 설명한다.

본 발명의 일 실시예에 따른 메게스트롤 아세테이트 현탁액은 미분화된 메게스트롤 아세테이트, 카보머, 계면활성제, 및 미분화된 크로스포비돈을 포함한다.

메게스트롤 아세테이트는 브리스톨-마이어스 스퀴브사에 의하여 특허상표명 메게이스(Megace)로 유통되는 17-알파-아실옥시-6-메틸프레그나-4,6-디엔-3, 20-디온에 대한 일반명이다. 메게스트롤 아세테이트는 우수한 항종양, 항암 특성을 가지며, 이러한 특성을 기반으로 하여 광범위한 용도로 사용된다. 예를 들어, 이에 제한되는 것은 아니지만, 진전된 유방암이나 자궁내막암에 대한 항종양제, 암 또는 AIDS 환자의 식용부진에 대한 보조요법, 악액질 또는 원인불명의 현저한 체중 감소에 대한 치료제로 사용된다.

메게스트롤 아세테이트는 본 발명의 일 실시예에 따른 현탁제의 활성성분으로 작용한다. 일반적으로 분산 입자의 크기는 원말의 입도에 지배된다. 따라서, 현 탁제의 양호한 현탁을 위하여 몇몇 활성 성분은 미분화 상으로 적용되는 것이 바람직하다. 이러한 관점에서 활성성분인 메게스트롤 아세테이트의 경우, 미분쇄를 통해 얻어진 미분화된 메게스트롤 아세테이트로 적용되는 것이 바람직하다.

미분화된 메게스트롤 아세테이트의 평균 직경은 10㎛ 이하인 것이 현탁 및 상안정성 관점에서 유리하다. 몇몇 실시예에서 현탁제에 포함된 미분화된 메게스트롤 아세테이트는 적어도 90%가 10㎛ 이하의 직경을 갖는다. 바람직하게는 5㎛ 이하의 직경을 갖는다. 몇몇 실시예에서는 현탁제에 포함된 모든 미분화된 메게스트롤 아세테이트의 입자 직경이 10㎛ 이하일 수 있으며, 다른 몇몇 실시예에서는 모든 미분화된 메게스트롤 아세테이트의 입자 직경이 5㎛ 이하일 수 있다.

현탁제에 대한 미분화된 메게스트롤 아세테이트의 함량은 현탁제의 복용 효과 및 점도들을 고려하여 결정된다. 구체적으로 설명하면, 활성 성분으로서 충분한 유효 효과를 나타내기 위하여 미분화된 메게스트롤 아세테이트의 함량은 예컨대, 1w/v% 이상일 수 있다. 미분화된 메게스트롤 아세테이트의 함량이 예컨대, 15w/v% 이하이면, 현탁액의 저점도가 확보되어 투약시 불편함을 방지될 수 있다. 몇몇 다른 실시예에서, 미분화된 메게스트롤 아세테이트의 함량은 2 내지 10w/v%의 범위일 수 있다. 다른 바람직한 실시예에서는 3 내지 9w/v%일 수 있다. 일부 실시예에서는 약 4w/v%의 미분화된 메게스트롤 아세트이트가 적용된다.

카보머는 점도 조절 및 물리적 상안정성 유지에 관여한다. 일반적으로 현탁제에서 카보머의 함량이 증가하면, 점도가 높아져 물리적 상안정성이 증가하지만, 점도가 너무 높으면 생산 효율이 떨어질 뿐만 아니라, 환자 복용 편의성이 저감된 다. 한편, 카보머는 미분화된 크로스포비돈에 대해 물리적으로 상호 작용하여 물리적 상안정성의 증진에 기여하는 것으로 이해된다. 즉, 미분화된 크로스포비돈의 부재시에 비해, 상안정성에서 유리한 효과를 나타내므로, 상대적으로 적은 함량으로서 현탁제의 점도를 불필요하게 증가시키지 않더라도 충분한 상안정성을 나타낼 수 있다. 이러한 관점에서, 카보머의 함량은 0.3 내지 1.0w/v%일 수 있다.

적용가능한 카보머의 종류로는 카보머 934P, 카보머 971P, 카보머 974P 등이 예시된다. 바람직하게는 이중 카보머 971P가 적용된다.

계면활성제는 미분화된 입자들과 물 사이의 계면장력을 감소시킴으로써, 미분화된 입자들을 분산시키는 역할을 한다. 메게스트롤 아세테이트는 소수성 고체로 물에 의하여 쉽게 습윤되지 않고 입자의 표면상에 흡착된 갇힌 공기에 의하여 부여된 비교적 높은 계면 장력을 지닌다. 따라서, 이들의 분산을 용이하게 하기 위하여 계면활성제가 첨가된다.

적용가능한 계면활성제로는 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 65, 폴리소르베이트 80 등의 폴리소르베이트계 물질, 폴리옥시에칠렌피마자유 5(Acconon CA-5; PEG-5 castor oil, Polyoxyl 5 castor oil, polyoxyethylene 5 castor oil), 폴리옥시에칠렌피마자유 9(Polyoxyl 9 castor oil, Acconon CA-9 : Castor oil POE-9, PEG-9 castor oil; polyethylene 9 castor oil;Protachem CA-9), 폴리옥시에칠렌피마자유 15(Polyoxyl 15 castor oil, Acconon CA-15 : Castor oil POE-15, PEG-15 castor oil; polyethylene 15 castor oil;Protachem CA-15), 폴리옥시에칠렌피마자유 35(Polyoxyl 35 castor oil, Cremophor EL; Etocas 35;glycerol polyethyleneglycol ricinoleate;polyethoxylated castor oil;polyoxyethylene 35 castor oil ), 폴리옥시에칠렌피마자유 40(Polyoxyl 40castor oil, Croduret40,PEG-40 castor oil, polyethylene 40 castor oil, Protachem CA-40), 폴리옥시에칠렌경화피마자유 40(Polyoxyl 40 hydrogenated castor oil Castor oil POE-40; Croduret 40; Nonionic GR-40;PEG-40 castor oil, Cremophor RH 40,Eumulgin HRE 40, glycerol polyethyleneglycol oxystearate, hydrogenated castor oil, Lipocol HCO-40, Lipocol LAV HCO 40, POE-40, PEG 40 hydrogenated castor oil, Nikkol HCO 40, Nonionic GRH-40, polyoxyethylene 40 castor oil, Protachem CAH-40), 폴리옥시에칠렌경화피마자유 60(Polyoxyl 60 hydrogenated castor oil, Cremophor RH60, hydrogenated castor oil POE-60, PEG-60 hydrogenated castor oil;polyethoxylated hydrogenated castor oil; Lipocol HCO-60, Nikkol HCO 60, polyoxyethylene 60 hydrogenated castor oil;Protachem CAH-60) 등의 폴리옥시에칠렌피마자유계 물질을 들 수 있다. 바람직하게는 폴리소르베이트 80이 사용될 수 있다.

계면활성제의 함량은 예컨대 0.05w/v% 내지 0.1w/v%의 범위일 수 있다. 계면활성제의 함량이 0.05w/v% 이상이면, 메게스트롤 아세테이트의 습윤성이 개선되어 습윤을 위한 과도한 교반이 불필요해지는 장점이 있다. 또, 0.1w/v% 이하의 함량에서 메게스트를 아세테이트의 용해에 의해 불쾌한 맛이 나는 것이 방지될 수 있다.

미분화된 크로스포비돈은 습윤성을 개선함과 동시에, 카보머와의 물리적인 상호 작용으로 높은 상안정성을 나타낸다. 미분화된 크로스포비돈은 현탁액에 사용시, 물에 용해되지 않고, 겔화가 되지 않으며, 부풀어 오르는 성질을 가지고 있다. 또한, 현탁액의 점도에 영향을 거의 끼치지 않고, 물리학적으로 현탁액을 안정화시켜주며, 침전화되는 속도를 늦춰줄 뿐만 아니라, 재분산을 용이하게 하는 특성이 있다.

위와 같은 특성에 근거하여 미분화된 크로스포비돈의 함량이 높으면 상안정성이 우수해진다. 이러한 관점에서, 크로스포비돈의 함량은 적어도 0.1w/v% 이상인 것이 바람직하다.

다만, 미분화된 크로스포비돈의 함량이 너무 높을 경우에는 용출률이 낮아질 수도 있다. 한편, 용출률은 생체 내에서의 이용률과 관계된다. BCS(biopharmaceutics drug classification system)에 따르면, 메게스트롤 아세테이트는 난용성 약물로서 낮은 용해도와 높은 투과도를 보이는 Class II 분류에 속하는 약물이다. Tmax는 1 내지 3시간 내에 도달되며, 위장관내에서 거의 흡수가 이루어진다. Class II 분류의 약물들은 용해도 및 용출률을 증가시킬 경우 높은 생체 이용률을 보이므로 위장생체 내에서 활성성분의 이용률을 알아보기 위해 용출률을 평가하는 것은 중요한 의의를 갖는다. 즉, 용출률이 높으면 생체 내에서의 이용률이 높은 것으로, 용출률이 낮으면 이용률이 낮은 것으로 평가할 수 있다. 후술하는 실험예를 통해 더욱 구체적으로 설명되겠지만, 생체 내에서 충분한 이용률이 인정되고 약효가 빠르게 나타나려면, 10분 후의 용출률이 85% 이상인 것이 바람직하다. 더욱 바람직하게는 5분 후의 용출률이 85% 이상이고, 10분 후의 용출율은 90% 이상 일 수 있다. 가장 바람직하게는 5분 후의 용출률이 90% 이상일 수 있다. 이와 같은 관점에서 크로스포비돈의 함량은 1.5w/v% 이하인 것이 바람직하다.

한편, 현탁제에 미분화된 크로스포비돈과 카보머가 함께 투입되면, 상안정성이 급격히 증가한다. 이는 카보머의 분산된 구조 사이에 미분화된 크로스포비돈이 개재되고, 그에 따라 물리적으로 안정한 그물망을 형성하는 것으로 이해된다. 이러한 관점에서 카보머와 미분화된 크로스포비돈의 함량비는 중요한 의미를 가질 것임을 이해할 수 있을 것이다. 몇몇 실시예에서 카보머와 크로스포비돈의 함량비(중량비)는 10:1 내지 1:5일 수 있다. 바람직하게는 4:1 내지 1:2일 수 있다. 더욱 바람직하게는 2:1 내지 1:1.5일 수 있다. 몇몇 실시예에서 카보머와 미분화된 크로스비돈의 함량비는 약 1.2:1일 수 있다.

본 발명의 일 실시예에 따른 현탁제는 첨가제로서 보존제, 완충제, 감미제 및 착향제 중 적어도 하나를 포함할 수 있다.

보존제는 약학적 제제를 오래 보존하기 위하여 첨가될 수 있다. 보존제는 해롭지 않고, 치료효과를 변화시키지 않으며, 약학적 제제의 품질을 평가하는 시험에 지장을 주어서는 안된다는 조건을 만족하는 것이 바람직하다. 이러한 관점에서 이에 제한되는 것은 아니지만, 안식향산, 안식향산 나트륨, 파라옥시안식향산메틸, 파라옥시안식향산에틸, 파라옥시안식향산(이소)프로필, 파라옥시안식향상(이소)부틸, 소르빈산, 소르빈산칼륨, 소르빈산 나트륨, 디히드로초산, 디히드로초산 나트륨, 클로로부탄올, 염화벤잘코늄, 염화벤젠토늄, 페놀(p체), 크레솔, 클로로크레솔 및 벤질알코올이나 그 조합이 사용될 수 있다. 바람직하게는 안식향산 나트륨이 사 용될 수 있다.

완충제는 유통기간 중 현탁제의 pH를 일정 수준으로 유지하고, 적절한 산도를 제공함으로써, 음용하기 쉬운 액제를 제공하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들면, 구연산, 구연산 나트륨, 주석산 및 그의 염, 푸말산 또는 소듐 아세테이트 등이 사용될 수 있다. 바람직하기로는 구연산 및 구연산 나트륨이 사용될 수 있다. 그러나, 이에 제한되지 않는다.

감미제는 경구 투여용 약학적 제제에서 맛이 나쁠 경우, 그 맛을 좋게 하기 위한 것으로, 유당, 백당, 솔비톨, 과당, 포도당 등이 사용될 수 있다. 바람직하게는 백당이 사용될 수 있다. 그러나, 이에 제한되지 않음은 물론이다.

착향제는 약학적 제제에 향을 더하여 불쾌감을 상쇄시키는 물질로서, 레몬향, 라임향, 오렌지향, 후르츠향 등이 사용될 수 있으며, 이에 제한되지 않는다. 바람직하게는 오렌지에센스가 사용될 수 있다.

용제로는 정제수가 사용될 수 있다. 정제수의 함량은 현탁제에서 다른 구성성분을 제외한 잔량이 된다.

상술한 바와 같은 본 발명의 일 실시예에 따른 메게스트롤 아세테이트 현탁제는 매우 우수한 상안정성, 분산성, 재분산성을 가지면서도 과도하지 않은 적절한 점도 및 용출률을 나타낸다. 따라서, 보존성, 및 유통 처리가 용이하며, 점도가 높지 않으므로 복용편의성 및 생산성이 개선된다.

본 발명의 다른 실시예에 따른 메게스트롤 아세테이트 현탁제는 본 발명의 일 실시예의 미분화된 크로스포비돈 대신 콜로이달실리콘디옥사이드를 포함한다. 현탁제에서의 콜로이달실리콘디옥사이드의 특성, 기능, 함량 등은 상술한 크로스포비돈과 실질적으로 동일하므로, 나머지 구성요소는 본 발명의 일 실시예에서 이미 설명하였으므로, 중복 설명은 생략한다.

본 발명에 관한 보다 상세한 내용은 다음의 구체적인 제조예 및 실험예들을 통하여 설명하며, 여기에 기재되지 않은 내용은 이 기술 분야에서 숙련된 자이면 충분히 기술적으로 유추할 수 있는 것이므로 설명을 생략한다.

제조예 1

하기 표 1의 조성을 갖는 경구용 현탁제를 제조하였다. 구체적인 제조 방법은 다음과 같았다.

먼저, 정제수에 폴리소르베이트 80을 가하여 녹인 후, 메게스트롤 아세테이트를 투입한 후 교반기를 이용하여 메게스트롤 아세테이트를 분산시켰다. (제1 용액의 제조)

별도의 정제수를 준비하고, 이를 85℃로 가열하면서, 안식향산나트륨, 구연산, 구연산나트륨, 백당을 각각 용해시켰다. 이후 60℃로 냉각시킨 후, 카보머 971P를 투입하고 교반기를 이용하여 2시간 동안 교반하여 균일하게 수화시켰다. (제2 용액의 제조)

상기 제1 용액 및 제2 용액을 혼합한 후 미분화된 크로스비돈을 투입하고, 호모믹서를 이용하여 2시간 동안 분산하였다. 이후 오렌지에센스를 투입하고 정제수를 가하여 100ml로 맞추고 균질화기로 분산하였다. 다음, 필터링을 수행하여 40mg/ml의 메게스트롤 아세테이트를 함유하는 경구용 현탁제 100ml를 제조하였다.

표 1.

구성성분	제조예1(w/v%)
미분화된 메게스트롤 아세테이트	4
카보머 971P	0.3
폴리소르베이트 80	0.05
미분화된 크로스포비돈	0.5
안식향산나트륨	0.1
구연산	0.13
구연산 나트륨	0.05
백당	20
오렌지에센스	0.1
정제수	적량

제조예 2-3

카보머 971P를 제조예 1의 함량 대신에 각각 0.6w/v%(제조예 2), 1w/v%(제조예 3)의 함량을 갖도록 투입량을 조절한 것을 제외하고는 제조예 1과 실질적으로 동일한 방법으로 40mg/ml의 메게스트롤 아세테이트를 함유하는 경구용 현탁제를 제조하였다. 상기 제조예 2 및 제조예 3에 따른 방법으로 제조된 경구용 현탁제의 조성은 하기 표 2와 같다.

표 2.

구성성분	제조예2(w/v%)	제조예3(w/v%)
미분화된 메게스트롤 아세테이트	4	4
카보머 971P	0.6	1
폴리소르베이트 80	0.05	0.05
미분화된 크로스포비돈	0.5	0.5
안식향산나트륨	0.1	0.1
구연산	0.13	0.13
구연산 나트륨	0.05	0.05
백당	20	20
오렌지에센스	0.1	0.1
정제수	적량	적량

제조예 4-5

폴리소르베이트 80을 제조예 2의 함량 대신에 각각 0.02w/v%(제조예 4), 0.08w/v%(제조예 5)의 함량을 갖도록 투입량을 조절한 것을 제외하고는 제조예 2와 실질적으로 동일한 방법으로 40mg/ml의 메게스트롤 아세테이트를 함유하는 경구용 현탁제를 제조하였다. 상기 제조예 4 및 제조예 5에 따른 방법으로 제조된 경구용 현탁제의 조성은 하기 표 3과 같다.

표 3.

구성성분	제조예4(w/v%)	제조예5(w/v%)
미분화된 메게스트롤 아세테이트	4	4
카보머 971P	0.6	0.6
폴리소르베이트 80	0.02	0.08
미분화된 크로스포비돈	0.5	0.5
안식향산나트륨	0.1	0.1
구연산	0.13	0.13
구연산 나트륨	0.05	0.05
백당	20	20
오렌지에센스	0.1	0.1
정제수	적량	적량

제조예 6-10

미분화된 크로스포비돈을 제조예 2의 함량 대신에 각각 미투입(제조예 6), 0.1 w/v%(제조예 7), 0.3 w/v%(제조예 8), 1 w/v%(제조예 9), 1.5 w/v%(제조예 10)의 함량을 갖도록 투입량을 조절한 것을 제외하고는 제조예 2와 실질적으로 동일한 방법으로 40mg/ml의 메게스트롤 아세테이트를 함유하는 경구용 현탁제를 제조하였다. 상기 제조예 6-10에 따른 방법으로 제조된 경구용 현탁제의 조성은 하기 표 4와 같다.

표 4.

구성성분	제조예6 (w/v%)	제조예7 (w/v%)	제조예8 (w/v%)	제조예9 (w/v%)	제조예10 (w/v%)
미분화된 메게스트롤 아세테이트	4	4	4	4	4
카보머 971P	0.6	0.6	0.6	0.6	0.6
폴리소르베이트 80	0.05	0.05	0.05	0.05	0.05
미분화된 크로스포비돈	-	0.1	0.3	1	1.5
안식향산나트륨	0.1	0.1	0.1	0.1	0.1
구연산	0.13	0.13	0.13	0.13	0.13
구연산 나트륨	0.05	0.05	0.05	0.05	0.05
백당	20	20	20	20	20
오렌지에센스	0.1	0.1	0.1	0.1	0.1
정제수	적량	적량	적량	적량	적량

제조예 11-14

제조예 2의 미분화된 크로스포비돈 대신에 콜로이달실리콘디옥사이드를 각각 0.1 w/v%(제조예 11), 0.3 w/v%(제조예 12), 0.5 w/v%(제조예 13), 1.5 w/v%(제조예 14)의 함량을 갖도록 투입량을 조절한 것을 제외하고는 제조예 2와 실질적으로 동일한 방법으로 40mg/ml의 메게스트롤 아세테이트를 함유하는 경구용 현탁제를 제조하였다. 상기 제조예 11-14에 따른 방법으로 제조된 경구용 현탁제의 조성은 하기 표 5와 같다.

표 5.

구성성분	제조예11 (w/v%)	제조예12 (w/v%)	제조예13 (w/v%)	제조예14 (w/v%)
미분화된 메게스트롤 아세테이트	4	4	4	4
카보머 971P	0.6	0.6	0.6	0.6
폴리소르베이트 80	0.05	0.05	0.05	0.05
콜로이달실리콘디옥사이드	0.1	0.3	0.5	1.5
안식향산나트륨	0.1	0.1	0.1	0.1
구연산	0.13	0.13	0.13	0.13
구연산 나트륨	0.05	0.05	0.05	0.05
백당	20	20	20	20
오렌지에센스	0.1	0.1	0.1	0.1
정제수	적량	적량	적량	적량

제조예 15-18

제조예 2의 폴리소르베이트 80 대신에 0.05w/v% 함량의 폴록사머 188(제조예 15), 0.05w/v% 함량의 폴리옥실에칠렌경화피마자유 40(제조예 16), 0.05w/v% 함량 의 폴리옥실스테아레이트 40(제조예 17), 0.05w/v% 함량의 솔비탄에스테르 20(제조예 18)을 각각 적용한 것을 제외하고는 제조예 2와 실질적으로 동일한 방법으로 40mg/ml의 메게스트롤 아세테이트를 함유하는 경구용 현탁제를 제조하였다. 상기 제조예 15-18에 따른 방법으로 제조된 경구용 현탁제의 조성은 하기 표 6과 같다.

표 6.

구성성분	제조예15 (w/v%)	제조예16 (w/v%)	제조예17 (w/v%)	제조예18 (w/v%)
미분화된 메게스트롤 아세테이트	4	4	4	4
카보머 971P	0.6	0.6	0.6	0.6
폴록사머 188	0.05
폴리옥실에칠렌경화피마자유 40		0.05
폴리옥실스테아레이트 40			0.05
솔비탄에스테르20				0.05
미분화된 크로스포비돈	0.5	0.5	0.5	0.5
안식향산나트륨	0.1	0.1	0.1	0.1
구연산	0.13	0.13	0.13	0.13
구연산 나트륨	0.05	0.05	0.05	0.05
백당	20	20	20	20
오렌지에센스	0.1	0.1	0.1	0.1
정제수	적량	적량	적량	적량

비교예 1

브리스톨-마이어스 스퀴브컴파니의 한국특허 제0211192호의 실험예 1에 기재된 방법을 이용하여 하기 표 7의 조성을 갖는 메게스트롤 아세테이트 현탁제(현재 메게이스 내복 현탁제로 시판 중임)을 제조하였다. 구체적인 제조 방법은 다음과 같았다.

정제수에 약 90%의 폴리에칠렌글리콜 1450을 녹이고(가열함), 동일중량의 물 및 폴리소프베이트 80을 합하여 용액을 제조하였다. 상기 용액을 실온으로 냉각시킨 후 미분화된 메게스트롤 아세테이트를 가하고 호모믹서를 사용하여 분산시켰다. 잔탄검을 약 10%의 용융된 폴리에칠렌글리콜 1450 내에 따로 분산시켜 검 슬러리를 형성한 후, 상기 검 슬러리에 물에 가하여 균일하게 수화시켰다. 그 후, 구연산, 구연산나트륨, 백당, 안식향산나트륨 및 향미제(레몬라임향)를 상기 검 슬러리에 가하고 교반하고 표선 및 필터링을 수행하여 40mg/ml의 메지스트롤 아세테이트를 함유하는 경구용 현탁제 100ml를 제조하였다.

표 7.

구성성분	비교예 1 (w/v%)
미분화된 메게스트롤 아세테이트	4
잔탄검	0.2
폴리에칠렌글리콜 1450	20
폴리소르베이트 80	0.01
안식향산나트륨	0.2
구연산	0.244
구연산 나트륨	0.015
백당	5
레몬라임향	0.0091
정제수	적량

비교예 2

미국특허 제6,656,505호의 실험예 1에 기재된 방법을 이용하여 하기 표 8의 조성을 갖는 메게스트롤 아세테이트 현탁제를 제조하였다. 구체적인 제조 방법은 폴리소르베이트 80 대신에 도큐세이트 나트륨(docusate sodium)을 이용한 것을 제외하고는 비교예 1과 실질적으로 동일하였다.

표 8.

구성성분	비교예 2 (w/v%)
미분화된 메게스트롤 아세테이트	4
잔탄검	0.2
폴리에칠렌글리콜 1450	20
도큐세이트 나트륨	0.02
안식향산나트륨	0.188
구연산	0.244
구연산 나트륨	0.015
백당시럽	7.6
레몬라임향	0.045
정제수	적량

비교예 3

도큐세이트 나트륨 대신에 0.1w/v%의 폴리옥시에틸렌(40)스테아레이트를 적용한 것을 제외하고는 비교예 2와 동일한 방법으로 메게스트롤 아세테이트 현탁제를 제조하였다. (미국특허 제6,656,505호 실험예 4 참조)

비교예 4

엘지 생명과학의 대한민국 특허출원 제10-2006-0102003호의 실시예 6에 기재되고, 하기 표 7의 조성을 갖는 메게스트롤 아세테이트 현탁제(현재 애피트롤 내복 현탁제로 시판 중임)를 제조하였다. 구체적인 제조 방법은 다음과 같았다.

먼저, 적량의 정제수에 폴록사머 F68을 첨가하여 녹인 후 메게스트롤 아세테이트를 분산시키고 혼합하였다(용액 1). 다음, 적량의 정제수에 카보머를 가하여 수화한 후 혼합기로 혼합하였다(용액 2). 이어서, 구연산 나트륨, 구연산, 슈크로스, 안식향산 나트륨 및 방향제를 정제수에 녹였다(용액 3). 마지막으로, 용액 1 내지 3을 혼합한 후 정제수를 가하여 100ml로 맞추고 균질화기로 분산하였다.

표 9.

구성성분	비교예 4 (w/v%)
미분화된 메게스트롤 아세테이트	4
카보머 971P	0.33
폴록사머 F68	0.05
안식향산나트륨	0.1
구연산	0.13
구연산 나트륨	0.09
백당	5
레몬라임향	0.091
정제수	적량

실험예 1: 침전물의 생성속도 측정

현탁제의 허용가능성을 평가하는데 있어서 고려할 점 중 하나는 현탁제의 서상화 경향이다. 일반적으로 서상화가 클수록 재분산성이 좋아진다. 이를 측정하기 위한 일반적인 방법은 침전물 높이의 측정이다. 상기 방법은 메게스트롤 아세테이트 현탁제의 물리적 안정성의 결정을 위한 편리하고 실제적인 접근법으로 평가된다. 서상화된 현탁제의 침전 속도를 측정하기 위해 용적으로 눈금이 매겨진 실린더에 상기 제조예들 및 비교예들에 따른 메게스트롤 아세테이트 현탁제를 투입하고, 계를 방해하지 않은 채 침전물 높이를 주기적으로 측정하였다.

상기 제조예들 및 비교예들에 대한 측정 결과를 하기 표 10에 나타내었다.

표 10.

	시간(주)
	4	8
제조예1	93	86
제조예2	96	93
제조예3	97	94
제조예4	95	90
제조예5	92	82
제조예6	91	87
제조예7	92	87
제조예8	95	91
제조예9	99	97
제조예10	99	98
제조예11	92	84
제조예12	94	87
제조예13	92	90
제조예14	95	92
제조예15	94	89
제조예16	93	85
제조예17	95	90
제조예18	93	87
비교예1	74	64
비교예2	78	67
비교예3	79	67
비교예4	90	82

상기 표 10에서 제조예들 및 비교예들에 대응되는 수치들은 각 보존 기간동안 전체 현탁제의 높이에 대한 침전물 높이의 비율(%)이다. 따라서, 침전물 높이의 비율(%)가 높다는 것은 현탁제가 물리적으로 안정하다는 것을 의미한다. 대체로 8주 후의 침전물 높이의 비율이 85% 이상이 되면 상안정성이 우수한 것으로, 90% 이상이 되면 매우 우수한 것으로 판정된다.

표 10을 참조하면, 제조예 1은 4주 후 침전물의 높이 비율이 93%이고, 8주 후 침전물의 높이 비율이 86%로서 비교적 상안정성이 우수하였다. 제조예 2 및 제조예 3의 경우는 카보머의 양을 0.3w/v% 로부터 각각 0.6w/v% 와 1w/v% 로 증가시킨 경우인데, 카보머를 증가시킴에 따라 상안정성은 더욱 증가되었다(매우 우수). 다만, 제조예 2와 제조예 3을 상호 비교하면, 카보머의 양을 0.6w/v% 로부터 1w/v%로 증가시키더라도 장시간 보관에 따른 상안정성은 대체로 유사한 것으로 확인되었다. 위 결과로부터 카보머의 함량은 약 0.3w/v% 내지 약 1w/v%의 범위인 것이 상안정성을 위해 바람직함을 알 수 있다.

제조예 2에 비해 폴리소르베이트 80의 함량을 변화시킨 제조예와 4 및 제조예 5의 실험결과를 살펴보면, 폴리소르베이트 80의 함량을 0.02w/v%로 감소시킨 경우(제조예 4) 8주 후 침전물 높이 비율이 90%로서, 우수한 상안정성을 나타냈지만, 폴리소르베이트 80의 함량을 0.05w/v%로 한 제조예 2의 경우보다는 약 3% 감소하였다. 또, 폴리소르베이트 80의 함량을 0.08w/v%로 증가시킨 경우(제조예 5)에도 8주 후 침전물의 높이 비율은 85%로 비교적 우수하였지만, 제조예 2와 비교해서는 약 8% 가까이 감소하였다. 나아가, 별도의 제조예로 기재하지는 않았지만, 폴리소르베이트 80의 함량을 0.1w/v%까지 증가시킨 경우, 상안정성이 더욱 감소하였다. 이는 상대적으로 계면활성제의 양이 많아짐에 따라 메게스트롤 아세테이트의 용해도가 증가되어 상안정성에 안좋은 영향을 받았기 때문인 것으로 분석된다. 나아가, 폴리소르베이트 80의 양이 많아질수록 쓴 맛이 강해지는 단점도 확인되었다. 위 실험 결과로부터 폴리소르베이트 80의 함량은 약 0.02w/v% 내지 0.08w/v%의 범위인 것이 바람직하다는 결론을 얻을 수 있다.

제조예 6 내지 10는 미분화된 크로스포비돈의 함량을 변화시킨 예이다. 제조예 2와 함께 비교 분석한 결과, 미분화된 크로스포비돈의 양이 증가함에 따라 상안정성이 우수해짐을 확인할 수 있었다. 따라서, 상안정성의 관점에서는 크로스포비돈의 함량은 0.1w/v% 이상인 것이 바람직하다. 다만, 후술하는 용출률 관점에서 보면 크로스포비돈의 함량은 1.5w/v%보다는 작거나 같은 것이 바람직하다.

제조예 11 내지 14은 미분화된 크로스포비돈 대신에 콜로이달실리콘디옥사이드를 적용한 예이다. 표 10으로부터 확인될 수 있듯이, 비록 미분화된 크로스포비돈을 적용한 경우보다는 상안정성이 다소 떨어지지만, 여전히 우수한 상안정성을 나타냄을 확인할 수 있다.

제조예 15 내지 18은 폴리소르베이트 80 대신에 폴록사머 188(제조예 14), 폴리옥실에칠렌경화피마자유 40(제조예 15), 폴리옥실스테아레이트 40(제조예 16), 솔비탄에스테르을 적용한 결과를 보여준다. 제조예 15 내지 18은 폴리소르베이트 80을 적용한 제조예 2에 비해 모두 상안정성이 다소 감소하였지만, 여전히 85w/v% 이상의 우수한 상안정성을 나타내었다.

한편 비교예 1 내지 비교예 4는 미분화된 크로스포비돈이나 그 대체물을 포함하지 않은 경우들이다. 모든 비교예에서 상안정성은 제조예 2에 비해 현저하게 낮음을 확인할 수 있다.

실험예 2: 온도에 따른 침전물 생성 속도

본 실험은 유통과정에서 발생할 수 있는 온도조건이나 긴 유통기간동안의 상변화를 예측하는 방법으로서 현탁제의 물리화학적 안정성을 비교하는 실험이다.

구체적으로 제조예 2, 3, 8-10, 13, 14 및 비교예 1, 4에 대해 각각 약 50ml을 눈금이 새겨진 코니칼 튜브에 넣고 밀봉한 후 실온(약 20℃) 및 40℃(75%상대습도)의 항온 항습기에서 방치한 뒤 시간에 따른 침전물의 높이를 측정하였다. 그 측정 결과를 표 11 및 표 12에 기재하였다.

표 11. 실온 보관

실온보관	시간(주)
실온보관	1	2	4	8	12	16
제조예2	99	97	96	93	92	91
제조예3	99	98	97	94	93	92
제조예8	98	96	95	91	90	88
제조예9	99	99	99	97	97	96
제조예10	99	99	99	98	98	97
제조예13	98	95	92	90	88	85
제조예14	99	97	95	92	90	89
비교예1	90	82	74	64	61	58
비교예4	96	94	90	82	75	72

표 12. 40℃(75%상대습도)의 항온 항습기 보관

오븐 보관	시간(주)
오븐 보관	1	2	4	8	12	16
제조예2	99	97	95	93	92	91
제조예3	99	98	96	94	92	91
제조예8	98	96	95	93	89	87
제조예9	99	99	98	97	97	96
제조예10	99	99	99	98	98	97
제조예13	98	95	93	91	88	83
제조예14	99	97	97	95	90	86
비교예1	89	80	70	62	59	55
비교예4	95	93	89	81	74	72

표 11 및 표 12를 참조하면, 실험에 투입된 제조예들은 실온과 고온 조건에 따른 상안정성 차이는 거의 발생하지 않았으며, 양 조건 모두에서 대체로 우수한 상안정성을 나타냈다. 반면, 비교예의 경우 실온 및 고온 조건 모두에서 시간이 경과할수록 상안정성이 불량하였다.

실험예 3: 용출시험

메게스트롤 아세테이트는 난용성 약물로서 물에 거의 녹지 않는 특징이 있다. 따라서, 생체내에서 활성성분의 이용도를 예측하기 위하여 용출시험을 수행하였다.

제조예 2, 3, 8-10, 13, 14 및 비교예 1, 4에 따른 현탁제에 대해 용출시험이 수행되었고, 구체적인 수행방법은 다음과 같았다.

미국약전 31개정, 메게스트롤 아세테이트 경구용 현탁제항(USP31, Monograph: Megestrol Acetate oral Suspension)의 용출시험법 중 제1 법에 따라 용출액으로 37℃의 0.5w/v%소듐라우릴설페이트 수용액 900ml을 사용하였고 대한약전 용출시험법 제2법, 패들법을 사용하여 분당 25회전속도로 시험하였다. 하기 표 13에 각 제조예 및 비교예들에 대한 용출시험결과를 용출률(%)로 표시하였다.

표 13.

용출시험	시간(주)
용출시험	5분	10분	20분	30분
제조예2	95.7	99.2	99.5	99.3
제조예3	92.1	98.8	99.3	99.7
제조예8	93.7	100.1	100.1	100
제조예9	85.3	96.4	99.5	99.7
제조예10	73.5	92.3	99.4	99.3
제조예13	91.5	99.4	99.2	100.3
제조예14	75.3	90.3	99.9	99.7
비교예1	25.6	49.1	81.3	91.2
비교예4	85.3	99.1	99.4	99.1

상기 표 13을 참조하면, 제조예 2, 3, 8, 13의 경우에는 5분만에 용출률이 90%이상이 되었다. 한편, 미분화된 크로스포비돈이나 콜로이달실리콘디옥사이드를 1w/v%이상 적용한 나머지 제조예 9, 10, 14의 경우는 5분 내에는 용출률이 90% 미만에 머물러, 용출률 관점에서는 다소 적용이 불리함을 알 수 있다. 따라서, 상술한 것처럼, 생체 내에서의 충분한 활성성분 이용도를 나타내기 위한 미분화된 크로스포비돈이나 콜로이달실리콘디옥사이드의 농도는 1 w/v% 이하인 것이 바람직하다 할 것이다. 제조예 9, 10, 14의 경우에도 10분이 경과하자 모두 90% 이상의 용출율을 나타내었다.

비교예 1의 경우에는 20분까지도 용출률이 80% 대에 머물렀으며, 30분이 경과해서야 간신히 90%를 상회하는 모습을 보여 용출률이 현저하게 낮음을 알 수 있었다. 또, 비교예 4의 경우에도 5분까지는 용출율이 80% 대에 불과하여 용출율이 비교적 저조한 것으로 확인되었다.

실험예 4: 점도측정시험

현탁제의 점도는 일반적으로 계의 물리적 안정성을 유지하는 중요한 인자로 인식되고 있으며, 점도가 높을수록 계의 물리적 안정성, 즉 상안정성이 좋아져 침전물의 발생이 적은 것으로 알려져 있다. 그러나 계의 물리적 안정성을 위해 점도를 높게 하면 현탁제가 잘 흐르지 않아 환자가 복용시 불편을 초래할 수 있다. 따라서, 동일한 물리적 안정성을 갖는 경우라면 점도가 낮은 것이 복용에 유리하다. 뿐만 아니라, 점도가 낮으면 제품생산시 충진이 용이하여 생산성 향상에 도움을 준다.

이러한 현탁제의 복용 편의성 및 생산성을 테스트하기 위하여 현탁제의 점도 가 측정되었다. 제조예 2, 3, 8-10, 13, 14 및 비교예 1, 4에 따른 현탁제를 점도계(Brookfield, DV-II+Viscometer)의 스핀들 번호 #2번에서 분당 100회전 조건으로 점도를 측정하였다. 그 결과를 표 14에 나타내었다.

표 14.

점도측정	점도(cp)
제조예2	46
제조예3	62
제조예8	37
제조예9	92
제조예10	129
제조예13	68
제조예14	93
비교예1	165
비교예4	55

상기 표 14를 참조하면, 제조예 2, 3, 8, 13은 비교예1과 비교할 때, 점도가 현저히 낮았다. 미분화된 크로스포비돈이나 클로이달실리콘디옥사이드를 다소 많이 첨가한 제조예 9, 10, 14은 다른 제조예들에 비해 점도가 다소 높았지만, 이 경우에도 비교예 1에 비해서는 점도가 훨씬 낮았다. 따라서, 제조예들은 비교예 1에 비해 복용 편의성 및 생산성이 우수할 것임을 알 수 있다.

실험예 5: 재분산시험

서상화된 현탁제는 정지상태에서 케이크화가 되지 않으며 교반에 의해 쉽게 재분산이 되는 것이 바람직하다. 이와 같은 재분산 정도를 알아보기 위해 8주된 샘플들을 볼텍스 믹서를 사용하여 교반하면서 재분산이 되는 시간을 측정하였다. 그 결과를 표 13에 나타내었다.

표 13.

재분산 시험	시간(초)
제조예2	2
제조예3	2
제조예7	2
제조예8	2
제조예9	2
제조예12	2
제조예13	2
비교예1	9
비교예4	5

상기 표 13을 참조하면, 제조예 2, 3, 7-9, 12, 13에 따른 현탁제는 상분리가 거의 일어나지 않음으로 인해 재분산 시간이 다른 비교예들과 비교시 훨씬 빠른 것을 확인할 수 있다. 즉, 현탁제의 재분산성이 우수하다는 것을 알 수 있다.

실험예 6: 안정성시험

제조예 2를 가속조건 (40℃, 75 % RH)에서 안정성 시험을 실행하였다. 실험결과 개시일부터 가속조건 4개월기간 동안 모든 시험항목에서 기준에 적합한 결과를 나타내었으며 그 결과를 표 14에 나타내었다.

표 14.

포장		HDPE
보관조건		가속 (40℃, 75 % RH)
시험항목	기준	시험결과
시험항목	기준	개시일	2 개월	4개월
성상	오렌지 향과 맛이 있는 크림색의 현탁액	기준과 동일	기준과 동일	기준과 동일
확인시험	TLC : 표준액과 동일 Rf	동일 Rf	동일 Rf	동일 Rf
함량시험	90.0 ~ 110.0 %	99.3±0.1	98.1±0.7	99.5±1.2
용출시험	30분, 85 % 이상	99.2±0.9	98.7±0.9	99.6±0.5
pH	3.0 ~ 4.7	3.8	3.8	3.7
보존제 시험	100.0 % 이하	97.5±0.8	97.1±0.5	97.2±0.9
미생물 한도시험	세균 : 1,000 cfu / ml 이하 진균 : 100 cfu / ml 이하 특정미생물 : 불검출	0 cfu / ml 0 cfu / ml 불검출	0 cfu / ml 0 cfu / ml 불검출	0 cfu / ml 0 cfu / ml 불검출
판정		적합	적합	적합

상기 표 14의 결과를 볼 때, 함량 및 용출률, pH의 변화가 없으며 미생물도 생성되지 않은 것으로 보아 제조예 2에 따른 조성을 갖는 현탁제는 안정성이 확보되었음을 알 수 있다.

이상 첨부된 도면을 참조하여 본 발명의 실시예들을 설명하였지만, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 그 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.

Claims

미분화된 메게스트롤 아세테이트;

카보머;

계면활성제; 및

0.1 내지 1.5w/v%의 미분화된 크로스포비돈을 포함하는 경구용 현탁제.
미분화된 메게스트롤 아세테이트;

카보머;

계면활성제; 및

0.1 내지 1.5w/v%의 콜로이달실리콘디옥사이드를 포함하는 경구용 현탁제.
제1 항 또는 제2 항에 있어서,

상기 미분화된 메게스트롤 아세테이트는 1.5 내지 15 w/v%의 범위이고,

상기 카보머는 0.3 내지 1.0w/v%의 범위이며,

상기 계면활성제는 폴리소르베이트이고, 0.05 내지 0.1w/v%의 범위인 경구용 현탁제.
제3 항에 있어서,

보존제, 완충제, 감미제 및 착향제 중 적어도 하나를 더 포함하는 경구용 현 탁제.
제3 항에 있어서,

안식향산나트륨, 구연산, 구연산 나트륨, 백당, 및 향미제 중 적어도 하나를 더 포함하며,

잔량의 정제수를 포함하는 경구용 현탁제.
약 4w/v%의 미분화된 메게스트롤 아세테이트;

약 0.6w/v%의 카보머;

약 0.05w/v%의 폴리소르베이트 80;

약 0.5w/v%의 미분화된 크로스포비돈;

약 0.1w/v%의 안식향산 나트륨;

약 0.13w/v%의 구연산;

약 0.05w/v%의 구연산 나트륨;

약 20w/v%의 백당;

약 0.1w/v%의 오렌지에센스; 및

잔량의 정제수를 포함하는 경구용 현탁제.
미분화된 메게스트롤 아세테이트;

카보머;

계면활성제; 및

미분화된 크로스포비돈을 포함하되,

상기 카보머 및 상기 미분화된 크로스포비돈의 함량비는 10:1 내지 1:5인 경구용 현탁제.
제7 항에 있어서,

상기 카보머 및 상기 미분화된 크로스포비돈의 함량비는 2:1 내지 1:1.5인 경구용 현탁제.
미분화된 메게스트롤 아세테이트;

카보머;

계면활성제; 및

미분화된 크로스포비돈을 포함하는 경구용 현탁제로서,

점도가 130 이하이고,

8주의 보존기간 후 현탁액 높이에 대한 침전물 높이의 비율이 85% 이상이며,

10분 후의 용출률이 90% 이상인 경구용 현탁제.