SK280194B6

SK280194B6 - Farmaceutický prostriedok s potlačenou horkosťou

Info

Publication number: SK280194B6
Application number: SK821-93A
Authority: SK
Inventors: Joseph S. Catania; Alton D. Johnson
Original assignee: Pfizer Inc.
Priority date: 1992-07-30
Filing date: 1993-07-30
Publication date: 1999-09-10
Also published as: AU655892B2; NO308023B1; FI933404A; RU2126257C1; EG20385A; JP2685403B2; JPH06206824A; ES2153836T3; PL174795B1; KR940001902A; AU4426193A; IL106451A0; CA2101466A1; SK82193A3; ZA935475B; HU9302213D0; CN1083728A; EP0582396B1; PL299865A1; FI933404A0

Description

Vynález sa týka prostriedkov s maskovanou príchuťou, v ktorých je potlačená horká chuť a/alebo pachuť horkého farmaceutického činidla obsiahnutého v tomto prostriedku. Vynález sa ďalej týka farmaceutických prostriedkov s maskovanou príchuťou obsahujúcich horké farmaceutické činidlo, ktoré je možné žuť alebo piť bez toho, aby sa prejavovala horká chuť alebo pachuť tohto farmaceutického činidla.

Doterajší stav techniky

Z doterajšieho stavu techniky jc známy celý rad účinných farmaceutických látok, ktoré prejavujú nežiaducu charakteristickú horkú príchuť, či už je to bezprostredne po perorálnom podaní, alebo neskôr po tomto perorálnom podaní. Medzi tieto činidlá je možné zaradiť také rozmanité látky, ako sú acetamínofén, ampicilín, azitromycín, chlórpemramín, cimetidín, dextrometorfán, difenhydramín, erytromycín, ibuprofén, penicilín, fenylbutazon, pseudoefedrín, ranitidín, spironolaktón a teofylín. Do skupiny hlavne horkých látok patria farmaceutické činidlá z radu azalidových a erytrolidových antibiotík, pričom azalid azitromycín patrí vôbec k najviac horkým farmaceutickým látkam, ktoré sú doteraz známe.

Horká príchuť tohto horkého farmaceutického činidla, ktoré je obsiahnuté vo forme kvapalnej suspenzie, sa nevyhnutne prejaví v priebehu procesu pitia alebo okamžite po zhltnutí. Okrem toho môžu byť tieto farmaceutické látky obsiahnuté i v iných prostriedkoch, pričom v tomto prípade sa horká chuť týchto horkých farmaceutických látok obsiahnutých v tabletách, kapsulách, suspenziách alebo v iných perorálnych dávkových formách prejavia pri podávaní v okamihu, keď sa horké činidlo dostane do kontaktu s chuťovými pohárikmi pri príliš dlhom zadržiavaní tejto dávkovej formy v ústach, pri neúmyselnom nechcenom dlhom žuvaní tejto dávkovej formy alebo pri inom spôsobe uvoľnenia tejto horkej farmaceutickej látky.

Metóda podávania dávkovej formy perorálnym spôsobom patrí k najobvyklejšiemu podávaniu mnohých farmaceutických činidiel, ktoré sú uvedené, lebo tento spôsob podávania je ľahký a nie je nákladný. Ale pri tomto spôsobe podávania farmaceutických prostriedkov je niekedy treba počítať s ochotou pacienta hltať tablety, kapsuly alebo prijímať suspenzie. Pacient však môže mať mnoho dôvodov na odmietnutie farmaceutického prostriedku podávaného perorálnym spôsobom alebo jednoducho nie je schopný prijímať tento farmaceutický prostriedok týmto spôsobom, napríklad z dôvodu nevhodného vzhľadu, príliš veľkej veľkosti tohto prostriedku, neprijateľnej chuti alebo jednoducho z dôvodu strachu, že sa mu táto nepožutá dávkovacia forma zachytí v hrdle. U pacientov, ktorí majú problémy s hltaním perorálnych dávkovacích foriem, sa často prejavuje takzvaný zátkový reflex, ktorý im celkom bráni, aby mohli perorálne prijímať farmaceutické prostriedky. Tento problém nastáva zvyčajne u detí, ale nevyskytuje sa výlučne u nich.

Z uvedeného je zrejmé, že sa v tomto odbore vyskytuje problém sformulovania farmaceutického prostriedku takým spôsobom, aby boli prekonané uvedené prekážky. Podľa doterajšieho stavu techniky boli preto vyvinuté žuvacie tablety, ktoré sú prijateľnejšie tak u detí, ako i u iných pacientov, ktorí majú problémy s hltaním celých tabliet alebo kapsúl. Ale veľmi často sú farmaceutické činidlá obsiah nuté v týchto žuvacích tabletách tak horké, že sú pri tomto žuvaní neprijateľné, pričom nepríjemná chuť alebo pachuť spôsobená horkými látkami spôsobuje to, že pacienti odmietajú podávanie farmaceutických prostriedkov perorálnym spôsobom vôbec. Z tohto dôvodu sa v odbore vyskytuje problém maskovania chuti horkých farmaceutických prostriedkov takým spôsobom, aby bola horká chuť perorálnej dávkovej formy, ktorú je treba pacientovi určiť na podávanie, potlačená alebo celkom odstránená.

Zvyčajne sa tento problém podľa doterajšieho stavu techniky rieši použitím sladidiel alebo chuťových prísad, ktoré slúžia ako maskovacie látky. Tieto činidlá zvyčajne fungujú tak, že vytvárajú vo farmaceutickom prostriedku ďalšiu prichuť, o ktorej sa predpokladá, že prekryje akúkoľvek horkú chuť tohto prostriedku. Pomocou tejto metódy je niekedy možné zamaskovať slabo horkú príchuť farmaceutických prostriedkov, ale bežne používané sladidlá nie sú účinné pri maskovaní horkej príchuti silne horkých farmaceutických činidiel, ako je napríklad azitromycín.

Medzi ďalšie spôsoby, ktoré boli až doteraz podľa doterajšieho stavu techniky použité na maskovanie chuti určitých farmaceutických prostriedkov, patrí mikrozapuzdrenie účinných látok s nepríjemnou chuťou do obalov z etylcelulózy alebo etylcelulózy a hydroxypropylcelulózy, alebo z iných celulózových derivátov, pričom sa vytvoria žuvacie dávkovacie formy s maskovanou príchuťou. Tieto prostriedky podľa doterajšieho stavu techniky majú však nevýhodu v tom, že polymémy obal uvoľňuje účinnú látku nestálym, premenlivým spôsobom, pričom nemusí dochádzať k okamžitému uvoľňovaniu účinnej látky (ani k časovému stálemu uvoľňovaniu). Okrem toho je treba uviesť, že použitie týchto celulózových derivátov v týchto prostriedkoch veľmi často nepostačuje na adekvátne maskovanie príchuti veľmi horkých účinných látok, ako je napríklad azitromycín.

Azitromycín predstavuje generický názov (podľa United States Adopted Names) pre 9-deoxo-9a-aza-9a-metyl-9a-homoerytromycín A, čo je antibiotikum so širokým spektrom účinnosti, pričom táto zlúčenina patrí k najviac horkým látkam, ktoré sú vôbec známe. Tento azitromycín je opísaný v patente Spojených štátov amerických č. 4 517 539, autor Kobrehel a kol., pričom tento odkaz je len referenčný. Azitromycín je tiež známy ako N-metyl-11-aza-10-deoxo-10-dihydroerytromycín.

Horká chuť azitromycínu spôsobuje u pacientov vážne problémy, pokiaľ ide o ochotu prijímať prostriedky obsahujúce túto látku, ak nie je táto látka formulovaná do perorálneho dávkovacieho prostriedku, v ktorom je horká príchuť maskovaná alebo potlačená. V súčasnosti je azitromycín na trhu k dispozícii vo forme nežuvateľnej kapsle. Táto forma však spôsobuje u niektorých pacientov problémy, ako bolo už naznačené.

Vzhľadom na uvedené je cieľom uvedeného vynálezu vyvinúť spôsob zmenšenia horkej chuti horkých farmaceutických látok.

Ďalším cieľom uvedeného vynálezu je vyvinúť kvapalný a žuvateľný prostriedok na perorálne podávanie, v ktorom by bola maskovaná horká chuť rôznych horkých farmaceutických prostriedkov.

Ďalším cieľom uvedeného vynálezu je vyvinúť žuvací prostriedok obsahujúci azitromycín, ktorý' by mal maskovanú príchuť a v ktorom by sa neprejavovala charakteristická horká nepríjemná chuť prostriedku.

Podstata vynálezu

Vynález sa týka farmaceutického prostriedku, ktorý má potlačenú horkú chuť a ktorý obsahuje horké farmaceutické činidlo, bázickú zlúčeninu vybranú zo skupiny oxidov a hydroxidov alkalických zemín a farmaceutický prijateľnú nosičovú látku alebo riedidlo.

Do výhodnej skupiny prostriedkov podľa uvedeného vynálezu patria uvedené prostriedky, v ktorých je uvedenou bázickou zlúčeninou oxid alkalickej zeminy a horkým farmaceutickým činidlom je azalid.

Ďalšiu výhodnú skupinu podľa uvedeného vynálezu tvoria uvedené prostriedky, ktoré ako výhodnú zlúčeninu obsahujú ako oxid alkalickej zeminy oxid horečnatý.

Predovšetkým výhodnými prostriedkami v prípade poslednej uvedenej skupiny prostriedkov podľa vynálezu sú prostriedky obsahujúce ako azalid azitromycín alebo farmaceutický prijateľnú soľ tejto zlúčeniny.

Vo výhodnom uskutočnení podľa vynálezu obsahujú prostriedky podľa uvedeného vynálezu okrem uvedených látok aldónovú kyselinu alebo farmaceutický prijateľnú soľ tejto zlúčeniny. Výhodnou aldónovou kyselinou na účely uvedeného vynálezu je glukonová kyselina a hlavne výhodnou látkou je v prípade uvedeného vynálezu glukonát vápenatý.

Do rozsahu uvedeného vynálezu tiež patri spôsob potlačenia horkej chuti horkých farmaceutických prostriedkov, pri ktorom sa formuluje toto horké farmaceutické činidlo do uvedenej formy farmaceutického prostriedku.

Do rozsahu uvedeného vynálezu tiež patrí spôsob liečenia bakteriálnych infekcií cicavcov, ktorí trpia infekciou, pri ktorom sa uvedenému cicavcovi podáva antibakteriálne účinné množstvo farmaceutického špecifikovaného prostriedku.

Prostriedky s maskovanou chuťou podľa uvedeného vynálezu je možné podávať buď vo forme žuvateľných tabliet, alebo vo forme kvapalných suspenzií. V oboch prípadoch predstavujú prostriedky podľa vynálezu značný prínos v tom, že je v nich účinným spôsobom dosiahnuté maskovanie horkej chuti a pachuti horkých farmaceutických činidiel, hlavne azitromycínu, takže pacient prijímajúci tieto prostriedky horkú chuť vôbec nezistí. Okrem toho použitá zložka na maskovanie chuti podľa uvedeného vynálezu nemení nepriaznivým spôsobom požadovaný liečebný účinok alebo účinky farmaceutickej zložky prostriedku.

Ako už bolo uvedené, vynález sa týka farmaceutických prostriedkov, v ktorých je potlačená horká chuť, pričom tieto prostriedky obsahujú horké farmaceutické činidlo, zložku maskujúcu chuť a farmaceutický prijateľnú nosičovú látku alebo riedidlo. Túto zložku maskujúcu chuť môže tvoriť uvedená bázická zlúčenina samotná alebo v kombinácii s kyselinou aldónovou alebo s farmaceutický prijateľnou soľou kyseliny aldónovej. Všeobecne je možné konštatovať, že je výhodné použiť ako zložky maskujúce chuť kombinácie uvedenej bázickej zlúčeniny a farmaceutický prijateľné soli aldónovej kyseliny.

Príprava farmaceutického prostriedku podľa uvedeného vynálezu predstavuje jednoduchý proces. Požadované farmaceutické činidlo sa zmieša so zložkou maskujúcou chuť a dobre sa premieša. Konkrétne je možno uviesť, že sa farmaceutické činidlo premieša s uvedenou bázickou zlúčeninou vybranou zo skupiny zahrnujúcej oxidy alkalických zemín a hydroxidy alkalických zemín. Príležitostne môže nastať situácia, keď je treba ďalej zvýšiť účinok maskovania chuti daného farmaceutického prostriedku, pričom v tomto prípade sa použije prídavok kyseliny aldónovej alebo farmaceutický prijateľnej soli tejto zlúčeniny.

Množstvo použitého farmaceutického prostriedku sa mení v závislosti od požadovanej dávky konkrétneho použitého farmaceutického prostriedku. Všeobecne je možno uviesť, že množstvo tohto farmaceutického činidla sa pohybuje v rozmedzí od asi 10 % celkovej hmotnosti celého prostriedku do asi 90 % celkovej hmotnosti prostriedku, pričom vo výhodnom uskutočnení podľa uvedeného vynálezu je toto množstvo v rozmedzí od asi 10 % do asi 50 % hmotnosti celého prostriedku. Množstvo uvedenej bázickej zlúčeniny sa mení podľa množstva použitého horkého farmaceutického činidla a podľa intenzity horkosti tohto horkého farmaceutického činidla. V obvyklom uskutočnení sa však toto množstvo uvedenej použitej bázickej zlúčeniny pohybuje v rozmedzí od asi 1 % celkovej hmotnosti tohto prostriedku do asi 25 % celkovej hmotnosti tohto prostriedku, pričom vo výhodnom uskutočnení podľa uvedeného vynálezu je toto množstvo v rozmedzí od asi 1 % do asi 16 % hmotnosti celého prostriedku. Množstvo použitej aldónovej kyseliny (alebo farmaceutický prijateľnej soli odvodenej od tejto látky) sa tiež mení podľa množstva použitého farmaceutického činidla a podľa intenzity horkosti použitého farmaceutického činidla. Vo zvyčajnom uskutočnení sa ale množstvo tejto aldónovej kyseliny (alebo farmaceutický prijateľnej soli odvodenej od tejto látky) pohybuje v rozmedzí od asi 0 % celkovej hmotnosti prostriedku do asi 25 % celkovej hmotnosti tohto farmaceutického prostriedku. V prípade, keď je táto zložka použitá, sa ale množstvo tejto aldónovej kyseliny (alebo farmaceutický prijateľnej soli odvodenej od tejto zlúčeniny) pohybuje zvyčajne v rozmedzí od asi 5 % do asi 20 % hmotnosti celého farmaceutického prostriedku. V prípade, keď je bázická zlúčenina použitá v kombinácii s aldónovou kyselinou (alebo s farmaceutický prijateľnou soľou tejto zlúčeniny) je zvyčajne množstvo požadovanej bázickej zlúčeniny menšie ako je uvedené, pričom vo výhodnom uskutočnení sa toto množstvo bázickej zlúčeniny v uvedenom prípade pohybuje v rozmedzí od asi 1 % do asi 10 % hmotnosti celého farmaceutického prostriedku.

Farmaceutický prostriedok opísaný v uvedenom texte celkom postačuje na maskovanie chuti veľmi širokého spektra horkých farmaceutických látok, včítane tak intenzívne horkých látok ako je azalidová skupina antibiotík, do ktorej patrí aj azitromycín.

Uvedenými bázickými zlúčeninami podľa uvedeného vynálezu sú oxidy alkalických zemín alebo hydroxidy alkalických zemín. Ako príklad týchto vhodných bázických zlúčenín podľa uvedeného vynálezu je možno uviesť také zlúčeniny ako hydroxid vápenatý, oxid horečnatý, oxid vápenatý a podobné ďalšie látky, pričom však rozsah vynálezu nie je týmto výpočtom obmedzený. Všetky tieto použité bázické zlúčeniny, použité podľa uvedeného vynálezu, predstavujú ľahko dostupné látky.

Uvedené aldónové kyseliny, použité v prostriedkoch podľa vynálezu, predstavujú ľahko dostupné deriváty cukrov, ako je napríklad glukónová kyselina, mannonová kyselina, galaktónová kyselina a podobné ďalšie látky. V prípadoch, keď táto aldónová kyselina nie je ľahko dostupná, potom je možné túto aldónovú kyselinu pripraviť jednoduchým spôsobom s použitím metód odborníkom všeobecne známym z doterajšieho stavu techniky. Napríklad je možné aldózu, ktorá predstavuje všeobecne ľahko dostupnú látku, oxidovať buď brómom vo vode, alebo slabým roztokom kyseliny dusičnej na zodpovedajúci derivát aldónovej kyseliny.

SK 280194 Β6

Farmaceutický prijateľné soli tejto aldónovej kyseliny sa pripravia reakciou tejto aldónovej kyseliny s vhodnou bázickou látkou, zvyčajne v množstve jedného ekvivalentu, vykonávanou v rozpúšťadle. Medzi typické bázické látky patria v tomto prípade hydroxid sodný, metoxid sodný, etoxid sodný, metoxid draselný, hydroxid horečnatý, hydroxid vápenatý, benzatín, cholín, dietanolamín, etyléndiamín, aglumín, betamín, dietylamín, piperazín a trometamín. Takto vzniknutá soľ sa izoluje skoncentrovaním roztoku do sucha alebo prídavkom nerozpúšťadla. V niektorých prípadoch je možné tieto soli pripraviť zmiešaním roztoku aldónovej kyseliny s roztokom inej soli obsahujúcej tento požadovaný katión (etylhexanoát sodný, oleát horečnatý alebo vápenatý), pričom sa použije rozpúšťadlo, v ktorom sa požadovaná katiónová soľ vyzráža alebo z ktorého je možné túto soľ iným spôsobom izolovať skoncentrovaním a prídavkom nerozpúšťadla. Všeobecne je možné uviesť, že výhodné soli aldónovej kyseliny, ako je napríklad glukonát vápenatý, predstavujú ľahko dostupné látky.

Uvedeným termínom farmaceutický prijateľná soľ sa v tomto texte mienia také soli, ako napríklad soli alkalických kovov (ako napríklad sodné a draselné soli), soli kovov alkalických zemín (ako sú napríklad horečnaté a vápenaté soli), soli hliníka, amónne soli a soli s organickými amínmi, ako sú napríklad benzatín, cholín, dietanolamín, etyléndiamín, meglumín, benetomín, dietylamín, piperazín, trometamín a podobné ďalšie látky.

Medzi horké farmaceutické činidlá podľa uvedeného vynálezu patria také horké farmaceutické látky, ako sú napríklad acetaminofén, ampicilin, azitromycin, chlórfeniramín, cimetidín, claritromycín, difenhydramín, erytromycín, ibuprofén, penicilín, fenylbutazón, ranitidín, spironolacton, teofylín a podobne ďalšie látky, pričom však rozsah uvedeného vynálezu nie je týmito uvedenými látkami nijako obmedzený. Všetky tieto uvedené horké farmaceutické látky je možné pripraviť metódami uvedenými v Merck Index, Tenth Edition, Merck and Co., Rahway, New Jersey (1983) alebo v uvedených odkazoch, s výnimkou claritromycínu a azitromycínu. Azitromycin sa pripraví postupom uvedeným v patente Spojených štátov amerických č. 4 474 468, autor Bright. Azitromycindihydrát sa pripraví postupom uvedeným v publikovanej medzinárodnej patentovej prihláške PCT č. W089/00576. Claritromycín sa pripraví postupom opísaným v publikácii: Watanabe a kol., Heterocycles, 1990, 31, 2121-4.

Pomocou prostriedkov podľa uvedeného vynálezu, ktorý je opísaný v uvedenom texte, je možné dosiahnuť požadované maskovanie chuti. Pri príprave tabliet alebo práškovej formy (určenej na riedenie s kvapalinou) je v mnohých prípadoch vhodné použiť prídavok ďalších iných prídavných látok k uvedenému prostriedku. Týmito prídavnými látkami môžu byť sladidlá, chuťové prísady, spojivá, stabilizátory, plastifikátory, farbiace prísady, plnivá a podobné ďalšie látky.

Na zlepšenie chuti prostriedku s maskovanou príchuťou sa veľakrát pridávajú sladidlá. Sladká príchuť dodávaná týmto sladidlom nie je nijako ovplyvnená alebo potlačená uvedenou zložkou maskujúcou príchuť. Táto zložka maskujúca horkú príchuť je špecificky určená na maskovanie chuti horkého farmaceutického činidla. Medzi vhodné sladidlá je možno zaradiť umelé sladidlá, ako sú napríklad aspartám, sacharín, cyklamáty a podobné ďalšie látky, včítane zmesi aspartámu a sacharínu. V niektorých prípadoch je výhodné použitie prírodných sladidiel, ako sú napríklad sacharóza, fruktóza, glukóza, glykolát sodný a ďalšie monosacharidy a disacharidy. Rovnako sa výhodne používa zmes umelých a prírodných sladidiel, ako sú napríklad zmesi aspartámu, sacharózy a ďalších iných zmesí. Tieto sladidlá sú obsiahnuté v množstve v rozmedzí od asi 0,02 % do asi 75 % hmotnosti celej tablety, čo závisí od použitého sladidla. Predpokladá sa ako samozrejmé, že množstvo použitého aspartámu a sacharínu bude zvyčajne menšie, ako je množstvo iných uvedených sladidiel, pričom vo výhodnom uskutočnení bude toto množstvo menšie ako asi 5 % hmotnosti tablety určenej na podávanie, v prípade, že je toto sladidlo použité ako samotné.

Rovnako je možné na zlepšenie chuti prostriedku podľa uvedeného vynálezu použiť chuťové látky, pričom rovnako, ako je tomu pri sladidlách, i v tomto prípade nie je prijemná chuť tejto chuťovej prísady ovplyvnená alebo potlačená zložkou maskujúcou príchuť podľa uvedeného vynálezu. Tieto uvedené chuťové prísady je možné použiť ako samostatné alebo v kombinácii. Vo výhodnom uskutočnení patria medzi tieto chuťové prísady príchuť čerešne, jahody, vína, smotany, vanilky, čokolády, moka-príchuť, príchuť mäty piepomej, koly a podobné ďalšie chuťové prísady. Všeobecne je možné uviesť, že požadované celkové množstvo tejto chuťovej prísady na dosiahnutie uspokojivej chuti prostriedku je maximálne 3 % hmotnosti farmaceutického prostriedku.

Medzi spojivové prísady, ktoré sa používajú pri príprave farmaceutických prostriedkov podľa vynálezu vo forme tabliet, je možno zaradiť také spojivové látky, ako sú hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmetylcelulóza, sodná soľ karboxymetylmetylcelulózy a metylcelulóza. Množstvo použitého spojiva závisí od povahy konkrétneho pripravovaného farmaceutického činidla, no zvyčajné množstvo tohto spojivového materiálu nie je vyššie ako 5 % celkovej hmotnosti tohto farmaceutického prostriedku.

Farmaceutický prostriedok podľa vynálezu môže tiež obsahovať farbivo, ktoré sa používa na zlepšenie vzhľadu tablety, lebo atraktívne sfarbenie dosiahnuté týmto farbivom môže v niektorých prípadoch zlepšiť ochotu pacienta prijímať tieto prostriedky. V prípade, že sa toto farbivo použije, potom je zvyčajne veľkosť čiastočiek tohto farbiva v rozmedzí od piatich do desiatich mikrometrov. Podľa uvedeného vynálezu je možné použiť také farbivá, ako sú oxid titaničitý, oxid železa a rôzne ďalšie farbiace prísady, včítane rastlinných farbív. Skladovaciu životnosť farmaceutických prostriedkov citlivých na svetlo alebo inak nestabilných farmaceutických prostriedkov je možné zlepšiť stabilizačnými účinkami farbiacich prísad a zakaľujúcich látok. V prípade, že sa použijú farbiace prísady a zakaľovacie látky, je v niektorých prípadoch výhodné použiť neiónové plastifikátory, ako sú napríklad polysorbát 60, polysorbát 80, polyvinylpyrollidón, propylénglykol a podobné ďalšie látky, ak je použitie týchto plastifikátorov nutné.

V mnohých prípadoch je podľa uvedeného vynálezu vhodné pridávať do farmaceutického prostriedku riedidlo alebo nastavovacie činidlo. Medzi vhodné riedidlá, použiteľné podľa uvedeného vynálezu patria dextróza, sorbitol, sacharóza, laktóza a manitol, ďalej močovina, rôzne soli, ako napríklad chlorid draselný, chlorid sodný, fosforečnanové soli, želatína, škrob, prírodné a syntetické deriváty celulózy, včítane napríklad metylcelulózy, etylcelulózy, propylcelulózy, hydroxymetylcelulózy, hydroxyetylcelulózy a hydroxypropylmetylcelulózy, ďalej oxid kremičitý, polyvinylalkohol, polyvinylpyrolidon a kyselina stearová a jej soli, ako je napríklad stearát horečnatý a ďalšie iné látky. Všeobecne je možné uviesť, že druh a množstvo riedidla alebo nastavovacieho činidla závisí od fyzikálnochemických charakteristík formulovaného farmaceutického činidla. Toto riedidlo je zvyčajne obsiahnuté v množstve v rozmedzí od asi 0,1 % do asi 95 % hmotnosti celého prostriedku, pričom vo výhodnom uskutočnení podľa vynálezu je toto riedidlo obsiahnuté v množstve od asi 10 % do asi 35 % hmotnosti tohto prostriedku.

Prípravu farmaceutického prostriedku podľa uvedeného vynálezu je možné uskutočniť pomocou ľubovoľnej metódy z celého radu najrôznejších metód známych z doterajšieho stavu techniky. Vo výhodnom uskutočnení podľa uvedeného vynálezu sa účinná farmaceutická látka zmieša so zložkou maskujúcou príchuť, sladidlami a inými prídavnými látkami a premieša sa v miešači. Takto získaná zmes sa potom pridá do roztoku obsahujúceho plnivo alebo nastavovaciu látku, ako je napríklad hydroxypropylcelulóza vo vode, čo sa vykonáva v zariadení na spracovanie vlhkej hmoty (ako je napríklad prístroj Hobart Model A200T Mixér). Vo zvyčajnom uskutočnení je výhodné pridávať túto zmes do uvedeného vodného roztoku po častiach. Po každom prídavku tejto zmesi sa obsah tohto zariadenia na spracovávanie vlhkej hmoty riadne premieša, pokiaľ sa nedosiahne konečný stupeň spracovania vlhkej hmoty. Tento konečný stupeň spracovávania vlhkej hmoty sa určí vizuálnym preskúmaním vzorky, čo je bežne používaná metóda odborníkov pracujúcich v danom odbore.

Granulačná hmota, získaná spracovávaním za vlhka v tomto stupni spracovávania vlhkej hmoty, sa suší a usušená zmes sa zvyčajne ďalej spracováva triedením tejto granulačnej hmoty pomocou mlecieho zariadenia, a takto získaný roztriedený materiál sa potom umiestni do miešača. V tomto okamihu sa za súčasného premiešavania pridávajú všetky prípadne potrebné chuťové prísady. V tomto štádiu sa zvyčajne pridávajú i ďalšie prídavné látky, ktoré sú prípadne potrebné a ktoré ešte neboli pridané.

Po tomto konečnom premiešaní je zmes pripravená na plnenie do konečnej dávkovacej formy. V prípade, žc je touto dávkovacou formou len prášok, ktorý sa pridáva do kvapaliny na prípravu suspenzie, pričom túto prípravu vykonáva farmaceut alebo iná kvalifikovaná osoba, potom je už táto zmes hotová. Okrem toho je treba poznamenať, že v prípade prípravy suspenzie ako dávkovacia forma nie je vykonávanie stupňa vlhkého spracovania hmoty nevyhnutne potrebné. V prípade, že je konečnou dávkovacou formou žuvateľná tableta, potom sa uvedená zmes premiestni do tabletovacieho lisu (ako je napríklad prístroj Manestry F3 Tablet Press). Veľkosť tablety je určovaná množstvom použitého farmaceutického činidla, ktoré je treba použiť v každej dávkovacej forme, pričom toto množstvo závisí od účinnosti každého jednotlivého farmaceutického činidla. V prípade azitromycínu sa zvyčajne hmotnosť tablety pohybuje v rozmedzí od asi 250 miligramov do asi 1500 miligramov a množstvo prítomnej účinnej látky obsiahnutej v tablete je v rozmedzí od asi 100 miligramov do asi 500 miligramov.

Podávanie prostriedkov podľa uvedeného vynálezu sa vykonáva bežným perorálnym spôsobom, to znamená, že sa tableta umiestni do úst, rozžuje sa, a potom sa prehltne. Tieto tablety je tiež možné rozdrviť a zmiešať, spojiť alebo rozptýliť v potravinách alebo na potravinách z obilnín, zmrzline alebo iných potravinách alebo je možné tieto prostriedky pridať do nápojov a potom piť. V alternatívnom uskutočnení podľa vynálezu je možné tieto tablety hltať celé, výhodne bez rozžuvania alebo bez premiešavania s inými potravinami. V prípade, že sa pripravuje rozriedená forma (alebo rozpustená forma), potom sa získaná suspenzia zvyčajne jednoducho podáva priamo na pitie. V alternatívnom uskutočnení je možné túto suspenziu zmiešavať s potravinami alebo nápojmi a potom tieto formy podávať na pitie, vo výhodnom uskutočnení rovnakým spôsobom, ako to bolo uvedené v prípade tabliet.

Termínom azalid, ktorý je použitý v uvedenom texte, sa mieni polosyntetický erytromycínový derivát obsahujúci dusíkový atóm ako časť kruhového systému (pozri napríklad Bright a kol,, Journal of Antibiotics, 1988, 4_1, 102947).

Príklady uskutočnenia vynálezu

Ďalej uvedené príklady sú uvedené s cieľom bližšieho vysvetlenia podstaty uvedeného vynálezu, pričom slúžia len ako ilustrácia účelov a nijako rozsah vynálezu neobmedzujú. V rozsahu vynálezu je samozrejme možné vykonávať rôzne modifikácie.

Príklad 1

Príprava azitromycínovej žuvateľnej tablety # 1

Podľa tohto uskutočnenia boli do miešača umiestnené sacharóza (v množstve 1433,216 gramu), azitromycín vo forme dihydrátu (v množstve 530,784 gramov, čo predstavovalo 13,4 % hmotnosti celej zmesi), manitol (v množstve 1200 gramov), vopred želatínovaný škrob (v množstve 200 gramov) a oxid horečnatý (v množstve 280 gramov, čo predstavovalo 7,0 % celkovej hmotnosti zmesi) a táto zmes bola v tomto miešači premiešavaná počas 15 minút. Potom bola táto zmes pretlačovaná sitom, a potom bola znovu premiešavaná počas ďalších 15 minút. Do nádoby na vlhké spracovávanie hmoty bolo potom pridaných 10 % hmotnostných roztoku hydroxypropylcelulózy [ktorá bola pripravená pridaním 40 gramov hydroxypropylcelulózy do 360 gramov teplej vody (s teplotou 60 °C) za súčasného premiešavania], a potom bola pridaná uvedená zmes vo forme štyroch ekvivalentných podielov za súčasnej prevádzky miešača nastaveného na pomalú rýchlosť premiešavania. Po každom prídavku bol obsah nádoby riadne premiešaný, pričom bol dosiahnutý konečný stupeň granulácie za vlhka. Takto získaná vlhká granulačná zmes bola potom prevedená na plató opatrené povlakom polyetylénu a táto hmota bola sušená pri teplote 50 °C. Získaná vysušená zmes bola potom ďalej granulovaná na požadovanú veľkosť v mlecom zariadení. Táto granulovaná zmes bola potom premiestnená do miešača a v tomto miešači bola premiešavaná počas piatich minút. K tejto 2mesi bol pridaný aspartám (v množstve 100 gramov), umelá čerešňová prichuť (v množstve 32,000 gramov), umelá smotanová príchuť (v množstve 32,000 gramov), umelá jahodová príchuť (v množstve 32,000 gramov) a takto vzniknutá zmes bola premiešavaná počas desiatich minút. K tejto zmesi bol potom pridaný stearát horečnatý (v množstve 120,000 gramov) a zmes bola ďalej premiešavaná počas ďalších piatich minút. Obsah miešača bol potom vybraný a hmota bola lisovaná na tabletovacom lise. Týmto postupom bolo pripravených 4000 tabliet, pričom každá z týchto tabliet obsahovala 125 miligramov azitromycínu.

Príklad 2

Príprava azitromycínovej žuvateľnej tablety # 2

Podľa tohto uskutočnenia boli spojené azitromycíndihydrát (v množstve 1619,870 gramov, čo predstavovalo 60 % hmotnosti celkovej zmesi), F.D. a C. červeň # 40 (v množstve 1,125 gramov), oxid horečnatý (v množstve 309,757 gramov, čo predstavovalo 11,5% hmotnosti celkovej zmesi), glukonát vápenatý (v množstve 46,4160 mili gramov, čo predstavovalo 1,7 % hmotnosti celkovej zmesi) a sodná soľ škrobového glykolátu (v množstve 139,248 gramov), pričom tieto zložky boli spojené vo V miešači s objemom 2,2 litra a v tomto miešači bola táto zmes premiešavaná počas 30 minút. Táto zmes bola potom pretlačovaná zariadením Fitzpatrick JT Comminutor, opatreným doskou # 0 (otvor štrbiny s rozmerom 0,06858 centimetra) s čelnými kladivkami, pri nastavení priemernej rýchlosti. Táto zmes bola potom znovu premiestnená do miešača a premiešavaná počas ďalších tridsať minút. Takto získaná zmes bola potom premiestnená do miešača Hobart Planetary Mixér (Model C-100) s objemom 2,2 litra a v tomto miešači bola premiešavaná pri nastavení pomalého premiešavania (# 1). Pri tomto premiešavaní bola táto zmes spracovávaná za vlhka prídavkom 450 gramov roztoku hydroxypropylcelulózy [pripraveného prídavkom 45 gramov hydroxypropylcelulózy k 405 gramov teplej (60 °C) vody za súčasného premiešavania]. K tejto zmesi bola potom pridaná voda (v množstve 108 gramov) a zmes bola premiešavaná počas desiatich minút. Na dosiahnutie konečného stupňa bolo pridaných ďalších 85 gramov vody k tejto granulačnej zmesi. Spracovávanie v tomto miešači potom bolo vykonávané ďalej pri pomalej rýchlosti miešania počas ďalších piatich minút za s cieľom granulovania tejto hmoty. Získaná vlhká zmes bola potom prevedená na plató opatrené polyetylénovým povlakom a táto hmota bola zahrievaná pri teplote 50 °C v sušiacom zariadení vnúteným prúdením vzduchu počas noci (to znamená 16 hodín). Takto získaná usušená hmota bola potom pretlačovaná zariadením Fitzpatrick JT Comminutor, opatreným doskou # 2A (otvor štrbiny 0,23622 centimetra) s čelnými čepeľami, pri nastavení pomalej rýchlosti. Táto granulačná zmes bola potom premiestnená do V miešača s objemom 2,2 litra, k tejto zmesi bola pridaná chuťová prísada a táto aromatizovaná granulačná zmes bola premiešavaná počas tridsiatich minút. Potom bol k tejto zmesi pridaný stearát horečnatý (v množstve 45 gramov) a táto zmes bola premiešavaná počas ďalších piatich minút. Takto získaná zmes bola potom lisovaná do tabliet, pričom boli pripravené hotové tablety s hmotnosťou 750 miligramov + 3 %.

Príklad 3

Príprava azitromycínovej suspenzie # 1

Podľa tohto uskutočnenia bola sacharóza (v množstve 1433,216 gramu), dihydrát azitromycínu (v množstve 530,784 gramu), manitol (v množstve 1200 gramov), vopred želatinovaný škrob (v množstve 200 gramov) a oxid horečnatý (v množstve 280 gramov) umiestnené do miešača a v tomto miešači bola táto zmes premiešavaná počas 15 minút. Získaná zmes bola vedená cez sito, a potom bola znovu premiešavaná počas ďalších 15 minút. K tejto zmesi bol pridaný aspartam (v množstve 100 gramov), umelá čerešňová príchuť (v množstve 8,000 gramov), umelá smotanová prichuť (v množstve 8,000 gramov), umelá jahodová príchuť (v množstve 8,000 gramov) a takto získaná zmes bola premiešavaná počas desiatich minút. Do tejto zmesi bol potom pridaný stearát horečnatý (v množstve 30,000 gramov) a takto vzniknutá zmes bola potom ďalej premiešavaná počas piatich minút. Obsah miešača bol vybraný z miešacej nádoby a balený na riedenie vodou.

Príklady 4-15

Podľa týchto príkladov sa postupovalo rovnakým spôsobom ako v príklade 1, ale s tým rozdielom, že boli použité iné množstvá dihydrátu azitromycínu a oxidu horečnatého. Množstvo týchto zložiek v percentách, vzťahujúc na celkovú zmes, je uvedené v nasledujúcej tabuľke č. 1. Podľa týchto príkladov teda boli pripravené prostriedky s nasledujúcim obsahom jednotlivých zložiek zmesi:

TABUĽKA Č. 1
Príklad	Obsah azitromycínu v %	Obsah MgO v t
4	21.4	3.5
S	3$,7	1.7
6	35.7	3,4
7	35.7	6.9
Λ	30,6	16,0
9	13.4	6,5
10	13.4	7.5
11	26,5	7,0
12	26,5	14,0
13	31,8	6.5
14	13,1	6.5
1$	13,1	1.0

Príklady 16-29

Podľa týchto príkladov sa postupovalo rovnakým spôsobom ako v príklade 2, ale s tým rozdielom, že boli použité iné množstvá dihydrátu azitromycínu, oxidu horečnatého a glukonátu vápenatého. Množstvo týchto zložiek v percentách, vzťahujúc na celkovú zmes, je uvedené v nasledujúcej tabuľke č. 2. Podľa týchto príkladov boli pripravené prostriedky s nasledujúcim obsahom jednotlivých zložiek zmesi:

TABUĽKA í. 2
Príklad	Azitromycín (»}	Mgo (I)	Glukonát vápenatý (8)
16	21,4	4,1	11,0
17	13,3	2,5	13.7
18	13,3	6,5	7.0
19	13,1	1.5	16,5
20	31,8	3.1	16,5
21	31,4	4,6	16,5
22	31,5	6,2	16,5
23	59,0	9,5	6,6
24	59,0	11.5	23,5
25	71,0	13,8	9.2
26	71,0	13,8	B.S
27	71,0	13,8	5,4
28	71,0	13.8	7.4
29	72,0	13,8	6,2

Príklady 30 - 34

Príprava azitromycínovej suspenzie

Podľa týchto príkladov bol azitromycín zmiešavaný s oxidom horečnatým a táto zmes bola suspendovaná v 50 mililitroch vody, pričom bola pripravená suspenzia na perorálne podávanie. Obsah jednotlivých zložiek v týchto suspenziách podľa jednotlivých príkladov je uvedený v nasledujúcej tabuľke č. 3

TABUĽKA S. 3

Príklad	Azitrotnycín (mg)	MgO (mg)
30	600	20,65
31	500	103
32	500	51,63
33	500	25.81
34	500	12.91

Príklady 35 - 39

Podľa týchto príkladov boli azitromycín, oxid horečnatý a glukonát vápenatý premiešané a suspendované vo vode (v množstve 50 mililitrov), pričom boli pripravené suspenzie na perorálne podávanie. Obsah jednotlivých zložiek v týchto suspenziách je uvedený v nasledujúcej tabuľke č. 4.

TABOLKA Č. 4

Príklad	AzitrcKsyGÍn (mg)	MgQ (mg)	Glukonít vápenatý (mg)
35	300	15,5	165.3
36	300	65	165.3
37	300	16	165,3
38	300	35	165.3
39	300	46.5	165.3

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

1. Farmaceutický prostriedok s potlačenou horkosťou, vyznačujúci sa tým, že obsahuje azitromycín, oxid alkalickej zeminy a farmaceutický prijateľnú nosičovu látku.

2. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1, v y značujúci sa tým, že uvedeným oxidom alkalickej zeminy je oxid horečnatý.

3. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1, vyznač u j ú c i sa tým, že d’ale obsahuje aldónovú kyselinu alebo farmaceutický prijateľnú soľ tejto kyseliny.

4. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 3, vyzná č u j ú c i sa tým, že uvedená aldónová kyselina je vo forme farmaceutický prijateľnej soli.

5. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 4, vyzná í u j ú c i sa tým, že uvedenou soľou aldónovej kyseliny je glukonát vápenátý.

6. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 5, vyzná č u j ú c i sa tým, že uvedeným oxidom alkalickej zeminy je oxid horečnatý.