HU211660A9 - Megestrol-acetátot tartalmazó gyógyszerkészítmények - Google Patents
Megestrol-acetátot tartalmazó gyógyszerkészítmények Download PDFInfo
- Publication number
- HU211660A9 HU211660A9 HU9500676P HU9500676P HU211660A9 HU 211660 A9 HU211660 A9 HU 211660A9 HU 9500676 P HU9500676 P HU 9500676P HU 9500676 P HU9500676 P HU 9500676P HU 211660 A9 HU211660 A9 HU 211660A9
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- megestrol acetate
- composition
- concentration
- polysorbate
- suspension
- Prior art date
Links
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 title claims description 56
- 229960004296 megestrol acetate Drugs 0.000 title claims description 54
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 25
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 39
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 15
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 claims description 14
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims description 14
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 claims description 14
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 12
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims description 9
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 claims description 9
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 claims description 9
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 claims description 8
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 claims description 7
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 claims description 7
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 claims description 7
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 6
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 6
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 claims description 6
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 claims description 6
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 claims description 6
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 claims description 5
- 229940100474 polyethylene glycol 1450 Drugs 0.000 claims description 5
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 claims description 5
- 244000248349 Citrus limon Species 0.000 claims description 4
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 4
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 4
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 claims 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 10
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 9
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 8
- 229920002534 Polyethylene Glycol 1450 Polymers 0.000 description 7
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 5
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229940100692 oral suspension Drugs 0.000 description 4
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 4
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000005189 flocculation Methods 0.000 description 3
- 230000016615 flocculation Effects 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 3
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3OC2=C1 GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 2
- 235000013681 dietary sucrose Nutrition 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 201000007741 female breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 201000002276 female breast carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 229940090004 megace Drugs 0.000 description 2
- 238000001935 peptisation Methods 0.000 description 2
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 2
- BKWJSCFKITXBBM-NTNOATJHSA-N (8s,9s,10r,13s,14s,17s)-17-acetyl-10,13-dimethyl-6-methylidene-2,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical class C1C(=C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 BKWJSCFKITXBBM-NTNOATJHSA-N 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229920002651 Polysorbate 85 Polymers 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- XGMPVBXKDAHORN-RBWIMXSLSA-N Triamcinolone diacetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](OC(C)=O)[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O XGMPVBXKDAHORN-RBWIMXSLSA-N 0.000 description 1
- TZIZWYVVGLXXFV-FLRHRWPCSA-N Triamcinolone hexacetonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)COC(=O)CC(C)(C)C)[C@@]1(C)C[C@@H]2O TZIZWYVVGLXXFV-FLRHRWPCSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000011360 adjunctive therapy Methods 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 description 1
- 229940087508 aristospan Drugs 0.000 description 1
- -1 buffered Substances 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- ALEXXDVDDISNDU-JZYPGELDSA-N cortisol 21-acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O ALEXXDVDDISNDU-JZYPGELDSA-N 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 239000003163 gonadal steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001067 hydrocortisone acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 230000001592 luteinising effect Effects 0.000 description 1
- 229940077341 megestrol acetate 40 mg Drugs 0.000 description 1
- 239000008385 outer phase Substances 0.000 description 1
- 239000011236 particulate material Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000007971 pharmaceutical suspension Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229940050929 polyethylene glycol 3350 Drugs 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229940113171 polysorbate 85 Drugs 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 229960003885 sodium benzoate Drugs 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009974 thixotropic effect Effects 0.000 description 1
- YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N triamcinolone acetonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
A találmány tárgyát megestrol-acetátot tartalmazó gyógyszerkészítmények képezik. Megestrol-acetát a Bristol-Myers Squibb Corporation által Megace bejegyzett néven daganatellenes (anti-neoplastic) hatóanyagként forgalmazott 17-a-aciloxi-6-metil-pregna4,6-dién generikus neve.
Kirk és munkatársai a U.S.Pat. 3 356 673 számú szabadalmi iratban közölnek egy laktózt, magnéziumsztearátot és keményítőt tartalmazó megestrol-acetát tablettás gyógyszerkészítményt. Szintén Kirk és munkatársai ismertetik, hogy a megestrol-acetát folyékony készítményeit oldatok, emulziók, szuszpenzió, szirupok és elixírek formájában vehetjük be, azonban az ilyen készítmények összetételét illetően nem adnak meg részleteket.
Petrow és munkatársai a U.S.Pat. 4 396 615 számú szabadalmi iratban közük androgén hormonnal kapcsolatos rendellenességek kezelési módszerét 6-metilén-progesteron-származékok megestrol-acetáttal egyidejű beadásával, azonban nem fejtik ki, hogy mi alkotja a megestrol-acetát készítményt.
Greaney és munkatársai a U.S.Pat. 4 370 321 számú szabadalmi iratban mellrák kezelésére megestrolacetátot alkalmazó kiegészítő terápiát közölnek. Speciálisan a megestrol-acetát készítmény típusát vagy öszszetételét nem írják le.
Labrie a U.S.Pat. 4 666 885 számú szabadalmi leírásban luteinizáló hormonoknak egy antiandrogénnel, például megestrol-acetáttal kombinált beadását tartalmazó kombinációs terápiát közöl női mellrák kezelésére. Pontosabban az ’855 számú szabadalmi leírásban a 8. hasáb 58-61. soraiban közük, hogy az anti-androgéneket orális beadáshoz hagyományos gyógyszerészeti kötőanyagokkal (például porlasztva szárított laktózzal és magnézium-sztearáttal) formázzák tablettákká vagy kapszulákká.
Labrie U.S.Pat. 4 760 053 számú szabadalmának tárgya nemi szteroidfüggő rákok kezelése kombinációs terápiával, amely megestrol-acetát alkalmazásából áll, de nem ismerteti a kezelésben használt gyógyszerkészítmény típusát vagy összetételét.
Labrie U.S.Pat. 4 775 661 számú szabadalmának tárgya női mellrák kezelésére szolgáló kombinációs terápia, amelyben a megestrol-acetátot alkalmas szteroid anti-androgénként ismerteti. Továbbá azt is közli, hogy a megestrol-acetát hatóanyagként keverhető kötőanyagokkal, például polietilénglikollal, és tartalmazhat ízjavító anyagokat, amelyeket tablettákba vagy drazsészemekbe lehet bedolgozni.
J.H. Von Roenn és munkatársai [Annals of Internál Medicine, 109, 840-841 (1988)] leírják megestrol-acetát használatát a humán immunhiányos vírusfertőzéssel (HÍV) társuló cachexia (leromlás) kezelésére. A megestrol-acetát dózisát közük, de a készítmény típusát vagy összetételét nem.
Jelenleg terápiás célokra a megestrol-acetát tabletta formában áll rendelkezésre. A fentiek szerint a technika állásából észlelhetően hiányoznak tabletta vagy kapszula formától eltérő megestrol-acetát gyógyszerkészítmények leírásai.
A megestrol-acetátnak a klinikai gyógyászatban való széleskörű alkalmazása szempontjából kívánatos lenne, hogy folyékony gyógyszerészeti adagolási formában is rendelkezésre álljon olyan esetekben, amikor a beteg képtelen tablettákat vagy kapszulákat lenyelni, vagy ha a nagy adag viszonylag nagy számú tabletta bevételét teszi szükségessé.
Ennélfogva a találmány egyik tárgya a megestrolacetát orális, folyékony gyógyszeradagolási formája.
A találmány másik tárgya megestrol-acetát szuszpenzió alakú orális, folyékony gyógyszeradagolási formája.
Szintén a találmány tárgya megestrol-acetát flokkulált szuszpenzió formájú orális, folyékony gyógyszeradagolási formája.
A találmány tárgya még olyan flokkulált szuszpenzió formájú megestrol-acetát gyógyszerkészítmény is, amely nem deflokkulálódik a termék eltarthatósági ideje alatt.
A találmány tárgya a megestrol-acetát orális, folyékony adagolási formája olyan vizes diszperzióban is, amely gyorsan diszpergálható marad egy minimálisan kétéves eltarthatósági idő alatt, ezáltal biztosítva a megestrol-acetát egyenletes adagolását.
A találmánnyal összhangban az orális megestrolacetát gyógyszerkészítmény a mikronizált megestrolacetátot poliszorbáttal és polietilénglikollal kombináltan, pufferolva tartalmazza, és ízesítésre édesítőszereket és aromaanyagokat adunk hozzá.
A találmány többi tárgya és előnyei a következő leírásból és a mellékelt szabadalmi igénypontokból kitűnnek.
A találmány egy előnyös megvalósítását alkotja egy mikronizált megestrol-acetátot 15-150 mg/ml koncentrációban egy 0,005 és 0,015 tömeg/térfogat (w/v)% közötti koncentrációjú poliszorbáttal és egy 5 w/v%nál nagyobb koncentrációjú polietilénglikollal kombináltan tartalmazó orális gyógyszerkészítmény, amely készítmény stabil flokkulált szuszpenziót képez vízben. A találmány egy előnyös megvalósításában a mikronizált megestrol-acetátot 15-150 mg/ml, előnyösen
20-120 mg/ml és legelőnyösebben 40 mg/ml koncentrációban tartalmazó orális gyógyszerkészítményt nyújt.
A szuszpenzió a diszperzió egy sajátos osztálya, amely egy alapvetően oldhatatlan, de egyenletesen diszpergálható szemcsés anyagból elkészített belső (szuszpendált) fázissal és egy szuszpendáló közeget vagy diszpergálószert tartalmazó külső fázissal rendelkezik. A találmány szerinti legelőnyösebb készítményben a belső fázis 3 és 10 pm közötti átlagos részecskeátmérővel rendelkező mikronizált megestrol-acetátot tartalmaz; és a külső fázis alapvetően tiszta vízből plusz poliszorbát 80-ból, polietilénglikol 1450-ből, xantángumiból, nátrium-benzoátból, citromsavból, szacharózból és ízesítőanyagokból tevődik össze.
A flokkulált szuszpenzió egy laza szemcsés anyag aggregátumot (pehely) tartalmaz, amelyben a diszkrét részecskéket egy hálózatszerű szerkezet tartja Össze. A pehely, amelyre mint „stabil pehely”-re hivatkozunk, rendszerint különböző mennyiségű folyékony közeget
HU 211 660 A9 vagy diszpergálószert zár magába a hálószerű szerkezeten belül, és hajlamos gyenge aggregátumban való összecsomósodásra.
A flokkulált szuszpenziók állás közben nem tömörödnek össze, és rázással könnyen diszpergálhatók. Egy flokkulált szuszpenzió formulázása általában felületaktív anyag, nedvesítőszer, védőkolloid/szuszpendálószer beállítást igényel olyan stabil pehely nyeréséhez, amely deflokkulálásnak vagy agglomerálásnak és ezáltal feltehetően tömörödésnek ellenáll. Tartósítószereket, puffereket, édesítőszereket és ízesítőszereket is alkalmazunk. A gyógyszerkészítmény kötőanyagok kiválasztása kritikus, mivel viszonylag kis változások befolyásolhatják egy stabil flokkulált szuszpenziós készítmény tulajdonságait.
A megestrol-acetát, egy hidrofób szilárd anyag, vízzel nem nedvesíthető könnyen, és felületi feszültsége viszonylag nagy, amelyet a részecske felületén abszorbeálódott bezárt levegő kihangsúlyoz. Ennélfogva szuszpenzió nyeréséhez és a fizikai stabilitás fenntartásához egy felületaktív anyag és egy nedvesítőszer alkalmazása szükséges.
A találmány szerinti flokkulált megestrol-acetát szuszpenzióhoz oly módon mikronizált megestrol-acetát szükséges, amelyben a részecskék tömegének 90%-a 20 pm alatti, és az átlagos részecskeátmérő 3,0 és 10 pm közötti, és amelyben a mikronizált részecskéket felületaktív anyaggal vagy nedvesítőszen-el, például poliszorbát 80-nal és polietilénglikol 1450-nel diszpergáljuk vízben, amely anyagok azért vannak jelen, hogy csökkentsék a részecske, a bezárt gáz és a víz közötti határfelületi feszültséget. Stabil pehely létrehozásánál különösen kritikus a felületaktív anyag vagy nedvesítőszer mennyisége. R.A. Nash szerint [Pharmaceutical Suspensions, Dosage Forms, (Marcel Decker, New York) 5. fejezet, 181. oldal] a felületaktív anyag szokásos koncentrációja 0,05 w/v%tól 0,5 w/v%-ig változik, és mennyisége a szuszpenzióba foglalandó szilárdanyag tartalomtól függ. Az 1. táblázatban - amely felsorol néhány jelenleg kereskedelmi forgalomban levő szteroid szuszpenziót (1989 Physicians Desk Reference, 43. kiadás) - ilyen szuszpenziók példáit és a poliszorbát 80 felületaktív anyag koncentrációját mutatjuk be.
1. táblázat
A szteroid szuszpenziókban a Physicians Desk
Reference, 43. kiadás szerint alkalmazott %-os poliszorbát 80 koncentráció
| Szteroid | Szteroid konc. mg/ml | Poliszorbát 80 w/v% |
| Aristocort Forte | 40 | 0,2 |
| Aristospan | 20 | 0,4 |
| 5 | 0,2 | |
| Korton-acetát | 25-50 | 0,4 |
| Decadron-LA | 8 | 0,075 |
| Depo-Provers | 100 | 0,184 |
| Hydeltre-T.B.A. | 20 | 0,1 |
| Hidrokorton-acetát | 25-50 | 0,4 |
| Kenalog-40 | 40 | 0,04 |
A fent jelzett poliszorbát koncentrációkkal előállított megestrol-acetát szuszpenziók deflokkulálás és tömörödés létrejötte esetén nem stabilak.
Az instant, stabil, flokkulált megestrol-acetát szuszpenzió megvalósítása céljából a poliszorbát koncentrációnak körülbelül 0,02 w/v%-nak vagy kevesebbnek, előnyösen 0,005 w/v% és 0,015 w/v% közöttinek és legelőnyösebben 0,01 w/v%-nak kell lenni. A 0,025 w/v%-os poliszorbát 80 koncentrációknál jelentős deflokkulálás és tömörödés megy végbe. A 0,0050,01 w/v% vagy ennél kisebb poliszorbát koncentrációknál fizikailag stabil terméket kapunk, azonban ezeknél a kicsiny koncentrációknál nehezebbé válik a mikronizált megestrol-acetát nedvesítése. Használhatunk a poliszorbát 80-hoz hasonló tulajdonságokkal rendelkező felületaktív anyagokat is. Ebben a vonatkozásban a poliszorbát 85 elfogadható nedvesítést tulajdonságokat ad. Egyéb alkalmazható felületaktív anyagok a poliszorbát 20,40,60 és 65.
A mikronizált megestrol-acetát nedvesítőképességét és szuszpendálhatóságát hidrofil polimer alkalmazásával javítjuk. Ebben a vonatkozásban a találmány szerinti megestrol-acetát szuszpenzió elkészítésében előnyös hidrofil polimer a polietilénglikol (PEG) 1450 5 w/v% és 30 vjN% közötti, előnyösen 12 w/v% és 24 w/v% közötti és legelőnyösebben 20 w/v% koncentrációban. A 30 w/v% PEG 1450 koncentráció a nagyobb szuszpenzió viszkozitás következtében némi kezelési problémát okoz, de egyébként elfogadható fizikai tulajdonságokkal bíró szuszpenziót ad. A 8%-nál kisebb PEG 1450 koncentrációkkal készített szuszpenziók további erőfeszítéseket igényelnek a hatóanyag nedvesítéséhez, és nem kívánatosnak tartjuk, hogy a hatóanyag egy kis maradék %-a száraz állapotban maradjon, amely levegőt tartalmaz magába zárva, és azután a folyadék felszínén lebeg. A polietilénglikol 3350 3 w/v% koncentrációban kevésbé hatékony teljesen nedvesített szuszpenzió előállításában, mint a PEG 1450. Körülbelül 400 és 4000 közötti átlagos molekulatömegű, más minőségű PEG-eket is alkalmazhatunk az előnyös koncentrációkban. A PEG 1450 különösen előnyös, mert a nagyobb molekulatömegek nagy viszkozitást eredményeznek, a kis molekulatömegek pedig rontják az ízt.
A xantángumit, mint szuszpendálószert előnyösen körülbelül 0,2 w/v%-ban alkalmazzuk. Egy szuszpendálószer alkalmazása a megestrol-acetát részecskéket a beadási időszakban hosszabb ideig egyenletesaen szuszpendált állapotban tartja, ezáltal lehetővé téve az egyenletes adagolást. A xantángumi azonnali viszkozitás visszanyeréses tixotróp tulajdonságokkal rendelkező nagy molekulatömegű poliszacharid. A xantángumi ebben a vonatkozásban 0,1-0,3 w/v koncentrációkban adja a leghasználhatóbb és legelegánsabb adagolási formát, és előnyös, a legelőnyösebb 0,2 w/v koncentrációban.
Hagyományos tartósítószereket, puffereket, édesítőszereket és ízesítőszereket alkalmazunk. Ebben a vonatkozásban a következők előnyösek:
Nárium-benzoát tartósítószer 0,2 w/v,
Citromsav-puffer és nátrium-citrát 0,244, illetve 0,015 w/v.
HU 211 660 A9
Szacharóz édesítőszer 5 w/v%,
Zöld citrom aroma 0,91 v/M.
1. példa
Megestrol-acetát készítmény
Egy 40 mg/ml megestrol-acetátot tartalmazó, zöld citrommal ízesített orális szuszpenzió a következő összetételű.
2. példa
Megestml-acetát készítmény
Egy 120 mg/ml megestrol-acetátot tartalmazó, zöld citrommal ízesített orális szuszpenzió a következő összetételű.
2. táblázát
Megestrol-acetát készítmény
| Alkotórész | Mennyiség per ml | wv% |
| Mikronizált megestrol-acetát | 40 mg | 4 |
| Polietilénglikol 1450 | 200 mg | 20 |
| Poliszorbát 80 | 0,1 mg | 0,01 |
| Xantángumi TF | 2,0 mg | 0,2 |
| Nátrium-benzoát | 2,0 mg | 0,2 |
| Citromsav | 2,44 mg | 0,244 |
| Nátrium-citrát | 0,15 mg | 0,015 |
| Szacharóz | 50,0 mg | 5,0 |
| N & A zöld citrom aroma #400639 | 0,91 | 0,091 |
| Tisztított víz | q.s.1,0 ml |
3. táblázat
Megestrol-acetát készítmény
| Alkotórész | Mennyiség per ml | w/v% |
| Mikronizált me gestrol-acetát | 120 mg | 12 |
| Polietilénglikol 1450 | 200 mg | 20 |
| Poliszorbát 80 | 0,1 mg | 0,01 |
| Xantángumi TF | 2,0 mg | 0,2 |
| Nátrium-benzoát | 2,0 mg | 0,2 |
| Citromsav | 2,44 mg | 0,244 |
| Nátrium-citrát | 0,15 mg | 0,015 |
| Szacharóz | 50,0 mg | 5,0 |
| N & A zöld citrom aroma #400639 | 0,91 | 0,091 |
| Tisztított víz | q.s.1,0 ml |
Az alkotórészek részarányos mennyiségeinek felhasználásával megestrol-acetát szuszpenzió előállítását a következőképpen végezzük. A PEG-nek körülbelül 90%-át megolvasztjuk (melegítjük), és ekvivalens tömegű vízzel és a poliszorbát 80-nal oldatkészítés céljából összekeverjük. Az oldatot lehűtjük szobahőmérsékletre, és hozzáadjuk a mikronizált megestrol-acetátot, és egy nagy nyíróerejű lapáttal, például egy Jiffy, Cowles vagy Hockmeyer lapáttal rendelkező Lightin keverő használatával diszpergáljuk. A xantángumit a megolvasztott PEG-nek körülbelül 10%-ában külön diszpergáljuk, és azután ezt a gumizagyot vízhez adjuk a gumi egyenletes hidratálásának eléréséhez. A cifrátokat, szacharózt, nátrium-benzoátot és az aromát azután a gumi diszperzióhoz adjuk hozzá, és a gumizagyot átbocsátjuk egy szitán. Ezt követően a gumi diszperziót és a megestrol-acetát diszperziót elegyítjük és egyöntetű orális szuszpenzió nyerésére összekeverjük. A teljes szuszpenziót ezután egy kolloidmalmon vagy homogenizátoron bocsátjuk át 40 mg/ml megestrol-acetát tartalmú orális szuszpenzió nyerésére. A 75 és 200 mg/ml közötti megestrol-acetátot tartalmazó szuszpenziókat hasonló módon állítjuk elő.
3. példa
Szuszpenzióstabilitás
Egy szuszpenzió elfogadhatóságának becslésére az egyik fő szempont a szuszpenzió flokkulálásra való hajlama. Általában minél nagyobb a flokkulálás, annál jobb az újra diszpergálhatóság. Ennek értékelésére megszokott eljárás a szedimentációs magasság mérése. Ez a megestrol-acetát szuszpenziós rendszerek fizikai stabilitásának meghatározására célszerű megközelítés. Alapvetően az eljárás a flokkulált szuszpenzió ülepedési sebességeinek meghatározására, a szedimentációs magasság időszakos méréseinek, egy térfogatos beosztású mérőhenger alkalmazásával, a rendszer megzavarása nélkül való elvégzését tartalmazza.
A 4. táblázatban adjuk meg a szedimentációs magasságot a teljes szuszpenziómagasság százalékában az
1. és 2. példa szerinti készítményben levő poliszorbát 80 eltérő koncentrációira.
4. táblázat
Szedimentációs magasság a teljes magasság %-ában
| PS 80 koncentráció w/v% | Idő (hét) | ||
| 0 | 4 | 15 | |
| 0,005 | 100 | 91 | 68 |
| 0,01 | 100 | 90 | 70 |
| 0,02 | 100 | 94 | 25 |
| 0,03 | 100 | 91 | 29 |
Nyilvánvaló, hogy a megestrol-acetát szuszpenzió relatív flokkulációs foka 0,005 és 0,01 w/v koncentrációknál jelentősen jobb, mint az, amelyet 0,02 w/v vagy annál nagyobb PS80 koncentrációknál találtunk.
HU 211 660 A9
4. példa
PEG 1450 szuszpenzió stabilitása
Az 1. és 2. példa szerinti készítményekben a PEG
1450 koncentrációk 5 w/v%-tól 20 w/v%-ig változnak. Az időközönként meghatározott szedimentációs magasságokat az 5. táblázatban adjuk meg.
5. táblázat
Szedimentációs magasság a teljes magassság %-ában
| PEG 1450 koncentráció w/v% | Idő (hét) | ||
| 0 | 4 | 15 | |
| 20 | 100 | 77 | 52 |
| 15 | 100 | 85 | 57 |
| 10 | 100 | - | 59 |
| 8 | 100 | - | 59 |
| 6 | 100 | - | - |
| 5 | 100 | - | - |
A részecskék rossz nedvesedését és a bezárt levegőt jelzik a leülepedett és felszínen levő részecskék, köztük a tiszta folyadékkal.
5.példa
A poliszorbát 80 szuszpenzióstabilitása
Az 1. és 2. példa szerinti készítményekben a PS80 koncentrációk 0,005 w/v%-tól 0,025 w/v%-ig változnak a hozzáadott xantángumi szuszpendálószer nélkül. Az időközönként meghatározott szedimentációs magasságokat a 6. táblázatban adjuk meg.
6. táblázat
Szedimentációs magasság a teljes magasság %-ában
| Poliszorbát 80 | |||||
| w/v% | 0,005 | 0,01 | 0,015 | 0,02 | 0,025 |
| 0 nap | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 |
| 1 nap | 55 | 51 | 44 | 44 | 45 |
| 2 nap | 51 | 48 | 41 | 39 | 16 |
| 3 nap | 49 | 45 | 41 | 39 | 14 |
| 6 nap | 48 | 45 | 41 | 38 | 14 |
| 36 nap | 46 | 44 | 39 | 35 | 13 |
| Felülúszó megjelenése a 36. napon | Tiszta | Tiszta | Zavaros | Opálos | Opálos |
Ez a példa alátámasztja a 3. példa hosszabb távú eredményeit abban, hogy míg az összes vizsgált PS80 koncentrációnál tapasztalható flokkuláció, a 0,005 w/v%-tól körülbelül 0,015 w/v%-ig terjedő koncentráció kitűnő stabilitású flokkulált szuszpenziókat biztosít.
Claims (10)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Mikronizált megestrol-acetátot 15-150 mg/ml koncentrációban, 0,005-0,015 tömeg/térfogat% koncentrációjú poliszorbáttal és 5 tömeg/térfogat%-nál nagyobb koncentrációjú polietilénglikollal kombináltan tartalmazó orális gyógyszerkészítmény, amely készítmény vízben stabil flokkulált szuszpenziót képez.
- 2. Az 1. igénypont szerinti készítmény, amelyben a mikronizált megestrol-acetát koncentrációja 20120 mg/ml.
- 3. Az 1. igénypont szerinti készítmény, amelyben a mikronizált megestrol-acetát koncentrációja 40 mg/ml.
- 4. Az 1. igénypont szerinti készítmény, amelyben poliszorbát 80-at alkalmazunk.
- 5. Az 1. igénypont szerinti készítmény, amelyben a polietilénglikol koncentrációja 5 és 30 tömeg/térfogat% közötti.
- 6. Az 1. igénypont szerinti készítmény, amelyben a polietilénglikol koncentrációja 12 és 24 tömeg/térfogat% közötti.
- 7. Az 1. igénypont szerinti készítmény, amelyben a polietilénglikol koncentrációja 20 tömeg/térfogat%.
- 8. Az 1. igénypont szerinti készítmény, amelyben a poliszorbát koncentrációja 0,01 tömeg/térfogat%.
- 9. Az 1. igénypont szerinti készítmény pufferokkal, édesítőszerekkel és ízesítőszerekkel.
- 10. Tomeg/térfogat% alapon 4% megestrol-acetátot, 20% polietilénglikol 1450-et, 0,01% poliszorbát 80-at, 0,2% xantángumit, 0,2% nátrium-benzoátot, 0,244% citromsavat, 0,015% nátrium-citrátot, 5% szacharózt, 0,091% zöld citrom aromát és a maradék részben tisztított vizet tartalmazó orális gyógyszerkészítmény, amely készítmény vízben stabil flokkulált szuszpenziót képez.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9500676P HU211660A9 (hu) | 1995-06-30 | 1995-06-30 | Megestrol-acetátot tartalmazó gyógyszerkészítmények |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9500676P HU211660A9 (hu) | 1995-06-30 | 1995-06-30 | Megestrol-acetátot tartalmazó gyógyszerkészítmények |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU211660A9 true HU211660A9 (hu) | 1995-12-28 |
Family
ID=10986574
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9500676P HU211660A9 (hu) | 1995-06-30 | 1995-06-30 | Megestrol-acetátot tartalmazó gyógyszerkészítmények |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| HU (1) | HU211660A9 (hu) |
-
1995
- 1995-06-30 HU HU9500676P patent/HU211660A9/hu unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5338732A (en) | Megestrol acetate formulation | |
| US4975465A (en) | Orally administrable ibuprofen compositions | |
| US6656505B2 (en) | Method for forming an aqueous flocculated suspension | |
| US20110244004A1 (en) | Antifungal composition with enhanced bioavailability | |
| FI103712B (fi) | Menetelmä uuden, huokoisen, homogeenisen, lyofilisoidun farmaseuttisen yksikköannosmuodossa olevan valmisteen valmistamiseksi | |
| AU2002257104A1 (en) | Antifungal composition with enhanced bioavailability | |
| US20020028794A1 (en) | Megestrol acetate suspension | |
| US20160089437A1 (en) | Flocculated megestrol acetate suspension | |
| JP2003533472A (ja) | 吸入用インスリン製剤 | |
| HU211660A9 (hu) | Megestrol-acetátot tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
| KR100762598B1 (ko) | 항혈전성 화합물을 포함하는 구강분산성 약제 조성물 | |
| JP2003533464A (ja) | 安定化ステロイド懸濁液 | |
| WO1995000133A1 (en) | Taste-masked acetaminophen suspensions and methods of making the same | |
| JP3936324B2 (ja) | 口腔内適用抗真菌剤 | |
| KR100900915B1 (ko) | 메게스트롤 아세테이트를 함유하는 현탁액 제제 및 이의제조방법 | |
| KR100841082B1 (ko) | 메게스트롤 아세테이트의 서상화된 현탁제 | |
| US20030198679A1 (en) | Flocculated pharmaceutical suspensions and methods for actives | |
| US11617795B2 (en) | Pharmaceutical syrup formulation or suspension | |
| JPH085784B2 (ja) | シロツプ剤 | |
| JP2003342186A (ja) | 鼻炎用内服液剤組成物 | |
| ZA200510175B (en) | Stable non-dihydrate azithromycin oral suspensions | |
| WO2023218482A1 (en) | Liquid oral formulation of apixaban or pharmaceutically acceptable salt thereof |