EA023579B1 - Замещенные производные индазола, активные в качестве ингибиторов киназы - Google Patents

Замещенные производные индазола, активные в качестве ингибиторов киназы Download PDF

Info

Publication number
EA023579B1
EA023579B1 EA201391682A EA201391682A EA023579B1 EA 023579 B1 EA023579 B1 EA 023579B1 EA 201391682 A EA201391682 A EA 201391682A EA 201391682 A EA201391682 A EA 201391682A EA 023579 B1 EA023579 B1 EA 023579B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
indazol
benzamide
formula
methylpiperazin
compound
Prior art date
Application number
EA201391682A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201391682A1 (ru
Inventor
Борджиа Андреа Ломбарди
Марина Чиомеи
Даниеле Донати
Марчелла Нези
Original Assignee
НЕРВИАНО МЕДИКАЛ САЙЕНСИЗ С.р.л.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=46025764&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA023579(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by НЕРВИАНО МЕДИКАЛ САЙЕНСИЗ С.р.л. filed Critical НЕРВИАНО МЕДИКАЛ САЙЕНСИЗ С.р.л.
Publication of EA201391682A1 publication Critical patent/EA201391682A1/ru
Publication of EA023579B1 publication Critical patent/EA023579B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
    • C12N9/10—Transferases (2.)
    • C12N9/12—Transferases (2.) transferring phosphorus containing groups, e.g. kinases (2.7)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Y—ENZYMES
    • C12Y207/00—Transferases transferring phosphorus-containing groups (2.7)
    • C12Y207/10—Protein-tyrosine kinases (2.7.10)
    • C12Y207/10001—Receptor protein-tyrosine kinase (2.7.10.1)

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Изобретение относится к замещенным соединениям индазола, которые модулируют активность протеинкиназ и поэтому их можно использовать при лечении заболеваний, вызванных разрегулированием активности протеинкиназ, сходной с раковой. В настоящем изобретении также предложены способы получения указанных соединений, включающих указанные соединения фармацевтических композиций, и способы лечения заболеваний с использованием таких указанных соединений или содержащих их фармацевтических композиций.

Description

Настоящее изобретение относится к определенным замещенным соединениям индазола, которые модулируют активность протеинкиназ. Поэтому соединения настоящего изобретения пригодны для лечения заболеваний, вызванных нарушенным регулированием активности протеинкиназ. В настоящем изобретении также предложены способы получения указанных соединений, фармацевтических композиций, включающих указанные соединения, и способы лечения заболеваний с использованием фармацевтических композиций, включающих указанные соединения.
Недостаточное функционирование протеинкиназ (РК) является отличительным признаком многочисленных заболеваний.
Значительная доля онкогенов и протоонкогенов, участвующих в раковых заболеваниях человека, кодируется РК. Повышенные активности РК также сопутствуют многим незлокачественным заболеваниям, таким как доброкачественная гиперплазия простаты, семейный аденоматоз, полипоз, нейрофиброматоз, псориаз, пролиферация гладких клеток сосудов, связанная с атеросклерозом, легочный фиброз, артрит, гломерулонефрит и послеоперационный стеноз и рестеноз.
РК также вовлечены в воспалительные состояния и участвуют в размножении вирусов и паразитов. РК могут также играть важную роль в патогенезе и развитии нейродегенеративных нарушений.
Относительно общих ссылок на недостаточное функционирование или разрегулирование РК см., например, С’иггеШ Ορίηίοη ίη Сйет1са1 Вю1оду (1999) 3, 459-465; Се11 (2000) 100, 113-127; ЫаШге Кеу. Огид П18соу. (2002) 1, 309-315; и Сагсшодепе818 (2008) 29, 1087-191.
Подмножество РК представляет собой группу мембранных рецепторов с внутренней протеинтирозин киназной активностью (КРТК). После связывания с факторами роста КРТК активируются и самофосфорилируются и фосфорилируют серию субстратов в цитоплазме. За счет указанного механизма они могут преобразовывать систему внутриклеточных сигналов для пролиферации, дифференцирования или других биологических изменений. Структурные аномалии, сверхэкспрессия и активация КТРК часто наблюдаются в человеческих опухолях, что предполагает, что конститутивное инициирование сигнальной трансдукции, приводящее к клеточной пролиферации, может вызвать злокачественные превращения.
РМ8-подобные тирозинкиназы 3(РЬТ3) и К1Т обе являются членами семейства РЭСТК класса III рецепторов тирозинкиназ, характеризующихся внеклеточным доменом с 5 иммуноглобулино-подобными петлями, трансмембранным участком и цитоплазмическим доменом, содержащим не только домен киназы (разделенный на два участка), но также автоингибиторный околомембранный (1Μ) домен, который стыкуется с доменом киназы для стабилизации каталитически неактивной конформации. Обычно РЬТ3 играют решающую роль в нормальном гематопоэзе и их экспрессирование ограничено СЭ34+ гематопоэтическими стволовыми клетками/клетками-предшественниками, клетками мозга, плаценты и гонад. Активация РЬТ3 за счет РЬТ3-лиганда промотирует нормальный рост ранних клеток-предшественников.
Было обнаружено, что при острой лейкемии мутации РЬТ3 гена являются наиболее общими приобретенными генетическими нарушениями. Мутации РЬТ3 можно обнаружить у 30% пациентов с острой миелоидной лейкемией (АМЬ) (Ыакао Μ, е1 а1. Ьеикет1а. 1996 Оес; 10(12): 1911-8), и также у 5-10% пациентов с миелодиспластическим синдромом (Ногйке 8, е1 а1. Ьеикет1а. 1997 8ер; 11(9): 1442-6). Существует два часто встречающихся типа генетических мутаций соматических РЬТ3: внутренние тандемные дупликации (ΠΌ) в 1М домене и точечные мутации в петле активации домена тирозинкиназы (ТКЭ). ΠΌ мутации представляют собой любые удлинения или укорочения 1М домена РЬТ3, вызванные добавлениями или делециями аминокислот, что приводит к конститутивной активации РЬТ3. Присутствие РЬТ3/1ТП мутаций связано с плохими клиническими результатами как в педиатрии, так и у взрослых пациентов с АМЬ. Точечные мутации в петле активации домена киназы (РЬТ3/ТКО) включают аспарагиновую кислоту, Ό835 остаток, что приводит к активированной конфигурации и трансформации миелоидных клеток. Ό835 мутации представляют собой бессмысленные мутации, приводящие к замещению аспарагиновой кислоты на тирозин, гистидин, валин, глутаминовую кислоту или аспарагин по аминокислоте 835 у РЬТ3. Наличие таких мутаций, как сообщается, присутствует у 7% пациентов с АМЬ. ТКЭ мутации, в отличие от ΠΌ мутаций, как было показано, не имеют какого-либо прогностического значения для АМЬ пациентов. Оба типа РЬТ3 мутаций вызывают лиганднезависимую активацию рецептора и активацию расположенных в прямом направлении сигнальных путей. Мутантные РЬТ3 обеспечивают преимущество выживания для лейкемических клеток, так как они вызывают активацию трех основных внутриклеточных сигнальных путей: Р13К/АКТ; КА8/КАР/МАРК и 1АК/8ТАТ (Маккоп К, Коппкйапй Ь. Се11 81дпа1. 2009 Оес; 21(12): 1717-26).
В заключение, нарушение передачи сигналов РЬТ3 по-видимому представляет собой специфический и эффективный путь для блокирования пролиферации опухолевых клеток при АМЬ и возможно при других показаниях.
К1Т обычно активируются фактором стволовых клеток. Передача сигналов за счет К1Т играет важную роль в эритропоэзе, лимфопоэзе, в развитии и функциях тучных клеток, мегакариопоэзе, гаметогенезе и меланогенезе. Гематопоэтические стволовые клетки, мультипотентные предшественники и общие миелоидные предшественники, но также ранние предшественники Т клеточной линии и тимоциты экспрессируют высокие уровни К1Т. Кроме того, тучные клетки, меланоциты в коже и интерстициальные клетки Кахаля в пищеварительном тракте экспрессируют К1Т (РйЮш Р. е1 а1. Опсодепе 2011 РеЬ 17;
- 1 023579
30(7): 757-69). Сверхэкспрессирование или мутации ΚΙΤ могут привести к раку. Мутации указанного гена часто связаны с гастроинтестинальными стромальными опухолями (ΟΙ8Τ) (АШопекси СК. 1 Ра)Но1. 2011; 223(2): 251-6). Около 65-85% ΟΙ8Τ имеют ΚΙΤ мутации, разделенные на две категории: мутации рецепторных регуляторных доменов (внеклеточных и околомембранных) и мутации в ферментативных доменах. В диагнозе наиболее частые мутации, делеции и точечные мутации повреждают 1М домен. Мутации внеклеточного домена представляют собой вторые по количеству общие мутации, после которых следуют мутации тирозинкиназного домена. Мутации ΚΙΤ были также идентифицированы в меланоме (СигИи 1Л, 1СО, 2006, 24 (26): 4340-4346), при острой миелоидной лейкемии (Макике М., 8!ешЪасЬ Ό., СогЪасюд1и 8., Сигг Нета1о1 Майд Кер. 2009, 4(2): 77-82), и для первичной аденокистозной карциномы слюнных желез (Уба Ь., Ьш Н., А1-Цигап 8.Ζ., Сосо Ό.Ρ., Эопд Н.1., Ми С., Моб Ра)Ьо1. 2009; 22(10): 1296-302). Сверхэкспрессирование сообщалось также для карциномы тимуса (8)гбЪе1 Р., НоЬепЪегдег Р., Магх А., 1 Оющс Опсо1. 2010; 5 (10 8ирр1 4): 8286-90), глиомы (Мотк Р.О., АЪгеу Ь.ЕЛагде! Опсо1. 2010; 5(3): 193-200), семиномы яичек (№ко1аои М. е! а1. Апбсапсег Кек. 2007; 27(3В): 1685-8) и мелкоклеточного рака легких (8СЬС) (Мюке Р., е! а1. СЬп Сапсег Кек. 2003; 9(1): 188-94). Дополнительные нарушения связаны с активацией ΚΙΤ, таких как при мастоцитозе (Вт К.Н., Рагбапат А., ΤеГГе^^ А. Ас!а Наета!о1. 2008; 119(4):194-8) или пегой коже (Мигакат1 Τ., е! а1. 1 Эегта1о1 8ск 2004 1ип; 35(1):29-33).
На основании собранных данных можно предположить, что активация ΚΙΤ киназы является провоцирующим фактором для важной группы злокачественных образований, как гематологических, так и твердых раковых заболеваний, что предполагает, что указанная активация может представлять собой удобную терапевтическую мишень для лечения указанных патологий.
Некоторые производные индазола, которые можно использовать для лечения различных заболеваний, таких как раковые заболевания, нейродегенерация и атеросклероз, были раскрыты в \7О 2003028720, \7О 2005085206, \7О 2008003396 и \7О 201069966 от имени соответственно РЬагтаиа ИаПа кра, НоГГтапп Ьа КосЬе АО, Мегск ОМВН и №г\запо Мебюа1 8аепсек. Несмотря на указанные разработки все еще остается необходимость в более эффективных агентах.
Авторы настоящего изобретения обнаружили, что ряд индазолов являются потенциальными ингибиторами протеинкиназ, и поэтому их можно использовать в противораковой терапии.
Соответственно первой целью настоящего изобретения является получение соединений замещенно-
где Аг представляет собой группу, выбранную из
АП Аг2 АгЗ где К1 представляет собой А, ЫК6К7, ОК8, 8ОпК9, СОК10, нитро, циано или необязательно замещенную группу, выбранную из С3-С6 циклоалкила, гетероциклила и гетероарила;
К2, К3, К4 и К5 независимо представляют собой водород, галоген, нитро, циано, 8ОпК9, СОК10, ΝΒ11Β12. ОК13 или необязательно замещенную группу, выбранную из неразветвленного или разветвленного С1-С6 алкила, неразветвленного или разветвленного С2-С6 алкенила, неразветвленного или разветвленного С2-С6 алкинила, С3-С6 циклоалкила и гетероциклила, где
А представляет собой неразветвленный или разветвленный С] -С6 алкил, замещенный группой, выбранной из необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного гетероарила, 8ОпК9, СОК10, ЯК11К12 и ОК13;
К6 представляет собой водород или необязательно замещенную группу, выбранную из неразветвленного или разветвленного С1-С6 алкила, неразветвленного или разветвленного С2-С6 алкенила, неразветвленного или разветвленного С2-С6 алкинила, С3-С6 циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила;
К7 представляет собой водород, 8ОпК9, СОК10, замещенный неразветвленный или разветвленный С1-С6 алкил или необязательно замещенную группу, выбранную из неразветвленного или разветвленного С2-С6 алкенила, неразветвленного или разветвленного С2-С6 алкинила, С3-С6 циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила или
К6 и К7, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать необязательно замещенную гетероциклильную группу;
К8 представляет собой водород, А, СОК10 или необязательно замещенную группу, выбранную из неразветвленного или разветвленного С2-С6 алкенила, неразветвленного или разветвленного С2-С6 алкинила, С3-С6 циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила, где А имеет указанные выше значения;
К9 представляет собой ΝΒ11Β12 или необязательно замещенную группу, выбранную из неразветв- 2 023579 ленного или разветвленного С1-С6 алкила, неразветвленного или разветвленного С2-С6 алкенила, неразветвленного или разветвленного С2-С6 алкинила, С3-С6 циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила;
К10 представляет собой водород, ΝΚ11Κ12, ОК13 или необязательно замещенную группу, выбранную из неразветвленного или разветвленного С1-С6 алкила, неразветвленного или разветвленного С2-С6 алкенила, неразветвленного или разветвленного С2-С6 алкинила, С3-С6 циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила;
К11 и К12 независимо представляют собой водород, 3ОПК9, СОК10 или необязательно замещенную группу, выбранную из неразветвленного или разветвленного С1-С6 алкила, неразветвленного или разветвленного С2-С6 алкенила, неразветвленного или разветвленного С2-С6 алкинила, С3-С6 циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила, где К9 и К10 имеют указанные выше значения, или
К11 и К12, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать необязательно замещенную гетероциклильную группу;
К13 представляет собой водород, СОК10 или необязательно замещенную группу, выбранную из неразветвленного или разветвленного С1-С6 алкила, неразветвленного или разветвленного С2-С6 алкенила, неразветвленного или разветвленного С2-С6 алкинила, С3-С6 циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила, где К10 имеет указанные выше значения;
η представляет собой 0, 1 или 2;
X представляет собой связь или необязательно замещенную группу, выбранную из неразветвленного или разветвленного С1-С6 алкила, гетероциклила и арила;
Υ представляет собой связь, кислород или необязательно замещенную группу, выбранную из неразветвленного или разветвленного С1-С6 алкила, неразветвленного или разветвленного С2-С6 алкенила, неразветвленного или разветвленного С2-С6 алкинила, гетероциклила и арила;
Ζ представляет собой связь, кислород или необязательно замещенный неразветвленный или разветвленный С1-С6 алкил;
Аг' представляет собой необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;
или его фармацевтически приемлемой соли.
В настоящем изобретении также предложены способы получения замещенных производных индазола формулы (I), полученных способом, состоящим из стандартных синтетических превращений, и изомеров, таутомеров, гидратов, сольватов, комплексов, метаболитов, пролекарств, носителей, Ν-оксидов.
В настоящем изобретении также предложен способ лечения заболеваний, вызванных и/или связанных с разрегулированием активности протеинкиназ, в частности АВЬ, АСК1, АКТ1, АЬК, АИК1, АИК2, ВКК, ВиВ1, С1)О/1)В1;4. С1Ж2/СУСА СНК1, СК2, ЕЕР2К, ЕОРК1, ЕрйА2, ЕрЬВ4, ЕКК2, РАК, РОРК1, РЬТ3, О3К3Ье1а, Накрш, 1ОРК1, 1КК2, 1К, 1АК1, 1АК2, 1АК3, К1Т, ЬСК, ΡΥΝ, МАРКАРК2, МЕЬК, МЕТ, ΜΝΧ2, МР31, М3Т4, №К6, ΝΙΜ1, Р38а1рйа, РАК4, ΡΌΟΡΚ, Р1ЖБ РЕКК, Р1М1, Р1М2, РКАа1рйа, РКСЬе1а, РЬК1, КЕТ, КО31, ЗиЬШ, Зук, ТЬК2, ТККА, ТΥК, УЕОРК2, УЕОРК3 или ΖАΡ70 активности, более конкретно РЬТ3, РООРК, УЕОРК3, ТККА или К1Т активности, и еще более конкретно РЬТ3 или К1Т активности, который включает введение нуждающемуся в этом млекопиающему эффективного количества соединения замещенного индазола, представленного формулой (I), как определено выше.
Предпочтительный способ настоящего изобретения состоит в лечении заболевания, вызванного и/или связанного с разрегулированием активности протеинкиназы, выбранного из группы, состоящей из рака, нарушений клеточной пролиферации и заболеваний и нарушений, связанных с иммунными клетками.
Другой предпочтительный способ настоящего изобретения состоит в лечении специфических типов рака, выбранных из группы, состоящей из, но ими не ограничивается, карцином, таких как карцинома мочевого пузыря, груди, ободочной кишки, почек, печени, легких (включая мелкоклеточный рак легких), слюнных желез, эзофагуса, желчного пузыря, яичников, поджелудочной железы, желудка, шейки матки, щитовидной железы, тимуса, простаты и кожи, включая карциному сквамозных клеток; гематопоэтических опухолей лимфоидной линии, включая лейкемию, острую лимфоцитарную лейкемию, острую лимфобластную лейкемию, В-клеточную лимфому, Т-клеточную лимфому, лимфому Ходжкина, лимфому не-Ходжкина, волосистоклеточную лимфому и лимфому Буркитта; гематопоэтических опухолей миелоидного ростка, включая острую и хроническую миелогенные лейкемии, миелодиспластический синдром и промиелоцитарную лейкемию; опухолей мезенхимального происхождения, включая гастроинтестинальную стромальную опухоль, фибросаркому и рабдомиосаркому; опухолей центральной и периферической нервной системы, включая астроцитомную нейробластому, глиому и шванномы; других опухолей, включая мастоцитоз, меланому, семиному, тератокарциному, остеосаркому, пигментную ксеродерму, кератоксантому, фолликулярный рак щитовидной железы, саркому Капоши и мезотелиому и другие.
Другой предпочтительный способ настоящего изобретения состоит в лечении специфических нарушений клеточной пролиферации, таких как, например, доброкачественная гиперплазия простаты, семейный аденоматоз толстой кишки, нейрофиброматоз, псориаз, пролиферация гладких клеток сосудов, связанная с атеросклерозом, легочным фиброзом, артритом, гломерулонефритом и постхирургическим
- 3 023579 стенозом и рестенозом.
Другой предпочтительный способ настоящего изобретения состоит в лечении связанных с иммунными клетками заболеваний и нарушений, таких как воспалительные и аутоиммунные заболевания, например рассеянный склероз, системная красная волчанка, воспалительные заболевания кишечника (ΙΒΌ), болезнь Крона, синдром раздраженного кишечника, панкреатит, язвенный колит, дивертикулез, миастениа гравис, васкулит, псориаз, склеродермы, астма, аллергия, системный склероз, витилиго, артрит, такой как остеоартрит, ювенильный ревматоидный артрит, алкилирующий спондилит.
Другой предпочтительный способ настоящего изобретения состоит в лечении РЬТ3 мутированного рака, такого как острая миелоидная лейкемия или миелодиспластический синдром.
Другой предпочтительный способ настоящего изобретения состоит в лечении ΚΙΤ мутированных раков, таких как гастроинтестинальные стромальные опухоли, меланома, острая миелоидная лейкемия, первичная аденокистозная карцинома слюнных желез, карцинома тимуса, глиома, семинома яичек, мелкоклеточный рак легких, мастоцитоз или пегая кожа.
Кроме того, в настоящем изобретении также предложен способ ингибирования опухолевого ангиогенеза и метастазирования.
В следующем предпочтительном варианте указанный способ настоящего изобретения включает далее проведение для нуждающегося в этом млекопитающего курса радиационной терапии или химиотерапии в комбинации с использованием по меньшей мере одного цитостатического или цитотоксического агента.
Кроме того, в настоящем изобретении предложен ίη νίίτο способ ингибирования активности РЬТ3 или ΚΙΤ протеинкиназ, который включает осуществление контактирования указанного белка с эффективным количеством соединения формулы (I).
В настоящем изобретении также предложены фармацевтическая композиция, включающая терапевтически эффективное количество соединения формулы (Ι) или его фармацевтически приемлемой соли и по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого эксципиента, носителя и/или разбавителя.
В настоящем изобретении далее предложена фармацевтическая композиция, включающая соединение формулы (Ι) в комбинации с одним или более из химиотерапевтических, например цитостатических или цитотоксических, агентов, агентов типа антибиотиков, алкилирующих агентов, противометаболических агентов, гормональных агентов, иммунологических агентов, агентов типа интерферона, ингибиторов циклооксигеназы (например, ингибиторов СОХ-2), ингибиторов матриксметаллопротеаз, ингибиторов теломераз, ингибиторов тирозинкиназ, агентов ингибиторов факторов роста, анти-НЕК агентов, анти-ЕОРК агентов, агентов анти-ангиогенеза (например, ингибиторов ангиогенеза), ингибиторов фарнезилтрансферазы, ингибиторов пути гак-гаТ трансдукции сигналов, ингибиторов клеточного цикла, других сб1<5 ингибиторов, агентов связывания тубулина, ингибиторов топоизомеразы I, ингибиторов топоизомеразы ΙΙ и т.п.
Кроме того, в настоящем изобретении предложен продукт, включающий соединение формулы (Ι) или его фармацевтически приемлемую соль, как определено выше, и один или более из химиотерапевтических агентов в виде объединенного лекарственного препарата для одновременного, раздельного или последовательного использования в противораковой терапии.
В еще одном аспекте настоящего изобретения предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, как определено выше, для использования в качестве лекарственного средства.
Кроме того, в настоящем изобретении предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, как определено выше, для использования в способе лечения рака.
И наконец, в настоящем изобретении предложено использование соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, как определено выше, при производстве лекарственного средства с противоопухолевой активностью.
Соединения формулы (I) могут иметь один или более из асимметрических центров, и поэтому могут существовать в виде индивидуальных оптических изомеров или рацемических смесей. Соответственно все возможные изомеры и их смеси соединений формулы (I) включены в объем настоящего изобретения.
В тех случаях, когда соединения формулы (I) содержат ненасыщенные углерод-углеродные двойные связи, как цис (Ζ), так и транс (Е) изомеры включены в объем настоящего изобретения.
Производные соединений формулы (I), образовавшиеся в результате метаболизма в организме млекопитающих, и фармацевтически приемлемые биопредшественники (другими словами характеризуемые как пролекарства) соединений формулы (I) также включены в объем настоящего изобретения.
В дополнение к вышеизложенному, как хорошо известно специалистам в данной области, незамещенный азот пиразольного кольца соединения формулы (I) быстро образует равновесную смесь таутомеров, как изображено далее
- 4 023579
Аг Аг
(I) (1а) где Аг, Аг', X, Υ и Ζ имеют указанные выше значения.
Соответственно в настоящем изобретении, если только один таутомер указан для соединения формулы (I), другой таутомер (1а) также включен в объем настоящего изобретения, если специально не указано иначе.
Кроме того, легко получаемые из соединений формулы (I), как определено выше, гидраты, сольваты, комплексы и Ν-оксиды также включены в объем настоящего изобретения.
Ν-оксиды представляют собой соединения формулы (I), в которых азот и кислород связаны координационной связью.
Использованные в описании общие термины, если не указано иначе, имеют указанные далее значения.
Термин неразветвленный или разветвленный С3-С6 алкил относится к насыщенному алифатическому углеводородному радикалу, включая группы разветвленных или неразветвленных цепочек, содержащих от 1 до 6 атомов углерода, например метил, этил, пропил, 2-пропил, н-бутил, изо-бутил, третбутил, пентил и т.п. Алкильные группы могут быть замещенными или незамещенными; если не указано иначе, групп заместителей предпочтительно бывает одна-три, которые независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, 8ОПК9, СОК10, ΝΚ11Κ12, ОК13, К11К12^(С1-С6)-алкила, Κ13Θ(С1-С6)-алкила и необязательно далее замещенной группы, выбранной из С2-С6 алкенила, С2-С6 алкинила, С3-С6 циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила, где К9, К10, К11, К12, К13 и η имеют указанные выше значения.
Термин С3-С6 циклоалкил относится к 3-6-членному полностью углеродному моноциклическому кольцу, которое может содержать одну или более из двойных связей, но не должно содержать полностью сопряженной π-электронной системы. Примерами циклоалкильных групп, без ограничений, являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогексенил и циклогексадиенил. Циклоалкильные группы могут быть замещенными или незамещенными; если не указано иначе, могут содержать предпочтительно от одной до трех групп заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, 8ОПК9, СОК10, ΝΚ11Κ12, ОК13, К11К12^(С1-С6)-алкила, К13О-(С1-С6)-алкила и необязательно дополнительно замещенных неразветвленным или разветвленным С1-С6 алкилом, С2-С6 алкенилом, С2-С6 алкинилом, гетероциклилом, арилом и гетероарилом, где К9, К10, К11, К12, К13 и η имеют указанные выше значения.
Термин гетероциклил относится к 3-7-членному, насыщенному или частично ненасыщенному карбоциклическому кольцу, в котором один или более из атомов углерода замещен гетероатомами, такими как азот, кислород и сера. Нелимитирующими примерами гетероциклильных групп являются, например, оксиранил, азиридинил, оксетанил, азетидинил, тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, тетрагидротиофенил, дигидротиофенил, пирролидинил, дигидропирролил, пиранил, дигидропиранил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, пиперидинил, пиразолинил, изоксазолидинил, изоксазолинил, тиазолидинил, тиазолинил, изотиазолинил, диоксанил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, экзаметилениминил, гомопиперазинил и т.п. Гетероциклильные группы могут быть замещенными или незамещенными; если не указано иначе, групп заместителей бывает предпочтительно от одной до трех, независимо выбранных из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, 8ОПК9, СОК10, ΝΚ11Κ12, ОК13, К11К12^(С1-С6)-алкила, К13О-(С1-С6)-алкила, и необязательно дополнительно замещенных неразветвленным или разветвленным С; -С6 алкилом, С2-С6 алкенилом, С2-С6 алкинилом, С3-С6 циклоалкилом, гетероциклилом, арилом и гетероарилом, где К9, К10, К11, К12, К13 и η имеют указанные выше значения.
Термин арил относится к моно-, би- или поликарбоциклическим углеводородам, содержащим от 1 до 4 кольцевых систем, необязательно дополнительно конденсированных или связанных друг с другом простыми связями, где по меньшей мере одно из карбоциклических колец является ароматическим, где термин ароматическое относится к полностью сопряженной π-электронной связанной системе. Нелимитирующими примерами таких арильных групп являются фенил, α- или β-нафтил или бифенильные группы.
Термин гетероарил относится к ароматическим гетероциклическим кольцам, обычно 5-7-членным гетероциклам, содержащим от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из Ν, Θ и 8; причем гетероарильное кольцо может быть необязательно дополнительно конденсировано или связано с ароматическими или неароматическими карбоциклическими и гетероциклическими кольцами. Нелимитирующими примерами таких гетероарильных групп являются, например, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, индолил, имидазолил, тиазолил, изотиазолил, пирролил, фенилпирролил, фурил, фенилфурил, оксазолил, изоксазолил, пиразолил, тиенил, бензотиенил, изоиндолинил, бензоимидазолил, хинолинил, изохинолинил, 1,2,3-триазолил, 1-фенил-1,2,3-триазолил, 2,3-дигидроиндолил, 2,3-дигидробензофуранил, 2,3дигидробензотиофенил; бензопиранил, 2,3-дигидробензоксазинил, 2, 3-дигидрохиноксалинил и т.п.
- 5 023579
Арильные и гетероарильные группы могут быть замещенными или незамещенными; если не указано иначе, группы заместителей могут быть предпочтительно в количестве от одной до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, 8ОПК9, СОК10, ΝΚ11Κ12, ОК13, К11К12Ы-(С1-С6)-алкила, К13О-(С1-С6)-алкила и необязательно дополнительно замещенными неразветвленным или разветвленным С1-С6 алкилом, С2-С6 алкенилом, С2-С6 алкинилом, С3-С6 циклоалкилом, гетероциклилом, арилом и гетероарилом, где К9, К10, К.11, К12, К13 и η имеют указанные выше значения.
Термин галоген обозначает фтор, хлор, бром или йод.
Термин С2-С6 алкенил обозначает алифатическую С2-С6 углеводородную цепочку, содержащую по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь, которая может быть неразветвленной или разветвленной. Представительные примеры включают, но ими не ограничиваются, этенил, 1-пропенил, 2-пропенил, 1- или 2-бутенил и т.п.
Термин С2-С6 алкинил обозначает алифатическую С2-С6 углеводородную цепочку, содержащую по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь, которая может быть неразветвленной или разветвленной. Представительные примеры включают, но ими не ограничиваются, этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1- или 2-бутинил и т.п.
Указанные алкенильные и алкинильные группы могут быть замещенными или незамещенными; если не указано иначе, группы заместителей могут быть предпочтительно в количестве от одной до трех, независимо выбранные из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, 8ОПК9, СОК10, ΝΚ11Κ12, ОК13, К11 К12№(С1-С6)-алкила, К13О-(С1-С6)-алкила и необязательно дополнительно замещенные неразветвленным или разветвленным С1-С6 алкилом, С3-С6 циклоалкилом, гетероциклилом, арилом и гетероарилом, где К9, К10, К11, К12, К13 и η имеют указанные выше значения.
Термин нитро обозначает ^О2 группу.
Термин циано обозначает -ΟΝ остаток.
Термин фармацевтически приемлемая соль соединения формулы (I) относится к тем солям, которые сохраняют биологическую эффективность и характеристики исходного соединения. Такие соли включают соли присоединения кислот с неорганическими кислотами, такими как хлористо-водородная, бромисто-водородная, азотная, фосфорная, серная, перхлорная кислоты и т.п., или с органическими кислотами, такими как уксусная, трифторуксусная, пропионовая, гликолевая, молочная, (Ό) или (Ь) яблочная, малеиновая, фумаровая, метансульфоновая, этансульфоновая, бензойная, п-толуолсульфоновая, салициловая, коричная, миндальная, винная, лимонная, янтарная, малоновая кислота и т.п.; соли, образованные, если кислотный протон, присутствующий в соединении формулы (I), или замещен ионом металла, например ионом щелочного металла, такого как натрий или калий, или ионом щелочно-земельного металла, такого как кальций или магний, или координирует с органическим основанием, таким как этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, трометамин, Ν-метилглюкамин и т.п.
Предпочтительным классом соединений формулы (I) являются соединения, в которых К1 представляет собой Α, ΝΚ6Κ7, ОК8 или необязательно замещенный гетероциклил, где А, К6, К7 и К8 имеют указанные выше значения.
Более предпочтительным классом соединений формулы (I) являются соединения, в которых Аг представляет собой Аг1 или Аг2; и К2, К3, К4, К5 каждый независимо представляет собой водород, галоген, ΝΚ11К12 или ОК13, где К11, К12 и К13 имеют указанные выше значения.
Конкретные соединения (соед.) настоящего изобретения или их соли перечислены далее:
1. №(6-Бензилокси-1Н-индазол-3 -ил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамид.
2. 4-(4-Метилпиперазин-1-ил)-№(6-фенокси-1Н-индазол-3-ил)бензамид.
3. №[6-(3-Фторфенокси)-1Н-индазол-3-ил]-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамид.
4. №[6-(4-Бензилоксифенокси)-1Н-индазол-3 -ил] -4-(4-метилпиперазин-1 -ил)бензамид.
5. 4-(4-Метилпиперазин-1-ил)-№[6-(3-феноксибензилокси)-1Н-индазол-3-ил]бензамид.
6. Ν-[6-(1 -Бензилпиперидин-4-илокси)-1Н-индазол-3 -ил] -4-(4-метилпиперазин-1 -ил)бензамид.
7. 4-(4-Метилпиперазин-1-ил)-№[6-(3-фенилпроп-2-инилокси)-1Н-индазол-3-ил]бензамид.
8. 4-(4-Метилпиперазин-1 -ил)-№[6-(4-феноксифенокси)-1Н-индазол-3 -ил] бензамид.
9. Ν-[6-(3 -Бензилоксифенокси)-1Н-индазол-3 -ил] -4-(4-метилпиперазин-1 -ил)бензамид.
10. 4-(4-Метилпиперазин-1-ил)-№[6-(2-феноксиэтокси)-1Н-индазол-3-ил]бензамид.
11. №[6-(2-Бензилоксиэтокси)-1Н-индазол-3 -ил] -4-(4-метилпиперазин-1 -ил)бензамид.
12. №[6-(1-Бензилпиперидин-3-илокси)-1Н-индазол-3-ил]-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамид.
13. Ν-[6-(1 -Бензилпирролидин-2-илметокси)-1Н-индазол-3 -ил] -4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамид.
14. №[6-(2-Бензилоксиэтокси)-1Н-индазол-3-ил]-4-(4-метил-4-оксипиперазин-1-ил)бензамид.
15. №[6-(2-Бензилоксиэтокси)-1Н-индазол-3 -ил] -4-(4-диметиламинопиперидин-1 -ил)бензамид.
16. №[6-(2-Бензилоксиэтокси)-1Н-индазол-3-ил]-4-[(2-диметиламиноэтил)метиламино]бензамид.
17. №[6-(2-Бензилоксиэтокси)-1Н-индазол-3-ил]-4-[(3-диметиламинопропил)метиламино]бензамид.
18. трет-Бутиловый эфир 4-{4-[6-(2-бензилоксиэтокси)-1Н-индазол-3-илкарбамоил]фенил}пиперазин-1-карбоновой кислоты.
19. №[6-(2-Бензилоксиэтокси)-1Н-индазол-3 -ил] -4-( 1 -метилпиперидин-4-иламино)бензамид.
20. №[6-(2-Бензилоксиэтокси)-1Н-индазол-3-ил]-4-пиперазин-1-илбензамид.
- 6 023579
21. ^[6-(2-Бензилоксиэтокси)-1Н-индазол-3-ил]-4-диметиламинометилбензамид.
22. ^[6-(2-Бензилоксиэтокси)-1Н-индазол-3-ил]-4-(1-метилпиперидин-4-илокси)бензамид.
23. ^[6-(2-Бензилоксиэтокси)-1Н-индазол-3-ил]-4-[метил-(1-метилпиперидин-4-ил)амино]бензамид.
24. ^[6-(2-Бензилоксиэтокси)-1Н-индазол-3-ил]-4-морфолин-4-илбензамид.
25. ^[6-(2-Бензилоксиэтокси)-1Н-индазол-3-ил]-4-(2-морфолин-4-илэтиламино)бензамид.
26. ^[6-(2-Бензилоксиэтокси)-1Н-индазол-3-ил]-4-(тетрагидропиран-4-иламино)бензамид.
27. ^[6-(2-Бензилоксиэтокси)-1Н-индазол-3-ил]-4-[(1-метилпиперидин-4-илметил)амино]бензамид.
8. ^[6-(2-Бензилоксиэтокси)-1 Н-индазол-3 -ил] -4-(3-пирролидин-1 -илазетидин-1 -ил)бензамид.
29. ^[6-(2-Бензилоксиэтокси)-1Н-индазол-3 -ил] -3 -(4-метилпиперазин-1 -ил)бензамид.
30. ^{6-[2-(2-Фторбензилокси)этокси]-1Н-индазол-3 -ил}-4-(4-метилпиперазин-1 -ил)бензамид.
31. Ν-{6-[2-(3 -Фторбензилокси)этокси]-1Н-индазол-3 -ил}-4-(4-метилпиперазин-1 -ил)бензамид.
32. ^{6-[2-(4-Фторбензилокси)этокси]-1Н-индазол-3-ил}-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамид.
33. 4-(4-Метилпиперазин-1-ил)-^{6-[2-(4-трифторметилбензилокси)этокси]-1Н-индазол-3-ил}бензамид.
34. 4-(4-Метилпиперазин-1-ил)-^{6-[2-(3-трифторметилбензилокси)этокси]-1Н-индазол-3-ил}бензамид.
5. 4-(4-Метилпиперазин-1 -ил)^ - { 6-[2-(пиридин-4-илметокси)этокси] -1Н-индазол-3-ил} бензамид.
36. 4-(4-этилпиперазин-1-ил)^-{6-[2-(пиридин-3-илметокси)этокси]-1Н-индазол-3-ил}бензамид.
7. 4-(4-Метилпиперазин-1 -ил)^ - { 6-[2-(пиридин-2-илметокси)этокси] -1Н-индазол-3-ил} бензамид.
38. ^[6-(2-Бензилоксиэтокси)-1Н-индазол-3-ил]-2-фтор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамид.
39. 4-(4-Метилпиперазин-1-ил)^-[6-((Е)-3-фенил-аллилокси)-1Н-индазол-3-ил]бензамид.
40. ^{6-[2-(4-Метоксибензилокси)этокси]-1Н-индазол-3-ил}-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамид.
41. ^[6-(2-Бензилоксиэтокси)-1Н-индазол-3 -ил] -4-[метил( 1 -метил-1 -оксипиперидин-4-ил)амино] бензамид.
42. 4-(4-Метил-4-оксипиперазин-1-ил)^-{6-[2-(4-трифторметилбензилокси)этокси]-1Н-индазол-3ил}бензамид.
43. ^[6-(2-Бензилоксиэтокси)-1Н-индазол-3-ил]-2,4-бис(4-метилпиперазин-1-ил)бензамид.
В настоящем изобретении также предложен способ получения соединений формулы (I), как определено выше, используя направления реакций и схемы синтеза, раскрытые далее, используя доступные специалистам методики и легко доступные исходные материалы. Получение некоторых вариантов настоящего изобретения раскрыто в приводимых далее примерах, но специалисты в данной области могут легко понять, что раскрытые примеры получений можно легко адаптировать для получения других вариантов настоящего изобретения. Например, синтез не приведенных в примерах соединений настоящего изобретения можно осуществить используя модификации, которые очевидны специалистам в данной области, например соответствующим образом защищая мешающие группы, заменяя на другие подходящие реагенты, известные специалистам, или осуществляя рутинные модификации условий реакций. Альтернативно, другие реакции, упомянутые в описании или хорошо известные специалистам в данной области, можно рассматривать как приспособляемые для получения других соединений настоящего изобретения.
Приводимые далее схемы 1 и 2 демонстрируют способы получения соединений формулы (I).
где Аг имеет значения, указанные для формулы (I); представляет собой гидрокси, галоген или
- 7 023579 подходящую уходящую группу; X, Υ, Ζ и Аг' имеют указанные ранее значения для соединения формулы (I); и Ь представляет собой подходящую уходящую группу, такую как галоген, метансульфонилокси, трифторметансульфонилокси или п-толуолсульфонилокси.
где Аг имеет значения, указанные для формулы (I); № представляет собой гидрокси, галоген или подходящую уходящую группу; X, Υ, Ζ и Аг' имеют указанные ранее значения для соединения формулы (I); и Ь представляет собой подходящую уходящую группу, такую как галоген, метансульфонилокси, трифторметансульфонилокси или п-толуолсульфонилокси.
Специалистам в данной области должно быть понятно, что любые преобразования, осуществляемые в соответствии с указанными способами, могут потребовать стандартных модификаций, таких как, например, защита мешающих групп, изменение на другие подходящие известные специалистам реагенты или осуществление рутинных модификаций условий реакций.
Соответственно способ настоящего изобретения включает следующие стадии:
А) введение трет-бутоксикарбонильной группы в соединение формулы (II)
В) отщепление фталимидогруппы у полученного соединения формулы (III)
С) ацилирование полученного соединения формулы (IV)
в результате реакции с соединением формулы (V) о дА « где Аг имеет значения, указанные для формулы (I) и № представляет собой гидрокси, галоген или подходящую уходящую группу;
Ό) селективное отщепление трет-бутилдиметилсилилового эфира у полученного соединения формулы (VI)
где Аг имеет значения, указанные для формулы (I);
Е) сочетание полученного соединения формулы (VII)
'он где Аг имеет значения, указанные для формулы (I), альтернативно с Еа) соединением формулы (VIII)
Λ™, (VIII)
- 8 023579 где Аг', Ζ и Υ имеют указанные ранее значения для формулы (I) и X представляет собой необязательно замещенную группу, выбранную из неразветвленного или разветвленного С]-С6 алкила и гетероциклила;
или
ЕЬ) соединением формулы (IX)
Ζ X
АТ' 'V В(ОН)5 (IX) где Аг', Ζ и Υ имеют указанные ранее значения для соединения формулы (I) и X представляет собой необязательно замещенный арил, или где Аг' имеет значения, указанные для формулы (I) и X, Υ и Ζ представляют собой связь; или
Ес) соединением формулы (X)
А<г>'ХЧ (X) где Аг', Ζ и Υ имеют указанные ранее значения для соединения формулы (I), X представляет собой необязательно замещенную группу, выбранную из неразветвленного или разветвленного С;-С6 алкила или гетероциклила, и Ь представляет собой подходящую уходящую группу, такую как галоген, метансульфонилокси, трифторметансульфонилокси или п-толуолсульфонилокси;
Р) отщепление трет-бутоксикарбонильной группы у полученного соединения формулы (XI), полученного на стадии Еа), ЕЬ) или Ес)
где Аг, Аг', X, Υ и Ζ имеют указанные ранее значения для соединения формулы (I), для получения соединения формулы (I), как определено выше;
необязательное разделение полученного соединения формулы (I) на отдельные изомеры; необязательное превращение полученного соединения формулы (I) в другое соединение формулы (I) и/или в его фармацевтически приемлемую соль, при желании.
Альтернативно, промежуточное соединение формулы (XI), где Аг, Аг', Υ и Ζ имеют указанные ранее значения для соединения формулы (I) и X представляет собой необязательно замещенную группу, выбранную из неразветвленного или разветвленного С-С6 алкила и гетероциклила, можно получить способом, включающим следующие стадии:
О) селективное отщепление трет-бутилдиметилсилилового эфира у соединения формулы (IV), как определено выше;
Н) сочетание полученного соединения формулы (XII)
альтернативно с
На) соединением формулы (VIII), как определено выше; или
НЬ) соединением формулы (X), как определено выше;
I) ацилирование полученного соединения формулы (XIII)
где Аг, Аг', Υ и Ζ имеют значения, указанные для соединения формулы (I), и X представляет собой необязательно замещенную группу, выбранную из неразветвленного или разветвленного С-С6 алкила и гетероциклила, с соединением формулы (V), как определено выше, для получения соединения формулы (XI), где Аг, Аг', Υ и Ζ имеют значения, указанные для соединения формулы (I), и X представляет собой необязательно замещенную группу, выбранную из неразветвленного или разветвленного С-С6 алкила и гетероциклила.
Следующей целью настоящего изобретения является способ получения соединения формулы (I), как определено выше, включающий следующие стадии:
1) сочетание соединения формулы (XIV)
альтернативно с
Да) соединением формулы (VIII), как определено выше; или
ДЬ) соединением формулы (IX), как определено выше;
- 9 023579 или
1с) соединением формулы (X), как определено выше;
К) превращение полученного соединения формулы (XV) ζ х XX (χν) где Аг', X, Υ и Ζ имеют значения, указанные для соединения формулы (I); Ь) ацилирование полученного соединения формулы (XVI)
где Аг', X, Υ и Ζ имеют значения, указанные для соединения формулы (I), соединением формулы (V), как определено выше, для получения соединения формулы (I), как определено выше; необязательное разделение полученного соединения формулы (I) на отдельные изомеры; необязательное превращение полученного соединения формулы (I) в другое соединение формулы (I) и/или в его фармацевтически приемлемую соль, при желании.
Следующей целью настоящего изобретения является способ получения соединения формулы (I), где К1 представляет собой ΝΚ6Κ7, где Кб имеет указанные выше значения и К7 представляет собой водород, замещенный неразветвленный или разветвленный С1-С6 алкил или необязательно замещенную группу, выбранную из неразветвленного или разветвленного С2-С6 алкенила, неразветвленного или разветвленного С2-С6 алкинила, С3-С6 циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила, и где Аг, Аг', X, Υ и Ζ имеют указанные выше значения, включающий следующие стадии:
М) ацилирование соединения формулы (XVI), как определено выше, соединением формулы (XVII)
Н2
ΗμΧ (XVII)
Β5 где К2, К3, К4 и К5 имеют значения, указанные для соединения формулы (I), и и Ь имеют указанные выше значения;
Ν) сочетание полученного соединения формулы (XVIII)
(XIX) где Аг', X, Υ, Ζ, К2, К3, К4 и К5 имеют значения, указанные для соединения формулы (I), и Ь имеет указанные выше значения, с соединением формулы (XIX) где К6 имеет значения, указанные для формулы (I), и К7 представляет собой водород, замещенный неразветвленный или разветвленный С1-С6 алкил или необязательно замещенную группу, выбранную из неразветвленного или разветвленного С2-С6 алкенила, неразветвленного или разветвленного С2-С6 алкинила, С3-С6 циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила, для получения соединения формулы (I), где К1 представляет собой ΝΚ6Κ7, где К6 имеет значения, указанные для формулы (I), и К7 представляет собой водород, замещенный неразветвленный или разветвленный С1-С6 алкил или необязательно замещенную группу, выбранную из неразветвленного или разветвленного С2-С6 алкенила, неразветвленного или разветвленного С2-С6 алкинила, С3-С6 циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила, и Аг, Аг', X, Υ и Ζ имеют значения, указанные для соединения формулы (I); необязательно разделение полученного соединения формулы (I) на отдельные изомеры; необязательно превращение полученного соединения формулы (I) в другое соединение формулы (I) и/или в его фармацевтически приемлемую соль, при желании.
Как было указано выше, соединения формулы (I), которые получают в соответствии с целевым способом настоящего изобретения, можно удобно превращать в другие соединения формулы (I), используя хорошо известные условия синтеза, причем далее приводятся примеры возможных превращений:
1) восстановление соединения формулы (I), где один из заместителей К1, К2, К3, К4 или К5 представляет собой ΝΟ2, до получения соответствующего соединения формулы (I), где таким заместителем является ΝΗ2;
2) ацилирование соединения формулы (I), где один из заместителей К1, К2, К3, К4 или К5 представляет собой ΝΗ2, путем осуществления взаимодействия с ацилирующим агентом формулы (XX) или (XXI)
V X
Й В10 И (XX) (XXI) где К9, К10 и имеют указанные выше значения, до получения соответствующего соединения формулы (I), где такой заместитель представляет собой ΝΗδΟ2Κ9 или ΝΗί.ΌΚ10 остаток, где К9 и К10
- 10 023579 имеют указанные выше значения;
3) осуществление взаимодействия соединения формулы (I), где заместитель К1 представляет собой ΝΗ2, с подходящим альдегидом или кетоном в присутствии восстанавливающего агента до получения соответствующего соединения формулы (I), где такой заместитель представляет собой ΝΚ6Κ7 группу, где К7 представляет собой водород и К6 имеет значения, указанные для формулы (I), за исключением водорода;
4) осуществление взаимодействия соединения формулы (I), где один из заместителей К2, КЗ, К4 или К5 представляет собой ΝΗ2, с подходящим альдегидом или кетоном в присутствии восстанавливающего агента до получения соответствующего соединения формулы (I), где такой заместитель представляет собой ΝΚ11Κ12 группу, в которой один из К11 или К12 представляет собой водород и другой имеет значения, указанные для формулы (I), за исключением водорода, 8ОПК9 или СОК10;
5) гидролиз соединения формулы (I), где один из заместителей К1, К2, КЗ, К4 или К5 представляет собой СООК13 остаток, где К13 представляет собой неразветвленный или разветвленный С1-С6 алкил, в условиях кислотного или щелочного катализа, до получения соответствующего соединение формулы (I), где такой заместитель представляет собой СООН группу, причем в этом случае К13 представляет собой водород;
6) амидирование соединения формулы (I), в котором один из заместителей К1, К2, К3, К4 или К5 представляет собой СООН остаток, амином формулы (XXII) н
В11 В12 (XXII) где К11 и К12 имеют значения, указанные для соединения формулы (I), за исключением 8ОПК9 или СОК10, до получения соответствующего соединения формулы (I), где такой заместитель представляет собой СОХК11К12 остаток, где К11 и К12 имеют значения, указанные для соединения формулы (I), за исключением 8ОПК9 или СОК10;
7) окисление соединения формулы (I), где К1 представляет собой 4-метилпиперазин-1-ил, до получения соответствующего соединения формулы (I), где такой заместитель представляет собой 4-метил-4оксипиперазин-1-ил;
8) отщепление трет-бутоксикарбонильной группы у соединения формулы (I), где К1 представляет собой 4-трет-бутоксикарбонилпиперазин-1-ил, до получения соответствующего соединения формулы (I), где такой заместитель представляет собой пиперазин-1-ил.
В соответствии со стадией А) указанное превращение соединения формулы (II) в соединение формулы (III) можно осуществить различными способами и в различных условиях экспериментов, которые хорошо известны специалистам в данной области для введения трет-бутоксикарбонильной группы, например, используя ди-трет-бутилдикарбонат. Предпочтительно вести указанную реакцию в подходящем растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран, дихлорметан, толуол, 1,4-диоксан, и в присутствии акцептора протонов, такого как, например, пиридин, триэтиламин, Ν,Ν-диизопропилэтиламин, при температуре в интервале от комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником в течение промежутка времени от около 30 мин до около 96 ч.
В соответствии со стадией В) указанное отщепление фталимидогруппы у соединения формулы (III) до получения соединения формулы (IV) можно осуществить различными способами и в различных условиях экспериментов, которые хорошо известны специалистам в данной области, например используя гидразин. Предпочтительно вести указанную реакцию в подходящем растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран, дихлорметан, толуол, 1,4-диоксан, при температуре в интервале от комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником в течение промежутка времени от около 30 мин до около 96 ч.
В соответствии со стадией С) соединение формулы (VI) можно получить, осуществляя взаимодействие соединения формулы (IV) с соединением формулы (V) различными способами и в различных условиях экспериментов, которые хорошо известны специалистам в данной области для реакций ацилирования. Предпочтительно соединение формулы (V), где представляет собой гидрокси, превращают в его соответствующий хлористый ацил, где представляет собой хлор, в присутствии тионилхлорида или оксалилхлорида, в подходящем растворителе, таком как толуол, дихлорметан, хлороформ, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан или их смеси, при температуре в интервале от около -10°С до температуры кипения с обратным холодильником и в течение промежутка времени, меняющегося от около 1 ч до около 96 ч. Хлористый ацил выделяют путем выпаривания растворителя и дополнитнлно подвергают взаимодействию с соединением (IV) в присутствии основания, такого как пиридин, триэтиламин или Ν,Ν-диизопропилэтиламин, при температуре в интервале от около -40°С до температуры кипения с обратным холодильником в течение промежутка времени, изменяющегося от около 1 ч до около 96 ч. Можно также добавить подходящий растворитель, такой как толуол, дихлорметан, хлороформ, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан. Альтернативно, соединение формулы (IV) подвергают взаимодействию с соединением формулы (V), где представляет собой гидрокси, в присутствии активирующего агента, такого как гидроксибензотриазол, дициклогексилкарбодиимид, диизопропилкарбодиимид,
- 11 023579 соль хлористо-водородной кислоты 1-этил-3-(3'-диметиламино)карбодиимида, О-(бензотриазол-1-ил)Ν,Ν,Ν',Ν'-тетраметилуронийтетрафторборат. Предпочтительно вести указанную реакцию в подходящем растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран, дихлорметан, толуол, 1,4-диоксан, Ν,Νдиметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид, и в присутствии акцептора протонов, такого как, например, пиридин, триэтиламин, Ν,Ν-диизопропилэтиламин, при температуре в интервале от комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником в течение промежутка времени от около 30 мин до около 96 ч.
В соответствии со стадией Ό) селективное отщепление трет-бутилдиметилсилилового эфира у соединения формулы (VI) до получения соединения формулы (VII) можно осуществить различными способами в соответствии с обычными способами, хорошо известными из литературы. Предпочтительно указанное превращение осуществлять в присутствии тетрабутиламмонийфторида в подходящем растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран, дихлорметан, толуол, 1,4-диоксан, при температуре в интервале от -10°С до температуры кипения с обратным холодильником в течение промежутка времени от около 30 мин до около 96 ч.
В соответствии со стадией Еа) реакцию сочетания соединения формулы (VII) со спиртом формулы (VIII) до получения соединения формулы (XI) можно осуществить различными способами и в различных условиях экспериментов, которые хорошо известны специалистам в данной области для синтеза ариловых эфиров в условиях, аналогичных условиям реакции Мицунобу.
Предпочтительно осуществлять указанное превращение в присутствии азодикарбоксилата, такого как, например, диэтилазодикарбоксилат, диизопропилазодикарбоксилат или ди-третбутилазодикарбоксилат, и фосфина, такого как, например, трифенилфосфин или трифенилфосфин, связанный с полимером, в подходящем растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран, дихлорметан, 1,4-диоксан, толуол, ацетонитрил, при температуре в интервале от -20°С до температуры кипения с обратным холодильником в течение промежутка времени от около 30 мин до около 96 ч.
В соответствии со стадией ЕЬ) реакцию сочетания соединения формулы (VII) с бороновой кислотой формулы (IX) до получения соединения формулы (XI) можно осуществить различными способами и в различных условиях экспериментов, которые хорошо известны специалистам в данной области, для синтеза ди-ариловых простых эфиров. Предпочтительно осуществлять указанные превращения в присутствии диацетата меди, 4А молекулярных сит или силикагеля, в подходящем растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран, дихлорметан, 1,4-диоксан, и в присутствии акцептора протонов, такого как, например, пиридин, триэтиламин, Ν,Ν-диизопропилэтиламин, при температуре в интервале от -10°С до температуры кипения с обратным холодильником в течение промежутка времени от около 30 мин до около 96 ч.
В соответствии со стадией Ес) реакцию сочетания соединения формулы (VII) с соединением формулы (X) до получения соединения формулы (XI) можно осуществить различными способами и в различных условиях экспериментов, которые хорошо известны специалистам в данной области, для алкилирования фенолов. Предпочтительно соединение формулы (VII) обрабатывают хлоридом, бромидом, иодидом, мезилатом или трифлатом формулы (X), причем в этом случае Ь представляет собой хлор, бром, йод, метансульфонилокси или трифторметансульфонилокси, соответственно в присутствии акцептора протонов, такого как, например, триэтиламин, Ν,Ν-диизопропилэтиламин, карбонат натрия, калия или цезия, в подходящем растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, Ν,Νдиметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид, диметоксиэтан, при температуре в интервале от -10°С до температуры кипения с обратным холодильником в течение промежутка времени от около 30 мин до около 96 ч.
В соответствии со стадией Р) указанное превращение соединения формулы (XI) в соединение формулы (I) можно осуществить различными способами в соответствии с обычными способами, хорошо известными из литературы, для указанного отщепление трет-бутоксикарбонильной группы. Например, указанную реакцию можно вести в кислотных условиях, например, в присутствии неорганической или органической кислоты, такой как хлористо-водородная, трифторуксусная или метансульфоновая кислота, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, 1,4-диоксан, низший спирт, такой как метанол или этанол, вода или их смеси, при температуре в интервале от комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником и в течение промежутка времени от около 30 мин до около 96 ч.
В соответствии со стадией С) указанное превращение соединения формулы (IV) в соединение формулы (XII) можно осуществить способом, аналогичным способу, раскрытому выше как способ Ό).
В соответствии со стадией На) реакцию сочетания соединения формулы (XII) и спирта формулы (VIII) можно осуществить способом, аналогичным способу, раскрытому выше как способ Еа).
В соответствии со стадией НЬ) реакцию сочетания соединения формулы (XII) и соединения формулы (X) можно осуществить способом, аналогичным способу, раскрытому выше как способ Ес).
В соответствии со стадией I) указанное ацилирование соединения формулы (XIII) соединением формулы (V) можно осуществить способом, аналогичным способу, раскрытому выше как способ С).
В соответствии со стадией 1а) реакцию сочетания соединения формулы (XIV) и спирта формулы (VIII) можно осуществить способом, аналогичным способу, раскрытому выше как способ Еа).
- 12 023579
В соответствии со стадией ЭЬ) реакцию сочетания соединения формулы (XIV) и бороновой кислоты формулы (IX) можно осуществить способом, аналогичным способу, раскрытому выше как способ ЕЬ).
В соответствии со стадией 1с) реакцию сочетания соединения формулы (XIV) и соединения формулы (X) можно осуществить способом, аналогичным способу, раскрытому выше как способ Ес).
В соответствии со стадией К) соединение формулы (XV) можно превратить в соединение формулы (XVI) различными способами и в различных условиях экспериментов.
Предпочтительно вести указанную реакцию в присутствии гидразина или моногидрата гидразина в подходящем растворителе, таком как, например, толуол, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, диметилсульфоксид, ацетонитрил, метанол, этанол или н-бутанол, при температуре в интервале от 0°С до температуры кипения с обратным холодильником в течение промежутка времени, варьирующегося от около 30 мин до около 96 ч.
В соответствии со стадией Ь) указанное ацилирование соединения формулы (XVI) соединением формулы (V) можно осуществить способом, аналогичным способу, раскрытому выше как способ С).
В соответствии со стадией М) указанное ацилирование соединения формулы (XVI) соединением формулы (XVII) можно осуществить способом, аналогичным способу, раскрытому выше как способ С).
В соответствии со стадией Ν) реакцию сочетания соединения формулы (XVIII) с амином формулы (XIX) можно осуществить различными способами в соответствии с обычными способами, хорошо известными из литературы для аминирования Бухвальд-Хартвига. Предпочтительно соединение формулы (XVIII), где Ь представляет собой хлор, бром, йод или трифторметансульфонилокси, подвергают взаимодействию с соединением формулы (XIX) в подходящем растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид, диметоксиэтан, ацетонитнрил, толуол, в присутствии каталитических количеств производных палладия, таких как, например, трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0), диацетат палладия, и фосфинового лиганда, такого как, например, 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил, 4, 5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен, 2дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил, 2-дициклогексилфосфино-2'-(ХН-диметиламино)бифенил, в присутствии основания, такого как, например, бис(триметилсилил)амид натрия или лития, трет-бутоксид натрия или калия, карбонат натрия, калия или цезия, при температуре в интервале от 0°С до температуры кипения с обратным холодильником в течение промежутка времени, варьирующегося от около 15 мин до около 96 ч.
В соответствии со способом превращения 1) восстановление соединения формулы (I), где один из заместителей К1, К2, КЗ, К4 или К5 представляет собой нитро, для получения соединения формулы (I), где такой заместитель представляет собой амино, можно осуществить различными способами в соответствии с обычными способами, хорошо известными из литературы. Предпочтительно осуществлять указанное превращение в подходящем растворителе, таком как, например, метанол, этанол, вода, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, Ν,Ν-диметилформамид, уксусная кислота или их смеси, в присутствии подходящего восстанавливающего агента, такого как, например, водород, и катализатора гидрирования, или путем обработки циклогексеном, или циклогексадиеном, или муравьиной кислотой, или аммонийформиатом и катализатором гидрирования, или металлом, таким как железо или цинк, в присутствии неорганической кислоты, такой как хлористо-водородная кислота, или путем обработки хлоридом олова (II) или гидросульфитом натрия в присутствии тетрабутиламмонийхлорида, при температуре в интервале от 0°С до температуры кипения с обратным холодильником в течение промежутка времени, варьирующегося от около 1 ч до около 96 ч. Катализатор гидрирования обычно представляет собой металл, чаще всего палладий, который можно использовать, как он есть, или нанесенным на уголь.
В соответствии со способом превращения 2) указанное ацилирование соединения формулы (I), где один из заместителей К1, К2, КЗ, К4 или К5 представляет собой ΝΗ2, в реакции с агентом ацилирования формулы (XX) или (XXI), для получения соединения формулы (I), где такой заместитель представляет собой ЫН§О2К9 или ХНСОК10 остаток, можно осуществить различными способами в соответствии с обычными способами, хорошо известными из литературы. Предпочтительно осуществлять указанное превращение способом, аналогичным способу, раскрытому выше как способ С).
В соответствии со способом превращения 3) реакцию соединения формулы (I), где заместитель К1 представляет собой ΝΗ2, с подходящим альдегидом или кетоном для получения соединения формулы (I), где такой заместитель представляет собой ПК6К7 группу, можно вести различными способами в соответствии с обычными способами осуществления восстановительного алкилирования. Предпочтительно вести указанную реакцию в подходящем растворителе, таком как, например, метанол, Ν,Νдиметилформамид, дихлорметан, тетрагидрофуран или их смеси, в присутствии подходящего восстанавливающего агента, такого как, например, боргидрид натрия, боргидрид тетраалкиламмония, цианоборгидрид натрия, натрийтриацетоксиборгидрид, тетраметиламмонийтриацетоксиборгидрид, и в присутствии кислотного катализатора, такого как, например, уксусная кислота или трифторуксусная кислота, при температуре в интервале от около 0°С до температуры кипения с обратным холодильником в течение промежутка времени, варьирующегося от около 1 ч до около 96 ч.
В соответствии со способом превращения 4) реакцию соединения формулы (I), где один из заместителей К2, КЗ, К4 или К5 представляет собой ΝΗ2, с подходящим альдегидом или кетоном в присутствии
- 13 023579 восстанавливающего агента, для получения соединения формулы (I), где такой заместитель представляет собой ХК11К12 группу, можно вести различными способами в соответствии с обычными способами осуществления восстановительного алкилирования. Предпочтительно указанное превращение осуществлять способом, аналогичным способу раскрытому выше как способ 3).
В соответствии со способом превращения 5) гидролиз соединения формулы (I), где один из заместителей К1, К2, КЗ, К4 или К5 представляет собой СООК13 остаток, где К13 представляет собой неразветвленный или разветвленный С1-С6 алкил, для получения соответствующей карбоновой кислоты можно вести различными способами в соответствии со способами, хорошо известными специалистам в данной области для гидролиза сложноэфирных групп. Предпочтительно такой гидролиз осуществлять в присутствии неорганического основания, такого как, например, гидроксид лития, натрия или калия, или в присутствии неорганической или органической кислоты, такой как, например, хлористо-водородная кислота, трифторуксусная кислота, в подходящем растворителе, таком как, например, метанол, этанол, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, вода или их смеси, при температуре в интервале от около 0°С до температуры кипения с обратным холодильником в течение промежутка времени, варьирующегося от около 1 ч до около 96 ч.
В соответствии со способом превращения 6) амидирование соединения формулы (I), где один из заместителей К1, К2, КЗ, К4 или К5 представляет собой СООН остаток, амином формулы (XXII), можно осуществить различными способами в соответствии с обычными способами синтеза карбоксамидов. Предпочтительно указанное превращение осуществлять в присутствии активирующего агента, такого как гидроксибензотриазол, дициклогексилкарбодиимид, диизопропилкарбодиимид, соль хлористоводородной кислоты 1-этил-3-(3'-диметиламино)карбодиимида, О-(бензотриазол-1-ил)-^^№,№тетраметилуронийтетрафторборат, в подходящем растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран, дихлорметан, толуол, 1,4-диоксан, Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид, и в присутствии акцептора протонов, такого как, например, пиридин, триэтиламин, Ν,Ν-диизопропилэтиламин, при температуре в интервале от комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником в течение промежутка времени от около 30 мин до около 96 ч.
В соответствии со способом превращения 7) окисление соединения формулы (I), где К1 представляет собой 4-метилпиперазин-1-ил, для получения соединения формулы (I), где такой заместитель представляет собой 4-метил-4-оксипиперазин-1-ил, можно осуществлять различными способами в соответствии с обычными способами Ν-окисления третичных аминов.
Предпочтительно осуществлять указанное превращение в присутствии окисляющего агента, такого как, например, 3-хлорпербензойная кислота, перекись водорода, диметилдиоксиран, в подходящем растворителе, таком как, например, дихлорметан, метанол, этанол, вода, ацетон или их смеси, при температуре в интервале от -10°С до температуры кипения с обратным холодильником в течение промежутка времени от около 30 мин до около 96 ч.
В соответствии со способом превращения 8) указанное отщепление трет-бутоксикарбонильной группы у соединения формулы (I), где К1 представляет собой 4-трет-бутоксикарбонилпипразин-1-ил, для получения соединения формулы (I), где такой заместитель представляет собой пиперазин-1-ил, можно осуществить способом, аналогичным способу, раскрытому выше как способ Р).
Специалистам в данной области должно быть понятно, что если соединения формул (V), (XVII), (XX) или (XXI) содержат функциональные группы, которые могут мешать реакции ацилирования, такие группы необходимо защитить до осуществления указанной реакции. В частности, если соединения формул (V), (XVII), (XX) или (XXI) замещены остатками общей формулы КК6К7, ΝΒ11К12, ОК8 или ОК13, где К8 или К13, или по меньшей мере один из К6 и К7, или по меньшей мере один из К11 и К12 представляет собой водород, такие группы можно защитить, как известно специалистам. Специалистам известно также, что такие защитные группы можно удалить сразу после окончания реакции или на более поздней стадии процесса синтеза.
Удаление защитных групп у соединения формулы (I), где один из заместителей представляет собой защищенную аминогруппу, можно осуществить различными способами в соответствии с обычными способами удаления защитных групп у аминогруппы. В зависимости от аминозащитных групп указанную реакцию можно осуществлять различными способами. В одном аспекте такую реакцию можно осуществить путем обработки неорганической кислотой, такой как хлористо-водородная, серная или перхлоркислота, или органической кислотой, такой как трифторуксусная или метансульфоновая кислота, в подходящем растворителе, таком как вода, метанол, этанол, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, ацетонитнрил, Ν,Ν-диметилформамид, дихлорметан или их смеси, при температуре в интервале от -20 до 80°С и в течение промежутка времени в интервале от 30 мин до 48 ч. В другом аспекте указанную реакцию можно осуществить путем обработки неорганическим основанием, такими как гидроксид лития, или натрия, или калия, или карбонатом натрия, или калия, или цезия, или органическим основанием, таким как тризтиламин или Ν,Ν-диизопропилэтиламин, или безводным гидразином или гидразингидратом в подходящем растворителе, таком как вода, метанол, этанол, 1,4диоксан, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, ацетонитрил, Ν,Νдиметилформамид, дихлорметан или их смеси, при температуре в интервале от -20 до 80°С и в течение
- 14 023579 промежутка времени в интервале от 30 мин до 72 ч.
Специалистам в данной области известно, что превращение одной химической функции в другую может потребовать, чтобы один или более из реакционных центров соединения, содержащего указанную функцию, был защищен, для того чтобы избежать нежелательных побочных реакций. Защиту указанных реакционных центров и последующее удаление защитных групп в конце синтетических превращений можно осуществить, следуя стандартным процедурам, раскрытым например, у: Сгееп, ТЬеобога №. апб №Шз, Ре1ег С.М. - Рто1есбуе Сгоирз ίη Огдашс 8уп1Ьез1з, ТЫгб Ε6ίΙίοη. ίοΐιη №беу & 8опз Пк.. Ыете Υογ1< (ΝΥ), 1999.
В тех случаях, когда соединение формулы (I) содержит один или более из асимметрических центров, указанное соединение можно разделить на отдельные изомеры, используя известные специалистам в данной области процедуры. Такие процедуры включают стандартные хроматографические методики, включая хроматографию с использованием хиральной неподвижной фазы, или кристаллизацию. Общие способы разделения соединений, содержащих один или более из асимметрических центров, изложены, например, у 1асциез, 1еап; Со11е1, Апбге; №беп, 8атие1 Н., Епайютетз, Касета1ез апб Кезо1ибопз, 1окп №беу & 8опз Шс., Νον Υο^к (ΝΥ), 1981.
Соединение формулы (I) можно также превратить в фармацевтически приемлемую соль в соответствии со стандартными процедурами, которые хорошо известны специалистам в данной области. Альтернативно, соединение формулы (I), которое получено в виде соли, можно превратить в свободное основание или свободную кислоту, используя стандартные процедуры, хорошо известные специалистам в данной области. В соответствии с любым из вариантов указанного способа получения соединений формулы (I), исходные материалы и любые другие реагенты, т.е. соединения формул (II), (V), (VIII), (IX), (X), (XIV), (XVII), (XIX), (XX), (XXI) и (XXII), являются или коммерчески доступными, известными или их легко получить хорошо известными способами, раскрытыми, например, в В.М.Ттоз! апб I. Непипд, СотргеЬепз1уе Огдашс 8уп1Ьез13, 1991, Регдатоп Ргезз; А.К. КаКН/ку, О. Ме!к-СоЬп апб С.№. Кеез, Сотргекепзке Огдашс Рипсбопа1 Сгоир ТгапзГогтаОопз, 1995, Е1зеу1ет Регдатоп; А.К. Ка1гП/ку и К.ТК. Тау1ог, Сотртекепз1уе Огдашс РипсИопа1 Сгоир ТгапзГогтаОопз II, 2005, Е1зеу1ет Регдатоп. В частности, соединение формулы (II) можно получить, как раскрыто в №О 2003028720, и соединение формулы (XIV) является коммерчески доступным.
Соединения настоящего изобретения можно вводить или в виде отдельных агентов, или, альтернативно, в комбинации с известной противораковой терапией, такой как режим радиационной терапии или химиотерапии в комбинации с цитостатическими или цитотоксическими агентами, агентами типа антибиотиков, алкилирующими агентами, антиметаболитными агентами, гормональными агентами, иммунологическими агентами, агентами интерферонового типа, ингибиторами циклооксигеназы (например, ингибиторами СОХ-2), ингибиторами матриксметаллопротеазы, ингибиторами теломеразы, ингибиторами тирозинкиназы, агентами, подавляющими рецептор фактора роста, анти-НЕК агентами, анти-ЕСРК агентами, агентами антиангиогенеза (например, ингибиторами ангиогенеза), ингибиторами фарнезилтрансферазы, ингибиторами газ-гаГ сигнального пути трансдукции, ингибиторами клеточного цикла, ингибиторами других сбкз, агентами связывания тубулина, ингибиторами топоизомеразы I, ингибиторами топоизомеразы II и т.п.
Будучи приготовлены в фиксированных дозах, продукты таких комбинаций используют соединения настоящего изобретения в интервале доз, раскрытом далее, и другие фармацевтически активные агенты в предписываемом дозовом интервале.
Соединения формулы (I) можно использовать последовательно с известными противораковыми агентами, если комбинированной лекарственной формы оказывается недостаточно.
Соединения формулы (I) настоящего изобретения, пригодные для введения млекопитающим, например человеку, можно вводить обычными способами, и уровень доз зависит от возраста, массы, состояния пациента и от способа введения.
Например, подходящая доза, адаптированная для перорального введения соединения формулы (I), может быть в интервале от около 10 до около 1000 мг на дозу, от 1 до 5 раз ежедневно. Соединения настоящего изобретения можно вводить в различных дозовых формах, например перорально в форме таблеток, капсул, таблеток, покрытых сахаром или пленкой, жидких растворов или суспензий; ректально в форме суппозиториев; парентерально, например внутримышечными, или внутривенными и/или интратекальными, и/или интраспинальными инъекциями или вливаниями.
Настоящее изобретение также включает фармацевтические композиции, включающие соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль в ассоциации с фармацевтически приемлемым эксципиентом, который может быть носителем или разбавителем.
Фармацевтические композиции, содержащие соединения настоящего изобретения, обычно получают обычными способами и вводят в подходящей фармацевтической форме. Например, твердые формы для перорального введения могут содержать вместе с активным соединением разбавители, например лактозу, декстрозу, сахарозу, сукрозу, целлюлозу, кукурузный крахмал или картофельный крахмал; смазывающие агенты, например двуокись кремния, тальк, стеариновую кислоту, стеарат магния или кальция, и/или полиэтиленгликоли; связывающие агенты, например крахмалы, гуммиарабик, желатинметил- 15 023579 целлюлозу, карбоксиметилцеллюлозу или поливинилпирролидон; разрыхляющие агенты, например крахмал, альгиновую кислоту, альгинаты или натрийкрахмалгликолят; шипучие смеси; красящие вещества; подсластители; увлажняющие агенты, такие как лецитин, полисорбаты, лаурилсульфаты; и обычно нетоксичные и фармакологически неактивные вещества, используемые в фармацевтических композициях. Указанные фармацевтические лекарственные препараты можно изготавливать известными способами, например путем смешивания, гранулирования, таблетирования, нанесения сахарного покрытия или нанесения пленочного покрытия.
Жидкие дисперсии для перорального введения могут быть, например, сиропами, эмульсиями и суспензиями. Например, сиропы могут содержать в качестве носителя сахарозу или сахарозу с глицерином и/или маннит и сорбит.
Суспензии и эмульсии могут содержать, например, носители, природные смолы, агар, альгинат натрия, пектин, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу или поливиниловый спирт. Суспензии или растворы для внутримышечных инъекций могут содержать вместе с активным соединением фармацевтически приемлемый носитель, например стерильную воду, оливковое масло, этилолеат, гликоли, например пропиленгликоль, и, при желании, подходящее количество гидрохлорида лидокаина. Растворы для внутривенных инъекций или вливаний могут содержать в качестве носителя стерильную воду или предпочтительно они могут быть в виде стерильных, водных, изотонических, солевых растворов, или они могут содержать в качестве носителя пропиленгликоль.
Суппозитории могут содержать вместе с активным соединением фармацевтически приемлемый носитель, например масло какао, полиэтиленгликоль, поверхностно-активные эфиры полиоксиэтиленсорбитана и жирных кислот или лецитин.
Для лучшей иллюстрации настоящего изобретения далее приводятся следующие примеры, но без каких-либо ограничений относительно них.
Экспериментальный раздел
Для ссылки на любые конкретные соединения формулы (I) настоящего изобретения необязательно в форме фармацевтически приемлемых солей смотри экспериментальный раздел и формулу изобретения. Что касается представленных далее примеров, то соединения настоящего изобретения синтезированы с использованием раскрытых в описании способов или других способов, которые хорошо известны специалистам в данной области.
В представленных далее примерах использованные короткие формы и сокращения имеют следующие значения.
Сокращения
ЕС ОАс Этилацетат
ϋΟΜ Дихлорметан
ΟΙΡΕΑ Ν,Ν-диизопропилэтиламин
ΩΜΕ Ν,Ν-диметилформамид (ДМФ)
ОМЗО Диметилсульфоксид (ДМСО)
ес2о Диэтиловый эфир
ЕСОН Этанол
НС1 Хлористоводородная кислота
К2СО3 Карбонат калия
ЫНМОЗ Литий бис(триметилсилил)амид
МеОН Метанол
ЫаНСОз Гидрокарбонат натрия
ЫаОН Гидроксид натрия
Ρά2(ДЬа) з Трис(дибензилиденапетон)дипалладий(0)
ЗОС12 Тионилхлорид
ТВАЕ Тетра-н-бутиламмонийфторид
ТЕА Триэтиламин
ТЕА Трифторуксусная кислота
ТГФ Тетрагидрофуран
г Грамм
мг Миллиграмм
мл Миллилитр
мкл Микролитр
м Молярный
мМ Миллимолярный
мкМ Микромолярный
н Нормальный
моль Моль
- 16 023579
ммоль миллимоль
ч Час
мин Минута
к.т. Комнатная температура
Гц Герц
МГц Мегагерц
СУ Объем колонки
НРМ5 Масс-спектр высокого разрешения
Ε5Ι Ионизация электрораспылением
ВЭЖХ Высокоэффективная жидкостная хроматография
С целью лучшей иллюстрации настоящего изобретения приводятся следующие примеры, которые не являются ограничительными.
Что касается использованных в описании символов и условных сокращений в процессах, схемах и примерах, то они соответствуют тем, которые приняты в современной научной литературе, например, в .Гоита1 оГ 1Не Ашепсап СЬет1са1 8ос1е1у или в 1оита1 оГ Вю1ощса1 СЬет1зЦу.
Если не указано иначе, все материалы получают от коммерческих поставщиков, высокой степени чистоты и их используют без дополнительной очистки. Безводные растворители, такие как ДМФ, ТГФ, ЭСМ и толуол, получают от АМпсН СЬет1са1 Сотрапу. Все реакции, в которых используют соединения, чувствительные к воздушной среде или влаге, осуществляют в атмосфере азота или аргона.
Общие способы очистки и аналитические методы.
Тонкослойную хроматографию (ТСХ) осуществляют на пластинах, предварительно покрытых силикагелем Мегск 60 Е254. Колоночную хроматографию используют или при среднем давлении на силикагеле (силикагель Мегск 40-63 мкм), или используют флеш-систему очистки Бю1а§е 8Р1 Е1азЬ РилйсаРоп 8уз1еш с предварительно набитыми силикагельными картриджами (Вю1а§е или Уапап).
1Η-ΝΜΚ спектры записывают в ДМСО-06 или СЭСЦ при постоянной температуре 28°С на спектрометре Уапап ШОУА 400 с рабочей частотой 400,50 МГц, снабженном 5 мм ζ-осевым зондом с косвенным детектированием РЕО 1п01гес! Пе1есЦоп РгоЬе (1Η{15Ν-31Ρ}) и на спектрометре Уапап 1поуа 500 с рабочей частотой 499,75 МГц. Сигнал остаточного растворителя используют в качестве стандарта (δ=2,50 или 7,27 ч/млн). Химические сдвиги (δ) выражают в частях на миллион (ч/млн) и константы взаимодействия (1) выражают в Гц. Для характеристики мультиплетности используют следующие сокращения: с - синглет; шир. с - широкий сигнал; д - дублет; т - триплет; м - мультиплет; дд - дублет дублетов.
Масс-спектры с электрораспылением (Ε8Ι) получают, используя сверхчувствительную массспектрометрическую ионную ловушку (Етпщап БСЭ юп Вар). Если не указано иначе, все конечные соединения были гомогенными (со степенью чистоты не менее чем 95%) по данным высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). ВЭЖХ-УФ-МС анализы, которые используют для оценки степени чистоты соединений, осуществляют, объединяя МС прибор с ионной ловушкой с ВЭЖХ системой 88Р4000 (ТЬегто 8ерагайоп Рго0ис1з), снабженной автосэмплером БС Ра1 (СТС Апа1уйсз) и 1.У60001.Р диодно-матричным детектором (УФ детектирование на длинах волн 215-400 нм). Инструментальный контроль, накопление и обработку данных осуществляют, используя программное обеспечение ХсаЕЬиг 1.2 (Ртпщап). ВЭЖХ осуществляют при комнатной температуре и скорости потока 1 мл/мин, используя колонку ^а!егз X Тегга КР 18 (4,6x50 мм; 3,5 мкм). В качестве подвижной фазы А используют буфер ацетат аммония 5 мМ (рН 5,5 с уксусной кислотой): ацетонитрил 90:10, и подвижная фаза В представляет собой буфер ацетат аммония 5 мМ (рН 5,5 с уксусной кислотой): ацетонитрил 10:90 с градиентом от 0 до 100% В за 7 мин, затем выдерживают 100% В в течение 2 мин перед приведением в состояние равновесия.
Ε8Ι (+) масс-спектры высокого разрешения (НКМ8) получают на приборе \¥а1егз ()-ТоГ Шита, который напрямую соединен с микроВЭЖХ 1100 А§Деп£, как раскрыто ранее (Со1отЬо, М.; К1ссагФ-81г1:оп, Е.; К^ζζо, У.; А Ги11у аШонкИеб теВоб Гог ассига1е тазз беЮгттаПоп изпщ ЫдЬ-регГогтапсе Псцис! сЬготаЮугарЬу \\ЦН а циа0гиро1е/оВЬо§опа1 ассе1егаВоп Пте-оГ-ПтВ тазз зрес1готе1ег. Кар10 Соттип. Мазз 8ресВот. 2004, 18, 511-517).
Пример получения 1. трет-Бутиловый эфир 6-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-3-(1,3-диоксо-1,3дигидроизоиндол-2-ил)индазол-1-карбоновой кислоты (III)
Схема 1, стадия А).
Раствор 2-[6-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-1Н-индазол-3-ил]изоиндол-1,3-диона (786 мг, 2 ммоль) в сухом ТГФ (10 мл) и ЭГРЕА (1,4 мл, 8 ммоль), в атмосфере аргона обрабатывают ди-третбутилдикарбонатом (495 мг, 2,2 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, и полученный сырой остаток очищают, используя флеш-хроматографию на силикагеле, элюируя смесью гексан/ЕЮАс 7:3, получая 884 мг (выход: 89%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
1Н-ЯМР (400 МГц), δ (ч./млн, ПМ8О-06): 8,09-8,04 (м, 2Н), 8,02-7,96 (м, 2Н), 7,77 (д, 1=8,29 Гц, 1Н), 7,55 (д, £=1,95 Гц, 1Н), 7,00 (дд, £=2,07, 8,78 Гц, 1Н), 1,69 (с, 9Н), 1,01 (с, 9Н), 0,28 (с, 6Н)
Ε8Σ (+) М8 т/ζ 494 (МН+)
Пример получения 2. трет-Бутиловый эфир 3-амино-6-(трет-бутилдиметилсиланилокси)индазол-1- 17 023579 карбоновой кислоты (IV).
Схема 1, стадия В).
Раствор трет-бутилового эфира 6-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-3-(1,3-диоксо-1,3дигидроизоиндол-2-ил)индазол-1-карбоновой кислоты (1,17 г, 2,37 ммоль) в сухом ТГФ (20 мл), в атмосфере аргона обрабатывают 3,56 мл 1М гидразина в ТГФ (3,56 ммоль). Полученную смесь перемешивают при кипении с обратным холодильником в течение 1 ч, затем добавляют еще 1М гидразина в ТГФ (8 мл). После перемешивания в течение дополнительно 2 ч при кипении с обратным холодильником полученную реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, и выпавший твердый осадок фильтруют и промывают ТГФ. Полученный фильтрат выпаривают досуха, и полученный остаток очищают, используя флеш-хроматографию на силикагеле, элюируя смесью ЭСМ/ацетон 7:3, получая 785 мг (выход: 91%) указанного в заголовке соединения в виде желтоватого твердого вещества.
Ή-ЯМР (400 МГц), δ (ч./млн, ΌΜ8Θ-66): 7,71 (д, 1=8,90 Гц, 1Н), 7,37 (шир.с, 1Н), 6,81 (дд, 1=2,07, 8,54 Гц, 1Н), 6,21 (шир.с, 2Н), 1,59 (с, 9Н), 0,99 (с, 9Н), 0,23 (с, 6Н)
Ε8Ι (+) М8 т/ζ 364 (МН+)
Пример получения 3. трет-Бутиловый эфир 6-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-3-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензоиламино]индазол-1-карбоновой кислоты.
Схема 1, стадия С).
К суспензии 4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензойной кислоты (1,64 г, 7,48 ммоль) в сухом ТГФ (50 мл), в атмосфере аргона при комнатной температуре добавляют тионилхлорид (1,37 мл, 18,9 ммоль) и 3 капли сухого ДМФ. Полученную реакционную смесь нагревают до 50°С и перемешивают в течение 5 ч, затем летучие вещества удаляют при пониженном давлении. Полученный остаток помещают в сухой толуол (50 мл), снова выпаривают, и полученный твердый остаток сушат в высоком вакууме. Полученный сырой гидрохлорид 4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензоилхлорида суспендируют в 20 мл сухого ТГФ и обрабатывают при комнатной температуре в атмосфере аргона, добавляя по каплям раствор третбутилового эфира 3-амино-6-(трет-бутилдиметилсиланилокси)индазол-1-карбоновой кислоты (1,81 г, 4,98 ммоль) в 20 мл сухого ТГФ и 2,56 мл ΌΙΡΕΆ (14,96 ммоль). Полученную реакционную смесь нагревают до 50°С и перемешивают в течение 22 ч. Летучие вещества удаляют при пониженном давлении, полученный остаток разбавляют ЭСМ (100 мл) и промывают насыщенным раствором ЫаНСОз (75 мл). Органический слой выделяют, сушат над сульфатом натрия и выпаривают досуха. Полученный сырой остаток очищают, используя флеш-хроматографию на силикагеле, элюируя смесью ЭСМ/МеОН/30% ΝΗ3 95:5:0,5, получая 1,88 г (выход: 67%) указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц), δ (ч./млн, ПМ8О-б6): 10,95 (с, 1Н), 8,03-7,96 (м, 2Н), 7,73 (д, 1=9,15 Гц, 1Н), 7,51 (д, 1=2,07 Гц, 1Н), 7,06-7,01 (м, 2Н), 6,90 (дд, 1=2,19, 8,78 Гц, 1Н), 3,34-3,32 (м, 4Н), 2,53-2,50 (м, 4Н), 2,27 (с, 3Н), 1,65 (с, 9Н), 1,00 (с, 9Н), 0,27 (с, 6Н)
Ε8Ι (+) М8 т/ζ 566 (МН+)
Пример получения 4. трет-Бутиловый эфир 6-гидрокси-3-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензоиламино]индазол-1-карбоновой кислоты.
Схема 1, стадия Ό).
Раствор трет-бутилового эфира 6-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-3-[4-(4-метилпиперазин-1ил)бензоиламино]индазол-1-карбоновой кислоты 1,88 г (3,33 ммоль) в сухом ТГФ (20 мл) обрабатывают 1М ΤΒΆΓ в ТГФ (4 мл, 4 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем добавляют воду (20 мл), и полученную смесь экстрагируют Е(ОАс (100 мл). Выделенный органический слой сушат над сульфатом натрия и выпаривают досуха. Полученный остаток очищают, используя флеш-хроматографию на силикагеле, элюируя смесью ЭСМ/МеОН/30% ΝΗ3 92:8:0,8 получая после тщательного растирания с Е(2О 1,5 г (выход: 100%) указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц), δ (ч./млн, ПМ8О-б6): 10,86 (с, 1Н), 10,16 (с, 1Н), 8,02-7,94 (м, 2Н), 7,65 (д, 1=8,78 Гц, 1Н), 7,48 (д, 1=1,95 Гц, 1Н), 7,05-7,00 (м, 2Н), 6,82 (дд, 1=2,07, 8,78 Гц, 1Н), 3,34-3,32 (м, 4Н), 2,55-2,45 (м, 4Н), 2,27 (с, 3Н), 1,65 (с, 9Н)
Ε8Ι (+) М8 т/ζ 452 (МН+)
Пример получения 5. трет-Бутиловый эфир 3-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензоиламино]-6-(3феноксибензилокси)индазол-1-карбоновой кислоты.
Схема 1, стадия Еа).
Раствор трифенилфосфина (209 мг, 0,798 ммоль) и диизопропилазодикарбоксилата (0,152 мл, 0,732 ммоль) в сухом ЭСМ (2 мл) перемешивают в атмосфере аргона при 4°С в течение 15 мин. Затем полученную смесь добавляют к перемешиваемому раствору трет-бутилового эфира 6-гидрокси-3-[4-(4метилпиперазин-1-ил)бензоиламино]индазол-1-карбоновой кислоты (100 мг, 0,222 ммоль) и (3феноксифенил)метанола (149 мг, 0,732 ммоль) в 2 мл сухого ЭСМ при комнатной температуре в атмосфере аргона. После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи полученную реакционную смесь адсорбируют на силикагеле, сушат, вводят в хроматографическую колонку с силикагелем и элюируют смесью ЭСМ/МеОН/30% N4 95:5:0,5, получая 87 мг (выход: 62%) указанного в заголовке соединения.
- 18 023579
Ε8Ι (+) М8 т/ζ 634 (МН+)
Используя аналогичный способ, получают следующие соединения:
трет-Бутиловый эфир 6-бензилокси-3-[4-(4-метилпиперавин-1-ил)бензоиламино]индазол-1-карбоновой кислоты
Ε8Ι (+) М8 т/ζ 542 (МН+) трет-Бутиловый эфир 3-[4-(4-метилпиперазин-1 -ил)бензоиламино] -6-(3 -фенилпроп-2-инилокси)индазол-1-карбоновой кислоты
Ε8Ι (+) М8 т/ζ 566 (МН+) трет-Бутиловый эфир 6-(1-бензилпиперидин-4-илокси)-3-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензоиламино] индазол-1 -карбоновой кислоты
Ε8Ι (+) М8 т/ζ 625 (МН+) трет-Бутиловый эфир 3-[4-(4-метилпиперазин-1 -ил)бензоиламино] -6-(2-феноксиэтокси)индазол-1 карбоновой кислоты
Ε8Ι (+) М8 т/ζ 572 (МН+) трет-Бутиловый эфир 6-(1 -бензилпиперидин-3 -илокси)-3-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензоиламино] индазол-1 -карбоновой кислоты
Ε8Ι (+) М8 т/ζ 625 (МН+) трет-Бутиловый эфир 6-(1-бензилпирролидин-2-илметокси)-3-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензоиламино] индазол-1 -карбоновой кислоты
Ε8Ι (+) М8 т/ζ 625 (МН+)
Пример получения 6. трет-Бутиловый эфир 3-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензоиламино]-6феноксииндазол-1-карбоновой кислоты.
Схема 1, стадия Εό).
Смесь трет-бутилового эфира 6-гидрокси-3-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензоиламино]индазол-1карбоновой кислоты (110 мг, 0,244 ммоль), фенилбороновой кислоты (92 мг, 0,732 ммоль), диацетата меди (45 мг, 0,244 ммоль) и 4А молекулярные сита (200 мг) в 5 мл ИСМ обрабатывают ΤΕА (0,339 мл, 2,44 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 дней растворитель удаляют при пониженном давлении, полученный остаток обрабатывают смесью ИСМ/МеОН/30% ΝΉ3 95:5:0,5, фильтруют, и полученный фильтрат загружают в хроматографическую колонку с силикагелем и элюируют смесью ИСМ/МеОН/30% ΝΉ3 95:5:0,5, получая 88 мг (выход: 68%) указанного в заголовке соединения.
Ε8Ι (+) М8 т/ζ 528 (МН+)
Используя аналогичный способ, получают следующие соединения:
трет-Бутиловый эфир 6-(3 -фторфенокси)-3-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензоиламино]индазол-1 карбоновой кислоты
Ε8Ι (+) М8 т/ζ 546 (МН+) трет-Бутиловый эфир 6-(4-бензилоксифенокси)-3-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензоиламино]индазол-1-карбоновой кислоты
Ε8Ι (+) М8 т/ζ 634 (МН+) трет-Бутиловый эфир 3-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензоиламино]-6-(4-феноксифенокси)индазол-1карбоновой кислоты
Ε8Ι (+) М8 т/ζ 620 (МН+) трет-Бутиловый эфир 6-(3-бензилоксифенокси)-3-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензоиламино]индазол-1-карбоновой кислоты
Ε8Ι (+) М8 т/ζ 634 (МН+)
Пример получения 7 трет-Бутиловый эфир 3-амино-6-гидроксииндазол-1-карбоновой кислоты (ΧΙΙ)
Схема 1, стадия О).
Раствор трет-бутилового эфира 3-амино-6-(трет-бутилдиметилсиланилокси)индазол-1-карбоновой кислоты 672 мг (1,85 ммоль) в сухом ТГФ (10 мл) обрабатывают 1М ΤΒΛΓ в ТГФ (1,85 мл, 1,85 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем добавляют воду (20 мл), и полученную смесь экстрагируют Ε!ОАс (3x50 мл). Выделенные органические слои объединяют, сушат над сульфатом натрия и выпаривают досуха. Полученный остаток очищают, используя флеш-хроматографию на силикагеле, элюируя смесью ^СМ/Ε!ОАс 6:4, получая 429 мг (выход: 93%) указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц), δ (ч./млн, 1)\18О-б..): 9,93 (с, 1Н), 7,60 (д, 1=8,54 Гц, 1Н), 7,35 (шир.с, 1Н), 6,71 (дд, 1=2,19, 8,54 Гц, 1Н), 6,10 (шир.с, 2Н), 1,58 (с, 9Н)
Ε8Ι (+) М8 т/ζ 250 (МН+)
Пример получения 8. трет-Бутиловый эфир 3-амино-6-(2-бензилоксиэтокси)индазол-1-карбоновой кислоты.
Схема 1, стадия НЪ).
Смесь трет-бутилового эфира 3-амино-6-гидроксииндазол-1-карбоновой кислоты (249 мг, 1 ммоль),
- 19 023579
К2СО3 (152 мг, 1,1 ммоль) и бензил 2-бромэтилового эфира (0,179 мл, 1,1 ммоль) в сухом ДМФ (5 мл) перемешивают при 50°С в течение 12 ч. Добавляют еще бензил 2-бромэтиловый эфир (30 мкл) и полученную смесь перемешивают при 50°С в течение дополнительно 4 ч. Полученную реакционную смесь выливают в воду (50 мл) и экстрагируют ЕЮАс (50 мл). Органический слой сушат над сульфатом натрия и выпаривают досуха. Полученный сырой остаток очищают, используя флеш-хроматографию на силикагеле, элюируя смесью ЭСМ/ЕЮАс 7:3, получая 274 мг (выход: 72%) указанного в заголовке соединения.
Ή-ЯМР (400 МГц), δ (ч./млн, ИМ3О-46): 7,71 (д, 1=8,66 Гц, 1Н), 7,48 (шир.с, 1Н), 7,38-7,27 (м, 5Н), 6,91 (дд, 1=2,19, 8,66 Гц, 1Н), 6,19 (шир.с, 2Н), 4,59 (с, 2Н), 4,25-4,20 (м, 2Н), 3,85-3,80 (м, 2Н), 1,58 (с, 9Н)
ЕЯ (+) М3 т/ζ 384 (МН+)
Пример получения 9. трет-Бутиловый эфир 6-(2-бензилоксиэтокси)-3-[4-(4-метилпиперазин-1ил)бензоиламино]индазол-1-карбоновой кислоты.
Схема 1, стадия I).
Смесь гидрохлорида 4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензоилхлорида, полученного из 248 мг (1,13 ммоль) 4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензойной кислоты способом, раскрытым выше в примере получения 3, и ЭРЕА (0,386 мл, 2,25 ммоль) в сухом ТГФ (10 мл) обрабатывают по каплям при комнатной температуре в атмосфере аргона раствором трет-бутилового эфира 3-амино-6-(2-бензилокси-этокси)индазол-1карбоновой кислоты (143 мг, 0,374 ммоль) в 10 мл сухого ТГФ. Полученную реакционную смесь нагревают вплоть до 50°С и перемешивают в течение 12 ч. Летучие вещества удаляют при пониженном давлении, полученный остаток помещают в ЭСМ (100 мл) и промывают насыщенным раствором ЫаНСО3 (75 мл). Органический слой выделяют, сушат над сульфатом натрия и выпаривают досуха, и полученный сырой остаток очищают, используя флеш-хроматографию на силикагеле, элюируя смесью ИСМ/МеОН 98:2, затем 90:10, получая 124 мг (выход: 57%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
Ή-ЯМР (400 МГц), δ (ч./млн, ИМ3О-46): 10,94 (с, 1Н), 8,02-7,96 (м, 2Н), 7,75 (д, 1=8,90 Гц, 1Н), 7,61 (д, 1=2,19 Гц, 1Н), 7,39-7,27 (м, 5Н), 7,06-7,01 (м, 2Н), 7,00 (дд, 1=2,19, 8,90 Гц, 1Н), 4,60 (с, 2Н), 4,31-4,25 (м, 2Н), 3,88-3,83 (м, 2Н), 3,34-3,32 (м, 4Н), 2,53-2,46 (м, 4Н), 2,27 (с, 3Н), 1,66 (с, 9Н)
ЕЯ (+) М3 т/ζ 586 (МН+)
Пример 1. 4-(4-Метилпиперазин-1-ил)-Ы-[6-(3-феноксибензилокси)-1Н-индазол-3-ил]бензамид (соединение 5).
Схема 1, стадия Р)
Раствор трет-бутилового эфира 3-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензоиламино]-6-(3феноксибензилокси)индазол-1-карбоновой кислоты (87 мг, 0,137 ммоль) в смеси ЭСМ/ТРА 8:2 (5 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Летучие вещества удаляют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают, используя флеш-хроматографию на силикагеле, элюируя смесью ИСМ/МеОН/30% ΝΗ3 90:10:1, получая 71 мг (выход: 97%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
Ή-ЯМР (400 МГц), δ (ч./млн, ИМ3О-46): 12,46 (с, 1Н), 10,38 (с, 1Н), 7,94 (д, 1=8,97 Гц, 2Н), 7,59 (д, 1=8,79 Гц, 1Н), 7,30-7,43 (м, 3Н), 7,25 (д, 1=7,69 Гц, 1Н), 7,07-7,17 (м, 2Н), 6,97-7,04 (м, 4Н), 6,95 (дд, 1=8,06, 1,83 Гц, 1Н), 6,90 (д, 1=2,01 Гц, 1Н), 6,75 (дд, 1=8,88, 2,11 Гц, 1Н), 5,18 (с, 2Н), 3,25-3,32 (м, 4Н), 2,42-2,48 (м, 4Н), 2,23 (с, 3Н)
ЕЯ (+) М3 т/ζ 534 (МН+)
ЕЯ (+) НКМ3 рассчитано для С32Н3^5О3+Н+ 534,2500; найдено 534,2488.
Используя аналогичный способ, получают следующие соединения:
^(6-Бензилокси-1Н-индазол-3-ил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамид (соед. 1)
Ή-ЯМР (400 МГц), δ (ч./млн, ИМ3О-46): 12,46 (с, 1Н), 10,40 (с, 1Н), 8,00-7,94 (м, 2Н), 7,62 (д, 1=9, 02 Гц, 1Н), 7,53-7,32 (м, 5Н), 7,05-7,00 (м, 2Н), 6,93 (д, 1=1,83 Гц, 1Н), 6,78 (дд, 1=2,19, 8,90 Гц, 1Н), 5,20 (с, 2Н), 3,34-3,32 (м, 4Н), 2,53-2,46 (м, 4Н), 2,28 (с, 3Н)
ЕЯТ (+) М3 т/ζ 442 (МН+)
ЕЯ (+) НКМ3 рассчитано для С26Н27^О2+Н+ 442,2238; найдено 442,2237.
- 20 023579
4-(4-Метилпиперазин-1-ил)-Ы-[6-(3-фенилпроп-2-инилокси)-1Н-индазол-3-ил]бензамид (соед. 7) ό
’Н-ЯМР (400 МГц), δ (ч/млн, ПМ8О-й6): 12,53 (с, 1Н), 10,42 (с, 1Н), 8,00-7,95 (м, 2Н), 7,64 (д, 1=8,90 Гц, 1Н), 7,50-7,37 (м, 5Н), 7,06-7,00 (м, 3Н), 6,78 (дд, 1=2,19, 9,02 Гц, 1Н), 5,13 (с, 2Н), 3,34-3,32 (м, 4Н), 2,53-2,46 (м, 4Н), 2,28 (с, 3Н)
Ε8Ι (+) М8 т/ζ 466 (МН+)
Ε8Ι (+) НКМ8 рассчитано для С28Н27М5О2+Н+ 466,2237; найдено 466,2255.
Ы-[6-(1-Бензилпиперидин-4-илокси)-1Н-индазол-3-ил]-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамид (соед. 6)
’Н-ЯМР (400 МГц), δ (ч/млн, ПМ8О-й6): 12,38 (с, 1Н), 10,39 (с, 1Н), 7,99-7,94 (м, 2Н), 7,59 (д, 1=8,90 Гц, 1Н), 7,38-7,24 (м, 5Н), 7,04-6,99 (м, 2Н), 6,88 (д, 1=2,07 Гц, 1Н), 6,71 (дд, 1=2,07, 8,90 Гц, 1Н), 4,524,44 (м, 1Н), 3,53 (с, 2Н), 3,34-3,32 (м, 4Н), 2,78-2,65 (м, 2Н), 2,53-2,46 (м, 4Н), 2,37-2,23 (м, 5Н), 2,05-1,94 (м, 2Н), 1,77-1,64 (м, 2Н)
Ε8Ι (+) М8 т/ζ 525 (МН+)
Ε8Ι (+) НКМ8 рассчитано для Сз1Нз6Ы6О2+Н+ 525,2972; найдено 525,2988.
4-(4-Метилпиперазин-1-ил)-Ы-[6-(2-феноксиэтокси)-1Н-индазол-3-ил]бензамид (соед. 10)
’Н-ЯМР (400 МГц), δ (ч/млн, ПМ8О-й6): 12,49 (с, 1Н), 10,40 (с, 1Н), 7,99-7,95 (м, 2Н), 7,62 (д, 1=8,90 Гц, 1Н), 7,37-7,29 (м, 2Н), 7,05-7,00 (м, 4Н), 7,00-6,94 (м, 1Н), 6,92 (д, 1=2,07 Гц, 1Н), 6,74 (дд, 1=2,07, 8,90 Гц, 1Н), 4,41-4,36 (м, 4Н), 3,35-3,30 (м, 4Н), 2,52-2,46 (м, 4Н), 2,27 (с, 3Н)
Ε8Ι (+) М8 т/ζ 472 (МН+)
Ε8Ι (+) НКМ8 рассчитано для С27М5О3Н29+Н+ 472,2343; найдено 472,2357.
Ν-[6-(1 -Бензилпиперидин-3 -илокси)-1Н-индазол-3 -ил] -4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамид (соед.
12)
’Н-ЯМР (400 МГц), δ (ч/млн, ПМ8О-й6): 12,37 (с, 1Н), 10,38 (с, 1Н), 7,99-7,93 (м, 2Н), 7,58 (д, 1=8,90 Гц, 1Н), 7,36-7,22 (м, 5Н), 7,05-6,98 (м, 2Н), 6,86 (д, 1=1,83 Гц, 1Н), 6,68 (дд, 1=2,20, 8,90 Гц, 1Н), 4,514,42 (м, 1Н), 3,55 (с, 2Н), 3,35-3,30 (м, 4Н), 3,02-2,95 (м, 1Н), 2,70-2,62 (м, 1Н), 2,49-2,43 (м, 4Н), 2,27 (с, 3Н), 2,20-2,02 (м, 3Н), 1,81-1,71 (м, 1Н), 1,65-1,53 (м, 1Н), 1,48-1,36 (м, 1Н)
Ε8Ι (+) М8 т/ζ 525 (МН+)
Ε8Ι (+) НКМ8 рассчитано для С+Н-ОзН^+Н' 525,2972; найдено 525,2975.
^[6-(1-Бензилпирролидин-2-илметокси)-1Н-индазол-3 -ил]-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамид (соед. 13) ό
’Н-ЯМР (400 МГц), δ (ч./млн, ПМ8О-й6): 12,43 (с, 1Н), 10,39 (с, 1Н), 7,99-7,93 (м, 2Н), 7,59 (д,
1=8,90 Гц, 1Н), 7,38-7,21 (м, 5Н), 7,04-6,99 (м, 2Н), 6,83 (д, 1=1,95 Гц, 1Н), 6,69 (дд, 1=2,07, 8,90 Гц, 1Н),
- 21 023579
4,17 (д, 1=13,17 Гц, 1Н), 4,04 (дд, 1=5,49, 9,63 Гц, 1Н), 3,90 (дд, 1=6,58, 9,63 Гц, 1Н), 3,49 (д, 1=13,17 Гц, 1Н), 3,35-3,26 (м, 5Н), 3,06-2,98 (м, 1Н), 2,88-2,83 (м, 1Н), 2,49-2,44 (м, 4Н), 2,32-2,24 (м, 1Н), 2,24 (с, 3Η), 2,07-1,96 (м, 1Н), 1,76-1,66 (м, 2Н)
Ε8Σ (+) М8 т/ζ 525 (МН+)
ΕδI (+) НКМ8 рассчитано для С'/НЮзН^+Н' 525,2972; найдено 525,2969. 4-(4-Метилпиперазин-1-ил)-Ы-(6-фенокси-1Н-индазол-3-ил)бензамид (соед.2)
Ή-ЯМР (400 МГц), δ (ч./млн, ПМ8О-б6): 12,57 (с, 1Н), 10,54 (с, 1Н), 8,06-7,99 (м, 2Н), 7,74 (д, 1=8,78 Гц, 1Н), 7,48-7,40 (м, 2Н), 7,23-7,17 (м, 1Н), 7,13-7,06 (м, 4Н), 6,90 (д, 1=2,07 Гц, 1Н), 6,84 (дд, 1=2,07, 8,90 Гц, 1Н), 3,35-3,00 (м, 8Н), 2,74 (с, 3Η)
Ε8Σ (+) М8 т/ζ 428 (МН+)
ΕδI (+) НКМ8 рассчитано для С25^О2Н25+Н+ 428,2081; найдено 428,2092.
Ν-[6-(3 -Фторфенокси)-1Н-индазол-3 -ил] -4-(4-метилпиперазин-1 -ил)бензамид (соед. 3)
Ή-ЯМР (400 МГц), δ (ч./млн, ПМ8О-б6): 12,64 (с, 1Н), 10,53 (с, 1Н), 8,03-7,98 (м, 2Н), 7,77 (д, 1=8,78 Гц, 1Н), 7,49-7,41 (м, 1Н), 7,10-6,88 (м, 6Н), 6,86 (дд, 1=2,07, 8,78 Гц, 1Н), 3,35-3,24 (м, 4Н), 2,902,65 (м, 4Н), 2,47 (шир.с, 3Η)
Ε8I (+) НКМ8 рассчитано для С25^О2РН24+Н+ 446,1987; найдено 446,1981.
^[6-(4-Бензилоксифенокси)-1Н-индазол-3-ил]-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамид (соед. 4)
Ή-ЯМР (400 МГц), δ (ч./млн, ПМ8О-б6): 12,46 (с, 1Н), 10,47 (с, 1Н), 8,01-7,96 (м, 2Н), 7,70 (д, 1=8,90 Гц, 1Н), 7,52-7,32 (м, 5Н), 7,15-7,00 (м, 6Н), 6,81 (дд, 1=2,19, 8,90 Гц, 1Н), 6,74 (д, 1=2,19 Гц, 1Н), 5,13 (с, 2Н), 3,35-3,30 (м, 4Н), 2,70-2,55 (м, 4Н), 2,38 (шир.с, 3Η)
Ε8Σ (+) М8 т/ζ 534 (МН+)
Ε8I (+) НКМ8 рассчитано для СУЮОЮ^+Н' 534,2500; найдено 534,2498.
4-(4-Метилпиперазин-1-ил)-Ы-[6-(4-феноксифенокси)-1Н-индазол-3-ил]бензамид (соед. 8)
2Н), 7,74 (д, 8,78 Гц, 1Н),
Ή-ЯМР (400 МГц), δ (ч./млн, ПМ8О-б6): 12,53 (с, 1Н), 10,48 (с, 1Н), 8,01-7,96 (м,
1=8,78 Гц, 1Н), 7,45-7,39 (м, 2Н), 7,19-6,99 (м, 9Н), 6,89 (д, 1=2,07 Гц, 1Н), 6,85 (дд, 1=2,07 3,35-3,30 (м, 4Н), 2,52-2,47 (м, 4Н), 2,28 (шир.с, 3Η)
Ε8Σ (+) М8 т/ζ 520 (МН+)
Ε8I (+) НКМ8 рассчитано для С3Ю5О3Н29+Н+ 520,2343; найдено 520,2346.
Ν-[6-(3 -Бензилоксифенокси)-1Н-индазол-3 -ил] -4-(4-метилпиперазин-1 -ил)бензамид (соед. 9)
Ή-ЯМР (400 МГц), δ (ч./млн, ПМ8О-б6): 12,58 (с, 1Н), 10,54 (с, 1Н), 8,05-7,99 (м, 2Н), 7,74 (д,
1=8,90 Гц, 1Н), 7,47-7,29 (м, 6Н), 7,12-7,06 (м, 2Н), 6,93 (д, 1=1,95 Гц, 1Н), 6,87-6,81 (м, 2Н), 6,76-6,73 (м,
- 22 023579
1Н), 6,65 (дд, 1=2,19, 8,17 Гц, 1Н), 5,11 (с, 2Н), 3,35-2,80 (м, 8Н), 2,65 (шир.с, 3Н)
ЕЯ (+) М8 т/ζ 534 (МН+)
ЕЯ (+) НКМ8 рассчитано для С32>О3Н31+Н+ 534,2500; найдено 534,2501. Ы-[6-(2-Бензилоксиэтокси)-1Н-индазол-3-ил]-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамид (соед. 11)
!Н-ЯМР (400 МГц), δ (ч./млн, ΌΜ8Ο-ά6): 12,44 (с, 1Н), 10,38 (с, 1Н), 7,95 (д, 1=9,03 Гц, 2Н), 7,59 (д, 1=8,91 Гц, 1Н), 7,32-7,42 (м, 4Н), 7,23-7,32 (м, 1Н), 7,00 (д, 1=9,03 Гц, 2Н), 6,85 (д, 1=1,95 Гц, 1Н), 6,71 (дд, 1=8,91, 2,07 Гц, 1Н), 4,58 (с, 2Н), 4,08-4,31 (м, 2Н), 3,72-3,92 (м, 2Н), 3,20-3,30 (м, 4Н), 2,40-2,48 (м, 4Н), 2,23 (с, 3Н)
ЕЯ (+) М8 т/ζ 486 (МН+)
ЕЯ (+) НКМ8 рассчитано для С28М5О3Н31+Н+ 486,2500; найдено 486,2502.
Пример получения 10. 4-(2-Бензилоксиэтокси)-2-фтор-бензонитрил.
Схема 2, стадия 1с).
Смесь 2-фтор-4-гидроксибензонитрил (4,57 г, 33,3 ммоль), К2СО3 (13,8 г, 99,9 ммоль) и бензил 2бромэтилового эфира (5,79 мл, 36,6 ммоль) в сухом ДМФ (15 мл) перемешивают при 70°С в течение 6 ч. Полученную реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, выливают в 300 мл воды и экстрагируют ЕЮАс (2x100 мл). Органические слои объединяют, сушат над сульфатом натрия и выпаривают досуха. Полученный сырой остаток очищают, используя флеш-хроматографию (Вю1аде 8Р1 Р1а§й РипПсаОоп 8у51ет) с картриджем с силикагелем (Вю1аде 8ΝΑΡ 100 г), осуществляя градиентное элюирование от гексан/ЕЮАс 100:0 до 60:40 более 20 СУ, получая 8,79 г (выход: 97%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
’Н-ЯМР (400 МГц), δ (ч./млн, ОМ8О-й6): 7,75-7,90 (м, 1Н), 7,26-7,38 (м, 5Н), 7,19 (дд, 1=11,96, 2,44 Гц, 1Н), 6,99 (дд, 1=8,79, 2,32 Гц, 1Н), 4,55 (с, 2Н), 4,22-4,34 (м, 2Н), 3,65-3,87 (м, 2Н)
ЕЯ (+) М8 т/ζ 272 (МН+)
Используя аналогичный способ, получают следующие соединения:
2-фтор-4-[2-(4-трифторметилбензилокси)этокси]бензонитрил ’Н-ЯМР (400 МГц), δ (ч./млн, ОМ8О-й6): 7,82 (т, 1=8,33 Гц, 1Н), 7,71 (д, 1=8,06 Гц, 2Н), 7,55 (д, 1=7,88 Гц, 2Н), 7,19 (дд, 1=12,00, 2,29 Гц, 1Н), 7,00 (дд, 1=8,70, 2,29 Гц, 1Н), 4,66 (с, 2Н), 4,28-4,31 (м, 2Н), 3,79-3,84 (м, 2Н)
ЕЯ (+) М8 т/ζ 340 (МН+)
Е8I (+) НКМ8 рассчитано для СпН13Р^О2+№+ 362,0774; найдено 362,0771,
2-фтор-4-[2-(4-фторбензилокси)этокси]бензонитрил ’Н-ЯМР (400 МГц), δ (ч./млн, ПМ8О-с16): 7,82 (т, 1=8,43 Гц, 1Н), 7,31-7,40 (м, 2Н), 7,13-7,23 (м, 3Н), 6,99 (дд, 1=8,79, 2,20 Гц, 1Н), 4,53 (с, 2Н), 4,25-4,29 (м, 2Н), 3,75-3,79 (м, 2Н)
ЕЯ (+) М8 т/ζ 290 (МН+)
Е8I (+) НКМ8 рассчитано для С16Н13Р^О2+№+ 312,0806; найдено 312,0812,
2-фтор-4-[2-(3-трифторметилбензилокси)этокси]бензонитрил ’Н-ЯМР (400 МГц), δ (ч./млн, ОМ8О-й6): 7,79-7,85 (м, 1Н), 7,55-7,67 (м, 4Н), 7,18 (дд, 1=11,96, 2,32 Гц, 1Н), 6,99 (дд, 1=8,79, 2,44 Гц, 1Н), 4,65 (с, 2Н), 4,29-4,34 (м, 2Н) ,3,80-3,85 (м, 2Н)
ЕЯ (+) М8 т/ζ 340 (МН+)
Е8I (+) НКМ8 рассчитано для СпН13Р^О2+Н+ 340,0955; найдено 340,0948,
2-фтор-4-[2-(2-фторбензилокси)этокси]бензонитрил ’Н-ЯМР (400 МГц), δ (ч./млн, ОМ8О-й6): 7,82 (т, 1=8,33 Гц, 1Н), 7,44 (тд, 1=7,65, 1,74 Гц, 1Н), 7,337,39 (м, 1Н),7,15-7,23 (м, 3Н), 6,98 (дд, 1=8,79, 2,20 Гц, 1Н), 4,60 (с, 2Н), 4,26-4,30 (м, 2Н), 3,79-3,83 (м, 2Н)
ЕЯ (+) М8 т/ζ 290 (МН+)
Е8I (+) НКМ8 рассчитано для С16Н13Р^О2+Н+ 290,0987; найдено 290,0995,
2-фтор-4-[2-(4-метоксибензилокси)этокси]бензонитрил ’Н-ЯМР (400 МГц), δ (ч./млн, ОМ8О-й6): 7,81 (дд, 1=8,61, 8,06 Гц, 1Н), 7,21-7,31 (м, 2Н), 7,18 (дд, 1=11,90, 2,38 Гц, 1Н), 6,98 (дд, 1=8,79, 2,38 Гц, 1Н), 6,85-6,91 (м, 2Н), 4,46 (с, 2Н), 4,21-4,31 (м, 2Н), 3,633,81 (м, 5Н)
ЕЯ (+) М8 т/ζ 302 (МН+)
Е8I (+) НКМ8 рассчитано для С17Н16РNΟ3+Nа+ 324,1006; найдено 324,1008,
2-фтор-4-[2-(пиридин-4-илметокси)этокси]бензонитрил ’Н-ЯМР (400 МГц), δ (ч./млн, ОМ8О-й6): 8,50-8,54 (м, 2Н), 7,83 (т, 1=8,33 Гц, 1Н), 7,32 (д, 1=5,49 Гц,
2Н), 7,20 (дд, 1=11,91, 2,20 Гц, 1Н),7,01 (дд, 1=8,79, 2,38 Гц, 1Н), 4,61 (с, 2Н), 4,30-4,33 (м, 2Н), 3,81-3,84
- 23 023579 (м, 2Н)
ЕЯ (+) Μδ т/ζ 273 (МН+)
Е§I (+) ΗΚΜδ рассчитано для Ο15Η13ΡΝ2Θ2+Η+ 273,1034; найдено 273,1031,
2-фтор-4-((Е)-3-фенил-аллилокси)бензонитрил 1Н-ЯМР (400 МГц), δ (ч./млн, ΌΜδΘ-ά6): 7,84 (т, 1=8,33 Гц, 1Н), 7,44-7,53 (м, 2Н), 7,36 (т, 1=7,60 Гц, 2Н), 7,26-7,31 (м, 1Н), 7,23 (дд, 1=11,90, 2,38 Гц, 1Н), 7,04 (дд, 1=8,79, 2,38 Гц, 1Н), 6,80 (д, 1=15,93 Гц, 1Н), 6,50 (дт, 1=15,93, 6,04 Гц, 1Н), 4,86 (дд, 1=6,04, 1,10 Гц, 2Н)
ЕδI (+) Μδ т/ζ 254 (ΜΗ+)
ЕδI (+) ΗΚΜδ рассчитано для 016Η12ΡΝΘ+Να 276,0795; найдено 276,0795.
Пример получения 11. 6-( 2-Бензилоксиэтокси)-1Н-индазол-3-иламин.
Схема 2, стадия К).
Смесь 4-(2-бензилоксиэтокси)-2-фторбензонитрила (8,79 г, 32,4 ммоль) и моногидрата гидразина (4,72 мл, 97,2 ммоль) в н-бутаноле (15 мл) перемешивают при 120°С в течение 8 ч. Полученную реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, обрабатывают 250 мл воды и перемешивают в течение 30 мин. Выпавший твердый осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат в термостате при 50°С в высоком вакууме, получая 9,0 г указанного в заголовке соединения в виде кристаллов белого цвета (выход: 98%).
Ή-ЯМР (400 МГц), δ (ч./млн, ΌΜδΘ-ά6): 11,13 (с, 1Н), 7,52 (д, 1=8,67 Гц, 1Н), 7,33-7,38 (м, 4Н), 7,25-7,32 (м, 1Н), 6,64 (д, 1=1,83 Гц, 1Н), 6,54 (дд, 1=8,67, 2,07 Гц, 1Н), 5,26 (шир.с, 2Н), 4,57 (с, 2Н), 4,124,16 (м, 2Н), 3,77-3,80 (м, 2Н)
ЕδI (+) Μδ т/ζ 284 (МН+)
Используя аналогичный способ, получают следующие соединения:
6-[2-(4-трифторметилбензилокси)этокси] -1Н-индазол-3 -иламин
Ή-ЯМР (400 МГц), δ (ч/млн, ΌΜδΘ-ά6): 11,12 (с, 1Н), 7,72 (д, 1=8,06 Гц, 2Н), 7,58 (д, 1=8,06 Гц, 2Н), 7,52 (д, 1=8,79 Гц, 1Н), 6,65 (д, 1=1,83 Гц, 1Н), 6,55 (дд, 1=8,70, 2,11 Гц, 1Н), 5,19 (с, 2Н), 4,68 (с, 2Н), 4,14-4,19 (м, 2Н), 3,81-3,85 (м, 2Н)
ЕδI (+) Μδ т/ζ 352 (МН+)
ЕδI (+) ΗΚΜδ рассчитано для ί.’ι-Η|6Ρ3Ν3Θ2+Η' 352,1268; найдено 352,1278,
6-[2-(4-фторбензилокси)этокси]-1Н-индазол-3-иламин
Ή-ЯМР (400 МГц), δ (ч./млн, ΌΜδΘ-ά6): 11,12 (с, 1Н), 7,52 (д, 1=8,79 Гц, 1Н), 7,39 (дд, 1=8,52, 5,77 Гц, 2Н), 7,14-7,20 (м, 2Н), 6,64 (д, 1=2,01 Гц, 1Н), 6,53 (дд, 1=8,70, 2,11 Гц, 1Н), 5,19 (с, 2Н), 4,55 (с, 2Н), 4,10-4,15 (м, 2Н), 3,76-3,80 (м, 2Н)
ЕδI (+) Μδ т/ζ 302 (МН+)
ЕδI (+) ΗΚΜδ рассчитано для Ο16Η16ΡΝ3Θ2+Η+ 302,1300; найдено 302,1306,
6-[2-(3 -трифторметилбензилокси)этокси] -1Н-индазол-3 -иламин
Ή-ЯМР (400 МГц), δ (ч./млн, ΌΜδΘ-ά6): 11,13 (с, 1Н),7,71 (с, 1Н), 7,57-7,69 (м, 3Η), 7,48-7,54 (м, 1Н), 6,65 (д, 1=1,95 Гц, 1Н), 6,54 (дд, 1=8,79, 2,07 Гц, 1Н), 5,21 (шир. с, 2Н), 4,68 (с, 2Н), 4,13-4,19 (м, 2Н), 3,80-3,87 (м, 2Н)
ЕδI (+) Μδ т/ζ 352 (МН+)
ЕδI (+) ΗΚΜδ рассчитано для Γ1-Η16Ρ3Ν3,Ο2+Η' 352,1268; найдено 352,1274,
6-[2-(2-фторбензилокси)этокси]-1Н-индазол-3-иламин
Ή-ЯМР (400 МГц), δ (ч./млн, ΌΜδΘ-ά6): 11,12 (с, 1Н), 7,52 (д, 1=8,79 Гц, 1Н), 7,45-7,50 (м, 1Н),
7,33-7,40 (м, 1Н), 7,16-7,24 (м, 2Н), 6,64 (д, 1=1,83 Гц, 1Н), 6,53 (дд, 1=8,70, 2,11 Гц, 1Н), 5,19 (с, 2Н), 4,63 (с, 2Н), 4,13 (дд, 1=5,40, 3,75 Гц, 2Н), 3,82 (дд, 1=5,31, 3,85 Гц, 2Н)
ЕδI (+) Μδ т/ζ 302 (МН+)
ЕδI (+) ΗΚΜδ рассчитано для Ο16Η16ΡΝ3Θ2+Η+ 302,1300; найдено 302,1302,
6-[2-(4-метоксибензилокси)этокси]-1Н-индазол-3-иламин
Ή-ЯМР (400 МГц), δ (ч./млн, ΌΜδΘ-ά6): 11,11 (с, 1Н), 7,51 (д, 1=8,79 Гц, 1Н), 7,27 (д, 1=8,61 Гц, 2Н), 6,91 (д, 1=8,61 Гц, 2Н), 6,63 (д, 1=1,65 Гц, 1Н), 6,53 (дд, 1=8,79, 1,83 Гц, 1Н), 5,19 (с, 2Н), 4,48 (с, 2Н), 4,09-4,13 (м, 2Н), 3,68-3,78 (м, 5Н)
ЕδI (+) Μδ т/ζ 314 (МН+)
ЕδI (+) ΗΚΜδ рассчитано для Ο17Η19Ν3Θ3+Η+ 314,1499; найдено 314,1502,
6-[2-(пиридин-4-илметокси)этокси]-1Н-индазол-3-иламин
Ή-ЯМР (400 МГц), δ (ч./млн, ΌΜδΘ-ά6): 11,13 (с, 1Н), 8,51-8,55 (м, 2Н), 7,52 (д, 1=8,79 Гц, 1Н), 7,35 (д, 1=5,86 Гц, 2Н),6,65 (д, 1=1,83 Гц, 1Н), 6,55 (дд, 1=8, 61, 2,01 Гц, 1Н), 5,20 (с, 2Н), 4,63 (с, 2Н), 4,15-4,19 (м, 2Н), 3,81-3,88 (м, 2Н)
ЕδI (+) Μδ т/ζ 285 (МН+)
ЕδI (+) ΗΚΜδ рассчитано для Γ15Η16Ν.1Θ2+Η' 285,1346; найдено 2 85,1339,
6-((Е)-3-фенилаллилокси)-1Н-индазол-3-иламин
Ή-ЯМР (400 МГц), δ (ч./млн, ΌΜδΘ-ά6): 11,13 (с, 1Н),7,54 (д, 1=8,61 Гц, 1Н), 7,49 (д, 1=7,14 Гц,
2Н), 7,35 (т, 1=7,51 Гц, 2Н), 7,24-7,30 (м, 1Н), 6,77 (д, 1=15, 93 Гц, 1Н), 6,70 (с, 1Н), 6,57-6,60 (м, 1Н), 6,53
- 24 023579 (дт, 1=15, 93, 5,68 Гц, 1Н), 5,20 (с, 2Н), 4,73 (д, 1=5,31 Гц, 2Н)
Ε8Σ (+) М8 т/ζ 266 (МН+)
Е5И (+) НКМ8 рассчитано для С16Н15Н3О+Н' 266,1288; найдено 266,1286.
Пример 2. ^[6-(2-Бензилоксиэтокси)-1Н-индазол-3-ил]-4- (4-метилпиперазин-1-ил)бензамид (соед.
11).
Схема 2, стадия Ь).
Перемешиваемую суспензию гидрохлорида 4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензоилхлорида, полученную из 4,55 г (20,7 ммоль) 4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензойной кислоты способом, раскрытым выше в примере получения 3, в сухом пиридине (50 мл) обрабатывают по каплям при 0°С в атмосфере аргона раствором 6-(2-бензилоксиэтокси)-1Н-индазол-3-иламина (5,31 г, 18,8 ммоль) в 80 мл сухого пиридина. Полученную реакционную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры при перемешивании в течение ночи, затем концентрируют до 30 мл в роторном испарителе, выливают в 500 мл насыщенного раствора NаНСО3 и экстрагируют 300+100 мл ЭСМ. Полученные органические слои объединяют, сушат над сульфатом натрия и выпаривают досуха. Полученный сырой остаток обрабатывают 200 мл ЕЮАс и перемешивают при кипении с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры твердое вещество отфильтровывают, промывают ЕЮАс и сушат в термостате при 50°С в высоком вакууме, получая 5,23 г (выход: 57%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
Ή-ЯМР (400 МГц), δ (ч/млн, ИМ8О-66): 12,44 (с, 1Н), 10,38 (с, 1Н), 7,95 (д, 1=9,03 Гц, 2Н), 7,59 (д, 1=8,91 Гц, 1Н), 7,33-7,41 (м, 4Н), 7,25-7,32 (м, 1Н), 7,00 (д, 1=9,15 Гц, 2Н), 6,85 (д, 1=2,08 Гц, 1Н), 6,71 (дд, 1=8,91, 2,20 Гц, 1Н), 4,58 (с, 2Н), 4,15-4,25 (м, 2Н), 3,70-3,88 (м, 2Н), 3,25-3,35 (м, 4Н), 2,42-2,48 (м, 4Н), 2,23 (с, 3Н)
Ε8Σ (+) М8 т/ζ 486 (МН+)
ΕδI (+) НКМ8 рассчитано для С2^5О3Н31+Н+ 486,2500; найдено 486,2501.
Используя аналогичный способ, получают следующие соединения:
^[6-(2-Бензилоксиэтокси)-1Н-индазол-3-ил]-4-диметиламинометилбензамид (соед. 21)
Ή-ЯМР (400 МГц), δ (ч./млн, ИМ8О-66): 12,51 (с, 1Н), 10,65 (с, 1Н), 8,02 (д, 1=8,30 Гц, 2Н), 7,61 (д, 1=8, 91 Гц, 1Н), 7,43 (д, 1=8,42 Гц, 2Н), 7,33-7,38 (м, 4Н), 7,26-7,32 (м, 1Н), 6,87 (д, 1=1,95 Гц, 1Н), 6,73 (дд, 1=8,91, 2,08 Гц, 1Н), 4,59 (с, 2Н), 4,19-4,23 (м, 2Н), 3,79-3,84 (м, 2Н), 3,47 (с, 2Н), 2,17 (с, 6Н)
Ε8Σ (+) М8 т/ζ 445 (МН+)
ΕδI (+) НКМ8 рассчитано для С26И4О3Н28+Н+ 445,2234; найдено 445,2224.
^[6-(2-Бензилоксиэтокси)-1Н-индазол-3 -ил] -4-( 1 -метилпиперидин-4-илокси)бензамид (соед. 22)
Ή-ЯМР (400 МГц), δ (ч./млн, ИМ8О-66): 12,48 (с, 1Н), 10,52 (с, 1Н), 7,99-8,04 (м, 2Н), 7,59 (д, 1=8,91 Гц, 1Н), 7,33-7,40 (м, 4Н), 7,26-7,31 (м, 1Н), 7,04-7,09 (м, 2Н), 6,86 (д, 1=1,95 Гц, 1Н), 6,72 (дд, 1=8,91, 2,20 Гц, 1Н), 4,58 (с, 2Н), 4,44-4,54 (м, 1Н), 4,17-4,23 (м, 2Н), 3,79-3,86 (м, 2Н), 2,57-2,67 (м, 2Н), 2,14-2,25 (м, 5Н), 1,91-2,02 (м, 2Н), 1,59-1,75 (м, 2Н)
Ε8I (+) М8 т/ζ 501 (МН+)
Ε8I (+) НКМ8 рассчитано для С2^4О4Н32+Н+ 501,2497; найдено 501,2482.
Гидрохлорид ^[6-(2-бензилоксиэтокси)-1Н-индазол-3-ил]-3-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамида (соед. 29)
- 25 023579
1Н-ЯМР (400 МГц), δ (ч./млн, ΌΜ8Θ-ά6): 12,56 (шир.с, 1Н), 10,69 (с, 1Н), 10,17 (шир.с, 1Н), 7,66 (шир.с, 1Н), 7,61 (д, 1=8,79 Гц, 1Н), 7,55 (д, 1=7,69 Гц, 1Н), 7,41 (дд, 1=8,43, 7,69 Гц, 1Н), 7,32-7,39 (м, 4Н), 7,27-7,31 (м, 1Н), 7,24 (дд, 1=8,43, 1,83 Гц, 1Н), 6,88 (д, 1=1,83 Гц, 1Н), 6,73 (дд, 1=8,79 Гц, 2,01 Гц, 1Н), 4,8 (с, 2Н), 4,16-4,24 (м, 2Н), 3,91-4,02 (м, 2Н), 3,78-3,84 (м, 2Н), 3,50-3,56 (м, 2Н), 3,01-3,23 (м, 4Н), 2,85 (д, 1=4,21 Гц, 3Н)
Ε8Ι (+) Μ3 т/ζ 486 (МН+)
Ε3Ι (+) ΗΚΜδ рассчитано для С28Н31М503+Н+ 486,2500; найдено 486,2514.
Ы-[6-(2-Бензилоксиэтокси)-1Н-индазол-3-ил]-2-фтор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамид (соед. 38)
1Н-ЯМР (400 МГц), δ (ч./млн, ΌΜ80-46): 12,45 (с, 1Н), 10,06 (д, 1=3,66 Гц, 1Н), 7,61-7,69 (м, 2Н),
7,34-7,39 (м, 4Н), 7,27-7,31 (м, 1Н), 6,78-6,86 (м, 3Н), 6,72 (дд, 1=8,88, 2,11 Гц, 1Н), 4,58 (с, 2Н), 4,18-4,21 (м, 2Н), 3,79-3,84 (м, 2Н), 3,29-3,33 (м, 4Н), 2,40-2,45 (м, 4Н), 2,22 (с, 3Н)
Ε8Ι (+) Μ3 т/ζ 504 (МН+)
Ε8Ι (+) НЮ^З рассчитано для С28Н30Ж503+Н' 504,2406; найдено 504,2383.
4-(4-Метилпиперазин-1-ил)-Ы-{6-[2-(4-трифторметилбензилокси)этокси]-1Н-индазол-3ил}бензамид (соед. 33)
1Н-ЯМР (400 МГц), δ (ч./млн, ΌΜ30-46): 12,45 (с, 1Н), 10,38 (с, 1Н), 7,95 (д, 1=8,97 Гц, 2Н), 7,72 (д, 1=8,06 Гц, 2Н), 7,57-7,61 (м, 3Н), 7,00 (д, 1=8,97 Гц, 2Н), 6,86 (д, 1=1,83 Гц, 1Н), 6,72 (дд, 1=8,88, 2,11 Гц, 1Н), 4,70 (с, 2Н), 4,20-4,25 (м, 2Н), 3,82-3,89 (м, 2Н), 3,27-3,35 (м, 4Н), 2,40-2,47 (м, 4Н), 2,23 (с, 3Н)
Ε3Ι (+) Μ3 т/ζ 554 (МН+)
Ε3Ι (+) НЮ^З рассчитано для С29Н30Р3М5О3+Н+ 554,2374; найдено 554,2389.
Ы-{6-[2-(4-Фторбензилокси)этокси]-1-индазол-3-ил}-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамид (соед. 32)
1Н-ЯМР (400 МГц), δ (ч./млн, ΌΜ30-46): 12,44 (с, 1Н), 10,38 (с, 1Н), 7,95 (д, 1=8,97 Гц, 2Н), 7,59 (д, 1=8,79 Гц, 1Н), 7,37-7,44 (м, 2Н), 7,15-7,21 (м, 2Н), 7,00 (д, 1=8,97 Гц, 2Н), 6,85 (д, 1=2,01 Гц, 1Н), 6,71 (дд, 1=8,88, 2,11 Гц, 1Н), 4,56 (с, 2Н), 4,18-4,22 (м, 2Н), 3,79-3,82 (м, 2Н), 3,27-3,37 (м, 4Н), 2,43-2,47 (м, 4Н), 2,23 (с, 3Н)
Ε3Ι (+) Μ3 т/ζ 504 (МН+)
Ε3Ι (+) НЮ^З рассчитано для С28Н30Ж503+Н' 504,2406; найдено 504,2414.
4-(4-Метилпиперазин-1-ил)-Ы-{6-[2-(3-трифторметилбензилокси)этокси]-1Н-индазол-3ил}бензамид (соед.34)
Ή-ЯМР (400 МГц), δ (ч./млн, ΌΜ30-46): 12,45 (с, 1Н), 10,38 (с, 1Н), 7,95 (д, 1=9,03 Гц, 2Н), 7,72 (с, 1Н), 7,63-7,70 (м, 2Н), 7,56-7,63 (м, 2Н), 7,00 (д, 1=9,15 Гц, 2Н), 6,86 (д, 1=2,08 Гц, 1Н), 6,71 (дд, 1=8,91,
- 26 023579
2,07 Гц, 1Н), 4,70 (с, 2Н), 4,20-4,24 (м, 2Н), 3,83-3,89 (м, 2Н), 3,24-3,40 (м, 4Н), 2,42-2,48 (м, 4Н), 2,23 (с, 3Η)
Ε8Σ (+) М8 т/ζ 554 (МН+)
БИ (+) НКМ8 рассчитано для С29Н30Р3^Оз+Н+ 554,2374; найдено 554,2371.
^{6-[2-(2-Фторбензилокси)этокси]-1Н-индазол-3-ил}-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамид (соед.
30)
!Н-ЯМР (400 МГц), δ (ч./млн, ΌΜ8Ο-ά6): 12,44 (с, 1Н), 10,38 (с, 1Н), 7,95 (д, 1=8,97 Гц, 2Н), 7,58 (д, 1=8,79 Гц, 1Н), 7,46-7,51 (м, 1Н), 7,35-7,40 (м, 1Н), 7,16-7,25 (м, 2Н), 7,00 (д, 1=9,16 Гц, 2Н), 6,85 (д, 1=1,83 Гц, 1Н), 6,70 (дд, 1=8,88, 2,11 Гц, 1Н), 4,64 (с, 2Н), 4,18-4,21 (м, 2Н), 3,82-3,87 (м, 2Н), 3,22-3,31 (м, 4Н), 2,40-2,48 (м, 4Н), 2,23 (с, 3Н)
Ε8Σ (+) М8 т/ζ 504 (МН+)
ΕδI (+) НКМ8 рассчитано для Ρ8Η30ΡΝ5Ο3+Η+ 504,2406; найдено 504,2409.
^{6-[2-(4-Метоксибензилокси)этокси]-1Н-индазол-3-ил}-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамид (соед. 40)
!Н-ЯМР (400 МГц), δ (ч./млн, ^Μ8Ο-а6): 12,44 (с, 1Н), 10,38 (с, 1Н), 7,95 (д, Σ=8,97 Гц, 2Н), 7,59 (д, 1=8,97 Гц, 1Н), 7,28 (д, 1=8,61 Гц, 2Н), 7,00 (д, 1=8,97 Гц, 2Н), 6,85-6,93 (м, 2Н), 6,84 (д, 1=2,01 Гц, 1Н), 6,70 (дд, 1=8,88, 2,11 Гц, 1Н), 4,50 (с, 2Н), 4,12-4,24 (м, 2Н), 3,76-3,80 (м, 2Н), 3,74 (с, 3Н), 3,27-3,34 (м, 4Н), 2,42-2,47 (м, 4Н), 2,23 (с, 3Н)
Ε8Σ (+) М8 т/ζ 516 (МН+)
ΕδI (+) НКМ8 рассчитано для Ρ^^Ο^Ρ 516,2606; найдено 516,2617.
^[6-(2-Бензилоксиэтокси)-1Н-индазол-3-ил]-2,4-бис-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамид (соед. 43)
!Н-ЯМР (400 МГц), δ (ч./млн, ^Μ8Ο-а6): 12,65 (с, 1Н), 12,41 (с, 1Н), 8,01-8,05 (м, 1Н), 7,96-8,00 (м, 1Н), 7,34-7,39 (м, 4Н), 7,26-7,32 (м, 1Н), 6,84-6,89 (м, 2Н), 6,81-6,83 (м, 1Н), 6,68-6,73 (м, 1Н), 4,58 (с, 2Н), 4,17-4,21 (м, 2Н), 3,79-3,83 (м, 2Н), 3,27-3,32 (м, 4Н), 3,01-3,06 (м, 4Н), 2,56-2,71 (м, 4Н), 2,41-2,48 (м, 4Н), 2,25 (с, 3Н), 2,23 (с, 3Н)
Ε8Σ (+) М8 т/ζ 584 (МН+)
Ε8I (+) НКМ8 рассчитано для Ρ^ιΝνΟ^Ρ 584,3344; найдено 584,3340.
4-(4-Метилпиперазин-1-ил)-^{6-[2-(пирид-4-илметокси)этокси]-1Н-индазол-3-ил}бензамид (соед.
35)
!Н-ЯМР (400 МГц), δ (ч./млн, ^Μ8Ο-а6): 12,45 (с, 1Н), 10,38 (с, 1Н), 8,53 (д, 1=4,58 Гц, 2Н), 7,95 (д, 1=8,06 Гц, 2Н), 7,60 (д, 1=8,97 Гц, 1Н), 7,35 (д, 1=4,58 Гц, 2Н), 7,00 (д, 1=8,24 Гц, 2Н), 6,87 (с, 1Н), 6,72 (д, 1=8,97 Гц, 1Н), 4,65 (с, 2Н), 4,21-4,25 (м, 2Н), 3,85-3,88 (м, 2Н), 3,27-3,37 (м, 4Н), 2,43-2,48 (м, 4Н), 2,23 (с, 3Н)
Ε8Σ (+) М8 т/ζ 487 (МН+)
Ε8I (+) НКМ8 рассчитано для СЭНздК^+Н 487,2452; найдено 487,2450.
4-(4-Метилпиперазин-1-ил)-Н-[6-((Е)-3 -фенилаллилокси)-1Н-индазол-3 -ил]бензамид (соед. 3 9)
- 27 023579
Ή-ЯМР (400 МГц), δ (ч/млн, ΌΜ8Ο-ά6): 12,45 (с, 1Н), 10,39 (с, 1Н), 7,95 (д, 1=8,97 Гц, 2Н), 7,61 (д, 1=8,97 Гц, 1Н), 7,48-7,52 (м, 2Н), 7,36 (т, 1=7,69 Гц, 2Н), 7,26-7,31 (м, 1Н), 7,00 (д, 1=8,97 Гц, 2Н), 6,91 (д, 1=1,83 Гц, 1Н), 6,81 (д, 1=16,12 Гц, 1Н), 6,75 (дд, 1=8,97, 2,20 Гц, 1Н), 6,56 (дт, 1=15,98, 5,75 Гц, 1Н), 4,80 (д, 1=5,13 Гц, 2Н), 3,28-3,32 (м, 4Н), 2,43-2,47 (м, 4Н), 2,23 (с, 3Η)
Ε8Σ (+) Μ8 т/ζ 468 (МН+)
ЕИ (+) ΗΡΜ8 рассчитано для ^8Η29Ν5Ο2+Η+ 468,2394; найдено 468,2394.
Пример получения 12. ^[6-(2-Бензилоксиэтокси)-1Н-индазол-3-ил]-4-бромбензамид.
Схема 2, стадия М).
К перемешиваемому раствору 6-(2-бензилоксиэтокси)-1Н-индазол-3-иламина (3,0 г, 10,6 ммоль) в 30 мл сухого пиридина при 0°С в атмосфере аргона добавляют порциями 4-бромбензоилхлорид (2,32 г, 10,6 ммоль). Полученную реакционную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры при перемешивании в течение ночи, затем выпаривают досуха. Полученный остаток обрабатывают 50 мл МеОН и 25 мл 2 н. ΝαΟΗ и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Полученную смесь концентрируют до приблизительно 10 мл в роторном испарителе, разбавляют 200 мл воды, перемешивают в течение 15 мин при комнатной температуре, и находящееся в суспензии твердое вещество отфильтровывают и промывают водой. После сушки в вакууме сырое твердое вещество очищают с помощью флеш-хроматографии (Вю1ауе 8Р1 Р1а5Й РигШсайоп ууйст). используя картридж с силикагелем (Вю1ауе 8ΝΛΡ 100 г), используя ОСМ в качестве элюента А и смесь ^СΜ/ΜеΟΗ 9:1 в качестве элюента В. Осуществляют градиентное элюирование от А/В 100:0 до 70:30 более 25 СУ, получая твердое вещество розового цвета, которое тщательно растирают с ЕЮАс (50 мл), фильтруют, промывают ЕЮЛс и сушат, получая 3,01 г (выход: 61%) указанного в заголовке соединения в виде беловатого твердого вещества.
Ή-ЯМР (400 МГц), δ (ч/млн, ΌΜ8Ο-ά6): 12,54 (с, 1Н), 10,81 (с, 1Н), 7,99 (д, 1=8,54 Гц, 2Н), 7,75 (д, 1=8, 67 Гц, 2Н), 7,62 (д, 1=8,91 Гц, 1Н), 7,21-7,42 (м, 5Н), 6,87 (д, 1=1,95 Гц, 1Н), 6,73 (дд, 1=8,97, 2,14 Гц, 1Н), 4,58 (с, 2Н), 4,11-4,29 (м, 2Н), 3,71-3,98 (м, 2Н)
Е8Т (+) Μ8 т/ζ 467 (МН+)
Пример получения 13. 2-(4-Трифторметилбензилокси)этанол.
В атмосфере аргона при комнатной температуре гидрид натрия (60% дисперсию в минеральном масле, 1,92 г, 48 ммоль) перемешивают с н-гексаном (приблизительно 10 мл). Раствор гексан/минеральное масло сливают и удаляют, а оставшийся гидрид натрия обрабатывают 20 мл сухого ТГФ. Затем этиленгликоль (17,8 мл, 320 ммоль) медленно добавляют по каплям при комнатной температуре (осторожно: выделяется водород) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч. После нагревания до температуры кипения с обратным холодильником (80°С, масляная баня) добавляют раствор 1-бромметил-4-трифторметилбензола (7,6 г, 32 ммоль) в 20 мл сухого ТГФ, и полученную реакционную смесь перемешивают при кипении с обратным холодильником в течение 2,5 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляют 100 мл насыщенного раствора аммонийхлорида. Органический слой выделяют, промывают 50 мл воды, сушат над сульфатом натрия и выпаривают досуха. Полученный сырой остаток очищают, используя флеш-хроматографию (система Вю1ауе 8Р1 Р1а5Й РигШсайои 8у§1ет), используя картридж с силикагелем (¥аг1ап 8Р40-120 г) используя н-гексан в качестве элюента А и ЕЮАс в качестве элюента В. Осуществляют градиентное элюирование от А/В 75:25 до 70:30 более 2 С¥, затем от 70:30 до 0:100 более 2 С¥, затем 100% В, получая 5,9 г (выход: 84%) указанного в заголовке соединения в виде масла желтого цвета (выход: 93%).
Ή-ЯМР (400 МГц), δ (ч/млн, ΌΜ8Ο-ά6): 7,71 (д, 1=8,06 Гц, 2Н), 7,56 (д, 1=7,88 Гц, 2Н), 4,66 (т, 1=5,49 Гц, 1Н), 4,60 (с, 2Н), 3,56 (кв., 1=5,31 Гц, 2Н), 3,48-3,51 (м, 2Н)
ЕЯ (+) Μ8 т/ζ 221 (МН+)
ЕδI (+) ΗΡΜ8 рассчитано для С10Η11ΡзΟ2+Nа+ 243,0603; найдено 243,0594.
Используя аналогичный способ, получают следующие соединения:
2-(4-фторбензилокси)этанол
Ή-ЯМР (400 МГц), δ (ч./млн, ΌΜ8Ο-ά6): 7,37 (дд, 1=8,43, 5,86 Гц, 2Н), 7,16 (т, 1=8,88 Гц, 2Н), 4,62 (т, 1=5,49 Гц, 1Н), 4,46 (с, 2Н), 3,53 (кв., 1=5,19 Гц, 2Н), 3,41-3,47 (м, 2Н)
Е8Т (+) Μ8 т/ζ 171 (МН+)
ЕδI (+) ΗΡΜ8 рассчитано для С9Η11рΟ2+Nа+ 193,0635; найдено 193,0635,
2-(3 -трифторметилбензилокси)этанол
Ή-ЯМР (400 МГц), δ (ч./млн, ΌΜ8Ο-ά6): 7,55-7,72 (м, 4Н), 4,66 (т, 1=5,49 Гц, 1Н), 4,59 (с, 2Н), 3,533,59 (м, 2Н), 3,47-3,52 (м, 2Н)
- 28 023579
Е31 (+) М3 т/ζ 221 (МН+)
2-(2-фторбензилокси)этанол ’Н-ЯМР (400 МГц), δ (ч./млн, ПМ3О-й6): 7,47 (тд, 1=7,51, 1,65 Гц, 1Н), 7,36 (тдд, 1=7,76, 7,76, 5,63, 1,74 Гц, 1Н), 7,14-7,21 (м, 2Н), 4,63 (т, 1=5,49 Гц, 1Н), 4,54 (с, 2Н), 3,51-3,55 (м, 2Н), 3,46-3,50 (м, 2Н)
Е31 (+) М3 т/ζ 171 (МН+)
Е31 (+) НКМ3 рассчитано для С9НпРО2+№+ 193,0635; найдено 193,0635, 2-(4-метоксибензилокси)этанол ’Н-ЯМР (400 МГц), δ (ч./млн, ПМ3О-й6): 7,25 (д, 1=8,79 Гц, 2Н), 6,90 (д, 1=8,61 Гц, 2Н), 4,58 (т, 1=5,59 Гц, 1Н), 4,40 (с, 2Н) 3,74 (с, 3Н), 3,51 (кв., 1=5,31 Гц, 2Н), 3,39-3,43 (м, 2Н)
Е31 (+) М3 т/ζ 183 (МН+)
Е31 (+) НКМ3 рассчитано для С10Н14О3+№+ 205,0835; найдено 205,0835, 2-(пиридин-4-илметокси)этанол ’Н-ЯМР (400 МГц), δ (ч./млн, ПМ3О-й6): 8,51-8,54 (м, 2Н), 7,32-7,36 (м, 2Н), 4,68 (т, 1=5,49 Гц, 1Н), 4,55 (с, 2Н), 3,57 (кв., 1=5,25 Гц, 2Н), 3,46-3,52 (м, 2Н)
Е31 (+) М3 т/ζ 154 (МН+)
Е31 (+) НКМ3 рассчитано для С8ЩЩО2+Н+ 154,0863; найдено 154,0857.
Пример получения 14. 2-(4-Трифторметилбензилокси)этиловый эфир метансульфоновой кислоты.
К раствору 2-(4-трифторметилбензилокси)этанола (1,0 г, 4,5 ммоль) в сухом ЭСМ (20 мл) и Э1РЕА (2,36 мл, 13,5 ммоль) при 0°С в атмосфере аргона добавляют метансульфонилхлорид (421 мкл, 5,4 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 10 мин, затем баню со льдом удаляют и перемешивание продолжают в течение 2 ч при комнатной температуре. Полученную смесь затем разбавляют 70 мл ЭСМ и промывают 50 мл насыщенного раствора ШНСОб 100 мл воды, 100 мл 2 н. НС1 и 100 мл воды, сушат над сульфатом натрия и выпаривают досуха, получая 1,35 г (выход: количественный) 2-(4-трифторметилбензилокси)этилового эфира метансульфоновой кислоты в виде масла коричневого цвета, которое используют, как оно есть на следующей стадии без дополнительной очистки.
’Н-ЯМР (400 МГц), δ (ч./млн, ПМ3О-й6): 7,73 (д, 1=8,06 Гц, 2Н), 7,57 (д, 1=7,88 Гц, 2Н), 4,64 (с, 2Н),
4,35-4,42 (м, 2Н), 3,71-3,78 (м, 2Н), 3,18 (с, 3Н)
Е31 (+) М3 т/ζ 299 (МН+)
Е31 (+) НКМ3 рассчитано для СцН13Р3О43+№+ 321,0379; найдено 321,0380.
Используя аналогичный способ, получают следующие соединения:
2-(4-фторбензилокси)этиловый эфир метансульфоновой кислоты ’Н-ЯМР (400 МГц), δ (ч./млн, ПМ3О-й6): 7,30-7,44 (м, 2Н), 7,12-7,23 (м, 2Н), 4,51 (с, 2Н), 4,29-4,38 (м, 2Н), 3,63-3,75 (м, 2Н), 3,17 (с, 3Н)
Е31 (+) М3 т/ζ 249 (МН+)
Е31 (+) НКМ3 рассчитано для СцН13Р3О43+№+ 271,0411; найдено 271,0412, 2-(3-трифторметилбензилокси)этиловый эфир метансульфоновой кислоты ’Н-ЯМР (400 МГц), δ (ч./млн, ПМ3О-й6): 7,55-7,72 (м, 4Н), 4,64 (с, 2Н), 4,34-4,42 (м, 2Н), 3,71-3,78 (м, 2Н), 3,18 (с, 3Н)
Е31 (+) М3 т/ζ 299 (МН+)
2-(2-фторбензилокси)этиловый эфир метансульфоновой кислоты ’Н-ЯМР (400 МГц), δ (ч./млн, ПМ3О-й6): 7,44-7,48 (м, 1Н), 7,34-7,41 (м, 1Н), 7,16-7,25 (м, 2Н), 4,59 (с, 2Н), 4,34-4,36 (м, 2Н), 3,71-3,75 (м, 2Н), 3,16 (с, 3Н)
Е31 (+) М3 т/ζ 249 (МН+)
Е31 (+) НКМ3 рассчитано для СцН13Р3О43+№+ 271,0411; найдено 271,0411, 2-(4-метоксибензилокси)этиловый эфир метансульфоновой кислоты ’Н-ЯМР (400 МГц), δ (ч./млн, 1)М3О-сЕ): 7,26 (д, 1=8,79 Гц, 2Н), 6,76-7,00 (м, 2Н), 4,45 (с, 2Н), 4,284,35 (м, 2Н), 3,74 (с, 3Н), 3,60-3,68 (м, 2Н), 3,16 (с, 3Н)
Е31 (+) М3 т/ζ 261 (МН+)
Е31 (+) НКМ3 рассчитано для СцН16О53+№+ 283,0610; найдено 283,0614, 2-(пиридин-4-илметокси)этиловый эфир метансульфоновой кислоты ’Н-ЯМР (400 МГц), δ (ч./млн, ПМ3О-й6): 8,51-8,57 (м, 2Н), 7,34 (д, 1=5,86 Гц, 2Н), 4,60 (с, 2Н), 4,364,41 (м, 2Н), 3,72-3,78 (м, 2Н), 3,19 (с, 3Н)
Е31 (+) М3 т/ζ 232 (МН+)
Е31 (+) НКМ3 рассчитано для С9Н|ЖО43+Н' 232,0638; найдено 232,0636.
Пример 3. ^[6-(2-Бензилоксиэтокси)-1Н-индазол-3-ил]-4-(4-диметиламинопиперидин-1-ил)бензамид (соед. 15).
Схема 2, стадия Ν).
- 29 023579
Раствор ^[6-(2-бензилоксиэтокси)-1Н-индазол-3-ил]-4-бромбензамида (1,3 г, 2,79 ммоль) и 4диметиламинопиперидина (1,18 мл, 8,37 ммоль) в сухом ТГФ (20 мл) дегазируют, используя три цикла вакуум-атмосфера аргона, и обрабатывают при комнатной температуре в атмосфере аргона Рй2(йЬа)3 (50 мг), 2-дициклогексилфосфино-2'-^^-диметиламино)бифенилом (50 мг) и 1М ЫНМЭ8 в ТГФ (22,3 мл, 22,3 ммоль). Полученную реакционную смесь нагревают до кипения с обратным холодильником и перемешивают в течение 15 мин, затем охлаждают до комнатной температуры, выливают в 200 мл воды и экстрагируют 200 мл ΕΐΟАс. Органический слой выделяют, сушат над сульфатом натрия и выпаривают досуха. Полученный сырой остаток очищают с помощью флеш-хроматографии (система Вю1аде 8Р1 ИакЬ Рипйсайоп), используя картридж с силикагелем (Уапап 8Р40-120 г), используя ЭСМ в качестве элюента А и ИСМ/7 н ΝΉ3 в МеОН 10:1 в качестве элюента В. Осуществляют градиентное элюирование от А/В 100:0 до 0:100 более 10 СУ с последующим изократическим элюированием элюентом В (5 СУ), получая твердое вещество желтого цвета, которое тщательно растирают с ΕΐΟАс (15 мл), отфильтровывают, промывают ΕΐΟАс и сушат, получая 1,04 г (выход: 73%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
’Н-ЯМР (400 МГц), δ (ч./млн, ИМ8О-й6): 12,44 (с, 1Н), 10,35 (с, 1Н), 7,85-8,01 (м, 2Н), 7,59 (д, 1=8,91 Гц, 1Н), 7,33-7,40 (м, 4Н), 7,25-7,32 (м, 1Н), 6,93-7,06 (м, 2Н), 6,85 (д, 1=2,07 Гц, 1Н), 6,71 (дд, 1=8,91, 2,08 Гц, 1Н), 4,58 (с, 2Н), 4,14-4,26 (м, 2Н), 3,86-3,98 (м, 2Н), 3,73-3,85 (м, 2Н), 2,74-2,90 (м, 2Н), 2,23-2,35 (м, 1Н), 2,19 (с, 6Н), 1,77-1,87 (м, 2Н), 1,35-1,50 (м, 2Н)
Ε8Ι (+) М8 т/ζ 514 (МН+)
Ε8Ι (+) НКМ8 рассчитано для С30^О3Н35+Н+ 514,2813; найдено 514,2817.
Используя аналогичный способ, получают следующие соединения:
^[6-(2-Бензилоксиэтокси)-1Н-индазол-3-ил]-4-[(2-диметиламинозтил)метиламино]бензамид (соед.
16)
’Н-ЯМР (400 МГц), δ (ч./млн, ИМ8О-й6): 12,41 (с, 1Н), 10,27 (с, 1Н), 7,89-7,96 (м, 2Н), 7,59 (д, 1=8,91 Гц, 1Н), 7,33-7,38 (м, 4Н), 7,25-7,32 (м, 1Н), 6,85 (д, 1=2,07 Гц, 1Н), 6,68-6,76 (м, 3Н, 4,58 (с, 2Н), 4,17-4,22 (м, 2Н), 3,78-3,85 (м, 2Н), 3,50 (т, 1=7,08 Гц, 2Н), 2,99 (с, 3Н), 2,40 (т, 1=7,02 Гц, 2Н), 2,19 (с, 6Н)
Ε8Ι (+) М8 т/ζ 488 (МН+)
Ε8Ι (+) НКМ8 рассчитано для С2^5О3Н33+Н+ 488,2656; найдено 488,2654.
^[6-(2-Бензилоксиэтокси)-1Н-индазол-3-ил]-4-[(3-диметиламинопропил)метиламино]бензамид (соед. 17)
’Н-ЯМР (400 МГц), δ (ч./млн, ИМ8О-й6): 12,41 (с, 1Н), 10,26 (с, 1Н), 7,90-7,95 (м, 2Н), 7,59 (д, 1=8,91 Гц, 1Н), 7,34-7,40 (м, 4Н), 7,27-7,32 (м, 1Н), 6,85 (д, 1=2,07 Гц, 1Н), 6,12-6,17 (м, 2Н), 6,70 (дд, 1=8,91, 2,20 Гц, 1Н), 4,58 (с, 2Н), 4,17-4,23 (м, 2Н), 3,79-3,83 (м, 2Н), 3,43 (т, 1=7,14 Гц, 2Н), 2,98 (с, 3Н), 2,23 (т, 1=6,84 Гц, 2Н), 2,14 (с, 6Н), 1,61-1,71 (м, 2Н)
Ε8Ι (+) М8 т/ζ 502 (МН+)
Ε8Ι (+) НКМ8 рассчитано для С29^О3Н35+Н+ 502,2813; найдено 502,2794.
трет-Бутиловый эфир 4-{4-[6-(2-бензилоксиэтокси)-1Н-индазол-3-илкарбамоил]фенил}пиперазин1-карбоновой кислоты (соед. 18)
- 30 023579
’Н-ЯМР (400 МГц), δ (ч./млн, ПМ8О-б6): 12,45 (с, 1Н), 10,40 (с, 1Н), 7,95-7,99 (м, 2Н), 7,59 (д, 1=9,03 Гц, 1Н), 7,34-7,38 (м, 4Н), 7,26-7,33 (м, 1Н), 6,98-7,05 (д, 1=9,15 Гц, 2Н), 6,85 (д, 1=2,20 Гц, 1Н), 6,71 (дд, 1=8,91, 2,07 Гц, 1Н), 4,58 (с, 2Н), 4,16-4,23 (м, 2Н), 3,79-3,86 (м, 2Н), 3,44-3,51 (м, 4Н), 3,27-3,32 (м, 4Н), 1,43 (с, 9Н)
ЕЯ (+) М8 т/ζ 572 (МН+)
Е8I (+) НКМ8 рассчитано для С3,2УО5НГ+Н' 572,2868; найдено 572,2862.
^[6-(2-Бензилоксиэтокси)-1Н-индазол-3 -ил] -4-[(1 -метилпиперидин-4-иламино)бензамид (соед. 19)
’Н-ЯМР (400 МГц), δ (ч./млн, ПМ8О-б6): 12,40 (с, 1Н), 10,18 (с, 1Н), 7,83 (д, 1=8,91 Гц, 2Н), 7,58 (д, 1=8,91 Гц, 1Н), 7,34-7,39 (м, 4Н), 7,25-7,30 (м, 1Н), 6,84 (д, 1=2,07 Гц, 1Н), 6,69 (дд, 1=8,91, 2,20 Гц, 1Н), 6,62 (д, 1=8,91 Гц, 2Н), 6,15 (д, 1=7,81 Гц, 1Н), 4,58 (с, 2Н), 4,17-4,23 (м, 2Н), 3,78-3,84 (м, 2Н), 2,70-2,78 (м, 2Н), 2,17 (с, 3Н), 1,96-2,09 (м, 2Н), 1,83-1,94 (м, 2Н), 1,33-1,51 (м, 2Н)
ЕЯ (+) М8 т/ζ 500 (МН+)
Е8I (+) НКМ8 рассчитано для С29^О3Н33+Н+ 500,2656; найдено 500,2648.
^[6-(2-Бензилоксиэтокси)-1Н-индазол-3-ил]-4-[метил(1-метилпиперидин-4-ил)амино]бензамид (соед. 23)
’Н-ЯМР (400 МГц), δ (ч./млн, ПМ8О-б6): 12,42 (с, 1Н), 10,28 (с, 1Н), 7,93 (д, 1=8,91 Гц, 2Н), 7,59 (д, 1=8,91 Гц, 1Н), 7,33-7,39 (м, 4Н), 7,25-7,34 (м, 1Н), 6,80-6,87 (м, 3Н), 6,70 (дд, 1=8,91, 2,07 Гц, 1Н), 4,58 (с, 2Н), 4,17-4,23 (м, 2Н), 3,79-3,85 (м, 2Н), 3,66-3,79 (м, 1Н), 2,82-2,88 (м, 2Н), 2,82 (с, 3Н), 2,19 (с, 3Н), 2,002,11 (м, 2Н), 1,71-1,85 (м, 2Н), 1,55-1,64 (м, 2Н)
ЕЯ (+) М8 т/ζ 514 (МН+)
Е8I (+) НКМ8 рассчитано для С30^О3Н35+Н+ 514,2813; найдено 514,2792.
^[6-(2-Бензилоксиэтокси)-1Н-индазол-3-ил]-4-морфолин-4-илбензамид (соед. 24)
’Н-ЯМР (400 МГц), δ (ч./млн, ПМ8О-б6): 12,45 (с, 1Н), 10,40 (с, 1Н), 7,97 (д, 1=9,03 Гц, 2Н), 7,59 (д, 1=8,91 Гц, 1Н), 7,34-7,39 (м, 4Н), 7,25-7,33 (м, 1Н), 7,02 (д, 1=9, 03 Гц, 2Н), 6,85 (д, 1=1,83 Гц, 1Н), 6,71 (дд, 1=8,91, 2,20 Гц, 1Н), 4,58 (с, 2Н), 4,16-4,23 (м, 2Н), 3,78-3,84 (м, 2Н), 3,71-3,77 (м, 4Н), 3,24-3,28 (м, 4Н)
ЕЯ (+) М8 т/ζ 473 (МН+)
Е8I (+) НКМ8 рассчитано для С27^О4Н28+Н+ 473,2184; найдено 473,2169.
Гидрохлорид мида (соед. 25) ^[6-(2-бензилоксиэтокси)-1Н-индазол-3-ил]-4-(2-морфолин-4-илзтиламино)бенза-
’Н-ЯМР (400 МГц), δ (ч./млн, ПМ8О-б6): 12,44 (шир.с, 1Н), 10,66 (шир.с, 1Н), 10,30 (с, 1Н), 7,91 (д, 1=8,79 Гц, 2Н), 7,59 (д, 1=8,91 Гц, 1Н), 7,33-7,39 (м, 4Н), 7,25-7,32 (м, 1Н), 6,85 (д, 1=1,83 Гц, 1Н), 6,67- 31 023579
6,75 (м, 3Н), 4,58 (с, 2Н), 4,16-4,23 (м, 2Н), 3,90-4,04 (м, 2Н), 3,70-3,87 (м, 4Н), 3,54-3,62 (м, 2Н), 3,44-3,54 (м, 2Н), 3,24-3,33 (м, 2Н), 3,03-3,23 (м, 2Н)
ЕЯ (+) М8 т/ζ 516 (МН+)
Ε8I (+) НКМ8 рассчитано для С29№О4Н33+Н+ 516,2606; найдено 516,2584.
№[6-(2-Бензилоксиэтокси)-1Н-индазол-3-ил]-4-(тетрагидропиран-4-иламино)бензамид (соед. 26)
’Н-ЯМР (400 МГц), δ (ч./млн, ПМ8О-б6): 12,40 (с, 1Н), 10,20 (с, 1Н), 7,84 (д, 1=8,67 Гц, 2Н), 7,58 (д, 1=8,91 Гц, 1Н), 7,34-7,38 (м, 4Н), 7,26-7,31 (м, 1Н), 6,84 (д, 1=1,71 Гц, 1Н), 6,70 (дд, 1=8,91, 1,83 Гц, 1Н), 6,65 (д, 1=8, 67 Гц, 2Н), 6,22 (д, 1=7,81 Гц, 1Н), 4,58 (с, 2Н), 4,16-4,22 (м, 2Н), 3,84-3,92 (м, 2Н), 3,79-3,84 (м, 2Н), 3,50-3,63 (м, 1Н), 3,40-3,48 (м, 2Н), 1,85-1,94 (м, 2Н), 1,32-1,47 (м, 2Н)
ЕЯ (+) М8 т/ζ 487 (МН+)
Ε8I (+) НКМ8 рассчитано для С28№О4Н30+Н+ 487,2340; найдено 487,2340.
№[6-(2-Бензилоксиотокси)-1Н-индазол-3-ил]-4-[(1-метилпиперидин-4-илметил)амино)]бензамид (соед. 21)
’Н-ЯМР (400 МГц), δ (ч./млн, ПМ8О-б6): 12,39 (с, 1Н), 10,18 (с, 1Н), 7,83 (д, 1=8,67 Гц, 2Н), 7,58 (д, 1=8,91 Гц, 1Н), 7,33-7,40 (м, 4Н), 7,25-7,30 (м, 1Н), 6,84 (д, 1=1,83 Гц, 1Н), 6,70 (дд, 1=8,91, 2,07 Гц, 1Н), 6,61 (д, 1=8,79 Гц, 2Н), 6,33 (т, 1=5,68 Гц, 1Н), 4,58 (с, 2Н), 4,17-4,23 (м, 2Н), 3,78-3,85 (м, 2Н), 2,97 (т, 1=6,16 Гц, 2Н), 2,72-2,80 (м, 2Н), 2,14 (с, 3Н),1,76-1,86 (м, 2Н),1,67-1,76 (м, 2Н), 1,42-1,59 (м, 1Н), 1,141,30 (м, 2Н)
ЕЯ (+) М8 т/ζ 514 (МН+)
Е8I (+) НКМ8 рассчитано для С30№О3Н35+Н+ 514,2813; найдено 514,2797.
№[6-(2-Бензилоксиэтокси)-1Н-индазол-3 -ил] -4-(3 -пирролидин-1 -илазетидин-1-ил)бензамид (соед.
28)
’Н-ЯМР (400 МГц), δ (ч./млн, ПМ8О-б6): 12,42 (с, 1Н), 10,30 (с, 1Н), 7,93 (д, 1=8,67 Гц, 2Н), 7,59 (д, 1=8,91 Гц, 1Н), 7,32-7,40 (м, 4Н), 7,26-7,30 (м, 1Н), 6,85 (д, 1=1,95 Гц, 1Н), 6,70 (дд, 1=8,91, 2,07 Гц, 1Н), 6,45 (д, 1=8,79 Гц, 2Н), 4,58 (с, 2Н), 4,10-4,27 (м, 2Н), 4,00 (т, 1=7,38 Гц, 2Н), 3,80-3,87 (м, 2Н), 3,75 (дд, 1=7,87, 4,94 Гц, 2Н), 3,41-3,49 (м, 1Н), 2,45-2,49 (м, 4Н), 1,66-1,82 (м, 4Н)
ЕЯ (+) М8 т/ζ 512 (МН+)
Е8I (+) НКМ8 рассчитано для С30№О3Н33+Н+ 512,2656; найдено 512,2650.
Пример 4. №[6-(2-Бензилоксиэтокси)-1Н-индазол-3-ил]-4-(4-метил-4-оксипиперазин-1-ил)бензамид (соед. 14).
Превращение 7
Раствор №[6-(2-бензилоксиэтокси)-1Н-индазол-3-ил]-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамида (300 мг, 0,62 ммоль) в ЭСМ (5 мл) и МеОН (5 мл) обрабатывают при комнатной температуре 3хлорпербензойной кислотой (107 мг, 0,62 ммоль). После перемешивания в течение 2 ч при комнатной температуре выпавший твердый осадок отфильтровывают, промывают несколькими мл ЭСМ/МсОН 1: 1 и МеОН и сушат вакууме, получая 125 мг указанного в заголовке соединения (выход: 40%) в виде твер- 32 023579 дого вещества белого цвета.
Ή-ЯМР (400 МГц), δ (ч./млн, ИМ8О-б6): 12,47 (с, 1Н), 10,43 (с, 1Н), 7,95-8,02 (м, 2Н), 7,60 (д, 1=9,08 Гц, 1Н), 7,25-7,40 (м, 5Н), 7,03-7,12 (м, 2Н), 6,86 (д, 1=2,05 Гц, 1Н), 6,71 (дд, 1=9,08, 2,05 Гц, 1Н), 4,59 (с, 2Н), 4,16-4,24 (м, 2Н), 3,79-3,86 (м, 2Н), 3,67-3,77 (м, 2Н), 3,43-3,63 (м, 4Н), 3,12 (с, 3Η), 3,96-3,07 (м, 2Н)
Ε8Σ (+) М8 т/ζ 502 (МН+)
Ε8I (+) НКМ8 рассчитано для С2^5О4Н31+Н+ 502,2449; найдено 502,2443.
Указанное в заголовке соединение (120 мг) затем суспендируют в 10 мл этанола, обрабатывают 2 н. НС1 (0,5 мл) и перемешивают, получая прозрачный раствор. В результате выпаривания растворителя, тщательного растирания с диэтиловым эфиром и сушки в вакууме получают 127 мг гидрохлоридной соли указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
Ή-ЯМР (400 МГц), δ (ч./млн, ИМ8О-б6): 12,55 (с, 1Н), 12,51 (шир.с, 1Н), 10,48 (с, 1Н), 8,02 (д, 1=8,79 Гц, 2Н), 7,59 (д, 1=8,91 Гц, 1Н), 7,33-7,41 (м, 4Н), 7,25-7,32 (м, 1Н), 7,13 (д, 1=8,91 Гц, 2Н), 6,86 (д, 1=1,59 Гц, 1Н), 6,72 (дд, 1=8,85, 1,89 Гц, 1Н), 4,58 (с, 2Н), 4,14-4,26 (м, 2Н), 3,94-4,03 (м, 2Н), 3,74-3,89 (м, 6Н), 3,59 (с, 3Η), 3,40-3,50 (м, 2Н)
Ε8Σ (+) М8 т/ζ 502 (МН+)
Ε8I (+) НКМ8 рассчитано для С2^5О4Н31+Н+ 502,2449; найдено 502,2438.
Используя аналогичный способ, получают следующие соединения:
^[6-(2-Бензилоксиотокси)-1Н-индазол-3 -ил] -4-[метил( 1 -метил-1 -оксипиперидин-4-ил)амино]бензамид (соед. 41)
Ή-ЯМР (400 МГц), δ (ч./млн, ИМ8О-б6): 12,49 (с, 1Н), 10,32 (с, 1Н), 7,95 (д, 1=9,03 Гц, 2Н), 7,59 (д, 1=8,91 Гц, 1Н), 7,33-7,41 (м, 4Н), 7,24-7,33 (м, 1Н), 6,87 (д, 1=9, 15 Гц, 2Н), 6,85 (д, 1=2,20 Гц, 1Н), 6,70 (дд, 1=8,97, 2,14 Гц, 1Н), 4,58 (с, 2Н), 4,15-4,24 (м, 2Н), 3,93-4,06 (м, 1Н), 3,77-3,85 (м, 2Н), 3,45-3,56 (м, 2Н), 3,07 (с, 3Η), 3,03 (шир. с, 1Н), 2,86 (с, 3Η), 2,43-2,55 (м, 3Η), 1,48 (м, 1=12,08 Гц, 2Н)
Ε8Σ (+) М8 т/ζ 530 (МН+)
Ε8I (+) НКМ8 рассчитано для С30Н35^О4+Н+ 530,2762; найдено 530,2769.
Г идрохлорид 4-(4-метил-4-оксипиперазин-1 -ил)-Н-{6-[2-(4-трифторметилбензилокси)этокси] -1Ниндазол-3-ил}бензамида (соед. 42)
Ή-ЯМР (400 МГц), δ (ч./млн, ИМ8О-б6): 12,55 (с, 1Н), 12,50 (шир. с, 1Н), 10,49 (с, 1Н), 8,03 (д, 1=8,97 Гц, 2Н), 7,72 (д, 1=8,06 Гц, 2Н), 7,57-7,61 (м, 3Η), 7,10-7,15 (м, 2Н), 6,87 (д, 1=1,83 Гц, 1Н),6,73 (дд, 1=8,88, 2,11 Гц, 1Н), 4,70 (с, 2Н), 4,21-4,25 (м, 2Н), 3,99 (д, 1=14,29 Гц, 2Н), 3,75-3,89 (м, 6Н), 3,59 (с, 3Η), 3,40-3,48 (м, 2Н)
Ε8Σ (+) М8 т/ζ 570 (МН+)
Ε8I (+) НКМ8 рассчитано для С29Н30Р2Ы5О4+Н+ 570,2323; найдено 570,2330.
Пример 5. ^[6-(2-Бензилоксиэтокси)-1Н-индазол-3-ил]-4-пиперазин-1-илбензамид (соед. 20).
Превращение 8
Раствор трет-бутилового эфира 4-{4-[6-(2-бензилоксиэтокси)-1Н-индазол-3-илкарбамоил]фенил}пиперазин-1-карбоновой кислоты (180 мг, 0,31 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) и МеОН (5 мл) обрабатывают 4М хлористо-водородной кислотой в 1,4-диоксане (6 мл, 24 ммоль). После перемешивания в течение 2 ч при комнатной температуре полученную реакционную смесь выпаривают досуха, разбавляют водой (50 мл) и рН доводят до щелочных значений, добавляя насыщенный раствор NаΗСО3. Выпавший твердый осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат и очищают с помощью флешхроматографии (Вю1аде 8Р1 Р1а8й Риггйсайои 8у81ет), используя картридж с силикагелем (Вю1аде 8ΝΑΡ
- 33 023579
г), используя ЭСМ в качестве элюента А и ЭСМ/7н. ΝΉ3 в МеОН 10:1 в качестве элюента В. Осуществляют градиентное элюирование от А/В 100:0 до 0:100 более 15 СУ с последующим изократическим элюированием элюентом В (5 СУ), получая твердое вещество желтого цвета, которое тщательно растирают с диэтиловым эфиром (15 мл), получая 111 мг (выход: 75%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
Ή-ЯМР (400 МГц), δ (ч./млн, ПМ8О-б6): 12,44 (с, 1Н), 10,36 (с, 1Н), 7,95 (д, 1=9,03 Гц, 2Н), 7,59 (д, 1=9,03 Гц, 1Н), 7,33-7,40 (м, 4Н), 7,25-7,32 (м, 1Н), 6,98 (д, 1=9, 15 Гц, 2Н), 6,85 (д, 1=1,95 Гц, 1Н), 6,71 (дд, 1=2,07, 8,91 Гц, 1Н), 4,58 (с, 2Н), 4,15-4,25 (м, 2Н), 3,77-3,86 (м, 2Н), 3,17-3,23 (м, 4Н), 2,78-2,86 (м, 4Н)
Ε8Ι (+) М8 т/ζ 472 (МН+)
Ε8Ι (+) НКМ8 рассчитано для С27^О3Н29+Н+ 472,2343; найдено 472,2327.
Фармакология
Использованные в описании короткие формы и сокращения имеют следующие значения:
ЭМ8О (ДМСО) - диметилсульфоксид г - грамм
Κ50 (ИК50) - концентрация, ингибирующая на 50% мг - миллиграмм мкг - микрограмм мкл - микролитр мл - миллилитр мМ - миллимолярный микроМ - микромолярный нМ - наномолярный
Анализы.
Соединения настоящего изобретения тестируют в раскрытых далее биохимических анализах.
Получение цитоплазмических доменов ΡΡΤ3 и ΚΙΤ киназ цитоплазмический домен для использования в биохимическом анализе.
Клонирование, экспрессия и очистка.
ΡΡΤ3 цитоплазмический домен (аа 564-993 конец полной длины последовательности в 993 аминокислоты, регистрационный номер Р36888 базы данных ишРго11<В/8\У1кк-Рго1.) амплифицируют, используя ПЦР, исходя из кДНК библиотеки яичек и затем клонируют в вектор рУЪ для экспрессирования клетки насекомых за счет бакуловирусной системы. Цитоплазмический домен Ο8Τ-ΡΡΤ3 был экспрессирован в 8Г21 клетки, инфицированные в течение 72 ч при 27°С. Рекомбинантный белок очищают за счет сродства на О8Н-сефарозу и элюируют глутатионом. Дальнейшую стадию очистки осуществляют на гепарин сефарозе. Конечный выход составляет 0,5 мг/биллион клеток и степень чистоты белка составляет >90% по данным окрашивания Кумасси. Цитоплазмический домен ΚΙΤ (аа 544-976 конец, полной длины последовательности в 976 аминокислот, регистрационный номер Р10721 в базе данных ишРго11<В/8\У1кк-Рго1) клонируют в вектор рУЪ для экспрессирования в клетки насекомых за счет бакуловирусной системы. Цитоплазмический домен Ο8Τ-ΚΙΤ был экспрессирован в клетки 8Г21, инфицированные в течение 66 ч при 27°С. Полученный рекомбинантный белок очищают за счет сродства на О8Нсефарозе и элюируют глутатионом. Конечный выход составляет 9 мг/биллион клеток, и степень чистоты белка составляет >80% по данным окрашивания Кумасси.
Очищенный белок хранят при -80°С до использования в биохимическом анализе.
Биохимические анализы.
1. Основной принцип - специфический пептидный субстрат трансфосфорилируют киназой в присутствии АТР меченного 33Ру-АТР. В конце реакции фосфорилирования непрореагировавший АТР, холодный и радиоактивный, захватывают, используя избыток Эо\уех ионообменной смолы, которая в конечном счете осаждается под действием силы тяжести на дно реакционной пластинки.
Надосадочную жидкость удаляют и переносят в счетную пластинку, содержимое которой затем оценивают, измеряя β-импульсы.
ΐΐ. Приготовление Эо\уех смолы - взвешивают 500 г влажной смолы (8ЮМА, обычным способом полученная смола ^О\VΕX 1x8 200-400 мешей, 2,5 кг) и разбавляют до 2 л в 150 мМ формиата натрия, рН 3,00. Полученную смолу оставляют осаждаться в течение ночи и затем удаляют надосадочную жидкость. После трех промывок, как указано выше, в течение нескольких дней смолу оставляют осаждаться, и добавляют два объема (относительно объема смолы) буфера 150 мм формиата натрия.
Биохимический анализ ингибирования активности ΡΡΤ3 киназы.
ΐ. Фермент - указанный анализ осуществляют, используя цитоплазмический домен ΡΡΤ3 и очищают как Ο8Τ слитый белок. ΡΡΤ3 белок (1 мкМ) предварительно активируют, используя 800 мкМ АТР в течение 1 ч при 28°С для получения линейной кинетики.
ΐΐ. Буфер ΡΡΤ3 киназы (ΚΒ) - киназный буфер состоит из 50 мМ НΕΡΕ8 рН 7,9, содержащей 4 мМ МдС12, 1 мМ ΌΤΤ, 10 мкМ №3УО4 и 0,2 мг/мл В8А.
- 34 023579 ίίί. Условия анализа - анализ РЬТ3 киназы осуществляют при конечной концентрации предварительно активированного фермента 2 нМ в присутствии 254 мкМ АТР (остаточным АТР со стадии предварительной активации ΚΣΤ пренебрегают), 8 нМ 33Р-у-АТР и 55 мкМ субстрата ΒίοΌΒ п*24 (аминокислотная последовательность: ООΚΚΚV3ΚЯО^ΥΚЯР3ΜРЕN^NΚРΚ- 3Е0 ГО NΟ: 1). Белок закупают у Атепсап Рерййе Сотрапу (3иипууа1е, СА).
Биохимический анализ ингибиторов активности ΚΣΤ киназы.
ί. Фермент - указанный анализ осуществляют, используя цитоплазмический домен ΚΣΤ, и очищают как ОЯТ слитый белок. ΚΣΤ белок (4,5 мкМ) предварительно активируют, используя 300 мкМ АТР в течение 1 ч при 28°С для получения линейной кинетики.
ίί. Буфер ΚΣΤ киназы (ΚΒ) - киназный буфер состоит из 50 мМ НЕРЕ3 рН 7,9, содержащей 5 мМ МдС’Е. 1 мМ МпС12, 10 мМ ΌΤΤ, 3 мкМ NазVΟ4 и 0,2 мг/мл В3А.
ίίί. Условия анализа - анализ ΚΣΤ киназы осуществляют при конечной концентрации предварительно активированного фермента 4 нМ в присутствии 4,4 микроМ АТР (остаточным АТР со стадии предварительной активации ΚΣΤ пренебрегают), 3,9 нМ 33Р-у-АТР и 2,5 мкМ субстрата ΒίοΌΒ п*138 (аминокислотная последовательность: ΚVVЕЕINОNNΥVΥГОРΤ^^РΥ^НΚ^ЕРРΚNΚ- 3ЕО ГО NΟ: 2). Белок закупают у Атепсап Рерййе Сотрапу (3иппууа1е, СА).
Тестирование соединений.
ί. Разбавление соединений - для определения величины ИК50 тестируемые соединения получают как 1 мМ раствор в 100% ДМСО, распределенный в 96-луночные планшеты, затем соединения помещают в первую колонку микротитровального планшета (А1 до О1), 100 мкл/лунку. Для серийных разбавлений используют автоматическую установку Щютек РX, Βесктаη) для получения разбавлений 1:3 в 100% ДМСО, для линии А1 до А10 и для всех соединений в колонке. Кроме того, подготавливают 4-5 копий дочерних планшетов путем переформатирования планшетов с 5 мкл указанного первого набора 100% разбавлениями ДМСО в 384-ячеечные планшеты с глубокими лунками: один из указанных планшетов с серийными разбавлениями тестированных соединений оттаивают в день экспериментов, восстанавливают в концентрации 3Х в воде и используют в анализах определения ИК50. В стандартном эксперименте наивысшая концентрация (3Х) всех соединений составляет 30 мкМ, тогда как низшая составляет 1,5 нМ.
Каждый из 384-луночных планшетов дает по меньшей мере одну кривую стандартного ингибитора стауроспорина и сравнительные лунки (полная активность фермента против активности без фермента) для Ζ' и сигнал для оценки фона.
ίί. Схема анализа - приготавливают 384-луночные планшеты с V-образным дном (тестовые планшеты) с 5 мкл разбавлениями соединений (3Х) и затем помещают на станцию-робот Р1а1е ГОак 12 гоЬоГОей 81а1юп (Регкш Е1тег; у робота имеется одна головка с 384 наконечниками для начала анализа плюс одна головка с 96 наконечниками для распределения смолы) вместе с одним резервуаром для смеси ферментов (3Х) и одна для смеси АТР (3Х). В начале эксперимента робот аспирирует 5 мкл смеси АТР, осуществляет воздушный зазор внутри наконечников (3 мкл) и аспирирует 5 мкл смеси ферментов. После следующего распределение в планшеты плюс 3 цикла смешивания, осуществляемые роботом самостоятельно, начинается реакция киназы. В этот момент времени корректные концентрации сохраняются для всех реагентов. Робот инкубирует планшеты в течение 60 мин при комнатной температуре, и затем останавливает реакцию, вводя через пипетки 60 мкл суспензии смолы Όο\\υ.\ в реакционную смесь. Чтобы избежать закупоривания кончиков пипеток, используют более широкие наконечники для распределения суспензии смолы. Осуществляют три цикла перемешивания сразу после добавления смолы. Другой цикл перемешивания осуществляют после того, как все планшеты остановлены, и далее используют нормальные наконечники, планшеты оставляют выстаиваться в течение около одного часа, для того чтобы позволить смоле осаждаться. В это время 27 мкл надосадочной жидкости переносят в 384-луночные оптические планшеты (Ор11р1а1е8 (Регкш-Е1тег)) с 50 мкл Мюгозст! 40 (Регкт-Е1тег); после 5 мин кругового встряхивания планшетов показания считывают, используя счетчик радиоактивности Регкш-Е1тег Щр Соипк ίίί. Подгонка и отнесение результатов - результаты анализируют, используя модифицированную для этой цели версию программного пакета Аззау Е\р1огег, который обеспечивает сигмоидальную подгонку кривых десятикратных разбавлений для определения ИК50 во вторичных анализах/конформационных программах.
Клеточные анализы для ингибиторов активности ΡΌΤ3 киназы.
Ш νίΙΐΌ анализ клеточной пролиферации для ингибиторов активности ингибиторов ΡΌΤ3 киназы.
Клетки острой лейкемии человека МОЬМ-13 и ΜV-4-11, содержащие ΡΌΤ3-ΣΤΌ мутацию, высевают (5000 клеток/лунку) в белых 384-луночных планшетах в полной среде (КРМТ 1640 плюс 10% фетальной телячьей сыворотки) и обрабатывают соединения, растворенные в 0,1% ДМСО, 24 ч после высевания. Клетки инкубируют при 37°С и 5% СО2, и после 72 ч планшеты обрабатывают, используя анализ СеПтает-О^ (Рготеда) в соответствии с инструкциями изготовителей.
Анализ СеПтает-О^ представляет собой гомогенный способ, основанный на количественном определении присутствующего АТР, индикатор метаболически активных клеток. АТР количественно опреде- 35 023579 ляют, используя систему, основанную на люциферазе и Э-люциферине. приводящую к генерации излучения. Сигнал люминесценции пропорционален количеству клеток, присутствующих в культуре.
Короче, 25 мкл/лунку реагентного раствора добавляют в каждую лунку, и после 5 мин встряхивания микропластины считывают, используя люминометр Εηνίδίοη (РегктЕ1тег). Ингибирующую активность оценивают, сравнивая результаты для обработанных образцов против контрольных, используя программу 8утух Аззау Ехр1огег (8утух Тескпо1о§1ез 1пс.). ИК50 рассчитывают, используя сигмоидальную интерполяционную кривую. Соединения формулы (I) тестируют, как раскрыто ранее, и результаты свидетельствуют о заметной активности ингибирования РЬТ3 и ΚΙΤ наряду с очень высокой эффективностью ингибирования МОЬМ-13 и ΜV-4-11 клеточной пролиферации.
См., например, следующую табл. I, в которой приводятся экспериментальные результаты некоторых представительных соединений настоящего изобретения, которые тестировали в биохимических анализах как ингибиторов РЬТ3 и ΚΙΤ киназ (ИК50 мкМ), и табл. II, в которой приводятся экспериментальные результаты некоторых представительных соединений настоящего изобретения, которые тестировали в анализах клеточной пролиферации как ингибиторы МОЬМ-13 и ΜV-4-11 (ИК50 мкМ), в сравнении с наиболее близким соединением известного уровня техники (сравнительное соединение), раскрытым в УО 03/028720, с. 77, табл. XI, пункт 226, соединение А02-М2-В05, имеющего следующую структуру:
Ν-*
Л
Сравнительное соединение
В биохимических анализах значения ИК50 обычно ниже 2 мкМ для РЬТ3 и ниже 3 мкМ для ШТ. В анализах клеточной пролиферации значения ИК50 обычно ниже 3 мкМ, причем 26 соединений имеют значения ИК50 ниже 0,1 мкМ для обеих клеточных линий.
Таблица I
- 36 023579
Таблица II

Claims (8)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I) где Аг представляет собой группу, выбранную из где К1 выбран из группы А, КК6К7, ОК8 и 4-6-членного гетероциклила, где один или несколько атомов углерода замещены на Ν или О, необязательно замещенного С1-С6 алкилом, ОК13, Ж11К12, СОК10, 5-членным гетероциклилом, где один или несколько атомов углерода замещены на Ν;
    К2, К3, К4 и К5 независимо выбраны из водорода, галогена и 6-членного гетероциклила, где один или несколько атомов углерода замещены на Ν, необязательно замещенного С1-С6 алкилом;
    где А представляет собой неразветвленный или разветвленный С1-С6 алкил, замещенный группой МК11К12;
    К6 представляет собой водород или неразветвленный или разветвленный С1-С6 алкил, необязательно замещенный Ж11К12, или 6-членный гетероциклил, где один или несколько атомов углерода замещены на Ν или О, необязательно замещенный С1-С6 алкилом;
    К7 представляет собой водород, замещенный неразветвленный или разветвленный С1-С6 алкил или 6-членный гетероциклил, где один или несколько атомов углерода замещены на Ν или О, необязательно замещенный С1-С6 алкилом или ОК13, или
    - 37 023579
    Ю6 и Ю7, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать 4-6-членную гетероциклильную группу, где один или несколько атомов углерода замещены на Ν, необязательно замещенную С3-С6 алкилом, 0Ю13, ΝΚ11Κ12, С0Ю10 или 5-членным гетероциклилом, где один или несколько атомов углерода замещены на Ν;
    Ю8 представляет собой 6-членный гетероциклил, где один или несколько атомов углерода замещены на Ν, необязательно замещенный С1-С6 алкилом;
    Ю10 представляет собой 0Ю13;
    Ю11 и Ю12 независимо представляют собой водород или неразветвленный или разветвленный С1-С6 алкил;
    Ю13 представляет собой водород, неразветвленный или разветвленный С1-С6 алкил или 6-членный арил;
    X представляет собой связь или группу, выбранную из неразветвленного или разветвленного С1 -С6 алкила, 6-членного гетероциклила, где один или несколько атомов углерода замещены на Ν, и фенила, необязательно замещенного галогеном, фенилом, 0Ю13 или Сд-Сб алкилом, замещенным фенилом;
    Υ представляет собой связь, кислород или группу, выбранную из неразветвленного или разветвленного С3-С6 алкила, неразветвленного или разветвленного С2-С6 алкенила, неразветвленного или разветвленного С2-С6 алкинила и 5-членного гетероциклила, где один или несколько атомов углерода замещены на Ν, необязательно замещенного фенилом или С1-С6 алкилом, необязательно замещенным фенилом;
    Ζ представляет собой связь, кислород или неразветвленный или разветвленный С3-С6 алкил, необязательно замещенный пиридинилом или фенилом, необязательно замещенным галогеном, 0Ю13 или С3С6 алкилом, замещенным галогеном;
    Аг' представляет собой фенил или пиридинил, необязательно замещенный галогеном, 0Ю13 или С3С6 алкилом, замещенным галогеном;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  2. 2. Соединение формулы (Ι) или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, которое выбирают из группы, состоящей из:
    ^(6-бензилокси-1Н-индазол-3-ил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамида,
    4-(4-метилпиперазин-1-ил)-Ы-(6-фенокси-1Н-индазол-3-ил)бензамида,
    Ν-[6-(3 -фторфенокси)-1Н-индазол-3 -ил] -4-(4-метилпиперазин-1 -ил)бензамида,
    Ю|6-(4-бензилоксифенокси)-1Н-индазол-3 -ил] -4-(4-метилпиперазин-1 -ил)бензамида,
    4-(4-метилпиперазин-1-ил)-Ы-[6-(3 -феноксибензилокси)-1Н-индазол-3 -ил] бензамида, ^[6-(1-бензилпиперидин-4-илокси)-1Н-индазол-3-ил]-4- (4-метилпиперазин-1-ил)бензамида,
    4-(4-метилпиперазин-1-ил)-Ы-[6-(3-фенилпроп-2-инилокси)-1Н-индазол-3-ил]бензамида,
    4-(4-метилпиперазин-1-ил)-Ы-[6-(4-феноксифенокси)-1Н-индазол-3-ил]бензамида,
    Ν-[6-(3 -бензилоксифенокси)-1Н-индазол-3 -ил] -4-(4-метилпиперазин-1 -ил)бензамида,
    4-(4-метилпиперазин-1-ил)-Ы-[6-(2-феноксиэтокси)-1Н-индазол-3-ил]бензамида, ^[6-(2-бензилоксиэтокси)-1Н-индазол-3-ил]-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамида,
    Ν-[6-(1 -бензилпиперидин-3 -илокси)-1Н-индазол-3 -ил] -4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамида, ^[6-(1-бензилпирролидин-2-илметокси)-1Н-индазол-3 -ил]-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамида, ^[6-(2-бензилоксиэтокси)-1Н-индазол-3-ил]-4-(4-метил-4-оксипиперазин-1-ил)бензамида, ^[6-(2-бензилоксиэтокси)-1Н-индазол-3-ил]-4-(4-диметиламинопиперидин-1-ил)бензамида, ^[6-(2-бензилоксиэтокси)-1Н-индазол-3-ил]-4-[(2-диметиламиноэтил)метиламино]бензамида, ^[6-(2-бензилоксиэтокси)-1Н-индазол-3-ил]-4-[(3-диметиламинопропил)метиламино]бензамида, трет-бутилового эфира 4-{4-[6-(2-бензилоксиэтокси)-1Н-индазол-3-илкарбамоил]фенил}пиперазин1-карбоновой кислоты, ^[6-(2-бензилоксиэтокси)-1Н-индазол-3 -ил] -4-( 1 -метилпиперидин-4-иламино)бензамида, ^[6-(2-бензилоксиэтокси)-1Н-индазол-3 -ил] -4-пиперазин-1-илбензамида, ^[6-(2-бензилоксиэтокси)-1Н-индазол-3 -ил] -4-диметиламинометилбензамида, ^[6-(2-бензилоксиэтокси)-1Н-индазол-3 -ил] -4-( 1 -метилпиперидин-4-илокси)бензамида, ^[6-(2-бензилоксиэтокси)-1Н-индазол-3-ил]-4-[метил(1-метилпиперидин-4-ил)амино]бензамида, ^[6-(2-бензилоксиэтокси)-1Н-индазол-3 -ил] -4-морфолин-4-илбензамида, ^[6-(2-бензилоксиэтокси)-1Н-индазол-3 -ил] -4-(2-морфолин-4-илэтиламино)бензамида, ^[6-(2-бензилоксиэтокси)-1Н-индазол-3 -ил] -4-(тетрагидропиран-4-иламино)бензамида, ^[6-(2-бензилоксиэтокси)-1Н-индазол-3-ил]-4-[(1-метилпиперидин-4-илметил)амино]бензамида, ^[6-(2-бензилоксиэтокси)-1Н-индазол-3-ил]-4-(3-пирролидин-1-илазетидин-1-ил)бензамида, ^[6-(2-бензилоксиэтокси)-1Н-индазол-3 -ил] -3 -(4-метилпиперазин-1-ил)бензамида, ^{6-[2-(2-фторбензилокси)этокси]-1Н-индазол-3-ил}-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамида, ^{6-[2-(3-фторбензилокси)этокси]-1Н-индазол-3-ил}-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамида, ^{6-[2-(4-фторбензилокси)этокси]-1Н-индазол-3-ил}-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамида,
    4-(4-метилпиперазин-1-ил)-Н-{6-[2-(4-трифторметилбензилокси)этокси]-1Н-индазол-3-ил}бензамида,
    4-(4-метилпиперазин-1-ил)-Н-{6-[2-(3-трифторметилбензилокси)этокси]-1Н-индазол-3-ил}бенза- 38 023579 мида,
    4-(4-метилпиперазин-1-ил)-Ы-{6-[2-(пиридин-4-илметокси)этокси]-1Н-индазол-3-ил}бензамида,
    4-(4-метилпиперазин-1-ил)-Ы-{6-[2-(пиридин-3 -илметокси)этокси]-1Н-индазол-3-ил}бензамида,
    4-(4-метилпиперазин-1-ил)-Ы-{6-[2-(пиридин-2-илметокси)этокси]-1Н-индазол-3-ил}бензамида,
    N-[б-(2-бензилоксиэтокси)-1Н-индазол-3-ил]-2-фтор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамида,
    4-(4-метилпиперазин-1-ил)-Ы-[6-((Е)-3-фенилаллилокси)-1Н-индазол-3-ил]бензамида,
    N-{б-[2-(4-метоксибензилокси)этокси] -1 Н-индазол-3 -ил}-4-(4-метилпиперазин-1 -ил)бензамида,
    N-[б-(2-бензилоксиэтокси)-1Н-индазол-3-ил]-4-[метил-(1-метил-1-оксипиперидин-4ил)амино]бензамида,
    4-(4-метил-4-оксипиперазин-1-ил)-М-{6-[2-(4-1рифторметилбензилокси)этокси|-1Н-индазол-3ил}бензамида и
    N-[б-(2-бензилоксиэтокси)-1Н-индазол-3-ил]-2,4-бис-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамида.
  3. 3. Способ получения соединения формулы (I) по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли, отличающийся тем, что указанный способ включает следующую стадию:
    Ь) ацилирование соединения формулы (XVI) где Аг', X, Υ и Ζ имеют значения, указанные в п.1, соединением формулы (V) о
    ДГЛУУ <ν>
    где Аг имеет значения, указанные в п.1, и представляет собой гидрокси, галоген или подходящую уходящую группу; для получения соединения формулы (I), как определено выше;
    необязательное разделение полученного соединения формулы (I) на отдельные изомеры.
  4. 4. Способ по п.3, отличающийся тем, что соединение формулы (XVI) по п.3 получают, используя следующие стадии:
    1) сочетание соединения формулы (XIV)
    ГГ (XIV) альтернативно с la) соединением формулы (VIII)
    Α<ΖΎ'ΧΌΗ (νι>
    где Аг', Ζ и Υ имеют значения, указанные в п.1, и X представляет собой группу, выбранную из разветвленного или неразветвленного С1-С6 алкила и 6-членного гетероциклила, где один или несколько атомов углерода замещены на Ν, необязательно замещенного галогеном, фенилом, ΟΚ13 или С1-С6 алкилом, замещенным фенилом;
    или lb) соединением формулы (IX)
    Αγ·χΖ'υ'Χ'Β(ΟΗ)2 (IX) где Аг', Ζ и Υ имеют значения, указанные в п.1, и X представляет собой фенил, необязательно замещенный галогеном, фенилом, ΟΚ13 или С1-С6 алкилом, замещенным фенилом, или где Аг' имеет значения, указанные в п.1, и X, Υ и Ζ представляют собой связь;
    или lc) соединением формулы (X) αΡύ'Ρ (X) где Аг', Ζ и Υ имеют значения, указанные в п.1, X представляет собой группу, выбранную из неразветвленного или разветвленного С1-С6 алкила и 6-членного гетероциклила, где один или несколько атомов углерода замещены на Ν, необязательно замещенного галогеном, фенилом, ΟΚ13 или С1-С6 алкилом, замещенным фенилом, и Ь представляет собой подходящую уходящую группу, такую как галоген, метансульфонилокси, трифторметансульфонилокси или п-толуолсульфонилокси;
    К) превращение полученного соединения формулы (XV) где Аг1, X, Υ и Ζ имеют значения, указанные в п.1; для получения соединения формулы (XVI) по п.3.
  5. 5. Ηι νίΐτο способ ингибирования активности РЬТ3 или КЛТ протеинкиназ, который включает приведение в контакт указанного белка с эффективным количеством соединения формулы (I) по п.1.
  6. 6. Фармацевтическая композиция, включающая терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по п.1 и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент, носитель и/или разбавитель.
  7. 7. Фармацевтическая композиция по п.6, которая дополнительно включает один или более из химиотерапевтических агентов.
    - 39 023579
  8. 8. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по п.1 при производстве лекарственного средства с противораковой активностью.
EA201391682A 2011-05-12 2012-05-07 Замещенные производные индазола, активные в качестве ингибиторов киназы EA023579B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP11165882 2011-05-12
PCT/EP2012/058389 WO2012152763A1 (en) 2011-05-12 2012-05-07 Substituted indazole derivatives active as kinase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201391682A1 EA201391682A1 (ru) 2014-04-30
EA023579B1 true EA023579B1 (ru) 2016-06-30

Family

ID=46025764

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201391682A EA023579B1 (ru) 2011-05-12 2012-05-07 Замещенные производные индазола, активные в качестве ингибиторов киназы

Country Status (24)

Country Link
US (4) US9408850B2 (ru)
EP (1) EP2707359B1 (ru)
JP (1) JP6396210B2 (ru)
KR (1) KR101953272B1 (ru)
CN (1) CN103534239B (ru)
AR (1) AR086357A1 (ru)
AU (1) AU2012252468B2 (ru)
BR (1) BR112013028733B1 (ru)
CA (1) CA2835478C (ru)
CL (1) CL2013003227A1 (ru)
DK (1) DK2707359T3 (ru)
EA (1) EA023579B1 (ru)
ES (1) ES2611779T3 (ru)
HK (1) HK1193812A1 (ru)
HU (1) HUE031166T2 (ru)
IL (1) IL229252A (ru)
MX (1) MX342509B (ru)
PL (1) PL2707359T3 (ru)
PT (1) PT2707359T (ru)
SG (1) SG194911A1 (ru)
SI (1) SI2707359T1 (ru)
TW (1) TWI573790B (ru)
WO (1) WO2012152763A1 (ru)
ZA (1) ZA201309345B (ru)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR077468A1 (es) 2009-07-09 2011-08-31 Array Biopharma Inc Compuestos de pirazolo (1,5 -a) pirimidina sustituidos como inhibidores de trk- quinasa
EA023579B1 (ru) 2011-05-12 2016-06-30 НЕРВИАНО МЕДИКАЛ САЙЕНСИЗ С.р.л. Замещенные производные индазола, активные в качестве ингибиторов киназы
CN103739550B (zh) * 2014-01-02 2016-06-01 中国药科大学 2,3-二甲基-6-脲-2h-吲唑类化合物及其制备方法与应用
CA2992586A1 (en) 2015-07-16 2017-01-19 Array Biopharma, Inc. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyridine compounds as ret kinase inhibitors
DE102015012050A1 (de) * 2015-09-15 2017-03-16 Merck Patent Gmbh Verbindungen als ASIC-Inhibitoren und deren Verwendungen
CA3003153A1 (en) 2015-10-26 2017-05-04 Loxo Oncology, Inc. Point mutations in trk inhibitor-resistant cancer and methods relating to the same
AU2017246547B2 (en) 2016-04-04 2023-02-23 Loxo Oncology, Inc. Methods of treating pediatric cancers
UA125026C2 (uk) 2016-04-04 2021-12-29 Локсо Онколоджі, Інк. РІДКІ КОМПОЗИЦІЇ (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-ДИФТОРФЕНІЛ)ПІРОЛІДИН-1-ІЛ)ПІРАЗОЛО[1,5-a]ПІРИМІДИН-3-ІЛ)-3-ГІДРОКСИПІРОЛІДИН-1-КАРБОКСАМІДУ
US10045991B2 (en) 2016-04-04 2018-08-14 Loxo Oncology, Inc. Methods of treating pediatric cancers
UA127826C2 (uk) 2016-05-18 2024-01-17 Локсо Онколоджі, Інк. СПОСІБ ОДЕРЖАННЯ (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-ДИФТОРФЕНІЛ)ПІРОЛІДИН-1-ІЛ)-ПІРАЗОЛО[1,5-а]ПІРИМІДИН-3-ІЛ)-3-ГІДРОКСИПІРОЛІДИН-1-КАРБОКСАМІДУ
TWI704148B (zh) 2016-10-10 2020-09-11 美商亞雷生物製藥股份有限公司 作為ｒｅｔ激酶抑制劑之經取代吡唑并[1,5-a]吡啶化合物
JOP20190077A1 (ar) 2016-10-10 2019-04-09 Array Biopharma Inc مركبات بيرازولو [1، 5-a]بيريدين بها استبدال كمثبطات كيناز ret
JOP20190092A1 (ar) 2016-10-26 2019-04-25 Array Biopharma Inc عملية لتحضير مركبات بيرازولو[1، 5-a]بيريميدين وأملاح منها
WO2018136663A1 (en) 2017-01-18 2018-07-26 Array Biopharma, Inc. Ret inhibitors
US11168090B2 (en) 2017-01-18 2021-11-09 Array Biopharma Inc. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrazines as RET kinase inhibitors
JOP20190213A1 (ar) 2017-03-16 2019-09-16 Array Biopharma Inc مركبات حلقية ضخمة كمثبطات لكيناز ros1
TWI791053B (zh) 2017-10-10 2023-02-01 美商亞雷生物製藥股份有限公司 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之結晶形式及其醫藥組合物
TWI812649B (zh) 2017-10-10 2023-08-21 美商絡速藥業公司 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之調配物
JP7061195B2 (ja) 2018-01-18 2022-04-27 アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド ＲＥＴキナーゼ阻害剤としての置換ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン化合物
CN111615514B (zh) 2018-01-18 2022-10-11 奥瑞生物药品公司 作为ret激酶抑制剂的取代的吡唑并[4,3-c]吡啶化合物
WO2019143977A1 (en) 2018-01-18 2019-07-25 Array Biopharma Inc. Substituted pyrrolo[2,3-d]pyrimidines compounds as ret kinase inhibitors
CA3108065A1 (en) 2018-07-31 2020-02-06 Loxo Oncology, Inc. Spray-dried dispersions, formulations, and polymorphs of (s)-5-amino-3-(4-((5-fluoro-2-methoxybenzamido)methyl)phenyl)-1-(1,1,1-trifluoropropan-2-yl)-1h-pyrazole-4-carboxamide
ES2922314T3 (es) 2018-09-10 2022-09-13 Array Biopharma Inc Compuestos heterocíclicos condensados como inhibidores de cinasa RET
JP2022515197A (ja) 2018-12-19 2022-02-17 アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド がんを治療するためのｆｇｆｒ阻害剤としての７－（（３，５－ジメトキシフェニル）アミノ）キノキサリン誘導体
EP3898626A1 (en) 2018-12-19 2021-10-27 Array Biopharma, Inc. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyridine compounds as inhibitors of fgfr tyrosine kinases
EP3725777A1 (en) * 2019-04-17 2020-10-21 Rottapharm Biotech S.r.l. Benzo- and pyrido-pyrazoles as protein kinase inhibitors
CN112794820B (zh) * 2019-11-14 2022-06-07 四川大学 吲唑类衍生物及其制备方法和用途
CN111116734A (zh) * 2019-12-23 2020-05-08 维塔恩(广州)医药有限公司 肿瘤相关基因c-kit突变相关抗原短肽及其应用
US20240018157A1 (en) 2019-12-27 2024-01-18 Schrödinger, Inc. Cyclic compounds and methods of using same
CN113666911A (zh) * 2020-08-11 2021-11-19 河南迈英诺医药科技有限公司 Fgfr抑制剂化合物及其用途
US20230365584A1 (en) 2020-09-10 2023-11-16 Schrödinger, Inc. Heterocyclic pericondensed cdc7 kinase inhibitors for the treatment of cancer
JP2024505890A (ja) 2021-01-26 2024-02-08 シュレーディンガー， インコーポレイテッド がん、自己免疫及び炎症性障害の治療に有用な三環式化合物
TW202300150A (zh) 2021-03-18 2023-01-01 美商薛定諤公司 環狀化合物及其使用方法
WO2024088829A2 (en) 2022-10-25 2024-05-02 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Salts and polymorphs of 4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-n-{6-[2-(4-trifluoromethyl-benzyloxy)-ethoxy]-1h-indazol-3-yl}-benzamide

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003028720A1 (en) * 2001-09-26 2003-04-10 Pharmacia Italia S.P.A. Aminoindazole derivatives active as kinase inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO2005073224A2 (en) * 2004-01-23 2005-08-11 Amgen Inc Quinoline quinazoline pyridine and pyrimidine counds and their use in the treatment of inflammation angiogenesis and cancer
WO2010069966A1 (en) * 2008-12-18 2010-06-24 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Substituted indazole derivatives active as kinase inhibitors

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005085206A1 (en) 2004-02-27 2005-09-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Indazole derivatives and pharmaceutical compositions containing them
DE102006030479A1 (de) 2006-07-01 2008-03-20 Merck Patent Gmbh Indazolderivate
CN101594862B (zh) * 2006-12-20 2015-11-25 内尔维阿诺医学科学有限公司 作为激酶抑制剂的取代吲唑衍生物
CA2693901C (en) * 2007-07-20 2015-12-29 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Substituted indazole derivatives active as kinase inhibitors
CL2009001158A1 (es) * 2008-05-15 2009-10-23 Nerviano Medical Sciences Srl Compuestos derivados de los acidos carboxilicos, tales como 5,6-dihiro-4h-pirrolo[3,4-c]pirazol, furo[3,2-c]pirazol, tieno[2,3-c]pirazol, 4,5,6,7-tetrahidropirazol[4,3-c]piridina e indazol; composicion farmaceutica; y su uso en el tratamiento de trastornos proliferativos celulares asociados a la actividad de proteina quinasa alterada, tal como el cancer.
EA023579B1 (ru) 2011-05-12 2016-06-30 НЕРВИАНО МЕДИКАЛ САЙЕНСИЗ С.р.л. Замещенные производные индазола, активные в качестве ингибиторов киназы

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003028720A1 (en) * 2001-09-26 2003-04-10 Pharmacia Italia S.P.A. Aminoindazole derivatives active as kinase inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO2005073224A2 (en) * 2004-01-23 2005-08-11 Amgen Inc Quinoline quinazoline pyridine and pyrimidine counds and their use in the treatment of inflammation angiogenesis and cancer
WO2010069966A1 (en) * 2008-12-18 2010-06-24 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Substituted indazole derivatives active as kinase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
EP2707359B1 (en) 2016-11-30
EP2707359A1 (en) 2014-03-19
CL2013003227A1 (es) 2014-06-27
HUE031166T2 (hu) 2017-07-28
SI2707359T1 (sl) 2017-02-28
JP6396210B2 (ja) 2018-09-26
CA2835478A1 (en) 2012-11-15
US20160310465A1 (en) 2016-10-27
US9408850B2 (en) 2016-08-09
TW201249806A (en) 2012-12-16
AU2012252468B2 (en) 2017-03-16
US10028934B2 (en) 2018-07-24
US20180289672A1 (en) 2018-10-11
PT2707359T (pt) 2017-01-09
AU2012252468A1 (en) 2014-01-09
BR112013028733B1 (pt) 2022-05-10
KR101953272B1 (ko) 2019-02-28
MX342509B (es) 2016-10-03
WO2012152763A1 (en) 2012-11-15
PL2707359T3 (pl) 2017-05-31
CN103534239B (zh) 2016-04-20
BR112013028733A2 (ru) 2017-08-29
IL229252A0 (en) 2014-01-30
HK1193812A1 (zh) 2014-10-03
AR086357A1 (es) 2013-12-04
US10478423B2 (en) 2019-11-19
CN103534239A (zh) 2014-01-22
SG194911A1 (en) 2013-12-30
ES2611779T3 (es) 2017-05-10
DK2707359T3 (en) 2017-01-23
US9597317B2 (en) 2017-03-21
MX2013012981A (es) 2013-12-12
ZA201309345B (en) 2015-03-25
CA2835478C (en) 2019-02-05
JP2014514353A (ja) 2014-06-19
US20140080807A1 (en) 2014-03-20
TWI573790B (zh) 2017-03-11
US20160311776A1 (en) 2016-10-27
KR20140037871A (ko) 2014-03-27
IL229252A (en) 2017-05-29
EA201391682A1 (ru) 2014-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA023579B1 (ru) Замещенные производные индазола, активные в качестве ингибиторов киназы
US10081622B2 (en) Substituted indazole derivatives active as kinase inhibitors
KR102075886B1 (ko) 신규한 피라졸로[3,4-d]피리미딘 화합물 또는 그 염
JP6801159B2 (ja) イミダゾイソインドール誘導体、その製造方法及びその医薬用途
EA027908B1 (ru) Ингибиторы prmt5 и их применения
JP2015517551A (ja) Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミドの調製方法
KR20180132664A (ko) 우레아 화합물, 이의 제조 방법 및 이의 의학적 용도
KR20100097077A (ko) Ｈｓｐ90에 대한 억제 효능을 갖는 피리디논 유도체
WO2009015000A1 (en) Pyrazole urea derivatives used as kinase inhibitors
CN111116565B (zh) 2-芳基-4-（4-吡唑氧基）吡啶类化合物、其制备方法、药物组合物与应用
WO2024112854A1 (en) Inhibitors of ripk2 and medical uses thereof