KR20030058861A - 피복실 설박탐의 고미가 은폐된 내용제 조성물 및 그제조방법 - Google Patents

피복실 설박탐의 고미가 은폐된 내용제 조성물 및 그제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 베타-락타미제(β-lactamase) 저해제의 전구체(prodrug)인 피복실 설박탐(Pivoxil Sulbactam)특유의 쓴맛(苦味)을 은폐 (taste-masking)한 조성물 및 그 제조방법으로서, 코팅제로 소수성인 팔미토스테아린산 글리세린[glyceryl palmitostearate(Precirol ATO5?, Gattefosse사)]을 단독으로 사용하거나 또는 스테아린산, 이산화규소등과 결합제인 포비돈을 사용하여, 고미가 은폐된 피복실 설박탐 분말 또는 과립을 함유하는것을 특징으로 하는 내용제제 조성물 및 그 제조방법을 제공한다.

Description

피복실 설박탐의 고미가 은폐된 내용제 조성물 및 그 제조방법 {Pharmaccutical composition for taste-masking of pivoxil sulbactam and its process}
본 발명은 피복실 설박탐(pivoxil Sulbactam)의 고미가 은폐된 조성물 및 그의 제조방법에 관한 것으로,보다 상세하게는 유효성분으로 함유되어 있는 소수성 약물인 피복실 설박탐의 쓴맛(苦味)을 현저하게 감소시킨 내용제제의 조성물 및 그 제조방법에 관한 것이다.
설박탐은 베타락탐분해효소(β-lactamase) 저해제로서 단독으로는 효과가 적지만 페니실린 또는 세팔로스포린계 약물과 동시에 사용할 경우 이들 항생제의 효과를 상승시킨다. 설박탐은 그람음성균류(Bacteroides fragilis, Bacteroides spp,, Haemophilus ducreyi, H. influenzae, Moraxella catarrhalic, Neisseriagonorrhoeae)와 장내세균(Enterobacteriaceae) 일부, 그리고 스타필로코키(Staphylococci)등에 유효하다.
하지만 경구투여시 흡수율이 현저히 감소하므로 일반적으로 설박탐의 소디움염(Sodium salts)를 주사로 투여한다.(MARTINDALE, Thirtieth Edition)
따라서, 이러한 단점을 개선하기 위한 약물이 피복실설박탐이다. 이는 설박탐의 전구체(Prodrug)로서 지용성이 강한 2중 에스터(ester) 구조에 의해 경구 투여시 흡수율이 현저히 개선된 약물이다(English AR et. al, J. Med. Chem. Jan:33(1):344-7, 1990, Changov LS et. al, Farmaco. Feb:55(2):134-5, 2000).
그러나, 이처럼 강한 지용성의 특성에 의해 물에 대한 용해도가 매우 낮음에도 불구하고(0.13㎎/㎖), 용해되는 극소량에 의한 고미가 무척 강하며 상당시간 지속적이다.
따라서, 건조시럽등 경구투여를 위해서는 피복실설박탐의 고미은폐가 바람직하게 되었다.
일반적으로 고미(苦味) 또는 자극성인 맛을 지닌 주성분의 고미를 은폐(taste-masking)하는 방법으로는 물에 난용성인 중합체(polymer)를 사용한 스페레이건조방법(spray drying method)이 주로 사용되어진다.
예를들어, US 특허 제6,099,865호에서는 크로스카멜로스 소디움(croscarmellose sodium)와 에틸셀룰로스(ethylcellulose)를 사용하고 유동상코팅방법(fluidized-bed coating process)을 이용하여 고미은폐(taste-masking)를 함에 있어 코팅하고자 하는 성분의 입자크기를 50-500㎛사이로 제한을 두고 있고, US 특허 제5,147,655호에서는 에틸셀룰로스(ethylcellulose)를 사용하여 맛은폐(taste-masking)을 함에 있어 팽윤제(swelling agent)를 함께 사용하여 코팅한 성분이 점막표면에서 용출될 수 있도록 고안하여 수용액에 적용하였다.
또한, 유럽특허 제1,051,969 A1에서는 피복실설박탐(pivoxil sulbactam)처럼 매우 쓴맛을 지닌 록시트로마이신(roxythromycin)의 경우 물에 난용성인 에틸셀룰로스(Ethylcellulose)를 사용하여 입자표면을 코팅한 후, 다시 물에 난용성인 크로스포비돈(crospovidone)과 콜로이드성실리콘디옥사이드(colloidal silicon dioxide)를 한번 더 코팅하여 시럽제에 적용하였다.
국내 출원중인 디디에스텍(주)의 특허에서는 염기성약물의 자극적인 맛을 팔미토스테아린산 글리세린(Precirol ATO5?, Gattefosse사)를 사용하여 용융과립제조법(hot-melt granulation)을 사용하여 개선하였다.
일반적으로 이와 같은 맛은폐(taste-masking)방법들은 여러 단계의 복잡한 과정을 거치며, 특히 특수한 기계 또는 설비등을 필요로 하며, 제조시간이 길어진다는 단점을 가지고 있다.
일반적으로 건조시럽제는 주성분이 수분을 거의 함유하지 않는 분말 또는 과립상태로 용기중에 충진되어 있으며, 환자가 복용시 물을 가하여 일정 용량으로 용액을 제조한 후, 복용하는 형태의 제제를 일컫는다. 이러한 건조시럽제는 유통기간중 발생할 수 있는 주성분의 함량저하 또는 제품의 변질을 막기위해 주로 항생제를 함유하는 제품에 많이 적용된다.
하지만 이러한 항생제 시럽제의 경우 함유된 주성분은 대부분 특유의 맛과 향이 있는데, 특유한 향의 경우 착향제등을 차단이 가능하지만, 고미(苦味)가 너무 심할 경우 유소아들의 복용에 강한 거부감을 가져올 수 있다.
따라서, 본 발명은 항생제를 함유하는 건조시럽제의 주성분중 피복실설박탐의 고미(苦味)를 글리세라이드(glyceride)류인 팔미토스테아린산 글리세린(glyceryl palmitostearate; Precirol ATO5?,Gattefosse사) 또는 스테아린산(stearic acid)등을 사용하여 성분입자 표면을 코팅하여 고미(苦味)를 차단 또는 은폐(masking)하되, 주성분의 역가 또는 제품의 안정성에 영향을 주지 않으며, 용시조제후, 보관기간인 7일 동안의 안정성을 확보함에 주안점을 두고 있다.
본 발명자들은 강한 쓴맛(苦味)을 지닌 항생제의 전구체(prodrug)인 피복실설박탐을 고미은폐(taste-masking)하기 위하여 글리세라이드류인 팔미토스테아린산글리세린(glyceryl palmitostearate; Precirol ATO5?, Gattefosse사)과 함께 용융과립제조법(hot-melt granulation)을 사용하여 고미성분 입자를 코팅하거나 또는 일반적으로 사용되는 고속혼합기(High Speed Mixer)중에서 결합제와 유기용매(에탄올)를 사용하여 스테아린산 또는 이산화규소등으로 코팅하는 획기적으로 간편한 제조법을 사용하여 특유의 자극성 쓴맛을 차단하고 유·소아의 복용에 편리한 경구용 내용제제 조성물과 그 제조방법을 개발한 것이다.
본 발명은 피복실설박탐을 글리세라이드류인 팔미토스테아린산 글리세린으로 코팅하거나 또는 피복실설박탐을 스테아린산, 실리콘디옥사이드, 포비돈중 2종이상의 조합과 용제인 유기용매를 사용하여 코팅하며 고미은폐된 피복실설박탐을 함유하는 건조시럽용 분말 또는 과립제형의 조성물과 그 제조방법 및 이를 함유한 항생제의 복합제제를 제공함을 그 특징으로 한다.
이와같은 본 발명을 더욱 상세하게 설명하면 다음과 같다.
1) 팔미토스테아린산 글리세린에 의한 피복실설박탐의 코팅.
본 발명에 따른 피복실설박탐의 고미은폐(taste-masking)조성물을 제조하기 위해서는, 먼저 글리세라이드류인 팔미토스테아린산 글리세린[Glyceryl palmitostearate(Precirol ATO5?, Gattefosse사)]을 수욕중에서 융해가 시작되는 온도인 45∼47℃로 유지하여(완전히 융해되는 57℃가 넘지 않도록 주의한다.) 융해가 시작되면 피복실설박탐을 소량씩 투입하면서 균등히 혼합한 후, 서서히 냉각시켜 얻은 코팅물을 70호체 (210 ㎛)로 체과하여 고미은폐 피복실설박탐과립을 제조한다. 여기서 사용되는 피복실설박탐자체의 입자가 작을수록 최종혼합물의 고미차단효과는 증가된다.
2) 스테아린산에 의한 피복실설박탐의 코팅.
결합제인 PVP K-90을 용제인 에탄올에 용해시킨 후 피복실설박탐, 스테아린산을 함께 혼합하고, 고속교반기에서 콜로이드성 이산화규소와 최종 혼합한 후, 50℃에서 5시간 건조하였다. 건조된 과립을 70호체(210 ㎛) 체과하여 코팅된 고미은폐 피복실설박탐 과립을 제조한다.
본 발명의 조성물에 사용되는 가장 바람직한 피복실설박탐과 팔미토스테아린산 글리세린 또는 스테아린산의 사용 중량비는 피복실설박탐 1중량부에 대하여 팔미토스테아린산 글리세린 또는 스테아린산 0.1∼1.0 중량부의 범위에서 사용하며, 바람직하게는 0.6∼1.0 중량부를 사용하는 것이다. 이는 상기 혼합물의 제조방법에서 팔미토스테아린산 글리세린 또는 스테아린산의 사용 중량비가 피복실설박탐 1 중량부에 대하여 0.1 중량부 미만이면 고미(苦味)차단을 위한 완전한 코팅을 형성할 수 없는 문제가 있으며, 또한 1 중량부를 초과하면 필요량 이상의 팔미토스테아린산 글리세린 또는 스테아린산을 사용하게 되어 바람직하지 않다.
또, 본 발명은 코팅시간을 단축시키고 획기적으로 차단한 코팅효과를 높이기 위하여 결합제로서 포비돈과 코팅보조제로 소수성인 콜로이드성 이산화규소를 배합하여 피복실설박탐의 약제학적 조성물을 제조하였다.
포비돈은 (C6H9NO)n 와 같은 일반식으로 표시되며, 여기에서 분자량에 따라 K값으로 구분되며, 사용량은 피복실설박탐 1 중량부에 대하여 0.03∼0.1 중량부가 바람직하며, 또한 더욱 바람직하게는 0.04∼0.07 중량부이다. 또한, 콜로이드성 이산화규소는 SiO2의 조성으로 표시되며, 사용량은 피복실설박탐 1중량부에 대하여 0.15∼0.5 중량부가 바람직하며, 더욱 바람직하게는 0.2∼0.35 중량부이다.
본 발명의 상기 제법에 의해 제조된 피복실설박탐 함유 고미차단(taste-masking)조성물을 가지고 다음의 주성분 함량으로 건조시럽을 제조하며, 제조된 건조시럽의 성상,복용시 조제방법, 효능·효과, 용법·용량 및 저장방법은 다음과 같다.
(1) 원료약품의 분량 : 5 ㎖중
아목시실린(항생제 기준)…250 ㎎(역가)
피복실설박탐(항생제 기준)…250 ㎎(역가)
(2) 성상 : 특이한 향이 나는 백색-엷은 황색의 가루가 든 건조시럽제
(3) 조제방법 : 건조시럽(15 g)에 물을 약 10 ㎖ 넣어 현탁한 후 용기의 표선(30 ㎖)까지 물을 부어 잘 흔들어 사용. 현탁한 액은 냉장보관시 7 일간 유효하게 사용할 수 있다.
(4) 효능.효과
상기도 감염증 : 중이염, 부비강염, 편도선염, 인후염, 후두염
하기도 감염증 : 기관지염, 폐렴
상하부 요로 감염증, 피부 및 상처 감염증
(5) 용법.용량
유아 및 2세 이하 : 2.5 ~ 5 ㎖
2~6세 : 5 ~ 10 ㎖
6~12세 : 5∼10 ㎖, 10 ~ 20 ㎖을 매 8 시간마다 경구 투여한다.
(6) 저장방법 : 기밀용기, 실온(1~30℃)보관
이하, 본 발명은 다음의 실시예와 실험예에 의해 더욱 상세하게 설명되나, 본 발명이 이들 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
피복실설박탐 50.0 g
팔미토스테아린산 글리세린 4.0 g
팔미토스테아린산 글리세린[Glyceryl palmitostearate(Precirol ATO5?, Gattefosse사)] 4.0 g을 비이커에 넣고 수욕중에서 심플믹서(simple mixer)로 서서히 교반하면서 융해가 시작되는 온도(45∼47℃)로 유지하여 융해가 시작되면 피복실설박탐 5.0 g을 소량씩 투입하면서 균등히 혼합한 후, 서서히 냉각시켜 얻은 고형물을 70호체 (210 ㎛)로 체과하여 팔미토스테아린산 글리세린으로 코팅된 피복실설박탐 과립을 제조하였다.
실시예 2~6
실시예 1의 방법에 따라 다음의 [표 1]의 여러 가지 조성으로 피복실설박탐과 팔미토스테라인산글리세린의 코팅물을 과립상으로 제조하였다.
[표 1]
설박탐피복실과 팔미토스테아린산글리세린 혼합비율비교표.
실시예 7
피복실설박탐 10.0 ㎏
포비돈 K-90 0.5 ㎏
콜로이드성 이산화규소 1.5 ㎏
에탄올 3.0 ℓ
스테인리스용기 중에서 심플믹서(simple mixer)를 사용하여 결합제인 포비돈 K-90 0.5 ㎏을 에탄올(ethanol) 3.0 ℓ에 용해시킨 후, 여기에 피복실설박탐 10.0 ㎏ 추가하여 균등히 혼합한 것을 고속믹서(high speed mixer)로 이송한다. 상기의 혼합물과 콜로이드성 이산화규소 1.5 ㎏을 최종 혼합한 과립을 50℃에서 5 시간 건조하였다.
건조된 과립을 70호체(210 ㎛)로 체과하여 균질한 과립을 제조하였다.
실시예 8
피복실설박탐 15.3 ㎏
포비돈 K-90 0.8 ㎏
콜로이드성 이산화규소 3.2 ㎏
에탄올 3.0 ℓ
스테인리스 용기 중에서 심플믹서(simple mixer)를 사용하여 결합제인 포비돈 K-90 0.8 ㎏을 에탄올(ethanol) 3.0 ℓ에 용해시킨 후, 여기에 피복실설박탐 15.3 ㎏을 추가하여 균등히 혼합한 것을 고속믹서(high speed mixer)로 이송한다. 상기의 혼합물과 콜로이드성 이산화규소 3.2 ㎏을 최종 혼합한 과립을 50℃에서 5시간 건조하였다.
건조된 과립을 70호체(210 ㎛)로 체과하여 균질한 과립을 제조하였다.
실시예 9
피복실설박탐 15.3 ㎏
포비돈 K-90 0.8 ㎏
스테아린산 1.53 ㎏
콜로이드성 이산화규소 3.2 ㎏
에탄올 3.0 ℓ
스테인리스 용기 중에서 심플믹서(simple mixer)를 사용하여 결합제인 포비돈 K-90 0.8 ㎏을 에탄올(ethanol) 3.0 ℓ에 용해시킨 후, 스테아린산 1.53 ㎏과 피복실설박탐 15.3 ㎏을 차례로 추가하여 균등히 혼합한 것을 고속믹서(high speed mixer)로 이송한다. 상기의 혼합물과 콜로이드성 이산화규소 3.2 ㎏을 최종 혼합한 과립을 50℃에서 5 시간 건조하였고, 건조된 과립을 70호체(210 ㎛)로 체과하여 균질한 피복실설박탐 과립을 제조하였다.
실시예 10
피복실설박탐 15.3 ㎏
포비돈 K-90 0.8 ㎏
스테아린산 3.0 ㎏
콜로이드성 이산화규소 3.2 ㎏
에탄올 3.0 ℓ
스테인리스 용기 중에서 심플믹서(simple mixer)를 사용하여 결합제인 포비돈 K-90 0.8 ㎏을 에탄올(ethanol) 3.0 ℓ에 용해시킨 후, 스테아린산 3.0 ㎏과 피복실설박탐 15.3 ㎏을 차례로 추가하여 균등히 혼합한 것을 고속믹서(high speed mixer)로 이송한다. 상기의 혼합물과 콜로이드성 이산화규소 3.2 ㎏을 최종 혼합한과립을 50℃에서 5 시간 건조하였고, 건조된 과립을 70호체(210 ㎛)로 체과하여 균질한 피복실설박탐과립을 제조하였다.
실시예 11
피복실설박탐 15.3 ㎏
포비돈 K-90 0.8 ㎏
스테아린산 3.8 ㎏
콜로이드성 이산화규소 3.2 ㎏
에탄올 3.0 ℓ
스테인리스 용기 중에서 심플믹서(simple mixer)를 사용하여 결합제인 포비돈 K-90 0.8 ㎏을 에탄올(ethanol) 3.0 ℓ에 용해시킨 후, 스테아린산 3.8 ㎏과 피복실설박탐 15.3 ㎏을 차례로 추가하여 균등히 혼합한 것을 고속믹서(high speed mixer)로 이송한다. 상기의 혼합물과 콜로이드성 이산화규소 3.2㎏을 최종 혼합한 과립을 50℃에서 5 시간 건조하였고, 건조된 과립을 70호체(210 ㎛)로 체과하여 균질한 피복실설박탐과립을 제조하였다.
비교예 1. 피복되지 않은 설박탐피복실을 이용한 건조시럽의 제조
아목시실린10.0 ㎏ 역가
피복실설박탐10.0 ㎏ 역가
카르복시메틸셀룰로오스나트룸 1.0 ㎏
안식향산나트륨 0.2 ㎏
백당 적 량
아스파탐 2.0 ㎏
딸기향미크론 0.3 ㎏
황색 5호 0.004 ㎏
---------------------------------------------------
전 량100.0 ㎏
Double Cone Mixer(또는 V-Mixer)에 상기 원료들을 차례로 넣은 후, 2 시간 교반한다.
교반 후, 건조시럽 분말을 플라스틱용기에 15.0 g씩 충진한다.
건조시럽은 용시(用時)조제하며, 건조시럽이 15.0 g인 경우 물을 가하여 전량을 30.0 ㎖로 하여 정해진 용량을 복용한다.
응용예 1 : 건조시럽의 제조
아목시실린 10.0 ㎏ 역가
피복실설박탐 쓴맛(苦味) 차단한 조성물 10.0 ㎏ 역가
카르복시메틸셀룰로오스나트륨 1.0 ㎏
구연산 적 량
구연산 나트륨 적 량
안식향산나트륨 0.2 ㎏
백당 적 량
아스파탐 2.0 ㎏
딸기향미크론 0.3 ㎏
황색 5호 0.004 ㎏
--------------------------------------------------------------
전 량 100.0 ㎏
더블콘믹서(Double Cone Mixer) 또는 브이믹서(V-Mixer)에 상기 처방에 따라 원료들을 차례로 넣은 후, 2 시간 교반한다.
교반후, 건조시럽분말을 플라스틱용기에 15.0 g씩 충진한다.
건조시럽은 용시(用時) 조제하며, 건조시럽이 15.0 g인 경우 물을 가하여 전량을 30.0 ㎖로 하여 정해진 용량을 복용한다.
응용예 2 : 건조시럽의 제조
아목시실린 10.0 ㎏ 역가
피복실설박탐 쓴맛(苦味) 차단한 조성물 10.0 ㎏ 역가
카르복시메틸셀룰로오스나트륨 1.0 ㎏
안식향산나트륨 0.2 ㎏
백당 적 량
아스파탐 2.0 ㎏
딸기향미크론 0.3 ㎏
황색 5호 0.004 ㎏
---------------------------------------------------------------
전 량 100.0 ㎏
더블콘믹서(Double Cone Mixer)또는 브이믹서(V-Mixer)에 상기 원료들을 차례로 넣은 후, 2 시간 교반한다. 교반후 건조시럽분말을 플라스틱용기에 15.0 g씩 충전한다.
건조시럽은 용시(用時) 조제하며, 건조시럽이 15.0 g인 경우 물을 가하여 전량을 30.0 ㎖로 하여 정해진 용량을 복용한다.
실험예 1 : 고미은폐(taste-masking)효과 확인시험
상기 실시예, 비교예, 응용예에 따른 여러 가지 조성과 비율로 제조된 피복실설박탐의 코팅분말과 이를 사용한 시럽을 대상으로 고미은폐(taste-masking)효과를 실험하였다.(표 2참조)
1) 시험대상
건강한 성인 남녀 지원자 10 인을 대상으로 실시하였고, 일단 쓴맛을 느꼈을 경우, 약 2 시간 정도의 휴식시간후 다른 sample을 시험하게 하였다.
2) 평가 기준
쓴맛의 정도는 아래의 5 가지 단계중에서 선택하도록 하였다.
0 : 쓴맛(苦味)이 전혀 없다.
+ : 쓴맛(苦味)을 조금 느낄 수 있다.
++ : 쓴맛(苦味)이 있다.
+++ : 쓴맛(苦味)이 있고 지속적이다.
++++ : 쓴맛(苦味)이 심하고 지속적이다.
[표2]
* 상기 실험에 의해 제조된 고미(苦味)차단 조성물의 고미(苦味)차단 효과를 확인할 수 있었으며 건조시럽제에 적용하였을 경우, 보다 우수한 은폐차단효과를 나타냄을 확인할 수 있었다.
실험예 2 : 건조시럽의 냉장보관시 안정성시험
실시예 10의 조성으로 제조된 피복실설박탐과립을 가지고 응용예 2 의 처방으로 제조한 건조시럽제 150 g을 취한후, 물을 가하여 300 ㎖로 하여, 냉장보관(5℃)하면서 주성분인 아목시실린과 피복실설박탐의 역가변화를 시험하고 그 결과를 기재하였다.(표3 참조)
[표 3]
상기 실험결과에 따르면, 물을 첨가하여 제조된 시럽의경우, 냉장보관중 1주일이상 주성분의 안정성이 확보되었음을 알 수 있다.
상술한 바와 같이, 본 발명은 피복실설박탐을 유효성분으로 하고 피복실설박탐 특유의 쓴맛(苦味)을 팔미토스테아린산 글리세린을 사용하거나 또는 스테아린산, 콜로이드성 무수규산, 포비돈중 2종이상의 조합을 사용하여 맛을 은폐(taste-masking)함에 있어 기존의 코팅공정을 고속회전혼합기로 단순화하였으며, 쓴맛(苦味)을 현저하게 감소 시켜 배합이 가능한 타페니실린계 항생제성분인 아목시실린과 혼합한 내용제제에 적용 시 유·소아들의 복용에 편익을 제공한 조성물 및 그 제조방법임을 알 수 있다.

Claims (4)

  1. 피복실설박탐 1중량부를 글리세릴팔미토스테아레이트 0.1∼1.0중량부의 비율로 하여 45~47℃에서 용융과립화하여 제조된 고미가 은폐된 피복실설박탐을 함유한 건조시럽용 피복실설박탐 내용제제.
  2. 피복실설박탐 1중량부와 스테아린산 0.1~1.0중량부를 폴리비닐피롤리돈 K-90 0.03~0.1중량부의 에탄올 용액에 혼합하고, 고속 교반기에서 콜로이드성 이산화규소 0.15~0.5 중량부로 코팅하여 제조된 고미가 은폐된 피복실설박탐을 함유한 건조시럽용 피복실설박탐 내용제제.
  3. 제1항 또는 제2항의 고미가 은폐된 피복실설박탐을 함유한 건조시럽용 피복실설박탐유효량과 아목시실린 유효량으로 혼합된 건조시럽용 경구용 항생제.
  4. 피복실설박탐 1 중량부에 대하여 글리세릴팔미토스테아레이트 0.1~1.0 중량부의 비율로 하여 45~47℃에서 용융과립화하여 제조하거나 또는 피복실설박탐 1중량부에 대하여 스테아린산 0.1~1.0 중량부의 비율로하여, 폴리비닐피롤리돈 0.03~0.1 중량부의 에탄올 용액에 혼합하고, 고속교반기에서 콜로이드성 이산화규소 0.15~0.5중량부로 코팅하여 제조함을 특징으로 하는 고미가 은폐된 피복실설박탐을 함유한 건조시럽용 피복실설박탐 내용제제의 제조방법.
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