TWI536992B - And a medicinal composition for oral administration of improved elution and / or absorption - Google Patents

And a medicinal composition for oral administration of improved elution and / or absorption Download PDF

Info

Publication number
TWI536992B
TWI536992B TW102133892A TW102133892A TWI536992B TW I536992 B TWI536992 B TW I536992B TW 102133892 A TW102133892 A TW 102133892A TW 102133892 A TW102133892 A TW 102133892A TW I536992 B TWI536992 B TW I536992B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
pharmaceutical composition
acidic additive
carbonylpiperidin
polin
methylpyrrol
Prior art date
Application number
TW102133892A
Other languages
English (en)
Other versions
TW201414476A (zh
Inventor
Takashi Suefuji
Original Assignee
Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Taiho Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Publication of TW201414476A publication Critical patent/TW201414476A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI536992B publication Critical patent/TWI536992B/zh

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/53751,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/53771,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08Antiallergic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)

Description

經改善溶出性及/或吸收性之經口投予用醫藥組成物 相關領域之相互參照
本申請案係主張業已於2012年9月19日提出申請之日本特願2012-205681號說明書(其整體內容藉由參照而援用於本說明書中)之優先權利益者。
本發明關於一種含有4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(4-(4-啉-1-基-羰基哌啶-1-基)-苯基)-1-哌羧醯胺、其鹽或其溶劑合物之經口投予用醫藥組成物。
背景技術
生體可用率(bioavailability)係一顯示經投予之藥物有多少到達全身循環血液並發揮作用之指標,亦是一與藥效及毒性密切相關之臨床重要參數。一般而言,低生體可用率之藥物由於無法獲得預期之藥效或者是在個體內或個體之間變動增大,而難以預測與控制藥效及毒性。因此,對於醫藥品之開發而言,獲得適切之生體可用率一事甚是重要。經口投予之藥物雖會因消化管之吸收效率及肝臓與消化管中之代謝而受到影響,特別是在難溶性藥劑的情況下,為了獲得適切之生體可用率,改善藥物(從製劑)之溶出性及藥物對水之溶解性就變得十分重要。
4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(4-(4-啉-1-基-羰基哌啶-1-基)-苯基)-1-哌羧醯胺或其鹽雖是利用前列腺素D合成酶(特別是造血型前列腺素D合成酶)抑制作用之過敏性疾病、炎症性疾病、肌肉變性疾病等的預防及/或治療劑(專利文獻1),但在中性pH區域下之溶出性及吸收性甚低,而在確保適切之生體可用率上具有課題。
作為用以改善藥物之溶出性及吸收性之方法,調配有機酸之方法已廣為人知。舉例而言,已有組合苯并咪唑化合物與反丁烯二酸鈉等之pH調整劑的技術(專利文獻2)及組合嗎啡喃衍生物與反丁烯二酸等之有機酸的技術(專利文獻3)等獲得報告。
然而,關於4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(4-(4-啉-1-基-羰基哌啶-1-基)-苯基)-1-哌羧醯胺,如本發明般添加特定有機酸作為酸性添加物以改善溶出性及/或吸收性一事,則至今完全未有報告指出。
先行技術文獻 專利文獻
【專利文獻1】國際公開2010/104024號小冊
【專利文獻2】國際公開2008/123536號小冊
【專利文獻3】國際公開2008/143240號小冊
發明概要
本發明之目的在於提供一種經口投予用醫藥組 成物,其溶出性及/吸收性已獲改善,且含有之4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(4-(4-啉-1-基-羰基哌啶-1-基)-苯基)-1-哌羧醯胺。
於是,本案發明人對4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(4-(4-啉-1-基-羰基哌啶-1-基)-苯基)-1-哌羧醯胺、其鹽或其溶劑合物調配各種有機酸,並逐步評估其調配適當方式、溶出性及吸收性。結果發現,藉由調配己二酸、琥珀酸或反丁烯二酸等之特定有機酸作為酸性添加物,可不影響4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(4-(4-啉-1-基-羰基哌啶-1-基)-苯基)-1-哌羧醯胺之安定性而獲得具優異溶出性及吸收性之經口投予用醫藥組成物,終至完成了本發明。
亦即,本發明提供一種經口投予用醫藥組成物,其含有:4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(4-(4-啉-1-基-羰基哌啶-1-基)-苯基)-1-哌羧醯胺、其鹽或其溶劑合物;以及,己二酸、琥珀酸、反丁烯二酸、L-天門冬胺酸、L-麩胺酸及其等之組合中的任一者作為酸性添加物。
依據本發明,可提供患者及醫療工作從事者一種經口投予用醫藥組成物,其因不對有效成分之安定性造成影響而使製劑之安定性獲得確保,且具有優異之溶出性及吸收性。
圖1顯示實施例2之溶出試驗結果。
圖2顯示實施例3之溶出試驗結果。
圖3顯示實施例4之吸收性試驗結果。
圖4顯示實施例5之吸收性試驗結果。
圖5顯示實施例5之吸收性試驗結果。
本發明之實施形態
除了本說明書另行明示或在上下文脈上有明顯矛盾的情況之外,於本說明書中,單數形(a,an,the)包含單數與複數。
本發明之經口投予用醫藥組成物之有效成分為4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(4-(4-啉-1-基-羰基哌啶-1-基)-苯基)-1-哌羧醯胺。4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(4-(4-啉-1-基-羰基哌啶-1-基)-苯基)-1-哌羧醯胺可為鹽,本發明化合物之鹽意指在有機化學領域中為人所使用之慣用物,可列舉如酸加成鹽之鹽類。
該酸加成鹽可列舉如下:例如鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、過氯酸鹽等之無機酸鹽;例如乙酸鹽、甲酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽、三氟乙酸鹽等之有機酸鹽;例如甲磺酸鹽、2-羥乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽等之磺酸鹽等。
4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(4-(4-啉-1-基-羰基哌啶-1-基)-苯基)-1-哌羧醯胺可為溶劑合物,且宜為 水合物,尤宜為一水合物。
本發明之經口投予用醫藥組成物含有酸性添加物。酸性添加物為己二酸、琥珀酸、反丁烯二酸、L-天門冬胺酸及L-麩胺酸中之任一者,且可將其等單獨調配或組合2種以上調配。
相對於1質量份之有效成分4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(4-(4-啉-1-基-羰基哌啶-1-基)-苯基)-1-哌羧醯胺,所混合之酸性添加物之量為約0.25質量份~約5質量份,且以約0.5質量份~約2質量份為宜,更宜為約0.8質量份~約1.5質量份,約1質量份為最佳。添加2種以上之酸性添加物時,酸性添加物之量係指其合計量。
在不妨礙本發明效果之範圍內,本發明之經口投予用醫藥組成物亦可含有一般使用之各種製劑添加物。製劑添加物若為一般使用者則無特別限制,可舉例如賦形劑、結合劑、崩解劑、潤滑劑、增香劑、塗覆劑、著色劑及矯味劑等,但不受限於其等。
含有賦形劑作為添加劑時,所混合之酸性添加物之量相對於賦形劑1質量份為約0.15~約6質量份,且以約0.2~約2質量份為宜,更宜為約0.5~約2質量份。添加2種以上酸性添加物時,酸性添加物之量係指其合計量。
賦形劑可列舉如乳糖、白糖、蔗糖、甘露糖醇、結晶纖維素、玉米澱粉及聚葡糖等。結合劑可列舉如羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素(Hypromellose)及聚乙烯醇等。崩解劑可列舉如交聯羧甲基纖維素鈉(croscarmellose sodium)、交聯聚維酮(Crospovidone)及低取代度羥丙基纖維素等。潤滑劑可列舉如硬化油、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石、蔗糖脂肪酸酯及硬脂酸。塗覆劑可列舉如乙基纖維素、羥丙甲纖維素、羥丙甲纖維素酞酸酯、聚乙二醇(macrogol)及歐巴代(Opadry)等。著色劑可列舉如食用黃色5號色素、食用藍色2號色素、食用色澱(lake)色素、三氧化二鐵、黃色三氧化二鐵及氧化鈦等。增香劑可列舉如柑橘及檸檬各種香料等。矯味劑可列舉如l-薄荷醇、樟腦及薄荷等。其等可單獨使用或組合2種以上使用。
本發明之經口投予用醫藥組成物之形態可列舉如造粒物、壓縮成形物(例如裸錠或膜衣錠)及粉劑等。本發明之經口投予用醫藥製劑可舉例如錠劑、顆粒劑、粉劑及細粒劑等。錠劑亦包含咀嚼錠、喉錠(troche)劑、口含錠(drop)劑或可在口腔內迅速溶解或崩解且無水亦可服用之組成物,或者使用時溶解使用之發泡錠。顆粒劑、粉劑及細粒劑包含使用時溶解使用之乾燥糖漿(dry syrup)劑,此外還包含可在口腔內迅速溶解且無水亦可服用之粉粒狀物。
本發明之經口投予用醫藥組成物及醫藥製劑可依習知之經口投予製劑之製造方法來製造,可舉例如:將欲調配之成分混合並打錠之直接打錠法;及,於製出欲調配成分之造粒物後,將該造粒物打錠之方法。造粒方法可舉例如流床造粒法、攪拌造粒法、轉動流動造粒法、擠出造粒法、噴霧造粒法及破碎造粒法等。此外,所得錠劑亦可施加膜衣,可列舉如將塗覆液噴霧至錠劑之方法等。
舉例來說,本發明之組成物可投予人類、猿猴、犬、貓、兔、小鼠、大鼠、天竺鼠等哺乳動物,且宜投予人類。
本發明之經口投予用醫藥組成物之每日平均投予量係因應患者之症狀、年齢、體重、性別及投予方法等來適當選擇,以作為有效成分而含有之4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(4-(4-啉-1-基-羰基哌啶-1-基)-苯基)-1-哌羧醯胺之量而言,通常成人(體重50kg)每日平均約1~1,000mg程度,且以10~800mg為宜,可將其作1日1次投予或分成2~3次程度來投予。
於一實施形態中,本發明之組成物會使組成物中之有效成分(即化合物1、其鹽或其溶劑合物)安定化。所謂之「安定化」意指:有效成分之化合物1與酸性添加物之混合粉末在放置滿特定期間(例如2週)時,相較於不添加酸性添加物,化合物1之一水合物之分解物生成量較少。
於一實施形態中,本發明之組成物具有經改善之溶出性。在本說明書中,「經改善之溶出性」意指:含有酸性添加物之本發明醫藥組成物或製劑之溶出性係與不含酸性添加物之醫藥組成物或製劑同等,或是具有更優異之溶出性。例如,可定義如下:以日本藥典第十六版(The Japanese Pharmacopoeia Sixteenth Edition)之溶出試驗法(具體來說,攪煉法)進行實驗時,於15分鐘後,含有酸性添加物之製劑的有效成分溶出率相較於不含酸性添加物之製劑的有效成分溶出率,可辨識出大於10%之差的情況。
於一實施形態中,本發明之組成物可具有經改善之吸收性。本說明書中,所謂「經改善之吸收性」意指:含有酸性添加物之本發明醫藥組成物或製劑吸收到體內之吸收性係與不含酸性添加物之醫藥組成物或製劑同等,或是具有較其更優異之吸收性。舉例來說,意指:投予本發明之醫藥組成物或製劑後,有效成分之血中濃度-時間曲線下面積(AUC)相較於不含酸性添加物之製劑達1.5倍以上。此外,還意指:投予本發明之醫藥組成物或製劑後,有效成分之最高血中濃度(Cmax)與不含酸性添加物之製劑相較下達1.5倍以上。
其次,將本發明之態樣及較佳實施態樣顯示於下。
<1>一種經口投予用醫藥組成物,含有4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(4-(4-啉-1-基-羰基哌啶-1-基)-苯基)-1-哌羧醯胺、其鹽或其溶劑合物作為有效成分,且含有己二酸、琥珀酸、反丁烯二酸、L-天門冬胺酸、L-麩胺酸及其等之組合中的任一者作為酸性添加物。
<2>如<1>記載之經口投予用醫藥組成物,其中相對於1質量份之4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(4-(4-啉-1-基-羰基哌啶-1-基)-苯基)-1-哌羧醯胺,酸性添加物為0.25~5質量份。
<3>如<1>記載之經口投予用醫藥組成物,其中相對於1質量份之4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(4-(4-啉-1-基-羰基哌啶-1-基)-苯基)-1-哌羧醯胺,酸性添加物為 0.5~2質量份。
<4>如<1>記載之經口投予用醫藥組成物,其更含有賦形劑,且相對於1質量份之賦形劑,酸性添加物為0.15~6質量份。
<5>如<1>至<4>中任一項之經口投予用醫藥組成物,其中酸性添加物為反丁烯二酸。
<6>如<1>至<4>中任一項之經口投予用醫藥組成物,其以日本藥典第十六版(The Japanese Pharmacopoeia Sixteenth Edition)之溶出試驗法進行溶出實驗時,於15分鐘後,含有酸性添加物之製劑的有效成分溶出率相較於不含酸性添加物之製劑的有效成分溶出率,可辨識出大於10%之差。
<7>如<1>至<4>中任一項之經口投予用醫藥組成物,其醫藥組成物在經口投予後,相較於不含酸性添加物之醫藥組成物,前述有效成分之AUC及Cmax為1.5倍以上。
<8>一種醫藥組成物中之4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(4-(4-啉-1-基-羰基哌啶-1-基)-苯基)-1-哌羧醯胺、其鹽或其溶劑合物的安定化方法,其特徵在於:在含有4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(4-(4-啉-1-基-羰基哌啶-1-基)-苯基)-1-哌羧醯胺、其鹽或其溶劑合物之醫藥組成物中調配酸性添加物,且該酸性添加物為己二酸、琥珀酸、反丁烯二酸、L-天門冬胺酸、L-麩胺酸及其等之組合中的任一者。
<9>一種醫藥組成物中之4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(4-(4-啉-1-基-羰基哌啶-1-基)-苯基)-1-哌羧醯胺、其鹽或其溶劑合物的溶出性改善方法,其特徵在於:在含有4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(4-(4-啉-1-基-羰基哌啶-1-基)-苯基)-1-哌羧醯胺、其鹽或其溶劑合物之醫藥組成物中調配酸性添加物,且該酸性添加物為己二酸、琥珀酸、反丁烯二酸、L-天門冬胺酸、L-麩胺酸及其等之組合中的任一者。
<10>一種醫藥組成物中之4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(4-(4-啉-1-基-羰基哌啶-1-基)-苯基)-1-哌羧醯胺、其鹽或其溶劑合物的吸收性改善方法,其特徵在於:在含有4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(4-(4-啉-1-基-羰基哌啶-1-基)-苯基)-1-哌羧醯胺、其鹽或其溶劑合物之醫藥組成物中調配酸性添加物,且該酸性添加物為己二酸、琥珀酸、反丁烯二酸、L-天門冬胺酸、L-麩胺酸及其等之組合中的任一者。
<11>一種用以使醫藥組成物中之4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(4-(4-啉-1-基-羰基哌啶-1-基)-苯基)-1-哌羧醯胺、其鹽或其溶劑合物安定化的酸性添加物之用途,該醫藥組成物含有4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(4-(4-啉-1-基-羰基哌啶-1-基)-苯基)-1-哌羧醯胺、其鹽或其溶劑合物,且該酸性添加物為己二酸、琥珀酸、反丁烯二酸、L-天門冬胺酸、L-麩胺酸及其等之組合中的任一者。
<12>一種用以改善醫藥組成物中之4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(4-(4-啉-1-基-羰基哌啶-1-基)-苯基)-1-哌羧醯胺、其鹽或其溶劑合物之溶出性的酸性添加物之用途,該醫藥組成物含有4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(4-(4-啉-1-基-羰基哌啶-1-基)-苯基)-1-哌羧醯胺、其鹽或其溶劑合物,且該酸性添加物為己二酸、琥珀酸、反丁烯二酸、L-天門冬胺酸、L-麩胺酸及其等之組合中的任一者。
<13>一種用以改善醫藥組成物中之4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(4-(4-啉-1-基-羰基哌啶-1-基)-苯基)-1-哌羧醯胺、其鹽或其溶劑合物之吸收性的酸性添加物之用途,該醫藥組成物含有4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(4-(4-啉-1-基-羰基哌啶-1-基)-苯基)-1-哌羧醯胺、其鹽或其溶劑合物,且該酸性添加物為己二酸、琥珀酸、反丁烯二酸、L-天門冬胺酸、L-麩胺酸及其等之組合中的任一者。
<14>一種用於製造經口投予用醫藥組成物的酸性添加物之用途,該經口投藥用醫藥組成物含有4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(4-(4-啉-1-基-羰基哌啶-1-基)-苯基)-1-哌羧醯胺、其鹽或其溶劑合物,且該酸性添加物為己二酸、琥珀酸、反丁烯二酸、L-天門冬胺酸、L-麩胺酸及其等之組合中的任一者。
實施例
以下列舉實施例俾更詳盡說明本發明,但本發 明並不僅侷限於此等實施例。
此外,於實施例2至5中,賦形劑可使用選自乳糖、白糖、蔗糖、甘露糖醇、結晶纖維素、玉米澱粉及聚葡糖之賦形劑,結合劑可使用選自羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素及聚乙烯醇之結合劑,崩解劑可使用選自交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮及低取代度羥丙基纖維素之崩解劑,潤滑劑可使用選自硬化油、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石、蔗糖脂肪酸酯及硬脂酸之潤滑劑,塗覆劑可使用選自乙基纖維素、羥丙甲纖維素、羥丙甲纖維素酞酸酯、聚乙二醇及歐巴代之塗覆劑,著色劑可使用選自食用黃色5號色素、食用藍色2號色素、食用色澱色素、三氧化二鐵、黃色三氧化二鐵及氧化鈦之著色劑,且無論使用任一賦形劑、結合劑、崩解劑、潤滑劑、塗覆劑及著色劑,均不對製劑之溶出性或吸收性的評估造成實質影響。
實施例1 調配變化試驗
分別秤量0.5g之4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(4-(4-啉-1-基-羰基哌啶-1-基)-苯基)-1-哌羧醯胺(化合物1)一水合物及有機酸,以研缽混合並製作混合粉末。接著,只秤量0.5g之化合物1一水合物,並以與製作有機酸之混合粉末時之相同方法製出化合物1一水合物粉末。
分別量取0.04g及0.02g之上述各有機酸之混合末及化合物1一水合物粉末至玻璃瓶中。於60℃且相對溼度60%之條件下,將不封蓋狀態(開封)之玻璃瓶與已封蓋狀態(密閉)之玻璃瓶放置2週後,以HPLC法調查化合物1一水合 物之類似物質生成量,藉此評估安定性。評估係使用高速液體層析儀(株式會社島津製作所)。茲將結果顯示於表2。
試驗條件
檢測器:紫外線吸光計(測定波長:260nm)
管柱:於內徑4.6mm且長10cm之苯乙烯管中充填3.5μm之液體層析法用苯基化二氧化矽凝膠(XBridge Phenyl,日本沃特斯股份有限公司(Nihon Waters K.K.))。
管柱溫度:接近40℃之定溫
移動相
移動相A:磷酸鹽緩衝液(pH 7)
移動相B:乙腈
移動相之送液:將移動相A及B之混合比變更如表1並控制濃度梯度。
流速:1.5mL/分鐘
添加檸檬酸酐、L-酒石酸、DL-酒石酸或DL-蘋果酸作為酸性添加物時,開封條件及密閉條件中之任一者或二者均是類似物質之量顯著增加。另一方面,添加己二酸、琥珀酸、反丁烯二酸、L-天門冬胺酸及L-麩胺酸中之任一有機酸時,則無論是開封條件及密閉條件中之任一情 況,類似物質量均與初期值大致相同,並未對化合物1之安定性帶來影響(表2)。
實施例2 含有機酸製劑之溶出性評估
製出調配例1、調配例2及比較例1之錠劑。茲將各錠劑之處方示於表3。
調配例1
於錠劑粉碎機(小西製作所)中放入化合物1一水合物1g及作為酸性添加物之反丁烯二酸1g,粉碎後獲得反丁烯二酸混合粉碎物。於玻璃瓶內分別添加反丁烯二酸混合粉砕物1.50g、賦形劑4.17g、崩解劑0.30g及潤滑劑0.030g並進行混合後,以打錠機打錠而獲得200mg之錠劑。
調配例2
取代調配例1之反丁烯二酸1g,裝入琥珀酸1g以作為酸性添加物,粉碎後獲得琥珀酸混合粉碎物,利用與調配例1同樣之方法而製得200mg之錠劑。
比較例1
除了不添加酸性添加物以外,以與調配例1及2同樣之 方法製得錠劑以作為對照。
溶出試驗
針對調配例1、調配例2及比較例1,以日本藥典第十六版之溶出試驗法(攪煉法)為準,試驗液使用溶出試驗第2液900mL(37℃),並以50rpm實施溶出試驗。測定機器使用溶出試驗器(富山產業株式會社)及溶出試驗監測器(大塚電子株式會社)。
結果如圖1(n=3,平均溶出率±標準差)所示,不含酸性添加物之比較例1之15分鐘溶出率為65%,相較於此,分別含有反丁烯二酸及琥珀酸之調配例1及調配例2之15分鐘溶出率分別為93%及76%,確認了本發明利用酸性添加物所獲致之溶出性改善效果。
實施例3 含反丁烯二酸製劑之溶出性評估
製出調配例3、調配例4、調配例5、調配例6及比較例2之錠劑。茲將各錠劑之處方示於表4。
調配例3
分別將化合物1一水合物、反丁烯二酸及賦形劑放入流 床造粒機(Powerx Corpration),一邊將結合劑溶液進行噴霧一邊造粒,獲得造粒物。對所得造粒物添加崩解劑及潤滑劑並予以混合後,以打錠機(株式會社菊水製作所)打錠,獲得282mg之錠劑。對於所得錠劑,以塗覆機(Powerx Corpration)將塗覆劑、著色劑及純水(相對於塗覆溶液約92%)所構成之膜衣液進行噴霧,獲得296mg之膜衣錠。於調配例3中,相對於化合物1一水合物1質量份,反丁烯二酸約0.25質量份。
調配例4
相對於化合物1一水合物1質量份,令反丁烯二酸為約0.5,除了變更反丁烯二酸與賦形劑之調配量以外,以與調配例3同樣之方法製得膜衣錠。
調配例5
相對於化合物1一水合物1質量份,令反丁烯二酸為約0.8,除了變更反丁烯二酸與賦形劑之調配量以外,以與調配例3同樣之方法製得296mg之膜衣錠。
調配例6
相對於化合物1一水合物1質量份,令反丁烯二酸為約1.0,除了變更反丁烯二酸與賦形劑之調配量以外,以與調配例3同樣之方法製得296mg之膜衣錠。
比較例2
作為對照,不添加反丁烯二酸並變更賦形劑之調配量,此外以與調配例3同樣之方法獲得296mg之膜衣錠。
溶出試驗
針對調配例3、調配例4、調配例5、調配例6及比較例2,以第日本藥典第十六版之溶出試驗法(攪煉法)為準,試驗液使用溶出試驗第2液900mL(37℃),並以50rpm實施溶出試驗。評估係使用高速液體層析法(株式會社島津製作所)。結果顯示於圖2(n=3,平均溶出率±標準差)。相較於不含反丁烯二酸之比較例2,含有反丁烯二酸之調配例3、調配例4、調配例5及調配例6之溶出性提高。
實施例4 含反丁烯二酸製劑之吸收性評估
製出調配例7及比較例3之錠劑。茲將各錠劑之處方示於表6。
調配例7
將化合物1一水合物2.40g、反丁烯二酸2.40g、賦形劑1.2g分別裝入研缽內,添加結合劑溶液1.28g並進行造粒,獲得造粒物。將造粒物整粒後,於60℃下靜置1小時乾燥,獲得乾燥造粒物。對所得乾燥造粒物5.08g添加崩解劑0.26g及潤滑劑0.02g並進行混合後,以打錠機(株式會社島津製作 所)打錠,獲得268mg之錠劑。
比較例3
作為對造,不添加反丁烯二酸並將賦形劑增量至3.60g而獲得造粒物,除此之外以與調配例7同樣之方法獲得268mg之錠劑。
吸收實驗條件
使用動物:米格魯犬(KITAYAMA LABES CO.,LTD.雄性6隻)
飲食條件:自前一天起絕食20小時
投予量:100mg/body
投予樣本:調配例7及比較例3各1錠
投予方法:與水50mL一起投予
前處置:在投藥投予樣本30分鐘前,將顛茄鹼硫酸鹽靜注液10μg/0.1mL/kg及奧美拉唑(omeprazole)静注液1mg/0.25mL/kg作静脈內投予,投藥30分鐘後再將奧美拉唑静注液1mg/0.25mL/kg作静脈內投予。
吸收性之測定方法:將取自犬隻之血液進行離心分離(12,000rpm,5℃,3分鐘),將所得血漿25μL採取至到聚丙烯製微管中,添加純水25μL。更添加乙腈100μL及內標準溶液50μL,並以試管振盪器(Vortex mixer)混合。離心分離(15,000×g,5℃,2分鐘)後,採取上清液60μL至聚丙烯製自動取樣管,添加純水120μL並以試管振盪器混合。使用高速液體層析/質量分析計(日本沃特斯股份有限公司)將所得測定試料定量。
裝置:高速液體層析/質量分析計(日本沃特斯股份有限公司)
液體層析測定條件
管柱:ACQUITY UPLC BEH C18(1.7μm,內徑2.1mm,長50mm)
管柱溫度:40℃
移動相
移動相A:10mmol/L甲酸銨
移動相B:乙腈
移動相之送液:將移動相A及B之混合比變更如表5並控制濃度梯度。
流速:0.3mL/分鐘
MS/MS測定條件
游離源(Ionization source):電曬游離(Electrospray ionization,ESI)-正型(positive)
掃描模式(Scan mode):MRM
結果如圖3(n=6,平均血漿中濃度+標準差)所示。含有反丁烯二酸之調配例7的AUC(17,783±3,813)及Cmax(5,067±1,334)相較於不含反丁烯二酸之比較例3的 AUC(3,518±2,932)及Cmax(842±850),AUC為5倍,Cmax為6倍。含有反丁烯二酸之調配例7相較於不含反丁烯二酸之比較例3吸收性提高,而確認了反丁烯二酸所致之吸收性改善。
實施例5反丁烯二酸含量相異之製劑之吸收性評估
製出調配例8及調配劑9之錠劑。茲將各錠劑之處方示於表8。
調配例8
將化合物1一水合物42.5g、反丁烯二酸40.9g、賦形劑204.4g分別放入流床造粒機(Freund Corporation),一邊將結合劑溶液123.0g進行噴霧一邊造粒,獲得造粒物。對所得造粒物250.0g添加崩解劑13.6g及潤滑劑1.7g並混合後,以打錠機(株式會社菊水製作所)打錠,製得77.9mg之錠劑。對所得錠劑以塗覆機((Powerx Corpration)噴霧由塗覆劑27.0g、著色劑3.0g及純水270.0g所構成之膜衣液,製得膜衣錠。
調配例9
對化合物1一水合物37.4g、反丁烯二酸71.9g及賦形劑179.9g添加結合劑溶液108.1g並進行造粒而獲得造粒物。對所得造粒物250.2g添加崩解劑12.0g、潤滑劑1.5g並混合後,以打錠機(株式會社菊水製作所)打錠,製得87.9mg之錠劑。以塗覆機((Powerx Corpration)對所得錠劑噴霧由塗覆劑45.0g、著色劑5.0g及純水450.0g所構成之膜衣液,製得膜衣錠。
吸收實驗條件
使用動物:米格魯犬(KITAYAMA LABES CO.,LTD.雄性3或6隻)
飲食條件:自前一天起絕食20小時
投予量:10mg/body或100mg/body
投予樣本:調配例8或調配例9、或者調配例4、調配例5、調配例6或比較例3各1錠
投予方法:與水50mL一起投予
前處置:在投藥30分鐘前,將顛茄鹼硫酸鹽靜注液10μg/0.1mL/kg及奧美拉唑(omeprazole)静注液1mg/0.25mL/kg作静脈內投予,投藥30分鐘後再將奧美拉唑静注液1mg/0.25mL/kg作静脈內投予。
吸收性之測定方法:
將取自犬隻之血液進行離心分離(12,000rpm,5℃,3分鐘),並將所得血漿25μL採取至到聚丙烯製微管中,添加純水25μL。更添加乙腈100μL及內標準溶液50μL,並以試管振盪器混合。離心分離(15,000×g,5℃,2分鐘)後,採取 上清液60μL至聚丙烯製自動取樣管,添加純水120μL並以試管振盪器混合。使用高速液體層析/質量分析計(日本沃特斯股份有限公司)將所得測定試料定量。
裝置:高速液體層析/質量分析計(日本沃特斯股份有限公司)
液體層析測定條件
管柱:ACQUITY UPLC BEH C18(1.7μm,內徑2.1mm,長50mm)
管柱溫度:40℃
移動相
移動相A:10mmol/L乙酸銨
移動相B:乙腈
移動相之送液:將移動相A及B之混合比變更如表7並控制濃度梯度。
流速:0.3mL/分鐘
MS/MS測定條件
游離源:電曬游離(ESI)-正型
掃描模式:MRM
結果示於圖4(n=6,平均血漿中濃度+標準差) 及圖5(n=3,平均血漿中濃度+標準差)。於圖4中,相對於化合物1反丁烯二酸為1質量份之調配例8及反丁烯二酸為2質量份之調配例9顯示出充分之吸收性。此外,從圖5之結果可看出,相對於比較例3之AUC(3,518±2,932)及Cmax(842±850),調配例4、調配例5及調配例6之AUC(7,890±1,513,15,033±1,250,20,324±2,856)及Cmax(2,073±922,4,230±540,5,023±1,258)均在1.5倍以上,含有反丁烯二酸之調配例4、調配例5及調配例6相較於比較例3顯示出優異之吸收性。

Claims (13)

  1. 一種經口投予用醫藥組成物,含有4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(4-(4-啉-1-基-羰基哌啶-1-基)-苯基)-1-哌羧醯胺、其鹽或其溶劑合物作為有效成分,且含有反丁烯二酸作為酸性添加物。
  2. 如請求項1之經口投予用醫藥組成物,其中相對於1質量份之4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(4-(4-啉-1-基-羰基哌啶-1-基)-苯基)-1-哌羧醯胺,酸性添加物為0.25~5質量份。
  3. 如請求項1之經口投予用醫藥組成物,其中相對於1質量份之4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(4-(4-啉-1-基-羰基哌啶-1-基)-苯基)-1-哌羧醯胺,酸性添加物為0.5~2質量份。
  4. 如請求項1之經口投予用醫藥組成物,其更含有賦形劑,且相對於1質量份之賦形劑,酸性添加物為0.15~6質量份。
  5. 如請求項1至4中任一項之經口投予用醫藥組成物,其以日本藥典第十六版(The Japanese Pharmacopoeia Sixteenth Edition)之溶出試驗法進行溶出實驗時,於15分鐘後,含有酸性添加物之製劑的有效成分溶出率相較於不含酸性添加物之製劑的有效成分溶出率,可辨識出大於10%之差。
  6. 如請求項1至4中任一項之經口投予用醫藥組成物,其醫 藥組成物在經口投予後,相較於不含酸性添加物之醫藥組成物,前述有效成分之AUC及Cmax為1.5倍以上。
  7. 一種醫藥組成物中之4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(4-(4-啉-1-基-羰基哌啶-1-基)-苯基)-1-哌羧醯胺、其鹽或其溶劑合物的安定化方法,其特徵在於:在含有4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(4-(4-啉-1-基-羰基哌啶-1-基)-苯基)-1-哌羧醯胺、其鹽或其溶劑合物之醫藥組成物中調配酸性添加物,且該酸性添加物為反丁烯二酸。
  8. 一種醫藥組成物中之4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(4-(4-啉-1-基-羰基哌啶-1-基)-苯基)-1-哌羧醯胺、其鹽或其溶劑合物的溶出性改善方法,其特徵在於:在含有4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(4-(4-啉-1-基-羰基哌啶-1-基)-苯基)-1-哌羧醯胺、其鹽或其溶劑合物之醫藥組成物中調配酸性添加物,且該酸性添加物為反丁烯二酸。
  9. 一種醫藥組成物中之4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(4-(4-啉-1-基-羰基哌啶-1-基)-苯基)-1-哌羧醯胺、其鹽或其溶劑合物的吸收性改善方法,其特徵在於:在含有4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(4-(4-啉-1-基-羰基哌啶-1-基)-苯基)-1-哌羧醯胺、其鹽或其溶劑合物之醫藥組成物中調配酸性添加物,且該酸性添加物為反丁烯二酸。
  10. 一種用以使醫藥組成物中之4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰 基)-N-(4-(4-啉-1-基-羰基哌啶-1-基)-苯基)-1-哌羧醯胺、其鹽或其溶劑合物安定化的酸性添加物之用途,該醫藥組成物含有4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(4-(4-啉-1-基-羰基哌啶-1-基)-苯基)-1-哌羧醯胺、其鹽或溶劑合物,且該酸性添加物為反丁烯二酸。
  11. 一種用以改善醫藥組成物中之4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(4-(4-啉-1-基-羰基哌啶-1-基)-苯基)-1-哌羧醯胺、其鹽或其溶劑合物之溶出性的酸性添加物之用途,該醫藥組成物含有4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(4-(4-啉-1-基-羰基哌啶-1-基)-苯基)-1-哌羧醯胺、其鹽或溶劑合物,且該酸性添加物為反丁烯二酸。
  12. 一種用以改善醫藥組成物中之4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(4-(4-啉-1-基-羰基哌啶-1-基)-苯基)-1-哌羧醯胺、其鹽或其溶劑合物之吸收性的酸性添加物之用途,該醫藥組成物含有4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(4-(4-啉-1-基-羰基哌啶-1-基)-苯基)-1-哌羧醯胺、其鹽或其溶劑合物,且該酸性添加物為反丁烯二酸。
  13. 一種用於製造經口投予用醫藥組成物的酸性添加物之用途,該經口投藥用醫藥組成物含有4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(4-(4-啉-1-基-羰基哌啶-1-基)-苯基)-1-哌羧醯胺、其鹽或其溶劑合物,且該酸性添加物為反丁烯二酸。
TW102133892A 2012-09-19 2013-09-18 And a medicinal composition for oral administration of improved elution and / or absorption TWI536992B (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2012205681 2012-09-19

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201414476A TW201414476A (zh) 2014-04-16
TWI536992B true TWI536992B (zh) 2016-06-11

Family

ID=50341439

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW102133892A TWI536992B (zh) 2012-09-19 2013-09-18 And a medicinal composition for oral administration of improved elution and / or absorption

Country Status (20)

Country Link
US (1) US9555115B2 (zh)
EP (1) EP2898886B1 (zh)
JP (1) JP5791817B2 (zh)
KR (1) KR101609105B1 (zh)
CN (1) CN104640547B (zh)
AU (1) AU2013319118B2 (zh)
BR (1) BR112015005489B1 (zh)
CA (1) CA2884731C (zh)
DK (1) DK2898886T3 (zh)
ES (1) ES2622585T3 (zh)
HK (1) HK1207969A1 (zh)
HU (1) HUE032635T2 (zh)
MX (1) MX345435B (zh)
MY (1) MY183976A (zh)
PL (1) PL2898886T3 (zh)
PT (1) PT2898886T (zh)
RU (1) RU2589701C1 (zh)
SG (1) SG11201501043TA (zh)
TW (1) TWI536992B (zh)
WO (1) WO2014046129A1 (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI707851B (zh) * 2015-09-17 2020-10-21 日商大鵬藥品工業股份有限公司 哌嗪化合物的新穎結晶

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3237575A1 (de) 1982-10-09 1984-04-12 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue orale mopidamolformen
JP4292588B2 (ja) * 1997-01-31 2009-07-08 日産化学工業株式会社 ピリダジノン化合物類の経口製剤
TW482675B (en) 1997-01-31 2002-04-11 Green Cross Corp Compositions for oral administration containing pyridazinone compounds technical field of the invention
JP3797764B2 (ja) 1997-10-01 2006-07-19 エーザイ株式会社 光安定化組成物
KR100909665B1 (ko) * 2000-12-21 2009-07-29 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 단백질 키나제 억제제로서 유용한 피라졸 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
JP2004528345A (ja) * 2001-04-30 2004-09-16 シャイア ラボラトリーズ,インコーポレイテッド Ace/nepインヒビターおよびバイオアベイラビリティーエンハンサーを含む薬学的組成物
US20040137052A1 (en) 2001-12-25 2004-07-15 Yoshihiro Uchiyama Acid-containing preparations
JP2003252762A (ja) * 2001-12-25 2003-09-10 Takeda Chem Ind Ltd 酸配合製剤
DE10209982A1 (de) 2002-03-07 2003-09-25 Boehringer Ingelheim Pharma Oral zu applizierende Darreichungsform für schwerlösliche basische Wirkstoffe
DE10337697A1 (de) * 2003-08-16 2005-03-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Tablette enthaltend 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenyl-amino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester oder dessen Salze
JP4572293B2 (ja) 2004-07-21 2010-11-04 トーアエイヨー株式会社 ピモベンダン経口投与製剤
RU2434630C2 (ru) * 2006-08-31 2011-11-27 Юранд, Инк. Системы доставки лекарственных средств, включающие в себя твердые растворы слабоосновных лекарственных средств
NZ579851A (en) 2007-03-28 2012-02-24 Takeda Pharmaceutical Solid pharmaceutical composition comprising a benzimidazole-7-carboxylate derivative and a ph control agent
KR101520311B1 (ko) 2007-05-21 2015-05-14 도레이 카부시키가이샤 특정 유기산을 함유하는 경구 제제, 및 경구 제제의 용출성과 화학적 안정성의 개선 방법
MX2010013355A (es) 2008-06-04 2010-12-21 Astrazeneca Ab Nuevos compuestos v.
PE20110591A1 (es) 2008-07-28 2011-09-15 Takeda Pharmaceutical Composicion farmaceutica estabilizada a base de un compuesto no peptidico
WO2010100759A1 (ja) 2009-03-06 2010-09-10 トヨタ自動車株式会社 運転支援装置
CN102341385B (zh) * 2009-03-09 2014-01-15 大鹏药品工业株式会社 能够抑制前列腺素d合酶的哌嗪化合物

Also Published As

Publication number Publication date
MY183976A (en) 2021-03-17
KR20150056827A (ko) 2015-05-27
EP2898886A4 (en) 2016-04-27
HUE032635T2 (en) 2017-10-30
PT2898886T (pt) 2017-03-23
WO2014046129A1 (ja) 2014-03-27
KR101609105B1 (ko) 2016-04-04
PL2898886T3 (pl) 2017-06-30
BR112015005489B1 (pt) 2022-07-12
AU2013319118A1 (en) 2015-03-12
BR112015005489A2 (pt) 2017-07-04
US9555115B2 (en) 2017-01-31
ES2622585T3 (es) 2017-07-06
EP2898886B1 (en) 2017-02-15
CN104640547A (zh) 2015-05-20
CN104640547B (zh) 2017-07-11
AU2013319118B2 (en) 2016-03-03
SG11201501043TA (en) 2015-04-29
JPWO2014046129A1 (ja) 2016-08-18
EP2898886A1 (en) 2015-07-29
MX2015003410A (es) 2015-06-04
RU2589701C1 (ru) 2016-07-10
US20150297722A1 (en) 2015-10-22
CA2884731C (en) 2016-11-01
DK2898886T3 (en) 2017-03-27
TW201414476A (zh) 2014-04-16
CA2884731A1 (en) 2014-03-27
HK1207969A1 (zh) 2016-02-19
MX345435B (es) 2017-01-30
JP5791817B2 (ja) 2015-10-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2006257072A1 (en) Diclofenac formulations and methods of use
US20160045440A1 (en) FORMULATION OF AMORPHOUS CALCIUM L-5-METHYLTETRAHYDROFOLATE (L-5-MTHF-Ca)
JP4853818B2 (ja) イブプロフェン及び塩酸アンブロキソール含有固形製剤
JP2016104812A (ja) ロキソプロフェンナトリウム及びトラネキサム酸を含有する固形製剤
WO2005099698A1 (ja) 安定化された4-アミノ-5-クロロ-N-[(1R,3r,5S)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル]-2-[1-メチルブタ-2-インイルオキシ]ベンズアミド含有組成物
JP6590822B2 (ja) 縮合アミノジヒドロチアジン誘導体の医薬組成物
TWI536992B (zh) And a medicinal composition for oral administration of improved elution and / or absorption
JP7370126B2 (ja) エルロチニブを有効成分とする医薬錠剤
JP6993765B2 (ja) 滑らかな表面を有するフィルムコーティング錠
TW201431553A (zh) N-[5-[2-(3,5-二甲氧基苯基)乙基]-2h-吡唑-3-基]-4-[(3r,5s)-3,5-二甲基哌□-1-基]苯甲醯胺之醫藥調配物
JPWO2015199115A1 (ja) 経口投与用医薬組成物
WO2022024979A1 (ja) ミロガバリンベシル酸塩を含有する口腔内崩壊錠
JP5321454B2 (ja) 医薬錠剤の製造法
WO2019030773A1 (en) DICLOFENAC COMPOSITIONS WITH LOW DOSE
JP2006265183A (ja) ペルゴリド錠剤の製造方法
JP2019059685A (ja) エルロチニブを有効成分とする医薬錠剤
JP2003300874A (ja) 塩酸プソイドエフェドリン含有固形製剤
JP2011153119A (ja) バンコマイシンまたはその塩を含有する錠剤