PT582396E - Composicoes para mascarar o gosto amargo de agentes farmaceuticos - Google Patents

Description

-i- DESCRICÃO "COMPOSIÇÕES PARA MASCARAR O GOSTO AMARGO DE AGENTES FARMACÊUTICOS"

Antecedentes da Invenção

Esta invenção relaciona-se com novas e valiosas composições em que é reduzido o gosto amargo ou sabor residual de um antibiótico azalida. Esta invenção também se relaciona com composições farmacêuticas de sabor mascarado contendo um antibiótico azalida, sendo as referidas composições capazes de ser mastigadas ou ingeridas sem a produção de um paladar ou sabor residual amargo.

Uma grande variedade de agentes farmacêuticos activos exibem a característica indesejável de produção de sabor amargo quer durante quer imediatamente a seguir a administração oral. Entre estes estão decididos tais agentes medicinais tão diversos como acetaminofeno, ampicilina, azitromicina, clorfeniramina, cimetidina, dextrometorfano, difenidramina, eritromicina, ibuprofen, penicilina, fenilbutazona, pseudoefedrina, ranitidina, espironolactona, e teofilina. Os antibióticos azalida e eritrolida são duas classes de agentes farmacêuticos particularmente amargos, e a azalida eritromicina está entre os agentes farmacêuticos mais amargos conhecidos. O aroma amargo de um agente farmacêutico de carácter amargo numa suspensão líquida é inevitavelmente detectado durante o processo de beber ou imediatamente após ingerir. Adicionalmente, o aroma amargo de um agente -2- CL··—i farmacêutico amargo num comprimido, cápsula, suspensão ou outra forma de dosagem oral pode ser detectado após administração se o agente amargo ficar em contacto com as papilas gustativas tal como acontece se a forma de dosagem for mantida algum tempo na boca, por mastigação inadvertida da forma de dosagem ou devido a qualquer outra libertação do agente farmacêutico amargo. A administração de uma forma de dosagem oral é geralmente a via preferida de administração de muitos dos agentes farmacêuticos acima referidos porque permitem uma administração fácil, de baixo custo. Contudo, a aceitação do paciente pode por vezes ser um factor quando se pede ao paciente para ingerir um comprimido, cápsula ou suspensão. Os pacientes podem apresentar múltiplas razões para a sua recusa ou inacapacidade de aceitar a administração oral de um medicamento com apresentação não atraente, tamanho demasiado grande, sabor desagradável ou simples receio de que uma forma não mastigada possa ficar presa na garganta. Os pacientes que têm dificuldades com as formas de dosagem oral exibem ffequentemente um reflexo de rejeição ao abrir a boca que impede efectivamente a administração oral. Este problema é comum, mas não específico, de crianças. É consequentemente desejável formular agentes farmacêuticos de tal modo que os problemas acima mencionados sejam ultrapassados. Assim, foram desenvolvidos comprimidos mastigáveis que mostraram uma maior aceitação por parte dos pacientes tanto em crianças como indivíduos com problema de ingestão de comprimidos ou cápsulas inteiras. Contudo, muito ffequentemente um agente farmacêutico tem um sabor tão amargo que não pode ser tolerado quando mastigado, e o sabor desagradável ou residual conferido pelo agente amargo contribuirá para diminuir a inclinação dos pacientes para a auto-medicação da forma de dosagem oral. Existe, portanto, uma necessidade de mascarar o gosto amargo de agentes farmacêuticos de tal modo que o sabor -3- Aí h*.rfr CL— amargo seja reduzido ou eradicado de qualquer forma de dosagem oral que possa ser requerida para administração.

Convencionalmente, têm sido usados adoçantes e aromatizantes para mascarar sabores. Estes agentes funcionam geralmente com o objectivo de

fornecer um aroma secundário para a composição que se espera vir a sobrepor a qualquer sabor amargo. Esta técnica é algumas vezes capaz de mascarar sabores ligeiramente amargos de produtos farmacêuticos, mas os adoçantes tradicionais não são eficazes para mascarar o sabor amargo de agentes farmacêuticos poderosamente amargos como a azitromicina.

Estratégias alternativas que já foram utilizadas para mascarar o

sabor amargo de certos medicamentos incluem a microencapsulação de ingredientes activos com sabor desagradável numa cobertura de etilcelulose ou uma mistura de etilcelulose e hidroxipropilcelulose ou outros derivados de celulose para fornecer formas de dosagem mastigáveis com agentes para mascarar o sabor. Estes produtos da técnica prévia, contudo, apresentam a desvantagem de a cobertura de polímero libertar o agente activo de uma maneira consistente e podem não originar libertação imediata (ou temporizada). Além disso, o uso dos referidos derivados de celulose dentro ou em si próprios é muitas vezes insuficiente para garantir que é adequadamente mascarado o gosto potencialmente amargo de ingredienets activos como a azitromicina. A azitromicina é o nome genérico (Nomes Adoptados dos Estados

Unidos) para 9-desoxi-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A, um antibiótico de largo espectro que tem um dos mais potentes aromas amargos conhecidos. A azitromicina é citada pela priemira vez por Kobrehel et al., Patente U.S. N°. 4,517, 539, cuja publicação é aqui incorporada por referência. A azitromicina é também conhecida como N-metil-1 l-aza-10-desoxi-10-di-hidroeritromicina. -4- 0 sabor amargo da azitromicina acima mencionado produz um problema de conformidade sério por parte do paciente a não ser que formulada numa forma de dosagem oral em que o referido sabor amargo está mascarado ou reduzido. De um modo geral, a azitromicina está a ser comercializada como cápsula não mastigável. Esta representa um problema para alguns pacientes, tal como indicado previamente. É por este motivo um objecto desta invenção fornecer um método para reduzir o carácter amargo da azitromicina e outros antibióticos azalida. É ainda objecto posterior desta invenção fornecer uma formulação de e outros antibióticos azalida que seja mastigável, com sabor mascarado.

Sumário da Invenção A presente invenção é dirigida para uma composição farmacêutica compreendendo um antibiótico azalida, óxido de magnésio e um veículo farma-ceuticamente aceitável.

Especialmente preferidas são as composições desta invenção em que a azalida é azitromicina ou um sal derivado farmaceuticamente aceitável.

De uma forma vantajosa, a composição farmacêutica desta invenção utiliza ainda gluconato de cálcio.

Esta invenção também abrange um método de redução do carácter amargo de um antibiótico azalida como uma composição farmacêutica tal como previamente referido. -5-

Esta invenção ainda engloba também o uso de uma composição farmacêutica tal como acima referido para preparar um medicamento para o tratamento de uma infecção bacteriana.

Descrição Pormenorizada da Invenção

Para preparar a composição farmacêutica da presente invenção existe um procedimento directo, O agente farmacêutico desejado é misturado com óxido de magnésio e bem homogeneizado. Ocasionalmente será desejável aumentar ainda mais os efeitos de máscara do sabor da composição através da adição de gluconato de cálcio ou de um sal farmaceuticamente aceitável derivado. A quantidade de agente farmacêutico usado variará em função dos requisitos de dosagem do agente farmacêutico em particular a ser usado. Geralmente a quantidade do referido agente farmacêutico oscilará entre cerca de 10% do peso total da composição a cerca de 90% do peso total da composição e preferencialmente desde cerca de 10% a cerca de 50%. A quantidade de óxido de magnésio variará de acordo com a quantidade de agente farmacêutico amargo. Geralmente, contudo, a quantidade utilizada oscilará entre cerca de 1% do peso total da composição a cerca de 25% do peso total da composição e preferencialmente desde cerca de 1% até cerca de 16%. A quantidade de gluconato de cálcio utilizada também dependerá da quantidade de agente farmacêutico utilizada e do grau de amargo do agente farmacêutico utilizado. Geralmente a quantidade de gluconato de cálcio usada variará desde cerca de 0% a cerca de 25% do peso total da composição farmacêutica. Quando usado, a quantidade de gluconato de cálcio utilizada será preferencialmente de cerca de 5% a cerca de 20%. Geralmente, a quantidade de óxido de magnésio requerida é inferior quarulo usada em combinação com gluconato de cálcio (ou sal derivado) e em tais casos a quantidade preferida de óxido de magnésio oscilará entre cerca de 1% a cerca de 10%. A composição farmacêutica descrita acima é suficiente para fornecer o sabor mascarado de substâncias potencialmente amargas tais como os antibióticos da clase das azalidas, classe de que a azalida é membro. O gluconato de cálcio referido aqui existe facilmente acessível. A azitromicina é preparada pelo método citado em Bright, Patente U.S. N°. 4,474,468. O di-hidrato de azitromicina é preparado pelo método referido na International Patent publication N°. W089/00576. Claritromicina é preparada pelo método referido por Watanabe et al., Heterocycles, 1990, 31, 2121-4. A composição tal como acima descrita fornece as características desejadas de disfarce do sabor amargo da presente invenção. A fim de preparar a forma de comprimido ou de pó (para constituição) é frequentemente desejável adicionar outros excipientes à composição acima referida. Estes excipientes podem incluir adoçantes, aromatizantes, ligantes, estabilizantes, plastificadores, pigmentos, agentes de aglomeração e outros semelhantes a gosto.

Os adoçantes são algumas vezes usados para fornecer um aroma agradável à composição de sabor mascaradp. O aroma doce conferido pelos referidos adoçantes não é alterado ou reduzido pelo componenente que mascara o sabor. O referido componenente que mascara o sabor é específico para mascarara o sabor de agenets amargos. Adoçantes preferidos incluem os adoçantes artificiais tal como aspartame, sacarina, ciclamatos e outros a gosto, incluindo misturas de espartame e sacarina. Muitas vezes são preferidos adoçantes naturais -7-como sacarose, frutose, glucose, glicolato de sódio e os mono- e di-sacaridos. Também preferidas são as misturas de adoçantes naturais e artificiais, tais como a mistura de aspartame e outras tais misturas. O adoçante compreende cerca de 0,02% a cerca de 75% por peso do comprimido, dependendo do adoçante usado. Evidentemente, a quantidade de aspartame e sacarina utilizada será geralmente muito mais pequena que a quantidade de outros adoçantes acima mencinados e será preferencialmente inferior a cerca de 5% do peso do comprimido a ser administrado, quando usado isolado.

Os aromatizantes podem também ser usados para melhorar o aroma da composição e, tal como acontece com os adoçantes, o aroma agradável do aromatizante não é alteado ou reduzido pelo componente da presente invenção que mascara o sabor. Os aromatizantes a seguir aqui descritos podem ser usados isolados ou em combinação. Aromatizantes preferidos são, mas não estão limitados a, cereja, morango, uva, nata, baunilha, chocolate, moca, hortelã-pimenta, cola e a gosto. Em geral a quantidade total de aromatizante requerido para produzir aromatização satisfatória da composição é no máximo de 3% por peso da composição farmacêutica.

Os agentes ligantes que podem ser usados na preparação de formas de comprimidos da presente invenção incluem agentes ligantes tais como hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, carboximetilmetilcelulose de sódio e metilcelulose. A quantidade de ligante usado dependerá da natureza do agente farmacêutico em particular usado no fabrico, mas geralmente a quantidade de ligante não excederá 5% do peso total da composição farmacêutica. A composição poderá também conter um pigmento que pode ser usado para melhorar o aspecto do comprimido uma vez que uma coloração atraente fornecida por um pigmento pode por vezes melhorar a aceitação ddo paciente. Geralmente o tamanho de partícula dos pigmentos estará entre cinco e dez micrometrosm, quando o referido pigmento é usado. Pigmentos tais como dióxido de titânio, óxido de ferro e vários outros pigmentos coloridos, incluindo corantes vegetais, podem ser usados. A vida de prateleira de agentes farmac~euticos de algum modo instáveis ou sensíveis à luz pode ser frequentemente melhorada através dos efeitos estabilizantes de pigmentos e agentes de opacidade. Quando são usados pigmentos ou agentes de opacidade, é por vezes preferido que os plastificantes não iónicos tais como polissorbato 60, polissorbato 80, polivinilpirrolidona, propilenoglicol e outros a gosto sejam utilizados se o uso de um plastificante for desejado.

Em muitas incorporações desta invenção pode ser desejável adicionar um diluente ou agente de aglomeração à composição. Diluenets aceitáveis úteis nas incorporações da presente invenção incluem dextrose, sorbitol, sacarose, lactose, e manitol, ureia, sais como por exemplo cloreto de potássio, cloreto de sódio, sais de fosfato, gelatina, amido, derivado natural ou sintético de celulose incluindo, por exemplo meti-, etil-, propil-, hidroximetil-, hidroxietil-, hidroxipropil-, ou hidroxipropilmetil- celulose, silica, álcool polivinílico, polivinilpirrolidona e ácido esteárico e seus sais por exemplo estearato de magnésio, entre outros. Geralmente o tipo e quantidade de diluente ou de agente de aglomeração depende das características fisico-quimicas do agente farmacêutico a ser formulado. O diluente compreende geralmente desde cerca de 0,1% a cerca de 95% por peso da composição e compreende preferencialmente entre cerca de 10% a cerca de 35% por peso da composição. A preparação da composição farmacêutica pode ser conseguida utilizando qualquer um de uma grande variedade de métodos previamente descritos na técnica bem conhecidos dos peritos vulgares na técnica. Preferencialmente, o agente farmacêutico activo é misturado com o componente que mascara o sabor, adoçantes e outros excipientes e misturado num moinho. A mistura é adicionada a uma solução de agente ligante ou aglomerante tal como hidroxipro- -9-pilcelulose, em água nim aparelho misturador de granulação via húmida (tal como o Modelo Hobart A200T Mixer). Geralmente é preferível adicionar a mistura à solução aquosa em porções. A seguir a cada adição da mistura, os componentes são misturados vigorosamente pelo aparelho misturado até que se atinja um ponto final de massa húmida. O ponto final da referida massa húmida é detectado através de exame visual, tal como compreendido por qualquer perito na técnica. A granulação por via húmida obtida no passo de granulação de via húmida é seca e a mistura seca é geralmente processada a seguir através do dimensionamento da granulação num moinho. Neste ponto podem ser adicionados quaisquer aromatizantes que se pretenda, com a homogeneização. Qualquer outro excipiente desejado que ainda não tenha sido adicionado é geralmente adicionado neste ponto.

Após esta mistura final a composição está pronta para ser colocada na sua forma final de dosagem. Se a forma de dosagem é simplesmente um pó para ser posteriormente constituído numa suspensão líquida por um farmacêutico ou outra pessoa qualificada, a preparação está completa. Além disso, o passo de granulação por via húmida é opcional quando se pretende uma suspensão como forma de dosagem. Se a forma final de dosagem pretendida é a de um comprimido mastigável, a composição da tal como acima referido é transferida para uma máquina de compressão (tal como uma Manestry F3 de Pressão de Comprimidos). O tamanho do comprimido será determinado pela quantidade do agente farmacêutico que se deseja dispensar com cada dosagem, e variará em função da potência do agente farmacêutico individual. Geralmente, para a azitromicina, o tamanho do comprimido será de cerca de 250 mg a cerca de 1500 mg e a quantidade de agente activo presente no comprimido será de cerca de 100 mg a cerca de 500 mg. -10- -10-

r-i A administração das formulações da presente invenção é conseguida de acordo com o modo normal de administração oral, isto é, os comprimidos são colocados na boca, mastigados e de seguida engolidos. Os comprimidos podem ser triturados e misturados com, colocados em, ou pulverizados em cereal, gelado ou outros alimentos ou bebidas e então ingeridos. Altemativamente, os comprimidos podem ser ingeridos no seu todo, se preferido, sem mastigar ou desfazer. Quando é administrada uma forma reconstituível da composição como uma suspensão líquida, a referida suspensão é em geral simplesmente engolida. Altemativamente a referida suspensão pode ser misturada com alimentos e bebidas se preferido, tal como acima referido para comprimidos. O termo azalida, quando usado aqui, significa qualquer derivado de eritromicina semi-sintético contendo um átomo de azoto como parte do sistema de anel. (Ver, por exemplo, Bright et ai, Journal of Antibiotics, 1988, 41, 1029-47).

Os exemplos seguintes são apresentados como meio de ilustração e não se pretende que sejam construídos como limitação de algum modo desta invenção, sendo muitas das suas variações possíveis dentro do âmbito aqui definido. EXEMPLO 1

Comprimido # 1 de Azitromicina Mastigável

Sacarose (1433,216 g), di-hidrato de azitromicina (530,784 g, 13,4 % da composição total), manitol (1200 g), amido pregelatinizado (200 g) e óxido de magnésio (280 g, 7,0% de composição total) foram colocados num misturador e homogeneizados durante 15 minutos. Fez-se passar a mistura através de um -11 - Ιοα-κΙ"* C-λ—*·λ peneiro e submeteu-se a homogeneização durante rnais 15 minutos. Ao vaso da máquina de granulação por via húmida foi adicionada uma solução a 10% m/m de hidroxipropilcelulose (preparada por adição de 40 g de hidroxipropilcelulose a 360 g de água quente (60°C) sob agitação) e a mistura foi adicionada em quatro porções iguais enquanto o misturador operava em baixa velocidade. Após cada adição, os constituintes foram misturados vigorosamente para alcançar o ponto final da granulação húmida. A mistura obtida por granulação de via húmida foi transferida para tabuleiros de polietileno alinhados e seca a 50°C. A mistura seca foi de seguida granulada a um tamanho por passagem através de um moinho. A mistura granulada foi então transferida para um misturador e homogeneizada durante cinco minutos. À mistura foi adicionado aspartame (100 g), aroma de cereja artificial (32 000 g), aroma artificial de nata (32 000 g) e aroma artificial de morango (32 000 g)ea mistura foi homogeneizada durante dez minutos. A mistura foi adicionado estearato de magnésio (120 000 g) e a mistura foi homogeneizada durante mais cinco minutos. O conteúdo do misturador foi removido do misturador e comprimido usando uma máquina de compressão. Este procedimento produziu 4000 comprimidos de uma grama, cada um contendo 125 mg de azitromicina. EXEMPLO 2

Comprimido # 2 de Azitromicina Mastigável

Di-hidrato de azitromicina (1619,870 g, 60 % da composição total), F. D. and C. Red # 40 manitol (1,125 g), óxido de magnésio (309,757 g, 11,5% da composição total), gluconato de cálcio (46,4160 mg, 1,7% da composição total) e glicolato de sódio e amido (139,248) foram combinados num misturador em “V” de oito quartos e homogeneizados durante 30 minutos. A mistura foi passada através de um aparelho modelo Fitzpatrick JT Comminutor ajustado com - 12-uma placa de #0 (0,027 polegada de abertura) a velocidade média com os martelos reexpedidos. A mistura foi então novamente colocada no misturador e homogeneizada durante mais trinta minutos. A mistura foi transferida para um Misturador Planetary Hobart (Modelo C-100) e misturada a uma velocidade baixa (#1). Durante a mistura, esta foi granulada por via húmida através da adição de 450 g de solução de hidroxipropilcelulose (preparada por adição de 45 g de hidroxipropilcelulose a 405 g de água quente (60°C) com agitação). De seguida adicionou-se água (108 g) e a mistura foi homogeneizada durante dez minutos. Uma quantidade acrescida de 85 g de água foi adicionada à granulação para conseguir o ponto final. O funcionamento do misturador foi continuado a velocidade baixa durante mais cinco minutos para granular a massa. A mistura húmida foi transferida para um tabuleiro de revestido de polietileno e aquecida a 50°C sob ar forçado durante a noite (16 horas). A masa seca foi passada através de um aparelho de modelo Fitzpatrick JT Comminutor ajustado com uma placa de #2A (0,093 polegada de abertura) a velocidade média com as lâminas reexpedidas. O granulado foi transferido para um Misturador em “V” de oito quartos e foram então adicionados aromas, sendo o granulado húmido aromatizado homogeneizado durante trinta minutos. Adicionou-se estearato de magnésio (45 g) e a mistura foi homogeneizada durante cinco minutos. A mistura foi comprimida em comprimidos para se conseguir um peso final de 750 mg + 3% por comprimido. EXEMPLO 3

Suspensão de Azitromicina #1

Sacarose (1433,216 g), di-hidrato de azitromicina (530,784 g), manitol (1200 g), amido pregelatinizado (200 g) e óxido de magnésio (280 g) foram colocados num misturador e misturados durante 15 minutos. A mistura foi - 13 -

passada através de um peneiro e misturada durante outros 15 minutos. À mistura foi adicionado aspartame (100 g), aroma de cereja artificial (8 000 g), aroma de nata artificial (8 000 g), é aroma artificial de morango (8 000 g) e a mistura foi homogeneizada durante dez minutos. A mistura foi de seguida adicionado estearato de magnésio (30 000 g) e a mistura foi depois misturada durante cinco minutos. O conteúdo do misturador foi removido do misturador e empacotado para constituição com água. EXEMPLOS 4-15

Usando substancialmente o mesmo procedimento referido no Exemplo 1, mas utilizando as diferentes quantidades de di-hidrato de azitromi-cina e óxido de magnésio descritas (como percentagens da composição total) de seguida, foram preparados os exemplos seguintes. EXEMPLO PERCENTAGEM DE AZITROMICINA PERCENTAGEM DE MgO 1 4 21,4 3,5 5 35,7 1,7 6 35,7 3,4 7 35,7 6,9 8 30,6 16,0 9 13,4 6,5 10 13,4 7,5 11 26,5 7,0 12 26,5 14,0 13 31,8 6,5 14 13,1 6,5 1 15 13,1 1,6 - 14-

Al· b<-rb C.- EXEMPLOS 16-29

Usando substancialmente o mesmo procedimento referido no Exemplo 2, mas utilizando as diferentes quantidades de di-hidrato de azitromi-cina e gluconato de cálcio descritas (como percentagens da composição total) de seguida, foram preparados os exemplos seguintes. EXEMPLO % DE AZITROMICINA % DE MgO % DE GLUCONATO 16 21,4 4,1 11,0 17 13,3 2,5 13,7 18 13,3 6,5 7,0 19 13,1 1,5 16,5 20 31,8 3,1 16,5 21 31,4 4,6 16,5 22 31,5 6,2 16,5 23 59,0 9,5 6,6 24 59,0 11,5 23,5 25 71,0 13,8 9,2 26 71,0 13,8 8,5 27 71,0 13,8 5,4 28 71,0 13,8 7,4 29 72,0 13,8 6,2 EXEMPLOS 30-34

Suspensão de Azitromicina A azitromicina foi misturada com óxido de magnésio e a mistura foi suspensa em 50 mL de água para formar uma suspensão oral. -15- EXEMPLO AZITROMICINA (mg) MgO (mg) 30 600 20,65 31 500 103 32 500 51,63 33 500 25,81 34 500 12,91 EXEMPLOS 35-39

Suspensão de Azitromicina A azitromicina, óxido de magnésio e gluconato de cálcio foram misturados e suspendidos em água (50 mL) para produzir uma suspensão administrável por via oral. EXEMPLO AZITROMICINA (mg) MgO (mg) GLUCONATO DE CÁLCIO (mg) 35 300 15,5 165,3 36 300 65 165,3 37 300 16 165,3 38 300 35 165,3 39 300 46,5 165,3

Lisboa, 7 de Fevereiro de 2001 /JÁ. w t- η 1«-1

ALBERTO CANELAS Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA

Claims (5)

1. REIVINDICAÇÕES 1. Uma composição farmacêutica apresentando um carácter amargo reduzido do seu agente antibiótico constituinte, em que a referida composição compreende um antibiótico azalida, óxido de magnésio e um veículo farmaceuticamente aceitável.
2. 2. Uma composição farmacêutica apresentando um carácter amargo reduzido em relação ao carácter amargo do seu agente antibiótico constituinte, em que a referida composição compreende um antibiótico azalida, óxido de magnésio, gluconato de cálcio e um veículo farmaceuticamente aceitável.
3. 3. Uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, em que a azalida é a eritromicina.
4. 4. Um método para reduzir o carácter amargo de um antibiótico azalida compreendendo a formulação da referida azalida sob a forma de uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1,2 ou 3.
5. 5. O uso de uma composição farmacêutica tendo um carácter amargo reduzido, tal como reivindicado na reivindicação 1 ou reivindicação 2, na preparação de um medicamento para o tratamento de uma infecção bacteriana. Lisboa, 7 de Fevereiro de 2001

   ALBERTO CANELAS

   Agente Ofícisl da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA