CN118078748A - 一种稳定的三唑类抗真菌药干混悬剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种稳定的三唑类抗真菌药干混悬剂及其制备方法。本发明的干混悬剂由以下原料制备而成：伏立康唑、蔗糖、胶态二氧化硅、二氧化钛、黄原胶、枸橼酸钠、无水枸橼酸、苯甲酸钠和橘子香精，其中，所述黄原胶中质量占比为90％以上的颗粒的粒径为<75μm。本发明的伏立康唑干混悬剂可以在25℃下贮存至少6个月后黏度保持不变；在25℃下贮存至少6个月后抑菌剂苯甲酸钠含量基本保持不变；加水充分振摇约1分钟即可制成黏度稳定的混悬液，不同人员配制成混悬液黏度差异不大。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体而言，涉及一种稳定的三唑类抗真菌药干混悬剂及其制备方法。
背景技术
伏立康唑是第二代三唑类抗真菌药，其作用机制为通过抑制真菌中由细胞色素P450介导的14α-固醇去甲基化酶的功能，从而抑制功能性真菌膜的形成以及维持真菌生长的麦角固醇的生物合成，破坏真菌细胞的完整性而导致真菌细胞死亡。伏立康唑具有广谱抗真菌作用，具有抗菌谱广，抑菌效力强的优点，临床上主要用于进展性的、可能威胁生命的真菌感染性患者的治疗，包含侵袭性曲霉菌、念珠菌、足放线病菌属和镰刀菌属等引发的感染，特别是对耐氟康唑的白色念珠菌有良好的疗效。
伏立康唑在水中与中性条件下几乎不溶，在酸性条件下溶解度最高(当pH为1.2时，溶解度2.7mg/ml)。伏立康唑在溶液状态下不稳定，易发生水解。故目前伏立康唑的上市剂型均为固体形式，例如冻干粉针、片剂、干混悬剂。伏立康唑冻干粉针主要用于重症ICU病房尤其是肿瘤科、血液科、烧伤科、普外科术中及术后真菌感染，冻干粉针使用不便，病人顺应性差，且所添加的辅料磺丁倍他环糊精钠具有一定的肾毒性。伏立康唑片剂使用与携带方便，但因其剂量是根据成人的常用剂量而制备的，并不适用于儿童，也不适用于老人和部分有吞咽困难的患者。研究发现，儿童患者在使用伏立康唑时，其药代动力学(吸收、分布、代谢、排泄)与成人存在较大差异。另一方面，伏立康唑在体内主要由CYP2C19代谢，由于CYP2C19的遗传多态性，导致伏立康唑的药代动力学在不同儿童间存在显著的个体间差异。
干混悬剂以固体形式储存，使用时配制成混悬液供口服，因此特别适用于对水不稳定的药物。伏立康唑干混悬剂具有在胃肠道的分布面积大，吸收快，生物利用度高等优点，同时可避免片剂难吞服的缺点，更适用于老人和部分有吞咽困难的患者。伏立康唑干混悬剂在配制成混悬液后，通过口服给药器定量给药，可以准确调整与分配剂量，可以给予儿童患者更个性化、针对性的药物治疗，因此相对于片剂剂型更适用于儿童。
伏立康唑干混悬剂于2003年12月被美国FDA批准上市，商品名为VFEND，含蔗糖、胶态二氧化硅、二氧化钛、黄原胶、枸橼酸钠、无水枸橼酸、苯甲酸钠、橘子香精等辅料。2006年在中国获得批准，2020年正式在中国上市销售，商品名为威凡，为国内已上市的唯一针对2岁及2岁以上儿童患者侵袭性真菌病(IFD)的干混悬剂，为2岁～12岁侵袭性真菌感染患儿带来了更多治疗选择。伏立康唑干混悬剂(VFEND，威凡)规格为45g:3g，使用时配制成混悬液，配置步骤为：(1)轻敲瓶体，松解药物粉末；(2)用量杯每次量取23ml水加入瓶中，共两次；(3)盖紧瓶盖，用力振摇1分钟；(4)打开儿童安全盖，将瓶口转接塞压入瓶口；(5)盖紧瓶盖，即得。配制成混悬液后伏立康唑浓度为40mg/ml。
然而，一方面，目前市售的伏立康唑干混悬剂在25℃下储存时，会产生黏度持续下降，抑菌剂苯甲酸钠含量持续下降等问题。黏度下降会影响混悬液的物理稳定性以及体内药物吸收，苯甲酸钠含量下降则增加了产品微生物生长的安全隐患。因此，目前市售的伏立康唑干混悬剂长期储存时需储存于冰箱内(2℃～8℃)，严苛的储存条件使其不便于运输、携带、使用。另一方面，目前市售的伏立康唑干混悬剂在使用时需配制成混悬液后方可使用，但研究发现，不同的人配制时，由于振摇力度的差异，配制得到的混悬液的黏度存在较大的差异，原因可能是制剂中的黄原胶需要剧烈振摇分散后，方可快速水化溶解。黏度的差异将会影响药物在体内的吸收速度与程度，从而可能会导致治疗效果存在较大差异。
CN111214456公开了一种伏立康唑干混悬剂及其制备方法，但其目的在于通过采用微粉化技术解决了伏立康唑溶解性差导致生物利用度不高的问题，采用包衣技术解决伏立康唑口感差苦涩导致患者依从性差的问题，以及使用二氧化钛、滑石粉、氧化铁、碳酸钙作为遮光剂，解决伏立康唑在光照条件下不稳定的问题。该发明并未解决目前市售的伏立康唑干混悬剂黏度持续下降，抑菌剂含量持续下降，不同人员配制成混悬液黏度差异较大可能导致临床疗效不一致等技术问题。
CN108186581公开了一种伏立康唑制剂及其制备方法，但其目的在于通过控制药物活性成分伏立康唑的粒径分布，解决了伏立康唑做成颗粒后易于沉降的问题；通过添加矫味剂柠檬酸，解决了伏立康唑在中性和碱性溶液状态下稳定性不好的问题，且增加了溶解度，进一步改善了其做成颗粒制剂后冲入水中易于沉降的问题。该发明并未解决目前市售的伏立康唑干混悬剂黏度持续下降，抑菌剂含量持续下降，不同人员配制成混悬液黏度差异较大可能导致临床疗效不一致等技术问题。
因此，解决目前市售的伏立康唑干混悬剂黏度持续下降，抑菌剂含量持续下降，不同人员配制成混悬液黏度差异较大可能导致临床疗效不一致等技术问题，开发一种稳定的伏立康唑干混悬剂，成为临床亟需。
发明内容
本发明的在于解决目前市售的伏立康唑干混悬剂黏度持续下降，抑菌剂含量持续下降，不同人员配制成混悬液黏度差异较大可能导致临床疗效不一致等技术问题，提供一种稳定的伏立康唑干混悬剂及其制备方法。本发明的伏立康唑干混悬剂可以在25℃下贮存至少6个月后黏度保持不变；在25℃下贮存至少6个月后抑菌剂苯甲酸钠含量基本保持不变；加水充分振摇约1分钟即可制成黏度稳定的混悬液，不同人员配制成混悬液黏度差异不大。
为了实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：
一方面，本发明提供一种稳定的三唑类抗真菌药干混悬剂，该干混悬剂由以下原料制备而成：伏立康唑、蔗糖、胶态二氧化硅、二氧化钛、黄原胶、枸橼酸钠、无水枸橼酸、苯甲酸钠和橘子香精，其中，质量占比为90％以上的黄原胶的粒径<75μm。本发明通过选择特定粒径的黄原胶，可以快速配制成黏度稳定的混悬液，解决了原研制剂不同人员配制成混悬液时黏度差异较大的问题，有效避免了治疗效果不一致的风险。
优选地，在所述的干混悬剂中，所述伏立康唑的粒径为D90(一个样品的累计粒度分布数达到90％时所对应的粒径)为20-130μm，优选为30-100μm，更优选为30-80μm。伏立康唑在水中几乎不溶，本发明通过对伏立康唑的粒径做了系列筛选，得到伏立康唑适宜的粒径范围，既可保证伏立康唑快速溶出，在体内快速吸收，具有良好的物理稳定性，不易发生沉降，又可避免采用过小的粒径时，诱发伏立康唑的苦味，增加儿童用药的不适感。
优选地，在所述的干混悬剂中，所述黄原胶的含量为0.2-0.4％w/w。
本发明的伏立康唑干混悬剂，配制成混悬液后黏度为1000-2500mPa·S。本发明的伏立康唑干混悬剂，黏度适宜，具有良好的流变性，既可保证伏立康唑在体内快速吸收，又具备良好的口感，尤其适合儿童，老人和部分有吞咽困难的患者。
优选地，所述干混悬剂由以下重量份的原料制备而成：
另一方面，本发明提供一种前述稳定的三唑类抗真菌药干混悬剂的制备方法，该方法包括如下步骤：
(1)将活性成分伏立康唑进行微粉化；
(2)将质量占比为90％以上粒径<75μm的黄原胶与蔗糖、胶态二氧化硅、二氧化钛和枸橼酸钠中的一种或多种混合均匀，然后粉碎，得到混合物1；
(3)将苯甲酸钠与蔗糖、胶态二氧化硅、二氧化钛和枸橼酸钠中的一种或多种混合均匀，然后粉碎，得到混合物2；
(4)将无水枸橼酸与蔗糖、胶态二氧化硅、二氧化钛和枸橼酸钠中的一种或多种混合均匀，然后粉碎，得到混合物3；
(5)将步骤(1)制备得到的微粉化的伏立康唑、步骤(2)
制备得到的混合物1、步骤(3)制备得到的混合物2、步骤(4)制备得到的混合物3、橘子香精混合均匀，得到混合物4；
(6)将步骤(5)制备得到的混合物4灌装进瓶子中，即得。
优选地，在步骤(1)中，微粉化得到的伏立康唑的粒径为D90为20-130μm，优选为30-100μm，更优选为30-80μm。
优选地，在步骤(2)中，所述黄原胶与蔗糖、胶态二氧化硅、二氧化钛和枸橼酸钠中的一种或多种总和之间的质量比为1:50～1:120，优选为1:60～1:110；
优选地，在步骤(3)中，所述苯甲酸钠与蔗糖、胶态二氧化硅、二氧化钛和枸橼酸钠中的一种或多种总和之间的质量比为1:40～1:100，优选为1:50～1:90；
优选地，在步骤(4)中，所述无水枸橼酸与蔗糖、胶态二氧化硅、二氧化钛和枸橼酸钠中的一种或多种总和之间的质量比为1:10～1:60，优选为1:20～1:50；本发明提供了一种更稳定的伏立康唑干混悬剂，可为儿童，老人和部分有吞咽困难的患者提供一个更有效可靠的治疗选择。
本发明人惊奇地发现，通过对伏立康唑干混悬剂的生产工艺进行改良，产品稳定性得到了极大提高，有效解决了目前市售伏立康唑干混悬剂在25℃下出现的黏度持续下降，抑菌剂苯甲酸钠含量持续下降，不同人员配制成混悬液黏度差异较大可能导致临床疗效不一致的等技术难题。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明的技术方案进行清楚、完整的描述，显然，所描述的实施例仅仅是示例性的，不代表本申请的所有的技术方案。基于本发明的实施例，本领域技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的其他技术方案都属于本发明的保护范围。
实施例1
处方(用量：％w/w)：
制备方法：
将伏立康唑进行微粉化，得到粒径D90为20μm的伏立康唑；
将黄原胶、2/5量的蔗糖混合均匀，然后粉碎，得到混合物1；
将苯甲酸钠、2/5量的蔗糖混合均匀，然后粉碎，得到混合物2；
将二氧化钛、枸橼酸钠、无水枸橼酸、1/5量的蔗糖、胶态二氧化硅混合均匀，然后粉碎，得到混合物3；
将微粉化的伏立康唑、混合物1、混合物2、混合物3、香精混合均匀，得到混合物4；
将混合物4灌装进瓶子中，每瓶45g，即得伏立康唑干混悬剂。
实施例2
处方(用量：％w/w)：
制备方法：
将伏立康唑进行微粉化，得到粒径D90为30μm的伏立康唑；
将黄原胶、1/3量的蔗糖、1/3量的胶态二氧化硅混合均匀，然后粉碎，得到混合物1；
将苯甲酸钠、1/3量的蔗糖、1/3量的胶态二氧化硅混合均匀，然后粉碎，得到混合物2；
将二氧化钛、枸橼酸钠、无水枸橼酸、1/3量的蔗糖混合均匀，然后粉碎，得到混合物3；
将微粉化的伏立康唑、混合物1、混合物2、混合物3、1/3量的胶态二氧化硅、香精混合均匀，得到混合物4；
将混合物4灌装进瓶子中，每瓶45g，即得伏立康唑干混悬剂。
实施例3
处方(用量：％w/w)：
制备方法：
将伏立康唑进行微粉化，得到粒径D90为50μm的伏立康唑；
将黄原胶、1/3量的蔗糖混合均匀，然后粉碎，得到混合物1；
将苯甲酸钠、1/3量的蔗糖混合均匀，然后粉碎，得到混合物2；
将二氧化钛、枸橼酸钠、无水枸橼酸、1/3量的蔗糖、胶态二氧化硅混合均匀，然后粉碎，得到混合物3；
将微粉化的伏立康唑、混合物1、混合物2、混合物3、香精混合均匀，得到混合物4；
将混合物4灌装进瓶子中，每瓶45g，即得伏立康唑干混悬剂。
实施例4
处方(用量：％w/w)：
制备方法：
将伏立康唑进行微粉化，得到粒径D90为80μm的伏立康唑；
将黄原胶、1/5量的蔗糖、枸橼酸钠混合均匀，然后粉碎，得到混合物1；
将苯甲酸钠、2/5量的蔗糖、二氧化钛混合均匀，然后粉碎，得到混合物2；
将无水枸橼酸、2/5量的蔗糖混合均匀，然后粉碎，得到混合物3；
将微粉化的伏立康唑、混合物1、混合物2、混合物3、胶态二氧化硅、香精混合均匀，得到混合物4；
将混合物4灌装进瓶子中，每瓶45g，即得伏立康唑干混悬剂。
实施例5
处方(用量：％w/w)：
制备方法：
将伏立康唑进行微粉化，得到粒径D90为100μm的伏立康唑；
将黄原胶、1/3量的蔗糖、二氧化钛、枸橼酸钠、胶态二氧化硅混合均匀，然后粉碎，得到混合物1；
将苯甲酸钠、1/3量的蔗糖混合均匀，然后粉碎，得到混合物2；
将无水枸橼酸、1/3量的蔗糖混合均匀，然后粉碎，得到混合物3；
将微粉化的伏立康唑、混合物1、混合物2、混合物3、香精混合均匀，得到混合物4；
将混合物4灌装进瓶子中，每瓶45g，即得伏立康唑干混悬剂。
实施例6
处方(用量：％w/w)：
制备方法：
将伏立康唑进行微粉化，得到粒径D90为130μm的伏立康唑；
将黄原胶、1/3量的蔗糖混合均匀，然后粉碎，得到混合物1；
将苯甲酸钠、1/3量的蔗糖混合均匀，然后粉碎，得到混合物2；
将二氧化钛、枸橼酸钠、无水枸橼酸、1/3量的蔗糖、胶态二氧化硅混合均匀，然后粉碎，得到混合物3；
将微粉化的伏立康唑、混合物1、混合物2、混合物3、香精混合均匀，得到混合物4；
将混合物4灌装进瓶子中，每瓶45g，即得伏立康唑干混悬剂。
实施例7
处方(用量：％w/w)：
制备方法：
将伏立康唑进行微粉化，得到粒径D90为50μm的伏立康唑；
将黄原胶、1/3量的蔗糖混合均匀，然后粉碎，得到混合物1；
将苯甲酸钠、1/3量的蔗糖混合均匀，然后粉碎，得到混合物2；
将二氧化钛、枸橼酸钠、无水枸橼酸、1/3量的蔗糖、胶态二氧化硅混合均匀，然后粉碎，得到混合物3；
将微粉化的伏立康唑、混合物1、混合物2、混合物3、香精混合均匀，得到混合物4；
将混合物4灌装进瓶子中，每瓶45g，即得伏立康唑干混悬剂。
实施例8
处方(用量：％w/w)：
制备方法：
将伏立康唑进行微粉化，得到粒径D90为50μm的伏立康唑；
将黄原胶、1/3量的蔗糖混合均匀，然后粉碎，得到混合物1；
将苯甲酸钠、1/3量的蔗糖混合均匀，然后粉碎，得到混合物2；
将二氧化钛、枸橼酸钠、无水枸橼酸、1/3量的蔗糖、胶态二氧化硅混合均匀，然后粉碎，得到混合物3；
将微粉化的伏立康唑、混合物1、混合物2、混合物3、香精混合均匀，得到混合物4；
将混合物4灌装进瓶子中，每瓶45g，即得伏立康唑干混悬剂。
对比例1
处方(用量：％w/w)：
制备方法：
将伏立康唑进行微粉化，得到粒径D90为50μm的伏立康唑；
将黄原胶、1/3量的蔗糖混合均匀，然后粉碎，得到混合物1；
将苯甲酸钠、1/3量的蔗糖混合均匀，然后粉碎，得到混合物2；
将二氧化钛、枸橼酸钠、无水枸橼酸、1/3量的蔗糖、胶态二氧化硅混合均匀，然后粉碎，得到混合物3；
将微粉化的伏立康唑、混合物1、混合物2、混合物3、香精混合均匀，得到混合物4；
将混合物4灌装进瓶子中，每瓶45g，即得伏立康唑干混悬剂。
对比例2
处方(用量：％w/w)：
制备方法：
将伏立康唑进行微粉化，得到粒径D90为50μm的伏立康唑；
将黄原胶、蔗糖、胶态二氧化硅、苯甲酸钠、二氧化钛、枸橼酸钠、无水枸橼酸混合均匀，然后粉碎，得混合物1；
将微粉化的伏立康唑、混合物1、香精混合均匀，得到混合物2；
将混合物2灌装进瓶子中，每瓶45g，即得伏立康唑干混悬剂。
对比例3
处方(用量：％w/w)：
制备方法：
将伏立康唑进行微粉化，得到粒径D90为50μm的伏立康唑；
将苯甲酸钠、1/2量的蔗糖混合均匀，然后粉碎，得到混合物1；
将黄原胶、无水枸橼酸、二氧化钛、枸橼酸钠、1/2量的蔗糖、胶态二氧化硅混合均匀，然后粉碎，得到混合物2；
将微粉化的伏立康唑、混合物1、混合物2、香精混合均匀，得到混合物3；
将混合物3灌装进瓶子中，每瓶45g，即得伏立康唑干混悬剂。
对比例4
处方(用量：％w/w)：
制备方法：
将伏立康唑进行微粉化，得到粒径d90为50μm的伏立康唑；
将黄原胶、1/2量的蔗糖混合均匀，然后粉碎，得到混合物1；
将苯甲酸钠、无水枸橼酸、二氧化钛、胶态二氧化硅、枸橼酸钠、1/2量的蔗糖混合均匀，然后粉碎，得到混合物2；
将微粉化的伏立康唑、混合物1、混合物2、香精混合均匀，得到混合物3；
将混合物3灌装进瓶子中，每瓶45g，即得伏立康唑干混悬剂
对比例5
处方(用量：％w/w)：
制备方法：
将伏立康唑进行微粉化，得到粒径D90为50μm的伏立康唑；
将黄原胶、1/3量的蔗糖混合均匀，然后粉碎，得到混合物1；
将苯甲酸钠、1/3量的蔗糖混合均匀，然后粉碎，得到混合物2；
将二氧化钛、枸橼酸钠、无水枸橼酸、1/3量的蔗糖、胶态二氧化硅混合均匀，然后粉碎，得到混合物3；
将微粉化的伏立康唑、混合物1、混合物2、混合物3、香精混合均匀，得到混合物4；
将混合物4灌装进瓶子中，每瓶45g，即得伏立康唑干混悬剂。
对比例6
处方(用量：％w/w)：
/>
制备方法：
将伏立康唑进行微粉化，得到粒径D90为50μm的伏立康唑；
将黄原胶、1/3量的蔗糖混合均匀，然后粉碎，得到混合物1；
将苯甲酸钠、1/3量的蔗糖混合均匀，然后粉碎，得到混合物2；
将二氧化钛、枸橼酸钠、无水枸橼酸、1/3量的蔗糖、胶态二氧化硅混合均匀，然后粉碎，得到混合物3；
将微粉化的伏立康唑、混合物1、混合物2、混合物3、香精混合均匀，得到混合物4；
将混合物4灌装进瓶子中，每瓶45g，即得伏立康唑干混悬剂。
对比例7：
处方(用量：％w/w)：
制备方法：
将伏立康唑进行微粉化，得到粒径D90为50μm的伏立康唑；
将黄原胶、1/10量的蔗糖、1/3量的胶态二氧化硅混合均匀，然后粉碎，得到混合物1；
将苯甲酸钠、1/2量的蔗糖、1/3量的胶态二氧化硅混合均匀，然后粉碎，得到混合物2；
将二氧化钛、枸橼酸钠、无水枸橼酸、2/5量的蔗糖、1/3量的胶态二氧化硅混合均匀，然后粉碎，得到混合物3；
将微粉化的伏立康唑、混合物1、混合物2、混合物3、香精混合均匀，得到混合物4；
将混合物4灌装进瓶子中，每瓶45g，即得伏立康唑干混悬剂。
对比例8：
处方(用量：％w/w)：
制备方法：
将伏立康唑进行微粉化，得到粒径D90为50μm的伏立康唑；
将黄原胶、1/2量的蔗糖、1/3量的胶态二氧化硅混合均匀，然后粉碎，得到混合物1；
将苯甲酸钠、1/10量的蔗糖、1/3量的胶态二氧化硅混合均匀，然后粉碎，得到混合物2；
将二氧化钛、枸橼酸钠、无水枸橼酸、2/5量的蔗糖、1/3量的胶态二氧化硅混合均匀，然后粉碎，得到混合物3；
将微粉化的伏立康唑、混合物1、混合物2、混合物3、香精混合均匀，得到混合物4；
将混合物4灌装进瓶子中，每瓶45g，即得伏立康唑干混悬剂。
实验例1
测定实施例1-6制备得到的伏立康唑干混悬剂在4个溶出介质下的溶出，采用桨法，转速为50rpm，介质体积为900ml，评估粒径对伏立康唑溶出的影响，结果总结于表1。
表1：伏立康唑粒径对伏立康唑干混悬剂溶出的影响
结果表明，伏立康唑粒径大于100μm时，溶出较慢。伏立康唑粒径小于30μm时，溶出显著加快，但是在20-130μm时也基本可以实现溶出，适宜的粒径范围为30-100μm，优选为30-80μm。
实验例2
测定实施例3、实施例7-8、对比例5、6制备得到的伏立康唑干混悬剂在4个溶出介质下的溶出，采用桨法，转速为50rpm，介质体积为900ml，评估黄原胶用量对伏立康唑溶出的影响。同时测定黏度与沉降体积比，评估黄原胶用量对黏度(振摇1分钟后测定)与沉降体积比的影响。结果总结于表2和表3。
表2：黄原胶用量对伏立康唑干混悬剂溶出的影响
表3：黄原胶用量对伏立康唑干混悬剂黏度、沉降体积比的影响
| 序号 | 沉降体积比 | 黏度 |
| 实施例3 | 0.98 | 2020 |
| 对比例5 | 0.88 | 925 |
| 实施例7 | 0.94 | 1811 |
| 实施例8 | 0.99 | 2274 |
| 对比例6 | 0.99 | 2548 |
结果表明，黄原胶用量低于0.2％w/w时，沉降体积比不合格。黄原胶用量大于0.4％w/w时，溶出显著变慢，不利于药物体内吸收。故伏立康唑干混悬剂中黄原胶适宜的用量范围为0.2-0.4％w/w。
实验例3
将实施例1-5、对比例1制备得到的伏立康唑干混悬剂，以及伏立康唑干混悬剂原研制剂VFEND配制成混悬液，测定混悬液的黏度，评估振摇时间对伏立康唑混悬液黏度的影响，配制步骤如下：
轻敲瓶体，松解药物粉末；
用量杯每次量取23ml水加入瓶中，共两次；
盖紧瓶盖，分别用力振摇1分钟、2分钟、3分钟、5分钟，并测定黏度。
黏度结果总结于表4：
表4：振摇时间对伏立康唑混悬液黏度(mPa·S)的影响
/>
/>
结果表明，采用较粗粒径的黄原胶，需要用力振摇3分钟，才能得到黏度稳定的伏立康唑混悬液，且不同人员振摇，黏度差异较大，增加了临床用药的不便利性与不确定性。伏立康唑干混悬剂原研制剂VFEND，按照说明书用力振摇1分钟，也不能得到黏度稳定的混悬液，且不同人员配制得到的混悬液黏度差异较大，两批混悬液之间黏度差异较大，增加了临床疗效不一致的风险。
本发明通过选择适宜粒径的黄原胶，有效解决了目前市售伏立康唑干混悬剂不同人员配制混悬液黏度差异较大的技术难题。
实验例4
将实施例1-5、对比例2-4、对比例7-8制备得到的伏立康唑干混悬剂，以及伏立康唑干混悬剂原研制剂VFEND放置于25℃/60％RH稳定箱中，分别放置0月、3月、6月，考察稳定性研究过程中伏立康唑含量、苯甲酸钠含量、黏度(振摇1分钟后测定)的变化，结果总结于表5：
表5：伏立康唑干混悬剂稳定性考察结果
/>
结果表明，实施例1-5的伏立康唑干混悬剂，在25℃/60％RH下放置6月，伏立康唑含量、黏度保持不变，苯甲酸钠含量基本保持不变。而对比例2-4，伏立康唑干混悬剂原研制剂VFEND的苯甲酸钠含量、黏度则持续下降。
实施例1-5的产品稳定性得到了极大提高，有效解决了目前市售伏立康唑干混悬剂在25℃下出现的黏度持续下降，抑菌剂苯甲酸钠含量持续下降的技术难题。
上述实施例与实验例表明，本发明提供的伏立康唑干混悬剂，产品稳定性得到了极大提高。
以上所述仅是本发明的较佳实施例，并非对本发明作任何形式上的限制，虽然本发明已以较佳实施例揭露如上，然而并非用以限定本发明，任何熟悉本发明的技术人员在不脱离本发明技术方案范围内，当可利用上述提示的技术内容作出些许变动或修饰为等同变化的等效实施例，但凡是未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明方案的范围内。
Claims (10)
1.一种稳定的三唑类抗真菌药干混悬剂，该干混悬剂由以下原料制备而成：伏立康唑、蔗糖、胶态二氧化硅、二氧化钛、黄原胶、枸橼酸钠、无水枸橼酸、苯甲酸钠和橘子香精，其中，质量占比为90％以上的黄原胶的粒径<75μm。
2.根据权利要求1所述的干混悬剂，其中，所述伏立康唑的粒径为D90为20-130μm，优选为30-100μm，更优选为30-80μm。
3.根据权利要求1或2所述的干混悬剂，其中，所述黄原胶的含量为0.2-0.4％w/w。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的干混悬剂，其中，所述干混悬剂的黏度为1000-2500mPa·S。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的干混悬剂，其中，所述干混悬剂由以下重量份的原料制备而成：
6.一种权利要求1至5中任一项所述的稳定的三唑类抗真菌药干混悬剂的制备方法，该方法包括如下步骤：
(1)将活性成分伏立康唑进行微粉化；
(2)将质量占比为90％以上粒径<75μm的黄原胶与蔗糖、胶态二氧化硅、二氧化钛和枸橼酸钠中的一种或多种混合均匀，然后粉碎，得到混合物1；
(3)将苯甲酸钠与蔗糖、胶态二氧化硅、二氧化钛和枸橼酸钠中的一种或多种混合均匀，然后粉碎，得到混合物2；
(4)将无水枸橼酸与蔗糖、胶态二氧化硅、二氧化钛和枸橼酸钠中的一种或多种混合均匀，然后粉碎，得到混合物3；
(5)将步骤(1)制备得到的微粉化的伏立康唑、步骤(2)制
备得到的混合物1、步骤(3)制备得到的混合物2、步骤(4)制备得到的混合物3、橘子香精混合均匀，得到混合物4；
(6)将步骤(5)制备得到的混合物4灌装进瓶子中，即得。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其中，在步骤(1)中，微粉化得到的伏立康唑的粒径为D90为20-130μm，优选为30-100μm，更优选为30-80μm。
8.根据权利要求6或7所述的制备方法，其中，在步骤(2)中，所述黄原胶与蔗糖、胶态二氧化硅、二氧化钛和枸橼酸钠中的一种或多种总和之间的质量比为1:50～1:120，优选为1:60～1:110。
9.根据权利要求6至8中任一项所述的制备方法，其中，在步骤(3)中，所述苯甲酸钠与蔗糖、胶态二氧化硅、二氧化钛和枸橼酸钠中的一种或多种总和之间的质量比为1:40～1:100，优选为1:50～1:90。
10.根据权利要求6至9中任一项所述的制备方法，其中，在步骤(4)中，所述无水枸橼酸与蔗糖、胶态二氧化硅、二氧化钛和枸橼酸钠中的一种或多种总和之间的质量比为1:10～1:60，优选为1:20～1:50。
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