JP2003252762A - 酸配合製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】溶解度にpH依存性がある生理活性物質におい
て、その生理活性物質の溶解補助の目的で酸性化合物を
配合してなる製剤を提供する。 【解決手段】2-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリ
ジノ]プロピルアミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イ
ル]-2-メチルプロピオン酸またはその塩もしくはその水
和物と酸性化合物を配合してなる製剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、酸配合製剤および
その製造法に関する。

【０００２】

【従来の技術】生理活性物質の中には、消化管吸収性の
変動が大きいものがある。これらの経口吸収性変動の大
きな生理活性物質は、その変動が理由で静脈内注射剤、
筋肉内注射剤への剤形変更を余儀なくされる場合が少な
くない。しかし、注射剤は反復投与、長期投与を必要と
する生理活性物質においてはその使用の簡便性の観点か
ら必ずしも適切な剤形とは言えない。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、前記した消
化管吸収性の変動のうち、生体内因子、特に、胃内pHの
固体間変動、固体内変動に起因するバラツキに関して取
り扱い、生体胃内pHの変動に影響され難い生理活性物質
（特に抗アレルギー作用、抗ヒスタミン作用、抗炎症作
用、抗PAF作用および／または好酸球化学遊走抑制作用
を有する化合物）の製剤を提供するものである。すなわ
ち本発明は、溶解度にpH依存性がある生理活性物質にお
いて、その該生理活性物質の溶解補助の目的で酸性化合
物を配合してなる製剤を提供するものである。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、前記の問
題点を解決するため鋭意研究を進め、塩基性化合物また
は両極性化合物である生理活性物質、特に抗アレルギー
作用、抗ヒスタミン作用、抗炎症作用、抗PAF作用およ
び／または好酸球化学遊走抑制作用を有する化合物と酸
性化合物を配合してなる製剤が吸収性、安定性において
優れることを見出し、さらに研究をした結果、本発明を
完成するに至った。

【０００５】すなわち本発明は、〔１〕抗アレルギー作
用、抗ヒスタミン作用、抗炎症作用、抗PAF作用および
／または好酸球化学遊走抑制作用を有する化合物と酸
性化合物を配合してなる製剤、〔２〕抗アレルギー作
用、抗ヒスタミン作用、抗炎症作用、抗PAF作用および
／または好酸球化学遊走抑制作用を有する化合物が塩基
性化合物である前記〔１〕記載の製剤、〔３〕抗アレル
ギー作用、抗ヒスタミン作用、抗炎症作用、抗PAF作用
および／または好酸球化学遊走抑制作用を有する化合物
が両極性化合物である前記〔１〕記載の製剤、〔４〕抗
アレルギー作用、抗ヒスタミン作用、抗炎症作用、抗PA
F作用および／または好酸球化学遊走抑制作用を有する
化合物のpH3以下における溶解度がpH5ないし8における
溶解度の10倍以上である前記〔１〕記載の製剤、〔５〕
抗アレルギー作用、抗ヒスタミン作用、抗炎症作用、抗
PAF作用および／または好酸球化学遊走抑制作用を有す
る化合物が、式

【化１】 ［式中、Ar¹およびAr²はそれぞれ置換基を有していても
よい芳香族基を示し、Ar ¹とAr²は隣接する炭素原子と共
に縮合環基を形成していてもよく、B環は置換基を有し
ていてもよい含窒素複素環を示し、XおよびYはそれぞれ
同一または異なって結合手、酸素原子、S(O)_p（pは0な
いし2の整数を示す）、NR⁴（R⁴は水素原子または低級ア
ルキル基を示す）または置換基を有していてもよく、ヘ
テロ原子1ないし3個を介していてもよい2価の直鎖状低
級炭化水素基を示し、Aは窒素原子またはCR⁷（R⁷は水素
原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい炭化水
素基、アシル基または置換基を有していてもよいヒドロ
キシ基を示す）を示し、R¹、R²およびR³はそれぞれ同一
または異なって水素原子、ハロゲン原子、置換基を有し
ていてもよい炭化水素基、アシル基または置換基を有し
ていてもよいヒドロキシ基を示し、R⁸は水素原子、低級
アルキル基で置換されていてもよいヒドロキシ基または
カルボキシル基を示す。］で表される化合物（以下、化
合物(I)と略記することがある）またはその塩である前
記〔１〕記載の製剤、〔６〕抗アレルギー作用、抗ヒス
タミン作用、抗炎症作用、抗PAF作用および／または好
酸球化学遊走抑制作用を有する化合物が2-[6-[3-[4-(ジ
フェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピルアミノ]イミダ
ゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチルプロピオン酸エ
チル、2-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プ
ロピルアミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-
メチルプロピオン酸またはその塩、N-[6-[3-[4-(ジフェ
ニルメトキシ)ピペリジノ]プロピルアミノ]イミダゾ[1,
2-b]ピリダジン-2-カルボニル]グリシンエチルエステル
またはその塩、2-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペ
リジノ]プロピルアミノ]-3-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリ
ダジン-2-イル]-2-メチルプロピオン酸エチルまたはそ
の塩、2-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プ
ロピルアミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-
メチルプロピオン酸二水和物である前記〔１〕記載の製
剤、〔７〕酸性化合物が固体である前記〔１〕記載の製
剤、〔８〕酸性化合物の構成粒子の50%以上が50μmない
し1.5mmの粒子である前記〔１〕記載の製剤、

〔９〕酸
性化合物の構成粒子の50%以上が150μmないし1.0mmの粒
子である前記〔１〕記載の製剤、〔１０〕酸性化合物の
構成粒子中、50μm以下の粒子が全体の20%以下である前
記〔１〕記載の製剤、〔１１〕酸性化合物がカルボン
酸、スルホン酸、酸性多糖および酸性アミノ酸である前
記〔１〕記載の製剤、〔１２〕酸性化合物がカルボン酸
である前記〔１〕記載の製剤、〔１３〕カルボン酸がフ
マル酸、アジピン酸、リンゴ酸、酢酸、酒石酸、コハク
酸またはクエン酸である前記〔１２〕記載の製剤、〔１
４〕カルボン酸が酒石酸、コハク酸またはクエン酸であ
る前記〔１２〕記載の製剤、〔１５〕カルボン酸がクエ
ン酸である前記〔１２〕記載の製剤、〔１６〕抗アレル
ギー作用、抗ヒスタミン作用、抗炎症作用、抗PAF作用
および／または好酸球化学遊走抑制作用を有する化合物
1重量部に対し、酸性化合物を0.1ないし10重量部含有す
る前記〔１〕記載の製剤、〔１７〕錠剤である前記
〔１〕記載の製剤、〔１８〕抗アレルギー作用、抗ヒス
タミン作用、抗炎症作用、抗PAF作用および／または好
酸球化学遊走抑制作用を有する化合物を含有する顆粒と
酸性化合物を含有する顆粒とを配合してなる前記〔１〕
記載の製剤、〔１９〕抗アレルギー作用、抗ヒスタミン
作用、抗炎症作用、抗PAF作用および／または好酸球化
学遊走抑制作用を有する化合物を含有する顆粒が50μm
ないし1.5mmの粒子を50%以上含み、かつ酸性化合物を含
有する顆粒が50μmないし1.5mmの粒子を50%以上含む前
記〔１８〕記載の製剤、〔２０〕抗アレルギー作用、抗
ヒスタミン作用、抗炎症作用、抗PAF作用および／また
は好酸球化学遊走抑制作用を有する化合物を含有する顆
粒が150μmないし1.0mmの粒子を50%以上含み、かつ酸性
化合物を含有する顆粒が150μmないし1.0mmの粒子を50%
以上含む前記〔１８〕記載の製剤、〔２１〕多層錠であ
る前記〔１〕記載の製剤、〔２２〕被覆製剤である前記
〔１７〕または前記〔２１〕記載の製剤、〔２３〕さら
にタルクまたは／およびステアリン酸マグネシウムを加
えてなる前記〔１〕記載の製剤、〔２４〕抗アレルギー
作用、抗ヒスタミン作用、抗炎症作用、抗PAF作用およ
び／または好酸球化学遊走抑制作用を有する化合物を含
有する顆粒と酸性化合物を含有する顆粒とを配合するこ
とを特徴とする前記〔１〕記載の製剤の製造法などに関
する。

【０００６】本発明に用いられる「抗アレルギー作用、
抗ヒスタミン作用、抗炎症作用、抗PAF作用および／ま
たは好酸球化学遊走抑制作用を有する化合物」として
は、分子量1000以下、好ましくは900以下、より好まし
くは800以下の非ペプチド性化合物が挙げられる。本発
明で用いられる、「抗アレルギー作用、抗ヒスタミン作
用、抗炎症作用、抗PAF作用および／または好酸球化学
遊走抑制作用を有する化合物」としては、塩基性化合物
または両極性化合物であるものが好ましく用いられる。
本明細書中、「塩基性化合物」、「両極性化合物」と
は、酸性条件下で水溶性であり、中性条件下で難水溶性
である化合物のことをいう。ここで「難水溶性」とは、
例えば、化合物の25℃における水に対する溶解度が1000
ppm(10mg/mL)未満（好ましくは10ppm(0.1mg/mL)未満）
であることをいう。該溶解度は、常法に従って測定する
ことができる。また、該「塩基性化合物」および該「両
極性化合物」とは、化合物の部分構造におけるpKa（酸
解離定数の逆数の対数）の値によって定義することも可
能である。すなわち、「塩基性化合物」とは、7.5以上
のpKaを示す部分構造を有する化合物、好ましくは、8.5
以上のpKaを示す部分構造を有する化合物のことをい
う。また、「両極性化合物」とは、7.5以上のpKaを示す
部分構造および6.5以下のpKaを示す部分構造を有する化
合物、好ましくは、8.5以上のpKaを示す部分構造および
5.5以下のpKaを示す部分構造を有する化合物のことをい
う。本明細書中で好ましい「塩基性化合物」、「両極性
化合物」とは、pH3以下における溶解度が、pH5ないし8
における溶解度の10倍以上であるもの、好ましくは、pH
3以下における溶解度が、pH5ないし8における溶解度の3
0倍以上であるもの、より好ましくは、pH3以下における
溶解度が、pH5ないし8における溶解度の100倍以上であ
るもの、特に好ましくは、pH3以下における溶解度が、p
H5ないし8における溶解度の1000倍以上であるものであ
る。

【０００７】本発明で用いられる「抗アレルギー作用、
抗ヒスタミン作用、抗炎症作用、抗PAF（血小板活性化
因子）作用、好酸球化学遊走抑制作用を有する化合物」
としては例えば、ジフェンヒドラミン、フマル酸クレマ
スチン、ジメンヒドリナート、マレイン酸クロルフェニ
ラミン、塩酸トリプロリジン、塩酸プロメタジン、酒石
酸アリメマジン、塩酸イソチペンジル、塩酸ホモクロル
シクリジン、ヒドロキシジン、塩酸シプロヘプタジン、
メキタジン、テルフェナジン、塩酸エピナスチン、アス
テミゾール、エバスチン、塩酸セチリジン、クロモグリ
ク酸ナトリウム、トラニラスト、フマル酸ケトチフェ
ン、塩酸アゼラスチン、オキサトミド、アンレキサノク
ス、レピリナスト、イブジラスト、ペミロラスト、タザ
ノラスト、塩酸オザグレル、トシル酸スプラタスト、セ
ラトロダスト、フマル酸エメダスチン、プランルカスト
水和物および前記化合物(I)またはその塩などが挙げら
れる。なかでも、前記化合物(I)またはその塩などが好
ましい。

【０００８】上記式中、Ar¹およびAr²は「置換基を有し
ていてもよい芳香族基」を示し、Ar ¹とAr²は隣接する炭
素原子と共に縮合環基を形成していてもよい。Ar¹およ
びAr²で表される「芳香族基」としては、例えば、 単環式あるいは縮合多環式芳香族炭化水素基、より具
体的には、フェニル、トリル、キシリル、ビフェニル、
1-ナフチル、2-ナフチル、2-インデニル、1-アントリ
ル、2-アントリル、9-アントリル、1-フェナントリル、
2-フェナントリル、3-フェナントリル、4-フェナントリ
ルまたは9-フェナントリルなどのC_6-14アリール基など
（好ましくは、フェニル、トリル、キシリル、ビフェニ
ル、1-ナフチルまたは2-ナフチルなど、特に好ましくは
フェニルなど）6ないし14員の単環式あるいは縮合多環
式芳香族炭化水素基など、または 炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子か
ら選ばれる好ましくは1種または2種のヘテロ原子を1個
以上（例えば、1ないし4個、好ましくは1ないし3個）を
含む単環基（好ましくは5ないし8員）またはその縮合芳
香族複素環基、より具体的には、チオフェン、ベンゾ
[b]チオフェン、ベンゾ[b]フラン、ベンズイミダゾー
ル、ベンズオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイ
ソチアゾール、ナフト[2,3-b]チオフェン、チアントレ
ン、フラン、イソインドリジン、オキサントレン、フェ
ノキサチイン、ピロール、イミダゾール、トリアゾー
ル、チアゾール、オキサゾール、ピラゾール、ピリジ
ン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドール、
イソインドール、1H-インダゾール、プリン、4H-キノリ
ジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリ
ジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、カルバ
ゾール、β-カルボリン、フェナントリジン、アクリジ
ン、フェナジン、イソチアゾール、フェノチアジン、イ
ソオキサゾール、フラザン、フェノキサジンまたはイソ
クロマンなどの芳香族複素環（好ましくは、ピリジン、
チオフェンまたはフランなど、より好ましくはピリジン
など）、あるいは これらの環（好ましくは、前記した単環の複素環）が
1個あるいは複数個（好ましくは1または2個、さらに好
ましくは1個）の芳香環（例えば、上記した芳香族炭化
水素基など、好ましくはベンゼン環等）と縮合して形成
された環から任意の水素原子を除いてできる1価の基な
どが用いられる。Ar¹およびAr²で表される「置換基を有
していてもよい芳香族基」の「芳香族基」としては、例
えば、フェニル基などが好ましい。

【０００９】Ar¹およびAr²で表される芳香族基の「置換
基」としては、例えば、(i)ハロゲン原子（例えば、フ
ッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、(ii)低級アルキレンジオ
キシ基（例えば、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ
などのC_1-3アルキレンジオキシ基など）、(iii)ニトロ
基、(iv)シアノ基、(v)ハロゲン化されていてもよい低
級アルキル基、(vi)ハロゲン化されていてもよい低級ア
ルケニル基、(vii)ハロゲン化されていてもよい低級ア
ルキニル基、(viii)低級シクロアルキル基（例えば、シ
クロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロ
ヘキシルなどのC_{3 -6}シクロアルキル基など）、(ix)置換
されていてもよい低級アルコキシ基、(x)ハロゲン化さ
れていてもよい低級アルキルチオ基、(xi)ヒドロキシ
基、(xii)アミノ基、(xiii)モノ-低級アルキルアミノ基
（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミ
ノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノなどのモノ-C
_1-6アルキルアミノ基など）、(xiv)ジ-低級アルキルア
ミノ基（例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ
プロピルアミノ、ジブチルアミノなどのジ-C_1-6アルキ
ルアミノ基など）、(xv)5または6員環状アミノ基（例え
ば、モルホリノ、ピペラジン-1-イル、ピペリジノ、ピ
ロリジン-1-イルなど）、(xvi)低級アルキル-カルボニ
ル基（例えば、アセチル、プロピオニルなどのC_1-6アル
キル-カルボニル基など）、(xvii)カルボキシル基、(xv
iii)低級アルコキシ-カルボニル基（例えば、メトキシ
カルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニ
ル、ブトキシカルボニルなどのC_1-6アルコキシ-カルボ
ニル基など）、(xix)カルバモイル基、(xx)チオカルバ
モイル、(xxi)モノ-低級アルキル-カルバモイル基（例
えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイルなどの
モノ-C_1-6アルキル-カルバモイル基など）、(xxii)ジ-
低級アルキル-カルバモイル基（例えば、ジメチルカル
バモイル、ジエチルカルバモイルなどのジ-C_1-6アルキ
ルカルバモイル基など）、(xxiii)アリール-カルバモイ
ル（例えば、フェニルカルバモイル、ナフチルカルバモ
イルなどのC_6-10アリール-カルバモイルなど）、(xxiv)
スルホ基、(xxv)低級アルキルスルホニル基（例えば、
メチルスルホニル、エチルスルホニルなどのC_{1 -6}アルキ
ルスルホニル基など）、(xxvi)アリール基（例えば、フ
ェニル、ナフチルなどのC_6-10アリール基など）、(xxvi
i)アリールオキシ基（例えば、フェノキシ、ナフチルオ
キシなどのC_6-10アリールオキシ基など）、(xxviii)ア
ラルキルオキシ基（例えば、ベンジルオキシなどのC
_7-16アラルキルオキシ基など）などが用いられる。

【００１０】上記「ハロゲン化されていてもよい低級ア
ルキル基」としては、例えば、1ないし3個のハロゲン原
子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）を有してい
てもよい低級アルキル基（例えば、メチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチ
ル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシルなどのC_1-6アル
キル基など）などが挙げられ、具体例としては、メチ
ル、フルオロメチル、クロロメチル、ジフルオロメチ
ル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、
2-ブロモエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、プロピ
ル、3,3,3-トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチ
ル、4,4,4-トリフルオロブチル、イソブチル、sec-ブチ
ル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペン
チル、5,5,5-トリフルオロペンチル、ヘキシル、6,6,6-
トリフルオロヘキシルなどが用いられる。上記「ハロゲ
ン化されていてもよい低級アルケニル基」および「ハロ
ゲン化されていてもよい低級アルキニル基」としては、
例えば、1ないし3個のハロゲン原子（例えば、フッ素、
塩素、臭素、ヨウ素）を有していてもよい低級アルケニ
ル基（例えば、ビニル、プロペニル、イソプロペニル、
2-ブテン-1-イル、4-ペンテン-1-イル、5-へキセン-1-
イルなどのC_2-6アルケニル基など）および1ないし3個の
ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）
を有していてもよい低級アルキニル基（例えば、2-ブチ
ン-1-イル、4-ペンチン-1-イル、5-ヘキシン-1-イルな
どのC_2-6アルキニル基など）などが用いられる。上記
「置換されていてもよい低級アルコキシ基」としては、
例えば、1ないし3個のハロゲン原子（例、フッ素、塩
素、臭素、ヨウ素）、モノ-またはジ-低級アルキルアミ
ノ基（例えば、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチル
アミノ、ジエチルアミノなどのモノ-またはジ-C_1-6アル
キルアミノ基など）または低級アルコキシ-カルボニル
基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル
などのC _1-6アルコキシ-カルボニル基など）を有してい
てもよい低級アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブ
トキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシなどのC_1-6アル
コキシ基など）などが用いられる。上記「ハロゲン化さ
れていてもよい低級アルキルチオ基」としては、例え
ば、1ないし3個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭
素、ヨウ素）を有していてもよい低級アルキルチオ基
（例えば、メチルチオ、エチルチオ、n-プロピルチオ、
イソプロピルチオ、n-ブチルチオ、イソブチルチオ、se
c-ブチルチオ、tert-ブチルチオなどのC_1-6アルキルチ
オ基など）などがあげられ、具体例としては、メチルチ
オ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、
エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチル
チオ、4,4,4-トリフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、
ヘキシルチオなどが用いられる。

【００１１】Ar¹とAr²が隣接する炭素原子と共に縮合環
基を形成する場合の具体例としては、例えば、

【化２】 ［式中、R⁸は前記と同意義を示す。］などで表される縮
合環基などが用いられる。Ar¹およびAr²としては、それ
ぞれ同一または異なって、置換基を有していてもよい芳
香族炭化水素基（例、C_6-14芳香族炭化水素基）が好ま
しく、置換基を有していてもよいフェニル基がより好ま
しい。より具体的には、Ar¹およびAr²としては、それぞ
れ(1)ハロゲン原子もしくはC_1-6アルキルで置換されて
いてもよいフェニル基または(2)炭素原子以外に窒素原
子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1ないし4個の
ヘテロ原子を含む5ないし8員の芳香族複素環基などが好
適である。

【００１２】上記式中、B環は「置換基を有していても
よい含窒素複素環」を示す。B環で表される「含窒素複
素環」としては、例えば、1個の窒素原子を含み、さら
に例えば窒素原子、酸素原子、硫黄原子などから選ばれ
た1ないし3個のヘテロ原子を含んでいてもよい3ないし1
3員の含窒素複素環などが用いられる。上記式において
は、B環の窒素原子とその他の原子からそれぞれ水素原
子を1個ずつ取り除いた2価の基を形成することが好まし
い。具体的には、例えば

【化３】 などの3ないし9員（さらに好ましくは3ないし6員）の含
窒素複素環基などが好ましい。B環で表される含窒素複
素環の置換基としては、例えば、上記Ar¹およびAr²で表
される「置換基を有していてもよい芳香族基」の「置換
基」の他、オキソ基などが用いられる。

【００１３】B環の好ましい具体例としては、例えば、
式

【化４】 ［式中、Zは窒素原子またはメチン基を示し、Z¹およびZ
²はそれぞれヒドロキシ基、オキソ基またはC_1-6アルキ
ル基で置換されていてもよい直鎖状C_1-4アルキレン基を
示す。］で表される環などが用いられる。該「C_1-6アル
キル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、
tert-ブチル、ペンチル、ヘキシルなどの直鎖状または
分枝状のC_1-6アルキル基などが用いられる。該「直鎖状
C_1-4アルキレン基」としては、例えば、メチレン、エチ
レン、プロピレン、ブチレンで表される直鎖状のC_1-4ア
ルキレン基を示す。Z¹およびZ²で表される「ヒドロキシ
基、オキソ基またはC_1-6アルキル基で置換されていても
よい直鎖状C_1-4アルキレン基」として好ましくは、無置
換の直鎖状C_1-4アルキレン基などが用いられ、特に、無
置換の直鎖状C_1-2アルキレン基が好適である。B環とし
てより好ましくは、ピペリジン、ピペラジンなどが用い
られる。

【００１４】上記式中、XおよびYはそれぞれ同一または
異なって(1)結合手、(2)酸素原子、(3)S(O)_p（pは0ない
し2の整数を示す）、(4)NR⁴（R⁴は水素原子または低級
アルキル基を示す。）または(5)置換基を有していても
よく、ヘテロ原子1ないし3個を介していてもよい2価の
直鎖状低級炭化水素基を示す。R⁴で表される低級アルキ
ル基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-
ブチル、ペンチル、ヘキシルなどの直鎖状または分枝状
のC_1-6アルキル基などが用いられる。

【００１５】XおよびYで表される「ヘテロ原子1ないし3
個を介していてもよい2価の直鎖状低級炭化水素基」と
しては、低級（C_1-6）炭化水素の同一または異なった炭
素原子に結合する水素原子を1個ずつ（計2個）取り除い
てできる基であり、例えば、酸素原子、NR^{4 ’}（R^{4 ’}は
水素原子または低級アルキル基を示す。）、硫黄原子な
どから選ばれたヘテロ原子を炭化水素鎖中に含んでいて
もよい基を示す。R^{4 ’}で表される低級アルキル基として
は、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、
ペンチル、ヘキシルなどの直鎖状または分枝状のC_1-6ア
ルキル基などが用いられる。「２価の直鎖状低級炭化水
素基」として具体的には、(i)C_1-6アルキレン基（例え
ば、-CH₂-, -(CH₂)₂-, -(CH₂)₃-, -(CH₂)₄-, -(CH₂) ₅-,
-(CH₂)₆- など）、(ii)C_2-6アルケニレン基（例えば、
-CH=CH-, -CH=CH-CH₂-, -CH₂-CH=CH-CH₂-, -(CH₂)₂-CH=
CH-CH₂-, -(CH₂)₂-CH=CH-(CH₂)₂-, -(CH₂)₃-CH=CH-CH₂-
など）、(iii)C_2-6アルキニレン基（例えば、-C≡C-,
-C≡C-CH₂-, -CH₂-C≡C-CH₂-, -(CH₂)₂-C≡C-CH₂-, -(C
H₂)₂-C≡C-(CH₂)₂-, -(CH₂)₃-C≡C-CH₂- など）などが
用いられる。XおよびYで表される「ヘテロ原子1ないし3
個を介していてもよい2価の直鎖状低級炭化水素基」の
「置換基」としては、例えば、上記Ar¹およびAr²で表さ
れる「置換基を有していてもよい芳香族基」の「置換
基」の他、オキソ基などが用いられるが、特に、ヒドロ
キシ基またはオキソ基が好ましい。

【００１６】Xとしては、結合手、酸素原子またはNHが
好ましく、特に、結合手または酸素原子が好適である。
Yとして好ましくは、例えば式 -(CH₂)_m-Y¹-(CH₂)_n-Y²- ［式中、Y¹およびY²はそれぞれ同一または異なって結合
手、酸素原子、S(O)_p（pは前記と同意義を示す）、NR^4
’（R^{4 ’}は前記と同意義を示す。）、カルボニル基、カ
ルボニルオキシ基または式

【化５】 （式中、R⁵およびR⁶はそれぞれ同一または異なってヒド
ロキシ基またはC_1-4アルキル基を示す。）で表される基
を示し、mおよびnはそれぞれ0ないし4の整数を示す（但
し、mとnの和は6以下である）］で表される基などが用
いられる。R⁵およびR⁶で表される「C_1-4アルキル基」と
しては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル
などの直鎖状または分枝状のC_1-4アルキル基などが用い
られる。

【００１７】Yとしては、例えば、(i)C_1-6アルキレン
基、(ii)-(CH₂)_p1O-、(iii)-(CH₂)_p1NH-、(iv)-(CH₂)_p1
S-、(v)-(CH₂)_q1CH(OH)(CH₂)_q2O-、(vi)-(CH₂)_q1CH(OH)
(CH₂)_{q 2}NH-、(vii)-(CH₂)_q1CH(OH)(CH₂)_q2S-、(viii)-
(CH₂)_p1CONH-、(ix)-COO(CH₂)_p1O-、(x)-COO(CH₂)_p1NH
-、(xi)-COO(CH₂)_p1S-、(xii)-(CH₂)_q1O(CH₂)_q2O-、(xi
ii)-(CH₂)_q1O(CH₂)_q2NH-または(xiv)-(CH₂)_q1O(CH₂)_q2S
-（p1は1ないし6の整数を示し、q1およびq2はそれぞれ1
ないし3の整数を示す）で表される基が好ましい。なか
でも、Yとしては、例えば、結合手、-(CH₂)₂-O-, -(C
H₂)₃-O-, -(CH₂)₄-O-, -(CH₂)₆-O-, -(CH₂)₂-NH-, -(CH
₂)₃-NH-, -(CH₂)₄-NH-, -(CH₂)₃-S-, -CH₂-CH(OH)-CH₂-
O-, -(CH₂)₂-CO-NH-, -CH₂-CO-NH-, -CO-O-(CH₂)₂-O-,
-CO-O-(CH₂)₃-O-, -(CH₂)₆-NH-, -(CH₂)₆-S-, -(CH₂)₂-
O-(CH₂)₂-O-, -(CH₂)₂-O-(CH₂)₂-S-などが好適である。

【００１８】上記式中、Aは窒素原子またはCR⁷（R⁷は水
素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい炭化
水素基、アシル基または置換基を有していてもよいヒド
ロキシ基を示す。）を示す。R⁷で表される「ハロゲン原
子」としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素があげられ
る。R⁷で表される「炭化水素基」としては、例えば、炭
化水素化合物から水素原子を1個取り除いた基を示し、
その例としては、例えば、アルキル基、アルケニル基、
アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、アラル
キル基などの鎖状または環状炭化水素基があげられる。
このうち、炭素数1ないし16個の鎖状（直鎖状あるいは
分枝状）または環状炭化水素基などが好ましく、 a)アルキル基［好ましくは、低級アルキル基（例えば、
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イ
ソブチル、 sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキ
シルなどのC_1-6アルキル基など）］、 b)アルケニル基［好ましくは、低級アルケニル基（例え
ば、ビニル、アリル、イソプロペニル、ブテニル、イソ
ブテニル、sec-ブテニルなどのC_2-6アルケニル基な
ど）］、 c)アルキニル基［好ましくは、低級アルキニル基（例え
ば、プロパルギル、エチニル、ブチニル、1-ヘキシニル
などのC_2-6アルキニル基など）］、 d)シクロアルキル基［好ましくは、低級シクロアルキル
基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチル、1ないし3個の低級アルコキシ基（例えば、メト
キシなどのC_1-6アルコキシ基など）などを有していても
よいベンゼン環と縮合していてもよいシクロヘキシルな
どのC_3-6シクロアルキル基）］、 e)アリール基（例えば、フェニル、トリル、キシリル、
ビフェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、2-インデニル、
1-アントリル、2-アントリル、9-アントリル、1-フェナ
ントリル、2-フェナントリル、3-フェナントリル、4-フ
ェナントリルまたは9-フェナントリルなどのC_6-14アリ
ール基など、好ましくはフェニル基）、f)アラルキル基
［好ましくは、低級アラルキル基（例えば、ベンジル、
フェネチル、ジフェニルメチル、1-ナフチルメチル、2-
ナフチルメチル、2-フェニルエチル、2-ジフェニルエチ
ル、1-フェニルプロピル、2-フェニルプロピル、3-フェ
ニルプロピル、4-フェニルブチル、5-フェニルペンチル
などのC_7-16アラルキル基など、さらに好ましくはベン
ジル基）］などが好ましい。R⁷で表される「炭化水素
基」の「置換基」としては、例えば、上記Ar¹およびAr²
で表される「置換基を有していてもよい芳香族基」の
「置換基」の他、オキソ基などが用いられる。

【００１９】R⁷で表される「アシル基」としては、例え
ば、-(C=O)-R⁹、-SO₂-R⁹、-SO-R⁹、-(C=O)NR¹⁰R⁹、-(C=
O)O-R⁹、-(C=S)O-R⁹、-(C=S)NR¹⁰R⁹、（R⁹は水素原子、
置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有
していてもよいヒドロキシ基、R¹⁰は水素原子または低
級アルキル基（例えば、メチル，エチル，プロピル，イ
ソプロピル，ブチル，イソブチル，sec-ブチル，tert-
ブチル，ペンチル，ヘキシルなどのC_1-6アルキル基な
ど、特にメチル，エチル，プロピル，イソプロピルなど
のC_1-3アルキル基などが好ましい。）を示す。）などが
あげられる。このうち好ましくは、-(C=O)-R⁹、-SO₂-
R⁹、-SO-R⁹、-(C=O)NR¹⁰R⁹、-(C=O)O-R⁹であり、-(C=O)
-R⁹がより好ましい。R⁹で示される「炭化水素基」は、
炭化水素化合物から水素原子を１個取り除いた基を示
し、その例としては、例えば、アルキル基、アルケニル
基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、ア
ラルキル基などの鎖状（直鎖状もしくは分枝状）または
環状炭化水素基があげられる。具体的には、上記のR⁷で
示された「炭化水素基」などがあげられ、なかでも炭素
数1ないし16個の鎖状または環状炭化水素基などが好ま
しく、特に、低級(C_1-6)アルキル基が好ましい。R⁹で示
される「炭化水素基」が有していてもよい「置換基」と
しては、例えば、上記Ar¹およびAr²で表される「置換基
を有していてもよい芳香族基」の「置換基」の他、オキ
ソ基などが用いられる。R⁹で示される「置換基を有して
いてもよいヒドロキシ基」としては、例えば、後述のR⁷
で表される「置換基を有していてもよいヒドロキシ基」
と同様のものなどが用いられる。R⁷で表される「置換基
を有していてもよいヒドロキシ基」としては、例えば、
(1)ヒドロキシ基または(2)ヒドロキシ基の水素原子の代
わりに例えば、前記「置換基を有していてもよい炭化水
素基」などを1個有するヒドロキシ基を示す。R⁷として
は、(1)水素原子、(2)ハロゲン原子、(3)カルボキシル
基またはC_1-6アルコキシ-カルボキシルで置換されてい
てもよいC_1-6アルキル基、(4)C_1-6アルコキシ基、(5)C
_1-6アルコキシ-カルボニル基または(6)カルボキシル基
が好ましく、特に、水素原子、ハロゲン原子、C_1-6アル
キル基、C_1-6アルコキシ-カルボニル基またはカルボキ
シル基が好適である。Aとしては、窒素原子またはCR^{7 ’}
（R^{7 ’}は水素原子、ハロゲン原子、C_1-6アルキル基、C
_1-6アルコキシ-カルボニル基またはカルボキシル基を示
す）が好ましく、なかでも窒素原子、CHまたはC-CH₃が
好ましく、特に窒素原子またはCHが好適である。

【００２０】上記式中、R¹、R²およびR³はそれぞれ同一
または異なって水素原子、ハロゲン原子、置換基を有し
ていてもよい炭化水素基、アシル基または置換基を有し
ていてもよいヒドロキシ基を示す。R¹、R²およびR³で表
される「ハロゲン原子」としては、フッ素、塩素、臭
素、ヨウ素があげられる。R¹、R²およびR³で表される
「置換基を有していてもよい炭化水素基」としては、例
えば、上記R⁷で表される「置換基を有していてもよい炭
化水素基」などが用いられる。R¹、R²およびR³で表され
る「アシル基」としては、例えば、上記R⁷で表される
「アシル基」などが用いられる。R¹、R²およびR³で表さ
れる「置換基を有していてもよいヒドロキシ基」として
は、例えば、上記R⁷で表される「置換基を有していても
よいヒドロキシ基」などが用いられる。R¹、R²およびR³
としては、それぞれ同一または異なって(1)水素原子、
(2)カルボキシル基またはC_1-6アルコキシ-カルボニルで
置換されていてもよいC_1-6アルキル基、(3)C_1-6アルコ
キシ基、(4)C_1-6アルコキシ-カルボニル基、(5)カルボ
キシル基または(6)C_6-14アリール基（特にフェニル）が
好ましく、(1)水素原子、(2)カルボキシル基またはC_1-6
アルコキシ-カルボニルで置換されていてもよいC_{1- 6}ア
ルキル基、(3)C_1-6アルコキシ基、(4)C_1-6アルコキシ-
カルボニル基または(5)カルボキシル基がより好まし
い。また、R¹としては、(1)水素原子、(2)(i)カルボキ
シル，(ii)C_1-6アルコキシ-カルボニル，(iii)ヒドロキ
シまたは(iv)モノもしくはジ-C_1-6アルキルを有してい
てもよいカルバモイルから成る群から選ばれる基で置換
されていてもよいC_1-6アルキル基、(3)C_6-14アリール
基、(4)C_1-6アルコキシ基、(5)C_1-6アルコキシ-カルボ
ニル基、(6)カルボキシル基、(7)カルボキシルもしくは
C_1-6アルコキシ-カルボニルで置換されていてもよいC
_1-6アルキルを有していてもよいカルバモイル基または
(8)C_1-6アルコキシ−カルボニルで置換されていてもよ
いC_3-6シクロアルキル基なども好ましい。R²としては、
水素原子、C_1-6アルキル基、C_1-6アルコキシ-カルボニ
ル基またはカルボキシル基なども好ましい。R³として
は、水素原子が好ましい。

【００２１】上記式中、R⁸は水素原子、低級アルキル基
で置換されていてもよいヒドロキシ基またはカルボキシ
ル基を示す。上記式中、R⁸で表される「低級アルキル基
で置換されていてもよいヒドロキシ基」の「低級アルキ
ル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec-ブチル、ter
t-ブチル、ペンチル、ヘキシルなどのC_1-6アルキル基な
どがあげられる。R⁸としては水素原子またはヒドロキシ
基が好ましく、特に水素原子が好ましい。

【００２２】本発明の化合物(I)としては、Ar¹およびAr
²がそれぞれ(1)ハロゲン原子もしくはC_1-6アルキルで置
換されていてもよいフェニル基または(2)炭素原子以外
に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1な
いし4個のヘテロ原子を含む5ないし8員の芳香族複素環
基、B環が式

【化６】 ［式中、Zは窒素原子またはメチン基を示し、Z¹およびZ
²はそれぞれヒドロキシ基、オキソ基またはC_1-6アルキ
ル基で置換されていてもよい直鎖状C_1-4アルキレン基を
示す］で表される環、Xが結合手、酸素原子またはNH、Y
が(i)C_1-6アルキレン基、(ii)-(CH₂)_p1O-、(iii)-(CH₂)
_p1NH-、(iv)-(CH₂)_p1S-、(v)-(CH₂)_q1CH(OH)(CH₂)_q2O
-、(vi)-(CH₂)_q1CH(OH)(CH₂)_q2NH-、(vii)-(CH₂)_q1CH(O
H)(CH₂)_q2S-、(viii)-(CH₂)_p1CONH-、(ix)-COO(CH₂)_p1O
-、(x)-COO(CH₂)_p1NH-、(xi)-COO(CH₂)_p1S-、(xii)-(C
H₂)_q1O(CH₂)_q2O-、(xiii)-(CH₂)_q1O(CH₂)_q2NH-または(x
iv)-(CH ₂)_q1O(CH₂)_q2S-（p1は1ないし6の整数を示し、q
1およびq2はそれぞれ1ないし3の整数を示す）で表され
る基、Aが窒素原子またはCR^7'（R^7'は水素原子、ハロゲ
ン原子、C_1-6アルキル基、C_1-6アルコキシ-カルボニル
基またはカルボキシル基を示す）、R¹が(1)水素原子、
(2)(i)カルボキシル，(ii)C_1-6アルコキシ-カルボニ
ル，(iii)ヒドロキシまたは(iv)モノもしくはジ-C_1-6ア
ルキルを有していてもよいカルバモイルから成る群から
選ばれる基で置換されていてもよいC_1-6アルキル基、
(3)C_6-14アリール基、(4)C_1-6アルコキシ基、(5)C_1-6ア
ルコキシ-カルボニル基、(6)カルボキシル基、(7)カル
ボキシルもしくはC_1-6アルコキシ-カルボニルで置換さ
れていてもよいC_1-6アルキルを有していてもよいカルバ
モイル基または(8)C_1-6アルコキシ-カルボニルで置換さ
れていてもよいC_3-6シクロアルキル基、R²が水素原子、
C_1-6アルキル基、C_1-6アルコキシ-カルボニル基または
カルボキシル基、R³が水素原子、R⁸が水素原子またはヒ
ドロキシ基である化合物が好ましい。

【００２３】特に、Ar¹およびAr²がフェニル基、B環が
式

【化７】 ［式中、Z'はメチン基を示し、Z^1'およびZ^2'はメチレン
基またはエチレン基（好ましくは、エチレン基）を示
す］で表される環、Xが結合手、酸素原子またはNH（好
ましくは、結合手または酸素原子）、Yが-(CH₂)_p1NH-
（p1は1ないし6の整数を示す）で表される基、AがCR^7''
（R^7''は水素原子またはC_1-6アルキル基を示す）、R¹が
(1)水素原子、(2)カルボキシルまたはC_1-6アルコキシ-
カルボニルで置換されていてもよいC_1-6アルキル基また
は(3)C_1-6アルコキシ-カルボニルで置換されていてもよ
いC_1-6アルキルを有していてもよいカルバモイル基、R²
が水素原子、R³が水素原子、R⁸が水素原子である化合物
が好適である。

【００２４】より具体的には、 (1)2-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロ
ピルアミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メ
チルプロピオン酸エチルまたはその塩(特に、二フマル酸
塩、二コハク酸塩、クエン酸塩など)、 (2)2-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロ
ピルアミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メ
チルプロピオン酸またはその塩（特に、二水和物）、 (3)N-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロ
ピルアミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボニル]
グリシンエチルまたはその塩、 (4)2-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロ
ピルアミノ]-3-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イ
ル]-2-メチルプロピオン酸エチルまたはその塩(特に、二
塩酸塩)、 (5)2-[6-[3-[4-(ジフェニルメチルアミノ)ピペリジノ]
プロピルアミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2
-メチルプロピオン酸エチルまたはその塩、 (6)2-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロ
ピルアミノ]-3-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イ
ル]-2-メチルプロピオン酸またはその塩、および (7)N-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロ
ピルアミノ]-3-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カ
ルボニル]グリシンまたはその塩などが好適である。

【００２５】また、式

【化８】 〔A’環は式

【化９】 （R^21aは水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していて
もよい炭化水素基、アシル基または置換基を有するヒド
ロキシ基、R^21bは水素原子、ハロゲン原子、置換基を有
していてもよい炭化水素基、アシル基または置換基を有
していてもよいヒドロキシ基を示す）で表わされる環、
Ar¹¹およびAr¹²はそれぞれ置換基を有していてもよい芳
香族基、Ar¹¹とAr¹²は隣接する炭素原子と共に縮合環基
を形成していてもよく、B’環は置換基を有していても
よい含窒素複素環、X’およびY’はそれぞれ同一または
異なって結合手、酸素原子、S(O)_q（qは0ないし2の整数
を示す）、NR²⁴（R²⁴は水素原子または低級アルキル基
を示す）または置換基を有していてもよく、ヘテロ原子
1ないし3個を介していてもよい2価の直鎖状低級炭化水
素基、R²²およびR²³はそれぞれ同一または異なって水素
原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい炭化水
素基、アシル基または置換基を有していてもよいヒドロ
キシ基、R²⁷は水素原子、低級アルキルで置換されてい
てもよいヒドロキシ基またはカルボキシル基を示す。〕
で表される化合物またはその塩は、優れた抗アレルギー
作用、抗ヒスタミン作用、抗炎症作用、抗PAF（血小板
活性化因子）作用、好酸球化学遊走抑制作用などを有
し、化合物(I)もしくはその塩またはそのプロドラッグ
と同様に用いることができる。

【００２６】上記式(II)中、以下、A’環がタイプ(a)を
示す化合物(II)を化合物(IIa)と、A’環がタイプ(b)を
示す化合物(II)を化合物(IIb)と表記する。

【化１０】

【化１１】

【００２７】上記式(II)中、Ar¹¹およびAr¹²は「置換基
を有していてもよい芳香族基」を示し、Ar¹¹とAr¹²は隣
接する炭素原子と共に縮合環基を形成していてもよい。
Ar¹¹およびAr¹²で表される「芳香族基」としては、例え
ば、 単環式あるいは縮合多環式芳香族炭化水素基、より具
体的にはフェニル、トリル、キシリル、ビフェニル、1-
ナフチル、2-ナフチル、2-インデニル、1-アントリル、
2-アントリル、9-アントリル、1-フェナントリル、2-フ
ェナントリル、3-フェナントリル、4-フェナントリルま
たは9-フェナントリルなどのC_6-14アリール基など（好
ましくは、フェニル、トリル、キシリル、ビフェニル、
1-ナフチルまたは2-ナフチルなど、特に好ましくはフェ
ニルなど）6ないし14員の単環式あるいは縮合多環式芳
香族炭化水素基など、または 炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子か
ら選ばれる好ましくは1種または2種のヘテロ原子を1個
以上（例えば、1ないし4個、好ましくは1ないし3個）を
含む単環基（好ましくは5ないし8員）またはその縮合芳
香族複素環基、より具体的には、チオフェン、ベンゾ
〔b〕チオフェン、ベンゾ〔b〕フラン、ベンズイミダゾ
ール、ベンズオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズ
イソチアゾール、ナフト〔2,3-b〕チオフェン、チアン
トレン、フラン、イソインドリジン、オキサントレン、
フェノキサチイン、ピロール、イミダゾール、トリアゾ
ール、チアゾール、オキサゾール、ピラゾール、ピリジ
ン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドール、
イソインドール、1H-インダゾール、プリン、4H-キノリ
ジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリ
ジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、カルバ
ゾール、β-カルボリン、フェナントリジン、アクリジ
ン、フェナジン、イソチアゾール、フェノチアジン、イ
ソオキサゾール、フラザン、フェノキサジンまたはイソ
クロマンなどの芳香族複素環（好ましくは、ピリジン、
チオフェンまたはフランなど、より好ましくはピリジン
など）、あるいはこれらの環（好ましくは、前記した単
環の複素環）が1個あるいは複数個（好ましくは1または
2個、さらに好ましくは1個）の芳香環（例えば、上記し
た芳香族炭化水素基など、好ましくはベンゼン環等）と
縮合して形成された環から任意の水素原子を除いてでき
る1価の基などが用いられる。Ar¹¹およびAr¹²で表され
る「置換基を有していてもよい芳香族基」の「芳香族
基」としては、例えば、フェニルなどが好ましい。

【００２８】Ar¹¹およびAr¹²で表され芳香族基の「置換
基」としては、例えば、(i)ハロゲン原子（例えば、フ
ッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、(ii)低級アルキレンジオ
キシ基（例えば、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ
などのC_1-3アルキレンジオキシ基など）、(iii)ニトロ
基、(iv)シアノ基、(v)ハロゲン化されていてもよい低
級アルキル基、(vi)ハロゲン化されていてもよい低級ア
ルケニル基、(vii)ハロゲン化されていてもよい低級ア
ルキニル基、(viii)低級シクロアルキル基（例えば、シ
クロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロ
ヘキシルなどのC_{3 -6}シクロアルキル基など）、(ix)置換
されていてもよい低級アルコキシ基、(x)ハロゲン化さ
れていてもよい低級アルキルチオ基、(xi)ヒドロキシ
基、(xii)アミノ基、(xiii)モノ-低級アルキルアミノ基
（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミ
ノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノなどのモノ-C
_1-6アルキルアミノ基など）、（xiv）ジ-低級アルキル
アミノ基（例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、
ジプロピルアミノ、ジブチルアミノなどのジ-C_1-6アル
キルアミノ基など）、（xv）5または6員環状アミノ基
（例えば、モルホリノ、ピペラジン-１-イル、ピペリジ
ノ、ピロリジン-1-イルなど）、(xvi)低級アルキル-カ
ルボニル基（例えば、アセチル、プロピオニルなどのC
_1-6アルキル-カルボニル基など）、(xvii)カルボキシル
基、(xviii)低級アルコキシ-カルボニル基（例えば、メ
トキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカ
ルボニル、ブトキシカルボニルなどのC_1-6アルコキシ-
カルボニル基など）、(xix)カルバモイル基またはチオ
カルバモイル基、(xx)モノ-低級アルキル-カルバモイル
基（例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル
などのモノ-C_1-6アルキル-カルバモイル基など）または
モノ-低級アルキル-チオカルバモイル基（例えば、メチ
ルチオカルバモイル、エチルチオカルバモイルなどのモ
ノ-C_1-6アルキル-チオカルバモイル基など）、（xxi）
ジ-低級アルキル-カルバモイル基（例えば、ジメチルカ
ルバモイル、ジエチルカルバモイルなどのジ-C_1-6アル
キルカルバモイル基など）またはジ-低級アルキル-チオ
カルバモイル基（例えば、ジメチルチオカルバモイル、
ジエチルチオカルバモイルなどのジ-C_1-6アルキルチオ
カルバモイル基など）、(xxii)アリール-カルバモイル
（例えば、フェニルカルバモイル、ナフチルカルバモイ
ルなどのC_6-10アリール-カルバモイルなど）またはアリ
ール-チオカルバモイル（例えば、フェニルチオカルバ
モイル、ナフチルチオカルバモイルなどのC_6-10アリー
ル-チオカルバモイルなど）、(xxiii)スルホ基、(xxiv)
低級アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニ
ル、エチルスルホニルなどのC_1-6アルキルスルホニル基
など）、(xxv)アリール基（例えば、フェニル、ナフチ
ルなどのC_6-10アリール基など）、(xxvi)アリールオキ
シ基（例えば、フェノキシ、ナフチルオキシなどのC
_6-10アリールオキシ基など）、(xxvii)アラルキルオキ
シ基（例えば、ベンジルオキシなどのC_7-16アラルキル
オキシ基など）、(xxviii)アルキル-カルボニルオキシ
基（例えば、メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニ
ルオキシ、プロピルカルボニルオキシ、ブチルカルボニ
ルオキシ、イソブチルカルボニルオキシ、tert-ブチル
カルボニルオキシなどのC_1-6アルキル-カルボニルオキ
シ基など）、(xxix)アルキル-カルボニルオキシ-アルコ
キシ-カルボニル基（例えば、メチルカルボニルオキシ
メトキシカルボニル、メチルカルボニルオキシエトキシ
カルボニル、エチルカルボニルオキシメトキシカルボニ
ル、エチルカルボニルオキシエトキシカルボニルなどの
C_1-6アルキル-カルボニルオキシ-C_1-6アルコキシ-カル
ボニル基）などが用いられる。

【００２９】上記「ハロゲン化されていてもよい低級ア
ルキル基」としては、例えば、1ないし3個のハロゲン原
子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）を有してい
てもよい低級アルキル基（例えば、メチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチ
ル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシルなどのC_1-6アル
キル基など）などが挙げられ、具体例としては、メチ
ル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチ
ル、トリフルオロメチル、エチル、2-ブロモエチル、2,
2,2-トリフルオロエチル、プロピル、3,3,3-トリフルオ
ロプロピル、イソプロピル、ブチル、4,4,4-トリフルオ
ロブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペ
ンチル、イソペンチル、ネオペンチル、5,5,5-トリフル
オロペンチル、ヘキシル、6,6,6-トリフルオロヘキシル
などが用いられる。上記「ハロゲン化されていてもよい
低級アルケニル基」および「ハロゲン化されていてもよ
い低級アルキニル基」としては、例えば、1ないし3個の
ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）
を有していてもよい低級アルケニル基（例えば、ビニ
ル、プロペニル、イソプロペニル、2-ブテン-1-イル、4
-ペンテン-1-イル、5-へキセン-1-イルなどのC_2-6アル
ケニル基など）および1ないし3個のハロゲン原子（例え
ば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）を有していてもよい
低級アルキニル基（例えば、2-ブチン-1-イル、4-ペン
チン-1-イル、5-へキシン-1-イルなどのC_2-6アルキニル
基など）などが用いられる。上記「置換されていてもよ
い低級アルコキシ基」としては、例えば、1ないし3個の
ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、モ
ノ-またはジ-低級アルキルアミノ基（例えば、メチルア
ミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ
などのモノ-またはジ-C_1-6アルキルアミノ基など）また
は低級アルコキシ-カルボニル基（例えば、メトキシカ
ルボニル、エトキシカルボニルなどのC _1-6アルコキシ-
カルボニル基など）を有していてもよい低級アルコキシ
基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプ
ロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、
tert-ブトキシなどのC_1-6アルコキシ基など）などが用
いられる。上記「ハロゲン化されていてもよい低級アル
キルチオ基」としては、例えば、1ないし3個のハロゲン
原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）を有していて
もよい低級アルキルチオ基（例えば、メチルチオ、エチ
ルチオ、n-プロピルチオ、イソプロピルチオ、n-ブチル
チオ、イソブチルチオ、sec-ブチルチオ、tert-ブチル
チオなどのC_1-6アルキルチオ基など）などがあげられ、
具体例としては、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、
トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、
イソプロピルチオ、ブチルチオ、4,4,4-トリフルオロブ
チルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオなどが用いられ
る。

【００３０】Ar¹¹とAr¹²が隣接する炭素原子と共に縮合
環基を形成する場合の具体例としては、例えば、

【化１２】 ［式中、R²⁷は前記と同意義を示す。］などで表される
縮合環基などが用いられる。Ar¹¹およびAr¹²としては、
それぞれ同一または異なって、置換基を有していてもよ
い芳香族炭化水素基（例、C_6-14芳香族炭化水素基）が
好ましく、置換基を有していてもよいベンゼン環がより
好ましい。より具体的には、Ar¹¹およびAr¹²としては、
それぞれ(1)ハロゲン原子もしくはC_1-6アルキルで置換
されていてもよいフェニル基または(2)炭素原子以外に
窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1ない
し4個のヘテロ原子を含む5ないし8員の芳香族複素環基
などが好適である。

【００３１】上記式(II)中、B’環は「置換基を有して
いてもよい含窒素複素環」を示す。

【００３２】B’環で表される「含窒素複素環」として
は、例えば、1個の窒素原子を含み、さらに例えば窒素
原子、酸素原子、硫黄原子などから選ばれた1ないし3個
のヘテロ原子を含んでいてもよい3ないし13員の含窒素
複素環などが用いられる。上記式(II)においては、B’
環の窒素原子とその他の原子からそれぞれ水素原子を1
個ずつ取り除いた2価の基を形成することが好ましい。
具体的には、例えば

【化１３】 などの3ないし9員（さらに好ましくは3ないし6員）の含
窒素複素環基などが好ましい。B’環で表される含窒素
複素環の置換基としては、例えば、上記Ar¹¹およびAr^{1 2}
で表される「置換基を有していてもよい芳香族基」の
「置換基」の他、オキソ基などが用いられる。

【００３３】B’環の好ましい具体例としては、例え
ば、式

【化１４】 ［式中、Z”は窒素原子またはメチン基、Z¹¹およびZ¹²
はそれぞれヒドロキシ基、オキソ基またはC_1-6アルキル
基で置換されていてもよい直鎖状C_1-4アルキレン基を示
す。］で表される環などが用いられる。該「C_1-6アルキ
ル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert
-ブチル、ペンチル、ヘキシルなどの直鎖状または分枝
状のC_1-6アルキル基などが用いられる。該「直鎖状C_1-4
アルキレン基」としては、例えば、メチレン、エチレ
ン、プロピレン、ブチレンで表される直鎖状のC_1-4アル
キレン基を示す。Z¹¹およびZ¹²で表される「ヒドロキシ
基、オキソ基またはC_1-6アルキル基で置換されていても
よい直鎖状C_1-4アルキレン基」として好ましくは、無置
換の直鎖状C_1-4アルキレン基などが用いられ、特に、無
置換の直鎖状C_1-2アルキレン基が好適である。B’環と
してより好ましくは、ピペリジン、ピペラジンなどが用
いられる。

【００３４】上記式(II)中、X’およびY’はそれぞれ同
一または異なって(1)結合手、(2)酸素原子、(3)S(O)
_q（qは0ないし2の整数を示す）、(4)NR²⁴（R²⁴は水素原
子または低級アルキル基を示す。）または(5)置換基を
有していてもよく、ヘテロ原子1ないし3個を介していて
もよい2価の直鎖状低級炭化水素基を示す。R²⁴で表され
る低級アルキル基をしては、例えば、メチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブ
チル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシルなどの直鎖状
または分枝状のC_1-6アルキル基などが用いられる。X’
およびY’で表される「ヘテロ原子1ないし3個を介して
いてもよい2価の直鎖状低級炭化水素基」としては、低
級(C_1-6)炭化水素の同一または異なった炭素原子に結合
する水素原子を1個ずつ（計2個）取り除いてできる基で
あり、例えば、酸素原子、NR^{24 ’}（R^{24 ’}は水素原子ま
たは低級アルキル基を示す。）および硫黄原子などから
選ばれたヘテロ原子を炭化水素鎖中に含んでいてもよい
基を示す。R^{24 ’}で表される低級アルキル基としては、
例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチ
ル、ヘキシルなどの直鎖状または分枝状のC_1-6アルキル
基などが用いられる。「2価の直鎖状低級炭化水素基」
として具体的には、(i)C_1-6アルキレン基（例えば、-CH
₂-, -(CH₂)₂-, -(CH₂)₃-, -(CH₂)₄-, -(CH₂) ₅-, -(CH₂)
₆- など）、(ii)C_2-6アルケニレン基（例えば、-CH=CH
-, -CH=CH-CH₂-, -CH₂-CH=CH-CH₂-, -(CH₂)₂-CH=CH-CH₂
-, -(CH₂)₂-CH=CH-(CH₂)₂-, -(CH₂)₃-CH=CH-CH₂- な
ど）、(iii)C_2-6アルキニレン基（例えば、-C≡C-, -C
≡C-CH₂-, -CH₂-C≡C-CH₂-, -(CH₂)₂-C≡C-CH₂-, -(C
H₂)₂-C≡C-(CH₂)₂-, -(CH₂)₃-C≡C-CH₂- など）などが
用いられる。

【００３５】X’およびY’で表される「ヘテロ原子1な
いし3個を介していてもよい2価の直鎖状低級炭化水素
基」の「置換基」としては、例えば、上記Ar¹¹およびAr¹²
で表される「置換基を有していてもよい芳香族基」の
「置換基」の他、オキソ基などが用いられるが、特に、
ヒドロキシ基またはオキソ基が好ましい。X’として
は、結合手、酸素原子またはNHが好ましく、特に、結合
手または酸素原子が好適である。Y’として好ましく
は、例えば式 -(CH₂)_s-Y¹¹-(CH₂)_t-Y¹²- ［式中、Y¹¹およびY¹²はそれぞれ同一または異なって結
合手、酸素原子、S(O)_q（qは前記と同意義を示す）、NR
^{24 ’}（R^{24 ’}は前記と同意義を示す。）、カルボニル
基、カルボニルオキシ基または式

【化１５】 （式中、R²⁵およびR²⁶はそれぞれ同一または異なってヒ
ドロキシ基またはC_1-4アルキル基を示す。）で表される
基を示し、sおよびtはそれぞれ0ないし4の整数を示す
（但し、sとtの和は6以下である）］で表される基など
が用いられる。

【００３６】R²⁵およびR²⁶で表される「C_1-4アルキル
基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-
ブチルなどの直鎖状または分枝状のC_1-4アルキル基など
が用いられる。Y’としては、例えば、(i)C_1-6アルキレ
ン基、(ii)-(CH₂)_p2O-、(iii)-(CH₂)_{p 2}NH-、(iv)-(CH₂)
_p2S-、(v)-(CH₂)_q3CH(OH)(CH₂)_q4O-、(vi)-(CH₂)_q3CH(O
H)(CH₂)_q4NH-、(vii)-(CH₂)_q3CH(OH)(CH₂)_q4S-、(viii)
-(CH₂)_p2CONH-、(ix)-COO(CH₂) _p2O-、(x)-COO(CH₂)_p2NH
-、(xi)-COO(CH₂)_p2S-、(xii)-(CH₂)_q3O(CH₂)_q4O-、(xi
ii)-(CH₂)_q3O(CH₂)_q4NH-または(xiv)-(CH₂)_q3O(CH₂)_q4S
-（p2は1ないし6の整数を示し、q3およびq4はそれぞれ1
ないし3の整数を示す）で表される基が好ましい。なか
でも、Y’としては、例えば、結合手、-(CH₂)₂-O-, -(C
H₂)₃-O-, -(CH₂)₄-O-, -(CH₂)₆-O-, -(CH₂)₂-NH-, -(CH
₂)₃-NH-, -(CH₂)₄-NH-, -(CH₂)₃-S-, -CH₂-CH(OH)-CH₂-
O-, -(CH₂)₂-CO-NH-, -CH₂-CO-NH-, -CO-O-(CH₂)₂-O-,
-CO-O-(CH₂)₃-O-, -(CH₂)₆-NH-, -(CH₂)₆-S-, -(CH₂)₂-
O-(CH₂)₂-O-, -(CH₂)₂-O-(CH₂)₂-S-などが好適である。

【００３７】また、化合物(IIa)の場合、Y’としては、
式 -(CH₂)_s-Y¹³-(CH₂)_t-Y¹⁴- ［式中、Y¹³は結合手または-CH(OH)-を、Y¹⁴は酸素原
子、SまたはNHを、sおよびtはそれぞれ0ないし4の整数
を示す（但し、sとtの和は6以下である）。］で表され
る基で表される基が好適である。特に、sおよびtとして
は、1ないし3の整数が好ましく、特に3が好適である。
また、Y¹³が-CH(OH)-の時、sおよびtとしては1が好適で
ある。一方、化合物(IIb)の場合、Y’としては、 -(CH₂)_w-Y¹⁵- ［式中、wは1ないし6の整数を、Y¹⁵は酸素原子またはNH
を示す］で表される基なども好ましい。特に、wとして
は1ないし3の整数が好ましく、特に3が好適である。

【００３８】上記式(II)中、R^21aは水素原子、ハロゲン
原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、アシル基
または置換基を有するヒドロキシ基を示す。R^21bは水素
原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい炭化水
素基、アシル基または置換基を有していてもよいヒドロ
キシ基を示す。R²²およびR²³はそれぞれ同一または異な
って水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよ
い炭化水素基、アシル基または置換基を有していてもよ
いヒドロキシ基を示す。R^21a、R^21b、R²²およびR²³で表
される「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素原
子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。

【００３９】R^21a、R^21b、R²²およびR²³で表される「置
換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」
としては、例えば、炭化水素化合物から水素原子を1個
取り除いた基を示し、その例としては、例えば、アルキ
ル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル
基、アリール基、アラルキル基などの鎖状または環状炭
化水素基があげられる。このうち、炭素数1ないし16個
の鎖状（直鎖状あるいは分枝状）または環状炭化水素基
などが好ましく、 a)アルキル基［好ましくは、低級アルキル基（例えば、
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イ
ソブチル、 sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキ
シルなどのC_1-6アルキル基など）］、 b)アルケニル基［好ましくは、低級アルケニル基（例え
ば、ビニル、アリル、イソプロペニル、ブテニル、イソ
ブテニル、sec-ブテニルなどのC_2-6アルケニル基な
ど）］、 c)アルキニル基［好ましくは、低級アルキニル基（例え
ば、プロパルギル、エチニル、ブチニル、1-ヘキシニル
などのC_2-6アルキニル基など）］、 d)シクロアルキル基［好ましくは、低級シクロアルキル
基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチル、1ないし3個の低級アルコキシ基（例えば、メト
キシなどのC_1-6アルコキシ基など）などを有していても
よいベンゼン環と縮合していてもよいシクロヘキシルな
どのC_3-6シクロアルキル基）］、 e)アリール基（例えば、フェニル、トリル、キシリル、
ビフェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、2-インデニル、
1-アントリル、2-アントリル、9-アントリル、1-フェナ
ントリル、2-フェナントリル、3-フェナントリル、4-フ
ェナントリルまたは9-フェナントリルなどのC_6-14アリ
ール基など、好ましくはフェニル基）、 f)アラルキル基［好ましくは、低級アラルキル基（例え
ば、ベンジル、フェネチル、ジフェニルメチル、1-ナフ
チルメチル、2-ナフチルメチル、2-フェニルエチル、2-
ジフェニルエチル、1-フェニルプロピル、2-フェニルプ
ロピル、3-フェニルプロピル、4−フェニルブチル、5-
フェニルペンチルなどのC_7-16アラルキル基など、さら
に好ましくはベンジル基）］などが好ましい。該「炭化
水素基」の「置換基」としては、例えば、上記のAr¹¹お
よびAr¹²で表される「置換基を有していてもよい芳香族
基」の「置換基」の他、オキソ基などが用いられる。上
記したなかでも、炭化水素基としては、例えば、C_1-6ア
ルキル基などのアルキル基が好ましく、炭化水素基の置
換基としては、例えば、シアノ，カルボキシル，C_1-6ア
ルコキシ-カルボニル、カルバモイル（またはチオカル
バモイル）などが好ましい。

【００４０】R^21a、R^21b、R²²およびR²³で表される「ア
シル基」としては、例えば、式-(C=O)-R²⁸、-SO₂-R²⁸、
-SO-R²⁸、-(C=O)NR²⁸R²⁹、-(C=O)O-R²⁸、-(C=S)O-R²⁸ま
たは-(C=S)NR²⁸R²⁹（R²⁸は水素原子、置換基を有してい
てもよい炭化水素基または置換基を有していてもよいヒ
ドロキシ基、R²⁹は水素原子または低級アルキル基（例
えば、メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチ
ル，イソブチル，sec-ブチル，tert-ブチル，ペンチ
ル，ヘキシルなどのC_1-6アルキル基など、特にメチル，
エチル，プロピル，イソプロピルなどのC_1-3アルキル基
などが好ましい）を示す。）で表わされる基などが用い
られる。なかでも、式-(C=O)-R²⁸、-SO₂-R²⁸、-SO-
R²⁸、-(C=O)NR²⁸R²⁹または-(C=O)O-R²⁸で表わされる基
が好ましく、特に式-(C=O)-R²⁸で表わされる基が好適で
ある。R²⁸で示される「置換されていてもよい炭化水素
基」としては、前記したR^21a、R^21b、R²²およびR²³で表
される置換基を有していてもよい炭化水素基と同様のも
のが用いられる。なかでも、R²⁸で示される炭化水素基
としては、例えば、C_{1- 6}アルキル基などのアルキル基が
好ましく、その置換基としては、例えば、カルボキシ
ル、C_1-6アルコキシ-カルボニルなどが好ましい。R²⁹と
しては、水素原子などが好ましい。

【００４１】R^21aで表わされる「置換基を有するヒドロ
キシ基」としては、例えば、ヒドロキシ基の水素原子の
代わりに例えば、置換基を有していてもよい炭化水素基
などを1個有するヒドロキシ基を示す。R^21b、R²²、R²³
およびR²⁸で表わされる「置換基を有していてもよいヒ
ドロキシ基」としては、例えば、(1)ヒドロキシ基また
は(2)ヒドロキシ基の水素原子の代わりに例えば、置換
基を有していてもよい炭化水素基などを1個有するヒド
ロキシ基を示す。ヒドロキシ基が有する置換基を有して
いてもよい炭化水素基としては、前記したR^21a、R^21b、
R²²、R²³およびR²⁸で表される置換基を有していてもよ
い炭化水素基と同様のものが用いられる。化合物(IIa)
において、上記したR^21a、R^21b、R²²およびR²³で表わさ
れるアシル基のなかでも、(1)カルボキシル基、(2)C_1-6
アルコキシ-カルボニル基、(3)カルボキシルもしくはC
_1-6アルコキシ-カルボニルを有していてもよいC_1-6アル
キル基で置換されていてもよいカルバモイル基（または
チオカルバモイル基）などが好ましい。上記したなかで
も、R^21aとしては、(1)水素原子、(2)カルボキシル基、
(3)C_{1- 6}アルコキシ-カルボニル基、(4)(i)シアノ，(ii)
カルボキシル，(iii)C_1-6アルコキシ-カルボニルおよび
(iv)カルバモイル（またはチオカルバモイル）から成る
群から選ばれる基で置換されていてもよいC_1-6アルキル
基または(5)カルボキシルもしくはC_1-6アルコキシ-カル
ボニルを有していてもよいC_1-6アルキル基で置換されて
いてもよいカルバモイル基（またはチオカルバモイル
基）などが好ましい。

【００４２】化合物(IIb)において、R^21bが水素原子を
示す場合、トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン環のオキソ基
はエノール化してもよく、式

【化１６】 で表わされる部分構造式は式

【化１７】 のいずれを示してもよい。

【００４３】上記した中でも、R^21bとしては、(1)水素
原子、または(2)(i)カルボキシル，(ii)C_1-6アルコキシ
-カルボニル，(iii)C_1-6アルキル-カルボニルオキシお
よび(iv)C_1-6アルキル-カルボニルオキシ-C_1-6アルコキ
シ-カルボニルから成る群から選ばれる基で置換されて
いてもよいC_1-6アルキル基などが好ましい。上記式(II)
において、R²²およびR²³としては、水素原子が好まし
い。上記式(II)中、R²⁷は水素原子、低級アルキル基で
置換されていてもよいヒドロキシ基またはカルボキシル
基を示す。R²⁷で表される「低級アルキル基で置換され
ていてもよいヒドロキシ基」の「低級アルキル基」とし
ては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、 sec-ブチル、tert-ブチル、
ペンチル、ヘキシルなどのC_1-6アルキル基などが用いら
れる。R²⁷としては水素原子またはヒドロキシ基が好ま
しく、特に水素原子が好ましい。

【００４４】本発明の化合物(II)としては、次のような
ものが好ましい。 〔化合物(II)-I〕R^21aが(1)水素原子、(2)カルボキシル
基、(3)C_1-6アルコキシ-カルボニル基、(4)(i)シアノ，
(ii)カルボキシル，(iii)C_1-6アルコキシ-カルボニルお
よび(iv)カルバモイルから成る群から選ばれる基で置換
されていてもよいC_1-6アルキル基または(5)カルボキシ
ルもしくはC_1-6アルコキシ-カルボニルを有していても
よいC_1-6アルキル基で置換されていてもよいカルバモイ
ル基、R^21bが(1)水素原子、または(2)(i)カルボキシ
ル，(ii)C_1-6アルコキシ-カルボニル，(iii)C_1-6アルキ
ル-カルボニルオキシおよび(iv)C_1-6アルキル-カルボニ
ルオキシ-C_1-6アルコキシ-カルボニルから成る群から選
ばれる基で置換されていてもよいC_1-6アルキル基、R²²
およびR²³が水素原子、R²⁷が水素原子またはヒドロキシ
基（特に、水素原子）、Ar¹¹およびAr¹²がそれぞれ置換
されていてもよいフェニル基、B’環が

【化１８】 X’が結合手または酸素原子、Y’が式 -(CH₂)_s-Y¹³-(CH₂)_t-Y¹⁴- ［式中、Y¹³は結合手または-CH(OH)-、Y¹⁴は酸素原子、
SまたはNH、sおよびtはそれぞれ0ないし6の整数を示す
（但し、sとtの和は６以下である）。］で表される基で
表される基である化合物(II)。

【００４５】〔化合物(II)-II〕(1)6-[6-[4-(ジフェニ
ルメトキシ)ピペリジノ]ヘキシルオキシ][1,2,4]トリア
ゾロ[4,3-b]ピリダジンまたはその塩。(2)6-[6-[4-(ジ
フェニルメトキシ)ピペリジノ]ヘキシルアミノ][1,2,4]
トリアゾロ[4,3-b]ピリダジンまたはその塩。(3)3-tert
-ブチル-6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プ
ロポキシ][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジンまたは
その塩。(4)6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]
プロピルアミノ][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-
3-カルボン酸またはその塩。(5)6-[3-[4-(ジフェニルメ
トキシ)ピペリジノ]プロピルアミノ][1,2,4]トリアゾロ
[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オンまたはその塩。(6)2-[6-
[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピルアミ
ノ]-3-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-2
(3H)-イル]-2-メチルプロピオン酸エチルまたはその塩。
(7)2-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロ
ピルアミノ]-3-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリ
ダジン-2(3H)-イル]-2-メチルプロピオン酸またはその
塩。(8)2-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]
プロピルアミノ]-3-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]
ピリダジン-2(3H)-イル]-2-メチルプロピオン酸ピバロ
イルオキシメチルまたはその塩。(9)2-[6-[3-[4-(ジフェ
ニルメトキシ)ピペリジノ]プロポキシ]-3-オキソ-[1,2,
4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-2(3H)-イル]-2-メチル
プロピオン酸ピバロイルオキシメチルまたはその塩。

【００４６】本発明の化合物(IIa)としては、次のよう
なものが好ましい。 〔化合物(IIa)-I〕Ar¹¹およびAr¹²がそれぞれ置換され
ていてもよいフェニル基、B’環が

【化１９】 X’が結合手または酸素原子、Y’が式 -(CH₂)_s-Y¹³-(CH₂)_t-Y¹⁴- ［式中、Y¹³は結合手または-CH(OH)-、Y¹⁴は酸素原子、
SまたはNH、sおよびtはそれぞれ0ないし4の整数を示す
（但し、sとtの和は6以下である）。］で表される基で
表される基、R^21aが(1)水素原子、(2)カルボキシル基、
(3)C_1-6アルコキシ-カルボニル基、(4)(i)シアノ，(ii)
カルボキシル，(iii)C_1-6アルコキシ-カルボニルおよび
(iv)カルバモイル（またはチオカルバモイル）から成る
群から選ばれる基で置換されていてもよいC_1-6アルキル
基または(5)カルボキシルもしくはC_1-6アルコキシ-カル
ボニルを有していてもよいC_1-6アルキル基で置換されて
いてもよいカルバモイル基（またはチオカルバモイル
基）、R²²、R²³およびR²⁷が水素原子を示す化合物(II
a)。

【００４７】〔化合物(IIa)-II〕(1)6-[6-[4-(ジフェニ
ルメトキシ)ピペリジノ]ヘキシルオキシ][1,2,4]トリア
ゾロ[4,3-b]ピリダジンまたはその塩。(2)6-[6-[4-(ジ
フェニルメトキシ)ピペリジノ]ヘキシルアミノ][1,2,4]
トリアゾロ[4,3-b]ピリダジンまたはその塩。(3)3-tert
-ブチル-6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プ
ロポキシ][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジンまたは
その塩。(4)6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]
プロピルアミノ][1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-
3-カルボン酸またはその塩。

【００４８】本発明の化合物(IIb)としては、次のよう
なものが好ましい。 〔化合物(IIb)-I〕Ar¹¹およびAr¹²がそれぞれ置換され
ていてもよいフェニル基、B’環が

【化２０】 X’が酸素原子、Y’が式 -(CH₂)_w-Y¹⁵- ［式中、wは1ないし6の整数、Y¹⁵は酸素原子またはNHを
示す］で表される基、R^{2 1b}が(1)水素原子または(2)(i)
カルボキシル，(ii)C_1-6アルコキシ-カルボニル，(iii)
C_1-6アルキル-カルボニルオキシおよび(iv)C_1-6アルキ
ル-カルボニルオキシ-C_1-6アルコキシ-カルボニルから
成る群から選ばれる基で置換されていてもよいC_1-6アル
キル基、R²²、R²³およびR²⁷が水素原子を示す化合物(II
b)。

【００４９】〔化合物(IIb)-II〕(1)6-[3-[4-(ジフェニ
ルメトキシ)ピペリジノ]プロピルアミノ][1,2,4]トリア
ゾロ[4,3-b]ピリダジン-3(2H)-オンまたはその塩。(2)2
-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピル
アミノ]-3-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジ
ン-2(3H)-イル]-2-メチルプロピオン酸エチルまたはそ
の塩。(3)2-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]
プロピルアミノ]-3-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]
ピリダジン-2(3H)-イル]-2-メチルプロピオン酸または
その塩。(4)2-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジ
ノ]プロピルアミノ]-3-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-
b]ピリダジン-2(3H)-イル]-2-メチルプロピオン酸ピバ
ロイルオキシメチルまたはその塩。(5)2-[6-[3-[4-(ジ
フェニルメトキシ)ピペリジノ]プロポキシ]-3-オキソ-
[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-2(3H)-イル]-2-
メチルプロピオン酸ピバロイルオキシメチルまたはその
塩。

【００５０】化合物(I)またはその塩は、自体公知の方
法、例えば特開2000-191663号公報、特開2000-191664号
公報、特開2000-198735号公報およびWO00/23450公報に
記載の方法またはこれらに準ずる方法により製造でき
る。また、化合物(II)またはその塩は、自体公知の方
法、例えば特開2000-178277号公報およびWO00/20417公
報に記載の方法またはこれらに準ずる方法により製造で
きる。

【００５１】化合物(I)または(II)の塩としては、例え
ば、無機塩（例えば、塩酸、リン酸、臭化水素酸、硫酸
など）との塩、あるいは有機酸（例えば、酢酸、ギ酸、
プロピオン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酒石
酸、クエン酸、リンゴ酸、蓚酸、メタンスルホン酸、ベ
ンゼンスルホン酸など）との塩などが用いられる。さら
に、化合物(I)または(II)が置換基としてカルボン酸な
どの酸性基を有している場合、無機塩基（例えば、ナト
リウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどのア
ルカリ金属もしくはアルカリ土類金属など、またはアン
モニアなど）または有機塩基（例えば、トリエチルアミ
ンなどのトリ-C_1-3アルキルアミン）との塩を形成して
もよい。

【００５２】本発明に用いられる「酸性化合物」として
は、常温（15ないし25℃）で固体であるもの、液体であ
るもののどちらを用いてもよいが、固体である酸性化合
物を用いることが好ましい。また化学安定性および溶出
性を高めるため、酸性化合物は、その構成粒子の50%以
上が50μmないし1.5mmの粒子であるものが好ましい。な
かでも、酸性化合物の構成粒子が150μmないし1.0mmの
粒子であるものが好ましい。本酸性化合物は微粒子の含
量が少ないほど良好な効果を示すことから、酸性化合物
の構成粒子中、50μm以下の粒子が全体の20%以下である
ものも好ましい例として挙げられる。また、酸性化合物
としては、例えばカルボン酸、スルホン酸、酸性多糖お
よび酸性アミノ酸などが挙げられ、水和物であっても無
水物であってもよい。例えば、酢酸、乳酸、フマル酸、
酒石酸、コハク酸、クエン酸（特に、クエン酸（無
水））、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、dl-リンゴ
酸、ステアリン酸、アジピン酸等のカルボン酸、アミノ
エチルスルホン酸等のスルホン酸、アルギン酸等の酸性
多糖、グルタミン酸、アスパラギン酸等の酸性アミノ
酸、塩酸グリシン、塩酸アスパラギン酸および塩酸グル
タミン酸等のアミノ酸と鉱酸との塩等が挙げられ、これ
らは1種または2種以上を使用することができる。

【００５３】酸性化合物の中でも、カルボン酸が好まし
く、フマル酸、アジピン酸、リンゴ酸、酢酸、酒石酸、
コハク酸またはクエン酸などが好ましい。とりわけ、常
温（15ないし25℃）で固体のカルボン酸である酒石酸、
コハク酸またはクエン酸が好ましく、特にクエン酸が好
ましい。

【００５４】本発明の酸配合製剤は、抗アレルギー作
用、抗ヒスタミン作用、抗炎症作用、抗PAF作用および
／または好酸球化学遊走抑制作用を有する化合物および
酸性化合物を含有する。本発明の酸配合製剤中の酸性化
合物の使用量は、抗アレルギー作用、抗ヒスタミン作
用、抗炎症作用、抗PAF作用および／または好酸球化学
遊走抑制作用を有する化合物1重量部に対し約0.01ない
し100重量部、好ましくは約0.1ないし10重量部、より好
ましくは0.5ないし2重量部である。本発明の酸配合製剤
中の酸性化合物は胃内部の製剤の存在する部分における
局所的なpH低下を目的として配合され、生理活性物質の
溶解補助を目的として配合されるため、通常用いられる
量よりも少ない量の使用が可能である。

【００５５】本発明の酸配合製剤は、さらに製剤素材と
して慣用の賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、
香料、遮光剤などを含有していてもよい。

【００５６】該「賦形剤」としては、例えば、乳糖、デ
ンプン、白糖、マンニット、結晶セルロース、軽質無水
ケイ酸、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、リン酸カ
ルシウム、硫酸カルシウム、ケイ酸アルミニウム、メタ
ケイ酸アルミニウムなどが挙げられる。該「崩壊剤」と
しては、例えばカルボキシメチルセルロースカルシウ
ム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチル
スターチナトリウム、デンプン、低置換度ヒドロキシプ
ロピルセルロース、クロスリンクドインソルブルポリビ
ニルピロリドンなどが挙げられる。該「結合剤」として
は、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、α化デン
プン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム粉末、メチルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カル
ボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース
ナトリウム、ポリビニルピロリドン、結晶セルロース、
デキストリン、プルランなどが挙げられる。

【００５７】「滑沢剤」としては、例えばステアリン
酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウ
ム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられる。「着色
剤」としては、例えば黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄など
が挙げられる。「香料」としては、合成物および天然物
のいずれでもよく、例えばレモンフレーバー、ライムフ
レーバー、オレンジフレーバー、ストロベリーフレーバ
ー、メントールなどが挙げられる。「遮光剤」として
は、例えば酸化チタン、タルク、炭酸カルシウム、炭酸
マグネシウムなどが挙げられる。

【００５８】本発明の酸配合製剤中の賦形剤の含量は、
本発明の目的が達成される限り特に限定されないが、例
えば約1ないし99.9重量%、好ましくは約20ないし90重量
%などである。本発明の酸配合製剤中の崩壊剤の含量
は、本発明の目的が達成される限り特に限定されない
が、例えば約0.05ないし50重量%、好ましくは約0.2ない
し20重量%などである。本発明の酸配合製剤中の結合剤
の含量は、本発明の目的が達成される限り特に限定され
ないが、例えば0.05ないし50重量%、好ましくは約0.2な
いし20重量%などである。本発明の酸配合製剤中の滑沢
剤の含量は、本発明の目的が達成される限り特に限定さ
れないが、例えば約0.1ないし10重量%、好ましくは約0.
3ないし3重量%などである。本発明の酸配合製剤中の着
色剤の含量は、本発明の目的が達成される限り特に限定
されないが、例えば約0.001ないし10重量%、好ましくは
約0.001ないし1重量%などである。本発明の酸配合製剤
中の香料の含量は、本発明の目的が達成される限り特に
限定されないが、例えば約0.001ないし10重量%、好まし
くは約0.001ないし1重量%などである。本発明の酸配合
製剤中の遮光剤の含量は、本発明の目的が達成される限
り特に限定されないが、例えば約0.02ないし20重量%、
好ましくは約0.05ないし5重量%などである。

【００５９】本発明の酸配合製剤として、好ましい具体
例としては、例えば、 (1)化合物(I)または(II)もしくはそれらの塩、酒石酸を
含有する酸配合製剤、 (2)化合物(I)または(II)もしくはそれらの塩、酒石酸、
乳糖およびコーンスターチを含有する酸配合製剤、 (3)化合物(I)または(II)もしくはそれらの塩、酒石酸、
乳糖、コーンスターチ、ヒドロキシプロピルセルロース
および結晶セルロースを含有する酸配合製剤、 (4)化合物(I)または(II)もしくはそれらの塩、酒石酸、
乳糖、コーンスターチ、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウムお
よびステアリン酸マグネシウムを含有する酸配合製剤、 (5)化合物(I)または(II)もしくはそれらの塩、コハク酸
を含有する酸配合製剤、(6)化合物(I)または(II)もしく
はそれらの塩、コハク酸、乳糖およびコーンスターチを
含有する酸配合製剤、 (7)化合物(I)または(II)もしくはそれらの塩、コハク
酸、乳糖、コーンスターチ、ヒドロキシプロピルセルロ
ースおよび結晶セルロースを含有する酸配合製剤、 (8)化合物(I)または(II)もしくはそれらの塩、コハク
酸、乳糖、コーンスターチ、ヒドロキシプロピルセルロ
ース、結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム
およびステアリン酸マグネシウムを含有する酸配合製
剤、 (9)化合物(I)または(II)もしくはそれらの塩、クエン酸
（無水）を含有する酸配合製剤、 (10)化合物(I)または(II)もしくはそれらの塩、クエン
酸（無水）、乳糖およびコーンスターチを含有する酸配
合製剤、 (11)化合物(I)または(II)もしくはそれらの塩、クエン
酸（無水）、乳糖、コーンスターチ、ヒドロキシプロピ
ルセルロースおよび結晶セルロースを含有する酸配合製
剤、 (12)化合物(I)または(II)もしくはそれらの塩、クエン
酸（無水）、乳糖、コーンスターチ、ヒドロキシプロピ
ルセルロース、結晶セルロース、クロスカルメロースナ
トリウムおよびステアリン酸マグネシウムを含有する酸
配合製剤などが挙げられる。 また、これらの酸配合製剤にタルクを含有させた製剤も
好ましい例として挙げられる。

【００６０】本発明の酸配合製剤は、例えば以下に示す
方法により製造される。抗アレルギー作用、抗ヒスタミ
ン作用、抗炎症作用、抗PAF作用および／または好酸球
化学遊走抑制作用を有する化合物（以下、生理活性物質
と略記することがある）と結合剤とを混合し、造粒する
ことによって顆粒を調製する（生理活性物質顆粒）。同
様に、酸性化合物と結合剤とを混合し、造粒することに
よって顆粒を調製する（酸性化合物顆粒）。混合および
造粒は通常用いられる造粒機を用いて行われる。この
際、賦形剤および／または崩壊剤と生理活性物質あるい
は酸性化合物とを予め混合して得られた混合物（プレミ
ックス）と結合剤とを混合し、造粒してもよい。生理活
性物質あるいは酸性化合物と結合剤との混合、造粒は、
好ましくは約0ないし100℃で行われる。用いられる結合
剤の顆粒中の含量は約0.1ないし50重量%である。用いら
れる賦形剤および崩壊剤の顆粒内の含量はそれぞれ約1
ないし99.9重量%および約0.1ないし50重量%である。得
られる顆粒は、50μmないし1.5mmの粒子を50%以上（好
ましくは150μmないし1.0mmの粒子を50%以上）含む。水
分の除去の目的で、得られた顆粒は、約10ないし80℃で
約0.01ないし72時間、乾燥してもよい。さらに調製した
顆粒を整粒してもよい。整粒には通常、パワーミルなど
の市販の整粒機が用いられる。整粒後の顆粒は約50μm
ないし1.5mmの粒子を50%以上（好ましくは150μmないし
1.0mmの粒子を50%以上）含む。このように調製した生理
活性物質顆粒と酸性化合物顆粒を通常、混合して用いる
（混合顆粒）か別々に用いてもよい。混合して用いる場
合、生理活性物質顆粒および酸性化合物顆粒は、10μm
ないし2.0mmの粒子を50%以上含んでなるものが好まし
い。より好ましくは、50μmないし1.5mmの粒子を50%以
上含んでなるもの、特に好ましくは150μmないし1.0mm
の粒子を50%以上含んでなるものである。これらに、さ
らにクロスカルメロースナトリウムなどの崩壊剤および
ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤を加えてもよ
い。また、酸性化合物顆粒を用いずに酸性化合物粉末を
そのまま用いてもよい。これらの混合には通常、タンブ
ラー混合機などの市販の混合機が用いられる。用いられ
る崩壊剤の量および滑沢剤の含量は、通常の製剤に用い
られる量よりも若干多く、それぞれ約0.1ないし50重量%
および約0.1ないし10重量%である。得られた混合顆粒を
顆粒剤としてそのまま用いてもよいが、通常、丸剤、錠
剤、カプセル剤などの剤形に仕立てられる。好ましく
は、円形錠剤やオーバル型錠剤などの錠剤、さらに好ま
しくはオーバル型錠剤に成形される。成形には錠剤機な
どの市販の成形機が用いられる。錠剤に成形する際の打
錠圧は通常、約1ないし25kNである。円形錠剤は、通
常、直径約5ないし20mm、厚さ約1ないし10mmである。オ
ーバル型錠剤は、通常、長径約7ないし20mm、短径約5な
いし15mm、厚さ約1ないし10mmである。上記で得られた
錠剤を被覆製剤とするために、さらにフィルムコーティ
ングを施してもよい。フィルムコーティング操作として
は通常、パンコーティング装置などが使用される。フィ
ルムコーティング錠としては、円形錠剤をフィルムコー
ティングしたものやオーバル型錠剤をフィルムコーティ
ングしたものがあげられるが、好ましくはオーバル型錠
剤をフィルムコーティングしたものがあげられる。フィ
ルムコーティング液は、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロースなどのフィルムコーティング用高分子をたとえば
水などの溶媒に溶解または懸濁させることによって調製
できる。該フィルムコーティング液には、さらに、着色
剤や遮光剤を配合させることが好ましい。フィルムコー
ティング液を噴霧している時の製品（錠剤）温度は約10
ないし100℃にコントロールすることが好ましい。約30
ないし80℃にコントロールすることがより好ましく、約
40ないし60℃にコントロールすることがさらに好まし
い。また、生理活性物質顆粒と酸性化合物顆粒を混合せ
ず、別々に用いる場合として生理活性物質顆粒と酸性化
合物顆粒とを別々に包装した別包顆粒剤など、生理活性
物質顆粒と酸性化合物顆粒の層から成る多層錠あるいは
二層錠などがあげられる。さらに、本発明における生理
活性物質を製剤化するにあたり、固体分散体製剤および
油性製剤なども製剤の例として挙げられる。

【００６１】本発明の酸配合製剤は吸収性、安定性に優
れ、また生理活性物質の溶出性に優れる。

【００６２】本発明の酸配合製剤は、低毒性であるの
で、哺乳動物（例えば、ヒト，マウス，イヌ，ラット，
ウシなど）に対して安全な医薬などとして使用できる。
本発明の酸配合製剤は、抗アレルギー作用、抗ヒスタミ
ン作用、抗炎症作用、抗PAF（血小板活性化因子）作
用、好酸球化学遊走抑制作用などを有する化合物を含有
しているため、前記哺乳動物における湿疹・皮膚炎、接
触性皮膚炎、掻痒、乾燥性皮膚炎、急性蕁麻疹、痒疹な
どのアレルギー性皮膚疾患や、アトピー性皮膚炎などの
炎症性皮膚疾患などの治療または予防に用いることがで
きる。さらに、鼻腔抵抗上昇、くしゃみ、鼻汁分泌、花
粉症、上気道過敏症などの予防・治療剤および鼻閉改善
剤としても有用である。本発明の酸配合製剤の投与量
は、生理活性物質の種類と含量、剤形、生理活性物質放
出の持続時間、対象疾患、対象動物、などにより異なる
が、例えば、生理活性物質として化合物(I)またはその
塩を用いる場合、成人患者(体重60 kg)に対して、1日当
たり有効成分（化合物(I)またはその塩）に換算して通
常約0.1ないし約100mg/kg、好ましくは約1ないし約50mg
/kg、より好ましくは約1ないし約10mg/kgを1日1または2
回に分割して経口投与するのがよい。

【００６３】

【発明の実施の形態】以下に、参考例、実施例および評
価例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、これら
は本発明を限定するものではない。以下の実施例で用い
られるトウモロコシデンプン、ヒドロキシプロピルセル
ロース（HPC-L）、ステアリン酸マグネシウム、酒石
酸、クエン酸（無水）、結晶セルロース、軽質無水ケイ
酸、ポリビニルピロリドン、乳糖、滅菌タルク、クロス
カルメロースナトリウム（Ac-Di-Sol）、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール600
0、赤色三二酸化鉄、酸化チタンとしては、第十四改正
日本薬局方適合品を、コハク酸は、特級試薬を用いた。

【００６４】

【実施例】参考例１ 2-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピル
アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチル
プロピオン酸エチル 二フマル酸塩の製造 4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンプロパンアミン
4.2g と 2-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イ
ル)-2-メチルプロピオン酸エチル 1.76g とを190−200
℃ で3.5時間かきまぜた。冷後、重曹水を加え、酢酸エ
チルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネ
シウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル:メタノ
ール:トリエチルアミン(100:5:1)で溶出した。目的のフ
ラクションを集めて酢酸エチル16mL に溶かし、フマル
酸867mg をメタノール 16mL に溶かした溶液を加えて濃
縮し、残留物にアセトンを加えて析出した結晶を濾過し
て集めてアセトンで洗い、乾燥して標記化合物 2.30g
を得た。 融点 126-128 ℃ 元素分析値: C₄₁H₄₉N₅O₁₁ として 計算値 (%) :C,62.50 ; H,6.27 ; N,8.89 実測値 (%) :C,62.28 ; H,6.15 ; N,8.97 参考例２ 2-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピル
アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチル
プロピオン酸エチル 二コハク酸塩の製造 参考例１で合成した 2-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)
ピペリジノ]プロピルアミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジ
ン-2-イル]-2-メチルプロピオン酸 エチル 0.278g をエ
タノール 1mL に溶かし、コハク酸 0.118g を加えて溶
かし、減圧で濃縮した。残留物にテトラヒドロフラン
0.5mL を加えて溶かし、酢酸エチル 2mLを加えて析出し
た結晶を濾過して集めて酢酸エチルで洗い、乾燥して標
記化合物0.382g を得た。 融点 98-101 ℃ (分解) 元素分析値: C₄₁H₅₃N₅O₁₁・1/3CH₃CO₂C₂H₅ として 計算値 (%) :C,61.92 ; H,6.83 ; N,8.53 実測値 (%) :C,61.54 ; H,6.83 ; N,8.50

【００６５】参考例３ 2-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピル
アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチル
プロピオン酸エチル クエン酸塩(1:1)の製造 参考例１で合成した 2-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)
ピペリジノ]プロピルアミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジ
ン-2-イル]-2-メチルプロピオン酸 エチル 1.667g をエ
タノール 8mL に溶かし、クエン酸一水和物 0.631g を
加えて加熱して溶かし、減圧で濃縮した。残留物に酢酸
エチル 23mL を加えて析出した結晶を濾過して集めて酢
酸エチル 12mL で洗った。この結晶にメタノール 30mL
を加えて加熱して溶かし、減圧で濃縮した。残留物にエ
タノール 30mL を加えて溶かし、静置後析出した結晶を
濾過して集めてエタノール 10mL で洗い、乾燥して標記
化合物 2.01g を得た。 融点 176 ℃ (分解) 元素分析値: C₃₉H₄₉N₅O₁₀ として 計算値 (%) :C,62.64 ; H,6.60 ; N,9.36 実測値 (%) :C,62.50 ; H,6.56 ; N,9.43 参考例４ 2-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピル
アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチル
プロピオン酸の製造 2-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピル
アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチル
プロピオン酸エチル 468mg をエタノール 3mLに溶かし
1N 水酸化ナトリウム水溶液 2mL を加えて室温で15時間
かきまぜた。減圧下濃縮して残留物を水で薄め酢酸エチ
ルで洗い、水層に 1N 塩酸を加えて pH7 として酢酸エ
チル-テトラヒドロフラン(1:1)で抽出し、抽出液を飽和
食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃
縮し残留物に酢酸エチルを加えて析出した結晶を濾過し
て集めて酢酸エチルで洗い、乾燥して標記化合物 267mg
を得た。アセトンから再結晶できる。 融点 205-206 ℃ 元素分析値: C₃₁H₃₇N₅O₃ として 計算値 (%) :C,70.56 ; H,7.07 ; N,13.27 実測値 (%) :C,70.46 ; H,7.06 ; N,13.36

【００６６】参考例５ 2-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピル
アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチル
プロピオン酸ナトリウムの製造 2-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピル
アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチル
プロピオン酸 (528 mg) のメタノール (2 mL)溶液に 2
規定水酸化ナトリウム水溶液 (0.47 mL) を加え、室温
で 5 分間攪拌した。この溶液を 2-プロパノールで希釈
し減圧濃縮、残渣を 2-プロパノールに溶解し再度減圧
濃縮した。この残渣に 2-プロパノールおよびエチルエ
ーテルを加え、析出した粉末をろ取して標記化合物 (47
4 mg) を得た。 非晶形 元素分析値: C₃₁H₃₆N₅O₃Na・0.5H₂O として 計算値 (%) :C,66.65 ; H,6.68 ; N,12.54 実測値 (%) :C,66.45 ; H,6.54 ; N,12.53 参考例６ 2-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピル
アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-2-メチル
プロピオン酸二水和物（以下、化合物Aと略記する）の
製造法 4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンプロパンアミン
363.6g (1120mmol), 2-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリ
ダジン-2-イル)-2-メチルプロピオン酸エチル 200.0g
(747mmol),炭酸ナトリウム 158.4g (1490mmol) をジメ
チルスルホキシド600mL に懸濁して、窒素ガスを通じな
がら油浴(浴温165-170℃)中で加熱し、3.5時間かきまぜ
た。室温まで冷却し、酢酸エチル 2000mL と水 2000mL
を添加して分液した。有機層を水 1000mL で2回洗浄
し、有機層を減圧濃縮した。残留物にエタノール 1000m
L を添加し、減圧下濃縮して粗2-[6-[3-[4-(ジフェニル
メトキシ)ピペリジノ]プロピルアミノ]イミダゾ[1,2-b]
ピリダジン-2-イル]-2-メチルプロピオン酸エチル 588g
を油状物として得た。この油状物をエタノール 1400mL
に溶かし、水酸化ナトリウム 59.8g(1490mmol) を水 6
00mL に溶解して添加した。反応液を 60 ℃(内温)に加
熱して1時間かきまぜた。反応液を減圧下濃縮して残留
物に水 2000mL と酢酸エチル 2000mL を添加して分液し
た。水層を酢酸エチル 1000mL で2回洗浄し、水層にエ
タノール 2000mL を添加した。 1N 塩酸 1000mL を加え
て 約 pH 6 として析出した結晶を濾過して集めて、水
800mL とエタノール：水(1:1)800mL で洗浄し、乾燥し
て粗標記化合物 353.6g を得た。 HPLC 純度 面積百分
率 97.7%,収率 82.0%。ここで得られた粗標記化合物 35
3.6g にエタノール 1240mL を加えて1時間加熱還流し
た。反応液を氷冷下かきまぜ、析出した結晶を濾過して
集め、冷エタノール 930mL で洗い、乾燥した。得られ
た結晶を水 2000mL に懸濁して水浴(内温65-70℃)中で
加熱しながら1時間かきまぜた。室温まで冷やし、析出
した結晶を濾過して集め、水 1000mL で洗い、乾燥して
標記化合物 276g を得た。 融点 203-205 ℃(110-120 ℃で軟化しはじめ、再び固
化) 元素分析値: C₃₁H₃₇N₅O₃・2H₂O として 計算値 (%) :C,66.05 ; H,7.33 ; N,12.42 実測値 (%) :C,66.35 ; H,7.29 ; N,12.39

【００６７】参考例７ N-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピル
アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カルボニル]グリ
シンエチルエステルの製造 4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンプロパンアミン
1.90g と N-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-カ
ルボニル)グリシンエチルエステル 1.38g とを1-メチル
-2-ピロリドン 15mL に溶かし N-エチルジイソプロピル
アミン 0.841mL を加えて油浴中(90-100℃)で24時間か
きまぜた。冷後、氷水を加えて酢酸エチルで抽出し、抽
出液を食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減
圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに付し、酢酸エチル:メタノール:トリエチルアミン
(95:5:1)で溶出した。目的のフラクションを集めて酢酸
エチルで再結晶して標記化合物 1.28g を得た。 融点 172-174 ℃ 元素分析値: C₃₂H₃₈N₆O₄・0.5H₂O として 計算値 (%) :C,66.30 ; H,6.78 ; N,14.50 実測値 (%) :C,66.42 ; H,6.68 ; N,14.55

【００６８】参考例８ 2-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]プロピル
アミノ]-3-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イル]-
2-メチルプロピオン酸エチル 二塩酸塩の製造 4-(ジフェニルメトキシ)-1-ピペリジンプロパンアミン
2.38g と 2-(6-クロロ-3-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダ
ジン-2-イル)-2-メチルプロピオン酸エチル 1.03g とを
160℃で7.5時間かきまぜた。冷後、重曹水を加え、酢
酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、硫酸マ
グネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル:メ
タノール:トリエチルアミン(50:5:1)で溶出した。目的
のフラクションを集めて減圧下濃縮し、酢酸エチル 5mL
に溶かし、4N 塩化水素酢酸エチル溶液 0.96mL を加え
て再度濃縮した。残留物にエチルエーテルを加えて粉末
化し、濾過して集め、乾燥して標記化合物 666mg を得
た。 非晶形 元素分析値: C₃₄H₄₅N₅O₃Cl₂・1.5H₂O として 計算値 (%) :C,60.98 ; H,7.22 ; N,10.46 実測値 (%) :C,60.70 ; H,6.95 ; N,10.34

【００６９】評価例１ 化合物Aについて、20℃のBritton-Robinson緩衝液にてp
H1,3,5,7,9,11,13の各pHにおける溶解性で溶解度を測定
した。各pHの液に化合物Aを加え、5分おきに30秒激しく
撹拌し、30分の時点における生理活性物質の溶解量を測
定したものである（日局、通則記載の溶解性の確認方法
に準拠）。化合物Aは、図１に示すようにpHが中性の水
溶液中ではほとんど溶解せず、酸性側もしくはアルカリ
性で溶解度が向上する両極性化合物であることが分か
る。

【００７０】対照例１ 流動層造粒乾燥機中で化合物A（412.5 g）、乳糖（3465
g）およびトウモロコシデンプン（612.2 g）を均一に
混合後、機内でヒドロキシプロピルセルロース（HPC-
L）（138.6 g）を溶解した水溶液を噴霧して造粒し、つ
いで同機で乾燥した。得られた顆粒を、パワーミルを用
い1.5mmφパンチングスクリーンで解砕整粒した。さら
にこの顆粒を3871gとり、これにクロスカルメロースナ
トリウム（Ac-Di-Sol）（207 g）およびステアリン酸マ
グネシウム（62.1 g）を加え、タンブラー混合機で混合
して混合顆粒とした。この混合顆粒を打錠機で9.5mmφ
の杵を用いて重量300 mgに打錠し素錠とした。

【００７１】実施例１ 流動層造粒乾燥機中で化合物A（825 g）、乳糖（2087
g）およびトウモロコシデンプン（742.5 g）を均一に混
合後、機内でヒドロキシプロピルセルロース（HPC-L）
（148.5 g）を溶解した水溶液を噴霧して造粒し、つい
で同機で乾燥した。得られた顆粒を、パワーミルを用い
1.5mmφパンチングスクリーンで解砕して化合物Aの顆粒
とした。この顆粒を3181 gとり、これに粉砕した酒石酸
（690 g）、クロスカルメロースナトリウム（Ac-Di-So
l）（207 g）およびステアリン酸マグネシウム（62.1
g）を加え、タンブラー混合機で混合して混合顆粒とし
た。この顆粒を打錠機で9.5mmφの杵を用いて重量300 m
gに打錠し素錠とした。

【００７２】実施例２ クエン酸（無水）（6100 g）、結晶セルロース(アビセ
ルPH101)（2928 g）および軽質無水ケイ酸（122 g）を
均一に混合後、粉末を粉砕した。この粉砕粉末を8850 g
とり、結晶セルロース(アビセルPH302)（2832 g）、ポ
リビニルピロリドン（PVP-K30）（1708 g）、乳糖（513
3 g）およびステアリン酸マグネシウム（177 g）を加
え、タンブラー混合機で混合した。この粉末を打錠機で
9.5mmφの杵を用いて重量約300 mgに打錠し素錠とし
た。得られた素錠を、パワーミルを用い1.5mmφパンチ
ングスクリーンで解砕してクエン酸顆粒とした。これと
は別に流動層造粒乾燥機中で化合物A（1649 g）、乳糖
（2229 g）およびトウモロコシデンプン（612.2 g）を
均一に混合後、機内でヒドロキシプロピルセルロース
（HPC-L）（138.6 g）を溶解した水溶液を噴霧して造粒
し、ついで同機で乾燥した。得られた顆粒を、パワーミ
ルを用い1.5mmφパンチングスクリーンで解砕整粒し
た。この化合物Aの顆粒を3647 gとり、これにクエン酸
顆粒（3530 g）、クロスカルメロースナトリウム（Ac-D
i-Sol）（507 g）およびステアリン酸マグネシウム（11
7 g）を加え、タンブラー混合機で混合して混合顆粒と
した。この混合顆粒を打錠機で9.5mmφの杵を用いて重
量300 mgに打錠し素錠とした。

【００７３】実施例３ コハク酸（6100 g）、結晶セルロース(アビセルPH101)
（2928 g）および軽質無水ケイ酸（122 g）を均一に混
合後、粉末を粉砕した。この粉砕粉末（8850 g）に、結
晶セルロース(アビセルPH302)（2832 g）、ポリビニル
ピロリドン（PVP-K30）（1708 g）、乳糖（5133 g）お
よびステアリン酸マグネシウム（177 g）を加え、タン
ブラー混合機で混合して混合粉末とする。この粉末を打
錠機で9.5mmφの杵を用いて重量約300 mgに打錠し素錠
とした。得られた素錠を、パワーミルを用い1.5mmφパ
ンチングスクリーンで解砕してコハク酸顆粒とした。こ
れとは別に流動層造粒乾燥機中で化合物A（1649 g）、
乳糖（2229 g）およびトウモロコシデンプン（612.2
g）を均一に混合後、機内でヒドロキシプロピルセルロ
ース（HPC-L）（138.6 g）を溶解した水溶液を噴霧して
造粒し、ついで同機で乾燥した。得られた造粒物を、パ
ワーミルを用い1.5mmφパンチングスクリーンで解砕し
て整粒末とした。この整粒末を（3647 g）に、酸混合末
（3530 g）、クロスカルメロースナトリウム（Ac-Di-So
l）（507 g）およびステアリン酸マグネシウム（117
g）を加え、タンブラー混合機で混合して打錠用顆粒と
する。この顆粒を打錠機で9.5mmφの杵を用いて重量300
mgに打錠し素錠とした。

【００７４】表１に化合物Aを含有する対照例１、実施
例１、実施例２および実施例３の処方を示す。

【表１】

【００７５】評価例２ 吸収性の確認として、ビーグルイヌを用いて胃内pHの違
いによる化合物Aの吸収率の違いについて検討した。胃
内pHが低い系として製剤投与前にヒスタミン（30μg/k
g,s.c）処理した。その後ヒスタミンを1時間毎にs.c.投
与し、胃内pHを酸性域に維持した。製剤（50 mg/body）
投与15分、30分、1,2,4および8時間後にヘパリン処理し
たシリンジで採血し、血漿を分離し血中濃度を測定し
た。胃内pHが高い系として製剤投与2日前からシメチジ
ン（100 mg/body,１日2回）を経口投与し、更に製剤投
与30分前にシメチジン（100 mg/kg）を静脈内投与し
た。製剤（50 mg/body）投与15分、30分、1,2,4および8
時間後にヘパリン処理したシリンジで採血し、血漿を分
離し血中濃度を測定した。吸収性評価結果を表２に示し
た。結果から明らかなように酸性化合物を含まない対照
例１の製剤では吸収性が低下する場合においても、酸性
化合物を含む実施例１，２、３の製剤は吸収性に優れ、
吸収変動の少ない製剤であることが判明した。

【表２】

【００７６】実施例４ 表３に示す処方系において製剤を調製した。つまり、例
えば100 mg錠の場合、流動層造粒法（FD-5S、パウレッ
ク）により製した化合物A（またはジフェンヒドラミ
ン）（1597 g）、乳糖（2163 g）、トウモロコシデンプ
ン（593.6 g）、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC-
L）（134.4 g）から成る化合物A（またはジフェンヒド
ラミン）の顆粒および乾式造粒（コレクト12HUK、菊水
製作所）により製したクエン酸（無水）（1600 g）、結
晶セルロース（1152 g）、滅菌タルク（192 g）、軽質
無水ケイ酸（32 g）、乳糖（1032 g）、クロスカルメロ
ースナトリウム（Ac-Di-Sol）（240 g）、ステアリン酸
マグネシウム（96 g）から成るクエン酸顆粒を混合し、
さらにこれにクロスカルメロースナトリウム（Ac-Di-So
l）（624 g）およびステアリン酸マグネシウム（144
g）を加えて混合顆粒とした。この混合顆粒をオーバル
型（8.0×14.0 mm）の杵を用いて打錠機（コレクト19
K、菊水製作所）で製錠した。得られた錠剤に、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース（179.7 g）、ポリエチ
レングリコール6000（36 g）、酸化チタン（24g）およ
び赤色三二酸化鉄（0.32 g）からなるフィルムコーティ
ング液をパン型コーティング機（ハイコータ、フロイン
ト産業）を用いて噴霧し、フィルムコーティング錠を得
た。この際、製品温度を40℃ないし50℃になるように条
件をコントロールした。同様に、12.5 mg錠、25 mg錠、
および50 mg錠を化合物A（またはジフェンヒドラミン）
の顆粒中の化合物A（またはジフェンヒドラミン）と乳
糖含量を調節することで調製した。

【表３】

【００７７】評価例３ 実施例４で製造した化合物Aの25 mg錠および化合物Aの1
00 mg錠の安定性の評価は、各製剤10錠をガラスビン小
分けし密栓したものを、25℃で60%RHに調湿した系（相
対湿度60%）および40℃で75%RHに調湿した系（相対湿度
75%）で、それぞれ1ヶ月保存し、外観、含量、残存率、
および類縁物質の挙動について観察および測定すること
で行った。耐光性の確認は、キセノンランプ10万Luxを1
2時間錠剤に直接照射したサンプルについて類縁物質の
挙動を確認することで行った。表４に化合物Aの25 mg錠
の安定性評価についての結果を、表５に化合物Aの100mg
錠の安定性評価についての結果を示す。表４および表５
から明らかなように、有意な性状変化、含量の低下およ
び顕著な類縁物質の生成は見られず、安定性は良好であ
った。

【表４】

【表５】

【００７８】評価例４ 実施例４で製造した化合物Aの12.5 mg錠および100 mg錠
をそれぞれ10錠ずつガラスビン小分けし密栓し、25℃で
60%RHに調湿した系（相対湿度60%）および40℃で75%RH
に調湿した系（相対湿度75%）で、それぞれ1ヶ月保存し
た。また、化合物Aの100 mg錠については、10錠ずつガ
ラスビン小分けし、開栓した状態で、40℃で11%RHに調
湿した系（相対湿度11%）および40℃で33%RHに調湿した
系（相対湿度33%）においてもそれぞれ1ヶ月保存した。
保存前の錠剤および保存後の錠剤について、第十四改正
日本薬局方溶出試験第２法（パドル法）に基づき、37
℃、50rpm、pH 3.8の酢酸緩衝溶液 (900 mL) における
溶出挙動を確認した(n=3)。図２に実施例４で製造した
化合物Aの12.5 mg錠の溶出プロファイル、図３に実施例
４で製造した化合物Aの100 mg錠の溶出プロファイルを
示す。

【００７９】実施例５ 表６に示す処方系において製剤を調製した。つまり、例
えば100 mg錠の場合、流動層造粒法（FD-5S、パウレッ
ク）により製した化合物A（またはジフェンヒドラミ
ン）（1597 g）、乳糖（2163 g）、トウモロコシデンプ
ン（593.6 g）、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC-
L）（134.4 g）から成る化合物Aの顆粒および乾式造粒
（コレクト12HUK、菊水製作所）により製したクエン酸
（無水）（1600ｇ）、結晶セルロース（1152ｇ）、滅菌
タルク（192ｇ）、軽質無水ケイ酸（32ｇ）、乳糖（103
2ｇ）、クロスカルメロースナトリウム（Ac-Di-Sol）
（240ｇ）、ステアリン酸マグネシウム（96ｇ）から成
るクエン酸顆粒から1000μm以上および150μm未満の粉
末を除した顆粒を混合し、さらにこれにクロスカルメロ
ースナトリウム（Ac-Di-Sol）（624ｇ）、ステアリン酸
マグネシウム（144ｇ）を加えて混合顆粒とした。この
混合顆粒をオーバル型（8.0×14.0mm）の杵を用いて打
錠機（コレクト19K、菊水製作所）で製錠した。得られ
た錠剤に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（179.
7ｇ）、ポリエチレングリコール6000（36ｇ）、酸化チ
タン（24ｇ）、赤色三二酸化鉄（0.32ｇ）からなるフィ
ルムコーティング液をパン型コーティング機（ハイコー
タ、フロイント産業）を用いて噴霧し、フィルムコーテ
ィング錠を得た。この際、製品温度を40℃ないし50℃に
なるように条件をコントロールした。同様に、12.5mg
錠、25mg錠、および50mg錠を化合物A（またはジフェン
ヒドラミン）の顆粒中の化合物A（またはジフェンヒド
ラミン）と乳糖含量を調節することで調製した。

【表６】

【００８０】評価例５ 実施例５で製造した製剤の安定性の評価は、各錠剤10錠
をガラスビン小分けし密栓したものを、40℃で75%RHに
調湿した系（相対湿度75%）で、それぞれ1ヶ月保存し、
外観、含量、残存率、および類縁物質の挙動について観
察および測定することで行った。表７に実施例５で製造
した化合物Aの12.5 mg錠の安定性評価についての結果
を、表８に実施例５で製造した化合物Aの25 mg錠の安定
性評価についての結果を、表９に実施例５で製造した化
合物Aの50 mg錠の安定性評価についての結果を、表１０
に実施例５で製造した化合物Aの100 mg錠の安定性評価
についての結果を示す。表７〜表１０から明らかなよう
に、有意な性状変化、含量の低下および顕著な類縁物質
の生成は見られず、安定性は良好であった。

【表７】

【表８】

【表９】

【表１０】

【００８１】評価例６ 実施例５で製造した化合物Aの12.5 mg錠および100 mg錠
をそれぞれ10錠ずつガラスビン小分けし密栓し、40℃で
75%RHに調湿した系（相対湿度75%）で1ヶ月保存した。
保存前の錠剤および保存後の錠剤について、第十四改正
日本薬局方溶出試験第２法（パドル法）に基づき、37
℃、50rpm、pH 3.8の酢酸緩衝溶液 (900 mL) における
溶出挙動を確認した(n=6)。図４に実施例５で製造した
化合物Aの12.5 mg錠の溶出プロファイル、図５に実施例
５で製造した化合物Aの100 mg錠の溶出プロファイルを
示す。実施例５で製造した化合物Aの製剤は、実施例４
で製造された化合物Aの製剤と比較し、溶出プロファイ
ルの変化が少ないことが判明した。

【００８２】実施例６ 表１１に示す処方系において製剤を調製した。つまり、
例えば50 mg錠の場合、流動層造粒法（FD-5S、パウレッ
ク）により製した化合物A（またはジフェンヒドラミ
ン）（1000 g）、乳糖（1350 g）、トウモロコシデンプ
ン（371.0 g）、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC-
L）（84.0 g）から成る化合物A（またはジフェンヒドラ
ミン）の顆粒および乾式造粒（ローラーコンパクター、
Alexanderwerk）により製したクエン酸（無水）（1000
g）、結晶セルロース（480 g）、滅菌タルク（120
g）、軽質無水ケイ酸（20 g）、乳糖（645 g）、クロス
カルメロースナトリウム（Ac-Di-Sol）（150 g）、ステ
アリン酸マグネシウム（60 g）から成るクエン酸顆粒か
ら1000μm以上および150μm未満の粉末を除した顆粒を
混合し、さらにこれにクロスカルメロースナトリウム
（Ac-Di-Sol）（390 g）、結晶セルロース（240 g）、
ステアリン酸マグネシウム（60 g）を加えて混合顆粒と
した。この混合顆粒を9.5 mmφの杵を用いて打錠機（コ
レクト19K、菊水製作所）で製錠した。得られた錠剤
に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（336.825
g）、ポリエチレングリコール6000（67.5 g）、酸化チ
タン（45 g）、赤色三二酸化鉄（0.675 g）からなるフ
ィルムコーティング液をパン型コーティング機（ハイコ
ータ、フロイント産業）を用いて噴霧し、フィルムコー
ティング錠を得た。この際、製品温度を40℃ないし50℃
になるように条件をコントロールした。同様に、12.5 m
g錠、および25 mg錠を化合物A（またはジフェンヒドラ
ミン）の顆粒中の化合物A（またはジフェンヒドラミ
ン）と乳糖含量を調節することで調製した。

【表１１】

【００８３】評価例７ 実施例６で製造した製剤の安定性の評価は、各錠剤10錠
をガラスビン小分けし密栓したものを、40℃で75%RHに
調湿した系（相対湿度75%）で、それぞれ1ヶ月保存し、
外観、含量、残存率、および類縁物質の挙動について観
察および測定することで行った。表１２に実施例６で製
造した化合物Aの12.5 mg錠の安定性評価についての結果
を、表１３に実施例６で製造した化合物Aの25 mg錠の安
定性評価についての結果を、表１４に実施例６で製造し
た化合物Aの50 mg錠の安定性評価についての結果を示
す。表１２〜表１４から明らかなように、有意な性状変
化、含量の低下および顕著な類縁物質の生成は見られ
ず、安定性は良好であった。

【表１２】

【表１３】

【表１４】

【００８４】評価例８ 実施例６で製造した化合物Aの12.5 mg錠、25 mg錠およ
び50 mg錠をそれぞれ10錠ずつガラスビン小分けし密栓
し、40℃で75%RHに調湿した系（相対湿度75%）で1ヶ月
保存した。保存前の錠剤および保存後の錠剤について、
第十四改正日本薬局方溶出試験第２法（パドル法）に基
づき、37℃、50rpm、pH 3.8の酢酸緩衝溶液 (900 mL)
における溶出挙動を確認した(n=6)。図６に実施例６で
製造した化合物Aの12.5 mg錠の溶出プロファイル、図７
に実施例６で製造した化合物Aの25 mg錠の溶出プロファ
イル、図８に実施例６で製造した化合物Aの50 mg錠の溶
出プロファイルを示す。実施例６で製造した化合物Aの
製剤は、実施例４で製造された化合物Aの製剤と比較
し、溶出プロファイルの変化が少ないことが判明した。

【発明の効果】本発明の酸配合製剤は生理活性物質の消
化管吸収性が著しく改善し、安定性にも優れる。

【図面の簡単な説明】

【図１】 化合物AのpHに対する溶解性推移を示す図面
である。縦軸は溶解度(mg/mL)、横軸はpHを示す。

【図２】 実施例４で製造した化合物Aの25 mg錠の溶出
性評価結果（n=3、平均値±標準偏差）を示す図面であ
る。-▲-は保存前の錠剤、-◆-は25℃、60%RHに調湿し
た系で1ヶ月保存した錠剤、-■-は40℃、75%RHに調湿し
た系で1ヶ月保存した錠剤の溶解性を示す。縦軸は溶出
率(%)、横軸は時間（分）を示す。

【図３】 実施例４で製造した化合物Aの100 mg錠の溶
出性評価結果（n=3、平均値±標準偏差）を示す図面で
ある。-▲-は保存前の錠剤、-◆-は25℃、60%RHに調湿
した系で1ヶ月保存した錠剤、-■-は40℃、75%RHに調湿
した系で1ヶ月保存した錠剤、-×-は40℃、11%RHに調湿
した系で1ヶ月保存した錠剤、-○-は40℃、33%RHに調湿
した系で1ヶ月保存した錠剤の溶解性を示す。縦軸は溶
出率(%)、横軸は時間（分）を示す。

【図４】 実施例５で製造した化合物Aの12.5 mg錠の溶
出性評価結果（n=6、平均値±標準偏差）を示す図面で
ある。-◆-は保存前の錠剤、-■-は40℃、75%RHに調湿
した系で1ヶ月保存した錠剤の溶解性を示す。縦軸は溶
出率(%)、横軸は時間（分）を示す。

【図５】 実施例５で製造した化合物Aの100 mg錠の溶
出性評価結果（n=6、平均値±標準偏差）を示す図面で
ある。-◆-は保存前の錠剤、-■-は40℃、75%RHに調湿
した系で1ヶ月保存した錠剤の溶解性を示す。縦軸は溶
出率(%)、横軸は時間（分）を示す。

【図６】 実施例６で製造した化合物Aの12.5 mg錠の溶
出性評価結果（n=6、平均値±標準偏差）を示す図面で
ある。-◆-は保存前の錠剤、-■-は40℃、75%RHに調湿
した系で1ヶ月保存した錠剤の溶解性を示す。縦軸は溶
出率(%)、横軸は時間（分）を示す。

【図７】 実施例６で製造した化合物Aの25 mg錠の溶出
性評価結果（n=6、平均値）を示す図面である。-◆-は
保存前の錠剤、-■-は40℃、75%RHに調湿した系で1ヶ月
保存した錠剤の溶解性を示す。縦軸は溶出率(%)、横軸
は時間（分）を示す。

【図８】 実施例６で製造した化合物Aの50 mg錠の溶出
性評価結果（n=6、平均値）を示す図面である。-◆-は
保存前の錠剤、-■-は40℃、75%RHに調湿した系で1ヶ月
保存した錠剤の溶解性を示す。縦軸は溶出率(%)、横軸
は時間（分）を示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/12 Ａ６１Ｋ 47/12 47/18 47/18 47/20 47/20 47/36 47/36 Ａ６１Ｐ 37/08 Ａ６１Ｐ 37/08 // Ｃ０７Ｄ 487/04 １４４ Ｃ０７Ｄ 487/04 １４４ Ｆターム(参考） 4C050 AA01 BB05 CC07 EE03 FF02 GG01 HH04 4C076 AA31 AA36 AA40 BB01 CC07 DD28 DD41 DD42 DD43 DD51 DD57 EE30 FF34 GG14 4C086 AA01 AA02 CB05 GA13 MA01 MA05 MA35 MA41 MA52 NA11 ZB07

Claims (20)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】2-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペ
   リジノ]プロピルアミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-
   イル]-2-メチルプロピオン酸またはその塩もしくはその
   水和物と酸性化合物を配合してなる製剤。
2. 【請求項２】2-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペ
   リジノ]プロピルアミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-
   イル]-2-メチルプロピオン酸二水和物と酸性化合物を
   配合してなる請求項１記載の製剤。
3. 【請求項３】酸性化合物が固体である請求項１記載の製
   剤。
4. 【請求項４】酸性化合物の構成粒子の50%以上が50μmな
   いし1.5mmの粒子である請求項１記載の製剤。
5. 【請求項５】酸性化合物の構成粒子の50%以上が150μm
   ないし1.0mmの粒子である請求項１記載の製剤。
6. 【請求項６】酸性化合物の構成粒子中、50μm以下の粒
   子が全体の20%以下である請求項１記載の製剤。
7. 【請求項７】酸性化合物がカルボン酸、スルホン酸、酸
   性多糖および酸性アミノ酸である請求項１記載の製剤。
8. 【請求項８】酸性化合物がカルボン酸である請求項１記
   載の製剤。
9. 【請求項９】カルボン酸がフマル酸、アジピン酸、リン
   ゴ酸、酢酸、酒石酸、コハク酸またはクエン酸である請
   求項８記載の製剤。
10. 【請求項１０】カルボン酸が酒石酸、コハク酸またはク
    エン酸である請求項８記載の製剤。
11. 【請求項１１】カルボン酸がクエン酸である請求項８記
    載の製剤。
12. 【請求項１２】2-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペ
    リジノ]プロピルアミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-
    イル]-2-メチルプロピオン酸またはその塩もしくはその
    水和物1重量部に対し、酸性化合物を0.1ないし10重量部
    含有する請求項１記載の製剤。
13. 【請求項１３】錠剤である請求項１記載の製剤。
14. 【請求項１４】2-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペ
    リジノ]プロピルアミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-
    イル]-2-メチルプロピオン酸またはその塩もしくはその
    水和物を含有する顆粒と酸性化合物を含有する顆粒とを
    配合してなる請求項１記載の製剤。
15. 【請求項１５】2-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペ
    リジノ]プロピルアミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-
    イル]-2-メチルプロピオン酸またはその塩もしくはその
    水和物を含有する顆粒が50μmないし1.5mmの粒子を50%
    以上含み、かつ酸性化合物を含有する顆粒が50μmない
    し1.5mmの粒子を50%以上含む請求項１４記載の製剤。
16. 【請求項１６】2-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペ
    リジノ]プロピルアミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-
    イル]-2-メチルプロピオン酸またはその塩もしくはその
    水和物を含有する顆粒が150μmないし1.0mmの粒子を50%
    以上含み、かつ酸性化合物を含有する顆粒が150μmない
    し1.0mmの粒子を50%以上含む請求項１４記載の製剤。
17. 【請求項１７】多層錠である請求項１記載の製剤。
18. 【請求項１８】被覆製剤である請求項１３または請求項
    １７記載の製剤。
19. 【請求項１９】さらにタルクまたは／およびステアリン
    酸マグネシウムを加えてなる請求項１記載の製剤。
20. 【請求項２０】2-[6-[3-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペ
    リジノ]プロピルアミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-
    イル]-2-メチルプロピオン酸またはその塩もしくはその
    水和物を含有する顆粒と酸性化合物を含有する顆粒とを
    配合することを特徴とする請求項１記載の製剤の製造
    法。