PT94138B - Processo de preparacao de uma forma farmaceutica porosa a base de ciclodextrina - Google Patents
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Description
MEMORIA DESCRITIVA
O presente invento refere-se ao processo de preparação de uma nova forma farmacêutica sólida liofilizada, unitária, porosa e de aspecto homogéneo.
As patentes francesas 2 036 890 e 2 366 835 descrevem formas farmacêuticas que têm como caracteristica o facto de se dissolverem ou desintegrarem rapidamente, num meio aquoso ou na sali va.
No entanto, o problema de mascarar o sabor dos medicamentos destinados a administração oral sem, no entanto, afectar a biodisponibi1 idade do princípio activo, ainda não foi resolvido, nomeadamente no que se refere à administração de tais substâncias farmacêuticas numa criança jovem e num idoso, assim como em todos os sujeitos onde a deglutição é difícil e pode ser um problema.
A nova forma farmacêutica de acordo com a invenção, devido à sua desagregação e dissolução rápida, em meio aquoso ou na saliva, torna possível a administração a esses sujeitos, combinando a vantagem de mascarar o gosto de substâncias amargas, irritantes, ácidas, etc., ou de sabor inaceitável, que não podem ser facilmente administradas por via oral, com a vantagem de uma dissolução controlada do princípio activo, assegurando a manutenção e mesmo o melhoramento da biodisponibilidade do produto.
Por outro lado, a nova forma farmacêutica que apresenta a vantagem de uma utilização ambulatória, apresenta, igualmente, a vantagem de ficar imediatamente disponível, contrariamente aos comprimidos ou às cápsulas cujo conteúdo é demasiado compacto para assegurar uma velocidade de desagregação conveniente.
A nova forma farmacêutica liofilizada, de acordo com a invenção, é constituída por:
a) ura composto de inclusão compreendendo:
- um ou eventualmente vários princípios activos,
- uma quantidade predeterminada de ciclodextrina,
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-4- eventualmente um aditivo para facilitar a inclusão;
b) pelo menos uma substância escolhida de entre:
- diluentes,
- ligantes;
c) eventualmente um ou vários aditivos destinados a:
- melhorar o sabor,
- melhorar a desagregação,
- modificar a cor,
- melhorar a conservação.
Entende-se por principio activo conveniente para esta nova forma farmacêutica, toda a matéria biologicamente activa e, mais especialmente toda a molécula que possa apresentar dificuldades de formulação associadas a problemas de sabor, de fraca solubilidade ou de insolubilidade, de instabilidade e/ou de biodi sponibi1 idade.
A título não limitativo, entre as matérias activas correntemente utilizadas, podem-se citar os anti-reumáticos e os anti-inflamatórios não esteróides (cetoprofeno, ibuprofeno, flurbiprofeno, indometacina, fenilbutazona, alopurinol, etc.), os analgésicos opiáceos ou não opiáceos (paracetamol, fenacetina, etc.), os anti-tússicos (codeína, codetilina, alimemazina, etc.), os psicotrópicos (trimipramina, aminaptina, cloropromazina e derivados das fenotiazinas, diazepam, lorazepam, nitrazepam, meprobamato, zupiclona, suriclona e derivados da família das ciclopirrolonas, etc.), os esteróides (hidrocortisona, cortisona, progesterona, testosterona, prednisolona, triancinolona, dexametazona, betametazona, parametazona, fluocinolona, beclometazona, etc.), os barbitúrios (barbital, alobarbital, fenobarbital, pentobarbital , amobarbital, etc.), os anti-microbianos (pefloxacina e derivados da classe das quinolonas, tetraciclinas, sinergistinas, metronidazole, etc.), os medicamentos destinados ao tratamento de alergias, os anti-asmáticos, as vitaminas (vitamina A, vitamina E, vitaminas do grupo D, vitamina K), os
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-5anti-espasmódicos e anti-secretores (omeprazole), os cardiovasculares e os vasodilatadores cerebrais (quinacainol, oxprenolol, propanolol, nicergolina, etc.), os protectores cerebrais, os protectores hepáticos, os agentes terapêuticos do tracto gastrintestinal, os contraceptivos, as vacinas, etc..
Além disso, a nova forma farmacêutica pode permitir uma apresentação sólida de princípios activos líquidos nas condições habituais de utilização.
Entende-se que esta nova forma unitária se pode aplicar à administração de todos os tipos de substâncias, tanto em medicina humana como em veterinária, assim como aos agentes de nutrição, aos agentes de diagnóstico, aos agentes cosméticos, de higiene e de dietética (modificação do hálito por exemplo) ou mesmo no quadro dos adjuvantes de alimentação.
A ciclodextrina utilizada pode ser escolhida, indiferentemente, entre as ciclodextrinas α, β ou V , ou entre as ciclodextrinas polimerizadas ou substituídas, por exemplo, por radicais hidroxietilo ou hidroxipropilo ou entre as aminociclodextrinas, mas, de uma forma geral, prefere-se utilizar a β-ciclodextrina.
Entende-se por diluente as substâncias farmaceuticamente aceitáveis, de preferência solúveis, que melhoram as propriedades físicas da nova forma galénica. Estas substâncias podem ser escolhidas, nomeadamente, entre o manitol, a lactose, o glicol, o sorbitol, a glucose, as maltodextrinas, as ciclodextrinas ou suas misturas, ou, eventualmente, entre os óxidos (óxido de magnésio), os carbonatos (carbonato de' cálcio), os fosfatos (fosfato tricálcico) ou as celuloses (celulose microcristalina).
Entende-se por ligante toda a substância solúvel ou dispersável na água, aceitável do ponto de vista farmacêutico e inerte em relação ao composto de inclusão. Estas substâncias são escolhidas, nomeadamente, entre os polipéptidos tais como a gelatina ou a gelatina pareialmente hidrolisada, os colóides, os polissacáridos de peso molecular elevado, os polímeros de peso molecular elevado que podem dar soluções coloidais, por exemplo,
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-6as gomas sintéti cas naturais (goma arábica, goma adraganta), gomas ou semi-sintéticas (glicosi1glucanos, goma de xantano), a dextrana, a dextrina, os alginatos (alginato de sódio), os pectinatos, os derivados da celulose (celulose microcristalina, carboximetilcelulose, etc.), derivados hidrodispersíveis do amido, as sílicas coloidais, es bentonites, ou ainda outras substâncias de suporte, tais como o poli(álcool vinílico), a polivinilpirrolidona, os polietilenoglicois (PEG 20 000, PEG
000 nomeadamente), os polímeros acrílicos ou os copolímeros, ou ainda, as misturas das substâncias acima citadas.
Entende-se que a nova forma farmacêutica deve conter, necessariamente, pelo menos uma substância escolhida de entre os diluentes e os ligantes acima citados, mas pode ser igualmente vantajoso fazer intervir, simultaneamente, um ou mais diluentes e/ou um ou mais ligantes.
Por outro lado a nova forma galénica pode conter outros aditivos tais como corantes, substâncias que modificam o sabor, agentes conservantes, agentes destinados a impedir a desagregação ou quaisquer outras substâncias compatíveis com o resto da mistura.
podem ser, sorbitol, o
As substâncias que modificam o sabor nomeadamente, a sacarose, a glucose, a xilose, o manitol, o xilitol, a sacarina, os sacarinatos, os ciclamatos, o aspartamo, ou ainda os ácidos cítrico, ascórbico ou tartárico, ou quaisquer outras substâncias vulgarmente utilizadas para modificação do sabor, na indústria alimentar ou farmacêutica, e que sejam compatíveis com os produtos presentes na mistura.
Os agentes corantes e os agentes conservantes são aqueles que são vulgarmente utilizados na indústria farmacêutica e ali mentar.
Entre os agentes que melhoram a desagregação podem-se usar os diluentes hidrofílicos ou os agentes de desagregação, nomeadamente, os açúcares (lactose, glucose, manitol, levulose, sorbitol, maltodextrina, por exemplo) ou a sílica.
Os agentes que facilitam a inclusão podem ser escolhidos
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-7nomeadamente entre as soluções tampão ou outras soluções de electrólitos, ou entre os co-solventes do princípio activo. Por exemplo pode-se adicionar vantajosamente, o cloreto de sódio ou o dioctil-sulfossuccinato de sódio.
O presente invento refere-se ao processo de preparação da nova forma farmacêutica que compreende as operações seguintes:
) preparação de uma pasta contendo os diferentes constituintes citados anteriormente de a) a c), bem como uma quantidade de água conveniente, de modo a ajustar a viscosidade da suspensão obtida,
2) divisão da pasta em quantidades unitárias de forma e volume predeterminados,
3) liofilização.
Entende-se que o composto de inclusão formado pelo princípio activo e pela ciclodextrina pode ser alternativamente preparado antes da constituição da pasta a liofilizar ou in situ. durante a preparação da pasta. Esta segunda alternativa é particularmente vantajosa pois permite preparar mistura a liofilizar numa única operação.
Por outro lado, entende-se que a divisão do produto pode, igualmente, ser efectuada mecanicamente após a 1iofi1ização, mas é preferível repartir a pasta nos alvéolos de forma e dimensões predeterminadas, antes da operação de 1iofi1ização. A dosagem do (ou dos) princípio(s) activo(s) e, a forma e dimensões dos alvéolos, são calculadas de maneira a se obter uma quantidade precisa de principio activo em cada dose unitária.
Quando o composto de inclusão é preparado previamente, este pode ser obtido por via liquida (coprecipitação) ou por via sólida (malaxagem). A quantidade relativa (em moles) do princípio activo em relação à ciclodextrina, varia numa proporção de 1/1 a 1/10. O composto pode ser preparado, particularmente, por mistura das quantidades convenientes na presença de uma pequena quantidade de água (de modo a obter uma pasta suficientemente fluida para tornar possível o processo de inclusão), seguido da
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-8secagem da suspensão obtida.
Quando o composto de inclusão é preparado i n situ. os constituintes são introduzidos directamente na pasta destinada à liofilização, em proporções idênticas às proporções definidas acima.
De uma forma geral, a quantidade total do composto de inclusão varia de acordo com a natureza do princípio activo, mas entende-se que esta nova forma sólida pode permitir a preparação de doses unitárias com um teor elevado em princípio activo. De um modo geral, a quantidade de composto de inclusão pode ir até 98% em peso em relação à matéria seca, podendo a quantidade preferida ir de 18 a 98%.
Uma outra vantagem da nova forma galénica é a de permitir uma melhor homogeneização da mistura no caso dos princípios activos em muito pequena quantidade, devido a um aumento do peso molecular global quando da realização do composto de inclusão.
Os diluentes podem constituir 0 a 80% da massa seca total do 1iof i1izado.
De uma forma geral, os ligantes não são sempre indispensáveis, mas podem constituir de 0,01 a 10%, em relação à massa seca do liofilizado, estando pressuposto que se preferirá uma quantidade de 0,5 a 3% em relação à massa seca dos constituintes.
A quantidade de água introduzida para constituir a pasta a liofilizar é determinada de modo a que a suspensão obtida possua caracteristicas reológicas que permitam uma boa divisão do poduto (escoamento , homogeneidade da mistura, regularidade do volume repartido, estabilidade da suspensão durante a divisão). A quantidade de água será frequentemente ajustada de forma a que a massa sólida constitua cerca de 50% da mistura. Duma maneira geral ela poderá variar entre 35 e 80% em relação à massa seca da mi stura.
A mistura que constitui a pasta a liofilizar ou o composto de inclusão (quando este é preparado separadamente) são preparados à temperatura ambiente; mas podem ser preparados,
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-9igualmente, a uma temperatura de 5QC a cerca de 80QC com a condição de que o princípio activo em causa seja estável a essa temperatura) .
Entende-se que a modificação da quantidade de ligante, de diluente ou de água, ou da natureza dos constituintes pode causar modificações na qualidade da forma unitária preparada, e permitir assim a preparação de um produto de dissolução controlada.
A divisão da suspensão faz-se manualmente ou automaticamente, no material de condicionamento primário. De uma forma geral, os alvéolos destinados a esse efeito são constituídos de policloreto de vinilo.
A liofilização dá à nova forma farmacêutica assim obtida, uma estrutura porosa que permite uma desagregação rápida na água ou, directamente, na saliva.
A nova forma sólida unitária de acordo com a invenção é especialmente indicada para a administração oral, mas pode, igualmente, ser utilizada para administração por via recta] ou vaginal.
Tendo em conta as vantagens que apresenta, a nova forma unitária é, especialmente, indicada para as formulações farmacêuticas destinadas à pediatria ou à geriatria. É também particularmente interessante no caso de princípios activos insolúveis, instáveis, de sabor inaceitável ou de biodisponibi1idade insuficiente.
Os exemplos seguintes ilustram o presente invento.
Exemplo 1:
Num misturador orbital do tipo OLSA, prepara-se uma pré-mistura contendo o princípio activo e os excipientes e possuindo a composição seguinte (fórmula unitáia):
| - Cetoprofeno | 0,025 | g |
| - β-ciclodextri na | 0,554 | g |
| - Dextrana 70 | 0,020 | g |
| - Manitol | 0,100 | g |
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-10- Aroma 0,030 g
- Aspartamo 0,010 g
A massa pulverulenta é misturada a seco durante 30 minutos, após o que se adicionam 0,310 g de água por unidade e malaxa-se durante uma hora à temperatura ambiente.
A suspensão concentrada assim obtida é dividida por um doseador CÍTUS, pelos alvéolos de policloreto de vinilo de 1,2 3 cm .
A folha alveolada de policloreto de vinilo contendo a suspensão é introduzida num 1iofi1izador, imediatamente após a divisão, para ser congelada a uma temperatura de -50oC à pressão atmosférica, durante cerca de 2 horas. Depois da secagem durante 12 horas sob pressão reduzida, a temperatura é elevada, progressivamente, até 30QC, de 5 em 5QC.
Os liofilizados obtidos são directamente acondicionados, por selagem a quente com um filme de alumínio suficientemente fino para permitir retira-los dos alvéolos sem se desfazerem.
O tempo de desagregação do liofilizado em água varia entre 1 e 3 minutos
Exemplo 2:
Procedendo como anteriormente se descreveu no exemplo 1, mas a partir dos constituintes seguintes (fórmula unitária):
- Cetoprofeno 0,050 g
- β-ciclodextrina 1,108 g
- Dextrana 70 0,020 g
- Aroma 0,030 g
- Aspartamo 0,010 g após a adição de 0,480 g de água, prepararam-se os liofilizados 3 repartidos nos alvéolos de policloreto de vinilo de 1,6 cm , com as qualidades de dureza e de desagregação convenientes para a sua utilização segundo o presente invento.
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-11Exemplo 3
Procedendo como anteriormente se descreveu no exemplo 1, mas a partir dos constituintes seguintes (fórmula unitária):
- Cetoprofeno 0,025 g
- β-ciclodextrina 0,558 g
- Sílica em pó 0,004 g
- Manitol 0,101 g
- Lactose 0,101 g
- Aroma 0,036 g
- Aspartamo 0,008 g após a adição de 0,500 g de água, prepararam-se os liofilizados 3 repartidos nos alvéolos de policloreto de vinilo de 1,6 cm com as qualidades de dureza e desagregação convenientes para a sua utilização segundo o presente invento.
Exemplo 4
Procedendo como anteriormente se descreveu no exemplo 1 mas a partir de:
- Cetoprofeno 0,025 g
- β-ciclodextrina 0,558 g
- Manitol 0,294 g
- Lactose 0,146 g
- Aroma 0,046 g
- Aspartamo 0,011 g
Após a adição de 0,648 g de água, malaxagem durante 1 hora à temperatura ambiente, divisão pelos alvéolos de policloreto de 3 . . . vinilo de 1,6 cm , liofilização e acondicionamento, obtém-se um liofilizado de boa qualidade de dureza e de desagregação.
Exemplo 5
Procedendo como anteriormente se descreveu no exemplo 1, mas a partir de (fórmula unitária):
- Cetoprofeno 0,025 g
- β-ciclodextrina 0,557 g
- Diocti1-sulfossuccinato de sódio 0,001 g
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-12- Lactose 0,086 g
- Sorbitol 0,029 g
- Aroma 0,032 g
- Aspartamo 0,007 g após a adição de 0,470 g de água, malaxagem durante 1 hora à temperatura ambiente, divisão pelos alvéolos de policloreto de 3 vinilo de 1,2 cm , liofilização e condicionamento, obtém-se um liofilizado de qualidade conveniente de dureza e de desagregação. Exemplo 6
Num misturador orbital do tipo OLSA prepara-se uma pré-mistura de (fórmula unitária):
- Cetoprofeno 0,025 g
- β-ciclodextrina 0,558 g por agitação durante 5 minutos.
A mistura resultante é molhada com água (uma pequena quantidade) e é malaxada a 30QC durante 2 horas e 30 minutos, depois seca em estufa e peneirada numa grelha de 0,5 mm.
O composto de inclusão assim obtido é misturado a seco durante 30 minutos com os excipientes seguintes (fórmula unitária):
- Manitol 0,294 g
- Lactose 0,146 g
- Aroma 0,046 g
- Aspartamo 0,011 g
Após a durante uma policloreto acondicionada adição de 0,864 g hora, a suspensão de vinilo de 1,6 como anteriormente de água a mistura é malaxada é repartida pelos alvéolos de 3 cm e depois liofilizada e se descreveu no exemplo 1.
Exemplo 7
Procedendo como se descreveu no exemplo 1, mas utilizando 700 mg de água por unidade na preparação da pasta a liofilizar, obtiveram-se liofilizados doseados com 25 mg de trimipramina na
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-13forma de base com a composição seguinte:
| - Metanossulfonato de trimipramina | 33,16 | mg |
| - Dextrana 70 | 20,00 | mg |
| - β-ciclodextrina | 1000,00 | mg |
Os liofilizados obtidos são solúveis, insípidos e não higroscópicos.
Exemplos 8 a 13 princípio activo e a β-ciclodextrina são misturados a seco durante 15 minutos para se obter uma mistura homogénea.
A mistura obtida é molhada com uma quantidade de água suficiente para se obter, após a adição dos excipientes complementares, uma suspensão pastosa que possa sei· dividida manualmente (com viscosidade conveniente). A quantidade máxima que corresponde ao limite de enchimento dos alvéolos é fixada em 3
1,35 g para os alvéolos de 1,2 cm .
A malaxagem é efectuada a uma velocidade média, à temperatura ambiente, durante 3 horas (tempo arbitrário). Os excipientes complementares são adicionados 30 minutos antes do fim da malaxagem. A suspensão pastosa é dividida pelos alvéolos 3 de policloreto de vinilo de 1,2 cm, depois liofiliza-se mantendo um patamar de congelação a -10QC durante 1 hora.
Exemplo 8
Fórmula unitária:
Zopiclona β-ciclodextrina Lactose Manitol
Aroma de laranja Aspartamo
Após a adição de 1iofi1ização, obtém-se dureza e de desagregação
0,500 g de água, um liofilizado (inferior ou
0,030 g 0,220 g 0,250 g 0,250 g 0,030 g 0,010 g malaxagem, repartição e de qualidade conveniente de igual a 3 minutos).
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-14Exemplo 9
| Fórmula unitária: | ||
| Fenobarbi tal | : 0,100 | g |
| β-ciclodextrina | : 0,490 | g |
| Lactose | : 0,J00 | g |
| Manitol | : 0,100 | g |
| Aroma de laranja | : 0,030 | g |
| Aspartamo | : 0,010 | g |
Após a adição de 0,500 g de água, malaxagem, repartição e 1iofi1ização, obtém-se um liofilizado de qualidade conveniente de dureza e de desagregação (inferior ou igual a 3 minutos).
Exemplo 10
Fórmula unitária:
| Vitamina A | : 0,060 | g |
| β-ciclodextrina | : 0,148 | g |
| Lactose | : 0,300 | g |
| Manitol | : 0,300 | g |
| Aroma de laranja | : 0,030 | g |
| Aspartamo | : 0,010 | g |
Após a adição de 0,500 g de água, malaxagem, divisão e um
1iofi1ização, obtém-se /liofilizado de qualidade conveniente de dureza e de desagregação (inferior ou igual a 3 minutos).
Exemplo 11
Fórmula unitária:
| Essência de limão | : 0,025 | g |
| β-ciclodextrina | : 0,250 | g |
| Lactose do tipo lyoc | : 0,050 | g |
| Manitol | : 0,050 | g |
| Aspartamo | : 0,005 | g |
Após a adição de 0,600 g de água, malaxagem, divisão e 1iofi1ização, obtém-se um liofilizado de qualidade conveniente de dureza e de desagregação (inferior ou igual a 3 minutos).
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-15Exemplo 12
Fórmula unitária:
| Pristinamicina natural | : 0,100 | g | |
| β-ciclodextrina | : 0,490 | g | |
| Lactose | : 0,100 | g | |
| Manitol | : 0,100 | g | |
| Aroma de laranja | : 0,030 | g | |
| Aspartamo | : 0,010 | g | |
| Após a adição de 0,750 g de | água, malaxagem | 9 | divisão |
| 1iofi1ização, obtém-se um liofilizado | de qualidade conveniente | ||
| dureza e de desagregação (inferior ou | igual a 3 minutos | )· | |
| Exemplo 13 | |||
| Fórmula unitária: | |||
| Vitamina D3 | : 0,005 | g | |
| β-ciclodextrina | : 0,148 | g | |
| Lactose do tipo lyoc | : 0,300 | g | |
| Manitol | : 0,300 | g | |
| Aroma | : 0,030 | g | |
| Aspartamo | : 0,010 | g | |
| Após a adição de 0,300 g de | água, malaxagem | » | divisão |
1iofi1izaçao, obtém-se um liofilizado de qualidade conveniente de dureza e de desagregação (inferior ou igual a 3 minutos).
Claims (3)
- REIVINDICAÇOES1 - Processo de preparação de uma nova forma farmacêutica liofilizada unitária, porosa e de aspecto homogéneo, caracterizado por se efectuarem as operações seguintes:1) preparação de uma pasta constituída por:a) um composto de inclusão que compreende:- um ou eventualmente vários princípios activos e,- uma quantidade predeterminada de ciclodextrina,- eventualmente um aditivo para facilitar a inclusão,b) pelo menos uma substância escolhida de entre:- diluentes,- ligantes;c) eventualmente um ou vários aditivos destinados a:- melhorar o sabor,- melhorar a desagregação,- modificar a cor,- melhorar a conservação, ) bem como por uma quantidade de água conveniente, de modo a ajustar a viscosidade da suspensão resultante,
- 2) divisão da pasta em quantidades unitárias de forma e volume predeterminados,
- 3) liofilização, entenda-se que as operações 2) e 3) podem ser efectuadas, indiferentemente, por qualquer ordem.2 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto de inclusão ser preparado separadamente, antes da preparação da mistura a liofilizar.3 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado70 886ST 89017 a-17por o composto de inclusão ser preparado in situ. durante operação de preparação da pasta a liofilizar.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8906781A FR2647343B1 (fr) | 1989-05-24 | 1989-05-24 | Nouvelle forme pharmaceutique poreuse et sa preparation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
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