CZ285057B6

CZ285057B6 - Farmaceutický prostředek s potlačenou hořkostí

Info

Publication number: CZ285057B6
Application number: CZ931518A
Authority: CZ
Inventors: Joseph S. Catania; Alton D. Johnson
Original assignee: Pfizer Inc.
Priority date: 1992-07-30
Filing date: 1993-07-27
Publication date: 1999-05-12
Also published as: DK0582396T3; ATE198421T1; ZA935475B; CN1030964C; HU221682B1; DE69329810T2; KR940001902A; YU52593A; CZ151893A3; CA2101466C; HU9302213D0; US5633006A; NO932736D0; MX9304577A; JPH06206824A; FI933404A7; CA2101466A1; MY110581A; PL299865A1; FI933404A0

Abstract

Farmaceutické prostředky s potlačenou hořkostí obsahující hořké farmaceutické činidlo, složku maskující příchuť a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku. Složku maskující příchuť je oxid alkylické zeminy, hydroxid alkylické zeminy nebo alkalický hydroxid, přičemž tato složka neovlivňuje účinnost použitého farmaceutického činidla.ŕ

Description

Farmaceutický prostředek ve formě žvýkatelné tablety nebo kapalné suspenze, který má potlačenou hořkost

Oblast techniky

Vynález se týká farmaceutických prostředků ve formě žvýkatelné tablety nebo kapalné suspenze, který má potlačenou hořkost. Tento prostředek s maskovanou příchutí obsahuje hořké farmaceutické činidlo a maskovací látku, přičemž je možno tento prostředek žvýkat nebo pít, aniž by se projevovala hořká chuť nebo pachuť tohoto farmaceutického činidla.

Dosavadní stav techniky

Z dosavadního stavu techniky je známa celá řada účinných farmaceutických látek, které projevují nežádoucí charakteristickou hořkou příchuť, ať již to je bezprostředně po perorálním podání nebo později po tomto perorálním podání. Mezi tato činidla je možno zařadit takové rozmanité látky jako je acetaminophen, ampicillin, azithromycin, chlorpheniramin, cimetidin, dextromethorphan, diphenhydramin, erythromycin, ibuprofen, penicilín, phenylbutazon, psuedoephedrin, ranitidin, spironolakton a theophyllin. Do skupiny zejména hořkých látek patří farmaceutická činidla z řady azalidových a erythrolidových antibiotik, přičemž azalid azithromycin patří vůbec k nejvíce hořkým farmaceutickým látkám, které jsou doposud známy.

Hořká příchuť tohoto hořkého farmaceutického činidla, které je obsaženo ve formě kapalné suspenze, se nevyhnutelně projeví během procesu pití nebo okamžitě po polykání. Kromě toho mohou být tyto farmaceutické látky obsaženy i v jiných prostředcích, přičemž v tomto případě se hořká chuť těchto hořkých farmaceutických látek obsažených v tabletách, kapslích, suspenzích nebo v jiných perorálních dávkových formách projeví při podávání v okamžiku, kdy se hořké činidlo dostane do kontaktu s chuťovými pohárky při příliš dlouhém zadržování této dávkové formy v ústech, při neúmyslném nechtěném dlouhém žvýkání této dávkové formy nebo při jiném způsobu uvolnění této hořké farmaceutické látky.

Metoda podávání dávkové formy perorálním způsobem patří k nej obvyklejšímu podávání mnoha farmaceutických činidel, která jsou uvedena výše, neboť tento způsob podávání je snadný a není nákladný. Ovšem při tomto způsobu podávání farmaceutických prostředků je někdy zapotřebí počítat s ochotou pacienta k polykání tablet, kapslí nebo přijímání suspenzí. Pacient ovšem může mít mnoho důvodů k odmítnutí farmaceutického prostředku podávaného perorálním způsobem nebo prostě není schopen přijímat tento farmaceutický prostředek tímto způsobem, například z důvodu nevhodného vzhledu, příliš velké velikosti tohoto prostředku, nepřijatelné chuti nebo jednoduše z důvodu strachu, že se mu tato nerozžvýkaná dávkovači forma zachytí v hrdle. U pacientů, kteří mají problémy s polykáním perorálních dávkovačích forem, se často projevuje tak zvaný roubíkový reflex, který jim zcela zabraňuje, aby mohli perorálně přijímat farmaceutické prostředky. Tento problém nastává obvykle u dětí, ovšem nevyskytuje se výlučně u nich.

Z výše uvedeného je patrné, že se v tomto oboru vyskytuje problém zformulování farmaceutického prostředku takovým způsobem, aby byly překonány výše uvedené překážky. Podle dosavadního stavu techniky byly proto vyvinuty žvýkací tablety, které jsou přijatelnější jak u dětí, tak u jiných pacientů, které mají problémy s polykáním celých tablet nebo kapslí. Ovšem velice často jsou farmaceutická činidla obsažená v těchto žvýkacích tabletách tak hořká, že jsou při tomto žvýkání nepřijatelná, přičemž nepříjemná chuť nebo pachuť způsobená těmito hořkými látkami způsobuje to, že pacienti odmítají podávání farmaceutických prostředků perorálním způsobem vůbec. Z tohoto důvodu se v tomto oboru vyskytuje problém s maskováním chuti hořkých farmaceutických prostředků takovým způsobem, aby byla tato hořká chuť u perorální dávkové formy, kterou je třeba pacientovi určit k podávání, potlačena nebo zcela zcela odstraněna.

Obvykle se tento problém podle dosavadního stavu techniky řeší použitím sladidel nebo chuťových přísad, které slouží jako maskovací látky. Tato činidla obvykle fungují tak, že vytváří u tohoto farmaceutického prostředku další příchuť, o které se předpokládá, že překryje jakoukoliv hořkou chuť tohoto prostředku. Pomocí této metody je někdy možno zamaskovat slabě hořkou příchuť farmaceutických prostředků, ovšem běžně používaná sladidla nejsou účinná při maskování hořké příchuti silně hořkých farmaceutických činidel, jako je například azithromycin.

Mezi další způsoby, které byly až dosud podle dosavadního stavu techniky použity k maskování chuti určitých farmaceutických prostředků, patří mikrozapouzdření účinných látek s nepříjemnou chutí do obalů z ethylcelulózy nebo ze směsi ethylcelulózy a hydroxypropylcelulózy nebo z jiných celulózových derivátů, přičemž se vytvoří žvýkací dávkovači formy s maskovanou příchutí. Tyto prostředky podle dosavadního stavu techniky mají ovšem nevýhodu vtom, že polymemí obal uvolňuje účinnou látku nestálým, proměnlivým způsobem, přičemž nemusí docházet k okamžitému uvolňování účinné látky (ani k časově stálému uvolňování). Kromě toho je třeba uvést, že použití těchto celulózových derivátů v těchto prostředcích velice často nedostačuje k adekvátnímu maskování příchutí velice hořkých účinných látek, jako je například azithromycin,

Azithromycin představuje generický název (podle United States Adopted Names) pro 9-deoxo9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin A, což je antibiotikum se širokým spektrem účinnosti, přičemž tato sloučenina patří k nejvíce hořkým látkám, které jsou vůbec známy. Tento azithromycin je popsán v patentu Spojených států amerických č. 4 517 539, autor Kobrehel a kol., přičemž tento odkaz je pouze referenční. Azithromycin je rovněž znám jako N-methyl1 l-aza-10-deoxo-10-dihydroerythromycin.

Tato hořká chuť azithromycinu způsobuje u pacientů vážné problémy, pokud se týče ochoty přijímat prostředky obsahující tuto látku, jestliže není tyto látka formulována do perorálního dávkovacího prostředku, ve kterém je tato hořká příchuť maskována nebo potlačena. V současné době je tento azithromycin na trhu k dispozici ve formě nežvýkatelné kapsle. Tato forma ovšem způsobuje u některých pacientů problémy, jak bylo již naznačeno výše.

Vzhledem kvýše uvedenému je cílem uvedeného vynálezu zmenšit hořkou chuť hořkých farmaceutických látek.

Dalším cílem uvedeného vynálezu je vyvinout kapalný a žvýkatelný prostředek pro perorální podávání, u kterého by byla maskována hořká chuť různých hořkých farmaceutických prostředků.

Dalším cílem uvedeného vynálezu je vyvinout žvýkací prostředek obsahující azithromycin, který by měl maskovanou příchuť a u kterého by se neprojevovala charakteristická hořká nepříjemná chuť tohoto prostředku.

Podstata vynálezu

Vynález se týká farmaceutického prostředku ve formě žvýkatelné tablety nebo kapalné suspenze, který má potlačenou hořkost, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje azithromycin, oxid hořečnatý a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.

-2 CZ 285057 B6

Ve výhodném provedení tento farmaceutický prostředek ve formě žvýkatelné tablety nebo kapalné suspenze podle vynálezu obsahuje azithromycin, oxid hořečnatý, glukonát vápenatý a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.

Obecně by bylo tedy možno uvést, že se zde jedná o farmaceutický prostředek, který má potlačenou hořkou chuť, a který obsahuje hořké farmaceutické činidlo, bazickou sloučeninu vybranou ze skupiny oxidů a hydroxidů alkalických zemin, která zde slouží jako maskovací činidlo, a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku nebo ředidlo.

Do užší skupiny těchto prostředků potom patří prostředky uvedené výše, ve kterých je uvedenou bazickou sloučeninou oxid alkalické zeminy a hořkým farmaceutickým činidlem je azalid.

Výhodnou sloučeninou ze skupiny oxidů kovů alkalických zemin je oxid hořečnatý.

Zejména výhodnými prostředky v případě posledně uvedené skupiny prostředků podle vynálezu jsou prostředky obsahující jako azalid azithromycin nebo farmaceuticky přijatelnou sůl této sloučeniny.

Ve výhodném provedení obsahují prostředky podle uvedeného vynálezu kromě výše uvedených látek aldonovou kyselinu nebo farmaceuticky přijatelnou sůl této sloučeniny. Výhodnou aldonovou kyselinou pro účely uvedeného vynálezu je glukonová kyselina a zejména výhodnou látkou jev případě uvedeného vynálezu glukonát vápenatý.

Farmaceutický prostředek podle vynálezu je možno využít pro léčení bakteriálních infekcí u savců, kteří trpí touto infekcí, při kterém se uvedenému savci podává antibakteriálně účinné množství farmaceutického prostředku specifikovaného výše.

Prostředky s maskovanou chutí podle uvedeného vynálezu je možno podávat buďto ve formě žvýkatelných tablet, nebo ve formě kapalných suspenzí. V obou těchto případech představují prostředky podle vynálezu značný přínos v tom, že je u nich účinným způsobem dosaženo maskování hořké chuti a pachuti hořkých farmaceutických činidel, zejména azithromycinu, takže pacient přijímající tyto prostředky tuto hořkou chuť vůbec nezjistí. Kromě toho použitá složka pro maskování chuti podle uvedeného vynálezu nemění nepříznivým způsobem požadovaný léčebný účinek nebo účinky farmaceutické složky tohoto prostředku.

Jak již bylo uvedeno, týká se uvedený vynález farmaceutických prostředků, u kterých je potlačena hořká chuť, přičemž tyto prostředky obsahují hořké farmaceutické činidlo, složku maskující chuť a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku nebo ředidlo. Tuto složku maskující chuť může tvořit výše uvedená bazická sloučenina samotná nebo v kombinaci s kyselinou aldonovou nebo s farmaceuticky přijatelnou solí kyseliny aldonové. Všeobecně je možno konstatovat, že je výhodné použít jako složky maskující chuť kombinace uvedené bazické sloučeniny a farmaceuticky přijatelné soli aldonové kyseliny.

Příprava farmaceutického prostředku podle uvedeného vynálezu představuje jednoduchý proces. Požadované farmaceutické činidlo se smísí se složkou maskující chuť a dobře se promísí. Konkrétně je možno uvést, že se farmaceutické činidlo promísí s uvedenou bazickou sloučeninou vybranou ze skupiny zahrnující oxidy alkalických zemin a hydroxidy alkalických zemin. Příležitostně může nastat situace, kdy je zapotřebí dále zvýšit účinek maskování chuti daného farmaceutického prostředku, přičemž v tomto případě se použije přídavek kyseliny aldonové nebo farmaceuticky přijatelné soli této sloučeniny.

Množství použitého farmaceutického prostředku se mění v závislosti na požadované dávce konkrétního použitého farmaceutického prostředku. Obecně je možno uvést, že množství tohoto farmaceutického činidla se pohybuje v rozmezí od asi 10 % celkové hmotnosti celého prostředku

-3 CZ 285057 B6 do asi 90 % celkové hmotnosti prostředku, přičemž ve výhodném provedení pode uvedeného vynálezu je toto množství v rozmezí od asi 10% do asi 50% hmotnosti celého prostředku. Množství uvedené bazické sloučeniny se mění podle množství použitého hořkého farmaceutického činidla a podle intenzity hořkosti tohoto hořkého farmaceutického činidla. V obvyklém provedení se ovšem toto množství uvedené použité bazické sloučeniny pohybuje v rozmezí od asi 1 % celkové hmotnosti tohoto prostředku do asi 25 % celkové hmotnosti tohoto prostředku, přičemž ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu je toto množství v rozmezí od asi 1% do asi 16% hmotnosti celého prostředku. Množství použité aldonové kyseliny (nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od této látky) se rovněž mění podle množství použitého farmaceutického činidla a podle intenzity hořkosti použitého farmaceutického činidla. V obvyklém provedení se ale množství této aldonové kyseliny (nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené od této látky) pohybuje v rozmezí od asi 0 % celkové hmotnosti prostředku do asi 25 % celkové hmotnosti tohoto farmaceutického prostředku. V případě, kdy je tato složka použita, se ale množství této aldonové kyseliny (nebo farmaceuticky přijatelné soli, odvozené od této sloučeniny) pohybuje obvykle v rozmezí od asi 5 % do asi 20 % hmotnosti celého farmaceutického prostředku. V případě, kdy je bazická sloučenina použita v kombinaci s aldonovou kyselinou (nebo s farmaceuticky přijatelnou solí této sloučeniny), je obvykle množství požadované bazické sloučeniny menší než je výše uvedeno, přičemž ve výhodném provedení se toto množství bazické sloučeniny v uvedeném případě pohybuje v rozmezí od asi 1 % do asi 10 % hmotnosti celého farmaceutického prostředku.

Farmaceutický prostředek popsaný ve shora uvedeném textu zcela postačuje k maskování chuti velice širokého spektra hořkých farmaceutických látek, včetně tak intenzivně hořkých látek jako je azalidová skupina antibiotik, do které náleží rovněž azithromycin.

Uvedenými bazickými sloučeninami, které slouží jako maskovací činidla podle uvedeného vynálezu, jsou oxidy alkalických zemin nebo hydroxidy alkalických zemin. Jako příklad těchto vhodných bazických sloučenin podle uvedeného vynálezu je možno uvést hydroxid vápenatý, oxid hořečnatý, oxid vápenatý a podobné další látky. Všechny tyto použité bazické sloučeniny, použité podle uvedeného vynálezu, představují snadno dostupné látky.

Uvedené aldonové kyseliny, použité v prostředcích podle vynálezu, představují snadno dostupné deriváty cukrů, jako je například glukonová kyselina, mannonová kyselina, galaktonová kyselina a podobné další látky. V případech, kdy tato aldonová kyselina není snadno dostupná, potom je možno tuto aldonovou kyselinu připravit jednoduchým způsobem za použití metod odborníkům všeobecně známým z dosavadního stavu techniky. Například je možno aldozu, která představuje všeobecně snadno dostupnou látku, oxidovat buďto bromem ve vodě, nebo slabým roztokem kyseliny dusičné na odpovídající derivát aldonové kyseliny.

Farmaceuticky přijatelné soli této aldonové kyseliny se připraví reakcí této aldonové kyseliny se vhodnou bazickou látkou, obvykle v množství jednoho ekvivalentu, prováděnou v korozpouštědle. Mezi typické bazické látky patří v tomto případě hydroxid sodný, methoxid sodný, ethoxid sodný, methoxid draselný, hydroxid hořečnatý, hydroxid vápenatý, benzathin, cholin, diethanolamin, ethylendiamin, meglumin, benethamin, diethylamin, piperazin a tromethamin. Takto vzniklá sůl se izoluje zkoncentrováním roztoku do sucha nebo přídavkem nerozpouštědla. V některých případech je možno tyto soli připravit smícháním roztoku aldonové kyseliny s roztokem jiné soli obsahující tento požadovaný kation (ethylhexanoát sodný, oleát hořečnatý nebo vápenatý), přičemž se použije rozpouštědla, ve kterém se požadovaná kationtová sůl vysráží nebo ze kterého je možno tuto sůl jiným způsobem izolovat zkoncentrováním a přídavkem nerozpouštědla. Obecně je možno uvést, že výhodné soli aldonové kyseliny, jako je například glukonát vápenatý, představují snadno dostupné látky.

Výše uvedeným termínem farmaceuticky přijatelná sůl se v tomto textu míní takové soli, jako například soli alkalických kovů (jako například sodné a draselné soli), soli kovů alkalických

-4CZ 285057 B6 zemin (jako jsou například hořečnaté a vápenaté soli), soli hliníku, amonné soli a soli s organickými aminy, jako jsou například benzathin, cholin, diethanolamin, ethylendiamin, meglumin, benethomin, diethylamin, piperazin, tromethamin a podobné další látky.

Mezi hořká farmaceutická činidla podle uvedeného vynálezu patří takové hořké farmaceutické látky jako je například acetaminophen, ampicilin, azithromycin, chlorpheniramin, cimetidin, clarithromycin, diphenhydramin, erythromycin, ibuprofen, penicilín, phenylbutazon, ranitidin, spironolacton, theophyllin a podobně další látky, přičemž ovšem rozsah uvedeného vynálezu není těmito výše uvedenými látkami nijak omezen. Všechny tyto výše uvedené hořké farmaceutické látky je možno připravit metodami uvedenými v Měrek Index, Tenth Edition, Měrek and Co., Rahway, New Jersey (1983) nebo v odkazech zde uvedených, s výjimkou clarithromycinu a azithromycinu. Azithromycin se připraví postupem uvedeným v patentu Spojených států amerických č. 4 474 468, autor Bright. Azithromycindihydrát se připraví postupem uvedeným v publikované mezinárodní patentové přihlášce PCT č. W089/00576. Clarithromycin se připraví postupem popsaným v publikaci: Watanabe a kol., Heterocycles, 1990,31,2121-4.

Pomocí prostředku podle uvedeného vynálezu, který je popsaný ve výše uvedeném textu, je možno dosáhnout požadovaného maskování chuti. Při přípravě tablet nebo práškové formy (určené pro ředění s kapalinou) je v mnoha případech vhodné použít přídavku dalších jiných přídavných látek k výše uvedenému prostředku. Těmito přídavnými látkami mohou být sladidla, chuťové přísady, pojivá, stabilizátory, plastifikátory, barvicí přísady, plniva a podobné další látky.

Ke zlepšení chuti prostředku s maskovanou příchutí se mnohdy přidávají sladidla. Sladká příchuť dodávaná tímto sladidlem není nijak ovlivněna nebo potlačena výše uvedenou složkou maskující příchuť. Tato složka maskující hořkou příchuť je specificky určena pro maskování chuti hořkého farmaceutického činidla. Mezi vhodná sladidla je možno zařadit umělá sladidla, jako je například aspartam, sacharin, cyklamáty a podobné další látky, včetně směsí aspartamu a sachariinu. V některých případech je výhodné použití přírodních sladidel, jako je například sacharóza, fruktóza, glukóza, glykolát sodný a další monosacharidy a disacharidy. Rovněž se výhodně používá směsí umělých a přírodních sladidel, jako jsou například směsi aspartamu a sacharózy a dalších jiných směsí. Tato sladidla jsou obsažena v množství v rozmezí od asi 0,02 % do asi 75 % hmotnosti celé tablety, což závisí na použitém sladidle. Předpokládá se jako samozřejmé, že množství použitého aspartamu a sacharinu bude obvykle menší než je množství jiných sladidel uvedených výše, přičemž ve výhodném provedení bude toto množství menší než asi 5 % hmotnosti, tablety určené k podávání, v případě, že je toto sladidlo použito jako samotné.

Rovněž je možno ke zlepšení chuti prostředku podle uvedeného vynálezu použít chuťových látek, přičemž stejně jako je tomu u sladidel, i v tomto případě není příjemná chuť této chuťové přísady ovlivněna nebo potlačena složkou maskující příchuť podle uvedeného vynálezu. Tyto chuťové přísady, uvedené níže, je možno použít jako samostatné nebo v kombinaci. Ve výhodném provedení patří mezi tyto chuťové přísady příchuť třešně, jahody, vína, smetany, vanilky čokolády, moka-příchuť, příchuť máty pepmé, koly a podobné další chuťové přísady. Všeobecně je možno uvést, že požadované celkové množství této chuťové přísady k dosažení uspokojivé chuti prostředkuje maximálně 3 % hmotnosti farmaceutického prostředku.

Mezi pojivové přísady, které se používají při přípravě farmaceutických prostředků podle vynálezu ve formě tablet, je možno zařadit takové pojivové látky jako je hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, sodná sůl karboxymethylmethylcelulózy a methylcelulóza. Množství použitého pojivá závisí na povaze konkrétního připravovaného farmaceutického činidla, ovšem obvykle množství tohoto pojivového materiálu není vyšší než 5 % celkové hmotnosti tohoto farmaceutického prostředku.

-5 CZ 285057 B6

Farmaceutický prostředek podle vynálezu může rovněž obsahovat barvivo, které se používá ke zlepšení vzhledu tablety, neboť atraktivní zbarvení dosažené tímto barvivém může v některých případech zlepšit ochotu pacienta přijímat tyto prostředky. V případě, že se toto barvivo použije, potom je obvykle velikost částeček tohoto barviva v rozmezí od pěti do deseti mikrometrů. Podle uvedeného vynálezu je možno použít takových barviv jako je oxid titaničitý, oxid železa a různé další barvicí přísady, včetně rostlinných barviv. Skladovací životnost farmaceutických prostředků citlivých na světlo nebo jinak nestabilních farmaceutických prostředků je možno zlepšit stabilizačními účinky barvicích přísad a zakalujících látek. V případě, že se použije barvicích přísad a zakalovacích látek, je v některých případech výhodné použít neiontových plastifikátorů, jako je například polysorbát 60, polysorbát 80, polyvinylpyrrolidon, propylenglykol a podobné další látky, jestliže je použití těchto plastifikátorů nutné.

V mnoha případech je podle uvedeného vynálezu vhodné přidávat do farmaceutického prostředku ředidlo nebo nastavovací činidlo. Mezi vhodná ředidla, použitelná podle uvedeného vynálezu patří dextróza, sorbitol, sacharóza, laktóza a manitol, dále močovina, různé soli, jako například chlorid draselný, chlorid sodný, fosforečnanové soli, želatina, škrob, přírodní a syntetické deriváty celulózy, včetně například methylcelulózy, ethylcelulózy, propylcelulózy, hydroxymethylcelulózy, hydroxyethylcelulózy a hydroxypropylmethylcelulózy, dále oxid křemičitý, polyvinylalkohol, polyvinylpyrrolidon a kyselina stearová a její soli, jako je například stearát hořečnatý, a další jiné látky. Všeobecně je možno uvést, že druh a množství ředidla nebo nastavovacího činidla závisí na íyzikálně-chemických charakteristikách formulovaného farmaceutického činidla. Toto ředidlo je obvykle obsaženo v množství v rozmezí od asi 0,1 % do asi 95 % hmotnosti celého prostředku, přičemž ve výhodném provedení podle vynálezu je toto ředidlo obsaženo v množství od asi 10 % do asi 35 % hmotnosti tohoto prostředku.

Přípravu farmaceutického prostředku podle uvedeného vynálezu je možno uskutečnit pomocí libovolné metody z celé řady nejrůznějších metod známých z dosavadního stavu techniky. Ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu se účinná farmaceutická látka smíchá se složkou maskující příchuť, sladidly a jinými přídavnými látkami a promíchá se v mísiči. Takto získaná směs se potom přidá do roztoku obsahujícího plnivo nebo nastavovací látku, jako je například hydroxypropylcelulóza ve vodě, což se provádí v zařízení na zpracovávání vlhké hmoty (jako je například přístroj Hobart Model A200T Mixer). V obvyklém provedení je výhodné přidávat tuto směs do uvedeného vodného roztoku po částech. Po každém přídavku této směsi se obsah tohoto zařízení na zpracovávání vlhké hmoty řádně promísí, dokud se nedosáhne konečného stupně zpracování vlhké hmoty. Tento konečný stupeň zpracovávání vlhké hmoty se určí vizuálním prozkoumáním vzorku, což je běžně používaná metoda pro odborníky pracující v daném oboru.

Granulační hmota, získaná zpracováváním za vlhka v tomto stupni zpracovávání vlhké hmoty, se suší a usušená směs se obvykle dále zpracovává tříděním této granulační hmoty pomocí mlecího zařízení a takto získaný roztříděný materiál se potom umístí do mísiče. V tomto okamžiku se za současného promíchávání přidávají veškeré případně potřebné chuťové přísady. V tomto stadiu se obvykle přidávají i další přídavné látky, které jsou případně potřebné a které ještě nebyly přidány.

Po tomto konečném promísení je směs připravena k plnění do konečné dávkovači formy.

V případě, že je touto dávkovači formou pouze prášek, který se přidává do kapaliny k přípravě suspenze, přičemž tuto přípravu provádí farmaceut nebo jiná kvalifikovaná osoba, potom je již tato směs hotova. Kromě toho je třeba poznamenat, že v případě přípravy suspenze jako dávkovači formy není provádění stupně vlhkého zpracování hmoty nezbytně nutné. V případě, že je konečnou dávkovači formou žvýkatelná tableta, potom se výše uvedená směs přemístí do tabletovacího lisu (jako je například přístroj Manestry F3 Tablet Press). Velikost tablety je určována množstvím použitého farmaceutického činidla, kterého je třeba použít v každé dávkovači formě, přičemž toto množství závisí na účinnosti každého jednotlivého farmaceutického činidla. V případě azithromycinu se obvykle hmotnost tablety pohybuje v rozmezí od asi

-6CZ 285057 B6

250 miligramů do asi 1500 miligramů a množství přítomné účinné látky obsažené v tabletě je v rozmezí od asi 100 miligramů do asi 500 miligramů.

Podávání prostředků podle uvedeného vynálezu se provádí běžným perorálním způsobem, to znamená, že se, tableta umístí do úst, rozžvýká se a potom se spolkne. Tyto, tablety je rovněž možno rozmělnit a smíchat, spojit nebo rozptýlit v potravinách nebo na potravinách z obilovin, zmrzlině nebo jiných potravinách nebo je možno tyto prostředky přidat do nápojů a potom pít. V alternativním provedení podle vynálezu je možno tyto tablety polykat celé, výhodně bez rozžvýkání nebo bez promíchávání s jinými potravinami. V případě, že se připravuje rozředěná forma (nebo rozpuštěná forma), potom se získaná suspenze obvykle jednoduše podává přímo k pití. V alternativním provedení je možno tuto suspenzi smíchávat s potravinami nebo nápoji a potom tyto formy podávat k pití, ve výhodném provedení stejným způsobem jako tomu bylo uvedeno výše v případě tablet.

Termínem azalid, který je použit ve výše uvedeném textu, se míní polosyntetický erythromycinový derivát obsahující dusíkový atom jako část kruhového systému (viz například Bright a kol., Joumal of Antibiotics, 1988, 41, 1029-47).

Příklady provedení vynálezu

Dále uvedené příklady jsou uvedeny za účelem bližšího vysvětlení podstaty uvedeného vynálezu, přičemž slouží pouze k ilustrativním účelům a nijak rozsah vynálezu neomezují. V rozsahu vynálezu je samozřejmě možné provádět různé modifikace.

Příklad 1

Příprava azithromycinové žvýkatelné tablety # 1.

Podle tohoto provedení byly do mísiče umístěny sacharóza (v množství 1433,216 gramu), azithromycin ve formě dihydrátu (v množství 530,784 gramu, což představovalo 13,4% hmotnosti celé směsi), manitol (v množství 1200 gramů), předem želatinovaný škrob (v množství 200 gramů) a oxid hořečnatý (v množství 280 gramů, což představovalo 7,0 % celkové hmotnosti směsi), a tato směs byla v tomto mísiči promíchávána po dobu 15 minut. Potom byla tato směs protlačována sítem a potom byla znovu promíchávána po dobu dalších 15 minut. Do nádoby na vlhké zpracovávání hmoty bylo potom přidáno 10% hmotnostních roztoku hydroxypropylcelulózy (která byla připravena přidáním 40 gramů hydroxypropylcelulózy do 360 gramů teplé vody - o teplotě 60 °C - za současného promíchávání) a potom byla přidána výše uvedená směs ve formě čtyř ekvivalentních podílů za současného provozu mísiče nastaveného na pomalou rychlost promíchávání. Po každém přídavku byl obsah nádoby řádně promíchán, přičemž bylo dosaženo konečného stupně granulace za vlhka. Takto získaná vlhká granulační směs byla potom převedena na plato opatřené povlakem polyethylenu a tato hmota byla sušena při teplotě 50 °C. Získaná vysušená směs byla potom dále granulována na požadovanou velikost v mlecím zařízení. Tato granulovaná směs byla potom převedena do mísiče a v tomto mísiči byla promíchávána po dobu pěti minut. K této směsi byl přidán aspartam (v množství 100 gramů), umělá třešňová příchuť (v množství 32,000 gramů), umělá smetanová příchuť (v množství 32,000 gramů) a umělá jahodová příchuť (v množství 32,000 gramů) a takto vzniklá směs byla promíchávána po dobu deseti minut. K. této směsi byl potom přidán stearát hořečnatý (v množství 120,000 gramů) a směs byla dále promíchávána po dobu dalších pěti minut. Obsah mísiče byl potom vyjmut a hmota byla lisována na tabletovacím lisu. Tímto postupem bylo připraveno 4000 tablet, přičemž každá z těchto tablet obsahovala 125 miligramů azithromycinu.

-7CZ 285057 B6

Příklad 2

Příprava azithromycinové žvýkatelné tablety # 2.

Podle tohoto provedení byly spojeny azithromycindihydrát (v množství 1619,870 gramů, což představovalo 60 % hmotnosti celkové směsi), F. D. a C. červeň # 40 (v množství 1,125 gramu), oxid hořečnatý (v množství 309,767 gramu, což představovalo 11,5 % hmotnosti celkové směsi), glukonát vápenatý (v množství 46,4160 miligramů, což představovalo 1,7 % hmotnosti celkové směsi) a sodná sůl škrobového glykolátu (v množství 139,248 gramu), přičemž tyto složky byly spojeny ve V mísiči o objemu 2,2 litru a v tomto mísiči byla tato směs promíchávána po dobu 30 minut. Tato směs byla potom protlačována zařízením Fitzpatrick JT Comminutor, opatřeného deskou # 0 (otvor štěrbiny o rozměru 0,06858 centimetru) s čelními kladívky, při nastavení průměrné rychlosti. Tato směs byla potom znovu přemístěna do mísiče a promíchávána po dobu dalších třiceti minut. Takto získaná směs byla potom přemístěna do mísiče Hobart Planetary Mixer (Model C-100) o objemu 2,2 litru a v tomto mísiči byla promíchávána při nastavení pomalého promíchávání (# 1). Při tomto promíchávání byla tato směs zpracovávána za vlhka přídavkem 460 gramů roztoku hydroxypropylcelulózy (připraveného přídavkem 45 gramů hydroxypropylcelulózy ke 405 gramům teplé vody /60 °C/ za současného promíchávání). K této směsi byla potom přidána voda (v množství 108 gramů) a směs byla promíchávána po dobu deseti minut. K dosažení konečného stupně bylo přidáno dalších 85 gramů vody k této granulační směsi. Zpracovávání v tomto mísiči potom bylo prováděno dále při pomalé rychlosti míšení po dobu dalších pěti minut za účelem granulování této hmoty. Získaná vlhká směs byla potom převedena na plato opatřené polyethylenovým povlakem a tato hmota byla zahřívána při teplotě 50 °C v sušicím zařízení s nuceným prouděním vzduchu po dobu přes noc (to znamená 16 hodin). Takto získaná usušená hmota byla potom protlačována zařízením Fitzpatrick JT Comminutor, opatřeného deskou # 2A (otvor štěrbiny 0,23622 centimetru) s čelními čepelemi, při nastavení pomalé rychlosti. Tato granulační směs byla potom přemístěna do V mísiče o objemu 2,2 litru, k této směsi byla přidána chuťová přísada a tato aromatizovaná granulační směs byla promíchávána po dobu třiceti minut. Potom byl k této směsi přidán stearát hořečnatý (v množství 45 gramů) a tato směs byla promíchávána po dobu dalších pěti minut. Takto získaná směs byla potom lisována do tablet, přičemž byly připraveny hotové tablety o hmotnosti 750 miligramů ± 3 %.

Příklad 3

Příprava azithromycinové suspenze # 1.

Podle tohoto provedení byly sacharóza (v množství 1433,216 gramu), dihydrát azithromycinu (v množství 530,784 gramu), manitol (v množství 1200 gramů), předem želatinovaný škrob (v množství 200 gramů) a oxid hořečnatý (v množství 280 gramů) umístěny do mísiče a v tomto mísiči byla tato směs promíchávána po dobu 15 minut. Získaná směs byla vedena přes síto a potom byla znovu promíchávána po dobu dalších 15 minut. K této směsi byl přidán aspartam (v množství 100 gramů), umělá třešňová příchuť (v množství 8,000 gramů), umělá smetanová příchuť (v množství 8,000 gramů) a umělá jahodová příchuť (v množství 8,000 gramů) a takto získaná směs byla promíchávána po dobu deseti minut. Do této směsi byl potom přidán stearát hořečnatý (v množství 30,000 gramů) a takto vzniklá směs byla potom dále promíchávána po dobu pěti minut. Obsah mísiče byl vyjmut s míchací nádoby a balen pro ředění vodou.

-8CZ 285057 B6

Příklady 4- 15

Podle těchto příkladů bylo postupováno stejným způsobem jako v příkladu 1, ovšem stím rozdílem, že bylo použito jiných množství dihydrátu azithromycinu a oxidu hořečnatého. Množství těchto složek v procentech, vztaženo na celkovou směs, je uvedeno v následující tabulce č. 1. Podle těchto příkladů tedy byly připraveny prostředky s následujícím obsahem jednotlivých složek směsi:

Tabulka č. 1

Příklad	Obsah azithromycinu v%	Obsah MgO v%
4	21,4	3,5
5	35,7	1,7
6	35,7	3,4
7	35,7	6,9
8	30,6	16,0
9	13,4	6,5
10	13,4	7,5
11	26,5	7,0
12	26,5	14,0
13	31,8	6,5
14	13,1	6,5
15	13,1	1,0

Příklady 16-29

Podle těchto příkladů bylo postupováno stejným způsobem jako v příkladu 2, ovšem s tím rozdílem, že bylo použito jiných množství dihydrátu azithromycinu, oxidu hořečnatého a glukonátu vápenatého. Množství těchto složek v procentech, vztaženo na celkovou směs, je uvedeno v následující tabulce č. 2. Podle těchto příkladů byly připraveny prostředky s následujícím obsahem jednotlivých složek směsi:

Tabulka č. 2

Příklad	Azithromycin (%)	MgO (%)	Glukonát vápenatý (%)
16	21,4	4,1	11,0
17	13,3	2,5	13,7
18	13,3	6,5	7,0
19	13,1	1,5	16,5
20	31,8	3,1	16,5
21	31,4	4,6	16,5
22	31,5	6,2	16,5
23	59,0	9,5	6,6
24	59,0	11,5	23,5
25	71,0	13,8	9,2
26	71,0	13,8	8,5
27	71,0	13,8	5,4

-9CZ 285057 B6

Tabulka č. 2 - pokračování

Příklad	Azithromycin (%)	MgO (%)	Glukonát vápenatý (%)
28	71,0	13,8	7,4
29	72,0	13,8	6,2

Příklady 30-34

Příprava azithromycinové suspenze.

Podle těchto příkladů byl azithromycin smícháván s oxidem hořečnatým a tato směs byla suspendována v 50 mililitrech vody, přičemž byla připravena suspenze pro perorální podávání. Obsah jednotlivých složek v těchto suspenzích podle jednotlivých příkladů je uveden v následující tabulce č. 3:

Tabulka č. 3

Příklad	Azithromycin (mg)	MgO (mg)
30	600	20,65
31	500	103
32	500	51,63
33	500	25,81
34	500	12,91

Příklady 35-39

Podle těchto příkladů byly azithromycin, oxid hořečnatý a glukonát vápenatý promíchány a suspendovány ve vodě (v množství 50 mililitrů), přičemž byly připraveny suspenze pro perorální podávání. Obsah jednotlivých složek v těchto suspenzích je uveden v následující tabulce č. 4:

Tabulka č. 4

Příklad	Azithromycin (mg)	MgO (mg)	Glukonát vápenatý (mg)
35	300	15,5	165,3
36	300	65	165,3
37	300	16	165,3
38	300	35	165,3
39	300	46,5	165,3

- 10CZ 285057 B6

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Farmaceutický prostředek ve formě žvýkatelné tablety nebo kapalné suspenze, který má potlačenou hořkost, vyznačující se tím, že obsahuje azithromycin, oxid hořečnatý a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.

10 2. Farmaceutický prostředek ve formě žvýkatelné tablety nebo kapalné suspenze, který má potlačenou hořkost, podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje azithromycin, oxid hořečnatý, glukonát vápenatý a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.