JP2016104762A - 4環性化合物を高用量含有する製剤 - Google Patents
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Abstract
Description
ALKの異常を伴う疾患として、例えばがんおよびがん転移(非特許文献1、特許文献1)、うつ、認知機能障害(非特許文献2)等が知られており、ALK阻害剤の提供は
それらの疾患の有効な治療および予防薬を提供する。
ALK阻害作用を有する化合物として、式(I)により表わされる化合物(化合物名:9−エチル−6,6−ジメチル−8−(4−モルホリン−4−イル−ピペリジン−1−イル)−11−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリル)等が知られている(特許文献2、特許文献3、特許文献4)。
一方、水難溶性ないし不溶性化合物の薬物の血中濃度を高め、治療効果を上げるために、高用量で薬物を使用することが考えられる。しかし、経口投与製剤の服用については、一回あたりの服用個数及び服用回数を減らし、患者の利便を改善することが望まれている。そこで、1単位あたりの製剤に高含有量の薬物の含んだ製剤が必要である。
式(I)により表わされる化合物またはその塩と溶解補助剤を共存させた組成物が報告されている(特許文献4)。また、難溶性物質の溶解性および経口吸収性を改善することを目的として、ステロイドなどの難水溶性成分、界面活性剤および有機高分子を含む、水存在下で湿式造粒して得られる組成物が報告されている(特許文献5)。
また、本発明者らは、界面活性剤であるラウリル硫酸ナトリムの製法が水難溶性ないし不溶性化合物の溶出性に影響を与えることを見出した。
本発明者らは、これらの知見に基づいて、さらに研究を行い、本発明を完成するに至った。
(1−1)(i)式(I)で表わされる化合物又はその塩を含有する顆粒と、(ii)崩壊剤とを含有する医薬組成物。
(1−3)組成物全体に対し、前記(ii)の崩壊剤を5重量%以上30重量%以下含有する、(1−1)または(1−2)に記載の組成物。
(1−4)組成物全体に対し、前記(ii)の崩壊剤を7.5重量%以上含有する、(1−1)〜(1−3)のいずれかに記載の組成物。
(1−5)組成物全体に対し、前記(ii)の崩壊剤を7.5重量%以上30重量%以下含有する、(1−1)〜(1−4)のいずれかに記載の組成物。
(1−6)前記(ii)の崩壊剤が、デンプングリコール酸ナトリウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースカルシウム、炭酸水素ナトリウム、アルファー化デンプン、塩化ナトリウム、トウモロコシデンプン、クロスカルメロースナトリウム、結晶セルロース、無水ケイ酸およびカルメロースから選択される、(1−1)〜(1−5)のいずれかに記載の組成物。
(1−7)前記(ii)の崩壊剤が、崩壊剤1.0gにつき第十六改正日本薬局方溶出試験第1液を20mL添加した際にその体積が2.5倍以上となる崩壊剤である、(1−1)〜(1−6)のいずれかに記載の組成物。
(1−8)前記(ii)の崩壊剤が低置換ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースカルシウム、炭酸水素ナトリウム、及びアルファー化デンプンから選択される、(1−1)〜(1−6)のいずれかに記載の組成物。
(1−9)前記(ii)の崩壊剤がカルメロースカルシウムである、(1−1)〜(1−8)のいずれかに記載の組成物。
(1−10)前記顆粒が顆粒内に崩壊剤を含有する、(1−1)〜(1−9)のいずれかに記載の組成物。
(1−11)(i)式(I)で表わされる化合物又はその塩、及び崩壊剤を含有する顆粒と、(ii)崩壊剤とを含有する、(1−1)〜(1−9)のいずれかに記載の組成物。
(1−13)前記顆粒内に含まれる崩壊剤がが、崩壊剤1.0gにつき第十六改正日本薬局方溶出試験第1液を20mL添加した際にその体積が2.5倍以上となる崩壊剤である、(1−10)または(1−11)のいずれかに記載の組成物。
(1−15)前記顆粒内に含まれる崩壊剤がカルメロースカルシウムである(1−10)〜(1−14)のいずれかに記載の組成物。
(1−16)前記顆粒が顆粒内に溶解補助剤を含有する、(1−1)〜(1−15)のいずれかに記載の組成物。
(1−17)(i)式(I)で表わされる化合物又はその塩、崩壊剤、及び溶解補助剤を含有する顆粒と、(ii)崩壊剤とを含有する(1−1)〜(1−15)のいずれかに記載の組成物。
(1−18)前記溶解補助剤が以下の群から選択される、(1−16)または(1−17)に記載の組成物
群:
クエン酸、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フマル酸ステアリルナトリウム、メタクリル酸コポリマーLD、メチルセルロース、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸ポリオキシル40、精製セラック、デヒドロ酢酸ナトリウム、フマル酸、DL-リンゴ酸、L-アスコルビン酸ステアリン酸エステル、L-アスパラギン酸、アジピン酸、アミノアルキルメタクリレートコポリマーE、アルギン酸プロピレングリコールエステル、カゼイン、カゼインナトリウム、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルエチルセルロース、カンテン末、グァーガム、コハク酸、コポリビドン、酢酸フタル酸セルロース、酒石酸、ジオクチルソジウムスルホサクシネート、ゼイン、脱脂粉乳、トリオレイン酸ソルビタン、乳酸、乳酸アルミニウム、パルミチン酸アスコルビン酸、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ポリオキシエチレン (105) ポリオキシプロピレン (5) グリコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60、ポリオキシル35ヒマシ油、ポリ(4−スチレンスルホン酸ナトリウム)、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ポリビニルアルコール、マレイン酸、メタクリル酸コポリマーS、ラウロマクロゴール、硫酸、硫酸アルミニウム、リン酸、リン酸二水素カルシウム、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、ビニルピロリドン・酢酸ビニル共重合物、ラウロイルサルコシンナトリウム、アセチルトリプトファン、メチル硫酸ナトリウム、エチル硫酸ナトリウム、ブチル硫酸ナトリウム、オクチル硫酸ナトリウム、デシル硫酸ナトリウム、テトラデシル硫酸ナトリウム、ヘキサデシル硫酸ナトリウム、オクタデシル硫酸ナトリウム。
(1−19)前記溶解補助剤がラウリル硫酸ナトリウムである、(1−16)〜(1−18)のいずれかに記載の組成物。
(1−20)ラウリル硫酸ナトリウムが晶析により得られたものである、(1−19)に記載の組成物。
(1−21)ラウリル硫酸ナトリウムがNIKKOL SLSである、(1−19)または(1−20)に記載の組成物。
(1−22)ラウリル硫酸ナトリウムが1/8水和物の結晶である、(1−19)〜(1−21)のいずれかに記載の組成物。
(1−23)式(I)で表わされる化合物と溶解補助剤との重量比が100:2〜100:60である、(1−16)〜(1−22)のいずれかに記載の組成物。
(1−24)式(I)で表わされる化合物と溶解補助剤との重量比が、100:2〜100:30である、(1−16)〜(1−23)のいずれかに記載の組成物。
(1−25)前記顆粒が顆粒内に結合剤を含有する、(1−1)〜(1−24)のいずれかに記載の組成物。
(1−26)前記結合剤がヒドロキシプロピルセルロースである、(1−25)に記載の組成物。
(1−27)前記顆粒が湿式造粒により得られる(1−1)〜(1−26)のいずれかに記載の組成物。
(1−29)前記顆粒の平均粒子径が180μm以上である(1−1)〜(1−28)のいずれかに記載の組成物。
(1−30)前記顆粒の平均粒子径が200μm以上である(1−1)〜(1−29)のいずれかに記載の組成物。
(1−31)前記顆粒の平均粒子径が250μm以上である(1−1)〜(1−30)のいずれかに記載の組成物。
(1−33)前記顆粒のかさ密度が0.5g/mL以上であり、かつタップ密度が0.6g/mL以上である(1−1)〜(1−32)のいずれかに記載の組成物。
(1−34)組成物全体に対し、式(I)で表わされる化合物又はその塩をフリー体に換算して20〜70重量%含有する(1−1)〜(1−33)のいずれかに記載の組成物。
(1−35)組成物全体に対し、式(I)で表わされる化合物又はその塩をフリー体に換算して35〜60重量%含有する(1−1)〜(1−34)のいずれかに記載の組成物。
(1−36)式(I)で表わされる化合物又はその塩が、式(I)で表わされる化合物の一塩酸塩である、(1−1)〜(1−35)のいずれかに記載の組成物。
(1−37)式(I)で表わされる化合物の一塩酸塩が、粉末X線回折パターンにおいて8.4°、14.0°、16.7°、18.8°、23.3°付近の回折角(2θ)にピークを有することを特徴とする結晶である、(1−36)に記載の組成物。
(1−38)(1−1)〜(1−37)のいずれかに記載の組成物を含有する医薬製剤。
(1−39)経口投与製剤である、(1−38)に記載の医薬製剤。
(1−40)経口投与製剤が固形製剤である、(1−39)に記載の医薬製剤。
(1−41)固形製剤が、錠剤、カプセル剤または顆粒剤である、(1−40)に記載の医薬製剤。
(1−42)(1−1)〜(1−37)のいずれかに記載の組成物が充てんされたカプセル剤。
(1−44)単位製剤あたり、式(I)で表わされる化合物又はその塩をフリー体に換算して140mg〜190mg含有する、(1−38)〜(1−43)のいずれかに記載の製剤。
(2−2)製剤全体に対し、前記(ii)の崩壊剤を5重量%以上含有する、(2−1)に記載の製剤。
(2−3)製剤全体に対し、前記(ii)の崩壊剤を5重量%以上30重量%以下含有する、(2−1)または(2−2)に記載の製剤。
(2−4)製剤全体に対し、前記(ii)の崩壊剤を7.5重量%以上含有する、(2−1)または(2−2)に記載の製剤。
(2−5)製剤全体に対し、前記(ii)の崩壊剤を7.5重量%以上30重量%以下含有する、(2−1)〜(2−4)のいずれかに記載の製剤。
(2−6)前記(ii)の崩壊剤が、デンプングリコール酸ナトリウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースカルシウム、炭酸水素ナトリウム、アルファー化デンプン、塩化ナトリウム、トウモロコシデンプン、クロスカルメロースナトリウム、結晶セルロース、無水ケイ酸およびカルメロースから選択される、(2−1)〜(2−5)のいずれかに記載の製剤。
(2−7)前記(ii)の崩壊剤が低置換ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースカルシウム、炭酸水素ナトリウム、アルファー化デンプンから選択される、(2−1)〜(2−6)のいずれかに記載の製剤。
(2−8)前記(ii)の崩壊剤がカルメロースカルシウムである、(2−1)〜(2−7)のいずれかに記載の製剤。
(2−9)前記顆粒が顆粒内に崩壊剤を含有する、(2−1)〜(2−8)のいずれかに記載の製剤。
(2−10)(i)式(I)で表わされる化合物又はその塩、及び崩壊剤を含有する顆粒と、(ii)崩壊剤 とを含有する、(2−1)〜(2−9)のいずれかに記載の製剤。
(2−13)前記顆粒内に含まれる崩壊剤がカルメロースカルシウムである(2−9)〜(2−12)のいずれかに記載の製剤。
(2−14)前記顆粒が顆粒内に溶解補助剤を含有する、(2−1)〜(2−13)のいずれかに記載の製剤。
(2−15)(i)式(I)で表わされる化合物又はその塩、崩壊剤、及び溶解補助剤を含有する顆粒と、(ii)崩壊剤 とを含有する、(2−1)〜(2−14)のいずれかに記載の製剤。
(2−16)前記溶解補助剤が以下の群から選択される、(2−14)または(2−15)のいずれかに記載の製剤
群:
クエン酸、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フマル酸ステアリルナトリウム、メタクリル酸コポリマーLD、メチルセルロース、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸ポリオキシル40、精製セラック、デヒドロ酢酸ナトリウム、フマル酸、DL-リンゴ酸、L-アスコルビン酸ステアリン酸エステル、L-アスパラギン酸、アジピン酸、アミノアルキルメタクリレートコポリマーE、アルギン酸プロピレングリコールエステル、カゼイン、カゼインナトリウム、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルエチルセルロース、カンテン末、グァーガム、コハク酸、コポリビドン、酢酸フタル酸セルロース、酒石酸、ジオクチルソジウムスルホサクシネート、ゼイン、脱脂粉乳、トリオレイン酸ソルビタン、乳酸、乳酸アルミニウム、パルミチン酸アスコルビン酸、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ポリオキシエチレン (105) ポリオキシプロピレン (5) グリコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60、ポリオキシル35ヒマシ油、ポリ(4−スチレンスルホン酸ナトリウム)、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ポリビニルアルコール、マレイン酸、メタクリル酸コポリマーS、ラウロマクロゴール、硫酸、硫酸アルミニウム、リン酸、リン酸二水素カルシウム、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、ビニルピロリドン・酢酸ビニル共重合物、ラウロイルサルコシンナトリウム、アセチルトリプトファン、メチル硫酸ナトリウム、エチル硫酸ナトリウム、ブチル硫酸ナトリウム、オクチル硫酸ナトリウム、デシル硫酸ナトリウム、テトラデシル硫酸ナトリウム、ヘキサデシル硫酸ナトリウム、オクタデシル硫酸ナトリウム。
(2−17)前記溶解補助剤がラウリル硫酸ナトリウムである、(2−14)〜(2−16)のいずれかに記載の製剤。
(2−18)ラウリル硫酸ナトリウムが晶析により得られたものである(2−17)に記載の製剤。
(2−19)ラウリル硫酸ナトリウムが1/8水和物の結晶である、(2−17)または(2−18)に記載の製剤。
(2−20)式(I)で表わされる化合物と溶解補助剤との重量比が100:2〜100:60である、(2−14)〜(2−19)のいずれかに記載の製剤。
(2−21)式(I)で表わされる化合物と溶解補助剤との重量比が、100:2〜100:30である、(2−14)〜(2−20)のいずれかに記載の製剤。
(2−22)前記顆粒が湿式造粒により得られる(2−1)〜(2−21)のいずれかに記載の製剤。
(2−24)前記顆粒の平均粒子径が180μm以上である(2−1)〜(2−23)のいずれかに記載の製剤。
(2−25)前記顆粒の平均粒子径が200μm以上である(2−1)〜(2−24)のいずれかに記載の製剤。
(2−26)前記顆粒の平均粒子径が250μm以上である(2−1)〜(2−25)のいずれかに記載の製剤。
(2−28)前記顆粒のかさ密度が0.5g/mL以上であり、かつタップ密度が0.6g/mL以上である(2−1)〜(2−27)のいずれかに記載の製剤。
(2−29)式(I)で表わされる化合物又はその塩が、式(I)で表わされる化合物の一塩酸塩である、(2−1)〜(2−28)のいずれかに記載の製剤。
(2−30)式(I)で表わされる化合物の一塩酸塩が、粉末X線回折パターンにおいて8.4°、14.0°、16.7°、18.8°、23.3°付近の回折角(2θ)にピークを有することを特徴とする結晶である、(2−29)に記載の製剤。
(2−31)経口投与製剤である、(2−1)〜(2−30)のいずれかに記載の製剤。
(2−32)経口投与製剤が固形製剤である、(2−31)に記載の製剤。
(2−33)固形製剤が、錠剤、カプセル剤または顆粒剤である、(2−32)に記載の製剤。
(2−34)固形製剤がカプセル剤である、(2−33)に記載の製剤。
(2−35)製剤全体に対し、式(I)で表わされる化合物又はその塩をフリー体に換算して20〜70重量%含有する、(2−1)〜(2−34)のいずれかに記載の製剤。
(2−36)カプセル剤に充てんされる成分全体に対し、式(I)で表わされる化合物又はその塩をフリー体に換算して35〜60重量%含有する、(2−34)に記載の医薬製剤。
(2−37)単位製剤あたり、式(I)で表される化合物又はその塩をフリー体に換算して60mg〜240mg含有する(2−1)〜(2−36)のいずれかに記載の製剤。
(2−38)単位製剤あたり、式(I)で表わされる化合物又はその塩をフリー体に換算して140mg〜190mg含有する、(2−1)〜(2−37)のいずれかに記載の製剤。
(3−2)
前記(ii)の崩壊剤が、デンプングリコール酸ナトリウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースカルシウム、炭酸水素ナトリウム、アルファー化デンプン、塩化ナトリウム、トウモロコシデンプン、クロスカルメロースナトリウム、結晶セルロース、無水ケイ酸およびカルメロースから選択される(3−1)に記載の方法。
(3−3)
前記(ii)の崩壊剤が、崩壊剤1.0gにつき第十六改正日本薬局方溶出試験第1液を20mL添加した際にその体積が2.5倍以上となる崩壊剤である、(3−1)または(3−2)に記載の方法。
(3−4)
製剤全体に対し、前記(ii)の崩壊剤を7.5重量%以上30重量%以下含有する、(3−1)〜(3−3)のいずれかに記載の方法。
(3−5)
顆粒の平均粒子径が150μm以上1mm以下である(3−1)〜(3−4)のいずれかに記載の方法。
(3−6)
顆粒の平均粒子径が180μm以上1mm以下である(3−1)〜(3−5)のいずれかに記載の方法。
(3−7)
前記顆粒のかさ密度が0.5g/mL以上であり、かつタップ密度が0.6g/mL以上である(3−1)〜(3−6)のいずれかに記載の方法。
(3−8)
前記(i)の顆粒が顆粒内に崩壊剤を含有する、(3−1)〜(3−7)のいずれかに記載の方法。
(3−9)
前記顆粒内に含まれる崩壊剤が、デンプングリコール酸ナトリウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースカルシウム、炭酸水素ナトリウム、アルファー化デンプン、塩化ナトリウム、トウモロコシデンプン、クロスカルメロースナトリウム、結晶セルロース、無水ケイ酸およびカルメロースから選択される(3−8)に記載の方法。
(3−10)
前記顆粒内に含まれる崩壊剤が、崩壊剤1.0gにつき第十六改正日本薬局方溶出試験第1液を20mL添加した際にその体積が2.5倍以上となる崩壊剤である、(3−8)または(3−9)のいずれかに記載の方法。
(3−11)
前記顆粒が顆粒内に溶解補助剤を含有する(3−1)〜(3−10)のいずれかに記載の方法。
(3−12)
前記溶解補助剤が以下の群から選択される、(3−1)〜(3−11)のいずれかに記載の方法
群:
クエン酸、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フマル酸ステアリルナトリウム、メタクリル酸コポリマーLD、メチルセルロース、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸ポリオキシル40、精製セラック、デヒドロ酢酸ナトリウム、フマル酸、DL-リンゴ酸、L-アスコルビン酸ステアリン酸エステル、L-アスパラギン酸、アジピン酸、アミノアルキルメタクリレートコポリマーE、アルギン酸プロピレングリコールエステル、カゼイン、カゼインナトリウム、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルエチルセルロース、カンテン末、グァーガム、コハク酸、コポリビドン、酢酸フタル酸セルロース、酒石酸、ジオクチルソジウムスルホサクシネート、ゼイン、脱脂粉乳、トリオレイン酸ソルビタン、乳酸、乳酸アルミニウム、パルミチン酸アスコルビン酸、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ポリオキシエチレン (105) ポリオキシプロピレン(5) グリコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60、ポリオキシル35ヒマシ油、ポリ(4−スチレンスルホン酸ナトリウム)、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ポリビニルアルコール、マレイン酸、メタクリル酸コポリマーS、ラウロマクロゴール、硫酸、硫酸アルミニウム、リン酸、リン酸二水素カルシウム、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、ビニルピロリドン・酢酸ビニル共重合物、ラウロイルサルコシンナトリウム、アセチルトリプトファン、メチル硫酸ナトリウム、エチル硫酸ナトリウム、ブチル硫酸ナトリウム、オクチル硫酸ナトリウム、デシル硫酸ナトリウム、テトラデシル硫酸ナトリウム、ヘキサデシル硫酸ナトリウム、オクタデシル硫酸ナトリウム。
(3−13)前記溶解補助剤が晶析により得られたラウリル硫酸ナトリウムである、(3−1)〜(3−12)のいずれかに記載の方法。
(3−14)前記溶解補助剤がNIKKOL SLSである、(3−11)〜(3−13)のいずれかに記載の方法。
(3−15)
式(I)で表される化合物と溶解補助剤との重量比が100:2〜100:60である、(3−11)〜(3−14)のいずれかに記載の方法。
(3−16)
前記顆粒が顆粒内に結合剤を含有する、(3−1)〜(3−15)のいずれかに記載の方法。
(3−17)
前記結合剤がヒドロキシプロピルセルロースである、(3−16)に記載の方法。
(3−18)
製剤全体に対し、式(I)で表される化合物又はその塩をフリー体に換算して20〜70重量%含有する、(3−1)〜(3−17)のいずれかに記載の方法。
(3−19)
単位製剤あたり、式(I)で表される化合物又はその塩をフリー体に換算して60mg〜240mg含有する、(3−1)〜(3−18)のいずれかに記載の方法。
(3−20)
前記製剤が、37℃における溶出試験開始75分後の式(I)で表わされる化合物又はその塩の溶出率が65%以上の製剤である、(3−1)〜(3−19)のいずれかに記載の方法。
(3−21)
(3−1)〜(3−20)のいずれかに記載の方法により製造された製剤。
本発明の顆粒の平均粒子径は、例えば150μm以上、好ましくは180μm以上、より好ましくは200μm以上、更に好ましくは250μm以上、特に好ましくは300μm以上である。顆粒の平均粒子径の上限は、特に限定されないが、例えば1mmである。
平均粒子径は以下の工程を実施することにより得られる;(i)孔径の異なる篩(孔径:850, 500, 355, 250, 180, 106, 75, 53, 0μm)を重ねた上から、サンプリングした造粒物を加える、(ii)前記篩を3分間振盪する、(iii)前記各篩の上に残った造粒物の重量を測定する、(iv)各篩の孔径と篩下累積率から、対数正規分布近似を用いて累積率50%に相当する粒子径を算出する。粒子径が850μmを超える顆粒が10重量%以上存在する場合には、各篩の孔径と篩上累積率から、ロジンラムラー分布を用いて累積率50%に相当する粒子径を算出する。
本発明の顆粒は、かさ密度が0.5g/mL以上であり、かつタップ密度が0.6g/mL以上のものが好ましく、かさ密度が0.6g/mL以上であり、かつタップ密度が0.7g/mL以上のものがより好ましい。かさ密度及びタップ密度の上限は、特に限定されないが、1.0g/mLが好ましい。ここで、かさ密度及びタップ密度は、第十六改正日本薬局方に記載の方法に従って測定する。
本発明において、「湿式造粒」とは、水または水とアルコール等の混合液を造粒用溶剤として添加、噴霧、又は散布しながら造粒することにより、粉体を造粒する方法である。
粒子径の大きさは、湿式造粒時に使用する水又は混合液の量を増減させることにより、調整することができる。
(ii)における崩壊剤としては、デンプングリコール酸ナトリウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースカルシウム、炭酸水素ナトリウム、アルファー化デンプン、塩化ナトリウム、トウモロコシデンプン、クロスカルメロースナトリウム、結晶セルロース、無水ケイ酸、カルメロースなどが挙げられるが、崩壊剤1.0gにつき第十六改正日本薬局方溶出試験第1液を20mL添加した際にその体積が2.5倍以上となる崩壊剤が好ましく、5倍以上となる崩壊剤が更に好ましい。崩壊剤の好ましい具体例として、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースカルシウム、炭酸水素ナトリウム、及びアルファー化デンプンなどがあげられる。
(ii)における崩壊剤の使用量は、本発明の組成物全体または製剤全体に対し、例えば、5重量%以上、好ましくは7.5重量%以上、さらに好ましくは8.5重量%以上、特に好ましくは10重量%以上である。使用量の上限は、特に限定されないが、例えば30重量%、25重量%である。なお、本発明の製剤がカプセル剤やコーティング錠等といった皮膜を有する製剤である場合、前記使用量は、該皮膜により被覆される成分全体(カプセルに充てんされる成分全体、コーティングに被覆される成分全体)に対する使用量を意味する。
本発明の一つの態様において、(i)の顆粒は、式(I)で表わされる化合物又はその塩、崩壊剤、溶解補助剤、賦形剤および結合剤を含有する。当該顆粒は、さらに、滑沢剤、コーティング剤、安定化剤、矯味矯臭剤および希釈剤から選択される1以上の添加剤を含んでいてもよい。
本発明における(i)の顆粒に含まれる崩壊剤としては、デンプングリコール酸ナトリウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースカルシウム、炭酸水素ナトリウム、アルファー化デンプン、塩化ナトリウム、トウモロコシデンプン、クロスカルメロースナトリウム、結晶セルロース、無水ケイ酸、カルメロースなどが挙げられるが、崩壊剤1.0gにつき第十六改正日本薬局方溶出試験第1液を20mL添加した際にその体積が2.5倍以上となる崩壊剤が好ましく、5倍以上となる崩壊剤が更に好ましい。崩壊剤の好ましい具体例として、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースカルシウム、炭酸水素ナトリウム及びアルファー化デンプンなどがあげられる。
「界面活性剤」とは、分子内に親水性基と疎水性基を併せ持つ物質を意味する。界面活性剤には、イオン性界面活性剤および非イオン性界面活性剤が含まれる。
イオン性界面活性剤とは、水に溶解したとき、電離してイオン(電荷をもつ原子または原子団)となるイオン性界面活性剤を意味する。イオン性界面活性剤は、生成するイオンの電荷により、更に陰イオン性界面活性剤、陽イオン性界面活性剤および両性界面活性剤に分類される。本発明においては、非イオン性界面活性剤および陰イオン性活性剤が好ましい。
ビタン脂肪酸エステル(C12〜18),ショ糖脂肪酸エステルなどの糖エステル型界面活性
剤;POE脂肪酸エステル(C12〜18),POE樹脂酸エステル,POE脂肪酸ジエステ
ル(C12〜18)などの脂肪酸エステル型;POEアルキルエーテル(C12〜18)などのアルコール型;POEアルキル(C8〜12)フェニルエーテル,POEジアルキル(C8〜12)フェニルエーテル,POEアルキル(C8〜12)フェニルエーテルホルマリン縮合物などのアルキルフェノール型界面活性剤;ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレンブロックポリマー,アルキル(C12〜18)ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレンブロックポリマーエーテルなどのポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレンブロックポリマー型界面活性剤;POEアルキルアミン(C12〜18),POE脂肪酸アミド(C12〜18)などのアルキルアミン型;POE脂肪酸ビスフェニルエーテルなどのビスフェノール型界面活性剤;POAベンジルフェニル(またはフェニルフェニル)エーテル,POAスチリルフェニル(またはフェニルフェニル)エーテルなどの多芳香環型界面活性剤;POEエーテルおよびエステル型シリコンおよびフッ素系界面活性剤;POEヒマシ油,POE硬化ヒマシ油などの植物油型界面活性剤などが挙げられる。好ましくは、ステアリン酸ポリオキシル40、トリオレイン酸ソルビタン、ポリオキシエチレン (105) ポリオキシプロピレン (5) グリコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60、ポリオキシル35ヒマシ油、ラウロマクロゴールなどが挙げられる。
有機高分子とは、主に炭素を骨格とする分子量が1万以上の物質を言う。有機高分子には、動植物由来のタンパク質、多糖類、および、合成樹脂などが含まれる。
有機高分子のうち水に対する溶解度が1g/100g以上の高分子を水溶性高分子と言う。具体的には、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、アルギン酸プロピレングリコールエステル、カゼインナトリウム、カルボキシビニルポリマー、カンテン末、グァーガム、コポリビドン、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ポリビニルアルコールなどが挙げられる。
有機高分子のうち胃液のpHである 1.2〜3.5の酸性条件下で溶けるものを胃溶性高分子、腸内のpH6〜8で速やかに溶解するものは、腸溶性高分子と称する。胃溶性高分子としては、アミノアルキルメタクリレートコポリマーE、またはポリビニルアセタールジエチルアミノアセテートなど、腸溶性高分子としては、メタクリル酸コポリマーLD(乳濁液)、メタクリル酸コポリマーS、精製セラック、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース(セラフェート)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カゼイン、ゼインなどが挙げられる。
pH調整剤としては、アジピン酸、クエン酸、クエン酸三ナトリウム、グルコン酸、グルコン酸ナトリウム、グルコノデルタラクトン、グルコン酸カリウム、コハク酸、コハク酸一ナトリウム、コハク酸二ナトリウム、酢酸ナトリウム、L-酒石酸、L-酒石酸水素カリウム、L-酒石酸ナトリウム、DL-酒石酸、DL-酒石酸水素カリウム、DL-酒石酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム(無水)、炭酸ナトリウム、二酸化炭素、乳酸、乳酸ナトリウム、氷酢酸、ピロリン酸二水素二ナトリウム、フマル酸、フマル酸一ナトリウム、DL-リンゴ酸、DL‐リンゴ酸ナトリウム、リン酸、リン酸二水素カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸水素二ナトリウムなどが挙げられる。
好ましくは、アジピン酸、クエン酸、グルコン酸、グルコノデルタラクトン、コハク酸、L-酒石酸、DL-酒石酸、二酸化炭素、乳酸、氷酢酸、フマル酸、DL-リンゴ酸、リン酸などの酸剤である。
本発明において、溶解補助剤は、2種以上を適宜の割合で組み合わせて用いてもよい。
クエン酸、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フマル酸ステアリルナトリウム、メタクリル酸コポリマーLD、メチルセルロース、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸ポリオキシル40、精製セラック、デヒドロ酢酸ナトリウム、フマル酸、DL-リンゴ酸、L-アスコルビン酸ステアリン酸エステル、L-アスパラギン酸、アジピン酸、アミノアルキルメタクリレートコポリマーE、アルギン酸プロピレングリコールエステル、カゼイン、カゼインナトリウム、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルエチルセルロース、カンテン末、グァーガム、コハク酸、コポリビドン、酢酸フタル酸セルロース、酒石酸、ジオクチルソジウムスルホサクシネート、ゼイン、脱脂粉乳、トリオレイン酸ソルビタン、乳酸、乳酸アルミニウム、パルミチン酸アスコルビン酸、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ポリオキシエチレン (105) ポリオキシプロピレン (5) グリコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60、ポリオキシル35ヒマシ油、ポリ(4−スチレンスルホン酸ナトリウム)、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ポリビニルアルコール、マレイン酸、メタクリル酸コポリマーS、ラウロマクロゴール、硫酸、硫酸アルミニウム、リン酸、リン酸二水素カルシウム、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、ビニルピロリドン・酢酸ビニル共重合物、ラウロイルサルコシンナトリウム、アセチルトリプトファン、メチル硫酸ナトリウム、エチル硫酸ナトリウム、ブチル硫酸ナトリウム、オクチル硫酸ナトリウム、デシル硫酸ナトリウム、テトラデシル硫酸ナトリウム、ヘキサデシル硫酸ナトリウム、オクタデシル硫酸ナトリウム
クエン酸、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタクリル酸コポリマーLD、メチルセルロース、ラウリル硫酸ナトリウム、精製セラック、デヒドロ酢酸ナトリウム、フマル酸、DL-リンゴ酸、L-アスコルビン酸ステアリン酸エステル、L-アスパラギン酸、アジピン酸、アルギン酸プロピレングリコールエステル、カゼイン、カゼインナトリウム、カルボキシメチルエチルセルロース、コハク酸、コポリビドン、ジオクチルソジウムスルホサクシネート、乳酸、乳酸アルミニウム、パルミチン酸アスコルビン酸、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60、ポリオキシル35ヒマシ油、ポリ(4−スチレンスルホン酸ナトリウム)、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ポリビニルアルコール、メタクリル酸コポリマーS、ラウロマクロゴール、硫酸、硫酸アルミニウム、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、ビニルピロリドン・酢酸ビニル共重合物、アセチルトリプトファン、デシル硫酸ナトリウム、テトラデシル硫酸ナトリウム、オクタデシル硫酸ナトリウム
クエン酸、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタクリル酸コポリマーLD、メチルセルロース、ラウリル硫酸ナトリウム、精製セラック、デヒドロ酢酸ナトリウム、フマル酸、DL-リンゴ酸、L-アスパラギン酸、アジピン酸、アルギン酸プロピレングリコールエステル、カゼインナトリウム、カルボキシメチルエチルセルロース、コハク酸、コポリビドン、ジオクチルソジウムスルホサクシネート、乳酸、乳酸アルミニウム、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ポリ(4−スチレンスルホン酸ナトリウム)、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、メタクリル酸コポリマーS、硫酸、硫酸アルミニウム、ビニルピロリドン・酢酸ビニル共重合物
本発明の組成物又は製剤に含まれる溶解補助剤は、式(I)で表わされる化合物(フリー体)に対し、2重量%〜60重量%であることが好ましく、20重量%〜60重量%であることが更に好ましい。
なお、本発明の製剤がカプセル剤やコーティング錠等といった皮膜を有する製剤である場合、前記使用量は、該皮膜により被覆される成分全体(カプセルに充てんされる成分全体、コーティングで被覆される成分全体)に対する使用量を意味する。
なお、本発明の製剤がカプセル剤やコーティング錠等といった皮膜を有する製剤である場合、前記使用量は、該皮膜により被覆される成分全体(カプセルに充てんされる成分全体、コーティングで被覆される成分全体)に対する使用量を意味する。
本発明の顆粒に任意に含まれる矯味矯臭剤としては、例えば通常使用される、甘味料、酸味料、香料等を挙げることができる。
本発明において「医薬製剤」とは、疾患の治療・予防などのための製剤を意味する。
本発明において「経口投与製剤」とは、経口的に投与することができる製剤を意味する。経口投与とは、製剤が胃腸管に入るように嚥下することを意味し、活性成分は主に腸管から吸収される。
経口投与製剤としては、具体的には、錠剤、カプセル剤、液剤、散剤、トローチ剤、咀嚼剤、顆粒剤、ゲル剤、フィルム剤、噴霧剤などの固形製剤ならびに液状製剤を含む。液状製剤としては、例えば、懸濁剤、液剤、シロップ剤およびエリキシル剤などが挙げられる。このような製剤は、軟質または硬質カプセル剤における充填剤として用いることができ、一般的には、担体として、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、または適当な油、ならびに1種または複数の乳化剤および/または懸濁化剤などが用いられる。また、液状製剤は、固体状の、例えば、分包された本発明の医薬組成物を水等の担体に溶解することによって調製することができる。
本発明において、式(I)で表される化合物の塩としては、塩酸塩が好ましく、一塩酸塩がより好ましい。
式(I)で表される化合物またはその塩は、特許文献2〜4に記載の方法等により製造することができる。
本発明において、式(I)で表される化合物またはその塩には、水和物、製薬学的に許容可能な各種溶媒和物や結晶多形が含まれる。
I型結晶は、式(I)で表わされる化合物を、エタノールおよび塩酸の混合液(式(I)の化合物に対し1モル当量以上の塩酸を含む)へ、混合液温度を約35℃以上に保ちながら滴下することにより取得することができる。
I型結晶の粉末X線回折の測定結果の一例を図1に示し、粉末X線回折パターンにおけるピークの一例を以下に示す。
粉末X線回折分析の測定条件の一例を以下に示す:
測定装置:X’Pert−Pro MPD(PANalytical製)
対陰極:Cu
管電圧:45kV
管電流:40mA
ステップ幅:0.017
走査軸:2θ
ステップあたりのサンプリング時間:43秒
走査範囲:3〜40°
本発明において、「溶出性の良好な組成物又は製剤」、「溶出性を改善した製剤」は、例えば37℃における溶出試験開始75分後の薬物溶出率が65%以上、好ましくは37℃における溶出試験開始75分後の薬物溶出率が70%以上、更に好ましくは37℃における溶出試験開始30分後の薬物溶出率が40%以上かつ75分後の薬物溶出率が65%以上、特に好ましくは37℃における溶出試験開始30分後の薬物溶出率が40%以上かつ75分後の薬物溶出率が70%以上の組成物又は製剤である。前記溶出試験においては、試験液にポリオキシエチレン(10)オクチルフェニルエーテル4%を含む第十六改正日本薬局方溶出試験第1液900mLを用い、第十六改正日本薬局方溶出試験パドル法にて、毎分100回転で試験を行う。
1)式(I)により示される化合物を、崩壊剤、溶解補助剤、賦形剤、及び結合剤などの添加剤と共に混合した後、溶媒(例えば精製水やエタノール、またはその混合液など)を添加あるいは噴霧しながら造粒する。得られる造粒物(顆粒)に、(ii)の崩壊剤、任意に適量の滑沢剤、流動化剤等の添加剤を加えて混合後、カプセルに充てん、あるいは圧縮成形等することによって、本発明の製剤を製造する。
2)式(I)により示させる化合物を、崩壊剤、溶解補助剤,賦形剤などの添加剤と共に混合した後、結合剤と必要に応じて他の添加剤を溶媒(例えば精製水やエタノール、またはその混合液など)に分散または溶解して得られる液を添加あるいは噴霧しながら造粒する。得られる造粒物(顆粒)に、(ii)の崩壊剤、任意に適量の滑沢剤、流動化剤等の添加剤を加えて混合後、カプセルに充てん、あるいは圧縮成形等することによって、本発明の製剤を製造する。
上記1)および2)の方法において、湿式造粒法の代わりに乾式造粒法あるいは加熱造粒法等により造粒した顆粒を使用してもよい。
糖衣基剤としては、例えば白糖、エリスリトール等の糖あるいは糖アルコールが用いられ、さらに、タルク、沈降炭酸カルシウム、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、カルナバロウなどから選ばれる1種または2種以上を併用してもよい。
コーティング剤としては、例えば、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、セラック、タルク、カルナウバロウ、パラフィン等を挙げることができる。
腸溶性フィルムコーティング基剤としては、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース フタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースなどのセルロース系高分子;メタアクリル酸コポリマーL〔オイドラギットL(商品名)、エボニックデグサ社〕、メタアクリル酸コポリマーLD〔オイドラギットL−30D55(商品名)、エボニックデグサ社〕、メタアクリル酸コポリマーS〔オイドラギットS(商品名)、エボニックデグサ社〕などのアクリル酸系高分子;セラックなどの天然物などが挙げられる。
徐放性フィルムコーティング基剤としては、例えばエチルセルロースなどのセルロース系高分子;アミノアルキルメタアクリレートコポリマーRS〔オイドラギットRS(商品名)、エボニックデグサ社〕、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル共重合体懸濁液〔オイドラギットNE(商品名)、エボニックデグサ社〕などのアクリル酸系高分子;酢酸セルロースなどが挙げられる。
コーティング剤には、溶出速度調節のための水溶性物質、可塑剤等を必要に応じて加えても良い。水溶性物質としてはヒドロキシプロピルメチルセルロース等の水溶性高分子類やマンニトール等の糖アルコール類、白糖や無水マルトース等の糖類、ショ糖脂肪酸エステルやポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリソルベート、ラウリル硫酸ナトリウム等の界面活性剤類等から選択される1種以上を用いることができる。可塑剤としてはアセチル化モノグリセリド、クエン酸トリエチル、トリアセチン、セバシン酸ジブチル、セバシン酸ジメチル、中鎖脂肪酸トリグリセリド、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸トリブチル、クエン酸アセチルトリブチル、アジピン酸ジブチル、オレイン酸、オレイノール等から選択される1種以上を用いることができる。
好ましくは、錠剤、カプセル剤、顆粒剤または散剤による経口投与である。
本発明の組成物は、組成物全体に対し、式(I)で表わされる化合物又はその塩をフリー体に換算して、例えば20〜70%、好ましくは30〜60%、さらに好ましくは35〜60重量%含有する。
本発明の製剤は、製剤全体に対し、式(I)で表わされる化合物又はその塩をフリー体に換算して、例えば20〜70%、好ましくは30〜60%、さらに好ましくは35〜60重量%含有する。なお、本発明の製剤がカプセル剤やコーティング錠等といった皮膜を有する製剤である場合、前記含有量は、該皮膜により被覆される成分全体(カプセルに充てんされる成分全体、コーティングで被覆される成分全体)に対する含有量を意味する。すなわち、本発明の製剤がカプセル剤の場合、カプセル剤に充てんされる成分全体に対し、式(I)で表わされる化合物又はその塩をフリー体に換算して、例えば20〜70重量%、好ましくは30〜60%、さらに好ましくは35〜60重量%含有する。
本発明の製剤は、好ましくは、単位製剤あたり、式(I)で表わされる化合物又はその塩をフリー体に換算して、例えば60〜240mg、好ましくは100mg〜200mg、更に好ましくは140mg〜190mg含有する。
(4−1)
水難溶性または不溶性の化合物とラウリル硫酸ナトリウムとを含有する医薬製剤であって、前記ラウリル硫酸ナトリウムが晶析により得られたものである、製剤。
(4−2)
ラウリル硫酸ナトリウムが1/8水和物の結晶である、(4−1)に記載の製剤。
(4−3)
水難溶性または不溶性の化合物の溶出性を改善した医薬製剤の製造方法であって、晶析したラウリル硫酸ナトリウム、及び任意により他の添加剤を前記化合物に配合することを特徴とする、前記方法。
(4−4)
水難溶性または不溶性の化合物の溶出性を改善した医薬製剤の製造方法であって、ラウリル硫酸ナトリウムとしてNIKKOL SLS、及び任意により他の添加剤を前記化合物に配合することを特徴とする、前記方法。
(4−5)
水難溶性または不溶性の化合物を含有する医薬製剤について、当該化合物の溶出性を改善する方法であって、晶析により得られたラウリル硫酸ナトリウム、及び任意により他の添加剤を前記化合物に配合することを特徴とする、前記方法。
(4−6)
水難溶性または不溶性の化合物を含有する医薬製剤について、当該化合物の溶出性を改善する方法であって、ラウリル硫酸ナトリウムとしてNIKKOL SLS、及び任意により他の添加剤を前記化合物に配合することを特徴とする、前記方法。
(4−7)
ラウリル硫酸ナトリウムが1/8水和物の結晶である、(4−3)〜(4−6)のいずれかに記載の方法。
前記賦形剤としては、例えば、トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、コムギコデンプン、コメデンプン、部分アルファー化デンプン、アルファ−化デンプン、有孔デンプン等のデンプン類;乳糖水和物、果糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビトール等の糖または糖アルコール類:無水リン酸水素カルシウム、結晶セルロース、沈降炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウムなどが挙げられる。前記崩壊剤としては、例えば前記賦形剤と同様の化合物及びクロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンのような化学修飾されたデンプン・セルロース類を挙げることができる。崩壊剤の具体例としては、例えばデンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ等が用いられる。前記結合剤としては、例えばポリビニルピロリドン、マクロゴール及び前記賦形剤と同様の化合物を挙げることができる。結合剤の具体例としては、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース,ポビドン(ポリビニルピロリドン)、アラビアゴム末などが挙げられる。前記滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、蔗糖脂肪酸エステル、フマル酸ステアリルナトリウムなどが挙げられる。
実施例1〜7:SLSの添加および処方量と原薬の溶解性との関係
(1)製剤の製造
表2に記載の各成分量に従い,ラウリル硫酸ナトリウム(SLS)の量を変更した6処方の製剤を調製した。それぞれ顆粒処方成分を高速撹拌造粒機に仕込み予混合し,適切な量の精製水を噴霧して撹拌造粒した後,真空乾燥し,乾燥末を得た。乾燥末を整粒機にて整粒し,得られた整粒末と後末成分(カルメロースカルシウム,ステアリン酸マグネシウム)を混合機にて混合し,配合末を得た。この配合末をカプセルに充填し,カプセル剤を製造した。
実施例1〜4及び7について,試験液にポリオキシエチレン(10)オクチルフェニルエーテル5%を含む日本薬局方溶出試験第1液900mLを用いて,日本薬局方溶出試験パドル法にて,37℃毎分100回転で試験を行った時の溶出プロファイルを図2に示す。実施例1及び4〜7について,試験液にポリオキシエチレン(10)オクチルフェニルエーテル4%を含む日本薬局方溶出試験第1液900mLを用いて,日本薬局方溶出試験パドル法にて,37℃毎分100回転で試験を行った時の溶出プロファイルを図3に示す。
(3)結論
図2及び図3の溶出プロファイルが示す通り,製剤中にSLSを含まない実施例7に対し,SLSを含む実施例1〜6はいずれも溶出が向上していた。具体的には,製剤中のSLS量が多いほど溶出性が改善する傾向にあること,特に図3の実施例6及び7の比較から分かるように,製剤処方中にSLSをわずかでも含むことで,溶出性の顕著な改善が認められることが示された。
(1)製剤製造
表3に記載の各成分量に従い,精製水量を調製することで,顆粒の粒子径が異なる2処方の製剤を調製した。それぞれ顆粒処方成分を高速撹拌造粒機に仕込み予混合し,表2に示した精製水を噴霧して撹拌造粒した後,真空乾燥し,乾燥末を得た。乾燥末を整粒機にて整粒し,得られた整粒末と後末成分(カルメロースカルシウム,ステアリン酸マグネシウム)を混合機にて混合し,配合末を得た。この配合末をカプセルに充填し,カプセル剤を製造した。
整粒末の粒度分布を測定したところ,実施例8は平均粒子径が172μm,実施例9は300μmであった。実施例8及び9について,試験液にポリオキシエチレン(10)オクチルフェニルエーテル5%を含む日本薬局方溶出試験第1液900mLを用いて,日本薬局方溶出試験パドル法にて,37℃毎分100回転で試験を行った時の溶出プロファイルを図4に示す。
なお、平均粒子径は、孔径の異なる篩(孔径:850, 500, 355, 250, 180, 106, 75, 53, 0μm)を重ねた上から、サンプリングした造粒物6gを加え、3分間振盪後、各篩の上に残った造粒物の重量を測定し、各篩の孔径と篩下累積率から、対数正規分布近似を用いて累積率50%に相当する粒子径を算出することにより、得た。
(3)結論
図3に示すように,顆粒の粒子径が大きい実施例9の方が,溶出性が向上していることが示された。
顆粒の粒子径が大きいと溶出性が低下することが報告されている(大野育正、「医薬品の溶出特性に影響する造粒工程の製造パラメーターに関する製剤学的研究」、http://mitizane.ll.chiba-u.jp/metadb/up/irwg10/IY-K-Y-049.pdf、Internatinal Journal of Pharmaceutics 338 (2007)79-86)。粒子径の大きい顆粒を含有する製剤の方が溶出性が向上したことは、全く予想外のことであった。
(1)製剤製造
表4に記載の各成分量に従い,後末成分に加えるカルメロースカルシウムの量を変化させた5 処方の製剤を調製した。それぞれ顆粒処方成分を高速撹拌造粒機に仕込み予混合し,適切な量の精製水を噴霧して撹拌造粒した後,真空乾燥し,乾燥末を得た。乾燥末を整粒機にて整粒し,得られた整粒末と後末成分(カルメロースカルシウム)を混合し,配合末を得た。この配合末をカプセルに充填し,カプセル剤を製造した。
実施例10〜14について,試験液にポリオキシエチレン(10)オクチルフェニルエーテル7%を含む日本薬局方溶出試験第1液900mLを用いて,日本薬局方溶出試験パドル法にて,37℃毎分100回転で試験を行った時の溶出プロファイルを図5に示す。
(3)結論
図5に示すように,後末を加えた処方を比較した結果,後末量として3−5重量%では,後末を加えない場合に対してわずかに溶出の改善が認められ,10重量%以上を加えることで,溶出性の顕著な改善が認められた。
(1)製剤製造
実施例10で調製した顆粒に対し,表5に記載の後末成分(計11種類,実施例15〜25)をそれぞれ加えて混合し,配合末を得た。配合比率は実施例10で得られた顆粒を9重量部とし,後末が1重量部の割合となるように配合した。この配合末をカプセルに充填し,カプセル剤を製造した。
実施例10及び15〜25について,試験液にポリオキシエチレン(10)オクチルフェニルエーテル7%を含む日本薬局方溶出試験第1液900mLを用いて,日本薬局方溶出試験パドル法にて,37℃毎分100回転で試験を行った時の溶出プロファイルを図6−1および図6−2に示す。
(3)結論
図6に示したように溶出性が高い崩壊剤は,低置換ヒドロキシプロピルセルロース(実施例16),カルメロースカルシウム(実施例17),炭酸水素ナトリウム(実施例18),アルファー化デンプン(実施例19)であることが示された。
崩壊剤1.0gにつき日本薬局方溶出試験第1液を20mL添加した際に、低置換ヒドロキシプロピルセルロース及びカルメロースカルシウムはその体積が5倍以上になることが、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム及びアルファー化デンプンはその体積が2.5倍以上になることが確認された。
(1)製剤製造
崩壊剤として,低置換ヒドロキシプロピルセルロース及びカルメロースカルシウムを用い,表6に記載の各成分量に従い,崩壊剤の種類を変更した2処方の製剤を調製した。それぞれ顆粒処方成分を高速撹拌造粒機に仕込み予混合し,適切な量の精製水を噴霧して撹拌造粒した後,真空乾燥し,乾燥末を得た。乾燥末を整粒機にて整粒し,得られた整粒末と後末成分を混合機にて混合し,配合末を得た。この配合末をカプセルに充填し,カプセル剤を製造した。なお実施例26は実施例1と同じ処方成分である。
実施例26及び27について,試験液にポリオキシエチレン(10)オクチルフェニルエーテル5%を含む日本薬局方溶出試験第1液900mLを用いて,日本薬局方溶出試験パドル法にて,37℃毎分100回転で試験を行った時の溶出プロファイルを図7に示す。
図7に示したように崩壊剤に低置換ヒドロキシプロピルセルロースおよびカルメロースカルシウムのいずれも溶出性は良いことが示されており,個々のバラつき加味すると,カルメロースカルシウムの方が,なお良いことが示された。
(1)製剤製造
ラウリル硫酸ナトリウムとして異なる商品を用い,表7に記載の各成分量に従い,2処方の製剤を調製した。それぞれ顆粒処方成分を高速撹拌造粒機に仕込み予混合し,適切な量の精製水を噴霧して撹拌造粒した後,真空乾燥し,乾燥末を得た。乾燥末を整粒機にて整粒し,得られた整粒末と後末成分を混合機にて混合し,配合末を得た。この配合末をカプセルに充填し,カプセル剤を製造した。なお、これらの実施例にて使用したラウリル硫酸ナトリウムの結晶形を粉末X線回折にて分析したところ、1/8水和物であることが確認された。
実施例28及び29について,試験液にポリオキシエチレン(10)オクチルフェニルエーテル4%を含む日本薬局方溶出試験第1液900mLを用いて,日本薬局方溶出試験パドル法にて,37℃毎分100回転で試験を行った時の溶出プロファイルを図8に示す。
図8に示したように,NIKKOL SLS(日光ケミカルズ)を用いた製剤は,Kolliphor (R) SLS Fine(BASF)によって得られたラウリル硫酸ナトリウムを用いた製剤よりも,予想外にも溶出性が高いことが示された。
これらの実施例にて使用したラウリル硫酸ナトリウムの性状を光学顕微鏡などにより観察した結果、NIKKOL SLS(日光ケミカルズ)は晶析により得られたものであり、Kolliphor (R) SLS Fine(BASF)はスプレードライにより得られたものと考察された。このことから、ラウリル硫酸ナトリウムの製法が製剤の溶出性に影響を与えることが考察された。
実施例1〜9、26及び27の製剤処方における顆粒のかさ密度及びタップ密度を第十六改正日本薬局方第2法により測定した。結果を表8に示す。
9−エチル−6,6−ジメチル−8−(4−モルホリン−4−イル−ピペリジン−1−イル)−11−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリル400gをメチルエチルケトン4.8L、酢酸1.44Lおよび蒸留水1.68Lの混合溶媒に室温にて溶解しこの溶液をエタノール12Lおよび2N塩酸0.8Lの混合物中に60℃で滴下した。析出した固体を濾取しエタノール2Lで洗浄乾燥し標題の化合物の一塩酸塩のI型結晶357gを得た。
参考例2:粉末X線回折分析
9−エチル−6,6−ジメチル−8−(4−モルホリン−4−イル−ピペリジン−1−イル)−11−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリル一塩酸塩のI型結晶について粉末X線回折を以下の条件により測定した。I型結晶の測定結果を図1に示す。
測定装置:X’Pert−Pro MPD(PANalytical製)
対陰極:Cu
管電圧:45kV
管電流:40mA
ステップ幅:0.017
走査軸:2θ
ステップあたりのサンプリング時間:43秒
走査範囲:3〜40°
Claims (38)
- (i)式(I)で表わされる化合物又はその塩を含有する顆粒と、(ii)崩壊剤とを含有する医薬組成物。
- 前記組成物全体に対し、前記(ii)の崩壊剤を5重量%以上含有する、請求項1に記載の組成物。
- 前記組成物全体に対し、前記(ii)の崩壊剤を7.5重量%以上含有する、請求項1または2に記載の組成物。
- 前記(ii)の崩壊剤が、デンプングリコール酸ナトリウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースカルシウム、炭酸水素ナトリウム、アルファー化デンプン、塩化ナトリウム、トウモロコシデンプン、クロスカルメロースナトリウム、結晶セルロース、無水ケイ酸およびカルメロースから選択される、請求項1〜3のいずれかに記載の組成物。
- 前記(ii)の崩壊剤が低置換ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースカルシウム、炭酸水素ナトリウム、アルファー化デンプンから選択される、請求項1〜4のいずれかに記載の組成物。
- 前記顆粒が顆粒内に崩壊剤を含有する、請求項1〜5のいずれかに記載の組成物。
- 前記顆粒内に含まれる崩壊剤がデンプングリコール酸ナトリウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースカルシウム、炭酸水素ナトリウム、アルファー化デンプン、塩化ナトリウム、トウモロコシデンプン、クロスカルメロースナトリウム、結晶セルロース、無水ケイ酸およびカルメロースから選択される、請求項6に記載の組成物。
- 前記顆粒内に含まれる崩壊剤がカルメロースカルシウムおよび低置換ヒドロキシプロピルセルロース、およびデンプングリコール酸ナトリウムから選択される、請求項7に記載の組成物。
- 前記顆粒が顆粒内に溶解補助剤を含有する、請求項1〜8のいずれかに記載の組成物。
- 前記溶解補助剤がラウリル硫酸ナトリウムである、請求項9に記載の組成物。
- ラウリル硫酸ナトリウムが晶析により得られたものである、請求項10に記載の組成物。
- 式(I)で表わされる化合物と溶解補助剤との重量比が100:2〜100:60である、請求項9〜11のいずれかに記載の組成物。
- 前記顆粒が顆粒内に結合剤を含有する、請求項1〜12のいずれかに記載の組成物。
- 前記結合剤がヒドロキシプロピルセルロースである、請求項13に記載の組成物。
- 前記顆粒の平均粒子径が150μm以上である請求項1〜14のいずれかに記載の組成物。
- 前記顆粒の平均粒子径が200μm以上である請求項1〜15のいずれかに記載の組成物。
- 組成物全体に対し、式(I)で表わされる化合物又はその塩をフリー体に換算して20〜70重量%含有する請求項1〜16のいずれかに記載の組成物。
- 組成物全体に対し、式(I)で表わされる化合物又はその塩をフリー体に換算して35〜60重量%含有する請求項1〜16のいずれかに記載の組成物。
- 請求項1〜18のいずれかに記載の組成物を含有する医薬製剤。
- 単位製剤あたり、式(I)で表わされる化合物又はその塩をフリー体に換算して60mg〜240mg含有する、請求項19に記載の製剤。
- 単位製剤あたり、式(I)で表わされる化合物又はその塩をフリー体に換算して140mg〜190mg含有する、請求項19または20に記載の製剤。
- (i)式(I)で表わされる化合物又はその塩を含有する顆粒を造粒し、(ii)後末として崩壊剤、および任意により他の添加剤を配合することを特徴とする、式(I)で表わされる化合物又はその塩の溶出性を改善した製剤の製造方法。
- 前記(ii)の崩壊剤が、デンプングリコール酸ナトリウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースカルシウム、炭酸水素ナトリウム、アルファー化デンプン、塩化ナトリウム、トウモロコシデンプン、クロスカルメロースナトリウム、結晶セルロース、無水ケイ酸およびカルメロースから選択される請求項22に記載の方法。
- 製剤全体に対し、前記(ii)の崩壊剤を7.5重量%以上30重量%以下含有する、請求項22または23に記載の方法。
- 顆粒の平均粒子径が150μm以上1mm以下である請求項22〜24のいずれかに記載の方法。
- 顆粒の平均粒子径が180μm以上1mm以下である請求項22〜25のいずれかに記載の方法。
- 前記(i)の顆粒が顆粒内に崩壊剤を含有する、請求項22〜26のいずれかに記載の方法。
- 前記顆粒内に含まれる崩壊剤が、デンプングリコール酸ナトリウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースカルシウム、炭酸水素ナトリウム、アルファー化デンプン、塩化ナトリウム、トウモロコシデンプン、クロスカルメロースナトリウム、結晶セルロース、無水ケイ酸およびカルメロースから選択される請求項27に記載の方法。
- 前記顆粒が顆粒内に溶解補助剤を含有する請求項22〜28のいずれかに記載の方法。
- 前記溶解補助剤が晶析により得られたラウリル硫酸ナトリウムである、請求項29に記載の方法。
- 前記溶解補助剤がNIKKOL SLSである請求項29または30に記載の方法。
- 式(I)で表される化合物と溶解補助剤との重量比が100:2〜100:60である、請求項29〜31のいずれかに記載の方法。
- 前記顆粒が顆粒内に結合剤を含有する、請求項22〜32のいずれかに記載の方法。
- 前記結合剤がヒドロキシプロピルセルロースである、請求項33に記載の方法。
- 単位製剤あたり、式(I)で表される化合物又はその塩をフリー体に換算して60mg〜240mg含有する、請求項22〜34のいずれかに記載の方法。
- 水難溶性または不溶性の化合物とラウリル硫酸ナトリウムとを含有する医薬製剤であって、前記ラウリル硫酸ナトリウムが晶析により得られたものである、前記製剤。
- 水難溶性または不溶性の化合物の溶出性を改善した医薬製剤の製造方法であって、晶析したラウリル硫酸ナトリウム、及び任意により他の添加剤を前記化合物に配合することを特徴とする、前記方法。
- 水難溶性または不溶性の化合物を含有する医薬製剤について、当該化合物の溶出性を改善する方法であって、晶析により得られたラウリル硫酸ナトリウム、及び任意により他の添加剤を前記化合物に配合することを特徴とする、前記方法。
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