CN113666911A - Fgfr抑制剂化合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本申请涉及FGFR抑制剂化合物及其用途。具体地，本申请公开了如式(I)所示的化合物、或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前药、或其代谢物。本申请还涉及所述化合物在医学方面的应用。

Description

FGFR抑制剂化合物及其用途
本申请要求2020年8月11日递交的No.202010800657.1号中国发明专利申请的优先权，该在先申请的全部公开内容通过引用并入本文。
技术领域
本申请提供了一类具有药学活性的新颖化合物，所述化合物可用于抑制成纤维细胞生长因子受体(fibroblast growth factor receptor,FGFR)。本申请还涉及包含所述化合物的组合物，以及所述化合物和所述组合物在制备用于治疗与FGFR相关的疾病或病症的药物中的用途。
背景技术
成纤维细胞生长因子受体(FGFR)家族是一类跨膜受体酪氨酸激酶(receptortyrosine kinase，RTK)，包括4个成员：FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4。FGFR可以通过天然配体的结合而被激活。被激活的FGFR继而可激活下游的多种信号传导通路(包括Ras-MAPK、AKT-PI3K和磷脂酶C等)，这些信号传导通路参与多种重要的生理过程，例如增殖、分化、细胞迁移和存活等等。
FGFR的异常组成型激活被发现于多种肿瘤中。已经开发了针对FGFR的多种抑制剂以用于多种癌症的治疗。临床前和早期临床实验均证实，多种FGFR抑制剂有效地减小了肿瘤体积。
然而，将FGFR抑制剂用于临床癌症治疗的主要障碍之一是针对其的获得性抗性。这种抗性可以通过FGFR的突变或回补信号转导途径的激活而获得，其中，被称为门控(gatekeeper)残基的突变(简称门控突变)是最常见的抗性获得途径之一。
在临床前和临床样品中均已报道了由于FGFR中的门控突变而导致的药物抗性。例如，FGFR1的V561M突变导致对FIIN-1的强抗性；FGFR2的V564F突变导致对BGJ398的强抗性；FGFR3的V555M突变导致对AZ8010、PD173074和AZD4547的抗性。
期望开发出对携带门控突变的FGFR仍具有抑制活性的FGFR抑制剂来解决由门控突变引起的获得性抗性。最近的研究已经报道了若干对FGFR门控突变有效的抑制剂，例如FIIN2等。
仍存在对效果更好(例如，抑制率更高，靶向的FGFR及FGFR突变种类更多，对某种FGFR及FGFR突变具有更高的选择性，等等)的FGFR抑制剂的需求。
发明内容
在第一个方面，本申请提供了作为FGFR抑制剂的式(I)的化合物，所述化合物能够抑制野生型和突变型FGFR的活性，
Figure BDA0003203992160000021
或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前药、或其代谢物，其中：
A选自C5-8芳基、C7-11双环芳基、5-7元杂芳基、7-11元双环杂芳基、C3-8环烷基和4-8元杂环烷基；且
R1和R2各自独立地选自H、卤素、-CN、-NO2、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基和4-6元杂环烷基；且
R3和R4各自独立地选自H、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基和4-6元杂环烷基；且
R5的个数为0、1、2、3、4、5、6、7或8个，并且每个R5各自独立地选自H、卤素、-OH、-NO2、-CN、-SF5、-SH、-S-C1-4烷基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-7环烷基、3-10元杂环烷基、C6-12双环烷基、6-12元双环杂烷基、C8-15元三环烷基、8-15元三环杂烷基、C5-8芳基、5-7元杂芳基、C7-11双环芳基、7-11元双环杂芳基、-C1-4烷基-(C3-7环烷基)、-C1-4烷基-(3-10元杂环烷基)、-C1-4烷基-(C6-12双环烷基)、-C1-4烷基-(6-12元双环杂烷基)、-C1-4烷基-(C8-15元三环烷基)、-C1-4烷基-(8-15元三环杂烷基)、-N(R7)(R8)、-N(R7)(C(＝O)R8)、-N(R7)(C(＝O)-OR8)、-N(R7)(C(＝O)-N(R8)(R9))、-C(＝O)-N(R7)(R8)、-C(＝O)-R7、-C(＝O)-OR7、-OC(＝O)R7、-N(R7)(S(＝O)2R8)、-S(＝O)2-N(R7)(R8)、-SR7和-OR7，其中所述-S-C1-4烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-7环烷基、3-10元杂环烷基、C6-12双环烷基、6-12元双环杂烷基，C8-15元三环烷基、8-15元三环杂烷基、C5-8芳基、5-7元杂芳基、C7-11双环芳基、7-11元双环杂芳基、-C1-4烷基-(C3-7环烷基)、-C1-4烷基-(3-10元杂环烷基)、-C1-4烷基-(C6-12双环烷基)、-C1-4烷基-(6-12元双环杂烷基)-C1-4烷基-(C8-15元三环烷基)和-C1-4烷基-(8-15元三环杂烷基)各自任选地被0、1、2、3或4个R5a取代；
R5a独立选自H、卤素、-OH、-NO2、-CN、-SF5、-SH、-S-C1-4烷基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-7环烷基、3-10元杂环烷基、C6-12双环烷基、6-12元双环杂烷基、C8-15元三环烷基、8-15元三环杂烷基、C5-8芳基、5-7元杂芳基、C7-11双环芳基、7-11元双环杂芳基、-C1-4烷基-(C3-7环烷基)、-C1-4烷基-(3-10元杂环烷基)、-C1-4烷基-(C6-12双环烷基)、-C1-4烷基-(6-12元双环杂烷基)、-N(R7)(R8)、-N(R7)(C(＝O)R8)、-N(R7)(C(＝O)-OR8)、-N(R7)(C(＝O)-N(R8)(R9))、-C(＝O)-N(R7)(R8)、-C(＝O)-R7、-C(＝O)-OR7、-OC(＝O)R7、-N(R7)(S(＝O)2R8)、-S(＝O)2-N(R7)(R8)、-SR7和-OR7，其中所述-S-C1-4烷基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-7环烷基、3-10元杂环烷基、C6-12双环烷基、6-12元双环杂烷基、C8-15元三环烷基、8-15元三环杂烷基、C5-8芳基、5-7元杂芳基、C7-11双环芳基、7-11元双环杂芳基、-C1-4烷基-(C3-7环烷基)、-C1-4烷基-(3-10元杂环烷基)、-C1-4烷基-(C6-12双环烷基)和C1-4烷基-(6-12元双环杂烷基)各自任选地被0、1、2、3或4个R5b取代；
R5b独立选自H、卤素、-OH、-CN、-NO2、-SF5、-SH、-S-C1-4烷基、氧代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-7环烷基、3-10元杂环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-C1-4烷基-(C3-7环烷基)、-C1-4烷基-(3-10元杂环烷基)、-N(R7)(R8)、-N(R7)(C(＝O)R8)、-N(R7)(C(＝O)-OR8)、-N(R7)(C(＝O)-N(R8)(R9))、-C(＝O)-N(R7)(R8)、-C(＝O)-R7、-C(＝
O)-OR7、-OC(＝O)R7、-N(R7)(S(＝O)2R8)和-S(＝O)2-N(R7)(R8)，其中所述-S-C1-4烷基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-7环烷基、3-10元杂环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-C1-4烷基-(C3-7环烷基)和-C1-4烷基-(3-10元杂环烷基)任选地被0、1、2、3或4个各自独立选自以下群组的取代基所取代：卤素、-OH、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CN、-NO2、-SF5、-SH、-S-C1-4烷基、氧代、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C1-4羟烷基、-S-C1-4烷基、-C(＝O)H、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)-O-C1-4烷基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-N(C1-4烷基)2、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷氧基；且
R6的个数为0、1、2或3个，并且每个R6各自独立地选自H、卤素、-CN、-NO2、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基和4-6元杂环烷基，且
R7、R8和R9各自在每次出现时独立地选自：H、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C3-7环烷基、3-10元杂环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、(C3-7环烷基)-C1-4烷基-、(3-10元杂环烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-和(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-，其中该群组内的各个选项任选地被0、1、2、3或4个各自独立选自以下群组的取代基所取代：卤素、-OH、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CN、-NO2、-SF5、-SH、-S-C1-4烷基、氧代、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C1-4羟烷基、-S-C1-4烷基、-C(＝O)H、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)-O-C1-4烷基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-N(C1-4烷基)2、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷氧基；
或者R7、R8以及与它们相连的原子共同形成3-14元环；
或者R8、R9以及与它们相连的原子共同形成3-14元环。
除非另有指明，本文所述的“式(I)所示的化合物”、“式(I)的化合物”、“式(II)的化合物”、“式(III)的化合物”、“式(IV)的化合物”、“式(V)的化合物”或“本申请的化合物”等术语也涵盖其任意光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体的混合物。
术语“光学异构体”意指，当化合物具有一个或更多个手性中心时，每个手性中心可以存在R构型或S构型，由此构成的各种异构体为光学异构体。光学异构体包括所有的非对映异构体、对映异构体、内消旋体、外消旋体或其混合物形式。例如，通过手性色谱柱或通过手性合成可以分离光学异构体。
术语“几何异构体”意指，当化合物中存在双键时，该化合物可以存在顺式异构体、反式异构体、E型异构体和Z型异构体。几何异构体包括顺式异构体、反式异构体、E型异构体、Z型异构体或其混合物形式。
术语“互变异构体”指因分子中某一原子在两个位置迅速移动而产生的异构体。本领域技术人员可以理解：互变异构体之间可以互相转变，在在某一状态下可能会达到一种平衡状态而共存。
除非另有指明，本文所述的“式(I)所示的化合物”、“式(I)的化合物”、“式(II)的化合物”、“式(III)的化合物”、“式(IV)的化合物”、“式(V)的化合物”或“本申请的化合物”等术语也涵盖该化合物中一个或者多个原子被其同位素原子代替而得到的同位素标记化合物。
适用于包含在本申请的化合物中的同位素的实例包括氢的同位素，诸如2H(D)和3H(T)；碳的同位素，诸如11C、13C和14C；氯的同位素，诸如36Cl；氟的同位素，诸如18F；碘的同位素，诸如123I和125I；氮的同位素，诸如13N和15N；氧的同位素，诸如15O、17O和18O；以及硫的同位素，诸如35S。
所述同位素标记化合物(例如包含放射性同位素的那些)可用于药物和/或底物组织分布研究。考虑到引入的容易性和检测手段的方便性，放射性同位素氘(即D)和碳-14(即14C)对于该目的是特别有用的。
利用诸如氘(即D)的较重同位素进行取代可以提供某些治疗方面的益处并且因此在某些情况下可以是优选的，所述治疗方面的益处例如是由更大的代谢作用稳定性(例如，增长的体内半衰期或者减小的剂量要求)带来的。因此，在一些实施方式中，本申请的化合物是同位素标记化合物，其中H在每次出现时任选地被D取代。
利用正电子放射同位素(诸如11C、18F、15O和13N)进行取代可以用于正电子放射受体图像(Positron Emission Topography(PET))研究，用于检测底物受体占用状态。
所述同位素标记化合物一般可以通过本领域技术人员已知的常规技术或者通过使用合适的同位素标记试剂代替先前使用的非标记试剂来进行制备。
本申请的化合物可以以其药学上可接受的盐的形式存在。
术语“药学上可接受的”是指相应的化合物、载体或分子适于给予人。优选地，该术语是指由管理机构例如CFDA(中国)、EMEA(欧洲)、FDA(美国)等任意国家管理机构认证的用于哺乳动物优选人。
所述药学上可接受的盐类包括其酸加成盐和碱加成盐。适当的酸加成盐是由形成无毒性盐的酸所形成的。其实例包括但不限于：乙酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环己胺磺酸盐、乙二磺酸盐、甲酸盐、反丁烯二酸盐、葡萄庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、六氟磷酸盐、2-(4-羟苄基)苯甲酸盐、氢氯化物/氯化物、氢溴化物/溴化物、氢碘化物/碘化物、2-羟乙磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、顺丁烯二酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘酸盐、2-萘磺酸盐、烟碱酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、十六酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、焦谷氨酸盐、葡萄糖二酸盐、硬脂酸盐、水杨酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。适当的碱加成盐是由形成无毒性盐的碱所形成的。其实例包括但不限于：铝、精氨酸、钙、胆碱、二乙胺、二乙醇胺、甘氨酸、赖氨酸、镁、葡甲胺、乙醇胺、钾、钠、氨丁三醇和锌盐。还可形成酸和碱的半盐，例如半硫酸盐和半钙盐。关于合适的盐的综述，参见Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection and Use by Stahl andWermuth(Wiley-VCH,2002)。用于制备本文中所述的化合物的药学上可接受的盐的方法是本领域技术人员已知的。
此外，本申请化合物可以以非溶剂化形式以及与药学上可接受的溶剂如水、乙醇等的溶剂化形式存在。化合物也可以以一种或多种结晶状态存在，即多晶型，或者它们可以作为无定形固体存在。所有这些形式都包含在本申请的范围内。
本申请还包括本申请的化合物的前药。术语“前药”是指通过与酶、胃酸等在生理条件下在活体内例如通过各自在酶催化下进行的氧化、还原、水解等反应转化为本申请化合物的衍生物。因此，本申请化合物的某些衍生物本身可能具有很少或没有药理学活性，当给药至体内或身体上时，可以转化成具有所需活性的本申请化合物。
本申请还包括本申请的化合物的代谢物。术语“代谢物”是指在细胞或有机体优选人中源自本申请任意化合物的所有分子。
在本文中使用时，术语“被取代”是指基团中的一个或多个(优选1至5个，更优选1至3个)氢原子独立地被相应数目的取代基所代替。
在本文中使用时，术语“独立地”是指当取代基的个数超过一个时，这些取代基可以相同也可以不同。
在本文中使用时，术语“任选”或“任选地”表示其所描述的事件可以发生或不发生。例如，一个基团“任选地被取代”表示：该基团可以是未被取代的，也可以是被取代的。
术语“卤素”或“卤“是指-F,-Cl,-Br,或-I。
在本文中使用时，术语“烷基”是指饱和的脂族烃，包括直链及支链。在一些实施方式中，烷基基团具有1-8个、或1-6个、或1-3个碳原子。例如，术语“C1-8烷基”是指具有1-8个碳原子的直链或支链原子团。术语“C1-8烷基”在其定义中包括术语“C1-6烷基”、“C1-3烷基”和“C1-4烷基”等。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、3-戊基、异戊基、新戊基、(R)-2-甲基丁基、(S)-2-甲基丁基、3-甲基丁基、2,3-二甲基丙基、2,3-二甲基丁基、己基等。烷基基团可任选地被一或多个(例如，1至5个)适当的取代基所取代。
在本文中使用时，术语“烯基”是指具有至少一个碳-碳双键的脂族烃，包括具有至少一个碳-碳双键的直链及支链。在一些实施方式中，烯基基团具有2-8个碳原子、2-6个碳原子、3-6个碳原子、或2-4个碳原子。例如，术语“C2-8烯基”是指具有2-8个碳原子的直链或支链的不饱和原子团(具有至少一个碳-碳双键)。所述双键可以是或者可以不是另一基团的连接点。烯基包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、丁烯基、戊烯基、3-己烯基等。烯基基团可任选地被一或多个(例如，1至5个)适当的取代基所取代。当式(I)的化合物含有烯基基团时，该烯基基团可以纯E形式、纯Z形式、或其任何混合物存在。
在本文中使用时，术语“炔基”是指具有至少一个碳-碳三键的脂族烃，包括具有至少一个碳-碳三键的直链及支链。在一些实施方式中，炔基基团具有2-8个碳原子、2-6个碳原子、3-6个碳原子、或2-4个碳原子。例如，术语“C2-8炔基”是指具有2-8个碳原子的直链或支链的不饱和原子团(具有至少一个碳-碳三键)。所述三键可以是或者可以不是另一基团的连接点。炔基包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、2-甲基-2-丙炔基、丁炔基、戊炔基、3-己炔基等。炔基基团可任选地被一或多个(例如，1至5个)适当的取代基所取代。
在本文中使用时，术语“C3-8环烷基”是指具有3-8个形成环的碳原子的环烷基。术语“C3-7环烷基”是指具有3-7个形成环的碳原子的环烷基。术语“C3-6环烷基”是指具有3-6个形成环的碳原子的环烷基。所述环烷基可以是单环环。环烷基的定义还包括不饱和的非芳族环烷基。环烷基的实例为，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、环庚基、环辛基、环己二烯基、环戊烯基、环庚烯基和环辛烯基。环烷基可任选地被一或多个适当的取代基所取代。
本文中使用时，术语“C6-12双环烷基”是具有6-12个形成环的碳原子的含有两个环的烷基。双环烷基可稠合，也可包括桥连双环烷基系统。
本文中使用时，术语“C8-15元三环烷基”是具有8-15个形成环的碳原子的含有三个环的烷基。三环烷基可稠合，也可桥连。
在本文中使用时，术语“n元杂环烷基”是指具有m个形成环的碳原子和(n-m)个形成环的杂原子的环烷基，所述杂原子选自O、S及N。例如，术语“4-8元杂环烷基”是指杂环烷基取代基含有总共4至8个环原子，其中至少一个是杂原子；术语“4-6元杂环烷基”是指杂环烷基取代基含有总共4至6个环原子，其中至少一个是杂原子；术语“3-10元杂环烷基”是指杂环烷基取代基含有总共3至10个环原子，其中至少一个是杂原子。术语“n元双环杂烷基”是指具有m个形成环的碳原子和(n-m)个形成环的杂原子的双环杂烷基，所述杂原子选自O、S及N。杂环烷基的实例包括，但不限于，氮杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、二氢呋喃基、二氢噻吩基、四氢噻吩基、四氢呋喃基、四氢三嗪基、四氢吡唑基、四氢噁嗪基、四氢嘧啶基、八氢苯并呋喃基、八氢苯并咪唑基、八氢苯并噻唑基、咪唑烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、噁唑烷基、噻唑烷基、吡唑烷基、硫代吗啉基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、四氢噻嗪基、四氢噻二嗪基、四氢噁唑基、吗啉基、氧杂环丁烷基、四氢二嗪基、噁嗪基、氧杂噻嗪基、奎宁环基、苯并二氢吡喃基(chromanyl)、异苯并二氢吡喃基(isochromanyl)、二氢苯并二噁英基(dihydrobenzodioxinyl)、苯并二氧杂环戊烯基(benzodioxolyl)、苯并噁嗪基、二氢吲哚基、二氢苯并呋喃基、四氢喹啉基、异色满基(isochromyl)、二氢-1H-异吲哚基、2-氮杂双环[2.2.1]庚酰基、3-氮杂双环[3.1.0]己基、3-氮杂双环[4.1.0]庚基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、氮杂环庚烷基等。杂环烷基可任选地被一或多个适当的取代基所取代。
在本文中使用时，术语“C5-8芳基”是指具有含5-8个碳原子的芳环的芳基，例如苯基。
在本文中使用时，术语“n元杂芳基”是指具有m个形成芳环的碳原子和(n-m)个形成芳环的杂原子的杂芳基，所述杂原子选自O、S及N。例如，5-7元杂芳基包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、吡喃基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基。杂芳基可任选地被一或多个适当的取代基所取代。
在本文中使用时，术语“C7-11双环芳基”是指具有7-11个碳原子的双环芳基，例如萘基、茚基等。双环芳基可任选地被一或多个适当的取代基所取代。
在本文中使用时，术语“n元双环杂芳基”是指具有m个形成芳族双环的碳原子和(n-m)个形成芳族双环的杂原子的双环杂芳基，所述杂原子选自O、S及N。例如，7-11元双环杂芳基包括但不限于喹啉基、异喹啉基、吲哚基、嘌呤基、苯并噻唑基等。双环杂芳基可任选地被一或多个适当的取代基所取代。
在本文中使用时，术语“11-15元三环基”包括但不限于吖啶基等。11-15元三环基可任选地被一或多个适当的取代基所取代。
在本文中使用时，术语“卤代烷基”是指具有一或多个卤素取代基的烷基基团(至多全卤代烷基，即，烷基基团的每个氢原子均被卤素原子所取代)。例如，术语“C1-6卤代烷基”是指具有一或多个卤素取代基的C1-6烷基基团(至多全卤代烷基，即，烷基基团的每个氢原子均被卤素原子所取代)。另举一例，术语“C1-4卤代烷基”是指具有一或多个卤素取代基的C1-4烷基基团(至多全卤代烷基，即，烷基基团的每个氢原子均被卤素原子所取代)；术语“C1-3卤代烷基”是指具有一或多个卤素取代基的C1-3烷基基团(至多全卤代烷基，即，烷基基团的每个氢原子均被卤素原子所取代)；且术语“C1-2卤代烷基”是指具有一或多个卤素取代基的C1-2烷基基团(即，甲基或乙基)(至多全卤代烷基，即，烷基基团的每个氢原子均被卤素原子所取代)。再另举一例，术语“C1卤代烷基”是指具有1、2或3个卤素取代基的甲基基团。卤代烷基基团的例子包括：CF3、C2F5、CHF2、CH2F、CH2CF3、CH2Cl等。
在本文中使用时，术语“烷氧基”是指单键连接至氧原子的烷基。烷氧基与分子的连接点是通过氧原子。烷氧基可被描述为烷基-O-。术语“C1-6烷氧基”是指包含1-6个碳原子的直链或支链的烷氧基。术语“C1-6烷氧基”在其定义中包括术语“C1-3烷氧基”。烷氧基包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、己氧基等。烷氧基可任选地被一或多个适当的取代基所取代。
在本文中使用时，术语“3-14元环”是指具有3-14个成环原子的饱和或不饱和环体系。
本文中，与取代基个数、碳原子个数、环原子个数相关的数目范围表示该范围内所有整数的逐个列举，而范围仅是作为一种简化的表示法。例如：“4-6元”表示4、5或6元；“5-7元”表示5、6或7元；“7-11元”表示7、8、9、10或11元；“4-8元”表示4、5、6、7或8元；“3-10元”表示3、4、5、6、7、8、9或10元；“C1-3”表示1个(C1)、2个(C2)或3个碳原子(C3)；“C3-6”表示3个(C3)、4个(C4)、5个(C5)或6个碳原子(C6)；“C3-8”表示3个(C3)、4个(C4)、5个(C5)、6个(C6)、7个(C7)或8个碳原子(C8)；“C5-7”表示5个(C5)、6个(C6)或7个碳原子(C7)；“C7-11”表示7个(C7)、8个(C8)、9个(C9)、10个(C10)或11个碳原子(C11)；。因此，与取代基个数、碳原子个数、环原子个数相关的数目范围也涵盖其任意一个子范围，且每一个子范围也视为被本文公开。
在如上所述的式(I)中，R3选自H、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基和4-6元杂环烷基。
在一些优选的实施方式中，R3为H。
在一些实施方式中，R3为C1-3烷基或C1-3卤代烷基，例如，R3选自任选地被一个或多个卤素原子(例如氟、氯、溴、碘)取代的甲基、乙基、丙基、异丙基。在一些优选的实施方式中，R3为甲基。
在一些实施方式中，R3为C1-3烷氧基，例如，R3选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基。
在一些实施方式中，R3为C3-6环烷基，例如，R3选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基。
在一些实施方式中，R3为4-6元杂环烷基，例如，R3选自氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基。
应当理解，任何上述R3的实施方式可以与如上文和下文所述的任何R1、R2、A、R4、R5、R6、R7和R8的实施方式组合在一起。
在如上所述的式(I)中，R1选自H、卤素、-CN、-NO2、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基和4-6元杂环烷基。
在一些实施方式中，R1为H。
在一些实施方式中，R1为卤素，例如R1选自F、Cl、Br、I。
在一些实施方式中，R1为-CN。
在一些实施方式中，R1为-NO2。
在一些实施方式中，R1为C1-3烷基或C1-3卤代烷基，例如，R1选自任选地被一个或多个卤素原子(例如氟、氯、溴、碘)取代的甲基、乙基、丙基、异丙基。
在一些实施方式中，R1为C1-3烷氧基，例如，R1选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基。
在一些实施方式中，R1为C3-6环烷基，例如，R1选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基。
在一些实施方式中，R1为4-6元杂环烷基，例如，R1选自氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基。
应当理解，任何上述R1的实施方式可以与如上文和下文所述的任何R2、R3、A、R4、R5、R6、R7和R8的实施方式组合在一起。
在如上所述的式(I)中，R2选自H、卤素、-CN、-NO2、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基和4-6元杂环烷基。
在一些实施方式中，R2为H。
在一些实施方式中，R2为卤素，例如R2选自F、Cl、Br、I。
在一些实施方式中，R2为-CN。
在一些实施方式中，R2为-NO2。
在一些实施方式中，R2为C1-3烷基或C1-3卤代烷基，例如，R2选自任选地被一个或多个卤素原子(例如氟、氯、溴、碘)取代的甲基、乙基、丙基、异丙基。
在一些实施方式中，R2为C1-3烷氧基，例如，R2选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基。
在一些实施方式中，R2为C3-6环烷基，例如，R2选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基。
在一些实施方式中，R2为4-6元杂环烷基，例如，R2选自氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基。
应当理解，任何上述R2的实施方式可以与如上文和下文所述的任何R1、R3、A、R4、R5、R6、R7和R8的实施方式组合在一起。
在一些实施方式中，R1和R2可以是相同的。例如，R1和R2均为卤素，例如Cl；再例如，R1和R2均为甲基。在一个优选的实施方式中，R1和R2均为Cl。
在另一些实施方式中，R1和R2可以是不同的。
在如上所述的式(I)中，R4选自H、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基和4-6元杂环烷基。
在一些优选的实施方式中，R4为H。
在一些实施方式中，R4为C1-3烷基或C1-3卤代烷基，例如，R4选自任选地被一个或多个卤素原子(例如氟、氯、溴、碘)取代的甲基、乙基、丙基、异丙基。
在一些实施方式中，R4为C1-3烷氧基，例如，R4选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基。
在一些实施方式中，R4为C3-6环烷基，例如，R4选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基。
在一些实施方式中，R4为4-6元杂环烷基，例如，R4选自氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基。
应当理解，任何上述R4的实施方式可以与如上文和下文所述的任何R1、R2、A、R3、R5、R6、R7和R8的实施方式组合在一起。
在如上所述的式(I)中，R6的个数可以为0、1、2或3个。在存在多个R6时，每个R6各自独立地选自H、卤素、-CN、-NO2、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基和4-6元杂环烷基。
在一些优选的实施方式中，R6为H。
在一些实施方式中，R6为卤素，例如R6选自F、Cl、Br、I。
在一些实施方式中，R6为-CN。
在一些实施方式中，R6为-NO2。
在一些实施方式中，R6为C1-3烷基或C1-3卤代烷基，例如R6选自任选地被一个或多个卤素原子(例如氟、氯、溴、碘)取代的甲基、乙基、丙基、异丙基。
在一些实施方式中，R6为C1-3烷氧基，例如R6选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基。
在一些实施方式中，R6为C3-6环烷基，例如R6选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基。
在一些实施方式中，R6为4-6元杂环烷基，例如R6选自氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基。
在一些优选的实施方式中，R6为1个。
应当理解，任何上述R6的实施方式可以与如上文和下文所述的任何R1、R2、A、R3、R4、R5、R7和R8的实施方式组合在一起。
在如上所述的式(I)中，A选自C5-8芳基、C7-11双环芳基、5-7元杂芳基、7-11元双环杂芳基、C3-8环烷基和4-8元杂环烷基。
在一些实施方式中，A为C5-8芳基，例如A为苯基。
在一些实施方式中，A为C7-11双环芳基，例如A选自萘基、茚基。
在一些实施方式中，A为5-7元杂芳基，例如A选自呋喃哒嗪、噻吩基、吡咯基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、吡喃基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基。
在一些实施方式中，A为7-11元双环杂芳基，例如A选自喹啉基、异喹啉基、苯并噻唑基。
在一些实施方式中，A为C3-8环烷基，例如A选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环己烯基、环己二烯基、环戊烯基、环庚烯基和环辛烯基。
在一些实施方式中，A为4-8元杂环烷基，例如A选自氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基。
在一些优选的实施方式中，A为苯基。
在一些优选的实施方式中，A为吡啶基。
在一些优选的实施方式中，A为哒嗪基。
在一些优选的实施方式中，A为吡唑基。
本领域技术人员应该理解，在本申请中，针对A所列举的各种取代基或基团应该按照其广义来理解(即涵盖了所述取代基或基团的一价形式、二价形式、三价形式……)，以满足化合物的价键规则。例如，当R5不存在(R5的个数为0)或R5的个数为1且R5＝H时，A是一价基团；当R5的个数为1且R5不是H时，A是二价基团；当R5的个数为2且都不是H时，A是三价基团。例如，上述针对A所列举的“苯基”，在不同情况下可能表示一价苯基或二价苯基或三价苯基；其它取代基或基团以此类推。
应当理解，任何上述A的实施方式可以与如上文和下文所述的任何R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8的实施方式组合在一起。
在如上所述的式(I)中，R5的个数可以为0、1、2、3、4、5、6、7、8个或更多个。在存在多个R5时，每个R5各自独立地选自H、卤素、-OH、-NO2、-CN、-SF5、-SH、-S-C1-4烷基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-7环烷基、3-10元杂环烷基、C6-12双环烷基、6-12元双环杂烷基、C8-15元三环烷基、8-15元三环杂烷基、C5-8芳基、5-7元杂芳基、C7-11双环芳基、7-11元双环杂芳基、-C1-4烷基-(C3-7环烷基)、-C1-4烷基-(3-10元杂环烷基)、-C1-4烷基-(C6-12双环烷基)、-C1-4烷基-(6-12元双环杂烷基)、-C1-4烷基-(C8-15元三环烷基)、-C1-4烷基-(8-15元三环杂烷基)、-N(R7)(R8)、-N(R7)(C(＝O)R8)、-N(R7)(C(＝O)-OR8)、-N(R7)(C(＝O)-N(R8)(R9))、-C(＝O)-N(R7)(R8)、-C(＝O)-R7、-C(＝O)-OR7、-OC(＝O)R7、-N(R7)(S(＝O)2R8)、-S(＝O)2-N(R7)(R8)、-SR7和-OR7，其中所述-S-C1-4烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-7环烷基、3-10元杂环烷基、C6-12双环烷基、6-12元双环杂烷基，C8-15元三环烷基、8-15元三环杂烷基、C5-8芳基、5-7元杂芳基、C7-11双环芳基、7-11元双环杂芳基、-C1-4烷基-(C3-7环烷基)、-C1-4烷基-(3-10元杂环烷基)、-C1-4烷基-(C6-12双环烷基)、-C1-4烷基-(6-12元双环杂烷基)-C1-4烷基-(C8-15元三环烷基)和-C1-4烷基-(8-15元三环杂烷基)各自任选地被0、1、2、3或4个R5a取代；
R5a独立选自H、卤素、-OH、-NO2、-CN、-SF5、-SH、-S-C1-4烷基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-7环烷基、3-10元杂环烷基、C6-12双环烷基、6-12元双环杂烷基、C8-15元三环烷基、8-15元三环杂烷基、C5-8芳基、5-7元杂芳基、C7-11双环芳基、7-11元双环杂芳基、-C1-4烷基-(C3-7环烷基)、-C1-4烷基-(3-10元杂环烷基)、-C1-4烷基-(C6-12双环烷基)、-C1-4烷基-(6-12元双环杂烷基)、-N(R7)(R8)、-N(R7)(C(＝O)R8)、-N(R7)(C(＝O)-OR8)、-N(R7)(C(＝O)-N(R8)(R9))、-C(＝O)-N(R7)(R8)、-C(＝O)-R7、-C(＝O)-OR7、-OC(＝O)R7、-N(R7)(S(＝O)2R8)、-S(＝O)2-N(R7)(R8)、-SR7和-OR7，其中所述-S-C1-4烷基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-7环烷基、3-10元杂环烷基、C6-12双环烷基、6-12元双环杂烷基、C8-15元三环烷基、8-15元三环杂烷基、C5-8芳基、5-7元杂芳基、C7-11双环芳基、7-11元双环杂芳基、-C1-4烷基-(C3-7环烷基)、-C1-4烷基-(3-10元杂环烷基)、-C1-4烷基-(C6-12双环烷基)和C1-4烷基-(6-12元双环杂烷基)各自任选地被0、1、2、3或4个R5b取代；
R5b独立选自H、卤素、-OH、-CN、-NO2、-SF5、-SH、-S-C1-4烷基、氧代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-7环烷基、3-10元杂环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-C1-4烷基-(C3-7环烷基)、-C1-4烷基-(3-10元杂环烷基)、-N(R7)(R8)、-N(R7)(C(＝O)R8)、-N(R7)(C(＝O)-OR8)、-N(R7)(C(＝O)-N(R8)(R9))、-C(＝O)-N(R7)(R8)、-C(＝O)-R7、-C(＝O)-OR7、-OC(＝O)R7、-N(R7)(S(＝O)2R8)和-S(＝O)2-N(R7)(R8)，其中所述-S-C1-4烷基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-7环烷基、3-10元杂环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-C1-4烷基-(C3-7环烷基)和-C1-4烷基-(3-10元杂环烷基)任选地被0、1、2、3或4个各自独立选自以下群组的取代基所取代：卤素、-OH、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CN、-NO2、-SF5、-SH、-S-C1-4烷基、氧代、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C1-4羟烷基、-S-C1-4烷基、-C(＝O)H、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)-O-C1-4烷基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-N(C1-4烷基)2、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷氧基；且
R7、R8和R9各自在每次出现时独立地选自：H、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C3-7环烷基、3-10元杂环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、(C3-7环烷基)-C1-4烷基-、(3-10元杂环烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-和(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-，其中该群组内的各个选项任选地被0、1、2、3或4个各自独立选自以下群组的取代基所取代：卤素、-OH、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CN、-NO2、-SF5、-SH、-S-C1-4烷基、氧代、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C1-4羟烷基、-S-C1-4烷基、-C(＝O)H、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)-O-C1-4烷基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-N(C1-4烷基)2、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷氧基；
或者R7、R8以及与它们相连的原子共同形成3-14元环；
或者R8、R9以及与它们相连的原子共同形成3-14元环。
在一些实施方式中，每个R5各自独立地选自H、卤素、-OH、-NO2、-CN、-SF5、-SH、-S-C1-4烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-7环烷基、3-10元杂环烷基、-C1-4烷基-(C3-7环烷基)、-C1-4烷基-(3-10元杂环烷基)、C5-7芳基、5-7元杂芳基、C7-11双环芳基、7-11元双环杂芳基、-N(R7)(R8)、-N(R7)(C(＝O)R8)、-C(＝O)-N(R7)(R8)、-C(＝O)-R7、-C(＝O)-OR7、-OC(＝O)R7、-N(R7)(S(＝O)2R8)、-S(＝O)2-N(R7)(R8)、-SR7和-OR7，其中所述-S-C1-4烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-7环烷基、3-10元杂环烷基、-C1-4烷基-(C3-7环烷基)、-C1-4烷基-(3-10元杂环烷基)、C5-7芳基、5-7元杂芳基、C7-11双环芳基和7-11元双环杂芳基各自任选地被1、2、3、4个或更多个各自独立选自以下群组的取代基所取代：卤素、-CN、-OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C3-6环烷基、-N(R7)(R8)、-N(R7)(C(＝O)R8)、-C(＝O)-N(R7)(R8)、-C(＝O)-R7、-C(＝O)-OR7、-OC(＝O)R7、-N(R7)(S(＝O)2R8)、-S(＝O)2-N(R7)(R8)、-SR7和-OR7。
其中，R7和R8各自在每次出现时独立地选自：H、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C3-7环烷基、3-10元杂环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、(C3-7环烷基)-C1-4烷基-、(3-10元杂环烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-和(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-，其中该群组内的各个选项任选地被0、1、2、3或4个各自独立选自以下群组的取代基所取代：卤素、-OH、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CN、-NO2、-SF5、-SH、-S-C1-4烷基、氧代、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C1-4羟烷基、-S-C1-4烷基、-C(＝O)H、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)-O-C1-4烷基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-N(C1-4烷基)2、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷氧基或者R7、R8以及与它们相连的原子共同形成3-14元环。
在一些实施方式中，R5为3-10元杂环烷基，例如R5选自氮杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、二氢呋喃基、二氢噻吩基、四氢噻吩基、四氢呋喃基、四氢三嗪基、四氢吡唑基、四氢噁嗪基、四氢嘧啶基、八氢苯并呋喃基、八氢苯并咪唑基、八氢苯并噻唑基、咪唑烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、噁唑烷基、噻唑烷基、吡唑烷基、硫代吗啉基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、四氢噻嗪基、四氢噻二嗪基、四氢噁唑基、吗啉基、氧杂环丁烷基、四氢二嗪基、噁嗪基、氧杂噻嗪基、奎宁环基、苯并二氢吡喃基、异苯并二氢吡喃基、二氢苯并二噁英基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并噁嗪基、二氢吲哚基、二氢苯并呋喃基、四氢喹啉基、异色满基、二氢-1H-异吲哚基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、氮杂环庚烷基。所述3-10元杂环烷基可以任选地被1、2、3、4个或更多个各自独立选自以下群组的取代基所取代：卤素、-CN、-OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C3-6环烷基、-N(R7)(R8)、-N(R7)(C(＝O)R8)、-C(＝O)-N(R7)(R8)、-C(＝O)-R7、-C(＝O)-OR7、-OC(＝O)R7、-N(R7)(S(＝O)2R8)、-S(＝O)2-N(R7)(R8)、-SR7和-OR7，其中R7和R8如上文所定义。
在一些实施方式中，R5为C1-6烷基，例如R5选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、3-戊基、异戊基、新戊基、(R)-2-甲基丁基、(S)-2-甲基丁基、3-甲基丁基、2,3-二甲基丙基、2,3-二甲基丁基、己基。所述C1-6烷基可以任选地被1、2、3、4个或更多个各自独立选自以下群组的取代基所取代：卤素、-CN、-OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C3-6环烷基、-N(R7)(R8)、-N(R7)(C(＝O)R8)、-C(＝O)-N(R7)(R8)、-C(＝O)-R7、-C(＝O)-OR7、-OC(＝O)R7、-N(R7)(S(＝O)2R8)、-S(＝O)2-N(R7)(R8)、-SR7和-OR7，其中R7和R8如上文所定义。
在一些实施方式中，R5为C3-7环烷基，例如R5选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、环庚基、环己二烯基、环戊烯基、环庚烯基。所述C3-7环烷基可以任选地被1、2、3、4个或更多个各自独立选自以下群组的取代基所取代：卤素、-CN、-OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C3-6环烷基、-N(R7)(R8)、-N(R7)(C(＝O)R8)、-C(＝O)-N(R7)(R8)、-C(＝O)-R7、-C(＝O)-OR7、-OC(＝O)R7、-N(R7)(S(＝O)2R8)、-S(＝O)2-N(R7)(R8)、-SR7和-OR7，其中R7和R8如上文所定义。
在一些优选的实施方式中，R5选自哌嗪基、吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂环丁烷基。所述哌嗪基、吗啉基、吡咯烷基、哌啶基和氮杂环丁烷基可以任选地被0、1或2个各自独立选自以下群组的取代基所取代：甲基、乙基、环戊基、环丙基、-CN、-OH。例如，在一些优选的实施方式中，R5选自3,5-二甲基哌嗪基、吗啉基、3-羟基吡咯烷基、4-甲基哌嗪基、4-乙基哌嗪基、4-羟基哌啶基、1-甲基哌啶基、1-乙基哌啶-4-基、1-甲基氮杂环丁烷-3-基。
在一些优选的实施方式中，R5选自甲基、乙基、丙基、异丙基、环丁基基团。所述甲基、乙基、丙基、异丙基或环丁基基团可以任选地被0、1或2个各自独立选自以下群组的取代基所取代：甲基、乙基、环戊基、环丙基、-CN、-OH、吗啉基、哌啶基，所述取代基又可以任选地被0、1或2个各自独立选自以下群组的取代基所取代：甲基、乙基、环戊基、环丙基、-CN、-OH。例如，在一些优选的实施方式中，R5选自(1-羟基环丙基)乙基、3-羟基环丁基、2-氰基乙基、2-羟乙基、2-氰基-1-环戊基乙基、1-氰基丙烷、2-吗啉代乙基、乙基和(1-甲基哌啶-4-基)甲基。
在一些优选的实施方式中，R5选自卤素，例如F。
在一些优选的实施方式中，R5的个数为1个。
在一些优选的实施方式中，R5的个数为2个。在一些优选的实施方式中，R5的个数为2个，其中1个R5选自哌嗪基、吗啉基、吡咯烷基、哌啶基和氮杂环丁烷基，所述哌嗪基、吗啉基、吡咯烷基、哌啶基和氮杂环丁烷基可以任选地被0、1或2个各自独立选自以下群组的取代基所取代：甲基、乙基、环戊基、环丙基、-CN、-OH；另一个R5选自卤素。在一些优选的实施方式中，R5的个数为2个，其中1个R5选自甲基、乙基、丙基、异丙基、环丁基基团，所述甲基、乙基、丙基、异丙基或环丁基基团可以任选地被0、1或2个各自独立选自以下群组的取代基所取代：甲基、乙基、环戊基、环丙基、-CN、-OH、吗啉基、哌啶基，所述取代基又可以任选地被0、1或2个各自独立选自以下群组的取代基所取代：甲基、乙基、环戊基、环丙基、-CN、-OH；另一个R5选自卤素。
应当理解，任何上述R5的实施方式可以与如上文和下文所述的任何R1、R2、R3、R4、A、R6、R7和R8的实施方式组合在一起。
在一些实施方式中，本申请所述的化合物为选自式(II)、式(III)、式(IV)和式(V)的化合物，或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前药、或其代谢物：
Figure BDA0003203992160000201
Figure BDA0003203992160000211
其中，R4选自H、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基和4-6元杂环烷基；且
R5的个数为0、1、2、3、4、5、6、7或8个，并且每个R5各自独立地选自H、卤素、-OH、-NO2、-CN、-SF5、-SH、-S-C1-4烷基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-7环烷基、3-10元杂环烷基、C6-12双环烷基、6-12元双环杂烷基、C8-15元三环烷基、8-15元三环杂烷基、C5-8芳基、5-7元杂芳基、C7-11双环芳基、7-11元双环杂芳基、-C1-4烷基-(C3-7环烷基)、-C1-4烷基-(3-10元杂环烷基)、-C1-4烷基-(C6-12双环烷基)、-C1-4烷基-(6-12元双环杂烷基)、-C1-4烷基-(C8-15元三环烷基)、-C1-4烷基-(8-15元三环杂烷基)、-N(R7)(R8)、-N(R7)(C(＝O)R8)、-N(R7)(C(＝O)-OR8)、-N(R7)(C(＝O)-N(R8)(R9))、-C(＝O)-N(R7)(R8)、-C(＝O)-R7、-C(＝O)-OR7、-OC(＝O)R7、-N(R7)(S(＝O)2R8)、-S(＝O)2-N(R7)(R8)、-SR7和-OR7，其中所述-S-C1-4烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-7环烷基、3-10元杂环烷基、C6-12双环烷基、6-12元双环杂烷基，C8-15元三环烷基、8-15元三环杂烷基、C5-8芳基、5-7元杂芳基、C7-11双环芳基、7-11元双环杂芳基、-C1-4烷基-(C3-7环烷基)、-C1-4烷基-(3-10元杂环烷基)、-C1-4烷基-(C6-12双环烷基)、-C1-4烷基-(6-12元双环杂烷基)-C1-4烷基-(C8-15元三环烷基)和-C1-4烷基-(8-15元三环杂烷基)各自任选地被0、1、2、3或4个R5a取代；
R5a独立选自H、卤素、-OH、-NO2、-CN、-SF5、-SH、-S-C1-4烷基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-7环烷基、3-10元杂环烷基、C6-12双环烷基、6-12元双环杂烷基、C8-15元三环烷基、8-15元三环杂烷基、C5-8芳基、5-7元杂芳基、C7-11双环芳基、7-11元双环杂芳基、-C1-4烷基-(C3-7环烷基)、-C1-4烷基-(3-10元杂环烷基)、-C1-4烷基-(C6-12双环烷基)、-C1-4烷基-(6-12元双环杂烷基)、-N(R7)(R8)、-N(R7)(C(＝O)R8)、-N(R7)(C(＝O)-OR8)、-N(R7)(C(＝O)-N(R8)(R9))、-C(＝O)-N(R7)(R8)、-C(＝O)-R7、-C(＝O)-OR7、-OC(＝O)R7、-N(R7)(S(＝O)2R8)、-S(＝O)2-N(R7)(R8)、-SR7和-OR7，其中所述-S-C1-4烷基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-7环烷基、3-10元杂环烷基、C6-12双环烷基、6-12元双环杂烷基、C8-15元三环烷基、8-15元三环杂烷基、C5-8芳基、5-7元杂芳基、C7-11双环芳基、7-11元双环杂芳基、-C1-4烷基-(C3-7环烷基)、-C1-4烷基-(3-10元杂环烷基)、-C1-4烷基-(C6-12双环烷基)和C1-4烷基-(6-12元双环杂烷基)各自任选地被0、1、2、3或4个R5b取代；
R5b独立选自H、卤素、-OH、-CN、-NO2、-SF5、-SH、-S-C1-4烷基、氧代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-7环烷基、3-10元杂环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-C1-4烷基-(C3-7环烷基)、-C1-4烷基-(3-10元杂环烷基)、-N(R7)(R8)、-N(R7)(C(＝O)R8)、-N(R7)(C(＝O)-OR8)、-N(R7)(C(＝O)-N(R8)(R9))、-C(＝O)-N(R7)(R8)、-C(＝O)-R7、-C(＝
O)-OR7、-OC(＝O)R7、-N(R7)(S(＝O)2R8)和-S(＝O)2-N(R7)(R8)，其中所述-S-C1-4烷基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-7环烷基、3-10元杂环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-C1-4烷基-(C3-7环烷基)和-C1-4烷基-(3-10元杂环烷基)任选地被0、1、2、3或4个各自独立选自以下群组的取代基所取代：卤素、-OH、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CN、-NO2、-SF5、-SH、-S-C1-4烷基、氧代、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C1-4羟烷基、-S-C1-4烷基、-C(＝O)H、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)-O-C1-4烷基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-N(C1-4烷基)2、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷氧基；且
R6的个数为0、1、2或3个，并且每个R6各自独立地选自H、卤素、-CN、-NO2、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基和4-6元杂环烷基，且
R7、R8和R9各自在每次出现时独立地选自：H、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C3-7环烷基、3-10元杂环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、(C3-7环烷基)-C1-4烷基-、(3-10元杂环烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-和(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-，其中该群组内的各个选项任选地被0、1、2、3或4个各自独立选自以下群组的取代基所取代：卤素、-OH、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CN、-NO2、-SF5、-SH、-S-C1-4烷基、氧代、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C1-4羟烷基、-S-C1-4烷基、-C(＝O)H、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)-O-C1-4烷基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-N(C1-4烷基)2、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷氧基；
或者R7、R8以及与它们相连的原子共同形成3-14元环；
或者R8、R9以及与它们相连的原子共同形成3-14元环。
X1和X2各自独立地选自-CH、N和与R5连接的情况下的C。
在上文中对于式(I)给出的R4、R5和R6的实施方式和优选项同样适用于式(II)、式(III)、式(IV)和式(V)。
在一些实施方式中，在如上所述的式(I)中，R1和R2均为Cl；R3为甲基；R4为H；R6为H；A为苯；R5的个数为1个且选自甲基、氮杂环丁烷基、哌嗪基、吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、乙基、丙基、异丙基、环丁基基团，所述氮杂环丁烷基、哌嗪基、吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、乙基、丙基、异丙基、环丁基基团可以任选地被0、1或2个各自独立选自以下群组的取代基所取代：甲基、乙基、环戊基、环丙基、-CN、-OH、吗啉基、哌啶基，所述取代基又可以任选地被0、1或2个各自独立选自以下群组的取代基所取代：甲基、乙基、环戊基、环丙基、-CN、-OH。
在一些实施方式中，在如上所述的式(I)中，R1和R2均为Cl；R3为甲基；R4为H；R6为H；A为吡啶；R5的个数为1个且选自甲基、氮杂环丁烷基、哌嗪基、吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、乙基、丙基、异丙基、环丁基基团，所述氮杂环丁烷基、哌嗪基、吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、乙基、丙基、异丙基、环丁基基团可以任选地被0、1或2个各自独立选自以下群组的取代基所取代：甲基、乙基、环戊基、环丙基、-CN、-OH、吗啉基、哌啶基，所述取代基又可以任选地被0、1或2个各自独立选自以下群组的取代基所取代：甲基、乙基、环戊基、环丙基、-CN、-OH。
在一些实施方式中，在如上所述的式(I)中，R1和R2均为Cl；R3为甲基；R4为H；R6为H；A为哒嗪；R5的个数为1个且选自甲基、氮杂环丁烷基、哌嗪基、吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、乙基、丙基、异丙基、环丁基基团，所述氮杂环丁烷基、哌嗪基、吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、乙基、丙基、异丙基、环丁基基团可以任选地被0、1或2个各自独立选自以下群组的取代基所取代：甲基、乙基、环戊基、环丙基、-CN、-OH、吗啉基、哌啶基，所述取代基又可以任选地被0、1或2个各自独立选自以下群组的取代基所取代：甲基、乙基、环戊基、环丙基、-CN、-OH。
在一些实施方式中，在如上所述的式(I)中，R1和R2均为Cl；R3为甲基；R4为H；R6为H；A为吡唑；R5的个数为1个且选自甲基、氮杂环丁烷基、哌嗪基、吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、乙基、丙基、异丙基、环丁基基团，所述氮杂环丁烷基、哌嗪基、吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、乙基、丙基、异丙基、环丁基基团可以任选地被0、1或2个各自独立选自以下群组的取代基所取代：甲基、乙基、环戊基、环丙基、-CN、-OH、吗啉基、哌啶基，所述取代基又可以任选地被0、1或2个各自独立选自以下群组的取代基所取代：甲基、乙基、环戊基、环丙基、-CN、-OH。
在一些实施方式中，在如上所述的式(I)中，R1和R2均为Cl；R3为甲基；R4为H；R6为H；A为苯；R5的个数为2个，其中1个R5选自选自甲基、氮杂环丁烷基、哌嗪基、吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、乙基、丙基、异丙基、环丁基基团，所述氮杂环丁烷基、哌嗪基、吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、乙基、丙基、异丙基、环丁基基团可以任选地被0、1或2个各自独立选自以下群组的取代基所取代：甲基、乙基、环戊基、环丙基、-CN、-OH、吗啉基、哌啶基，所述取代基又可以任选地被0、1或2个各自独立选自以下群组的取代基所取代：甲基、乙基、环戊基、环丙基、-CN、-OH；另一个R5选自卤素。
在一些实施方式中，在如上所述的式(I)中，R1和R2均为Cl；R3为甲基；R4为H；R6为H；A为吡啶；R5的个数为2个，其中1个R5选自甲基、氮杂环丁烷基、哌嗪基、吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、乙基、丙基、异丙基、环丁基基团，所述氮杂环丁烷基、哌嗪基、吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、乙基、丙基、异丙基、环丁基基团可以任选地被0、1或2个各自独立选自以下群组的取代基所取代：甲基、乙基、环戊基、环丙基、-CN、-OH、吗啉基、哌啶基，所述取代基又可以任选地被0、1或2个各自独立选自以下群组的取代基所取代：甲基、乙基、环戊基、环丙基、-CN、-OH；另一个R5选自卤素。
在一些实施方式中，在如上所述的式(I)中，R1和R2均为Cl；R3为甲基；R4为H；R6为H；A为哒嗪；R5的个数为2个，其中1个R5选自甲基、氮杂环丁烷基、哌嗪基、吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、乙基、丙基、异丙基、环丁基基团，所述氮杂环丁烷基、哌嗪基、吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、乙基、丙基、异丙基、环丁基基团可以任选地被0、1或2个各自独立选自以下群组的取代基所取代：甲基、乙基、环戊基、环丙基、-CN、-OH、吗啉基、哌啶基，所述取代基又可以任选地被0、1或2个各自独立选自以下群组的取代基所取代：甲基、乙基、环戊基、环丙基、-CN、-OH；另一个R5选自卤素。
在一些实施方式中，在如上所述的式(I)中，R1和R2均为Cl；R3为甲基；R4为H；R6为H；A为吡唑；R5的个数为2个，其中1个R5选自甲基、氮杂环丁烷基、哌嗪基、吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、乙基、丙基、异丙基、环丁基基团，所述氮杂环丁烷基、哌嗪基、吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、乙基、丙基、异丙基、环丁基基团可以任选地被0、1或2个各自独立选自以下群组的取代基所取代：甲基、乙基、环戊基、环丙基、-CN、-OH、吗啉基、哌啶基，所述取代基又可以任选地被0、1或2个各自独立选自以下群组的取代基所取代：甲基、乙基、环戊基、环丙基、-CN、-OH；另一个R5选自卤素。
在一些实施方式中，本申请的化合物选自：
5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-N-(4-((3S，5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吲唑-3-甲酰胺，
5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-N-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺，
5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-N-(4-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)苯基)-1H-吲唑-3-甲酰胺，
5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-N-(6-吗啉吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺，
N-(1-(1-氰基丙烷-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-甲酰胺，
5-((R)-1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-N-(4-((3S，5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吲唑-3-甲酰胺，
(R)-5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-N-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺，
5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-N-(6-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺，
5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吲唑-3-甲酰胺，
5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-N-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吲唑-3-甲酰胺，
N-(1-(2-氰基乙基)-1H-吡唑-4-基)-5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-甲酰胺，
5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-N-(1-(3-羟基环丁基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺，
5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-N-(4-(4-羟基哌啶-1-基)苯基)-1H-吲唑-3-甲酰胺，
5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-N-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺，
5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-N-(1-(2-(1-羟基环丙基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺，
5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-N-(5-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺，
5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-N-(4-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-3-氟苯基)-1H-吲唑-3-甲酰胺，
5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-N-(4-(1-乙基哌啶-4-基)苯基)-1H-吲唑-3-甲酰胺，
5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-N-(1-(2-吗啉代乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺，
5-(1-(3，5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-N-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺，
5-(1-(3，5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-N-(1-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺，
5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-N-(1-(((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺，
5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-N-(1-(2-氧-2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺，
5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-N-(1-(2-(二甲氨基)-2-氧乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺，
5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-N-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺，
5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-N-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺，
N-(1-环丁基-1H-吡唑-4-基)-5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-甲酰胺，
5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-N-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺，
5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-N-(1-(3-羟丙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺，
5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-N-(4-(吗啉甲基)苯基)-1H-吲唑-3-甲酰胺，
(R)-5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-N-(1-(1-乙基氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺，
5-((R)-1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-N-(1-((S)-2-羟丙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺，
5-((R)-1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-N-(1-((R)-2-羟丙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺，
(R)-5-(1-(3，5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-N-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺，
(R)-5-(1-(3，5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-N-(1-(3-羟基环丁基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺，
(R)-5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-N-(1-(2-(二甲氨基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺，
(R)-5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-N-(1-(2-吗啉乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺，
(R)-5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-N-(1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺，
(R)-5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-N-(1-((1-乙基氮杂环丁烷-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺，
(R)-5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-N-(1-((1-乙基哌啶-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺，
5-((R)-1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-N-(1-((1-甲基吡咯烷-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺，
5-((R)-1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-N-(1-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺，
5-((R)-1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-N-(1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺，
5-((R)-1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-N-(1-((1-甲基哌啶-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺，
5-((R)-1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-N-(1-((1-甲基哌啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺，
5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)丙氧基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺，
(R)-5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-N-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺，
(R)-5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-N-(1-(4-羟基环己基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺，
(R)-5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-N-(1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺，
(R)-5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-N-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺，和
(R)-5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-N-(1-((1-甲基氮杂环丁烯-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺。
本申请的化合物可以由本领域技术人员根据化合物具体结构由常规的有机合成方法合成得到。
合成路线(I)
Figure BDA0003203992160000301
例如，式(I)化合物可以通过上述合成路线(I)所示的方法来制备。中间体Int-2中的G选自卤素、羟基、甲磺酰基(OMs)、对甲苯磺酰基(OTs)等。PG为氨基保护基，例如四氢吡喃(THP)、苄基(Bn)、对甲氧基苄基(PMB)等。当G为卤素、OMs、或者OTs，中间体Int-1和Int-2在碱性条件下的SN2偶联反应可以生成中间体Int-3。当G为OH，中间体Int-3可以通过Int-1和Int-2之间的Mitsunobu反应来获得。在氧化试剂(例如但不限于KMnO4)的作用下，Int-3中的醛基被转化为羧酸而生成中间体Int-4。在典型的成酰胺反应条件下(例如但不限于在DIPEA/HATU的存在下)，Int-4与Int-5反应可以生成酰胺Int-6。在合适的脱保护条件下，Int-6可以转化为目标化合物式(I)。另外，本领域技术人员可以参照本申请具体实施例的具体化合物的合成路线，对反应原料和反应条件进行适当调整而得到其它化合物的合成方法。
本申请的化合物可以抑制FGFR的活性。例如，本申请的化合物可以用于选择性抑制细胞中或需要对FGFR进行抑制的个体或患者中的FGFR1和/或FGFR2和/或FGFR3和/或FGFR4和/或它们的突变体(例如门控突变体，例如FGFR1 V561M突变体、FGFR2 V564F突变体、FGFR3 V555M突变体、FGFR3 K650E突变体等)的活性，这是通过向该细胞、个体或患者施用抑制量的本申请的化合物实现的。
在一些实施方式中，本申请的化合物对FGFR1、FGFR2、FGFR3以及它们的门控突变体(例如FGFR的FGFR1 V561M突变体、FGFR2 V564F突变体和FGFR3 V555M突变体)均具有优异的抑制活性。
本文所述的“门控(gatekeeper)突变”具有本领域通常已知的含义，其是防止药物结合的、能够导致发生耐药性的突变。FGFR的门控突变包括但不限于：FGFR1 V561M、FGFR2V564F、FGFR2 V564I、FGFR2 N550K、FGFR2 V565I、FGFR3 V555M、FGFR4 V550L、FGFR4V550M、FGFR4 V555M、FGFR4 V555L，等。
在第二个方面，本申请提供了一种药物组合物，其含有如上文所述的本申请的化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前药、或其代谢物，以及一种或多种药学上可接受的载体、佐剂或赋形剂。
本申请的药物组合物可以按制药领域中熟知的方式制备，并且可以通过多种途径施用，这取决于期望局部治疗还是全身性治疗并且取决于有待治疗的部位。给药可以是局部的(包括眼科的和至粘膜，包括鼻内、阴道和直肠递送)、肺部的(例如，通过吸入或吹入粉末或气溶胶，包括通过喷雾器；气管内、鼻内、表皮和经皮肤)、眼部的、经口的或肠胃外的。用于眼部递送的方法可以包括局部给药(滴眼剂)，结膜下、眼周或玻璃体内注射或者通过用手术方法放置在结膜囊中的气囊式导管或眼科插入件引入。肠胃外给药包括静脉内、动脉内、皮下、腹膜内或肌内注射或输注；或颅内(例如，鞘内或脑室内)给药。肠胃外给药可以处于单次推注剂量的形式，或者可以例如通过连续灌注泵。用于局部给药的医药组合物和配制物可以包括透皮贴剂、软膏剂、洗剂、乳膏剂、凝胶剂、滴剂、栓剂、喷雾剂、液体以及粉剂。
如果使用固体载剂，则该制剂可以成片，以粉末或颗粒形式置于硬质凝胶胶囊中，或以糖锭或锭剂形式。固体载剂可以包括常规的赋形剂，诸如粘合剂、填料、成片润滑剂、崩解剂、润湿剂等等。如果需要可以通过常规技术膜包衣该片剂。如果使用液体载剂，则该制剂可以是糖浆、乳液、膏剂、软凝胶胶囊、用于注射的无菌载体、水性或非水性液体悬浮液形式的，或者可以是在使用前用水或其他适当载体复原的干品。液体制剂可以包含常规添加剂，诸如悬浮剂、乳化剂、润湿剂、非水性载体(包括可食用油)、防腐剂以及香味剂和/或着色剂。为了胃肠外施予，通常载体至少大部分包括无菌水，但也可以使用盐水溶液、葡萄糖溶液等。也可以使用可注射悬浮液，在这种情况下，可以使用常规悬浮剂。常规防腐剂、缓冲试剂等也可以添加到胃肠外剂型中。药物组合物通过对包含适量的活性成分(即本申请的化合物)的所需制剂合适的常规技术制备。
适于非肠道注射的组合物可以包括生理学上可接受无菌水性或非水性溶液、分散液、悬浮液或乳液和用于无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末。合适的水性和非水性载体、稀释剂、溶剂的实例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、丙三醇等)、其合适的混合物、植物油(例如，橄榄油)和可注射有机酯(例如，油酸乙酯)。
这些组合物还可以包含各种赋形剂，例如，防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。可以通过各种抗菌剂和抗真菌剂(例如，对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等)来确保对微生物的作用的抑制。还可以包括等渗剂，例如，糖、氯化钠等。可以通过使用延迟吸收试剂(例如，单硬脂酸铝和凝胶)来延长可注射药学剂型的吸收。
用于口服的固体剂型包括胶囊、药片、药丸、粉末和颗粒。在这种固体剂型中，将活性化合物与至少一种惰性赋型剂(或载体)(例如，柠檬酸钠或磷酸二钙)混合，其中还可以包括：(a)填料或混合剂(例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸)；(b)粘结剂(例如，羧基甲基纤维素、褐藻酸酯、凝胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯树胶)；(c)保湿剂(例如，丙三醇)；(d)崩解剂(例如，琼脂-琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、褐藻酸、某些合成的硅酸酯、碳酸钠)；(e)溶液阻滞剂(例如，石蜡)；(f)吸收促进剂(例如，季铵化合物)；(I)润湿剂(例如，十六烷醇和单硬脂酸丙三醇酯)；(h)吸附剂(例如，高岭土和斑脱土)和(i)润滑剂(例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠)或其混合物混合。
类似类型的固体组合物还可以在使用例如乳糖以及高分子量聚乙二醇等作为赋型剂的软填充和硬填充凝胶胶囊中作为填料。
固体剂型(例如，药片、糖衣丸、胶囊、药丸和颗粒)可以采用涂层和外壳(例如，肠道涂层和本领域已知的其它)来制备。它们可以包含遮光剂，它们还可以是以延迟方式在肠道的某一部分中释放活性化合物或各种活性化合物的组合物。可用的包埋组合物的实例是聚合物质和蜡。活性组分还可以以微胶囊化形式，如果适当的话，可以具有一种或更多种上述赋型剂。
用于口服的液体剂型包括药学上可接受乳液、溶液、分散液、糖浆和酏剂。除了活性化合物以外，液体剂型可以包含本领域中通常所用的惰性稀释剂(例如，水或其它溶剂)、增溶剂和乳化剂(例如，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3丁二醇、二甲基甲酰铵)、油(具体为，棉花子油、落花生油、玉米油、橄榄油、蓖麻油、芝麻油)、丙三醇、四氢呋喃醇、聚乙二醇和山梨聚糖的脂肪酸酯或这些物质的混合物等。
除了这些惰性稀释剂，组合物还可以包括，例如，润湿剂、乳化和悬浮剂、香化剂、调味剂和加香剂。
除了活性化合物，悬浮液可以包含悬浮剂，例如乙氧基化异十八烷醇、聚氧化乙烯山梨醇、山梨聚糖酯、微晶纤维、偏氢氧化铝、斑脱土、琼脂-琼脂和黄芪胶或这些物质的混合物等。
本申请的化合物的局部给药用剂型包括膏剂、粉末、喷雾和吸入剂。该活性组分在无菌条件下与生理学上可接受载体和任何所需要的防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。眼用配方、眼药膏、粉末和溶液也包括在本申请的范围内。
本申请的化合物在药物组合物和剂型中的量可以由本领域技术人员根据需要适当地确定，例如本申请的化合物可以治疗有效量存在于药物组合物或剂型中。
在第三个方面，本申请提供了本申请的化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前药、或其代谢物，或如上文所述的药物组合物在制备用于治疗与FGFR相关的疾病或病症的药物中的用途。
本申请也提供了治疗与FGFR相关的疾病或病症的方法，所述方法包括向有此需要的患者施用治疗有效量的本申请的化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前药、或其代谢物，或如上文所述的药物组合物。其中，所述患者优选是哺乳动物，更优选是人类患者。其中给药途径可以是口服、外用(包括但不限于外敷、喷涂等)、胃肠外(包括皮下、肌肉、皮层和静脉)施予、支气管施予或鼻施予等。
在一些实施方案中，所述与FGFR相关的疾病或病症是癌症。本申请的化合物可例如用于抑制癌细胞的增殖、转移等。
示例性癌症包括膀胱癌、乳腺癌、子宫颈癌、结肠直肠癌、小肠癌、结肠癌、直肠癌、肛门癌、子宫内膜癌、头颈癌(例如，喉、喉咽、鼻咽、口咽、唇部和口腔的癌症)、肾癌、肝癌(例如，肝细胞癌、胆管细胞癌)、肺癌(例如，腺癌、小细胞肺癌和非小细胞肺癌、小细胞癌和非小细胞癌、支气管癌、支气管腺瘤、胸膜肺母细胞瘤)、卵巢癌、前列腺癌、睾丸癌、子宫癌、食管癌、胆囊癌、胰腺癌(例如外分泌胰腺癌)、甲状腺癌、副甲状腺癌、皮肤癌(例如，鳞状细胞癌、卡波西肉瘤、梅克尔(Merkel)细胞皮肤癌)以及脑癌(例如，星状细胞瘤、神经管胚细胞瘤、室管膜瘤、神经外胚层肿瘤、松果体肿瘤)。
另外的示例性癌症包括造血系统恶性肿瘤，如白血病或淋巴瘤、多发性骨髓瘤、慢性淋巴细胞性淋巴瘤、成人T细胞白血病、B细胞淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、急性骨髓性白血病、霍奇金或非霍奇金淋巴瘤、骨髓增生性肿瘤(例如，真性红细胞增多症、原发性血小板增多症和原发性骨髓纤维化)、瓦登斯特隆巨球蛋白血症、毛细胞淋巴瘤、慢性骨髓性淋巴瘤、急性淋巴母细胞性淋巴瘤、AIDS相关的淋巴瘤以及柏基特淋巴瘤。
另外的示例性癌症包括眼睛肿瘤、神经胶母细胞瘤、黑色素瘤、横纹肌肉瘤、淋巴肉瘤以及骨肉瘤。
在一些优选的实施方式中，所述与FGFR相关的疾病或病症选自肝细胞癌、乳腺癌、膀胱癌、结肠直肠癌、黑色素瘤、间皮瘤、肺癌、前列腺癌、膜腺癌、睾丸癌、甲状腺癌、鳞状细胞癌、神经胶母细胞瘤、成神经细胞瘤、子宫癌以及横纹肌肉瘤。
在另一些实施方式中，所述与FGFR相关的疾病或病症选自骨骼障碍和软骨细胞障碍，此类骨骼障碍和软骨细胞障碍包括但不限于软骨发育不全、软骨生成减退、侏儒症、致死性软骨发育不全(TD)(临床形式TD I和TD II)、阿佩尔(Apert)综合症、克鲁宗(Crouzon)综合症、杰克逊-威斯(Jackson-Weiss)综合症、比尔-史蒂文森皮肤旋纹综合症(Beare-Stevenson cutis gyrate syndrome)、斐弗(Pfeiffer)综合症以及颅缝线封闭过早综合症。
在另一些实施方式中，所述与FGFR相关的疾病或病症为低磷血症障碍，所述低磷血症障碍包括例如X连锁低磷酸盐血性佝偻病(X-Iinked hypophosphatemic rickets)、常染色体隐性低磷酸盐血性何偻病(autosomal recessive hypophosphatemic rickets)、常染色体显性低磷酸盐血性佝偻病(autosomaI dominant hypophosphatemic rickets)以及肿瘤诱发的骨软化症(tumor-induced osteromaIacia)。
在另一些实施方式中，所述与FGFR相关的疾病或病症选自纤维化疾病。示例性纤维化疾病包括肝硬化、肾小球肾炎、肺纤维化、系统性纤维化、类风湿性关节炎以及伤口愈合。
在一些实施方式中，所述与FGFR相关的疾病或病症是因FGFR中的门控突变而对不靶向门控突变的FGFR抑制剂有抗性的疾病和病症。
下面结合具体实施例对本申请做进一步的说明和描述。
实施例
以下在本文中阐述的实施例仅仅为了说明目的，用以举例说明本发明的各个方面以及实施方式，并不意欲以任何方式限制本发明所要求保护的范围。
除非另有声明，所有反应物均从商业途径获得。合成实验和产物分析检测中所用仪器设备等均为有机合成中通常使用的常规仪器和设备。
实施例1：5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-N-(4-((3S，5R)-3,5-二甲基哌嗪- 1-基)苯基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(1)的合成
Figure BDA0003203992160000361
化合物1的合成路线：
Figure BDA0003203992160000362
合成方法：
合成中间体1-1:1H-吲哚-5-乙酸酯
将5-羟基吲哚(240.0mg,1.80mmol)溶于20ml吡啶中，滴加乙酸酐(202.4mg,1.98mmol)，室温搅拌16小时。向反应液中加水，用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品中间体1-1 276.6mg，收率87.4％。
合成中间体1-2:3-甲酰基-1H-吲唑-5-乙酸酯
将亚硝酸钠(157.5mg,2.28mmol)溶于10ml水中，加入10ml DMF，0度滴加3M HCl(0.7ml,2.05mmol)，搅拌10分钟，向反应液中加入1H-吲哚-5-乙酸酯(50.0mg,0.29mmol)的DMF(10ml)溶液，室温反应3小时。向反应液中加水，用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱纯化，得中间体1-2 37.6mg，收率63.5％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.25(s,1H),8.01(s,1H),7.49(d,J＝9.0Hz,1H),7.21(d,J＝9.0Hz,1H),2.36(s,3H).
合成中间体1-3:3-甲酰基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-乙酸酯
将1-2(190.0mg,0.93mmol)溶于20ml DCM中，加入对甲苯磺酸(177.0mg,0.93mmol)，搅拌2分钟，向反应液中加入3,4-二氢-2H-吡喃(117.4mg,1.40mmol)的DCM(3ml)溶液，室温反应1小时。向反应液中加水，用DCM萃取2次，合并有机相，分别用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱纯化，得中间体1-3 160.2mg，收率59.6％。
合成中间体1-4:5-羟基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-甲醛
将1-3(160.2mg,0.56mmol)溶于20ml甲醇中，向溶液中加入碳酸钾(115.1mg,0.83mmol)，室温反应30分钟。将反应液过滤，滤液浓缩得粗品中间体1-4 130.5mg，收率95.1％。
合成中间体1-5:5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-甲醛
将1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙烷-1-醇(93.6mg,0.49mmol)和三乙胺(148.6mg,1.47mmol)溶于20ml DCM中，0度向反应液中滴加入甲磺酰氯(57.3mg,0.50mmol)，室温反应1小时。向反应液中加水淬灭，用二氯甲烷萃取2次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。将1-4(100.0mg,0.41mmol)和浓缩物溶于20ml DMF中，加入碳酸铯(264.6mg,0.82mmol)，60度反应16小时。向反应液中加水，用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱纯化，得中间体1-5 64.3mg，收率37.5％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.16(s,1H),8.42(s,2H),7.59–7.53(m,2H),7.18–7.15(m,1H),6.11(q,J＝6.7Hz,1H),5.77–5.72(m,1H),4.01–3.94(m,1H),3.77–3.70(m,1H),2.54–2.46(m,1H),2.22–2.06(m,2H),1.81(d,J＝6.7Hz,3H),1.76–1.68(m,3H).
合成中间体1-6:5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-羧酸
将1-5(24.0mg,0.06mmol)溶于12ml乙腈和4ml水中，加入高锰酸钾(18.1mg,0.12mmol)，室温反应16小时。反应液用硅藻土过滤，滤液用3M盐酸调pH至3,用二氯甲烷萃取2次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱纯化，得中间体1-616.3mg，收率64.2％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.46(s,2H),7.60–7.57(m,1H),7.50(s,1H),7.16(d,J＝9.1Hz,1H),6.11(q,J＝6.7Hz,1H),5.77–5.72(m,1H),4.01–3.98(m,1H),3.74–3.71(m,1H),2.54–2.46(m,1H),2.07–2.04(m,2H),1.82(d,J＝6.7Hz,3H),1.76–1.66(m,3H).
合成化合物1:5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-N-(4-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吲唑-3-甲酰胺
将1-6(20.0mg,0.05mmol)和4-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯胺(11.3mg,0.06mmol)溶于10ml DMF中，向溶液中加入HATU(20.9mg,0.06mmol)和DIPEA(17.8mg,0.12mmol)，室温反应3小时。向反应液中加水，用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。将浓缩物溶于6ml甲醇中，加入3ml浓盐酸，50度反应1小时，浓缩，溶于5ml甲醇，加0.5ml氨水，浓缩，制备板纯化，得到最终产物11.2mg,收率50.8％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.65(s,1H),10.04(s,1H),8.60(s,2H),7.73–7.70(m,2H),7.56(d,J＝9.0Hz，1H),7.50(s,1H),7.17–7.14(m,1H),7.00(d,J＝8.8Hz，2H),6.07(q,J＝6.6Hz,1H),3.78(d,J＝12.7Hz,2H)，3.31(s,2H)，2.67–2.58(m,2H),1.75(d,J＝6.6Hz，3H),1.27–1.23(m,6H).
实施例2：5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-N-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4- 基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(2)的合成
Figure BDA0003203992160000391
合成方法：
化合物2的合成路线：
Figure BDA0003203992160000392
合成中间体2-1：1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-4-硝基-1H-吡唑将4-硝基-1H-吡唑(200mg,1.77mmol)溶于25ml乙腈中，向反应液中加入碳酸钾(733mg,5.31mmol)，(2-溴乙氧基)-叔丁基二甲基硅烷(508mg,2.12mmol)，加入完毕后加热至80度反应。反应完成后，向体系中加入50ml的水，加EA萃取，分液，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩柱层析得到470mg中间体2-1，收率97.9％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.20(s，1H)，8.07(s,1H),4.24(t,J＝4.9Hz,2H),3.95(t,J＝4.9Hz,2H),0.83(s,9H),-0.04(s,6H).
合成中间体2-2：1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-1H-吡唑-4-胺将中间体2-1(450mg,1.66mmol)溶于10ml甲醇中，向体系中加入10％Pd/C(45mg),体系用氢气置换三次，然后室温下反应。反应完成后将体系过滤，浓缩得到390mg中间体2-2，收率97.4％。
合成化合物2：5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-N-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺将中间体1-6(30.0mg,0.069mmol)溶于入4ml DMF中，向体系中加入HATU(28.8mg,0.076mmol),DIPEA(17.8mg,0.138mmol),室温下搅拌一小时，然后向体系中加入中间体2-2(16.7mg,0.069mmol),加入完成后室温下反应。反应完成后向体系中加水淬灭，用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到的残留物用4ml甲醇溶解，然后加入2ml的浓盐酸，加热至50度反应，反应完成后，减压下蒸去反应液，残留物用2ml甲醇溶解，加0.5ml氨水中和，中和完成后浓缩柱层析纯化，得14.0mg化合物2，收率44.1％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.62(s,1H),10.42(s,1H),8.60(s,2H),8.06(s,1H),7.66(s,1H),7.55(d,J＝5.2Hz,1H),7.54(s,1H),7.15(dd,J＝2.3,9.1Hz,1H),6.09(q,J＝6.6Hz,1H),4.12(t,J＝5.6Hz,2H),3.95(t,J＝5.6Hz,2H),1.76(d,J＝6.6Hz,3H).
实施例3：5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-N-(4-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基) 苯基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(3)的合成
Figure BDA0003203992160000411
化合物3的合成路线：
Figure BDA0003203992160000412
合成方法：
合成化合物3:5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-N-(4-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)苯基)-1H-吲唑-3-甲酰胺
将1-6(25.0mg,0.06mmol)和(R)-4-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-1-基)苯胺(25.2mg,0.09mmol)溶于10ml DMF中，向溶液中加入HATU(32.7mg,0.09mmol)和DIPEA(22.2mg,0.17mmol)，室温反应3小时。向反应液中加水，用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。将浓缩物溶于6ml甲醇中，加入3ml浓盐酸，50度反应1小时，浓缩，溶于5ml甲醇，加0.5ml氨水，浓缩，制备板纯化，得到最终产物11.5mg,收率63.8％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.57(s,1H),9.83(s,1H),8.60(s,2H),7.62–7.50(m,4H),7.15–7.13(m,1H),6.51–6.49(m,2H),6.07(q,J＝6.6Hz,1H),4.41(s,1H),3.43–3.23(m,3H),3.08–3.05(m,1H),2.09–1.95(m,1H),1.92–1.86(m,1H),1.75(d,J＝6.6Hz,3H).
实施例4：5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-N-(6-吗啉吡啶-3-基)-1H-吲唑- 3-甲酰胺(4)的合成
Figure BDA0003203992160000421
化合物4的合成路线：
Figure BDA0003203992160000422
合成方法：
合成化合物4:5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-N-(6-吗啉吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺
将5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-羧酸(20.0mg,0.05mmol)和6-吗啉吡啶-3-胺(10.8mg,0.06mmol)溶于5ml DMF中，向溶液中加入HATU(20.9mg,0.06mmol)和DIPEA(17.8mg，0.14mmol)，室温反应3小时。向反应液中加水，用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，所得固体溶于4ml甲醇中，加入2ml浓盐酸，50度反应1小时，浓缩，溶于5ml甲醇，加0.5ml氨水，浓缩，制备板纯化，得到产物6.4mg,两步总收率19.6％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.68(s,1H),10.18(s,1H),8.60(s，2H)，8.56(d,J＝4.0Hz,1H),8.01(dd,J＝4.0Hz,J＝8.0Hz,1H),7.58(d,J＝8.0Hz,1H)，7.50(d,J＝4.0Hz,1H)，7.16(dd,J＝4.0Hz,J＝8.0Hz，1H)，6.90(d,J＝12.0Hz,1H),6.07(q,J＝6.6Hz，1H),3.73-3.71(m,4H),3.42-3.39(m,4H),1.75(d,J＝8.0Hz,3H).
实施例5：N-(1-(1-氰基丙烷-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基) 乙氧基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(5)的合成
Figure BDA0003203992160000431
化合物5的合成路线：
Figure BDA0003203992160000432
合成方法：
合成中间体5-1：3-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)丁腈
将4-硝基-1H-吡唑(25mg,0.22mmol)和3-溴丁腈(42.5mg,0.29mmol)溶于5ml乙腈中，向溶液中加入碳酸钾(92.1mg,0.66mmol),80度反应3小时。向反应液中加水，用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到的残留物中加入3ml甲醇，加入2.5mg钯碳，置换氢气，40度反应1小时，反应完毕，过滤，浓缩，硅胶板纯化得20mg中间体5-1，收率60.24％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.27(s，1H)，8.15(s，1H),4.66-4.71(m,1H),2.99-3.01(m,2H),1.75(d,J＝8Hz,3H).
合成化合物5：N-(1-(1-氰基丙烷-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-甲酰胺
将中间体5-1(20mg,0.13mmol)和中间体1-6(52.8mg,0.12mmol),溶于DMF(3ml)中，加入HATU(50.6mg,0.13mmol)和DIPEA(31.2mg,0.24mmol),室温反应3小时，向反应液中加水，用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到的残留物溶于2ml甲醇和1ml浓盐酸中，50度反应2小时，浓缩，溶于3ml甲醇，加0.5ml氨水，浓缩，制备板纯化，得到最终产物9mg,收率15.5％。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ8.46(s,2H),8.08(s,1H),7.70(s,1H),7.58(d,J＝4Hz,1H),7.48(d,J＝8Hz，1H),7.16(d,J＝8Hz，1H),6.14-6.19(m,1H),3.64(m,1H),2.96-3.02(m,1H),2.82-2.87(m,1H),1.82(d,J＝4Hz,3H),1.55(d,J＝8Hz,3H).LC-MS:C22H20Cl2N7O2[M+H]+m/z计算值为484.1,检测值为484.1.
实施例6：5-((R)-1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-N-(4-((3S，5R)-3,5-二甲基 哌嗪-1-基)苯基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(6)的合成
Figure BDA0003203992160000441
化合物6的合成路线：
Figure BDA0003203992160000451
合成方法：
合成中间体6-1:5-((R)-1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-甲醛
将(S)-1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙-1-醇(200.0mg,1.05mmol)和三乙胺(317.6mg,3.14mmol)溶于20ml DCM中，0度向反应液中滴加入甲磺酰氯(131.9mg,1.15mmol)，室温反应1小时。向反应液中加水淬灭，用二氯甲烷萃取2次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。将1-4(270.0mg,1.09mmol)和浓缩物溶于20ml DMF中，加入碳酸铯(684.2mg,2.10mmol)，60度反应16小时。向反应液中加水，用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱纯化，得289.3mg中间体6-1，收率65.5％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.16(s,1H),8.42(s,2H),7.59–7.53(m,2H),7.18–7.15(m,1H),6.11(q,J＝6.7Hz,1H),5.77–5.72(m,1H),4.01–3.94(m,1H),3.77–3.70(m,1H),2.54–2.46(m,1H),2.22–2.06(m,2H),1.81(d,J＝6.7Hz,3H),1.76–1.68(m,3H).
合成中间体6-2:5-((R)-1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-羧酸
将6-1(289.3mg,0.69mmol)溶于12ml乙腈和4ml水中，加入高锰酸钾(218.1mg,1.38mmol)，室温反应16小时。反应液用硅藻土过滤，滤液用3M盐酸调pH至3,用二氯甲烷萃取2次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱纯化，得246.5mg中间体6-2，收率81.8％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.46(s，2H)，7.60–7.57(m,1H),7.50(s，1H),7.16(d,J＝9.1Hz,1H),6.11(q,J＝6.7Hz,1H),5.77–5.72(m,1H),4.01–3.98(m,1H),3.74–3.71(m,1H),2.54–2.46(m,1H),2.07–2.04(m,2H),1.82(d,J＝6.7Hz,3H),1.76–1.66(m,3H).
合成化合物6:5-((R)-1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-N-(4-((3S，5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吲唑-3-甲酰胺
将6-2(40.0mg,0.09mmol)和4-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯胺(22.5mg,0.12mmol)溶于10ml DMF中，向溶液中加入HATU(41.8mg,0.12mmol)和DIPEA(35.6mg,0.26mmol)，室温反应3小时。向反应液中加水，用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。将浓缩物溶于6ml甲醇中，加入3ml浓盐酸，50度反应1小时，浓缩，溶于5ml甲醇，加0.5ml氨水，浓缩，制备板纯化，得到最终产物37.2mg,收率76.3％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.66(s,1H),10.00(s,1H),8.59(s,2H),7.70(d,J＝8.6Hz,2H),7.56(d,J＝9.0Hz,1H),7.50(s,1H),7.16–7.13(m,1H),6.98(d,J＝8.7Hz,2H),6.07(q,J＝6.6Hz,1H),3.73(d,J＝12.7Hz,2H),3.26–3.17(m,2H),2.57–2.54(m,2H),1.75(d,J＝6.6Hz,3H),1.26–1.23(m,6H).
实施例7：(R)-5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-N-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑- 4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(7)的合成
Figure BDA0003203992160000461
化合物7的合成路线：
Figure BDA0003203992160000471
合成方法：
合成化合物7:(R)-5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-N-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺
将6-2(40.0mg,0.09mmol)和1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-1H-吡唑-4-胺(24.4mg,0.10mmol)溶于10ml DMF中，向溶液中加入HATU(41.8mg，0.12mmol)和DIPEA(35.6mg,0.26mmol)，室温反应3小时。向反应液中加水，用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。将浓缩物溶于6ml甲醇中，加入3ml浓盐酸，50度反应1小时，浓缩，溶于5ml甲醇，加0.5ml氨水，浓缩，制备板纯化，得到最终产物17.6mg,收率42.4％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.60(s,1H),10.39(s,1H),8.60(s,2H),8.05(s,1H),7.66(s,1H),7.56–7.53(s,2H),7.16–7.13(m,1H),6.08(q,J＝6.6Hz,1H),4.88(t,J＝5.3Hz,1H),4.12(t,J＝5.7Hz,2H),3.72(q,J＝5.6Hz，2H),1.76(d,J＝6.6Hz,3H).
实施例8：5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-N-(6-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪- 1-基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(8)的合成
Figure BDA0003203992160000472
化合物8的合成路线：
Figure BDA0003203992160000481
合成方法：
合成中间体8-1：6-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-胺
将2-氟-5-硝基吡啶(20mg,0.14mmol)和(2S,6R)-2,6-二甲基哌嗪(24.1mg,0.21mmol)溶于3ml DMSO中，向溶液中加入碳酸钾(39.1mg,0.28mmol),40度反应3小时。向反应液中加水，用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，加入3ml甲醇，加入2.5mg10％钯碳，氢气置换3次，40度反应1小时，反应完毕，过滤，浓缩，硅胶板纯化得20mg中间体8-1，收率68.9％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.78(s,1H),6.99(d,J＝8Hz,1H),6.57(d,J＝8Hz,1H),3.93-4.01(m,2H),3.08-3.18(m,2H),2.51-2.62(m,2H),1.29-1.35(m,6H).
合成化合物8：5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-N-(6-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺
将中间体8-1(20mg,0.10mmol)和中间体1-6(38.5mg,0.09mmol),溶于DMF(3ml)中，加入HATU(33.5mg,0.09mmol)和DIPEA(22.74mg,0.18mmol),室温反应3小时，向反应液中加水，用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱纯化，得到的产物溶于2ml甲醇和1ml浓盐酸中，50度反应2小时，浓缩，溶于3ml甲醇，加0.5ml氨水，浓缩，制备板纯化，得到最终产物8mg,收率15.3％。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ8.45(s,3H),7.93(d,J＝8Hz,1H),7.56(s,1H)，7.48(d,J＝12Hz,1H),7.17(d,J＝8Hz,1H)，6.88(d,J＝8Hz,1H),6.12-6.17(m,1H),4.16(d,J＝12Hz,2H),2.95-3.01(m,2H),2.42-2.48(m,2H),1.81(d,J＝4Hz，3H),1.20(d,J＝4Hz,6H).
实施例9：5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)- 1H-吲唑-3-甲酰胺(9)的合成
Figure BDA0003203992160000491
化合物9的合成路线：
Figure BDA0003203992160000492
合成方法：
合成中间体9-1：4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺
将4-硝基氟苯(25mg,0.18mmol)和1-甲基哌嗪(26.6mg,0.27mmol)溶于3ml DMSO中，向溶液中加入碳酸钾(49.3mg,0.35mmol),40度反应3小时。向反应液中加水，用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，加入3ml甲醇，加入2.5mg钯碳，置换氢气，40度反应1小时，反应完毕，过滤，浓缩，硅胶板纯化得20mg中间体9- 1，收率73.8％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.82(d,J＝8Hz,2H),6.65(d,J＝8Hz,2H),3.08-3.10(m,4H),2.60-2.63(m,4H),2.37(s,3H).
合成化合物9：5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吲唑-3-甲酰胺
将中间体9-1(20mg,0.10mmol)和中间体1-6(41.5mg,0.09mmol),溶于DMF(3ml)中，加入HATU(36.1mg,0.09mmol)和DIPEA(24.5mg,0.19mmol),室温反应3小时，向反应液中加水，用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱纯化，得到的产物溶于2ml甲醇和1ml浓盐酸中，50度反应2小时，浓缩，溶于3ml甲醇，加0.5ml氨水，浓缩，制备板纯化，得到最终产物10mg,收率18.2％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.60(s,1H),9.94(s,1H),8.59(s,2H),7.66(d,J＝8Hz,2H),7.55(d,J＝8Hz,1H),7.50(d,J＝4Hz,1H),7.14(d,J＝8Hz,1H),6.92(d,J＝8Hz,2H),6.04-6.09(m,1H),3.10-3.13(m,4H),2.49-2.52(m,4H),2.26(s,3H),1.75(d,J＝4Hz,3H).
实施例10：5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-N-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)- 1H-吲唑-3-甲酰胺(10)的合成
Figure BDA0003203992160000501
化合物10的合成路线：
Figure BDA0003203992160000511
合成方法：
合成中间体10-1：4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯胺
将4-硝基氟苯(25mg,0.18mmol)和1-乙基哌嗪(30.4mg,0.27mmol)溶于3ml DMSO中，向溶液中加入碳酸钾(49.3mg,0.35mmol),40度反应3小时。向反应液中加水，用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，加入3ml甲醇，加入2.5mg 10％钯碳，氢气置换3次，40度反应1小时，反应完毕，过滤，浓缩，硅胶板纯化得20mg中间体10-1，收率68.7％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.82(d,J＝8Hz,2H),6.65(d,J＝8Hz,2H),3.09-3.12(m,4H),2.64-2.66(m,4H),2.48-2.54(m,2H),1.15(t,J＝8Hz,3H).
合成化合物10：5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-N-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吲唑-3-甲酰胺
将中间体10-1(20mg,0.10mmol)和中间体1-6(38.6mg,0.09mmol),溶于DMF(3ml)中，加入HATU(33.7mg,0.09mmol)和DIPEA(22.9mg,0.18mmol),室温反应3小时，向反应液中加水，用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱纯化，得到的产物溶于2ml甲醇和1ml浓盐酸中，50度反应2小时，浓缩，溶于3ml甲醇，加0.5ml氨水，浓缩，制备板纯化，得到最终产物12mg,收率22.8％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.60(s,1H),9.95(s,1H),8.59(s,2H),7.66(d,J＝8Hz,2H),7.55(d,J＝8Hz,1H),7.50(d,J＝4Hz,1H),7.14(d,J＝8Hz,1H),6.92(d,J＝8Hz,2H),6.04-6.09(m,1H),3.09-3.14(m,4H),2.51-2.55(m,4H),2.41-2.44(m,2H),1.75(d,J＝4Hz,3H),1.06(t,J＝4Hz,3H).
实施例11：N-(1-(2-氰基乙基)-1H-吡唑-4-基)-5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧 基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(11)的合成
Figure BDA0003203992160000521
化合物11的合成路线：
Figure BDA0003203992160000522
合成方法：
合成中间体11-1：3-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)丙腈
将4-硝基-1H-吡唑(200mg,1.77mmol)溶于25ml乙腈中，向反应液中加入碳酸钾(733mg,5.31mmol)，溴丙腈(284mg,2.12mmol)，加入完毕后加热至80度反应。反应完成后，向体系中加入50ml的水，加EA萃取，分液，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩柱层析得到270mg中间体11-1，收率91.9％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.28(s,1H),8.15(s,1H),4.44(t,J＝6.5Hz,2H),3.04(t,J＝6.5Hz,2H).
合成中间体11-2：3-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)丙腈
将中间体11-1(200mg,1.20mmol)溶于10ml甲醇中，向体系中加入10％Pd/C(20mg),体系用氢气置换三次，然后室温下反应。反应完成后将体系过滤，浓缩得到156mg中间体11-2，收率95.4％。
合成化合物11：N-(1-(2-氰基乙基)-1H-吡唑-4-基)-5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-甲酰胺
将中间体5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-羧酸(30.0mg，0.069mmol)溶于入4ml DMF中，向体系中加入HATU(28.8mg,0.076mmol),DIPEA(17.8mg,0.138mmol)，室温下搅拌一小时，然后向体系中加入中间体15-2(9.37mg,0.069mmol),加入完成后室温下反应。反应完成后向体系中加水淬灭，用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到的残留物加4ml甲醇溶解，然后加入2ml的浓盐酸，加热至50度反应，反应完成后，减压下蒸去反应液，残留物用2ml甲醇溶解，加0.5ml氨水中和，中和完成后浓缩柱层析纯化，得5.3mg化合物11，收率18.4％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.26(s,1H),8.63(s,1H),8.42(s,2H),8.09(s,1H),7.77(d,J＝2.3Hz,1H),7.57(s,1H),7.39(d,J＝9.0Hz,1H),7.17(dd,J＝2.3,9.0Hz,1H),6.14(q，J＝6.7Hz,1H)，4.43(t,J＝6.8Hz，2H),2.94(t,J＝6.8Hz,2H),1.76(d,J＝6.7Hz,3H).LC-MS:C21H18Cl2N7O2[M+H]+m/z计算值为470.1,检测值为470.1.
实施例12：5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-N-(1-(3-羟基环丁基)-1H-吡唑- 4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(12)的合成
Figure BDA0003203992160000541
化合物12的合成路线：
Figure BDA0003203992160000542
合成方法：
合成中间体12-1：1-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环丁基)-4-硝基-1H-吡唑
将4-硝基-1H-吡唑(149mg,1.32mmol)溶于25ml乙腈中，向反应液中加入磷酸钾(839mg,3.95mmol)，3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)4-甲基苯磺酸环丁基酯(470mg,1.32mmol)，加入完毕后加热至80度反应。反应完成后，向体系中加入50ml的水，加EA萃取，分液，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩柱层析得到223mg中间体12-1，收率56.8％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.07(s,1H),8.04(s,1H),4.86-4.79(m,1H),4.64-4.58(m,1H),2.75-2.69(m,2H),2.52-2.45(m,2H),0.84(s,9H),0.02(s,6H).
合成中间体12-2：1-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环丁基)-1H-吡唑-4-胺
将中间体12-1(50mg,0.168mmol)溶于5ml甲醇中，向体系中加入10％Pd/C(5mg),体系用氢气置换三次，然后室温下反应。反应完成后将体系过滤，浓缩得到43mg中间体12- 2，收率95.6％。
合成化合物12：5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-N-(1-(3-羟基环丁基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺
将中间体5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-羧酸(36.0mg,0.082mmol)溶于入4ml DMF中，向体系中加入HATU(34.4mg,0.091mmol),DIPEA(21.2mg,0.165mmol)，室温下搅拌一小时，然后向体系中加入中间体12- 2(22.0mg,0.082mmol),加入完成后室温下反应。反应完成后向体系中加水淬灭，用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到的残留物加4ml甲醇溶解，然后加入2ml的浓盐酸，加热至50度反应，反应完成后，减压下蒸去反应液，残留物用2ml甲醇溶解，加0.5ml氨水中和，中和完成后浓缩柱层析纯化，得16.0mg化合物12，收率42.3％。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ8.46(s,2H),8.09(s,1H),7.73(s,1H),7.58(d,J＝2.2Hz,1H),7.48(d,J＝9.1Hz,1H),7.16(dd,J＝2.3,9.0Hz,1H),6.16(q,J＝6.7Hz,1H),5.02-4.94(m,1H),4.62-4.56(m,1H),2.82-2.75(m,2H),2.54-2.47(m,2H),1.81(d,J＝6.7Hz,3H).
实施例13：5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-N-(4-(4-羟基哌啶-1-基)苯基)- 1H-吲唑-3-甲酰胺(13)的合成
Figure BDA0003203992160000561
化合物13的合成路线：
Figure BDA0003203992160000562
合成方法：
合成中间体13-1：1-(4-氨基苯基)哌啶-4-醇
将4-硝基氟苯(25mg,0.18mmol)和哌啶-4-醇(26.9mg,0.27mmol)溶于3ml DMSO中，向溶液中加入碳酸钾(49.3mg,0.35mmol),40度反应3小时。向反应液中加水，用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，加入3ml甲醇，加入2.5mg钯碳，置换氢气，40度反应1小时，反应完毕，过滤，浓缩，硅胶板纯化得20mg中间体13- 1，收率73.4％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.85(d,J＝8Hz，2H),6.64(d,J＝8Hz,2H),3.79-3.83(m,1H),3.33-3.39(m,2H),2.77-2.83(m,2H),2.01-2.05(m,2H),1.68-1.77(m,2H).
合成化合物13：5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-N-(4-(4-羟基哌啶-1-基)苯基)-1H-吲唑-3-甲酰胺
将中间体13-1(20mg,0.10mmol)和中间体1-6(41.3mg,0.09mmol),溶于DMF(3ml)中，加入HATU(35.9mg,0.09mmol)和DIPEA(24.4mg,0.18mmol),室温反应3小时，向反应液中加水，用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱纯化，得到的产物溶于2ml甲醇和1ml浓盐酸中，50度反应2小时，浓缩，溶于3ml甲醇，加0.5ml氨水，浓缩，制备板纯化，得到最终产物8mg,收率14.60％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.58(s,1H),9.92(s,1H),8.59(s,2H),7.63(d,J＝12Hz,2H)，7.55(d,J＝8Hz,1H),7.50(d,J＝4Hz，1H),7.14(d,J＝8Hz,1H),6.90(d,J＝12Hz,2H),6.04-6.09(m,1H),4.63-4.65(m,1H),3.61-3.63(m,1H),3.47-3.50(m,2H),2.77-2.83(m,2H),1.81-1.84(m,2H),1.75(d,J＝4Hz,3H),1.48-1.52(m,2H).
实施例14：5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-N-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡 唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(14)的合成
Figure BDA0003203992160000571
化合物14的合成路线：
Figure BDA0003203992160000581
合成方法：
合成中间体14-1：1-甲基-4-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)哌啶
将4-硝基-1H-吡唑(100mg,0.884mmol)溶于20ml乙腈中，向反应液中加入磷酸钾(563mg,2.65mmol)，1-甲基哌啶-4-基-4-甲基苯磺酸酯(238mg,0.884mmol)，加入完毕后加热至80度反应。反应完成后，向体系中加入50ml的水，加EA萃取，分液，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩柱层析得到112mg中间体14-1，收率60.1％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.17(s,1H),8.08(s,1H),4.18-4.10(m,1H),3.02-2.98(m,2H),2.51(s,3H),2.22-2.13(m,4H),2.09-1.99(m,2H).
合成中间体14-2：1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-胺
将中间体14-1(50.0mg,0.238mmol)溶于5ml甲醇中，向体系中加入10％Pd/C(5mg),体系用氢气置换三次，然后室温下反应。反应完成后将体系过滤，浓缩得到37.0mg中间14-2，收率86.3％。
合成化合物14：5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-N-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺
将中间体5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-羧酸(30.0mg,0.069mmol)溶于入4ml DMF中，向体系中加入HATU(28.7mg,0.076mmol),DIPEA(17.8mg,0.138mmol)，室温下搅拌一小时，然后向体系中加入中间体14- 2(12.4mg,0.069mmol),加入完成后室温下反应。反应完成后向体系中加水淬灭，用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到的残留物加4ml甲醇溶解，然后加入2ml的浓盐酸，加热至50度反应，反应完成后，减压下蒸去反应液，残留物用2ml甲醇溶解，加0.5ml氨水中和，中和完成后浓缩柱层析纯化，得14.0mg化合物14，收率39.6％。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ8.45(s,2H),8.10(s,1H),7.70(s,1H),7.58(d,J＝2.3Hz,1H),7.48(d,J＝9.1Hz,1H),7.16(dd,J＝2.4,9.1Hz,1H),6.16(q,J＝6.7Hz,1H),4.23-4.03(m,1H),3.08-2.99(m,2H),2.37(s,3H),2.33-2.26(m,2H),2.19-2.05(m,4H),1.81(d,J＝6.7Hz,3H).
实施例15：5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-N-(1-(2-(1-羟基环丙基)乙基)- 1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(15)的合成
Figure BDA0003203992160000591
化合物15的合成路线：
Figure BDA0003203992160000601
合成方法：
合成中间体15-1：1-(2-溴乙基)环丙烷-1-醇
将3-溴丙酸甲酯(1g,5.99mmol)和钛酸四异丙酯(170.2mg,0.60mmol)溶于30mlTHF(dry)中，置换氮气，降温至0度，向溶液中滴加乙基溴化镁(13.2ml,1mol/L),室温反应2小时，向反应液中加入饱和氯化铵溶液，用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，浓缩柱层析得中间体15-1 230mg，收率23.3％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.62(t,J＝6Hz,2H),2.13(t,J＝8Hz,2H),0.81-0.84(m,2H),0.54-0.57(m,2H).
合成中间体15-2：1-(2-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)乙基)环丙烷-1-醇
将4-硝基-1H-吡唑(100mg,0.88mmol)溶于15ml乙腈中，向反应液中加入碳酸铯(864.9mg,2.65mmol)，中间体15-1(230mg,1.39mmol)，加入完毕后加热至60度反应。反应3小时，向体系中加入30ml的水，加EA萃取，分液，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩柱层析得到的100mg产物溶于5ml甲醇中，加入10mg钯碳，置换氢气，室温反应1小时，反应完毕，过滤，浓缩，浓缩柱层析得60mg中间体15-2，收率40.6％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.16(s,1H),7.03(s,1H),4.26(t,J＝6Hz,2H),1.95(t,J＝6Hz,2H),0.67-0.70(m,2H),0.27-0.30(m,2H).
合成化合物15：5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-N-(1-(2-(1-羟基环丙基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺
将中间体1-6(50mg,0.11mmol)溶于2ml甲醇和1ml浓盐酸中，50度反应3小时，浓缩，加入3ml甲醇，加0.5ml氨水，浓缩，柱层析纯化，得到的产物和中间体15-2(14.2mg,0.08mmol),溶于DMF(3ml)中，加入HATU(38.8mg,0.10mmol)和DIPEA(22.0mg,0.17mmol),室温反应2小时，向反应液中加水，用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析纯化得最终产物2.8mg,收率7％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.61(s,1H),10.39(s,1H),8.60(s,2H),8.05(s,1H),7.64(s,1H),7.54-7.56(m,2H),7.15(d,J＝8Hz,1H),6.06-6.11(m,1H),4.25(t,J＝6Hz,2H),1.94(t,J＝6Hz,2H),1.76(d,J＝8Hz,3H),0.50-0.53(m,2H),0.25-0.28(m,2H).
实施例16：5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-N-(5-((3S,5R)-3,5-二甲基哌 嗪-1-基)吡啶-2-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(16)的合成
Figure BDA0003203992160000611
化合物16的合成路线：
Figure BDA0003203992160000621
合成方法：
合成中间体16-1:(3S,5R)-3,5-二甲基-1-(6-硝基吡啶-3-基)哌嗪
将5-氟-2-硝基吡啶(100mg,0.70mmol)和(2S,6R)-2,6-二甲基哌嗪(88.4mg,0.77mmol)溶于2ml DMF中，向溶液中加入DIPEA(181.6mg,1.41mmol),50度反应3小时。向反应液中加水，用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到155mg中间体16-1，收率93.2％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.16-8.12(m,2H),7.20-7.17(m,1H),3.76-3.72(m,2H),3.04-2.99(m,2H),2.60-2.54(m,2H),0.90(dd,J＝4Hz,J＝8Hz,6H).
合成中间体16-2：5-((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-胺
中间体16-1(155mg，0.66mmol)溶于10ml甲醇，加入20mg 10％钯碳，氢气置换3次，室温反应2小时，过滤，浓缩，得130mg中间体16-2，收率96.1％。
合成化合物16：5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-N-(5-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺
将中间体5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-羧酸(30mg,0.07mmol)和中间体16-2(15.6mg,0.08mmol),溶于DMF(1ml)中，加入HATU(31.4mg,0.08mmol)和DIPEA(17.8mg,0.14mmol),室温反应3小时，向反应液中加水，用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到的粗品溶于2ml甲醇和1ml浓盐酸中，50度反应2小时，浓缩，溶于3ml甲醇，加0.5ml氨水，浓缩，制备板纯化，得到终产物4mg,两步总收率10.8％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.45(s,1H)，8.60(s，2H),8.05-8.03(m,2H),7.59(d,J＝8Hz，1H)，7.49-7.46(m,2H)，7.18(dd,J＝4Hz,J＝8Hz,1H),6.11-6.06(m,1H),3.56-3.51(m,2H),2.90-2.85(m,2H),2.18-2.12(m,2H),1.77(d,J＝8Hz,3H),1.04(d,J＝4Hz,6H).
实施例17：5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-N-(4-((3S,5R)-3,5-二甲基哌 嗪-1-基)-3-氟苯基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(17)的合成
Figure BDA0003203992160000631
化合物17的合成路线：
Figure BDA0003203992160000632
合成方法：
合成中间体17-1：4-((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-3-氟苯胺将1，2-二氟-4-硝基苯(50mg，0.31mmol)和(2S，6R)-2，6-二甲基哌嗪(39.5mg，0.34mmol)溶于5ml乙腈中，向溶液中加入DIPEA(81.1mg,0.63mmol),80度反应2小时。向反应液中加水，用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，加入3ml甲醇，加入5mg10％钯碳，置换氢气，40度反应1小时，反应完毕，过滤，浓缩，硅胶板纯化得44mg中间体17-1，收率62.7％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.79(t,J＝8Hz,1H),6.37-6.43(m,2H),3.07-3.16(m,4H),2.26(t，J＝10Hz，2H),1.10(d,J＝8Hz，6H).
合成化合物17：5-(1-(3，5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-N-(4-((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-3-氟苯基)-1H-吲唑-3-甲酰胺
将中间体17-1(18.4mg，0.08mmol)和中间体1-6(30mg，0.06mmol)，溶于DMF(3ml)中，加入HATU(31.4mg，0.08mmol)和DIPEA(17.7mg，0.14mmol)，室温反应3小时，向反应液中加水，用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱纯化，得到的产物溶于2ml甲醇和1ml浓盐酸中，50度反应2小时，浓缩，溶于3ml甲醇，加0.5ml氨水，浓缩，制备板纯化，得到最终产物10mg，收率26.1％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.48(s,1H),8.71(s，1H),8.43(s,2H),7.77(s,1H)，7.67(d,J＝12Hz,1H),7.39(d,J＝8Hz，1H),7.16-7.24(m,2H),6.94(t，J＝10Hz,1H),6.13-6.18(m,1H),3.28-3.31(m,2H),3.16-3.20(m,2H),2.40(m,2H)，1.81(d，J＝8Hz，3H),1.18(d,J＝4Hz,6H).
实施例18：5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-N-(4-(1-乙基哌啶-4-基)苯基)- 1H-吲唑-3-甲酰胺(18)的合成
Figure BDA0003203992160000641
化合物18的合成路线：
Figure BDA0003203992160000651
合成方法：
合成中间体18-1:1-乙基-4-苯基哌啶
将4-苯基哌啶(100mg，0.62mmol)和三乙胺(188.4mg,1.86mmol)溶于10ml二氯甲烷中，向溶液中滴加乙酰氯(58.4mg，0.74mmol),室温反应1小时。向反应液中加水，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到固体溶于干燥的THF中，冷却到0度，加入四氢铝锂(61.7mg，1.62mmol)，室温反应3小时，加入少量水淬灭反应，加入无水硫酸钠搅拌20分钟，过滤，浓缩得到中间体18-1 96mg，两步总收率82.1％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32-7.19(m,5H),3.11-3.06(m,2H),2.50-2.42(m,3H),2.05-2.01(m,2H),1.99-1.79(m,4H),1.11(t,J＝8Hz，3H).合成中间体18-2：1-乙基-4-(4-硝基苯基)哌啶
中间体18-1(96mg,0.51mmol)溶于196mg浓硫酸中，冷却到0度，滴加浓硝酸(56.7mg,0.90mmol)，室温反应过夜，加入水，用氢氧化钠溶液调pH＝8，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到中间体18-2 83mg，收率70.9％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.17(d,J＝8Hz,2H),7.39(d,J＝8Hz,2H),3.13-3.10(m,2H),2.64-2.60(m,1H),2.50-2.45(m,2H),2.07-2.01(m,2H),1.89-1.81(m,4H),1.13(t,J＝8Hz,3H).
合成中间体18-3：4-(1-乙基哌啶-4-基)苯胺
中间体18-2(83mg,0.35mmol)溶于10ml甲醇，加入8mg 10％钯碳，氢气置换3次，室温反应2小时，过滤，浓缩，得中间体18-3 49mg，收率67.7％。
合成化合物18：5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-N-(4-(1-乙基哌啶-4-基)苯基)-1H-吲唑-3-甲酰胺
将中间体5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-羧酸(30mg,0.07mmol)和中间体18-3(15.5mg,0.08mmol),溶于DMF(1ml)中，加入HATU(31.4mg,0.08mmol)和DIPEA(17.8mg,0.14mmol)，室温反应3小时，向反应液中加水，用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到的粗品溶于2ml甲醇和1ml浓盐酸中，50度反应2小时，浓缩，溶于3ml甲醇，加0.5ml氨水，浓缩，制备板纯化，得到终产物11mg,两步总收率29.7％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.65(s,1H),10.10(s,1H),8.60(s,2H)，7.74(d,J＝8Hz,2H),7.58(d,J＝8Hz,1H),7.51(d,J＝4Hz，1H),7.22(d,J＝8Hz,2H),7.17-7.14(m，1H)，6.10-6.07(m,1H)，3.00-2.97(m，2H),2.50-2.46(m,1H),2.37-2.33(m，2H)，2.01-1.94(m,3H)，1.77(d,J＝8Hz,3H),1.68-1.63(m,3H)，1.04(t,J＝8Hz,3H).
实施例19：5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-N-(1-(2-吗啉代乙基)-1H-吡唑- 4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(19)的合成
Figure BDA0003203992160000661
化合物19的合成路线：
Figure BDA0003203992160000671
合成方法：
合成中间体19-1:4-(2-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)乙基)吗啉
将4-硝基-1H-吡唑(70mg,0.62mmol)溶于10ml乙腈中，向反应液中加入碳酸钾(256.7mg，1.86mmol)，4-(2-溴乙基)吗啉氢溴酸盐(187.7mg,0.68mmol)，加热至80度反应4小时。反应完成后，向体系中加入50ml的水，加乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩柱层析得到103mg中间体19-1，收率73.5％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.28(s,1H),8.08(s,1H),4.27(t,J＝8Hz,2H)，3.73-3.71(m,4H),2.84(t,J＝8Hz,2H),2.52-2.50(m,4H).
合成中间体19-2：1-(2-吗啉代乙基)-1H-吡唑-4-胺
中间体19-1(103mg,0.46mmol)溶于10ml甲醇，加入10mg 10％钯碳，氢气置换3次，室温反应2小时，过滤，浓缩，得中间体19-2 92mg，收率91.8％。
合成化合物19：5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-N-(1-(2-吗啉代乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺
将中间体5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-羧酸(30mg,0.07mmol)和中间体19-2(16.2mg,0.08mmol),溶于DMF(1ml)中，加入HATU(31.4mg,0.08mmol)和DIPEA(17.8mg,0.14mmol),室温反应3小时，向反应液中加水，用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到的粗品溶于2ml甲醇和1ml浓盐酸中，50度反应2小时，浓缩，溶于3ml甲醇，加0.5ml氨水，浓缩，制备板纯化，得到终产物23mg,两步总收率63.0％。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ8.48(s,2H),8.17(s,1H),7.70(s,1H),7.60(d,J＝4Hz,1H)，7.51(d，J＝8Hz，1H)，7.20(dd,J＝4Hz，J＝8Hz,1H),6.21-6.16(m,1H),4.31(t，J＝4Hz，2H)，3.74-3.71(m，4H),2.84(t，J＝8Hz，2H)，2.55-2.52(m，4H)，1.83(d,J＝4Hz,3H).
实施例20：5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-N-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-1H- 吲唑-3-甲酰胺(20)的合成
Figure BDA0003203992160000681
化合物20的合成路线：
Figure BDA0003203992160000682
合成方法：
合成中间体20-1:1-乙基-4-硝基-1H-吡唑
将4-硝基-1H-吡唑(100mg,0.88mmol)溶于15ml乙腈中，向反应液中加入碳酸钾(366.7mg,2.65mmol)，溴乙烷(217.6mg,1.77mmol)，加热至80度反应。反应完成后，向体系中加入50ml的水，加乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩柱层析得到110mg中间体20-1，收率88.1％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.16(s,1H),8.10(s,1H),4.27(dd,J＝8Hz,J＝12Hz,2H),1.59-1.56(m,3H).
合成中间体20-2：1-乙基-1H-吡唑-4-胺
中间体20-1(110mg,0.78mmol)溶于10ml甲醇，加入20mg 10％钯碳，氢气置换3次，室温反应2小时，过滤，浓缩，得中间体20-2 73mg，收率84.3％。
合成化合物20：5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-N-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺
将中间体5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-羧酸(30mg,0.07mmol)和中间体20-2(8.4mg,0.08mmol),溶于DMF(1ml)中，加入HATU(31.4mg,0.08mmol)和DIPEA(17.8mg,0.14mmol),室温反应3小时，向反应液中加水，用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到的粗品溶于2ml甲醇和1ml浓盐酸中，50度反应2小时，浓缩，溶于3ml甲醇，加0.5ml氨水，浓缩，制备板纯化，得到终产物19mg,两步总收率62.0％。
1H NMR(400MHz，MeOD-d4)δ8.48(s，2H),8.08(s,1H),7.70(s,1H),7.60(d,J＝4Hz,1H),7.51(d，J＝8Hz,1H)，7.20(dd，J＝4Hz，J＝8Hz，1H)，6.21-6.16(m，1H)，4.24(dd，J＝8Hz，J＝16Hz，2H)，1.85(d,J＝8Hz，3H)，1.52(t，J＝8Hz，3H).
实施例21：5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-N-(1-(1-甲基氮杂环丁烷-3- 基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(21)的合成
Figure BDA0003203992160000691
化合物21的合成路线：
Figure BDA0003203992160000701
合成方法：
合成中间体21-1:3-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
将4-硝基-1H-吡唑(230mg,2.04mmol)溶于4ml DMF中，向反应液中加入碳酸铯(1.33g,4.08mmol)，3-((甲基磺酰基)氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(614.4mg,2.45mmol)，加热至100度反应过夜。反应完成后，向体系中加入50ml的水，加乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩柱层析得到480mg中间体21-1，收率87.6％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.30(s,1H)，8.18(s,1H),5.09-5.05(m,1H),4.47-4.42(m,2H),4.36-4.33(m,2H),1.46(s,9H).
合成中间体21-2：1-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-4-硝基-1H-吡唑
中间体21-1(460mg,1.72mmol)溶于10ml二氯甲烷中，加入2.5ml三氟乙酸，室温反应0.5小时，浓缩，残渣用二氯甲烷溶解，用饱和碳酸氢钠溶液调pH＝8，二氯甲烷萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到产品(83mg，0.49mmol)加入二氯溶解，加入甲醛水溶液(0.12ml,1.48mmol),室温搅拌20分钟，加入NaBH(OAc)3(627.9mg,2.96mmol),室温搅拌2小时，加入水萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，得中间体21-2 42mg，两步总收率13.5％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.39(s,1H),8.13(s,1H),4.97-4.90(m,1H),3.83-3.79(m,2H),3.58-3.54(m,2H),2.47(s,3H).
合成中间体21-3：1-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-胺
中间体21-2(42mg,0.23mmol)溶于5ml甲醇，加入5mg 10％钯碳，氢气置换3次，室温反应2小时，过滤，浓缩，得中间体21-3 29mg，收率82.9％。
合成化合物21：5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-N-(1-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺的合成
将中间体5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-羧酸(30mg,0.07mmol)和中间体21-3(12.6mg,0.08mmol),溶于DMF(1ml)中，加入HATU(31.4mg,0.08mmol)和DIPEA(17.8mg,0.14mmol)，室温反应3小时，向反应液中加水，用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到的粗品溶于2ml甲醇和1ml浓盐酸中，50度反应2小时，浓缩，溶于3ml甲醇，加0.5ml氨水，浓缩，制备板纯化，得到终产物3.6mg,两步总收率10.8％。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ8.48(s,2H),8.19(s,1H),7.79(s,1H),7.60(d,J＝4Hz,1H),7.51(d,J＝8Hz,1H),7.20(dd,J＝4Hz,J＝8Hz,1H)，6.21-6.16(m,1H),5.06-5.02(m,1H),3.94-3.90(m,2H),3.68-3.65(m,2H),2.52(s,3H),1.52(d,J＝4Hz,3H).LC-MS:C22H22Cl2N7O2[M+H]+m/z计算值为486.1,检测值为486.1.
实施例22：5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-N-(1-(((1-甲基哌啶-4-基)甲 基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(22)的合成
Figure BDA0003203992160000711
化合物22的合成路线：
Figure BDA0003203992160000721
合成方法：
合成中间体22-1：4-((4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-(溴甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(130.0mg,0.47mmol)和4-硝基-1H-吡唑(48.0mg，0.42mmol)溶于20ml乙腈中，向反应液中加入碳酸铯(276.8mg,0.85mmol)，加热至80度反应2小时。反应完成后，向体系中加入水，加乙酸乙酯萃取，分液，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析得到中间体22-1 130.3mg，收率98.6％。
合成中间体22-2：1-甲基-4-((4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基)哌啶
将中间体22-1(130.3mg,0.41mmol)溶于10ml二氯甲烷中，向溶液中加入2ml三氟乙酸,室温反应30分钟，反应液浓缩，浓缩物溶于10ml二氯甲烷中，加入甲醛水溶液(0.10ml,1.25mmol),室温搅拌20分钟，加入NaBH(OAc)3(265.1mg,1.25mmol),室温搅拌2小时，加入水萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，得中间体22-2 90.2mg，收率95.8％。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ8.61(s,1H),8.14(s,1H),4.14(d,J＝7.2Hz，2H),3.09–3.04(m,2H)，2.44(s，3H)，2.32–2.21(m,2H),2.08–2.01(m,1H)，1.71–1.66(m,2H),1.48–1.40(m,2H).
合成化合物22-3：1-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-胺
中间体22-2(50.0mg,0.22mmol)溶于5ml甲醇，加入5mg 10％钯碳，氢气置换3次，室温反应2小时，反应液过滤，滤液浓缩，得中间体22-342.9mg，收率99.2％。
合成化合物22：5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-N-(1-(((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺
将中间体5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-羧酸(30mg,0.07mmol)和中间体22-3(14.7mg,0.08mmol)溶于5ml DMF中，加入HATU(31.4mg,0.08mmol)和DIPEA(17.8mg,0.14mmol),室温反应3小时，向反应液中加水，用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到的粗品溶于2ml甲醇和1ml浓盐酸中，50度反应2小时，浓缩，溶于3ml甲醇，加0.5ml氨水，浓缩，制备板纯化，得到最终产物7.6mg,两步总收率35.2％。
1H NMR(400MHz，MeOD-d4)δ8.47(s，2H),8.08(s,1H),7.71(s,1H),7.59(d,J＝2.4Hz,1H)，7.50(d，J＝9.1Hz,1H),7.18(dd,J＝9.1Hz,2.4Hz,1H)，6.18(q，J＝6.6Hz,1H)，4.06(d，J＝7.2Hz,2H)，2.94(d,J＝11.7Hz,2H),2.32(s,3H),2.09(t,J＝11.3Hz，2H),2.00–1.89(m,1H)，1.83(d,J＝6.7Hz,3H),1.64(d,J＝13.1Hz,2H)，1.44–1.37(m，2H).
实施例23：5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-N-(1-(2-氧-2-(吡咯烷-1-基)乙 基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺
Figure BDA0003203992160000731
化合物23的合成路线：
Figure BDA0003203992160000741
合成方法：
合成中间体23-1：2-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)-1-(吡咯烷-1-基)乙烷-1-酮
将2-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)乙酸(50mg,0.29mmol)和吡咯烷(24.9mg,0.35mmol)溶于DMF中，向溶液中加入HATU(133.3mg,0.35mmol)和DIPEA(75.4mg,0.58mmol),室温反应3小时，向反应液中加水，用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶板纯化，把得到的产物溶于3ml甲醇，加入5mg 10％钯碳，置换氢气，40度反应1小时，反应完毕，过滤，浓缩，硅胶板纯化得中间体23-1 40mg，收率70.4％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.17(d,J＝4Hz,2H),4.78(s,2H),3.42-3.50(m,4H),2.00–1.93(m,2H),1.88-1.81(m,2H).
合成化合物23：5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-N-(1-(2-氧-2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺
将中间体23-1(16.0mg,0.08mmol)和中间体1-6(30mg,0.07mmol),溶于DMF(3ml)中，加入HATU(31.3mg,0.08mmol)和DIPEA(17.7mg,0.14mmol),室温反应3小时，向反应液中加水，用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱纯化，得到的产物溶于2ml甲醇和1ml浓盐酸中，50度反应2小时，浓缩，溶于3ml甲醇，加0.5ml氨水，浓缩，制备板纯化，得到最终产物6mg,收率16.5％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.62(s,1H),10.45(s,1H),8.60(s,2H),8.03(s,1H),7.66(s,1H),7.57-7.54(m，2H),7.17-7.14(m,1H),6.11-6.06(m,1H),5.01(s,2H),3.49(t,J＝8Hz，2H),3.36-3.34(m,2H),1.96-1.89(m,2H),1.83-1.76(m,5H).
实施例24至实施例30
按照与实施例23类似的合成路线和方法，通过改变起始原料制备下表所示的各实施例化合物，并测量1H NMR或质谱数据。
Figure BDA0003203992160000751
Figure BDA0003203992160000761
Figure BDA0003203992160000771
实施例31：(R)-5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-N-(1-(1-乙基氮杂环丁烷- 3-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺
Figure BDA0003203992160000772
化合物31的合成路线：
Figure BDA0003203992160000773
合成方法：
合成中间体31-1：1-(1-乙基氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-胺
将4-硝基-1H-吡唑(50mg,0.44mmol)和3-溴氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(114.8mg,0.47mmol)溶于DMF中，向溶液中加入K2CO3(184.4mg,1.33mmol),80度反应4小时，向反应液中加水，用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，用水洗涤2次，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶板纯化，把得到的产物溶于5ml二氯甲烷，加入1ml三氟乙酸，室温反应1小时，反应完毕，浓缩，把得到的产物溶于5ml二氯甲烷，向溶液中加入乙醛(21.4mg,0.49mmol)，室温搅拌半小时，加入三乙酰基硼氢化钠(186.5mg,0.88mmol)，室温反应1小时，反应完毕，向反应液中加水，用二氯甲烷萃取2次，合并有机相，浓缩，硅胶板纯化，把得到的产物溶于5ml甲醇，加入5mg钯碳，氢气置换，室温反应1小时，反应完毕，过滤，浓缩，得中间体31-129mg，收率39.5％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.39(s,1H),8.13(s,1H),4.98-4.96(m,1H),3.82-3.79(m,2H),3.53-3.50(m,2H),2.64-2.62(m,2H),1.05(t,J＝8Hz,3H).
合成化合物31：(R)-5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-N-(1-(1-乙基氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺
将中间体31-1(13.7mg,0.08mmol)和中间体6-2(30mg,0.07mmol),溶于DMF(3ml)中，加入HATU(31.3mg,0.08mmol)和DIPEA(17.7mg,0.14mmol),室温反应3小时，向反应液中加水，用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱纯化，得到的产物溶于2ml甲醇和1ml浓盐酸中，50度反应2小时，浓缩，溶于3ml甲醇，加0.5ml氨水，浓缩，制备板纯化，得到最终产物12mg,收率34.9％。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.47(s,2H),8.20(s,1H),7.80(s,1H),7.59(s,1H),7.50(d,J＝8Hz,1H),7.18(d,J＝8Hz,1H),6.20-6.15(m,1H),5.13-5.05(m,1H),3.98-3.93(m,2H),3.70-3.35(m,2H),2.80-2.75(m,2H),1.83(d,J＝8Hz,3H),1.09(t,J＝8Hz,3H).
实施例32-45和实施例47-51
按照与实施例31类似的合成路线和方法，通过改变起始原料制备下表所示的各实施例化合物，并测量1H NMR或质谱数据。
Figure BDA0003203992160000791
Figure BDA0003203992160000801
Figure BDA0003203992160000811
Figure BDA0003203992160000821
Figure BDA0003203992160000831
Figure BDA0003203992160000841
Figure BDA0003203992160000851
实施例46：5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)丙氧基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H- 吲唑-3-甲酰胺
Figure BDA0003203992160000852
化合物46的合成路线：
Figure BDA0003203992160000853
合成方法：
合成中间体46-1:1-(3,5-二氯吡啶-4-基)丙-1-醇
将DIEA(6.35g,0.049mol)溶于20ml THF中，氮气置换，降温至-50℃以下，滴加正丁基锂(20ml,0.049mol)，反应10min；控温-70℃至-50℃，滴加溶于THF的3,5-二氯吡啶(6.0g,0.041mol)，反应20min；最后再滴加无水丙醛(4.7g,0.082mol)，-50℃反应2h，然后自然回复至室温，LCMS监测，反应完全。向反应液中加氯化铵溶液30ml，用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，硅胶柱纯化，浓缩得中间体46-17.8g，收率93.9％。
合成中间体46-2:4-甲基苯磺酸1-(3,5-二氯吡啶-4-基)丙基酯
将中间体46-1(7.8g,0.038mol)和TEA(11.5g,0.114mol)溶于20ml DCM中，降温至0℃，加入对甲苯磺酰氯(8.7g,0.045mol)和DMAP(0.48g,0.0038mol)，室温反应过夜。向反应液中加水淬灭，用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到中间体46-2粗品10.3g，收率75.7％。
合成中间体46-3:5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)丙氧基)-1H-吲哚
将中间体46-2(10.3g,0.028mol)和5-羟基吲哚(4.6g,0.034mol)溶于20ml DMF中，加入碳酸铯(28.0g,0.086mol)，60℃反应2h。向反应液中加水，用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱纯化，浓缩，得中间体46-34.51g，收率49.1％。LC-MS m/z(ESI)[M+H]+针对C15H13Cl2N3O的计算值为:322.04；测量值为:322.04。
合成中间体46-4:5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)丙氧基)-1H-吲唑-3-甲醛
将亚硝酸钠(8.1g，0.117mol)溶于20ml水中，加入20ml DMF，降温至0℃，滴加3MHCl(24ml,0.073mol)，加完后撤去降温，室温搅拌10min，滴加溶于20ml DMF的中间体46-3(4.51g,0.015mol)，室温反应3h。向反应液中加水，用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得粗品中间体46-4 4.63g，收率94.3％。LC-MS m/z(ESI)[M+H]+针对C15H12Cl2N4O2的计算值为:351.03；测量值为:351.03。
合成中间体46-5:5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)丙氧基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-甲醛
将46-4(4.63g,0.013mol)溶于20ml DCM中，加入对甲苯磺酸(2.26g,0.013mol)，搅拌2分钟，向反应液中加入3,4-二氢-2H-吡喃(1.32g,0.015mol)的DCM(5ml)溶液，室温反应2小时。向反应液中加水，用DCM萃取2次，合并有机相，分别用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱纯化，得中间体46-5 2.61g，收率45.6％。LC-MSm/z(ESI)[M+H]+针对C20H20N4O3的计算值为:435.09；测量值为:435.09。
合成中间体46-6：5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)丙氧基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-3-羧酸
将46-5(100.0mg,0.221mmol)溶于24ml乙腈和8ml水中，加入高锰酸钾(87.1mg,0.442mmol)，室温反应16小时。反应液用硅藻土过滤，滤液用3M盐酸调pH至3,用二氯甲烷萃取2次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱纯化，得中间体46-691mg，收率88.1％。LC-MS m/z(ESI)[M+H]+针对C20H20N4O4的计算值为:451.09；测量值为:451.09。
合成化合物46：5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)丙氧基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺
将中间体46-6(40.0mg,0.088mmol)溶于入5ml DMF中，向体系中加入HATU(40.5mg,0.11mmol),DIPEA(16.1mg,0.12mmol),室温下搅拌一小时，然后向体系中加入1-甲基-1H-吡唑-4-胺(8.6mg,0.088mmol),加入完成后室温下反应1h。反应完成后向体系中加水淬灭，用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到的残留物用4ml甲醇溶解，然后加入2ml的浓盐酸，加热至50度反应，反应完成后，减压下蒸去反应液，残留物用2ml甲醇溶解，加0.5ml氨水中和，中和完成后浓缩制备板纯化，得6.0mg最终产物，收率15.4％。LC-MS m/z(ESI)[M+H]+针对C20H18Cl2N6O2的计算值为:445.09；测量值为:445.09。
实验测定一：对FGFR突变体抑制活性的测定
1.试剂与耗材
Figure BDA0003203992160000881
2.实验步骤
2.1制备1x激酶反应缓冲液:
用1倍体积的5X激酶反应缓冲液和4倍体积的水；5mM MgCl2；1mM DTT配制1x激酶反应缓冲液。
2.2反应条件:
Figure BDA0003203992160000891
2.3化合物筛选:
1.在稀释板中用DMSO对化合物进行4倍稀释，化合物起始浓度为2mM(尼达尼布为4mM)。
2.将化合物40倍稀释到1X激酶反应缓冲液中，在振荡器上震荡20分钟。
3.用1X的酶反应缓冲液配制准备2X FGFR1 V561M/FGFR2 V564F/FGFR3 K650E/VEGFR2。
4.向反应板中每孔加入2μl FGFR1 V561M/FGFR2 V564F/FGFR3 K650E/VEGFR2激酶(步骤3中配制)。
5.向每孔加入1μl在缓冲液中稀释好的化合物，用封板膜封住板子1000g离心30秒，室温放置10分钟。
6.用1X的酶反应缓冲液配制2.5x TK-底物-生物素和ATP混合液，向反应板中加入2μl K-底物-生物素/ATP混合液。
7.用封板膜封住板子1000g离心30秒，室温反应50分钟。
8.用HTRF检测缓冲液配制4X Sa-XL 665(250nM)。
9.每孔加入5μl Sa-XL 665和5μl TK-抗体-Cryptate，1000g离心30秒，室温反应1小时。
10.用Biotek读615nm(Cryptate)和665nm(XL665)的荧光信号。
3.数据分析
3.1计算每孔的比率：比率计算为665/615nm。
3.2抑制率计算如下：化合物抑制率(％inh)＝100％-(化合物-阳性对照)/(阴性对照-阳性对照)*100％。阳性对照为20000nM尼达尼布(Nintedanib)或Infigratinib，阴性对照为0.5％DMSO。
3.3计算IC50并绘制化合物的抑制曲线：
利用以下非线性拟合公式来得到化合物的IC50(半数抑制浓度)：用Graphpad 6.0软件进行数据分析。
Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*Hill Slope))
X:化合物浓度log值 Y:抑制率(％inh)
3.4结果验证
数据从Envision中导出，人工分析。比值转化为抑制率，IC50通过抑制率由PrismGraphPad 6.0计算。IC50通过比值再次计算，以验证结果准确性。
3.5质量控制
Z因子>0.5；S/B>2
阳性对照IC50在历次平均值3倍以内
4.结果
表1：实施例1-22化合物对FGFR突变体的抑制作用
Figure BDA0003203992160000901
Figure BDA0003203992160000911
以上测试的各实施例化合物均显示出良好的FGFR1 V561M/FGFR2 V564F/FGFR3V555M的抑制活性，同时对VEGFR2的抑制比较弱。
实验测定二：对野生型FGFR抑制活性的测定
1.试剂与耗材
Figure BDA0003203992160000912
2.实验步骤
2.1制备1x激酶反应缓冲液：
用1倍体积的5X激酶反应缓冲液和4倍体积的水；5mM MgCl2；1mM DTT制备1x激酶反应缓冲液。
2.2反应条件:
Figure BDA0003203992160000921
2.3化合物筛选:
1.在稀释板中用DMSO对化合物进行4倍稀释，化合物起始浓度为2mM(尼达尼布为4mM)。
2.将化合物40倍稀释到1X激酶反应缓冲液中，在振荡器上震荡20分钟。
3.用1X的酶反应缓冲液配制准备2X FGFR1/FGFR2/FGFR3。
4.向反应板中每孔加入2μl FGFR1/FGFR2/FGFR3激酶(步骤3中配制)。
5.向每孔加入1μl在缓冲液中稀释好的化合物，用封板膜封住板子1000g离心30秒，室温放置10分钟。
6.用1X的酶反应缓冲液配制2.5x TK-底物-生物素和ATP混合液，向反应板中加入2μl K-底物-生物素/ATP混合液。
7.用封板膜封住板子1000g离心30秒，室温反应50分钟。
8.用HTRF检测缓冲液配制4X Sa-XL 665(250nM)。
9.每孔加入5μl Sa-XL 665和5μl TK-抗体-Cryptate，1000g离心30秒，室温反应1小时。
10.用Biotek读615nm(Cryptate)和665nm(XL665)的荧光信号。
3.数据分析
3.1计算每孔的比率，比率计算为665/615nm。
3.2抑制率计算如下：化合物抑制率(％inh)＝100％-(化合物-阳性对照)/(阴性对照-阳性对照)*100％。阳性对照为20000nM尼达尼布；阴性对照为0.5％DMSO。
3.3计算IC50并绘制化合物的抑制曲线：
利用以下非线性拟合公式来得到化合物的IC50(半数抑制浓度)：用Graphpad 6.0软件进行数据分析。
Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*Hill Slope))
X:化合物浓度log值 Y:抑制率(％inh)
3.4结果验证
数据从Envision中导出，人工分析。比值转化为抑制率，IC50通过抑制率由PrismGraphPad 6.0计算。IC50通过比值再次计算，以验证结果准确性。
3.5 QC
Z因子>0.5；S/B>2
阳性对照IC50在历次平均值3倍以内
4.结果
表2：实施例化合物对野生型FGFR的抑制作用
Figure BDA0003203992160000931
测试的各实施例化合物对于野生型FGFR1/FGFR2/FGFR3也显示出与尼达尼布相似或者更好的抑制活性。
实验测定三：对FGFR突变体抑制活性的测定
按照“实验测定一：对FGFR突变体抑制活性的测定”所述实验过程，采用相同的测试方法和设备测量实施例化合物23-50和对照化合物Infigratinib对于各种FGFR突变体的抑制活性，但是由另外的实验人员进行操作，测量结果见下表3。
表3：实施例23-50化合物对FGFR突变体的抑制作用
Figure BDA0003203992160000941
Figure BDA0003203992160000951
上表中的数据表明：实施例23-50化合物均显示出良好的FGFR1 V561M/FGFR2V564F/FGFR3 V555M的抑制活性，同时对VEGFR2的抑制相对比较弱。
虽然已经阐明并描述了本发明的特定实施方式，但并不意味着这些实施方式阐明了并描述了本发明的所有可能形式。更确切地，用在本说明书中的文字仅仅是描述性的文字并非限制性的。对于本领域技术人员明显的是，在不脱离本公开的一般范围的情况下，可以进行各种其他改变和修改。因此，在所附权利要求中，旨在包括在本发明范围内的所有这些改变和修改。

Claims (17)

1.一种式(I)的化合物：
Figure FDA0003203992150000011
或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前药、或其代谢物，其中：
A选自C5-8芳基、C7-11双环芳基、5-7元杂芳基、7-11元双环杂芳基、C3-8环烷基和4-8元杂环烷基；且
R1和R2各自独立地选自H、卤素、-CN、-NO2、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基和4-6元杂环烷基；且
R3和R4各自独立地选自H、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基和4-6元杂环烷基；且
R5的个数为0、1、2、3、4、5、6、7或8个，并且每个R5各自独立地选自H、卤素、-OH、-NO2、-CN、-SF5、-SH、-S-C1-4烷基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-7环烷基、3-10元杂环烷基、C6-12双环烷基、6-12元双环杂烷基、C8-15元三环烷基、8-15元三环杂烷基、C5-8芳基、5-7元杂芳基、C7-11双环芳基、7-11元双环杂芳基、-C1-4烷基-(C3-7环烷基)、-C1-4烷基-(3-10元杂环烷基)、-C1-4烷基-(C6-12双环烷基)、-C1-4烷基-(6-12元双环杂烷基)、-C1-4烷基-(C8-15元三环烷基)、-C1-4烷基-(8-15元三环杂烷基)、-N(R7)(R8)、-N(R7)(C(＝O)R8)、-N(R7)(C(＝O)-OR8)、-N(R7)(C(＝O)-N(R8)(R9))、-C(＝O)-N(R7)(R8)、-C(＝O)-R7、-C(＝O)-OR7、-OC(＝O)R7、-N(R7)(S(＝O)2R8)、-S(＝O)2-N(R7)(R8)、-SR7和-OR7，其中所述-S-C1-4烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-7环烷基、3-10元杂环烷基、C6-12双环烷基、6-12元双环杂烷基，C8-15元三环烷基、8-15元三环杂烷基、C5-8芳基、5-7元杂芳基、C7-11双环芳基、7-11元双环杂芳基、-C1-4烷基-(C3-7环烷基)、-C1-4烷基-(3-10元杂环烷基)、-C1-4烷基-(C6-12双环烷基)、-C1-4烷基-(6-12元双环杂烷基)-C1-4烷基-(C8-15元三环烷基)和-C1-4烷基-(8-15元三环杂烷基)各自任选地被0、1、2、3或4个R5a取代；
R5a独立选自H、卤素、-OH、-NO2、-CN、-SF5、-SH、-S-C1-4烷基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-7环烷基、3-10元杂环烷基、C6-12双环烷基、6-12元双环杂烷基、C8-15元三环烷基、8-15元三环杂烷基、C5-8芳基、5-7元杂芳基、C7-11双环芳基、7-11元双环杂芳基、-C1-4烷基-(C3-7环烷基)、-C1-4烷基-(3-10元杂环烷基)、-C1-4烷基-(C6-12双环烷基)、-C1-4烷基-(6-12元双环杂烷基)、-N(R7)(R8)、-N(R7)(C(＝O)R8)、-N(R7)(C(＝O)-OR8)、-N(R7)(C(＝O)-N(R8)(R9))、-C(＝O)-N(R7)(R8)、-C(＝O)-R7、-C(＝O)-OR7、-OC(＝O)R7、-N(R7)(S(＝O)2R8)、-S(＝O)2-N(R7)(R8)、-SR7和-OR7，其中所述-S-C1-4烷基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-7环烷基、3-10元杂环烷基、C6-12双环烷基、6-12元双环杂烷基、C8-15元三环烷基、8-15元三环杂烷基、C5-8芳基、5-7元杂芳基、C7-11双环芳基、7-11元双环杂芳基、-C1-4烷基-(C3-7环烷基)、-C1-4烷基-(3-10元杂环烷基)、-C1-4烷基-(C6-12双环烷基)和C1-4烷基-(6-12元双环杂烷基)各自任选地被0、1、2、3或4个R5b取代；
R5b独立选自H、卤素、-OH、-CN、-NO2、-SF5、-SH、-S-C1-4烷基、氧代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-7环烷基、3-10元杂环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-C1-4烷基-(C3-7环烷基)、-C1-4烷基-(3-10元杂环烷基)、-N(R7)(R8)、-N(R7)(C(＝O)R8)、-N(R7)(C(＝O)-OR8)、-N(R7)(C(＝O)-N(R8)(R9))、-C(＝O)-N(R7)(R8)、-C(＝O)-R7、-C(＝O)-OR7、-OC(＝O)R7、-N(R7)(S(＝O)2R8)和-S(＝O)2-N(R7)(R8)，其中所述-S-C1-4烷基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-7环烷基、3-10元杂环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-C1-4烷基-(C3-7环烷基)和-C1-4烷基-(3-10元杂环烷基)任选地被0、1、2、3或4个各自独立选自以下群组的取代基所取代：卤素、-OH、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CN、-NO2、-SF5、-SH、-S-C1-4烷基、氧代、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C1-4羟烷基、-S-C1-4烷基、-C(＝O)H、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)-O-C1-4烷基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-N(C1-4烷基)2、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷氧基；且
R6的个数为0、1、2或3个，并且每个R6各自独立地选自H、卤素、-CN、-NO2、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基和4-6元杂环烷基，且
R7、R8和R9各自在每次出现时独立地选自：H、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C3-7环烷基、3-10元杂环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、(C3-7环烷基)-C1-4烷基-、(3-10元杂环烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-和(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-，其中该群组内的各个选项任选地被0、1、2、3或4个各自独立选自以下群组的取代基所取代：卤素、-OH、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CN、-NO2、-SF5、-SH、-S-C1-4烷基、氧代、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C1-4羟烷基、-S-C1-4烷基、-C(＝O)H、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)-O-C1-4烷基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-N(C1-4烷基)2、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷氧基；
或者R7、R8以及与它们相连的原子共同形成3-14元环；
或者R8、R9以及与它们相连的原子共同形成3-14元环。
2.根据权利要求1所述的化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前药、或其代谢物，其中R5的个数为0、1、2、3、4、5、6、7或8个，并且每个R5各自独立地选自H、卤素、-OH、-NO2、-CN、-SF5、-SH、-S-C1-4烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-7环烷基、3-10元杂环烷基、-C1-4烷基-(C3-7环烷基)、-C1-4烷基-(3-10元杂环烷基)、C5-7芳基、5-7元杂芳基、C7-11双环芳基、7-11元双环杂芳基、-N(R7)(R8)、-N(R7)(C(＝O)R8)、-C(＝O)-N(R7)(R8)、-C(＝O)-R7、-C(＝O)-OR7、-OC(＝O)R7、-N(R7)(S(＝O)2R8)、-S(＝O)2-N(R7)(R8)、-SR7和-OR7，其中所述-S-C1-4烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-7环烷基、3-10元杂环烷基、-C1-4烷基-(C3-7环烷基)、-C1-4烷基-(3-10元杂环烷基)、C5-7芳基、5-7元杂芳基、C7-11双环芳基和7-11元双环杂芳基各自任选地被1、2、3或4个各自独立选自以下群组的取代基所取代：卤素、-CN、-OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C3-6环烷基、-N(R7)(R8)、-N(R7)(C(＝O)R8)、-C(＝O)-N(R7)(R8)、-C(＝O)-R7、-C(＝O)-OR7、-OC(＝O)R7、-N(R7)(S(＝O)2R8)、-S(＝O)2-N(R7)(R8)、-SR7和-OR7；且
R6的个数为0、1、2或3个，并且每个R6各自独立地选自H、卤素、-CN、-NO2、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基和4-6元杂环烷基，且
R7和R8各自在每次出现时独立地选自：H、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、C3-7环烷基、3-10元杂环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、(C3-7环烷基)-C1-4烷基-、(3-10元杂环烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-和(5-10元杂芳基)-C1-4烷基-，其中该群组内的各个选项任选地被0、1、2、3或4个各自独立选自以下群组的取代基所取代：卤素、-OH、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CN、-NO2、-SF5、-SH、-S-C1-4烷基、氧代、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C1-4羟烷基、-S-C1-4烷基、-C(＝O)H、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)-O-C1-4烷基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-N(C1-4烷基)2、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷氧基，或者R7、R8以及与它们相连的原子共同形成3-14元环。
3.根据权利要求1-2所述的化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前药、或其代谢物，其中R3为甲基。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前药、或其代谢物，其中R1为Cl。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前药、或其代谢物，其中R2为Cl。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前药、或其代谢物，其中A选自苯、吡啶、哒嗪和吡唑。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前药、或其代谢物，其为选自式(II)、式(III)、式(IV)和式(V)的化合物，或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前药、或其代谢物：
Figure FDA0003203992150000051
Figure FDA0003203992150000061
其中，R4、R5、R6如在权利要求1中所定义，
X1和X2各自独立地选自-CH、N和与R5连接的情况下的C。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前药、或其代谢物，其中R6为H。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前药、或其代谢物，其中R4为H。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前药、或其代谢物，其中R5选自卤素、C1-6烷基、C3-7环烷基、3-10元杂环烷基，其中所述C1-6烷基、C3-7环烷基、3-10元杂环烷基各自任选地被0、1、2、3或4个各自独立选自以下群组的取代基所取代：卤素、-CN、-OH、C1-4烷基、C3-6环烷基。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前药、或其代谢物，其是同位素标记化合物，其中H在每次出现时任选地被D取代。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前药、或其代谢物，其中所述化合物选自：
5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-N-(4-((3S，5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吲唑-3-甲酰胺，
5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-N-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺，
5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-N-(4-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)苯基)-1H-吲唑-3-甲酰胺，
5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-N-(6-吗啉吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺，
N-(1-(1-氰基丙烷-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-甲酰胺，
5-((R)-1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-N-(4-((3S，5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吲唑-3-甲酰胺，
(R)-5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-N-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺，
5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-N-(6-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺，
5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吲唑-3-甲酰胺，
5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-N-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吲唑-3-甲酰胺，
N-(1-(2-氰基乙基)-1H-吡唑-4-基)-5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-甲酰胺，
5-(1-(3，5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-N-(1-(3-羟基环丁基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺，
5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-N-(4-(4-羟基哌啶-1-基)苯基)-1H-吲唑-3-甲酰胺，
5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-N-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺，
5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-N-(1-(2-(1-羟基环丙基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺，
5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-N-(5-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺，
5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-N-(4-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-3-氟苯基)-1H-吲唑-3-甲酰胺，
5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-N-(4-(1-乙基哌啶-4-基)苯基)-1H-吲唑-3-甲酰胺，
5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-N-(1-(2-吗啉代乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺，
5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-N-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺，
5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-N-(1-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺，
5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-N-(1-(((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺，
5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-N-(1-(2-氧-2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺，
5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-N-(1-(2-(二甲氨基)-2-氧乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺，
5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-N-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺，
5-(1-(3，5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-N-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺，
N-(1-环丁基-1H-吡唑-4-基)-5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-甲酰胺，
5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-N-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺，
5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-N-(1-(3-羟丙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺，
5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-N-(4-(吗啉甲基)苯基)-1H-吲唑-3-甲酰胺，
(R)-5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-N-(1-(1-乙基氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺，
5-((R)-1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-N-(1-((S)-2-羟丙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺，
5-((R)-1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-N-(1-((R)-2-羟丙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺，
(R)-5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-N-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺，
(R)-5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-N-(1-(3-羟基环丁基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺，
(R)-5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-N-(1-(2-(二甲氨基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺，
(R)-5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-N-(1-(2-吗啉乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺，
(R)-5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-N-(1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺，
(R)-5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-N-(1-((1-乙基氮杂环丁烷-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺，
(R)-5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-N-(1-((1-乙基哌啶-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺，
5-((R)-1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-N-(1-((1-甲基吡咯烷-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺，
5-((R)-1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-N-(1-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺，
5-((R)-1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-N-(1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺，
5-((R)-1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-N-(1-((1-甲基哌啶-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺，
5-((R)-1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-N-(1-((1-甲基哌啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺，
5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)丙氧基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺，
(R)-5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-N-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺，
(R)-5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-N-(1-(4-羟基环己基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺，
(R)-5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-N-(1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺，
(R)-5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-N-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺，和
(R)-5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-N-(1-((1-甲基氮杂环丁烯-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺。
13.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-12中任一项所述的化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前药、或其代谢物，以及一种或多种药学上可接受的载体、佐剂或赋形剂。
14.根据权利要求1-12中任一项所述的化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前药、或其代谢物或者根据权利要求13所述的药物组合物在制备用于治疗与FGFR相关的疾病或病症的药物中的用途。
15.根据权利要求14所述的用途，其中所述与FGFR相关的疾病和病症选自：癌症、骨骼障碍或软骨细胞障碍、低磷血症障碍和纤维化疾病。
16.根据权利要求14所述的用途，其中所述与FGFR相关的疾病和病症选自肝细胞癌、乳腺癌、膀胱癌、结肠直肠癌、黑色素瘤、间皮瘤、肺癌、前列腺癌、膜腺癌、睾丸癌、甲状腺癌、鳞状细胞癌、神经胶母细胞瘤、成神经细胞瘤、子宫癌、横纹肌肉瘤。
17.根据权利要求14-16中任一项所述的用途，其中所述与FGFR相关的疾病或病症是因FGFR中的门控突变而对不靶向门控突变的FGFR抑制剂有抗性的疾病和病症。
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