CN1646104A - 阿齐霉素的干颗粒制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种以片剂、囊剂或配混悬剂用的粉剂形式的药物制剂，它包含非二水合物形式阿齐霉素的干颗粒和可任选含的一种或多种可药用赋型剂。优选的是，该药物制剂是一种含有约40％重量－约85％重量的非二水合物阿齐霉素的片剂。更优选的是，该药物制剂含有选自B、D、E、F、G、H、J、M、N、O、P、Q、R或其混合物形式的非二水合物阿齐霉素。甚至更优选的是，本发明涉其中阿齐霉素剂量为250mgA、500mgA、600mgA或1000mgA的药物制剂。本发明进一步涉及干法制粒的阿齐霉素颗粒，它包含一种选自B、D、E、F、G、H、J、M、N、O、P、Q、R及其混合物形式的非二水合物阿齐霉素，和至少一种可药用赋型剂。

Description

阿齐霉素的干颗粒制剂
发明背景
干法制粒是通过压实步骤然后将压制物(compacts)整粒成易于加工的颗粒的一种形成颗粒的方法。常用于改善流动性和/或增加制剂的密度，有助于进一步的制备过程如压片、囊化和粉剂填充。压制物通常由含活性组分和其他赋型剂包括润滑剂的粉剂共混物直接制成。
药物制造商优先使用干法制粒技术而不是湿法制粒，这是因为加工过程耗时短并且花费少。然而，干法制粒通常局限于药物或活性组分具有适用于形成可药用颗粒和各种剂型如片剂物理特性的那些情况。
通常要求制剂中加入至少一种赋型剂并用于增大终产物片剂的大小。片剂的大小必须在对适宜的剂型起作用的某些参数的范围内，超过这范围，靠增加片剂大小来适应赋型剂量的增加以便提高兼容性，这是不实际的。因此，生产商通常限制使用干法制粒来制备含有低剂量活性组分的各种压制片，因此该制剂进行干法制粒时可能需要大量赋形剂。
在药物剂型的开发中，重要的是平衡几种不同的目的。重要的是制备尽可能经济的药物剂型。需要一种简单的、包含几个加工步骤的生产方法。该剂型也应该最恰当地使患者可得到其中所包含的活性化合物。而且该剂型应该是容易吞服的。较小的剂型让患者更好接受并且增加患者的顺应性。
通常将压缩材料在压片机上压制成片剂。制剂必须具有良好的流动性以便于精确地将该物质定体积地加到模腔内，并必须具有适宜的可压缩性、可混合性和可注射出形成片剂的特性。
有许多种压片机，各压片机的生产率不同，但基本功能和操作是类似的。所有压片机都是在通过在两个钢冲头即下冲头和上冲头之间外加压力，在模腔内压成片。压片机通常设计成具有一个漏斗用于装料和加料、一个用于将配料加到模腔内的加料机、冲头和冲模的定位装置，并且在旋转压片机中还有用于引导冲头定向运动的凸轮轨道。两种压片机是单工位或单冲头压片和多工位旋转压片。某些压片机的保压时间比其他压片机长，使得粘接增加。其他压片机可提供预压缩。
阿齐霉素，也称9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-高红霉素A，通常认为阿齐霉素配料不宜于直接压片。
现需要开发一种阿齐霉素制剂，它适用于通过干法制粒制备适宜的颗粒或用这些颗粒制备具有合适硬度和碎脆度的片剂。
发明概述
本发明涉及一种以片剂、囊剂或配混悬剂用的粉剂形式的药物制剂，它包含非二水合物形式阿齐霉素的干颗粒和可任选含的一种或多种可药用赋型剂。优选的是，该药物制剂是一种含有约40％重量-约85％重量的非二水合物阿齐霉素的片剂。
更优选的是，该药物制剂含有选自B、D、E、F、G、H、J、M、N、O、P、Q、R或其混合物形式的非二水合物阿齐霉素。
甚至更优选的是，本发明涉其中阿齐霉素剂量为250mgA、500mgA、600mgA或1000mgA的药物制剂。
本发明进一步涉及干法制粒的阿齐霉素颗粒，它包含一种选自B、D、E、F、G、H、J、M、N、O、P、Q、R及其混合物形式的非二水合物阿齐素，和至少一种可药用赋型剂。
发明详述
在下列说明书和权利要求书中将提到许多术语，它们具有下列含义。
术语“干法制粒”是指将粗品阿齐霉素与至少一种赋型剂进行共混的过程。然后将混合物压缩或压紧形成压缩材料或“”。然后，通过粉碎、碾磨或切割成干颗粒，将该材料粉碎成颗粒。该颗粒可任选进行再加工。粉碎、碾磨或切割过程涉及降低压缩材料粒度的操作通过本领域技术人员已知的制粉或其他方法来完成。
“压制物(compacts)”是通过碾压或辊压，将阿齐霉素和可任选含的赋型剂一起加工形成的压缩材料。
本文所使用的“粗品阿齐霉素”是指未加入赋型剂的阿齐霉素颗粒。在本发明中，粗品阿齐霉素可以是粉碎的或未粉碎的。
“颗粒”或“干颗粒”在本文定义为通过干法制粒形成的含有阿齐霉素和至少一种可药用赋型剂的颗粒。
术语“可药用的”是指通常为安全的、无毒的和既无生物学方面也无其他方面不需要的性质，并且既适用于人药用也适用于兽医用。
“非二水合物阿齐霉素”是指阿齐霉素的所有无定形和结晶形式，包括阿齐霉素除A型即阿齐霉素二水合物形式(阿齐霉素二水合物)外的所有多晶型物、同晶形体、笼形包合物、盐、溶剂化物和水合物。
非二水合物阿齐霉素包括美国专利4,474,768中公开的阿齐霉素吸湿水合物，本文指定为“B型”。
优选地，阿齐霉素以某些交替的结晶非二水合物形式存在，包括2002年5月21日提出的申请的美国专利申请10/152,106中公开的D、E、F、G、H、J、M、N、O、P、Q和R构型，在此全文引入作为参考文献。
I族和II族同晶形体是阿齐霉素的水合物和/或溶剂化物。体腔中溶剂分子具有在特定条件下在水和溶剂之间交换的趋势。因此，同晶形体中溶剂/水的含量可改变到某种程度。B、F、G、H、J、M、N、O和P构型属于I族阿齐霉素并且属于单斜晶P21空间群，晶胞大小a＝16.3±0.3，b＝16.2±0.3，c＝18.4±0.3并且β＝109±2°。D、E和R型属于II族阿齐霉素并且属于正交晶P212121空间群，晶胞大小a＝8.9±0.4，b＝12.3±0.5并且c＝45.8±0.5。Q型与I族和II族截然不同。
D型阿齐霉素是单晶结构的式C38H72N2O12·H2O·C6H12阿齐霉素，是阿齐霉素一水合物一环己烷溶剂化物。D型更进一步的特性是在粉剂样品中含有2-6％水和3-12％环己烷(重量)。从单晶数据中计算D型中水和环己烷的含量分别为2.1和9.9％。
E型阿齐霉素是式C38H72N2O12·H2O·C4H80阿齐霉素，是阿齐霉素一水合物一四氢呋喃溶剂化物。通过单晶分析E型是一水合物和一-THF溶剂化物。
G型阿齐霉素是单晶结构的式C38H72N2O12·1.5H2O，是阿齐霉素倍半水合物。G型更进一步的特性是在粉剂样品中含有2.5-6％水和＜1％有机溶剂(重量)。G型单晶结构的每个不对称单位由两个阿齐霉素和三个水分子组成。这相当于理论水含量为3.5％倍半水合物。G型粉剂样品的水含量范围约为2.5-6％。总残留有机溶剂少于1％相应的结晶用溶剂。
H型阿齐霉素为式C38H72N2O12·H2O·0.5C3H8O2，是阿齐霉素的一水合物半-1，2-丙二醇溶剂化物。H型是阿齐霉素游离碱的一水合物/半-丙二醇溶剂化物。
J型阿齐霉素是单晶结构的式C38H72N2O12·H2O·0.5C3H7OH，是阿齐霉素的一水合物半-正丙醇溶剂化物。J型更进一步的特性是在粉剂样品含有2-5％水和1-5％正丙醇(重量)。计算的溶剂含量为约3.8％正丙醇和约2.3％水。
M型阿齐霉素是式C38H72N2O12·H2O·0.5C3H7OH，是阿齐霉素的一水合物半-异丙醇溶剂化物。M型更进一步的特性是在粉剂样品中含有2-5％水和1-4％2-丙醇(重量)。M型的单晶结构将是一水合物/半-异丙醇化物。
N型阿齐霉素是I族同晶形体的混合物。该混合物可能含有可变百分数的同晶形体F、G、H、J、M等和可变量的水和有机溶剂，如乙醇、异丙醇、正丙醇、丙二醇、丙酮、乙腈、丁醇、戊醇等。水的重量百分数可在1-5.3％并且有机溶剂的总重量百分数可在2-5％，各溶剂含量为0.5-4％。
O型阿齐霉素是式C38H72N2O12·0.5H2O·0.5C4H9OH，单晶结构数据表明是阿齐霉素游离碱半水合物半-正丁醇溶剂化物。
P型阿齐霉素是式C38H72N2O12·H2O·0.5C5H12O，是阿齐霉素一水合物半-正戊醇溶剂化物。
Q型阿齐霉素是式C38H72N2O12·H2O·0.5C4H8O，是阿齐霉素一水合物半-四氢呋喃溶剂化物。它含有约4％水和约4.5％THF。
R型阿齐霉素是式C38H72N2O12·H2O·C5H12O是阿齐霉素一水合物一甲基叔丁基醚溶剂化物。R型具有的理论水含量为2.1％(重量)和理论甲基叔丁基醚含量为10.3％(重量)。
F型阿齐霉素是式C38H72N2O12·H2O·0.5C2H5OH的单晶结构，是阿齐霉素一水合物半-乙醇溶剂化物。F型更进一步的特性是在粉剂样品中含有2-5％水和1-4％乙醇(重量)。
F型单晶是单斜晶空间群，P21，不对称单位是含有两个阿齐霉素、两个水和一个乙醇的一水合物/半-乙醇化物。它与所有I族阿齐霉素晶形是同形的。理论水和乙醇含量分别为2.3和2.9％。
术语“mgA”是指阿齐霉素游离碱的毫克。
本文所使用的术语“共混物”通常是指非二水合物阿齐霉素和至少一种颗粒形可药用赋型剂的均匀的混合物。所述颗粒可以是粉末形的或者是较大的聚集或凝聚颗粒。本发明混合物中的非二水合物阿齐霉素选自阿齐霉素构型D、E、F、G、H、J、M、N、O、P、Q、R或其非二水合物形式的混合物。
本发明混合物用于通过干法制粒，如通过压缩或压紧来制备非二水合物阿齐霉素颗粒。典型地，本发明共混物包含高达约99wt％非二水合物阿齐霉素，约0wt％-约90wt％粘合剂，0wt％-约85wt％稀释剂，0wt％-约15wt％崩解剂和约0.25wt％-约10wt％润滑剂。
在进一步的具体实施方案中，干共混物中含有高达约80wt％阿齐霉素，约2wt％-约10wt％崩解剂，约0.5wt％-约8wt％润滑剂和约0wt％-约85wt％稀释剂。
共混物中的阿齐霉素优选是F型阿齐霉素。
在本发明共混物中，适宜的可药用赋型剂包括但不局限于粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、填充剂、载体等等。
用粘合剂使片剂配料具有粘结性，并因此确保片剂在压紧后保持完整性。适宜的粘合剂材料包括但不局限于微晶纤维素、明胶、糖(包括蔗糖、葡萄糖、右旋糖、和麦芽糖糊精)、聚乙二醇、蜡、天然的和合成的树胶、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素聚合物(包括羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素等等)。
本发明组合物中使用的稀释剂可以是一种或多种能够提供可压缩性和良好的流动相的化合物。很多种材料都可以用作填充剂或稀释剂。适宜的稀释剂或填充剂包括但不局限于乳糖(一水合物、喷雾干燥的一水合物、无水乳糖等等)、蔗糖、右旋糖、甘露糖醇、山犁糖醇、淀粉、纤维素(e.g.微晶纤维素；Avicel)、二水合的或无水的二元磷酸钙、碳酸钙、硫酸钙和其它本领域已知的化合物。
优选的稀释剂是无水乳糖、乳糖一水合物和二元磷酸钙。更优选地，稀释剂是微晶纤维素。
在本发明中，很多赋型剂既是粘合剂又是稀释剂，如微晶纤维素。
润滑剂可用于生产某些剂型并且通常用于制备颗粒和片剂。在本发明中，润滑剂通常在压制或压实形成颗粒前加入并用最短的时间与所述制剂混合以便获得良好的分散性。本发明中使用的润滑剂可以是一种或多种化合物。适宜的润滑剂实例包括但不局限于硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸、滑石粉、山萮酸甘油酯、聚乙二醇、聚环氧乙烷聚合物(例如，注册商标为Carbowax的聚乙二醇和从Union Carbide，Inc.，Danbury Conn.获得的聚环氧乙烷Polyox)、十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸镁、油酸钠、硬脂酰基富马酸钠、DL-亮氨酸、胶体二氧化硅和本领域已知的其它化合物。优选的润滑剂是硬脂酸镁及其硬脂酸镁与十二烷基硫酸钠的混合物。润滑剂可占颗粒重量的约0.1wt％-约8.0wt％。
用于片剂给药后促进崩解或“崩裂”的崩解剂通常为淀粉、粘土、纤维素、海藻酸、树胶或交联聚合物。适宜的崩解剂包括但不局限于交联聚乙烯吡咯烷酮(PVP-XL)、羟基乙酸淀粉钠和交联的羧甲基纤维素钠。需要时，所述药物制剂中也可以含有较小量的无毒助剂如湿润剂或乳化剂、pH缓冲剂等，例如乙酸钠、脱水山犁糖醇一月桂酸酯、三乙醇胺乙酸钠、油酸三乙醇胺、十二烷基硫酸钠，二辛基硫代琥珀酸钠、聚氧乙烯脱水山犁糖醇脂肪酸酯等。
为了制备所述共混物，可将各种组分称重，粉碎(delumped)。混合足够长的时间以便制备均匀的混合物。可在开始混合阿齐霉素和其它赋型剂前和/或后一次或分次加入润滑剂。然后，进行最后的混合。可将共混物贮存备用或制成颗粒。
可通过搀和、混合、搅拌、摇动、鼓转、滚动或通过其它混合配料组分的方法将共混物的各组分包括非二水合物阿齐霉素和赋型剂混合，得到均匀的混合物。优选在低剪切条件下，在适宜的设备，如V-混合器、便携式混合器、双锥混合器和其它任何能够在优选的低剪切条件下操作的设备中将阿齐霉素和赋型剂混合。通常在最后的步骤中加入润滑剂。
不应当认为将本发明局限于将几种成分进行合并的这些具体条件中，根据本发明公开的内容，可以理解为本发明的有利特性可以通过让一些成分保留其基本性能的其他条件来获得并且所述制剂中混合制剂成分的基本均匀性也通过其他方式获得而没有任何明显的分离。
在制备共混物的一个具体实施方案中，称取成分并放置在混合容器中。使用合适的混合设备混合一定时间产生均匀的混合物。任选地，将混合物过筛使共混物细化。过筛的共混物可以返回混合容器中并再混合一定时间。然后，可加入润滑剂并另外混合一定时间。
然后，将本发明共混物压缩或压紧形成预压片。压缩前，可对共混物进行预压，如在旋转压片机上。
可通过本领域已知的技术包括挤成条(slugging)来将共混物压制成颗粒，其中将共混物引入包含一个或多个冲面的冲模中，所述冲面被安装在压机上如压片机上并且通过移动冲模中的一个或多个冲面来将压力施于共混物上。也可以使用滚筒压缩器进行干法制粒。一个滚筒压缩器通常结合两个或多个相互邻接且平行的滚筒并在其之间具有固定的或可调整的缺口。漏斗或其他加料装置将混合物堆积在移动的滚筒之间，滚筒起到将共混物压制成压缩材料的作用。滚筒压缩器通常安装有分配器，它切削或者分割来自滚筒压缩器的压缩材料，形成带状物。滚筒压缩器的一个例子是TF-迷你型滚筒压缩器(TF-Mini Roller Compactor，Vector Corporation，Marion，IA，Freund)。
然后将预压片破碎形成颗粒，通常使用适宜的机械方法，如通过粉碎、碾磨或切碎。
例如，可以通过研磨由预压片形成颗粒。研磨包括给颗粒施加剪切力而使颗粒形成所需的颗粒大小。研磨步骤可包括从侵蚀性过程到非侵蚀性过程，前者使粒度明显减小而后者粒度不明显减小，但只是粉碎或破碎较大的颗粒块。
在制药工业中，制粉常常用于减小固体材料的粒度。可以使用多种类型的粉碎机，包括针式粉碎机、锤式粉碎机和射流粉碎机。最常用的一种粉碎机类型是锤式磨。锤式磨是利用连接在高速转子上的多个固定的或摆动的锤子。可将锤子连接成使得刀面或者锤面与被粉碎的材料相接触。当材料进入粉碎机时，与旋转的锤子撞击并粉碎成小颗粒。筛板位于锤子下方，使较小的颗粒通过筛板上的孔。较大的颗粒保留在粉碎机中并通过锤子继续进行粉碎直到颗粒小到足以通过筛板。所述材料可以过筛也可以不过筛。过筛中，材料过一个网筛或者过一系列网筛以获得所需粒度。
此后，将本发明的非二水合物阿齐霉素颗粒用于形成药物制剂，所述颗粒含有选自D、E、F、G、H、J、M、N、O、P、Q、R构型或其非二水合物形式的混合物的阿齐霉素形式，所述药物制剂通常为片剂、胶囊剂、用于制备混悬液的囊剂或粉剂。
或者，本发明包含片剂、囊剂或用于制备混悬液的粉剂形式的药物制剂可由阿齐霉素B型干颗粒和任选含的至少一种可药用赋型剂组成。阿齐霉素B型颗粒可以通过用于制备本发明非二水合物阿齐霉素颗粒中所述的方法来制备。
任选地，在形成剂型之前，阿齐霉素颗粒预先与至少一种另外的可药用赋形剂，如加工助剂(如，润滑剂或助流剂)混合制粒以形成本发明的药物组合物。然后，该药物组合物可以是片剂、形成胶囊的囊剂或者包装为用于制备口服混悬液的或粉剂。也可以在压片之前加入崩解剂，崩解剂在本领域中通常是已知的，并且优选本文所述的。
可以在本发明制粒过程中和/或制粒前后加入作为赋型剂的香料和着色剂。
混合到本发明组合物中的香料可以选自合成的香料油和调味芳香物和/或天然油，从植物的叶、花、果实等提取的提取物或其组合物。这些香料可包括肉桂油、鹿蹄草油、薄荷油、丁香油、月桂油、茴香油、桉树油、百里香油、雪松叶油、肉豆蔻油、洋苏叶油、苦杏仁油和桂皮油。也可用作香料的是香草、柑橘油(包括柠檬、柑橘、葡萄、酸橙和柚子)和植物香精(包括苹果、香蕉、梨、桃子、草莓、树莓、樱桃、李子、菠萝、杏等。香料的用量取决于各种因素包括所需的感观效果。使用香料时，香料的含量一般来说基于剂型的总重量计算将为0.5-约3.0％(重量)。
也可以将其他赋型剂和着色剂加到阿齐霉素药物制剂中。着色剂包括，但不局限于，二氧化钛和/或适于食物使用的染料如那些称作F.D.&C的染料、铝色淀和天然着色剂如葡萄皮提取物、甜菜红粉剂、β胡萝卜素、胭脂树橙、洋红、姜黄、红辣椒粉等。着色剂在本发明组合物中是任选的组分，但使用时，其含量通常最高可达剂型总重量的约3.5％。
在一个具体实施方案中，该药物制剂是含有相当于约250mgA阿齐霉素的剂型。在另外的具体实施方案中，该剂型中含有相当于约500mg A的阿齐霉素。在另一具体实施方案中，该剂型中含有相当于约600mg A的阿齐霉素。再一具体实施方案中，该剂型中含有相当于约1000mgA的阿齐霉素。
优选地，本发明片剂中含有占片剂总重量约40wt％-约90wt％阿齐霉素，优选约45wt％-约80wt％阿齐霉素；约0wt％-约60wt％粘合剂；0wt％-约60wt％填充剂；0wt％-约15wt％崩解剂；和约0.25wt％-约10wt％润滑剂。在另一具体实施方案中，该药物制剂可包含高达约80wt％阿齐霉素；约2wt％-约10wt％崩解剂；约0.5wt％-约8wt％润滑剂；和约0wt％-约60wt％填充剂。
可以使用工业上称作重力加料方法并具有通过加力使药物制剂进料的装置的标准压片设备来制备片剂。
制备片剂的一般压制技术是利用类似活塞的装置并在每个循环中具有三个阶段：1)填充(将片剂的组分加到包含制粒和任何制粒前加入的赋形剂的压制腔中)2)压制(形成片剂)和3)排出(移出片剂)。然后重复该循环。有代表性的压片机是MANESTY EXPRESS 20旋转压片机，由Manesty机械公司制造(Manesty Machines Ltd.，Liverpool，England)并且可以使用许多其他压片机。然而，本发明该方面定义的方法不被限定到任何具体的设备。该设备可以通过重力来加料或者可以利用压力将润滑的混合物加到冲模中。
在一个具体实施方案中，可以使用高速压片机。在另一具体实施方案中，可以使用单工位压片机。混合物在高速压片机上的流动性对于很好地控制片重是非常重要的。使用压力加料器常常改善对流动性差的混合物片重的控制。高速压片机的另一共同特征是能使用预压缩。在最终压制成片之前，用共混物填充冲模时进行预先压缩来压紧混合物。
压片之前，可以将另外的润滑剂与颗粒混合。适宜的润滑剂如上文所述。润滑剂可以占片剂重量的约0.5wt％-约10wt％，更优选约1.0-约8wt％，并且甚至更优选约3-约7.5wt％。一般来说，所使用的润滑剂的量部分取决于所选择的具体润滑剂。
尽管通常干颗粒片剂中不需要助流剂(glidant)，但在另一具体实施方案中，干颗粒片剂中可包含基于片剂重量的少于约3％(重量)的助流剂。在进一步的具体实施方案中，直接压片的片剂中可包含基于片剂重量的少于约1％(重量)的助流剂。在更进一步的具体实施方案中，所述片剂中可包含基于片剂重量的少于约0.5％(重量)的助流剂。
适宜的助流剂包括三硅酸镁、粉末状纤维素、淀粉、滑石粉、三元磷酸钙、硬脂酸盐和胶体二氧化硅。最优选的助流剂是滑石粉、硬脂酸镁和胶体二氧化硅。
阿齐霉素颗粒与其它优选含的赋型剂包括润滑剂的共混可通过本文前面描述的方法完成。
本发明片剂通常具有适宜的物理特性，包括良好的脆碎度和硬度。片剂在贮存和运输条件下抗碎裂、磨损或破坏的特性依赖于其硬度和脆碎度。
脆碎度是本领域技术人员已知的标准试验。脆碎度的测定方法是在标准条件下，称出一定数量片剂(通常20片剂或更少)的重量，将它们放在旋转的树脂玻璃转鼓中，在该转鼓中，径向杆在重复旋转过程中，片剂升起大约8英寸后又落下，由此进行测定。重复旋转(典型地以25rpm的转速旋转100次)后，再称出片剂的重量并计算磨损或碎裂的制剂的百分数。本发明片剂的脆碎度优选地在约0％-3％范围，并且认为对于大多数药物和食物片剂来说，约1％或更小的值是适宜的。脆碎度接近0％是特别优选的。
在本发明中，意外地发现，用于制备颗粒的F型阿齐霉素制备的预压片比其它二非水合物阿齐霉素形式制备的预压片的物理硬度更大。因此，这些F型阿齐霉素颗粒优选地用于制备口服剂型如片剂。
进一步发现，含有F型阿齐霉素颗粒的干颗粒片剂具有优良的硬度和脆碎度。因此，含有F型阿齐霉素的片剂也是优选的
在本发明中，也意外地发现，药物载量为40wt％或更多的阿齐霉素片剂比药物载量低于40wt％阿齐霉素片剂更结实。因此，含有约40wt％-约85wt％非二水合物阿齐霉素的片剂也是优选的。
本发明片剂可以是任何形状的，只要所述片剂是可以口服给药的形式并且无顶裂趋向或超过要求的硬度。片剂可以是圆形的、椭圆形的、厚的或薄的、直径大的或小的、扁平的或凸起的、划痕的或不划痕的和印字的。一般地，片剂形状的实例包括但不局限于圆形、椭圆形、改良的椭圆形或改良的胶囊形。
在一个具体实施方案中，片剂可以是含有约250mgA阿齐霉素，总重量约450mg的改良胶囊形。在一个具体实施方案中，上述片剂的大小为0.26″×0.53″。在进一步的具体实施方案中，片剂可以是含有约500mgA阿齐霉素，总重量约900mg的椭圆形。在一个具体实施方案中，片剂的大小为0.33″×0.67″。在更进一步的具体实施方案中，片剂可以是含有约600mgA，总重量约1070mg的改良椭圆形。在一个具体实施方案中，上述片剂的大小为0.41″×0.75″。有关片剂形状可参见这里引作参考文献的美国药物协会，华盛顿，DC，1995出版的Tableting Specification Manual，第四版，51页，图25。
与利用其它形式的非二水合物阿齐霉素相比，由于F型阿齐霉素的抗张强度，任何形状的片剂用F型阿齐霉素制备是优选的。
包含基于片剂总重量的小于40wt％非二水合物阿齐霉素而非F型阿齐霉素的片剂优选是圆形的，以防止片剂破损。
需要时，片剂可以包衣。包衣片剂的原因可包括掩盖药物的味道，使得片剂容易吞咽，防止在包装过程中破片，防潮或避光以便改善产品稳定性和提高产品的外观或识别性。
包衣方法可包括利用包衣剂溶液或悬浮液，通常是具有适宜的喷雾粘度和具有应用时附着在片剂表面特性的水溶液。在包衣过程中，将包衣剂溶液或悬浮液喷雾成与片剂接触的细小雾滴。当小雾滴干燥时，片剂表面形成包衣剂的膜。用于包衣片剂的包衣设备有几种类型。一种类型是包衣锅，片剂在包衣锅内旋转并且当片剂在锅内翻滚时，包衣剂溶液涂覆到片剂上。其它包衣方法包括让片剂在空气柱内悬浮，同时将包衣剂溶液喷雾到片剂上(硫化床方法)。该方法的一个实例是Wurster柱包衣方法。片剂可以通过任何已知的方法进行包衣并且所应用的方法不局限于任何特定的设备。
片剂包衣剂可以是白色或有色的OpadryU(Colorcon，West Point PA)悬浮液或澄清的Opadry溶液。或者，典型的包衣剂由成膜聚合物如羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和其它组分如增塑剂、遮光剂、着色剂和抗氧化剂组成。也可以使用糖包衣剂。
本发明药物制剂可用于治疗细菌或原生动物感染。除非另外说明，本文所使用的术语“治疗”是指治疗或预防细菌或原生动物感染，包括治愈、减轻症状或减慢感染进程。
除非另外说明，本文所使用的术语“细菌感染”或“原生动物感染”包括在哺乳动物、鱼和鸟中发生的细菌感染和原生动物感染以及可通过服用抗生素如本发明化合物来治疗或预防的与细菌感染和原生动物感染有关的疾病。所述细菌感染和原生动物感染和与所述感染有关的疾病包括但不局限于：  肺炎、中耳炎、窦炎、支气管炎、扁桃腺炎和与肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、粘膜炎莫拉氏菌、金黄色葡萄球菌或消化链球菌spp.感染有关的乳突炎；与化脓性链球菌C和G组链球菌、diptheriae梭菌或溶血放线杆菌感染有关的咽炎(pharynigitis)、风湿热和肾小球肾炎；与支原体肺炎，侵肺军团菌、肺炎链球菌、流感嗜血菌或肺炎衣原体感染有关的呼吸道感染；无并发症的皮肤和软组织感染、脓肿和骨髓炎和与金黄色葡萄球菌、凝固酶-阳性葡萄球菌(i.e.表皮葡萄球菌、溶血葡萄球菌等)，化脓性链球菌、无乳链球菌、链球菌C-F组(微小-菌落链球菌)，绿色链球菌、极小棒杆菌、spp.梭菌或汉氏巴尔通氏体感染有关的产褥热发烧；与腐生葡萄球菌或spp.肠球菌感染有关的无并发症急性尿道感染；尿道炎和子宫颈炎；和与砂眼衣原体，杜氏嗜血菌、彻白密螺旋体，解脲鸟枝原体或淋病奈瑟氏球菌感染有关的通过性传播的疾病；与金黄色葡萄球菌(食物中毒和中毒性休克综合征)，或A、B和C组链球菌感染有关的毒素病；与幽门螺旋杆菌感染有关的溃疡；与回归热疏螺旋体感染有关的全身热病综合征；与布氏疏螺旋体感染有关的Lyme病；与砂眼衣原体，淋病奈瑟氏球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎葡萄球菌、化脓性葡萄球菌、流感嗜血杆菌或Listera spp.感染有关的结膜炎、角膜炎和泪囊炎；与贪食分枝杆菌或胞内分枝杆菌感染有关的播散性贪食分枝杆菌综合征(MAC)；与空肠弯曲杆菌感染有关的肠胃炎；与Cryptosporidium spp.感染有关的肠内原生动物；与绿色链球菌感染有关的牙原性感染；与百日咳博德特氏菌感染有关的持续咳嗽；与产气荚膜梭菌或spp.拟杆菌感染有关的气性坏疽；与幽门螺旋杆菌或肺炎衣原体感染有关的动脉硬化。细菌感染和原生动物感染以及与所述感染有关的可治疗或预防的动物疾病包括但不局限于：与溶血性巴斯德氏菌(P.haem.)、出血败血性巴斯德氏菌(P.Multocida)、牛枝原体或spp.博德特氏菌感染有关的牛呼吸道疾病；与大肠杆菌或原生动物(i.e.，双孢子球虫，cryptosporidia等)感染有关的母牛肠道疾病；与金黄色葡萄球菌、乳房链球菌、无乳链球菌、停乳链球菌、spp.克雷伯氏菌、棒杆菌或spp.肠球菌感染有关的乳牛乳腺炎；与A.pleuro.，出血败血性巴斯德氏菌，或spp.枝原体感染有关的猪呼吸道疾病；与大肠杆菌，Lawsonia intracellularis，沙门氏菌或猪痢疾小蛇菌感染有关的猪肠道疾病；与spp.梭杆菌感染有关的母牛蹄腐烂；与大肠杆菌感染有关的母牛子宫炎；与坏死梭杆菌或节瘤偶蹄形菌感染有关的母牛毛状疣；与牛莫拉氏菌感染有关的母牛红眼病；与原生动物(i.e.neosporium)感染有关的母牛早产；与大肠杆菌感染有关的狗和猫尿道感染；与表皮葡萄球菌、中间葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌或出血败血性巴斯德氏菌感染有关的狗和猫皮肤和软组织感染；和与spp.产碱菌、spp.拟杆菌、spp.梭菌、spp.水栖菌、真杆菌、消化链球菌、卟啉单胞菌或普雷沃氏菌感染有关的狗和猫牙齿或嘴感染。其它可用本发明化合物和本发明制剂治疗的疾病包括疟疾和动脉硬化症。其它细菌感染和原生动物感染以及与所述感染有关的通过本发明方法和本发明组合物可治疗或预防的疾病可在J.P. Sanford et al.，″TheSanford Guide To Antimicrobial Therapy，″第26版，(Antimicrobial Therapy，Inc.，1996)中查到。
术语“有效量”是指在哺乳动物中本发明预防发作、减轻症状、停止发展或消除细菌或原生动物感染的阿齐霉素的给药量。
术语“哺乳动物”是在分类学上属于哺乳动物成员的各个动物。例如，哺乳动物种类包括人、猴子、黑猩猩、大猩猩、牛、猪、马、羊、狗、猫、小鼠和大鼠。
在本发明中，优选的哺乳动物是人。
典型剂量，阿齐霉素以每天每kg体重约0.2mg(mg/kg/天)-约200mg/kg/天的剂量单次或分次(i.e.每天1-4次)服用，但必须依赖于所治疗对象的物种、体重和疾病以及所选择的特定给药途径进行改变。优选的剂量约为2mg/kg/天-约50mg/kg/天。
阿齐霉素可口服或者通过其它已知的方式服用阿齐霉素。
尽管为了说明的目的，本发明已在某些细节方面进行描述，但本领域技术人员显而易见的是可以进行不背离本文所描述的本发明范围的改变和修改。
实施例
本发明将进一步通过下列实施例说明。然而，可以理解，本发明不局限于本文所描述的详细资料。
下列实施例中所使用的赋型剂是如下获得的。
无水的磷酸二钙得自Rhone-Poulenc Chemicals，Shelton，CT。
磷酸二钙二水合物(Emcompress)得自Penwest Pharmaceuticals Co.，Patterson，NY。
喷雾干燥的乳糖一水合物(Fast Flo)得自Foremost Farms，RothschildWI。
直接压片级的无水乳糖得自Quest，Norwich，NY。
微晶纤维素(AvicelIPH200)得自FMC Biopolymer，Philadelphia，PA。
交联的羧甲基纤维素钠(Ac-Di-SolI)得自FMC Biopolymer，Philadelphia，PA。
交联的聚乙烯吡咯烷酮(PVP-XL，PolyplasdoneXL)得自InternationalSpecialty Products，Wayne，NJ。
羟基乙酸淀粉钠(Explotab)得自Penwest Pharmaceuticals Co.，Patterson，NY。
玉米淀粉(Purity 21)得自National Starch & Chemical，Bridgewater，NJ。
硬脂酸镁得自Mallinckrodt，Inc.，St.Louis，MO。
十二烷基硫酸钠得自Aceto Corporation，Lake Success，NY。
                          实施例1
                        压片性能指数
评价了某些阿齐霉素构型的压片性能指数以确定可影响这些阿齐霉素构型片剂的任何机械的缺点或属性。按照“Indices of Tableting Performance”H.E.N.Hiestand和D.P.Smith，粉剂技术(Powder Technology)38[1984]第145-159页中所述的方法进行该评价。
具体来说，由材料的正常抗张强度与其折中抗张强度之比计算脆性断裂指数(BFI)。由动力压痕硬度试验确定应变指数(SI)。通过评价承受保压时间很短的压缩并解压后所保留的颗粒粘结程度和解压期间颗粒分离的可塑性机制来确定最差外壳粘结指数(Worst Case Bonding Index)。
测定了六种不同晶形粗品阿齐霉素的压片指数，具体来说有N、M、G、A、F和J型。用Fitzmill(Model JT，The Fitzpatrick Co.，Elmhurst，IL)并使用与粒度较小的粉碎过的A型相匹配的0.027″筛和高速刀粉碎N、M和G型。由于具有相对小的粒度，评价未粉碎F和J型的“初始值”。这些评价结果显示在下表1中。
                                表1
                            压片性能指数
阿齐霉素构型 脆性断裂指数(BFI) 最差外壳粘合指数(BLW)×102 应变指数(SI) 抗张强度MPa
    N型     0.05     0.7   0.0044     0.75
    M型     0.10     1.0   0.0048     0.79
    G型     ND     0.8   0.0043     1.03
    A型     0.10     0.9   0.0044     0.99
    F型     0.37     0.9   0.0041     1.62
    J型     0.11     0.7   0.0043     0.69
ND＝未测定
如上所示，N、M、G、A和J型的压片指数类似。这些数据暗示这些材料在形成压制物时主要缺乏的是其低到中度的抗张强度。这可由低的片剂硬度值来表明。而且，脆性断裂指数表明压缩期间形成的结合很可能会在压力从冲模移除时的解压状态下存在。这些批次之间的不同是不明显的。因此，这些批次可能会具有类似的形成可接受片剂制剂的可能性。
然而，F型明显显示不同的机械性能。它具有较高的抗张强度值，预示形成较强的结合。这导致产生具有较高硬度值和较低的易碎性的片剂。
                        实施例2
                    阿齐霉素干颗粒制剂
如下评价共混方法的效果和阿齐霉素形式对干颗粒的影响。
通过将35.2wt％阿齐霉素、54.8wt％无水磷酸二钙稀释剂、4.0wt％交联羧甲基纤维素钠崩解剂和5.0wt％硬脂酸镁润滑剂的干混合物来制备A、M和F型阿齐霉素的压制物(预压片(slugs))制剂。最后，在压片前加入1.0wt％硬脂酸镁，润滑剂总量为6.0wt％。
通过两个不同的共混方法制备干颗粒。利用长混合方法将3wt％润滑剂与药物、稀释剂和崩解剂在Turbula振摇-混合器(Willy A.Bachofen AGMaschinenfabrik，巴塞尔，瑞士)中混合10分钟。混合物过筛(20目筛)，然后再混合10分钟。加入另外的2wt％润滑剂并在Turbula振摇-混合器中再混合2分多钟。
利用另一种短时共混方法使共混物与润滑剂的混合时间达到最小。在该方法中，最初10分钟用于混合药物、稀释剂和崩解剂，不包括润滑剂。过筛(20目筛)并再混合5分钟后，加入5wt％润滑剂并在Turbula振摇-混合器中仅混合2分钟。
利用压片模拟器来压制上述的共混物。压片模拟器设计成单工位压片机，其中保压时间可调节以便模拟不同的类型的压片机。所有配料插嵌在Kilian RX-67压片机，其保压时间为0.3145秒，利用3/4″圆形扁平面工具的压片模拟器上进行压制。然后利用具有0.125″筛和向前运行并在低速度下运转刀的Fitz碾碎器将预压片粉碎。将最终量的润滑剂(1.0％硬脂酸镁)加到干颗粒中并在Turbula振摇-混合器中混合2分钟。利用Schleuniger片剂硬度检测器(Dr.Schleuniger Pharmatron AG，Solothurn，Switzerland)来测试预压片的硬度(kP刻度)，结果显示于表2中。
利用Carr′s可压缩性指数来评价四种干颗粒的流动性。Carr′s可压缩性指数是通过比较初始和最后(经轻拍的(tapped))松体积和填料(packing down)速度来评价流动性的简单的试验。通过Carr′s可压缩性指数得到一种有用的指导流动的试验式：
可压缩性指数(％)＝[(轻拍密度-初始密度)/轻拍密度]×100
Carr’s可压缩性指数是通过获得15g样品在100ml量筒中初始密度来测定。将样品在VanKel轻拍密度检测器(Model 50-1200，Edison，NJ)上轻拍2000次并获得15g样品在100ml量筒中的轻拍密度。该方法描述于Int.J.Pharm.Tech.& Prod.Mfr.，6(3)10-16，1985。结果见表2。
                                表2
                            干法制粒概要
    批号     1     2     3     4
药物构型     A     F     A     M
共混方法     长     长     短     短
干混物密度(g/cc)
初始值     0.59     0.50     0.59     0.68
经轻拍的值     1.05     0.88     1.04     1.08
Carr′s指数     44％     43％     43％     36％
预压片平均重量     1480mg     1499mg     1495mg     1506mg
预压片压制力     40kN     42kN     39kN     43kN
预压片平均硬度     13.4kP     22.4kP     13.7kP     10.9kP
预压片平均厚度     0.132″     0.133″     0.134″     0.137″
颗粒密度(g/cc)
初始值     0.88     0.84     0.78     0.82
经轻拍的值     1.19     1.07     1.14     1.14
Carr′s指数     26％     22％     32％     28％
通过长时共混方法制备的干颗粒具有良好的流动性，如Carr′s指数值小于28所示。较短时间的共混方法制备的颗粒流动性较差，Carr′s指数值较高。
所有四种制剂都在压片模拟器上，利用0.344″×0.688″椭圆形模具或1/2″标准圆形凹面(SRC)模具压片。利用Schleuniger片剂硬度检测器(Dr.Schleuniger Pharmatron AG，Solothurn，Switzerland)测试片剂的硬度(kP刻度)，利用Vanderkamp Friabulator Tablet Tester(Vankel，Cary，NorthCarolina，US)来测试片剂的易碎值(100转/4分钟)。测试结果见表2A和2B。
                            表2A
            利用长混合方法干法制粒片剂数据概要
  试验号     1     2     3
  批号     1     1     2
  药物构型     A     A     F
  共混方法     长     长     长
  模具     椭圆形    1/2″SRC     椭圆形
  保压时间(sec)     0.1153     0.1153     0.1153
  片剂平均重量     751mg     747mg     750mg
  压力     13.5kN     9.6kN     19kN
  片剂平均硬度     9.0kP     5.8kP     10.3kP
  片剂平均厚度     0.202″     0.195″     0.201″
  脆碎度     2/5破片     1.30％     0.48％
平均崩解时间(sec)     15     NR     20
NR＝未试验
                            表2B
                利用短混合方法干法制粒片剂数据概要
  试验号     4   5   6   7
   批号     3   3   4   4
药物构型     A   A   M   M
共混方法     短   短   短   短
模具     椭圆形   椭圆形   椭圆形   椭圆形
保压时间(sec)     0.1153   0.1153   0.1153   0.1153
片剂平均重量     752mg   749mg   749mg   749mg
压力     12kN  18.7kN   19.4kN   14kN
片剂平均硬度     6.8kP  8.2kP   8.4kP   5.1kP
片剂平均厚度     0.204″  0.201″   0.204″   0.208″
脆碎度 盖帽片(tablet capped)  盖帽片   盖帽片   盖帽片
A型阿齐霉素制成的较好片剂是用1/2英寸SRC模具(试验号2)压制的。椭圆形片剂在脆碎度测试中破裂。
利用F型阿齐霉素(试验号3)制备的椭圆形片剂好。如实施例1所示，压片指数数据表明，F型具有比A和M型更好的抗张强度。F型预压片和片剂都较硬。
利用自动崩解测试仪(Model ZT72，Erweka USA Inc，Milford，CT)，在37℃蒸馏水中测定长时间共混片剂的崩解时间。即使延长与硬脂酸镁共混时间也获得适当的15和20秒短的崩解时间。
根据较低的Carr′s指数，长时间共混方法用于下列实施例中。
                        实施例3
            阿齐霉素构型及低和高药物载量的作用
药物构型对干法制粒片剂的影响是利用A、F、J和M型低和高药物载量制剂研究的。使用的是实施例2阐述的长时间共混方法和测试方法。
低药物载量制剂含有35.2wt％阿齐霉素、54.8wt％无水磷酸二钙、4.0wt％交联羧甲基纤维素钠和6.0wt％硬脂酸镁。高药物载量制剂含有58.2wt％阿齐霉素、31.8wt％无水磷酸二钙、4.0wt％交联羧甲基纤维素钠和6.0wt％硬脂酸镁。
如实施例2所述制备预压片并测试硬度(kP刻度)。低和高药物载量颗粒的结果分别显示于表3A和3B中。
较高药物载量的制剂在低得多的压缩力下获得大约为12kP的目标硬度，它表示粗品药物的粘合性。如实施例1抗张强度所示，F型甚至具有更大的粘合性。用可比较的压缩力制备的低药物载量F型预压片比其它A、J和M型更硬。利用Carr′s指数来评价颗粒脆碎度。所有颗粒具有30％或更低的Carr′s指数值，在压片机上提供适宜的流动性。
                                表3A
                        低药物载量干法制粒概要
    批号     1     2     3     4
药物构型     A     F     J     M
预压片平均重量     1480mg     1499mg     1500mg     1506mg
预压片平均压力     39kN     42kN     41kN     43kN
预压片平均硬度     13kP     22kP     14kP     11kP
预压片平均厚度     0.132″     0.131″     0.134″     0.138″
颗粒密度(g/cc)
初始值     0.89     0.84     0.87     0.82
经轻拍的值     1.19     1.08     1.12     1.14
Carr′s指数     26％     22％     22％     28％
                         表3B
                 高药物载量干法制粒概要
    批号     1     2     3
药物构型     A     J     M
预压片平均重量     1498mg     1501mg     1501mg
预压片平均压力     28kN     1 8kN     22kN
预压片平均硬度     12kP     11kP     12kP
预压片平均厚度     0.156″     0.197″     0.191″
颗粒密度(g/cc)
初始值     0.67     0.67     0.71
经轻拍的值     0.96     0.93     0.92
Carr′s指数     30％     28％     23％
将干颗粒压在压片模拟器上压制成片剂，其中低药物载量制剂利用椭圆形(0.344″×0.688″冲孔，目标重量750mg)模具，高药物载量制剂利用改良的胶囊形(0.262″×0.531″冲孔，目标重量450mg)模具。如实施例2所述获得所述片剂的硬度和脆碎度数据。低和高药物载量制剂的片剂数据分别显示于表3C和3D中。
                            表3C
                低药物载量干法制粒片剂数据概要
    批号     1     2     3     4
药物构型     A     F     J     M
平均重量(mg)     751     748     747     749
平均压力     14kN     19kN     15kN     19kN
平均硬度(kP)     9.0     10.3     9.1     8.4
平均厚度(in)     0.202     0.201     0.201     0.204
脆碎度(％)     破片     0.48     破片     NR
NR＝未测试
                             表3D
                高药物载量干法制粒片剂数据概要
    批号     1     2     3
  药物构型     A     J     M
  平均重量(mg)     448     452     452
  平均压力     5kN     4kN     5kN
  平均硬度(kP)     6.2     6.5     6.1
  平均厚度(in)     0.218     0.229     0.225
  脆碎度(％)     0.50     0.38     0.45
如表3C所示，用A和J型药物制备的椭圆形片剂在脆碎度测试中破片。F型药物的低药物载量制剂显示具有与其较好的抗张强度一致的良好的片剂脆碎度和硬度。如表3D所示，所有高药物载量颗粒制备的改良胶囊形片剂获得适宜的片剂硬度和良好的片剂脆碎度。
                            实施例4
                 不同的稀释剂对干法制粒片剂的影响
用低和高药物载量制剂研究不同的稀释剂对干法制粒片剂的影响。将A、F、G和M型阿齐霉素与稀释剂、无水磷酸二钙(DCP)、磷酸二钙(DCP)二水合物(Emcompress)、乳糖(Fast Flo)和微晶纤维素(MCC)(AvicelPH200)混合。使用的是实施例2所阐述的相同的长时间共混方法和测试方法。
低药物载量制剂含有35.2wt％阿齐霉素、54.8wt％稀释剂、4.0wt％交联的羧甲基纤维素钠和6.0wt％硬脂酸镁。高药物载量制剂含有58.2wt％阿齐霉素、31.8wt％稀释剂、4.0wt％交联的羧甲基纤维素钠和6.0wt％硬脂酸镁。如实施例2所述制备预压片并测试硬度(kP刻度)，低和高药物载量颗粒的结果分别显示于表4A和4B中。所有颗粒的Carr’s指数都小于或等于30％。含有DCP二水合物的颗粒获得最低值，其次是含有MCC的颗粒；而含有无水DCP和乳糖的颗粒是可比的。
                            表4A
            用不同的稀释剂制备的低药物载量干颗粒概要
    批号     1     2     3     4
药物构型     A     A     G     M
稀释剂     无水DCP    DCP二水合物     MCC     乳糖
预压片平均重量     1480mg     1500mg     1503mg     1498mg
预压片平均压力     39kN     43kN     18kN     24kN
预压片平均硬度     13kP     11kP     13kP     13kP
预压片平均厚度     0.132″     0.137″     0.184″     0.173″
干颗粒密度(g/cc)
初始值     0.89     0.84     0.51     0.55
经轻拍的值(2000x)     1.19     1.04     0.68     0.78
Carr＇s指数     26％     18％     25％     30％
                        表4B
        用不同的稀释剂制备的高药物载量干颗粒概要
  批号     1     2     3     4     5
药物构型     A     A     G     M     F
稀释剂     无水DCP  DCP二水合物     MCC     乳糖  DCP二水合物
预压片平均重量     1498mg     1501mg     1505mg     1502mg     1504mg
预压片平均压力     28kN     25kN     16kN     18kN     8kN
预压片平均硬度     12kP     10kP     9kP     11kP     9kP
预压片平均厚度(in)     0.156     0.160     0.191     0.185     0.180
干颗粒密度(g/cc)
初始值     0.67     0.69     0.53     0.53     0.63
经轻拍的值(2000x)     0.96     0.92     0.71     0.75     0.86
Carr′s指数     30％     25％     25％     29％     27％
低药物载量干颗粒在压片模拟器上利用0.344″×0.688″椭圆形模具或1/2″标准的圆形凹面(SRC)模具压制成片剂(目标重量750mg)。或者，高药物载量干颗粒在压片模拟器上利用0.262″×0.531″改良的胶囊形模具压制成片剂(目标重量450mg)。如实施例2所述获得所述片剂的硬度和脆碎度数据。低和高药物载量制剂片剂数据分别显示于表4C和4D中。表4D中的所有片剂具有改良的胶囊形。
如上实施例2所述，低药物载量颗粒利用椭圆形模具得到易碎的片剂。适宜的片剂是用相同的低药物载量颗粒利用SRC模具制得。所有高药物载量颗粒可制备脆碎度值小于或等于0.5％良好的改良胶囊形片剂。含有MCC和乳糖的低和高药物载量颗粒都获得最低的脆碎度值。
                                表4C
        用不同的稀释剂制备的低药物载量干颗粒的片剂数据概要
    批号     1     2     3     4
药物构型     A     A     G     M
稀释剂     无水DCP DCP二水合物     MCC     乳糖
模具形状     椭圆形     椭圆形     椭圆形     椭圆形
片剂平均重量(mg)     751     751     748     751
压力     14kN     10kN     7kN     7kN
片剂平均硬度(kP)     9.0     6.8     6.1     7.0
片剂平均厚度(in)     0.202     0.206     0.260     0.252
脆碎度(％)     破片     破片     1.30     破片
模具形状   SRC(1/2″)   SRC(1/2″)   SRC(1/2″)   SRC(1/2″)
片剂平均重量(mg)     747     751     752     752
压力     10kN     10kN     9kN     10kN
片剂平均硬度(kP)     5.8     6.2     5.3     7.5
片剂平均厚度(in)     0.195     0.198     0.243     0.236
脆碎度(％)     1.30     0.94     0.78     0.53
                               表4D
       用不同的稀释剂制备的高药物载量干颗粒的片剂数据概要
    批号     1     2   3  4     5
药物构型     A     A   G  M     F
稀释剂    无水DCP    DCP二水合物   MCC  乳糖 DCP二水合物
片剂平均重量(mg)     448     454   453  452     452
压力     5kN     5kN   5kN  4kN     4kN
片剂平均硬度(kP)     6.2     5.2   5.8   5.8     7.0
片剂平均厚度(in)     0.218     0.222   0.250   0.248     0.229
脆碎度(％)     0.50     0.49   0.41   0.28     0.31
                        实施例5
            不同的崩解剂和模具类型的影响
利用250mgA、500mgA和600mgA剂量的高药物载量制剂并分别利用不同的改良胶囊形、椭圆形和改良椭圆形模具来研究不同的崩解剂和模具类型的影响。将M型阿齐霉素与崩解剂、羟乙酸淀粉钠(Explotab)或交联羧甲基纤维素钠(PVP-XL)(PolyplasdoneXL)混合。利用实施例2所阐述的相同的长时间共混方法和测试方法。
高药物载量制剂含有58.2wt％阿齐霉素、31.8wt％磷酸二钙二水合物、4.0wt％崩解剂和6.0wt％硬脂酸镁。如实施例2所述制备预压片并测试硬度(kP刻度)。颗粒结果显示于表5A中。如Carr’s指数值均小于或等于26％所示，两个制剂都获得具有良好流动性的干颗粒。
                      表5A
    用不同的崩解剂制备的高药物载量干颗粒概要
    崩解剂     Explotab     PVP-XL
  预压片平均重量     1499mg     1515mg
  预压片平均压力     34kN     35kN
  预压片平均硬度     12kP     13kP
  预压片平均厚度     0.161″     0.164″
  干颗粒密度(g/cc)
  初始值     0.67     0.63
  经轻拍的值(2000x)     0.91     0.84
  Carr′s指数     26％     25％
在压片模拟器上，利用片剂重量分别约为450mg、900mg和1080mg来制备含有阿齐霉素剂量分别为250mgA、500mgA和600mgA的片剂。为了适应片剂重量的改变，使用不同大小的片剂模具：250mgA剂量使用0.262″×0.531改良胶囊形，500mgA剂量使用0.330″×0.670″椭圆形，600mgA剂量使用0.406″×0.750″改良的椭圆形。片剂数据显示于表5B中。250mg剂量和模具，不预先压缩可得到适宜的片剂。较大的片剂不预先压缩则太易碎。利用椭圆形或改良的椭圆形模具，当预先压缩时获得适宜的片剂。
预先压缩涉及在压片过程中，在最后的压片步骤前施加微小的压力轻轻向下拍打颗粒。根据250mgA片剂数据，制剂中所使用的崩解剂的类型对最终片剂的压缩性略有影响。
                        表5B
  崩解剂     Explotab     PVP-XL
  剂量(mgA)     250     250
  模具形状     改良的胶囊     改良的胶囊
  预先压缩     No     No
  平均重量(mg)     451     450
  平均压力(OrACF)     5kN     5kN
  平均硬度(kP)     4.5     4.9
  平均厚度(in)     0.226     0.230
  脆碎度(％)     0.33     0.25
  剂量(mgA)     500     600
  模具形状     椭圆形     改良的椭圆形
  预先压缩     No     No
  平均重量(mg)     899     1082
  ACF     6kN     6kN
  平均硬度(kP)     5.6     4.2
  平均厚度(in)     0.280     0.282
  脆碎度(％)     2.71     6.34
  剂量(mgA)     500     600
  模具形状     椭圆形     改良的椭圆形
  预先压缩     3.5kN     1.5kN
  平均重量(mg)     898     1082
  ACF     9kN     12kN
  平均硬度(kP)     7.4     9.2
  平均厚度(in)     0.275     0.268
  脆碎度(％)     0.50     0.34
                        实施例6
               片剂形状和药物载量的影响
利用J型阿齐霉素低和高药物载量制剂研究片剂形状和药物载量对干法制粒片剂的影响。两种制剂都用相同的组分配制；两个制剂中只有药物和稀释剂的百分数改变。利用实施例2中所阐述的长时间共混方法和测试方法。低药物载量制剂含有35.2wt％阿齐霉素、54.8wt％无水磷酸二钙、4.0wt％交联的羧甲基纤维素钠和6.0wt％硬脂酸镁。高药物载量制剂含有58.2wt％阿齐霉素、31.8wt％无水磷酸二钙、4.0wt％交联的羧甲基纤维素钠和6.0wt％硬脂酸镁。如实施例2所述压制备预压片。低和高药物载量颗粒的结果显示于表6A中。两种颗粒的Carr’s指数都小于或等于28％。
                    表6A
            J型阿齐霉素干颗粒概要
    药物载量     低     高
  预压片平均重量     1500mg     1501mg
  预压片平均压力     41kN     18kN
  预压片平均硬度     14kP     11kP
  预压片平均厚度     0.134″     0.166″
  干颗粒密度(g/cc)
  初始值     0.87     0.67
  经轻拍的值(2000x)     1.12     0.93
  Carr′s指数     22％     28％
在压片模拟器上，利用不同的类型的片剂模具制备片剂。各制剂均使用0.344″×0.688″椭圆形模具和0.262″×0.531改良的胶囊模具。另外，低药物载量制剂使用1/2″标准的圆形凹面(SRC)模具，如实施例2和4所述。片剂数据显示于表6B中。
在脆碎度测试中，低药物载量制剂的椭圆形片剂破片。利用低药物载量制剂制备的圆形1/2″SRC片剂具有改善的脆碎度1.46％。相同的低药物载量颗粒可制备适宜的改良胶囊形片剂，它具有良好的脆碎度。高药物载量颗粒可制备适宜的改良胶囊形和椭圆形片剂。结果表明片剂形状可能是重要的考虑因素。当使用低药物载量制剂时，改良的胶囊形片剂是最优选的形状，其次是SRC片剂形状；椭圆形片剂是最易碎的。
通过使用高药物载量制剂，可能制备改善的椭圆形片剂。高药物载量制剂的改良胶囊形片剂具有较低的脆碎度值，表明制剂中阿齐霉素的百分数高改善片剂的粘合性。
                        表6B不同片形的片剂数据概要
    药物载量     低     高
    模具形状     改良的胶囊     改良的胶囊
    模具大小     0.262″×0.531″     0.262″×0.531″
    平均重量(mg)     450     452
    ACF     9kN     4kN
    平均硬度(kP)     6.9     6.5
    平均厚度(in)     0.193     0.229
    脆碎度(％)     0.52     0.38
    模具形状     椭圆形     椭圆形
    模具大小     0.344″×0.688″     0.344″×0.688″
    平均重量(mg)     747     750
    ACF     15kN     10kN
    平均硬度(kP)     9.1     10.2
    平均厚度(in)     0.201     0.234
    脆碎度(％)     破片     0.71
    模具形状和大小     1/2″SRC
    平均重量(mg)     752
    ACF     9kN
    平均硬度(kP)     5.4
    平均厚度(in)     0.200
    脆碎度(％)     1.46
                           实施例7
                    碾压阿齐霉素干法制粒
对另一预压制方法—碾压—进行了研究以测定各种碾压压力对干颗粒的影响。其中，也研究了药物构型对碾压压力的影响。
制备约100g批量，其中每种高药物载量制剂含有58.2wt％阿齐霉素、31.8wt％无水磷酸二钙、4.0wt％交联羧甲基纤维素钠和6.0wt％硬脂酸镁。利用实施例2中所阐述的长时间共混方法。将不同的两批A型阿齐霉素利用Vector Roller Compactor(Model TF-Mini，VEctor Corporation，Marion，IA)辗压并用20目筛过筛。碾压参数和所得到的干颗粒的性质显示于表7。
                            表7
                颗粒性质和滚筒压缩器参数
    批号     1     2     3     4
A型批次   粉碎的   粉碎的   未粉碎的   未粉碎的
干混合物密度(g/cc)
初始值     0.49     0.49     0.57     0.57
经轻拍的值(2000x)     0.92     0.92     1.01     1.01
Carr′s指数     47％     47％     44％     44％
滚筒压缩器参数
滚动压力设定     850psi     300psi     500psi     300psi
滚动速度     5rpm     5rpm     5rpm     5rpm
螺旋加料器     7rpm     7rpm     7rpm     7rpm
筛网目数     #20筛     #20筛     #20筛     #20筛
干颗粒密度(g/cc)
初始值     0.55     0.60     0.64     0.66
经轻拍的值(2000x)     0.91     0.90     0.92     0.92
Carr′s指数     39％     33％     30％     26％
干混合物的Carr’s指数值相当高，大于44％，表明流动性差。碾压后Carr’s指数值减小，表明材料流动性较好。较低的碾压压力获得较低的Carr’s指数值。
评价A、G、M和N四种不同的阿齐霉素构型的碾压方法。制备约300g的批量，其中各高药物载量制剂含有55.76wt％阿齐霉素、32.24wt％无水乳糖、10.0wt％玉米淀粉和2.0wt％硬脂酸镁：十二烷基硫酸钠(9∶1)。将药物、乳糖和玉米淀粉通过#20筛并在Turbula振摇-混合器中混合30分钟。然后将干的共混物通过#20筛并再混合30分钟。然后，将该干的共混物再通过#20筛，与1.5wt％of润滑剂合并并混合5分钟。将该混合物利用TF-Mini滚筒压缩器碾压(碾压速度5rpm，螺旋加料器转速7rpm，压力850psi)。碾压带状物通过#20筛。过筛的颗粒混合15分钟，加入另外0.5wt％润滑剂并再混合5分钟。利用Carr′s指数评价颗粒的流动性。所有颗粒都具有良好的流动性；Carr’s指数值均小于或等于24％。
用手将约470mg颗粒填充到#0胶囊中。干颗粒和胶囊的数据显示于表7A中。
                                表7A
                        颗粒和胶囊的性质
    批号     1     2     3     4
  药物构型     A     G     M     N
  滚筒压缩器参数
  滚动压力设定     850psi     850psi     850psi     850psi
  滚动速度     5rpm     5rpm     5rpm     5rpm
  螺旋加料器     7rpm     7rpm     7rpm     7rpm
  筛网目数     #20筛     #20筛     #20筛     #20筛
  干颗粒密度(g/cc)
  初始值     0.66     0.67     0.62     0.65
  经轻拍的值(2000x)     0.86     0.86     0.82     0.84
  Carr′s指数     24％     22％     24％     23％
  平均胶囊填充重量(mg)     450.1     434.2     409.8     446.8

Claims (15)

1.一种药物制剂，包括：片剂、囊剂或配制混悬剂的粉剂，其含有
a)非二水合物形式阿齐霉素干颗粒；和
b)可任选含的一种或多种可药用赋型剂。
2.一种片剂剂型的药物制剂，其中所述片剂是通过以下步骤制备的：
(a)形成非二水合物阿齐霉素干颗粒和至少一种可药用赋型剂的共混物；和
(b)将所述共混物压片形成阿齐霉素片剂。
3.权利要求2的药物制剂，它进一步包含在将所述共混物压成片剂前的预压步骤。
4.权利要求1、2和3的药物制剂，包括的片剂含有约40％(重量)-约85％(重量)非二水合物阿齐霉素。
5.权利要求1、2、3和4的药物制剂，其中所述非二水合物阿齐霉素选自B、D、E、F、G、H、J、M、N、O、P、Q、R型及其混合物。
6.权利要求1、2、3和4的药物制剂，其中所述非二水合物阿齐霉素包括F型阿齐霉素。
7.一种药物制剂，包括：a)胶囊；b)一种形式的阿齐霉素干颗粒，所述阿齐霉素形式选自D、E、F、G、H、J、M、N、O、P、Q、R型及非二水合物形式的混合物；和c)至少一种可药用赋型剂。
8.权利要求1-7的药物制剂，其中阿齐霉素剂量选自250mgA、500mgA、600mgA和1000mgA。
9.一种药物组合物，它包含一种形式的阿齐霉素干颗粒，其中所述阿齐霉素形式选自D、E、F、G、H、J、M、N、O、P、Q、R型及其非二水合物形式的混合物和至少一种可药用赋型剂。
10.一种阿齐霉素的干颗粒，它包含：
(a)一种形式的阿齐霉素，选自D、E、F、G、H、J、M、N、O、P、Q、R型及其非二水合物形式的混合物和
(b)至少一种可药用赋型剂。
11.权利要求9和10的阿齐霉素干颗粒，其中所述可药用赋型剂包括稀释剂、崩解剂和润滑剂。
12.权利要求11的阿齐霉素干颗粒，其中所述稀释剂选自磷酸二钙二水合物、微晶纤维素、无水乳糖和乳糖一水合物。
13.一种制备片剂、囊剂或配混悬液用的粉剂剂型阿齐霉素药物制剂的方法，它包含：
a)形成一种非二水合物阿齐霉素和至少一种可药用赋型剂的共混物；
b)将该共混物压缩制备压缩材料；
c)将该压缩材料磨碎制备颗粒；
d)将颗粒压制成片剂，用于制备混悬液的囊剂或粉剂。
14.一种制备胶囊剂型阿齐霉素药物制剂的方法，它包含：
a)形成非二水合物阿齐霉素和至少一种可药用赋型剂的混合物，其中所述非二水合物阿齐霉素选自D、E、F、G、H、J、M、N、O、P、Q、R型及其非二水合物形式的共混物；
b)将该共混物压缩制备压缩材料；
c)将该压缩材料磨碎制备颗粒；
d)将颗粒加工成胶囊。
15.权利要求13和14的方法，它进一步包括在形成所述剂型前，共混至少一种可药用赋型剂与所述颗粒以形成共混物。
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