JP5859712B1 - ４環性化合物を高用量含有する製剤 - Google Patents

Abstract

９−エチル−６，６−ジメチル−８−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリルまたはその塩の顆粒を形成し、該顆粒を崩壊剤と共存させ組成物または製剤とすることにより、上記化合物を高用量含有する組成物または製剤の良好な溶出性を達成できる。

Description

本発明は、ＡＬＫ阻害作用を有する物質である４環性化合物の医薬組成物、特に経口投与用製剤等に関する。

Ａｎａｐｌａｓｔｉｃ Ｌｙｍｐｈｏｍａ Ｋｉｎａｓｅ （ＡＬＫ） はインスリン受容体ファミリ−に属する受容体型チロシンキナーゼの一つであり（非特許文献１、非特許文献２）、ＡＬＫの遺伝子異常は他の遺伝子と融合した異常キナーゼの生成を引き起こすことが報告されている。
ＡＬＫの異常を伴う疾患として、例えばがんおよびがん転移（非特許文献１、特許文献１）、うつ、認知機能障害（非特許文献２）等が知られており、ＡＬＫ阻害剤の提供は
それらの疾患の有効な治療および予防薬を提供する。
ＡＬＫ阻害作用を有する化合物として、式（Ｉ）により表わされる化合物（化合物名：９−エチル−６，６−ジメチル−８−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル）等が知られている（特許文献２、特許文献３、特許文献４）。

かかる薬剤は、経口投与可能な剤形として開発することが望まれるが、経口投与製剤開発の可否は、薬物のバイオアベイラビリティの高さに依存している。バイオアベイラビリティに影響するファクターのひとつとして薬物の水溶解性が挙げられ、一般に、水難溶性ないし不溶性化合物は経口投与された場合、バイオアベイラビリティが低い。有効成分のバイオアベイラビリティを向上させ、経口吸収性を改善することは、有効成分の薬効を安定に発揮させるためにも重要なことである。
一方、水難溶性ないし不溶性化合物の薬物の血中濃度を高め、治療効果を上げるために、高用量で薬物を使用することが考えられる。しかし、経口投与製剤の服用については、一回あたりの服用個数及び服用回数を減らし、患者の利便を改善することが望まれている。そこで、１単位あたりの製剤に高含有量の薬物の含んだ製剤が必要である。
式（Ｉ）により表わされる化合物またはその塩と溶解補助剤を共存させた組成物が報告されている（特許文献４）。また、難溶性物質の溶解性および経口吸収性を改善することを目的として、ステロイドなどの難水溶性成分、界面活性剤および有機高分子を含む、水存在下で湿式造粒して得られる組成物が報告されている（特許文献５）。

ＪＰ２００９１００７８３（Ａ） 特許４５８８１２１号 特許４９１８６３０号 特開２０１２−１２６７１１ 特開２００８−２８０３５２

Ｎａｔｕｒｅ、第４４８巻、第５６１−５６６頁、２００７年 Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、第３３巻、第６８５−７００頁、２００８年

本発明者らは、式（Ｉ）で表わされる化合物またはその塩を高用量含む製剤の溶出過程において、該化合物またはその塩が凝集し、崩壊しない結果、溶出性が低下することを見出した。本発明者らは、この問題点を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、水難溶性ないし不溶性の式（Ｉ）で表わされる化合物またはその塩を含む顆粒を形成し、該顆粒を崩壊剤と共存させることにより、式（Ｉ）で表わされる化合物またはその塩を高用量含有する、溶出性の良好な製剤が得られることを見出した。
また、本発明者らは、界面活性剤であるラウリル硫酸ナトリムの製法が水難溶性ないし不溶性化合物の溶出性に影響を与えることを見出した。
本発明者らは、これらの知見に基づいて、さらに研究を行い、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は、以下の通りである。
（１−１）（ｉ）式（Ｉ）で表わされる化合物又はその塩を含有する顆粒と、（ｉｉ）崩壊剤とを含有する医薬組成物。
（１−２）組成物全体に対し、前記（ｉｉ）の崩壊剤を５重量％以上含有する、（１−１）に記載の組成物。
（１−３）組成物全体に対し、前記（ｉｉ）の崩壊剤を５重量％以上３０重量％以下含有する、（１−１）または（１−２）に記載の組成物。
（１−４）組成物全体に対し、前記（ｉｉ）の崩壊剤を７．５重量％以上含有する、（１−１）〜（１−３）のいずれかに記載の組成物。
（１−５）組成物全体に対し、前記（ｉｉ）の崩壊剤を７．５重量％以上３０重量％以下含有する、（１−１）〜（１−４）のいずれかに記載の組成物。
（１−６）前記（ｉｉ）の崩壊剤が、デンプングリコール酸ナトリウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースカルシウム、炭酸水素ナトリウム、アルファー化デンプン、塩化ナトリウム、トウモロコシデンプン、クロスカルメロースナトリウム、結晶セルロース、無水ケイ酸およびカルメロースから選択される、（１−１）〜（１−５）のいずれかに記載の組成物。
（１−７）前記（ｉｉ）の崩壊剤が、崩壊剤１．０ｇにつき第十六改正日本薬局方溶出試験第１液を２０ｍＬ添加した際にその体積が２．５倍以上となる崩壊剤である、（１−１）〜（１−６）のいずれかに記載の組成物。
（１−８）前記（ｉｉ）の崩壊剤が低置換ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースカルシウム、炭酸水素ナトリウム、及びアルファー化デンプンから選択される、（１−１）〜（１−６）のいずれかに記載の組成物。
（１−９）前記（ｉｉ）の崩壊剤がカルメロースカルシウムである、（１−１）〜（１−８）のいずれかに記載の組成物。
（１−１０）前記顆粒が顆粒内に崩壊剤を含有する、（１−１）〜（１−９）のいずれかに記載の組成物。
（１−１１）（ｉ）式（Ｉ）で表わされる化合物又はその塩、及び崩壊剤を含有する顆粒と、（ｉｉ）崩壊剤とを含有する、（１−１）〜（１−９）のいずれかに記載の組成物。

（１−１２）前記顆粒内に含まれる崩壊剤がデンプングリコール酸ナトリウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースカルシウム、炭酸水素ナトリウム、アルファー化デンプン、塩化ナトリウム、トウモロコシデンプン、クロスカルメロースナトリウム、結晶セルロース、無水ケイ酸およびカルメロースから選択される、（１−１０）または（１−１１）のいずれかに記載の組成物。
（１−１３）前記顆粒内に含まれる崩壊剤がが、崩壊剤１．０ｇにつき第十六改正日本薬局方溶出試験第１液を２０ｍＬ添加した際にその体積が２．５倍以上となる崩壊剤である、（１−１０）または（１−１１）のいずれかに記載の組成物。

（１−１４）前記顆粒内に含まれる崩壊剤がカルメロースカルシウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、およびアルファー化デンプンから選択される、（１−１０）〜（１−１３）のいずれかに記載の組成物。
（１−１５）前記顆粒内に含まれる崩壊剤がカルメロースカルシウムである（１−１０）〜（１−１４）のいずれかに記載の組成物。
（１−１６）前記顆粒が顆粒内に溶解補助剤を含有する、（１−１）〜（１−１５）のいずれかに記載の組成物。
（１−１７）（ｉ）式（Ｉ）で表わされる化合物又はその塩、崩壊剤、及び溶解補助剤を含有する顆粒と、（ｉｉ）崩壊剤とを含有する（１−１）〜（１−１５）のいずれかに記載の組成物。
（１−１８）前記溶解補助剤が以下の群から選択される、（１−１６）または（１−１７）に記載の組成物
群：
クエン酸、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フマル酸ステアリルナトリウム、メタクリル酸コポリマーLD、メチルセルロース、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸ポリオキシル40、精製セラック、デヒドロ酢酸ナトリウム、フマル酸、DL-リンゴ酸、L-アスコルビン酸ステアリン酸エステル、L-アスパラギン酸、アジピン酸、アミノアルキルメタクリレートコポリマーE、アルギン酸プロピレングリコールエステル、カゼイン、カゼインナトリウム、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルエチルセルロース、カンテン末、グァーガム、コハク酸、コポリビドン、酢酸フタル酸セルロース、酒石酸、ジオクチルソジウムスルホサクシネート、ゼイン、脱脂粉乳、トリオレイン酸ソルビタン、乳酸、乳酸アルミニウム、パルミチン酸アスコルビン酸、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ポリオキシエチレン (105) ポリオキシプロピレン (5) グリコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60、ポリオキシル35ヒマシ油、ポリ（４−スチレンスルホン酸ナトリウム）、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ポリビニルアルコール、マレイン酸、メタクリル酸コポリマーS、ラウロマクロゴール、硫酸、硫酸アルミニウム、リン酸、リン酸二水素カルシウム、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、ビニルピロリドン・酢酸ビニル共重合物、ラウロイルサルコシンナトリウム、アセチルトリプトファン、メチル硫酸ナトリウム、エチル硫酸ナトリウム、ブチル硫酸ナトリウム、オクチル硫酸ナトリウム、デシル硫酸ナトリウム、テトラデシル硫酸ナトリウム、ヘキサデシル硫酸ナトリウム、オクタデシル硫酸ナトリウム。
（１−１９）前記溶解補助剤がラウリル硫酸ナトリウムである、（１−１６）〜（１−１８）のいずれかに記載の組成物。
（１−２０）ラウリル硫酸ナトリウムが晶析により得られたものである、（１−１９）に記載の組成物。
（１−２１）ラウリル硫酸ナトリウムがNIKKOL SLSである、（１−１９）または（１−２０）に記載の組成物。
（１−２２）ラウリル硫酸ナトリウムが１／８水和物の結晶である、（１−１９）〜（１−２１）のいずれかに記載の組成物。
（１−２３）式（Ｉ）で表わされる化合物と溶解補助剤との重量比が１００：２〜１００：６０である、（１−１６）〜（１−２２）のいずれかに記載の組成物。
（１−２４）式（Ｉ）で表わされる化合物と溶解補助剤との重量比が、１００：２〜１００：３０である、（１−１６）〜（１−２３）のいずれかに記載の組成物。
（１−２５）前記顆粒が顆粒内に結合剤を含有する、（１−１）〜（１−２４）のいずれかに記載の組成物。
（１−２６）前記結合剤がヒドロキシプロピルセルロースである、（１−２５）に記載の組成物。
（１−２７）前記顆粒が湿式造粒により得られる（１−１）〜（１−２６）のいずれかに記載の組成物。

（１−２８）前記顆粒の平均粒子径が１５０μｍ以上である（１−１）〜（１−２７）のいずれかに記載の組成物。
（１−２９）前記顆粒の平均粒子径が１８０μｍ以上である（１−１）〜（１−２８）のいずれかに記載の組成物。
（１−３０）前記顆粒の平均粒子径が２００μｍ以上である（１−１）〜（１−２９）のいずれかに記載の組成物。
（１−３１）前記顆粒の平均粒子径が２５０μｍ以上である（１−１）〜（１−３０）のいずれかに記載の組成物。

（１−３２）前記顆粒の平均粒子径が１ｍｍ以下である（１−１）〜（１−３１）のいずれかに記載の組成物。
（１−３３）前記顆粒のかさ密度が０．５ｇ／ｍＬ以上であり、かつタップ密度が０．６ｇ／ｍＬ以上である（１−１）〜（１−３２）のいずれかに記載の組成物。
（１−３４）組成物全体に対し、式（Ｉ）で表わされる化合物又はその塩をフリー体に換算して２０〜７０重量％含有する（１−１）〜（１−３３）のいずれかに記載の組成物。
（１−３５）組成物全体に対し、式（Ｉ）で表わされる化合物又はその塩をフリー体に換算して３５〜６０重量％含有する（１−１）〜（１−３４）のいずれかに記載の組成物。
（１−３６）式（Ｉ）で表わされる化合物又はその塩が、式（Ｉ）で表わされる化合物の一塩酸塩である、（１−１）〜（１−３５）のいずれかに記載の組成物。
（１−３７）式（Ｉ）で表わされる化合物の一塩酸塩が、粉末Ｘ線回折パターンにおいて８．４°、１４．０°、１６．７°、１８．８°、２３．３°付近の回折角（２θ）にピークを有することを特徴とする結晶である、（１−３６）に記載の組成物。
（１−３８）（１−１）〜（１−３７）のいずれかに記載の組成物を含有する医薬製剤。
（１−３９）経口投与製剤である、（１−３８）に記載の医薬製剤。
（１−４０）経口投与製剤が固形製剤である、（１−３９）に記載の医薬製剤。
（１−４１）固形製剤が、錠剤、カプセル剤または顆粒剤である、（１−４０）に記載の医薬製剤。
（１−４２）（１−１）〜（１−３７）のいずれかに記載の組成物が充てんされたカプセル剤。

（１−４３）単位製剤あたり、式（Ｉ）で表わされる化合物又はその塩をフリー体に換算して６０ｍｇ〜２４０ｍｇ含有する、（１−３８）〜（１−４２）のいずれかに記載された製剤。
（１−４４）単位製剤あたり、式（Ｉ）で表わされる化合物又はその塩をフリー体に換算して１４０ｍｇ〜１９０ｍｇ含有する、（１−３８）〜（１−４３）のいずれかに記載の製剤。

（２−１）（ｉ）式（Ｉ）で表わされる化合物又はその塩を含有する顆粒と、（ｉｉ）崩壊剤とを含有する医薬製剤。
（２−２）製剤全体に対し、前記（ｉｉ）の崩壊剤を５重量％以上含有する、（２−１）に記載の製剤。
（２−３）製剤全体に対し、前記（ｉｉ）の崩壊剤を５重量％以上３０重量％以下含有する、（２−１）または（２−２）に記載の製剤。
（２−４）製剤全体に対し、前記（ｉｉ）の崩壊剤を７．５重量％以上含有する、（２−１）または（２−２）に記載の製剤。
（２−５）製剤全体に対し、前記（ｉｉ）の崩壊剤を７．５重量％以上３０重量％以下含有する、（２−１）〜（２−４）のいずれかに記載の製剤。
（２−６）前記（ｉｉ）の崩壊剤が、デンプングリコール酸ナトリウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースカルシウム、炭酸水素ナトリウム、アルファー化デンプン、塩化ナトリウム、トウモロコシデンプン、クロスカルメロースナトリウム、結晶セルロース、無水ケイ酸およびカルメロースから選択される、（２−１）〜（２−５）のいずれかに記載の製剤。
（２−７）前記（ｉｉ）の崩壊剤が低置換ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースカルシウム、炭酸水素ナトリウム、アルファー化デンプンから選択される、（２−１）〜（２−６）のいずれかに記載の製剤。
（２−８）前記（ｉｉ）の崩壊剤がカルメロースカルシウムである、（２−１）〜（２−７）のいずれかに記載の製剤。
（２−９）前記顆粒が顆粒内に崩壊剤を含有する、（２−１）〜（２−８）のいずれかに記載の製剤。
（２−１０）（ｉ）式（Ｉ）で表わされる化合物又はその塩、及び崩壊剤を含有する顆粒と、（ｉｉ）崩壊剤 とを含有する、（２−１）〜（２−９）のいずれかに記載の製剤。

（２−１１）前記顆粒内に含まれる崩壊剤がデンプングリコール酸ナトリウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースカルシウム、炭酸水素ナトリウム、アルファー化デンプン、塩化ナトリウム、トウモロコシデンプン、クロスカルメロースナトリウム、結晶セルロース、無水ケイ酸およびカルメロースから選択される、（２−１０）に記載の製剤。

（２−１２）前記顆粒内に含まれる崩壊剤がカルメロースカルシウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、およびデンプングリコール酸ナトリウムから選択される、（２−９）〜（２−１１）のいずれかに記載の製剤。
（２−１３）前記顆粒内に含まれる崩壊剤がカルメロースカルシウムである（２−９）〜（２−１２）のいずれかに記載の製剤。
（２−１４）前記顆粒が顆粒内に溶解補助剤を含有する、（２−１）〜（２−１３）のいずれかに記載の製剤。
（２−１５）（ｉ）式（Ｉ）で表わされる化合物又はその塩、崩壊剤、及び溶解補助剤を含有する顆粒と、（ｉｉ）崩壊剤 とを含有する、（２−１）〜（２−１４）のいずれかに記載の製剤。
（２−１６）前記溶解補助剤が以下の群から選択される、（２−１４）または（２−１５）のいずれかに記載の製剤
群：
クエン酸、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フマル酸ステアリルナトリウム、メタクリル酸コポリマーLD、メチルセルロース、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸ポリオキシル40、精製セラック、デヒドロ酢酸ナトリウム、フマル酸、DL-リンゴ酸、L-アスコルビン酸ステアリン酸エステル、L-アスパラギン酸、アジピン酸、アミノアルキルメタクリレートコポリマーE、アルギン酸プロピレングリコールエステル、カゼイン、カゼインナトリウム、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルエチルセルロース、カンテン末、グァーガム、コハク酸、コポリビドン、酢酸フタル酸セルロース、酒石酸、ジオクチルソジウムスルホサクシネート、ゼイン、脱脂粉乳、トリオレイン酸ソルビタン、乳酸、乳酸アルミニウム、パルミチン酸アスコルビン酸、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ポリオキシエチレン (105) ポリオキシプロピレン (5) グリコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60、ポリオキシル35ヒマシ油、ポリ（４−スチレンスルホン酸ナトリウム）、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ポリビニルアルコール、マレイン酸、メタクリル酸コポリマーS、ラウロマクロゴール、硫酸、硫酸アルミニウム、リン酸、リン酸二水素カルシウム、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、ビニルピロリドン・酢酸ビニル共重合物、ラウロイルサルコシンナトリウム、アセチルトリプトファン、メチル硫酸ナトリウム、エチル硫酸ナトリウム、ブチル硫酸ナトリウム、オクチル硫酸ナトリウム、デシル硫酸ナトリウム、テトラデシル硫酸ナトリウム、ヘキサデシル硫酸ナトリウム、オクタデシル硫酸ナトリウム。
（２−１７）前記溶解補助剤がラウリル硫酸ナトリウムである、（２−１４）〜（２−１６）のいずれかに記載の製剤。
（２−１８）ラウリル硫酸ナトリウムが晶析により得られたものである（２−１７）に記載の製剤。
（２−１９）ラウリル硫酸ナトリウムが１／８水和物の結晶である、（２−１７）または（２−１８）に記載の製剤。
（２−２０）式（Ｉ）で表わされる化合物と溶解補助剤との重量比が１００：２〜１００：６０である、（２−１４）〜（２−１９）のいずれかに記載の製剤。
（２−２１）式（Ｉ）で表わされる化合物と溶解補助剤との重量比が、１００：２〜１００：３０である、（２−１４）〜（２−２０）のいずれかに記載の製剤。
（２−２２）前記顆粒が湿式造粒により得られる（２−１）〜（２−２１）のいずれかに記載の製剤。

（２−２３）前記顆粒の平均粒子径が１５０μｍ以上である（２−１）〜（２−２２）のいずれかに記載の製剤。
（２−２４）前記顆粒の平均粒子径が１８０μｍ以上である（２−１）〜（２−２３）のいずれかに記載の製剤。
（２−２５）前記顆粒の平均粒子径が２００μｍ以上である（２−１）〜（２−２４）のいずれかに記載の製剤。
（２−２６）前記顆粒の平均粒子径が２５０μｍ以上である（２−１）〜（２−２５）のいずれかに記載の製剤。

（２−２７）前記顆粒の平均粒子径が１ｍｍ以下である（２−１）〜（２−２６）のいずれかに記載の製剤。
（２−２８）前記顆粒のかさ密度が０．５ｇ／ｍＬ以上であり、かつタップ密度が０．６ｇ／ｍＬ以上である（２−１）〜（２−２７）のいずれかに記載の製剤。
（２−２９）式（Ｉ）で表わされる化合物又はその塩が、式（Ｉ）で表わされる化合物の一塩酸塩である、（２−１）〜（２−２８）のいずれかに記載の製剤。
（２−３０）式（Ｉ）で表わされる化合物の一塩酸塩が、粉末Ｘ線回折パターンにおいて８．４°、１４．０°、１６．７°、１８．８°、２３．３°付近の回折角（２θ）にピークを有することを特徴とする結晶である、（２−２９）に記載の製剤。
（２−３１）経口投与製剤である、（２−１）〜（２−３０）のいずれかに記載の製剤。
（２−３２）経口投与製剤が固形製剤である、（２−３１）に記載の製剤。
（２−３３）固形製剤が、錠剤、カプセル剤または顆粒剤である、（２−３２）に記載の製剤。
（２−３４）固形製剤がカプセル剤である、（２−３３）に記載の製剤。
（２−３５）製剤全体に対し、式（Ｉ）で表わされる化合物又はその塩をフリー体に換算して２０〜７０重量％含有する、（２−１）〜（２−３４）のいずれかに記載の製剤。
（２−３６）カプセル剤に充てんされる成分全体に対し、式（Ｉ）で表わされる化合物又はその塩をフリー体に換算して３５〜６０重量％含有する、（２−３４）に記載の医薬製剤。
（２−３７）単位製剤あたり、式（Ｉ）で表される化合物又はその塩をフリー体に換算して６０ｍｇ〜２４０ｍｇ含有する（２−１）〜（２−３６）のいずれかに記載の製剤。
（２−３８）単位製剤あたり、式（Ｉ）で表わされる化合物又はその塩をフリー体に換算して１４０ｍｇ〜１９０ｍｇ含有する、（２−１）〜（２−３７）のいずれかに記載の製剤。

（３−１）（ｉ）式（Ｉ）で表わされる化合物又はその塩を含有する顆粒を造粒し、（ｉｉ）後末として崩壊剤、および他の添加剤を配合することを特徴とする、式（Ｉ）で表わされる化合物又はその塩の溶出性を改善した製剤の製造方法。
（３−２）
前記（ｉｉ）の崩壊剤が、デンプングリコール酸ナトリウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースカルシウム、炭酸水素ナトリウム、アルファー化デンプン、塩化ナトリウム、トウモロコシデンプン、クロスカルメロースナトリウム、結晶セルロース、無水ケイ酸およびカルメロースから選択される（３−１）に記載の方法。
（３−３）
前記（ｉｉ）の崩壊剤が、崩壊剤１．０ｇにつき第十六改正日本薬局方溶出試験第１液を２０ｍＬ添加した際にその体積が２．５倍以上となる崩壊剤である、（３−１）または（３−２）に記載の方法。
（３−４）
製剤全体に対し、前記（ｉｉ）の崩壊剤を７．５重量％以上３０重量％以下含有する、（３−１）〜（３−３）のいずれかに記載の方法。
（３−５）
顆粒の平均粒子径が１５０μｍ以上１ｍｍ以下である（３−１）〜（３−４）のいずれかに記載の方法。
（３−６）
顆粒の平均粒子径が１８０μｍ以上１ｍｍ以下である（３−１）〜（３−５）のいずれかに記載の方法。
（３−７）
前記顆粒のかさ密度が０．５ｇ／ｍＬ以上であり、かつタップ密度が０．６ｇ／ｍＬ以上である（３−１）〜（３−６）のいずれかに記載の方法。
（３−８）
前記（ｉ）の顆粒が顆粒内に崩壊剤を含有する、（３−１）〜（３−７）のいずれかに記載の方法。
（３−９）
前記顆粒内に含まれる崩壊剤が、デンプングリコール酸ナトリウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースカルシウム、炭酸水素ナトリウム、アルファー化デンプン、塩化ナトリウム、トウモロコシデンプン、クロスカルメロースナトリウム、結晶セルロース、無水ケイ酸およびカルメロースから選択される（３−８）に記載の方法。
（３−１０）
前記顆粒内に含まれる崩壊剤が、崩壊剤１．０ｇにつき第十六改正日本薬局方溶出試験第１液を２０ｍＬ添加した際にその体積が２．５倍以上となる崩壊剤である、（３−８）または（３−９）のいずれかに記載の方法。
（３−１１）
前記顆粒が顆粒内に溶解補助剤を含有する（３−１）〜（３−１０）のいずれかに記載の方法。
（３−１２）
前記溶解補助剤が以下の群から選択される、（３−１）〜（３−１１）のいずれかに記載の方法
群：
クエン酸、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フマル酸ステアリルナトリウム、メタクリル酸コポリマーLD、メチルセルロース、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸ポリオキシル40、精製セラック、デヒドロ酢酸ナトリウム、フマル酸、DL-リンゴ酸、L-アスコルビン酸ステアリン酸エステル、L-アスパラギン酸、アジピン酸、アミノアルキルメタクリレートコポリマーE、アルギン酸プロピレングリコールエステル、カゼイン、カゼインナトリウム、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルエチルセルロース、カンテン末、グァーガム、コハク酸、コポリビドン、酢酸フタル酸セルロース、酒石酸、ジオクチルソジウムスルホサクシネート、ゼイン、脱脂粉乳、トリオレイン酸ソルビタン、乳酸、乳酸アルミニウム、パルミチン酸アスコルビン酸、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ポリオキシエチレン (105) ポリオキシプロピレン (5) グリコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60、ポリオキシル35ヒマシ油、ポリ（４−スチレンスルホン酸ナトリウム）、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ポリビニルアルコール、マレイン酸、メタクリル酸コポリマーS、ラウロマクロゴール、硫酸、硫酸アルミニウム、リン酸、リン酸二水素カルシウム、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、ビニルピロリドン・酢酸ビニル共重合物、ラウロイルサルコシンナトリウム、アセチルトリプトファン、メチル硫酸ナトリウム、エチル硫酸ナトリウム、ブチル硫酸ナトリウム、オクチル硫酸ナトリウム、デシル硫酸ナトリウム、テトラデシル硫酸ナトリウム、ヘキサデシル硫酸ナトリウム、オクタデシル硫酸ナトリウム。
（３−１３）前記溶解補助剤が晶析により得られたラウリル硫酸ナトリウムである、（３−１）〜（３−１２）のいずれかに記載の方法。
（３−１４）前記溶解補助剤がNIKKOL SLSである、（３−１１）〜（３−１３）のいずれかに記載の方法。
（３−１５）
式（Ｉ）で表される化合物と溶解補助剤との重量比が１００：２〜１００：６０である、（３−１１）〜（３−１４）のいずれかに記載の方法。
（３−１６）
前記顆粒が顆粒内に結合剤を含有する、（３−１）〜（３−１５）のいずれかに記載の方法。
（３−１７）
前記結合剤がヒドロキシプロピルセルロースである、（３−１６）に記載の方法。
（３−１８）
製剤全体に対し、式（Ｉ）で表される化合物又はその塩をフリー体に換算して２０〜７０重量％含有する、（３−１）〜（３−１７）のいずれかに記載の方法。
（３−１９）
単位製剤あたり、式（Ｉ）で表される化合物又はその塩をフリー体に換算して６０ｍｇ〜２４０ｍｇ含有する、（３−１）〜（３−１８）のいずれかに記載の方法。
（３−２０）
前記製剤が、３７℃における溶出試験開始７５分後の式（Ｉ）で表わされる化合物又はその塩の溶出率が６５％以上の製剤である、（３−１）〜（３−１９）のいずれかに記載の方法。
（３−２１）
（３−１）〜（３−２０）のいずれかに記載の方法により製造された製剤。

Ｉ型結晶の粉末Ｘ線回折の測定結果のグラフである。 実施例１〜４及び７の日本薬局方溶出試験パドル法（毎分１００回転）での溶出プロファイルを示すグラフである。 実施例１及び４〜７の日本薬局方溶出試験パドル法（毎分１００回転）での溶出プロファイルを示すグラフである。 実施例８及び９の日本薬局方溶出試験パドル法（毎分１００回転）での溶出プロファイルを示すグラフである。 実施例１０〜１４の日本薬局方溶出試験パドル法（毎分１００回転）での溶出プロファイルを示すグラフである。 実施例１０及び１５〜２０（図６−１）、実施例１０及び２１〜２５（図６−２）の日本薬局方溶出試験パドル法（毎分１００回転）での溶出プロファイルを示すグラフである。 実施例２６及び２７の日本薬局方溶出試験パドル法（毎分１００回転）での溶出プロファイルを示すグラフである。 実施例２８及び２９の日本薬局方溶出試験パドル法（毎分１００回転）での溶出プロファイルを示すグラフである。

本発明において、「顆粒」とは、粉状、塊状、溶液あるいは溶融液状などの原料を、湿式造粒法、乾式造粒法あるいは加熱造粒法等により造粒することによって得られる、ほぼ均一な形状と大きさを持つ粒を意味する。造粒時に使用する機器としては、溶出性の観点から、乳鉢よりも高速撹拌造粒機の方が好ましい。なお、該顆粒は、本発明の製剤を得るための製剤化の過程（例、打錠工程）で、その大きさや形状が変化していてもよい。
本発明の顆粒の平均粒子径は、例えば１５０μｍ以上、好ましくは１８０μｍ以上、より好ましくは２００μｍ以上、更に好ましくは２５０μｍ以上、特に好ましくは３００μｍ以上である。顆粒の平均粒子径の上限は、特に限定されないが、例えば１ｍｍである。
平均粒子径は以下の工程を実施することにより得られる；（ｉ）孔径の異なる篩（孔径：８５０, ５００, ３５５, ２５０, １８０, １０６, ７５, ５３, ０μｍ）を重ねた上から、サンプリングした造粒物を加える、（ｉｉ）前記篩を３分間振盪する、（ｉｉｉ）前記各篩の上に残った造粒物の重量を測定する、（ｉｖ）各篩の孔径と篩下累積率から、対数正規分布近似を用いて累積率５０％に相当する粒子径を算出する。粒子径が８５０μｍを超える顆粒が１０重量％以上存在する場合には、各篩の孔径と篩上累積率から、ロジンラムラー分布を用いて累積率５０％に相当する粒子径を算出する。
本発明の顆粒は、かさ密度が０．５ｇ／ｍＬ以上であり、かつタップ密度が０．６ｇ／ｍＬ以上のものが好ましく、かさ密度が０．６ｇ／ｍＬ以上であり、かつタップ密度が０．７ｇ／ｍＬ以上のものがより好ましい。かさ密度及びタップ密度の上限は、特に限定されないが、１．０ｇ／ｍＬが好ましい。ここで、かさ密度及びタップ密度は、第十六改正日本薬局方に記載の方法に従って測定する。
本発明において、「湿式造粒」とは、水または水とアルコール等の混合液を造粒用溶剤として添加、噴霧、又は散布しながら造粒することにより、粉体を造粒する方法である。
粒子径の大きさは、湿式造粒時に使用する水又は混合液の量を増減させることにより、調整することができる。

本発明の医薬組成物又は医薬製剤は、（ｉ）式（Ｉ）で表わされる化合物又はその塩を含有する顆粒と、（ｉｉ）崩壊剤とを含有する、溶出性の良好な組成物又は製剤である。（ｉｉ）の崩壊剤は後末として加えられるものを意味する。本発明における「崩壊剤」とは、固形製剤を内服後、固体の製剤の速やかな崩壊を促すための成分である。本発明において「後末」および「後末成分」とは、造粒された顆粒の外側に加える添加剤を意味する。該添加剤としては、崩壊剤のほかに、任意により、さらに滑沢剤、流動化剤等の添加剤を加えることもできる。
（ｉｉ）における崩壊剤としては、デンプングリコール酸ナトリウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースカルシウム、炭酸水素ナトリウム、アルファー化デンプン、塩化ナトリウム、トウモロコシデンプン、クロスカルメロースナトリウム、結晶セルロース、無水ケイ酸、カルメロースなどが挙げられるが、崩壊剤１．０ｇにつき第十六改正日本薬局方溶出試験第１液を２０ｍＬ添加した際にその体積が２．５倍以上となる崩壊剤が好ましく、５倍以上となる崩壊剤が更に好ましい。崩壊剤の好ましい具体例として、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースカルシウム、炭酸水素ナトリウム、及びアルファー化デンプンなどがあげられる。
（ｉｉ）における崩壊剤の使用量は、本発明の組成物全体または製剤全体に対し、例えば、５重量％以上、好ましくは７．５重量％以上、さらに好ましくは８．５重量％以上、特に好ましくは１０重量％以上である。使用量の上限は、特に限定されないが、例えば３０重量％、２５重量％である。なお、本発明の製剤がカプセル剤やコーティング錠等といった皮膜を有する製剤である場合、前記使用量は、該皮膜により被覆される成分全体（カプセルに充てんされる成分全体、コーティングに被覆される成分全体）に対する使用量を意味する。

本発明における（ｉ）の顆粒は、式（Ｉ）で表わされる化合物又はその塩の他に種々の添加剤を含んでいてもよい。
本発明の一つの態様において、（ｉ）の顆粒は、式（Ｉ）で表わされる化合物又はその塩、崩壊剤、溶解補助剤、賦形剤および結合剤を含有する。当該顆粒は、さらに、滑沢剤、コーティング剤、安定化剤、矯味矯臭剤および希釈剤から選択される１以上の添加剤を含んでいてもよい。
本発明における（ｉ）の顆粒に含まれる崩壊剤としては、デンプングリコール酸ナトリウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースカルシウム、炭酸水素ナトリウム、アルファー化デンプン、塩化ナトリウム、トウモロコシデンプン、クロスカルメロースナトリウム、結晶セルロース、無水ケイ酸、カルメロースなどが挙げられるが、崩壊剤１．０ｇにつき第十六改正日本薬局方溶出試験第１液を２０ｍＬ添加した際にその体積が２．５倍以上となる崩壊剤が好ましく、５倍以上となる崩壊剤が更に好ましい。崩壊剤の好ましい具体例として、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースカルシウム、炭酸水素ナトリウム及びアルファー化デンプンなどがあげられる。

本発明における（ｉ）の顆粒に含まれる「溶解補助剤」は、界面活性剤、有機高分子、またはｐＨ調節剤を意味する。
「界面活性剤」とは、分子内に親水性基と疎水性基を併せ持つ物質を意味する。界面活性剤には、イオン性界面活性剤および非イオン性界面活性剤が含まれる。
イオン性界面活性剤とは、水に溶解したとき、電離してイオン（電荷をもつ原子または原子団）となるイオン性界面活性剤を意味する。イオン性界面活性剤は、生成するイオンの電荷により、更に陰イオン性界面活性剤、陽イオン性界面活性剤および両性界面活性剤に分類される。本発明においては、非イオン性界面活性剤および陰イオン性活性剤が好ましい。

非イオン性界面活性剤としては、ソルビタン脂肪酸エステル（Ｃ12〜18），ＰＯＥソル
ビタン脂肪酸エステル（Ｃ12〜18），ショ糖脂肪酸エステルなどの糖エステル型界面活性
剤；ＰＯＥ脂肪酸エステル（Ｃ12〜18），ＰＯＥ樹脂酸エステル，ＰＯＥ脂肪酸ジエステ
ル（Ｃ12〜18）などの脂肪酸エステル型；ＰＯＥアルキルエーテル（Ｃ12〜18）などのアルコール型；ＰＯＥアルキル（Ｃ8〜12）フェニルエーテル，ＰＯＥジアルキル（Ｃ8〜12）フェニルエーテル，ＰＯＥアルキル（Ｃ8〜12）フェニルエーテルホルマリン縮合物などのアルキルフェノール型界面活性剤；ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレンブロックポリマー，アルキル（Ｃ12〜18）ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレンブロックポリマーエーテルなどのポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレンブロックポリマー型界面活性剤；ＰＯＥアルキルアミン（Ｃ12〜18），ＰＯＥ脂肪酸アミド（Ｃ12〜18）などのアルキルアミン型；ＰＯＥ脂肪酸ビスフェニルエーテルなどのビスフェノール型界面活性剤；ＰＯＡベンジルフェニル（またはフェニルフェニル）エーテル，ＰＯＡスチリルフェニル（またはフェニルフェニル）エーテルなどの多芳香環型界面活性剤；ＰＯＥエーテルおよびエステル型シリコンおよびフッ素系界面活性剤；ＰＯＥヒマシ油，ＰＯＥ硬化ヒマシ油などの植物油型界面活性剤などが挙げられる。好ましくは、ステアリン酸ポリオキシル40、トリオレイン酸ソルビタン、ポリオキシエチレン (105) ポリオキシプロピレン (5) グリコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60、ポリオキシル35ヒマシ油、ラウロマクロゴールなどが挙げられる。

陰イオン性界面活性剤としては、アルキルサルフェート（Ｃ12〜18，Ｎａ，ＮＨ4，アルカノールアミン），ＰＯＥアルキルエーテルサルフェート（Ｃ12〜18，Ｎａ，ＮＨ4，アルカノールアミン），ＰＯＥアルキルフェニルエーテルサルフェート（Ｃ12〜18，ＮＨ4，アルカノールアミン，Ｃa），ＰＯＥベンジル（またはスチリル）フエニル（またはフェニルフェニル）エーテルサルフェート（Ｎａ，ＮＨ4，アルカノールアミン），ポリオキシエチレン，ポリオキシプロピレンブロックポリマーサルフェート（Ｎａ，ＮＨ4，アルカノールアミン）などのサルフェート型界面活性剤；パラフィン（アルカン）スルホネート（Ｃ12〜22，Ｎａ，Ｃａ，アルカノールアミン），ＡＯＳ（Ｃ14〜16，Ｎａ，アルカノールアミン），ジアルキルスルホサクシネート（Ｃ8〜12，Ｎａ，Ｃａ，Ｍg），アルキルベンゼンスルホネート（Ｃ12，Ｎａ，Ｃａ，Ｍｇ，ＮＨ4，アルキルアミン，アルカノール，アミン，シクロヘキシルアミン），モノまたはジアルキル（Ｃ3〜6）ナフタレンスルホネート（Ｎａ，ＮＨ4，アルカノールアミン，Ｃａ，Ｍｇ），ナフタレンスルホネート・ホルマリン縮合物（Ｎａ，ＮＨ4），アルキル（Ｃ8〜12）ジフェニルエーテルジスルホネート（Ｎａ，ＮＨ4），リグニンスルホネート（Ｎａ，Ｃa），ＰＯＥアルキル（Ｃ8〜12）フエニルエーテルスルホネート（Ｎａ），ＰＯＥアルキル（Ｃ12〜18）エーテルスルホコハク酸ハーフエステル（Ｎａ）などのスルホネート型界面活性剤；脂肪酸塩（Ｃ12〜18，Ｎａ，Ｋ，ＮＨ4，アルカノールアミン），Ｎ-メチル-脂肪酸サルコシネート（Ｃ12〜18，Ｎａ），樹脂酸塩（Ｎａ，Ｋ）などのカルボン酸型界面活性剤；ＰＯＥアルキル（Ｃ12〜18）エーテルホスフェート（Ｎａ，アルカノールアミン）、ＰＯＥモノまたはジアルキル（Ｃ8〜12）フェニルエーテルホスフェート（Ｎａ，アルカノールアミン），ＰＯＥベンジル（またはスチリル）化フェニル（またはフェニルフェニル）エーテルホスフェート（Ｎａ，アルカノールアミン），ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレンブロックポリマー（Ｎａ，アルカノールアミン），ホスファチジルコリン・ホスファチジルエタノールイミン（レシチン），アルキル（Ｃ8〜12）ホスフェートなどのホスフェート型界面活性剤などが挙げられる。好ましくは、ラウリル硫酸ナトリウム、テトラデシル硫酸ナトリウム、ヘキサデシル硫酸ナトリウム、オクタデシル硫酸ナトリウムなどのモノアルキル硫酸塩、ジオクチルソジウムスルホサクシネート、ラウロイルサルコシンナトリウム、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウムなどが挙げられる。
有機高分子とは、主に炭素を骨格とする分子量が１万以上の物質を言う。有機高分子には、動植物由来のタンパク質、多糖類、および、合成樹脂などが含まれる。

有機高分子としては、具体的には、ヒドロキシプロピルセルロース（以下、ＨＰＣとも称する。）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、アルギン酸プロピレングリコールエステル、カンテン末、グァーガム、ゼイン、ヒドロキシエチルメチルセルロースなどの多糖類、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール、または酢酸ビニル樹脂、ポリスチレンスルホン酸ナトリウムなどの合成樹脂、カゼイン、カゼインナトリウムなどのリンタンパク質などが挙げられる。
有機高分子のうち水に対する溶解度が１ｇ／１００ｇ以上の高分子を水溶性高分子と言う。具体的には、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、アルギン酸プロピレングリコールエステル、カゼインナトリウム、カルボキシビニルポリマー、カンテン末、グァーガム、コポリビドン、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ポリビニルアルコールなどが挙げられる。
有機高分子のうち胃液のpHである 1．2〜3．5の酸性条件下で溶けるものを胃溶性高分子、腸内のpH6〜8で速やかに溶解するものは、腸溶性高分子と称する。胃溶性高分子としては、アミノアルキルメタクリレートコポリマーE、またはポリビニルアセタールジエチルアミノアセテートなど、腸溶性高分子としては、メタクリル酸コポリマーLD（乳濁液）、メタクリル酸コポリマーS、精製セラック、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース（セラフェート）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カゼイン、ゼインなどが挙げられる。

ｐＨ調整剤とは、酸剤またはアルカリ剤を添加することにより溶液のｐＨを調節し、水難溶性または不溶性化合物の溶解性を向上させる物質を意味する。ｐＨ調整剤は、溶解させる物質の性質に応じて適宜選択され、例えば、塩基性の水難溶性または不溶性化合物の場合には、酸剤を添加しｐＨを酸性にすることにより溶解性を改善できることがある。
ｐＨ調整剤としては、アジピン酸、クエン酸、クエン酸三ナトリウム、グルコン酸、グルコン酸ナトリウム、グルコノデルタラクトン、グルコン酸カリウム、コハク酸、コハク酸一ナトリウム、コハク酸二ナトリウム、酢酸ナトリウム、L-酒石酸、L-酒石酸水素カリウム、L-酒石酸ナトリウム、DL-酒石酸、DL-酒石酸水素カリウム、DL-酒石酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム（無水）、炭酸ナトリウム、二酸化炭素、乳酸、乳酸ナトリウム、氷酢酸、ピロリン酸二水素二ナトリウム、フマル酸、フマル酸一ナトリウム、DL-リンゴ酸、DL‐リンゴ酸ナトリウム、リン酸、リン酸二水素カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸水素二ナトリウムなどが挙げられる。
好ましくは、アジピン酸、クエン酸、グルコン酸、グルコノデルタラクトン、コハク酸、L-酒石酸、DL-酒石酸、二酸化炭素、乳酸、氷酢酸、フマル酸、DL-リンゴ酸、リン酸などの酸剤である。
本発明において、溶解補助剤は、２種以上を適宜の割合で組み合わせて用いてもよい。

本発明において、溶解補助剤は、好ましくは以下に記載のものである。
クエン酸、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フマル酸ステアリルナトリウム、メタクリル酸コポリマーLD、メチルセルロース、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸ポリオキシル40、精製セラック、デヒドロ酢酸ナトリウム、フマル酸、DL-リンゴ酸、L-アスコルビン酸ステアリン酸エステル、L-アスパラギン酸、アジピン酸、アミノアルキルメタクリレートコポリマーE、アルギン酸プロピレングリコールエステル、カゼイン、カゼインナトリウム、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルエチルセルロース、カンテン末、グァーガム、コハク酸、コポリビドン、酢酸フタル酸セルロース、酒石酸、ジオクチルソジウムスルホサクシネート、ゼイン、脱脂粉乳、トリオレイン酸ソルビタン、乳酸、乳酸アルミニウム、パルミチン酸アスコルビン酸、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ポリオキシエチレン (105) ポリオキシプロピレン (5) グリコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60、ポリオキシル35ヒマシ油、ポリ（４−スチレンスルホン酸ナトリウム）、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ポリビニルアルコール、マレイン酸、メタクリル酸コポリマーS、ラウロマクロゴール、硫酸、硫酸アルミニウム、リン酸、リン酸二水素カルシウム、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、ビニルピロリドン・酢酸ビニル共重合物、ラウロイルサルコシンナトリウム、アセチルトリプトファン、メチル硫酸ナトリウム、エチル硫酸ナトリウム、ブチル硫酸ナトリウム、オクチル硫酸ナトリウム、デシル硫酸ナトリウム、テトラデシル硫酸ナトリウム、ヘキサデシル硫酸ナトリウム、オクタデシル硫酸ナトリウム

本発明において、溶解補助剤は、より好ましくは以下に記載のものである。
クエン酸、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタクリル酸コポリマーLD、メチルセルロース、ラウリル硫酸ナトリウム、精製セラック、デヒドロ酢酸ナトリウム、フマル酸、DL-リンゴ酸、L-アスコルビン酸ステアリン酸エステル、L-アスパラギン酸、アジピン酸、アルギン酸プロピレングリコールエステル、カゼイン、カゼインナトリウム、カルボキシメチルエチルセルロース、コハク酸、コポリビドン、ジオクチルソジウムスルホサクシネート、乳酸、乳酸アルミニウム、パルミチン酸アスコルビン酸、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60、ポリオキシル35ヒマシ油、ポリ（４−スチレンスルホン酸ナトリウム）、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ポリビニルアルコール、メタクリル酸コポリマーS、ラウロマクロゴール、硫酸、硫酸アルミニウム、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、ビニルピロリドン・酢酸ビニル共重合物、アセチルトリプトファン、デシル硫酸ナトリウム、テトラデシル硫酸ナトリウム、オクタデシル硫酸ナトリウム

本発明において、溶解補助剤は、更に好ましくは以下に記載のものである。
クエン酸、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタクリル酸コポリマーLD、メチルセルロース、ラウリル硫酸ナトリウム、精製セラック、デヒドロ酢酸ナトリウム、フマル酸、DL-リンゴ酸、L-アスパラギン酸、アジピン酸、アルギン酸プロピレングリコールエステル、カゼインナトリウム、カルボキシメチルエチルセルロース、コハク酸、コポリビドン、ジオクチルソジウムスルホサクシネート、乳酸、乳酸アルミニウム、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ポリ（４−スチレンスルホン酸ナトリウム）、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、メタクリル酸コポリマーS、硫酸、硫酸アルミニウム、ビニルピロリドン・酢酸ビニル共重合物
本発明の組成物又は製剤に含まれる溶解補助剤は、式（Ｉ）で表わされる化合物（フリー体）に対し、２重量％〜６０重量％であることが好ましく、２０重量％〜６０重量％であることが更に好ましい。

本発明においてラウリル硫酸ナトリウムを使用する場合、その結晶はスプレードライにより得られたものよりも晶析により得られたものがより好ましい。なお、ラウリル硫酸ナトリウムの結晶多形として、１水和物、１／２水和物、１／８水和物、および非溶媒和物が知られている（文献名：Journal of Crystal Growth 263 (2004) 480-490）が、いずれの結晶も本発明の組成物又は製剤に使用され得る。

本発明における（ｉ）の顆粒に任意に含まれる賦形剤としては、例えばトウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、コムギコデンプン、コメデンプン、部分アルファー化デンプン、アルファ−化デンプン、有孔デンプン等のデンプン類；乳糖水和物、果糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビトール等の糖または糖アルコール類：無水リン酸水素カルシウム、結晶セルロース、沈降炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウムなどが挙げられる。好ましい賦形剤としては、デンプン、バレイショデンプン、トウモロコシデンプン等のデンプン、乳糖水和物、結晶セルロース、無水リン酸水素カルシウム等が挙げられ、乳糖水和物が更に好ましい。賦形剤の使用量は、組成物又は製剤１００重量部に対して、好ましくは５〜６０重量部、さらに好ましくは５〜４５重量部である。
なお、本発明の製剤がカプセル剤やコーティング錠等といった皮膜を有する製剤である場合、前記使用量は、該皮膜により被覆される成分全体（カプセルに充てんされる成分全体、コーティングで被覆される成分全体）に対する使用量を意味する。

本発明における（ｉ）の顆粒に任意に含まれる結合剤としては、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴール及び前記賦形剤と同様の化合物を挙げることができる。結合剤の具体例としては、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース，ポビドン（ポリビニルピロリドン）、アラビアゴム末などが挙げられ、好ましくはヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。該結合剤の使用量は、組成物又は製剤１００重量部に対して、好ましくは０．１〜５０重量部、さらに好ましくは０．５〜４０重量部、よりさらに好ましくは０．５〜１０重量部である。
なお、本発明の製剤がカプセル剤やコーティング錠等といった皮膜を有する製剤である場合、前記使用量は、該皮膜により被覆される成分全体（カプセルに充てんされる成分全体、コーティングで被覆される成分全体）に対する使用量を意味する。

本発明における（ｉ）の顆粒に任意に含まれる滑沢剤の好適な例としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、蔗糖脂肪酸エステル、フマル酸ステアリルナトリウムなどが挙げられる。

本発明における（ｉ）の顆粒に任意に含まれる安定剤としては、例えばメチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラオキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール、クレゾールのようなフェノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；及びソルビン酸を挙げることができる。
本発明の顆粒に任意に含まれる矯味矯臭剤としては、例えば通常使用される、甘味料、酸味料、香料等を挙げることができる。

本発明における（ｉ）の顆粒は、式（Ｉ）で表される化合物またはその塩、及び、任意に崩壊剤、溶解補助剤、賦形剤、滑沢剤，コーティング剤、結合剤、安定剤、矯味矯臭剤、希釈剤などの添加剤を含む組成物を造粒することにより製造される。

本発明において「医薬組成物」とは、疾患の治療・予防などに用いられる、２以上の物質の混合物を意味する。本発明の一つの態様として、当該医薬組成物は、医薬製剤の製造に用いられる。
本発明において「医薬製剤」とは、疾患の治療・予防などのための製剤を意味する。
本発明において「経口投与製剤」とは、経口的に投与することができる製剤を意味する。経口投与とは、製剤が胃腸管に入るように嚥下することを意味し、活性成分は主に腸管から吸収される。
経口投与製剤としては、具体的には、錠剤、カプセル剤、液剤、散剤、トローチ剤、咀嚼剤、顆粒剤、ゲル剤、フィルム剤、噴霧剤などの固形製剤ならびに液状製剤を含む。液状製剤としては、例えば、懸濁剤、液剤、シロップ剤およびエリキシル剤などが挙げられる。このような製剤は、軟質または硬質カプセル剤における充填剤として用いることができ、一般的には、担体として、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、または適当な油、ならびに１種または複数の乳化剤および／または懸濁化剤などが用いられる。また、液状製剤は、固体状の、例えば、分包された本発明の医薬組成物を水等の担体に溶解することによって調製することができる。

本発明において、「ＡＬＫ」とは「Ａｎａｐｌａｓｔｉｃ Ｌｙｍｐｈｏｍａ Ｋｉｎａｓｅ」を意味し、インスリン受容体ファミリ−に属する受容体型チロシンキナーゼをいう。
本発明において、式（Ｉ）で表される化合物の塩としては、塩酸塩が好ましく、一塩酸塩がより好ましい。
式（Ｉ）で表される化合物またはその塩は、特許文献２〜４に記載の方法等により製造することができる。
本発明において、式（Ｉ）で表される化合物またはその塩には、水和物、製薬学的に許容可能な各種溶媒和物や結晶多形が含まれる。

本発明の一つの態様において、式（Ｉ）で表される化合物の一塩酸塩は、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、８．４°、１４．０°、１６．７°、１８．８°、２３．３°の回折角（２θ）にピークを有することを特徴とする結晶（以下、Ｉ型結晶と称する。）である。
Ｉ型結晶は、式（Ｉ）で表わされる化合物を、エタノールおよび塩酸の混合液（式（Ｉ）の化合物に対し１モル当量以上の塩酸を含む）へ、混合液温度を約３５℃以上に保ちながら滴下することにより取得することができる。
Ｉ型結晶の粉末Ｘ線回折の測定結果の一例を図１に示し、粉末Ｘ線回折パターンにおけるピークの一例を以下に示す。

本発明において、粉末Ｘ線回折による分析は、例えば、日本薬局方（第十五改正）に記載されている「粉末Ｘ線回折測定法」などの常法に従って行うことができる。また、日本薬局方には、同一結晶形では通例、回折角２θは±０．２度の範囲内で一致することが記載されている。したがって、粉末Ｘ線回折におけるピークの回折角が完全に一致する結晶だけでなく、ピークの回折角が±０．２度程度の誤差で一致する結晶も本発明に含まれる。

粉末Ｘ線回折分析の測定条件の一例を以下に示す：
測定装置：Ｘ’Ｐｅｒｔ−Ｐｒｏ ＭＰＤ（ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ製）
対陰極：Ｃｕ
管電圧：４５ｋＶ
管電流：４０ｍＡ
ステップ幅：０．０１７
走査軸：２θ
ステップあたりのサンプリング時間：４３秒
走査範囲：３〜４０°

本発明の医薬組成物および医薬製剤は、（ｉ）式（Ｉ）で表わされる化合物又はその塩を含有する顆粒と、（ｉｉ）崩壊剤とを含有する、溶出性の良好な組成物又は製剤である。
本発明において、「溶出性の良好な組成物又は製剤」、「溶出性を改善した製剤」は、例えば３７℃における溶出試験開始７５分後の薬物溶出率が６５％以上、好ましくは３７℃における溶出試験開始７５分後の薬物溶出率が７０％以上、更に好ましくは３７℃における溶出試験開始３０分後の薬物溶出率が４０％以上かつ７５分後の薬物溶出率が６５％以上、特に好ましくは３７℃における溶出試験開始３０分後の薬物溶出率が４０％以上かつ７５分後の薬物溶出率が７０％以上の組成物又は製剤である。前記溶出試験においては、試験液にポリオキシエチレン（１０）オクチルフェニルエーテル４％を含む第十六改正日本薬局方溶出試験第１液９００ｍＬを用い、第十六改正日本薬局方溶出試験パドル法にて、毎分１００回転で試験を行う。

本発明の製剤は、本発明における（ｉ）の顆粒を崩壊剤、及び、任意の添加剤と共に混合後、汎用的な製造法により製造することができる。好ましくは以下の製造法にしたがって製造される。

１）式（Ｉ）により示される化合物を、崩壊剤、溶解補助剤、賦形剤、及び結合剤などの添加剤と共に混合した後、溶媒（例えば精製水やエタノール、またはその混合液など）を添加あるいは噴霧しながら造粒する。得られる造粒物（顆粒）に、（ｉｉ）の崩壊剤、任意に適量の滑沢剤、流動化剤等の添加剤を加えて混合後、カプセルに充てん、あるいは圧縮成形等することによって、本発明の製剤を製造する。
２）式（Ｉ）により示させる化合物を、崩壊剤、溶解補助剤，賦形剤などの添加剤と共に混合した後、結合剤と必要に応じて他の添加剤を溶媒（例えば精製水やエタノール、またはその混合液など）に分散または溶解して得られる液を添加あるいは噴霧しながら造粒する。得られる造粒物（顆粒）に、（ｉｉ）の崩壊剤、任意に適量の滑沢剤、流動化剤等の添加剤を加えて混合後、カプセルに充てん、あるいは圧縮成形等することによって、本発明の製剤を製造する。
上記１）および２）の方法において、湿式造粒法の代わりに乾式造粒法あるいは加熱造粒法等により造粒した顆粒を使用してもよい。

本発明の組成物および製剤は、（ｉｉ）の崩壊剤に加え、後末として滑沢剤または流動化剤を含んでいてもよい。滑沢剤および流動化剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、蔗糖脂肪酸エステル、フマル酸ステアリルナトリウムなどが挙げられ、好ましくはステアリン酸マグネシウムが挙げられる。該滑沢剤および流動化剤の使用量は、組成物又は製剤１００重量部に対して、好ましくは０．０１〜２０質量部、さらに好ましくは０．０５〜１５重量部である。なお、本発明の製剤がカプセル剤やコーティング錠等といった皮膜を有する製剤である場合、前記使用量は、該皮膜により被覆される成分全体（カプセルに充てんされる成分全体、コーティングで被覆される成分全体）に対する使用量を意味する。

錠剤から、さらに適当なコーティング剤を用いて、糖衣コーティング錠あるいはフィルムコーティング錠を得ることも可能である。
糖衣基剤としては、例えば白糖、エリスリトール等の糖あるいは糖アルコールが用いられ、さらに、タルク、沈降炭酸カルシウム、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、カルナバロウなどから選ばれる１種または２種以上を併用してもよい。
コーティング剤としては、例えば、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、セラック、タルク、カルナウバロウ、パラフィン等を挙げることができる。
腸溶性フィルムコーティング基剤としては、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース フタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースなどのセルロース系高分子；メタアクリル酸コポリマーＬ〔オイドラギットＬ（商品名）、エボニックデグサ社〕、メタアクリル酸コポリマーＬＤ〔オイドラギットＬ−３０Ｄ５５（商品名）、エボニックデグサ社〕、メタアクリル酸コポリマーＳ〔オイドラギットＳ（商品名）、エボニックデグサ社〕などのアクリル酸系高分子；セラックなどの天然物などが挙げられる。
徐放性フィルムコーティング基剤としては、例えばエチルセルロースなどのセルロース系高分子；アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ〔オイドラギットＲＳ（商品名）、エボニックデグサ社〕、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル共重合体懸濁液〔オイドラギットＮＥ（商品名）、エボニックデグサ社〕などのアクリル酸系高分子；酢酸セルロースなどが挙げられる。

上記したコーティング基剤は、その２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
コーティング剤には、溶出速度調節のための水溶性物質、可塑剤等を必要に応じて加えても良い。水溶性物質としてはヒドロキシプロピルメチルセルロース等の水溶性高分子類やマンニトール等の糖アルコール類、白糖や無水マルトース等の糖類、ショ糖脂肪酸エステルやポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリソルベート、ラウリル硫酸ナトリウム等の界面活性剤類等から選択される１種以上を用いることができる。可塑剤としてはアセチル化モノグリセリド、クエン酸トリエチル、トリアセチン、セバシン酸ジブチル、セバシン酸ジメチル、中鎖脂肪酸トリグリセリド、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸トリブチル、クエン酸アセチルトリブチル、アジピン酸ジブチル、オレイン酸、オレイノール等から選択される１種以上を用いることができる。

また、錠剤を前記コーティング層でコーティングする方法としては、一般的な方法を用いることができ、例えば、パンコーティング法、流動コーティング法、転動コーティング法、流動転動コーティング法が挙げられる。さらに、このような方法に用いられるコーティング液は、前記コーティング基剤と、前記タルクと、溶媒（好ましくは、エタノール又はエタノール及び水の混合物）とを混合することにより得られる。そして、このようなコーティング液の固形分濃度としては、このようなコーティング液の全体質量に対して５〜１５質量％の範囲であることが好ましい。

式（Ｉ）により表わされる化合物またはその塩は、優れたＡＬＫ阻害作用を有し、体内における安定性に優れ、増殖性疾患の予防剤または治療剤（特に治療剤）として有用である。また、式（Ｉ）により表わされる化合物または塩は、白血病（急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病など）、悪性リンパ腫（ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫など）、脳腫瘍、神経芽細胞腫、神経膠種、甲状腺癌、骨髄異形成症候群、頭頸部癌、食道癌、胃癌、大腸癌、結腸直腸癌、乳癌、卵巣癌、肺癌、膵臓癌、肝臓癌、胆嚢癌、皮膚癌、悪性黒色種、腎癌、腎盂尿管癌、膀胱癌、卵巣癌、子宮癌、精巣癌、前立腺癌のような種々の癌などの疾患の予防剤または治療剤（特に治療剤）として有用である。さらに本発明の化合物またはその塩は、固形癌の浸潤・転移の予防剤または治療剤（特に治療剤）として有用である。さらに、ＡＬＫと関連するその他の疾患、例えばうつ、または認知機能障害の予防剤または治療剤としても有効である。

本発明の組成物を、ＡＬＫ阻害剤、増殖性疾患の治療剤又は予防剤、あるいは、うつ、または認知機能障害の治療剤又は予防剤として使用する場合、その投与方法は、経口的、直腸的、非経口的（静脈内的、筋肉内的、皮下的）、槽内的、膣内的、腹腔内的、膀胱内的、局所的（点滴、散剤、軟膏、ゲルまたはクリーム）投与および吸入（口腔内または鼻スプレー）などが挙げられる。その投与形態としては、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、丸剤、水性および非水性の経口用溶液および懸濁液、および個々の投与量に小分けするのに適応した容器に充填した非経口用溶液が挙げられる。また投与形態は、皮下移植のような調節された放出処方物を包含する種々の投与方法に適応させることもできる。
好ましくは、錠剤、カプセル剤、顆粒剤または散剤による経口投与である。

本発明の組成物または製剤を、ＡＬＫ阻害剤、あるいは増殖性疾患の治療剤若しくは予防剤あるいはうつ、または認知機能障害の治療剤若しくは予防剤として使用する場合、有効成分（式（Ｉ）で表される本発明の化合物またはその塩）の投与量は、症状、年齢、体重、相対的健康状態、他の投薬の存在、投与方法等により異なる。例えば、患者（温血動物、特に人間）に対して、一般に有効な量は、有効成分（式（Ｉ）で表される本発明の化合物またはその塩）として、経口剤の場合、一日につき体重１ｋｇ当たり好ましくは０．００１〜１０００ｍｇ、さらに好ましくは体重１ｋｇ当たり０．０１〜３００ｍｇであり、一日当たりの投与量は、普通の体重の成人患者に対しては、好ましくは１〜１５００ｍｇの範囲にある。非経口剤の場合、一日につき体重１ｋｇ当たり好ましくは０．００１〜１０００ｍｇ、さらに好ましくは体重１ｋｇ当たり０．０１〜３００ｍｇである。これを１日１回又は数回に分けて、症状に応じて投与することが望ましい。
本発明の組成物は、組成物全体に対し、式（Ｉ）で表わされる化合物又はその塩をフリー体に換算して、例えば２０〜７０％、好ましくは３０〜６０％、さらに好ましくは３５〜６０重量％含有する。
本発明の製剤は、製剤全体に対し、式（Ｉ）で表わされる化合物又はその塩をフリー体に換算して、例えば２０〜７０％、好ましくは３０〜６０％、さらに好ましくは３５〜６０重量％含有する。なお、本発明の製剤がカプセル剤やコーティング錠等といった皮膜を有する製剤である場合、前記含有量は、該皮膜により被覆される成分全体（カプセルに充てんされる成分全体、コーティングで被覆される成分全体）に対する含有量を意味する。すなわち、本発明の製剤がカプセル剤の場合、カプセル剤に充てんされる成分全体に対し、式（Ｉ）で表わされる化合物又はその塩をフリー体に換算して、例えば２０〜７０重量％、好ましくは３０〜６０％、さらに好ましくは３５〜６０重量％含有する。
本発明の製剤は、好ましくは、単位製剤あたり、式（Ｉ）で表わされる化合物又はその塩をフリー体に換算して、例えば６０〜２４０ｍｇ、好ましくは１００ｍｇ〜２００ｍｇ、更に好ましくは１４０ｍｇ〜１９０ｍｇ含有する。

本発明の別の側面によれば、以下の発明（４−１）〜（４−７）の発明が提供される。
（４−１）
水難溶性または不溶性の化合物とラウリル硫酸ナトリウムとを含有する医薬製剤であって、前記ラウリル硫酸ナトリウムが晶析により得られたものである、製剤。
（４−２）
ラウリル硫酸ナトリウムが１／８水和物の結晶である、（４−１）に記載の製剤。
（４−３）
水難溶性または不溶性の化合物の溶出性を改善した医薬製剤の製造方法であって、晶析したラウリル硫酸ナトリウム、及び任意により他の添加剤を前記化合物に配合することを特徴とする、前記方法。
（４−４）
水難溶性または不溶性の化合物の溶出性を改善した医薬製剤の製造方法であって、ラウリル硫酸ナトリウムとしてNIKKOL SLS、及び任意により他の添加剤を前記化合物に配合することを特徴とする、前記方法。
（４−５）
水難溶性または不溶性の化合物を含有する医薬製剤について、当該化合物の溶出性を改善する方法であって、晶析により得られたラウリル硫酸ナトリウム、及び任意により他の添加剤を前記化合物に配合することを特徴とする、前記方法。
（４−６）
水難溶性または不溶性の化合物を含有する医薬製剤について、当該化合物の溶出性を改善する方法であって、ラウリル硫酸ナトリウムとしてNIKKOL SLS、及び任意により他の添加剤を前記化合物に配合することを特徴とする、前記方法。
（４−７）
ラウリル硫酸ナトリウムが１／８水和物の結晶である、（４−３）〜（４−６）のいずれかに記載の方法。

（４−１）〜（４−７）の発明において、「水難溶性または不溶性」とは、２５℃での水に対する溶解度が１００μｇ／ｍＬ未満であることを意味する。本発明の一つの態様として、「水難溶性または不溶性」は、２５℃での水に対する溶解度が１０μｇ／ｍＬ未満である。溶解度は常法に従って測定することができる。水難溶性または不溶性の化合物の例として、９−エチル−６，６−ジメチル−８−（４−モルホリン）−４−イル−ピペリジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル、およびその塩が挙げられる。

（４−１）〜（４−７）の発明において、「晶析」とは、ラウリル硫酸ナトリウムを含む溶液または懸濁液からラウリル硫酸ナトリウムの結晶を析出することを意味する。

（４−１）〜（４−７）の発明において、用語「溶出性を改善する」および「溶出性を改善した医薬製剤」は、例えば３７℃における溶出試験開始７５分後の薬物溶出率が６５％以上、好ましくは３７℃における溶出試験開始７５分後の薬物溶出率が７０％以上であること、及びそのような溶出プロファイルを有する製剤である。前記溶出試験においては、試験液にポリオキシエチレン（１０）オクチルフェニルエーテル４％を含む第十六改正日本薬局方溶出試験液第１液９００ｍＬを用い、第十六改正日本薬局溶出試験パドル法にて、毎分１００回転で試験を行う。

（４−１）〜（４−７）における用語「医薬製剤」の意味は先に記載のとおりである。

（４−１）〜（４−７）に記載の製剤は、水難溶性または不溶性化合物、およびラウリル硫酸ナトリウム、ならびに任意により賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、コーティング剤、安定剤、矯味矯臭剤、希釈剤などの添加剤を用いて周知の方法で製造される。または、本願明細書に記載の方法に基づき製造することができる。
前記賦形剤としては、例えば、トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、コムギコデンプン、コメデンプン、部分アルファー化デンプン、アルファ−化デンプン、有孔デンプン等のデンプン類；乳糖水和物、果糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビトール等の糖または糖アルコール類：無水リン酸水素カルシウム、結晶セルロース、沈降炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウムなどが挙げられる。前記崩壊剤としては、例えば前記賦形剤と同様の化合物及びクロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンのような化学修飾されたデンプン・セルロース類を挙げることができる。崩壊剤の具体例としては、例えばデンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ等が用いられる。前記結合剤としては、例えばポリビニルピロリドン、マクロゴール及び前記賦形剤と同様の化合物を挙げることができる。結合剤の具体例としては、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース，ポビドン（ポリビニルピロリドン）、アラビアゴム末などが挙げられる。前記滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、蔗糖脂肪酸エステル、フマル酸ステアリルナトリウムなどが挙げられる。

ラウリル硫酸ナトリウムの結晶多形として、１水和物、１／２水和物、１／８水和物、および非溶媒和物が知られている（文献名：Journal of Crystal Growth 263 (2004) 480-490）が、いずれの結晶も（４−１）〜（４−７）の発明において使用され得る。

以下に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。なお、実施例１〜２７において、ラウリル硫酸ナトリウムはNIKKOL SLS（商品名、日光ケミカルズ）を使用した。
実施例１〜７：ＳＬＳの添加および処方量と原薬の溶解性との関係
（１）製剤の製造
表２に記載の各成分量に従い，ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）の量を変更した６処方の製剤を調製した。それぞれ顆粒処方成分を高速撹拌造粒機に仕込み予混合し，適切な量の精製水を噴霧して撹拌造粒した後，真空乾燥し，乾燥末を得た。乾燥末を整粒機にて整粒し，得られた整粒末と後末成分（カルメロースカルシウム，ステアリン酸マグネシウム）を混合機にて混合し，配合末を得た。この配合末をカプセルに充填し，カプセル剤を製造した。

（２）製剤評価および結果
実施例１〜４及び７について，試験液にポリオキシエチレン（１０）オクチルフェニルエーテル５％を含む日本薬局方溶出試験第１液９００ｍＬを用いて，日本薬局方溶出試験パドル法にて，３７℃毎分１００回転で試験を行った時の溶出プロファイルを図２に示す。実施例１及び４〜７について，試験液にポリオキシエチレン（１０）オクチルフェニルエーテル４％を含む日本薬局方溶出試験第１液９００ｍＬを用いて，日本薬局方溶出試験パドル法にて，３７℃毎分１００回転で試験を行った時の溶出プロファイルを図３に示す。
（３）結論
図２及び図３の溶出プロファイルが示す通り，製剤中にＳＬＳを含まない実施例７に対し，ＳＬＳを含む実施例１〜６はいずれも溶出が向上していた。具体的には，製剤中のＳＬＳ量が多いほど溶出性が改善する傾向にあること，特に図３の実施例６及び７の比較から分かるように，製剤処方中にＳＬＳをわずかでも含むことで，溶出性の顕著な改善が認められることが示された。

実施例８及び９：顆粒の粒子径と原薬の溶解性との関係
（１）製剤製造
表３に記載の各成分量に従い，精製水量を調製することで，顆粒の粒子径が異なる２処方の製剤を調製した。それぞれ顆粒処方成分を高速撹拌造粒機に仕込み予混合し，表２に示した精製水を噴霧して撹拌造粒した後，真空乾燥し，乾燥末を得た。乾燥末を整粒機にて整粒し，得られた整粒末と後末成分（カルメロースカルシウム，ステアリン酸マグネシウム）を混合機にて混合し，配合末を得た。この配合末をカプセルに充填し，カプセル剤を製造した。

（２）製剤評価及び結果
整粒末の粒度分布を測定したところ，実施例８は平均粒子径が１７２μｍ，実施例９は３００μｍであった。実施例８及び９について，試験液にポリオキシエチレン（１０）オクチルフェニルエーテル５％を含む日本薬局方溶出試験第１液９００ｍＬを用いて，日本薬局方溶出試験パドル法にて，３７℃毎分１００回転で試験を行った時の溶出プロファイルを図４に示す。
なお、平均粒子径は、孔径の異なる篩（孔径：８５０， ５００, ３５５, ２５０, １８０, １０６, ７５, ５３, ０μｍ）を重ねた上から、サンプリングした造粒物６ｇを加え、３分間振盪後、各篩の上に残った造粒物の重量を測定し、各篩の孔径と篩下累積率から、対数正規分布近似を用いて累積率５０％に相当する粒子径を算出することにより、得た。
（３）結論
図３に示すように，顆粒の粒子径が大きい実施例９の方が，溶出性が向上していることが示された。
顆粒の粒子径が大きいと溶出性が低下することが報告されている（大野育正、「医薬品の溶出特性に影響する造粒工程の製造パラメーターに関する製剤学的研究」、http://mitizane.ll.chiba-u.jp/metadb/up/irwg10/IY-K-Y-049.pdf、Internatinal Journal of Pharmaceutics 338 (2007)79-86）。粒子径の大きい顆粒を含有する製剤の方が溶出性が向上したことは、全く予想外のことであった。

実施例１０〜１４：崩壊剤の添加方法および添加量と原薬の溶解性との関係
（１）製剤製造
表４に記載の各成分量に従い，後末成分に加えるカルメロースカルシウムの量を変化させた５ 処方の製剤を調製した。それぞれ顆粒処方成分を高速撹拌造粒機に仕込み予混合し，適切な量の精製水を噴霧して撹拌造粒した後，真空乾燥し，乾燥末を得た。乾燥末を整粒機にて整粒し，得られた整粒末と後末成分（カルメロースカルシウム）を混合し，配合末を得た。この配合末をカプセルに充填し，カプセル剤を製造した。

（２）製剤評価及び結果
実施例１０〜１４について，試験液にポリオキシエチレン（１０）オクチルフェニルエーテル７％を含む日本薬局方溶出試験第１液９００ｍＬを用いて，日本薬局方溶出試験パドル法にて，３７℃毎分１００回転で試験を行った時の溶出プロファイルを図５に示す。
（３）結論
図５に示すように，後末を加えた処方を比較した結果，後末量として３−５重量％では，後末を加えない場合に対してわずかに溶出の改善が認められ，１０重量％以上を加えることで，溶出性の顕著な改善が認められた。

実施例１５〜２５：カルメロースカルシウムを含む特定の崩壊剤と原薬の溶解性との関係
（１）製剤製造
実施例１０で調製した顆粒に対し，表５に記載の後末成分（計１１種類，実施例１５〜２５）をそれぞれ加えて混合し，配合末を得た。配合比率は実施例１０で得られた顆粒を９重量部とし，後末が１重量部の割合となるように配合した。この配合末をカプセルに充填し，カプセル剤を製造した。

（２）製剤評価及び結果
実施例１０及び１５〜２５について，試験液にポリオキシエチレン（１０）オクチルフェニルエーテル７％を含む日本薬局方溶出試験第１液９００ｍＬを用いて，日本薬局方溶出試験パドル法にて，３７℃毎分１００回転で試験を行った時の溶出プロファイルを図６−１および図６−２に示す。
（３）結論
図６に示したように溶出性が高い崩壊剤は，低置換ヒドロキシプロピルセルロース（実施例１６），カルメロースカルシウム（実施例１７），炭酸水素ナトリウム（実施例１８），アルファー化デンプン（実施例１９）であることが示された。
崩壊剤１．０ｇにつき日本薬局方溶出試験第１液を２０ｍＬ添加した際に、低置換ヒドロキシプロピルセルロース及びカルメロースカルシウムはその体積が５倍以上になることが、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム及びアルファー化デンプンはその体積が２．５倍以上になることが確認された。

実施例２６および２７：崩壊剤の比較
（１）製剤製造
崩壊剤として，低置換ヒドロキシプロピルセルロース及びカルメロースカルシウムを用い，表６に記載の各成分量に従い，崩壊剤の種類を変更した２処方の製剤を調製した。それぞれ顆粒処方成分を高速撹拌造粒機に仕込み予混合し，適切な量の精製水を噴霧して撹拌造粒した後，真空乾燥し，乾燥末を得た。乾燥末を整粒機にて整粒し，得られた整粒末と後末成分を混合機にて混合し，配合末を得た。この配合末をカプセルに充填し，カプセル剤を製造した。なお実施例２６は実施例１と同じ処方成分である。

（２）製剤評価及び結果
実施例２６及び２７について，試験液にポリオキシエチレン（１０）オクチルフェニルエーテル５％を含む日本薬局方溶出試験第１液９００ｍＬを用いて，日本薬局方溶出試験パドル法にて，３７℃毎分１００回転で試験を行った時の溶出プロファイルを図７に示す。
図７に示したように崩壊剤に低置換ヒドロキシプロピルセルロースおよびカルメロースカルシウムのいずれも溶出性は良いことが示されており，個々のバラつき加味すると，カルメロースカルシウムの方が，なお良いことが示された。

実施例２８および２９：ラウリル硫酸ナトリウムの商品毎の比較
（１）製剤製造
ラウリル硫酸ナトリウムとして異なる商品を用い，表７に記載の各成分量に従い，２処方の製剤を調製した。それぞれ顆粒処方成分を高速撹拌造粒機に仕込み予混合し，適切な量の精製水を噴霧して撹拌造粒した後，真空乾燥し，乾燥末を得た。乾燥末を整粒機にて整粒し，得られた整粒末と後末成分を混合機にて混合し，配合末を得た。この配合末をカプセルに充填し，カプセル剤を製造した。なお、これらの実施例にて使用したラウリル硫酸ナトリウムの結晶形を粉末Ｘ線回折にて分析したところ、１／８水和物であることが確認された。

（２）製剤評価及び結果
実施例２８及び２９について，試験液にポリオキシエチレン（１０）オクチルフェニルエーテル４％を含む日本薬局方溶出試験第１液９００ｍＬを用いて，日本薬局方溶出試験パドル法にて，３７℃毎分１００回転で試験を行った時の溶出プロファイルを図８に示す。
図８に示したように，NIKKOL SLS（日光ケミカルズ）を用いた製剤は，Kolliphor (R) SLS Fine(BASF)によって得られたラウリル硫酸ナトリウムを用いた製剤よりも，予想外にも溶出性が高いことが示された。
これらの実施例にて使用したラウリル硫酸ナトリウムの性状を光学顕微鏡などにより観察した結果、NIKKOL SLS（日光ケミカルズ）は晶析により得られたものであり、Kolliphor (R) SLS Fine(BASF)はスプレードライにより得られたものと考察された。このことから、ラウリル硫酸ナトリウムの製法が製剤の溶出性に影響を与えることが考察された。

実施例３０：顆粒のかさ密度及びタップ密度の測定
実施例１〜９、２６及び２７の製剤処方における顆粒のかさ密度及びタップ密度を第十六改正日本薬局方第２法により測定した。結果を表８に示す。

参考例１：９−エチル−６，６−ジメチル−８−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリルの一塩酸塩のＩ型結晶
９−エチル−６，６−ジメチル−８−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル４００ｇをメチルエチルケトン４．８Ｌ、酢酸１．４４Ｌおよび蒸留水１．６８Ｌの混合溶媒に室温にて溶解しこの溶液をエタノール１２Ｌおよび２Ｎ塩酸０．８Ｌの混合物中に６０℃で滴下した。析出した固体を濾取しエタノール２Ｌで洗浄乾燥し標題の化合物の一塩酸塩のＩ型結晶３５７ｇを得た。

参考例２：粉末Ｘ線回折分析
９−エチル−６，６−ジメチル−８−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル一塩酸塩のＩ型結晶について粉末Ｘ線回折を以下の条件により測定した。Ｉ型結晶の測定結果を図１に示す。
測定装置：Ｘ’Ｐｅｒｔ−Ｐｒｏ ＭＰＤ（ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ製）
対陰極：Ｃｕ
管電圧：４５ｋＶ
管電流：４０ｍＡ
ステップ幅：０．０１７
走査軸：２θ
ステップあたりのサンプリング時間：４３秒
走査範囲：３〜４０°

Claims (24)

1. （ｉ）式（Ｉ）で表わされる化合物又はその塩を含有する顆粒と、（ｉｉ）崩壊剤としてカルメロースカルシウムを含有する医薬組成物を含む医薬製剤であって、単位製剤あたり、式（Ｉ）で表わされる化合物又はその塩をフリー体に換算して１４０ｍｇ〜１９０ｍｇ含有する、医薬製剤。
   
2. 前記組成物全体に対し、前記（ｉｉ）の崩壊剤を５重量％以上含有する、請求項１に記載の製剤。
3. 前記組成物全体に対し、前記（ｉｉ）の崩壊剤を７．５重量％以上含有する、請求項１または２に記載の製剤。
4. 前記顆粒が顆粒内に崩壊剤を含有する、請求項１〜３のいずれかに記載の製剤。
5. 前記顆粒が顆粒内に溶解補助剤を含有する、請求項１〜４のいずれかに記載の製剤。
6. 前記溶解補助剤がラウリル硫酸ナトリウムである、請求項５に記載の製剤。
7. ラウリル硫酸ナトリウムが晶析により得られたものである、請求項６に記載の製剤。
8. 式（Ｉ）で表わされる化合物と溶解補助剤との重量比が１００：２〜１００：６０である、請求項５〜７のいずれかに記載の製剤。
9. 前記顆粒が顆粒内に結合剤を含有する、請求項１〜８のいずれかに記載の製剤。
10. 前記結合剤がヒドロキシプロピルセルロースである、請求項９に記載の製剤。
11. 前記顆粒の平均粒子径が１５０μｍ以上である請求項１〜１０のいずれかに記載の製剤。
12. 前記顆粒の平均粒子径が２００μｍ以上である請求項１〜１１のいずれかに記載の製剤。
13. 組成物全体に対し、式（Ｉ）で表わされる化合物又はその塩をフリー体に換算して２０〜７０重量％含有する請求項１〜１２のいずれかに記載の製剤。
14. 組成物全体に対し、式（Ｉ）で表わされる化合物又はその塩をフリー体に換算して３５〜６０重量％含有する請求項１〜１３のいずれかに記載の製剤。
15. （ｉ）式（Ｉ）で表わされる化合物又はその塩を含有する顆粒を造粒し、（ｉｉ）後末として、崩壊剤としてカルメロースカルシウム、および任意により他の添加剤を配合することを特徴とする、式（Ｉ）で表わされる化合物又はその塩の溶出性を改善した製剤であって、単位製剤あたり、式（Ｉ）で表される化合物又はその塩をフリー体に換算して１４０ｍｇ〜１９０ｍｇ含有する製剤の製造方法。
    
16. 製剤全体に対し、前記（ｉｉ）の崩壊剤を７．５重量％以上３０重量％以下含有する、請求項１５に記載の方法。
17. 顆粒の平均粒子径が１５０μｍ以上１ｍｍ以下である請求項１５または１６に記載の方法。
18. 顆粒の平均粒子径が１８０μｍ以上１ｍｍ以下である請求項１５〜１７のいずれかに記載の方法。
19. 前記（ｉ）の顆粒が顆粒内に崩壊剤を含有する、請求項１５〜１８のいずれかに記載の方法。
20. 前記顆粒が顆粒内に溶解補助剤を含有する請求項１５〜１９のいずれかに記載の方法。
21. 前記溶解補助剤が晶析により得られたラウリル硫酸ナトリウムである、請求項２０に記載の方法。
22. 式（Ｉ）で表される化合物と溶解補助剤との重量比が１００：２〜１００：６０である、請求項２０または２１に記載の方法。
23. 前記顆粒が顆粒内に結合剤を含有する、請求項１５〜２２のいずれかに記載の方法。
24. 前記結合剤がヒドロキシプロピルセルロースである、請求項２３に記載の方法。