FI103712B - Menetelmä uuden, huokoisen, homogeenisen, lyofilisoidun farmaseuttisen yksikköannosmuodossa olevan valmisteen valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä uuden, huokoisen, homogeenisen, lyofilisoidun farmaseuttisen yksikköannosmuodossa olevan valmisteen valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI103712B FI103712B FI902553A FI902553A FI103712B FI 103712 B FI103712 B FI 103712B FI 902553 A FI902553 A FI 902553A FI 902553 A FI902553 A FI 902553A FI 103712 B FI103712 B FI 103712B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- preparation
- paste
- lyophilized
- water
- cyclodextrin
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
- A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
- A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Filtering Materials (AREA)
- Separation Using Semi-Permeable Membranes (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
103712
Menetelmä uuden, huokoisen, homogeenisen, lyofilisoidun farmaseuttisen yksikköannosmuodossa olevan valmisteen valmis tamiseksi % 5 Tämä keksintö koskee uuden kiinteän, yksittäisen, huokoisen ja homogeenisen farmaseuttisen valmisteen vai- mistusta.
FR-patenttijulkaisut 2 036 890 ja 2 366 835 kuvaavat farmaseuttisia valmisteita, joille on tunnusomaista, 10 että ne liukenevat ja hajoavat nopeasti vesiliuoksessa tai syljessä.
Kuitenkaan ei koskaan vielä ole ratkaistu ongelmaa suun kautta annosteltavan lääkkeen maun peittämiseksi haittaamatta samalla vaikuttavan aineen biologista käyt-15 täytymistä. Ongelmia voi ilmetä etenkin tällaisten farmaseuttisten aineiden annostelussa pienille lapsille ja vanhuksille sekä sellaisille potilaille, joilla on nielemisvaikeuksia .
: Keksinnön mukaisesti valmistettu uusi farmaseut- 20 tinen valmiste tekee mahdolliseksi annostelun tällai-sillekin potilaille, koska se liukenee tai hajoaa nopeasti vesiliuoksessa tai syljessä, peittämällä kitkerien, ärsyttävien aineiden tai happojen tai muun epämiellyttävän maun, jonka takia niitä ei voitaisi helposti antaa suun 25 kautta, ja saattamalla aine liukenemaan kontrolloidusti, jolloin taataan yhdisteen biologinen käyttökelpoisuus tai jopa parannetaan sitä.
Toisaalta keksinnön mukaisesti valmistettu uusi farmaseuttinen valmiste, joka sopii edullisesti päivystys-30 käyttöön, sopii myös edullisesti välittömään käyttöön, päinvastoin kuin tabletit tai kapselit, joiden sisältö on liian tiivis takaamaan sopivan hajoamisnopeuden.
Keksinnön kohteena on menetelmä uuden, huokoisen, homogeenisen lyofiloidun, farmaseuttisen yksikköannosmuo-35 dossa olevan valmisteen valmistamiseksi.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että suoritetaan seuraavat toimenpiteet: 2 103712 1) valmistetaan tahna, joka koostuu: a) inkluusioyhdisteestä, jonka määrä voi olla 98 %:iin asti valmisteen kuivapainosta ja joka sisältää: -yhtä tai useampaa vaikuttavaa ainetta, 5 -tietyn määrän syklodekstriiniä, niin että vaikut tavan aineen suhteellinen määrä (mooleina) syklodekst-riiniin nähden on alueella 1/1 - 1/10 -mahdollisesti inkluusiota helpottavaa lisäainetta; b) ainakin yhdestä seuraavista yhdisteistä: 10 -laimentimet, - sideaineet; c) mahdollisesti yhdestä tai useammasta lisäaineesta, jonka tarkoitus on: -parantaa makua, 15 -parantaa hajoamista, -muuttaa väriä, -parantaa säilyvyyttä.
sekä sopivasta määrästä vettä, jonka avulla saadun suspen-• sion viskositeettia säädetään, 20 2) tahna annostellaan yksittäisiin osiin, joiden koko ja tilavuus on etukäteen määritelty, 3) nämä lyofiloidaan, jolloin toimenpiteet 2) ja 3) voidaan suorittaa missä järjestyksessä tahansa.
25 Tässä uudessa farmaseuttisessa valmisteessa vaikut tavalla aineella tarkoitetaan kaikkia biologisesti vaikuttavia aineita ja erityisesti sellaisia molekyylejä, joilla ilmenee makuun, heikkoon liukoisuuteen tai liukenematto-muuteen, huonoon säilyvyyteen ja/tai biologiseen käyttö-30 kelpoisuuteen liittyviä valmistusongelmia.
Mitenkään rajoittamatta yleisesti käytettyjen vai kuttavien aineiden joukosta voidaan mainita reumalääkkeet ja muut kuin steroidipohjaiset tulehdusta poistavat lääkkeet (ketoprofeeni, ibuprofeeni, flurbiprofeeni, indometa-35 siini, fenyylibutatsoni, allopurinoli), kipulääkkeet, jot ka sisältävät tai eivät sisällä opiaatteja (parasetamoli, fenasetiini), yskänärsytystä vähentävät lääkkeet (ko- 3 103712 deiini, kodetyliini, alimematsiini), psyyken lääkkeet (trimipramiini, amineptiini, klorpromatsiini ja fenotiat-siinijohdannaiset, diatsepaami, loratsepan, nitratsepaami, meprobamaatti, tsopiklooni, suriklooni, ja syklopyr-5 rolonien johdannaiset), steroidit (hydrokortisoni, kor tisoni, progesteroni, testosteroni, prednisoloni, triam-konoloni, deksametasoni, betametatsoni, parametatsoni, fluokinoloni, beklometatsoni), barbituraatit (barbitaali, allobarbitaali, fenobarbitaali, pentobarbitaali, amobar-10 bitaali), antibiootit (pefloksakiini ja kinoloni-, tetrasykliini-, synergistiini-, metronidatsolityyppiset johdannaiset), allergioiden hoitoon tarkoitetut lääkkeet, astmalääkkeet, vitamiinit (A-vitamiini, E-vitamiini-, D-ryhmän vitamiinit, K-vitamiini), kouristusta ehkäisevät ja 15 eritystä ehkäisevät (omepratsoli) lääkkeet, sydän- ja verisuonitautien lääkket, aivoverisuonten laajentamiseen tarkoitetut lääkkeet (kinakainoli, oksiprenololi, pro-pranololi, nikergoliini), aivoja, maksaa suojaavat lääk-; keet, mahalaukkua ja suolistoa hoitavat lääkkeet, eh- 20 käisylääkkeet, rokotteet...
Lisäksi uusi farmaseuttinen valmiste voidaan tehdä kiinteään muotoon tavanomaisissa käyttöolosuhteissa nestemäisistä vaikuttavista aineista.
On selvää, että uutta yksittäisvalmistetta voidaan 25 soveltaa kaikenlaisten aineiden annostukseen yhtä hyvin ihmis- kuin eläinlääketieteen alueellakin, sekä ravintoaineisiin, diagnostiikkaan, kosmeetiikkaan, hygieniaan ja dietetiikkaan (esimerkiksi haleiinin muokkaus) ja jopa elintarvikkeiden lisäaineisiin.
30 Käytetty syklodekstriini voidaan valita yhtä hyvin cl-, β- tai τ- syklodekstriineistä tai polymeroiduista tai substituoiduista syklodekstriineistä, esimerkiksi hydrok-sietyyli- tai hydroksipropyyliradikaalien tai aminosyk-lodekstriinien joukosta, mutta yleensä käytetään mieluiten 35 β-syklodekstriiniä.
Laimentimellä tarkoitetaan farmaseuttisesti hyväksyttäviä aineita, mieluiten liukoisia, jotka parantavat 4 103712 uuden galeenisen valmisteen fysikaalisia ominaisuuksia. Näitä aineita voivat olla etenkin mannitoli, laktoosi, glysiini, sorbitoli, glukoosi, maltodekstriinit, syklo-dekstriinit tai niiden seokset, tai mahdollisesti oksidit 5 (magnesiumoksidi), karbonaatit (kalsiumkarbonaatti), fosfaatit (trikalsiumfosfaatti) tai selluloosat (mikrokitei-nen selluloosa).
Sideaineella tarkoitetaan mitä tahansa veteen liukenevaa tai dispergoituvaa ainetta, joka on farmaseutti-10 sesti hyväksyttävä ja inertti inkluusioyhdisteen kannalta. Nämä aineet ovat erityisesti polypeptideitä, kuten gelatiini tai osittain hydrolysoitu gelatiini, kolloidit, suu-rimolekyyliset polysakkaridit, pitkäketjuiset polymeerit, joista saadaan kolloidiliuoksia, esimerkiksi luonnonkumit 15 (kuten arabikumi, adraganttikumi), synteettiset tai puolisynteettiset kumit (glykosyyliglukaanit, ksantaani, dekstraani, dekstriini, alginaatit (natriumalginaatti), pektinaatit, selluloosajohdannaiset (mikrokiteinen sellu-; loosa, karboksimetyyliselluloosa), tärkkelyksen veteen 20 dispergoituvat johdannaiset, kolloidiset piidioksidit, bentoniitit, tai vielä muut kantaja-aineet, kuten polyvi-nyylialkoholi, polyvinyylipyrrolidoni, polyetyleeniglyko-lit (PEG 20 000, etenkin PEG 6 000), akryylipolymeerit tai -kopolymeerit tai vielä edellä mainittujen aineiden seok-25 set.
On selvää, että uuden farmaseuttisen valmisteen pitää välttämättä sisältää ainakin yhtä ainetta, joka on valittu edellä mainittujen laimentimien ja sideaineiden joukosta, mutta voi olla myös edullista käyttä yhtaikaa 30 yhtä tai useampaa laimenninta ja/tai yhtä tai useampaa sideainetta.
Lisäksi uusi galeeninen valmiste voi sisältää muita lisäaineita, kuten väriaineita, makua muuttavia aineita, säilytysaineita, hajoamista estäviä aineita tai mitä ta-35 hansa muuta muun seoksen kanssa yhteensopivaa ainetta.
Makua muuttavia aineita voivat olla etenkin sakkaroosi, glukoosi, ksyloosi, sorbitoli, mannitoli, ksylito- l 5 103712 li, Sakariini, sakkarinaatit, syklamaatit, aspartaami, tai vielä sitruuna-, askorbiini- tai viinihappo, tai muu yleisesti elintarviketeollisuudessa tai farmaseuttisessa teollisuudessa käytetty makua muuttava aine, joka sopii yhteen i 5 sen kanssa käytettyjen yhdisteiden kanssa.
Väriaineet ja säilöntäaineet ovat yleisesti farmaseuttisessa ja elintarviketeollisuudessa käytettyjä aineita .
Hajoamista parantavista aineista voidaan käyttää 10 hydrofiilisiä laimentimia tai murentamisaineita. Etenkin sokereita (etenkin laktoosia, glukoosia, mannitolia, levu-loosia, sorbitolia, maltodekstriiniä) tai piidioksidia.
Inkluusiota helpottavia aineita voivat olla etenkin puskuriliuokset tai muut elektrolyyttiliuokset tai vaikut-15 tavan aineen apuliuottimet. Esimerkiksi voidaan edullisesti lisätä natriumkloridia tai dioktyylisulfosukkinaattia.
Keksinnön mukainen menetelmä sisältää seuraavat toimenpiteet: f 1) tahnan valmistus, joka sisältää edellä kohdissa * 20 (a) - (c) lueteltuja eri aineksia sekä sopivan määrän vet tä saadun suspension viskositeetin säätämiseksi, 2) tahnan jakaminen yksittäisiin, muodoltaan ja tilavuudeltaan etukäteen määrättyihin osiin, 3) lyofilisointi.
25 On selvää, että vaikuttavasta aineesta ja syklo- dekstriinistä muodostunut inkluusioyhdiste voidaan valmistaa joko ennen lyofilisoitavan tahnan valmistusta tai in situ tahnaa valmistettaessa. Tämä toinen vaihtoehto on erityisen edullinen, koska sen avulla voidaan valmistaa 30 lyofilisoitava seos yhdellä kertaa.
Toisaalta on selvää, että tuotteen jakaminen voi- • .
daan suorittaa myös mekaanisesti lyofilisoinnin jälkeen, mutta on parempi jakaa tahna muodoltaan ja kooltaan ennalta määrättyihin kennoihin ennen lyofilisointia. Vaikutta-35 van aineen tai vaikuttavien aineiden määrä ja kennojen muoto ja koko on laskettu niin, että kuhunkin yksittäiseen annokseen saadaan tarkka määrä vaikuttavaa ainetta.
6 103712
Kun inkluusioyhdiste on valmistettu etukäteen, se voidaan valmistaa nesteestä (kerasaostus) tai kiinteästä aineesta (sekoittaminen). Vaikuttavan aineen suhteellinen määrä (mooleina) syklodektstriiniin verrattuna vaihtelee 5 suhteissa l/l - 1/10. Yhdiste voidaan valmistaa etenkin sekoittamalla sopivat määrät pieneen vesimäärään (niin, että saadaan tarpeeksi juokseva tahna, joka mahdollistaa inkluusioprosessin), sitten saatu suspensio kuivataan.
Kun inkluusioyhdiste on valmistettu in situ, ainek-10 set lisätään suoraan lyofilisoitavaksi tarkoitettuun tahnaan tarkalleen edellä määritellyissä suhteissa.
Yleisesti ottaen inkluusioyhdisteen kokonaismäärä vaihtelee vaikuttavan aineen luonteen mukaisesti, mutta on selvää, että tästä uudesta kiinteästä valmisteesta voidaan 15 valmistaa yksittäisiä annoksia, joiden vaikuttavan aineen määrä on suuri. Yleensä inkluusioyhdisteen määrä voi olla jopa 98 % kuivapainosta, kuitenkin edullinen määrä voi vaihdella alueella 18 - 98 %.
Toinen tämän uuden galeenisen valmisteen etu on se, 20 että sen avulla on mahdollista valmistaa homogeenisempi seos hyvin pienistä määristä vaikuttavia aineita lisäämällä sen kokonaispainoa inkluusioyhdistettä valmistettaessa.
Laimentimet voivat muodostaa 0 - 80 % lyofilisaatin kokonaiskuivapainosta.
25 Yleensä sideaineet eivät aina ole välttämättömiä, mutta ne voivat muodostaa 0,01 - 10 % lyofilisaatin kokonaiskuivapainosta, jolloin edullinen määrä on 0,5 - 3 % laskettuna komponenttien kuivapainosta.
Lyofilisoitavan tahnan muodostamiseksi lisättävä 30 vesimäärä määritetään niin, että saadun suspension Teologiset ominaisuudet mahdollistavat yhdisteen tasaisen jakautumisen (juoksevuus, seoksen homogeenisuus, annostellun tilavuuden tasaisuus, suspension pysyvyys annostelun aikana) . Veden määrä säädetään usein niin, että kiinteä ai-35 nes muodostaa noin 50 % seoksesta. Yleensä se voi vaihdella 35 - 80 % seoksen kuiva-aineesta.
7 103712
Lyofilisoitavan tahnan muodostava seos tai inkluu-sioyhdiste (kun tämä valmistetaan erikseen) valmistetaan yleensä huoneen lämpötilassa; mutta se voidaan myös valmistaa 5-80 °C:een lämpötilassa (edellyttäen, että vai-5 kuttava aine on stabiili siinä lämpötilassa).
On selvää, että sideaineen, laimentimen tai veden määrän tai ainesten luonteen muuttaminen voi Johtaa muutoksiin valmistetun yksittäisvalmisteen laadussa Ja näin sen avulla voidaan valmistaa kontrolloidusti liukeneva 10 yhdiste.
Suspension annostelu tehdään käsin tai automaattisesti kertakäyttömateriaaliin. Yleensä tähän tarkoitukseen valmistetut kennot on tehty polyvinyylikloridista.
Lyofilisoinnilla saadaan siten näin valmistettuun 15 uuteen farmaseuttiseen valmisteeseen huokoinen rakenne, joka mahdollistaa nopean hajoamisen veteen tai suoraan sylkeen.
Uusi yksittäinen kiinteä valmiste on keksinnön mu- • kaisesti tarkoitettu erityisesti suun kautta tapahtuvaan • ’ 20 annostukseen, mutta sitä voidaan käyttää myös peräsuolen tai emättimen kautta tapahtuvaan annostukseen.
Huomioon ottaen tämän uuden yksittäisvalmisteen edut, valmiste on erityisesti tarkoitettu pediatriassa tai geriatriassa käytettäviin farmaseuttisiin valmisteisiin. 25 Se on erityisen hyödyllinen, kun vaikuttavat aineet ovat liukenemattomia, epästabiileita, epämiellyttävän makuisia tai ne eivät ole biologisesti riitävän käyttökelpoisia.
Seuraavat esimerkit valaisevat tätä keksintöä.
8 103712
Esimerkki 1 OLSA-tyyppisessä kiertosekoittimessa valmistetaan esiseos, joka sisältää vaikuttavaa ainetta ja täyteaineita ja jonka koostumus on seuraava (yksittäisvalmiste): 5 ketoprofeeni 0,025 g B-syklodekstriini 0,552 g
Dekstraani 70 0,020 g mannitoli 0,100 g makuaine 0,030 g 10 aspartaami 0,010 g
Jauheseosta sekoitetaan kuivana 30 minuutin ajan, sitten lisätään 0,310 g vettä yksikköä kohti ja sekoitetaan tunnin ajan huoneen lämpötilassa.
Näin saatu väkevä suspensio annostellaan CITUS-an-15 nostelijalla 1,2 cm3:n suuruisiin polyvinyylikloridiken- noihin.
Suspensiota sisältävä polyvinyylikloridikennosto pannaan heti annostelun jälkeen lyofilisaattoriin jäähdy-: tettäväksi -50 °C:een lämpötilaan normaalipaineesa noin 2 20 tunniksi. Alennetussa paineessa tapahtuneen 12 tunnin kuivauksen jälkeen lämpötila nostetaan asteittain 5 °C:een välein 30 °C:seen.
Saadut lyofilisaatit suljetaan heti lämpöliimausta käyttäen riittävän ohuella alumiinikalvolla, jotta puser-25 rettaessa valmistetta kennosta se ei murenisi.
Lyofilisaatin hajoamisaika vedessä vaihtelee 1-3 minuuttiin.
Esimerkki 2
Tehdään kuten edellä olleessa esimerkissä 1, mutta 30 käytetään lähtöaineina alla olevia komponentteja (yksittäisvalmiste ): ketoprofeeni 0,050 g B-syklodekstriini 1,108 g
Dekstraani 70 0,020 g 35 makuaine 0,030 g aspartaami 0,010 g 9 103712 sitten lisätään 0,480 g vettä, valmistetaan lyofilisaatit, jotka on jaettu 1,6 cm3:n suuruisiin polyvinyylikloridi-kennoihin ja joiden kovuus ja hajoavuus sopivat tämän keksinnön mukaiseen käyttöön.
5 Esimerkki 3
Tehdään kuten edellä olleessa esimerkissä 1, mutta käytetään lähtöaineina seuraavia komponentteja (yksittäis-valmiste): ketoprofeeni 0,025 g 10 B-syklodekstriini 0,558 g jauheinen piidioksidi 0,004 g mannitoli 0,101 g laktoosi 0,101 g makuaine 0,036 g 15 aspartaami 0,008 g sitten lisätään 0,500 g vettä, valmistetaan lyofilisaatit, jotka on jaettu 1,6 cm3:n suuruisiin polyvinyylikloridi-kennoihin ja joiden kovuus ja hajoavuus sopivat tämän kek-| sinnön mukaiseen käyttöön.
20 Esimerkki 4
Tehdään kuten edellä olleessa esimerkissä 1, mutta käytetään lähtöaineina: ketoprofeeni 0,025 g B-syklodekstriini 0,558 g 25 mannitoli 0,294 g laktoosi 0,146 g makuaine 0,046 g aspartaami 0,011 g
Kun on lisätty 0,648 g vettä, sekoitettu 1 tunti 30 huoneen lämpötilassa, jaettu 1,6 cm3:n suuruisiin polyvi-nyylikloridikennoihin ja sitten lyofilisoitu ja pakattu, saadaan kovuudeltaan ja hajoamiseltaan hyvälaatuinen lyo-filisaatti.
l0 103712
Esimerkki 5
Tehdään kuten edellä olleessa esimerkissä 1, mutta käytetään lähtöaineina (yksittäisvalmiste): ketoprofeeni 0,025 g 5 B-syklodekstriini 0,557 g natriumdioktyylisulfosukkinaatti 0,001 g laktoosi 0,086 g sorbitoli 0,029 g makuaine 0,032 g 10 aspartaami 0,007 g
Kun on lisätty 0,470 g vettä, sekoitettu 1 tunti huoneen lämpötilassa, jaettu 1,6 cm3:n suuruisiin polyvi-nyylikloridikennoihin ja sitten lyofilisoitu ja pakattu, saadaan kovuudeltaan ja hajoamiseltaan hyvälaatuinen lyo-15 filisaatti.
Esimerkki 6
Valmistetaan OLSA-tyyppisessä kiertosekoittimessa esiseos, jossa on (yksittäisvalmiste): : ketoprofeeni 0,025 g 20 B-syklodekstriini 0,558 g sekoittamalla 5 minuutin ajan.
Saatu seos kostutetaan vedellä (pieni määrä) ja sekoitetaan 30 °C:ssa 2 tuntia 30 minuuttia, kuivataan sitten uunissa ja seulotaan 0,5 mm:n sihdin läpi.
25 Näin saatua inkluusioyhdistettä sekoitetaan kuivana 30 minuutin ajan seuraavien täyteaineiden kanssa (yksit täisvalmiste) : mannitoli 0,294 g laktoosi 0,146 g 30 makuaine 0,046 g aspartaami 0,011 g
Kun on lisätty 0,864 g vettä ja sekoitettu tunnin ajan, suspensio jaetaan 1,6 cm3:n suuruisiin polyvinyylik-loridikennoihin, sitten lyofilisoidaan ja pakataan, kuten 35 edellä olevassa esimerkissä 1 on kuvattu.
u 103712
Esimerkki 7
Tehdään kuten esimerkissä 1, mutta käytetään 700 mg vettä yhtä yksikköä kohti lyofilisoitavaa tahnaa, valmistetaan lyofilisaatit, joissa on 25 mg:n annos trimipra-5 miinia ja jonka peruskoostumus on seuraava: trimipramiinimetaanisulfonaatti 33,16 mg Dekstraani 70 20,00 mg β-syklodekstriini 1000,00 mg
Saadut lyofilisaatit ovat liukoisia, mauttomia ei-10 vätkä hygroskooppisia.
Esimerkit 8-13
Vaikuttavaa ainetta ja β-syklodekstriiniä sekoitetaan 15 minuutin ajan, jotta saadaan homogeeninen seos.
Saatu seos kostutetaan riittävällä määrällä vettä, 15 jotta saadaan loppujen täyteaineiden lisäyksen jälkeen tahnamainen suspensio, joka voidaan annostella käsin (sopiva viskositeetti). Suurimmaksi täytemääräksi täysille 1.2 cm3:n kennoille on säädetty 1,35 g.
• Sekoittaminen suoritetaan keskinkertaisella nopeu- 20 della huoneen lämpötilassa 3 tunnin ajan (mielivaltainen aika). 30 minuuttia ennen sekoittamisen loppumista, lisätään loput täyteaineet. Tahnamainen suspensio annostellaan 1.2 cm3:n suuruisiin polyvinyylikloridikennoihin, sitten lyofilisoidaan pitämällä jäädytystaso -10 °C:ssa 1 tunnin 25 ajan.
Esimerkki 8
Yksittäisvalmiste:
Zopikloni : 0,030 g β-syklodekstriini : 0,220 g 30 Laktoosi : 0,250 g
Mannitoli : 0,250 g
Appelsiiniaromi : 0,030 g
Aspartaami : 0,010 g
Kun on lisätty 0,500 g vettä, sekoitettu, annostel-35 tu ja lyofilisoitu, saadaan kovuudeltaan ja hajoamiseltaan 12 103712 (pienempi tai yhtä suuri kuin 3 min) sopivanlaatuista lyo-filisaattia.
Esimerkki 9 Yksittäisvalmiste: 5 Fenobarbitaali : 0,100 g β-syklodekstriini : 0,490 g
Laktoosi : 0,100 g
Mannitoli : 0,100 g
Appelsiiniaromi : 0,030 g 10 Aspartaami : 0,010 g
Kun on lisätty 0,500 g vettä, sekoitettu, annosteltu ja lyofilisoitu, saadaan kovuudeltaan ja hajoamiseltaan (pienempi tai yhtä suuri kuin 3 min) sopivanlaatuista lyo-filisaattia.
15 Esimerkki 10
Yksittäisvalmiste: A-vitamiini : 0,060 g β-syklodekstriini : 0,148 g : Laktoosi : 0,300 g 20 Mannitoli : 0,300 g
Appelsiiniaromi : 0,030 g
Aspartaami : 0,010 g
Kun on lisätty 0,500 g vettä, sekoitettu, annosteltu ja lyofilisoitu, saadaan kovuudeltaan ja hajoamiseltaan 25 (pienempi tai yhtä suuri kuin 3 min) sopivanlaatuista lyo-filisaattia.
Esimerkki 11 Yksittäisvalmiste:
Sitruunaesanssi : 0,025 g 30 β-syklodekstriini : 0,250 g
Laktoosi X-laatu : 0,050 g
Mannitoli : 0,050 g
Aspartaami : 0,005 g
Kun on lisätty 0,600 g vettä, sekoitettu, annostel-35 tu ja lyofilisoitu, saadaan kovuudeltaan ja hajoamiseltaan 13 103712 (pienempi tai yhtä suuri kuin 3 min) sopivanlaatuista lyo-filisaattia.
Esimerkki 12
Yksittäisvalmiste: 5 Luonnon pristinamysiini : 0,100 g β-syklodekstriini : 0,490 g
Laktoosi : 0,100 g
Mannitoli : 0,100 g
Appelsiiniaromi : 0,030 g 10 Aspartaami : 0,010 g
Kun on lisätty 0,750 g vettä, sekoitettu, annosteltu ja lyofilisoitu, saadaan kovuudeltaan ja hajoamisel-taan (pienempi tai yhtä suuri kuin 3 min) sopivanlaatuista lyofilisaattia.
15 Esimerkki 13
Yksittäisvalmiste: D3-vitamiini : 0,005 g β-syklodekstriini : 0,148 g • Laktoosi X-laatu : 0,300 g 20 Mannitoli : 0,300 g
Appelsiiniaromi : 0,030 g
Aspartaami : 0,010 g
Kun on lisätty 0,300 g vettä, sekoitettu, annosteltu ja lyofilisoitu, saadaan kovuudeltaan ja hajoamiseltaan 25 (pienempi tai yhtä suuri kuin 3 min) sopivanlaatuista lyo-filisaattia.
Claims (3)
1. Menetelmä uuden, huokoisen, homogeenisen lyofi-loidun, farmaseuttisen yksikköannosmuodossa olevan val- 5 misteen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että suoritetaan seuraavat toimenpiteet: 1. valmistetaan tahna, joka koostuu: a) inkluusioyhdisteestä, jonka määrä voi olla 98 %:iin asti valmisteen kuivapainosta ja joka sisältää: 10 -yhtä tai useampaa vaikuttavaa ainetta, -tietyn määrän syklodekstriiniä, niin että vaikuttavan aineen suhteellinen määrä (mooleina) syklodekst-riiniin nähden on alueella l/l - 1/10 -mahdollisesti inkluusiota helpottavaa lisäainetta; 15 b) ainakin yhdestä seuraavista yhdisteistä: -laimentimet, -sideaineet; c) mahdollisesti yhdestä tai useammasta lisäainees-: ta, jonka tarkoitus on: 20 -parantaa makua, -parantaa hajoamista, -muuttaa väriä, -parantaa säilyvyyttä. sekä sopivasta määrästä vettä, jonka avulla saadun suspen-25 sion viskositeettia säädetään, 2. tahna annostellaan yksittäisiin osiin, joiden koko ja tilavuus on etukäteen määritelty, 3. nämä lyofiloidaan, jolloin toimenpiteet 2) ja 3) voidaan suorittaa missä jär-30 jestyksessä tahansa.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että inkluusioyhdiste valmistetaan erikseen ennen lyofHoitavan seoksen valmistamista.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 35 tunnettu siitä, että inkluusioyhdiste valmistetaan in situ lyofiloitavan tahnan valmistuksen aikana. 103712
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8906781 | 1989-05-24 | ||
| FR8906781A FR2647343B1 (fr) | 1989-05-24 | 1989-05-24 | Nouvelle forme pharmaceutique poreuse et sa preparation |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI902553A0 FI902553A0 (fi) | 1990-05-23 |
| FI103712B true FI103712B (fi) | 1999-08-31 |
| FI103712B1 FI103712B1 (fi) | 1999-08-31 |
Family
ID=9381955
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI902553A FI103712B1 (fi) | 1989-05-24 | 1990-05-23 | Menetelmä uuden, huokoisen, homogeenisen, lyofilisoidun farmaseuttisen yksikköannosmuodossa olevan valmisteen valmistamiseksi |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5244881A (fi) |
| EP (2) | EP0399902B1 (fi) |
| JP (1) | JP2948271B2 (fi) |
| KR (1) | KR0163423B1 (fi) |
| AT (2) | ATE98867T1 (fi) |
| AU (2) | AU623779B2 (fi) |
| CA (2) | CA2017360A1 (fi) |
| DD (1) | DD297915A5 (fi) |
| DE (2) | DE69000641T2 (fi) |
| DK (2) | DK0399903T3 (fi) |
| ES (2) | ES2062437T3 (fi) |
| FI (1) | FI103712B1 (fi) |
| FR (1) | FR2647343B1 (fi) |
| GR (1) | GR3006655T3 (fi) |
| IE (2) | IE64370B1 (fi) |
| IL (2) | IL94459A (fi) |
| NO (1) | NO180517C (fi) |
| NZ (2) | NZ233766A (fi) |
| PL (1) | PL285327A1 (fi) |
| PT (2) | PT94139B (fi) |
| TW (1) | TW257672B (fi) |
| WO (1) | WO1990014089A1 (fi) |
| YU (1) | YU100790A (fi) |
| ZA (2) | ZA903895B (fi) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0519428B1 (en) * | 1991-06-21 | 2000-09-20 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Cyclodextrin compositions with fumagillol derivates |
| AU666509B2 (en) | 1991-12-24 | 1996-02-15 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Intrabuccally disintegrating preparation and production thereof |
| GB9318880D0 (en) * | 1993-09-11 | 1993-10-27 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceutical composition |
| AU2531295A (en) * | 1994-05-27 | 1995-12-21 | Farmarc Nederland Bv | Pharmaceutical composition |
| WO1998036738A1 (en) * | 1997-02-20 | 1998-08-27 | Therics, Inc. | Dosage form exhibiting rapid disperse properties, methods of use and process for the manufacture of same |
| BE1011251A3 (fr) | 1997-07-03 | 1999-06-01 | Ucb Sa | Compositions pharmaceutiques administrables par voie orale, comprenant une substance active et une cyclodextrine. |
| TW527195B (en) | 1997-10-09 | 2003-04-11 | Ssp Co Ltd | Fast-soluble solid pharmaceutical combinations |
| NZ506389A (en) * | 1998-02-05 | 2003-07-25 | Novartis Ag | Pharmaceutical compositions containing epothilone which can be optionally lyophilised |
| IT1304190B1 (it) * | 1998-12-18 | 2001-03-08 | Euphar Group Srl | Clatrati di deidroepiandrosterone e relative composizionifarmaceutiche |
| US6287603B1 (en) * | 1999-09-16 | 2001-09-11 | Nestec S.A. | Cyclodextrin flavor delivery systems |
| CN101632642B (zh) | 2002-01-15 | 2011-06-08 | Ucb法奇姆股份有限公司 | 口感和稳定性改善的配方 |
| IL163685A0 (en) | 2002-02-25 | 2005-12-18 | Diffusion Pharmaceuticals Llc | Bipolar trans carotenoid salts and their uses |
| US7759506B2 (en) | 2002-02-25 | 2010-07-20 | Diffusion Pharmaceuticals Llc | Bipolar trans carotenoid salts and their uses |
| DE10239531A1 (de) * | 2002-08-23 | 2004-03-04 | Gulbins, Erich, Prof. Dr. | Prophylaxe und Therapie von Infektionserkrankungen |
| DE10248314A1 (de) * | 2002-10-16 | 2004-04-29 | Dr. Suwelack Skin & Health Care Ag | Verwendung von Formkörpern zur äußeren Anwendung |
| FR2876910B1 (fr) * | 2004-10-21 | 2007-04-13 | Pierre Fabre Medicament Sa | Complexe comprenant la mequitazine, une cyclodextrine et un agent d'interaction |
| EA017982B1 (ru) | 2005-02-24 | 2013-04-30 | ДИФФЬЮЖН ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ ЭлЭлСи | Фармацевтическая композиция на основе транскаротиноидов и способы лечения опухоли |
| DE102005041860A1 (de) * | 2005-09-02 | 2007-03-08 | Schering Ag | Nanopartikulärer Einschluss- und Ladungskomplex für pharmazeutische Formulierungen |
| EP2146948A4 (en) | 2007-04-13 | 2010-08-04 | Diffusion Pharmaceuticals Llc | USE OF BIPOLAR TRANS-CAROTINOIDES AS PRE-TREATMENT AND TREATMENT OF PERIPHERAL VASCULAR DISEASE |
| JP2009091309A (ja) * | 2007-10-10 | 2009-04-30 | Japan Organo Co Ltd | バコパモニエラエキスを含有する組成物およびその製造方法ならびに飲食品 |
| AU2008319225B2 (en) | 2007-10-31 | 2016-09-29 | Diffusion Pharmaceuticals Llc | A new class of therapeutics that enhance small molecule diffusion |
| RU2011112926A (ru) * | 2008-09-05 | 2012-10-10 | МакНЕЙЛ-ППС, ИНК. (US) | Способ изготовления таблеток цетиризина |
| US10130689B2 (en) | 2009-06-22 | 2018-11-20 | Diffusion Pharmaceuticals Llc | Diffusion enhancing compounds and their use alone or with thrombolytics |
| EP2575487B1 (en) | 2010-06-02 | 2017-10-18 | Diffusion Pharmaceuticals Llc | Oral formulations of bipolar trans carotenoids |
| NZ608239A (en) * | 2010-09-13 | 2015-05-29 | Bev Rx Inc | Aqueous drug delivery system comprising off - flavor masking agent |
| RU2609198C1 (ru) * | 2016-01-25 | 2017-01-30 | Закрытое Акционерное Общество "БИОКОМ" | Твердая лекарственная форма имипрамина немедленного высвобождения и способ ее получения |
| EP3432929A4 (en) | 2016-03-24 | 2019-11-27 | Diffusion Pharmaceuticals LLC | USE OF BIPOLAR TRANSCAROTINOIDS WITH CHEMOTHERAPY AND RADIOTHERAPY FOR THE TREATMENT OF CANCER |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5443570B2 (fi) * | 1972-10-27 | 1979-12-20 | ||
| IE45770B1 (en) * | 1976-10-06 | 1982-11-17 | Wyeth John & Brother Ltd | Pharmaceutical dosage forms |
| US4165382A (en) * | 1977-10-17 | 1979-08-21 | Jose Pozuelo | Method of pharmacologically treating schizophrenia with alpha-methyl-para-tyrosine |
| US4349472A (en) * | 1979-04-27 | 1982-09-14 | Schering Corporation | (S)-8(1-Adamantanecarbonyloxy)-7-chloro-3-methyl-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine |
| US4284555A (en) * | 1979-04-27 | 1981-08-18 | Schering Corporation | 7-Chloro-8(substituted amino carbonyloxy)-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines |
| US4477378A (en) * | 1980-02-05 | 1984-10-16 | Schering Corp. | Esters of substituted 8-hydroxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines |
| JPS61267555A (ja) * | 1984-11-27 | 1986-11-27 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | キノリン誘導体及びそれを有効成分とする抗潰瘍剤 |
| GB8506792D0 (en) * | 1985-03-15 | 1985-04-17 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivatives of y-cyclodextrin |
| GB8613688D0 (en) * | 1986-06-05 | 1986-07-09 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical composition |
-
1989
- 1989-05-24 FR FR8906781A patent/FR2647343B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1990
- 1990-05-21 IE IE182190A patent/IE64370B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-05-21 IL IL9445990A patent/IL94459A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-05-21 ZA ZA903895A patent/ZA903895B/xx unknown
- 1990-05-21 IL IL94460A patent/IL94460A0/xx unknown
- 1990-05-22 ES ES90401369T patent/ES2062437T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-05-22 AT AT90401369T patent/ATE98867T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-05-22 WO PCT/FR1990/000359 patent/WO1990014089A1/fr unknown
- 1990-05-22 ES ES90401370T patent/ES2054289T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-05-22 NZ NZ233766A patent/NZ233766A/xx unknown
- 1990-05-22 DK DK90401370.3T patent/DK0399903T3/da active
- 1990-05-22 DE DE9090401370T patent/DE69000641T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-05-22 AU AU55828/90A patent/AU623779B2/en not_active Ceased
- 1990-05-22 AT AT90401370T patent/ATE83663T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-05-22 KR KR1019900007369A patent/KR0163423B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-05-22 DE DE90401369T patent/DE69005359T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-05-22 DK DK90401369.5T patent/DK0399902T3/da active
- 1990-05-22 EP EP90401369A patent/EP0399902B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1990-05-22 EP EP90401370A patent/EP0399903B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1990-05-22 AU AU57433/90A patent/AU631888B2/en not_active Ceased
- 1990-05-22 US US07/776,344 patent/US5244881A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-05-23 NZ NZ233784A patent/NZ233784A/xx unknown
- 1990-05-23 ZA ZA903978A patent/ZA903978B/xx unknown
- 1990-05-23 NO NO902280A patent/NO180517C/no unknown
- 1990-05-23 CA CA002017360A patent/CA2017360A1/fr not_active Abandoned
- 1990-05-23 PT PT94139A patent/PT94139B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-05-23 JP JP2131437A patent/JP2948271B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-05-23 DD DD90340952A patent/DD297915A5/de not_active IP Right Cessation
- 1990-05-23 PT PT94138A patent/PT94138B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-05-23 IE IE186290A patent/IE63317B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-05-23 CA CA002017355A patent/CA2017355A1/fr not_active Abandoned
- 1990-05-23 YU YU01007/90A patent/YU100790A/xx unknown
- 1990-05-23 FI FI902553A patent/FI103712B1/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-05-24 PL PL28532790A patent/PL285327A1/xx unknown
- 1990-05-30 TW TW079104379A patent/TW257672B/zh active
-
1992
- 1992-12-24 GR GR920401770T patent/GR3006655T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI103712B (fi) | Menetelmä uuden, huokoisen, homogeenisen, lyofilisoidun farmaseuttisen yksikköannosmuodossa olevan valmisteen valmistamiseksi | |
| US5206025A (en) | Porous pharmaceutical form and its preparation | |
| US4835187A (en) | Spray dried ibuprofen | |
| KR890002949B1 (ko) | 경구용 약제 조성물의 제조방법 | |
| RU2242968C2 (ru) | Быстродиспергирующаяся лекарственная форма, не содержащая желатин | |
| EP0582396B1 (en) | Taste-masking composition of bitter pharmaceutical agents | |
| US4760094A (en) | Spray dried acetaminophen | |
| IE61616B1 (en) | Pharmaceutical compositions | |
| US4835186A (en) | Spray dried ibuprofen | |
| JPH0819004B2 (ja) | 徐放性医薬製剤 | |
| KR950013752B1 (ko) | 분무 건조된 아세트아미노펜의 치료용 분말, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 제형 | |
| JP2019196367A (ja) | アプレピタント経口液体製剤 | |
| NZ548168A (en) | Multiparticulate formulations for oral delivery, comprising a core coated by melt-coating smaller excipient particles onto the core | |
| JPH0717866A (ja) | 医薬組成物 | |
| JP2511577B2 (ja) | アルギン酸プロピレングリコ―ルエステルからなる徐放性製剤 | |
| EP1855693B1 (en) | Azithromycin powder for oral suspension compositions | |
| JP3294033B2 (ja) | オブラート | |
| JP2000086503A (ja) | 錠剤医薬組成物 | |
| JP2023535829A (ja) | コーティングされたａｐｉを含む医薬組成物 | |
| JPH03236316A (ja) | クエン酸カルベタペンタン含有製剤 | |
| JPH05163151A (ja) | ラクツロース含有ゼリー製剤 | |
| CN113730350A (zh) | 一种磷酸二酯酶4抑制剂组合物 | |
| JP2002187840A (ja) | 分岐鎖アミノ酸を含有する医薬用懸濁剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: RHONE-POULENC SANTE |