KR100676025B1 - 아지쓰로마이신의 건조 과립화 제제 - Google Patents

Abstract

본 발명은 비-이수화물 형태의 아지쓰로마이신의 건조 과립화된 입자 및 경우에 따라, 1개 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, 정제, 샤세 또는 현탁제 투여형태용 분말 형태의 약학 제제에 관한 것이다. 바람직하게는, 상기 약학 제제는 약 40중량% 내지 약 85중량%의 비-이수화물 아지쓰로마이신을 함유하는 정제이다. 보다 바람직하게는, 상기 약학 제제는 형태 B, D, E, F, G, H, J, M, N, O, P, Q, R 또는 이들의 혼합물로부터 선택된 비-이수화물 아지쓰로마이신을 함유한다. 더욱 바람직하게는, 본 발명은 아지쓰로마이신의 투여량이 250mgA, 500mgA, 600mgA 또는 1000mgA인 약학 제제에도 관한 것이다. 본 발명은 또한 형태 D, E, F, G, H, J, M, N, O, P, Q, R 및 비-이수화물 형태의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 형태의 아지쓰로마이신 및 1개 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 건조 과립화된 아지쓰로마이신 입자에도 관한 것이다.

Description

아지쓰로마이신의 건조 과립화 제제{DRY GRANULATED FORMULATIONS OF AZITHROMYCIN}

본 발명은 아지쓰로마이신의 건조 과립화 제제에 관한 것이다.

건조 과립화는 압축 단계에 이어 압축물을 쉽게 가공될 수 있는 입자로 규격화하는 것에 의해 과립을 형성하는 공정이다. 이것은 흔히 제제의 유동특성을 향상시키고 및/또는 제제를 고밀도화시키기 위해 흔히 이용되어, 정제화, 캡슐화 및 분말 충전과 같은 다른 제조공정을 용이하게 할 수 있다. 상기 압축물은 활성 성분 및 윤활제를 비롯한 기타 부형제를 흔히 함유하는 분말 배합물로부터 직접 제조된다.

제약 제조사들은 가공시간이 짧고 비용면에서 유리하기 때문에 습식 과립화 방법에 비해 건조 과립화 수법의 이용을 선호한다. 그러나, 건조 과립화는 일반적으로 약물 또는 활성성분이 약학적으로 허용되는 과립형성 및 정제와 같은 투여형태를 형성하기에 적합한 물리적 특성을 갖는 경우에만 한정된다.

상기 제제에는 1개 이상의 부형제 첨가가 일반적으로 요구되며 이것은 최종 제품의 정제 크기를 증대시키게 된다. 적합한 투여형태로서 작용하기 위해 정제 크기는 특정 변수내에 속해야하므로, 압축성을 향상시키기 위해 증가하는 양의 부형제를 수용하도록 정제 크기를 증대시키는 것은 실용적이지 않은 것 이외에도 제한이 있다. 그 결과, 제조사들은 제제가 충분한 양의 부형제를 수용하여 건조 과립형성이 실용적으로 되도록, 압축될 정제당 적은 투여량의 활성성분을 함유하는 제제에 대한 건조 과립형성 방법을 이용하는 것에 흔히 한정된다.

약학적 투여형태의 개발에 있어서, 몇 개의 상이한 물질을 조화시키는 것이 중요하다. 약학적 투여형태를 가능한한 경제적으로 제조하는 것이 중요하다. 적은 가공 단계를 포함하는 간단한 제조방법이 바람직할 것이다. 이러한 투여형태는 그 속에 함유된 활성 화합물이 환자에게 유익하도록 최적화되어야 한다. 또한, 투여형태는 삼키기 쉬워야 한다. 투여형태가 작은 것이 환자가 복용하기 더 좋으며 환자의 순응성을 증가시킨다.

정제는 전형적으로 타정기(tablet press)상의 정제화시킬 물질에 압력을 가함으로써 형성된다. 정제를 형성하기 위해서 제제는 다이 공동에 정확한 부피의 물질을 공급하기 위해 양호한 유동특성과 적합한 압축성, 압착성 및 배출특성을 가져야 한다.

생산성 면에서는 각기 다양하지만 기본적인 기능과 작용면에서 유사한 다수의 타정기가 있다. 이들 타정기는 하부 펀치와 상부 펀치로 된 2개의 강철 펀치 사이에서 작용하는 압력에 의해 다이 공동 내에서 정제 제제를 압축한다. 타정기는 전형적으로 제제를 유지하고 공급하기 위한 호퍼, 상기 제제를 다이 공동으로 공급하기 위한 공급 메카니즘, 펀치와 다이를 배치시키기 위한 설비, 및 회전식 타정기의 경우 펀치의 이동을 안내하기 위한 캠 트랙을 갖도록 설계된다. 2가지 유형의 타정기는 단일 스테이션 또는 단일 펀치 타정기 및 멀티스테이션 회전식 타정기이다. 일부 타정기는 다른 것에 비하여 더 긴 체류시간을 제공하여 결합을 더 증가시킨다. 다른 타정기는 예비압축(precompression)을 제공할 수 있다.

9-데옥소-9a-아자-9a-메틸-9a-호모에리쓰로마이신 A로도 명명된 아지쓰로마이신(azithromycin)은 일반적으로 아지쓰로마이신 제제의 직접 압축성 정제를 생산하기에 적합하지 않은 것으로 간주된다.

건조 과립화 방법에 의해 적합한 과립을 형성하기에 적합하거나 또는 허용될 수 있는 경도와 마손도(friability)를 갖는 이들 과립으로부터 정제를 형성하기에 적합한 아지쓰로마이신 제제를 개발하는 것이 바람직할 것이다.

발명의 개요

본 발명은 비-이수화물 형태의 아지쓰로마이신의 건조 과립화 입자 및 경우에 따라 1개 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 정제, 샤세(sachet) 또는 현탁제 투여형태용 분말 형태의 약학 제제에 관한 것이다. 바람직하게는, 상기 약학 제제는 약 40중량% 내지 약 85중량%의 비-이수화물 아지쓰로마이신을 함유하는 정제이다.

보다 바람직하게는, 상기 약학 제제는 형태 B, D, E, F, G, H, J, M, N, O, P, Q, R 또는 그의 혼합물로부터 선택된 비-이수화물 아지쓰로마이신을 함유한다.

더욱 바람직하게는, 본 발명은 아지쓰로마이신 용량이 250mgA, 500mgA, 600mgA 또는 1000mgA인 약학 제제에 관한 것이다.

본 발명은 또한 형태 D, E, F, G, H, J, M, N, O, P, Q, R 형태 및 비-이수화물 형태의 혼합물로부터 선택된 아지쓰로마이신 형태 및 1개 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 건조 과립화 아지쓰로마이신 입자에도 관한 것이다.

하기의 명세서 및 특허청구범위에서는, 이하의 의미를 갖는 것으로 정의되는 다수의 용어를 참조한다.

용어 "건조 과립화"는 벌크 아지쓰로마이신을 1개 이상의 부형제와 배합하는 공정을 의미한다. 이러한 배합물은 이어 압축되거나 압착되어 압축된 물질 또는 "압착물"을 형성한다. 이러한 물질은 이어 파쇄, 연마 또는 절단에 의해 건조 과립화 입자로 만드는 것에 의해 과립을 형성한다. 경우에 따라서, 상기 입자는 더욱 가공될 수 있다. 파쇄, 연마 또는 절단 공정은 분쇄(milling) 또는 당업자에게 공지된 다른 작업에 의해 실시되는 것과 같이 상기 압축된 물질의 크기를 감소시키는 작업을 포함한다.

"압착"은 아지쓰로마이신 및 경우에 따라 부형제를 슬러깅(slugging)에 의해 또는 로울러 압착에 의해 가공함으로써 형성시킨 압축된 물질을 의미한다.

본 명세서에서 사용된 "벌크 아지쓰로마이신"은 부형제가 첨가되지 않은 아지쓰로마이신 입자를 의미한다. 본 발명에서, 벌크 아지쓰로마이신은 분쇄되거나 분쇄되지 않을 수 있다.

"과립" 또는 "건조 과립화 입자"는 아지쓰로마이신 및 1개 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 함유하며, 건조 과립화 수법에 의해 형성된 입자로 정의된다.

용어 "약학적으로 허용되는"은 일반적으로 안전하고, 독성이 없고 생물학적으로 또는 기타 다른 면에서도 바람직하지 않은 것이 없고 또 인간에 대한 약제용으로 뿐만 아니라 수의학적 용도로도 허용될 수 있는 것을 의미한다.

"비-이수화물 아지쓰로마이신"은 아지쓰로마이신의 모든 다형태, 동류형태, 포접화합물, 염, 용매화물 및 형태 A, 즉 아지쓰로마이신의 이수화물 형태(아지쓰로마이신 이수화물)를 제외한 아지쓰로마이신의 수화물을 포함한 모든 미정질 및 결정질 형태의 아지쓰로마이신을 의미한다.

비-이수화물 아지쓰로마이신은 미국 특허 제 4,474,768 호에 개시된 바와 같이 "형태 B"로 나타낸 아지쓰로마이신의 흡습성 수화물을 포함한다.

바람직하게는, 아지쓰로마이신은 그 전체가 참고문헌으로 본 명세서에 포함되는 2002년 5월 21일 출원된 미국 특허원 제 10/152,106 호에 개시된 형태 D, E, F, G, H, J, M, N, O, P, Q 및 R 을 포함한 몇 개의 선택적인 결정성 비-이수화물 형태로 존재한다.

I족 및 II족 동류형태는 아지쓰로마이신의 수화물 및/또는 용매화물이다. 공동내의 용매 분자는 특정 조건하에서 용매와 물 사이에서 교환되는 경향이 있다. 따라서, 동류형태의 용매/물 함량은 어느 정도 상이할 수 있다. 형태 B, F, G, H, J, M, N, O 및 P는 I족 아지쓰로마이신에 속하고 또 셀 치수 a = 16.3±0.3Å, b = 16.2±0.3Å, c = 18.4±0.3Å 및 베타 = 109±2°인 단사정계 P2₁ 공간군에 속한다. 형태 D, E 및 R은 II족 아지쓰로마이신에 속하고 또 셀 치수 a = 8.9±0.4 Å, b = 12.3±0.5Å, c = 45.8±0.5Å인 사방정계 P2₁ 2₁2₁ 공간군에 속한다. 형태 Q는 I족 및 II족과는 구별된다.

형태 D 아지쓰로마이신의 화학구조는 단결정 구조에서 C₃₈H₇₂N₂O₁₂ ·H₂O·C₆H₁₂이며, 아지쓰로마이신 일수화물 모노사이클로헥산 용매화물이다. 형태 D는 또한 분말 샘플에서 2 내지 6중량% 물 및 3 내지 12중량% 사이클로헥산을 함유하는 것을 특징으로 한다. 단결정 데이터로부터, 형태 D의 산출된 물 및 사이클로헥산 함량은 각각 2.1 및 9.9%이다.

형태 E 아지쓰로마이신의 화학구조는 C₃₈H₇₂N₂O₁₂·H₂ O·C₄H₈O이며, 아지쓰로마이신 일수화물 모노테트라하이드로퓨란 용매화물이다. 형태 E는 일수화물이고 단결정 분석에 의해 모노-THF 용매화물이다.

형태 G 아지쓰로마이신의 화학구조는 단결정 구조에서 C₃₈H₇₂N₂O₁₂ ·1.5H₂O이며, 아지쓰로마이신 세스퀴수화물이다. 형태 G는 또한 분말 샘플에서 2.5 내지 6중량% 물 및 <1중량% 유기 용매를 함유하는 것을 특징으로 한다. 형태 G의 단결정 구조는 비대칭 단위당 2개의 아지쓰로마이신 분자와 3개의 물 분자로 구성된다. 이것은 이론적 물 함량 3.5%를 갖는 세스퀴수화물에 상응한다. 형태 G의 분말 샘 플의 물 함량은 약 2.5 내지 약 6% 범위이다. 전체 잔류 유기 용매는 결정화에 사용된 상응하는 용매의 1% 미만이다.

형태 H 아지쓰로마이신의 화학구조는 C₃₈H₇₂N₂O₁₂·H₂ O·0.5C₃H₈O₂이며, 아지쓰로마이신 일수화물 헤미-1,2-프로판디올 용매화물이다. 형태 H는 아지쓰로마이신 유리 염기의 일수화물/헤미-프로필렌 글리콜 용매화물이다.

형태 J 아지쓰로마이신의 화학구조는 단결정 구조에서 C₃₈H₇₂N₂O₁₂ ·H₂O·0.5C₃H₇OH이며, 아지쓰로마이신 일수화물 헤미-n-프로판올 용매화물이다. 형태 J는 또한 분말 샘플에서 2-5중량% 물 및 1-5중량% n-프로판올을 함유하는 것을 특징으로 한다. 산출된 용매 함량은 약 3.8% n-프로판올 및 약 2.3% 물이다.

형태 M 아지쓰로마이신의 화학구조는 C₃₈H₇₂N₂O₁₂·H₂ O·0.5C₃H₇OH이며, 아지쓰로마이신 일수화물 헤미-이소프로판올 용매화물이다. 형태 M은 또한 분말 샘플에서 2 내지 5중량% 물 및 1 내지 4중량% 2-프로판올을 함유하는 것을 특징으로 한다. 형태 M의 단결정 구조는 일수화물/헤미-이소프로판올레이트일 수 있다.

형태 N 아지쓰로마이신은 I족 동류형태의 혼합물이다. 이 혼합물은 다양한 %의 동류형태 F, G, H, J, M 등 및 다양한 양의 물 및 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, 프로필렌 글리콜, 아세톤, 아세토니트릴, 뷰탄올, 펜탄올 등과 같은 유기 용매를 함유할 수 있다. 물의 중량%는 1 내지 5.3% 범위일 수 있고 또 유기 용매의 전체 중량%는 2 내지 5%이며 각 용매 함량은 0.5 내지 4% 이다.

형태 O 아지쓰로마이신의 화학구조는 C₃₈H₇₂N₂O₁₂·H₂ O·0.5C₄H₉OH이며, 단결정 구조 데이터에 의한 아지쓰로마이신 유리 염기의 헤미수화물 헤미-n-뷰탄올 용매화물이다.

형태 P 아지쓰로마이신의 화학구조는 C₃₈H₇₂N₂O₁₂·H₂ O·0.5C₅H₁₂O이며, 아지쓰로마이신 일수화물 헤미-n-펜탄올 용매화물이다.

형태 Q 아지쓰로마이신의 화학구조는 C₃₈H₇₂N₂O₁₂·H₂ O·0.5C₄H₈O이며, 아지쓰로마이신 일수화물 헤미-테트라하이드로퓨란 용매화물이다. 이것은 약 4% 물 및 약 4.5% THF를 함유한다.

형태 R 아지쓰로마이신의 화학구조는 C₃₈H₇₂N₂O₁₂·H₂ O·0.5C₅H₁₂O이며, 아지쓰로마이신 일수화물 3급-뷰틸 에터 용매화물이다. 형태 R은 또한 분말 샘플에서 2.1중량%의 이론적 물 함량 및 10.3중량%의 이론적 메틸 3급-뷰틸 에터 함량을 갖는다.

형태 F 아지쓰로마이신의 화학구조는 단결정 구조의 C₃₈H₇₂N₂O₁₂·H ₂O·0.5C₂H₅OH이며, 아지쓰로마이신 일수화물 헤미-에탄올 용매화물이다. 형태 F는 또한 분말 샘플에서 2 내지 5중량% 물 및 1 내지 4중량% 2-에탄올을 함유하는 것을 특징으로 한다.

형태 F의 단결정은 단사정계 공간군, P2₁으로 결정화되며, 비대칭 단위는 2개의 아지쓰로마이신, 2개의 물 및 1개의 에탄올을 일수화물/헤미-에탄올레이트로 함유한다. 이론적 물 및 에탄올 함량은 각각 2.3 및 2.9%이다.

용어 "mgA"는 아지쓰로마이신의 유리 염기의 밀리그램을 지칭한다.

본 명세서에서 사용된 용어 "배합물"은 일반적으로 비-이수화물 아지쓰로마이신 및 1개 이상의 입자형태의 약학적으로 허용되는 부형제의 균질 혼합물을 의미한다. 상기 입자는 분말화된 형태이거나, 다르게는 대형 응집 또는 집괴 입자일 수 있다. 본 발명의 배합물중의 비-이수화물 아지쓰로마이신은 비-이수화물 형태의 아지쓰로마이신 형태 D, E, F, G, H, J, M, N, O, P, Q, R 또는 비-이수화물 형태의 혼합물로부터 선택된다.

본 발명의 배합물은 압축 또는 압착과 같은 건조 과립화 방법에 의해 비-이수화물 아지쓰로마이신 과립을 제조하기 위해 사용된다. 전형적으로, 본 발명의 배합물은 약 99중량% 이하의 비-이수화물 아지쓰로마이신, 약 0중량% 내지 약 90 중량%의 결합제, 0중량% 내지 약 85중량%의 희석제, 0중량% 내지 약 15중량%의 붕해제 및 약 0.25 중량% 내지 약 10 중량%의 윤활제를 포함한다.

다른 구체예로서, 상기 건조 배합물은 약 80중량% 이하의 아지쓰로마이신, 약 2중량% 내지 약 10중량%의 붕해제, 약 0.5중량% 내지 약 8중량%의 윤활제 및 약 0중량% 내지 약 85중량%의 희석제를 함유한다.

바람직하게는, 배합물중의 아지쓰로마이신은 아지쓰로마이신 형태 F이다.

본 발명의 배합물에서, 적합한 약학적으로 허용되는 부형제는 결합제, 희석제, 붕해제, 윤활제, 충전제, 담체 등을 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.

결합제는 정제 제제에 응집 특성을 부여하기 위해 사용되므로, 정제는 압착 후에도 그대로 존재한다. 적합한 결합제 물질은 미세결정성 셀룰로오스, 젤라틴, 당(슈크로오스, 글루코오스, 덱스트로오스 및 말토덱스트린을 비롯), 폴리에틸렌 글리콜, 왁스, 천연 및 합성 검, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로오스 중합체(하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 하이드록시에틸 셀룰로오스 등을 포함)를 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.

본 발명의 조성물에 사용된 희석제는 압착성 및 양호한 유동성을 제공할 수 있는 1개 이상의 화합물일 수 있다. 다양한 물질이 충전제 및 희석제로서 사용될 수 있다. 적합한 희석제 또는 충전제는 락토오스(일수화물, 분무-건조된 일수화물, 무수물 등), 슈크로오스, 덱스트로오스, 만니톨, 소르비톨, 전분, 셀룰로오스(예컨대 미세결정성 셀룰로오스; Avicel), 이수화물 또는 무수 이염기성 인산칼슘, 탄산칼슘, 황산칼슘 및 기타 당업계에 공지된 것을 포함하며, 이들로 한정되는 것은 아니다.

바람직한 희석제는 무수 락토오스, 락토오스 일수화물 및 이염기성 인산칼슘이다. 보다 바람직하게는, 희석제는 미세결정성 셀룰로오스이다.

본 발명에서 많은 부형제는 미세결정성 셀룰로오스와 같이 결합제 및 희석제로서 작용한다.

윤활제는 특정 투여형태 제조시에 사용될 수 있으며, 흔히 과립 및 정제 제조시에 사용될 것이다. 본 발명에서, 윤활제는 과립을 형성하기 위해 슬러깅 또는 압착되기 직전에 전형적으로 첨가되며, 양호한 분산성을 얻기 위하여 최소의 시간 동안 제제와 혼합된다. 본 발명에서 사용된 윤활제는 1개 이상의 화합물일 수 있다. 적합한 윤활제의 예는 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 스테아르산아연, 스테아르산, 활석, 글리세릴 베헤네이트, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 옥사이드 중합체(예컨대 폴리에틸렌 글리콜의 경우 상표명 Carbowax로 구입할 수 있고 또 폴리에틸렌 옥사이드의 경우 미국 코넥티컷주 댄뷰리에 소재하는 유니온 카바이드 인코포레이티드로부터 구입할 수 있는 Polyox), 나트륨 라우릴 설페이트, 마그네슘 라우릴 설페이트, 올레산나트륨, 나트륨 스테아릴 퓨마레이트, DL-로이신, 콜로이드성 실리카 및 기타 당분야에 공지된 것을 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 바람직한 윤활제는 스테아르산마그네슘 및 스테아르산마그네슘과 나트륨 라우릴 설페이트의 혼합물이다. 윤활제는 약 0.1중량% 내지 약 8.0중량%의 과립 중량을 포함할 수 있다.

붕해제는 투여후 정제 붕해 또는 "붕괴"를 촉진시키기 위해 사용되며 일반적으로 전분, 점토, 셀룰로오스, 알긴, 검 또는 가교된 중합체이다. 적합한 붕해제는 가교된 폴리비닐피롤리돈(PVP-XL), 나트륨 전분 글리콜레이트 및 크로스카르멜로오스 나트륨을 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 필요한 경우, 약학 제제는 습윤제 또는 유화제, pH 완충제와 같은 소량의 비독성 보조 물질, 예컨대 아세트산나트륨, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 나트륨 아세테이트, 트리에탄올아민 올레에이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 디옥틸 나트륨 설포석시네이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 등을 함유할 수 있다.

배합물을 제조하기 위하여, 다양한 성분을 측량해서 분쇄한다. 상기 혼합은 균질 배합물을 제조하기 위해 충분한 기간 동안 실시할 수 있다. 윤활제는 아지쓰로마이신 및 기타 부형제의 초기 배합하기 전 및/또는 후에 1단계 또는 다단계로 첨가될 수 있다. 그후, 최종 혼합을 실시할 수 있다. 상기 배합물은 나중에 사용되기까지 저장되거나 또는 과립으로 제형화된다.

비-이수화물 아지쓰로마이신 및 부형제를 포함하는 배합물의 성분은 배합, 혼합, 교반, 진탕, 텀블링, 로울링에 의해 또는 균질 배합물을 달성하기 위하여 제제 성분을 조합하는 다른 방법에 의해 조합될 수 있다. 아지쓰로마이신 및 부형제는 V-블렌더, 토테 블렌더, 이중 콘 블렌더 또는 바람직한 저전단 조건하에서 작용할 수 있는 기타 장치와 같은 적합한 장치에서 저전단 조건하에서 조합되는 것이 바람직하다. 윤활제는 전형적으로 마지막 단계에서 첨가된다.

본 발명은 성분들을 조합하기 위한 특정 조건으로 한정되는 것은 아니며, 이러한 내용을 기본으로 하여, 상기 성분들이 자신의 기본적 특성을 유지하는 한 다른 조건을 통하여도 상기 유익한 특성을 달성할 수 있으며 또 이러한 제제의 배합된 제제 성분의 실질적인 균일성은 현저한 분리 없이 달성될 수 있음을 잘 알 수 있을 것이다.

배합물을 제조하기 위한 제 1 구체예로서, 성분들을 측량하고 배합 용기에 넣는다. 배합은 적합한 혼합 장치를 이용하여 균질 배합물을 제조하기에 충분한 시간 동안 실시한다. 경우에 따라, 배합물을 메쉬 스크린을 통과시켜 배합물을 분쇄시킨다. 스크린 처리된 배합물을 다시 배합 용기로 돌려보내고 추가의 시간 동안 배합 처리한다. 이어 윤활제를 첨가하고 그 배합물을 추가의 시간 동안 혼합 시킬 수 있다.

본 발명의 배합물을 압축 또는 압착시켜 압착물을 형성한다. 압축하기 전에, 상기 배합물은 회전식 타정기와 같은 예비압축 단계에 처리될 수 있다.

과립을 형성하기 위해 배합물을 압축하는 것은 상기 배합물을 타정기와 같은 압축기상에 배치된 1개 이상의 펀치 면을 포함하는 다이에 도입하고 그 다이에서 1 이상의 펀치 면을 이동시키는 것에 의해 배합물에 압력을 가하는 슬러깅을 비롯한 당분야에서 공지된 수법에 의해 달성할 수 있다. 건조 과립화는 로울러 압착기를 사용하여 실시할 수 있다. 로울러 압착기는 일반적으로 서로 인접하거나 평행하며 그 사이에 고정되거나 조정될 수 있는 갭을 갖는 2개 이상의 로울러를 포함한다. 호퍼 또는 다른 공급 기구는 배합물을 압착해서 압착된 물질이 생기게 작용하는 이동 로울러 사이에 배합물을 침적시킨다. 로울러 압착기는 전형적으로 로울러 압착기로부터 나오는 압착된 물질을 절단하거나 또는 다르게는 분할하여 리본을 생성하는 디바이더를 구비하고 있다. 로울러 압착기의 예는 TF-Mini Roller Compactor (벡터 코포레이션 제조, Marion, IA, Freund)이다.

상기 압착물은 전형적으로 파쇄, 연마 또는 절단과 같은 적합한 기계적 수단에 의해 분해되어 과립을 형성한다.

예컨대, 과립은 분쇄에 의해 압착물로부터 형성될 수 있다. 분쇄는 과립화의 소망하는 입자크기를 얻을 수 있도록 과립을 전단력에 처리시키는 것을 포함한다. 분쇄 단계는 입자 크기가 현저히 감소되는 공격적인 공정에서부터 입자 크기가 현저히 감소되지 않고 다만 과립화의 대형 덩어리를 분해 또는 붕괴시키는 비- 공격적인 공정에 이르기까지 다양하다.

제약 산업에서, 분쇄는 흔히 고형 물질의 입자 크기를 감소시키기 위하여 이용된다. 핀 분쇄기, 해머 분쇄기 및 제트 분쇄기를 비롯한 많은 유형의 분쇄기가 있다. 가장 흔히 사용되는 분쇄기 유형의 하나는 해머 분쇄기이다. 해머 분쇄기는 다수의 고정되거나 또는 움직이는 해머가 부착된 고속 로터를 이용한다. 상기 해머는 나이프 면 또는 해머 면이 상기 물질과 접촉하도록 부착될 수 있다. 상기 물질이 분쇄기에 공급되면, 분쇄기는 회전 해머상에서 압착시켜 소형 입자로 파괴시킨다. 해머 아래에 스크린을 배치시켜서 소형 입자들이 스크린의 개구를 통과하도록 한다. 대형 입자는 분쇄기내에 잔존하게되며 입자들이 스크린을 통과하기에 충분히 미세하게 될 때까지 해머에 의해 계속 파괴된다. 이 물질은 경우에 따라 스크린 처리될 수 있다. 스크리닝에서, 물질은 메쉬 스크린 또는 일련의 메쉬 스크린을 통과하도록 배치되어 소망하는 입자 크기를 얻는다.

비-이수화물 형태 D, E, F, G, H, J, M, N, O, P, Q, R 또는 비-이수화물 형태의 혼합물로부터 선택된 아지쓰로마이신 형태를 함유하는 본 발명의 비-이수화물 아지쓰로마이신 과립을 사용하여 전형적으로 정제, 캡슐, 샤세 또는 현탁제용 분말투여형태의 약학 제제를 형성한다.

다르게는, 정제, 샤세 또는 현탁제용 분말을 포함하는 본 발명의 약학 제제는 아지쓰로마이신 형태 B의 건조 과립화 입자 및 경우에 따라 1개 이상의 약학적으로 허용되는 부형제로 구성될 수 있다. 아지쓰로마이신 형태 B 과립은 본 발명의 비-이수화물 아지쓰로마이신 과립을 제조하기 위해 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다.

경우에 따라서, 투여형태를 형성하기 전에, 아지쓰로마이신 과립을 가공 보조제(예컨대 윤활제 또는 조활제)와 같은 1개 이상의 약학적으로 허용되는 부형제와 과립외부적으로 혼합하여 본 발명의 약학 조성물을 형성한다. 이러한 약학 조성물은 이어 정제화, 캡슐화되거나 또는 경구 현탁제용 샤세 또는 분말로 포장될 수 있다. 당분야에 공지되어 있고 바람직하게는 본 명세서에 기재된 바와 같은 붕해제는 정제화하기 전에 첨가될 수 있다.

향미제 및 착색제는 본 발명에서 과립내 및/또는 과립외에 부형제로서 첨가될 수 있다.

조성물에 혼입된 향미제는 합성 향미 오일 및 향미 방향제 및/또는 천연 오일, 식물 잎, 꽃, 열매로부터의 추출물, 및 그의 조합물로부터 선택될 수 있다. 이들은 계피유, 노루발풀의 오일, 페퍼민트유, 클로브유, 베이유, 아니스유, 유칼립투스, 백리향 오일, 시더 잎 오일, 육두구 오일, 세이지 오일, 아몬드 오일, 및 육계 오일을 포함할 수 있다. 향미제로서 유용한 것은 바닐라, 레몬, 오렌지, 그레이프, 라임 및 자몽(그레이프프루트)을 비롯한 감귤류 오일, 및 사과, 바나나, 배, 복숭아, 딸기, 라즈베리, 체리, 자두, 파인애플, 아프리코트 등을 비롯한 과일 에센스이다. 향미제의 양은 소망하는 감각 수용 효과를 비롯한 다수의 인자에 따라 달라질 수 있다. 일반적으로 향미제가 사용될 때, 향미제는 전체 투여형태 중량을 기준하여 0.5 내지 약 3.0중량%의 양으로 존재할 수 있다.

다른 부형제 및 착색제도 또한 아지쓰로마이신 약학 제제에 첨가될 수 있다. 착색제는 이산화티탄 및/또는 F.D. & C로 공지된 것과 같은 식품에 적합한 염료, 염료, 알루미늄 레이크 및 그레이프 껍질 추출물, 근대 분말, 베타 카로틴, 아나토(annato), 카민, 강황지, 파프리카 등과 같은 천연 착색제를 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 착색제는 본 발명의 조성물에서 임의적인 성분이지만, 사용되는 경우, 전체 투여형태 중량에 기초하여 일반적으로 약 3.5중량% 이하의 양으로 존재할 것이다.

하나의 구체예로서, 약학 제제는 약 250mgA에 상응하는 아지쓰로마이신 양을 함유하는 투여형태이다. 다른 구체예로서, 투여형태는 약 500mgA에 상응하는 아지쓰로마이신 양을 함유한다. 다른 구체예로서, 상기 투여형태는 약 600mgA에 상응하는 아지쓰로마이신 양을 함유한다. 다른 구체예로서, 상기 투여형태는 약 1000mgA에 상응하는 아지쓰로마이신 양을 함유한다.

바람직하게는, 본 발명의 정제는 전체 정제 중량의 약 40중량% 내지 약 90중량%의 아지쓰로마이신, 약 45중량% 내지 약 80중량%의 아지쓰로마이신; 약 0중량% 내지 약 60중량%의 결합제; 약 0중량% 내지 약 60중량% 충전제; 0중량% 내지 약 15중량% 붕해제; 및 0.25중량% 내지 약 10중량%의 윤활제를 함유한다. 다른 구체예로서, 본 발명의 악제학적 제제는 약 80중량% 이하의 아지쓰로마이신; 약 2중량% 내지 약 10중량%의 붕해제; 약 0.5중량% 내지 약 8중량%의 윤활제; 및 약 0중량% 내지 약 60중량%의 충전제를 포함할 수 있다.

정제는 중력 공급 방법으로 당해 산업에서 공지된 표준 정제화 장치를 사용하거나 약학 제제를 공급하는 수단을 갖는 장치를 이용하여 제조될 수 있다.

정제를 제조하기 위한 전형적인 압착 수법은 각 주기 1) 충전(과립 및 임의의 과립외적으로 부가된 부형제를 포함하는 압축실에 정제의 구성성분을 첨가함), 2) 압착(정제를 성형함) 및 3) 배출(정제를 제거함)의 3단계로 실시되는 피스톤과 유사한 장치를 이용한다. 상기 주기는 반복될 수 있다. 대표적인 타정기는 마네스티 머신 리미티드(영국 리버풀 소재)가 제조한 MANESTY EXPRESS 20 회전식 타정기이며, 다수의 다른 것도 가능하다. 그러나 본 발명의 특징에 정의된 바와 같은 방법은 특정 장치에 한정되는 것은 아니다. 장치는 중력 공급될 수 있거나 윤활된 배합물을 다이에 공급하는 수단을 이용할 수 있다.

하나의 구체예로서, 고속 타정기가 사용될 수 있다. 다른 구체예로서, 단일 스테이션 타정기가 사용될 수 있다. 고속 타정기상의 배합물의 유동은 정제의 양호한 중량 제어에 아주 중요하다. 포스 피더(force feeder)의 이용은 흔히 유동성이 불량한 배합물에 대한 정제 중량 제어를 향상시킨다. 고속 타정기의 다른 공통된 특징은 전압착을 이용하는 능력이다. 전압착은 최종 압축 단계가 정제를 형성하기 전에 다이가 배합물로 가득 차게될 때 배합물을 가볍게 두드린다.

정제화하기 전에, 부가적인 윤활제를 과립과 혼합할 수 있다. 적합한 윤활제는 상기 기재한 바와 같다. 윤활제는 정제 중량의 약 0.5중량% 내지 약 10중량%, 보다 바람직하게는 약 1.0 내지 약 8중량%, 더욱 바람직하게는 약 3 내지 약 7.5중량%를 포함할 수 있다. 전형적으로, 사용된 윤활제의 양은 선택된 특정 윤활제에 따라 부분적으로 달라질 수 있다.

건조 과립화 정제에는 일반적으로 필요하지 않지만, 다른 구체예로서, 건조 과립화 정제는 정제 중량을 기본하여 약 3중량% 미만인 양의 조활제를 포함할 수 있다. 다른 구체예로서, 직접 압축 정제는 정제 중량을 기준으로 하여 약 1중량% 미만의 양의 조활제를 포함할 수 있다. 다른 구체예로서, 정제는 조활제 중량을 기준으로 하여 약 0.5중량% 미만의 양의 조활제를 포함할 수 있다.

적합한 조활제는 마그네슘 트라이실리케이트, 분말상 셀룰로오스, 전분, 활석, 삼염기성 인산칼슘, 스테아레이트 염 및 콜로이드성 이산화실리콘을 포함한다. 가장 바람직한 조활제는 활석, 스테아르산마그네슘 및 콜로이드성 이산화실리콘이다.

아지쓰로마이신 과립 및 윤활제를 비롯한 임의의 부가적인 부형제를 배합하는 것은 앞서 기재한 방법에 의해 달성될 수 있다.

본 발명의 정제는 전형적으로 양호한 마손도 및 경도를 비롯한 허용가능한 물리적 특성을 나타낸다. 저장 및 수송하는 조건하에서의 부서짐(chipping), 마모 또는 파손에 대한 정제의 내성은 그의 경도 및 마손도에 따라 다르다.

마손도는 당업자에게 공지된 표준 시험이다. 마손도는 특정 개수(일반적으로 20개 정제 이하)의 정제의 무게를 재고, 이들을 방사상 레버에 의해 레플리케이트 회전(replicate revolution)되는 동안 상승되는 회전 플렉시글래스 드럼에 넣은 다음 약 8인치 적하시키는 표준 조건하에서 측정한다. 레플리케이트 회전(전형적으로 25rpm에서 100회전)한 후, 정제를 재측량하고 마모되거나 부서진 제제의 %를 산출한다. 본 발명의 정제의 마손도는 약 0% 내지 3% 범위인 것이 바람직하고, 약 1% 이하의 값은 대부분의 의약 및 식품 정제 정황상 허용될 수 있는 것으로 간주된 다.

본 발명에서는 놀랍게도, 아지쓰로마이신 형태 F로부터 제조된 과립을 제조하기 위해 사용된 압착물이 비-이수화물 아지쓰로마이신의 다른 형태로부터 제조된 압착물에 비하여 물리적으로 더 경질이라는 것이 밝혀졌다. 따라서, 이들 아지쓰로마이신 형태 F 과립은 정제와 같은 경구 투여형태를 제조하는데 바람직하다.

또한, 아지쓰로마이신 형태 F 과립을 함유하는 건조 과립화 정제는 훨씬 우수한 경도 및 마손도 특성을 갖는 것이 밝혀졌다. 따라서, 아지쓰로마이신 형태 F를 함유하는 정제가 또한 바람직하다.

본 발명에서, 놀랍게도 40중량% 아지쓰로마이신 또는 그 이상의 약물 부하량을 함유하는 정제는 40중량% 아지쓰로마이신 미만의 약물 부하량을 갖는 정제에 비하여 더 강인하다는 것이 밝혀졌다. 따라서, 정제는 또한 약 40 내지 약 85중량%의 비-이수화물 아지쓰로마이신을 함유하는 것이 바람직하다.

본 발명의 정제는 정제가 경구적으로 투여될 수 있는 형태로 존재하며 또 소망하는 마손도를 쉽게 캡핑(capping)하거나 초과하지 않는 한 어떤 형태이라도 좋다. 정제는 원형, 타원형, 두껍거나 얇을 수 있고, 직경이 크거나 작을 수 있고, 평평하거나 볼록할 수 있으며, 새김금을 표하거나 표하지 않을 수 있고 또 인쇄될 수 있다. 전형적으로, 정제 형상의 예는 원형, 타원형, 변형된 타원형 또는 변형된 캡슐 형상을 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다.

하나의 구체예로서, 정제는 약 450mg 전체 중량에 약 250mgA 아지쓰로마이신을 함유하는 변형된 캡슐 형태일 수 있다. 하나의 구체예로서, 상술한 정제의 치 수는 0.26" x 0.53" 이다. 다른 구체예로서, 상기 정제는 약 900mg 전체 중량에 약 500mgA 아지쓰로마이신을 함유하는 타원형상일 수 있다. 하나의 구체예로서, 이러한 정제의 치수는 0.33" x 0.67" 이다. 다른 구체예로서, 정제는 약 1070mg 전체 중량에 약 600mgA를 함유하는 변형된 타원 형상일 수 있다. 하나의 구체예로서, 상기 정제의 치수는 0.41" x 0.75" 이다. 정제 형상에 대한 논의는 본 명세서에 참고문헌으로 포함된 문헌[Tableting Specification Manual, 제4판, American Pharmaceutical Association 출판, 워싱턴, 디씨, 1995]의 제51쪽 도 25에서 찾아 볼 수 있다.

아지쓰로마이신 형태 F의 인장강도로 인하여, 어떤 형상의 정제이든 다른 형태의 비-이수화물 아지쓰로마이신을 사용한 것과 비하여 아지쓰로마이신 형태 F로부터 제조되는 것이 바람직하다.

정제의 전체 중량을 기준하여 40중량% 미만의 F 이외의 비-이수화물 아지쓰로마이신 형태를 포함하는 정제는 정제 파손을 방지하기 위하여 원형인 것이 바람직하다.

필요한 경우, 정제는 코팅될 수 있다. 정제를 코팅하는 이유는 약물의 맛을 가리고, 정제를 삼키기 더 쉽게 만들며, 포장하는 동안 깨지지 않게 보호하고, 제품 안정성을 향상시키기 위한 수분이나 광의 차단, 및 제품 외관 또는 인식을 향상시키기 위한 것을 포함한다.

코팅공정은 도포될 때 분무를 위해 허용되는 점도를 갖고 또 정제의 표면에 접착되기 위한 특성을 갖는 흔히 수성의 코팅용액 또는 현탁액을 사용하는 것을 포 함할 수 있다. 코팅 공정중, 코팅용액 또는 현탁액은 미세 방울로 원자화되어 정제와 접촉하게 된다. 방울이 건조됨에 따라서, 정제상에 코팅인 필름이 형성된다. 정제를 코팅하기 위해 사용되는 코팅 장치는 몇 가지 유형이 있다. 1개 유형은 정제를 팬에서 회전시키고 정제가 팬에서 회전함에 따라 코팅액을 정제에 도포하는 팬 코터이다. 다른 코팅 방법은 공기 칼럼에 정제를 현탁시키는 한편 코팅용액을 정제 위에 분무하는 것을 포함한다(유상 공정). 다른 예는 워스터(Wurster) 칼럼 코팅 공정이다. 상기 정제는 공지 방법에 의해 코팅될 수 있고 도포방법은 특정 장치로 한정되지 않는다.

정제 코팅은 백색 또는 착색 Opadry(등록상표)(칼라콘(Colorcon), 펜실바니아주 웨스트 포인트 소재) 현탁액 또는 투명 Opadry(등록상표) 용액일 수 있다. 다르게는 전형적인 코팅 제제는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC), 하이드록시프로필 셀룰로오스(HPC), 폴리비닐 피롤리돈(PVP)와 같은 필름 형성 중합체와 가소제, 불투명제, 착색제 및 산화방지제와 같은 부가 성분으로 구성될 것이다. 당 코팅도 또한 사용될 수 있다.

본 발명의 약학 제제는 세균 또는 원충감염을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 용어 "치료"는 본 명세서에서는 다르게 언급하지 않는 한, 세균 또는 원충감염을 치료 또는 예방하는 것을 의미하며, 상기 감염을 치유, 감염의 증후 감소 또는 감염의 진행을 느리게 하는 것을 포함한다.

본 명세서에서는 다르게 나타내지 않는 한, 용어 "세균 감염" 또는 "원충감염"은 포유류, 어류 및 조류에서 생기는 세균감염 및 원충감염 뿐만 아니라 본 발 명의 화합물과 같은 항생물질을 투여하는 것에 의해 치료되거나 또는 예방될 수 있는 세균 감염 및 원충감염에 관련된 질병도 포함한다. 이러한 세균 감염 및 원충 감염 및 이러한 감염과 관련된 질병은 다음을 포함하며, 이들로 한정되지 않는다: 폐렴, 삼출성 중이염, 부비강염, 기관지염, 편도염, 및 폐렴구균, 결핵균(Haemophilus influenzae), 모라셀라 카타르할리스(Moraxella catarrhalis), 황색포도상 구균(Staphylococcus aureus) 또는 펩토스트렙토코커스(Peptostreptococcus)종에 의한 감염과 관련된 유양돌기염; 인두염, 류마티스 발열, 및 화농성 연쇄상구균, C 및 G군 연쇄상구균, 클로스트리디움 디프테리아애(Clostridium diptheriae) 또는 액티노바실루스 해몰리티쿰(Actinobacillus haemolyticum)에 의한 감염과 관련된 사구체신염; 폐렴 마이코플라스마, 리조오넬라 뉴모필라(Legionella pneumophila), 결핵 연쇄상구균, 결핵균(Haemophilus influenzae), 또는 클라미디아 뉴모니아애(Chlamydia pneumoniae)에 의한 감염과 관련된 호흡기 기관 감염; 복잡하지 않은 피부 및 연조직 감염, 농양 및 골수염, 그리고 황색 포도상구균, 코아귤라제-양성 포도상구균 (즉, 표피 포도상구균, 출혈성 포도상구균 등), 화농성 연쇄상구균, 스트렙토코커스 아갈락티아애(Streptococcus agalactiae), 연쇄상구균 C-F군 (미세-콜로니 연쇄상구균), 비리단스 스트렙토코치(Viridans steptococci), 코리네박테리움 미누티시뭄(Corynebacterium minutissimum), 클로스트리디움(Clostridium) 종, 또는 바르토넬라 헨셀라애(Bartonella henselae)에 의한 감염과 관련된 산욕열; 부생성 포도상구균 또는 장구균 종에 의한 감염과 관련된 복잡하지 않은 급성 요관 감염; 요도염 및 자궁경염; 및 클라미디아 트라코마티스(Chlamydia trachomatis), 해모필루스 두크레이(Haemophilus ducreyi), 트레포네마 팔리둠(Treponema pallidum), 우레아플라스마 우레알리티쿰(Ureaplasma urealyticum), 또는 네이세리아 고노로에아애(Neisseria gonorroeae)에 의한 감염과 관련된 성적으로 전달되는 질병; 황색 포도상구균(식중독 및 독성 쇼크 증구군), 또는 A, B 및 C군 연쇄상구균에 의한 감염과 관련된 독소 질병; 헬리코박터 파이로리(Helicobacter pylori)에 의한 감염과 관련된 궤양; 보렐리아 레쿠렌티스(Borrelia recurrentis)에 의한 감염과 관련된 전신 발열 증후군; 클라미디아 트라코마티스(Chlamydia trachomatis), 네이세리아 고노르호에아(Neisseria gonorrhoeae), 황색 포도상구균, 결핵 포도상구균, 화농성 연쇄상구균, 결핵균(Haemophilus influenzae), 또는 리스테리아(Listeria)종에 의한 감염과 관련된 결막염, 각막염 및 누양염; 마이코박테륨 아비움(Mycobacterium avium) 또는 마이코박테륨 인트라셀룰라레(Mycobacterium intracellulare)에 의한 감염과 관련된 산재성 마이코박테륨 아븀 컴플렉스(MAC) 질병; 캄필로박터 제주니(Campylobacter jejuni)에 의한 감염과 관련된 위장관염; 크립토스포리듐(Cryptosporidium) 종에 의한 감염과 관련된 장내 원충; 비리단스 스트렙토코치(Viridans steptococci)에 의한 감염과 관련된 치아발생성 감염; 보르데텔라 페르투씨스(Bordetella pertussis)에 의한 감염과 관련된 끈질긴 기침; 클로스트리듐 페르프린겐스(Clostridium perfringens) 또는 박테로이데스(Bacteroides) 종에 의한 감염과 관련된 가스 괴저; 및 헬리코박터 파이로리(Helicobacter pylori) 또는 클라미디아 뉴모니아애(Chlamydia pneumoniae)에 의한 감염과 관련된 아테롬성 동 맥경화증. 세균성 감염 및 원충 감염 및 동물에서 치료되거나 예방될 수 있는 감염과 관련된 질병은 이하와 같으며, 이들로 한정되지 않는다: 파스튜렐라 해몰리티카(P. haem.), 파스튜렐라 물토시다(P. multocida), 마이코플라스마 보비스(Mycoplasma bovis) 또는 보르데텔라(Bordetella) 종에 의한 감염과 관련된 소의 호흡기 질환; 대장균 또는 원충(즉, 콕시디아(coccidia), 크립토스포리디아(Cryptosporidia) 등)에 의한 감염과 관련된 소의 장내 질병; 황색 포도상구균, 스트렙토코쿠스 우베리스(Streptococcus uberis), 스트렙토코쿠스 아갈락티아애(Streptococcus agalactiae), 스트렙토코쿠스 디스갈락티아애(Streptococcus dysgalactiae), 클렙씨엘라(Klebsiella) 종, 코리네박테륨(Corynebacterium), 또는 엔테로코쿠스(Enterococcus) 종에 의한 감염과 관련된 젖소 유선염; 에이. 플로이로.(A. pleuro.), 피. 물토시다(P. multocida), 또는 마이코플라스마(Mycoplasma) 종에 의한 감염과 관련된 돼지 호흡기 질병; 대장균, 로소니아 인트라셀룰라리스(Lawsonia intracellularis), 살모넬라(Salmonella) 또는 세르풀리나 하이오디이신테리아애(Serpulina hyodyisinteriae)에 의한 감염과 관련된 돼지의 장내 질병; 푸소박테륨(Fusobacterium) 종에 의한 감염과 관련된 소의 발 전염병; 대장균에 의한 감염과 관련된 소 자궁염; 푸소박테륨 네크로포룸(Fusobacterium necrophorum) 또는 박테레로이데스 노도수스(Bacteroides nodosus)에 의한 감염과 관련된 소의 털부위 혹; 모락셀라 보비스(Moraxella bovis)에 의한 감염과 관련된 소의 유행성 결막염; 원충(즉, 네오스포륨(neosporium))에 의한 감염과 관련된 소의 조기 낙태; 대장균에 의한 감염과 관련된 개나 고양이에서 요관 감염; 표피 포도상구균, 스타 필로코쿠스 인터메디우스(Staphylcoccus intermedius), 코아귤라제 음성 스타필로코쿠스(Staphylcoccus) 또는 피. 물토시다(P. multocida)에 의한 감염과 관련된 개 및 고양이에서 피부 및 연조직 감염; 및 알칼리게네스(Alcaligenes) 종, 박테로이데스(Bacteroides) 종, 클로스트리듐(Clostridium) 종, 엔테로박터(Enterobacter) 종, 유박테륨(Eubacterium), 펩토스트렙토코쿠스(Peptostreptococcus), 포르피로모나스(Porphyromonas) 또는 프레보텔라(Prevotella)에 의한 감염과 관련된 개 및 고양이에서 치아 또는 이 감염. 본 발명의 화합물 및 제제에 의해 치료될 수 있는 다른 상태는 말라리아 및 아테롬성 동맥경화증을 포함한다. 본 발명의 방법 및 조성물에 의해 치료되거나 예방될 수 있는 다른 세균성 감염 및 원충성 감염과 이러한 감염에 관련된 질병은 샌포드(J.P.Sanford) 등의 문헌["The Sanford Guide To Antimicrobial Therapy", 제26판, (Antimicrobial Therapy, Inc., 1996)]을 참조할 수 있다.

용어 "유효량"은, 본 발명에서 투여될 때, 포유동물에서 세균성 또는 원충성 감염의 발병을 예방하거나, 그 증상을 경감시키거나, 진행을 중지시키거나 또는 그러한 감염을 제거하는 아지쓰로마이신의 양을 의미한다.

용어 "포유동물"은 분류학적 종류가 포유류의 구성원인 개별 동물을 지칭한다. 이러한 포유동물은 예컨대 사람, 원숭이, 침팬지, 고릴라, 소, 돼지, 말, 양, 개, 고양이, 마우스 및 래트를 포함한다.

본 발명에서, 바람직한 포유동물은 사람이다.

전형적으로, 아지쓰로마이신은 하루에 체중 1kg당 약 0.2mg(mg/kg/일) 내지 약 200mg/kg/일에 상당하는 투여량을 1회 또는 다수회 투여(즉, 하루에 1 내지 4회 투여)에 의해 투여하지만, 인종, 체중 및 처리되는 환자의 상태 및 선택한 투여경로에 따라서 달라질 수 있다. 바람직한 투여량은 약 2mg/kg/일 내지 약 50mg/kg/일이다.

아지쓰로마이신은 경구 투여되거나, 아지쓰로마이신을 투여하기에 적합한 다른 공지 방법에 의해 투여될 수 있다.

상술한 본 발명은 예시를 위하여 자세하게 설명되었지만, 당업자라면 본 명세서에 기재된 발명의 범위에서 벗어나지 않으면서 변화 및 변형시킬 수 있다는 것을 숙지하고 있을 것이다.

하기 실시예에 의하여 본 발명을 더욱 자세하게 설명한다. 그러나, 본 발명은 본 실시예에 개시된 사항으로 한정되지 않는다.

하기 실시예에서 사용된 부형제는 다음과 같이 구입하였다.

인산이칼슘 무수물은 롱-플랑 케미컬스(Rhone-Poulenc Chemicals)(코넷티컷주 쉘톤 소재)로부터 구입하였다.

인산이칼슘 이수화물(Emcompress(등록상표))은 펜웨스트 파마슈티컬스 캄파니(Penwest Pharmaceuticals Co.)(뉴욕주 패터슨 소재)로부터 구입하였다.

분무 건조된 락토오스, 일수화물(Fast Flo(등록상표))은 포어모스트 팜스(Foremost Farms)(와이오밍주 로쓰차일드 소재)로부터 구입하였다.

락토오스 무수물 직접 정제화 등급은 퀘스트(Quest)(뉴욕주 노르위치 소재)로부터 구입하였다.

미세결정성 셀룰로오스 (Avicel(등록상표) PH200)는 FMC 바이오폴리머(FMC Biopolymer)(펜실바니아주 필라델피아 소재)로부터 구입하였다.

크로스카르멜로오스 나트륨(Ac-Di-Sol(등록상표))은 FMC 바이오폴리머(펜실바니아주 필라델피아 소재)로부터 구입하였다.

크로스포비돈(PVP-XL, Polyplasdone(등록상표) XL)은 인터내셔널 스폐셜티 프로덕츠(International Specialty Products)(뉴저지주 웨인 소재)로부터 구입하였다.

나트륨 전분 글리콜레이트(Explotab(등록상표))는 펜웨스트 파마슈티컬스 캄파니(뉴욕주 패터슨 소재)로부터 구입하였다.

옥수수 전분(Purity 21(등록상표))은 내셔널 스타치 앤드 케미컬(National Starch & Chemical)(뉴저지주 브릿지워터 소재)로부터 구입하였다.

스테아르산마그네슘은 말린크로드트 인코포레이티드(Mallinckrodt, Inc.)(뉴욕주 레이크 석세스 소재)로부터 구입하였다.

나트륨 라우릴 설페이트는 아세토 코포레이션(Aceto Corporation)(뉴욕주 레이크 썩세스 소재)으로부터 구입하였다.

실시예 1

정제화 성능 지수

몇 개의 아지쓰로마이신 형태에 대한 정제화 성능 지수를 평가하여 이들 아지쓰로마이신 형태에 대한 정제 제제에 영향을 줄 수 있는 기계적 결함이나 특징을 확인하였다. 이러한 평가는 문헌["Indices of Tableting Performance" H.E.N. Hiestand 및 D.P.Smith, Powder Technology 38 (1984) pp.145-159]에 기재된 과정에 따라서 실시하였다.

특히, 취성 파괴 지수(Brittle Fracture Index: BFI)는 재료의 보상된 인장강도에 대한 정상 인장강도의 비로부터 산출하였다. 변형 지수(Strain Index)는 동적 새김자국 경도 시험으로부터 결정하였다. 가장 나쁜 경우의 결합 지수는 감압되는 동안에는 압축 체류 시간이 아주 짧고 입자 분리가 유연한 메카니즘일 것이라 가정하여 감압한 후에도 잔류하는 입자 결합 정도를 평가함으로써 결정하였다.

정제화 지수는 6개의 상이한 결정 형태, 특히 형태 N, M, G, A, F 및 J의 벌크 아지쓰로마이신 로트에 대하여 측정하였다. 분쇄된 형태 A의 작은 입자 크기에 맞도록 0.027" 스크린 및 나이프를 사용하여 고속으로 형태 N, M 및 G를 Fitzmill(모델 JT, The Fitzpatrick Co. 제조, Elmhurst, IL)에 의해 분쇄시켰다. 분쇄되지 않은 형태 F 및 J는 비교적 작은 입자 크기를 가지므로 "있는 그대로" 평가하였다. 이들 평가 결과를 하기 표 1에 나타낸다.

상기에 나타낸 바와 같이, 정제화 지수는 형태 N, M, G, A 및 J에 있어서 유사하였다. 이러한 데이터는 압착물 성형시 이들 물질의 주요 점이 이들의 낮거나 중간정도의 인장강도라는 것을 제시한다. 이것은 낮은 정제 경도값으로 명백하게 드러날 수 있다. 또한, 취성 파괴(brittle fracture) 지수는 압축하는 동안 형성된 결합이, 압착물을 다이로부터 배출할 때 감압되는 동안에도 지속될 것이라는 것을 나타내었다. 이들 로트 사이의 차이는 그다지 현저하지 않았다. 따라서, 이들 로트는 허용될 수 있는 정제 제제를 형성할 가능성이 비슷할 것이다.

그러나, 형태 F는 현저히 상이한 기계적 특성을 나타내었다. 형태 F는 더 강한 결합 형성을 의미하는 더 높은 인장강도값을 나타내었다. 이것은 더 높은 경도값과 더 낮은 마손도를 갖는 정제를 초래하였다.

실시예 2

아지쓰로마이신 형태의 건조 과립화

건조 과립화에 대한 아지쓰로마이신 형태의 효과와 배합 방법의 영향은 다음과 같이 평가하였다.

아지쓰로마이신 형태 A, M 및 F 제제의 압착물(슬러그)은 35.2중량% 아지쓰로마이신, 희석제로서 54.8중량% 인산이칼슘 무수물, 붕해제로서 4.0중량%의 크로스카르멜로오스 나트륨 및 윤활제로서 5.0중량%의 스테아르산마그네슘의 건조 배합물로부터 제조하였다. 마지막으로, 정제화하기 직전에 1.0중량%의 스테아르산마그네슘을 첨가하여 총 6.0중량%의 윤활제로 만들었다.

건조 과립화는 2개의 상이한 배합 방법에 의해 제조하였다. 장기(long) 방법은 터뷸라 쉐이커-믹서(Turbula Shaker-Mixer)(Willy A. Bachofen AG Maschinenfabrik 제조, 스위스 바젤 소재) 내에서 3중량%의 윤활제를 약물, 희석제 및 붕해제와 함께 10분간 혼합하였다. 상기 배합물을 스크린 처리(20메쉬)시킨 다음 10분간 더 혼합하였다. 부가적인 2중량%의 윤활제를 첨가한 다음 터뷸라 쉐이커-믹서상에서 2분간 더 혼합하였다.

다르게는, 윤활제와의 배합물 혼합을 최소화하기 위하여 단기 배합 방법을 이용하였다. 이 방법에서는, 약물, 희석제 및 붕해제를 혼합하는데 소요된 처음 10분간은 윤활제를 포함하지 않았다. 스크리닝(20메쉬)하고 5분간 추가로 배합한 후, 5중량%의 윤활제를 첨가하고 터뷸라 쉐이커-믹서에서 2분간만 혼합하였다.

압착 시뮬레이터를 이용하여 배합물을 압축시켰다. 압착 시뮬레이터는 압축 체류 시간이 상이한 유형의 타정기에 맞게 조정될 수 있는 단일 스테이션 타정기로서 설계되었다. 모든 제제는, 체류시간이 0.3145초인 Kilian RX-67 프레스로 설계 되고 3/4" 원형 평면 정제화기기(tooling)를 이용하여 압착 시뮬레이터상에서 압착되었다. 이어 0.125" 스크린과 나이프를 구비한 Fitz 분쇄기를 이용하여 상기 슬러그를 분쇄하고 저속으로 움직이게 하였다. 최종 양의 윤활제(1.0중량%의 스테아르산 마그네슘)를 건조 과립화에 첨가하고 터뷸라 쉐이커-믹서에서 2분간 혼합하였다. Schleuniger 경도 정제 시험기(Schleuniger 박사, Pharmatron AG 제조, 스위스 솔로투른 소재)를 이용하여 상기 슬러그의 경도(kP 단위)를 시험하였다. 결과를 표 2에 나타낸다.

카르(Carr's) 압축성 지수는 4개의 건조 과립화의 유동성을 평가하기 위해 이용되었다. 카르 압축성 지수는 초기 및 최종(두드려짐) 벌크 부피 및 팩킹 속도를 비교하는 것에 의해 유동성을 평가하기 위한 간단한 시험이다. 유동성에 대한 유용한 실험식은 카르 압축성 지수에 의해 제공된다:

압축성 지수 (%) = [(두드려진 밀도 - 초기 밀도)/두드려진 밀도] x 100

카르 압축성 지수는 눈금이 매겨진 100ml 실린더에서 15g의 샘플의 초기 밀도를 결정하는 것에 의해 측정하였다. VanKel Tap Density Tester(모델 50-1200, 뉴저지주 에디슨)상에서 상기 샘플을 2000회 이상 태핑(tapped)하고 눈금이 매겨진 100ml 실린더에서 15g 샘플의 두드려진 밀도를 측정하였다. 상기 과정은 문헌[Int. J. Pharm. Tech. & Prod. Mfr., 6(3) 10-16, 1985]에 기재되어 있다. 이 결과를 하기 표 2에 나타낸다.

장기 배합 방법에 의해 제조한 건조 과립은 28미만의 카르 지수로 보여지는 것과 같이 양호한 유동성을 나타내었다. 단기 배합 방법을 이용할수록 카르 지수값이 더 높아 유동성이 불량한 과립을 생산하였다.

4개 제제 전부를 0.344" x 0.688" 타원형 정제화기기 또는 1/2" 표준 원형 오목형(SRC) 정제화기기를 이용하여 압착 시뮬레이터상에서 압착시켰다. Schleuniger 경도 정제 시험기(Schleuniger 박사, Pharmatron AG 제조, 스위스 솔로투른 소재)를 이용하여 정제의 경도(kP 단위)를 시험하고 또 Vanderkamp Friabulator Tablet Tester(Vankel 제조, Cary, North Carolina, US)를 이용하여 마손도(100 회전/4분)를 시험하였다. 시험결과를 하기 표 2A 및 2B에 나타낸다.

아지쓰로마이신 형태 A로부터 제조한 더 우수한 정제를 1/2인치 SRC 정제화기기(시험번호 #2)를 이용하여 압축시켰다. 타원 형상의 정제는 마손도 시험중에 파손되었다.

아지쓰로마이신 형태 F(시험번호 #3)를 사용하여, 양호한 타원 형상의 정제를 제조하였다. 실시예 1에 나타낸 바와 같이, 정제화 지수 데이터는 형태 F가 형태 A 및 M에 비하여 더 우수한 인장강도를 가짐을 나타내었다. 형태 F 슬러그 및 정제 모두 더 경질이었다.

Automatic Disintegration Tester(모델 ZT72, Erweka USA Inc. 제조, 코넥티컷주 밀포드 소재)를 사용하여 37℃ 증류수에서 장기 배합 정제에 대하여 붕해시간을 측정하였다. 스테아르산 마그네슘을 사용한 경우 막대한 배합 시간이 소요되었으나, 15 내지 20초의 꽤 짧은 붕해시간을 얻었다.

낮은 카르 지수를 기초로, 장기 배합 방법을 이하의 실시예에서 이용하였다.

실시예 3

아지쓰로마이신 형태 및 약물 부하량의 적고 많음의 영향

건조 과립화 정제에 대한 약물 형태의 영향은 형태 A, F, J 및 M을 갖는 약물 부하량이 적은 제제 및 약물 부하량이 많은 제제를 사용하여 조사하였다. 실시예 2에 기재된 바와 같은 장기 배합 방법 및 시험 과정을 이용하였다.

약물 부하량이 적은 제제는 35.2중량%의 아지쓰로마이신, 54.8 중량%의 인산이칼슘 무수물, 4.0중량%의 크로스카르멜로오스 나트륨 및 6.0중량%의 스테아르산마그네슘을 함유하였다. 약물 부하량이 많은 제제는 58.2중량%의 아지쓰로마이신, 4.0중량%의 크로스카르멜로오스 나트륨 및 6.0중량%의 스테아르산마그네슘을 함유하였다.

실시예 2에 기재된 바와 같이, 슬러그를 만들고 경도(kP 단위)를 시험하였다. 약물 부하량이 적은 과립 및 약물 부하량이 많은 과립에 대한 결과를 각각 하기 표 3A 및 표 3B에 나타낸다.

약 12 kP의 목표 경도는, 벌크 약물의 결합 특성을 나타내는 약물 부하량이 더 많은 제제에서 훨씬 적은 압축력과 함께 얻었다. 형태 F는 실시예 1에서 인장 강도로 나타낸 바와 같이 보다 큰 결합 특성을 나타내었다. 유사한 압착력을 갖게 제조된 약물 부하량이 적은 슬러그는 다른 형태, A, J 및 M에 비하여 형태 F의 경우에 더 경질이었다. 카르 지수는 과립의 유동성을 평가하는데 이용되었다. 모든 과립은 30% 이하의 카르 지수값을 가지고 있어 타정기 상에서 허용되는 유동성을 제공한다.

약물 부하량이 적은 제제에는 타원 형상(0.344" x 0.688" 펀치, 목표 중량 750mg) 정제화기기(tooling)를 이용하고 또 약물 부하량이 많은 제제에는 변형 캡 슐 형상(0.262" x 0.531" 펀치, 목표 중량 450mg)의 정제화 기기를 이용하여 압착 시뮬레이터 상에서 건조 과립을 압축시켜 정제로 만들었다. 실시예 2에서 정제에 대해 실시된 바와 같이 실시하여 정제 경도와 마손도 데이터를 얻었다. 약물 부하량이 적은 제제 및 약물 부하량이 많은 제제에 대한 정제 데이터를 하기 표 3C 및 3D에 나타낸다.

상기 표 3C에 나타낸 바와 같이, 약물 형태 A 및 J를 사용하여 제조한 타원 형상 정제는 마손도 시험중에 파손되었다. 약물 형태 F를 사용한 약물 부하량이 적은 제제는 양호한 정제 마손도 및 경도를 나타내었으며, 이는 그의 우수한 인장강도와 일치하였다. 약물 부하량이 많은 과립으로 제조한 변형된 캡슐 형상의 정제 모두는 표 3D에 나타낸 바와 같이 허용될 수 있는 정제 경도 및 양호한 정제 마손도를 나타내었다.

실시예 4

건조 과립화 정제에 대한 상이한 희석제의 효과

건조 과립화 정제에 대한 상이한 희석제의 효과는 약물 부하량이 적은 제제 및 약물 부하량이 많은 제제를 사용하여 조사하였다. 아지쓰로마이신 형태 A, F, G, 및 M을 희석제, 무수 인산이칼슘(DCP), 인산이칼슘(DCP) 이수화물(Emcompress(등록상표)), 락토오스(Fast Flo(등록상표)) 및 미세결정성 셀룰로오스 (MCC)(Avicel(등록상표) PH200)와 혼합하였다. 실시예 2에 기재된 바와 같은 동일한 장기 배합 방법 및 시험 과정을 이용하였다.

약물 부하량이 적은 제제는 35.2중량%의 아지쓰로마이신, 54.8중량%의 희석제, 4.0중량%의 크로스카르멜로오스 나트륨 및 6.0중량%의 스테아르산마그네슘을 함유하였다. 약물 부하량이 많은 제제는 58.2중량%의 아지쓰로마이신, 31.8중량%의 희석제, 4.0중량%의 크로스카르멜로오스 나트륨 및 6.0중량%의 스테아르산마그네슘을 함유하였다. 실시예 2에 기재된 바와 같이, 슬러그를 제조하고 경도(kP 단위)를 시험하였다. 약물 부하량이 적은 과립 및 약물 부하량이 많은 과립에 대한 결과를 각각 하기 표 4A 및 4B에 나타낸다. 카르 지수는 모든 과립의 경우 30% 이 하이었다. DCP 이수화물이 최저치를 나타내었고, 그 뒤가 MCC이었다; 반면에 DCP 무수물 및 락토오스는 유사하였다.

0.344" x 0.688" 타원 형상의 정제화기기 또는 1/2" 표준 원형 오목형(SRC) 정제화기기를 이용하여 압착 시뮬레이터상에서 약물 부하량이 적은 건조 과립을 압착시켜 정제(목표 중량 750 mg)를 만들었다.

다르게는, 0.262" x 0.531" 변형된 캡슐 형상의 정제화기기를 사용하여 압착 시뮬레이터상에서 약물 부하량이 많은 건조 과립을 압착시켜 정제(목표 중량 450mg)를 만들었다. 실시예 2에 기재된 바와 같이, 정제 경도 및 마손도 데이터를 얻었다. 약물 부하량이 적은 제제 및 약물 부하량이 많은 제제에 대한 정제 데이터는 하기 표 4C 및 표 4D에 나타낸다. 표 4D에 있는 모든 정제는 변형된 캡슐 형상이었다.

실시예 2에서 앞서 나타낸 바와 같이, 타원형 정제화기기는 약물 부하량이 적은 과립을 사용하여 부서지기 쉬운 정제를 제조하였다. SRC 정제화기기를 이용하여 동일한 약물 부하량이 적은 과립을 사용하여 허용될 수 있는 정제를 제조하였다. 약물 부하량이 많은 과립 전부는 마손도값 0.5% 이하의 양호하게 변형된 캡슐 형상의 정제로 제조되었다. 약물 부하량이 적은 과립 및 약물 부하량이 많은 과립 모두에 대한 최저 마손도 값은 MCC 및 락토오스를 사용하여 얻었다.

실시예 5

상이한 붕해제 및 정제화기기 유형의 효과

건조 과립화에 대한 상이한 붕해제의 효과는 상이한 변형된 캡슐, 타원형 및 변형된 타원형 정제화기기를 이용하여 250mgA, 500mgA 및 600mgA 투여량을 위한 약물 부하량이 많은 제제에 대해 조사하였다. 아지쓰로마이신 형태 M을 붕해제, 나트륨 전분 글리콜레이트(Explotab) 또는 크로스포비돈(PVP-XL)(Polyplasdone(등록상표) XL)과 혼합하였다. 실시예 2에 기재된 것과 동일한 장기 배합 방법 및 시험 과정을 이용하였다.

약물 부하량이 많은 제제는 58.2중량%의 아지쓰로마이신, 31.8중량%의 인산이칼슘 이수화물, 4.0중량%의 붕해제 및 6.0중량%의 스테아르산마그네슘을 함유하였다. 실시예 2에 기재된 바와 같이, 슬러그를 제조하고 경도(kP 단위)를 시험하였다. 과립화 결과를 하기 표 5A에 나타낸다. 2개 제제는, 26% 이하의 카르 지수 값으로 보여지는 바와 같이, 양호한 유동성의 건조 과립을 초래하였다.

정제 중량 약 450mg, 900mg 및 1080mg를 이용하여 250mgA, 500mgA 및 600mgA의 아지쓰로마이신 투여량이 확보되도록 압착 시뮬레이터상에서 정제를 제조하였다. 정제 중량에서의 변화를 조정하기 위하여, 상이한 치수의 정제화기기를 이용하였다: 250 mgA 투여량의 경우 0.262" x 0.531" 변형 캡슐을 사용하였고, 500mgA 투여량의 경우 0.330" x 0.670" 타원형을 사용하였으며 또 600mgA 투여량의 경우 0.406" x 0.750" 변형된 타원형을 사용하였다. 정제 데이터는 하기 표 5B에 나타낸다. 250mg 투여량과 예비압축이 없는 정제화기기를 이용하여 허용될 수 있는 정제를 제조하였다. 예비압축 없이 제조될 때 큰 정제는 아주 잘 부서졌다. 예비압축을 이용할 때 타원형 또는 변형된 타원형 정제화기기를 이용하여 허용될 수 있는 정제를 제조하였다.

예비압축은, 정제화 공정중에 최종 압축 단계 전에 약간의 압력을 이용하여 과립을 두드려주는(태핑) 것을 포함한다. 제제에 사용된 붕해제의 종류는 250mgA 정제 데이터를 기준으로 할 때 최종 정제의 압착 특성에 대한 영향이 미미하였다.

실시예 6

정제 형상 및 약물 부하량의 효과

아지쓰로마이신 형태 J를 사용한 약물 부하량이 적은 제제 및 약물 부하량이 많은 제제를 사용하여 건조 과립화 정제에 대한 정제 형상의 효과를 조사하였다. 양쪽 제제는 동일 성분으로 제조하였다; 상기 2개 제제에서 약물 및 희석제의 %만을 변경하였다. 실시예 2에 기재된 바와 같은 장기 배합 방법 및 시험 과정을 이용하였다.

약물 부하량이 적은 제제는 35.2중량%의 아지쓰로마이신, 54.8중량%의 인산이칼슘 무수물, 4.0중량%의 크로스카르멜로오스 나트륨 및 6.0중량%의 스테아르산마그네슘을 함유하였다. 약물 부하량이 많은 제제는 58.2중량%의 아지쓰로마이신, 31.8중량%의 인산 이칼슘 무수물, 4.0중량%의 크로스카르멜로오스 나트륨 및 6.0중량%의 스테르산마그네슘을 함유하였다. 실시예 2에 기재된 바와 같이 슬러그를 제조하였다. 약물 부하량이 적은 과립 및 약물 부하량이 많은 과립에 대한 결과를 하기 표 6A에 나타낸다. 카르 지수는 양쪽 과립 모두에서 28% 이하이었다.

상이한 형상의 정제화기기를 이용하여 압착 시뮬레이터상에서 정제를 제조하였다. 각 제제에 대하여 0.344" x 0.688" 타원형 정제화기기 및 0.262" x 0.531 변형된 캡슐 정제화기기를 이용하였다. 부가적으로, 실시예 2 및 4에 기재된 바와 같이, 약물 부하량이 적은 제제에는 1/2" 표준 원형 오목형(SRC) 정제화기기를 이용하였다. 정제 데이터는 표 6B에 나타낸다.

약물 부하량이 적은 제제로서 제조한 타원 형상의 정제는 마손도 시험중에 파손되었다. 약물 부하량이 적은 제제로서 제조한 원형 형상의 1/2" SRC 정제는 향상된 마손도 1.46%를 갖는 정제를 생산하였다. 동일한 약물 부하량이 적은 과립은 양호한 마손도를 갖는 허용될 수 있는 변형 캡슐 형상의 정제를 생성하였다. 약물 부하량이 많은 과립은 변형 캡슐 형상 및 타원 형상의 허용될 수 있는 정제를 생성하였다. 이들 결과는, 정제 형상은 아주 중요한 고려 인자일 수 있음을 나타낸다. 약물 부하량이 적은 제제를 사용할 때, 변형된 캡슐 형상의 정제가 가장 바 람직한 형상이었고, 그 다음이 SRC 정제 형상이었으며; 타원 형상의 정제는 가장 부서지기 쉬웠다.

약물 부하량이 많은 제제를 사용함으로써, 향상된 타원 형상의 정제를 제조할 수 있었다. 약물 부하량이 많은 제제를 사용하면 변형 캡슐 형상의 정제의 마손도값은 더 낮았으며, 이는 제제중의 아지쓰로마이신의 %가 높을수록 정제의 결합 특성을 향상시켰음을 나타낸다.

실시예 7

아지쓰로마이신의 로울러 압착에 의한 건조 과립화

슬러깅하기 위한 다른 방법으로서, 건조 과립화에 대한 다양한 로울러 압착 압력의 효과를 측정하기 위해 로울러 압착 연구를 실시하였다. 이 연구는 로울러 압착 방법에 대한 약물 형태의 효과도 또한 조사하였다.

58.2중량%의 아지쓰로마이신, 31.8중량%의 인산이칼슘 무수물, 4.0중량%의 크로스카르멜로오스 나트륨 및 6중량%의 스테아르산마그네슘을 함유하는 약물 부하량이 많은 제제에 대해 약 100g의 뱃치 크기를 제조하였다. 실시예 2에 기재된 바와 같은 장기 배합 방법을 이용하였다. 벡터 로울러 압착기(Vector Roller Compactor)(모델 TF-Mini, Vector Corporation 제조, 아이오와주 마리온 소재)를 이용하여 형태 A의 2개의 상이한 로트를 압착시키고 20메쉬 스크린을 통과시켰다. 로울러 압착 변수 및 그 결과 얻은 건조 과립화 특성은 하기 표 7에 나타낸다.

건조 배합물에 대한 카르 지수값은 44%를 초과할 정도로 아주 높았고, 이것은 불량한 유동성을 의미한다. 로울러 압착 후, 카르 지수값은 감소되었고, 이것은 물질의 유동성이 더 우수함을 의미한다. 더 낮은 로울러 압착 압력은 더 낮은 카르 지수값을 초래하였다.

4개의 상이한 아지스로마이신 형태 A, G, M 및 N에 대하여 로울러 압착방법을 평가하였다. 55.76중량%의 아지쓰로마이신, 32.24중량%의 락토오스(무수물), 10.0중량%의 옥수수 전분 및 2.0중량%의 스테아르산마그네슘: 나트륨 라우릴 설페이트(9:1)을 함유하는 약물 부하량이 많은 제제에 각각에 대해 약 300g의 뱃치 크기를 제조하였다. 약물, 락토오스 및 옥수수 전분을 #20메쉬 스크린을 통과시키고 터뷸라 쉐이커-믹서에서 30분간 혼합시켰다. 건조 혼합물을 #20메쉬 스크린을 통과시킨 다음 다시 30분간 혼합시켰다. 그후, 건조 배합물을 다시 #20메쉬 스크린을 통과시키고 1.5중량%의 윤활제와 조합하고 5분간 혼합시켰다. 이 건조 배합물을 TF-Mini 로울러 압착기(로울러 속도 5rpm, 스크류 공급 7rpm, 압력 850psi)를 이용하여 로울러 압착시켰다. 압착된 리본을 #20메쉬 스크린을 통과시켰다. 스크린처리된 과립을 15분간 혼합한 다음 0.5중량%의 윤활제를 부가한 다음 5분간 더 혼합하였다. 카르 지수를 이용하여 상기 과립의 유동성을 평가하였다. 모든 과립의 유동성은 양호하였다; 카르 지수값은 24% 이하이었다.

#0 크기 캡슐 쉘에 약 470mg의 과립을 손으로 충전시켰다. 건조 과립 및 캡슐에 대한 데이터는 하기 표 7A에 나타낸다.

Claims (15)

1. a) F형 비-이수화물 형태의 아지쓰로마이신의 건조 과립화된 입자; 및

   b) 임의적으로, 1개 이상의 약학적으로 허용되는 부형제

   를 포함하는, 정제, 샤세 또는 현탁제용 분말을 포함하는, 포유류에서 세균 또는 원충 감염을 치료하기 위한 약학 제제.
2. (a) F형 비-이수화물 형태의 아지쓰로마이신의 건조 과립화된 입자 및 1개 이상의 약학적으로 허용되는 부형제의 배합물을 형성하고;

   (b) 상기 배합물을 압축시켜 아지쓰로마이신 정제를 형성하는 방법에 의해 제조되는, 포유류에서 세균 또는 원충 감염을 치료하기 위한 정제 투여 형태의 약학 제제.
3. 제 2 항에 있어서,

   배합물을 압축시켜 아지쓰로마이신 정제를 형성하기 전에, 상기 배합물을 예비압축시키는 단계를 추가로 포함하는 방법에 의해 제조되는 약학 제제.
4. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서,

   40중량% 내지 85중량%의 비-이수화물 형태의 아지쓰로마이신을 함유하는 정제를 포함하는 약학 제제.
5. 삭제
6. 삭제
7. 삭제
8. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서,

   아지쓰로마이신의 투여량이 250mgA, 500mgA, 600mgA 및 1000mgA로 구성된 군으로부터 선택되는 약학 제제.
9. F형 비-이수화물 형태의 아지쓰로마이신의 건조 과립화된 입자 및 1개 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, 포유류에서 세균 또는 원충 감염을 치료하기 위한 약학 조성물.
10. (a) F형 비-이수화물 형태의 아지쓰로마이신; 및

    (b) 1개 이상의 약학적으로 허용되는 부형제

    를 포함하는, 건조 과립화된 아지쓰로마이신 입자.
11. 제 10 항에 있어서,

    약학적으로 허용되는 부형제가 희석제, 붕해제 및 윤활제를 포함하는 건조 과립화된 아지쓰로마이신 입자.
12. 제 11 항에 있어서,

    희석제가 인산이칼슘 이수화물, 미세결정성 셀룰로오스, 무수 락토오스 및 락토오스 일수화물로 구성된 군으로부터 선택되는 건조 과립화된 아지쓰로마이신 입자.
13. a) F형 비-이수화물 형태의 아지쓰로마이신 및 1개 이상의 약학적으로 허용되는 부형제의 배합물을 형성하는 단계;

    b) 상기 배합물을 압축시켜 압축된 물질을 생성시키는 단계;

    c) 상기 압축된 물질을 분쇄시켜 과립을 생성시키는 단계; 및

    d) 상기 과립을 정제, 샤세 또는 현탁제용 분말로 가공하는 단계

    를 포함하는, 정제, 샤세 또는 현탁제용 분말 투여 형태의 아지쓰로마이신 약학 제제를 제조하는 방법.
14. a) F형 비-이수화물 형태의 아지쓰로마이신 및 1개 이상의 약학적으로 허용되는 부형제의 배합물을 형성하는 단계;

    b) 상기 배합물을 압축시켜 압축된 물질을 생성시키는 단계;

    c) 상기 압축된 물질을 분쇄시켜 과립을 생성시키는 단계; 및

    d) 상기 과립을 캡슐로 가공하는 단계

    를 포함하는, 캡슐 투여 형태의 아지쓰로마이신 약학 제제를 제조하는 방법.
15. 제 13 항 또는 제 14 항에 있어서,

    투여 형태를 형성시키기 전에, 1개 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 과립과 혼합하여 배합물을 형성시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.