BRPI0814628B1 - Derivados ativos de indazol substituídos como inibidores da quinase - Google Patents

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indazol
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methyl
difluorobenzyl
piperazine
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BRPI0814628-4A
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Inventor
Ettore Perrone
Paolo Orsini
Marcella Nesi
Ermes Vanotti
Achille Panzeri
Chiara Marchionni
Andrea Lombardi Borgia
Maria Menchincheri
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Nerviano Medical Sciences S.R.L.
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Abstract

DERIVADOS ATIVOS DE INDAZOL SUBSTITUÍDOS COMO INIBIDORES DA QUINASE. A presente invenção se refere aos derivados de indazol e fórmula (I), e seus sais farmaceuticamente aceitáveis como definido no relatório descritivo, processos para a sua preparação e composições farmacêuticas que os compreendem conforrne revelados, os compostos da invenção podem ser úteis nas terapias para o tratamento de doenças associadas à atividade desordenada da proteína quinase, tal como o câncer.

Description

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
A presente invenção se refere a certos compostos de indazol substituídos que modulam a atividade das proteínas quinases. Os compostos desta invenção são, portanto, úteis no tratamento de doenças causadas por atividade alterada da proteína quinase. A presente invenção também fornece métodos para a preparação destes compostos, as composições farmacêuticas que os compreendem, e os métodos de tratamento de doenças que utilizam estas composições farmacêuticas compreendendo esses compostos.
O mau funcionamento das proteínas quinases (PKs) é a principal característica de numerosas doenças. Uma grande parte dos oncogenos e proto-oncogenos se envolvem no código humano de cancêres para PKs. As atividades acentuadas das PKs estão também implicadas em muitas doenças não malignas, tais como a hiperplasia benigna da próstata, adenomatose familiar, polipose, neuro-fibromatose, psoríase,
proliferação da célula lisa vascular associada com ateroesclerose, fibrose pulmonar, artrite glomerulonefrite e estenose e restenose pós-cirúrgica.
PKs também estão implicados em condições inflamatórias e na multiplicação do vírus e parasitas. PKs também podem desempenhar um papel importante na patogênese e desenvolvimento de doenças neurodegenerativas. Para uma referência geral ao mau funcionamento das PKs ou sua desregulação ver, por exemplo, "Current Opinion in Chemical Biology" 1999, 3, 459-465.
Um subconjunto de PK é um grupo de receptores de membrana com atividade intrínseca de proteína tirosina quinase (RPTK). Após a ligação de fatores de crescimento, RPTKs tornar-se ativado e fosforilados e uma série de substratos no citoplasma. Através deste mecanismo, eles podem converter sinalizações intracelulares por proliferação, diferenciação ou outras mudanças biológicas. Anormalidades estruturais, sobre-expressão e ativação de RTPKs são frequentemente observadas em tumores humanos, sugerindo que a ignição constitutiva da transdução do sinal que leva a proliferação celular pode resultar em transformação maligna. A quinase do linfoma anaplásico (ALK) é um receptor da tirosina quinase que pertence à subfamilia de receptores de insulina RTKs: o gene ALK é localizado no cromossoma 2 e se expressa principalmente em células neuronais, especialmente durante o desenvolvimento. 0 gene ALK está envolvido em uma translocação cromossômica equilibrada com o gene nucleofosmina (NPM) no cromossoma 5 em um grande subconjunto de linfoma de grande célula anaplásica (ALCL) . No ALK + ALCL, como um resultado da expressão ectópica da proteína de fusão em que a porção NPM dimeriza e o domínio da quinase ALK sofrem auto- fosforilação e se tornam constitutivamente ativo.
Vários dados da literatura têm demonstrado que a proteína de fusão NPM-ALK tem um forte potencial oncogênico e sua expressão ectópica é responsável pela transformação celular. Além disso, a expressão constitutiva de NPM-ALK humano em linfócitos de células-T de ratos é suficiente para o desenvolvimento da neoplasia linfóide em animais transgênicos com um curto período de latência.
ALCL é uma doença definida caracterizada pela expressão da superfície do antígeno CD30 (Ki-1), e responde por linfomas não-Hodgkin sendo 2% nos adultos e 13% em crianças, afetando principalmente os jovens do sexo masculino. ALK + ALCL responde por 70% de todos os ALCLs e é uma doença agressiva com. sinais sistêmicos, e envolvimento extranodais frequentes (medula óssea, pele, ossos, tecidos moles).
Cerca de 15 a 20% da ALK expressando ALCLs foram encontradas para suportar uma translocação cromossômica diferente, envolvendo a porção citoplasmática de ALK, com diferentes porções N-terminal, todo o resultado em ativação constitutiva do Domínio quinase ALK.
Além disso, linhas celulares estabelecidas de tumores sólidos de origem ectodérmica como melanomas, carcinomas da mama, bem como neuroblastomas, glioblastomas, sarcoma de Ewings, retinoblastomas, foram encontradas para expressar o receptor ALK.
Conclusão, interferindo com o sinalizador ALK e provavelmente representa uma forma eficaz e especifica de bloquear a proliferação celular tumoral em ALCL e possivelmente outras indicações.
O receptor do fator de crescimento 1 como insulina (IGF-1R, IGF1R) também é um membro da subfamilia de receptores de insulina RTKs.
Existem várias linhas de evidências sugerindo que o sinalizador IGF-1R pode contribuir para a tumorigênese, e que interferem com a função de IGF-1R representa uma opção terapêutica válida no câncer. Para uma visão geral dos sinalizadores IGFs e IGF-1R, função fisiológica, e descrição detalhada das evidências de envolvimento deste sistema no câncer humano, resumido acima, bem como em outras patologias, o leitor é direcionado a muitos estudos sobre o assunto e referências contidas nestes, por exemplo Baserga R. et al, Biochim Biophys Acta vol. 1332, páginas F105-F126, 1997; Khandwala H.M. et al, Endocr Rev Vol. 21, páginas 215-44, 2000; Le Roith D. et al, Endocr Rev Vol. 22, páginas 53-74, 2001; Valentinis B. et al, Mol Pathol vol. 54, páginas 133-7, 2001; Wang Y. et al, Curr Cancer Drug Targets vol. 2, páginas 191-207, 2002; Laron, Z. J
Clin Endocrinol Metab vol. 89, páginas 1031-1044, 2004; Hofmann F et al, Drug Discov Today vol. 10, páginas 1041-7, 2005.
RESUMO DA INVENÇÃO
Os derivados de indazol 3-amino e 3-acilamino para o tratamento de doenças neurodegenerativas, acidentes vasculares cerebrais, obesidade, doenças cardiovasculares e cânceres são divulgados no WO2006003276, W02004022544 e WO 2003078403, em nome da Aventis Pharma SA.
Os derivados de indazolilamida para o tratamento de diabetes, condições neurodegenerativas como a doença de Alzheimer e a doença de Parkinson são divulgados no W02003051847 em nome da SmithKline Beecham P.L.C.
Derivados de indazole para o tratamento de doenças tumorais, doenças virais, imunossupressão em transplante, fibrose cistica e doenças associadas com angiogênese são divulgados no W02008003396 em nome da Merck GMBH.
Apesar destes progressos, ainda há uma necessidade de agentes mais eficazes para o tratamento de tais doenças. Nós agora observamos que uma série de indazóis são potentes inibidores da proteina quinase e são, portanto, útil na terapia anticâncer.
Assim, um primeiro objeto da presente invenção é fornecer um composto substituído indazol representada pela fórmula (I),
Composto, CARACTERIZADO pela fórmula (I):
Figure img0001
onde: X é -CH2-, -CH(OH)-, -CH(OR')- OU -C(R'R")-, em que: R’ é alquil Ci-Cg e R" é hidrogênio ou alquil Ci~C6;
Ar é aril ou heteroaril opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados independentemente de halogênio, alquenil C2-Ce, alquinil C2-C6, ciano, nitro, NHCOR4, COR4, NR5R6, NR5COR4, OR7, SR7, SORIO, SO2R10, NHSORIO, NHSO2R10, R8R9N-alquil Ci~C6, R8O-alquil Ci~C6, ainda opcionalmente substituído por alquil Ci-Cg ramificado ou linear, cicloalquil Ca-C6, heterociclil, aril e heteroaril, onde:
R4 é hidrogênio, alquenil C2-Cg, alquinil C2-Cg, NR5R6, OR7, SR7, R8R9N-alquil Ci-C6, R8O-alquil Ci~C6, ainda opcionalmente substituído por alquil Ci-Cg ramificado ou linear, cicloalquil C3-C6, heterociclil, aril e heteroaril;
R5 e R6 são independentemente hidrogênio, alquenil C2-C6, alquinil C2-Cβ, R8R9N-alquil C2-C6, R8O-alquil C2-C6, ainda opcionalmente substituído por alquil Ci-Cg ramificado
ou linear, cicloalquil C3-C6, heterociclil, aril e heteroaril, ou R5 e R6, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, podem formar um grupo opcionalmente substituído heterociclil;
R7 é hidrogênio, alquenil C2-C6, alquinil C2-C6, COR4, SORIO, SO2RIO, R8R9N-alquil C2-C6, R80-alquil C2-C6, ainda opcionalmente substituído por alquil Ci-Cg ramificado ou linear, cicloalquil C3-C6, heterociclil, aril ou heteroaril, onde R4 é como definido acima;
R8 e R9 são independentemente hidrogénios, alquenil C2-C5, alquinil C2-C6, COR4, ainda opcionalmente substituído por alquil Ci-Cg ramificado ou linear, cicloalquil C3-C6, heterociclil, aril ou heteroaril, ou R8 e R9, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, podem formar um grupo opcionalmente substituído heterociclil, onde R4 é como definido acima;
RIO é hidrogênio, alquenil C2-Cg, alquinil C2-Cg, NR5R6, OR7, R8R9N-alquil Ci~C6, R8O-alquil Cx-C6, ainda opcionalmente substituído por alquil Ci-Ce ramificado ou linear, cicloalquil C3-C6, heterociclil, aril ou heteroaril, onde R5, R6, R7, R8 e R9 são como acima definidos;
R é um alquil Ci-Cg θπi linha reta ou ramificada opcionalmente substituído, cicloalquil C3-C6, heterociclil, aril ou heteroaril;
Rl, R2 e R3 são independentemente hidrogénios, halogênio, nitro, alquil Ci-Cg em linha reta ou ramificada opcionalmente substituído, NR5R6, ou 0R7, onde R5, R6 e R7 são como definidos acima, ou isômeros, tautômeros, ou pró- drogas farmaceuticamente aceitáveis.
A presente invenção também fornece métodos de síntese dos derivados substituídos indazol da fórmula (I), elaborado através de um processo constituído por normas de transformações sintéticas.
A presente invenção também fornece um método para o tratamento de doenças causadas e/ou associadas com atividade da proteína quinase desregulada, nomeadamente familia PLK, proteina quinase C em diferentes isoformas, Met, PAK-4, PAK-5, ZC-1, STLK-2, DDR-2, Aurora 1, Aurora 2, Bub-1, PLK, Chkl, Chk2, HER2, rafl, MEK1, MAPK, EGF-R, PDGF-R, FGF-R, IGF-R, VEGF-R, PI3K, quinase weel, Src, Abl, Akt, ILK, MK-2, IKK-2, Cdc7, Nek, família quinase CDK/ ciclina, mais particularmente Aurora 2, IGF-IR e atividade ALK, e ainda mais especialmente atividade quinase IGF-IR, que compreende administrar a um mamífero na necessidade deste uma quantidade efetiva de um composto indazol substituído representados pela fórmula (I), conforme definido acima.
Um método preferido da presente invenção é para tratar uma doença causada e/ou associada com atividade da proteína quinase desregulada selecionada a partir do grupo que consiste de câncer e doenças proliferativas.
Outro método preferido da presente invenção, é tratar tipos específicos de câncer, incluindo carcinoma, carcinoma de células escamosas, tumores hematopoéticos de linhagem mielóide ou linfóide, tumores de origem mesenquimal, tumores do sistema nervoso central e periférico, melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteossarcoma, xeroderma pigmentoso, ceratocantomas, câncer folicular da tireoide e sarcoma de Kaposi.
Outro método preferido da presente invenção, é para tratar alguns tipos específicos de câncer, tais como, mas não se limitando ao câncer de mama, câncer de pulmão, câncer colorretal, próstata, ovário, câncer endometrial, câncer gástrico, carcinoma de células renais de células claras, melanoma uveal, mieloma múltiplo, rabdomiossarcoma, sarcoma de Ewing, sarcoma de Kaposi e meduloblastoma.
Outro método preferido da presente invenção, é para tratar ALK + linfoma anaplásico de células grandes (ALCL) ou outras indicações em que a atividade ALK poderá desempenhar um papel, como neuroblastoma, rabdomiossarcoma, glioblastoma, tumor miofibroblástico inflamatório, e algum tipo de melanomas, carcinomas mamários, sarcomas de Ewings, retinoblastomas e carcinomas pulmonares de células não pequenas (NSCLC).
Outro método preferido da presente invenção, é para tratar distúrbios de proliferação celular, tais como, mas não se limitando a hiperplasia benigna da próstata, polipose adenomatosa familiar, neuro-fibromatose, psoríase, aterosclerose e condições envolvendo proliferação do músculo liso vascular ou formação neointimal como reestenose após angioplastia ou cirurgia, fibrose pulmonar, artrite, glomerulonefrite, retinopatias, incluindo retinopatiaa neonatal e diabética e degeneração macular relacionada à idade, doença em prótese do vaso, como pode ocorrer após o transplante de órgãos ou vasos, acromegalia e distúrbios secundários como a acromegalia bem como outras condições hipertróficas em que a sinalização ao IGF/IGF-IR é envolvida, como a hiperplasia benigna da próstata, psoriase, doença fibrótica pulmonar, fibrose pulmonar, patologias relacionadas ao estresse oxidativo agudo ou crônico ou hiperoxia induziu dano tecidual, e distúrbios metabólicos em que elevados níveis IGF ou atividade IGF-1R estão implicados, tais como a obesidade. Além disso, o método da presente invenção também proporciona inibição da angiogênese tumoral e metástase.
Em uma modalidade mais preferida, o método da presente invenção compreende ainda sujeitar um mamifero na necessidade do mesmo a uma radioterapia ou quimioterapia em combinação com pelo menos um agente citostático ou citotóxico.
Além disso, a invenção fornece um método para inibir a atividade da proteina ALK que compreende contatar a referida proteina com uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I).
A presente invenção também fornece uma composição farmacêutica compreendendo um ou mais compostos de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste e um excipiente farmaceuticamente aceitável, transportador ou diluente.
A presente invenção fornece ainda uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I), em combinação com um ou mais agentes quimioterápicos ou radioterapêuticos. Tais agentes podem incluir, mas não estão limitados aos agentes antihormonais tais como antiestrogenos, antiandrogénios e inibidores da aromatase, inibidores da topoisomerase I, inibidores da topoisomerase II, os agentes que têm por alvo microtubulos, agentes baseados em platina, agentes alquilantes, agentes intercalantes ou danificadores de DNA, antimetabólito antineoplásico, outros inibidores da quinase, outros agentes anti-angiogênicos, inibidores de cinesinas, anticorpos monoclonais terapêuticos, inibidores de mTOR, inibidores da histona deacetilase, inibidores da farnesil- transferase, e inibidores da resposta hipóxica.
Além disso, a invenção fornece um produto ou um kit que compreende um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, como definido acima, ou composições farmacêuticas deste e um ou mais agentes quimioterápicos, como uma preparação combinada para uso simultâneo, separado ou sequencial na terapia anticâncer.
Ainda em outro aspecto, a invenção fornece um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, tal como acima definidos, para uso como um medicamento. Além disso, a invenção fornece a utilização de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, como definido acima, na fabricação de um medicamento com atividade antitumoral.
Finalmente, a invenção fornece um composto de fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, como definido acima, para uso em um método de tratamento do câncer.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Os compostos de fórmula (I) podem ter um ou mais centros assimétricos, e podem, portanto, existirem como isômeros ópticos individuais ou misturas racêmicas. Assim, todos os isômeros possíveis, e suas misturas, dos compostos de fórmula (I) estão dentro do âmbito da presente invenção.
Os derivados dos compostos de fórmula (I) originam do metabolismo em um mamífero, e dos bioprecursores farmaceuticamente aceitáveis (referido como pró-drogas) dos compostos de fórmula (I) também estão dentro do âmbito da presente invenção. Além do acima referido, tal como é conhecido por aqueles versados na arte, o anel pirazol dos compostos de fórmula (I) equilibra rapidamente em solução para formar uma mistura de tautômeros, como ilustrado abaixo:
Figure img0002
onde X, Ar, R, Rl, R2 e R3 são como acima definidos.
Assim, Na Presente Invenção, Onde Apenas Um Tautômeros É Indicado Para Os Compostos De Fórmula (I), Os Outros Tautômeros (Ia) Também Estão Dentro Do Âmbito Da Presente Invenção, A Menos Que Especificamente Notado O Contrário.
Os termos gerais, como utilizados aqui, salvo indicação em contrário, tem o significado relatados abaixo. O termo "alquil Ci-Cβ linear ou ramificado" se refere a um radical de hidrocarbonetos alifáticos saturados, incluindo de cadeia linear e o grupo de cadeia ramificada de 1 a 6 átomos de carbono, por exemplo, metil, etil, propil, 2-propil, n-butil, iso-butil, terc-butil, pentil e similares. O grupo alquilico podem ser substituído ou não substituído. Quando substituído, os grupos substituídos são preferencialmente de um a três, independentemente selecionados do grupo que consiste de halogênio, alquenil, alquinil, ciano, nitro, NHCOR4, COR4, NR5R6, NR5COR4, OR7, SR7, SORIO, SO2R10, NHSORIO, NHSO2R10, aquil RθRON-Ci-Cβ, alquil R8O-Ci~Ce, e ainda opcionalmente aquil Ci~C6, cicloalquil C3-C6, heterocíclico ou aril, substituídos linearmente ou ramificado, onde R4, R5, R6, R7, R8, R9 e RIO são como definidos acima.
O termo "cicloalquil C3-C6" se refere a anéis monocíclicos de carbono de 3 a 6 elementos, que podem conter uma ou mais ligações duplas, mas não tem um sistema n-electron completamente conjugado. Exemplos de grupos cicloalquil, sem limitação, são ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclopentenil, ciclohexil, ciclohexenil e ciclohexadienil. Um grupo cicloalquil pode ser substituído ou não substituído. Quando substituído, os grupos substituídos são preferivelmente um ou dois substituintes, independentemente selecionados, do grupo que consiste de halogênio, alquenil, alquinil, ciano, nitro, NHCOR4, COR4, NR5R6, NR5COR4, 0R7, SR7, SORIO, SO2R10, NHSORIO, NHSO2R10, aquil R8R9N-Ci-Cg, alquil R8O-Ci-Cg, e ainda opcionalmente aquil Cj-Cβ, cicloalquil C3-C6, heterocíclico, aril substituídos linearmente ou ramificado, onde R4, R5, R6, R7, R8, R9 e RIO são como acima definidos.
O termo "heterociclico" se refere a anéis carbociclico 3 a 7 elementos, saturados ou parcialmente insaturados quando um ou mais átomos de carbono são substituídos por heteroátomos, como nitrogênio, oxigênio e 5 enxofre. Não se limitando aos exemplos dos grupos heterociclicos que são, por exemplo, oxiranil, aziridinil, oxetanil, azetidinil, tetrahidrofuranil, dihidrofuranil, tetrahidrotiofenil, dihidrotiofenil, pirrolidinil, dihidropirrolil, piranil, dihidropiranil, 10 tetrahidropiranil, tetrahidrotiopiranil, piperidinil, pirazolinil, isoxazolidinil, isoxazolinil, tiazolidinil, tiazolinil, isotiazolinil, dioxanil, piperazinil, morfolinil, tiomorfolinail, exametileneiminil, homopiperazinil e similares. Um grupo heterociclico pode 15 ser substituído ou não substituído. Quando substituído, o os grupos substituintes de preferência um ou dois substituintes, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste de halogênio, alquenil, alquinil, ciano, nitro, NHCOR4, COR4, NR5R6, NR5COR4, OR7, SR7, SORIO, 20 SO2RIO, NHSORIO, NHSO2R10, aquil R8R9N-CI-C6, alquil R8O-C1- Cθ, e ainda opcionalmente aquil Ci~C6, cicloalquil C3-C6, heterociclico, aril substituídos linearmente ou ramificado, onde R4, R5, R6, R7, R8, R9 e RIO são tais como definidos acima. hidrocarboneto carbocíclico, bem como um sistema de 1 a 4 anéis, apcionalmente ainda fundidos ou ligados uns aos outros por uma ligação simples, onde pelo menos um dos anéis carbociclicos é "aromático", onde o termo "aromático" se refere sistema de ligação do pi-elétron completamente conjugado. Exemplos não limitativos de tais grupos aril são grupos de fenil, a- ou β-naftil ou bifenil.
O termo "heteroaril" se refere a anéis heterociclicos aromáticos, tipicamente heterociclos com 5 a 7 elementos com 3 heteroátomos selecionados entre N, O ou S; o anel heteroaril pode ser ainda opcionalmente fundido ou ligado aos anéis heterociclicos e carbociclico aromáticos e não aromáticos. Não se limitando aos exemplos de tais grupos heteroaril são, por exemplo, piridil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, indolil, imidazólicos, tiazolil, isotiazolil, pirrolil, fenil-pirrolil, furil, fenil-furil, oxazolil, isoxazolil, pirazolil, tienil, benzotienil, isoindolinil, benzoimidazolil, quinolinil, isoquinolinil, 1,2,3-triazolil, 1-fenil-l, 2,3-trizolil, 2,3- dihidroindolil, 2,3-dihidrobenzofuranil, 2,3 dihidrobenzotiofenil-; benzopiranil, 2,3- dihidrobenzoxazinil, 2,3-dihidroquinoxalinil e similares.
Os grupos aril e heteroaril podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais, de preferência um, dois ou halogênio, alquenil C2-Cs, alquinil C2-Cg, ciano, nitro, NHCOR4, COR4, NR5R6, NR5COR4, 0R7, SR7, SORIO, SO2R10, NHSORIO, NHSO2RIO, R8R9N-alquil Ci-C6, R8O-alquil Ci-C6, ainda opcionalmente substituído por alquil Ci~C6 ramificado ou linear, cicloalquil C3-C6, heterociclil e aril onde R.4, R5, R6, R7, R8, R9 e RIO são como acima definidos. O termo "halogênio" indica flúor, cloro, bromo ou iodo.
O termo "alquenil C2-C6" indica uma cadeia alifática de hidrocarbonetos C2-Ce contendo pelo menos um ligação dupla carbono-carbono e que pode ser linear ou ramificada.
Exemplos representativos incluem, mas não são limitados ao etenil, 1-propenil, 2-propenil, 1- ou 2- butenil, e assim por diante.
O termo "alquinil C∑-Cg" indica uma cadeia de hidrocarbonetos alifáticos C2-C6 contendo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono e que pode ser linear ou ramificada.
Exemplos representativos incluem, mas não são limitados ao etinil, 1-propinil, 2-propinil, 1- ou 2- butinil, e assim por diante. 0 termo "ciano" indica um resíduo -CN. 0 termo "nitro" indica um grupo -NO2.
O termo "sal farmaceuticamente aceitável" dos compostos de fórmula (I) se refere aos sais que mantêm a eficácia e as propriedades biológicas do composto original.
Tais sais incluem sais de adição ácidos, com ácidos inorgânicos, tais como ácidos clorídricos, hidrobrômico, nítrico, fosfórico, sulfúrico, ácido perclórico e similares, ou com ácidos orgânicos, como acético, triflúoracetico, propiônico, glicólico, láctico, málico (D) ou (L) , maleíco, metanossulfônico, etanosulfônico, benzóico, p-toluenosulfônico, salicílico, cinâmico, mandélico, tartárico, cítrico, succínico, ácido malônico e similares; sais formados quando um próton ácido está presente em um composto de fórmula (I), e ainda substituído por um íon metálico, por exemplo, um dos metais alcalinos, como ions de sódio ou potássio, ou um íon alcalino terroso, tal como cálcio ou magnésio, ou coordenadas com uma base orgânica, como a etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N-metilglucamina, e similares.
Compostos de fórmula (I) em que X é -CH2-, são representados pela fórmula geral (IA) :
Figure img0003
Compostos de fórmula (I) em que X é -CH(OH)-, são representados pela fórmula geral
Figure img0004
Compostos de fórmula (I) em que X é -CH(OR')-, são representados pela fórmula geral (Ic):
Figure img0005
Compostos de fórmula (I) em que X é -C(R'R")-, são representados pela fórmula geral (ID) :
Figure img0006
A classe preferida dos compostos de fórmula (I) são os compostos em que: 10 X é -CH2-, -CH(OH)-, -CH(OR')- OU -C(R'R")-, onde R' é alquil C1-C3 e R é hidrogênio ou alquil C1-C3; R é um cicloalquil C1-C3, heterociclil, aril ou heteroaril opcionalmente substituído e Rl, R2 e R3 são independentemente hidrogênio, 15 halogênio ou hidróxi. Outra classe preferida de compostos de formula (I) são os compostos em que: X é - CH2-, -CH(OH)-, -CH(OR')- ou -C(R’R")-, onde R’ é metil e R" é hidrogênio ou metil, e Rl, R2 e R3 são hidrogénios.
A classe também preferida dos compostos de fórmula (I) são os compostos em que R é um aril opcionalmente substituído ou heteroaril.
A classe mais preferida dos compostos de fórmula (I) são os compostos em que Ar é um grupo da fórmula:
Figure img0007
onde Ra, Rb e Rc são independentemente hidrogênio, halogênio, alquenil C2-C6, alquinil C2-C6, ciano, nitro, NHC0R4, COR4, NR5R6, NR5COR4, OR7, SR7, SORIO, SO2R10, NHSORIO, NHSO2RIO, R8R9N-alquil Ci~C6, R8O-alquil Ci-C6, ainda opcionalmente substituído por alquil Ci~Cs ramificado ou linear, cicloalquil C3-C6, heterociclil, aril ou heteroaril, onde R4, R5, R6, R7, R8, R9 e RIO são como definidos acima e R é uma aril opcionalmente substituído.
A classe ainda mais preferida dos compostos de fórmula (I) são os compostos em que: Ar é um grupo de fórmula:
Figure img0008
em que Ra e Rb são como acima definidos. Uma classe de maior preferência dos compostos de fórmula (I) são os compostos em que: Ar é um grupo da fórmula:
Figure img0009
em que Ra é hidrogênio, halogênio, nitro, NHCOR4 ou NR5R6 e Rb é hidrogênio, nitro, NR5R6, OR7 ou R8R9N-alquil Ci-Cg onde R4, R5, R6, R7, R8 e R9 são como acima definidos.
Os compostos específicos (cpd.) da invenção estão listados abaixo: 1. N-(5-benzil-lH-indazol-3-il)-4-(4-metil-piperazina -1-il)-benzamida; 2. N-[5-(3-fluorobenzil)-lH-indazol-3-il]-4-(4-metil- piperazina-l-il)-benzamida; 3. N-[5-(2,5-difluorobenzil)-lH-indazol-3-il]-4-(4- metil-piperazina-l-il)benzamida; 4. N-[5-(3,5-difluorobenzil)-lH-indazol-3-il]-4-(4- metil-piperazina-1-il)benzamida; 5. N—[5—(3-fluorobenzil)-lH-indazol-3-il]-4-(4-metil- piperazina-l-il)-2-nitrobenzamida; 6. N-[5-(3,5-difluorobenzil)-lH-indazol-3-il]-4-(4- metil-piperazina-l-il)-2-nitro-benzamida; 7. 2-amino-N-[5-(3-fluorobenzil)-lH-indazol-3-il]-4- (4-metil-piperazina-l-il)-benzamida; 8. 2-amino-N-[5-(3,5-difluorobenzil)-lH-indazol-3- il]-4-(4-metil-piperazina-l-il)-benzamida; 9. N-[5-(3-fluorobenzil)-lH-indazol-3-il]-4-(4-metil- piperazina-l-il) -2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-benzamida; 10. N-[5-(2,5-difluorobenzil)-lH-indazol-3-il]-4-(4- metil-piperazina-l-il)-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)- benzamida; 11. N-[5-(3,5 difluorobenzil)-lH-indazol-3-il]-4-(4- metil-piperazina-l-il)-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)- benzamida; 12. N-[5-(3-fluorobenzil)-lH-indazol-3-il]—4—(4— metil-piperazina-l-il)-2-(1-metil-piperidina-4-ilamino)- benzamida; 13. N-[5-(3,5-difluorobenzil)-lH-indazol-3-il]-4-(4- metil-piperazina-l-il)-2-(l-metil-piperidina-4-ilamino)- benzamida; 14. N-[5-(3-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]—2—(2— metoxi-1-metoximetil-etilamino)-4-(4-metil-piperazina-l- il) -benzamida; 15. N- [5-(2,5-difluorobenzil)-lH-indazol-3-il ]-2-(2- metoxi-l-metoximetil-etilamino)-4-(4-metil-piperazina-l- il) -benzamida; 16. N-[5-(3,5-difluorobenzil)-lH-indazol-3-il]—2—(2— metoxi-l-metoximetil-etilamino)-4-(4-metil-piperazina-l- il)-benzamida; 17. 2-ciclohexilamino-N-[5-(3-fluorobenzil)-1H- indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazina-l-il)-benzamida; 18. 2-ciclohexilamino-N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazina-l-il)-benzamida; 19. N-[5-(3-fluorobenzil)-lH-indazol-3-il]-2-(4- hidroxi-ciclohexilamino)-4-(4-metil-piperazina-l-il)- benzamida; 20. N-[5-(3,5-difluorobenzil)-lH-indazol-3-il]-2-(4- hidroxi-ciclohexilamino)-4-(4-metil-piperazina-l-il)- benzamida; 21. N-[5-(3-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-2— sobutilamino-4-(4-metil-piperazina-l-il)-benzamida; 22. N-[5-(3,5-difluorobenzil)-lH-indazol-3-il]-2- isobutilamino-4-(4-metil-piperazina-l-il)-benzamida; 23. 2-benzilamino-N-[5-(3-fluorobenzil)-1H-indazol-3- il]-4-(4-metil-piperazina-l-il)-benzamida; 24. 2-benzilamino-N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazina- 1-il)-benzamida; N- [5-(3-fluorobenzil)-lH-indazol-3-il]-2-(2- metoxi-etilamino)-4-(4-metil-piperazina-l-il)-benzamida; 26. N-[5-(3,5-difluorobenzil)-lH-indazol-3-il]-2-(2- metoxi-etilamino)-4-(4-metil-piperazina-l-il)-benzamida; 27. . N-[5-(3-fluorobenzil)-lH-indazol-3-il]-2-(2- metoxi-l-metil-etilamino)-4-(4-metil-piperazina-l-il)- benzamida; 28. N-[5-(3,5-difluorobenzil)-lH-indazol-3-il]-2-(2- metoxi-l-metil-etilamino)-4-(4-metil-piperazina-l-il)- benzamida; 29. N-[5-(3-fluorobenzil)-lH-indazol-3-il]-2- ( (S)-2- metoxi-1-metil-etilamino)-4 -(4-metil-piperazina-l-il)- benzamida; 30. N-[5-(3,5-difluorobenzil)-lH-indazol-3-il]-2- ( (S)-2-metoxi-l-metil-etilamino)-4-(4-metil-piperazina-l- il) -benzamida; 31. N-[5-(3-fluorobenzil)-lH-indazol-3-il]-2-((R)-2- metoxi-l-metil-etilamino)-4-(4-metil-piperazina-l-il)- benzamida; 32. N-[5-(3,5-difluorobenzil)-lH-indazol-3-il]-2- ((R)-2-metoxi-l-metil-etilamino)-4-(4-metil-piperazina-l- il) -benzamida; 33. N-[5-(3-fluorobenzil)-lH-indazol-3-il]—2—(2 — metoxi-1,1 -dimetil-etilamino)-4-(4-metil-piperazina-l-il)- benzamida; 34. N-[5-(3,5-difluorobenzil)-lH-indazol-3-il]-2-(2- metoxi-1,1-dimeti1-etilamino)-4-(4-metil-piperazina-l-il)- benzamida; 35. N-[5-(3-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]—2—(3— metoxi-propilamino)-4-(4-metil-piperazina-l-il)-benzamida; 36. N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-2-(3- metoxi-propilamino)-4-(4- metil-piperazina-l-il)-benzamida; 37. N-[5-(3-fluorobenzil)-lH-indazol-3-il]-2-(2- flúor-etilamino)-4-(4-metil-piperazina-l-il)-benzamida; 38. N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-2-(2- flúor-etilamino)-4-(4-metil-piperazina- 1-il)-benzamida; 39. N- [5-(3-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-2-(3- flúor-propilamino)-4-(4-metil-piperazina-l-il)-benzamida; 40. N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-2-(3- flúor-propilamino)-4-(4-metil-piperazina-l-il)-benzamida; 41. N-[5-(3-fluorobenzil)-lH-indazol-3-il]-4-(4- metil-piperazina-l-il)-2-fenilamino-benzamida; 42. N-[5-(3,5-difluorobenzil)-lH-indazol-3-il]—4—(4— metil-piperazina-l-il)-2-fenilamino-benzamida; 43. lH-pirrole-2-ácido carboxilico [2-[5-(3- fluorobenzil)-lH-indazol-3-ilcarbamoil]-5-(4-metil- piperazina-l-il) -fenil]-amida; 44. lH-pirrole-2-ácido carboxilico [2-[5-(3,5- difluor-benzil)-lH-indazol-3-ilcarbamoil]-5-(4-metil- piperazina-l-il) -fenil]-amida; 45. lH-pirrole-3-ácido fluorobenzil)-lH-indazol-3-ilcarbamoil]-5-(4-metil- piperazina-l-il) -fenil] -amida; 46. lH-pirrole-3-ácido carboxilico [2-[5-(3,5- difluor-benzil)-lH-indazol-3-ilcarbamoil]-5-(4-metil- piperazina-l-il) -fenil]-amida; 47. N-[5-(3-fluorobenzil)-lH-indazol-3-il]-2- metano-sulfonilamino-4-(4-metil-piperazina-l-il)-benzamida; 48. N—[5-(3,5-difluorobenzil)-lH-indazol-3-il]-2- metanosulfonilamino-4-(4-metil-piperazina-l-il)-benzamida; 4 9. 2-flúor-N-[5-(3-fluorobenzil)-lH-indazol-3-il]-5- (tetrahidro-piran-4-ilamino)-benzamida; 50. N-[5-(3,5-difluorobenzil)-IE-indazol-3-i1]-2- flúor-5 -(tetrahidro-piran-4-ilamino)-benzamida; 51. 2-flúor-N-[5-(3-fluorobenzil)-lH-indazol-3-il]-5- (2-metoxi-etilamino)-benzamida; 52. N-[5-(3,5-difluorobenzil)-lH-indazol-3-il]-2- flúor-5-(2-metoxi-etilamino)-benzamida; 53. 4-[(3-dimetilamino-propil)-metil-amino]-N-[5-(3- etoxi-benzil)- lH-indazol-3 -il]-2-nitro-benzamida; 54. 2-amino-4-[(3-dimetilamino-propil)-metil-amino]- N-[5-(3-etoxi-benzil)-1H- indazol-3-il]-benzamida; 55. N-[5-(3,5-difluorobenzi1)-1H-indazol-3-i1]-4-[(3- dimetilamino-propil)-metil-amino]-2-(tetrahidro-piran-4- ilamino)-benzamida; 56. N-[5-(3,5-difluorobenzil)-lH-indazol-3-il]-4-[(3- dimetilamino-propil)-metil-amino]-2-(2-metoxi-1- metoximetil-etilamino)-benzamida; 57. 2-amino-N-[5-(3,5-difluorobenzil)-lH-indazol-3- il]-4- [(3-dimetilamino-propil)-metil-amino]-benzamida; 58. N-[5-(3,5-difluorobenzil)-lH-indazol-3-il]-4-[(3- dimetilamino-propil)-metil-amino]-benzamida; 59. N-[5-(3,5-difluorobenzil)-lH-indazol-3-il]-4-[(3- dimetilamino-propil)-metil- amino]-2-nitro-benzamida; 60. N-{5-[(3,5-difluor-fenil)-hidroxi-metil]-1H- indazol-3-il}-4-(4-metil-piperazina-l-il)-2-(tetrahidro- piran-4-ilamino)-benzamida; 61. N-{5-[(3,5-difluor-fenil)-hidroxi-metil]-1H- indazol-3-il}-2-(2-metoxi-l-metoximetil-etilamino)-4-(4- metil-piperazina-l-il)-benzamida; 62. N-{5-[(3,5-difluor-fenil)-hidroxi-metil]-1H- indazol-3-il}-4-(4-metil-piperazina-l-il)-benzamida; 63. N-{5-[(3,5-difluor-fenil)-hidroxi-metil]-1H- indazol-3-il}-2-(2-metoxi-etilamino)-4-(4-metil-piperazina- l-il) -benzamida; 64. N-{5-[(3,5-difluor-fenil)-hidroxi-metil]-1H- indazol-3-il}-2-(3-metoxi-propilamino)-4-(4-metil- piperazina-l-il) -benzamida; 65. N-{5-[(3,5-difluor-fenil)-hidroxi-metil]-1H- indazol-3-il]-2-(2-metoxi-l, 1-dimetil-etilamino)-4-(4- metil-piperazina-l-il)-benzamida; 66. N-{5-[(3,5-difluor-fenil)-hidroxi-metil]-lH- indazol-3-il}-2-(2-flúor-etilamino)-4-(4-metil-piperazina- l-il) -benzamida; 67. N-{5-[(3-etoxi-fenil)-hidroxi-metil]-IH-indazol- 3-il}-4-(4-metil-piperazina-l-il)-2-nitro-benzamida; 68. N-{5-[(3,5-difluor-fenil)-metoxi-metil]-1H- indazol-3-il}-4-(4-metil-piperazina-l-il)-2-(tetrahidro- piran-4-ilamino)-benzamida; 69. N-{5-[(3,5 -difluor-fenil)-metoxi-metil]-1H- indazol-3-il}-2-(2-metoxi-1-metoximeti1-etilamino)-4-(4- metil-piperazina-l-il)-benzamida; 70. N-{5-[(3,5-difluor-fenil)-metoxi-metil]-1H- indazol-3-il}-4-(4-metil-piperazina-l-il)-benzamida; 71. N-{5-[(3,5-difluor-fenil)-metoxi-metil]-1H- indazol-3-il}-2-(2-metoxi-etilamino)-4-(4-metil-piperazina- l-il) -benzamida; 72. N-(5-[(3,5-difluor-fenil)-metoxi-metil]-1H- indazol-3-il]-2-(3-metoxi-propilamino)-4-(4-metil- piperazina-l-il ) -benzamida; 73. N-{5-[(3, 5-difluor-fenil)-metoxi-metil]-1H- indazol-3-il}-2-(2-metoxi-1,1-dimetil-etilamino)-4-(4 - metil-piperazina -1-il)-benzamida; 74. N-{5-[(3,5-difluor-fenil)-metoxi-metil]-1H- indazol-3-il}-2-(2-flúor-etilamino)-4-(4-metil-piperazina- l-il) -benzamida; 75. N-{5-[1-(3,5-difluor-fenil)-etil]-1H-indazol-3- il}-4-(4-metil-piperazina-l-il)-2-(tetrahidro-piran-4- ilamino)-benzamida; 76. N-{5-[1-(3,5-difluor-fenil)-etil]-lH-indazol-3- il}-2-(2-metoxi-l-metoximetil-etilamino)-4-(4-metil- piperazina-l-il) -benzamida; 77. N-{5-[(3,5-difluor-fenil)-etil]-lH-indazol-3-il}- 4-(4-metil-piperazina-l-il)-benzamida; 78. N-{5-[(3,5-difluor-fenil)-etil]-lH-indazol-3-il}- 2-(2-metoxi-etilamino)-4-(4-metil-piperazina-l-il)- benzamida; 79. N-{5-[(3,5-difluor-fenil)-etil]-lH-indazol-3-il}- 2-(3-metoxi-propilamino)-4-(4-metil-piperazina-l-il)- benzamida; 80. N-{5-[(3,5-difluor-fenil)-etil]-lH-indazol-3-il}- 2-(2-metoxi-l,1-dimetil-etilamino)-4-(4-metil-piperazina-l- il) -benzamida; 81. N-{5-[(3,5-difluor-fenil)-etil]-lH-indazol-3-il}- 2-(2-flúor-etilamino)-4-(4-metil-piperazina-l-il)- benzamida; 82. N-{5- [ 1- (3,5-difluor-fenil)-1-metil-etil]-1H- indazol-3-il}-4-(4-metil-piperazina-l-il) -2-(tetrahidro- piran-4-ilamino)-benzamida; 83. N-{5-[1-(3,5-difluor-fenil)-1-metil-etil]-1H- indazol-3-il} -2-(2-metoxi-l-metoximetil-etilamino)-4- (4- metil-piperazina-l-il)-benzamida; 8 4. N-{5-[1-(3,5-difluor-fenil)-1-metil-etil]-1H- indazol-3-il}-4-(4-metil-piperazina-l-il)-benzamida; 85. N-{5-[1-(3,5-difluor-fenil)-1-metil-etil]-1H- indazol-3-il}-2-(2-metoxi-etilamino)-4-(4-metil-piperazina- l-il) -benzamida; 86. N-{5-[1-(3,5-difluor-fenil)-1-meti1-etil]-1H- indazol-3-il}-2-(3-metoxi-propilamino)-4-(4-metil- piperazina-l-il) -benzamida; 87. N-(5-[1-(3,5-difluor-fenil)-1-metil-etil]-1H- indazol-3-il}-2-(2-metoxi-l,1-dimetil-etilamino)-4-(4- metil-piperazina-l-il)-benzamida; 88. N-{5-[1-(3,5-dfluor-fenil)-1-metil-etil]-1H- indazol-3-il}-2-(2-flúor-etilamino)-4-(4-metil-piperazina- l-il) -benzamida; 89. N-[5-(3,5-difluorobenzil)-lH-indazol-3-il]-4-(4- metil-1,4-diazepan-l-il)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino) benzamida; 90. N-[5-(3,5-difluorobenzil)-lH-indazol-3-il]-4-[(2- dimetilamino-etil)-metil-amino]-2-(tetrahidro-piran-4- ilamino)-benzamida; 91. N-[5-(3,5-difluorobenzil)-lH-indazol-3-il]-4-[4- (dimetilamino)piperidina-l-il]-2-(tetrahidro-2H-piran-4- ilamino)benzamida; [(2S) -2-(pirrolidina-l-ilmetil)pirrolidina-l-il]-2- (tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)benzamida; 93. N-[5-(3,5-difluorobenzil)-lH-indazol-3-il]-3-(4- metilpiperazina-l-il)benzamida; 94. N-[5-(3,5-difluorobenzil)-lH-indazol-3-il]-4- {[(2S)-1-metilpirrolidina-2-il]metoxi}-2-(tetrahidro-2H- piran-4-ilamino)benzamida; 95. N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-4-[(1- metilpiperidina-4-il)oxi]-2-(tetrahidro-2H-piran-4- ilamino)benzamida; 96. N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-4-[2- (dimetilamino)etoxi]-2-(tetrahidro-2H-piran-4- ilamino)benzamida; 97. N-[5- (3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-4- {[(3S)-1-metilpirrolidina-3-il]oxi}-2-(tetrahidro-2H-piran- 4-ilamino)benzamida; 98. N- [5 —(3,5-difluorobenzil)-lH-indazol-3-il]-4- piperazina-l-il)-2-(tetrahidro-2H-piran-4- ilamino)benzamida; 99. N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-4-(4- metilpiperazina-l-il)-2-{[cis-4-(trifluorometil)ciclohexil] amino}benzamida; 100. N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-4-(4- metilpiperazina-l-il)-2-{[trans-4-(trifluorometil) ciclohexil]amino}benzamida; 101. N-[5-(3,5-difluorobenzil)-lH-indazol-3-il]-2- flúor-4-(4-metilpiperazina-l-il)benzamida; 102. N-[5-(3,5-difluorobenzil)-lH-indazol-3-il]-1- piperidina-4-il)-lH-pirazol-4- carboxamida; 103. N-[5-(3,5-difluorobenzil)-lH-indazol-3-il]-2- [(cis-4-hidroxiciclohexil)amino]-4-(4-metilpiperazina-l- il )benzamida; 104. N-[5-(3,5-difluorobenzil)-lH-indazol-3-il]-2- [(trans-4-hidroxiciclohexil)amino]-4-(4-metilpiperazina-l- il) benzamida; 105. N-[5-(3,5-difluorobenzil)-lH-indazol-3-il]-2- [(2-hidroxietil)amino]-4-(4-metilpiperazina-l-il)benzamida; 106. 2-[(azetidin-3-ilmetil)amino]-N-[5-(3,5- difluorobenzil)-lH-indazol-3-il]-4-(4-metilpiperazina-l- il) benzamida; 107. N-[ 5—(3,5—difluorobenzi1)—lH-indazol —3 -il] -2- {[(l-metilazetidin-3-il)metil]amino}-4 -(4-metilpiperazina- l-il) benzamida; 108. N-[5-(3, 5-difluorobenzil)-lH-indazol-3-il]-4- [(l-metilpiperidina-4-il)amino]-2-[tetrahidro-2H-piran-4- ilamino]benzamida; 109. 4-[(azetidin-3-ilmetil)amino]-N-[5-(3,5- difluorobenzil) -lH-indazol-3-il]-2-(tetrahidro-2H-piran-4- ilamino) benzamida; N-[5-(3,5-difluorobenzil)-lH-indazol-3-il]-2- [(1-metilpiperidina-4-il)amino]benzamida; 111. N-[5-(3,5-difluorobenzil)-lH-indazol-3-il]-2- [(1-metilpiperidina-4-il)amino]-4-(morfolina-4- il)benzamida; 112. N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-2- metoxi-4-(4-metilpiperazina-l-il)benzamida; 113. N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-5-(4- metilpiperazina-l-il)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino) piridina-2-carboxamida; 114. N-[5-(3,5-difluorobenzil)-lH-indazol-3-il]-6-(4- metilpiperazina-l-il)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino) piridina-3-carboxamida; 115. 1—[4—{[5-(3,5-difluorobenzil)-lH-indazol-3-il] carbamoil}-3-(tetrahidro-2H-piran-4-lamino)benzil] piperidina; 116. N-[5-(3r5-difluorobenzil)-lH-indazol-3-il]-4- {[(2-metoxietil)(metil)amino]metil}-2-(tetrahidro-2H-piran- 4-ilamino) benzamida; 117. N-[5-(3,5-difluorobenzil)-lH-indazol-3-il]-4- (pirrolidina-l-ilmetil)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino) benzamida; 118. N-[5-(3,5-difluorobenzil)-lH-indazol-3-il]-4- (morfolina-4-ilmetil)-2-(tetrahidro-2H-piran-4- ilamino)benzamida; 4-(azetidin-l-ilmetil)-N-[5-(3,5- difluorobenzil)-lH-indazol-3-il]-2-(tetrahidro-2H-piran-4- ilamino) benzamida; 120. N-[5-(3,5-difluorobenzil)-lH-indazol-3-il]-2- flúor-5-(4-metil-piperazina-l-ilmetil)-benzamida; 121. N-[5-(3,5-difluorobenzil)-lH-indazol-3-il]-2- flúor-5-{[(2S)-2-(pirrolidina-l-ilmetil)pirrolidina-1- il]metil} benzamida; 122. N-[5-(3,5-difluorobenzil)-lH-indazol-3-il]-2- flúor-5-(morfolina-4-ilmetil)benzamida; 123. N-[5-(3,5-difluorobenzil)-lH-indazol-3-il]-2- flúor-5-((S)-2-pirrolidina-l-ilmetil-pirrolidina-l- carbonil)-benzamida; 124. N-[5-(3,5-difluorobenzil)-lH-indazol-3-il]-4- {[(2R)-2-(pirrolidina-l-ilmetil)pirrolidina-1- il]carbonil}benzamida; 125. N-[5-(3,5-difluorobenzil)-lH-indàzol-3-il]-4- { [ (2S)-2-(pirrolidina-l-ilmetil)pirrolidina-l- il] carbonil}benzamida; 126. N-[5-(3,5-difluorobenzil)-lH-indazol-3-il]-4- {[4-(pirrolidina-l-il)piperidina-l-il]carbonil}benzamida; 127. N-[5-(3,5-difluorobenzil)-lH-indazol-3-il]-4- {[(2S)-2-(pirrolidina-l-ilmetil)pirrolidina-l-il]carbonil}- 2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)benzamida; 128. N-[5-(3,5-difluorobenzil)-lH-indazol-3-il]-4- {[(2R)-2-(pirrolidina-l-ilmetil)pirrolidina-l-il]carbonil}- 2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)benzamida; 12 9 . N1-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-N4- [2- (dimetilamino) etil] -7\74-metil-2- (tetrahidro-2H-piran-4- ilamino)benzeno-1,4-dicarboxamida; 5 130. N-[5-(3,5-difluorobenzil)-lH-indazol-3-il]-4- {[4-(propan-2-i1)piperazina-l-il]carbonil}-2-(tetrahidro- 2H-piran-4-ilamino)benzamida; 131. N1-[5-(3,5-difluorobenzil)-lH-indazol-3-il]-N4- [2-(dimetilamino)etil]-2-(tetrahidro-2H-piran-4- 10 ilamino)benzeno-1,4-dicarboxamida; 132. N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-4- [(4-metilpiperazina-l-il)carbonil]-2-(tetrahidro-2H-piran- 4-ilamino)benzamida; 133. N-[5-(3,5-difluorobenzil)-lH-indazol-3-il]-4- 15 {[4-(dimetilamino)piperidina-l-il]carbonil}-2-(tetrahidro- 2H-piran-4-ilamino)benzamida; 134 . N1-[5-(3,5-difluorobenzil)-lH-indazol-3-il]-N4- (l-metilpiperidina-4-il)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino) benzeno-1,4-dicarboxamida; 20 135. N-[5-(2-metil-5-fluorobenzil)-lH-indazol-3-il]- 4-(4-metil-piperazina-l-il)-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)- benzamida; 136. 4-(4-metilpiperazina-l-il)-N-[5-(piridina-3- ilmetil)-lH-indazol-3-il]-2-(tetrahidro-2H-piran-4- 25 ilamino)benzamida; 137. N-[5-benzil-lH-indazol-3-il]-4-(4-metil- piperazina-l-il) -2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-benzamida; 138. etil 4-{[2-{[5-(3,5-difluorobenzil)-IH-indazol- 3-il] carbamoil}-5-(4-metilpiperazina-l-il)fenil]amino} piperidina-1-carboxilato; 139. N- [5-(3,5-difluorobenzil)-lH-indazol-3-il]-4 - (4- metilpiperazina-l-il)-2-(piperidina-4-ilamino)benzamida; 140. etil 5-(3,5-difluorobenzil)-3-({ [4-(4- metilpiperazina-l-il)-2-(tetrahidro-2H-piran-4- ilamino)fenil]carbonil]amino) -lH-indazol-l-carboxilato; 141. N-[5-(3,5-difluorobenzil)-lH-indazol-3-il]-2- ((S)-2-metoxi-l-metil-etilamino)-4-(4-metil-piperazina-l- il) -benzamida; 142. N-[5-(3,5-difluorobenzil)-lH-indazol-3-il]-4- [(2R)-2-(pirrolidina-l-ilmetil)pirrolidina-l-il]-2- (tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)benzamida; 143. N-[5-(3,5-difluorobenzil)-lH-indazol-3-il]-4- {[(2R)-l-metilpirrolidina-2-il]metoxi}-2-(tetrahidro-2H- piran-4-ilamino)benzamida; 144. N-[5-(3,5-difluorobenzil)-lH-indazol-3-il]-4- {[(3R)-l-metilpirrolidina-3-il]oxi}-2-(tetrahidro-2H-piran- 4-ilamino)benzamida; 145. N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-2- flúor-5-{[(2R)-2-(pirrolidina-l-ilmetil)pirrolidina-1- il]metil} benzamida, e 146. N-[5-(3,5-difluorobenzil)-lH-indazol-3-il]-2- flúor-5-((R)-2-pirrolidina-l-ilmetil-pirrolidina-1- carbonil)-benzamida.
O composto preferido da invenção é: N-[5-(3,5-difluorobenzil)-lH-indazol-3-il]-4-(4- metil-piperazina-l-il)-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)- benzamida.
A presente invenção também fornece um processo para a preparação de um composto de fórmula (I), conforme definido acima, em que o processo compreende: í) reduzir um composto carbonila da fórmula (II) :
Figure img0010
onde Ar, R, Rl, R2 e R3 são como definidos na reívindicação 1, para dar um composto de fórmula Üa) , (Ib) 15 ou (ÍÇ) :
Figure img0011
onde Ar, R, Rl, R2 , R3 e R' são como definidos na reívindicação 1, ou í ' ) reagir um composto de fórmula (IIIa), (IIIb) , (IIIC) ou (IIId) :
Figure img0012
onde R, Rl, R2, R3, R' e R" são conforme definídos na 5 reivindicação 1, com um composto de fórmula (IV) :
Figure img0013
onde Ar é como definido na reivindicação 1 e Y representa hidróxi ou um grupo de partida adequado como halogênio, para dar um composto da fórmula (I), como 10 definido na reivindicação 1, ou í" ) desproteger um composto de fórmula (XXIIa) , (XXÍÍÇ) ou (XXIId) :
Figure img0014
onde Ar, R, Rl, R2, R3, R' e R" são os definidos na 15 reivindicação I e PG é um grupo de proteção adequados, tal como benzil, p-metoxibenzil, o,p-dimetoxibenzil, ou trífenilmetil, para dar um composto da fórmula (Íf\) , (Íç) ou (Id) :
Figure img0015
onde Ar, R, Rl, R2, R3, R’ e R" são como definidos na 5 reivindicação 1, opcionalmente, separando o composto resultante no único isômero, convertendo o composto de fórmula (I) em um composto diferente da fórmula (I) e/ou em um sal farmaceuticamente aceitável, se desejado.
A presente invenção prevê ainda um processo para a 10 preparação de um composto de fórmula (IA) (IB) ou (Ic) , conforme definido acima, em que o composto de fórmula (II), conforme definido acima, é preparado de acordo com as seguintes etapas: a) reagir um composto de fórmula (XII) :
Figure img0016
onde Rl, R2 e R3 são como definidos acima, com um composto organometálico de fórmula RMgZ (XIII), ou seja, um reagente de Grignard, onde R é como acima definido e Z é halogênio, para dar um composto de fórmula (XI):
Figure img0017
onde R, Rl, R2 e R3 são como acima definidos; b) oxidar o composto resultante da fórmula (XI), para dar um composto de fórmula (X):
Figure img0018
onde R, Rl, R2 e R3 são como acima definidos; c) reagir o composto resultante da fórmula (X) com hidrato de hidrazina, para dar um composto da fórmula (IX):
Figure img0019
onde R, Rl, R2 e R3 são como acima definidos; d) proteger o composto resultante da fórmula (IX), para dar um composto da fórmula (VIII):
Figure img0020
onde R, Rl, R2 e R3 são como definidos acima, e PG1 é um grupo de proteção adequado, tais como grupo triflúor- acetil; e) proteger o composto resultante da fórmula (VIII), 5 para dar um composto de fórmula (VII):
Figure img0021
onde R, Rl, R2, R3, PG e PGi são como acima definidos; f) remover a proteção do grupo PGi dos compostos 10 resultantes da fórmula (VII), para dar um composto de fórmula (VI):
Figure img0022
onde R, Rl, R2, R3 e PG são como acima definidos; g) reagir o composto resultante da fórmula (VI) com 15 um composto de fórmula (IV), conforme definido acima, para dar um composto da fórmula (V):
Figure img0023
onde Ar, R, Rl, R2, R3 e PG são como acima definidos; h) desproteger o composto resultante da fórmula (V), para dar um composto da fórmula (II), conforme definido 5 acima. A presente invenção prevê também um processo para a preparação de um composto de fórmula (IA), conforme acima definido, onde o composto de fórmula (IIIA) , conforme definido acima, é preparado de acordo com as seguintes 10 etapas: j) reduzir um composto de fórmula (XI), como definido acima, na presença de um reagente adequado como, por exemplo Nal e MesSiCl, para dar um composto de fórmula (XIV):
Figure img0024
onde R, Rl, R2 e R3 são como definidos acima, ou k) reagir um composto de ácido borônico de fórmula
Figure img0025
onde Rl, R2 e R3 são como definidos acima, com um composto de fórmula (XVI):
Figure img0026
onde R é como definido acima e W representa um átomo de halogênio, como bromo ou iodo, ou de um grupo de partida adequado como sulfonatos, como metanosulfonato ou trifluorometanosulfonato, ou fosfatos na presença de um catalisador adequado, como um catalisador de paládio, para dar um composto de fórmula (XIV), conforme definido acima; 1) reagir o composto resultante da fórmula (XIV) com hidrato de hidrazina, para dar um composto da fórmula (IIIA), conforme definido acima.
A presente invenção prevê ainda um processo para a preparação de um composto de fórmula (IB) , conforme definido acima, em que o composto de fórmula (IIIB) , conforme definido acima, é preparado de acordo com as seguintres etapas: 1') reagir um composto de fórmula (XI), conforme definido acima com hidrato de hidrazina, para dar um composto da fórmula (III), conforme definido acima.
A presente invenção prevê ainda um processo para a preparação de um composto de fórmula (Ic) , conforme definido acima, em que o composto de fórmula (IIIC), conforme definido acima, é preparado de acordo com as 5 seguintres etapas: m) reagir um composto de fórmula (XI), como definido acima, com um agente alquilante eletrofilico de fórmula (XVIII): R' -W 10 (XVIII) em que R' é como definido acima e W representa um átomo de halogênio tal como cloro, bromo ou iodo ou um grupo de partida adequado como sulfonatos, tal como metanosulfonato ou trifluorometanosulfonato, para dar um 15 composto de fórmula (XVII):
Figure img0027
onde R, Rl, R2, R3 e R' são como acima definidos; 1") reagir o composto resultante da fórmula (XVII) com hidrato de hidrazina, para dar um composto da fórmula 20 (IIIC), conforme definido acima.
A presente invenção prevê ainda um processo para a preparação de um composto de fórmula (ID) definido acima, em que o composto de fórmula (IIID) no qual R é hidrogênio, tendo a fórmula:
Figure img0028
em que R, Rl, R2, R3 eR' são como acima definidos, e 5 preparados de acordo com as seguintes etapas: n) reagir um composto de fórmula (XIV), conforme definido acima, com um composto de fórmula (XVIII) acima definidos; 1'") reagir a resultante da fórmula (XIXDi) :
Figure img0029
em que R, Rl, R2, R3 e R' são como definidos acima, com hidrato de hidrazina, para dar um composto da fórmula (IIID1), conforme definido acima, ou o) reagir um composto de fórmula (XXI):
Figure img0030
onde Rl, R2, R3 e R' são como definidos acima, com um composto de fórmula (XIII) , conforme definido acima, para dar um composto da fórmula (XX):
Figure img0031
onde R, Rl, R2, R3 e R' sao como acima definidos; p) reduzir o composto resultante da fórmula (XX) , para dar um composto da fórmula XIXD1 como definido anteriormente.
A presente invenção prevê ainda um processo para a 10 preparação de um composto de fórmula (ID), conforme definido acima, em que o composto de fórmula (IIID2) onde R" é como definido acima, mas não hidrogênio, tendo a fórmula:
Figure img0032
onde R, Rl, R2, R3 e R' são como acima definidos, é preparado de acordo com as seguintres etapas: q) reagir um composto de fórmula (XIXDi) , conforme definido acima, com um agente alquilante eletrofilico de fórmula (XXIII): onde R" e W são como acima definidos, para dar um composto da fórmula (XIXD2) :
Figure img0033
5 onde R, Rl, R2, R3 e R' são conforme definidos acima e R" é como definido acima, mas não hidrogênio; lxV) reagir o composto resultante da fórmula (XIXD2) com hidrato de hidrazina, para dar um composto da fórmula (IIID2), conforme definido acima. 10 A presente invenção prevê ainda um processo para a preparação de um composto de fórmula (IA) (Ic) ou (ID), conforme definido acima, em que um composto de fórmula (XXIIA) (XXIIc) ou (XXIIp) , conforme definido acima, é preparado de acordo com as seguintes etapas: 15 r) proteger um composto de fórmula (IIIA), (IIIC) ou (IIID), conforme definido na reivindicação 9, para dar um composto da fórmula (XXIVA) , (XXIVC) ou (XXIVD) :
Figure img0034
R2, R3, R' e R" são como definidos na reivindicação 1 e PGi é um grupo de proteção adequado, tal como o grupo triflúor-acetil; 5 s) proteger o composto resultante da fórmula (XXIVA) , (XXIVG) ou (XXIVD) , para dar um composto da fórmula (XXVA) , (XXVC) ou (XXVD) :
Figure img0035
onde R, Rl, R2, R3, R, R" e PGi são como definidos 10 acima e PG é como definido na reivindicação 10; t) remover o grupo de proteção PGi dos compostos resultante de fórmula (XXVA) , (XXVC) ou (XXVD) , para dar um composto DAE fórmula (XXVIA) , (XXVIC) ou (XXVID) :
Figure img0036
onde R, Rl, R2 , R3, R, R "e PG são como acima definidos; u) reagir o composto resultante da fórmula (XXVIA) , (XXVIc) ou (XXVID) com um composto de fórmula (IV), conforme definido acima, para dar um composto de fórmula (XXIIA) , (XXIIc) ou (XXIID) , conforme definido acima.
É observado que um composto de fórmula (V) , como definido acima pode estar em qualquer uma de suas formas isomérica A ou B, ou uma mistura de ambas:
Figure img0037
Analogamente, um composto da fórmula (XXIIA) , (XXIIc) , (XXIID) , (XXVA) , (XXVC) , (XXVD) , (XXVIa) , (XXVIc) e (XXVID) , conforme acima definido, pode ser qualquer um das suas formas isoméricas A ou B:
Um composto de fórmula (II), (V), (XXIIA) , (XXIIc), e (XXIID) , pode ser convertido em um outro composto de fórmula (II), (V), (XXIIA) , (XXIIc), e (XXIID) , a dita conversão é realizada por uma ou mais das seguintes reações: 1) reduzir um composto de fórmula (II), (V), (XXIIA) , (XXIIc) e (XXIID) onde Ar é um aril substituído e um dos substituintes é NO2 para obter um composto da fórmula (II), (V) , (XXIIR) , (XXIIc) e (XXIID) em que tal é substituinte NH2; 2) acilar um composto da fórmula (II), (V), (XXIIA) , (XXIIc) e (XXIID) , onde Ar é um aril substituído e um dos substituintes é NH2, pela reação com um agente de acilação de fórmula (II), (V), (XXIIA) , (XXIIC) e (XXIID) em que tal é substituinte NH2, pela reação com um agente de acilação da fórmula (XXVII) ou (XXVIII).
Figure img0038
em que R4 e Y são como definidos acima, para obter um composto de fórmula (II), (V) , (XXIIA) , (XXIIC) e (XXIID) em que tal é um substituinte NHCOR4 ou resíduo NHSO2R4, onde R4 é como definido acima; 3) reagir um composto da fórmula (II), (V), (XXIIA) , (XXIIc) e (XXIID) , onde Ar é um aril substituídos e um dos substituintes é NH2, com um aldeído adequado ou cetona na presença de um agente redutor, para a obtenção de um composto de fórmula (II), (V), (XXIIA) , (XXIIC) e (XXIID) , onde tais substituinte é um grupo NR5R6, onde um dos R5 ou R6 é hidrogênio e o outro é ainda opcionalmente opcionalmente aquil Cj.-C6, cicloalquil C3-C6, heterocíclico, aquil R8R9N- C2-C6, alquil R8O-C2-C6, substituídos linearmente ou ramificados, onde R8 e R9 são como definidos acima. m composto de fórmula (I) pode ser convertido em outro composto de fórmula (I), a dita conversão é realizada por uma ou mais das seguintes reações: 4) reduzir um composto de fórmula (I) onde Ar é um aril substituído e um dos substituintes é NO2 para obter um composto de fórmula (I) em que o substituinte é NH2; 5) acilar um composto de fórmula (I), onde Ar é um aril substituído e um dos substituintes é NH2, pela reação com um excesso de um composto da fórmula fórmula (XXVII) ou (XXVIII), como definido acima, seguido pela desproteção seletiva do grupo acil no anel pirazol para obter um composto de fórmula (I) em que o substituinte é um NHCOR4 ou resíduo NHSO2R4, onde R4 é como acima definido; 6) reagir um composto da fórmula (I) , onde Ar é um aril substituído e um dos substituintes é NH2, com uma cetona ou aldeído adequado na presença de um agente redutor para obter um composto de fórmula (I), onde o substituinte é um grupo NR5R6, onde um dos R5 e R6 são definidos como na conversão 3).
A síntese de um composto da fórmula (I), de acordo com a síntese química descrita acima, pode ser realizada em uma forma gradativa, sendo que cada intermediário é isolado e purificado por técnicas de purificação padrão, como, por exemplo, cromatografia em coluna, antes da realização da reação subsequente. Alternativamente, duas ou mais etapas da sequência sintética podem ser realizadas em um dos chamados procedimento "one-pot", como conhecido na arte, no 5 qual apenas os compostos resultantes das duas ou mais etapas são isolados e purificados.
Os esquemas de 1 a 4 abaixo mostram a preparação de um composto de fórmula (I) onde X, Ar, R, RI, R2 e R3 têm os significados acima.
Figure img0039
Figure img0040
Figure img0041
Figure img0042
De acordo com a etapa i), um composto de fórmula (IA) r (IB) OU (IC) podem ser obtidos através da redução de um composto de fórmula (II) de várias formas e condições 5 experimentais conhecidos na arte. De preferência, esta redução é feita na presença de hidreto de sódio, cianoborohidreto de sódio, borohidreto de sódio/ácido trifluoracético, ácido hidrocloridrico/zinco e ácido cloreto de estanho/ácido acético, em um solvente adequado, 10 como o tolueno, diclorometano, clorofórmio, éter etilico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, metanol, etanol, isopropanol, ácido acético, em uma temperatura que varia por cerca de -10°C ao refluxo e por um periodo de tempo que varia por cerca de 1 hora para cerca de 96 horas. De acordo com as condições experimentais, um composto de fórmula (IA), (IB) OU (IC) pode ser isolado como produto principal.
De acordo com a etapa i’), um composto de fórmula (IA), (IB) ou (Ic) pode ser obtido pela reação de um composto de fórmula (IIIA), (IIIB) , (IIIC), ou (IIID) com um composto de fórmula (IV) de várias formas e condições experimentais, que são amplamente conhecidas na arte para reações de condensação. De preferência, um composto de fórmula (IV) em que Y é hidroxi é convertido em seu correspondente cloreto de acila em que Y é o cloro, na presença de cloreto de tionil ou cloreto de oxalil, em um solvente adequado, como o tolueno, diclorometano, clorofórmio, éter etílico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, em um temperatura que varia por cerca de -10°C ao refluxo e por um período de tempo que varia por cerca de 1 Hora para cerca de 96 horas. 0 cloreto de acila pode ser isolado por evaporação do solvente e ainda reagido com (IIIA), (IIIB), (IIIc), ou (IIID) , na presença de uma base de tal piridina, trietilamina ou N-etildiisopropilamina em um solvente, tal como o tolueno, diclorometano, clorofórmio, éter etílico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, a uma temperatura que varia por cerca de -40°C ao refluxo e por um período de tempo que varia de cerca de 1 hora a cerca de 96 horas. Alternativamente, um composto de fórmula (IV) é reagido com um composto de fórmula (IIIA), (IIIB) , (IIIc), ou (IIID), na presença de um agente de ativação, como carbodiimida, hidroxibenzotriazole diciclohexil, carbodiimida diisopropilo, l-etil-3-(31-dimetilamino) carbodiimida do sal ácido clorídrico. Preferencialmente, esta reação é realizada em um solvente adequado, como, por exemplo, tetrahidrofurano, diclorometano, tolueno, 1,4-dioxano, e na presença de um próton scavenger como, por exemplo, trietilamina, NN-diisopropiletilamina, a uma temperatura que varia de temperatura ambiente para o refluxo, por um tempo que varia de cerca de 30 min. a cerca de 96 horas.
De acordo com a etapa i"), um composto de fórmula (IA), (IC) t ou (ID), pode ser obtido por desproteger um composto de fórmula (XXIIA) , (XXIIC) ou (XXIID) de várias formas e condições experimentais, que são amplamente conhecidas na técnica. Preferencialmente, no caso de um resíduo acila, essa reação é realizada sob condições básicas, por exemplo, na presença de hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de lítio ou hidróxido de bário, ou de uma amina terciária, como trietilamina, ou hidrazina, e em um solvente adequado como metanol, etanol, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, água e suas misturas. Normalmente, a reação é realizada entre a temperatura ambiente ao refluxo e por um período que varia de cerca de 30 minutos a aproximadamente 96 horas. No caso de PG representa um grupo de proteção adequados, tais como benzil, p-metoxibenzil, o,p-dimetoxibenzil, ou trifenilmetil, a transformação pode ser efetuada em condições análogas para aquilo relatado na etapa h).
De acordo com a etapa a) , a transformação de um composto de fórmula (XII) em um composto de fórmula (XI) pode ser realizada de várias formas e condições experimentais, de acordo com os métodos convencionais, que são amplamente conhecidos na literatura, usando reagentes de Grignard da fórmula (XIII). Preferivelmente a reação de um composto de fórmula (XII) com reagentes organometálicos é realizada em um solvente adequado, tais como, por exemplo, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, dietileter em uma temperatura que varia entre -78 °C a temperatura ambiente e por um periodo que varia de cerca de 30 minutos a aproximadamente 96 horas.
De acordo com a etapa b) , a oxidação de um composto de fórmula (XI) para um composto de fórmula (X) pode ser realizada de várias formas, de acordo com os métodos convencionais para a oxidação de álcoois a cetonas. De preferência, essa reação é realizada em um solvente adequado, como, por exemplo, metanol, etanol, terc-butanol, água, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, tolueno, ácido acético, ácido trifluoroacético, diclorometano, dicloroetano, acetonitrila, dimetilsulfóxido, ou uma mistura dos mesmos, na presença de um agente oxidante adequados, como, por exemplo, ácido 3-ácido cloroperbenzoico, peróxido de hidrogênio, peróxido de hidrogênio uréia, oxona, permanganato de potássio, periodato de sódio, ácido periódico e óxido de cromo (IV) catalitico, periodinana de Dess-Martin, oxona, permanganato de potássio, periodato de sódio, ácido periódico e catalisador de óxido de cromo (VI), perrutenato de tetrapropilamônio, cloreto de rutênio. Normalmente, a reação é realizada a uma temperatura de -78°C ao refluxo e por um período que varia de cerca de 30 minutos a aproximadamente 96 horas.
De acordo com a etapa c) , a transformação de um composto de fórmula (X) em um composto de fórmula (IX) pode ser realizada de várias formas e condições experimentais, que são amplamente conhecidos na arte para a preparação de 3-aminoindazoles. De preferência, a reação de um composto de fórmula (X) com hidrazina é realizada em um solvente adequado, como, por exemplo, tolueno, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, dimetilsulfóxido, acetonitrila, metanol, etanol ou n-butanol em uma temperatura variando de 0°C ao refluxo e por um período de tempo que varia de cerca de 1 hora a aproximadamente 96 horas. A adição de um ácido, tal como, preferencialmente, ácido clorídrico ou ácido acético, pode ser necessária para catalisar a reação.
De acordo com a etapa d), um composto de fórmula (IX) pode ser transformada em um composto de fórmula (VIII) de várias formas e condições experimentais que são amplamente conhecidas na arte para o grupo de proteção amino primário. De preferência, a reação é realizada por um tratamento com 5 excesso de anidrido trifluoroacético ou cloreto triflúor- acetil em um solvente adequado, como acetonitrila, tetrahidrofurano, tolueno, diclorometano. Normalmente, a reação é realizada a uma temperatura que varia de 0°C a cerca de 110°C e por um periodo que varia de cerca de 30 10 minutos a aproximadamente 96 horas. O desenvolvimento da mistura de reação com um solvente prótico, como, por exemplo, água, etanol ou metanol suas misturas, ou com uma solução aquosa de hidróxido de sódio hidrogenocarbonato leva a hidrólise seletiva do grupo trifluoracetil no anel 15 indazol. No caso da preparação dos derivados de ftalimido, a reação é realizada por tratamento com anidrido ftálico, em condições básicas, por exemplo, na presença de 1,8- diazabiciclo [5,4,0]undec-7-eno, N,N-dimetilminopiridina, piridina, trietilamina, e em um solvente adequado, como 20 acetonitrila, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, tolueno, diclorometano, água e suas misturas. Normalmente, a reação é realizada a uma temperatura que varia da temperatura ambiente a cerca de 110°C e por um periodo que varia de cerca de 30 minutos a aproximadamente 96 horas. fórmula (VIII) para obter um composto de fórmula (VII) pode ser realizada de várias formas e condições experimentais. De preferência quando PG é um grupo trifenilmetil a reação é realizada pelo tratamento com cloreto de tritil em um solvente adequado, como, por exemplo, tetrahidrofurano, diclorometano, tolueno, 1,4-dioxano, e na presença de um próton scavenger como, tais como, de preferência, 1,8- diazabiciclo [5,4,0] undec-7-eno, trietilamina, N,N- diisopropiletilamina, piridina, a uma temperatura que varia da temperatura ambiente ao refluxo, por um tempo que varia por cerca de 30 minuto a cerca de 96 horas.
De acordo com a etapa f) um composto de fórmula (VII) pode ser transformado em um composto de fórmula (VI) pela remoção de um grupo de proteção adequados, como o grupo triflúor-acetil, de acordo com os métodos convencionais. De preferência, a reação é realizada por tratamento com uma base orgânica ou inorgânica, como o carbonato de potássio, hidróxido de sódio, amónia, trietilamina, N,N- diisopropiletilamina em um solvente adequado, como, por exemplo, tetrahidrofurano, diclorometano, tolueno, 1,4- dioxano, metanol, etanol, água ou suas misturas a uma temperatura que varia da temperatura ambiente ao refluxo, por um tempo que varia por cerca de 30 min. a aproximadamente 96 horas.
De acordo coma a etapa g) um composto de fórmula (VI) pode ser transformado em um composto de fórmula (V) de várias formas e condições experimentais, que são amplamente conhecidas na arte de reações de condensação. De preferência, esta é realizada de forma análoga ao observado na etapa i").
De acordo com a etapa h) , um composto de fórmula (V) pode ser transformado em um composto de fórmula (II) por desproteção do átomo de nitrogênio endociclicos indazol de acordo com métodos convencionais, permitindo a hidrólise seletiva de benzila, 4-metoxibenzil, 2,4 dimetoxibenzil e grupos de proteção trifenilmetil. De preferência, esta reação é realizada sob condições ácidas, de preferência na presença de ácidos inorgânicos ou orgânicos, tais como ácido cloridrico, trifluoroacético ou metanossulfônico, em um solvente adequado como diclorometano, 1,4-dioxano, um álcool menor como, por exemplo, metanol ou etanol, a uma temperatura que varia de temperatura ambiente para cerca de 80°C, e por um período de tempo que varia de cerca de 1 hora para cerca de 48 horas.
Alternativamente, estas reações são realizadas sob condição de redutores, como, por exemplo, na presença de hidrogênio e um catalisador de hidrogenação em um solvente adequado, como o etanol, metanol, acetato de etila, ou uma mistura destes. 0 catalisador é normalmente um metal, na maioria das vezes um paládio derivados como, por exemplo hidróxido de paládio ou paládio preto.
De acordo com a etapa j), a redução de um composto de fórmula (XI) para um composto de fórmula (XIV) pode ser realizado de várias formas, de acordo com os métodos convencionais para a redução de álcoois de alcanos. De preferência, essa reação é realizada em um solvente adequado, como, por exemplo, metanol, etanol, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, ácido acético, diclorometano, acetonitrila, ou uma mistura dos mesmos, na presença de um sistema de redução, tais como, por exemplo, cloreto de trimetilsilil/iodeto de sódio, diclorodimetilsilana/iodeto de sódio, trietilsilano/ anidrido trifluoroacético, sodioborohidrido/ácido trifluoroacético. Normalmente, a reação é realizada a uma temperatura de -10°C ao refluxo e por um periodo que varia de cerca de 30 minutos a aproximadamente 96 horas.
De acordo com a etapa k) , a transformação de um composto de fórmula (XV) em um composto de fórmula (XIV), na presença de um composto de fórmula (XVI) , pode ser realizado de várias formas, de acordo com os métodos convencionais para derivados de boro de acoplamento, ou seja, reações similareas a Suzuki. Preferencialmente, essa reação é realizada em um solvente adequado, como, por exemplo, etanol, água, tetrahidrofurano, dioxano, acetona, N,N-dimetilformamida, dimetoxietano, tolueno e xileno, ou uma mistura dos mesmos, na presença de uma base adequada, como, por exemplo, trietilamina, diisopropiletilamina, sódio, potássio ou carbonato de césio, fosfato de potássio, hidróxido de sódio e fluoreto de césio, a uma temperatura de -20°C ao refluxo e por um periodo que varia de cerca de 1 hora a aproximadamente 96 horas. O catalisador é normalmente um metal, na maioria das vezes um derivado de paládio como, por exemplo, acetato de cloreto de paládio ou paládio, na presença de um ligante adequado, como, por exemplo, trifenilfosfina.
De acordo com a etapa 1), a transformação de um composto de fórmula (XIV) em um composto de fórmula (IIIA) pode ser realizada de várias formas e condições experimentais. De preferência, é realizada de forma análoga ao observado a etapa c).
De acordo com a etapa 1") a transformação de um composto de fórmula (XI) em um composto de fórmula (IIIB) pode ser realizada de várias formas e condições experimentais.
De preferência, esta é realizada de forma análoga ao observado para a etapa c). De acordo com a etapa m) , a transformação de um composto de fórmula (XI) em um composto de fórmula (XVII), na presença de um composto de fórmula (XVIII) pode ser convencionais para as reações de O-alquilação. Preferencialmente, essa reação é realizada em um solvente adequado, como, por exemplo, tetrahidrofurano, dioxano, N,N-dimetilformamida, dimetoxietano, na presença de uma 5 base adequada, como, por exemplo, trietilamina, diisopropiletilamina, sódio, potássio ou carbonato de césio, hidreto de sódio, a uma temperatura que varia entre -78 °C ao refluxo e por um periodo que varia de cerca de 1 hora a aproximadamente 96 horas. O agente alquilante é 10 geralmente um halogênio ou um derivado de sulfonato; na maioria das vezes o grupo de partida é iodo, bromo, triflate ou mesilato.
De acordo com a etapa 1") , a transformação de um composto de fórmula (XVII) em um composto de fórmula (IIIC) 15 pode ser realizada de várias formas e condições experimentais. Preferencialmente, é realizado de forma análoga à descrita na etapa C).
De acordo com a etapa n) , a transformação de um composto de fórmula (XIV) em um composto de fórmula (XIXDi) 20 na presença de um composto de fórmula (XVIII) pode ser realizada de várias formas, de acordo com os métodos convencionais para as reações de C-alquilação. De preferência é realizada de forma análoga ao observado na etapa m). composto de fórmula (XIXDi) em um composto de fórmula (IIIDI) pode ser realizado de várias formas e condições experimentais. De preferência, é realizada de forma análoga ao observado para a etapa c).
De acordo com a etapa o) , a transformação de um composto de fórmula (XXI) em um composto de fórmula (XX) , na presença de um composto de fórmula (XIII) pode ser realizada de várias formas e condições experimentais. De preferência, é realizada de forma análoga ao observado na etapa a).
De acordo com a etapa p) , a transformação de um composto de fórmula (XX) em um composto de fórmula (XIX^i) pode ser realizado de várias formas e condições experimentais. De preferência, esta é realizada de forma análoga ao observado na etapa j).
De acordo com a etapa q) a transformação de um composto de fórmula (XIXDi) em um composto de fórmula (XIXD2) na presença de um composto de fórmula (XXIII) pode ser realizada de várias formas e condições experimentais. De preferência, esta é realizada de forma análoga ao observado para etapa m).
De acordo com a etapa IIV) , a transformação de um composto de fórmula (XIXD2) em um composto de fórmula (IIID2) pode ser realizado de várias formas e condições experimentais. De preferência, esta é realizada de forma análoga ao observado para a etapa c).
De acordo com a etapa r) , um composto de fórmula (IIIA), (IIIC) ou (IIID) pode ser transformado em um composto de fórmula (XXIVA) , (XXIVC) ou (XXIVD) de várias formas e condições experimentais que são amplamente conhecido na arte para o grupo de proteção amino primário. De preferência, isto é realizado de forma análoga ao observado para a etapa d).
De acordo com a etapa s), a reação de um composto de fórmula (XXIVA) , (XXIVC) ou (XXIVD) para obter um composto de fórmula (XXVA) , (XXVC) ou (XXVD) pode ser realizada de várias formas e condições experimentais. De preferência, esta é realizada de forma análoga ao observado para a etapa e) .
De acordo com a etapa t) um composto de fórmula (XXVA) , (XXVC) ou (XXVD) pode ser transformado em um composto de fórmula (XXVIA) , (XXVIC) ou (XXVID) pela remoção de um grupo de proteção adequado, como o grupo triflúor- acetil, de acordo com os métodos convencionais. De preferência, esta é realizada de forma análoga ao observado para a etapa f).
De acordo com a etapa u) um composto de fórmula (XXVIA) , (XXVIC) ou (XXVID) pode ser transformado em um composto de fórmula (XXIIA) , (XXIIc) ou (XXIID) de várias formas e condições experimentais, que são amplamente conhecidas na arte de reações de condensação. De preferência, estas são realizadas de forma análoga ao observado para a etapa i").
De acordo com a conversão descrita em 1) a redução de um composto de fórmula (II), (V), (XXIIA) , (XXIIC) ou (XXIID) , onde Ar é um aril substituídos e um dos substituintes é nitro, para um composto de fórmula (II), (V), (XXIIA) , (XXIIc) ou (XXIID) , onde, tal substituinte é amino, pode ser realizada de várias formas, de acordo com os métodos convencionais conhecidos na literatura. De preferência, esta conversão é realizada em um solvente adequado, como, por exemplo, metanol, etanol, água, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, N,N- dimetilformamida, ácido acético, ou uma mistura dos mesmos, na presença de um agente redutor adequado, como, por exemplo, hidrogênio e um catalisador de hidrogenação, ou pelo tratamento com ciclohexano ou ciclohexadieno, ou ácido fórmico ou formiato de amónio e um catalisador de hidrogenação, ou um metal, como ferro ou zinco, na presença de um ácido inorgânico, como ácido clorídrico, ou por tratamento com cloreto de estanho (II), a uma temperatura que varia de 0°C ao refluxo e por um período que varia de cerca de 1 hora a aproximadamente 96 horas. 0 catalizador para hidrogenação é geralmente um metal, na maioria das vezes paládio, que pode ser utilizado como tal, ou suportado em carbono.
De acordo com a conversão descrita em 2) a acilação de um composto de fórmula (II), (V), (XXIIA) , (XXIIC) ou (XXIID) , onde Ar é um aril substituídos e um dos substituintes é ácido, por reação com um agente de acetilação da fórmula (XXVII) ou (XXVIII) para dar um composto da fórmula (II), (V), (XXIIA) , (XXIIC) ou (XXIID) , onde, tal substituinte é um NHCOR4 ou resíduo NHSO2R4, pode ser realizado de várias formas, de acordo com os métodos convencionais conhecidos na literatura. Preferencialmente, esta conversão é realizada sob condições análogas à descrita para a etapa i').
De acordo com a conversão descrito em 3) a aminação redutora de um composto de fórmula (II), (V) , (XXIIA) , (XXIIc) ou (XXIID) > onde Ar é um aril substituídos e um dos substituintes é aminoácidos, pela reação com um aldeído ou cetona adequado pode ser conduzido de várias formas, de acordo com os métodos convencionais para a realização de alquilação redutora. Preferencialmente, esta reação é realizada em um solvente adequado, como, por exemplo, metanol, N,N-dimetilformamida, diclorometano, tetrahidrofurano, ou uma mistura destes produtos, na presença de um agente redutor adequado como, por exemplo, borohidreto de sódio, borohidreto de tetraalquilamônio, sódio cianoborohidreto, sódio triacetoxiborohidreto, borohidreto de triacetoxi tetrametilamônio e na presença de um ácido catalisador, como, por exemplo, ácido acético ou de ácido triflúoracético, a uma temperatura que varia de cerca de 0°C ao refluxo e por um tempo que varia de cerca de 1 hora a cerca de 96 horas.
De acordo com a conversão descrita em 4), a redução de um composto de fórmula (I), onde Ar é um aril substituídos e um dos substituintes é nitro, para um composto de fórmula (I) onde, tal substituinte é ácido, pode ser realizada de várias formas, de acordo com os métodos convencionais conhecidos na literatura. De preferência, essa conversão é realizada em condições análogas às relatadas para a conversão 1).
De acordo com a conversão descrito em 5), a acilação de um composto de fórmula (I) em que Ar é aril substituídos e um dos substituintes é ácido, por reação com um agente de acetilação da fórmula (XXVII) ou (XXVIII) para dar uma composto de fórmula (I) em que tal substituinte é NHCOR4 ou resíduo NHSO2R4, pode ser realizado de várias formas, de acordo com os métodos convencionais conhecidos na literatura. De preferência, essa conversão é realizada em condições análogas às relatadas para a conversão 2).
De acordo com a conversão descrita em 6) , a aminaçâo redutora de um composto de fórmula (I) onde Ar é um aril substituídos e um dos substituintes é ácido, por reação com um aldeído ou cetona adequados pode ser realizada de várias formas, de acordo com os métodos convencionais para a realização alquilações redutora. Preferencialmente, essa reação é realizada em condições análogas às relatadas para a conversão 3).
É de conhecimento de uma pessoa qualificada na arte que, quando um composto de fórmula (IV) ou fórmula (XXVII) realiza grupos funcionais que podem interferir nas reações de acilação, esses grupos têm de ser protegidos antes de realizar a reação. Em particular, quando um composto de fórmula (IV) ou fórmula (XXVII) é substituído por residuos de NR5R6 fórmula geral, OR7, SR7, R8R9N-alquil Ci-Cg ou R8O-alquil Ci~C6 onde R7 ou pelo menos um dos R5 e R6, ou pelo menos R8 e R9 represente hidrogênio, tais grupos podem ser protegidos como é conhecido na arte. Também é de conheciomento de uma pessoa versada na arte que grupo de proteção pode ser removido logo após a reação ou numa fase posterior do processo de sintese. A desproteção de um composto de fórmula (I), (XXIIA) , (XXIIC) ou (XXIID) onde Ar é um aril substituído e um dos substituintes é um grupo amino protegido, pode ser feitas de várias maneiras, de acordo com os métodos de desproteção dos grupos amino. Dependendo do grupo de proteção amino, esta reação pode ser realizada de diferentes maneiras. Em um aspecto, tal reação pode ser realizada por um tratamento com ácido inorgânico, como ácido clorídrico, sulfúrico e perclórico, ou um ácido orgânico, como ácido metanossulfônico ou triflúoracetico, em um solvente adequado, tal como água, metanol, etanol, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, éter dietil, éter díisopropil, acetonitrilo, N,N-dimetilformamida, diclorometano ou suas misturas, a uma temperatura que varia de -10°C a 80°C, e por um periodo de tempo que varia de 30 minutos a 48 horas. Em outro aspecto, essa reação pode ser realizada por tratamento com uma base inorgânica, como hidróxido de litio ou sódio ou potássio ou carbonato de sódio ou potássio ou césio, ou com uma base biológica, tais como trietilamina ou N,N-diisopropiletilamina, ou com hidrazina anidra ou hidrato de hidrazina, em um solvente adequado, tal como água, metanol, etanol, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, éter dietil, éter diisopropil, acetonitrila, N,N-dimetilformamida, diclometano ou suas misturas, a uma temperatura que varia de -10°C a 80°C, e por um período de tempo que varia de 30 minutos a 72 horas.
Os derivados de indazol substituídos podem ser preparados utilizando procedimentos padrões em síntese orgânica como relatado, por exemplo, em Smith, Michael - March's Advanced Organic Chemistry: reactions mechanisms and structure - 5th Edition, Michael B. Smith e Jerry March, John Wiley & Sons Inc., New York (NY), 2001. É de conhecimento para uma pessoa versada na arte que para a transformação de um produto químico em qualquer outra função pode ser necessário um ou mais centros reativos no composto que contenha esta função seja protegido, a fim de evitar reações colaterais indesejáveis. A proteção de tais centros reativos, e posterior desproteção no final das transformações sintéticas, pode ser realizada seguindo, os procedimentos padrões descritos, por exemplo, em: Green, Theodora W. and Wuts, Peter G.M. - Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, John Wiley & Sons Inc., New York (NY), 1999.
Nos casos em que um composto da fórmula (I) contém um ou mais centros assimétricos, o dito composto pode ser separado em um único isómero por procedimentos conhecidos daqueles versados na arte. Tais procedimentos incluem normas técnicas cromatográficas, incluindo cromatografia usando uma fase estacionária quiral, ou cristalização. Métodos gerais de separação de compostos contendo um ou mais centros assimétricos são relatados, por exemplo, em Jacques, Jean; Collet, Andre; Wilen, Samuel H., Enantiomers, Racemates, and Resolutions, John Wiley & Sons Inc., New York (NY), 1981.
Um composto de fórmula (I) também pode ser transformado em um sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com procedimentos padrões que são conhecidos por aqueles qualificados na arte. Alternativamente, um composto que é obtido como um sal pode ser transformado em uma base livre ou em ácido livre, de acordo com procedimentos padrões que são conhecidos da pessoa versada na arte.
Os materiais de partida do processo da presente invenção, ou seja, compostos de fórmula (XII) (XIII), (XV), (XVI), (XVIII), (XXIII), e (XXI) são comercialmente disponíveis ou podem ser preparado usando métodos bastante conhecidos.
Por exemplo, os compostos de fórmula (XIII) podem ser facilmente obtidos de acordo com os procedimentos convencionais, que são amplamente conhecidos na arte para a formação de reagentes de Grignard, conforme relatado no seguinte esquema: RZ + Mg ► RMgZ (XIII)
Por exemplo, os compostos de fórmula (XV) podem ser facilmente preparados a partir dos derivados de halogênio correspondente, como relatado no seguinte esquema (ver, por exemplo, WANG, X.-J. et al; Org Lett 2006, 8(2), 305-307):
Figure img0043
Por exemplo, os compostos de fórmula (XVI) podem ser facilmente obtidos pela elaboração dos derivados de álcoois correspondentes, trabalhando de acordo com métodos de sínteses convencionais. Por exemplo, os compostos de fórmula (XXI) podem ser facilmente obtidos pela oxidação dos derivados de álcoois correspondentes, trabalhando de acordo com métodos de sínteses convencionais.
Outro objeto da presente invenção é fornecer um intermediário de fórmula (IIIA<), (IIIB'), ou (IIID') :
Figure img0044
onde R é um cicloalquil C3-C6, heterociclil, aril ou heteroaril, e onde Rl, R2, R3, R' e R" são como acima definidos, com a ressalva de que os seguintes compostos são excluídos: -6-(3-amino-lH-indazol-5-ilmetil~)-3-isopropil-l- (2,4, 6-tricloro-fenil)-1,7dihidro-pirazol[3,4-d]pirimidina -4-one e -1-[(3-amino-1H-indazol-5-il)metil]-3- ({1-[2- (dimetilmino)etil]-lH-benzimidazol-2-il}metil)-1,3-dihidro- 2H-benzimidazol-2-one.
Outro objeto da presente invenção é fornecer um intermediário de fórmula (XIIA) , (XXIIC) ou (XXIID) :
Figure img0045
Onde Ar, R, Rl, R2, R3, R' e R" são os definidos na reivindicação 1 e PG é como acima definidos Outro objeto da presente invenção é fornecer um 5 composto de fórmula (XXVII):
Figure img0046
em que Ar, R, Rl, R2 e R3 são como definidos acima e PG2 é etoxicarbonil ou 2-metoxietilcarbonil.
A presente invenção fornece ainda um processo para a 10 preparação de um composto de fórmula (XXVII), conforme definido acima, em que o processo compreende: v) proteger um composto de fórmula (I), conforme definido acima, para dar um composto da fórmula (XXVII):
Figure img0047
onde R, Rl, R2, R3 e PG2 são como acima definidos.
De acordo com a etapa v) , a proteção de um composto de fórmula (I) em um composto de fórmula (XXVII) pode ser realizado de várias formas e condições experimentais. De 5 preferência, a reação é realizada por tratamento com uma base tal como diisopropilamida de litio, hidreto de sódio ou de litio, sódio ou potássio bis(trimetilsilil)amida em um solvente adequado, como, por exemplo, tolueno, tetraidrofurano, 1,4-dioxano, éter, N,N-dimetilformamida, 10 dimetoxietano a uma temperatura que varia entre -78 °C até à temperatura ambiente e por um período de tempo que varia por cerca de 10 minutos a aproximadamente 96 horas. 0 eletrófilo é geralmente um derivado cloroformato, por exemplo, cloroformato etil ou 2-metoxietil cloroformato. 15 FARMACOLOGIA
As formas curtas e abreviações utilizadas neste documento têm o seguinte significado: Ci curie 20 DMSO dimetilsulfóxido ID identidade KDa quilodalton microCi microCurie mg miligrama 25 microg micrograma mL mililitro microL microliter M molar mN milimolar microM micromolar nM nanomolar
Ensaios
Os compostos da presente invenção foram testados em bioquímica, bem como nos ensaios à base de células, conforme descritos abaixo. Preparação do domínio citoplasmático ALK para uso em ensaios bioquímicos
Clonagem e expressão
O domínio citoplasmático ALK, correspondente ao resíduo 1060-1620 (os números de resíduos de aminoácidos referem-se ao número de acesso Genbank NP 004295,2) era PCR amplificados a partir de um testículo humano da biblioteca de cDNA.
A amplificação foi realizada utilizando o oligonucleótido direto: 5'GGGGACAAGTTTGTACAAAAAAGCAGGCTTACTGGAAGTTCTGTTCCAGG GGCCCCGCCGGAAGCACCAGGAGCTG-3' e o oligonucleotideo reverso: 5'GGGGACCACTTTGTACAAGAAAGCTGGGTTTCAGGGÇCCAGGCTGGTTCAT GCTATT-3'
Para fins clonagem, o oligonucleótidos incluídos sítios attB, a fim de obter um produto PCR adequado attB flanqueado para clonagem utilizando a tecnologia Gateway® (Invitrogen). Além disso, para fins de purificação, a sequência iniciadora direta incluindo um site de clivagem TEV® (Amersham Biosciences). O produto resultante da PCR foi clonado no plasmídio pDONR221 e depois transferidos para o vetor de expressão baculovírus pVL1393 (Invitrogen) Gateway® modificado. Para fins de purificação e expressão, o marcador His foi adicionado no N-terminal para o domínio quinase PLK. A clonagem foi realizada de acordo com os protocolos descritos no manual Gateway®.
O baculovírus foi gerado pelas transfecções das células de insetos Sf9 e com o vetor de expressão do DNA virai utilizando o kit de transfecção BaculoGold® (Pharmingen). O sobrenadante virai foi recuperado após 5 dias e submetido a 3 ciclos de amplificação para aumentar o título virai. A Proteína recombínante foi produzida pelas transfecções de células de insetos Sf21 pem uma densidade de 1 X 106 cell/mL. O sobrenadante virai por bilhões de células, sob agitação a 27°C. Após 48 horas de infecção as células foram recuperadas, pelotadas e congeladas a -80°C.
Purificação da proteina
AS células foram ressuspensas em tampão de lise (Tris-HCl 50 mM pH8, NaCl 150 mM, CHAPS 0,2%, DTT 20 mM, 20% de glicerol, coquetel inibidor de protease "Completo" (Roche Diagnostics) , Na3VO4 1 mM e lisadas por extrusão líquida com um homogenizador Gaulin (Niro Soavi, Itália). O lisado foi eliminado por centrifugação a 20000g por 30 minutos e carregado em uma em uma coluna contendo 4B de Glutationa Sepharose (Amersham Biosciences).
Após lavagem extensiva, a proteina recombinante foi eluída com 10 mM glutationa em 100 mM Tris pH 8,0 e 10% de glicerol.
A afinidade purificada GST-ALK foi carregada em uma coluna Heparina Sepharose™ FF (Amersham Biosciences) e eluída com 50 mM de NaCl, 25 mM Tris pH 7,5, 2 mM DTT, 20% de glicerol.
As frações eluidas foram reunidas e dializadas em 150 mM NaCl, 50 mM Tris-HCl pH 7,4, 2 mM DTT, 20% de glicerol. A proteína purificada foi armazenada a -80°C antes do seu uso na análise bioquímica.
Ensaio bioquímico para inibidores da Atividade quinase ALK
O ensaio de inibição quinase in vitro foi realizado da mesma forma como descrito para IGF-IR. Quanto ao IGF-IR, a enzima ALK necessita da pré-ativação para a linearização da reação cinética.
i. Quinase buffer (KB) para ALK
A quinase tampão foi composta por 50 mM HEPES pH 7,5 contendo 1 mM MnCl2, 5 mM MgCla, 1 mM DTT, 3 microM Na3VO4, e 0,2 mg/ ml BSA. 3X KB é tampão da mesma composição e pH como KB, mas com três vezes a concentração de cada componente.
ii. Condições de ensaio
O ensaio da quinase foi executado com uma concentração de enzima final de 20 nM, na presença de 8 microM ATP, 1 nM 33P-y-ATP e 2 microM MBP. A MPB foi adquirida da Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, US.
Ensaio baseado em células para inibidores da atividade quinase ALK Análise Western blot de fosforilação em linhas celulares de linfoma anaplástico de células grandes em Karpas-299, SS-786 e SUP-M2
Células Karpas-299, SS-786 e SUP-M2 (DSMZ, Braunschwiegh, Alemanha), foram semeadas em placas de cultura de tecido em 5xl05 células/mL em meio RPMI-1640 + 2 mM de glutamina + 10% para 15% FCS (EuroClone, Itália) , e incubadas pernoitando a 37 °C, 5% de CO2, 100% de umidade relativa. Após esta incubação, as células foram tratadas com as concentrações desejadas do composto por 2 horas a 37 °C. As células foram coletadas por centrifugação em 248xg por 5 minutos, lavadas com PBS frio, centrifugadas novamente em 248xg por 5 minutos e então lisadas em 100 mM de Tris-HCl pH 7,4, 2% SDS, 1 mM NasVCh, o coquetel inibidor da protease [Sigma-Aldrich product # P8340] coquetel inbidor da fosfatase [Sigma-Aldrich product # P2850 + P5726]) . Após breve sonicação, as células lisadas foram clareadas por centrifugação a 10,000xg por 20 minutos em temperatura ambiente e 20 microg/faixa proteina lisada clareada foi executada em géis NuPAGE (NuPAGE 4-12% lane 10-Bis-Tris gels, Invitrogen), com tampão de execução MOPS e, em seguida, transferido para filtros de nitrocelulose Hybond-ECL (Amersham Biosciences, Little Chalfont, Buckinghamshire, UK), usando câmaras Mini prótea II (BioRad Laboratories, Hercules, CA, US). Os filtros contendo proteínas transferidas foram incubados durante 1 hora em tampão de bloqueio (TBS + 5% de leite seco não gordo [# 1706404 Bio-Rad, Hercules, CA, US] + 0,1% Tween 20), e analisadas durante a noite em TBS + 5 BSA% + 0,1% de Tween 20 a 4°C contendo anticorpo 1/500 anti-fosfo-Tyr ALK 1604 (product # 3341 Cell Signaling Technology, Beverly, MA, US) para detecção de ALK fosforilados ou anticorpo anti-ALK do rato 1 / 500 (product # 35-4300, Zymed Laboratories, South San Francisco, CA, US) para a detecção total do ALK ou anticorpo anti-fosfo STAT3 Tyr 705 do rato 1/500 (product # 612357, BD Transdução Laboratories, Canadá) para a detecção fosforilado STAT3 ou de 1/1000 do anticorpo de rato anti- STAT3 (product # 610190 BD Transdução Laboratories, Canadá) para a detecção do total STAT3.
Em todos os casos, os filtros foram então lavados durante 20 minutos, com várias mudanças da TBS + 0,1% Tween 20, e incubadas durante 1 hora em TBS + 5% do leite seco sem gordura + 0,1% de Tween 20 contendo l/100°0 diluição do conjugado horseradish peroxidase anti-coelho ou rato IgG (Amersham, product # NA934) e, em seguida, foram lavadas novamente e desenvolvido usando o sistema ECL quimiluminescência (Amersham) de acordo com as recomendações do fabricante. Salvo indicação em contrário, os reagentes utilizados foram da Sigma-Aldrich, St.Louis, MO, US. Ensaio da proliferação celular in vitro para inibidores da atividade de quinase ALK
As linhas celulares ALCL humanas Karpas-299, RS-786 e SUP-M2 foram semeadas em placas de 96 poços (PerkinElmer, Wellesley, MA, US) IxlO5 células/mL em meio RPMI-1640 + 2 mM de glutamina + 10% a 15% FCS (EuroClone, Itália) , (100 microL/poço) e mantidos a 37 °C, 5% de CO2, 100% de umidade relativa. No dia seguinte, placas foram tratadas em duplicata com uma diluição adequada de compostos a partir de 10 mm de solução em DMSO (concentração de DMSO final: 0,1%). Oito poços de controle não tratados foram incluidos em cada placa. Após 72 horas de tratamento, 50 microL de CellTiter-Glo Assay (Promega, Madison, WI, US) foram adicionados a cada poço e depois da agitação o sinal de luminiscência é medido utilizando um detector Envision (PerkinElmer Wellesley, MA, US).
Os valores IC50 foram calculados pela LSW/Análise de dados usando a curva de ajuste da curva sigmoidal Microsoft Excel. Preparação de IGF-1R para uso em análise bioquímica
Clonagem e expressão cDNA Humano foi usado como modelo para amplificação pela reação em cadeia da polimerase (PCR) da parte citoplasmáticas prevista do IGF-1R (resíduos aminoácido 960-1367 precursor da proteína; ver NCBI Entrez Protein Accession #P08069), que inclui todo o domínio quinase. A PCR foi realizada utilizando sequência iniciadora no sentido direto 5'-CTCGGATCCAGAAAGAGAAATAACAGCAGGCTG-3' e a sequência iniciadora no sentido reverso 5'- CTCGGATCCTCAGCAGGTCGAAGACTGGGGCAGCGG-3'. A fim de facilitar as etapas de clonagem posteriores, ambos os iniciadores compreendem uma sequência local da endonucleases de restrição BamHI. Este produto PCR foi clonado no quadro usando terminações BamHI em um vetor de transferência do sistema de expressão baculovírus, pVL1392 (Pharmingen), anteriormente modificado pela inserção no site de clonagem múltipla pVL1392 das sequências de codificação da proteína de fusão Glutationa S-transferase (GST) , local de divagem protease PreScission e cassete MCS parcial derivado do plasmídio pGex-6P (Amersham Biosciences). A inserção do
Produto PCR IGF-1R descrito acima para o locai BamHI derivado pGex-6P do vetor modificado pVL1392 resulta em um quadro de leitura aberta correspondente a proteína pGEX-6P GST e peptídeo PreScission fundido com o domínio citoplasmático humano IGF-1R. Para obter proteína de fusão, células de inseto Sf21 (Invitrogen) são cotransfectadas com 2 microg do plasmidio purificado e 1 microg do virus DNA (Kit de transfecção BaculoGoldTM, Pharmingen), conforme descrito em Baculovirus Instruction manual (Pharmingen). Uma primeira amplificação do virus é realizada utilizando 600 microL de virus cotransfectados em 6 x 106 Sf21 em uma cultura de monocamada, em 12 mL do meio (TNM-FH Grace's medium - Pharmingen) . Após 3 dias, o meio é coletado, centrifugado e transferido para um tubo estéril. Uma segunda amplificação é preparada com o mesmo método utilizando 2 mL de 3 x 107 células, diluídas em 40 mL do meio. Para a terceira amplificação do virus, 1 mL do sobrenadante da segunda rodada são utilizados por 3 x 107 células diluídas em 40 mL do meio.
A proteína expressão é realizada células de inseto H5 infectadas com 14 ml de virus/ 1 x 109 células de inseto (MOI = 1,5) por 65h, sob agitação a 27°C. As células são colhidas por centrifugação a 1200xg por 10 minutos.
Proteína de purificação
As células foram ressuspensas em solução salina tamponada com fosfato (PBS), 20 mM ditiotreitol (TDT), 0,2% CHAPS, 20% glicerol, 1 mM OVA, coquetel inibidor da protease "Completo" (1 comprimido/ 50 mL tampão; Roche Diagnostics, Milão, Itália) e lisadas por extrusão liquida com um homogenizador Gaulin (Niro Soavi, Itália). O lisado foi centrifugado a 14000xg durante 45 minutos e o sobrenadante foi carregado em uma coluna contendo 10 mL de Glutationa Sepharose (Amersham Biosciences). A primeira coluna foi lavada com tampão PBS por 5 colunas de volume e, em seguida, com 100 mM Tris pH 8,0, 20% de volume de glicerol por 5 coluna e, por último, eluido com 10 mM glutationa em 100 mM Tris pH 8,0 e 20% de glicerina. As frações de 10 mL foram coletadas e as frações ricas em proteina foram agrupadas. Normalmente, 20 mg da proteina de fusão foram recuperadas de 1 x 109 células, e estas tiveram pureza >85%, como julgada por SDS-PAGE seguido de Corante Coomassie. A proteina purificada foi armazenada a -80°C antes da sua utilização nas análises bioquímicas. Ensaio bioquímico para inibidores IGF-IR da atividade quinase
A atividade inibitória de inibidores da quinase putativos e a potência dos compostos selecionados foram determinadas através de um ensaio de transfosforilação.
Um determinado substrato foi incubado com quinase em condições de tampão adequadas na presença do ATP rastreado com 33P-y-ATP (gamma phosphate-labeled, Redivue™ Code Number AH9968, 100°-3000Ci/mmole, Amersham Biosciences Piscataway, NJ, USA), co-fatores ideais e teste do composto.
No final da reação de fosforilação, mais de 98% frio e ATP radioativas foram capturadas por um excesso de resinas Dowex de troca iônica. A resina foi assentada no fundo dos poços de reação por gravidade. O sobrenadante, contendo peptideo substrato, foi posteriormente retirada e transferida para uma placa de contagem, e a radioatividade (correspondente ao fosfato incorporada no peptideo) foi avaliada pela contagem β.
Condições de reagentes/ensaio
I. Preparo da resina Dowex 500 g de resina úmida (SIGMA, resina Dowex preparada 1x8 200 a 400 mesh, 2,5 kg) foram pesados, e diluidos para 2X em 150 mM de formiato de sódio, pH 3,00. A resina foi deixada repousar por várias horas e, em seguida, o sobrenadante foi descartado. Este procedimento de lavagem foi repetido três vezes durante dois dias. Finalmente, a resina foi deixada assentar, o sobrenadante foi descartado e dois volumes (em relação ao volume da resina) de 150 mm de tampão de formiato de sódio foram adicionados. O pH final foi de cerca de 3,0. A resina foi lavada e mantida a 4 °C antes do uso, e se manteve estável por mais de -uma semana.
II. Tampão quinase (KB) 0 tampão quinase foi composto por 50 mM de HEPES pH 7,9 contendo 3 RNM MgCla, 1 mM DTT, 3 microM Na3VC>4, e 0,2 mg/ ml BSA. 3X KB é tampão da mesma composição e pH como KB, mas com três vezes a concentração de cada componente.
III. Enzima de pré-ativação e preparação da mistura enzimática 3X. Antes de iniciar o ensaio de inibição quinase, IGF-1R foi pré-fosforilado, a fim de linearizar a reação cinética. Para atingir este objetivo, a quantidade total desejada de enzima foi preparada em uma concentração de enzima de 360 nM em KB contendo 100 microM ATP, e esta preparação foi incubada por 30 min a 28 °C. O mistura enzimática 3X foi obtido pela diluição desta enzima pré-ativada 20 vezes em 3X KB. IV. Condições de ensaio
O ensaio quinase foi executado com uma concentração de enzima final de 6 nm, na presença de 6 microM ATP, 1 nM 33P-y~ATP e 10 microM de substrato, um peptideo biotinilado carbóxi-terminal da seguinte sequência: KKKSPGE YVNIEFGGGGGK-biotina. O peptideo foi obtido em lotes >95% de pureza peptideo American Peptide Company, Inc. (Sunnyvale, CA, US.).
Ensaio Dowex robotizado
Testes de reações foram realizados em um volume total final de 21 microL composto por: a) 7 microL/poço de mistura enzimática 3X (18 nM enzima pré-ativada em tampão quinase 3X), b) 7 microL/poço de 3x subst rato/mistura ATP (30 microM substrato, 18 microM ATP, 3 nM 33P-y-ATP em água bidestilada (ddH2O) , c) 7 microL/poço 3X os compostos teste diluídos em ddH2O, 3% DMSO. Diluição do composto e o esquema de ensaio são relatados a seguir.
i. Diluição dos compostos
10 mM soluções de estoque do composto de teste em 100% DMSO foram distribuídas em 96 poços de placas microtiter formato 12x8.
Para a % de estudos de inibição, as placas de diluição a 1 mM, 100 microM e 10 microM foram preparadas em 100% DMSO e, em seguida, diluída a 3X a concentração final desejada (30, 3 e 0,3 microM) em ddH2O, 3% DMSO. Um
Multimek 96 (Beckman Coulter, Inc., 4300 N. Harbor Boulevard, PO Box 3100 Fullerton, CA 92834-3100 US) foi utilizado para compostos pipetados em placas teste.
Para a determinação de IC50, as soluções de partida de 30 microM em 3% DMSO foram derivadas de 1 mM/100% DMSO soluções de estoque. Estes 30 microM da solução de partida foram utilizadas para a geração de uma nova 9 séries de 1/3 diluições em ddHzO, 3% DMSO, de modo a gerar uma curva de diluição de 10 pontos 3X a concentração de ensaio final. A diluição em série foi realizada em placas de 96 poços utilizando um sistema Biomek 2000 (Beckman Coulter). As curvas de diluição de 7 compostos/placa foram preparadas, e cada placa também incluiu 10 pontos da curva de diluição da estaurosporina, bem como de vários poços de controle negativo e positivo. ii. Esquema de ensaio 7 microL do composto de cada ensaio de diluição (ou controle) em ddHjO, 3% DMSO foram pipetados em cada poço de uma placa de ensaio de fundo em V de 384 poços, que foi então transferido para uma estação robotizada PlateTrak 12 (Perkin Elmer, 45 William Street Wellesley, MA 02481-4078, US) equipado com um esquema de pipetagem para placas de 384 cavidade para o inicio do ensaio, mais um 96-poços para dispensar a resina), preparada com reservatórios contenda mistura enzimática 3X suficiente e 3X Mistura ATP (3x) para completar o ensaio executado.
No inicio da análise do sistema de manuseamento do liquido aspirado 7 microL da mistura ATP, introduz uma lacuna de ar no interior das pontas (5 microL) e, em seguida, aspira 7 microL de mistura enzimática 3X. Para iniciar a reação, o conteúdo das pontas foi dispensado para os poços de teste já contendo 7 microL do composto de teste (em 3X da concentração final desejada), seguido por 3 ciclos de mistura, de modo a restaurar a concentração final desejada para todos os componentes da reação.
As placas foram incubadas por 60 minutos em temperatura ambiente e, em seguida, a reação foi interrompida pela pipetagem de 70 microL da resina de suspensão Dowex para a mistura de reação, seguida por três ciclos de mistura. Depois de parar a reação, as placas foram descansadas por uma hora, a fim de maximizar a captura ATP. Neste ponto, 20 microL do sobrenadante foram transferidos de cada poço em poços de 384-Optiplates (Perkin Elmer), contendo 70 microL/poço de Microscint 40 (Perkin Elmer), após 5 min de agitação orbital as placas foram lidas em um contador de radioatividade Perkin-Elmer Top Count.
iii. Análise dos dados
Os dados foram analisados utilizando uma versão personalizada do "Explorer de Ensaio" pacote de software (Elsevier MDL, San Leandro, CA 94577). Para concentrações de único composto, a atividade inibitória foi tipicamente expressa como % da inibição obtida na presença de compostos, em comparação ao total das atividades da enzima quando o inibidor é omitido.
Compostos mostrando a inibição pretendida também foram analisados, para estudar a atividade do inibidor através do cálculo IC5o- Neste caso, os dados de inibição obtidos com a utilização de diluições em série do inibidor foram ajustados pela regressão não-linear utilizando a seguinte equação:
Figure img0048
Com Vb como a velocidade de referência, v como a velocidade observada da reação, v0 como a velocidade na ausência de inibidores, e [I] como a concentração do inibidor. Ensaio baseado em células para inibidores da atividade quinase IGF-IR
Análise Western blot dos receptores de fosforilação seguinte à estimulação com IGF-1 em MCF-7 células cancerosas da mama humana
As células MCF-7 (ATCC # HTB-22) foram semeadas em placas de cultura de tecido 12-poços emo 2xl0j células/poço em meio E-MEM (MEM + Earle's BSS + 2 mM glutamina +0,1 mM de aminoácidos não-essenciais) + 10% FCS, e incubadas durante a noite a 37°C, 5% de CO2, 100% de umidade relativa. As células foram então aderidas, substituindo EMEM + 10% FCS com E-MEM + 0,1% BSA, e incubadas durante a concentrações de compostos desejados durante 1 hora a 37°C, e foram então estimulados com 10 nM de recombinante humana IGF-1 (Invitrogen, Carlsbad, CA, US) durante 10 minutos a 37°C. As células foram então lavadas com PBS e lisadas em 100 microL/poço de tampão de células rompidas (M-PER Mammalian Protein Extraction Reagent [Product # 78501, Pierce, Rockford, IL, US] + 10 mM EDTA + coquetel inibidor da protease [Sigma-Aldrich product # P8340] + inibidor da fosfatase coquetel [Sigma-Aldrich produtos # P2850 + #P5726]). As células lisados foram clareadas por centrifugação a 10,000 xg por 5 minutos, e 10 microg/faixa de proteina lisada clareada foram executados em géis NuPAGE (NuPAGE 4-12% 10-faixa Bis-Tris géis, Invitrogen), com tampão de execução MOPS e, em seguida, transferido para filtros de nitrocelulose Hybond-ECL (Amersham Biosciences, Little Chalfont, Buckinghamshire, UK), usando câmaras Mini PROTEAN II (Bio-Rad Laboratories, Hercules, CA, US). Os filtros contendo proteinas transferidas foram incubados durante 1 hora em tampão de bloqueio (TBS + 5% BSA + 0,15% Tween 20), e analisadas por 2 horas no mesmo tampão contendo 1/100° anti-fosfo IGF-1R Tyrl 131/InsR Tyr 1146 anticorpo de coelho (product # 3021, Cell Signaling Technology, Beverly, MA, US) para a detecção de IGF-1R fosforilado, ou 1/100° de diluição IGF-lRβ (H-60) anticorpo de coelho (product # sc-9038, Santa Cruz Biotechnology, Inc., Santa Cruz, CA, US) para detecção total da cadeia IGF-1R β. Em ambos os casos, os filtros foram, então, lavados por 30 minutos, com várias alterações de TBS + 0,15% Tween 20, e incubados durante 1 hora no tampão de lavagem contendo 1/5000 diluições do conjugado horseradish peroxidase IgG anti-coelho (Amersham, product # NA934) e, em seguida, foram lavados novamente e desenvolvido usando o sistema quimiluminescência ECL (Amersham) de acordo com recomendações do fabricante.
Salvo indicação contrária, os reagentes utilizados foram da Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, US. Fator de crescimento induzido fosforilação da proteína ribossomal S6 em fibroblastos humanos primários
A fosforilação da proteína ribossomal S6 em resposta à estimulação do fator de crescimento dos fibroblastos dérmicos humanos normais (NHDF) foi utilizado para avaliar potência dos compostos na inibição de IGF-1 na transdução do sinal induzido em células, e seletividade para estímulos EGF e PDGF. As células NHDF obtidas a partir de PromoCell (Heidelberg, Alemanha), foram mantidas a 37°C em uma atmosfera umidificada com 5% de CO2 em meio de crescimento fibroblasto (PromoCell). Para a análise, NHDF foram semeadas em placas de cultura de tecido de 384-poços (placas escuras de fundo plano e claro; Matrix Technologies Inc., Hudson, NH, US) em uma densidade de 5,000 células/poço em meio livre de soro contendo 0,1% de albumina sérica bovina (BSA) e incubadas durante 5 dias. As células aderidas foram tratadas durante 1 hora, com doses de compostos desejados e, em seguida, estimuladas por mais 2 horas, quer com 10 nm de IGF-1 (Invitrogen Corpotaxan, CA, US), 10 nM EGF (Gibco BRL, US) ou 1 nM PDGF-B/B (Roche Diagnostics GmbH, Alemanha). As células foram então fixadas em PBS/3,7% de paraformaldeido por 20 minutos em temperatura ambiente, lavadas 2X com PBS, e permeabilizadas com PBS/0,3% Triton X-100 por 15 minutos. Os poços foram então saturados com PBS/1% de leite seco não gordo (Bio-Rad Laboratories, Hercules, CA, US) durante 1 hora e, em seguida, analisadas durante 1 hora a 37 °C, com anti-fosfo- S6 (Ser 235/236) anticorpo (Cell Signaling Technology, Beverly, MA, US, cat. # 2211) em 1/200 diluições em PBS/1% leite/0,3% Tween 20. Os poços foram então lavados duas vezes com PBS, e incubados durante 1 hora a 37 °C com PBS/1% leite/0,3% de Tween 20+1 microg / mL DAPI (4,6-diamidino- 2-phenylindole) + 1/500 anticorpo secundário de cabra anti- coelho Cy5™-conjugado (Amersham Biosciences, Little Chalfont, Buckinghamshire, UK) . Os poços foram então 2X lavados com PBS, e 40 microL PBS foram dispensado em cada poço de análise de imunofluorescência. As imagens de fluorescência nos canais DAPI e Cy5™ foram automaticamente instrumento Cellomics ArrayScan™ IV (Cellomics, Pittsburgh, US) ; o algoritmo de citotoxicidade Cellomics foi utilizado para quantificar a fluorescência citoplasmática associada com fosfo-S6 (parâmetro de sinal Cy5™: "Mean Lyso Massa- pH") para cada célula em 10 campos/poço, e, eventualmente, expressa como uma média de valor populacional. Salvo indicação em contrário, os reagentes foram obtidos de Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, US. Ensaio bioquímico para inibidores da atividade da Aurora-2-quinase
O ensaio de inibição quinase in vitro foi conduzido similarmente conforme descrito para IGF-1R. No entanto, na variação com IGF-1R, a enzima Aurora-2 não requer pré- ativação .
i. Tampão quinase (KB) para Aurora-2
O tampão quinase foi composto por 50 mM HEPES, pH 7,0, 10 mM MgCl2, 1 mM DTT, 3 microM Na3VO4, e 0,2 mg/ml BSA.
ii. Condições de ensaio para Aurora-2 (concentração final)
O ensaio da quinase foi executado com uma concentração de enzima de 2,5 nM, 10 microM ATP, 1 nM 33P- y-ATP, e repete 8 microM substrato, composto de 4 LRRWSLG. Ensaio baseado em células de inibidores da atividade da Aurora-2-quinase
As linhas celulares humanas de câncer de cólon HCT- 116 foram semeadas em 5000 células/cm2 em placas de 24 poços (Costar) usando meio F12 (Gibco) suplementado com 10% FCS (EuroClone, Itália) 2 mM L-glutamina e 1% penicilina/estreptomicina e mantidos a 37 °C, 5% CO2 e 96% de umidade relativa. No dia seguinte, placas foram tratadas em duplicata com 5 mL de uma diluição adequada de compostos de partir de 10 mM de estoque DMSO. Dois poços de controle não tratados foram incluídos em cada placa. Após 72 horas de tratamento, o meio foi retirado e as células separadas de cada poço com 0,5 mL de 0,05% (w/v) Tripsina, 0,02% (w/v) EDTA (Gibco). As amostras foram diluídas com 9,5 mL de Isoton (Coulter) e contadas usando Multisizer 3 contador de células (Beckman Coulter).
Os dados foram avaliados quanto a percentagem dos poços de controle: % de CTR = (Tratado-Vazio) / (Controle-Vazio)/ 100. IC50 valores foram calculados por LSW/ Análise de dados usando ajuste de curva sigmoidal Microsoft Excel.
Dados os acima, os compostos de fórmula (I) da invenção resultaram em possuir uma notável atividade da proteína quinase inibitória, tipicamente com IC50 inferior 10μM.
Veja, como exemplo, a tabela I a seguir indicando os dados experimentais de alguns compostos representativos da invenção sendo testado em ensaios bioquímicos como ALK, IGF-IR e inibidores da atividade da Aurora-2-quinase (IC50 mM) .
Figure img0049
Do acima exposto, os novos compostos da fórmula (I) da invenção parecem ser particularmente vantajosos no tratamento de doenças causadas pela desregulação da atividade da proteína quinase como o câncer.
Os compostos da presente invenção podem ser administrados tanto como agente único, ou, alternativamente, em combinação com tratamentos anticancerígenos conhecidos como a radioterapia ou a quimioterapia, em combinação com, por exemplo, agentes antihormonal como antiestrógenos, antiandrogênios e inibidores da aromatase, inibidores topoisomerase I, inibidores II da topoisomerase, os agentes que têm por alvo microtúbulos, agentes baseados em platina, agentes DNA danificado, ou agentes intercalantes, agente antineoplásico antimetabólito, outros inibidores da quinase, outros agentes anti-angiogênicos, inibidores de cinesinas, terapêutico de anticorpos monoclonais, inibidores de mTOR, inibidores da histona deacetilase, inibidores da farnesil-transferase, e inibidores da resposta hipóxica.
Se formulados como uma dose fixa, tais produtos combinados empregam os compostos da presente invenção dentro da faixa de dosagem descrita a seguir e os outros agentes ativos farmaceuticamente dentro da faixa de dosagem aprovada.
Os compostos de fórmula (I) podem ser usados de forma seqüencial com agentes anticancerigenos conhecidos quando uma combinação formulação é inadequada.
Os compostos de fórmula (I) da presente invenção, adequadas para administração a um mamífero, por exemplo, humanos, podem ser administrados pelas rotas habituais e o nivel de dosagem depende da idade, peso e condições do paciente e rota de administração.
Por exemplo, uma dosagem adequada adotada para administração oral de um composto com a fórmula (I) pode variar de cerca de 10 a cerca de 500 mg por dose, de 1 a 5 vezes por dia. Os compostos da invenção podem ser administrados em diversas formas de dosagem, e.g., oralmente, na forma de tabletes, cápsulas, tabletes revestidos com filmes ou açúcar, soluções liquidas ou suspensões; por via retal na forma de supositórios; por via parenteral, e.g., intramuscularmente, ou por injeção intravenosa e/ou intratecal e/ou intraespinal ou infusão.
A presente invenção também inclui composições farmacêuticas compreendendo um composto da fórmula (I) ou um sal aceitável farmaceuticamente, em associação com um excipiente farmaceuticamente aceitável, que pode ser um veiculo ou um diluente.
As composições farmacêuticas contendo os compostos da invenção são geralmente preparadas seguindo métodos convencionais e são administradas em uma forma farmacêutica adequada.
Por exemplo, as formas orais sólidas podem conter, juntamente com o composto ativo, diluente, e.g., lactose, dextrose, sacarose, sucrose, celulose, amido de milho ou amido de batata; lubrificantes, e.g., sílica, talco, esteárico, estearato de cálcio ou magnésio, e/ou polietileno glicois; agentes aglutinantes, e.g., amidos, goma arábica, gelatina, metilcelulose, carboximetilcelulose ou polivinil pirrolidona; agentes desagregadores, e.g., um amido, algínicos, alginatos ou amido glicolato de sódio; misturas efervescentes; corantes; adoçantes, agentes umectantes tais como lecitina, polisorbatos, em geral, substâncias não tóxicas e farmacologicamente inativas usadas em formulações farmacêuticas. As ditas preparações farmacêuticas podem ser manufaturadas de uma maneira conhecida, como por exemplo, por meio de mistura, granulação, formação de tabletes, revestindo com açúcar ou processos de revestimento com filmes. As dispersões líquidas para administração oral podem ser, e.g., xaropes, emulsões e suspensões.
Os xaropes podem conter um veículo, como por exemplo, sacarose ou sacarose com glicerina e/ou manitol e/ou sorbitol.
As suspensões e as emulsões podem conter como veículo, por exemplo, uma goma natural, ágar, alginato de sódio, pectina, metílcelulose, carboximetilcelulose ou polivinil álcool.
As suspensões ou soluções para injeções intramusculares podem conter, juntamente com o composto ativo, um veículo que seja farmaceuticamente aceitável, e.g., água esterilizada, óleo de oliva, etil oleato, glicois, e.g., propileno glicol, e, caso desejado, uma quantidade adequada de hidrocloreto de lidocaina. As soluções para injeções intravenosas ou infusões podem conter como veículo, por exemplo, água esterilizada ou de preferência elas podem ser na forma de soluções salinas isotônicas aquosas esterilizadas, ou elas podem conter como veículo um propileno glicol.
As soluções para injeções intravenosas ou infusões podem conter como veículo, por exemplo, água esterilizada ou de preferência elas podem ser na forma de soluções salinas isotônicas aquosas esterilizadas, ou elas podem conter como veículo um propileno glicol.
Os supositórios podem conter juntamente com o composto ativo um veículo farmaceuticamente aceitável, e.g., manteiga de cacau, polietileno glicol, um tensoativo éster graxo de polioxietileno sorbitan ou lecitina.
SEÇÃO EXPERIMENTAL
Para uma referência a qualquer um dos compostos específicos de fórmula (I) da invenção, opcionalmente, na forma de um sal farmaceuticamente aceitável, consulte a seção experimental e reivindicações. Referindo-se os exemplos a seguir, os compostos da presente invenção foram sintetizados usando os métodos descritos aqui, ou outros métodos, que são bem conhecidas na arte.
As formas curtas e abreviações usadas neste documento têm o seguinte significado: g (gramas) mg (miligramas) ml (mililitros) mm (milimolar) μM molar (micro) mmol (milimoles) h (hora) MHz (Mega-Hertz) milimetros (mm) Hz (Hertz) M (molar) min (minuto) mol (moles) TLC (cromatografia em camada fina) R.T, (temperatura ambiente) TEA (trietanolamina) TEA (ácido trifluoroacético) DMF (N,N-dimetil-formamida) DIPEA(N,N-diisopropi1-N-etilamina) DCM (diclorometano) THE (tetrahidrofurano) Hex (hexano) MeOH (metanol) DMSO (dimetilmino Sulfóxido) TIPS (triisopropilsilil) bs (singleto largo) TBDMS (dimetil-terc-butilsilil) Ac (acetil) BOC (terc-butilxycarbonil) AC2O anidrido acético NaH = hidreto de sódio, 60% em óleo mineral ESI = ionização electrospray TBTU= 2-(IH-benzotriazol-l-il)-1,1,3,3-tetrametil- uronium tetrafluoroborato RP-HPLC (fase reversa de alta performance para cromatografia liquida)
Com o objetivo de melhor ilustrar a presente invenção, sem que isso constitua qualquer limitação para esta, os exemplos a seguir são dados.
Como aqui utilizados os simbolos e convenções usados nos processos, sistemas e exemplos são consistentes com aqueles usados na literatura cientifica contemporânea, por exemplo, The Journal of the American Chemical Society e The Journal of Biological Chemestry.
Salvo disposição em contrário, todos os materiais foram obtidos de fornecedores comerciais, das melhores classes e usados sem purificação adicional. O solvente anidro, tal como DMF, THE, CH2C12 e tolueno foram obtidos da Aldrich Chemical Company. Todas as reações envolvendo o ar ou compostos sensíveis umidade foram realizados sob atmosfera de nitrogênio ou argônio.
Purificação Geral e Métodos Analíticos
A cromatografia flash foi realizada com silica gel (Merck grade 9385, 60A). HPLC foi realizado sob um Waters X Terra RP 18 (4,6 x 50 mm, 3,5 μm) de coluna usando um sistema Waters 27900 HPCL equipado com um detector 996
Waters PDA e um espectrômetro de massa quadrúpulo simples mod. de Modelo ZQ Micromass, equipado com uma fonte de ions eletrospray (ESI). A Fase móvel A foi acetato de amónio 5mM de tampão (pH 5,5 com ácido acético/acetonitrila 95:5), e a fase Móvel B foi HjO/acetonitrila (5:95) Gradiente de 10 a 90% B em 8 minutos, sequro 90% B em 2 min. A detecção UV a 220 nm e 254 nm. A taxa de fluxo 1 ml/min. 0 volume de injeção 10 μl. Varredura completa, faixa de massa de 100 a 800 amu. A voltagem capilar foi de 2,5 KV; A fonte de 10 temperatura foi 120°C; o cone foi de 10 V. 0 tempo de retenção (HPLC r.t.) foi determinado em minutos a 220 nm ou 254 nm. A massa foi determinada pela relação de m/z.
Quando necessário, os compostos foram purificados por preparativos HPLC em uma simetria Waters C18 (19 x 50 mm, 15 5um) de coluna usando um preparativo Waters HPLC 600 equipado com um detector Waters PDA 996 e um espectrômetro de massa quadrupúlo simples mod. de Modelo ZQ Micromass, um eletrospray de ionisação, no modo positivo. A fase móvel A foi água 0,01% TFA, e a fase móvel B era acetonitrila. O 20 gradiente de 10 a 90%B em 8 min, seguro a 90%B em 2 min. A taxa de fluxo 20 ml/m. 0 espectroscópio 1H-NMR foi executado em mercúrio VX 400 operando a 400,45 MHz, equipado com uma sonda de ressonância dupla de 5mm (1H{15N-31P) ID_PFG Varian).
Exemplo 1
Etapa a 5-[(3,5-Difluor-fenil)-hidroxi-metil]-2-flúor- benzonitrilo [(XI), Rl= R2= R3= H, R=3,5-difluorofenil] Para uma suspensão agitada de magnésio (2,6 g, 109 mmol) transforma em tetrahidrofurano anidro sob argônio (10 mL), uma solução de l-bromo-3,5-difluor-benzeno (21 g, 109 mmol) em tetrahidrofurano seco (90 mL) foi adicionada lentamente. A mistura de reação foi agitada e aquecida a 90°C até que todo o magnésio fosse consumido (1 hora). Posteriormente, a reação foi resfriada a -10°C e uma solução de 2-flúor-5-formil-benzonitrilo (13,5 g, 90,6 mmol) em 100 mL de tetrahidrofurano anidro foi adicionado durante 30 min. Após 1 hora, a mistura de reação foi resfriada pela adição em gotas de 200 mL de 20% da solução de cloreto de amónio. Acetato de etila foi adicionado, as camadas foram separadas, e a fase aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas foram coletadas, lavadas em salmoura, secas e evaporadas. O bruto foi triturado com éter isopropílico/hexano 1:1 (100 mL) , filtrada e lavada com a mesma mistura (50 mL) para render 16 gr do produto final. A purificação da fase orgânica resultante por cromatografia sobre sílica gel (EtOAc/hexano 4:1) rendendo 4,5 g do composto título (quantidade total de 20,5g, rendimento de 87%). 1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6) : 5,82 (d, J=4,02 Hz, 1H) 6,41 (d,J= 4,02 Hz, 1H) 7,05-7,12 (m, 1H) 7,12-7,18 (m, 2H) 7,46-7,50 (m, 1H) 7,80 (td, J=5,76, 2, 62 Hz, 1H) 7,97 (dd, J=6,34, 2,19 Hz, 1H) Operando de modo análogo, o seguinte composto foi obtido: 5-(fenil-hidroxi-metil)-2-flúor-benzonitrilo [(XI), Rl= R2= R3= H, R=fenil] ESI( + ) MS: m/z 245 (MNH4+) . Etapa b 5-(3,5-Difluor-benzoil)-2-flúor-benzonitrilo [ (X) , Rl= R2= R3= H, R= 3,5-difluorofenil]
Uma mistura de 5-[(3,5-Difluoro-fenil)-hidroxi- metil]-2-flúor-benzonitrilo (2,68g, 10,2mmol), 4- metilmorfolina mono-N-óxido (2,02 g, 15 mmol) e perrutenato de tetrapropilamonio (35 mg, 0,1 mmol) em diclorometano seco (50 mL) foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação foi evaporada e o resíduo com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com 10% de bissulfito de sódio e cloreto de amónio saturado, seco e evaporado. A purificação do bruto por cromatografia sobre sílica gel (EtOAc/hexano) rendeu 2,05 g do composto título (rendimento de 77%). 1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6): 7,43-7,50 (m, 2H) 7,61-7,68 (m, 1H) 7,72 (t, J=9,02 Hz, 1H) 8,17 (ddd, J=8,84, 5,30, 2,32 Hz, 1H) 8,35 (dd, J=6,22, 2,20 Hz, 1H) Operando de modo análogo, o seguinte composto foi obtido: 5-benzoil-2-flúor-benzonitrilo [(X), Rl= R2= R3= H, R= fenil] 1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6): 7,59 (t, J=7,81Hz, 2H) 7,72 (m, 2H) 7,78 (dd, J=8,30, 1,46 Hz, 2H) 8,13 (ddd, J=8,79, 5, 37, 2,20 Hz, 1H) 8,28 (dd, J=6,10, 2,20 Hz, 1H) Etapa C (3-Amino-lH-indazol-5-il)-(3,5-difluor-fenil)- metanona [(IX),Rl= R2 = R3= H, R= 3,5-difluorofenil]
Uma mistura de 5-(3,5-difluor-benzoil)-2-flúor- benzonitrilo (2,05 g, 7,84 mmol) e hidrato de hidrazina (0,73 mL, 15,7 mmol) em tetrahidrofurano seco (100 mL) foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação foi tratada com 37% de ácido clorídrico (1,3 mL, 15,7 mmol) por 30 minutos e em seguida, os voláteis foram parcialmente evaporados.
A mistura de reação foi então diluido com água (100 mL) e solução aquosa de NH3 foi adicionada para atingir pH neutro. O sólido resultante foi filtrado, lavado cuidadosamente com água e seco sob vácuo, a 60°C. O composto titulo foi obtido como sólido amarelo (1,75 g, rendimento de 80%). 1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6): 5,75 (br. s., 2H) 7,33-7,36 (m, 1H) 7,36-7,40 (m, 2H) 7,52-7,59 (m, 1H) 7,75 (dd, J=8,84, 1,65 Hz, 1H) 8,27 (dd, J= 1,59, 0,73 Hz, 1H) 11,95 (br. s., 1H)
Operando de modo análogo, os seguintes compostos foram obtidos: (3-Amino-lH-indazol-5-.il) - (3-etoxi-fenil)metanona- [(IX), Rl= R2= R3= H, R = 3-etoxifenil] 1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6): 1,36 (t, J=7,01Hz, 3H) 4,11 (q, J=6,95 Hz, 2H) 7,20-7,24 (m, 2H) 7,25-7,28 (m, 1H) 7,41 (dd, J=8,84, 0,55 Hz, 1H) 7,48 (td, J=7,68, 0,61Hz, 1H) 7,80 (dd,) 8,34 J=8,78, 1,59 Hz, 1H (d, J=0,85 Hz, 1H) 12,24 (br. s., 1H) (3-Amino-lH-indazol-5-il)-fenil-metanona [(IX), Rl= R2= R3= H, R = fenil] -1H RMN (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6): 7,40 (dd, J=8,78, 0,61Hz, 1H) 7,57 (tt, J=7, 68, 1,59 Hz, 2H) 7,66 (tt, J=7,32, 2, 07 Hz, 1H) 7,72 (dt,J=6, 83, 1,34 Hz, 2H) 7,78 (dd, (J=8,78, 1,59 Hz, 1H) 8,31 (m, 1H) 12,15 (br. s., 1H)
Etapa d N-[5-(3,5-Difluor-benzoil)-lH-indazol-3-il]-2,2,2- trifluor-acetamida [(VIII), Rl= R2= R3= H, R= 3,5- difluorofenil, PGj= triflúor-acetil] A suspensão de (3-amino-lH-indazol-5-il)- (3,5- difluor-fenil)-metanona (2,73 g, 10 mmol) em tetrahidrofurano seco (120 mL) foi tratada com anidrido trifluoroacético (4,2 mL, 30 mmol) e agitada por 1 hora em temperatura ambiente. A solução foi evaporada, tratada com metanol e posteriormente evaporada até a secura. O residue foi eluido em acetato de etila e lavado com bicarbonato aquoso. A fase orgânica foi separada, seca e evaporada. O sólido foi moído com uma pequena quantidade de diclorometano e filtrado proporcionando 3,25g (88% de rendimento) do composto título. 1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6): 7,39-7,46 (m, 2H) 7,56-7,64 (m, 1H) 7,68 (dd, J=8,84, 0,67 Hz, 1H) 7,86 (dd, J=8,84, 1,65 Hz, 1H) 8,28-8,32 (m, 1H) 12,16 (s, 1H) 13,50 (s, 1H) Operando de modo análogo, o seguinte composto foi obtido: N-[5-(3-etoxi-benzoil)-lH-indazol-3-il]-2,2,2- trifluor-acetamida [(VIII), R1=R2=R3=H, R=3-etoxifenil, PGi= triflúor-aoetil] 1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6) : 1,34 (t, J=6,95 Hz, 3H) 4,10 (q, J=6,95 Hz, 2H) 7,19-7,25 (m, 2H) 7,28 (d, J=7,56 Hz, 1H) 7,43-7,50 (m, 1H) 7,67 (d, J=8,90 Hz, 1H) 7,85 (dd, J=8,84, 1, 52 Hz, 1H) 8,26 (s, 1H) 12,14 (s, 1H) 13,46 (s, 1H)
Etapa e N- [5- (3,5-Difluor-benzoil)-l-tritil-lH-indazol-3-il]- 2,2,2-trifluor-acetamida [(VII), Rl= R2= R3= H, R= 3,5- difluorofenil, PG = trifenilmetil, PGi= triflúor-acetil] N- [5 - (3,5-Difluor-benzoil)-lH-indazol-3-il]-2,2,2- trifluor-acetamida (19,11 g, 51,76 mmol) em diclorometano seco (300 mL) foi tratada com clorotrifenilmetano (14,72 g, 52,8 mmol) e trietilamina (14,55 mL, 103,5 mmol). Depois de ser agitado à temperatura ambiente por dois dias, a reação foi lavada com uma solução de NH4C1, seca e evaporada. A purificação do bruto por cromatografia sobre silica gel (DCM/MeOH) rendeu 27,32 g do composto titulo (rendimento de 86%) . 1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6) : 6,57 (d, J=8,90 Hz, 1H) 7,20 (m, 6H) 7,29-7,40 (m, HH) 7,58 (m, 2H) 8,22 (d, J=l,10 Hz, 1H) 12,27 (s, 1H) Operando de modo análogo, o seguinte composto foi obtido: N-[5-(3-etoxi-benzoil)-l-tritil-lH-indazol-3-il]- 2,2,2-trifluoro acetamida-[(VII), R1=R2=R3=H, R= 3- etoxifenil, PG= trifenilmetil, PGi= triflúor-acetil] 1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6): 1,33 (t, J=6,95 Hz, 3H) 4,10 (q, J=6, 95 Hz, 2H) 6,56 (d, J=9,02 Hz, 1H) 7,17-7,39 (m, 18H) 7,41-7,47 (m, 1H) 7,54 (dd, J=9,08, 1,65 Hz, 1H) 8,18 (d, J=0,98 Hz, 1H) 12,25 (s, 1H)
Etapa f (3-amino-l-tritil-lH-indazol-5-il)-(3,5-difluor- fenil)-metanona [(VI), Rl= R2= R3= H, R= 3,5-difluorofenil, PG= trifenxlmetil] N-[5-(3,5-Difluor-benzoil)-l-tritil-lH-indazol-3-il] -2,2,2-trifluor-acetamida (6,12 g, 10 mmol) foi aquecido a 100°C em uma mistura isopropanol/tetrahidrofurano 8:2 (100 mL) e trietilamina (12,2 ml) por 48 horas. Os voláteis foram parcialmente evaporados e a mistura resultante arrefecida e filtrada. 0 sólido foi lavado com éter etílico. Após a secagem sob vácuo a 70°C, o composto título foi obtido como um sólido branco (5,lg, rendimento de 99%). 1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6): 5,98 (br. s., 2H) 6,35 (d, J=8,90 Hz, 1H) 7,20-7,37 (m, 17H) 7,48 (dd, J=9,08, 1,77 Hz, 1H) 7,50-7,57 (m, 1H) 8,23 (d, J=l,10 Hz, 1H) Operando de modo análogo, o seguinte composto foi obtido: (3-amxno-l-trxtxl-lH-xndazol-5-xl)-(3-etoxx-fenxl) metanona-[(VI), R1=R2=R3=H, R=3-etoxifenil, PG= trifenxlmetil] 1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6) : 1,33 (t, J=6, 95 Hz, 3H) 4,07 (q, J=6, 95 Hz, 2H) 5,93 (s, 2H) 6,36 (d, J=9,02 Hz, 1H) 7,12-7,34 (m, 18H) 7,40-7,46 (m, 2H) 8,22 (d, J=l,10 Hz, 1H)
Etapa g N-[5-(3,5-Di£luor-benzoil)-l-tritil-lH-indazol-3-il] -4-(4-metil-piperazina-l-il)-2-nitro-benzamida [(V ), Rl= R2=R3=H, R=3,5-difluoεofenil, Ar= 4-(4-metil-piperazina-l- il) -2-nitro-fenxl, PG = trifenilmetil] Para uma suspensão de 4-(4-metil-piperazina-l-il)-2- nitro-cloridrato de ácido benzóico (1,5 g, 4,97 mmol) em tetrahidrofurano seco (80 mL) foram adicionados cloreto de oxalil (1,4 mL, 19,9 mmol) e N,N-dimetilformamida (1 a 2 gotas). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e, em seguida, evaporada até secar. O resultado bruto de cloreto de acila foi retirado com tolueno e evaporado novamente, em seguida, dissolvido em tetrahidrofurano seco (180 mL). Uma solução de (3-amino-l- tritil-lH-indazol-5-il)-(3,5-difluor-fenil)-metanona (1,83 g 3,55 mmol) e N,N-Diisopropiletilamina (2,5 mL, 14,22 mmol) em tetrahidrofurano seco (15 mL) foi adicionado à mistura de reação. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e, em seguida, em 75°C por 2 horas. Os compostos voláteis foram evaporados e o residue retirado com diclorometano e lavados com água salgada. A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio e evaporada até secar. A purificação do bruto por cromatografia sobre sílica gel (DCM/MeOH) rendeu 2,51 g do composto título, como amarelo em pó (rendimento de 92%). 1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6) : 2,22 (s, 3H) 2,40-2,45 (m, 4H) 3,26-3,36 (m, 4H) 6,50 (d, J=8,17 Hz, 1H) 7,19-7,50 (m, 21H) 7,56 (dd, J=9,15, 1,71Hz, 1H) 8,28-8,30 (m, 1H) 11,22 (br. s., 1H) Operando de modo análogo, o seguinte composto foi obtido: N—[5-(3-etoxi-benzoil)-l-tritil-lH-indazol-3-il]-4- (4-metil-piperazina-l-il)-2-nitro-benzamida-[(V), Rl= R2= R3= H, R= 3-etoxifenil, Ar= 4-(4-metil-piperazina-l-il)-2- nitro-fenil, PG = trifenilmetil] 1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-dδ) : 1,34 (t, J=6, 95 Hz, 3H) 2,24 (m, 3H) 2,45 (m, 4H) 3,27 (m, 4H) 4,08 (q, J=6,95 Hz, 2H) 6,51 (d, J=8,17 Hz, 1H) 7,20-7,46 (m, 22H) 7,53 (dd, J=9,15, 1,71Hz, 1H) 8,30 (m, 1H) 11,22 (br. s. 1H)
Etapa h N-[5-(3,5-Difluor-benzoil)-lH-indazol-3-il]-4-(4- metil-piperazina-l-il)-2-nitro benzamida [(II), Rl= R2= R3= H, R= 3,5-difluorofenil, Ar= 4-(4-metil-piperazina-l-il)-2- nitro-fenil] Uma mistura de (3,5-Difluor-benzoil)-l-tritil-lH- indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazina-l-il)-2-nitro-benzamida (2,76 g, 3,62 mmol), ácido trifluoroacético (5,6 mL) e diclorometano (56 mL) foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. Os compostos voláteis foram evaporados e o residue retirado com diclorometano e lavado com uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio. A fase orgânica foi evaporada até secar. O residuo foi eluido em acetato de etila e lavados duas vezes com salmoura. A fase orgânica resultante foi seca com sulfato de sódio e evaporada até secar. A purificação do bruto por cromatografia sobre sílica gel (DCM/MeOH) e trituração do composto foi assim 5 obtida a partir de éter etilico rendendo 1,47 g do composto título (rendimento de 78%). 1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-dõ): 2,25 (br. s., 3H) 2,47 ((br. s. 4H)) 3,29-3,38 (m, 4H) 7,26 (dd, J=8,84 , (d 2,50 Hz, 1H) 7, 37-7,43 (m, 2H) 7,45, J=2, 44 Hz, 1H) 7,5110 7,59 (m, 1H) 7,63 (dd, J=8,84, 0,55 Hz, 1H) 7,66 (br. s., 1H) 7,86 (dd, J=8,84, 1,65 Hz, 1H) 8,36 (s, 1H) 11,13 (s, 1H) 13,21 (s, 1H) Operando em um modo análogo, os seguintes compostos foram obtidos: 15 N-[5-(3-etoxi-benzoil)-lH-indazol-3-il]-4-(4-metil- piperazina-l-il) -2-nitro-benzamida [(II), Rl= R2= R3= H, R =3-etoxifenil, Ar= 4-(4-metil-piperazina-l-il)-2-nitro- fenil] 1H-NMR (400 MHz) , δ (ppm, DMSO-d6) : 1,34 (t, J=6,95 20 Hz, 3H) 2,26-2,34 (m, 3H) 2, 46-2,59 (m, 4H) 3,28-3,35 (m, 4H) 4,10 (q, J=6,95 Hz, 2H) 7,18-7,21 (m, 1H) 7,24-7,26 (m, 1H) 7,27 (dd, J—9,33, 1,89 Hz, 1H) 7,29-7,32 (m, 1H) 7,45 (t, J= 7,87 Hz, 1H) 7,46 (d, J=2,32 Hz, 1H) 7,62 (d, J=9,02 Hz, 1H) 7,66 (d, J=9,88 Hz, 1H) 7,84 (dd, J=8,78, 1,59 Hz, 25 1H) 8,39 (s, 1H) 11,13 (br. s., 1H) 13,17 (s, 1H) 4- [ (3-Dimetilmino-propil) -metil-amino] -N- [5- (3-etoxi- benzoil)-lH-indazol-3-il]-2-nitro-benzamida [(II), Rl= R2= R3=H, R= 3-etoxifenil, Ar= 4-[(3-propil-dimetilmino)-metil- amino] -2-nitro-fenil] 1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6): 1,33 (t, J=6,95 Hz, 3H) 1, 60-1,78 (m, 2H) 2,22 (s, 6H) 2,29-2,37 (m, 2H) 3,01 (s, 3H) 3,48 (t, J=7,01Hz, 2H) 4,09 (q, J=6,99 Hz, 2H) 6,98 (dd, J=8,84, 2,50 Hz, 1H) 7,16-7,21 (m, 2H) 7,22-7,25 (m, 1H) 7,27-7,32 (m, 1H) 7,45 (t, J=7,93 Hz, 1H) 7,58-7,66 (in, 2H) 7,83 (dd, J=8,78, 1,59 Hz, 1H) 8,36 (s, 1H) 11,04 (s, 1H) 13,14 (s, 1H)
Etapa i N-[5-(3,5-Difluorobenzil)-lH-indazol-3-il]-4- (4- metil-piperazina-l-il)-2-nitro-benzamida [(IA) , Rl= R2= R3= H, R= 3,5-difluorofenil, Ar= 4-(4-metil-piperazina-l-il)-2- nitro-fenil] cpd. 6
Figure img0050
N-[5-(3,5-Difluor-benzoil)-lH-indazol-3-il]-4-(4- metil-piperazina-l-il)-2-nitro-benzamida (3,61g, 6,93 mmol) foi dissolvido em DCM (150 mL) na atmosfera de argônio e ácido trifluoroacético (150 ml) é adicionado, sob agitação. Pelotas de borohidreto de sódio (2,62 g, 69,3 mmol) foram gradualmente acrescentadas ao longo de um período de 72 horas. A mistura de reação foi evaporada, retomada com uma mistura de MeOH/acetona e agitada por 1 hora. A mistura resultante foi evaporada até secar, redissolvida em MeOH e NaOH 8N foi adicionada até o pH básico ser alcançado. O bruto foi evaporado e gelo/água foi adicionado, o sólido assim formado foi filtrado, lavado com água e seco sob vácuo, a 80°C produziu 3,22 g do composto título (rendimento de 92%). 1H-NMR (400 MHz) , δ (ppm, DMSO-d6) : 2,23 (s, 3H) 2,42-2,47 (m, 4H) 3,33-3,38 (m, 4H) 4,05 (s, 2H) 6,91-6,97 (m, 2H) 6,97-7,05 (m, 1H) 7,24 (dd, J=8,60, 1,52 Hz, 1H) 7,27 (br. s., 1H) 7,41 (d, J=8,66 Hz, 1H) 7,44 (br. s., 1H) 7,63 (s, 1H) 7,66-7,73 (m, 1H) 10,81 (br. s., 1H) 12,70 (s, 1H) Operando de modo análogo, os seguintes compostos foram obtidos: 4-[(3-Dimetilmino-propil)-metil-amino]-N-[5-(3-etoxi- benzil)-lH-indazol-3-il]-2-nitro-benzamida [(IA), Rl= R2= R3= H, R= 3-etoxifenil, Ar= 4-[ (3-propil-dimetilmino)- metil-amino]-2-nitro-fenil] cpd. 53
Figure img0051
1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6): 1,26-1,31 (m, 3H) 1,69 (t, J=6,77 Hz, 2H) 2,19 (s, 6H) 2,28 (br. s., 2H) 3,02 (s, 3H) 3,45-3,51 (m, 2H) 3, 93-4,00 (m, 2H) 3,96 (s, 2H) 5 6, 70-6, 73 (m, 1H ) 6,76-6, 80 (m, 1H) 6,77 (d, J=l,59 Hz, 1H) 6,98 (d, J=8,90 Hz, 1H) 7,14-7,19 (m, 1H) 7,19-7,23 (m, 2H) 7,38 (d, J=8,66 Hz, 1H) 7,61 (s, 1H) 7,67 (d, J=10,00 Hz, 1H) 10,72 (br. s., 1H) 12,65 (s, 1H) N-{5~[(3,5-Difluor-fenil)-hidroxi-metil]-lH-indazol- 10 3-il}-4-(4-metil-piperazina-l-il)-2-(tetrahidro-pirano-4- ilamino)-benzamida [ (IB) ,R1=R2=R3=H, R=3,5-difluorofenil, Ar= 4-(4-metil-piperazina-l-il)-2-(tetrahidro-pirano-4- ilamino)-fenil] cpd. 60
Figure img0052
Uma mistura de N-[5-(3,5-Difluor-benzoil)-lH-indazol- 3-il]-4-(4-metil-piperazina-l-il)-2-(tetrahidro-pirano-4- ilamino)-benzamida (130 mg, 0,226 mmol) e hidreto de sódio (15 mg, 0,39 mmol) foi dissolvida a temperatura ambiente em i-propanol (20 mL) . A mistura de reação foi agitada por 4 horas, temperados com metanol e evaporada até secar. 0 material bruto foi eluído em DCM e lavados com água salgada.
Após a trituração com éter etilico, 59 mg do composto titulo foram recuperados (rendimento de 45%). 1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6): 1,26-1,41 (m, 2H) 1,89-1,99 (m, 2H) 2,23 (s, 3H) 2,39-2,47 (m, 4H) 3,21-3,29 (m, 4H) 3,45-3,55 (m, 2H) 3,63-3,74 (m, 1H) 3,76-3,86 (m, 2H) 5,81 (d, J=4,15 Hz, 1H) 6,12 (d, J=4,15 Hz, 1H) 6,14 (d, J=2,07 Hz, 1H) 6,24 (dd, J=9,08, 2,26 Hz, 1H) 6,96-7,04 (m, 1H) 7,05-7,12 (m, 2H) 7,27-7,36 (m, 1H) 7,37-7,43 (m, 1H) 7,64 (s, 1H) 7,80 (d, J=9,15 Hz, 1H) 8,31 (d, J=7,56 Hz, 1H) 10,09 (s, 1H) 12,63 (s, 1H) N-{5-[(3-Etóxi-fenil)-hidroxi-metil]-lH-indazol-3- il}-4-(4-metil-piperazina-l-il)-2-nitro-benzamida [ (IB) , Rl= R2= R3= H, R=3-etoxif enil, Ar=4-(4-metil-piperazina-l- il)-2-nitro-fenil] cpd. 67
Figure img0053
1H-NMR (400 MHz) , (ppm, DMSO-d6): 1,29 (t, J=6,95 Hz, 3H) 2,24 (s, 3H) 2,42-2,47 (m, 4H) 3,36 (m, 4H) 3,97 (q, J=6,95 Hz, 2H) 5,70 (d, J=3,90 Hz, 1H) 5,85 (d, J=3,90 Hz, 1H) 6,72 (ddd, J=8,17, 2,56, 0,73 Hz, 1H) 6,90 (d, J=7,68 Hz, 1H) 6,93 (dd, J=2,20, 1,46 Hz, 1H) 7,17 (t, J=7,87 Hz, 1H) 7,26 (d, J=8,78 Hz, 1H) 7,28 (dd, J=8,72, 1,40 Hz, 1H) 7,36 (d, J=8,78 Hz, 1H) 7,44 (d, J=2,07 Hz, 1H) 7,70 (d, J=6,71Hz, 1H) 7,81 (br. s., 1H) 10,80 (br. s., 1H) 12,65 (s, 1H).
Exemplo 2
Etapa j 5-(3,5-Difluorobenzil)-2-flúor-benzonitrila [(XIV), Rl= R2= R3= H, R=3,5-difluorofenil] 5-[(3,5-Difluor-fenil)-hidroxi-metil]-2-fLúor- benzonitrila (3,5 g, 13,3 mmol) e sódio iodeto (20 g, 133 mmol) são agitado em acetonitrila (50 mL) sob nitrogênio em 60°C. Para a mistura de reação é gradualmente acrescentadas clorotrimetilsilana (17 mL, 134 mmol) durante um periodo de 8 horas. A mistura é diluida com acetato de etila e lavada com água saturada de bicarbonato de sódio aquoso, tiossulfato de sódio 10% e salmora aquosa. A purificação do bruto por cromatografia sobre silica gel (EtOAc/hexano 5:100) rendeu 3,1 g do composto titulo (rendimento de 88%). 1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6) : 4,02 (s, 2H) 7,02-7,11 (m, 3H) 7,47 (t, J=9,08 Hz, 1H) 7,68-7,74 (m, 1H) 7,90 (dd, J=6,22, 2,19 Hz, 1H)
Operando de forma analóga, o seguinte composto foi obtido: 5-benzil-2-flúor-benzonitrila [(XIV), Rl= R2= R3= H, R= fenil] ESI(+) MS: m/z 229 (MNH4+) .
Etapa k 5-(3,5-Difluorobenzil)-2-flúor-benzonitrila [(XIV), Rl= R2= R3= H, R=3,5-difluorofenil] 3-ciano-4-ácido fluorofenilboronico (1,649 g, 10 mmol), fosfato de potássio em pó (4,254 g, 20 mmol) e Pd 10 (PPh3)4 (mg 231, 0,2 mmol) foram carregados em um balão sob atmosfera de argônio. O balão foi evacuado e preenchido novamente com argônio e, em seguida, com tolueno (30 ml) e 3,5-brometo difluorobenzil (1,295 mL, 10 mmol) foram adicionados por meio de uma seringa com uma rolha de 15 treliça, com bastante agitação. A mistura de reação foi aquecida a 100°C em meia hora e mantida a essa temperatura por 1,5 horas. A mistura escura foi retomada com éter (200 mL) , lavada com solução aquosa saturada de cloreto de amónio (2 x 20 mL) , salmoura (3 x 30 mL) , seca com sulfato 20 de sódio e evaporada até secar rendendo 3,21 g de óleo amarelo. O óle o bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel eluindo com acetato etílico 95:5 para render 1,89 g (rendimento de 76,4%) de sólido esbranquiçado. 1H-NMR (400 MHz) , δ (ppm, DMSO-d6) : 4,02 (s, 2H) 7,02-7,11 (m, 3H) 7,47 (t, J=9,08 Hz, 1H) 7,68-7,74 (m, 1H) 7,90 (dd, J=6,22, 2,19 Hz, 1H) Seguindo um processo análogo dos compostos listados abaixo foram preparados: 5-(2,5-Difluorobenzil)-2-flúor-benzonitrilo 1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6): 4,01 (s, 2H) , 7,09-7,17 (m, 1H) , 7,20-7,27 (m, 2H) , 7,46 (t, J=9, 08 Hz, 1H), 7,64 (m, LH) , 7,82 (dd, J=6,22, 2,19 Hz, 1H) 2-Flúor-5-(5-flúor-2-metil-benzil)-benzonitrilo 1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6): 2,18 (s, 3H) , 4,01 (s, 2H), 7,00 (m, 2H) , 7,22 (m, 1H) , 7,48 (t, J=9,08 Hz, 1H), 7,56 (m, LH), 7,75 (dd, J=6,22, 2,19 Hz, 1H) 2-Flúor-5-(3-flúor-benzil)-benzonitrilo 1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6) : 3,98 (s, 2H) , 6,95-7,15 (m, 3H) , 7,27-7,38 (m, 1H) , 7,38-7,48 (t, 1H) , 7,61-7,70 (m, 1H), 7,81-7,87 (dd, J=6,22, 2,19 Hz. 1H). 2-flúor-5-piridina-3-ilmetil-benzonitrilo 1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6): 4,03 (s, 2H) 7,33 (ddd, J=7,83, 4,79, 0,79 Hz, 1H) 7,47 (t, J=9,02 Hz, 1H) 7,65-7,68 (m, 1H) 7,68-7,72 (m, 1H) 7,89(dd, J=6,28, 2,01Hz, 1H) 8,44 (dd, ) 8,54 J=4,76, 1,59 Hz, 1H (d, J=l,71Hz, 1H)
Etapa L 5-(3,5-Difluorobenzil)-lH-indazol-3-ilamina [ (IIIA) , Rl= R2= R3= H, R= 3,5-difluorofenil] Uma mistura de 5-(3,5-difluorobenzil)-2-flúor- benzonitrila (20 g, 80,9 mmol) e hidrato de hidrazina (19,6 mL, 404 mmol) de n-butanol (200 mL) foi aquecida a 120°C durante a noite. A mistura de reação foi diluída com água/acetato de etila e a fase orgânica lavada duas vezes com salmoura, seca e evaporada. O bruto foi triturado com éter etílico e filtrado para proporcionar 13 gramas de produto final. A purificação da fase orgânica resultante por cromatografia sobre sílica gel (DCM/EtOH 95:5) rendendo ainda, 6,3 g do composto título (a quantidade total 19,2 g de rendimento, 92%). 1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6): 4,01 (s, 2H) 5,23 (s, 2H) 6, 89-6,98 (m, 2H) 7,03 (tt, J=9,43, 2,33 Hz, 1H) 7,11-7,15 (m, 1H) 7,16-7,20 (m, 1H) 7,53 (s, 1H) 11,30 (s, 1H) Seguindo um procedimento análogo, os compostos listados abaixo foram preparados: 5-(2,5-Difluorobenzil)-lH-indazol-3-ilamina 1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6) : 3,99 (s, 2H) , 5,28 (H, 2H) ,7,05-7 , 25 (m, 5H) , 7,51 (s, o LH) , 11,30 (bs, 1H). 5-(5-flúor-2-metil-benzil)-lH-indazol-3-ilamina 1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6) : 2,21 (s, 3H) , 3,97 (s, 2H) , 5,22 (bs, 2H) , 7,43 (s, 1H) , 7,14-7,20 (m, 2H), 7,06 (dd, 1H), 6,87-6, 97 h (m, 2H), 11,27 (bs, 1H) . 5-(3-flúor-benzil)-lH-indazol-3-ilamina 1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6) : 4,00 (s, 2H) , 5,22 (bs, 2H) , 6,96-7,09 (m, 3H) , 7,11 (m, 1H) , 7,15 (m, 1H), 7,29-7,37 (m, 1H) , 7,53 (s, 1H), 11,27 (s, 1H) . 5-piridina-3-ilmetil-lH-indazol-3-ilamina 1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6): 4,01 (s, 2H) 5,23 (br. s., 2H) 7,08-7,15 (m, 1H) 7,15-7,19 (m, 1H) 7,25- 7,34 (m, 1H) 7,53 (s, 1H) 7,60 (dt, J=7,86, 1,92 Hz, 1H) 8,40 (dd, J—4,69, 1,65 Hz, 1H) 8,51 (d J=l,83 Hz, 1H) 11,28 (s, 1H) 5 -benzil-lH-indazol-3-ilamina 1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6): 3,97 (s, 2H) 5,21 (s, 2H) 7,07-7,11 (m, 1H) 7,13-7,16 (m, 1H) 7,16-7,20 (m, 1H) 7,20-7,24 (m, 2H) 7,25-7,31 (m, 2H) 7,52 (s, 1H) 11,25 (s, 1H).
Etapa n 5-[1-(3,5-Difluor-fenil)-etil]-2-flúor-benzonitrilo [(XIXDi) , Rl = R2 = R3 = H, R— 3,5-difluorofenil, R'=metil] 5-(3,5-Difluorobenzil)-2-flúor-benzonitrilo (450 mg, 1,82 mmol) foi dissolvido em THF seco (14 ml) em atmosfera de nitrogênio a -20°C e iodeto de metil (0,17 mL, 2,73 mmol) foi adicionado sob agitação. Bis-(trimetilsilil)- litionamida, 1,0 M em THF (0,684 ml, 3,64 mmol) foi gradualmente adicionado. Após 20 minutos a reação foi extinta pela adição de 10% de uma solução de KHSO4 e extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com 10% de KHSO4 aquoso e salmoura, secada sobre sulfato de sódio e evaporada até secar. O óle o bruto foi purificado através de cromatografia flash em sílica gel usando hexano/ acetato de etila 98/2 como eluente. O produto título foi isolado como um óleo (400 mg, rendimento de 84%). 1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6): 1,59 (d, J=7,32 Hz, 3H) 4,31 (q, J=l,19 Hz, 1H) 7,08 (m, 3H) 7,46 (t, J=9,15 Hz, 1H) 7,73 (m, 1H) 7,95 (dd, J=6,22, 2,44 Hz, 1H)
Etapa L"1 5-[1-(3,5-Difluor-fenil)-etil]-lH-indazol-3-ilamina [(IIIDx) , Rl= R2= R3= H, R= 3,5-difluorofenil, R'=metil] 5-[1-(3,5-Difluor-fenil)etil]-2-flúor-benzonitrilo (324 mg, 1,24 mmol) foi dissolvido em n-butanol (3 ml) e hidrato de hidrazina (0,301 mL, 6,20 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a 120°C por 22 horas, em seguida, diluída por adição de água/acetato de etila. A fase orgânica separada foi lavada com água e salmoura, secada sobre sulfato de sódio e evaporada até secar. O óle o bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel com um gradiente de eluição de DCM/EtOH de 99/1 a 98/2. O produto título foi isolado como um óleo (96 mg, rendimento de 39%) . 1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6) : 1,61 (d, J= 7,19 Hz, 3H) 4,25 (q, J=7,32 Hz, 1H) 5,26 (br. s, 5,26, 2H) 6,99 (m, 3H) 7,12 (dd, J=8,66, 1,59 Hz, 1H) 7,16 (dd, J=8,54; 0,73 Hz, 1H) 7,62 (Ir. s, 1H) 11,29 (s, 1H) etapa i1 N-[5-(3,5-Difluorobenzil)-lH-indazol-3-il]-4-(4- metil-piperazina-l-il)-2-(tetrahidro pirano-4-ilamino)- benzamida [ (IA) , Rl= R2= R3= H, R= 3,5-difluorofenil, Ar= 4-(4-metil-piperazina-l-il)-2-(tetrahidro pirano-4-ilamino) fenil] cpd. 11
Figure img0054
Para a suspensão de 4-(4-metil-piperazina-l-il)-2- [ (tetrahidro-pirano-4-il)-(2,2,2-trifluor-acetil)-amino]- trifluoroacetato de ácido benzóico (10 g, 22,1 mmol) em diclorometano seco (300 ml) cloreto de oxalil (3,58 mL, 42,3 mmol) e N,N-dimetilformamida (1-2 gotas) foram adicionados. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas, em seguida, evaporada até secar. 0 resultado bruto de cloreto de acila foi retirado com tolueno e evaporado novamente, em seguida, dissolvido em tetrahidrofurano seco (130 mL) a -20°C. Uma solução de 5- (3,5-difiuoro-benzil)-lH-indazol-3-ilamina (5 g, 19,28 mmol e N,N Diisopropiletilamina (12,8 mL, 73,3 mmol) em THF seco (40 ml) foi adicionado à mistura de reação resfriada. A mistura foi agitada a -20°C por 4 horas, em seguida resfriado, adicionando água/acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio, seca sobre sulfato de sódio e evaporada até secar.
O óleo bruto pode ser purificado através de cromatografia flash em sílica gel utilizando diclorometano/ etanol 100:10 como o eluente, proporcionando intermediário N-[5-(3,5-Difluorobenzil)-lH-indazol-3-il]-4-(4-metil- piperazina-l-il) -2-[(tetrahidro-pirano-4-il)-(2,2,2- trifluor-acetil)-amino]-benzamida pálido.
Figure img0055
1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6): 1,25-1,41 (m, 1H) 1,48-1,61 (m, 1H) 1,66 (d, J=9,02 Hz, 1H) 1,92 (d, J=9,15 Hz, 1H) 2,25 (s, 3H) 2,43-2,49 (m, 4H) 3,23-3,41 (m, 6H) 3,77 (dd, J=10,91, 4,21Hz, 1H) 3,87 (dd, J=ll,65, 3,96 Hz, 1H) 4,02 (s, 2H) 4,37-4,49 (m, 1H) 6,89 (d, J=2,44 Hz, 1H) 6,90-6,98 (m, 2H) 7,02 (tt, J=9,42, 2,29 Hz, 1H) 7,09 (dd, J=8,78, 2,44 Hz, 1H) 7,27 (dd, J=8,72, 1,40 Hz, 1H) 7,41-7,43 (m, 2H) 7,83 (d, J=8,78 Hz, 1H) 10,52 (s, 1H) 12,69 (s, 1H) .
Alternativamente, não purificada previamente a mistura de reação bruta pode ser dissolvida em metanol (375 mL) na presença de trietilamina (60 mL) e agitada a 65°C por 2 horas. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida e o residuo foi tratado com água/acetato de etila. A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio e evaporada até secar. A purificação do bruto por cromatografia sobre silica gel (DCM/EtOH/NH3 5N em MeOH =1000/50/5) e a cristalização do composto assim obtida em acetato de etila /hexano rendendo 8,4 g do composto titulo como um sólido branco (78% rendimento). 1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6): 1,26-1,43 (m, 2H) 1,86-2,02 (m, 2H) 2,23 (s, 3H) 2,42-2,46 (m, 4H) 3,23-3,29 (m, 4H) 3, 45-3, 54 (m, 2H) 3, 62-3,75 (m, 1H) 3,82 (dt, J=ll,61, 3,83 Hz, 2H) 4,05 (s, 2H) 6,14 (d, J=2,07 Hz, 1H) 6,24 (dd, J=8,90, 2,19 Hz, 1H) 6,94-7,06 (m, 3H) 7,26 (dd, J=8,66, 1,46 Hz, 1H) 7,41 (d, J=8,66 Hz, 1H) 7,50 (d, 1H) 7,80 (d, J=9,15 Hz, 1H) 8,29 (d, J=7,68 Hz, 1H) 10,08 (s, 1H) 12,63 (s, 1H).
Operando de modo análogo, os seguintes compostos foram obtidos: N- [5- (3,5-Difluorobenzil)-lH-indazol-3-il]-2-(3- metoxi-propilamino)-4-(4-metil-piperazina-l-il)-benzamida [(IA), Rl= R2= R3= H, R= 3,5-difluorofenil, Ar= 4-(4-metil- piperazina-l-il)-2-(3-metoxi-propilamino)-fenil] cpd. 36
Figure img0056
1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-dβ): 1,80 (quin, J=6,49 Hz, 2H) 2,24 (s, 3H) 2,42-2,47 (m, 4H) 3,16-3,21 (m, 5 2H) 3,23 (s, 3H) 3,26-3,32 (m, 4H) 3,41 (t, J=6,16 Hz, 2H) 4,04 (s, 2H) 6,07 (d, J=2,19 Hz, 1H) 6,24 (dd, J=9,02, 2,19 Hz, 1H) 6, 95-7,00 (m, 2H) 6, 99-7,04 (m, 1H) 7,24 (dd, J=8,66, 1, 59 Hz, 1H) 7,41 (d, J=8,54 Hz, 1H) 7,51 (s, 1H) 7,80 (d, J=9,15 Hz, 1H) 8,19 (t, J=5,12 Hz, 1H) 10,07 (s, 10 1H) 12,62 (s, 1H) N—[5-(3,5-Difluorobenzil)-lH-indazol-3-il]-4-(4- metil-piperazina-l-il)- benzamida [ (IA) , Rl= R2= R3= H, R= 3,5-difluorofenil, Ar= 4-( 4-metil-piperazina-l-il)fenil-] cpd. 4
Figure img0057
1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6) : 2,23 (s, 3H) 2,44-2,49 (m, 4H) 3,28-3,32 (m, 4H) 4,05 (s, 2H) 6,90-7,00 (m, 3H) 7,02 (d, J=9, 15 Hz, 2H) 7,24 (dd, ) 7,41 J=8,66, 1,59 Hz, 1H (d, J=0,49 Hz, 1H) 7,59 (s, 1H) 7,97 (d, J=9,02 Hz, 2H) 10,39 (s, 1H) 12,67 (s, 1H) N-[5-(3,5-Difluorobenzil)-lH-indazol-3-il]-2-((R)-2- metoxi-l-metil-etilamino)-4-(4-metil-piperazina-l-il)- benzamida [ (IA) , Rl= R2= R3= H, R= 3,5-difluorofenil, Ar=4- 5 (4-metil-piperazina-l-il)-2-((R)-2-metoxi-l-metil- etilamino)-fenil] cpd. 32
Figure img0058
1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6): 1,14 (d, J=6,34 Hz, 3H) 2,23 (s, 3H) 2,41-2,47 (m, 4H) 3,24-3,31 (m, 4H) 10 3,27 (s, 3H) 3, 32-3, 40 (m, 2H) 3,74-3, 83 (m, 1H) 4,05 (s, 2H) 6,13 (d, J=2,19 Hz, 1H) 6,24 (dd, J=9,02, 2,20 Hz, 1H) 6, 94-7, 04 (m, 3H) 7,25 (dd, J=8,66, 1, 59 Hz, 1H) 7,41 (d, J=8,54 Hz, 1H) 7,49 (s, 1H) 7,78 (d, J=9,02 Hz, 1H ) 8,20 (d, J=7,68 Hz, 1H) 10,04 (s, 1H) 12,63 (s, 1H) 15 N-[5-(3,5-Difluorobenzil)-lH-indazol-3-il]-2-(2- metoxi-etilamino)-4-(4-metil-piperazina-l-il)-benzamida [ (IA) , Rl= R2= R3= H, R= 3,5-difluorofenil, Ar= 4-(4-metil- piperazina-l-il)-2-(2-metoxi-etilamino)-fenil] cpd. 26
Figure img0059
1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6): 2,25 (s, 3H) 2,44-2,49 (m, 4H) 3,26 (s, 3H) 3,27-3,31 (m, 6H) 3,54 (t, J=5,37 Hz, 2H) 4,05 (s, 2H) 6,09 (d, J=l,95 Hz, 1H) 6,25 (dd, J=8,96, 2,01Hz, 1H) 6,94-7,00 (m, 2H) 6,99-7,05 ( m, 1H) 7,24 (dd, J=8,60, 1,52 Hz, 1H) 7,41 (d, J=8,66 Hz, 1H) 7,51 (s, 1H) 7,79 (d, J=9, 15 Hz, 1H) 8,23 (t, J=5,12 Hz, 1H) 10,06 (s, 1H) 12,63 (s, 1H) N—[5-(3,5-Difluorobenzil)-lH-indazol-3-il]-4-[(3- propil-dimetilmino)-metil-amino]-2-nitro-benzamida [(IA) , Rl= R2= R3= H, R= 3,5-difluorofenil, Ar= 4-[(3-propil- dimetilmino)-metil-amino]-2-nitro-fenil] cpd. 59
Figure img0060
1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6): 1,68 (m, 2H) 2,15 (m, 6H) 2,25 (t, J=6,58 Hz, 2H) 3,02 (s, 3H) 3,48 (t, J=7,07 Hz, 2H) 4,05 (s, 2H) 6, 93-7,05 (m, 4H) 7,19 (d, J=2,44 Hz, 1H) 7,26 (dd, ) 7,42 J=8,54, 1,46 Hz, 1H (d, J=8,54 Hz, 1H) 7,62 (s, 1H) 7,68 (bs, 1H) 10,73 (s, 1H) 12,69 (s, 1H) 2-ciclohexilamino-N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazina-l-il)-benzamida [(IA) , Rl= R2= R3= H, R= 3,5-difluorofenil, Ar= 4-(4-metil- piperazina-l-il) -2-fenil-ciclohexilamino] cpd. 18
Figure img0061
1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6) : 12,61 (s, 1H) 10,04 (s, 1H) 8,26 (d, 1H) 7,77 (d, 1H) 7,48 (s, 1H) 7,40 5 (d, 1H) 7,25 (dd, 1H) 6,90-7,00 (m, 3H) 6,21 (dd, 1H) 6,08 (d, 1H) 4,03 (s, 2H) 3,45 (m, 1H) 3,25 (m, 4H) 2,45 (bs, 4H) 2,24 (s, 3H) 1,88-1,23 (m, 10H) N-{5-[1-(3,5-Difluor-fenil)-etil]-lH-indazol-3-il)-4- (4-metil-piperazina-l-il) -2- (tetrahidro-pirano-4-ilamino) - 10 benzamida[(ID), Rl= R2 = R3 = R" = H, R= 3,5-difluorofenil, R' = metil, Ar= 4-(4-metil-piperazina-l-il)-2-(tetrahidro pirano-4-ilamino)-fenil] CPD 75,
Figure img0062
1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6): 1,29-1,43 (m, 2H) 15 1,60 (d, J=7,19 Hz, 3H) 1,89-1, 99 (m, 2H) 2,29 (br. s., 3H) 2,45-2,57 (m, 4H) 3,22-3,38 (m, 4H) 3,45-3,55 (m, 2H) 3,64- 3,76 (m, 1H) 3,78-3,85 (m, 2H) 4,31 (q, J=7,40 Hz, 1H) 6,15 (d, J=l,95 Hz, 1H) 6,25 (dd, J=8,90, 2,19 Hz, 1H) 6,94-7,06 (m, 3H) 7,28 (dd, J=8,78, 1,59 Hz, 1H) 7,40 (d, J=8,54 Hz, 1H) 7,52 (s, 1H) 7,81 (d, J=9, 15 Hz, 1H) 8,32 (d, J=7,68 Hz, 1H) 10,09 (s, 1H) 12,62 (s, 1H)
Enantiômeros únicos foram obtidos por HPLC chiral 5 preparativa usando Daicel Chiralpak AD 250 x 20 mm 10 μm como o sistema de coluna e hexane/2-propanol 40:60 como eluente. N-[5- (3,5-difluorobenzil)-lH-indazol-3-il]-2-[(1- metoxi-2-metilpropan-2-il) amino]-4-(4-metilpiperazina-l- 10 il)benzamida [(IA), R1=R2=R3=H, R=3,5- difluorofenil, Ar=4- (4-metil-piperazina-l-il)-2-[(l-metoxi-2-metilpropan-2- il)amino]-fenil] cpd. 34
Figure img0063
1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6): 1,31 (s, 6H) 2,27 15 (br. s., 3H) 2,50 (m, 4H) 3,26 (m, 7H) 3,35 (s, 2H) 4,05 (s, 2H) 6,27 (dd, J=9,02, 2,32 Hz, 1H) 6,31 (d, J=2,32 Hz, 1H) 6,93-7,05 (m, 3H) 7,25 (dd, J=8,60, 1,52 Hz, 1H) 7,41 (d, J=8,54 Hz, 1H) 7,51-7,53 (m, 1H) 7,76 (d, J=8,90 Hz, 1H) 8,26 (s, 1H) 10,14 (s, 1H) 12,63 (s, 1H) 20 N-[5-(3,5-Difluorobenzil)-lH-indazol-3-il]-2- (2- metoxi-l-metoximetil-etilamino)-4-(4-metil-piperazina-l- il) -benzamida [ (IA) , Rl= R2= R3= H, R=3,5- difluorofenil Ar=4-(4-metil-piperazina-l-il)-2-(2-metoxi-l-metoximetil- etilamino)-fenil] cpd. 16
Figure img0064
1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6)i 2,42 (br. s., 3H) 5 2,70 (br. s,, 4H) 3,26 (s, 6H) 3,30 (m, 4H) 3,41 (d, J=5,00 Hz, 4H) 3,85 (m, J=8,17, 5,00, 5, 00, 5,00, 5, 00 Hz, 1H) 4,04 (s, 2H) 6,20 (d, J=l,95 Hz, 1H) 6,26 (dd, J=8,96, 2,01Hz, 1H) 6, 94-7,04 (m, 3H) 7,24 (dd, J=8,66, 1,46 Hz, 1H) 7,41 (d, J=8,54 Hz, 1H) 7,48 (br. s., 1H) 7,79 (d, 10 J=9,02 Hz, 1H) 8,32 (d, J=8,29 Hz, 1H) 10,06 (s, 1H) 12,64 (s, 1H) 2-Benzilamino-N-[5-(3,5-difluorobenzil)-lH-indazol-3- il]-4-(4-metil-piperazina-l-il)-benzamida [ (IA) , Rl= R2= R3= H, R=3,5-difluorofenil, Ar=4-(4-metil-piperazina-l-il)- 15 2-benzilamino-fenil] cpd. 24
Figure img0065
1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6): 2,22 (s, 3H) 2,41 (br. s., 4H) 3,19-3,24 (m, 4H) 4,04 (s, 2H) 4,39 (d, J=5,49 Hz, 2H) 6,09 (d, J=2,19 Hz, 1H) 6,26 (dd, J=9,02, 2,32 Hz, 1H) 6,92-6, 98 (m, 2H) 6,98-7,04 (m, 1H) 7,21-7,27 (m, 2H) 7,30-7,36 (m, 2H) 7,36-7,39 (m, 2H) 7,40 (d, J=9,02 Hz, 1H) 7,51 (s, 1H) 7,81 (d, J=9, 02 Hz, 1H) 8,60 (t, J=5,55 Hz, 1H) 10,11 (s, 1H) 12,63 (s, 1H) N-[5-(3,5-Difluorobenzil)-lH-indazol-3-il]-2- (2- flúor-etilamino)-4-(4-metil-piperazina-l-il)-benzamida [(IA) , Rl= R2= R3= H, R=3,5-difluorofenil, Ar=4-(4- metil- piperazina-l-il)-2-(2-f lúor-etilamino)-fenil] cpd. 38
Figure img0066
1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6) : 2,24 (s, 3H) 2,43-2,48 (m, 4H) 3,26-3,31 (m, 4H) 3,49 (dq, J=27,68, 5,12 Hz, 2H) 4,04 (s, 2H) 4,60 (dt, j=47, 68, 4,76 Hz, 2H) 6,12 (d, J=2,23 Hz, 1H) 6,28 (dd, J=8,99, 2,23 Hz, 1H) 6,94-7,00 (m, 2H) 6, 99-7,04 (m, 1H) 7,24 (dd, J=8,57, 1,52 Hz, 1H) 7,41 (d, J=8,57 Hz, 1H) 7,51 (s, 1H) 7,81 (d, j=8,99 Hz, 1H) 8,37 (t, j=5,43 Hz, 1H) 10,11 (s, 1H) 12,63 (s, 1H) N- [5-(3,5-Difluorobenzil)-lH-indazol-3-il]-2-(2- flúor-propilamino)-4-(4-metil-piperazina-l-il)-benzamida [ (IA) , Rl= R2= R3= H, R=3,5-difluorofenil, Ar=4-(4-metil- piperazina-l-il)-2-(2-f lúor-propilamino)-fenil] cpd. 40
Figure img0067
1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6): 1,86-2,04 (m, 2H) 2,26 (br. s., 3H) 2,48 (br. s., 4H) 3,21-3,37 (m, 6H) 4,04 (s, 2H) 4,44-4,66 (dt, J=47,43, 5,73 Hz, 2H) 6,09 (d, 5 J=l,95 Hz, 1H) 6,26 (dd, J=9,02, 2,20 Hz, 1H) 6,94-7,05 (m, 3H) 7,25 (dd, J=8,60, 1,40 Hz, 1H) 7,41 (d, J=8,66 Hz, 1H) 7,50 (d, J=l,71Hz, 1H) 7,81 (d, J=9,02 Hz, 1H) 8,22 (t, J=5,24 Hz, 1H) 10,09 (s, 1H) 12,63 (s, 1H) N-[5-(3,5-Difluorobenzil)-lH-indazol-3-il]-4-[(3- 10 dimetilmino-propil)-metil-amino]-2-(tetrahidro-piran-4- ilamino)-benzamida [(IA), R1=R2=R3= H, R=3,5-difluorofenil, Ar=4-[(3-dimetilmino-propil)-metil-amino]-2-(tetrahidro- piran-4-ilamino)-fenil] cpd. 55
Figure img0068
1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-dβ): 1,32-1,44 (m, 2H) 1,67 (quin, J=6,98 Hz, 2H) 1,93-1,98 (m, 2H) 2,17 (s, 6H) 2,26 (t, J=6,65 Hz, 2H) 2,96 (s, 3H) 3,36-3, 43 (m, 2H) 3,44-3,53 (m, 2H) 3,58-3,69 (m, 1H) 3,79-3,87 (m, 2H) 4,05 (s, 2H) 5,87 (d, J=2,19 Hz, 1H) 6,04 (dd, J=9,02, 2,32 Hz, 1H) 6,96-7,05 (m, 3H) 7,25 (dd, J=8,60, 1,52 Hz, 1H) 7,41 5 (d, J=8,54 Hz, 1H) 7,49 (s, 1H) 7,77 (d, J=9, 15 Hz, 1H) 8,35 (d, J=7,32 Hz, 1H) 9,96 (s, 1H) 12,60 (s, 1H) N—[5-(3,5-Difluorobenzil)-lH-indazol-3-il]-4-(4- metil-piperazina-l-il)-2- fenilamino-benzamida [ (IA) , Rl= R2=R3= H, R= 3,5-difluorofenil, Ar=4-(4- metil-piperazina- 10 1-il)-2-fenilamino-fenil] cpd. 42
Figure img0069
1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6): 2,24 (s, 3H) 2,46 (br. s., 4H) 3,22 (br. s., 4H) 4,05 (s, 2H) 6,53 (dd, J=9,02, 2,19 Hz, 1H) 6,74 (d, J=2,32 Hz, 1H) 6,95-7,02 (m, 15 4H) 7,19 (d, J=7,56 Hz, 2H) 7,25 (dd, J=8,66, 1,46 Hz, 1H) 7,29-7,35 (m, 2H) 7,40-7,44 (m, 1H) 7,55 (s, 1H) 7,91 (d, J=9,15 Hz, 1H) 10,03 (s, 1H) 10,39 (s, 1H) 12,69 (s, 1H) N-[5-(3,5-difluorobenzil)-lH-indazol-3-il]-4-(4- metil-1,4-diazepan-l-il) -2- (tetrahidro-2H-piran-4- 20 ilamino)benzamida [ (IA) , R1=R2=R3= H, R= 3,5-dif luorofenil, Ar=4-(4-metil-l,4-diazepan-l-il)-2-(tetrahidro-piran-4- ilamino)-fenil] cpd. 89
Figure img0070
1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6): 1,31-1,42 (m, 2H) 1,83-1,98 (m, 4H) 2,28 (s, 3H) 2,44-2,49 (m, 2H) 2,63 (d, J=4,51Hz, 2H) 3, 44-3,59 (m, 6H) 3,65 (d, J=ll,46 Hz, 1H) 5 3,78-3,85 (m, 2H) 4,04 (s, 2H) 5,87 (d, J=2,32 Hz, 1H) 6,05 (dd, J=9, 08, 2,26 Hz, 1H) 6, 96-7,04 (m, 3H) 7,25 (dd, J=8,59, 1,52 Hz, 1H) 7,41 (d, J=8,53 Hz, 1H) 7,49 (s, 1H) 7,77 (d, J=9,14 Hz, 1H) 8,36 (d, J=7,68 Hz, 1H) 9,96 (s, 1H) 12,60 (s, 1H) 10 N-[5-(3,5-Difluorobenzil)-lH-indazol-3-il]-4-[(2- dimetilmino-etil)-metil-amino]-2-(tetrahidro-piran-4- ilamino)-benzamida [ (IA) , R1=R2=R3=H, R= 3,5-difluorofenil, Ar= 4-[(2-dimetilmino-etil)-metil-amino]-2-(tetrahidro- piran-4-ilamino)-fenil] cpd. 90
Figure img0071
1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6): 1,32-1,43 (m, 2H) 1,96 (d, 1H) 2,19-2,22 (m, 6H) 2,40 (t, J=7,19 Hz, 2H) 2,98 (s, 3H) 3,41-3,51 (m, 4H) 3,56-3,65 (m, 1H) 3,80-3,87 (m, 2H) 4,04 (s, 2H) 5,87 (d, J=2,32 Hz, 1H) 6,02 (dd, J=9,08, 2,38 Hz, 1H) 6,96-7,04 (m, 3H) 7,25 (dd, J=8,59, 1,52 Hz, 1H) 7,41 (d, J=8,53 Hz, 1H) 7,49 (s, 1H) 7,78 (d, J=9,14 Hz, 1H) 8,35 (d, J=7,31Hz, 1H) 9,97 (s, 1H) 12,60 (s, 1H) N-[5-(3,5-difluorobenzil)-lH-indazol-3-il]-4-[4- (dimetilmino)piperidina-l-il]-2-(tetrahidro-2H-piran-4- ilamino)benzamida [ (IA) , R1=R2=R3=H, R=3,5- difluorofenil, Ar=4-[4-(dimetilmino)piperidina-l-il]-2-(tetrahidro-piran- 4-ilamino)-fenil] cpd. 91
Figure img0072
1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6): 1,43 (m, 4H) 1,82 (d, J=12,32 Hz, 2H) 1,93 (dq, J=12,74, 2,77 Hz, 2H) 2,20 (s, 6H) 2,29 (m, 1H) 2,78 (td, J=12,38, 2,19 Hz, 2H) 3,49 (ddd, J=ll, 86, 9, 91, 2,26 Hz, 2H) 3,62-3,72 (m, 1H) 3,81 (dt, J=ll,74, 4,07 Hz, 2H) 3,87 (d, J=12,56 Hz, 2H) 4,04 (s, 2H) 6,12 (d, J=2,19 Hz, 1H) 6,23 (dd, J=8,96, 2,26 Hz, 1H) 6,99 (m, 3H) 7,25 (dd, J=8,60, 1,52 Hz, 1H) 7,40 (d, J=8,54 Hz, 1H) 7,48 (br. s., 1H) 7,78 (d, J=9,15 Hz, 1H) 8,28 (d, J=7,56 Hz, 1H) 10,05 (s, 1H) 12,61 (s, 1H) N-[5-(3,5-difluorobenzil)-lH-indazol-3-il]-4-[(2S)-2- (pirrolidina-l-ilmetil)pirrolidina-l-il]-2-(tetrahidro-2H- piran-4-ilamino)benzamida [(IA) , R1=R2=R3=H, R=3,5- difluorofenil, Ar= 4-[(2S)-2-(pirrolidina-l- ilmetil) pirrolidina-l-il] -2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)- fenil] cpd. 92
Figure img0073
1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-dβ): 1,36 (m, 2H) 1,72 (m, 4H) 1,99 (m, 6H) 2,43 (m, 3H) 2,63 (m, 2H) 3,16 (m, 2H) 3,39-3,47 (m, 3H) 3,58 (br. s., 1H) 3,82-3,90 (m, 2H) 3,90 10 (br. s., 1H) 4,04 (s, 2H) 5,82 (d, J=l,59 Hz, 1H) 5,90 (dd, J=8,90, 2,07 Hz, 1H) 6,98 (m, 3H) 7,24 (dd, J=8,60, 1,52 Hz, 1H) 7,40 (d, J=8,90 Hz, 1H) 7,48 (br. s., 1H) 7,77 (d, J=9,02 Hz, 1H) 8,36 (d, J=7,32 Hz, 1H) 9,95 (s, 1H) 12,60 (s, 1H) 15 N-[5-(3,5-difluorobenzil)-lH-indazol-3-il]-3-(4- metilpiperazina-l-il)benzamida [ (IA) , R1=R2=R3=H, R= 3,5- difluorofenil, Ar=3-(4-metilpiperazina-l-il)fenil] cpd. 93
Figure img0074
1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6) : 2,26 (s, 3 H) 2, 47-2,54 (m, 4 H) 3,22-3,27 (m, 4 H) 4,06 (s, 2 H) 6,926,99 (m, 2 H) 6,99-7,06 (m, 1H) 7,15-7,20 (m, 1H) 7,26 (dd, J=8,66, 1,59 Hz, 1H) 7,36 (t, J=7,93 Hz, 1H) 7,42-7,45 (m, 1H) 7,47 (d, J=7,80 Hz, 1H) 7,60-7,63 (m, 2 H) 10,65 (s, 1H) 12,73 (s, 1H) N-[5-(3,5-difluorobenzil)-lH-indazol-3-il]-4- (piperazina-l-il)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino) benzamida [(IA) , R1=R2=R3=H, R= 3,5-difluorofenil, Ar=4- (piperazina-l-il)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)fenil] cpd. 98
Figure img0075
1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6): 1,30-1,41 (m, 2H) 1,88-2,01 (m, 2H) 2,81-2,88 (m, 4H) 3,17-3,22 (in, 4H) 3,453,54 (m, 2H) 3,62-3,73 (m, 1H) 3,78-3,85 (m, 2H) 4,05 (s, 2H) 6,12 (d, J=2,19 Hz, 1H) 6,23 (dd, J=8,96, 2,26 Hz, 1H) 6, 94-7,04 (m, 3H) 7,26 (dd, J=8,65, 1,58 Hz, 1H) 7,39-7,43 (m, 1H) 7,49 (s, 1H) 7,80 (d, J=9,02 Hz, 1H) 8,29 (d, J=7,68 Hz, 1H) 10,07 (s, 1H) 12,63 (s, 1H) N-[5-(3,5-difluorobenzil)-lH-indazol-3-il]-4-(4- metilpiperazina-l-il)-2-([cis-4-(trifluorometil) ciclohexil]aminoJbenzamida [ (IA) , R1=R2=R3=H, R=3,5- difluorofenil, Ar=4-(4-metil-piperazina-l-il)-2-{[cis-4- (trifluorometil)ciclohexil] amino)fenil] cpd. 99
Figure img0076
1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-dδ): 1,39-1,53 (m, 2H) 5 1,58-1,73 (m, 4H) 1,84 - 1,91 (m, 2H) 2,25 (s, 3H) 2,28- 2,40 (m, 1H) 2,47 (br. s., 4H) 3,25-3,33 (m, 4H) 3,82 - 3,90 (m, 1H) 4,01 (s, 2H) 6,10 (d, J=l,95 Hz, 1H) 6,24 (dd, J=9,15, 2,19 Hz, 1H) 6,90 - 6,96 (m, 2H) 6,96-7,03 (m, 1H) 7,24 (dd, J=8,60, 1,52 Hz, 1H) 7,42 (d, J=8,54 Hz, 1H) 7,52 10 (s, 1H) 7,83 (d, J=9,02 Hz, 1H) 8,69 (d, J=7,80 Hz, 1H) 10,10 (s, 1H) 12,65 (s, 1H) N- [5-(3,5-difluorobenzil)-lH-indazol-3-il]-4-(4- metilpiperazina-l-il)-2-{[trans-4-(trifluorometil) ciclohexil] aminoJbenzamida [ (IA) , R1=R2=R3=H, R=3,5- 15 difluorofenil, Ar=4-(4-metil-piperazina-l-il)-2-{[trans-4- (trifluorometil)ciclohexil]amino}fenil] cpd. 100
Figure img0077
1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6): 1,10-1,23 (m, 2H) 1, 44-1, 57 (m, 2H) 1, 86 - 1,94 (m, 2H) 2,06-2,15 (m, 2H) 2,25 (s, 3H) 2,29-2,34 (m, 1H) 2,46 (br. s., 4H) 3,24 - 3,31 (m, 4H) 3,39-3,51 (m, 1H) 4,05 (s, 2H) 6,15 (d, J=2,07 5 Hz, 1H) 6,23 (dd, J=8,90, 2,07 Hz, 1H) 6, 95-7,00 (m, 2H) 7,00-7,06 (m, 1H) 7,25 (dd, J=8,60, 1,52 Hz, 1H) 7,41 (d, J=8,54 Hz, 1H) 7,48 (s, 1H) 7,78 (d, J=9,02 Hz, 1H) 8,14 (d, J=8,05 Hz, 1H) 10,05 (s, 1H) 12,62 (s, 1H) N-[5-(3,5-difluorobenzil)-lH-indazol-3-il]-2-flúor-4- 10 (4-metilpiperazina-l-il)benzamida [ (IA) , R1=R2=R3=H, R=3,5- difluorofenil, Ar=4-(4-metil-piperazina-l-il)-2-flúor- fenil] cpd. 101
Figure img0078
15 1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6): 2,26 (s, 3H) 2,45-2,50 (m, 4H) 3,29-3,36 (m, 4H) 4,06 (s, 2H) 6,78-6,89 (m, 2H) 6, 94-6, 98 (m, 2H) 6, 98-7,06 (m, 1H) 7,25 (dd, J=8,54, 1,59 Hz, 1H) 7,42 (d, J=8,66 Hz, 1H) 7,64 (s, 1H) 7,68 (t, J=8,90 Hz, 1H) 10,08 (d, J=3,41Hz, 1H) 12,68 (s, 20 1H) N-[5-(3,5-difluorobenzil)-lH-indazol-3-il]-2-[(1- metilpiperidina-4-il)amino]benzamida [ (IA) Ar=2-[(l-metilpiperidina-4-il)amino]- fenil] cpd. 110
Figure img0079
1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6): 1,35-1,49 (m, H) 5 1,94 (d, H) 2,20 (br. s., 5H) 2,60-2,73 (m, 2H) 3,38-3,47 (m, 1H) 4,05 (s, 2H) 6,58-6,64 (m, 1H) 6,80 (d, J=8,29 Hz, 1H) 6, 95-7,00 (m, 2H) 7,00-7,05 (m, 1H) 7,27 (dd, J=8,65, 1,58 Hz, 1H) 7,32-7,37 (m, 1H) 7,44 (d, J=8,53 Hz, 1H) 7,53 (s, 1H) 7,85-7,88 (m, 1H) 7,89 (dd, J=8,05, 1,34 Hz, 1H) 10 10,44 (s, 1H) 12,72 (s, 1H) N-[5- (3,5-difluorobenzil)-lH-indazol-3-il]-2-[time tilpiper idina-4-il) amino]-4-(morfolina-4-il)benzamida [ (IA) t R1=R2=R3=H, R=3,5-difluorofenil, Ar= 4-(morfolina-4- il)-2-[(l-metilpiperidina-4-il) amino]-fenil] cpd. Ill
Figure img0080
1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO~d6): 1,38-1,50 (m, 2H) 1,91-2,01 (m, 2H) 2,27 (m, 5H) 2,72 (m, 2H) 3,20-3,26 (m, 4H) 3,50 (br. s., 1H) 3,72-3,78 (m, 4H) 4,05 (s, 2H) 6,11 (d, J=2,19 Hz, 1H) 6,25 (dd, J=9,08, 2,13 Hz, 1H) 6,92-7,08 (m, 3H) 7,26 (dd, J=8,59, 1,52 Hz, 1H) 7,42 (d, J=8,53 Hz, 1H) 7,50 (s, 1H) 7,82 (d, J=9,02 Hz, 1H) 8,28 (d, J=7,31Hz, 1H) 10,10 (s, 1H) 12,64 (s, 1H) N-[5-(3,5-difluorobenzil)-lH-indazol-3-il]-2-metoxi- 4-(4-metilpiperazina-l-il) benzamida [(TA), Rl= R2= R3= H, R=3,5-difluorofenil, Ar= 4-(4-metil-piperazina-l-il)-2- metoxi-amino)fenil] cpd. 112
Figure img0081
1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6): 2,25 (s, 3H) 2,47 (br. s., 4H) 3,33-3, 38 (m, 4H) 4,02 (s, 3H) 4,06 (s, 2H) 6,63 (d, J=l,95 Hz, 1H) 6,67 (dd, J=8,96, 2,13 Hz, 1H) 6,96 (dd, J=8,72, 2,13 Hz, 2H) 6, 99-7,05 (m, 1H) 7,24 (dd, J=8,66, 1,59 Hz, 1H) 7,40 (d, J=8,66 Hz, 1H) 7,76 (s, 1H) 7,88 (d, J=8,78 Hz, 1H) 9,99 (s, 1H) 12,65 (s, 1H) N- [5- (2,5-Difluorobenzil)-lH-indazol-3-il]-4-(4- metil-piperazina-l-il)-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)- benzamida [ (IA) , Rl= R2= R3= H, R=2,5- difluorofenil, Ar=4- (4-metil-piperazina-l-il)-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)- fenil] cpd. 10
Figure img0082
1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6): 1,29-1,42 (m, 2H) 1,90-1,98 (m, 2H) 2,27 (br. s., 3H) 2,49 (br. s., 4H) 3,24- 3,32 (m, 4H) 3,45-3,56 (m, 2H) 3,64-3,74 (m, 1H) 3,82 (ddd, 5 J=ll,80, 3, 96, 3,75 Hz, 2H) 4,04 (s, 2H) 6,14 (d, J=l,83 Hz, 1H) 6,24 (dd, J=8,90, 1, 95 Hz, 1H) 7,04-7,12 (m, 1H) 7,15-7,23 (m, 2H) 7,24-7,27 (m, 1H) 7,41 (d, J=8,66 Hz, 1H) 7,46 (s, 1H) 7,80 (d, J=9,02 Hz, 1H) 8,30 (d, J=7,68 Hz, 1H) 10,08 (s, 1H) 12,63 (s, 1H) 10 N-[5-(2-metil-5-fluorobenzil)-lH-indazol-3-il]-4-(4- metil-piperazina-l-il)-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)- benzamida [ (IA) , Rl= R2= R3= H, R=2-metil-5- fluorofenil, Ar=4-(4-metil-piperazina-l-il)-2-(tetrahidro-piran-4- ilamino)-fenil] cpd. 135
Figure img0083
1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6): 1,29-1,41 (m, 2H) 1,94 (dd, J=13,35, 2, 86 Hz, 2H) 2,22 (s, 3H) 2,25 (s, 3H) 2,46 (br. s., 4H) 3,24-3,30 (m, 4H) 3,46-3,54 (m, 2H) 3,63- 3,73 (m, 1H) 3,78-3,86 (m, 2H) 4,03 (s, 2H) 6,13 (d, J=l,95 Hz, 1H) 6,23 (dd, J=9,02, 2, 07 Hz, 1H) 6, 89-6, 98 (m, 2H) 7,14-7,21 (m, 2H) 7,38 (s, 1H) 7,41 (d, J=8,65 Hz, 1H) 7,79 (d, J=9,02 Hz, 1H) 8,31 (d, J=7,80 Hz, 1H) 10,07 (s, 1H) 12,61 (s, 1H) N-[5-(2-fluorobenzil)-lH-indazol-3-il]-4-(4-metil- piperazina-l-il) -2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-benzamida [ (IA) , Rl= R2= R3= H, R= 2-f luorofenil, Ar=4-(4-metil piperazina-l-il) -2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-fenil] cpd. 9
Figure img0084
1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6): 1,29-1,42 (m, 2H) 1,89-1,98 (m, 2H) 2,24 (s, 3H) 2,45 (br. s., 4H) 3,24-3,30 (m, 4H) 3,47-3,55 (m, 2H) 3,64-3,74 (m, 1H) 3,77 - 3,87 (m, 2H) 4,04 (s, 2H) 6,14 (d, J=2, 19 Hz, 1H) 6,24 (dd, J=8,96, 2,26 Hz, 1H) 6,95 - 7,02 (m, 1H) 7,04 - 7,09 (m, 1H) 7,10 (d, J=7,56 Hz, 1H) 7,24 (dd, J=8,66, 1,46 Hz, 1H) 7,31 (td, J=7,80, 6,34 Hz, 1H) 7,40 (d, J=8,53 Hz, 1H) 7,46 (s, 1H) 7,79 (d, J=9,02 Hz, 1H) 8,28 (d, J=7,80 Hz, 1H) 10,07 (s, 1H) 12,61 (s, 1H) 4-(4-metilpiperazina-l-il)-N-[5-(piridina-3-ilmetil)- lH-indazol-3-il]-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)benzamida [(IA)/ R1=R2=R3= H, R= piridina-3-il, Ar=4-(4-metil- piperazina-l-il) -2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-fenil] cpd. 136
Figure img0085
1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6): 1,30-1,42 (m, 2H) 1,95 (d, 2H) 2,26 (s, 3H) 2,47 (br. s., 4H) 3,25-3,30 (m, 4H) 3,47-3,54 (m, 2H) 3,64-3,74 (m, 1H) 3,79-3,86 (m, 2H) 4,05 (s, 2H) 6,14 (d, J=2,07 Hz, 1H) 6,24 (dd, J=8,90, 2,19 10 Hz, 1H) 7,24 (dd, J=8,60, 1,52 Hz, 1H) 7,29 (ddd, J=7,80, 4,76, 0,73 Hz, 1H) 7,41 (d, J=8,90 Hz, 1H) 7,47 (s, 1H) 7,63 (dt, J=7,87, 1,92 Hz, 1H) 7,79 (d, J=9,15 Hz, 1H) 8,27 (d, J=7,80 Hz, 1H) 8,39 (dd, J=4,76, 1,59 Hz, 1H) 8,52 (d, J=l,71Hz, 1H) 10,07 (s, 1H) 12,62 (s, 1H) 15 N-[5-benzil-lH-indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazina-l- il) -2- (tetrahidro-piran-4-ilamino) -benzamida [ (IA) , Rl= R2= R3= H, R = fenil, Ar=4-(4-metil-piperazina-l-il)-2- (tetrahidro-piran-4-ilamino)-fenil] cpd. 137
Figure img0086
1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6): 1,31-1,42 (m, 2H) 1, 90-1,99 (m, 2H) 2,24 (s, 3H) 2,42 - 2,47 (m, 4H) 3,24- 3,31 (m, 4H) 3,46-3,55 (m, 2H) 3,64-3,76 (tn, 1H) 3,78-3,87 5 (m, 2H) 4,01 (s, 2H) 6,14 (d, J=2,07 Hz, 1H) 6,24 (dd, J=8,96, 2,26 Hz, 1H) 7,17-7,27 (m, 6H) 7,38 (d, J=8,90 Hz, 1H) 7,44 (s, 1H) 7,79 (d, J=9,02 Hz, 1H) 8,28 (d, J=7,68 Hz, 1H) 10,05 (s, 1H) 12,59 (s, 1H) .
Exemplo 3
Etapa r N-[5-(3,5-Diflúor-benzil)-lH-indazol-3-il]-2,2,2- triflúor-acetamida [(XXIVA), R1=R2=R3=H, R=3,5- diflúorfenil, PGl=trifluoracetil] Para uma suspensão de 5- (3,5-diflúor-benzil)-1H- 15 indazol-3-ilamina (0,5 g, 1,93 mmol) em diclorometano anidro (20 mL) , sob vigorosa agitação e resfriada a 0°C, anidrido trifluoroacético foi adicionado em gotas e o chorume denso foi agitado por 3,5 horas. A mistura de reação foi derramada em 3% de solução de NaHCCh e extraida 20 com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com água salgada, seca com Na2SC>4 e concentrada para render um rendimento sólido branco bruto que foi diretamente utilizado na etapa seguinte. ESI ( + ) MS m/z 356 (100, MH*); HRMS (ESI) calcd para 25 CÍ6HÍ0F5N3O + H+ 356,0817 encontrados 356, 0820
Etapa s N-[5-(3,5-Difluor-benzil)-l-tritil-lH-indazol-3-il]- 2,2,2-trifluoro-acetamida [(XXVA) , R1=R2=R3=H, R=3,5- difluorfenil, PG=trifenilmetil, PGi=trifluoracetil] 5 O bruto de N-[5-(3,5-diflúor-benzil)-lH-indazol-3- il]-2,2,2-triflúor-acetamida foi suspensa em diclorometano (25 mL) e tratado com cloreto de tritil (0,72 g, 2,58 mmol) sob agitação. A suspensão foi resfriado a 0°C e 1,8- diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno limpo (0,42 mL, 2,78 mmol) 10 foi adicionado, produzindo solubilização de imediato. Depois de agitada a 0°C durante 3 horas, a mistura de reação foi vertida em 50 ml de gelo, contendo IN HCL (5 mL) e extraida com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com NaHCO3, salmoura, seca e concentrada a um material 15 bruto que foi purificado por cromatografia flash (eluente: DCM) . 0 produto desejado foi obtido como um sólido branco (450 mg, rendimento de 40% em duas etapas) 1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6): 3,98 (s, 2H) 6,34 (d, J=8,78 Hz, 1H) 6,93 - 7,07 (m, 4H) 7,16 - 7,20 (m, 6H) 20 7,25 - 7,39 (m, 9H) 7,52 (s, 1H) 11,99 (s, 1H)
Etapa t 5- (3,5-Difllúor-benzil)-l-tritil-lH-indazol-3-ilamina [ (XXVIA) , R1=R2=R3=H, R=3,5-diflúorfenil, PG= trifenilmetil] N-[5-(3,5-Difluor-benzil)-1-tritil-lH-indazol-3-il]- 2,2,2-triflúor-acetamida (450 mg, 0.75 mmol) foi dissolvido em metanol (6 mL) e trietilamina (1,5 mL) e a solução foi a refluxo por 3 horas. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia flash (eluente: DCM) . 0 composto título foi isolado como espuma branca (300 mg, rendimento de 80%). 1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-dõ): 3,91 (s, 2 H) 5.53 (s, 2 H) 6.24 (d, J=8,78 Hz, 1 H) 6,87 - 6,93 (m, 3 H) 6, 97 - 7,07 (m, IH) 7,17 - 7,23 (m, 3 H) 7,27 (t, J=7,50 Hz, 6 H) 7,34 (d, J=l,59 Hz, 6 H) 7,48 (s, 1H)
Etapa u N-[5-(3,5-Difluoro-benzil)-l-tritil-lH-indazol-3-il]- 4-(4-metil-piperazin-l-il)-2-nitro-benzamida [ (XXIIA) , R1=R2=R3= H, R= 3,5-difluorofenil, Ar=4-(4-metil- piperazin-l-il) -2-nitro-fenil, PG=trifenilmetil] 4-(4-Methi1-piperazina-l-il)-2-nitro-benzóico (150 mg, 0,5 mmol) foi suspensa em diclorometano anidra (10 mL), uma gota de DMF foi adicionada, seguido por cloreto de oxalil (0,2 mL, 2 mmol). Após agitação a temperatura ambiente por 2 horas a mistura foi cuidadosamente secada sob pressão reduzida, para dar cloreto de acil como um pó branco. 120 mg de cloreto de acil (0,4 mmol) foram dissolvidos em tetrahidrofurano anidra (3 mL) e 5-(3,5- difluoro-benzil)-l-tritil-lH-indazole-3-ilamina (200 mg, 0,4 mmol) foi adicionado. A solução resultante foi resfriado a 0°C, sob agitação. Após a adição de diisopropiethilamina (0,2 mL, 1,2 mmol), a mistura de reação foi agitada por 18 horas, enquanto a temperatura foi foi gradualmente aumentada de 0°C à temperatura ambiente. Após a evaporação dos compostos voláteis, o residue bruto foi purificado por cromatografia flash (eluente: DCM/MeOH 10:1). O composto titulo foi isolado como um sólido amartelho brilhante (200 mg, rendimento de 67%). 1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6): 2,24 (s, 3H) 2,45 (br. s., 4H) 3,31 - 3,39 (m, 4H) 3,96 (s, 2H) 6,29 (br. s., 1H) 6,98 (m, 4H) 7,29 (m, 17H) 7,58 (s, IH) 7,70 (br. s., 1H) 10,96 (br. s., 1H)
Etapa i" N-[5-(3,5-Diflúor-benzil)-lH-indazol-3-il]-4-(4- metil-piperazin-l-il)-2-nitro- benzamida hidrochloreto [(IA), R1=R2=R3=H, R=3,5-difluorophenil, Ar=4-(4- methil- piperazin-l-il)-2-nitro-fhenil] cpd. 6
Figure img0087
Para uma solução de N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1- tritil-lH-indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazina-l-il)-2- nitro-benzamida (28,5 mg, 0,04 mmol) em dioxano (1 mL) , 4 M HC1 em dioxano (0,1 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. Após a concentração, o residue foi suspenso em éter dietilico/metanol 1:1, agitado por 20 min. filtrado, lavado com a mesma mistura de solvente e secado. 0 produto desejado foi obtido na forma de derivado de cloridrato (19 mg, 87%). 1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6): 2,85 (d, J=4,02 Hz, 3 H) 3,08-3,31 (m, 4 H) 3,53 (d, J=H I 1,71Hz, 2H) 4,06 (s, 2 H) 4,13 (d, J=13,17 Hz, 2 H) 6,91-6,99 (m, 2 H) 6,99- 7,08 (m, 1H) 7,26 (dd, J=8,54, 1,34 Hz, 1H) 7,37 (d, J=6,95 Hz, 1H) 7,43 (d, J=8,66 Hz, 1H) 7,58 (br. s., 1H) 7,64 (s, 1H) 7,78 (d, J—7,44 Hz, 1H) 10,39 ( br. s., 1H) 10,91 (br. s., 1H) 12,74 (br. s., 1H) Operando de modo análogo, o seguinte composto foi obtido: 2-Amino-N-[5-(3,5-difluorobenzil)-lH-indazol-3-il]-4- (4-metil-piperazina-l-il)-cloridrato de benzamida [(IA), Rl= R2= R3= H, R= 3,5-difluorofenil, Ar= 4-(4-metil- piperazina-l-il) -2-f enil-amino] cpd. 8
Figure img0088
1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6): 2,84 (d, J=4,39 Hz, 3H) 3,05-3,20 (m, 4H) 3,44-3,53 (m, 2H) 3,85-3,94 (m, 2H) 4,05 (s, 2H) 6,30 (d, J=l,95 Hz, 1H) 6,36 (dd, J=8,96, 2,13 Hz, 1H) 6,93-7,00 (m, 2H) 6,99-7,05 (m, 1H) 7,24 (dd,) 7,41 J=8,66, 1,46 Hz, 1H (d, J=8,41Hz, 1H) 7,53 (s, 1H) 7,81 (d, J=9,02 Hz, 1H) 10,11 (br. s., 1H) 10,37 (br. s., 1H) 12,66 (br. s., 1H)
Exemplo 4
Conversão de 1 2-Amino-N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1-tritil-lH-indazol -3-il]-4-(4-metil-piperazina-l-il)-benzamida[(XXIIA) , Rl= R2= R3= H, R= 3,5-difluorofenil, Ar= 4-(4-metil-piperazina- l-il) -2-amino-fenil , PG = trifenilmetil] Uma mistura de N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1-tritil-lH- indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazina-l-il)-2-nitro-benzamida (170 mg, 0,236 mmol), 10% Pd-C (10 mg) e formato de amónio (25 mg, 0,4 mmol) em metanol (5 mL) foi agitada por 18 horas em temperatura ambiente. O catalisador foi filtrado fora e a solução foi concentrada. O resíduo foi dissolvido em diclorometano, lavado com solução aquosa de NaHCOs, secado e concentrado para produção do composto título (145 mg, 87%). ESI(+) MS m/z 243 (100, tritil + ) , 719 (16, MH+) ; HRMS (ESI) calcd para C45H40F2N6O +H+ 719,3304 encontrado 719,3309
Operando de modo análogo, os seguintes compostos foram obtidos: 2-Amino-N-[5-(3-etoxi-benzoil)-lH-indazol-3-il]-4-(4- metil-piperazina-l-il) - benzamida[(II), Rl= R2= R3= H, R = 3-etoxifenil, Ar=4-(4-metil-piperazina-l-il)-2-fenil-amino] 1H-NMR (400 MHz), 5 (ppm, DMSO-d6): 1,33 (t, J=6,95 Hz, 3H) 2,22 (s, 3H) 2,40-2,45 (m, 4H) 3,16-3,22 (m, 4H) 4,09 (q, J=6, 95 Hz, 2H) 6,17 (d, J=2,44 Hz, 1H) 6,23 (dd, J=9, 02, 2, 44 Hz, 1H) 6,53 (s, 2H) 7,18 (ddd, J=8,23, 2,62, 0,85 Hz, 1H) 7,24 (dd, J=2,44, 1,46 Hz, 1H) 7,29 (dt, J=7,68, 1,10 Hz, 1H) 7,44 (t, J=7,93 Hz, 1H) 7,59 (dd, J=8,84, 0,55 Hz, 1H) 7,71 (d, J=9, 15 Hz, 1H) 7,83 (dd, J=8,78, 1,59 Hz, 1H) 8,20 (br. s., 1H) 10,30 (s, 1H) 13,05 (s, 1H) 2-Amino-N-[5-(3,5-difluor-benzoil)-lH-indazol-3-il]- 4-(4-metil-piperazina-l-il)-benzamida[(II), Rl= R2= R3= H, R= 3,5-difluorofenil, Ar= 4-(4-metil-piperazina-l-il)-2- fenil-amino] 1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6) : 2,30 (br. s., 3 H) 2,56 (m, 4H) 3,22 (m, 4H) 6,18 (d, J=2,32 Hz, 1H) 6,24 (dd, J=9,08, 2,38 Hz, 1H) 6,57 (s, 2 H) 7,42 (m, 2H) 7,54 (tt, J=9, 15, 2,38 Hz, 1H) 7,61 (dd,) 7,73 J=8,90, 0,61Hz, 1H (d, J=9,02 Hz, 1H) 7,83 (DD) 8,26 J=8,84, 1,65 Hz, 1H (d, J=0,98 Hz, 1H) 10,36 (s, 1H) 13,11 (s, 1H)
Exemplo 5
Conversão 2 + etapa i" N-[5-(3,5-Difluorobenzil)-lH-indazol-3-il]-2- metanosulfbnilamino-4-(4-metil-piperazina-l-il) cloridrato de benzamida [ (IA) , Rl= R2= R3= H, R= 3,5-dif luorofenil, Ar= 4-(4-metil-piperazina-l-il)-2-fenil-metanosulfonil- amino] cpd. 48
Figure img0089
Para uma solução de 2-amino-N-[5-(3,5-difluorobenzil) -l-tritil-lH-indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazina-l-il)- benzamida (29 mg, 0,04 mmol) em diclorometano anidro (2 mL) e piridina seca (0,05 mL), cloreto de metanossulfonil (14,7 mg, 0,01 mL, 0,13 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 8 horas. A mistura foi vertida em gelo e foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com 0,1 N de HC1, em seguida, com água, seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada para render um sólido bruto esbranquiçado que foi suspenso em dioxano (1 mL). Após a adição de 4M de HC1 em dioxano (0,1 mL) a suspensão foi agitada durante a noite. Após a concentração do resíduo foi suspenso em éter dietilico/metanol 1:1, agitado por 20 min., filtrado, lavado com a mesma mistura de solvente e secado. O produto desejado foi obtido na forma de cloridrato (15 mg, 0,025 mmol, 63%). 1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6): 2,86 (d, J=4,27 Hz, 3H) 3,17 (s, 3H) 3,14-3,27 (m, 4H) 3,55 (m, 2H) 4,02 (m, 2H) 4,06 (s, 2H) 6,92 (dd, J=9,02, 2,32 Hz, 1H) 6,97- 7,03 (m, 3H) 7,05 (d, J=2,56 Hz, 1H) 7,28 (dd, J=8,66, 1,46 Hz, 1H) 7,45 (d, J=8,54 Hz, 1H) 7,55 (s, 1H) 8,12 (d, J=9,15 Hz, 1H) 10,56 (s, 1H) 10,76 (s, 1H) 11,42 (s, 1H) 12,84 (s, 1H)
Operando de modo análogo, os seguintes compostos foram obtidos: N-[2-{[5-(3,5-difluorobenzil)-lH-indazol-3-il] carbamoil)-5-(4-metilpiperazina-l-il)fenil]-lH-pirrol-2- carboxamida, cloridrato [ (IA) , Rl = R2 = R3 = H, R= 3,5- difluorofenil, Ar= 4-(4-metilpiperazina-l-il)-2-(IH-pirrol- 2-carbamoil)fenil-] cpd. 44
Figure img0090
1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6): 2,74 (br. s., 3H) 4,04 (s, 2H) 6,09 (dt, J=3,60, 2,41Hz, 1H) 6,65 (dt, J=3,87, 1,78 Hz, 1H) 6,82 (dd, J=9, 02, 2,32 Hz, 1H) 6,97 (m, 4H) 7,28 (dd, J=8,66, 1,46 Hz, 1H) 7,46 (d, J=8,66 Hz, 1H ) 7,59 (br. s., 1H) 8,09 (d, J=9,15 Hz, 1H) 8,38 (d, J=2,44 Hz, 1H) 9,99 (br. s., 1H) 10,71 (s, 1H) 11,69 (br. s., 1H) 12,51 (s, 1H) 12,82 (s, 1H)
Exemplo 6
Conversão 4 2-Amino-N-[5-(3,5-difluorobenzil)-lH-indazol-3-il]-4- (4-metil-piperazina-l-il)-benzamida [ (IA) , Rl= R2= R3= H, R= 3,5-difluorofenil, Ar= 4-(4-metil-piperazina-l-il)-2- fenil-amino] cpd. 8
Figure img0091
Uma mistura de N-[5(3,5-difluorobenzil)-lH-indazol-3- il]-4-(4-metil-piperazina-l-il)-2-nitro-benzamida (3,21 g, 6,33 mmol), ciclohexano (20 mL) , dioxano (200 RNL) e 10% Pd/C (0,8 g) foi agitada à 100°C por 2 horas. A mistura de reação foi filtrada sobre lavagem por celite cuidadosamente com THF e MeOH. Após a evaporação da fase orgânica, a purificação do bruto por cromatografia sobre silica gel (DCM/MeOH 95/5) deu 2,51 g do composto titulo (rendimento de 8 3%). 1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6): 2,23 (s, 3H) 2,44 (br. s. 4H) 3,20 (t, J=4,76 Hz, 4H) 4,04 (s, 2H) 6,18 (d, J=2,44 Hz, 1H) 6,24 (dd, J=8,96, 2,38 Hz, 1H) 6,53 (s, 2H) 6,97 (m, 3H) 7,22 (dd, J=8,66, 1,59 Hz, 1H) 7,39 (d, J=8,66 Hz, 1H) 7,52 (br. s., 1H) 7,72 (d, J=9,02 Hz, 1H) 10,01 (s, 1H) 12,60 (s, 1H)
Operando de modo análogo, os seguintes compostos foram obtidos: 2-Amino-4-[(3-propil-dimetilmino)-metil-amino]-N-[5- (3-etoxi-benzil)-lH-indazol-3-il]-benzamida [(IA), Rl= R2= R3= H, R = 3-etoxifenil, Ar= 4-[(3-propil-dimetilmino)- metil-amino]-2-fenil-amino] cpd. 54
Figure img0092
1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6): 1,27 (t, J=6, 95 Hz,3H)1,67(d,J=7,19Hz, 2H) 2,19 (s, 6H) 2,28 (t, J=6,04 Hz, 2H) 2,90 (s, 3H) 3,24-3,40 (m, 2H) 3,96 (q, J=6, 95 Hz, 2H) 3,95 (s, 2H) 5,94 (d, J=2,56 Hz, 1H) 6,04 (dd, J=9,02, 2,56 Hz, 1H)6,52 (s, 2H) 6, 68-6,72 (m, 1H) 6,76-6,79 (m, 1H) 6,77 (s, 1H) 7,13-7,17 (m, 1H) 7,18 (dd, J=8,60, 1,65 Hz, 1H) 7,33-7,38 (m, 1H) 7,47 (s, 1H) 7,69 (d, J=9,02 Hz,lH) 9,88 (s, 1H) 12,53 (s, 1H) 2-amino-N-[5-(3,5-difluorobenzil)-lH-indazol-3-il]-4- {[(2S)-2-(pirrolidina-l-il-metil)pirrolidina-l-il]carbonil) benzamida 1H-NMR (400 MHz), Ô (ppm, DMSO-d6): 3,29-3,48 (m, 2H) 4,06 (s, 2H) 4,29 (br. s., 1H) 6,63 (br. s., 3H) 6,85 (br. s., 1H) 6, 92-7,05 (m, 3H) 7,26 (dd, J=8,66, 1, 34 Hz, 1H) 7,43 (d, J=8,54 Hz, 1H) 7,57 (s, 1H) 7,85 (d, J=8,17 Hz, 1H) 10,46 (s, 1H) 12,72 (s, 1H) 2-amino-N-[5-(3,5-difluorobenzil)-lH-indazol-3-il]-4- {[(2R)-2-(pirrolidina-l-il-metil)pirrolidina-l-il] carbonil} benzamida ESI(+) MS: m/z 559 (MH+) . 2-amino-N1- [5- (3,5-difluorobenzil) -lH-indazol-3-il] - N4—[2-(dimetilmino)etil] N4-metilbenzeno-1,4-dicarboxamida ESI( + ) MS: m/z 507 (MH+) . 2-amino-N-[5-(3,5-difluorobenzil)-lH-indazol-3-il]-4- {[4-(propan-2-il)piperazina-l-il]carbonil}benzamida 1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6): 0,99 (d, J=6,46 Hz, 6H) 2,43 (m, 4H) 2,70 (d, 1H) 3,58 (m, 4H) 4,06 (s, 2H) 6,54 (dd,) 6,65 (s, 2H) 6,75 J=8,05, 1, 46 Hz, 1H (d, J=l,46 Hz, 1H) 6,92-7,01 (m, 2H) 6, 99-7,05 (m, 1H) 7,26 (dd, J=8,59, 1,52Hz, 1H) 7,43 (d, J=8,65 Hz, 1H) 7,57 (s, 1H) 7,85 (d, J=8,17 Hz,lH) 10,45 (s,lH) 12,71 (s, 1H) 2-amino-N1- [5- (3,5-difluorobenzil) -lH-indazol-3-il] - N4-[2-(dimetilmino)etil]benzeno-1,4-dicarboxamida ESI(+) MS: m/z 493 (MH+) . 2-amino-N-[5-(3,5-difluorobenzil)-lH-indazol-3-il]-4- [(4-metilpiperazina-l-il)carbonil]benzamida 1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6): 4,06 (s, 2H) 6,60 (d, J=8,29 Hz, 1H) 6,68 (s, 2H) 6,80 (d, J=Hz 1,46, 1H) 6,93-7,00 (m, 2H) 7,00-7,06 (m, 1H) 7,26 (dd, J=8,53, 1,58 Hz, 1H) 7,44 (d, J=8,65 Hz, 1H) 7,55 (s, 1H) 7,88 (d, J=8,17 Hz, 1H) 10,48 (s, 1H) 12,73 (s, 1H) 2-amino-N-[5-(3,5-difluorobenzil)-lH-indazol-3-il]-4- {[4-(dimetilmino)piperidina-l-il]carbonilJbenzamida ESI(+) MS: m/z 533 (MH+) . 2-amino-N1- [5- (3,5-dif luorobenzil) -lH-indazol-3-il] - N4-(l-metilpiperidina-4-il)benzeno-1,4-dicarboxamida ESI ( + ) MS: m/z 519 (MH+) .
Exemplo 7
Conversão 6 N-[5-(3,5-Difluorobenzil)-lH-indazol-3-il]-4-(4- metil-piperazina-l-il)-2-(tetrahidro-pirano-4-ilamino)- benzamida [(IA) , Rl= R2= R3= H, R= 3,5-difluorofenil, Ar= 4- (4-metil-piperazina-l-il)-2-(tetrahidro pirano-4-ilamino) fenil] cpd. 11
Figure img0093
difluorobenzil)-1H indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazina-l- il ) -benzamida (1,9 g, 3,98 mmol) em diclorometano (80 mL) foram adicionados tetrahidro-pirano-4-one (0,55 mL, 5,98 mmol), ácido trifluoroacético (4 mL) e tetrametilamônio triacetoxiborohidreto (1,57 g, 5,98 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e, em seguida mais tetrametilamônio triacetoxiborohidreto (1,57 g) foi adicionado. Depois de ser agitado por mais 3 horas a temperatura ambiente, a mistura foi diluida com diclorometano, lavada com 2N de hidróxido de sódio e água salgada, secada sobre sulfato de sódio e evaporada até secar. 0 bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel utilizando diclorometano/metanol/NHa 5N em MeOH 96:4:0.5 como eluente, proporcionando 1,61 g do composto título (rendimento de 72%). 1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6): 1,26-1,43 (m, 2H) 1,86-2,02 (m, 2H) 2,23 (s, 3H) 2,42-2,46 (m, 4H) 3,23-3,29 (m, 4H) 3, 45-3, 54 (m, 2H) 3, 62-3, 75 (m, 1H) 3,82 (dt, <1=11,61, 3,83 Hz, 2H) 4,05 (s, 2H) 6,14 (d, J=2,07 Hz, 1H) 6,24 (dd, J=8,90, 2,19 Hz, 1H) 6,94-7,06 (m, 3H) 7,26 (dd, J=8,66, 1,46 Hz, 1H) 7,41 (d, J=8,66 Hz, 1H) 7,50 (d , 1H) 7,80 (d, J=9,15 Hz, 1H) 8,29 (d, J=7,68 Hz, 1H) 10,08 (s, 1H) 12,63 (s, 1H) N-{5-[(3,5-Difluorfenil)-metoxi-metil]-lH-indazol-3- il)-4- (4-metil-piperazina-l-il)-2-(tetrahidro-pirano-4- ilamino)-benzamida[(Ic),R1=R2= R3= H, R= 3,5-difluorofenil, R'=metil, Ar= 4-(4-metil-piperazina-l-il)-2-(tetrahidro- pirano-4-ilamino)-fenil] cpd. 68
Figure img0094
O composto titulo foi isolado como um sub-produto 5 (cerca de 15%) durante a purificação HPLC preparativa das frações mista resultadas da purificação da cromatografia em coluna da preparação previamente relatados de N-[5-(3,5- difluorobenzil)-lH-indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazina-l- il) -2-(tetrahidro-pirano-4-ilamino)-benzamida 10 1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6) : 1,31-1,44 (m, 2H) 1,91-2,01 (m, 2H) 2,79 (br. s., 3H) 3,32 m (HH) 3,45- 3,56 (m, 2H) 3,68-3,78 (m, 1H) 3,80-3,88 (m, 2H) 5,48 (s, 1H) 6,22 (d, J-2,07 Hz, 1H) 6,30 (d, J=9,02 Hz, 1H) 7,04- 7,12 (m, 3H) 7,3(DD) 7,45 J=8,78, 1,46 Hz, 1H (d, J=8,90 15 Hz, 1H) 7,64 (s, 1H) 7,86 (d, J=9,02 Hz, 1H) 8,35 (d, J=7,80 Hz, 1H ) 10,20 (s, 1H) 12,73 (s, 1H) Operando em um modo análogo, os seguintes compostos foram obtidos: 2-[(2 — {[tert-butil(dimetil)silil]oxijetil)amino]-N- 20 [5-(3,5-difluorobenzil)-lH-indazol-3-il]-4-(4- metilpiperazina-1-il) benzamida ESI(+) MS: m/z 635 (MH+) . terc-butil 3-{([2-([5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-il] carbamoil) -5-(4-metilpiperazina-l-il) fenil] metil) amino) azetidina-l-carboxilato ESI( + ) MS: m/z 646 (MH+) . 1-[4-([5-(3,5-difluorobenzil)-lH-indazol-3-il] carbamoil)-3-(tetrahidro-2H-pirano-4-benzil)ilamino trifluoroacetato] piperidina [(IA), R1=R2=R3=H, R= 3,5- difluorofenil, Ar= 4-piperidina-l-il-metil-2-(tetrahidro- pirano-4-ilamino)-fenil] cpd. 115
Figure img0095
1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6): 1,32-1,46 (m, 3H) 1,65-1,93 (m, 5H) 1,96-2,04 (m, 2H) 2,81-2,96 (m, 2H) 3,32 (br. s., 2H) 3,44-3,54 (m, 2H) 3,63-3,74 (m, 1H) 3,82-3,91 (m, 2H) 4,06 (s, 2H) 4,23 (d, J=5,37 Hz, 2H) 6,75-6,81 (m, 1H) 6,94-7,06 (m, 2H) 7,13 (s, 1H) 7,29 (dd,) 7,45 J=8,66, 1,46 Hz, 1H (d, J=8,54 Hz, 1H) 7,50 (s, 1H) 7,96 (d, J=8,05 Hz, 1H) 8,00 (br. s., 1H) 10,14 (br. s., 1H) 10,54 (s, 1H) 12,77 (br. s. ,1H) N-[5-(3,5-difluorobenzil)-lH-indazol-3-il]-4-{[(2- metoxietil)(metil)amino]metil)-2-(tetrahidro-2H-pirano-4- ilamino) benzamida [ (IA) , Rl= R2= R3= H, R= 3,5- difluorofenil, Ar= -4-{[(2-metoxietil)(metil)amino]metil}- 2-(tetrahidro-pirano-4-ilamino)-fenil] cpd. 116
Figure img0096
1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6): 1,31-1,45 (m, 2H) 1,95 (d, J=ll,83 Hz, 2H) 2,22 (s, 3H) 2,52-2, 57 (m, 2H ) 3,26 (s, 3H) 3,43-3,53 (m, 6H) 3,64 (dd, J=6,95, 2,93 Hz, 1H) 3,80-3,88 (m, 2H) 4,05 (s, 2H) 6,58 (d, J=7,93 Hz , 1H) 6,79 (s, 1H) 6,95-7,06 (m, 3H) 7,27 (dd, J=8,66, 1,46 Hz, 10 1H) 7,43 (d, J=8,54 Hz, 1H) 7,52 (s, 1H) 7,86 (d , J=8,05 Hz, 1H) 7,96 (d, J=7,56 Hz, 1H) 10,39 (s, 1H) 12,71 (s, 1H) N— [5-(3,5-difluorobenzil)-lH-indazol-3-il]-4- (pirrolidina-l-il-metil)-2-(tetrahidro-2H-pirano-4-ilamino) benzamida [ (IA) , R1=R2=R3= H, R=3,5-difluorofenil, Ar= 4- 15 (pirrolidina-l-il-metil)-2-(tetrahidro-pirano-4-ilamino)- fenil] cpd. 117
Figure img0097
1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6): 1,31-1,45 (m, 2H) 1,67-1,78 (m, 4H) 1,90-1,98 (m, 2H) 2,47 (br. s., 2H) 3,44- 3,54 (m, 2H) 3,56 ((br. s. 4H)) 3,59-3,71 (m, 1H) 3,83 (dt, J=ll,65, 3, 69 Hz, 2H) 4,05 (s, 2H) 6,59 (d, J=8,66 Hz, 1H) 6,77 (s, 1H) 6, 92-7,07 (m, 3H) 7,27 (dd, J=8,66, 1,59 Hz, 1H) 7,42 (d, J=0,49 Hz, 1H) 7,52 (s, 1H) 7,85 (d, J=8,17 Hz, 1H) 7,95 (d, J=7,80 Hz, 1H) 10,39 (s, 1H) 12,71 (s, 1H) N-[5-(3,5-difluorobenzil)-lH-indazol-3-il]-4- (morfolina-4-ilmetil)-2-(tetrahidro-2H-pirano-4-ilamino) benzamida [ (IA) , R1=R2=R3= H, R= 3,5-difluorofenil, Ar= 4- (morfolin-4-il-metil)-2-(tetrahidro-pirano-4-ilamino)- fenil] cpd. 118
Figure img0098
1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6): 1,30-1,44 (m, 2H) 1,88-2,01 (m, 2H) 2,39 ((br. s. 4H) ) 3, 45-3, 46 (m, 2H) 3,46-3,54 (m, 2H) 3,61 ((br. s. 4H)) 3,65 (d, 1H) 3,84 (d, <1=12,32 Hz, 2H) 4,05 (s, 2H) 6,60 (d, J=8,41Hz, 1H ) 6,79 (s, 1H) 6,89-7,09 (m, 3H) 7,28 (dd, <1=8,72, 1,16 Hz, 1H) 7,43 (d, J=8,78 Hz, 1H) 7,51 (s, 1H) 7,87 (d, J=8,05 Hz, 1H) 7,95 (d, J=7,80 Hz, 1H) 10,40 (s, 1H) 12,71 (s, 1H) 4-(azetidina-l-il-metil) -N-[5-(3,5-difluorobenzil)- lH-indazol-3-il]-2-(tetrahidro-2H-pirano-4-ilamino) benzamida [(IA) R1=R2=R3=H, R= 3,5-difluorofenil, Ar= 4- (azetidina-l-il-metil)-2-(tetrahidro-pirano-4-ilamino)- fenil] cpd. 119
Figure img0099
1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6): 1,31-1,43 (m, 2H) 1,90-1,98 (m, 2H) 1,98-2,06 (m, 2H) 3,15 (t, J=6,95 Hz, 4H) 5 3,46-3,54 (m, 4H) 3,61-3,70 (m, 1H) 3,79-3,88 (m, 2H) 4,05 (s, 2H) 6,53 (dd, J=8,ll, 1,16 Hz, 1H) 6,72 (s, 1H) 6,94- 7,05 (m, 3H) 7,27 (dd, J=8,60, 1,52 Hz, 1H) 7,43 (d, J=8,66 Hz, 1H) 7,51 (s, 1H) 7,83 (d, J=8,17 Hz, 1H) 7,94 (d, J=7,80 Hz, 1H) 10,38 (s, 1H) 12,70 (s, 1H) 10 N-[5-(3,5-difluorobenzil)-lH-indazol-3-il]-4-{[(2S) - 2-(pirrolidina-l-ilmetil)pirrolidina-l-il]carbonil}-2- (tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)benzamida [ (IA) , R1=R2=R3= H, R= 3,5-difluorofenil, Ar= 4-{[(2S)-2-(pirrolidina-l-il- metil)pirrolidina-l-il]carbonil}-2-(tetrahidro-pirano-4- 15 ilamino)-fenil] cpd. 127
Figure img0100
1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6): ppm 3,44-3,56 (m, 2H) 3,61-3,75 (in, 1H) 3,78-3,88 (m, 2H) 4,06 (s, 2H) 4,26 (br. S., 1H) 6,66 (s, 1H) 6,83 (s, 1H) 6,95-7,06 (m, 3H) 7,28 (dd, J=8,66, 1,46 Hz, 1H) 7,44 (d, J=8,78 Hz, 1H ) 7,53 (s, 1H) 7,93 (d, J=8,17 Hz, 1H) 7,97 (br. s., 1H) 10,55 (s, 1H) 12,75 (s, 1H) N-[5-(3,5-difluorobenzil)-lH-indazol-3-il]-4-{[(2R)- 2-(pirrolidina-l-ilmetil)pirrolidina-l-il]carbonil)-2- (tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)benzamida [ (IA) , R1=R2=R3 = H, R= 3,5-difluorofenil, Ar= 4-{[(2R)-2-(pirrolidina-l-ilmetil) pirrolidina-l-il] carbonil)-2-(tetrahidro-pirano-4- ilamino)-fenil] cpd. 128
Figure img0101
1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6): ppm 3,44-3,56 (m, 2H) 3,61-3,75 (m, 1H) 3,78-3,88 (m, 2H) 4,06 (s, 2H) 4,26 (br. S., 1H) 6,66 (s, 1H) 6,83 (s, 1H) 6, 95-7,06 (m, 3H) 7,28 (dd, J=8,66, 1,46 Hz, 1H) 7,44 (d, J=8,78 Hz, 1H) 7,53 (s, 1H) 7,93 (d, J=8,17 Hz, 1H) 7,97 (br. s., 1H) 10,55 (s, 1H) 12,75 (s, 1H) N1-[5-(3,5-difluorobenzil)-lH-indazol-3-il]-N4- [2- (dime til amino) etil] -N^-me til-2- (tetrahidro-2H-piran-4- ilamino)benzeno-l,4-dicarboxamida [ (IA) R1=R2=R3=H, R=3,5- difluorofenil, Ar= 4-{N-([2-(dimetilmino)etil]-N-metil) carbonil)-2-(tetrahidro-pirano-4-ilamino)-fenil] cpd. 129
Figure img0102
1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6): mistura de rotamêros 1,31-1,44 (m, 2H) 1,87-1,97 (m, 2H) 3,45-3,52 (m, 2H) 3,62-3,72 (m , 1H) 3,79-3,88 (m, 2H) 4,06 (s, 2H) 6,56 (d, J=7,68 Hz, 1H) 6,76 (br. s., 1H) 6,95-7,05 (m, 3H) 7,28 (dd, J=8,59, 1,52 Hz, 1H) 7,44 (d, J=8,65 Hz, 1H) 7,54 (s, 10 1H) 7,91-7,99 (m, 2H) 10,56 (s, 1H) 12,75 (s, 1H) N-[5-(3,5-difluorobenzil)-lH-indazol-3-il]-4-{[4- (propan-2-il)piperazina-l-il]carbonil)-2-(tetrahidro-2H- piran-4-ilamino)benzamida; [ (IA) , Rl = R2 = R3 = H, R= 3,5- difluorofenil, Ar= 4-{[4-(propan-2-il)piperazina-l-il] 15 carbonil)-2-(tetrahidro-pirano-4-ilamino)-fenil] cpd. 130
Figure img0103
1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-dδ) : 0,99 (d, 0=6,46 Hz, 6H) 1,32-1,43 (m, 2H) 1,89-1,97 (m, 2H) 2,36-2,54 (m, 4H) 2,66-2,75 (m, 1H) 3,28-3,37 (m, 2H) 3,49 (td, 0=11,18, 2,13 Hz, 2H) 3,61 (br. s., 2H) 3,65-3,74 (m, 1H) 3,80-3,87 (m, 2H) 4,06 (s, 2H) 6,58 (dd, ) 6,77 0=7,98, 1,28 Hz, 1H (d, 0=0,85 Hz, 1H) 6,95-7,05 (m, 3H) 7,28 (dd, J=8,59, 1,52 Hz, 1H) 7,44 (d, 0=8,65 Hz, 1H) 7,53 (s, 1H) 7,91-7,95 (m, 1H) 7,94-7,96 (m, 1H) 10,56 (s, 1H) 12,75 (s, 1H) N1-[5-(3,5-difluorobenzil)-lH-indazol-3-il]-N4-[2- (dimetilamino)etil]-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino) benzeno-1,4-dicarboxamida [ (IA) , R1=R2=R3= H, R= 3,5-difluorofenil, Ar= 4-({N-[2-(dimetilmino)etil]} carbonil)-2-(tetrahidro-pirano-4-ilamino)-fenil] cpd. 131
Figure img0104
1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6): 1,33-1,47 (m, 2H) 1,93-2,00 (m, 2H) 2,30 (br. s., 6H) 2,51-2,60 (m, 2H) 3,37- 3,44 (m, 2H) 3,46-3,54 (m, 2H) 3,73 (d, 1H) 3,85 (dt, 0=11,61, 3,76 Hz, 2H) 4,06 (s, 2H) 6,95-7,05 (m, 3H) 7,07 (dd, ) 7,23 0=8,17, 1,46 Hz, 1H (d, 0=1,22 Hz, 1H) 7,28 (dd,) 7,44 J=8,65, 1,58 Hz, 1H (d, J=8,53 Hz, 1H) 7,54 (s, 1H) 7,93 (d, J=7,68 Hz, 1H) 7,96 (d, J=8,29 Hz, 1H) 8,47 (t, J=4,94 Hz, 1H) 10,60 (s, 1H) 12,76 (s, 1H) N- [5-(3,5-difluorobenzil)-lH-indazol-3-il]-4-[ (4- metilpiperazina-l-il)carbonil]-2-(tetrahidro-2H-pirano-4- ilamino) benzamida [ (IA) , R1=R2=R3=H, R= 3,5-difluorofenil, Ar= 4-[(4-metilpiperazina-l-il)carbonil]-2-(tetrahidro pirano-4-ilamino)-fenil] cpd. 132
Figure img0105
1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6): 1,32-1,43 (m, 2H) 1,93 (d, J=ll,70 Hz, 2H) 2,22 (s, 3H) 2,33 (m, 4H) 3,45- 3,53 (m, 2H) 3,65-3,73 (m, 1H) 3,80-3,86 (m, 2H) 4,06 (s, 2H) 6,57 (dd,) 6,77 J=7,98, 1,28 Hz, 1H (d, J=0,98 Hz , 1H) 6, 96-7,05 (m, 3H) 7,28 (dd, J=8,59, 1, 52 Hz, 1H) 7,44 (d, J=8,53 Hz, 1H) 7,52 (s, 1H) 7,92-7,95 (m, 1H) 7,94-7,97 (m, 1H) 10,56 (s, 1H) 12,75 (s, 1H) N- [5-(3,5-difluorobenzil)-lH-indazol-3-il]-4-( [4- (dimetiImino) piperidina-l-il] carbonil)-2- (tetrahidro-2H- pirano-4 -benzamida ilamino) [(IA) , Rl = R2 = R3 = H, R= 3,5-difluorofenil, Ar= 4-([4-(dimetiImino) piperidina-l-il] carbonil)-2-(tetrahidro-pirano-4-ilamino)-fenil] cpd. 133
Figure img0106
1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6): 1,25-1,46 (m, 4H) 1,73 (m, 1H) 1,84 (m, 1H) 1,93 (d, J=ll,46 Hz, 2H) 2,20 (s, 5 6H) 2,34 (m, 1H) 2,82 (m, 1H) 3,04 (m, 1H) 3,42-3, 55 (m, 2H) 3,65-3,76 (m, 2H) 3,78-3,88 (m, 2H) 4,06 (s , 2H) 4,43 (m, 1H) 6,58 (dd, J=8,05, 1,34 Hz, 1H) 6,78 (d, J=0,85 Hz, 1H) 6, 94-7,06 (m, 3H) 7,28 (dd, J=8,65, 1,58 Hz, 1H) 7,44 (d, J=8,53 Hz, 1H) 7,53 (s, 1H) 7,90-7,96 (m, 2H) 10,55 (s, 10 1H) 12,74 (s, 1H) N1-[5-(3,5-difluorobenzil)-lH-indazol-3-il]-N4- (1- metilpiperidina-4-il)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino) benzeno-1,4-dicarboxamida [ (IA) , Rl = R2 = R3 = H, R= 3,5- difluorofenil, Ar=4-[N-(l-metilpiperidina-4-il)-carbonil]- 15 2-(tetrahidro-pirano-4-ilamino)-fenil] cpd. 134
Figure img0107
1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6): 1,32-1,47 (m, 2H) 1,56-1,70 (m, 2H) 1,74-1,83 (m, 2H) 1,92-1,99 (m, 2H) 2,02 (br. s., 2H) 2,21 (s, 3H) 2,82 (d, J=13,17 Hz, 2H) 3,46- 3,54 (m, 2H) 3,67-3,80 (m, 2H) 3,79-3,88 (m, 2H) 4,06 (s, 2H) 6,96-7,05 (m, 3H) 7,08 (dd, J=8,17, 1,46 Hz, 1H) 7,21 (d, J=l,22 Hz, 1H) 7,28 (dd, J=8,65, 1,46 Hz, 1H) 7,42-7,46 (m, 1H) 7,54 (s, 1H) 7,92-7,97 (m, 2H) 8,26 (d, J=7,80 Hz, 1H) 10,60 (s, 1H) 12,77 (s, 1H).
Exemplo 8 Preparação de terc-butil 4-{[(2S)-1-metilpirrolidina- 2-il]metoxi}-2- nitrobenzoato Em um balão de fundo redondo de três gargalos sob atmosfera de argônio foram adicionados tolueno (15 ml) , CSCO3 (gr 1,6, 5 mmol), fosfina ligante 2-(di-terc- butilfosfino) 1,1’-Binafetil (331 mg, 0,83 mmol) e Pd (dba)s (mgr 380, 0,66 mmol). A mistura foi desgaseifiçada por borbulhamento de argônio por cinco minutos. Então, 4- bromo-2-terc nitrobenzóico butilo (1 gr, 3,31 mmol) e (S)- (-)-l-metil-2-pirrolidinametanol (0,78 mL, 6,62 mmol) foram adicionados e a mistura foi aquecida a 100°C por 18 hr. A reação foi resfriada à temperatura ambiente, temperada com 30 ml de água e extraídas por duas vezes com 25 ml de AcOEt. As fases orgânicas foram coletadas, secas sob Na2SO4 e os solventes evaporados para obter um óleo vermelho que foi submetido à purificação por cromatografia em um sistema automatizado Biotage SPI (90:10 DCM/MeOH (isocrática) para se obter o composto puro como um óleo amarelado (4 60 mgr 1,36 mmol, rendimento de 41%) ESI(+) MS: m/z 337 (MH+) . Operando de modo análogo, os seguintes compostos foram obtidos: tert-butil 4-[1(metilpiperidina-4-il)oxi]-2-nitroben- zoato
1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6): 1,48 (9H, s) 1,68 (m, 2H) 1,95 (m, 2H) 2,20 (m, 5H) 2,61 (m, 2H) 4,60 (m, 1H) 7,30 (dd, J=8,78, 2,56 Hz, 1H) 7,54 (d, J=2,56 Hz, LH) 7,79 (d, J=8,78 Hz, 1H) tez-t-butil 4- [2- (dimetilmino)etoxi] -2-nitrobenzoato
1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6): 1,49 (9H, s) 2,22 (s, 6H) 2,65 (t, J=5,61Hz, 2H) 4,21 (t, J=5,63 Hz, 2H) 7,30 (dd,) 7,52 J=8,78, 2,56 Hz, 1H (d, J=2,56 Hz, 1H) 7,80 (d, J=8,78 Hz, 1H) tez-c-butil 4-{ [ (3S) -l-metilpirrolidina-3-il] oxi } -2- nitrobenzoato ESI ( + ) MS: m/z 323 (MH+) . Preparação de terc-butil 2-amino-4-{[(2S)-l- metilpirrolidina-2-il]metoxiíbenzoato Nitro-derivados de tert-butil 4-{[(2S)-l- metilpirrolidina-2-il]metoxi}-2-nitrobenzoato (460 mgr, 1,37 mmol) foram dissolvidos em 20 ml de metanol, 130 mg de Pd/C 5% e 700 mg (6,3 mmol) de HCOONH4 foram adicionados sob atmosfera de argônio. A mistura foi do refluxo a 80°C por 1 hora então resfriado a temperatura ambiente e filtrada através de um pequeno bloco de lavagem celite com MeOH. 0 solvente foi então destilado e o resíduo foi dissolvido em 20 ml de DCM e lavado duas vezes com 20 ml de NaHCO3 (10%). Os extratos orgânicos extraídos foram secados sob Na2SÜ4, filtrados e evaporados até secar para produzir um óleo castanho (MGR 400, 1,31 mmol, 95% de rendimento), que foi utilizado na etapa seguinte sem qualquer purificação adicional. ESI(+) MS: m/z 307 (MH+) . Operando de modo análogo, os seguintes compostos foram obtidos: terc-butil 2-amino-4-[(l-metilpiperidina-4-il)oxi] benzoato ESI ( + ) MS: m/z 307 (MH+) . terc-butil 2-amino-4-[2-(dimetilmino) etoxi] benzoato 1NMR (400 MHz) , δ (ppm, DMSO-d6): 1,51 (s, 9H) 2,21 (s, 6H) 2,61 (t, J=5,79 Hz, 2H) 4,00 (t, J=5,79 Hz, 2H) 6,11 (dd, J=8,96, 2,50 Hz, 1H) 6,25 (d, J=2,56 Hz, 1H) 6,60 (s, 2H) 7,56 (d, J=8,90 Hz, 1H) terc-butil 2-amino-4-{ [ (3S) -l-metilpirrolidina-3-il] oxi}benzoato ESI ( + ) MS: m/z 293 (MH+) . Preparação de terc-butil 4-{[(2S)-1-metilpirrolidina- 2-il)metoxi}-2-(tetrahidro-2H-pirano-4-ilamino) Tert-butil- 2-amino-4-{[(2S)-l-metilpirrolidina-2-il] metoxi}benzoato) (400 mg, 1,3 mmol) foi dissolvido em 20 ml de DCM em atmosfera de argônio. Tetrahidro-4H-pirano- 4-one (0,19 mL, 2,05 mmol), TEA (0,29 mL, 3,69 mmol) e Me4BH(OAc) 3, (540 mg, 2,05 mmol) foram adicionados. A suspensão resultante foi agitada durante a noite em temperatura ambiente, em seguida, resfriada com 15 ml de NaHCCb 10% e extraídas por duas vezes com 20 ml de DCM. As camadas orgânicas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas para produzir um óleo amarelo (448 mg, 1,15 mmol, 88%) que foi utilizado na etapa seguinte sem qualquer purificação adicional. ESI( + ) MS: m/z 391 (MH+) . Operando de modo análogo, os seguintes compostos foram obtidos: terc-butil 4- [1 (metilpiperidina-4-il) oxi] -2- (tetrahidro-2H-pirano-4-ilamino)benzoato ESI(+) MS: m/z 391 (MH+) . terc-butil 4-[2-(dimetilmino)etoxi]-2-(tetrahidro-2H- pirano-4-ilamino) benzoato ESI( + ) MS: m/z 365 (MH+) . terc-butil 4-{[(3S)-l-metilpirrolidina-3-il]oxi}-2- (tetrahidro-2H-pirano-4-ilamino) benzoato ESI(+) MS: m/z 377 (MH+) . metilpirrolidina-2-il] metoxi} -2- [ tetrahidro- 2H-pirano-4-il (triflúor-acetil) amino]benzoato Terc-butil 4-{[(2S)-l-metilpirrolidina-2-il]metoxi}2- (tetrahidro-2H-pirano-4-ilamino) benzoato (448 mg, 1,15 mmol) foi dissolvido em 20 ml de DCM. TEA (0,18 ml, 1,3 mmol) e TFAA (0,27 ml, 1,7 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas e resfriada com 15 ml de NaHCCb 10%. A mistura resultante foi extraída duas vezes com 20 ml de DCM, secada sobre NajSO^, filtrada e concentrada sob vácuo. O produto bruto foi submetido à purificação cromatográfica de sílica gel (DCM/MeOH 95:5) para produzir um óleo amarelo (481mg, 1 mmo1,87%).
1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6): 1,00 (qd, J=12,25, 4,82 Hz, 1H) 1,47 (s, 9H) 1,51-1,64 (m, 1H) 1,98 (d, J=12,68 Hz, 2H) 3,83 (ddd, J=31,46, 11,34, 4,02 Hz, 2H) 4,51 (tt, J=ll,95, 3,90 Hz, 1H) 7,02 (br. s., 1H) 7,21 (d, J=6,95 Hz, 1H) 7,95 (d, J=8,78 Hz, 1H) Operando de modo análogo, os seguintes compostos foram obtidos: terc-butil 4-[1(metilpiperidina-4-il)oxi]-2- [tetrahidro-2H-pirano-4-il(trifluoracetil)amino]benzoato ESI ( + ) MS: m/z 487 (MH+) . terc-butil 4-[2-(dimetilmino)etoxi]-2-[tetrahidro-2H- piran-4-il(triflúor-acetil)amino] benzoato ESI(+) MS: m/z 461 (MH+) . terc-butil 4-{ [ (3S)-l-metilpirrolidina-3-il]oxi}-2- [tetrahidro-2H-pirano-4-il(trifluoacetil)amino] benzoato ESI(+) MS: m/z 473 (MH+) . 5 Preparação de 4-{[(2S)-l-metilpirrolidina-2-il] metoxi}-2-[tetrahidro-2H-pirano-4-il(triflúor-acetil)amino] ácido benzóico trifluoroacetato Terc-butil 4-{[(2S)-1-metilpirrolidina-2-il]metoxi}- 2-[tetrahidro-2H-pirano-4-il(triflúor-acetil)amino]benzoato 10 (480 mg, 1 mmol) foi dissolvido em 20 ml de DCM. Anidro 4M de HC1 em dioxano foi adicionado (2,5 mL, 10 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 5 dias depois que a análise HPLC mostrou a formação do produto desejado, mas com quase 30% do subproduto 15 detriflúor-acetilatado. Os solventes foram removidos sob vácuo e o pó amarelo resultante foi suspenso em 15 ml de DCM e TFAA (0,28 ml de 2 mmol) foram adicionados. 0 sólido imediatamente dissolvido e a mistura foi agitada por 2 horas depois que a análise HPLC mostrou o desaparecimento 20 por completo do produto. Os solventes evaporaram até secar para produzir um sólido amarelo escuro que foi usado na próxima etapa de síntese, sem purificação adicional. ESI( + ) MS: m/z 431 (MH+) . Operando de modo análogo, os seguintes compostos 25 foram obtidos: terc-butil 4-[1-(metilpiperidina-4-il)oxi]-2- [tetrahidro-2H-pirano-4-il (triflúor-acetil) amino] ácido benzóico trifluoroacetato ESI( + ) MS: m/z 431 (MH4). terc-butil 4-[2-(dimetilmino)etoxi]-2-[tetrahidro-2H- pirano-4-il(triflúor-acetil) amino] ácido benzóico trifluoroacetato ESI(+) MS: m/z 405 (MH+) . terc-butil 4-{[(3S)-l-metilpirrolidina-3-il]oxi}-2- [tetrahidro-2H-pirano-4-il(triflúor-acetil) amino] ácido benzóico trifluoroacetato ESI( + ) MS: m/z 417 (MH+) . Etapa i' Preparação de N-[5-(3,5-difluorobenzil)-lH-indazol-3- il]-4-{[(2S)-l-metilpirrolidina-2-il]metoxi)-2-(tetrahidro- 2H-pirano-4-ilamino) benzamida [(IA), R1=R2=R3=H, R= 3,5- difluorofenil, Ar=4-{[(2S)-l-metilpirrolidina-2-il]metoxi}- 2-(tetrahidro-2H-pirano-4-ilamino)-fenil] cpd. 94
Figure img0108
4-{[(2S)-l-metilpirrolidina-2-il]metoxi}-2- benzóico trifluoroacetato (1 mmol, 531 mg) foi dissolvido em DCM e duas gotas de DMF anidro sob atmosfera de nitrogênio. Cloreto de oxalil (0,17 ml de 2 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. Os solventes foram evaporados até se obter um pó amarelo. O sólido foi eluido em THF sob uma atmosfera de argônio e arrefecido a -20°C. DIPEA (0,56 ml, 3,2 mmol) foi adicionado. 5-(3,5-Difluorobenzil)-lH-indazol-3-amina, dissolvido em 10 mL de THF seco, foi então adicionado gota a gota em 15*. A mistura de reação foi mantida a -20°C durante 6 horas, em seguida, deixou-se a temperatura elevar até a temperatura ambiente durante a noite. A reação foi resfriada com 15 mL de NaHCOj 5% e extraidas por duas vezes com AcOEt (15 ml) . Os solventes foram evaporados e o residuo foi eluido em 20 ml de metanol. TEA (10 mmol, 1,5 ml) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 65°C por 3h. Então, a reação foi resfriada à temperatura ambiente e os solventes removidos para produzir o produto bruto que foi purificated por meio de cromatografia flash de silica gel (AcOEt/MeOH/NHs Aq. 85:15:05) para produzir o composto titulo como um pó branco (258 mg, 0,45 mmol, 45%). 1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6) : 1,28-1,44 (m, 2.H) 1,94 (d, J=12,07 Hz, 2H) 3,44-3, 56 (m, 3H) 3,59-3,73 (m, 1H) 3, 77-3, 87 (m, 2H) 4,05 (s, 2H) 6,23 (dd, 1H) 6,28 (d, J=2,19 Hz, 1H) 6,92-7,06 (m, 3H) 7,27 (dd, J=8,66, 1,59 Hz, 1H) 7,42 (d, J=8,90 Hz, 1H) 7,50 (s, 1H) 7,88 (d, J=8,90 Hz, 1H) 8,27 (d, J=7,80 Hz, 1H) 10,24 (s, 1H) 12,68 (s, 1H) Operando de modo análogo, os seguintes compostos foram obtidos: N-[5-(3,5-difluorobenzil)-lH-indazol-3-il]-4-[(1- metilpiperidina-4-il)oxi]-2-(tetrahidro-2H-pirano-4- ilamino) benzamida [(IA), R1=R2=R3=H, R= 3,5-difluorofenil, Ar= 4-[(l-metilpiperidina-4-il)oxi]-2-(tetrahidro-2H- pirano-4-ilamino)-fenil] cpd. 95
Figure img0109
1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6): 1,36 (ddd, J=9,82, 3, 66, 3,48 Hz, 2H) 1,70 (m, 2H) 1,85-2,00 (m, 4H) 2,22-2,30 (m, 5H) 2,64-2,79 (m, 2H) 3,44-3,54 (m, 2H) 3,583,72 (m, 1H) 3,82 (dt, J=ll,65, 3,69 Hz, 2H) 4,05 (s, 2H) 4,51 ( br. S., 1H) 6,20-6,30 (m, 2H) 6,94-7,07 (m, 3H) 7,27 (dd, J=8,60, 1,52 Hz, 1H) 7,42 (d, J=8,54 Hz, 1H) 7,50 (d , J=2,32 Hz, 1H) 7,88 (d, J=9,51Hz, 1H) 8,22 (d, J=7,68 Hz, 1H) 10,24 (s, 1H) 12,68 (s, 1H) N—[5-(3,5-difluorobenzil)-lH-indazol-3-il]-4-[2- (dimetilamino)etoxi] -2- (tetrahidro-2H-piran-4- ilamino)benzamida [ (IA) , R1=R2=R3= H, R= 3,5-difluorofenil, Ar= 4- [2- (dimetilmino) ilamino)-fenil] cpd. 96
Figure img0110
1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6): 1,31-1,44 (m, 2H) 1,94 (d, J=10,73 Hz, 2H) 2,42 (br. s., 6H) 2,89 (br. s ., 2H) 3,49 (t, J=9,88 Hz, 2H) 3,60-3,73 (m, 1H) 3,78-3,88 (m, 2H) 4,05 (s, 2H) 4,19 (t, J=5,24 Hz, 2H) 6,25 ( dd, J=8,84, 2,38 Hz, 1H) 6,29 (d, J=2,32 Hz, 1H) 6,93-7,06 (m, 3H) 7,27 10 (dd, J=8,60, 1,52 Hz, 1H) 7,43 (d, J=8,78 Hz, 1H) 7,50 (s, 1H) 7,90 (d, J=8,78 Hz, 1H) 8,27 (d, J=7,44 Hz, 1H) 10,26 (s, 1H) 12,68 (s, 1H) N-[5-(3,5-difluorobenzil)-lH-indazol-3-il]-4-{[ (3S)- l-metilpirxolidina-3-il]oxi)-2-(tetrahidro-2H-piran-4- 15 ilamino)benzamida [ (IA) , R1=R2=R3= H, R= 3,5-difluorofenil, Ar= 4-{[(3S)-l-metilpirrolidina-3-il]oxi}-2- (tetrahidro- 2H-pirano-4-ilamino)-fenil] cpd. 97
Figure img0111
1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6): 1,29-1,44 (m, 2H) 1,75-1,86 (m, 1H) 1,93 (d, J=10,49 Hz, 2H) 2,32 (s, 4H) 2,44 (br. s., 1H) 2,65-2,78 (m, 2H) 2,79-2,88 (m, 1H) 3,44- 3,54 (m, 2H) 3,58-3,71 (m, 1H) 3,82 (d, J=l,58 Hz I , 2H) 4,05 (s, 2H) 4,96-5,01 (m, 1H) 6,15-6,19 (m, 1H) 6,19-6,20 (m, 1H) 6, 94-7,06 (m, 3H) 7,26 (dd, J=8,66, 1,59 Hz, 1H) 7,42 (d, J=8,54 Hz, 1H) 7,50 (d, J=l, 59 Hz, 1H) 7,87 (d, J=8,90 Hz, 1H) 8,23 (d, J=7,68 Hz, 1H) 10,24 (s, 1H) 12,67 (s, 1H).
Exemplo 9
Etapa u Preparação de N-[5-(3,5-Difluorobenzil)-1-tritil-lH- indazol-3-il]-2-flúor-5-formil-benzamida 2-flúor-5-formil-ácido benzóico (368 mg, 2,187 mmol) em tolueno (22 mL) foi tratado com cloreto de tionilo (1,59 mL, 21,87 mmol) e agitado sob temperatura de refluxo por 4 horas. Os compostos voláteis foram evaporados, o residue foi retirado com tolueno (4 mL) e evaporado até secar ficando um sólido branco que foi dissolvido em THF seco (5 mL) e adicionado em gotas a uma solução de 5-(3,5- difluorobenzil)-l-tritil-lH-indazol-3-ilamina (843 mg, 1,68 mmol) e DIPEA (0,88 mL, 5,04 mmol) em THF (10 mL), resfriada a 4 °C. A reação foi gradualmente levada à temperatura ambiente. Depois de uma noite, os voláteis se evaporaram. O óleo bruto foi dissolvido em DCM (150 mL) e lavados com NaHCCh aquoso (100 mL) , em seguida com água e, finalmente, com salmoura. Após a secagem com sulfato de sódio, a evaporação e purificação sobre silica gel (eluente: DCM) 868 mg do composto titulo proporcionou um sólido branco com 79% de rendimento foi obtido. 1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6): 3,98 (s, 2H) 6,34 (d, J=8,66 Hz, 1H) 6, 89-7, 09 (m, 3H) 7,22-7,34 (m, 15H) 7,53-7,64 (m, 1H) 7,66 (s, 1H) 8,14 (br. s., 1H) 8,32 (d, J=4,51Hz, 1H) 10,05 (s, 1H) 11,08 (br. s., 1H) Etapa i" Preparação de N-[5-(3,5-Difluorobenzil)-lH-indazol-3- il]-2-flúor-5-formil-benzamida N-[5-(3,5-Difluorobenzil)-1-tritil-lH-indazol-3-il]- 2-flúor-5-formil-benzamida (740 mg, 1,137 mmol) em dioxano seco (25 mL) foi tratado com 4N de HClem dioxano (2,8 mL) . A reação foi agitada à temperatura ambiente por dois dias. Os componentes voláteis foram evaporados à secura e o residue foi retirado com Et2O (10 mL) , agitado por 1 hora, filtrado por sucção, lavado com Et2O (10 mL) , secado a 50°C sob vácuo para dar 358 mg do composto titulo como um sólido branco em 77% de rendimento. 1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6) : 4,08 (s, 2H) 6,88-7,09 (m, 3H) 7,22-7,31 (m, 1H) 7,45 (d, J=8,41Hz, 1H) 7,62 (t, J=9,57 Hz, 1H) 7,71 (s, 1H) 8,12-8,19 (m, 1H) 8,35 (d, J=5,61Hz, 1H) 10,08 (s, 1H) 10,92 (s, 1H) 12,80 (br. S., 1H) Preparação de N-[5-(3,5-Difluorobenzil)-lH-indazol-3- il]-2-flúor-5-(4-metil-piperazina-l-ilmetil)-benzamida [ (IA) , Rl= R2= R3= H, R= 3,5-difluorofenil, Ar= 2-flúor-5- (4-metil-piperazina-l-il-metil) fenil] cpd. 120
Figure img0112
N- [5-(3,5-Difluorobenzil)-lH-indazol-3-il]-2-flúor-5- formil-benzamida (150 mg, 0,367 mmol) em THF (4 mL) , sob uma atmosfera de nitrogênio, em temperatura ambiente foi tratado com N-metilpiperazina ((0,039 ml, 0,367 mmol) e depois com ácido acético (0,024 ml, 0,422 mmol). Após 0,5 hora foi adicionado triacetoxiborohidreto de sódio e a reação foi agitada durante a noite. EtOAc (25 mL) e água (25 mL) foram adicionados, o pH foi ajustado para 11 com NH4OH concentrado. A camada orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraida com EtOAc, duas vezes (2x10 mL) . Os extratos orgânicos combinados foram secos com sulfato de sódio, evaporados até secar e purificados sobre sílica gel (eluente: DCM: 7N NH3 em MeOH 96:4) proporcionando 177 mg do composto título.
1H-NMR (400 MHz), δ ( ppm, DMSO-d6): 2,18 (br. s., 3H) 2,30-2,46 (m, 8H) 3,51 (br. s., 2H) 4,07 (s, 2H) 6,92- 7,00 (m, 2H) 6, 99-7,06 (m, 1H) 7,28 (s, 1H) 7,28-7,35 (m, 1H) 7,44 (d, J=8,53 Hz, 1H) 7,47-7,54 (m, 1H) 7,65 (br. s., 1H) 7,67 (br. s., 1H) 10,66 (br. s., 1H) 12,75 (br. s., 1H) Operando de modo análogo, os seguintes compostos foram obtidos: N-[5-(3,5-difluorobenzil)-lH-indazol-3-il]-2-flúor-5- { [ (2S) -2- (pirrolidina-l-ilmetil)pirrolidina-l-il]metil} benzamida [ (IA) , R1=R2=R3=H, R=3,5- difluorofenil, Ar=2- flúor-5-{[(2S)-2-(pirrolidina-l-ilmetil)pirrolidina-l- il] me til} -fenil] cpd. 121
Figure img0113
1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6): 1,67 (m, 6H) 1,92 (m, 1H) 2,14 (m, 1H) 2,63 (m, 2H) 2,82 (m, 1H) 3,23-3,37 (m, 2H) 4,07 (s, 2H) 4,17 (d, J=14,26 Hz, 1H) 6,93-6,99 (m, 2H) 6,99-7,07 (m, 1H) 7,25-7,28 (m, 1H) 7,28-7,33 (m, 1H) 7,44 (d, J=8,65 Hz, 1H) 7,50 (br. s., 1H) 7,66 (br. s., 2H) 10,64 (br. s., 1H) 12,75 (br. s., 1H) N-[5-(3,5-difluorobenzil)-lH-indazol-3-il]-2-flúor-5- (morfolina-4-ilmetil)benzamida [ (IA) , R1=R2=R3=H, R=3,5- difluorofenil, Ar= 2-flúor-5-(morfolina-4-ilmetil)-fenil] cpd. 122
Figure img0114
1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6): 2,40 (br. s., 4H) 3,52 (br. s., 2H) 3,60 (br. s., 4H) 4,07 (s, 2H) 6,94-6,99 (m, 2H) 6,99-7,07 (m, 1H) 7,27 (d, J=8,65 Hz, 1H) 7,33 (d, J=8,53 Hz, 1H) 7,44 (d, J=8,53 Hz, 1H) 7,53 (br. s., 1H) 7,67 (br. s., 2H) 10,67 (br. s., 1H) 12,75 (br. s., 1H).
Exemplo 10 Preparação de N-[5-(3,5-Difluorobenzil)-1-tritil-lH- indazol-3-il]-4-flúor-ácido isoftálico N-[5-(3,5-Difluorobenzil)-l-tritil-lH-indazol-3-il]- 2-flúor-5-formil-benzamida (88 mg, 0,135mmol) in tertbutanol (1,8 mL) em temperatura ambiente foi tratado primeiro com 2-metil-2-buteno (0,079 ml, 1,082 mmol) e depois com clorito de sódio (37 mg, 0,405 mmol) e dihidrogenfosfato de sódio em água (0,8 mL) gota a gota. A reação foi agitada durante a noite, EtOAc foi então adicionado (30 mL) e lavado com água (25 mL) . A camada aquosa foi extraida com EtOAc, duas vezes (2x10 RNL) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água salgada, evaporada até secar para dar 106 mg do composto titulo que foi utilizado na etapa seguinte sem a necessidade de purificação suplementar. 1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6) : 3,98 (s, 2H) 6,33 (d, J=8,53 Hz, 1H) 6,78 (br. s., 1H) 6, 90-7,07 (m, 3H) 7,20-7,35 (m, 15H) 7,43-7,54 (m, 1H) 7,65 (br. s., 1H) 8,13 (br. s., 1H) 8,29 (d, J=3, 66 Hz, 1H) 11,01 (s, 1H) 13,12 (br. s., 1H) Preparação de N-[5-(3,5-Difluorobenzil)-1-tritil-lH- indazol-3-il]-2-flúor-5-((S)-2-pirrolidina-l-il-metil- pirrolidina-l-carbonil)-N-benzamida N-[5-(3,5-Difluorobenzil)-1-tritil-lH-indazol-3-il]- 4-flúor-ácido isoftálico (93 mg, 0,139 mmol) em diclorometano (1,4 RNL) foi tratado com 1- hidroxibenzotriazole (25 mg, 0,181 mmol), EDCI (35 mg, 0,181 mmol) e (S)—(+)— 1-(2-pirrolidinilmetil) pirrolidina (0,03 mL, 0,1813 mmol) . Após 1 hora a reação foi diluída com DCM (25 mL) e lavada com NaHCCb aquosa (5 mL) , água (5 mL) e finalmente com salmoura. Após a secagem com sulfato de sódio, a evaporação e a purificação do solvente sobre sílica gel (eluente: DCM, 7N NH3 em MeOH 95:5) 92 mg do composto título foi obtido em 85% de rendimento ao longo de duas etapas.
1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6): 3,97 (s, 2H) 4,26 (br. s., 1H) 6,33 (d, J=8,41Hz, 1H) 6, 86-7,09 (m, 4H ) 7,15-7,35 (m, 15H) 7,38-7,46 (m, 1H) 7,63 (s, 1H) 7,68 (br. s., 1H) 7,82 (br. s., 1H) 10,96 (br. s., 1H)
Etapa i" N-[5-(3,5-difluorobenzil)-lH-indazol-3-il]-2-flúor-5- ((S)-2-pirrolidina-l-ilmetil-pirrolidina-l-carbonil)- benzamida [ (IA) , Rl= R2= R3= H, R= 3,5-difluorofenil, Ar= 2-flúor-5-((S)-2-pirrolidina-l-il-metil-pirrolidina-l- 5 carbonil) fenil] cpd. 123
Figure img0115
N-[5-(3,5-Difluorobenzil)-l-tritil-lH-indazol-3-il]- 2-flúor-5-((S)-2-pirrolidina-l-ilmetil-pirrolidina-1- carbonil)-benzamida (90 mg, 0,112 mmol) em DCM (1 mL) foi 10 tratada com TFA (0,17 mL, 2,24 mmol). Depois de duas horas em temperatura ambiente, o DCM foi adicionado (25 mL) e a fase orgânica foi lavada com NaHCOa aquosa, a água e a salmoura. Secagem com sulfato de sódio, evaporação e purificação do óleo sobre silica gel (eluente: DCM, MeOH, 15 7N NH3 em MeOH 9:1: 0,1) rendendo 42 mg do composto titulo. 1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6): 4,07 (s, 2H) 4,29 (br. s., 1H) 6,93-6,99 (m, 2H) 6,99-7,06 (m, 1H) 7,27 ( dd, J=8,53, 1, 34 Hz, 1H) 7,42 (br. s., 1H) 7,65-7,74 (m, 2H) 7,85 (br. s., 1H) 10,80 (br. s., 1H) 12,77 (br. s., 1H).
Exemplo 11
Etapa i 1 Preparação de metil 4-{[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-il]carbamoil}-3-nitrobenzoato 4-(metoxicarbonil)-2-ácido nitrobenzóico (4,8 g, 21,3 mmol) e cloreto de tionilo (15,5 ml), foram agitados em THF seco (130 mL) com 70°C por 2 horas. Os voláteis foram evaporados e o residue dissolvido em piridina seca (100 mL) 5 a 0°C. Uma solução de 5-(3,5-difluorobenzil)-lH-indazole-3- ilamina (4,6 mg, 17,76 mmol) em piridina seca (10 mL) foi adicionada à mistura de reação resfriada. A temperatura alcançou a temperatura ambiente durante a noite. A reação foi resfriada com a solução saturada de NaHCO3 e extraida 10 com acetato de etila. As fases orgânicas coletadas foram secas sobre Na2SC>4, filtrada e evaporada a seco. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (DCM/EtOH/7N NH3 em MeOH = 95/5/0,5) proporcionando 5,4 g (rendimento de 65%) do composto título. 15 1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6) : 3,97 (s, 3H) 4,08 (s, 2H) 6, 89-7,00 (m, 2H) 6, 99-7,07 (m, 1H) 7,29 (dd, J=8,66, 1,46 Hz, 1H) 7,45 (d, J=8,66 Hz, 1H) 7,76 (s, 1H) 8,01 (d, J=7,93 Hz, 1H) 8,40 (dd, J=7,93, 1,59 Hz, 1H) 8,58 (d, J=l,46 Hz, 1H) 11,22 (s, 1H) 12,81 (s, 1H) 20 Operando de modo análogo, o seguinte composto foi obtido: metil 4-{[5-(3,5-difluorobenzil)-lH-indazol-3-il] carbamoíl)benzoato ESI ( + ) MS: m/z 422 (MH+) . 25 Preparação de 4-{[5-(3,5-difluorobenzil)-IH-indazol- 3-il] carbamoil}-3-nitrobenzóico Metil 4-{[5-(3,5-difluorobenzil)-lH-indazol-3- il]carbamoil}-3-nitrobenzoato (5,4 g, 11,6 mmol) foi dissolvido em THF (78 mL) e água (52 mL) e tratados em temperatura ambiente com hidrato de LiOH (730 mg) por 24 horas. THF foi evaporado e a fase aquosa resultante foi tratada com 5% de KHSO4 em solução aquosa (100 mL) . O precipitado assim obtido foi filtrado e seco a 60°C sob vácuo, proporcionando o composto titulo sem qualquer purificação adicional. 1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6) : 4,08 (s, 2H) 6,92-7,00 (m, 2H) 7,00-7,07 (m, 1H) 7,27 (dd, J=8,59, 1,40 Hz, 1H) 7,44 (d, J=8,65 Hz, 1H) 7,76 (s, 1H) 7,85 (d, J=7,68 Hz, 1H) 8,30 (dd, J=7,74, 1,28 Hz, 1H) 8,50 (d, J=l,22 Hz, 1H) 11,08 (s, 1H) 12,77 (s, 1H) . Operando de modo análogo, o seguinte composto foi obtido: 4-{[5-(3,5-difluorobenzil)-lH-indazol-3-il]carbamoil} ácido benzóico ESI(+) MS: m/z 408 (MH+) . Preparação de N-[5-(3,5-Difluorobenzil)-lH-indazol-3- il]-4-(4-metil-piperazina-l-carbonil)-2-nitro-benzamida 4-{[5-(3,5difluorobenzil)-1H indazol-3-il]carbamoil}- 3- ácido nitrobenzóico (500 mg, 1,11 mmol) em DMF (10 mL) foi tratado com 1-hidroxibenzotriazola (195 mg, 1,44 mmol) EDCI (276 mg, 1,44 mmol) e 1-metilpiperazina (0,16 mL, 1,44 mmol) . A reação foi deixada à temperatura ambiente durante a noite. Os voláteis foram removidos por evaporação, o resíduo foi adicionado em gotas, a água gelada (25 mL) sob agitação. Um sólido amarelo foi obtido, e que foi extraído com diclorometano (2x25 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio e evaporadas deixando 590 mg do composto título que foram utilizadas na etapa seguinte sem nenhuma purificação suplementar. 1H-NMR (400 MHz) , δ (ppm, DMSO-d6): 2,23 (s, 3H) 2,34 (m, 2H) 2,45 (m, 2H) 3,39 (m, 2H) 3,67 (m, 2H) 4,08 (s, 2H) 6,93-6,99 (m, 2H) 6,99-7,07 (m, 1H) 7,28 (dd, J=8,59, 1,40 Hz, 1H) 7,45 (d, J=8,53 Hz, 1H) 7,74 (s, 1H) 7,87-7,90 (m, 1H) 7,90-7,93 (m, 1H) 8,15 (d, J=O,85 Hz, 1H) 11,10 (s, 1H) 12,78 (s, 1H) Operando de forma analóga, os seguintes compostos foram obtidos: N-[5- (3,5-difluorobenzil)-lH-indazol-3-il]-4-{[(2R)- 2-(pirrolidina-l-ilmetil)pirrolidina-l-il]carbonil} benzamida [(IA), R1=R2=R3=H, R=3,5- difluorofenil, Ar=4- {[(2R)-2-(pirrolidina-l-ilmetil)pirrolidina-l-il]carbonil}- fenil] cpd. 124
Figure img0116
1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6): 4,06 (s, 2H) 4,30 (br. s., 1H) 6,94-7,00 (m, 2H) 6,99-7,06 (m, 1H) 7,27 (dd, J=8,66, 1,59 Hz, 1H) 7,44 (d, J=8,54 Hz, 1H) 7,61 (d, 2H) 5 7,63 (s, 1H) 8,11 (d, J=8,29 Hz, 2H) 10,81 (s, 1H) 12,77 (s, 1H) N-[5-(3,5-difluorobenzil)-lH-indazol-3-il]-4-{[(2S)- 2- (pirrolidina-l-ilmetil)pirrolidina-l-il] carbonil] benzamida [ (IA) , R1=R2=R3=H, R=3,5- difluorofenil, Ar=4- 10 {[(2S)-2-(pirrolidina-l-ilmetil)pirrolidina-l-il]carbonil]- fenil] cpd. 125
Figure img0117
1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6): 4,06 (s, 2H) 4,30 15 (br. s., 1H) 6,94-7,00 (m, 2H) 6, 99-7,06 (m, 1H) 7,27 (dd, J=8,60, 1,52 Hz, 1H) 7,44 (d, J=8,90 Hz, 1H) 7,59-7,65 (m, 3H) 8,11 (d, J=8,17 Hz, 2H) 10,81 (s, 1H) 12,77 (s, 1H) N-[5-(3,5-difluorobenzil)-lH-indazol-3-il]-4-{[4- (pirrolidina-l-il)piperidina-l-il]carbonil}benzamida [(IA) Z R1=R2=R3=H, R=3,5-difluorofenil, Ar=4-{[4-(pirrolidina-l- il) piperidina-l-il] carbonil } -fenil] cpd. 126
Figure img0118
1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6): 1,41 (m, 2H) 1,70 (m, 4H) 1,94 (m, 2H) 2,33 (m, 1H) 2,53 (m, 4H) 3,06 (m, 2H) 3,52 (m, 1H) 4,06 (s, 2H) 4,30 m, 1H) 6, 94-7,00 (m, 2H) 7,00-7,05 (m, 1H) 7,27 (dd, J=8,66, 1,59 Hz, 1H) 7,42-7,46 (m, 1H) 7,54 (d, J=8,29 Hz, 2H) 7,62 (s, 1H) 8,12 (d, J=8,17 Hz, 2H) 10,81 (s, 1H) 12,77 (s, 1H).
Exemplo 12 Preparação da 2-nitro- ácido tereftálico 1-te.rc-but.il éster 4-metil éster Comercialmente disponível 2-nitro-ácido tereftálico 4-metil éster (4,84 g, 21,49 mmol) em DCM (54 mL) foi tratado com terc-butanol (4,05 mL, 42,99 mmol), di-terc- butíl dicarbonato (12,19 g, 55, 87 g) e MSPA (0,79 g, 6,45 mmol) . Após 4 dias em temperatura ambiente, a reação foi diluída com DCM (100 ml), lavado com IN HC1 (100 mL) , NaHCO3 aquosa e, finalmente, com água. Após a secagem com sulfato de sódio e a evaporação dos voláteis, o composto título foi obtido como um óleo castanho em mais do que o rendimento quantitativo (6,51 g) . O óleo foi utilizado na etapa seguinte sem nenhuma purificação suplementar. ESI(+) MS: m/z 282 (MH+) . Preparação de 2-nitro-ácido tereftálico 1-terc-butil éster 2-Nitro-ácido tereftálico 1-terc-butil éster 4-metil éster (21,49 mmol) foi dissolvido em THF (143 mL) e tratados com hidróxido de litio monohidratado (1,35 g, 32,24 mmol) em água (97 mL) . A reação foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas, em seguida, parcialmente evaporada, arrefecida com um gelo/banho de água e tratada com IN de HC1 em gotas (35 mL). A precipitação de um sólido ocorreu. A mistura foi então extraída com DCM (150 mL e 2X50 mL) . A fase aquosa foi também tratada com HC1 (10 mL) e extraída com DCM (2x50 mL) . As camadas orgânicas foram combinadas em seguida, lavadas com água e, finalmente, com salmoura. Após a secagem com sulfato de sódio e a evaporação, 5,34 g do composto título foram obtidos como um sólido avermelhado em 93% de rendimento total.
1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6): 1,53 (s, 9H) 7,93 (d, J=7,92 Hz, 1H) 8,31 (dd,) 8,42 J=7,92, 1,58 Hz, 1H (d, J=l,34 Hz, 1H) 13,78 (s, 1H) Preparação de 2-Nitro-4-(piperidina-l-carbonil)-ácido benzóico terc-butil 2-Nitro-ácido tereftálico 1-terc-butil (500 mg, 1,88 mmol) em DCM (18 mL) , foi tratado com 1- hidroxibenzotriazola (0,39 g, 2,43 mmol), EDCI (0,47 g, 2,43 mmol) e piperidina (0,24 mL, 2,43 mmol). Após 3 horas a reação foi diluida com DCM (50 mL) e lavada com NaHCCb aquoso (30 mL) , água (30 mL) e finalmente com salmoura. Após a secagem com sulfato de sódio e a evaporação do solvente, o composto o titulo foi obtido como um óleo incolor em redimento quantitativo. O bruto foi utilizado na reação seguinte, sem qualquer purificação adicional.
1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6): 1,45 (br. s., 6H) 1,51 (s, 9H) 3,19-3,27 (m, 2H) 3,59 (br. s., 2H) 7,76-7,81 (m, 1H) 7,85-7,89 (m, 1H) 8,01 (d, J=l,22 Hz, 1H) Operando de forma análoga ao descrito acima, os seguintes compostos foram obtidos: terc-butil 4-[(2-metoxietilico)(metil)carbamoil]-2- nitrobenzoato 1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6): mistura de rotâmeros 1,52 (s, 9 H) 7,77-7,83 (m, 1H) 7,84-7,91 (m, 1H) 8,03 (d, J=0,61Hz, 1H) terc-butil 2-nitro-4-(pirrolidina-l-ilcarbonil) benzoato
1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6): 1,52 (s, 9H) 1,78-1,94 (m, 4H) 3,37-3,43 (m, 2H) 3,49 (t, J=6,70 Hz, 2H) 7,84-7,90 (m, 1H) 7,91-7,96 (m, 1H) 8,12 (d, J=l,34 Hz, 1H) te.rt-but.il 4- (azetidin-l-ilcarbonil) -2-nitrobenzoato 1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6): 1,52 (s, 9H) 2,29 (dt, J=15,51, 7,79 Hz, 2H) 4,06-4,12 (m, 2H) 4,31-4,38 (m, 2H) 7,88 (d, J~7,92 Hz, 1H) 8,01 (dd, J=7,92, 1,58 Hz, 1H) 8,16 (d, J=l,34 Hz, 1H) terc-butil 4-(morfolina-4-ilcarbonil)-2-nitrobenzoato ESI( + ) MS: m/z 337 (MH+) . Preparação de 2-nitro-4-piperidina-l-il-metil- cloridrato de ácido benzóioo 2-Nitro-4-(piperidina-l-carbonil)-ácido benzóico terc-butil éster (1,87 mmol) foi dissolvido em THF seco e adicionado em gotas para 3,7 mL de complexo de tetrahidrofurano borano, solução 1,0 M, à temperatura ambiente, em atmosfera de azoto, sob agitação. A reação foi então refluída por seis horas, resfriada a temperatura ambiente e tratada cuidadosamente com 2N de HCL (10 mL) . Após ter sido agitada durante 15 minutos, K2CO3 sólido foi adicionado em porções (1,75 g). A mistura foi extraída com acetato de etila (3x25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio e evaporadas deixando um óleo que por análise HPLC-MS resultou uma mistura de 4:6 da amina terciária e o complexo de borano correspondente. A mistura foi dissolvida em DCM (1 mL) e tratada com 4N de HClem dioxano (7 ml) . Depois de 4 dias em temperatura ambiente, um produto embraquecido foi formado, que foi filtrado, lavado com dioxano (5 mL) e secado a 50°C sob vácuo. 0,40 g do composto titulo foi obtido em 70% de rendimento total.
1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6): 1,37-1,80 (m, 5H) 2,90 (br. s., 4H) 4,42 (s, 2H) 7,92-7,99 (m, 2H) 8,24 (d, J=0,85 Hz, 1H) 9,99 (br. s., 1H) 4-{[(2-metoxietil) (metil) amino]metil}-2-ácido nitrobenzóico hidrocloridrico ESI(+) MS: m/z 269 (MH+) . 2-nitro-4-(pirrolidina-l-ilmetil) ácido benzóico hidrocloridrico ESI(+) MS: m/z 251 (MH+) . 4-(morfolina-4-ilmetil)-2- ácido nitrobenzóico hidrocloridrico
1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6): 2,3 9 (t, J=4,51Hz, 4H) 3,59 (t, J=4,63 Hz, 4H) 3,62 (s, 2H) 7,72 (dd, J=7,87, 1,28 Hz, 1H) 7,82 (d, J=7,80 Hz, 1H) 7,87 (d, J=0,98 Hz, 1H) 4-(azetidin-l-ilmetil)-2- ácido nitrobenzóico hidrocloridrico ESI(+) MS: m/z 237 (MH+) .
Etapa i 1 Preparação de N-{5-(3,5-difluorobenzil)-lH-indazol-3- il]-2-nitro-4-(piperidina-l-il-metil)benzamida 2-Nitro-4-piperidina-l-il-metil-cloridrato de ácido benzóico (440 mg, 1,46 mmol) foi tratado com cloreto de tionilo (5 mL) e sofreu refluxo durante 1 hora. O excesso de reagente foi removido por evaporação seguido da evaporação do tolueno (2x5 mL). O sólido foi posteriormente deixado sob vácuo. O ácido cloridrico foi tratado com piridina seca (7 ml), resfriado a 4°C e adicionado com 5- (3,5-difluorobenzil)-lH-indazol-3-ilamina (315 mg, 1,22 mmol) em piridina seca (3 mL) , sob uma atmosfera de nitrogênio, sob agitação. Depois de ser agitado durante algumas horas a reação foi deixada a 0°C durante a noite. EtOAc (50 mL) e água (50 mL) foram adicionados, o pH foi ajustado para 9 com NH4OH concentrado. A camada orgânica foi separada, seca com sulfato de sódio, evaporada até secar e purificada sobre silica gel (DCM: MeOH 95:5) proporcionando 266 mg do composto titulo em 43% de rendimento. 1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6): 1,54 (br. s., 6H) 2,39 (br. s., 4H) 3,61 (s, 2H) 4,07 (s, 2H) 6,92-6,99 (m, 2H) 6,99-7,06 (m, 1H) 7,26-7,29 (m, 1H) 7,44 (d, J=8,53 Hz, 1H) 7,73 (s, 1H) 7,79 (s, 2H) 8,04 (s, 1H) 11,01 (s, 1H) 12,75 (s, 1H) Operando de modo analógo ao descrito acima, os seguintes compostos foram obtidos: N-[5-(3,5-difluorobenzil)-lH-indazol-3-il]-4-{[(2- metoxietil)(metil)amino]metil}-2-nitrobenzamida 1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6): 2,24 (s, 3H) 2,60 (t, J=5,67 Hz, 2H) 3,26 (s, 3H) 3,50 (t, J=5,73 Hz, 2H) 3,70 (s, 2H) 4,07 (s, 2H) 6,96 (d, J=6,70 Hz, 2H) 6,99 - 7,07 (m, 1H) 7,24-7,30 (m, 1H) 7,44 (d, J=8,53 Hz, 1H) 7,73 (s, 1H) 7,80 (s, 2H) 8,07 (s, 1H) 11,02 (s, 1H) 12,75 (s, 1H) N-[5-(3,5-difluorobenzil)-lH-indazol-3-il]-2-nitro-4- (pirrolidina-l-ilmetil)benzamida 1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6): 1,75 (br. s., 4H) 2,46-2,56 (m, 4H) 3,77 (br. s., 2H) 4,07 (s, 2H) 6,96 (d, J=6,58 Hz, 2H) 6,99-7,06 (m, 1H) 7,25-7,30 (m, 1H) 7,44 (d, J=8,54 Hz, 1H) 7,73 (s, 1H) 7,80 (s, 2H) 8,05 (s, 1H) 11,02 (s, 1H) 12,75 (s,lH) N-[5-(3,5-difluorobenzil)-lH-indazol-3-il]-4- (morfolina-4-ilmetil)-2-nitrobenzamida 1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6): 2,40-2,46 (m, 4H) 3, 60-3, 65 (m, 4H) 3,66 (s, 2H) 4,07 (s, 2H) 6, 90-6,99 (m, 2H) 6,99-7,07 (m, 1H) 7,24-7,29 (m, 1H) 7,44 (d, J=8,54 Hz, 1H) 7,73 (s, 1H) 7,81 (s, 2H) 8,07 (s, 1H) 11,02 (s, 1H) 12,75 (s, 1H) 4-(azetidin-l-ilmetil)-N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-il]-2- nitrobenzamida ESI ( + ) MS: m/z 478 (MH+) . Conversão 4 Preparação de 2-Amino-N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-il]-4-piperidina-l-ilmetil benzamida N-[5-(3,5-Difluorobenzil)-lH-ihdazol-3-il]-2-nitro-4- piperidina-l-ilmetil-benzamida (255 mg, 0.505 mmol) foi suspenso em DCM (7 mL) e tratado com nBu4NCl (95 mg, 0,343 mmol). Na2S2θ4 (659 mg, 3,029 mmol) em água (3,4 mL) foi adicionado gota a gota, sob agitação. Após 2 horas, os voláteis foram removidos por evaporação, um sólido foi filtrado a partir da fase aquosa e seco sob vácuo. 0 sólido foi tratado com 4N de HC1 em dioxano (12 mL) e, em seguida, o solvente foi removido por evaporação. O sólido foi dissolvido em DCM (100 ml) , lavado com K2CO3 aquoso e em seguida, com salmoura. Após a secagem com sulfato de sódio e a remoção do solvente, 248 mg do composto titulo foram obtidos em mais do que o rendimento quantitativo. O óleo foi utilizado na etapa seguinte sem nenhuma purificação suplementar. ESI(+) MS; m/z 476 (MH+) . Operando de modo análogo ao descrito acima, os seguintes compostos foram obtidos: 2-Amino-N-[5-(3,5-difluorobenzil)-lH-indazol-3-il]-4- {[(2- metoxietil)(metil)amino]metil)-benzamida ESI ( + ) MS: m/z 480 (MH+) . 2-Amino-N-[5-(3,5-difluorobenzil)-lH-indazol-3-il]-4- (pirrolidina-l-ilmetil)benzamida ESI(+) MS: m/z 462 (MH+) . 2-Amino-N-[5-(3,5-difluorobenzil)-lH-indazol-3-il]-4- (morfolina-4-ilmetil)-benzamida ESI ( + ) MS: m/z 478 (MH*) . 2-Amino-4-(azetidin-l-ilmetil)-N-[5-(3,5- difluorobenzil)-lH-indazol-3-il]-benzamida ESI(+) MS: m/z 448 (MH+) .
Exemplo 13
Preparação de terc-butil 4-(4-metilpiperazina-l-il)- 2-[(l-metilpiperidina-4-il)amino]benzoato tert-Butil 2-amino-4-(4-metilpiperazina-l-il)benzoato (1,5 g, 5,15 mmol) foram dissolvidos em dioxano seco (25 mL) sob atmosfera de nitrogênio. N-metilpiperidona (0,72 g, 6,18 mmol, 1,2 eq) foi adicionado, seguido pelo ácido trifluoroacético (1,03 mL, 13,39 mmol, 2,6 eq) e triacetoxiborohidreto de sódio (1,72 g, 7,73 mmol, 1,5 eq). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 26 horas. Durante esse tempo, as porções extras de N-metilpiperidona (0,5 mL, 0,75 eq) e triacetoxiborohidreto de sódio (1,72 g, 7,73 mmol, 1,5 eq) foram adicionadas. Uma solução saturada aquosa de NaHCCb foi então adicionada e a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. 10% de hidróxido de amónio foi adicionado até pH 10 e a fase aquosa foi extraida com diclorometano. A fase orgânica foi lavada com água salgada, seca com Na2SO4 e evaporada sob pressão reduzida. Após a purificação por cromatografia sobre silica gel (DCM/MeOH/NH3 7% em MeOH 90:8:2) 1,02 5 g do composto titulo foram obtidos como sólido embranquecido com rendimento de 51%. 1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6): 1,36-1,47 (m, 2H) 1,50 (s, 9H) 1,88-1,98 (m, 2H) 2,09-2,16 (m, 2H) 2,18 (s, 3H) 2,21 (s, 3H) 2,38-2,44 (m, 4H) 2,59-2,68 (m, 2H) 3,20- 3,26 (m, 4H) 3,37-3,50 (m, 1H) 6,01 (d, J=l,95 Hz, 1H) 6,18 (dd, J=9,08, 2,26 Hz, 1H) 7,56 (d, J=9,02 Hz, 1H) 7,68 (d, J=7,56 Hz, 1H)
Operando de forma analóga, o seguinte composto foi obtido: etil 4-{[2-(tert-butoxicarbonil)-5-(4-metilpiperazina —1—il)fenil]amino}piperidina-l-carboxilato 1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6): 1,19 (t, J=7,50 Hz, 3H) 1,24-1,34 (m, 2H) 1,50 (s, 9H) 1,89-2, 00 (m, 2H) 2,22 (s, 3H) 2,39-2,45 (m, 4H) 3,03-3,16 (m, 2H) 3,20-3,29 (m, 4H) 3,66-3,76 (m, 1H) 3,80-3,90 (m, 2H) 4,05 (q, J=7,07 Hz, 2H) 6,07 (d, J=2,07 Hz, 1H) 6,20 (dd, J=9,15, 2,19 Hz, 1H) 7,57 (d, J=9,02 Hz, 1H) 7,70 (d, J=7,93 Hz, 1H)
Preparação de tert-butil 4-(4-metilpiperazina-l-il)- 2-[(l-metilpiperidina-4-il)(triflúor-acetil)amino]benzoato tert-butil4-(4-metilpiperazina-l-il)-2-[timet ilpiperidina-4-il) amino] benzoato (1,02 g, 2,625 mmol) foi dissolvido em diclorometano seco (10 mL), sob atmosfera de nitrogênio, e a solução foi resfriada a 0°C. Trietilamina (0,548 ml, 3,938 mmol, 1,5 eq) foi adicionada, seguido por anidrido trifluoroacético (0,445 mL, 3,15 mmol, 1,2 eq) e a mistura foi agitada a 0°C por 2 horas. Foi então diluida com diclorometano e lavadas duas vezes com água. A fase aquosa foi extraida de novo com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sob Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para dar 1,18 g do produto bruto (rendimento de 93%), que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. 1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6): 0,93-1,07 (m, 2H) 1,45 (s, 9H) 1,48-1,64 (m, 2H) 1,85-2,05 (m, 2H) 2,11 (s, 3H) 2,23 (s, 3H) 2,41-2,47 (m, 4H) 2,66-2,87 (m, 2H) 3,27-3,35 (m, 4H) 4,10-4,26 (m, 1H) 6,78 (d, J=2,44 Hz, 1H) 7,05 (dd, J=9,02, 2,56 Hz, 1H) 7,81 (d, J=9,02 Hz, 1H)
Operando de modo análogo, o seguinte composto foi obtido: etil 4-{ [2- (tert-butoxicarbonil) -5- (4-etilpiperazina- 1-il)fenil](triflúor-acetil)amino]piperidina-l-carboxilato 1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6): 0,77-0,93 (m, 1H) 1,13 (t, J=7,07 Hz, 3H) 1,34-1,44 (m, 1H) 1,46 (s, 9H) 1,56-1,63 (m, 1H) 2,01-2,10 (m, 1H) 2,22 (s, 3H) 2,40-2,44 (m, 4H) 2,78-2,97 (m, 2H) 3,27-3,36 (m, 4H) 3,91-4,06 (m, 2H) 3,94 - 4,01 (m, 2H) 4,37-4,47 (m, 1H) 6,78 (d, J=2,44 Hz, 1H) 7,04 (dd, J=9,02, 2,56 Hz, 1H) 7,81 (d, J=9,02 Hz, 1H)
Preparação de 4-(4-metilpiperazina-l-il)-2-[(1- metilpiperidina-4-il)(triflúor-acetil)amino] ácido benzóico hidrocloridrico tert-butil 4-(4-metilpiperazina-l-il)-2-[(1- metilpiperidina-4-il)(triflúor-acetil)amino]benzoato (1,18 g, 2,435 mmol) foi dissolvido em diclorometano seco (3 mL) sob atmosfera de nitrogênio. Uma solução 4M de HC1 em dioxano (9,1 mL, 36,4 mmol, 15 eq) foi então adicionada em gotas e a mistura foi agitada por 1,5 horas. Um sólido espesso foi formado. Mais 5 equivalentes de HC1 foram adicionados e a mistura foi agitada por mais 2 horas. 0 sólido foi filtrado, lavado com DCM (10 mL) e éter etílico (10 mL) e secado sob vácuo, a 60°C por 2 horas. 1,06 g do composto título foi obtido como um pó bege (rendimento de 87%) ESI( + ) MS: m/z 429 (MH+) .
Operando de forma analóga, o seguinte composto foi obtido: 2-([1-(etoxicarbonil)piperidina-4-il] (triflúor- acetil) amino)-4-(4-metilpiperazina-l-il)ácido benzóico hidrocloridrico 1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6): 0,83-0,98 (m, 1H) 1,13 (t, J=7,01Hz, 3H) 1, 34-1, 47 (m, 1H) 1,63 (d, J=10,85 Hz, 1H) 2,04 (d, J=13,66 Hz, 1H) 2,84 (s, 3H) 2,88(m, 2H) 3,16 (m, 4H) 3,52 (m, 2H) 3,94-4,02 (m, 2H) 4,05 (m, 4H) 4,34-4, 48 (m, 1H) 6,96 (d, J=2,32 Hz, 1H) 7,11 (dd, J=8,90, 2,56 Hz, 1H) 7,91 (d, J=8,90 Hz, 1H) 10,26 (br. s., 1H) 12,79 (br. s., 1H)
Etapa i1 Preparação de N-[5-(3,5-difluorobenzil)-lH-indazol-3- il]-4-(4-metilpiperazina-l-il)-2-[(l-metilpiperidina-4-il) amino]benzamida [ (IA) , R1=R2=R3=H, R= 3,5-difluorofenil, Ar= 4-(4-metilpiperazina-l-il)-2-[(l-metilpiperidina-4- il]amino)- fenil] cpd. 13
Figure img0119
4-(4-Metilpiperazina-l-il)-2-[(l-metilpiperidina-4- il)(triflúor-acetil)amino] ácido benzóico hidrocloridrico (251 mg, 0.501 mmol, 1,3 eq) foi suspenso em THF seco (4 RNL) sob atmosfera de nitrogênio. Cloreto de tionilo (0,365 mL, 1,0 mmol, 2,6 eq) foi adicionado e a mistura foi agitada por 1,5 horas a 70°C. A mistura foi, então, evaporada até secar, retomada com tolueno, evaporada até secar novamente e depois deixada por 2 horas à temperatura ambiente sob alto vácuo. 0 ácido clorídrico foi então suspenso em piridina seca (2 mL) e refrigerado a 0°C. Uma solução de 5-(3,5-difluorobenzil)-lH-indazol-3-amina (100 mg, 0,386 mmol, 1 eq) em piridina seca (1,2 mL) foi adicionada em gotas, e a mistura foi agitada por 2 horas a 0°C e depois deixada a 4°C durante a noite. Foi então diluida com água e acetato de etila. A fase aquosa foi basificada até pH 10, com 30% de hidróxido de amónio, e extraida com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SÜ4 e evaporada até secar para dar 290 mg de trifluoracetamida bruta. 0 produto bruto foi dissolvido em metanol (7 ml), foi adicionada trietilamina (1,3 mL, 9,34 mmol, 24 eq) e a solução foi refluida por 1,5 horas. A mistura de reação foi evaporada até secar e purificada por cromatografia em silica gel (DCM/MeOH/NHβ 7% em MeOH 83:17:1). O produto foi, então, suspenso em éter etilico (1 mL) por 30 minutos em temperatura ambiente, em seguida, filtrado e seco a 45°C, sob alto vácuo por 3 horas. 153 mg do composto titulo foram obtidos na forma de pó amarelo pálido.(Rendimento de 69%). 1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6): 1,33-1,50 (m, 2H) 1,92 (dd, J=9,51, 4,02 Hz, 2H) 2,18 (br. s., 3H) 2,21 (br. s., 2H) 2,23 (s, 3H) 2,44 (t, J=4,60 Hz, 4H) 2,61 (br. s., 2H) 3,25 (t, J=4,90 Hz, 4H) 3,41-3,52 (m, 1H) 4,04 (s, 2H) 6,08 (d, J=l,95 Hz, 1H) 6,22 (dd, J=8,96, 2,13 Hz, 1H) 6,98 (m, 3H) 7,24 (dd J=8,65, 1,46 Hz, 1H) 7,40 (d, J=8,53 Hz 1H) 7,49 (s, 1H) 7,78 (d, J=9,02 Hz, 1H) 8,26 (d, J=7,44 Hz, 1H) 10,06 (s, 1H) 12,62 (s, 1H)
Operando de modo análogo, o seguinte composto foi obtido: etil 4-{ [2-{[5-(3,5-difluorobenzil)-lH-indazol-3-il] carbamoil)-5-(4-metilpiperazina-l-il)fenil]amino) piperidina-l-carboxilato [(IA), R1=R2=R3 = H, R= 3,5- difluorofenil, Ar= 4-(4-metilpiperazina-l-il)-2-(1(- (etoxicarbonil)piperidina-4-il] amino) fenil] cpd. 138
Figure img0120
1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6) : 1,17 (t, J=7,07 Hz, 3H) 1,21-1,34 (m, 2H) 1,87-1,98 (m, 2H) 2,26 (br. s., 3H) 2,45-2,49 (m, 4H) 3,07-3,21 (m, 2H) 3,25-3,35 (m, 4H) 3, 64-3, 73 (m, 1H) 3,76 (ddd, J=13,57, 4, 18, 3, 96 Hz, 2H) 4,02 (q, J=7,03 Hz, 2H) 4,04 (s, 2H) 6,15 (d, J=2,10 Hz, 1H) 6,25 (dd, J=9,ll, 2,10 Hz, 1H) 6,92-7,05 (m, 3H) 7,25 (DD) 7,41 J=8,57, 1,52 Hz, 1H (d, J=8,57 Hz, 1H) 7,47 (s, 1H) 7,80 (d, J=9,llHz, 1H) 8,31 (d, J=7,93 Hz, 1H) 10,09 (s, 1H) 12,63 (s, 1H)
Preparação de N-[5-(3,5-difluorobenzil)-lH-indazol-3- il]-4-(4-metilpiperazina-l-il)-2-(piperidina-4-ilamino) benzamida [ (IA) , Rl = R2 = R3 = H, R= 3,5-difluorofenil, Ar= 4-(4-metilpiperazina-l-il)-2-[ (piperidina-4-il)amino] fenil] cpd. 139
Figure img0121
etil 4—{[2—{[5—(3,5-difluorobenzil)-lH-indazol-3-il] carbamoil}-5-(4-metilpiperazina-l-il)fenil]amino}piperidina -1-carboxilato (198 mg, 0,313 mmol) foram dissolvidas em 62% de HBr aquoso (4 mL) em urn tubo pirex com tampa de rosca e agitado por 1 hora a 70°C. A mistura foi então diluída com água e hidróxido de amónio 30% e extraida com acetato de etila. A fase orgânica foi seca com NajSCu e concentrada ate secar. Após a purificação por cromatografia em sílica gel (DCM/MeOH/ NH3 7% in MeOH, 80:10:10) 127 mg do produto puro foi obtido (72% redimento) . 0 produto foi impregnado com acetato de etila, filtrado, lavado com n- hexano e seco a 45° C, sob alto vácuo por 3 horas para dar 88 mg do composto titulo como um sólido branco. 1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6): 1,16-1,31 (m, J=12,50, 10,20, 10,20, 3,66 Hz, 2H) 1,89 (dq, J=12,50, 3,40 Hz, 2H) 2,22 (s, 3H) 2,43 (t, J=4,76 Hz, 4H) 2,63 (ddd, J=12,59, 10,27, 2, 62 Hz, 2H) 2,92 (dt, J=12,53, 3,92 Hz, 2H) 3,25 (t, J=4,63 Hz, 4H) 3,46-3,57 (m, 1H) 4,04 (s, 2H) 6,09 (d, J=2,07 Hz, 1H) 6,22 (dd, J=9,02, 2,07 Hz, 1H) 5 6,93-7,04 (m, 3H) 7,24 (dd, J=8,66, 1, 59 Hz, 1H) 7,40 (d, J=8,66 Hz, 1H) 7,48 (br. s., 1H) 7,78 (d, J=9,02 Hz, 1H) 8,24 (d, J=7,80 Hz, 1H) 10,04 (s, 1H) 12,62 (s, 1H) .
Exemplo 14
Preparação de 1-[1-(tert-butoxicarbonil)piperidina-4- 10 il]-lH-pirazol-4-ácido carboxilico A mistura de etil lH-pirazol-4-carboxilato (700 mg, 5 mmol) e NaH 60% (6 mmol) foi agitada sob nitrogênio a 0°C por 1 hora em DMF seco (15 mL) . Tert-Butil 4- [(metilsulfonil)oxi]piperidina-l-carboxilato (1,53 gr, 5,5 15 mmol) dissolvido em 4 mL de DMF seco foram adicionados e a solução resultante foi aquecida a 100°C durante a noite. Mistura de reação foi resfriada com água e extraida (x3) com acetato de etil. As fases orgânicas coletsadas foram secas sobre Na2SO4, filtrada e evaporada a seco. O resíduo 20 foi dissolvido em MeOH (20 mL) e água (5 mL) e KOH (1,12 gr, 20 mmol) foram adicionados. A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente 24 horas, então, os solventes foram removido sob pressão reduzida. O resíduo foi retirado com AcOEt e 5% de solução KHSO4. Fase aquosa 25 foi extraída com EtOac varias vezes. As fases orgânicas coletadas foram secas com Na2SO4, filtrada e evaporada até secar proporcionando 600 mg do composto título. 1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6) : 1,42 (s, 9H) 1,73-1,87 (m, 2H) 1,96-2,03 (m, 2H) 2,82-2,99 (m, 2H) 4,04 (d, J=12,93 Hz, 2H) 4,34-4,47 (m, 1H) 7,81 (s, 1H) 8,29 (s, 1H) 12,26 (br. s., 1H)
Etapa i1
Preparação de N-[5-(3,5-difluorobenzil)-lH-indazol-3- il]-l-piperidina-4-il)-lH-pirazol-4-carboxamida [ (IA) , R1=R2=R3=H, R=3,5-difluorofenil, Ar=(piperidina-4-il)-1H- pirazol] cpd. 102
Figure img0122
1-[1-(tert-butoxicarboni1)piperidina-4-il]-IH-pirazol -4-ácido carboxílico (134 mg, 0,45 mmol) e cloreto de oxalil (0,6 mmol) foi agitado em DCM seco (5 mL) em temperatura ambiente durante a noite. Os voláteis foram evaporados e o resíduo dissolvido em piridina seca (5 mL) a 0°C. Uma solução de 5-(3,5-difluorobenzil)-lH-indazol-3- ilamina (100 mg, 0,38 mmol) em piridina seca (2 mL) foi adicionada e a mistura de reação resfriada. Após 1 hora, a reação foi resfriada com NaHCOa sat. sol e extraída com acetato de etil. As fases orgânicas coletadas foram secas sobre Na2SO4, filtrada e evaporada até secar. O residue foi purificado por cromatografia em coluna sobre silica gel (DCM/EtOH/ NH3 5N in MeOH = 1000/50/1) redendo 87 mg de derivado Boc-protegido que foram dissolvidos em 2 mL de dioxano e tratado com 0,4 mL de 4M HC1 em dioxano. Os voláteis foram evaporados redendo 65 mg do composto título. 1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6): 2,10-2,23 (m, 2H) 2,22-2,31 (m, 2H) 3,03-3,19 (m, 2H) 3,32-3,49 (m, 2H) 4,05 (s, 2H) 4,54-4,63 (m, 1H) 6, 92-6, 98 (m, 2H) 6, 98-7,05 (m, 1H) 7,25 (dd, J=8,59, 1,65 Hz, 1H) 7,40-7,44 (m, 1H) 7,63 (d, J=0,61Hz, 1H) 8,16 (s, 1H) 8,49 (s, 1H) 8,65-8,77 (m, 1H) 8,82-8,96 (m, 1H) 10,44 (s, 1H) 12,71 (br. s., 1H)
Exemplo 15 Etapa 11
Preparação de N-[5-(3,5-difluorobenzil)-lH-indazol-3- il]-2-[(cis-4-hidroxiciclohexil)amino]-4-(4-metilpiperazina -1-il)benzamida [(IA)/ R1=R2=R3=H, R=3,5-difluorofenil, Ar=4-(4-metil-piperazina-l-il)-2-[(cis-4-hidroxiciclohexil) amino]-fenil] cpd. 103
Figure img0123
4-(4-metilpiperazina-l-il)-2-[{cis-4-[(fenilcarbonil) oxi]ciclohexil}(triflúor-acetil)amino] cloridrato de ácido benzóico (1,03 g, 1,94 mmol) e cloreto de oxalil (3,88 mmol) foram agitados em DCM seco (20 mL) e poucas gotas de DMF seco a 0°C, até alcançar a temperatura ambiente em 2 horas. Os voláteis foram evaporados e o resíduo dissolvido em piridina seca (25 mL) a 0°C. Uma solução de 5-(3,5- difluorobenzil)-lH-indazol-3-ilamina (387 mg, 1,49 mmol) em piridina seca (6 mL) foram adicionados à mistura de reação resfriada. A temperatura alcançou a temperatura ambiente durante a noite. A reação foi resfriada com NaHCO3 sat. sol e extraída com acetato de etil. As fases orgânicas coletadas foram secas sobre Na2SOzi, filtradas e evaporadas até secar. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (DCM/AcOEt/EtOH = 100/10/15). Então os derivados obtidos, foram dissolvidos em metanol (200 mL) e água (20 mL) e tratados com LiOH em 60°C (160 mg, 3,8 mmol) de 4 horas. MeOH foi evaporado e a fase aquosa resultante foi extraída com acetato de etila. As fases orgânicas coletadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e evaporadas até secar. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (DCM/EtOH/NH3 5N em MeOH = 100/10/2) proporcionando 233 mg do composto título. 1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6): 1,41-1,70 (m, 8H) 2,24 (s, 3H) 2,45 (br. s., 4H) 3,22-3,29 (m, 4H) 3,58 (d, J=10,61Hz, 2H) 4,05 (s, 2H) 4,43 (d, J=3,78 Hz, 1H) 6,09 (d, J=l,95 Hz, 1H) 6,22 (dd, J=8,96, 2,13 Hz, 1H) 6,94-7,04 (m, 3H) 7,25 (dd, J=8,65, 1,58 Hz, 1H) 7,41 (d, J=8,53 Hz, 1H) 7,51 (s, 1H) 7,79 (d, J=9,14 Hz, 1H) 8,39 (d, J=7,68 Hz, 1H) 10,04 (s, 1H) 12,63 (s, 1H)
Operando de modo analógo ao descrito acima, o seguinte composto foi obtido: N-[5-(3,5-difluorobenzil)-lH-indazol-3-il]-2- [(trans-4-hidroxiciclohexil)amino]-4-(4-metilpiperazina-l- il) benzamida [ (IA) , R1=R2=R3=H, R=3,5-difluorofenil, Ar= 4- (4-metil-piperazina-l-il)-2-[(trans-4-hidroxiciclohexil) amino]-fenil] cpd. 104
Figure img0124
1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6): 1,10-1,22 (m, 2H) 1,29-1,41 (m, 2H) 1,78-1,83 (m, 2H) 1,94-2,03 (m, 2H) 2,24 (s, 3H) 2,42-2,48 (m, 4H) 3,23-3,28 (m, 4H) 3,34-3,42 (m, 1H) 3,43-3,52 (m, 1H) 4,04 (s, 2H) 4,53 (d, J=4,14 Hz, 1H) 6,09 (d, J=2,07 Hz, 1H) 6,21 (dd, J=9,02, 2,19 Hz, 1H) 6,95-7,04 (m, 3H) 7,25 (dd, J=8,53, 1,58 Hz, 1H) 7,40 (d, J=8,53 Hz, 1H) 7,48 (s, 1H) 7,77 (d, J=9,14 Hz, 1H) 8,17 (d, J=7,80 Hz, 1H) 10,04 (s, 1H) 12,61 (s, 1H)
Exemplo 16
Preparação de N-[5-(3,5-difluorobenzil)-lH-indazol-3- il]-2- [(2-hidroxietil)amino]-4-(4-metilpiperazina-l- il) benzamida [(IA), R1=R2=R3=H, R=3,5-difluorofenil, Ar=4- (4-metil-piperazina-l-il)-2-[(2-hidroxietil)amino]-fenil] cpd. 105
Figure img0125
2-[ (2 - { [tert-butil(dimetil)silil]oxi)etil)amino]-N- [5-(3,5-difluorobenzil)-lH-indazol-3-il]-4-(4- metilpiperazina-l-il)benzamida (126 mg, 0,2 mmol) foram dissolvidos em THF seco (3 mL) e 1M TBAF em THF (0,24 mL) foram adicionados à 0°C. A solução resultante foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A reação foi resfriada com água e extraída com acetato de etil. As fases orgânicas coletadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e evaporadas até secar. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (DCM/EtOH/NHa 5N em MeOH = 85/15/1) produzindo 83 mg do composto título. 1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6): 2,34 (br. s., 3H) 2,51-2,65 (m, 4H) 3,20 (q, J=5,57 Hz, 2H) 3,25-3,36 (m, 4H) 3,60 (q, J=5,53 Hz, 2H) 4,05 (s, 2H) 4,74 (t, J=5,18 Hz, 1H) 6,09 (d, J=2,07 Hz, 1H) 6,25 (dd, J=8,90, 2,19 Hz, 1H) 6,94-6,99 (m, 2H) 6,99-7,04 (m, 1H) 7,23 (dd, J=8,66, 1,58 Hz, 1H) 7,41 (d, J=8,65 Hz, 1H) 7,51 (s, 1H) 7,79 (d, J=9,02 Hz, 1H) 8,22 (t, J=5,18 Hz, 1H) 10,06 (s, 1H) 12,62 (s, 1H)
Exemplo 17
Preparação de 2-[(azetidin-3-ilmetil)amino]-N-[5- (3,5-difluorobenzil)-lH-indazol-3-il]-4-(4-metilpiperazina- l-il) benzamida [(IA), R1=R2=R3=H, R= 3,5-difluorofenil, Ar=4-(4-metil-piperazina-l-il)-2-[(azetidina-3- ilmetil)amino]-fenil] cpd. 106
Figure img0126
tert-butil 3- ({ [2—{ [5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-il]carbamoil}-5-(4-metilpiperazina-1-il)fenil] aminoJmetil)azetidina-l-carboxilato (289 mg, 0,45 mmol) foram dissolvidos in DCM (3 mL) e TFA (0,7 mL) foram adicionados. A solução resultante da reação foi agitada durante uma noite em temperatura ambiente. A mistura foi diluida com DCM e extraída com 10% de NH3 aquosa. A fase orgânica foi evaporada. A inversão de fase da purificação por cromatografia de coluna rendeu 104 mg do composto titulo. 1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-dβ) : 2,24 (s, 3H) 2,42-2,47 (m, 4H) 2,80-2,90 (m, 1H) 3,26-3,38 (m, 4H) 3,58 (t, J=7,86 Hz, 2H) 4,04 (s, 2H) 6,08 (d, J=2,32 Hz, 1H) 6,25 (dd, J=8,96, 2,13 Hz, 1H) 6,94-7,00 (m, 2H) 6,98-7,04 (m, 1H) 7,25 (dd, J=8,65, 1, 58 Hz, 1H) 7,39-7,43 (m, 1H) 7,49 (d, J=0,61Hz, 1H) 7,80 (d, J=8,90 Hz, 1H) 8,16 (t, J=5,06 Hz, 1H) 10,07 (br. s., 1H) 12,63 (br. s., 1H) Preparação de N-[5-(3,5-difluorobenzil)-lH-indazol-3 -il]-2-{[(l-metilazetidin-3-il) metil] amino}-4-(4- metilpiperazina-l-il)benzamida [ (IA) , R1=R2=R3= H, R= 3,5- difluorofenil, Ar=4-(4-metil-piperazina-l-il)-2-[(1- metilzetidin-3-ilmetil) amino]-fenil] cpd. 107
Figure img0127
Para uma solução de 2-[(azetidina-3-ilmetil)amino]-N- [5-(3,5-difluorobenzil)-lH-indazol-3-il]-4-(4- metilpiperazina-l-il) benzamida (100 mg, 0,14 mmol) em dicloro metano (2 mL) foram adicionados formaldeido 37 wt. % em água (0,014 ml, 0,168 mmol). TEA (0,4 mmol) e triacetoxiborohidreto de sódio (45 mg, 0,21 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, diluida com diclorometano, lavada com a solução saturada de NaHCOs aquosa, água e salmoura. A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio e evaporada até secar. O bruto foi purificado por cromatografia flash em silica gel utilizando diclorometano/metanol/NHa 5N em MeOH 100:10:1 como eluente, proporcionando 5 mg do composto titulo. 1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6): 2,26 (s, 3H) 2,47 (br. s., 4H) 2,62 (s, 3H) 2,84-2,99 (m, 1H) 3,27-3,34 (m, 4H) 3,36-3,46 (m, 2H) 3,52-3,62 (m, 2H) 3,80-3,90 (m, 2H) 4,04 (s, 2H) 6,09 (d, J=2,07 Hz, 1H) 6,28 (dd, J=9,02, 2,07 Hz, 1H) 6, 93-6, 99 (m, 2H) 6, 99-7,05 (m, 1H) 7,25 (dd, J=8,59, 1,52 Hz, 1H) 7,41 (d, J=8,65 Hz, 1H) 7,50 (s, 1H) 7,81 (d, J=9,14 Hz, 1H) 8,25 (t, J=5,49 Hz, 1H) 10,12 (s, 1H) 12,64 (s, 1H).
Exemplo 18 Preparação de 4-nitro-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)- ácido benzóico 4-Nitro-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-ácido benzóico etil éster (11,2 g, 38 mmol) foram dissolvidos em 200 mL de etanol a 60°C, em seguida, 2N NaOH foram adicionados (40 mL, 80 mmol). A mistura foi agitada a 50°C por 4 horas, em seguida, o solvente removido sob pressão reduzida. O residuo foi levado, com 200 mL de água e a mistura foi levada ao pH ácido com 2N de HCL (35 mL) . O precipitado amarelo sólido foi filtrado, lavado com água em abundância e secado em estufa a 40°C produzindo o composto titulo (9,3 g) • 1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-Ó6) : 13,49 (bs, 1H) , 8,17 (bd, 1H) , 8,04 (d, J=8,7 Hz, 1H) , 7,54 (d, J=2,2 Hz, 1H) , 7,32 (dd, Jl=8,7 HZ, J2=2,2 Hz, 1H) , 3,90-3, 78 (m, 3H), 3,54 (m, 2H), 1,98 (m, 2H), 1,46 (m, 2H).
Preparação de 4-nitro-2-[(tetrahidro-piran-4-il)- (2,2,2-trifluor-acetil)-amino]-ácido benzóico
Para 30 mL de anidrido trifluoroacético foram adicionados 4-nitro-2-(tetrahidro-pirano-4-ilamino)-ácido benzóico (9,1 g, 34,2 mmol) em pequenas porções, em temperatura ambiente. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora, em seguida, evaporada até secar. O residue (óleo marrom) foi tratado com 200 mL de água e vogorosamente agitada por 3 horas em temperatura ambiente. O sólido branco assim formado foi filtrado, lavado com água em abundância e secado em estufa a 40°C produzindo o composto titulo (11,8 g). 1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6) ; 13,52 (bs, 1H) , 8,45 (dd, Jl=8,5 Hz, J2=2,3 Hz, 1H) , 8,32 (d, J=2,3 Hz, 1H) , 8,26 (d, J=8,5 Hz, 1H) , 4,58 (m, 1H) , 3,84 (m, 2H) , 3,45-3,2 (m, 2H), 1,98 (m, 1H), 1,59 (m, 1H), 1,49 (m, 1H), 1,14 (m, 1H) .
Etapa i'
Preparação de N-[5-(3,5-difluorobenzil)-lH-indazol-3- il] -4-nitro-2- [ tetrah.idro-2H-piran-4-il (triflúor-acetil) amino]benzamida 4-nitro-2-[(tetrahidro-piran-4-il)-(2,2,2-trifluor- acetil ) -amino] -ácido benzóico (3,62 g, 10 mmol) e cloreto de oxalil (3,8 mL, 30 mmol) foram agitados em DCM seco (120 mL) e algumas gotas de DMF seco em temperatura ambiente por 2 horas. Os voláteis foram evaporados e o residue dissolvido em piridina seca (50 mL) a 0°C. Uma solução de 5-(3,5-difluorobenzil)-lH-indazol-3-ilamina (2 gr, 7,72 mmol) em piridina seca (20 mL) foi adicionada a mistura de reação refrigerada sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi reagiu durante a noite em temperatura ambiente, então o solvente foi removido sob pressão reduzida. 0 resíduo foi retirado com EtOac e lavados com sat.sol NaHCOa aquosa água e salmora. A fase orgânica foi secada com sulfato de sódio e evaporada até secar. O bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel utilizando AcOet/hexano 7:3 como eluente, proporcionando 3,9 g do composto o título. 1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-J6) : 1,38-1,57 (m, 2H) 1,65-1,74 (m, 1H) 1,91-1,98 (m, 1H) 3,25-3,44 (m, 2H) 3,70- 3,78 (m, 1H) 3,87 (dd, J=ll, 92, 4,09 Hz, 1H) 4,04 (s, 2H) 4,47-4,58 (m, 1H) 6,98 (d, J=l,34 Hz, 2H) 6,99-7,06 (m, 1H) 7,31 (dd, J=8,68, 1,47 Hz, 1H) 7,45 (d, J=8,56 Hz, 1H) 7,54 (s, 1H) 8,20 (d, J=8,56 Hz, 1H) 8,36 (d, J=2,32 Hz, 1H) 8,51 (dd, J=8,56, 2,08 Hz, 1H) 11,28 (s, 1H) 12,85 (s, 1H) Conversão 4
Preparação de N-[5-(3,5-difluorobenzil)-lH-indazol-3- il]-4-amino-2-[tetrahidro-2H-piran-4-il(triflúor-acetil) amino]benzamida
A mistura de N-[5-(3,5-difluorobenzil)-lH-indazol-3- il]-4-nitro-2-[tetrahidro-2H-piran-4-il(triflúor-acetil) amino]benzamida (3,86 g, 6,4 mmol), ciclohexano (10 mL), dioxano (70 mL) e 10% Pd/C (0,42 g) foi agitada a 100°C por 4 horas. A mistura de reação foi filtrada sobre lavagem por celite cuidadosamente com THF e MeOH. Após a evaporação da fase orgânica, a purificação do bruto por cromatografia sobre silica gel (DCM/EtOH 9/1) proporcionou 2,75 g do composto titulo (82% de redimento). 1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6): 1,29 (qd, J=12,28, 4,63 Hz, 1H) 1,56 (qd, J=12,19, 4,51Hz, 1H) 1,62 (ddd, J-12,93, 3,47, 2,01Hz, 1H) 1,84 (ddd, J=12,47, 3,93, 2,01Hz, 1H) 3,33 (m, 2H) 3,77 (dd, J=ll,58, 4,39 Hz, 1H) 3,88 (dd, J=ll,65, 4,33 Hz, 1H) 4,00 (s, 2H) 4,43 (tt, J=ll,93, 3,86 Hz, 1H) 5,96 (s, 2H) 6,50 (d, J=2,32 Hz, 1H) 6,68 (dd, J=8,47, 2,26 Hz, 1H) 6,89-6,97 (m, 2H) 7,01 (tt, J=9,43, 2,33 Hz, 1H) 7,25 (dd, 1H) 7,39 (m, 2H) 7,68 (d, J=8,54 Hz, 1H) 10,33 (s, 1H) 12,64 (s, 1H) Conversão 6
Preparação de tert-butil 3-{ [ ( 4-{ [5-(3,5- difluorobenzil)-lH-indazol-3-il]carbamoil}-3-[tetrahidro- 2H-piran-4-il(triflúor-acetil)amino]fenil)amino]metil} azetidina-l-carboxilato
Para uma solução de N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-il]-4-amino-2-[tetrahidro-2H-piran-4-il(triflúor- acetil)amino]benzamida (240 mg, 0,42 mmol) em diclorometano (20 mL) foram adicionados terc-butil 3-formilazetidine-1- carboxilato (116 mg, 0,63 mmol), ácido trifluoroacético (0,32 mL) e triacetoxiborohidreto tetrametilmmonium (165 mg g, 0,63 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, então diluida com diclorometano, lavada com solução saturada de NaHCCb e salmoura, secada sobre sulfato de sódio e evaporada até secar ESI ( + ) MS: m/z 743 (MH+) .
Operando de modo analógo ao descrito acima, o seguinte composto foi obtido: N-[5-(3,5-difluorobenzil)-lH-indazol-3-il]-4-[ (1— metilpiperidina-4-il)amino]-2-[tetrahidro-2H-piran-4- il(triflúor-acetil)amino]benzamida ESI(+) MS: m/z 671 (MH+) . Preparação de tert-butil 3-({[4-{[5-(3,5- difluorobenzil)-lH-indazol-3-il]carbamoil}-3-(tetrahidro- 2H-piran-4-ilamino)fenil]amino} metil)azetidina-1- carboxilato tert-butil 3-{[(4-{[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-il]carbamoil}-3-[tetrahidro-2H-piran-4-il (triflúor-acetil)amino]fenil)amino]metil}azetidina-1- carboxilato (760 mg, 1,02 mmol) foram dissolvidos em MeOH (12 mL) e TEA (4 mL) e agitados durante a noite em temperatura ambiente. Os voláteis foram evaporados e o resíduo lavado com DCM e lavado com salmoura. A fase orgânica foi secada com sulfato de sódio e evaporada até secar. ESI(+) MS: m/z 647 (MH+) .
Operando de modo analógo ao descrito acima, o seguinte composto foi obtido: N-[5-(3,5-difluorobenzil)-lH-indazol-3-il]-4-[(1- metilpiperidina-4-il)amino]-2-[tetrahidro-2H-piran-4- i lamino] benzamida [(IA)/ R1=R2=R3= H, R= 3,5- difluorofenil , Ar= 4-[(l-metilpiperidina-4-il)amino]-2- [tetrahidro-2H-piran-4-ilamino]-fenil] cpd. 108
Figure img0128
1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6): 1,28-1,50 (m, 4H) 1,80-1,99 (m, 4H) 2,06 (t, J=12,54 Hz, 2H) 2,19 (s, 3H) 2,75 (d, J=12,19 Hz, 2H) 3,40 (m, 1H) 3,45 (ddd, J=ll,83 10,12, 2,32 Hz, 2H) 3,83 (dt, J=ll,68, 3, 86 Hz, 2H) 4,03 (s, 2H) 5,87 (d, J=l,71Hz, 1H) 5,90 (dd, J=8, 78, 1,95 Hz, 1H) 5,93 (d, J=7,93 Hz, 1H) 5,95 (s, 1H) 6,98 (m ,3H) 7,24 (dd, J=8,66, 1,59 Hz, 1H) 7,39 (d, J=8,54 Hz, 1H) 7,47 (br. 5 s., 1H) 7,69 (d, J=8,90 Hz, 1H) 8,30 (d, J=7,44 Hz, 1H) 9,88 (s, 1H) 12,57 (s, 1H) Preparação de 4-[(azetidin-3-ilmetil)amino]-N-[5- (3,5-difluorobenzil)-lH-indazol-3-il]-2-(tetrahidro-2H- piran-4-ilamino)benzamida [ (IA) , R1=R2=R3= H, R=3,5- 10 dif luorofenil, Ar=4-[ (azetidin-3-ilmet.il) amino]-2- [tetrahidro-2H- piran-4-ilamino] fenil] cpd. 109
Figure img0129
3-({ [4-{ [5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-il]carbamoil}-3-(tetrahidro-2H-piran-4- 15 ilamino)fenil]amino}metil)azetidina-l-carboxilato (738 mg, 1,1 mmol) foram dissolvidos in DCM (12 mL) e TFA (3 mL) foram adicionados. A solução resultante de reação foi agitada por 3 horas em temperatura ambiente. A mistura foi diluida com DCM e extraída com 10% NH3 aquosa. A fase 20 aquosa foi extraída várias vezes com DCM. As fases orgânicas coletadas foram lavadoa com salmora, secada com sulfato de sódio e evaporada até secar. A purificação por cromatografia em coluna de sílica gel utilizando diclorometano/metanol/NHβ 5N em MeOH 70:30:1 como eluente, rendeu 150 mg do composto título. 1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6): 1,30-1,42 (m, 2H) 1,87-2,00 (m, 2H) 2,77-2,88 (m, 1H) 3,24-3,33 (m, 4H) 3,42- 3,53 (m, 2H) 3,53-3,60 (m, 3H) 3,78-3,88 (m, 2H) 4,05 (s, 2H) 5,86 (s, 1H) 5,90 (d, J=8,66 Hz, 1H) 6,07-6,13 (m, 1H) 6,95-7,04 (m, 3H) 7,25 (dd, J=8,60, 1,52 Hz, 1H) 7,40 (d, J=8,66 Hz, 1H) 7,48 (s, 1H) 7,70 (d, J=8,78 Hz, 1H) 8,35 (d, J=7,19 Hz, 1H) 9,90 (s, 1H) 12,59 (br. s., 1H).
Exemplo 19 Etapa i'
Preparação de 2,6-dicloro-N-[5-(3,5-difluorobenzil)- lH-indazol-3-il]piridina-3- carboxamida 2,6-dicloropiridina-3-ácido carboxílico (480 mg, 2,5 mmol) e cloreto de tionil (0,28 mL, 3,75 mmol) foram aquecidos com tolueno seco (120 mL) e poucas gotas de DMF seco a 90°C por 2 horas. Os voláteis foram evaporados e o resíduo dissolvido em piridina seca (15 mL) a 0°C sob atmosfera de nitrogênio. Uma solução de 5-(3,5- difluorobenzil)-lH-indazol-3-ilamina (518 mg, 2 mmol) em piridina seca (7 mL) foi adicionada a mistura de reação resfriada. A mistura resultante foi reagiu durante a noite removido sob pressão reduzida. O resíduo foi retirado com EtOac e lavados com a solução saturada de NaHCCh aquosa, água e salmora. A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio e evaporada até secar. O bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel usando DCM/EtOH 100:4 como eluente, proporcionando 300 mg do composto título. 1H-NMR (400 MHz) , δ (ppm, DMSO-d6) : 4,09 (s, 2H) 6,93-7,01 (m, 2H) 7,04 (tt, J=9,39, 2,32 Hz, 1H) 7,29 (dd, J=8,54, 1, 34 Hz, 1H) 7,45 (d, J=8,54 Hz, 1H) 7,70 (s, 1H) 7,75 (d, J=8,05 Hz, 1H) 8,24 (d, J=7,93 Hz, 1H) 11,04 (s, 1H) 12,80 (s, 1H)
Operando de modo analógo ao descrito acima, o seguinte composto foi obtido: N-[5-(3,5-difluorobenzil) -lH-indazol-3-il]-3,5- difluoropiridina-2-carboxamida 1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6) : 4,07 (s, 2H) 6,93-6,99 (m, 2H) 6,99-7,06 (m, 1H) 7,28 (dd, J=8,66, 1,46 Hz, 1H) 7,45 (d, J=8,41 Hz, 1H) 7,68 (s, 1H) 8,12-8,23 (m, 1H) 8,68 (s, 1H) 10,78 (s, 1H) 12,81 (s, 1H)
Preparação de 6-cloro-N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-il]-2-(tetrahidro- 2H-piran-4-ilamino)piridina-3- carboxamida
Uma solução de 2,6-dicloro-N-[5-(3,5-difluorobenzil)- lH-indazol-3-il]piridina-3-carboxamida (80 mg, 0,18 mmol) em dioxano (1 mL) foi aquecida em 100°C por 24 horas na presença de DIPEA (0,1 mL, 0,55 mmol) e tetrahidro-2H- piran-4-amina. (28 mg, 0,28 mmol). A mistura de reação foi diluído com EtOAc e lavada com água. A camada orgânica foi secada com sulfato de sódio, filtrada e evaporada. O bruto foi purificado por cromatografia flash em silica gel usando DCM/EtOH 95:5 como eluente, redendo 57 mg do composto título. 1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6): 1,37-1,52 (m, 2H) 1,94 (dd, J=13,05, 2,80 Hz, 2H) 3,47 (td, J=ll,16, 2,19 Hz, 2H) 3,80-3,87 (m, 2H) 4,06 (s, 2H) 4,07-4,15 (m, 1H) 6,73 (d, J=8,05 Hz, 1H) 6,93-7,07 (m, 3H) 7,28 (dd, J=8,66, 1,59 Hz, 1H) 7,44 (dd, J=8,54, 0,49 Hz, 1H) 7,55 (s, 1H) 8,29 (d, J=8,17 Hz, 1H) 8,60 (d, J=7,32 Hz, 1H) 10,74 (s, 1H) 12,79 (s, 1H)
Operando de modo analógo ao descrito acima, o seguinte composto foi obtido: N-[5-(3,5-difluorobenzil)-lH-indazol-3-il]-5-flúor-3- (tetrahidro-2H-piran-4-ilami.no) piridina-2-carboxamida 1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6): 1,34-1,52 (m, 2H) 1,95 (d, J=10,36 Hz, 2H) 3,45-3,54 (m, 2H) 3, 68-3, 77 (m, 1H) 3,82-3,89 (m, 2H) 4,07 (s, 2H) 6,97-7,05 (m, 3H) 7,28 (dd, J=8,66, 1,59 Hz, 1H) 7,37 (dd, J=12,44 M, 2,32 Hz, 1H) 7,43 (d, J=8,54 Hz, 1H) 7,65 (s, 1H) 7,88 (d, J=2,32 Hz, 1H) 8,55 (d, J=6,95 Hz, 1H) 10,46 (s, 1H) 12,76 (s, 1H)
Preparação de N-[5-(3,5-difluorobenzil)-lH-indazol-3- il]-5-(4-metilpiperazina-l-il)-3-(tetrahidro-2H-piran-4- ilamino) piridina-2-carboxamida [ (IA) , R1=R2=R3=H, R=3,5- difluorofenil, Ar= 5-(4-metilpiperazina-l-il)-3- (tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)piridina] cpd. 113
Figure img0130
Uma solução de N-[5-(3,5-difluorobenzil)-IH-indazol- 3-il]-5-flúor-3-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)piridina-2- carboxamida (925 mg, 1,92 mmol) e N-metilpiperazina (20 mL) foi agitado por 48 horas a 60°C. A mistura de reação foi então diluida com EtOAc e lavada com a solução saturada de NaHCO3. A camada orgânica foi seca sob sulfato de sódio, filtrada e evaporada. 0 bruto foi purificado por cromatografia flash em silica gel usando DCM/EtOH/NH3 5N em MeOH 100:5:0.5 como eluente, redendo 600 mg do composto titulo. 1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6): 1,34-1,47 (m, 2H) 1,92-2,00 (m, 2H) 2,25 (s, 3H) 2,44-2,49 (m, 4H) 3,34-3,40 (m, 4H) 3,48-3,56 (m, 2H) 3,72-3,81 (m, 1H) 3,82-3,88 (m, 2H) 4,07 (s, 2H) 6,54 (d, J=2,20 Hz, 1H) 6,95-7,07 (m, 3H) 7,26 (dd, J=8,66, 1,59 Hz, 1H) 7,41 (d, J=8,54 Hz, 1H) 7,72 (s, 1H) 7,73 (d, J=2,32 Hz, 1H) 8,32 (d, J=8,05 Hz, 1H) 10,19 (s, 1H) 12,66 (s, 1H).
Operando de forma analóga, o seguinte composto foi obtido: N-[5- (3,5-difluorobenzil)-lH-indazol-3-il]-6- (4- metilpiperazina-l-il)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino) piridina-3-carboxamida [ (IA) , Rl= R2= R3= H, R= 3,5- difluorofenil, Ar=6-(4-metilpiperazina-l-il)-2-(tetrahidro- 2H-piran-4-ilamino)piridina] cpd. 114
Figure img0131
1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6): 1,35-1,47 (m, 2H) 1,90-2,00 (m, 2H) 2,22 (s, 3H) 2,36-2,40 (m, 4H) 3,41-3,51 (m, 2H) 3,57-3,63 (m, 4H) 3,78-3, 88 (m, 2H) 4,05 (s, 2H) 4,06-4,11 (m, 1H) 6,10 (d, J=8,90 Hz, 1H) 6,96-7,05 (m, 3H) 7,25 (dd, J=8,66, 1,59 Hz, 1H) 7,41 (d, J=8,66 Hz, 1H) 7,50 (s, 1H) 8,10 (d, J=9, 02 Hz, 1H) 8,73 (d, J=6,95 Hz, 1H) 10,06 (s, 1H) 12,63 (s, 1H).
Exemplo 20 Etapa v
Preparação de tert-butil 4-[4—{[5-(3,5- difluorobenzil)-lH-indazol-3-il]carbamoil}-3-(tetrahidro- 2H-piran-4-ilamino)fenil]piperazina-l-carboxilato
Para uma solução de N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-il]-4-piperazina-l-il-2-(tetrahidro-piran-4- ilamino)-benzamida (71,7 mg, 0,131 mmol) em diclorometano anidro (3,0 mL) e trietilamina (0,052 mL, 38,1 mg, 0,377 mmol) de di-terc-butil-dicarbonato (34,5 mg, 0,157 mmol) foram adicionados, e, a solução foi agitada em temperatura ambiente por 40 minutos. A mistura foi evaporada até secar e purificada por cromatografia flash em silica gel eluindo com diclorometano/metanol 9:1 redendo 60 mg do composto titulo. 1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6): 1,28-1,41 (m, 2H) 1,44 (s, 9H) 1,90-1,99 (m, 2H) 3,24-3,30 (m, 4H) 3,46 (d, J=4,88 Hz, 4H) 3, 48-3,54 (m, 2H) 3, 64-3,74 (m, 1H) 3,79- 3,86 (m, 2H) 4,05 (s, 2H) 6,16 (d, J=2,19 Hz, 1H) 6,25 (dd, J=8,90, 2,19 Hz, 1H) 6, 95-7,04 (m, 3H) 7,26 (dd, J=8,66, 1,46 Hz, 1H) 7,41 (d, J=8,90 Hz, 1H) 7,49 (s, 1H) 7,82 (d, J=9,15 Hz, 1H) 8,29 (d, J=7,44 Hz, 1H) 10,10 (s, 1H) 12,64 (Sr 1H)
Preparação de etil 5-(3,5-difluorobenzil)-3-({[4- (piperazina-l-il)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)fenil] carbonil}amino)-IH-indazol-l-carboxilato
Para uma solução de tert-butil 4—[4—{[5—(3,5— difluorobenzil)-lH-indazol-3-il]carbamoil}-3-(tetrahidro- 2H-piran-4-ilamino)fenil]piperazina-l-carboxilato (0,013 mmol) em tetrahidrofurano anidro (1,0 mL) mantida a -50°C sob atmosfera de argônio, IM da solução de LiHMSD em tetrahidrofurano anidro (0,015 mL) foram adicionados. Depois de ser agitado a esta temperatura durante 5 minutos clorocarbonato de etil (0,002 mL, 1,63 mg, 0,015 mmol) foram adicionados. Após 30 minutos a 50 °C a reação foi concluída. Após diluição com diclorometano, a solução foi lavada com salmora, secada com sulfato de sódio e evaporada até secar. O bruto foi dissolvido em diclorometano (1 mL) , 0,1 mL de ácido trifluoroacético foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Após diluição com diclorometano, a solução foi lavada com hidrogenocarbonato de sódio, com salmoura, secada sobre sulfato de sódio e evaporada até secar. 0 bruto foi purificado por cromatografia flash em silica gel eluindo com diclorometano/metanol 9:1 em 0,5% de NH4OH aq. proporcionando 33% do composto titulo. 1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6): 1,30-1,38 (m, 2H) 1,40 (t, J=7,13 Hz, 3H) 1,90-1,99 (m, 2H) 2,79-2,86 (m, 4H) 3,18-3,23 (m, 4H) 3,47-3,54 (m, 2H) 3,63-3,76 (m, 1H) 3,79- 3,86 (m, 2H) 4,11 (s, 2H) 4,48 (q, J=7,15 Hz, 2H) 6,11 (d, J=2,07 Hz, 1H) 6,24 (dd, J=9,15, 2,19 Hz, 1H) 6,97-7,07 (m, 3H) 7,55 (dd, J=8,66, 1,59 Hz, 1H) 7,67 (d, J=0,73 Hz, 1H) 7,80 (d, J=9,02 Hz, 1H) 8,07 (d, J=8,66 Hz, 1H) 8,24 (d, J=7,56 Hz, 1H) 10,65 (br. s., 1H)
Preparação de 1-(acetiloxi)etil 4-[4-{[5-(3,5- difluorobenzil)-lH-indazol-3-il]carbamoil}-3-(tetrahidro- 2H-piran-4-ilamino)fenil]piperazina-l-carboxilato
Para uma solução de N-[5-(3,5-Difluorobenzil)-1H- indazol-3-il]-4~piperazina-l-il-2-(tetrahidro-piran-4- ilamino)-benzamida em clorofórmio (5,0 mL), resfriada a 0°C sob nitrogênio, 1,8-bis(dimetilmino)naftaleno (21,4 mg, 0,1 mmol) e (1-cloroetil) cloroformato (0,011 mL, 14,3 mg, 0,1 mmol) foram adicionados. Depois de ser agitado durante 2 horas em temperatura ambiente a mistura foi diluída com diclorometano (30 mL) , lavada com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio (3mL), salmoura (3x5 mL), seca com sulfato de sódio e evaporada até secar. O bruto foi dissolvido em ácido acético glacial (2,0 mL), mercúrio (II) acetato (31,9 mg, 0,1 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1,5 horas. Após a remoção do solvente, o bruto foi retirado com diclorometano, lavado com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio (3 x 3mL), salmoura (3x5 mL), secado com sulfato de sódio e evaporado até secar para render 50 mg de uma espuma amarelada que foi purificada por cromatografia flash em silica gel eluindo com acetato de etil em 0,5% de NH4OH aq. proporcionando 33% do composto título. 1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6): 1,29-1,42 (m, 2H) 1,46 (d, J=5,49 Hz, 3H) 1,90-1,98 (m, 2H) 2,03-2,06 (m, 3H) 3,30 -3,50 (m, 8H) 3, 45-3, 52 (m, 2H) 3,64-3,74 (m, 1H) 3,79-3,86 (m, 2H) 4,05 (s, 2H) 6,16 (d, J=2,07 Hz, 1H) 6,25 (dd, J=9,02, 2,07 Hz, 1H) 6, 67-6,73 (m, 1H) 6, 94-7,05 (m, 3H) 7,26 (dd, J=8,66, 1,59 Hz, 1H) 7,41 (d, J=8,66 Hz, 1H) 7,49 (s, 1H) 7,82 (d, J=9,02 Hz, 1H) 8,30 (d, J=7,68 Hz, 1H) 10,11 (s, 1H) 12,64 (s, 1H)
Preparação de etil 5-(3,5-difluorobenzil)-3-({ [4-(4- metilpiperazina-l-il)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino) fenil]carbonil}amino)-IH-indazol-l-carboxilato [(XXVII), Rl= R2= R3= H, R=3,5-difluorofenil, Ar= 4-(4- metilpiperazina-l-il)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino) fenil, PG — etoxicarbonil] cpd. 140
Para uma solução de N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H- indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazina-l-il)-2-(tetrahidro- piran-4-ilamino)-benzamida (200 mg, 0,356 mmol) em tetraidrofurano anidro (9 mL) mantida a -50°C sob atmosfera de nitrogênio uma solução de LiHMSD 1M em tetraidrofurano anidro (0,374 mL adicionados) foi adicionada. Depois de ser agitada a esta temperatura durante 5 minutos, cloroformato etil (0,036 ml, 0,374 mmol) foi adicionado. Após 1 hora a -50 °C, a reação foi concluída. A mistura de reação foi diluida com água/EtOac, lavada com salmora, seca com sulfato de sódio e evaporada até secar. O bruto foi purificado por cromatografia flash em silica gel eluindo com DCM/etanol 100:5, redendo 140 mg (62% redimento) do composto título. 1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6) : 1,39 (t, J=7,07 Hz, 3H) 2,25 (br. s., 3H) 2,46 (br. s., 4H) 3,50 (ddd, J=ll, 83, 10,06, 2,26 Hz, 1H) 3, 66-3, 75 (m, 1H) 3,81 (dt, J=ll,61, 3,76 Hz, 2H) 4,10 (s, 2H) 4,47 (q, J=7,15 Hz, 2H) 6,13 (d, J=l,95 Hz, 1H) 6,25 (dd, J=9,08, 2,13 Hz, 1H) 7,54 (dd, J=8,66, 1,59 Hz, 1H) 7,66 (dd, J=l, 46, 0,73 Hz, 1H) 7,80 (d, J=9,15 Hz, 1H) 8,07 (d, J=8,66 Hz, 1H) 8,24 (d, J=7,68 Hz, 1H) 10,65 (s, 1H)
Operando de modo analógo ao descrito acima, os seguintes compostos foram obtidos: 2-metoxietil 5-(3,5-difluorobenzil)-3-({[4-(4- metilpiperazina-l-il)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino) fenil]carbonil}amino)-lH-indazol-1- carboxilato 1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6): 1,30-1,43 (m, 2H) 1,90-2,00 (m, 2H) 2,26 (br. s., 3H) 2,47 (br. s., 4H) 3,27- 3,33 (m, 7H) 3,46-3,55 (m, 2H) 3,67-3,74 (m, 3H) 3,79-3,85 (m, 2H) 4,11 (s, 2H) 4,54-4,59 (m, 2H) 6,14 (d, J=l,71Hz, 1H) 6,26 (dd, J=9,02, 2,19 Hz, 1H) 6,97-7,09 (m, 3H) 7,56 (dd, J=8,72, 1,52 Hz, 1H) 7,67 (d, J=0,85 Hz, 1H) 7,81 (d, J=9,15 Hz, 1H) 8,07 (d, J=8,54 Hz, 1H) 8,25 (d, J=7,56 Hz, 1H) 10,68 (s, 1H) etil 5-(3,5-difluorobenzil)-3-[({4-[4-(etoxicarbonil) piperazina-l-il]-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)fenil) carbonil)amino]-IH-indazol-l-carboxilato 1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-dβ) : 1,22 (t, J=7,07 Hz, 3H) 1,30-1,38 (m, 2H) 1,40 (t, J=7,07 Hz, 3H) 1,90-2,00 Cm, 2H) 3, 48-3, 54 (m, 2H) 3,71 (d, 1H) 3,78-3, 86 (m, 2H) 4,05-4,10 (m, 2H) 4,11 (s, 2H) 4,48 (q, J=7,03 Hz, 2H) 6,15 (d, J=2,07 Hz, 1H) 6,26 (dd, J=9,15, 2,19 Hz, 1H) 6,95-7,07 (m, 2H) 7,55 (dd, J=8,66, 1,59 Hz, 1H) 7,67 (d, J=0,85 Hz, 1H) 7,83 (d, J=9,15 Hz, 1H) 8,08 (d, J=8,78 Hz, 1H) 8,25 (d, J=7,80 Hz, 1H) 10,68 (s, 1H)
Exemplo 21
Preparação de 4-flúor-2-nitro-ácido benzóico tert- butil ester Uma solução de 4-flúor-2-nitro ácido benzóico (10 g, 54 mmol), (B0O2O (2 eq. , 23,6 g, 108 mmol) e 4-(N,N- dimetilmino)piridina (0,3 eq. , 1,98 g, 16,2 mmol) em tert- butanol (100 mL) e diclorometano (100 mL) foi agitado em temperatura ambiente por 20 horas. A mistura de reação foi então diluida com etil acetato (500 mL) , lavada com IN de HC1 (500 mL), água (500 mL), salmora (500 mL), secada sobre sulfato de sódio e evaporada até a secar. O composto titulo foi obtido como um óleo amarelo pálido (quantitativo) e foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. 1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6): 8,04 (dd, J=8,47, 2,50 Hz, 1H) 7,95 (dd, J=8, 66, 5,37 Hz, 1H) 7,71 (ddd, J=8,66, 8,17, 2,56 Hz, 1H) 1,51 (s, 9H). 23 6 Preparação de 4-(4-metil-piperazina-l-il)-2-nitro- ácido benzóico tert-butil ester
Uma solução de 4-flúor-2-nitro-ácido benzóico tert- butil ester (13 g, 54 mmol) e N- metilpiperazina (17 mL) foi agitado em temperatura ambiente por 6 horas. A mistura de reação foi então diluída com água (800 mL) e mantida sob agitação magnética durante 20 horas. O sólido resultante foi filtrado, lavado cuidadosamente com água e secado sob vácuo a 40 °C. O composto título foi obtido como sólido amarelo (16,4g, 94 redimento%) e foi utilizado na etapa seguinte sem qualquer purificação adicional. 1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6): 7,69 (d, J=8,90 Hz, 1H) 7,29 (d, J=2,56 Hz, 1H) , 7,15 (dd, Jl=8,90 Hz, J2=2,56 Hz, 1H), 3,37 (m, 4H), 2,44 (m, 4H), 1,46 (s, 9H).
Operando de forma analóga, os seguintes compostos foram obtidos: 4-[(2-Dimetilmino-etil)-metil-amino]-2-nitro-ácido benzóico tert-butil ester 1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6) : 7,67 (d, J=8,9 Hz, 1H) , 6,98 (d, J=2,6 Hz, 1H) , 6,89 (dd, Jl=8,9 Hz, J2=2,6Hz, 1H) , 3,54 (m, 2H) , 3,02 (s, 3H) , 2,40 (m, 2H) , 2,19 (s, 6H), 1,46 (s, 9H). 4-(4-Dimetilmino-piperidina-l-il)-2-nitro-ácido benzóico tert-butil ester Hz, 1H), 7,26 (d, J=2,6 Hz, 1H), 7,13 (dd, Jl=9,0 Hz, J2= 2,6 Hz, 1H), 3,96 (m, 2H), 2,93 (m, 2H), 2,36 (m, 1H), 2,20 (s, 6H), 1,82 (m, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,40 (m, 2H). 4-[(3-Dimetilmino-propil)-metil-amino]-2-nitro-ácido benzóico tert-butil ester 1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6): 7,67 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,02 (d, J=2,6 Hz, 1H) , 6,90 (dd, Jl=9,0 Hz, J2=2, 6 Hz, 1H) , 3,46 (m, 2H),, 3,00 (s, 3H) , 2,22 (m, 2H) , 2,14 (s, 6H), 1,65 (m, 2H), 1,45 (s, 9H). tert-butil 4-(4-metil-l,4-diazepan-l-il)-2- nitrobenzoato 1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6): 1,44 (s, 9H) 1,85 (m, 2H) 2,25 (s, 3H) 2,43 (m, 2H) 2,60 (m, 2H) 3,51 (t, 2H) 3,60 (t, 2H) 6,91 (dd, Jl=9,02 Hz, J2=2,66 Hz, 1H) 7,02 (d, J-2,56 Hz, 1H) 7,64 (d, J=8,90 Hz, 1H) terc-butil 2-nitro-4-(piperazina-l-il)benzoato 1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6): 1,46 (m, 9H) 2,81 (m, 4H) 3,33 (m, 4H) 7,12 (dd, Jl=8,90 Hz, J2=2,56 Hz, 1H) 7,25 (d, J=2,56 Hz, 1H) 7,65 (d, J=8,90 Hz, 1H) tert-butil 2-nitro-4-[(2S)-2-(pirrolidina-l-ilmetil) pirrolidina-l-il]benzoato ESI(+) MS: m/z 376 (MH+) .
Preparação de 2-amino-4-(4-metil-piperazina-l-il)- ácido benzóico tert-butil ester A mistura de 4-(4-metil-piperazina-l-il)-2-nitro- ácido benzóico tert-butil ester (13,3 g, 41,5 mmol) ciclohexano (45 mL), etanol (300 mL) e 10% Pd/C (0,4 g) foi agitado a 80°C por 7 horas. Mais 10% Pd/C foram adicionados (0,9 g) e a mistura agitada a 80°C por mais 4 horas. A mistura de reação foi filtrada sobre lavagem por celite cuidadosamente com etanol e o filtrado foi evaporado até secar, redendo o composto titulo como um sólido amarelo pálido (11,5 g, 95% redimento). 1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6): 7,47 (d, J=9,0Hz, 1H), 6,40 (bs, 2H), 6,18 (dd, Jl=9,0Hz, J2=2,4Hz, 1H), 6,11 (d, J=2,4Hz, 1H), 3,16 (m, 4H), 2,41 (m, 4H), 2,21 (s, 3H), 1,49 (s, 9H).
Operando de forma analóga, os seguintes compostos foram obtidos: 2-Amino-4- [ (2-dimetilmino-etil) -metil-amino] -ácido benzóico tert-butil ester ESI(+) MS: m/z 294 (MH+) . 2-Amino-4-[(3-dimetilmino-propil)-metil-amino]-ácido benzóico tert-butil ester 1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6) : 7,45 (d, J=9,0 Hz, 1H) , 6,36 (bs, 2H) , 5,99 (dd, Jl=9, 0 Hz, J2=2,6 Hz, 1H), 5,86 (d, J=2,6 Hz, 1H) , 3,31 (m, 2H) , 2,87 (s, 3H) , 2,22 (m, 2H), 2,15 (s, 6H), 1,62 (m, 2H), 1,48 (s, 9H). tert-butil 2-amino-4-[4-(triflúor-acetil)piperazina- 1-il]benzoato 1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6) : 1,51 (s, 9H) 3,28-3,35 (m, 4H) 3,66-3,74 (m, 4H) 6,15 (d, J=2,44 Hz, 1H) 6,21 (dd, J=9,14, 2,44 Hz, 1H) 6,47 (br. s., 2H) 7,50 - 7,53 (m,lH) tert-butil 2-amino-4-[4-(dimetilmino) piperidina-1- il]benzoato 1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6): 1,31-1,45 (m, 2H) 1,49-1,52 (m, 9H) 1,75-1,81 (m, 2H) 2,17 (s, 6H) 2,20-2,30 (m, 1H) 2,69-2,79 (m, 2H) 3,71-3,80 (m, 2H) 6,12 (d, J=2,44 Hz, 1H) 6,18 (dd, J=9,14, 2,44 Hz, 1H) 6,39 (s, 2H) 7,46 (d, J=9,02 Hz, 1H) tert-butil 2-amino-4-(4-metil- 1 ,4- diazepan- 1-il)benzoato ESI ( + ) MS: m/z 306 (MH+) . tert-butil 2-amino-4-[(2S)-2-(pirrolidina-l-ilmetil) pirrolidina-l-il]benzoato ESI ( + ) MS: m/z 346 (MH+) . tert-butil 2-amino-4-(morfolina-4-il)benzoato ESI(+) MS: m/z 279 (MH+) .
Preparação de 4-(4-metil-piperazina-l-il)-2- (tetrahidro-piran-4-ilamino)-ácido benzóico tert-butil ester Para uma solução de 2-amino-4-(4-metil-piperazina-l- il) -ácido benzóico tert-butil ester (11,5 g, 39,5 mmol) em diclorometano (340 mL) foi adicionado tetrahidro-piran-4- one (4,5 mL, 49,3 mmol), ácido trifluoroacetico (8,2 mL) e triacetoxiborohidreto tetrametilmmonium (15,57 g, 59,2 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas, então lavada com 0,5N de ácido hidroclorico, com h 0,5 N de NaOH e com solução saturada de NaHCCb, a camada orgânica foi seca sob sulfato de sódio e evaporada até a sear redendo o composto titulo como um sólido amarelo claro (13,3 g, 90% redimento). 1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6): 7,72 (d, J=7,7Hz, 1H) , 7,58 (d, J=9,lHz, 1H) , 6,20 (dd, Jl=9,lHz, J2=2,2Hz, 1H) , 6,08 (d, J=2,2Hz, 1H) , 3,85 (m, 2H) , 3,70 (m, 1H) , 3,50 (m, 2H) , 3,27 (m, 4H) , 2,47 (m, 4H) , 2,26 (bt, 3H) , 1,96 (m, 2H), 1,51 (s, 9H) , 1,39 (m, 2H) .
Operando de forma analóga, os seguintes compostos foram obtidos: 4-[(2-Dimetilmino-eti1)-metil-amino]-2-(tetrahidro- piran-4-ilamino)-ácido benzóico tert-butil ester ESI( + ) MS: m/z 378 (MH+) . 4-[(3-Dimetilmino-propil)-metil-amino]-2-(tetrahidro- piran-4-ilamino)- ácido benzóico tert-butil ester 1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6) : 7,70 (bd, J=7,4 Hz, 1H) , 7,54 (d, J=9,0 Hz, 1H) , 5,99 (dd, Jl=9,0 Hz, J2=2,3 Hz, 1H), 5,79 (d, J=2,3 Hz, 1H), 3,86 (m, 2H), 3,62 (m, 1H) , 3,47 (m, 2H), 3,36 (m, 2H), 2,93 (s, 3H), 2,28 (m, 2H) , 2,18 (bs, 6H) , 1,97 (m, 2H) , 1,64 (m, 2H) , 1,49 (s, 9H), 1,39 (m, 2H). terc-butil 2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-4-[4- (triflúor-acetil)piperazina-l-il]benzoato 1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-dδ): 1,33-1,45 (m, 2H) 1,51 (s, 9H) 1, 92-2,00 (m, 2H) 3,36-3, 42 (in, 4H) 3,50 (td, J=ll,18, 2,13 Hz, 2H) 3,70 (d, J=3,05 Hz, 5H) 3,82-3,89 (m, 2H) 6,10 (d, J=2,32 Hz, 1H) 6,21 (dd, J=9,08, 2,26 Hz, 1H) 7,61 (d, J=9,02 Hz, 1H) 7,73 (d, J=7,68 Hz, 1H) tert-butil 4-[4-(dimetiImino)piperidina-l-il]-2- (tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)benzoato ESI(+) MS: m/z 404 (MH+) . tert-butil 4-(4-metil-l,4-diazepan-l-il)-2- (tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)benzoato ESI(+) MS: m/z 390 (MH+) . tert-butil 4-[(2S)-2-(pirrolidina-l-ilmetil) pirrolidina-l-il]-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)benzoato ESI(+) MS: m/z 430 (MH+) . tert-butil 2-(ciclohexilamino)-4-(4-metilpiperazina- l-il) benzoato ESI(+) MS: m/z 374 (MH+) . tert-butil 2-[(1,3-dimetoxipropan-2-il)amino]-4-(4- metilpiperazina-l-il) benzoato ESI(+) MS: m/z 394 (MH+) . tert-butil 2-(benzilamino)-4-(4-metilpiperazina-l- il) benzoato ESI( + ) MS: m/z 382 (MH+) . tert-butil 4-(4-metilpiperazina-l-il)-2-{[cis-4- (trifluorometil)ciclohexil]amino}benzoato 1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6): 1,40-1,50 (m, 2H) 1,51 (s, 9H) 1,57-1,69 (m, 2H) 1,70-1,78 (m, 2H) 1,87 (d, J=14,27 Hz, 2H) 2,24 (s, 3H) 2,32-2,39 (m, 1H) 2,40-2,48 (m, 4H) 3,27 (br. s., 4H) 3,83-3,94 (m, 1H) 6,05 (d, J=l,95 Hz, 1H) 6,20 (dd, J=9,21, 2,26 Hz, 1H) 7,57 (d, J=9,02 Hz, 1H) 8,04 (d, J=8,05 Hz, 1H) tert-butil 4-(4-metilpiperazina-l-il)-2-{[*trans-4- (trifluorometil)ciclohexil]amino(benzoato 1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6): 1,18-1,31 (m, 2H) 1,44-1,57 (m, 2H) 1,50 (s, 9H) 1,87-1,94 (m, 2H) 2,07-2,13 (m, 2H) 2,25 (s, 3H) 2,28-2,38 (m, 1H) 2,44 (br. s., 4H) 3,26 (br. s., 4H) 3,40-3,53 (m, 1H) 6,07 (d, J=2,07 Hz, 1H) 6,18 (dd,J=9,08, 2,26 Hz, 1H) 7,54-7,58 (m, 1H) 7,62 (d, J=7,93 Hz, 1H) tert-butil 4- (4-metilpiperazina-l-il)-2-({cis-4-[(fenilcarbonil) oxi]ciclohexil} amino)benzoato ESI ( + ) MS: m/z 494 (MH+) . tert-butil 4-(4-metilpiperazina-l-il)-2-({trans-4- [(fenilcarbonil)oxi]ciclohexil)amino)benzoato ESI ( + ) MS: m/z 494 (MH+). tert-butil 2-[(l-metilpiperidina-4-il)amino]benzoato ESI ( + ) MS: m/z 291 (MH+) . 2-[(l-metilpiperidina-4-il)amino]-4- (morfolina-4-il)benzoato ESI ( + ) MS: m/z 376 (MH+) .
Preparação de 4-(4-metil-piperazina-l-il)-2- [(tetrahidro-piran-4-il)-(2,2,2- trifluor-acetil)-amino]- ácido benzóico tert-butil ester
Para uma solução de 4-(4-metil-piperazina-l-il)-2- (tetrahidro-piran-4-ilamino)-ácido benzóico tert-butil ester (13,3 g, 35,4 mmol) em diclorometano seco (350 mL) , sob argônio, a 0°C, foi adicionado trietilamina (7,5 mL, 53,1 mmol) e anidrido trifluor acético (6,5 mL, 46,1 mmol). A mistura foi agitada por 20 minutos a 0°C, então 350 mL de água foram gotejados. As fases forma separadas e a fase the organica lavada com salmora, secada sobre sulfato de sódio e evaporada até a secar. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em silica gel usando diclorometano/etanol 95:5 como eluente, redendo 12,1 g do composto título como um sólido amarelo claro (73% redimento). 1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6): 7,83 (d, J=9,0Hz, 1H), 7,06 (dd, Jl=9,0 Hz, J2=2,5 Hz, 1H) , 6,82 (J=2,5Hz, 1H), 4,48 (m, 1H) , 3,85 (m, 2H) , 3,5-3,3 (m, 6H) , 2,49 (m, 4H), 2,26 (bs, 3H), 2,0 (m, 1H) , 1,59 (m, 1H) , 1,51 (m, 1H), 1,46 (s, 9H), 1,03 (m, 1H).
Operando de forma analóga, os seguintes compostos foram obtidos: 4- [ (2-Dimetilmino-etil) -metil-amino] -2- [ (tetrahidro- piran-4-il)-(2,2,2-trifluor-acetil)-amino]-ácido benzóico tert-butil ester 1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6): 7,80 (d, J=9,1Hz, 1H), 6,79 (dd, Jl=9,lHz, J2=2,6 Hz, 1H), 6,51 (d, J=2,6 Hz, 1H) , 4,48 (m, 1H) , 3,86 (m, 1H) , 3,79 (m, 1H) , 3,52 (m, 2H), 3,41-3,25 (m, 2H) , 3,00 (s, 3H) , 2,5-2,35 (m, 2H) , 2,21 (s, 6H), 1,98 (m, 1H) , 1, 64-1,45 (m, 3H) , 1,44 (s, 9H) . 4-[(3-Dimetilmino-propil)-metil-amino]-2- [(tetrahidro-piran-4-il)-(2,2,2-trifluor-acetil)-amino]- ácido benzóico tert-butil ester 1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6): 7,79 (d, J=9,lHz, 1H), 6,79 (dd, Jl=9,lHz, J2=2,6 Hz, 1H) , 6,52 (d, J=2,6 Hz, 1H) , 4,48 (m, 1H) , 3,87 (m, 1H), 3,79 (m, 1H) , 3,51-3,32 (m, 4H), 2,98 (s, 3H), 2,22 (m, 2H), 2,12 (s, 6H), 1,99 (m, 1H), 1,70-1,46 (m, 4H), 1,44 (s, 9H), 1,03 (m, 1H), tert-butil 2-[tetrahidro-2H-piran-4-il(trifluoroace til) amino]-4-[4-(triflúor-acetil)piperazina-l-il] benzoato 1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6): 1,45 (s, 9H) 1,60 (qd, J=12,21, 4,94 Hz, 2H) 3,73 (t, J=5, 12 Hz, 4H) 4,48 (tt, J=ll,96, 3,89 Hz, 1H) 6,84 (d, J=2,56 Hz, 1H) 7,07 (dd, J=8,96, 2, 62 Hz, 1H) 7,85 (d, J=9,02 Hz, 1H) tert- butil 4-[4-(dimetilmino)piperidina-l-il]-2-[tetrahidro-2H- piran-4-il(triflúor-acetil)amino]benzoato ESI ( + ) MS: m/z 500 (MH+) . tert-butil 4-(4-metil-l,4-diazepan-l-il)-2- [tetrahidro-2H-piran-4-il(triflúor-acetil) amino] benzoato ESI ( + ) MS; m/z 486 (MH+) . tert-butil 4-[(2S)-2-(pirrolidina-l-ilmetil)pirrolidina-l-il]-2- [tetrahidro-2H-piran-4-il(trifluoracetil)amino] benzoato ESI(+) MS: m/z 526 (MH+) . tert-butil 2-[ciclohexil(triflúor-acetil)amino]-4-(4- metilpiperazina-l-il)benzoato ESI( + ) MS: m/z 470 (MHh) , tert-butil 2-[(1,3-dimetoxipropan-2-il) (trifluor- acetil)amino]-4-(4-metilpiperazina-l-il)benzoato ESI(+) MS: m/z 490 (MH+) . tert-butil 2-[benzil(triflúor-acetil)amino]-4-(4- metilpiperazina-l-il)benzoato ESI(+) MS: m/z 478 (MH+) . tert-butil 4-(4-metilpiperazina-l-il)-2-{(trifluor- acetil)[cis-4-(trifluorometil)ciclohexil] amino]benzoato ESI(-f-) MS: m/z 538 (MH+) . tert-butil 4-(4-metilpiperazina-l-il)-2-{(trifluor- acetil)[trans-4-(trifluormetil)ciclohexil] amino] benzoato ESI ( + ) MS: m/z 538 (MH+) . [(fenilcarbonil)oxi]ciclohexil)(triflúor-acetil)amino] benzoato ESI( + ) MS: m/z 590 (MH+) . tert-butil 4-(4-metilpiperazina-l-il)-2-[{trans-4- [(fenilcarbonil)oxi]ciclohexil)(triflúor-acetil)amino] benzoato ESI(+) MS: m/z 590 (MH+) . tert-butil 2-[(l-metilpiperidina-4-il)(triflúor- acetil) amino]benzoato ESI(+) MS: m/z 387 (MH+) . tert-butil 2-[(l-metilpiperidina-4-il) (trifluorace til) amino]-4-(morfolina-4-il)benzoato ESI(+) MS: m/z 472 (MH+) . tert-butil 4-(4-metilpiperazina-l-il)-2-fenil (trifluoracetil)amino] benzoato ESI ( + ) MS: m/z 464 (MH+) .
Preparação de 4-(4-metil-piperazina-l-il)-2- [(tetrahidro-piran-4-il)-(2,2,2-trifluor-acetil)-amino]- ácido benzóico trifluoroacetato
A mistura de 4-(4-metil-piperazina-l-il)-2- [(tetrahidro-piran-4-il)-(2,2,2-trifluor-acetil)-amino]- ácido benzóico tert-butil ester (12,1 g, 25,7 mmol), ácido trifluor-ácetico (48,5 mL) e diclorometano (195 mL) foi agitado em temperatura ambiente por 2 horas. Os voláteis foram, então, evaporados, o resíduo retirado com éter dietilico foi evaporado novamente. O procedimento foi repetido por 5 vezes, depois o sólido foi triturado com éter dietilico, filtrado e secado em estufa a 40°C redendo o composto titulo como um sólido marrom pálido (13,4 g). 1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6) : 12,78 (bs, 1H) , 9,74 (bs, 1H), 7,93 (d, J=8,8 Hz, 1H) , 7,13 (dd, Jl=8,8 Hz, J2=2,5 Hz, 1H) , 6,98 (d, J=2,5 Hz, 1H), 4,49 (m, 1H), 4,11 (m, 2H), 3,84 (m, 2H), 3,6-3,0 (m, 8H), 2,89 (s, 3H), 1,98 (m, 1H), 1,59 (m, 1H), 1,53 (m, 1H), 1,08 (m, 1H).
Operando de forma analóga, os seguintes compostos foram obtidos: 4-[(2-Dimetilmino-etil)-metil-amino]-2-[(tetrahidro- piran-4-il)-(2,2,2-trifluor-acetil)-amino]-ácido benzóico trifluoroacetato 1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6): 12,56 (bs, 1H) , 9,49 (bs, 1H), 7,88 (d, J=8,9 Hz, 1H) , 8,92 (dd, Jl=8,9 Hz, J2=2,6 Hz, 1H), 6,63 (d, J=2,6 Hz, 1H), 4,49 (m, 1H) , 3,9- 3,2 (m, 8H) , 3,02 (s, 3H) , 2,85 (s, 6H) , 1,98 (m, 1H) , 1,62-1,49 (m, 2H) , 1,08 (m, 1H) . 4-[(3-Dimetilmino-propil)-metil-amino]-2- [(tetrahidro-piran-4-il)-(2,2,2-trifluor-acetil)-amino]- ácido benzóico trifluoroacetato ESI ( + ) MS: m/z 432 (MH+) . 2-[tetrahidro-2H-piran-4-il(triflúor-acetil)amino]-4- 1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6): 1,08 (m, J=12,35, 12,24, 12,24, 4,76 Hz, 1H) 1,47-1,55 (m, 1H) 1,56-1,67 (m, 1H) 1,91-2,01 (m, 1H) 3,38-3,53 (m) 3,73 (t, J=5,12 Hz, 4 H) 3,78 (dd, J=ll,52, 4,45 Hz, 1H) 3,86 (dd, J=ll,40, 4,57 Hz, 1H) 4,46 (tt, J=ll,87, 3,98 Hz, 1H) 6,85 (d, 1H) 7,06 (dd, J=8,90, 2,68 Hz, 1H) 7,89 (d, J=8,90 Hz, 1H) 12,67 (br. s., 1H) 4-(4-metil-1,4-diazepan-l-il) -2-[tetrahidro-2H-piran- 4-il(triflúor-acetil)amino] ácido benzóico hidrocloridrico 1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6): 4,42-4,55 (m, 1H) 6,91-6,96 (m, 1H) 7,89 (d, J=9,02 Hz, 1H) 10,14 (br. s., 1H) 12,56 (br. s., 1H) 4-[4-(dimetilmino)piperidina-l-il]-2-[tetrahidro-2H- piran-4-il(triflúor-acetil) amino] ácido benzóico hidrocloridrico ESI(+) MS: m/z 444 (MH+) . 4-[(2S)-2-(pirrolidina-l-ilmetil)pirrolidina-l-il]-2- [tetrahidro-2H-piran-4-il(triflúor-acetil) amino] ácido benzóico hidrocloridrico ESI( + ) MS: m/z 470 (MH+) . 2-[ciclohexil(triflúor-acetil) amino]-4-(4- metilpiperazina-l-il)ácido benzóico hidrocloridrico ESI ( + ) MS: m/z 414 (MH+) . 2-[(1,3-dimetoxipropan-2-il)(triflúor-acetil)amino]- ESI ( + ) MS: m/z 434 (MH+) . 2-[benzil(triflúor-acetil)amino]-4-(4- metilpiperazina-l-il)ácido benzóico hidrocloridrico ESI ( + ) MS: m/z 422 (MH+) . 4-(4-metilpiperazina-l-il) -2-{(triflúor-acetil) [cis- 4-(trifluorometil)ciclohexil] amino) ácido benzóico trifluoroacetato 1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6): 1,09-1,90 (4m, 8H) 2,36-2,46 (m, 1H) 2,88 (br. s., 3H) 2,99-3,25 (m, 4H) 3,49 (br. s., 2H) 3,96-4,16 (m, 2H) 4,27-4,37 (ra, 1H) 7,00 (d, J=2,32 Hz, 1H) 7,12 (dd, J=8,90, 2,44 Hz, 1H) 7,92 (d, J=8,90 Hz, 1H) 9.67 (br. s., 1H) 12,80 (s, 1H) 4-(4-metilpiperazina-l-il)-2-{(triflúor-acetil) [trans-4-(trifluorometil)ciclohexil] amino) ácido benzóico trifluoroacetato ESI( + ) MS: m/z 482 (MH+) . 4-(4-metilpiperazina-l-il)-2-[{cis-4-[(fenilcarbonil) oxi]ciclohexil)(trifluoracetil) amino] ácido benzóico hidrocloridrico ESI( + ) MS: m/z 534 (MH+) . 4-(4-metilpiperazina-l-il)-2-[(trans-4- [(fenilcarbonil)oxi]ciclohexil)(trifluoracetil)amino] ácido benzóico hidrocloridrico ESI(+) MS: m/z 534 (MH+) . 2-[(l-metilpiperidina-4-1)(triflúor-acetil)amino] ácido benzóico hidrocloridrico ESI(+) MS: m/z 331 (MH+) . 2-[(l-metilpiperidina-4-il)(triflúor-acetil)amino]-4- (morfolina-4-il)ácido benzóico hidrocloridrico ESI( + ) MS: m/z 416 (MH+) . 4-(4-metilpiperazina-l-il)-2-[fenil(triflúor-acetil) amino] ácido benzóico hidrocloridrico ESI(+) MS: m/z 408 (MH+) .
Exemplo 22
Preparação de 2,4-difluor-ácido benzóico tert-butil ester Para uma solução de 2,4-difluoroácido benzóico (5 g, 31,62 mmol) em uma mistura de diclorometano (100 mL) e t- BuOH (50 mL) foi adicionado (Boc)20 (13,8 g, 63,24 mmol) e N,N-dimetilminopiridina (1,16 g, 9,49 mmol). A solução foi agitada em temperatura ambiente por 24 horas, em seguida diluído com diclorometano e lavada duas vezes com 1N de HC1, a solução saturada HCO3, a água (3 vezes) e salmoura. A fase orgânica foi seca sob sulfato de sódio, filtrada e evaporada para dar o titulo composto (5,70 g, 84%) como óleo amarelado. 1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-J6) : 7,91 (m, 1H) , 7,36 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 1,53 (s, 9H).
Preparação de 4-flúor-2-((S)-2-metoxi-1-metil-
A mistura de 2,4-difluor-ácido benzóico tert-butil ester (30 g, 140,05 mmol) e (S)-2-metoxi-l-metil-etilamina (100 mL) foi agitada por 2 dias a 65°C. A solução saturada de NaHCO3 foi adicionada e a mistura foi extraída com diclorometano (3 vezes), A fase orgânica foi lavada duas vezes com água, depois, com salmoura, secos sobre sulfato de sódio filtrada e evaporada até secar para obter um bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel (exane/etil acetato 9:1), 0 composto título (33,38 g, 84%) foi obtido como óleo. 1H-NMR (400 MHz) , δ (ppm, DMSO-J6) : 7,87 (d, J=7,80 Hz, 1H) , 7,80 (t, J=7,19 Hz, 1H) , 6,60 (dd, Jl=13,05 Hz, J2=2,44 Hz, 1H), 6,36 (m, 1H) , 3,80 (m, 1H) , 3,40 (d, J=4,76 Hz, 2H), 3,30 (s, 3H), 1,53 (s, 9H), 1,17 (d, J=6,58 Hz, 3H).
Operando de modo analógo ao descrito acima, os seguintes compostos foram obtidos: 4-flúor-2-((R)-2-metoxi-l-metil-etilamino)-ácido benzóico tert-butil ester 1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6): 7,87 (d, J=7,80 Hz, 1H) , 7,80 (t, J=7,19 Hz, 1H) , 6,60 (dd, Jl=13,05 Hz, J2=2,44 Hz, 1H), 6,36 (m, 1H) , 3,80 (m, 1H) , 3,40 (d, J=4,76 Hz, 2H), 3,30 (s, 3H) , 1,53 (s, 9H) , 1,17 (d, J=6,58 Hz, 3H). butil ester 1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6): 7,89 (t, J=5,00 Hz, 1H), 7,80 (t, J=7,07 Hz, 1H), 6,56 (dd, Jl=12,80 Hz, J2=2,56 Hz, 1H), 6,37 (m, 1H) , 3,55 (t, J=5,37 Hz, 2H) , 3,33 (m, 2H), 3,29 (s, 3H), 1,53 (s, 9H). terc-butil 4-flúor-2-[(3-metoxipropil)amino]benzoato 1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-J6) : 1,51-1,53 (m, 9H) 1,76-1,85 (m, 2H) 3,18-3,23 (m, 2H) 3,25 (s, 3H) 3,38-3,44 (m, 2H) 6,32-6,39 (m, 1H) 6,49 (dd, J=12,80, 2,44 Hz, 1H) 7,79 (dd, J=8,90, 7,07 Hz, 1H) 7,88 (br. s.,lH) tert-butil 4-flúor-2-[(2-fluoroetil)amino]benzoato 1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6): 1,54 (s, 9H) 3,50 (dd, J=27,00, 5,00 Hz, 2H) 4,63 (dt, J=47,56, 4,88 Hz, 2H) 6,41 (td, J=8,57, 2,50 Hz, 1H) 6,62 (dd, J=12,62, 2,38 Hz, 1H) 7,82 (dd, J=8,90, 7,07 Hz, 1H) 8,05 (t, J=4,82 Hz, 1H) terc-butil 4-flúor-2-[(3-fluoropropil)amino]benzoato ESI(+) MS: m/z 272 (MH+) . tert-butil 4-flúor-2-[(l-metoxi-2-metilpropan-2- il)amino]benzoato 1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6)t 1,34 (s, 6H) 1,53 (s, 9H) 3,33 (br. s., 3H) 3,40 (s, 2H) 6,31-6,39 (m, 1H) 6,67 (dd, J=13,29, 2,44 Hz, 1H) 7,82 (dd, J=8,84, 7,38 Hz, 1H) 8,22 (s, 1H)
Preparação de 4-flúor-2-[((S)-2-metoxi-l-metil-etil)- (2,2,2-trifluor-acetil)-amino]-ácido benzóico tert-butil ester Uma solução de 4-flúor-2-((S)-2-metoxi-l-metil- etilamino)-ácido benzóico tert-butil ester (1,54 g, 5,44 mmol) em diclorometano (30 mL) foi resfriada de 0°a 5°C. trietilamina (1,11 RNL, 8,16 mmol) e anidrido trifluoroacético (1,15 mL, 8,16 mmol) foram adicionados. Após 3 horas de 0°C a 5°C, a mistura foi lavada com solução saturada de NaHCO3, salmoura e água. A camada orgânica foi secada sob sulfato de sódio, filtrada e evaporada para proporcionar o composto titulo como um óleo amarelado (2 g, 99%) . 1H-NMR (400 MHz) , δ (ppm, DMSO-d6): (mistura de tautômeros) 8,07 (m, 1H) , 7,53 (m, 1H) , 7,29 (dd, Jl=9,39 Hz, J2=2,68 Hz, 1H) , 4,83 (m, 1H) , 3,44 (m, 1H) , 3,30 (s, 3H), 1,49 (s, 9H), 0,86 (d, 3H) .
Operando de modo analógo ao descrito acima, os seguintes compostos foram obtidos: 4-flúor-2-[((R)-2-metoxi-l-metil-etil)-(2,2,2- trifluor-acetil)-amino]-ácido benzóico tert-butil ester 1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6): (mistura de tautômeros) 8,07 (m, 1H) , 7,53 (m, 1H) , 7,29 (dd, Jl=9,39 Hz, J2=2,68 Hz, 1H) , 4,83 (m, 1H) , 3,44 (m, 1H) , 3,30 (s, 3H), 1,49 (s, 9H), 0,86 (d, 3H). 4-flúor-2-[(2-metoxi-etil)-(2,2,2-trifluor-acetil)- amino]-ácido benzóico tert- butil ester 1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6) : 8,07 (m, 1H) , 7,50 (m, 1H), 7,41 (dd, Jl=9,39 Hz, J2=2,56 Hz, 1H), 4,28 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,46 (m, 1H), 3,38 (m, 1H), 3,18 (s, 3H), 1,49 (s, 9H). tert-butil 4-flúor-2-[ (3-metoxipropil) (triflúor- acetil) amino]benzoato 1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6): 1,48 (s, 9H) 1,68-1,83 (m, 2H) 3,18 (s, 3H) 3,21-3,29 (m, 1H) 3,33-3,38 (m, 2H) 4,06-4,18 (m, 1H) 7,46-7,52 (m, 1H) 7,56 (dd, J=9,27, 2,68 Hz, 1H) 8,06 (dd, J=8,84, 6,40 Hz, 1H) tert-butil 4-flúor-2-[(2-fluoroetil)(triflúor- acetil) amino] benzoato 1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6) : 1,50 (s, 9H) 3,54-3,74 (m, 1H) 4,26-4,45 (m, 1H) 4,50-4,80 (m, 2H) 7,47- 7,55 (m, 2H) 8,08 (dd, J=9,27, 6,46 Hz, 1H) tert-butil 4-flúor-2-[(3-fluoropropil)(triflúor- acetil) amino] benzoato 1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6): 1,50 (s, 9H) 1,80-2,07 (m, 2H) 3,26-3,42 (m, 1H) 4,21 (ddd, J=13,78, 8,90, 6,71Hz, 1H) 4,42-4,60 (m, 2H) 7,48-7,55 (m, 1H) 7,60 (dd, J=9,27, 2,44 Hz, 1H) 8,09 (dd, J=8,84, 6,40 Hz, 1H) tert-butil 4-flúor-2-[(l-metoxi-2-metilpropan-2- il) (triflúor-acetil)amino]benzoato 1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6): 1,09 (s, 3H) 1,47 (s, 3H) 1,52 (s, 9H) 3,17 (s, 3H) 3,19 (d, J=9,75 Hz, 1H) 3,80 (d, J=9.63 Hz, 1H) 7,36 (dd, J=9,45, 2,62 Hz, 1H) 7,47 (td, J=8,41, 2,68 Hz, 1H) 7,93 (dd, J=8,78, 6,46 Hz, 1H)
Preparação de 2-[((S)-2-metoxi-l-metil-etil)-(2,2,2- trifluor-acetil)-amino]-4-(4-metil-piperazina-l-il)-ácido 5 benzóico tert-butil ester
Uma solução de 4-flúor-2-[((S)-2-metoxi-l-metil- etil) -(2,2,2-trifluor-acetil)-amino]-ácido benzóico tert- butil ester (2 g, 5,28 mmol) e N-metilpiperazina (5,86 mL, 52,8 mmol) em tetrahidrofuran (20 mL) foi agitada por 7 10 dias a 60°C. A solução foi então evaporada, a solução saturada de NaHCCb foi adicionada e a mistura extraida com diclorometano (3 vezes). A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, secada sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada para obter um produto bruto, que foi purificado 15 por cromatografia em coluna de sílica gel (diclorometano- metanol 93:7). O composto titulo (2,04 g, 84%) foi obtido como um sólido amarelado. 1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6): (mistura de tautômeros) 7,81 (d, J=9,15 Hz, 1H), 7,06 (dd, Jl=9,15 Hz, 20 J2=2,56 Hz, 1H) , 6,79 (d, J=2,56 Hz, 1H) , 4,80 (m, 1H) , 3,39 (m, 2H) , 3, 34-3,28 (m, 7H) , 2,55 (m, 4H) , 2,29 (bs, 3H), 1,46 (s, 9H), 0,83 (d, 3H).
Operando de modo analógo ao descrito acima, os seguintes compostos foram obtidos: 2 —[< (R) -2-Metoxi-l-metil-etil)-(2,2,2-trifluor- acetil)-amino]-4-(4-metil-piperazina-l-il)-ácido benzóico tert-butil ester 1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6): (mistura de tautômeros) 7,81 (d, J=9,15 Hz, 1H) , 7,06 (dd, Jl=9,15 Hz, J2=2,56 Hz, 1H) , 6,79 (d, J=2,56 Hz, 1H) , 4,80 (m, 1H) , 3,39 (m, 2H) , 3,34-3,28 (m, 7H) , 2,55 (m, 4H) , 2,29 (bs, 3H), 1,46 (s, 9H), 0,83 (d, 3H). 2-[(2-Metoxi-etil)-(2,2,2-trifluor-acetil)-amino]-4- (4-metil-piperazina-l-il)- ácido benzóico tert-butil ester 1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6): (mistura de tautômeros) 7,83 (d, J=9,02 Hz, 1H) , 7,05 (dd, Jl=9,02 Hz, J2=2,68 Hz, 1H), 6,86 (d, J=2,68 Hz, 1H) , 4,31 (m, 1H) , 3,55 (m, 1H), 3,40 (m, 1H) , 3,32 (m, 4H) , 3,25 (m, 1H) , 3,21 (s, 1H), 2,44 (t, J—5,12 Hz, 4H) , 2,22 (bs, 3H), 1,46 (s, 9H). 4-[(2-Dimetilmino-etil)-metil-amino]-2-[(2-metoxi- etil) - (2 , 2 , 2-trif luor- acetil)-amino]-ácido benzóico tert- butil ester 1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6) : 7,81 (d, J=8,9 Hz, 1H) , 6,78 (dd, Jl=8,9 Hz, J2=2,8 Hz, 1H) , 6,60 (d, J=2,8 Hz, 1H), 4,40-4,31 (m, 1H), 3,59-3,39 (m, 4H), 3,23 (s, 3H) , 3,22-3,15 (m, 1H) , 3,00 (s, 3H) , 2,40 (m, 2H) , 2,19 (bs, 6H), 1,46 (s, 9H). tert-butil 2-[(3-metoxipropil)(triflúor-acetil) amino]-4-(4-metilpiperazina-l-il)benzoato 1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6) : 1,45 (s, 9H) 1,68-1,84 (m, 2H) 2,26 (br. s., 3H) 2,44-2,60 (m, 4H) 3,12- 3,23 (m, 1H) 3,18 (s, 3H) 3,25-3, 48 (m, 6H) 4,08 (d, J=22,92 Hz, 1H) 6,92 (d, J=2,19 Hz, 1H) 7,02 (dd, J=9,02, 2,44 Hz, 1H) 7,81 (d, J=9,02 Hz, 1H) tert-butil 2-[(2-fluoroetil)(triflúor-acetil)amino]- 4-(4-metilpiperazina-l-il)benzoato 1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6): 1,46 (s, 9H) 2,22 (s, 3H) 2,43 (t, J=4,76 Hz, 4H) 3,25-3,31 (m, 4H) 3,41-3,59 (m, 1H) 4,27-4,46 (m, 1H) 4,46-4,78 (m, 2H) 6,90 (d, J=2,07 Hz, 1H) 7,05 (dd, J=9,02, 2,68 Hz, 1H) 7,83 (d, J=9,02 Hz, 1H) tert-butil 2-[ (3-fluoropropil) (triflúor-acetil)amino]- 4-(4-metilpiperazina-l-il)benzoato 1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6) : 1,46 (s, 9H) 1,80-2,05 (m, 2H) 2,25 (br. s., 3H) 2,46 (br. s., 4H) 3,18- 3,37 (m, 5H) 4,10-4,24 (m, 1H) 4,38-4,60 (m, 2H) 6,95 (d, J=2,44 Hz, 1H) 7,04 (dd, J=8,96, 2,62 Hz, 1H) 7,84 (d, J=9,02 Hz, 1H) tert-butil 2-[(l-metoxi-2-metilpropan-2-il)(triflúor- acetil) amino]-4-(4-metilpiperazina-l-il)benzoato 1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6): 1,04 (s, 3H) 1,45 (s, 3H) 1,49 (s, 9H) 2,22 (s, 3H) 2,44 (t, J=4,94 Hz, 4H) 3,20 (d, J—9.51Hz, 1H) 3,23 (s, 3H) 3,25-3,30 (m, 4H) 3,93 (d, J=9.51Hz, 1H) 6,89 (d, J=2,32 Hz, 1H) 7,00 (dd, J=8,96, 2,62 Hz, 1H) 7,70 (d,J=8,90 Hz, 1H)
Preparação de 2-[((S)-2-metoxi-l-metil-etil)-(2,2,2- trifluor-acetil)-amino]-4-(4-metil-piperazina-l-il)-ácido benzóico trifluoroacetato
Para uma solução de 2-[((S)-2-metoxi-l-metil-etil)- (2,2,2-trifluor-acetil)-amino]-4-(4-metil-piperazina-l-il)- ácido benzóico tert-butil ester (2,03 g, 4,42 mmol) em diclorometano (15 mL) ácido trifluoroacetico (3,4 mL, 44,2 mmol) foram adicionados. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 15 horas, em seguida, a solução foi evaporada até a secar, redendo o composto titulo como um óleo que foi usado na etapa seguinte, sem qualquer purificação adicional. 1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6): (mistura de tautômeros) 12,10 (bs, 1H) , 9,74 (bs, 1H), 7,90 (d, J=8,90 Hz, 1H) , 7,15 (dd, Jl=8,90 Hz, J2=2,56 Hz, 1H) , 6,89 (d, j=2,56 Hz, 1H) , 4,76 (m, 1H), 4,03 (t, 2H) , 3,55 (m, 2H) , 3,37 (m, 2H) , 3,30 (s, 3H) , 3,18 (m, 2H) , 2,88 (bs, 3H) , 0,85 (d, 3H).
Operando de modo analógo ao descrito acima, os seguintes compostos foram obtidos: 2-[((R)-2-Metoxi-l-metil-etil)-(2,2,2-trifluor- acetil) -amino]-4-(4-metil-piperazina-l-il)-ácido benzóico trifluo roace tato 1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6): (mistura de tautômeros) 12,10 (bs, 1H) , 9,74 (bs, 1H), 7,90 (d, J=8,90 Hz, 1H) , 7,15 (dd, Jl=8,90 Hz, J2=2,56 Hz, 1H) , 6,89 (d, J=2,56 Hz, 1H), 4,76 (m, 1H), 4,03 (t, 2H), 3,55 (m, 2H) , 3,37 (m, 2H) , 3,30 (s, 3H) , 3,18 (m, 2H) , 2,88 (bs, 3H) , 0,85 (d, 3H). 2-[(2-Metoxi-etil)-(2,2,2-trifluor-acetil)-amino]-4- (4-metil-piperazina-l-il)- ácido benzóico trifluoroacetato 1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6): (mistura de tautômeros) 12,76 (bs, 1H), 9,73 (bs, 1H), 7,91 (d, J=8,78 Hz, 1H) , 7,10 (dd, Jl=8,78 Hz, J2=2,68 Hz, 1H) , 7,01 (d, j=2,68 Hz, 1H), 4,15 (m, 1H) , 4,04 (m, 2H), 3,54 (m, 2H) , 3,42 (m, 2H) , 3,38 (m, 2H) , 3,33 (m, 2H) , 3,19 (s, 3H) , 3,14 (m, 2H), 2,86 (bs, 3H). 4-[(2-Dimetilmino-etil)-metil-amino]-2-[(2-metoxi- etil) - (2 , 2 , 2-trif luor-acetil) -amino] - ácido benzóico hidrocloridrico 1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6) : 12,59 (bs, 1H) , 10,00 (bs, 1H), 7,88 (d, J=8,9 Hz, 1H) , 6,92 (dd, Jl=8,9 Hz, J2=2,8 Hz, 1H) , 6,74 (8d, J=2,8 Hz, 1H) , 4,18 (m, 1H), 3,79 (m, 2H) , 3,56 (m, 1H) , 3,47-3,36 (m, 2H) , 3,24 (m, 2H), 3,21 (s, 3H), 3,01 (s, 3H),2,84 (bd, 6H). 2-[(3-metoxipropil)(triflúor-acetil)amino]-4-(4- metilpiperazina-l-il)ácido benzóico hidrocloridrico 1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6): 1,70-1,81 (m, 2H) 2,84 (d, J=2,93 Hz, 3H) 3,06-3,40 (m, 7H) 3,19 (s, 3H) 3,52 (d, J=10,36 Hz, 2H) 3, 96-4,06 (m, 1H) 4,09 (br. s., 2H) 7,07 (d, J=2,56 Hz, 1H) 7,10 (dd, J=8,90, 2,68 Hz, 1H) 7,93 (d, J=8,78 Hz, 1H) 10,27 (br. s., 1H) 12,76 (br. s., 1H) 2- [(2-fluoroetil) (triflúor-acetil) amino]-4-(4- metilpiperazina-l-il)ácido benzóico hidrocloridrico 1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6): 2,84 (br. s., 3H) 3, 04-3, 30 (m, 4H) 3,47 - 3, 56 (m, 2H) 3,54-3,67 (m, 1H) 4,06 (d, 2H) 4,18-4,40 (m, 1H) 4,46-4,79 (m, 2H) 7,07 (d, J=2,19 Hz, 1H) 7,12 (dd, J=8,96, 2,62 Hz, 1H) 7,91-7,97 (m, 1H) 10,33 (br. S.,1H) 12,83 (br. s., 1H) 2-[(3-fluoropropil) (triflúor-acetil)amino]-4-(4- metilpiperazina-l-il)ácido benzóico trifluoroacetato 1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6): 1,82-2,02 (m, 2 H) 2,87 (s, 3 H) 3,14 (m, 5H) 3,44 (m) 4,09 (m, 3H) 4,40- 4,59 (m, 2 H) 7,08-7,15 (m, 2 H) 7,95 (d, J=9,15 Hz, 1H) 9,72 (br. s., 1H) 12,81 (br. s., 1H) 2-[(l-metoxi-2-metilpropan-2-il)(triflúor- acetil) amino] -4- (4-metilpiperazina-l-il) ácido benzóico hidrocloridrico 1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6): 1,07 (s, 3H) 1,43 (s, 3H) 2,84 (s, 3H) 3,10 - 3,38 (m, 5H) 3,25 (s, 3H) 3,47- 3,57 (m, 2H) 3,92 (d, J=9.51Hz, 1H) 3, 95-4,02 (m, 2H) 7,00 (d, J=2,44 Hz, 1H) 7,10 (dd, J=8,84, 2,50 Hz, 1H) 7,84 (d, J=8,78 Hz, 1H) 10,25 (br. s., 1H) 12,77 (br. s., 1H)
Exemplo 23
Preparação de tert-butil 4-(4-acetilpiperazina-l-il)- 2-nitrobenzoato Para uma solução de tert-butil 2-amino-4-(piperazina- 1-il)benzoato (7,6 g, 24,7 mmol) em diclorometano (120 mL), trietilamina (13,46 mL, 98,7 mmol) e anidrido trifluoroacético (6,87 mL, 49,35 mmol) foram adicionados. Após 1 hora os voláteis foram evaporados e o bruto foi purificado por cromatografia em coluna (AcOEt/hexane 3:7) redendo 9,46 gr (redimento 95%) do composto titulo. ESI( + ) MS: m/z 404 (MH+) .
Exemplo 24
A preparação de tert-butil 4-(4-metilpiperazina-1- il)-2-(fenilamino)benzoato Em um tubo seco de Schlenk sob atmosfera de argônio tert-butil 2-amino-4-(4-metilpiperazina-l-il)benzoato (800 mg, 2,745 mmol) foi dissolvido em tolueno seco (14 mL) . O argônio borbulhou na mistura por alguns minutos antes de se adicionar bromobenzeno (0,32 mL, 3,02 mmol, 1,1 eq), CS2CO2 (1,34 g, 4,118 mmol, 1,5 eq), Pd(OAc)2 (16 mg, 0,069 mmol, 2,5 mol%) e Rac-BINAP (88 mg, 0,137 mmol, 5 mol%) . A mistura foi então agitada a 100°C por 21 horas. A mistura foi deixada esfriar à temperatura ambiente e diluida com diclorometano. Os sais foram filtrados por celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica gel (DCM/ EtOH/ NH3 7% em metanol 95:5:0.5) para dar 1,13 g do composto título (quantidade, redimento) como sólido embraquecido 1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6): 1,54 (s, 9H) 2,21 (s, 3H) 2,37-2,43 (m, 4H) 3,15-3,20 (m, 4H) 6,43 (dd, J=9,15, 2,44 Hz, 1H) 6,60 (d, J=2,44 Hz, 1H) 7,02-7,07 (m, 1H) 7,23-7,27 (m, 2H) 7,33-7,38 (m, 2H) 7,69 (d, J=9,02 Hz, 1H) 9.50 (s, 1H)
Exemplo 25
Preparação de metil 2-metoxi-4-(4-metilpiperazina-l- il) benzoato Metil 2-metoxi-4-f lúor-benzoato (1,6 gr, 9,7 mmol), K2CO3 (1,3 gr, 9,7 mmol) e N-metil piperazina (1,3 mL, 11,7 mmol) foram aquecidas a 100°C em DMSO (5 mL) durante 20 horas. A mistura de reação foi diluída com DCM e lavada com água. A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio e evaporada até secar. A purificação em coluna de cromatografia em sílica gel utilizando diclorometano/metanol 95:5 como eluente, rendeu 1,7 g (rendimento de 66%) do composto título. 1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6) : 2,25 (s, 3H) 2,45 (br. s., 4H) 3,26-3,34 (m, 4H) 3,70 (s, 3H) 3,80 (s, 3H) 6,49 (d, J=2,32 Hz, 1H) 6,53 (dd, J=8,84, 2,38 Hz, 1H) 7,61 (d, J=8,78 Hz, 1H) Preparação de 2-metoxi-4-(4-metilpiperazina-l- il) ácido benzóico hidrocloridrico
Metil 2-metoxi-4-(4-metilpiperazina-l-il)benzoato (1,9 gr, 7,2 mmol) foi aquecida em 40°C em uma mistura de 2N NaOH (10 mL) e MeOH (10 mL) por 2 horas. MeOH foi evaporado e a camada aquosa foi acidificada a pH=6 com 25% de HC1 e extraida com n-BuOH. A fase orgânica foi seca sob sulfato de sódio e evaporada até secar, rendendo 1,0 g (redimento 61%) do composto titulo. 1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6): 2,82 (br. s., 3H) 2,99-3,31 (m, 4H) 3,47 (br. s., 2H) 3,83 (s, 3H) 4,04 (br. s., 2H) 6,61 (d, 1H) 6,59 (s, 1H) 7,66 (d, J=8,78 Hz, 1H) 10,49 (br. s., 1H) 11,91 (br. s., 1H)
Exemplo 26
Preparação de 4-(4-metil-piperazina-l-il)-2- hidrocloreto nitrobenzóico Mistura de 4-(4-metil-piperazina-l-il)-2-nitro- benzóico terc-butil ( 16,4 g, 51 mmol) e 37% de HC1 (100 mL) em 1,4-dioxano (200 mL) foi agitada à temperatura ambiente por 4 horas. O sólido resultante foi filtrado, lavado cuidadosamente com 1,4-dioxano e seco sob vácuo a 45°C. O composto titulo foi obtido como um sólido amarelo pálido (13,45 g, 87,5% de rendimento), e foi utilizado na etapa seguinte sem qualquer purificação adicional. 1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6): 10,27 (bs, 1H) , 7,81 (d, J=8,90 Hz, 1H), 7,40 (d, J=2,69 Hz, 1H) , 7,24 (dd, Jl=8,90 Hz, J2=2,69 Hz, 1H) , 4,13 (bs, 2H), 3, 55-3,06 (bs. 6H), 2,83 (s, 3H).
Operando de forma analóga, os seguintes compostos foram obtidos: 4- [ (3-Dimetilmino-propil)-metil-amino]-2-nitro-ácido 5 benzóico hidrocloridrico 1H-NMR (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6) : 13,07 (bs, 1H) , 9,72 (bs, 1H) , 7,76 (d, J=9,0 Hz, 1H) , 7,03 (d, J=2,6 Hz, 1H) , 6,93 (dd, Jl=9,0 Hz, J2=2,6 Hz, 1H) , 3,51 (m, 2H) , 3,08 (m, 2H), 3,03 (s, 3H), 2,77 (s, 6H) , 1,90 (m, 2H) .

Claims (17)

1. Composto, CARACTERIZADO pela fórmula (I):
Figure img0132
onde: X é -CH2-, -CH(OH)-, -CH(OR')- ou -C(R'R")-, em que: R' é alquil Cl-C6 e R" é hidrogênio; Ar é fenil, pirazolil ou piridil, opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados independentemente de halogênio, nitro, COR4, NR5R6, OR7, NHSO2R10, alquil C1-C6 linear ou ramificado opcionalmente substituído por um heterociclil, por sua vez opcionalmente substituído por um alquil C1-C6 linear ou ramificado ou um heterociclilalquil, ou heterociclil opcionalmente substituído por um alquil C1-C6 linear ou ramificado, por sua vez opcionalmente substituído por um heterociclil, um alcoxicarbonil C1-C6 ou um dialquilamino C1-C6; onde: R4 é NR5R6, ou um heterociclil, opcionalmente substituído por um alquil C1-C6 linear ou ramificado, heterociclilalquil, heterociclil ou um dialquilamino C1-C6; R5 e R6 são independentemente hidrogênio, R8R9N- alquil C2-C6, R80-a1quil C2-C6, alquil C1-C6 linear ou ramificado, opcionalmente ainda substituído por alcoxi C1C6, dialquilamino C1-C6, halogênio, fenil, hidroxi ou heterociclil por sua vez opcionalmente substituído por alquil, cicloalquil C3-C6 opcionalmente substituído por hidroxi ou trifluoro alquil C1-C6, heterociclil opcionalmente substituído por alquil C1-C6, por sua vez, opcionalmente substituído por halogênio ou heterociclil, alcoxicarbonil C1-C6, dialquilamino C1-C6, heterociclil, fenil, ou R5 e R6, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, podem formar um grupo heterociclil opcionalmente substituído por um alquil C1-C6 linear ou ramificado, por sua vez opcionalmente substituído por um heterociclil ou um alcoxicarbonil C1-C6, um dialquilamino C1-C6, ou um heterociclil; R7 é alquil C1-C6 linear ou ramificado opcionalmente substituído por dialquilamino C1-C6, ou heterociclil por sua vez substituído por alquil C1-C6, R8 e R9 são independentemente alquil C1-C6 linear ou ramificado opcionalmente ainda substituído; R10 é alquil C1-C6 linear ou ramificado opcionalmente ainda substituído; R é fenil ou piridil opcionalmente substituído por halogênio ou alquil C1-C6 linear ou ramificado; R1, R2 e R3 são hidrogênios; em que o termo "heterociclil" refere-se a um anel carbocíclico de 5 a 7 membros, saturado ou parcialmente insaturado, onde um ou dois átomos de carbono são substituídos por heteroátomos, como nitrogênio ou oxigênio e o termo "cicloalquil C3-C6" refere-se a um anel monocíclico de carbono de 3 a 6 membros, que pode conter uma ou mais ligações duplas, mas não tem um sistema de elétrons π completamente conjugado, tautômeros, ou sal farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
2. Composto de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que: X é -CH2-, -CH(OH)-, -CH(OR')- ou -C(R'R")-, onde R' é alquil C1-C3.
3. Composto de fórmula (I), de acordo com as reivindicações 1 ou 2, CARACTERIZADO pelo fato de que: X é -CH2-, -CH(OH)-, -CH(OR')- ou -C(R'R")-, onde R' é metil.
4. Composto de fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, CARACTERIZADO pelo fato de que Ar é um grupo de fórmula:
Figure img0133
onde Ra, Rb e Rc são independentemente hidrogênio, halogênio, nitro, COR4, NR5R6, OR7, NHSO2R10, um alquil C1-C6 linear ou ramificado opcionalmente ainda substituído por um heterociclil, por sua vez opcionalmente substituído por um alquil C1-C6 linear ou ramificado, e um heterociclil, opcionalmente substituído por um alquil C1-C6 linear ou ramificado, por sua vez opcionalmente substituído por um heterociclil, um alcoxicarbonil C1-C6 ou um dialquilamino C1-C6, onde R4, R5, R6, R7, R1O e R são como definidos acima.
5. Composto de fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, CARACTERIZADO pelo fato de que Ar é um grupo da fórmula:
Figure img0134
em que Ra é hidrogênio, halogênio, nitro, ou NR5R6 e Rb é hidrogênio, nitro, NR5R6, ou OR7, onde R5, R6, e R7 são como definidos acima.
6. Composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, tal como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 5, CARACTERIZADO por ser selecionado do grupo constituído por: N-(5-benzil-1H-indazo1-3-il)-4-(4-metil-piperazína-1- il)-benzamida; N-[5-(3-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-4-(4- metilpiperazina-1-il)-benzamida; N-[5-(2,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-4-(4- metilpiperazina-1-il)benzamida; N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazoI-3-il]-4-(4- metilpiperazina-1-il)benzamida; N-[5-(3-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-4-(4-metil- piperazina-1-il)-2-nitrobenzamida; N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazo1-3-il]-4-(4- metilpiperazina-1-il)-2-nitro-benzamida; 2-amino-N-[5-(3-fluorobenzil)-1H-indazo1-3-il]-4- (4- metil-piperazina-1-il)-benzamida; 2-amino-N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-4- (4-metil-piperazina-1-il)-benzamida; N-[5-(3-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-4-(4- metilpiperazina-1-il)-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)- benzamida; N-[5-(2,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-4-(4- metilpiperazina-1-il)-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)- benzamida; N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-4-(4- metilpiperazina-1-il)-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)- benzamida; N-[5-(3-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-4-(4- metilpiperazina-1-il)-2-(1-metil-piperidina-4-ilamino)- benzamida; N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-4-(4- metilpiperazina-1-i1)-2-(1-metil-piperidina-4-ilamino)- benzamida; N-[5-(3-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-2-(2-metoxi-1- metoximetil-etilamino)-4-(4-metil-piperazina-1-il)- benzamida; N-[5-(2,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-2-(2- metoxi-1-metoximetil-etilamino)-4-(4-metil-piperazina-1- il)-benzamida; N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-2-(2- metoxi-1-metoximetil—etilamino)-4-(4-metil-piperazina-1- il)-benzamida; 2-ciclohexilamino-N-[5-(3-fluorobenzil)-1H-indazo1-3- il]-4-(4-metil-piperazina-1-il)-benzamida; 2-ciclohexilamino-N-[5-(3,5-difuorobenzil)-1H-indazol- 3-il]-4-(4-metil-piperazina-1-il)-benzamida; N-[5-(3-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-2-(4- hidroxiciclohexilamino)-4-(4-metil-piperazina-1-il)- benzamida; N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-2-(4- hidroxi-cic1ohexilamino)-4-(4-metil-piperazina-1-il)- benzamida; N-[5-(3-fluorobenzil)-1H-indazo1-3-il]-2- isobutilamino-4-(4-metil-piperazina-1-il)-benzamida; N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-2- isobutilamino-4-(4-metil-piperazina-1-il)-benzamida; 2-benzilamino-N-[5-(3-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]- 4-(4-metil-piperazina-1-il)-benzamida; 2-benzilamino-N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3- il]-4-(4-metil-piperazina-1-il)-benzamida; N-[5-(3-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-2-(2- metoxietilamino)-4-(4-metil-piperazina-1-il)-benzamida; N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-2-(2- metoxi-etilamino)-4-(4-metil-piperazina-1-il)-benzamida; N-[5-(3-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-2-(2-metoxi-1- metil-etilamino)-4-(4- metil-piperazina-1-il]-benzamida; N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-2-(2- metoxi-1-metil-etilamino)-4-(4-metil-piperazina-1-il)- benzamida; N-[5-(3-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-2-((S)-2- metoxi-1-metil-etilamino)-4-(4-metil-piperazina-1-il)- benzamida; N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-2-((S)-2- metoxi-1-metil-etilamino)-4-(4-metil-piperazina-1-il)- benzamida; N-[5-(3-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-2-((R)-2- metoxi-1-metil-etilamino)-4-(4-metil-píperazina-1-il)- benzamida; N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-2-((R)-2- metoxi-1-metil-etilamino)-4-(4-metil-piperazina-1-il)- benzamida; N-[5-(3-fluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-2-(2-metoxi- 1,1-dimetil-etilamino)-4-(4-metil-piperazina-1-i1)- benzamida; N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-i1]-2-(2- metoxi-1,1-dimetil-etilamino)-4-(4-metil-piperazina-1-il)- benzamida; N-[5-(3-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-2-(3- metoxipropilamino)-4-(4-metil-piperazina-1-il)-benzamida; N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-2-(3- metoxi-propilamino)-4-(4-metil-piperazina-1-il)-benzamida; N-[5-(3-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-2-(2- flúoretilamino)-4-(4-metil-piperazina-1-il)-benzamida; N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-2-(2- flúoretilamino)-4-(4-metil-piperazina- 1-il)-benzamida; N-[5-(3-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-2-(3- flúorpropilamino)-4-(4-metil-piperazina-1-il)-benzamida; N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-2-(3- flúorpropilamino)-4-(4-metil-piperazina-1-il)-benzamida; N-[5-(3-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-4-(4- metilpiperazina-1-il)-2-fenilamino-benzamida; N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-4-(4- metilpiperazina-1-il)—2-fenilamino-benzamida; 1H-pirrole-2-ácido carboxílico[2-[5-(3-fluorobenzil)- 1H-indazol-3-ilcarbamoil]-5-(4-metil-piperazina-1-il)- fenil]-amida; 1H-pirrole-2-ácido carboxílico[2-[5-(3,5- difluorbenzil)-1H-indazol-3-ilcarbamoil]-5-(4-metil- piperazina-1-il)-fenil]-amida; 1H-pirrole-3-ácido carboxílico [2-[5-(3-fluorobenzil)- 1H-indazol-3-ilcarbamoil]-5-(4-metil-piperazina-1-il)- fenil]-amida; 1H-pirrole-3-ácido carboxílíco [2-[5-(3,5- difluorbenzil)-1H-indazol-3-ilcarbamoil]-5-(4-metil- piperazina-1-il)-fenil]-amida; N-[5-(3-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-2-metano- sulfonilamino-4-(4-metil-piperazina-1-il)-benzamida; N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-2- metanosulfonilamino-4-(4-metil-piperazina-1-il)-benzamida; 2-flúor-N-[5-(3-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5- (tetrahidro-piran-4-ilamino)-benzamida; N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-2-flúor-5 - (tetrahidro-piran-4-ilamino)-benzamida; 2-flúor-N-[5-(3-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5- (2- metoxi-etilamino)-benzamida; N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-2-flúor-5- (2-metoxi-etilamino)-benzamida; 4-[(3-dimetilamino-propil)-metil-amino]-N-[5- (3- etoxi-benzil)-1H-indazol-3-il]-2-nitro-benzamida; 2-amino-4-[(3-dimetilamino-propil)-metil-amino] -N-[5- (3-etoxi-benzil)-1H-indazol-3-il]-benzamida; N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-4-[(3- dimetilamino-propil)-metil-amino]-2-(tetrahidro-piran-4- ilamino)-benzamida; N-[5-(3,5-difluorobenzil-1H-indazol-3-il]-4-[(3- dimetilamino-propil)-metil-amino]-2-(2-metoxi-1- metoximetiletilamino)-benzamida; 2-amino-N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H—indazol-3-il]-4- [(3-dimetilamino-propil)-metil-amino]-benzamida; N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-4-[(3- dimetilamino-propil)-metil-amino]-benzamida; N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-4-[(3- dimetilamino-propil)-metil- amino]-2-nitro-benzamida; N-{5-[(3,5-difluor-fenil)-hidroxi-metil]-1H-indazol-3 -il}-4-(4-metil-piperazina-1-il)-2-(tetrahidro-piran-4- ilamino)-benzamida; N-{5-[(3,5-difluor-fenil)-hidroxi-metil]-1H-indazol-3 -il}-2-(2-metoxi-1-metoximetil-etilamino)-4-(4-metil- piperazina-1-il)-benzamida; N-{5-[(3,5-difluor-fenil)-hidroxi-metil]-1H-indazol-3 -il}-4-(4-metil-piperazina-1-il)-benzamida; N-{5-[(3,5-difluor-fenil)-hidroxi-metil]-1H-indazo1-3 -il}-2-(2-metoxi-etilamino)-4-(4-metil-piperazina-1-il)- benzamida; N-{5-[(3,5-difluor-fenil)-hidroxi-metil]-1H-indazol-3 -il}-2-(3-metoxi-propilamino)-4-(4-metil-piperazina-1-il)- benzamida; N-{5-[(3,5-difluor-fenil)-hidroxi-metiI]-1H-indazol-3- il}-2-(2-metoxi-1,1-dimetil-etilamino)-4-(4-metil- piperazina-1-il)-benzamida; N-{5-[(3,5-difluor-fenil)-hidroxi-metil]-1H-indazol-3- il}-2-(2-flúor-etilamino)-4-(4-metil-piperazina-1-il)- benzamida; N-{5-[(3-etoxi-fenil)-hidroxi-metil]-1H-indazol-3-il}- 4-(4-metil-piperazina-1-il)-2-nitro-benzamida; N-{5-[(3,5-difluor-fenil)-metoxi-metil]-1H-indazol-3- il}-4-(4-metil-piperazina-1-il)-2-(tetrahidro-piran-4- ilamino)-benzamida; N-{5-[(3,5-difluor-fenil)-metoxi-metil]-1H-indazol-3 - i1}-2-(2-metoxi—1-metoximetil-etilamino)-4-(4-metil- piperazina-1-il)-benzamida; N-{5-[(3,5-difluor-fenil)-metoxi-metil]-1H-indazol-3- il}-4-(4-metil-piperazina-1-il)-benzamida; N-{5-[(3,5-difluor-fenil)-metoxi-metil]-1H-indazol-3 - il}-2-(2-metoxi-etilamino)-4-(4-metil-piperazina-1-il) - benzamida; N-{5-[(3,5-difluor-fenil)-metoxi-metil]-1H-indazo1-3- il}-2-(3-metoxi-propilamino)-4-(4-metil-piperazina-1-il)- benzamida; N-{5-[(3,5-difluor-fenil)-metoxi-metil]-lH-índazo1-3- il}-2-(2-metoxi-1,1-dimetil-etilamino)-4-(4-metil- piperazina-1-il)-benzamida; N-{5-[(3,5-difluor-fenil)-metoxi-metil]-1H-indazol-3- il}-2-(2-flúor-etilamino)-4-(4-metil-piperazina-1-il)- benzamida; N-{5-[1-(3,5-difluor-fenil)-etil]-1H-indazol-3-il}-4- (4-metil-piperazina-1-il)-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)- benzamida; N-{5-[1-(3,5-difluor-fenil)-etil]-1H-indazol-3-il}-2- (2-metoxi-1-metoximetil-etilamino)-4-(4-metil-piperazina-1- il)-benzamida; N-{5-[(3,5-difluor-fenil)-etil]-1H-indazol-3-il}-4-{4- metil-piperazina-1-il)-benzamida; N-{5-[(3,5-difluor-fenil)-etil]-1H-indazol-3-il}-2-(2- metoxi-etilamino)-4-(4-metil-piperazina-1-il)-benzamida; N-{5-[(3,5-difluor-fenil)-etil]-1H-indazol-3-il}-2-(3- metoxi-propilamino)-4-(4-metil-piperazina-1-il)-benzamida; N-{5-[(3,5-difluor-fenil)-etil]-1H-indazol-3-il}-2-(2- metoxi-1,1-dimeti1-etilamino)-4-(4—metil-piperazina-1-il)- benzamida; N-{5-[(3,5-difluor-fenil)-etil]-1H-indazol-3-il}-2-(2- flúor-etilamino)-4-(4- metil-piperazina-1-il)-benzamida; N-{5-[1-(3,5-difluor-fenil)-1-metil-etil]-1H-indazol- 3-il}-4-(4-metil-piperazina-1-il)-2-(tetrahidro-piran-4- ilamino) -benzamida; N-{5-[1-(3,5-difluor-fenil)-1-metil-eti1]-1H-indazol- 3-il}-2-(2-metoxi-1-metoximetil-etilamino)-4-(4-metil- piperazina-1-il)-benzamida; N-{5-[1-(3,5-difluor-fenil)-1-metil-etil]-1H-indazol3- il}-4-(4-metil-piperazina-1-il)-benzamida; N-{5-[1-(3,5-difluor-fenil)-1-metil-etil]-1H-indazol 3-il}-2-(2-metoxi-etilamino)-4-(4-metil-piperazina-1-il)- benzamida; N-{5-[1-(3,5-difluor-fenil)-1-metil-etil]—1H-indazol— 3-il}-2-(3-metoxi-propilamino)-4-(4-metil-piperazina-1-il)- benzamida; N-{5-[1-(3,5-difluor-fenil)-1-metil-etil]-1H-indazol- 3-il}-2-(2-metoxi-1,1-dimetil-etilamino)-4-(4-metil- piperazina-1-il) -benzamida; N-{5-[1-(3,5-difluor-fenil)-1-metil-etil]-1H-indazol- 3-il}-2-(2-flúor-etilamino)-4-(4-metil-piperazina-1-il)- benzamida; N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-4-(4-metil- 1,4-diazepan-1-il)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino) benzamida; N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-4-[ (2- dimetilamino-etil)-metil-amino]-2-(tetrahidro-piran-4- ilamino)-benzamida; N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-4-[4- (dimetilamíno)piperidina-1-il]-2-(tetrahidro-2H-piran-4- ilamino)benzamida; N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-4-[(2S)-2- (pirrolidina-1-ilmetil)pirrolidina-1-il]-2-(tetrahidro-2H- piran-4-ilamino)benzamida; N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-3-(4- metilpiperazina-1-il) benzamida; N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-4-{[(2S)-1- metilpirrolidina-2-il]metoxi}-2-(tetrahidro-2H-piran-4- ilamino) benzamida; N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-4-[(1- metilpiperidina-4-il)oxi]-2-(tetrahidro-2H-piran-4- ilamino)benzamida; N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-4-[2- (dimetilamino)etoxi]-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino) benzamida; N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-4-{[(3S)-1- metilpirrolidina-3-il]oxi}-2-(tetrahidro-2H-piran-4- ilamino)benzamida; N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-4- piperazina-1-il)-2-(tetrahidro-2H-piran-4- ilamino)benzamida; N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-4-(4- metilpiperazina-1-il)-2-{[cis-4-(trifluorometil)cicIohexil] amino}benzamida; N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-4-(4- metilpiperazina-1-i1)-2-{[trans-4-(trifluorometil) ciclohexil]amino}benzamida; N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-2-flúor-4- (4-metilpiperazina-1-il)benzamida; N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-1- piperidina-4-il)-1H-pirazol-4- carboxarnída; N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-2-[(cis-4- hidroxíciclohexil)amino]-4-(4-metilpiperazina-1- il)benzamida; N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-2-[(trans- 4-hidroxiciclohexil)amino]-4-(4-metilpiperazina-1- il)benzamida; N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-2-[(2- hidroxietil)amino]-4-(4-metilpiperazina-1-il) benzamida; 2-[(azetidin-3-ilmetil)amino]-N-[5-(3,5- difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-4-(4-metilpiperazina-1- il)benzamida; N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-2-{[(1- metilazetidin-3-il)metil]amino)-4-(4-metilpiperazina-1- il)benzamida; N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il-]-4-[ (1- metilpiperidina-4-il)amino]-2-[tetrahidro-2H-piran-4- ilamino]benzamida; 4-[(azetidin-3-ilmetil)amino]-N-[5-(3,5- difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-2-(tetrahidro-2H-piran-4- ilamino)benzamida; N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-2-[(1- metilpiperidina-4-il)amino]benzamida; N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-2-[(1- metilpiperidina-4-il)amino]-4-(morfolina-4-il)benzamida; N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-2-metoxi-4- (4-metilpiperazina-1-il)benzamida; N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-5-(4- metilpiperazina-1-il)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino) piridina-2-carboxamida; N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-6-(4- metilpiperazina-1-il)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-iLamino) piridina-3-carboxamida; 1-[4-{[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il] carbamoil}-3-(tetrahidro-2H-piran-4-lamino)benzil] piperidina; N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-4-{[(2- metoxietil)(metil)amino]metil}-2-(tetrahidro-2H-piran-4- ilamino)benzamida; N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il-4- (pirrolidina-1-ilmetil)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino) benzamida; N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-4- (morfolina-4-ilmetil)-2-(tetrahidro-2H-píran-4-ilamino) benzamida; 4-(azetidin-1-ilmetil)-N-[5-(3,5-difluorobenzil) -1H- indazol-3-il]-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)benzamida; N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazo1-3-il]-2-flúor-5 - (4-metil-piperazina-1-ilmetil)-benzamida; N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-2-flúor-5- {[(2S)-2-(pirrolidina-1-ilmetil)pirrolidina-1- il]metil}benzamida; N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-2-flúor-5- (morfolina-4-ilmetil)benzamida; N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-2-flúor-5- ((S)-2-pirrolidina-1-ilmetil-pirrolidina-1-carbonil)- benzamida; N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-4-{[(2R)-2- (pirrolidina-1-ilmetil)pirrolidina-1-il]carbonil}benzamida; N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-4-{[(2S)-2- (pirrolidina-1-ilmetil)pirrolidina-1-il]carbonil}benzamida; N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazo1-3-il]-4-{[4- (pirrolidina-1-il)piperidina-1-il]carbonil}benzamida; N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-4-{[(2S)-2- (pirrolidina-1-ilmetil)pirrolidina-1-il]carbonil}-2- (tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)benzamida; N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-4-{[ (2R)- 2-(pirrolidina-1-ilmetil)pirrolidina-1-il]carbonil}-2- (tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)benzamida; N1-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-N4- [2(dimetilamino)etil]-N4-metil-2-(tetrahidro-2H-piran-4- ilamino)benzeno-1,4-dicarboxamida; N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-4-{[4- (propan-2-il) piperazina-1-il] carbonil}-2-(tetrahidro-2H- ipiran-4-ilamino)benzamida; N1-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-N4-[2- (dimetilamino)etil]-2-(tetrahidro-2H-piran-4- ilamino)benzeno-1,4-dicarboxamida; N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-iI]-4-[(4- metilpiperazina-1-il)carbonil]-2-(tetrahidro-2H-piran-4- ilamino)benzamida; N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-4-{[4- (dimetilamino)piperidína-1-il]carbonil}-2-(tetrahidro-2H- piran-4-ilamino)benzamida; N1-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-N4-(1- metilpiperidina-4-il)-2-(tetrahidro-2H-piran-4- ilamino)benzeno-1,4-dicarboxamida; N-[5-(2-metil-5-fluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-4-(4- metil-piperazina-1-il)-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)- benzamida; 4-(4-metilpiperazina-1-il)-N-[5-(piridina-3-ilmetil)- 1H-indazol-3-il]-2-(tetrahidro-2H-piran-4- ilamino)benzamida; N-[5-benzil-1H-indazol-3-il]-4-(4-metil-piperazina-1- il)-2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-benzamida; etil 4-{[2-{[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3- il]carbamoil}-5-(4-metilpiperazina-1-il)fenil]amino} piperidina-1-carboxilato; N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-4-(4- metilpiperazina-1-il)-2-(piperidina-4-ilamino)benzamida; etil 5-(3,5-difluorobenzil)-3-({[4-(4-metilpiperazina- 1-il)-2-(tetrahidro-2H-piran-4- ilamino)fenil]carbonil}amino) -1H-indazol-1-carboxilato; N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazo1-3-il]-2-((S)-2- metoxi-1-metil-etilamino)-4-(4-metil-piperazina-1-il)- benzamida; N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-4-[(2R)-2- (pirrolidina-1-ilmetil)pirrolidina-1-il]-2- (tetrahidro-2H- piran-4-ilamino) benzamida; N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-4-{[(2R)-1- metilpirrolidina-2-il]metoxi}-2-(tetrahidro-2H-piran-4- ilamino)benzamida; N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-4-{[(3R)-l- metilpirrolidina-3-il]oxi}-2-(tetrahidro-2H-piran-4- ilamino)benzamida; N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-il]-2-flúor-5- {[(2R)-2-(pirrolidina-1-ilmetil-)pirrolidina-1- il]metil}benzamida, e N-[5-(3,5-difluorobenzil)-1H-indazol-3-iI]-2-flúor-5- ((R)-2-pirrolidina-1-ilmetil-pirrolidina-1-carbonil)- benzamida.
7. Composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 6, CARACTERIZADO por ser: N-[5-(3,5 difluorobenzil)-1-H-indazol-3-il]-4-(4- metil-piperazina-1-il)-2-(tetrahidro-pirano-4-ilamino)- benzamida.
8. Processo para preparar um composto de fórmula (I), conforme definido na reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o processo compreende: i) reduzir um composto carbonila da fórmula (II):
Figure img0135
onde Ar, R, R1, R2 e R3 são como definidos na reivindicação 1, para dar um composto de fórmula (IA), (IB) ou (IC):
Figure img0136
onde Ar, R, R1, R2, R3 e R' são como definidos na reivindicação 1, ou i’) reagir um composto de fórmula (IIIA), (IIIB), (IIIC) ou (IIID):
Figure img0137
onde R, R1, R2, R3, R' e R" são conforme definidos na reivindicação 1, com um composto de fórmula (IV):
Figure img0138
onde Ar é como definido na reivindicação 1 e Y representa hidróxi ou um grupo de partida adequado como halogênio, para dar um composto da fórmula (I), como definido na reivindicação 1, ou i") desproteger um composto (XXIIC) ou (XXIID):
Figure img0139
onde Ar, R, R1, R2, R3, R' e R" são conforme definidos na reivindicação 1 e PG é um grupo de proteção adequados, tal como benzil, p-metoxibenzil, o,p-dimetoxibenzil, ou trifenilmetil, para dar um composto da fórmula (IA), (IC) ou (ID):
Figure img0140
onde Ar, R, R1, R2, R3, R' e R" são como definidos na reivindicação 1, opcionalmente, separando o composto resultante no único isômero, convertendo o composto de fórmula (I) em um composto diferente da fórmula (I) e/ou em um sal farmaceuticamente aceitável, se desejado.
9. Processo para preparar um composto de fórmula (IA) de acordo com a reivindicação 8, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto de fórmula (IIIA), conforme definido na reivindicação 8, é preparado de acordo com as seguintes etapas: j) reduzir um composto de fórmula (XI)
Figure img0141
onde R, R1, R2 e R3 são como definidos na reivindicação 1, na presença de um reagente adequado como, por exemplo, NaI e Me3SiCl, para dar um composto de fórmula (XIV):
Figure img0142
onde R, R1, R2 e R3 são como acima definidos; ou k) reagir compostos de ácido borônico de fórmula (XV):
Figure img0143
onde R, R1, R2 e R3 são como definidos acima, com um composto da fórmula (XVI):
Figure img0144
onde R é definido na reivindicação 1 e W representa um átomo de halogênio, tal como bromo ou iodo, ou de um grupo de partida adequado como sulfonatos, tal como metanosulfonato ou trifluorometanosulfonato, ou fosfatos na presença de um catalisador adequado, como um catalisador de paládio, para dar um composto de fórmula (XIV), conforme definido acima; l) reagir o composto resultante da fórmula (XIV) com hidrato de hidrazina, para dar um composto da fórmula (IIIA), conforme definido na reivindicação 8.
10. Processo para a preparação de um composto de fórmula (IA), (IC) ou (ID), conforme definido na reivindicação 8, CARACTERIZADO pelo fato de que um composto da fórmula (XXIIA), (XXIIC) ou (XXIID), conforme definido na reivindicação 8, é preparado de acordo com as seguintes etapas: r) proteger um composto de fórmula (IIIA), (IIIC) ou (IIID), conforme definido na reivindicação 8, para dar um composto da fórmula (XXIVA), (XXIVC) ou (XXIVD):
Figure img0145
onde R, R1, R2, R3, R' e R" são como definidos na reivindicação 1 e PG1 é um grupo de proteção adequado, tal como o grupo triflúor-acetil; s) proteger o composto resultante da fórmula (XXIVA), (XXIVC) ou (XXIVD), para dar um composto da fórmula (XXVA), (XXVC) ou (XXVD):
Figure img0146
onde R, R1, R2, R3, R, R" e PG1 são como definidos acima e PG é como definido na reivindicação 8; t) remover o grupo de proteção PG1 dos compostos resultantes de fórmula (XXVA), (XXVC) ou (XXVD), para dar um composto da fórmula (XXVIA), (XXVIC) ou (XXVID):
Figure img0147
R3, R, R" e PG são como acima definidos; u) reagir o composto resultante da fórmula (XXVIA), (XXVIC) ou (XXVID) com um composto de fórmula (IV), conforme definido na reivindicação 8, para dar um composto de fórmula (XXIIA), (XXIIC) ou (XXIID), conforme definido acima.
11. Processo para preparar um composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 8, CARACTERIZADO pelo fato de que a conversão opcional de um composto de fórmula (I) em um outro composto de fórmula (I), é realizada por uma ou mais das seguintes reações: .) reduzir um composto de fórmula (I) onde Ar é um fenil, pirazolil ou piridil substituído e um dos substituintes é NO2, para a obtenção de um composto de fórmula (I) onde tal substituinte é NH2; ..) reagir um composto de fórmula (I), onde Ar é um fenil, pirazolil ou piridil substituídos e um dos substituintes é NH2, com um aldeído adequado ou cetona na presença de um agente redutor, para a obtenção de um composto de fórmula (I), onde tal substituinte é um grupo NR5R6, no qual um dos R5 ou R6 é hidrogênio e o outro é um alquil C1-C6 linear ou ramificado opcionalmente ainda substituído, ciclo-alquil C3-C6, heterociclil, fenil, R8R9N-alquil C2-C6, R8O-alquil C2-C6, onde R8 e R9 são como definidos na reivindicação 1.
12. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelo fato de compreender uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme definido na reivindicação 1, e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável, transportador e/ou diluente.
13. Produto ou kit, CARACTERIZADO pelo fato de compreender um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme definido na reivindicação 1, ou composições farmacêuticas dos mesmos, conforme definidas na reivindicação 12 e um ou mais agentes quimioterápicos, como uma preparação combinada para uso simultâneo, separado ou sequencial em terapia anticâncer.
14. Composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de ser conforme definido na reivindicação 1, para uso como medicamento.
15. Intermediário da fórmula (XIIA), (XXIIC) ou
Figure img0148
CARACTERIZADO pelo fato de que Ar, R, R1, R2, R3, R' e R" são conforme definidos na reivindicação 1 e PG é como definido na reivindicação 9.
16. Composto da fórmula (XXVII):
Figure img0149
CARACTERIZADO pelo fato de que Ar, R, R1, R2 e R3 são conforme definidos na reivindicação 1 e PG2 é etoxicarbonil ou 2-metoxietilcarbonil.
17. Processo para preparar um composto de fórmula (XXVII), conforme definido na reivindicação 16, CARACTERIZADO pelo fato de que o processo compreende: v) proteger um composto de fórmula (I), conforme definido na reivindicação 1, para dar um composto da fórmula (XXVII):
Figure img0150
onde Ar, R, R1, R2 e R3 são como definidos na reivindicação 1 e PG2 é como definido na reivindicação 16.
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