WO2022033562A1 - 用于治疗重症肺炎的jak抑制剂化合物 - Google Patents

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WO2022033562A1
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ethyl
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fluoro
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路良
黄海
张龙争
赵赛赛
张霁旋
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Definitions

  • the present application provides the use of a Janus kinase (JAK) inhibitor compound in the preparation of a medicament for the treatment of severe pneumonia.
  • JK Janus kinase
  • JAK belongs to a family of intracellular non-receptor tyrosine kinases that play an important role in cytokine receptor signaling through interactions with signal transducers and activators of transcription (STATs). effect. Many cytokines and growth factors transmit signals through the JAK-STAT signaling pathway, including interleukins (such as IL-2-7, IL-9, IL-10, IL-15, IL-21, etc.), GM-CSF ( granulocyte/macrophage colony stimulating factor) and interferons (including IFN- ⁇ , IFN- ⁇ , IFN- ⁇ , etc.) and so on. JAK is a very important class of drug targets, and a variety of JAK inhibitors have been developed for this target. For example, inhibitors of JAK3 have been proposed to be useful as immunosuppressants.
  • interleukins such as IL-2-7, IL-9, IL-10, IL-15, IL-21, etc.
  • GM-CSF granulocyte/ma
  • Pneumonia is considered one of the most common infectious diseases in humans, which can be caused by a variety of pathogens (eg, viruses, Streptococcus pneumoniae, etc.). After pathogens invade the lungs, the immune response in the lungs is activated. A rapid and well-coordinated immune response can help clear the virus. However, dysregulated and excessive immune responses can lead to the production of large amounts of pro-inflammatory cytokines, which can trigger a cytokine storm and lead to acute lung injury (ALI). There is already evidence for a strong association between immune hyperactivity and severe pneumonia.
  • pathogens eg, viruses, Streptococcus pneumoniae, etc.
  • ALI acute lung injury
  • the application provides compounds of formula (G) as JAK inhibitors:
  • X 1 is N or CR 14 ;
  • X 2 is N or CR 15 ;
  • X 3 is N or CR 16 ;
  • R 13 is H, -N(R 17 )(R 18 ), C 1-6 alkoxy, -SR 12 , -OR 12 , -CN, halogen, -NO 2 , -SF 5 , -SC 1-4 Alkyl, C 1-6 alkyl or C 3-7 cycloalkyl, 3-7 membered heterocycloalkyl, C 5-7 aryl, 5-7 membered heteroaryl, C 7-11 bicyclic aryl, 7-11 membered bicyclic heteroaryl, 11-15 membered tricyclic, C 5-11 bicycloalkyl, 5-11 membered bicyclic heteroalkyl, and R 13 is replaced by 0, 1, 2, 3 or 4 R 1 Substituted; wherein R 17 and R 18 are each independently selected from H, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkyne base, C 3-7 cycloalkyl, C 3-7 hetero
  • an isotope-labeled compound of the compound of the above formula (G) in the preparation of a medicament for the treatment of severe pneumonia.
  • all Hs are each independently optionally substituted with D.
  • X 1 is N. In some preferred embodiments of the present application, in formula (G), X 2 is N. In some preferred embodiments of the present application, in formula (G), X 3 is N. In some preferred embodiments of the present application, in formula (G), X 1 is CR 14 , X 2 is N or CR 15 , and X 3 is CR 16 . In some preferred embodiments of the present application, in formula (G), X 1 is CR 14 , X 2 is CR 15 , and X 3 is CR 16 .
  • X 1 is CR 14
  • X 2 is CR 15
  • X 3 is CR 16
  • R 14 , R 15 , and R 16 are each independently selected from H , -OH, -CN, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 3-7 cycloalkyl, 3-7 membered heterocycloalkyl.
  • X 1 is CR 14
  • X 2 is N
  • X 3 is CR 16
  • R 14 and R 16 are each independently selected from H, -OH, -CN, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 3-7 cycloalkyl, 3-7 membered heterocycloalkyl.
  • X 1 , X 2 , X 3 are the same.
  • X 1 , X 2 and X 3 are all CH.
  • X 1 , X 2 and X 3 are all N. In some preferred embodiments of the present application, in formula (G), X 1 is C(CH 3 ), and X 2 and X 3 are both CH. In some preferred embodiments of the present application, in formula (G), X 2 is C(CH 3 ), and X 1 and X 3 are both CH. In some preferred embodiments of the present application, in formula (G), X 3 is C(CH 3 ), and X 1 and X 2 are both CH. In some preferred embodiments of the present application, in formula (G), X 1 is N, and X 2 and X 3 are both CH.
  • X 2 is N, and X 1 and X 3 are both CH. In some preferred embodiments of the present application, in formula (G), X 3 is N, and X 1 and X 2 are both CH.
  • all Hs in the isotopically labeled compounds of the compound of formula (G) are each independently optionally substituted with D, and X 1 , X 2 , X 3 are the same. In some more preferred embodiments of the present application, all H in the isotopically-labeled compound of the compound of formula (G) are each independently optionally substituted by D, and X 1 , X 2 , X 3 are all CH. In some more preferred embodiments of the present application, all H in the isotopically-labeled compound of the compound of formula (G) are each independently optionally substituted by D, and X 1 , X 2 , X 3 are all N.
  • all Hs in the isotopically labeled compounds of the compound of formula (G) are each independently optionally substituted by D, and X 1 is C(CH 3 ), X 2 , X 3 are both CH. In some more preferred embodiments of the present application, all Hs in the isotopically labeled compounds of the compound of formula (G) are each independently optionally substituted by D, and X 2 is C(CH 3 ), X 1 , X 3 are both CH.
  • all Hs in the isotopically labeled compounds of the compound of formula (G) are each independently optionally substituted by D, and X 3 is C(CH 3 ), X 1 , X 2 are both CH.
  • all Hs in the isotopically labeled compounds of the compound of formula (G) are each independently optionally substituted by D, and X 1 is N, and X 2 and X 3 are both ch.
  • all Hs in the isotopically labeled compounds of the compound of formula (G) are each independently optionally substituted by D, and X 2 is N, and X 1 and X 3 are both ch.
  • all Hs in the isotopically labeled compounds of the compound of formula (G) are each independently optionally substituted by D, and X 3 is N, and X 1 and X 2 are both ch.
  • X 1 , X 2 and X 3 are all CH, and L is CH 2 .
  • X 1 , X 2 and X 3 are all CH, and L is a connecting bond.
  • X 1 , X 2 and X 3 are all N, and L is CH 2 .
  • X 1 , X 2 and X 3 are all N, and L is a connecting bond.
  • X 1 , X 2 and X 3 are all CR 14 , wherein R 14 is selected from -OH, -CN, halogen, C 1-6 alkane group, C 1-6 alkoxy, C 3-7 cycloalkyl, 3-7 membered heterocycloalkyl, L is CH 2 .
  • X 1 , X 2 and X 3 are all CR 14 , wherein R 14 is selected from -OH, -CN, halogen, C 1-6 alkane group, C 1-6 alkoxy, C 3-7 cycloalkyl, 3-7 membered heterocycloalkyl, L is a connecting bond.
  • X 1 is C(CH 3 ), X 2 and X 3 are both CH, and L is CH 2 .
  • X 1 is C(CH 3 ), X 2 and X 3 are both CH, and L is a connecting bond.
  • X 2 is C(CH 3 ), X 1 and X 3 are both CH, and L is CH 2 .
  • X 2 is C(CH 3 ), X 1 and X 3 are both CH, and L is a connecting bond.
  • X 3 is C(CH 3 ), X 1 and X 2 are both CH, and L is CH 2 .
  • X 3 is C(CH 3 ), X 1 and X 2 are both CH, and L is a connecting bond.
  • X 1 is N
  • X 2 and X 3 are both CH
  • X 1 is N
  • X 2 and X 3 are both CH
  • X 1 is N
  • X 2 and X 3 are both CH
  • L is CH 2 .
  • X 1 is N
  • X 2 and X 3 are both CH
  • L is a connecting bond.
  • X 2 is N
  • X 1 and X 3 are both CH
  • X 2 is N
  • X 1 and X 3 are both CH
  • X 2 is N, X 1 and X 3 are both CH, and L is CH 2 .
  • X 2 is N
  • X 1 and X 3 are both CH
  • L is a connecting bond.
  • X 3 is N, X 1 and X 2 are both CH, and L is CH 2 .
  • X 3 is N, X 1 and X 2 are both CH, and L is a connecting bond.
  • R 13 is H, -N(R 17 )(R 18 ), C 1-6 alkoxy, -OH, -SH, -CN, Halogen, -NO 2 , -SF 5 , -SC 1-4 alkyl, C 1-6 alkyl or C 3-7 cycloalkyl, 3-7 membered heterocycloalkyl, C 5-7 aryl, 5 -7-membered heteroaryl, C7-11-membered bicyclic aryl, 7-11 -membered bicyclic heteroaryl, 11-15-membered tricyclic, C5-11-membered bicycloalkyl, 5-11 -membered bicyclic heteroalkyl, and R 17 and R 18 are each independently selected from H, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 3-7 cycloalkyl, C 3-7 heterocycloalkyl , C 5-7 aryl , 5-7 membered heteroaryl,
  • R 13 is H, -N(R 17 )(R 18 ), C 1-6 alkoxy, -OH, -SH, -CN, Halogen, -NO 2 , -SF 5 , -SC 1-4 alkyl, C 1-6 alkyl or C 3-7 cycloalkyl, 3-7 membered heterocycloalkyl, C 5-7 aryl, 5 -7-membered heteroaryl, C7-11 bicyclic aryl, 7-11 membered bicyclic heteroaryl, 11-15 membered tricyclic, and R 17 , R 18 are as defined above (wherein R 13 is optionally 1, 2, 3 or 4 R 1 ).
  • R 13 is H, -N(R 17 )(R 18 ), C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkyl or C 3 -7 cycloalkyl, 3-7 membered heterocycloalkyl, C5-7 aryl, 5-7 membered heteroaryl, and R 17 , R 18 are as defined above (wherein R 13 is optionally 1 , 2, 3 or 4 R 1 substituted).
  • R 13 is -N(R 17 )(R 18 ), C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkyl or C 3-7 cycloalkyl, 4-6 membered heterocycloalkyl, phenyl, 5-6 membered heteroaryl, and R 17 , R 18 are as defined above (wherein R 13 is optionally separated by 1, 2 or 3 replaced by R 1 ).
  • R 13 is -N(R 17 )(R 18 ), C 1-3 alkoxy, C 3-6 cycloalkyl, 4-6 membered heterocycloalkyl, phenyl, 5-6 membered heteroaryl or C1-4 alkyl, and R 17 , R 18 are as defined above (wherein R 13 is optionally separated by 1, 2 or 3 replaced by R 1 ).
  • R 13 is -N(H)(C 1-3 alkyl), -N(H)(3-6 membered cycloalkyl), - N(H)(4-6 membered heterocycloalkyl), -N(C 1-3 alkyl)(C 1-3 alkyl), C 1-3 alkoxy, C 3-6 cycloalkyl, 4-6 membered azacycloalkyl or oxacycloalkyl, phenyl, 5-6 membered azaaryl or C 1-4 alkyl; or R 13 is -N(R 17 )(R 18 ), And R 17 , R 18 and the N atom to which they are attached together form a 4-10 membered ring (wherein R 13 is optionally substituted with 1, 2 or 3 R 1 ).
  • R 13 is cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, methyl, ethyl, propyl, butyl, methyl Oxy, ethoxy, propoxy, -N(H)( CH3 ), -N(H)( CH2CH3 ) , -N(H ) ( CH2CH2OH), -N(H )(CH2CH2CN), -N( CH3 ) ( CH3 ) , -N(H)(cyclopropyl), -N(H)(cyclobutyl), -N(H)(tetrahydrofuranyl) ), pyrazinyl, pyridazinyl, pyrrolidinyl, pyrazolyl, piperidinyl, phenyl, azetidine, morpholinyl, piperazinyl or tetrahydrofuranyl) ), pyrazinyl,
  • R 13 is cyclopropyl. In some particularly preferred embodiments of the present application, in formula (G), R 13 is cyclobutyl. In some particularly preferred embodiments of the present application, in formula (G), R 13 is cyclopentyl. In some particularly preferred embodiments of the present application, in formula (G), R 13 is cyclohexyl. In some particularly preferred embodiments of the present application, in formula (G), R 13 is methyl. In some particularly preferred embodiments of the present application, in formula (G), R 13 is ethyl. In some particularly preferred embodiments of the present application, in formula (G), R 13 is propyl.
  • R 13 is butyl. In some particularly preferred embodiments of the present application, in formula (G), R 13 is pyrazinyl. In some particularly preferred embodiments of the present application, in formula (G), R 13 is pyridazinyl. In some particularly preferred embodiments of the present application, in formula (G), R 13 is pyrrolidinyl. In some particularly preferred embodiments of the present application, in formula (G), R 13 is pyrazolyl. In some particularly preferred embodiments of the present application, in formula (G), R 13 is piperidinyl. In some particularly preferred embodiments of the present application, in formula (G), R 13 is phenyl.
  • R 13 is azetidine. In some particularly preferred embodiments of the present application, in formula (G), R 13 is morpholinyl. In some particularly preferred embodiments of the present application, in formula (G), R 13 is piperazinyl. In some particularly preferred embodiments of the present application, in formula (G), R 13 is tetrahydropyranyl. In some particularly preferred embodiments of the present application, in formula (G), R 13 is methoxy. In some particularly preferred embodiments of the present application, in formula (G), R 13 is ethoxy. In some particularly preferred embodiments of the present application, in formula (G), R 13 is -N(H)(CH 3 ).
  • R 13 is -N(H)(CH 2 CH 3 ). In some particularly preferred embodiments of the present application, in formula (G), R 13 is -N(H)(CH 2 CH 2 OH). In some particularly preferred embodiments of the present application, in formula (G), R 13 is -N(H)(CH 2 CH 2 CN). In some particularly preferred embodiments of the present application, in formula (G), R 13 is -N(CH 3 )(CH 3 ). In some particularly preferred embodiments of the present application, in formula (G), R 13 is -N(H)(cyclopropyl).
  • R 13 is -N(H)(cyclobutyl). In some particularly preferred embodiments of the present application, in formula (G), R 13 is -N(H)(tetrahydrofuranyl). In some particularly preferred embodiments of the present application, in formula (G), R 13 is -N(R 17 )(R 18 ), and R 17 , R 18 and the N atoms to which they are attached together form a 7-membered ring.
  • R 17 and R 18 are each independently selected from H, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 3-7 cycloalkane base, C3-7heterocycloalkyl , C5-7aryl, 5-7 membered heteroaryl, and optionally by one or more of -OH, -CN, -SH, halogen, -NO2 , -SF 5 substituted.
  • R 17 and R 18 are each independently selected from H, C 1-6 alkyl, C 3-7 cycloalkyl, C 3-7 heterocycle Alkyl, and optionally substituted with one or more of -OH, -CN, -SH, halogen, -NO2 , -SF5 .
  • R 17 and R 18 are each independently selected from H, C 1-6 alkyl, C 3-7 cycloalkyl, C 3-7 heterocycle Alkyl, optionally substituted with one or more -OH, -CN.
  • R 17 , R 18 are each independently selected from H, methyl, ethyl, propyl, 3-membered cycloalkyl, 4-membered cycloalkyl, 5-membered cycloalkyl, 5-membered heterocycloalkyl, 6-membered heterocycloalkyl, and optionally substituted with one or more -OH, -CN.
  • R 17 , R 18 and the N atom to which they are attached together form a 4-10 membered ring.
  • R 17 , R 18 and the N atom to which they are attached together form a 7-membered ring.
  • R 13 is -N(R 17 )(R 18 ), C 1-6 alkoxy, -OH , -SH, -CN, halogen, -NO 2 , -SF 5 or -SC 1-4 alkyl
  • R 13 is substituted by 0, 1, 2, 3 or 4 R 1 ; wherein R 17 and R 18 are each independently selected from H, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 3-7 cycloalkyl, C 3-7 heterocycloalkyl, C 5-7 aryl, 5-7 membered hetero Aryl, and optionally substituted with one or more -OH, -CN, -SH, halogen, -NO 2 , -SF 5 ; or R 17 , R 18 and the N atoms to which they are attached together form 3-14 yuan ring.
  • R 13 is -N(R 17 )(R 18 ), C 1-6 alkoxy
  • R 17 , R 18 are each independently selected from H, C 1-6 alkyl, C 3-7 cycloalkyl, C 3-7 heterocycloalkyl , and are optionally replaced by one or more -OH, -CN, -SH, halogen, -NO 2 , -SF 5 substituted; or R 17 , R 18 and the N atoms to which they are attached together form a 3-10 membered ring.
  • R 13 is methoxy, ethoxy, propoxy, -N(H)(CH 3 ) , -N(H)(CH 2 CH 3 ), -N(H)(CH 2 CH 2 OH), -N(H)(CH 2 CH 2 CN), -N(CH 3 )(CH 3 ), -N(H)(cyclopropyl), -N(H)(cyclobutyl), -N(H)(tetrahydrofuranyl); or R 13 is -N(R 17 )(R 18 ), and R 17 , R 18 and the N atoms to which they are attached together form a 7-membered ring.
  • R 13 is -N(H)(tetrahydrofuranyl).
  • R 13 is -N(R 17 )(R 18 )
  • the number of R 2 is 1, 2 or 3, and R 2 is selected from H, halogen, -OH, -NO 2 , -CN, - SF 5 , -SH, -SC 1-4 alkyl, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl , C 3-7 cycloalkyl, 4-10-membered heterocycloalkyl, wherein -SC 1-4 alkyl, C 1-6 alkyl, C 3-7 cycloalkyl, 4-10-membered heterocycle
  • Each alkyl group is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents each independently selected from the group consisting of halogen, -OH, -NH2 , -NH( CH3 ), -N( CH3 ) 2 , -CN, C 1-4 alkyl, C 1-4 haloalkyl, C
  • the number of R 2 is 1, 2 or 3, and R 2 is selected from halogen, C 1-6 alkyl and C 3-6 cycloalkane wherein the C 1-6 alkyl and C 3-6 cycloalkyl groups are each optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents each independently selected from the group consisting of halogen, -OH, -NH 2 , -NH(CH 3 ), -N(CH 3 ) 2 , -CN, C 1-4 alkyl, C 1-4 haloalkyl, C 1-4 alkoxy, and C 1-4 haloalkoxy.
  • the number of R 2 is 1, 2 or 3, and R 2 is selected from halogen, C 1-6 alkyl, wherein the C 1- 6 alkyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents each independently selected from the group consisting of halogen, -OH, -NH2 , -NH( CH3 ), -N( CH3 ) 2 , -CN, C 1-4 alkyl, C 1-4 haloalkyl, C 1-4 alkoxy and C 1-4 haloalkoxy.
  • the number of R 2 is 1 or 2, and R 2 is selected from halogen, C 1-6 alkyl.
  • the number of R 2 is 1 or 2, and R 2 is selected from fluorine, chlorine, bromine, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl propyl, n-butyl, isobutyl. In some preferred embodiments of the present application, in formula (G), the number of R 2 is 1 or 2, and R 2 is selected from fluorine, chlorine, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl . In some preferred embodiments of the present application, in formula (G), the number of R 2 is 1 or 2, and R 2 is selected from fluorine, methyl, and ethyl.
  • the number of R 2 is 1 or 2, and R 2 is selected from fluorine and ethyl. In some preferred embodiments of the present application, in formula (G), the number of R 2 is 1, and R 2 is selected from fluorine and ethyl. In some preferred embodiments of the present application, in formula (G), the number of R 2 is 2, and R 2 is selected from fluorine and ethyl. In some particularly preferred embodiments of the present application, in formula (G), there are 2 R 2 , which are fluorine and ethyl respectively. In some particularly preferred embodiments of the present application, in formula (G ) , there is one R2, and R2 is ethyl.
  • R 13 is substituted with 0, 1, 2, 3 or 4 R 1 , and each R 1 is independently selected from H, halogen, -OH, - NO 2 , -CN, -SF 5 , -SH, -SC 1-4 alkyl, C 1-8 alkyl, C 2-8 alkenyl, C 2-8 alkynyl, C 1-8 alkoxy, C 3-7 cycloalkyl, 3-10-membered heterocycloalkyl, C 5-7 aryl, 5-7-membered heteroaryl, C 7-11 bicyclic aryl, 7-11-membered bicyclic heteroaryl, wherein
  • the -SC 1-4 alkyl group, C 1-8 alkyl group, C 2-8 alkenyl group, C 2-8 alkynyl group, C 1-8 alkoxy group are optionally replaced by 1, 2, or 3 or 4 R 3 substituted, and wherein said C 3-7 cycloalkyl, 3-10 membered hetero
  • R 13 is substituted with 0, 1, 2, 3 or 4 R 1 , and each R 1 is independently selected from H, halogen, -OH, - NO 2 , -CN, -SF 5 , -SH, -SC 1-4 alkyl, C 1-8 alkyl, C 3-7 cycloalkyl, 3-7 membered heterocycloalkyl, C 5-7 aryl base, 5-7 membered heteroaryl, wherein said -SC 1-4 alkyl, C 1-8 alkyl is optionally substituted with 1, 2, 3 or 4 R 3 , and wherein said C 3-7 cycloalkyl, 3-7 membered heterocycloalkyl, C 5-7 aryl, 5-7 membered heteroaryl are optionally substituted with 1, 2, 3 or 4 R 4 .
  • R 13 is substituted with 0, 1, 2, 3 or 4 R 1 , and each R 1 is independently selected from halogen, -OH, -CN, C 1-8 alkyl, C 3-7 cycloalkyl, 3-7 membered heterocycloalkyl, C 5-7 aryl, 5-7 membered heteroaryl, wherein the C 1-8 alkyl is optional is substituted with 1, 2, 3 or 4 R 3 , and wherein said C 3-7 cycloalkyl, 3-7 membered heterocycloalkyl, C 5-7 aryl, 5-7 membered heterocycloalkyl Aryl is optionally substituted with 1, 2, 3 or 4 R4.
  • R 13 is substituted with 0, 1, 2, 3 or 4 R 1 , and each R 1 is independently selected from halogen, -OH, -CN, C 1-8 alkyl, C 3-7 cycloalkyl, 3-7 membered heterocycloalkyl, wherein said C 1-8 alkyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 R 3 , and wherein the C 3-7 cycloalkyl, 3-7 membered heterocycloalkyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 R 4 .
  • R 13 is substituted with 0 or 1 R 1 , and each R 1 is independently selected from halogen, -OH, -CN, C 1-6 alkane base, C 3-7 cycloalkyl, 5-7 membered heterocycloalkyl, wherein said C 1-6 alkyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 R 3 , and wherein said C 3 -7 cycloalkyl, 5-7 membered heterocycloalkyl optionally substituted with 1, 2 or 3 R4.
  • R 13 is substituted with 0 or 1 R 1 , and each R 1 is independently selected from halogen, -OH, -CN, C 1-4 alkane base, C 3-6 cycloalkyl, 5-7 membered heterocycloalkyl, wherein said C 1-4 alkyl is optionally substituted with 1 or 2 R 3 , and wherein said C 3-6 ring Alkyl, 5-7 membered heterocycloalkyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 R4.
  • R 13 is substituted with 0 or 1 R 1 , and each R 1 is independently selected from methyl, ethyl, hydroxyl, -CN, piperidinyl, morpholinyl, piperazinyl, cyclopropyl, wherein piperidinyl, morpholinyl, piperazinyl are optionally substituted with 1 , 2, 3 or 4 C 1-3 alkyl groups .
  • R 13 is substituted with 0 or 1 R 1 , and each R 1 is independently selected from methyl, ethyl, hydroxyl, -CN, Piperidinyl, morpholinyl, 1-methylpiperazinyl, cyclopropyl.
  • R 1 is absent.
  • R 1 is 1-methylpiperazinyl.
  • R 1 is methyl.
  • R 1 is ethyl.
  • R 1 is piperidinyl. In some particularly preferred embodiments of the present application, in formula (G), R 1 is morpholinyl. In some particularly preferred embodiments of the present application, in formula (G), R 1 is hydroxyl. In some particularly preferred embodiments of the present application, in formula (G), R 1 is -CN. In some particularly preferred embodiments of the present application, in formula (G), R 1 is cyclopropyl.
  • the compound of formula (G) is each of the specific compounds shown in Examples 1 to 58 herein. That is, the compound of formula (G) is selected from
  • R 13 is H, -N(R 17 )(R 18 ), C 1-6 alkoxy, -SR 12 , -OR 12 , -CN, halogen, -NO 2 , -SF 5 , -SC 1-4 Alkyl, C 1-6 alkyl or C 3-7 cycloalkyl, 3-7 membered heterocycloalkyl, C 5-7 aryl, 5-7 membered heteroaryl, C 7-11 bicyclic aryl, 7-11 membered bicyclic heteroaryl, 11-15 membered tricyclic, C 5-11 bicycloalkyl, 5-11 membered bicyclic heteroalkyl, and R 13 is replaced by 0, 1, 2, 3 or 4 R 1 Substituted; wherein R 17 and R 18 are each independently selected from H, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkyne base, C 3-7 cycloalkyl, C 3-7 hetero
  • an isotope-labeled compound of the compound of the above formula (G') in the preparation of a medicament for the treatment of severe pneumonia is provided.
  • all Hs are each independently optionally substituted with D.
  • X is N. In some more preferred embodiments of the present application, in formula (G), X is CH.
  • all Hs in the isotopically labeled compounds of the compound of formula (G') are each independently optionally substituted with D, and X is N. In some more preferred embodiments of the present application, all Hs in the isotopically labeled compounds of the compound of formula (G') are each independently optionally substituted with D, and X is CH.
  • X is CH and L is CH2 .
  • X is CH and L is a linking bond.
  • X is N and L is CH2 .
  • R 13 is H, -N(R 17 )(R 18 ), C 1-6 alkoxy, -OH, -SH, -CN, Halogen, -NO 2 , -SF 5 , -SC 1-4 alkyl, C 1-6 alkyl or C 3-7 cycloalkyl, 3-7 membered heterocycloalkyl, C 5-7 aryl, 5 -7-membered heteroaryl, C7-11-membered bicyclic aryl, 7-11 -membered bicyclic heteroaryl, 11-15-membered tricyclic, C5-11-membered bicycloalkyl, 5-11 -membered bicyclic heteroalkyl, and R 17 and R 18 are each independently selected from H, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 3-7 cycloalkyl, C 3-7 heterocycloalkyl , C 5-7 aryl , 5-7 membered heteroaryl,
  • R 13 is H, -N(R 17 )(R 18 ), C 1-6 alkoxy, -OH, -SH, -CN , halogen, -NO 2 , -SF 5 , -SC 1-4 alkyl, C 1-6 alkyl or C 3-7 cycloalkyl, 3-7 membered heterocycloalkyl, C 5-7 aryl, 5-7 membered heteroaryl, C7-11 bicyclic aryl, 7-11 membered bicyclic heteroaryl, 11-15 membered tricyclic, and R 17 , R 18 are as defined above (wherein R 13 is optionally replaced by 1, 2, 3 or 4 R 1 ).
  • R 13 is H, -N(R 17 )(R 18 ), C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkyl or C 3-7 cycloalkyl, 3-7 membered heterocycloalkyl, C 5-7 aryl, 5-7 membered heteroaryl, and R 17 , R 18 are as defined above (wherein R 13 is optionally 1, 2, 3 or 4 R 1 ).
  • R 13 is -N(R 17 )(R 18 ), C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkyl or C 3- 7 -cycloalkyl, 4-6 membered heterocycloalkyl, phenyl, 5-6 membered heteroaryl, and R 17 , R 18 are as defined above (wherein R 13 is optionally separated by 1, 2 or 3 replaced by R 1 ).
  • R 13 is -N(R 17 )(R 18 ), C 1-3 alkoxy, C 3-6 cycloalkyl, 4- 6-membered heterocycloalkyl, phenyl, 5-6 membered heteroaryl or C1-4 alkyl, and R 17 , R 18 are as defined above (wherein R 13 is optionally separated by 1, 2 or 3 replaced by R 1 ).
  • R 13 is -N(H)(C 1-3 alkyl), -N(H)(3-6 membered cycloalkyl), -N(H)(4-6 membered heterocycloalkyl), -N(C 1-3 alkyl)(C 1-3 alkyl), C 1-3 alkoxy, C 3-6 cycloalkyl , 4-6 membered azacycloalkyl or oxacycloalkyl, phenyl, 5-6 membered azaaryl or C 1-4 alkyl; or R 13 is -N(R 17 )(R 18 ) , and R 17 , R 18 and the N atoms to which they are attached together form a 4-10 membered ring (wherein R 13 is optionally substituted by 1, 2 or 3 R 1 ).
  • R 13 is cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, methyl, ethyl, propyl, butyl, Methoxy, ethoxy, propoxy, -N(H)( CH3 ), -N(H)( CH2CH3 ) , -N(H ) ( CH2CH2OH), -N( H)(CH2CH2CN), -N( CH3 ) ( CH3 ) , -N(H)(cyclopropyl), -N(H)(cyclobutyl), -N(H)(tetrahydrofuran) group), pyrazinyl, pyridazinyl, pyrrolidinyl, pyrazolyl, piperidinyl, phenyl, azetidine, morpholinyl, piperazinyl or tetrahydropyr
  • R 13 is cyclopropyl. In some particularly preferred embodiments of the present application, in formula (G'), R 13 is cyclobutyl. In some particularly preferred embodiments of the present application, in formula (G'), R 13 is cyclopentyl. In some particularly preferred embodiments of the present application, in formula (G'), R 13 is cyclohexyl. In some particularly preferred embodiments of the present application, in formula (G'), R 13 is methyl. In some particularly preferred embodiments of the present application, in formula (G'), R 13 is ethyl. In some particularly preferred embodiments of the present application, in formula (G'), R 13 is propyl.
  • R 13 is butyl. In some particularly preferred embodiments of the present application, in formula (G'), R 13 is pyrazinyl. In some particularly preferred embodiments of the present application, in formula (G'), R 13 is pyridazinyl. In some particularly preferred embodiments of the present application, in formula (G'), R 13 is pyrrolidinyl. In some particularly preferred embodiments of the present application, in formula (G'), R 13 is pyrazolyl. In some particularly preferred embodiments of the present application, in formula (G'), R 13 is piperidinyl. In some particularly preferred embodiments of the present application, in formula (G'), R 13 is phenyl.
  • R 13 is azetidine. In some particularly preferred embodiments of the present application, in formula (G'), R 13 is morpholinyl. In some particularly preferred embodiments of the present application, in formula (G'), R 13 is piperazinyl. In some particularly preferred embodiments of the present application, in formula (G'), R 13 is tetrahydropyranyl. In some particularly preferred embodiments of the present application, in formula (G'), R 13 is methoxy. In some particularly preferred embodiments of the present application, in formula (G'), R 13 is ethoxy. In some particularly preferred embodiments of the present application, in formula (G'), R 13 is -N(H)(CH 3 ).
  • R 13 is -N(H)(CH 2 CH 3 ). In some particularly preferred embodiments of the present application, in formula (G'), R 13 is -N(H)(CH 2 CH 2 OH). In some particularly preferred embodiments of the present application, in formula (G'), R 13 is -N(H)(CH 2 CH 2 CN). In some particularly preferred embodiments of the present application, in formula (G'), R 13 is -N(CH 3 )(CH 3 ). In some particularly preferred embodiments of the present application, in formula (G'), R 13 is -N(H)(cyclopropyl).
  • R 13 is -N(H)(cyclobutyl). In some particularly preferred embodiments of the present application, in formula (G'), R 13 is -N(H)(tetrahydrofuranyl). In some particularly preferred embodiments of the present application, in formula (G'), R 13 is -N(R 17 )(R 18 ), and R 17 , R 18 and the N atom to which they are attached together form 7 yuan ring.
  • R 17 and R 18 are each independently selected from H, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 3-7 ring Alkyl, C3-7heterocycloalkyl , C5-7aryl, 5-7 membered heteroaryl, and optionally by one or more -OH, -CN, -SH, halogen, -NO2 , - SF 5 replaced.
  • R 17 and R 18 are each independently selected from H, C 1-6 alkyl, C 3-7 cycloalkyl, C 3-7 heteroalkyl Cycloalkyl, and optionally substituted with one or more of -OH, -CN, -SH, halogen, -NO2 , -SF5 .
  • R 17 and R 18 are each independently selected from H, C 1-6 alkyl, C 3-7 cycloalkyl, C 3-7 heteroalkyl Cycloalkyl, optionally substituted with one or more -OH, -CN.
  • R 17 , R 18 are each independently selected from H, methyl, ethyl, propyl, 3-membered cycloalkyl, 4-membered cycloalkyl , 5-membered cycloalkyl, 5-membered heterocycloalkyl, 6-membered heterocycloalkyl, and optionally substituted with one or more -OH, -CN.
  • R 17 , R 18 and the N atom to which they are attached together form a 4-10 membered ring.
  • R 17 , R 18 and the N atom to which they are attached together form a 7-membered ring.
  • R 13 is -N(R 17 )(R 18 ), C 1-6 alkoxy, - OH, -SH, -CN, halogen, -NO 2 , -SF 5 or -SC 1-4 alkyl
  • R 13 is substituted with 0, 1, 2, 3 or 4 R 1 ;
  • R 17 , R 18 Each is independently selected from H, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 3-7 cycloalkyl, C 3-7 heterocycloalkyl, C 5-7 aryl, 5-7 membered Heteroaryl, and optionally substituted with one or more -OH, -CN, -SH, halogen, -NO 2 , -SF 5 ; or R 17 , R 18 and the N atom to which they are attached together form a 3- 14-membered ring.
  • R 13 is -N(R 17 )(R 18 ), C 1-6 alkoxy
  • R 17 , R 18 are each independently selected from H, C 1-6 alkyl, C 3-7 cycloalkyl, C 3-7 heterocycloalkyl, and are optionally replaced by one or more -OH, -CN , -SH, halogen, -NO 2 , -SF 5 substituted; or R 17 , R 18 and the N atoms connected to them together form a 3-10 membered ring.
  • R 13 is methoxy, ethoxy, propoxy, -N(H)(CH 3 ), -N(H)( CH2CH3 ) , -N(H)(CH2CH2OH), -N(H) ( CH2CH2CN ), -N( CH3 ) ( CH3 ) , -N(H)(cyclopropyl), -N(H)(cyclobutyl), -N(H)(tetrahydrofuranyl); or R 13 is -N(R 17 )(R 18 ), and R 17 , R 18 and the N atom to which they are attached together form a 7-membered ring.
  • R 13 is -N(H)(tetrahydrofuranyl).
  • R 13 is -N(R 17 )(R 18 )
  • R 17 , R 18 and their combination The connected N atoms together form a 7-membered ring.
  • the number of R 2 is 1, 2 or 3, and R 2 is selected from H, halogen, -OH, -NO 2 , -CN, -SF 5 , -SH, -SC 1-4 alkyl, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkyne base, C 3-7 cycloalkyl, 4-10-membered heterocycloalkyl, wherein -SC 1-4 alkyl, C 1-6 alkyl, C 3-7 cycloalkyl, 4-10-membered heterocycloalkyl Each cycloalkyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents each independently selected from the group consisting of halogen, -OH, -NH2 , -NH( CH3 ), -N( CH3 ) 2 , -CN, C 1-4 alkyl, C 1-4 haloal
  • the number of R 2 is 1, 2 or 3, and R 2 is selected from halogen, C 1-6 alkyl and C 3-6 ring alkyl, wherein each of said C1-6 alkyl and C3-6 cycloalkyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents each independently selected from the group consisting of halogen, -OH, - NH 2 , -NH(CH 3 ), -N(CH 3 ) 2 , -CN, C 1-4 alkyl, C 1-4 haloalkyl, C 1-4 alkoxy and C 1-4 haloalkoxy .
  • the number of R 2 is 1, 2 or 3, and R 2 is selected from halogen, C 1-6 alkyl, wherein the C 1 -6 alkyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents each independently selected from the group consisting of halogen, -OH, -NH2 , -NH( CH3 ), -N( CH3 ) 2 , -CN, C 1-4 alkyl, C 1-4 haloalkyl, C 1-4 alkoxy and C 1-4 haloalkoxy.
  • the number of R 2 is 1 or 2, and R 2 is selected from halogen and C 1-6 alkyl.
  • the number of R 2 is 1 or 2, and R 2 is selected from fluorine, chlorine, bromine, methyl, ethyl, n-propyl, Isopropyl, n-butyl, isobutyl. In some preferred embodiments of the present application, in formula (G'), the number of R 2 is 1 or 2, and R 2 is selected from fluorine, chlorine, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl base. In some preferred embodiments of the present application, in formula (G'), the number of R 2 is 1 or 2, and R 2 is selected from fluorine, methyl, and ethyl.
  • the number of R 2 is 1 or 2, and R 2 is selected from fluorine and ethyl. In some preferred embodiments of the present application, in formula (G'), the number of R 2 is 1, and R 2 is selected from fluorine and ethyl. In some preferred embodiments of the present application, in formula (G'), the number of R 2 is 2, and R 2 is selected from fluorine and ethyl. In some particularly preferred embodiments of the present application, in formula (G'), there are 2 R 2 , which are fluorine and ethyl respectively. In some particularly preferred embodiments of the present application, in formula (G'), there is 1 R2, and R2 is ethyl.
  • R 13 is substituted with 0, 1, 2, 3 or 4 R 1 , and each R 1 is independently selected from H, halogen, -OH, -NO 2 , -CN, -SF 5 , -SH, -SC 1-4 alkyl, C 1-8 alkyl, C 2-8 alkenyl, C 2-8 alkynyl, C 1-8 alkoxy , C 3-7 cycloalkyl, 3-10-membered heterocycloalkyl, C 5-7 aryl, 5-7-membered heteroaryl, C 7-11 bicyclic aryl, 7-11-membered bicyclic heteroaryl, wherein the -SC 1-4 alkyl, C 1-8 alkyl, C 2-8 alkenyl, C 2-8 alkynyl, C 1-8 alkoxy are optionally replaced by 1, 2, 3 One or 4 R 3 are substituted, and wherein said C 3-7 cycloalkyl, 3-10 membered heterocyclo
  • R 13 is substituted with 0, 1, 2, 3 or 4 R 1 , and each R 1 is independently selected from H, halogen, -OH, -NO 2 , -CN, -SF 5 , -SH, -SC 1-4 alkyl, C 1-8 alkyl, C 3-7 cycloalkyl, 3-7 membered heterocycloalkyl, C 5-7 Aryl, 5-7 membered heteroaryl, wherein said -SC 1-4 alkyl, C 1-8 alkyl is optionally substituted with 1, 2, 3 or 4 R 3 , and wherein said The C 3-7 cycloalkyl, 3-7 membered heterocycloalkyl, C 5-7 aryl, 5-7 membered heteroaryl are optionally substituted with 1, 2, 3 or 4 R4 .
  • R 13 is substituted with 0, 1, 2, 3 or 4 R 1 , and each R 1 is independently selected from halogen, -OH, -CN , C 1-8 alkyl, C 3-7 cycloalkyl, 3-7 membered heterocycloalkyl, C 5-7 aryl, 5-7 membered heteroaryl, wherein the C 1-8 alkyl is any optionally substituted with 1, 2, 3 or 4 R3, and wherein said C3-7 cycloalkyl, 3-7 membered heterocycloalkyl, C5-7 aryl, 5-7 membered Heteroaryl is optionally substituted with 1, 2, 3 or 4 R4.
  • R 13 is substituted with 0, 1, 2, 3 or 4 R 1 , and each R 1 is independently selected from halogen, -OH, -CN , C 1-8 alkyl, C 3-7 cycloalkyl, 3-7 membered heterocycloalkyl, wherein said C 1-8 alkyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 R 3 , And wherein the C 3-7 cycloalkyl, 3-7 membered heterocycloalkyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 R 4 .
  • R 13 is substituted with 0 or 1 R 1 , and each R 1 is independently selected from halogen, -OH, -CN, C 1-6 Alkyl, C 3-7 cycloalkyl, 5-7 membered heterocycloalkyl, wherein said C 1-6 alkyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 R 3 , and wherein said C 3-7 cycloalkyl, 5-7 membered heterocycloalkyl are optionally substituted with 1, 2 or 3 R4.
  • R 13 is substituted with 0 or 1 R 1 , and each R 1 is independently selected from halogen, -OH, -CN, C 1-4 Alkyl, C 3-6 cycloalkyl, 5-7 membered heterocycloalkyl, wherein said C 1-4 alkyl is optionally substituted with 1 or 2 R 3 , and wherein said C 3-6 Cycloalkyl, 5-7 membered heterocycloalkyl are optionally substituted with 1, 2 or 3 R4.
  • R 13 is substituted with 0 or 1 R 1 , and each R 1 is independently selected from methyl, ethyl, hydroxyl, -CN , piperidinyl, morpholinyl, piperazinyl, cyclopropyl, wherein piperidinyl, morpholinyl, piperazinyl are optionally surrounded by 1, 2, 3 or 4 C 1-3 alkyl groups replace.
  • R 13 is substituted with 0 or 1 R 1 , and each R 1 is independently selected from methyl, ethyl, hydroxyl, -CN , piperidinyl, morpholinyl, 1-methylpiperazinyl, cyclopropyl.
  • R 1 is absent.
  • R 1 is 1-methylpiperazinyl.
  • R 1 is methyl.
  • R 1 is ethyl.
  • R 1 is piperidinyl. In some particularly preferred embodiments of the present application, in formula (G'), R 1 is morpholinyl. In some particularly preferred embodiments of the present application, in formula (G'), R 1 is hydroxyl. In some particularly preferred embodiments of the present application, in formula (G'), R 1 is -CN. In some particularly preferred embodiments of the present application, in formula (G'), R 1 is cyclopropyl.
  • Ring A is C 3-7 cycloalkyl, 3-7 membered heterocycloalkyl, C 5-7 aryl, 5-7 membered heteroaryl, C 7-11 bicyclic aryl, 7-11 membered bicyclic heteroaryl Aryl, 11-15 membered tricyclic, C5-11 membered bicycloalkyl or 5-11 membered bicyclic heteroalkyl, which may be optionally substituted by R1, and the definitions of L, R1, R2 , X As described above for compounds of formula (G').
  • X is CH or N
  • Ring A is C 3-7 cycloalkyl, 3-7 membered heterocycloalkyl, C 5-7 aryl, 5-7 membered heteroaryl, C 7-11 bicyclic aryl, 7-11 membered bicyclic heteroaryl base, 11-15 membered tricyclic group;
  • R 1 is 0, 1, 2, 3 or 4, and R 1 is selected from H, halogen, C 1-8 alkyl, C 2- 8 alkenyl, C 2-8 alkynyl, C 1- 8 alkoxy, C 3-7 cycloalkyl, 3-7 membered heterocycloalkyl, C 5-7 aryl, 5-7 membered heteroaryl, C 7-11 bicyclic aryl, 7-11 membered bicyclic Heteroaryl, wherein the C 1-8 alkyl, C 2-8 alkenyl, C 2-8 alkynyl, C 1-8 alkoxy are optionally surrounded by 1, 2, 3, or 4 R 3 is substituted, and wherein said C 3-7 cycloalkyl, 3-7 membered heterocycloalkyl, C 5-7 aryl, 5-7 membered heteroaryl, C 7-11 bicyclic aryl, 7- 11 membered bicyclic heteroaryl optionally substituted with 1, 2, 3 or 4 R4;
  • R 3 is selected from halogen, cyano, C 1-3 alkyl, hydroxy, C 1-6 alkoxy, -N(R 5 )(R 6 ), -CON(R 7 )(R 8 ) or 3- 7-membered heterocycloalkyl, wherein the 3-7 membered heterocycloalkyl is optionally substituted with 1, 2, 3 or 4 R4;
  • R 4 is selected from halogen, C 1-3 alkyl, hydroxy, C 1-6 alkoxy, -NH 2 , -NHCH 3 or -N(CH 3 ) 2 ;
  • R 5 , R 6 , R 7 , R 8 are each independently hydrogen or C 1-4 alkyl
  • R 9 is selected from H, C 1-4 alkyl, C 1-4 haloalkyl or C 3-7 cycloalkyl;
  • R 10 is H or selected from the group consisting of C 1-4 alkyl, C 1-4 haloalkyl, C 3-7 cycloalkyl, 4-10 membered heterocycloalkyl, C 6-10 aryl, 5 -10-membered heteroaryl, (C 3-7 cycloalkyl)-C 1-4 alkyl-, (4-10-membered heterocycloalkyl)-C 1-4 alkyl-, (C 6-10 aryl base)-C 1-4 alkyl- and (5-10 membered heteroaryl)-C 1-4 alkyl-, wherein each option within the group is optionally selected by 1, 2, 3 or 4 of each Substituted with substituents independently selected from the group consisting of -OH, -NH 2 , -NH(CH 3 ), -N(CH 3 ) 2 , -CN , C 1-4 alkyl, C 3-7 cycloalkane base, C 1-4 hydroxyalkyl, -SC 1-4 alkyl,
  • R 11 is selected from H, C 1-4 alkyl and C 3-7 cycloalkyl
  • R 12 is selected from C 1-6 alkyl, C 3-7 cycloalkyl, 4- to 14-membered heterocycloalkyl, C 6-10 aryl, 5-10-membered heteroaryl, (C 3-7 cycloalkyl)-C 1-4 alkyl-, (4-10 membered heterocycloalkyl)-C 1-4 alkyl-, (C 6-10 aryl)-C 1-4 alkyl- and ( 5-10 membered heteroaryl)-C 1-4 alkyl-, wherein each option within this group is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents each independently selected from the group consisting of halogen, -CF 3 , -CN, -OH, -NH 2 , -NH(CH 3 ), -N(CH 3 ) 2 , oxo, -SC 1-4 alkyl, C 1-4 alkyl, C 1- 4 haloalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-7
  • X is CH. In other embodiments of the present application, in formula (I), X is N.
  • X is CH and L is CH 2 .
  • X is CH and L is a linkage.
  • X is N and L is CH 2 .
  • X is N, and L is a linking bond.
  • ring A is C 3-7 cycloalkyl, 3-7 membered heterocycloalkyl, C 5-7 aryl, 5-7 membered heteroaryl group (wherein Ring A is optionally substituted with 1 , 2, 3 or 4 R1).
  • ring A is C 5-6 cycloalkyl, 5-6 membered heterocycloalkyl, phenyl, 5-6 membered heteroaryl (wherein ring A is optionally substituted with 1 , 2, 3 or 4 R1).
  • Ring A is a 5-6 membered heterocycloalkyl, phenyl, 5-6 membered heteroaryl (wherein Ring A is optionally surrounded by 1, 2, 3 or 4 R 1 substituted).
  • Ring A is a 5-6 membered azacycloalkyl, phenyl, 5-6 membered azaaryl (wherein Ring A is optionally replaced by 1 1, 2, 3 or 4 R 1 ).
  • ring A is pyrazinyl, pyrazolyl, piperidinyl or phenyl (wherein ring A is optionally separated by 1, 2, 3 or 4 R 1 substituted).
  • ring A is pyrazinyl.
  • ring A is pyrazolyl.
  • Ring A is piperidinyl.
  • ring A is phenyl.
  • R 1 is absent or R 1 is selected from C 1-8 alkyl, C 2-8 alkenyl, C 2-8 alkynyl, C 1- 8 alkoxy, C 3-7 cycloalkyl, 3-7 membered heterocycloalkyl, C 5-7 aryl, 5-7 membered heteroaryl, wherein the C 1-8 alkyl, C 2- 8 alkenyl, C 2-8 alkynyl, C 1-8 alkoxy optionally substituted with 1, 2, 3 or 4 R 3 , and wherein the C 3-7 cycloalkyl, 3 -7 membered heterocycloalkyl, C5-7 aryl, 5-7 membered heteroaryl optionally substituted with 1, 2, 3 or 4 R4.
  • R 1 is absent or R 1 is selected from C 1-8 alkyl, C 3-7 cycloalkyl, 3-7 membered heterocycloalkyl, C 5-7 aryl, 5-7 membered heteroaryl, wherein said C 1-8 alkyl is optionally substituted with 1, 2, 3 or 4 R 3 , and wherein said C 3- 7 -cycloalkyl, 3-7 membered heterocycloalkyl, C5-7 aryl, 5-7 membered heteroaryl are optionally substituted with 1, 2, 3 or 4 R4.
  • R 1 is absent or R 1 is selected from C 1-8 alkyl, 3-7 membered heterocycloalkyl, wherein said C 1-8 alkane group is optionally substituted with 1, 2, 3 or 4 R3, and wherein the 3-7 membered heterocycloalkyl is optionally substituted with 1, 2, 3 or 4 R4 .
  • R 1 is absent or R 1 is selected from C 1-6 alkyl, 5-7 membered heterocycloalkyl, wherein said C 1-6 alkane group is optionally substituted with 1, 2, 3 or 4 R3, and wherein the 5-7 membered heterocycloalkyl is optionally substituted with 1, 2, 3 or 4 R4 .
  • R 1 is absent or R 1 is selected from C 1-6 alkyl, 5-7 membered heterocycloalkyl, wherein said C 1-6 alkane group is optionally substituted with 1 or 2 R3 , and wherein the 5-7 membered heterocycloalkyl is optionally substituted with 1, 2, 3 or 4 C1-3 alkyl.
  • R 1 is absent or R 1 is selected from C 1-4 alkyl, 5-7 membered heterocycloalkyl, wherein said C 1-4 alkane group is optionally substituted with 1 or 2 R3 , and wherein the 5-7 membered heterocycloalkyl is optionally substituted with 1, 2, 3 or 4 C1-3 alkyl.
  • R 1 is absent or R 1 is selected from methyl, piperidinyl, morpholinyl, piperazinyl, wherein piperidinyl, morpholinyl, Piperazinyl is optionally substituted with 1, 2, 3 or 4 C1-3 alkyl groups.
  • R 1 is absent or R 1 is selected from methyl, piperidinyl, morpholinyl, 1-methylpiperazinyl. In some particularly preferred embodiments of the present application, in formula (I), R 1 is absent. In some particularly preferred embodiments of the present application, in formula (I), R 1 is 1-methylpiperazinyl. In some particularly preferred embodiments of the present application, in formula (I), R 1 is methyl. In some particularly preferred embodiments of the present application, in formula (I), R 1 is piperidinyl. In some particularly preferred embodiments of the present application, in formula (I), R 1 is morpholinyl.
  • the number of R 2 is 1, 2 or 3, and R 2 is selected from halogen, C 1-6 alkyl and C 3-6 cycloalkane wherein the C 1-6 alkyl and C 3-6 cycloalkyl groups are each optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents each independently selected from the group consisting of halogen, -OH, -NH 2 , -NH(CH 3 ), -N(CH 3 ) 2 , -CN, C 1-4 alkyl, C 1-4 haloalkyl, C 1-4 alkoxy, and C 1-4 haloalkoxy.
  • the number of R 2 is 1, 2 or 3, and R 2 is selected from halogen, C 1-6 alkyl, wherein the C 1- 6 Alkyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents each independently selected from the group consisting of halogen, -OH, -NH2 , -NH( CH3 ), -N( CH3 ) 2 , -CN, C 1-4 alkyl, C 1-4 haloalkyl, C 1-4 alkoxy and C 1-4 haloalkoxy.
  • the number of R 2 is 1 or 2, and R 2 is selected from fluorine, chlorine, bromine, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl propyl, n-butyl, isobutyl. In some preferred embodiments of the present application, in formula (I), the number of R 2 is 1 or 2, and R 2 is selected from fluorine, chlorine, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl . In some preferred embodiments of the present application, in formula (I), the number of R 2 is 1 or 2, and R 2 is selected from fluorine, methyl, and ethyl.
  • the number of R 2 is 1 or 2, and R 2 is selected from fluorine and ethyl. In some preferred embodiments of the present application, in formula (I), the number of R 2 is 1, and R 2 is selected from fluorine and ethyl. In some preferred embodiments of the present application, in formula (I), the number of R 2 is 2, and R 2 is selected from fluorine and ethyl. In some particularly preferred embodiments of the present application, in formula (I), there are 2 R 2 , which are fluorine and ethyl respectively. In some particularly preferred embodiments of the present application, in formula (I ) , there is one R2, and R2 is ethyl.
  • X is CH
  • Ring A is a 5-7 membered heteroaryl, C 5-7 aryl;
  • R 1 is 0, 1, 2, 3 or 4, and R 1 is selected from C 1-8 alkyl, 3-7 membered heterocycloalkyl, wherein the C 1-8 alkyl is optionally is substituted with 1, 2, 3 or 4 R3, and wherein the 3-7 membered heterocycloalkyl is optionally substituted with 1, 2, 3 or 4 R4;
  • R 3 is selected from halogen, cyano, C 1-3 alkyl, hydroxy, C 1-6 alkoxy, -N(R 5 )(R 6 ), -CON(R 7 )(R 8 ) or 3- 7-membered heterocycloalkyl, wherein the 3-7 membered heterocycloalkyl is optionally substituted with 1, 2, 3 or 4 R4;
  • R 4 is selected from halogen, C 1-3 alkyl, hydroxy, C 1-6 alkoxy, -NH 2 , -NHCH 3 or -N(CH 3 ) 2 ;
  • R 5 , R 6 , R 7 , R 8 are each independently hydrogen or C 1-4 alkyl
  • R 9 is selected from H, C 1-4 alkyl, C 1-4 haloalkyl or C 3-7 cycloalkyl;
  • R 10 is H or selected from the group consisting of C 1-4 alkyl, C 1-4 haloalkyl, C 3-7 cycloalkyl, 4-10 membered heterocycloalkyl, C 6-10 aryl, 5 -10-membered heteroaryl, (C 3-7 cycloalkyl)-C 1-4 alkyl-, (4-10-membered heterocycloalkyl)-C 1-4 alkyl-, (C 6-10 aryl base)-C 1-4 alkyl- and (5-10 membered heteroaryl)-C 1-4 alkyl-, wherein each option within the group is optionally selected by 1, 2, 3 or 4 of each Substituted with substituents independently selected from the group consisting of -OH, -NH 2 , -NH(CH 3 ), -N(CH 3 ) 2 , -CN , C 1-4 alkyl, C 3-7 cycloalkane base, C 1-4 hydroxyalkyl, -SC 1-4 alkyl,
  • R 11 is selected from H, C 1-4 alkyl and C 3-7 cycloalkyl
  • R 12 is selected from C 1-6 alkyl, C 3-7 cycloalkyl, 4- to 14-membered heterocycloalkyl, C 6-10 aryl, 5-10-membered heteroaryl, (C 3-7 cycloalkyl)-C 1-4 alkyl-, (4-10 membered heterocycloalkyl)-C 1-4 alkyl-, (C 6-10 aryl)-C 1-4 alkyl- and ( 5-10 membered heteroaryl)-C 1-4 alkyl-, wherein each option within this group is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents each independently selected from the group consisting of halogen, -CF 3 , -CN, -OH, -NH 2 , -NH(CH 3 ), -N(CH 3 ) 2 , oxo, -SC 1-4 alkyl, C 1-4 alkyl, C 1- 4 haloalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-7
  • Ring A is a 5-6 membered heteroaryl or phenyl (wherein Ring A is optionally surrounded by 1, 2, 3 or 4 R 1 replaced).
  • Ring A is pyrazinyl, pyrazolyl or phenyl (wherein Ring A is optionally surrounded by 1, 2, 3 or 4 R 1 replaced).
  • ring A is pyrazinyl.
  • ring A is pyrazolyl.
  • ring A is phenyl.
  • R 1 is absent or R 1 is selected from C 1-8 alkyl, 3-7 membered heterocycloalkyl, wherein said C 1-8 alkane group is optionally substituted with 1, 2, 3 or 4 R3, and wherein the 3-7 membered heterocycloalkyl is optionally substituted with 1, 2, 3 or 4 R4 .
  • R 1 is absent or R 1 is selected from C 1-6 alkyl, 5-7 membered heterocycloalkyl, wherein said C 1-6 alkane group is optionally substituted with 1, 2, 3 or 4 R3, and wherein the 5-7 membered heterocycloalkyl is optionally substituted with 1, 2, 3 or 4 R4 .
  • R 1 is absent or R 1 is selected from C 1-6 alkyl, 5-7 membered heterocycloalkyl, wherein said C 1-6 alkane group is optionally substituted with 1 or 2 R3 , and wherein the 5-7 membered heterocycloalkyl is optionally substituted with 1, 2, 3 or 4 C1-3 alkyl.
  • R 1 is absent or R 1 is selected from C 1-4 alkyl, 5-7 membered heterocycloalkyl, wherein said C 1-4 alkane group is optionally substituted with 1 or 2 R3 , and wherein the 5-7 membered heterocycloalkyl is optionally substituted with 1, 2, 3 or 4 C1-3 alkyl.
  • R 1 is absent or R 1 is selected from methyl, piperidinyl, morpholinyl, wherein piperidinyl, morpholinyl are optionally replaced by 1 1, 2, 3 or 4 C 1-3 alkyl substitutions.
  • R 1 is absent or R 1 is selected from methyl, piperidinyl, morpholinyl. In some particularly preferred embodiments of the present application, in formula (I), R 1 is absent. In some particularly preferred embodiments of the present application, in formula (I), R 1 is methyl. In some particularly preferred embodiments of the present application, in formula (I), R 1 is piperidinyl. In some particularly preferred embodiments of the present application, in formula (I), R 1 is morpholinyl.
  • the number of R 2 is 1 or 2, and R 2 is selected from halogen, C 1-6 alkyl and C 3-6 cycloalkyl, wherein the C 1-6 alkyl and C 3-6 cycloalkyl groups are each optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents each independently selected from the group consisting of halogen, -OH, -NH 2 , -NH(CH 3 ), -N(CH 3 ) 2 , -CN, C 1-4 alkyl, C 1-4 haloalkyl, C 1-4 alkoxy, and C 1-4 haloalkoxy.
  • the number of R 2 is 1 or 2, and R 2 is selected from halogen, C 1-6 alkyl, wherein the C 1-6 alkane is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents each independently selected from the group consisting of halogen, -OH, -NH2 , -NH( CH3 ), -N( CH3 ) 2 , -CN , C 1-4 alkyl, C 1-4 haloalkyl, C 1-4 alkoxy and C 1-4 haloalkoxy.
  • the number of R 2 is 2, and R 2 is selected from fluorine, chlorine, bromine, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl , n-butyl, isobutyl. In some preferred embodiments of the present application, in formula (I), the number of R 2 is 2, and R 2 is selected from fluorine, chlorine, methyl, ethyl, n-propyl, and isopropyl. In some preferred embodiments of the present application, in formula (I), the number of R 2 is 2, and R 2 is selected from fluorine, methyl, and ethyl.
  • the number of R 2 is 2, and R 2 is selected from fluorine and ethyl. In some preferred embodiments of the present application, in formula (I), the number of R 2 is 2, and R 2 is selected from fluorine and ethyl. In some particularly preferred embodiments of the present application, in formula (I), there are 2 R 2 , which are fluorine and ethyl respectively.
  • the compound of formula (I) is selected from
  • the compound of formula (I) is each of the specific compounds shown in Examples 1 to 8 herein. That is, the compound of formula (I) is selected from
  • the "compound represented by formula (G)” or “compound of formula (G)” or “compound of the present application” described later also covers any optical isomer, geometrical isomer of the compound of formula (G) Isomers, tautomers or mixtures of isomers; “compounds of formula (G')” or “compounds of formula (G')” or “compounds of the present application” described later are also covered Any optical isomer, geometric isomer, tautomer or mixture of isomers of the compound of formula (G'); the “compound of formula (I)” or “the compound of formula (I)” )” or “compounds of the present application” also encompass any optical isomer, geometric isomer, tautomer or mixture of isomers of the compound of formula (I).
  • optical isomer means that when a compound has one or more chiral centers, each chiral center may exist in R configuration or S configuration, and various isomers thus constituted are optical isomers Construct.
  • Optical isomers include all diastereomers, enantiomers, mesomers, racemates or mixtures thereof.
  • Optical isomers can be separated, for example, by chiral chromatography columns or by chiral synthesis.
  • Geometric isomer means that when a double bond exists in a compound, the compound may exist as cis isomer, trans isomer, E isomer and Z isomer. Geometric isomers include cis isomers, trans isomers, E isomers, Z isomers or mixtures thereof.
  • tautomer refers to an isomer resulting from the rapid movement of an atom in a molecule between two positions. Those skilled in the art can understand that tautomers can be transformed into each other, and may reach an equilibrium state and coexist in a certain state.
  • the "compound of formula (G)” described herein also encompasses any tautomer of the compound of formula (G); the “compound of formula (G')” described herein also encompasses formula (G') Any tautomer of the compound of formula (I); any tautomer of the compound of formula (I) is also encompassed by "compound of formula (I)" as described herein.
  • This application includes all pharmaceutically acceptable isotopically-labeled compounds of the compounds of formula (G) wherein one or more atoms are represented by atoms having the same atomic number as the atoms normally found in nature but different atomic masses or mass numbers replaced.
  • This application includes all pharmaceutically acceptable isotopically-labeled compounds of compounds of formula (G') in which one or more atoms are assigned the same atomic number as the atoms normally found in nature but different atomic mass or mass number Atoms are replaced.
  • This application includes all pharmaceutically acceptable isotopically-labeled compounds of compounds of formula (I) wherein one or more atoms are represented by atoms having the same atomic number as the atoms normally found in nature, but different atomic masses or mass numbers replaced.
  • isotopes suitable for inclusion in the compounds of the present application include isotopes of hydrogen such as 2 H(D) and 3 H(T), isotopes of carbon such as 11 C, 13 C and 14 C, and isotopes of chlorine such as 36 Cl, isotopes of fluorine, such as 18 F, isotopes of iodine, such as 123 I and 125 I, isotopes of nitrogen, such as 13 N and 15 N, isotopes of oxygen, such as 15 O, 17 O and 18 O, and sulfur isotopes, such as35S .
  • isotopes of hydrogen such as 2 H(D) and 3 H(T)
  • isotopes of carbon such as 11 C, 13 C and 14 C
  • isotopes of chlorine such as 36 Cl
  • isotopes of fluorine such as 18 F
  • isotopes of iodine such as 123 I and 125 I
  • isotopes of nitrogen such
  • Certain isotopically-labeled compounds of formula (G) are useful in drug and/or substrate tissue distribution studies; certain isotopically-labeled compounds of formula (G') (eg, those comprising radioisotopes) are useful for drug and/or substrate tissue distribution studies; certain isotopically-labeled compounds of formula (I), such as those comprising radioisotopes, are useful in drug and/or substrate tissue distribution studies.
  • the radioisotopes deuterium (ie 2 H) and carbon-14 (ie 14 C) are particularly useful for this purpose in view of ease of introduction and convenience of detection means.
  • substitution with heavier isotopes such as deuterium may provide certain therapeutic benefits resulting from greater metabolic stability ( For example, increased in vivo half-life or reduced dosage requirements).
  • positron emission isotopes such as 11 C, 18 F, 15 O and 13 N can be used in Positron Emission Topography (PET) studies for detection of substrate acceptor occupancy states.
  • PET Positron Emission Topography
  • Isotopically-labeled compounds of formula (G) can generally be prepared analogously to those described in the examples and preparations appended hereto by conventional techniques known to those skilled in the art or by the use of a suitable isotopically-labeled reagent in place of a previously used non-labeled reagent. method to prepare.
  • Isotopically-labeled compounds of formula (G') can generally be prepared analogously to those described in the examples and preparations appended hereto by conventional techniques known to those skilled in the art or by the use of an appropriate isotopically-labeled reagent in place of a previously used non-labeled reagent method to prepare.
  • Isotopically-labeled compounds of formula (I) can generally be prepared analogously to those described in the Examples and Preparations appended hereto by conventional techniques known to those skilled in the art or by the use of a suitable isotopically-labeled reagent in place of a previously used non-labeled reagent. method to prepare.
  • Compounds of formula (G) may exist in the form of pharmaceutically acceptable salts, eg, acid addition salts and/or base addition salts of compounds of formula (G).
  • Compounds of formula (G') may exist in the form of pharmaceutically acceptable salts, such as acid addition salts and/or base addition salts of compounds of formula (G').
  • "pharmaceutically acceptable salts&quot include acid addition salts or base addition salts that may occur in compounds of formula (G') unless otherwise indicated.
  • compositions of formula (I) may exist in the form of pharmaceutically acceptable salts, eg, acid addition salts and/or base addition salts of compounds of formula (I).
  • “Pharmaceutically acceptable salts” as used herein, unless otherwise indicated, include acid addition salts or base addition salts that may occur in compounds of formula (I).
  • Pharmaceutically acceptable salts of compounds of formula (G), compounds of formula (G') and compounds of formula (I) include acid addition salts and base addition salts thereof. Suitable acid addition salts are formed from acids which form non-toxic salts. Examples include, but are not limited to: acetate, adipate, aspartate, benzoate, benzenesulfonate, bicarbonate/carbonate, bisulfate/sulfate, borate , camphor sulfonate, citrate, cyclohexylamine sulfonate, ethanedisulfonate, formate, fumarate, glucoheptonate, gluconate, glucuronate, hexa Fluorophosphate, 2-(4-hydroxybenzyl)benzoate, hydrochloride/chloride, hydrobromide/bromide, hydroiodide/iodide, 2-isethionate, lactate , Malate, Maleate, Malonate, Mesylate, Me
  • Suitable base addition salts are formed from bases which form non-toxic salts. Examples include, but are not limited to, aluminum, arginine, calcium, choline, diethylamine, diethanolamine, glycine, lysine, magnesium, meglumine, ethanolamine, potassium, sodium, tromethamine, and zinc salts. Hemi-salts of acids and bases, such as hemi-sulfate and hemi-calcium salts, can also be formed.
  • suitable salts see Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, 2002). Methods for preparing pharmaceutically acceptable salts of the compounds described herein are known to those skilled in the art.
  • Certain compounds of the present application may exist in different crystal forms or amorphous forms, no matter which form exists, the compounds of formula (G), the compounds of formula (G') and the compounds of formula (I) are all included in the present application. within the range.
  • pharmaceutically acceptable means that the corresponding compound, carrier or molecule is suitable for administration to a human.
  • the term refers to approved for use in mammals, preferably humans, by any national regulatory agency such as CFDA (China), EMEA (Europe), FDA (United States), etc.
  • Prodrugs refer to derivatives converted to the compounds of the present application by reactions with enzymes, gastric acid, etc. in vivo under physiological conditions, for example, by oxidation, reduction, hydrolysis, etc., each catalyzed by enzymes.
  • Metal refers to all molecules in a cell or organism, preferably a human, derived from any compound of the present application.
  • hydroxy refers to -OH.
  • halogen refers to -F, -Cl, -Br, or -I.
  • cyano refers to -CN.
  • each substituent is selected independently of each other, that is, these substituents may be the same or different.
  • these R1's may be the same or different.
  • these R2 may be the same or different.
  • R 9 and R 10 in R 1 and R 2 can be independently selected, that is, R 9 and R 2 in R 1 R 9 in R can be the same or different, R 10 in R 1 and R 10 in R 2 can be the same or different.
  • R 9 and R 10 in these 2 R 1 can be independently selected, that is, the first R 9 in R 1 and R 9 in the second R 1 may be the same or different, and R 10 in the first R 1 and R 10 in the second R 1 may be the same or different.
  • substituted means that one or more (preferably 1 to 5, more preferably 1 to 3) hydrogen atoms in a group are independently replaced by the corresponding number of substituents.
  • the terms “optional” or “optionally” mean that the event it describes may or may not occur.
  • a group “optionally substituted” means that the group can be unsubstituted or substituted.
  • heteroatom represents oxygen (O), nitrogen (N), or S(O) m (where m may be 0, 1 or 2, i.e. a sulfur atom S, or a sulfoxide group SO, or sulfonyl S(O) 2 ).
  • alkyl refers to saturated aliphatic hydrocarbons, including straight and branched chains. In some embodiments, the alkyl group has 1-8, or 1-6, or 1-3 carbon atoms.
  • C 1-8 alkyl refers to a straight or branched chain radical having 1-8 carbon atoms.
  • C1-8 alkyl includes the terms “ C1-6 alkyl”, “ C1 - C3 alkyl” and “ C1 - C4 alkyl” in its definition.
  • alkyl groups include, but are not limited to, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, 2-pentyl, 3-pentyl, isobutyl Pentyl, neopentyl, (R)-2-methylbutyl, (S)-2-methylbutyl, 3-methylbutyl, 2,3-dimethylpropyl, 2,3- Dimethylbutyl, hexyl, etc.
  • Alkyl groups can be optionally substituted with one or more (eg, 1 to 5) suitable substituents.
  • alkenyl refers to aliphatic hydrocarbons having at least one carbon-carbon double bond, including straight and branched chains having at least one carbon-carbon double bond.
  • an alkenyl group has 2-8 carbon atoms, 2-6 carbon atoms, 3-6 carbon atoms, or 2-4 carbon atoms.
  • C 2-8 alkenyl refers to a straight or branched chain unsaturated radical (having at least one carbon-carbon double bond) having 2-8 carbon atoms.
  • the double bond may or may not be the point of attachment of another group.
  • Alkenyl groups include, but are not limited to, vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 2-methyl-2-propenyl, butenyl, pentenyl, 3-hexenyl, and the like. Alkenyl groups can be optionally substituted with one or more (eg, 1 to 5) suitable substituents. When the compound of formula (I) contains an alkenyl group, the alkenyl group may exist in pure E form, pure Z form, or any mixture thereof.
  • alkynyl refers to aliphatic hydrocarbons having at least one carbon-carbon triple bond, including straight and branched chains having at least one carbon-carbon triple bond.
  • the alkynyl group has 2-8 carbon atoms, 2-6 carbon atoms, 3-6 carbon atoms, or 2-4 carbon atoms.
  • C 2-8 alkynyl refers to a straight or branched chain unsaturated radical (having at least one carbon-carbon triple bond) having 2-8 carbon atoms.
  • the triple bond may or may not be the point of attachment of another group.
  • Alkynyl groups include, but are not limited to, ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 2-methyl-2-propynyl, butynyl, pentynyl, 3-hexynyl, and the like.
  • An alkynyl group can be optionally substituted with one or more (eg, 1 to 5) suitable substituents.
  • C 3-7 cycloalkyl refers to a cycloalkyl group having 3-7 ring-forming carbon atoms, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclo Hexenyl, cycloheptyl. Cycloalkyl groups may be optionally substituted with one or more suitable substituents.
  • n-membered heterocycloalkyl refers to a cycloalkyl group having m ring-forming carbon atoms and (nm) ring-forming heteroatoms selected from O, S, and N.
  • 3-7 membered heterocycloalkyl groups include, but are not limited to, oxetane, thietane, azetidine, tetrahydrofuran, tetrahydrothiophene, pyrrolidine, tetrahydropyran, tetrahydrothiopyran , piperidine, morpholine, piperazine, oxepane, thiepane, azepane.
  • Heterocycloalkyl groups may be optionally substituted with one or more suitable substituents.
  • C 5-7 aryl refers to an aryl group having an aromatic ring containing 5-7 carbon atoms, preferably phenyl.
  • n-membered heteroaryl refers to a heteroaryl group having m aromatic ring-forming carbon atoms and (nm) aromatic ring-forming heteroatoms selected from O, S and N.
  • 5-7 membered heteroaryl groups include, but are not limited to, pyrazine, pyrazole, pyrrole, furan, thiophene, thiazole, pyridine.
  • Heteroaryl groups can be optionally substituted with one or more suitable substituents.
  • C7-11 bicyclic aryl refers to a bicyclic aryl group having 7-11 carbon atoms, such as naphthalene, indene, and the like. Bicyclic aryl groups may be optionally substituted with one or more suitable substituents.
  • n-membered bicyclic heteroaryl refers to a bicyclic heteroaryl group having m carbon atoms forming an aromatic bicyclic ring and (nm) heteroatoms forming an aromatic bicyclic ring, the heteroatoms being selected from From O, S and N.
  • 7-11 membered bicyclic heteroaryl groups include, but are not limited to, quinoline, isoquinoline, benzothiazole, and the like.
  • Bicyclic heteroaryl groups may be optionally substituted with one or more suitable substituents.
  • 11-15 membered tricyclic group includes, but is not limited to, acridine and the like.
  • the 11-15 membered tricyclic group may be optionally substituted with one or more suitable substituents.
  • haloalkyl refers to an alkyl group having one or more halogen substituents (up to perhaloalkyl, ie, each hydrogen atom of the alkyl group is replaced by a halogen atom) .
  • C 1-6 haloalkyl refers to a C 1-6 alkyl group having one or more halogen substituents (up to perhaloalkyl, ie, each hydrogen atom of the alkyl group is replaced by a halogen atom replaced).
  • C 1-4 haloalkyl refers to a C 1-4 alkyl group having one or more halogen substituents (up to perhaloalkyl, ie, each hydrogen atom of the alkyl group is substituted by a halogen atom);
  • C 1-3 haloalkyl refers to a C 1-3 alkyl group having one or more halogen substituents (up to perhaloalkyl, i.e., each of the alkyl groups hydrogen atoms are all substituted with halogen atoms);
  • C 1-2 haloalkyl refers to a C 1-2 alkyl group (ie, methyl or ethyl) having one or more halogen substituents (up to Perhaloalkyl, ie each hydrogen atom of an alkyl group is replaced by a halogen atom).
  • Ci haloalkyl refers to a methyl group having 1 , 2 or 3 halo substituents.
  • haloalkyl groups include : CF3 , C2F5 , CHF2 , CH2F , CH2CF3 , CH2Cl , and the like.
  • alkoxy refers to an alkyl group with a single bond attached to an oxygen atom. The point of attachment of the alkoxy group to the molecule is through the oxygen atom. Alkoxy can be described as alkyl-O-.
  • C 1-6 alkoxy refers to a straight or branched chain alkoxy group containing 1 to 6 carbon atoms.
  • C 1-6 alkoxy includes the term “C 1-3 alkoxy” in its definition.
  • Alkoxy groups include, but are not limited to, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, hexyloxy, and the like. Alkoxy groups can be optionally substituted with one or more suitable substituents.
  • 3-12 membered ring means a 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 or 12 membered ring;
  • 3-14 membered ring means a 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 or 14 membered ring;
  • 3-8 membered ring means a 3, 4, 5, 6, 7 or 8 membered ring
  • “1-12 carbon atoms” or C 1-12 means 1 (C 1 ), 2 (C 2 ), 3 (C 3 ), 4 (C 4 ), 5 (C 5 ), 6 (C 6 ), 7 (C 7 ), 8 (C 8 ), 9 (C 9 ), 10 (C 10 ), 11 (C 11 ) or 12 carbon atoms (C 12 ) ;
  • 1-6 carbon atoms or “C 1-6” means 1 (C 1 ), 2 (C 2 ), 3 (C 3 ), 4 (C 4 ), 5 (C 5 ) or 6 carbon atoms (C 6 );
  • 1-4 carbon atoms or “C 1-4” means 1 (C 1 ), 2 (C 2 ), 3 (C 3 ) or 4 carbon atoms (C 4 );
  • C 3-8 means 3 (C 3 ), 4 (C 4 ), 5 (C 5 ), 6 (C 6 ), 7 (C 7 ) or 8 carbon atoms (C 8 ) ;
  • 3-8 ring atoms means 3, 4, 5, 6, 7 or 8 ring atoms.
  • the medicament for treating severe pneumonia of the present application can be in a dosage form suitable for oral, parenteral (including subcutaneous, intramuscular, cortical and intravenous) administration, bronchial administration or nasal administration as required.
  • the dosage form can be tableted, or placed in a hard gelatin capsule in powder or granule form, or in the form of a troche or lozenge.
  • Solid carriers can include conventional excipients such as binders, fillers, tableting lubricants, disintegrating agents, wetting agents, and the like.
  • the tablets can be film coated by conventional techniques if desired.
  • the dosage form can be a syrup, emulsion, ointment, soft gel capsule, sterile vehicle for injection, aqueous or non-aqueous liquid suspension, or it can be in water or other suitable vehicle before use Reconstituted dry product.
  • Liquid preparations may contain conventional additives such as suspending agents, emulsifying agents, wetting agents, non-aqueous carriers (including edible oils), preservatives, and flavoring and/or coloring agents.
  • the carrier will usually comprise sterile water, at least in large part, although saline solutions, dextrose solutions, and the like may also be used.
  • injectable suspensions may also be employed, in which case conventional suspending agents may be employed.
  • Conventional preservatives, buffering agents, etc. can also be added to parenteral dosage forms.
  • the medicament is prepared by conventional techniques suitable for the desired formulation containing an appropriate amount of the active ingredient (ie the compound of formula (G), the compound of formula (G') or the compound of formula (I) of the present application).
  • Pharmaceutical dosage forms suitable for parenteral injection may include physiologically acceptable sterile aqueous or nonaqueous solutions, dispersions, suspensions or emulsions and sterile powders for sterile injectable solutions or dispersions.
  • suitable aqueous and non-aqueous carriers, diluents, solvents include water, ethanol, polyols (propylene glycol, polyethylene glycol, glycerol, etc.), suitable mixtures thereof, vegetable oils (eg, olive oil) and injectables Organic esters (eg, ethyl oleate).
  • the medicament may also contain various excipients, for example, preservatives, wetting agents, emulsifying agents and dispersing agents. Inhibition of the action of microorganisms can be ensured by various antibacterial and antifungal agents (eg, parabens, chlorobutanol, phenol, sorbic acid, etc.). Isotonic agents such as sugars, sodium chloride, and the like may also be included. Prolonged absorption of the injectable pharmaceutical dosage form can be brought about by the use of agents delaying absorption, for example, aluminum monostearate and gelatin.
  • agents delaying absorption for example, aluminum monostearate and gelatin.
  • Solid dosage forms for oral administration include capsules, tablets, pills, powders and granules.
  • the active compound is mixed with at least one inert excipient (or carrier) (eg, sodium citrate or dicalcium phosphate), which may also include: (a) fillers or admixtures (eg, starch, lactose, sucrose, glucose, mannitol, and silicic acid); (b) binders (eg, carboxymethyl cellulose, alginates, gelatin, polyvinylpyrrolidone, sucrose, and acacia); (c) Humectants (eg, glycerol); (d) disintegrants (eg, agar-agar, calcium carbonate, potato or tapioca starch, alginic acid, certain synthetic silicates, sodium carbonate); (e) solutions Blockers (eg, paraffin); (f) absorption enhancers (eg, quaternary ammonium compounds); (g) wetting agents (e
  • Solid compositions of a similar type can also be used as fillers in soft-filled and hard-filled gel capsules using excipients such as lactose and high molecular weight polyethylene glycols and the like.
  • Solid dosage forms eg, tablets, dragees, capsules, pills, and granules
  • coatings and shells eg, enteric coatings and others known in the art. They may contain opacifying agents, and they may also release the active compound or a combination of various active compounds in a certain part of the intestinal tract in a delayed manner.
  • useful embedding compositions are polymeric substances and waxes.
  • the active ingredient may also be in microencapsulated form, if appropriate, with one or more of the above-mentioned excipients.
  • Liquid dosage forms for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, dispersions, syrups and elixirs.
  • liquid dosage forms may contain inert diluents (eg, water or other solvents), solubilizers, and emulsifiers (eg, ethanol, isopropanol, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzene, etc.) commonly used in the art methanol, benzyl benzoate, propylene glycol, 1,3 butanediol, dimethylformamide), oils (specifically, cottonseed oil, groundnut oil, corn oil, olive oil, castor oil, sesame oil), propylene Fatty acid esters of triols, tetrahydrofuran alcohols, polyethylene glycols and sorbitan or mixtures of these substances, etc.
  • inert diluents eg, water or other solvents
  • solubilizers eg, is
  • compositions can also include, for example, wetting agents, emulsifying and suspending agents, perfuming, flavoring, and perfuming agents.
  • suspensions may contain suspending agents such as ethoxylated isostearyl alcohols, polyoxyethylene sorbitol, sorbitan esters, microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar-agar and Gum tragacanth or a mixture of these substances, etc.
  • suspending agents such as ethoxylated isostearyl alcohols, polyoxyethylene sorbitol, sorbitan esters, microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar-agar and Gum tragacanth or a mixture of these substances, etc.
  • Dosage forms for topical administration of the compounds of the present application include ointments, powders, sprays and inhalants.
  • the active ingredient is mixed under sterile conditions with a physiologically acceptable carrier and any required preservatives, buffers or propellants.
  • Sprays can contain excipients such as lactose, talc, silicic acid, aluminum hydroxide, calcium silicates and polyamide powder, or a mixture of these substances.
  • Sprays can additionally contain customary propellants, such as chlorofluorohydrocarbons and volatile unsubstituted hydrocarbons, such as butane and propane.
  • Inhalation preparations may contain excipients such as lactose, or aqueous solutions such as polyethylene oxide-9-lauryl ether, glycocholate and deoxycholate, or oily solutions as nasal drops or spray , or in gel form.
  • Topical dosage forms of the compounds of the present application may be in the form of water-in-oil (W/O) or oil-in-water (O/W) emulsions, multiple emulsions, such as water-in-oil-in-water (W/O/W) or oil-in-oil In the form of oil-in-water (O/W/O) emulsions, or prepared as aqueous or lipid dispersions, gels or aerosols.
  • the amount of the compound of formula (G), the compound of formula (G') or the compound of formula (I) in medicaments, pharmaceutical compositions and dosage forms can be appropriately determined by those skilled in the art as needed, such as compounds of formula (G),
  • the compound of formula (G') or the compound of formula (I) may be present in a medicament, pharmaceutical composition or dosage form in a therapeutically effective amount.
  • severe pneumonia as used herein has the usual meaning in the art. For example, severe pneumonia is classified as severe pneumonia according to the criteria recorded in the diagnosis and treatment guidelines issued by the Respiratory Disease Branch of the Chinese Medical Association or the guidelines issued by the American Thoracic Society (ATS) or the British Thoracic Society (British Thoracic Society). Pneumonia of pneumonia.
  • pneumonia that meets 1 of the following major criteria or at least 3 minor criteria is severe pneumonia, the major criteria being: (1) mechanical ventilation is required for endotracheal intubation, (2) septic shock persists despite aggressive fluid resuscitation Requires vasoactive drug therapy; secondary criteria are: (1) respiratory rate ⁇ 30 breaths/min, (2) oxygenation index ⁇ 250 mmHg, (3) multilobar infiltration, (4) disturbance of consciousness and/or disorientation , (5) blood urea nitrogen is greater than or equal to 7.14mmol/L, (6) systolic blood pressure is less than 90mmHg.
  • major criteria being: (1) mechanical ventilation is required for endotracheal intubation, (2) septic shock persists despite aggressive fluid resuscitation Requires vasoactive drug therapy; secondary criteria are: (1) respiratory rate ⁇ 30 breaths/min, (2) oxygenation index ⁇ 250 mmHg, (3) multilobar infiltration, (4) disturbance of consciousness and/or disorientation , (5) blood urea nitrogen is
  • the "severe pneumonia” described in this application is community-acquired severe pneumonia. In some embodiments, the “severe pneumonia” is adult community-acquired severe pneumonia. In some embodiments, the “severe pneumonia” is severe community-acquired pneumonia in children.
  • Patients with severe pneumonia can be identified using methods known in the art. These methods include, but are not limited to, detection of pathogenic organisms in blood or other routine sterile body fluids or tissue cultures by, for example, Gram staining, culture, histochemical staining, immunochemical testing, or nucleic acid testing. Patients with severe pneumonia can also be identified by any method consistent with clinical symptoms, such as chest radiography.
  • Dysregulated and excessive immune responses are often present in severe pneumonia, resulting in the production of large amounts of pro-inflammatory cytokines, triggering a cytokine storm, and leading to acute lung injury (ALI).
  • ALI acute lung injury
  • the compounds or medicaments of the present application can be used to inhibit cytokine storm in severe pneumonia.
  • Cytokine storm is a phenomenon or condition in which the body's immune system produces too many inflammatory signals.
  • the inflammatory signal is, for example, a pro-inflammatory cytokine, such as IL-1 ⁇ , IL-6, TNF- ⁇ and/or IFN- ⁇ , and the like.
  • the compounds or medicaments of the present application can be used to inhibit pro-inflammatory cytokines, such as IL-1 ⁇ , IL-6, TNF- ⁇ and/or IFN- ⁇ .
  • the severe pneumonia can be caused by pathogens such as viruses, bacteria, mycoplasma, and the like.
  • the severe pneumonia is caused by a virus.
  • the virus is selected from: severe acute respiratory syndrome coronavirus (SARS-CoV), novel coronavirus (SARS-CoV-2), influenza virus, or Middle East respiratory syndrome coronavirus (MERS-CoV) .
  • the present application also provides a method for treating severe pneumonia, the method comprising adding a therapeutically effective amount of the compound as described above or an isotopically labeled compound thereof, or an optical isomer, geometric isomer, or tautomer thereof
  • the isomer or mixture of isomers, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof, or a metabolite thereof, or a composition as described above is administered to a patient in need thereof.
  • the patient is preferably a mammal, more preferably a human patient.
  • the route of administration can be oral, topical (including but not limited to topical application, spraying, etc.), parenteral (including subcutaneous, intramuscular, cortical and intravenous) administration, bronchial administration or nasal administration and the like.
  • oral or external administration is preferred. More preferably it is administered orally.
  • the compounds of the present application exhibited excellent efficacy as JAK kinase inhibitors (over existing JAK kinase inhibitors, such as Filgotinib) and excellent inhibition of pro-inflammatory cytokines in experiments, and potentially good security.
  • the application provides the following embodiments:
  • X 1 is N or CR 14 ;
  • X 2 is N or CR 15 ;
  • X 3 is N or CR 16 ;
  • R 13 is H, -N(R 17 )(R 18 ), C 1-6 alkoxy, -SR 12 , -OR 12 , -CN, halogen, -NO 2 , -SF 5 , -SC 1-4 Alkyl, C 1-6 alkyl or C 3-7 cycloalkyl, 3-7 membered heterocycloalkyl, C 5-7 aryl, 5-7 membered heteroaryl, C 7-11 bicyclic aryl, 7-11-membered bicyclic heteroaryl, 11-15-membered tricyclic, C 5-11 bicycloalkyl, 5-11-membered bicyclic heteroalkyl, and R 13 is replaced by 0, 1, 2, 3 or 4 R 1 Substituted; wherein R 17 and R 18 are each independently selected from H, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkyne base, C 3-7 cycloalkyl, C
  • virus is severe acute respiratory syndrome coronavirus (SARS-CoV), novel coronavirus (SARS-CoV-2), influenza virus or Middle East respiratory syndrome coronavirus ( MERS-CoV).
  • SARS-CoV severe acute respiratory syndrome coronavirus
  • SARS-CoV-2 novel coronavirus
  • influenza virus influenza virus or Middle East respiratory syndrome coronavirus ( MERS-CoV).
  • MERS-CoV Middle East respiratory syndrome coronavirus
  • R 13 is H, -N(R 17 )(R 18 ), C 1-6 alkoxy, -OH, -SH, -CN , halogen, -NO 2 , -SF 5 , -SC 1-4 alkyl, C 1-6 alkyl or C 3-7 cycloalkyl, 3-7 membered heterocycloalkyl, C 5-7 aryl, 5-7-membered heteroaryl, C 7-11 -membered bicyclic aryl, 7-11-membered bicyclic heteroaryl, 11-15-membered tricyclic, C 5-11 -membered bicycloalkyl, 5-11-membered bicyclic heteroalkyl, and R 13 is substituted by 0, 1, 2, 3 or 4 R 1 ; wherein R 17 and R 18 are each independently selected from H, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 3-7 Cycloalkyl, C3-7heterocycloalkyl
  • R 13 is H, -N(R 17 )(R 18 ), C 1-6 alkoxy, -OH, -SH, -CN , halogen, -NO 2 , -SF 5 , -SC 1-4 alkyl, C 1-6 alkyl or C 3-7 cycloalkyl, 3-7 membered heterocycloalkyl, C 5-7 aryl, 5-7 membered heteroaryl, C 7-11 bicyclic aryl, 7-11 membered bicyclic heteroaryl, 11-15 membered tricyclic, and R 13 is separated by 0, 1, 2, 3 or 4 R 1 is substituted.
  • R 13 is H, -N(R 17 )(R 18 ), C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkyl or C 3-7 cycloalkyl, 3-7 membered heterocycloalkyl, C 5-7 aryl, 5-7 membered heteroaryl, and R 13 is separated by 0, 1, 2, 3 or 4 Rs 1 to replace.
  • R 13 is -N(R 17 )(R 18 ), C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkyl, or C 3- 7 -cycloalkyl, 4-6 membered heterocycloalkyl, phenyl, 5-6 membered heteroaryl, and R 13 is substituted with 0, 1, 2 or 3 R 1 .
  • R 17 , R 18 are each independently selected from H, C 1-6 alkyl, C 3-7 cycloalkyl, C 3-7 heteroalkyl Cycloalkyl, and optionally substituted with one or more of -OH, -CN, -SH, halogen, -NO2 , -SF5 .
  • R 13 is -N(R 17 )(R 18 ), C 1-6 alkoxy, -OH, -SH, -CN, halogen, -NO 2 , -SF 5 or -SC 1-4 alkyl, and R 13 is substituted by 0, 1, 2, 3 or 4 R 1 ; wherein R 17 and R 18 are each independently is selected from H, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 3-7 cycloalkyl, C 3-7 heterocycloalkyl, C 5-7 aryl, 5-7 membered heteroaryl group, and is optionally substituted by one or more -OH, -CN, -SH, halogen, -NO 2 , -SF 5 ; or R 17 , R 18 and the N atoms connected to them together form a 3-14 member ring.
  • R2 is selected from H, halogen, -OH , -NO2 , -CN, - SF 5 , -SH, -SC 1-4 alkyl, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl , C 3-7 cycloalkyl, 4-10-membered heterocycloalkyl, wherein -SC 1-4 alkyl, C 1-6 alkyl, C 3-7 cycloalkyl, 4-10-membered heterocycle
  • Each alkyl group is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents each independently selected from the group consisting of halogen, -OH, -NH2 , -NH( CH3 ), -N( CH3 ) 2 , -CN, C 1-4 alkyl, C 1-4 haloalkyl, C
  • R2 is selected from halogen, C1-6 alkyl and C3-6 cycloalkane wherein the C 1-6 alkyl and C 3-6 cycloalkyl groups are each optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents each independently selected from the group consisting of halogen, -OH, -NH 2 , -NH(CH 3 ), -N(CH 3 ) 2 , -CN, C 1-4 alkyl, C 1-4 haloalkyl, C 1-4 alkoxy, and C 1-4 haloalkoxy.
  • R 13 is substituted with 0 or 1 R 1
  • R 1 is selected from halogen, -OH, -CN, C 1-6 alkyl, 5-7 membered heterocycloalkyl, C3-7 cycloalkyl, wherein said C1-6 alkyl is optionally substituted with 1, 2 or 3 R3 , and wherein said 5-7 membered Heterocycloalkyl, C3-7cycloalkyl is optionally substituted with 1, 2, 3 or 4 C1-3 alkyl.
  • X is CH or N
  • Ring A is C 3-7 cycloalkyl, 3-7 membered heterocycloalkyl, C 5-7 aryl, 5-7 membered heteroaryl, C 7-11 bicyclic aryl, 7-11 membered bicyclic heteroaryl base, 11-15 membered tricyclic group;
  • R 1 is 0, 1, 2, 3 or 4, and R 1 is selected from H, halogen, C 1-8 alkyl, C 2-8 alkenyl, C 2-8 alkynyl, C 1- 8 alkoxy, C 3-7 cycloalkyl, 3-7 membered heterocycloalkyl, C 5-7 aryl, 5-7 membered heteroaryl, C 7-11 bicyclic aryl, 7-11 membered bicyclic Heteroaryl, wherein the C 1-8 alkyl, C 2-8 alkenyl, C 2-8 alkynyl, C 1-8 alkoxy are optionally surrounded by 1, 2, 3, or 4 R 3 is substituted, and wherein said C 3-7 cycloalkyl, 3-7 membered heterocycloalkyl, C 5-7 aryl, 5-7 membered heteroaryl, C 7-11 bicyclic aryl, 7- 11 membered bicyclic heteroaryl optionally substituted with 1, 2, 3 or 4 R4;
  • R 3 is selected from halogen, cyano, C 1-3 alkyl, hydroxy, C 1-6 alkoxy, -N(R 5 )(R 6 ), -CON(R 7 )(R 8 ) or 3- 7-membered heterocycloalkyl, wherein the 3-7 membered heterocycloalkyl is optionally substituted with 1, 2, 3 or 4 R4;
  • R 4 is selected from halogen, C 1-3 alkyl, hydroxy, C 1-6 alkoxy, -NH 2 , -NHCH 3 or -N(CH 3 ) 2 ;
  • R 5 , R 6 , R 7 , R 8 are each independently hydrogen or C 1-4 alkyl
  • R 9 is selected from H, C 1-4 alkyl, C 1-4 haloalkyl or C 3-7 cycloalkyl;
  • R 10 is H or selected from the group consisting of C 1-4 alkyl, C 1-4 haloalkyl, C 3-7 cycloalkyl, 4-10 membered heterocycloalkyl, C 6-10 aryl, 5 -10-membered heteroaryl, (C 3-7 cycloalkyl)-C 1-4 alkyl-, (4-10-membered heterocycloalkyl)-C 1-4 alkyl-, (C 6-10 aryl base)-C 1-4 alkyl- and (5-10 membered heteroaryl)-C 1-4 alkyl-, wherein each option within the group is optionally selected by 1, 2, 3 or 4 of each Substituted with substituents independently selected from the group consisting of -OH, -NH 2 , -NH(CH 3 ), -N(CH 3 ) 2 , -CN, C 1-4 alkyl, C 3-7 cycloalkane base, C 1-4 hydroxyalkyl, -SC 1-4 alkyl, -
  • R 11 is selected from H, C 1-4 alkyl and C 3-7 cycloalkyl
  • R 12 is selected from C 1-6 alkyl, C 3-7 cycloalkyl, 4- to 14-membered heterocycloalkyl, C 6-10 aryl, 5-10-membered heteroaryl, (C 3-7 cycloalkyl)-C 1-4 alkyl-, (4-10 membered heterocycloalkyl)-C 1-4 alkyl-, (C 6-10 aryl)-C 1-4 alkyl- and ( 5-10 membered heteroaryl)-C 1-4 alkyl-, wherein each option within this group is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents each independently selected from the group consisting of halogen, -CF 3 , -CN, -OH, -NH 2 , -NH(CH 3 ), -N(CH 3 ) 2 , oxo, -SC 1-4 alkyl, C 1-4 alkyl, C 1- 4 haloalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-7
  • Ring A is C 3-7 cycloalkyl, 3-7 membered heterocycloalkyl, C 5-7 aryl, 5-7 membered heterocycloalkyl Aryl.
  • R 1 is selected from C 1-6 alkyl, 5-7 membered heterocycloalkyl, wherein The C 1-6 alkyl is optionally substituted with 1 or 2 R 3 , and wherein the 5-7 membered heterocycloalkyl is optionally substituted with 1, 2, 3 or 4 C 1-3 Alkyl substitution.
  • R 2 is selected from halogen, C 1-6 alkyl and C 3-6 cycloalkyl, wherein The C 1-6 alkyl and C 3-6 cycloalkyl groups are each optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents each independently selected from the group consisting of halogen, -OH, -NH 2 , - NH(CH 3 ), -N(CH 3 ) 2 , -CN, C 1-4 alkyl, C 1-4 haloalkyl, C 1-4 alkoxy, and C 1-4 haloalkoxy.
  • X is CH
  • Ring A is a 5-7 membered heteroaryl, C 5-7 aryl;
  • R 1 is 0, 1, 2, 3 or 4, and R 1 is selected from C 1-8 alkyl, 3-7 membered heterocycloalkyl, wherein the C 1-8 alkyl is optionally is substituted with 1, 2, 3 or 4 R3, and wherein the 3-7 membered heterocycloalkyl is optionally substituted with 1, 2, 3 or 4 R4;
  • R 3 is selected from halogen, cyano, C 1-3 alkyl, hydroxy, C 1-6 alkoxy, -N(R 5 )(R 6 ), -CON(R 7 )(R 8 ) or 3- 7-membered heterocycloalkyl, wherein the 3-7 membered heterocycloalkyl is optionally substituted with 1, 2, 3 or 4 R4;
  • R 4 is selected from halogen, C 1-3 alkyl, hydroxy, C 1-6 alkoxy, -NH 2 , -NHCH 3 or -N(CH 3 ) 2 ;
  • R 5 , R 6 , R 7 , R 8 are each independently hydrogen or C 1-4 alkyl
  • R 9 is selected from H, C 1-4 alkyl, C 1-4 haloalkyl or C 3-7 cycloalkyl;
  • R 10 is H or selected from the group consisting of C 1-4 alkyl, C 1-4 haloalkyl, C 3-7 cycloalkyl, 4-10 membered heterocycloalkyl, C 6-10 aryl, 5 -10-membered heteroaryl, (C 3-7 cycloalkyl)-C 1-4 alkyl-, (4-10-membered heterocycloalkyl)-C 1-4 alkyl-, (C 6-10 aryl base)-C 1-4 alkyl- and (5-10 membered heteroaryl)-C 1-4 alkyl-, wherein each option within the group is optionally selected by 1, 2, 3 or 4 of each Substituted with substituents independently selected from the group consisting of -OH, -NH 2 , -NH(CH 3 ), -N(CH 3 ) 2 , -CN, C 1-4 alkyl, C 3-7 cycloalkane base, C 1-4 hydroxyalkyl, -SC 1-4 alkyl, -
  • R 11 is selected from H, C 1-4 alkyl and C 3-7 cycloalkyl
  • R 12 is selected from C 1-6 alkyl, C 3-7 cycloalkyl, 4- to 14-membered heterocycloalkyl, C 6-10 aryl, 5-10-membered heteroaryl, (C 3-7 cycloalkyl)-C 1-4 alkyl-, (4-10 membered heterocycloalkyl)-C 1-4 alkyl-, (C 6-10 aryl)-C 1-4 alkyl- and ( 5-10 membered heteroaryl)-C 1-4 alkyl-, wherein each option within this group is optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents each independently selected from the group consisting of halogen, -CF 3 , -CN, -OH, -NH 2 , -NH(CH 3 ), -N(CH 3 ) 2 , oxo, -SC 1-4 alkyl, C 1-4 alkyl, C 1- 4 haloalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-7
  • R 1 is selected from C 1-6 alkyl, 5-7 membered heterocycloalkyl, wherein said C 1-6 alkane group is optionally substituted with 1 or 2 R3 , and wherein the 5-7 membered heterocycloalkyl is optionally substituted with 1, 2, 3 or 4 C1-3 alkyl.
  • R 2 is selected from halogen, C 1-6 alkyl and C 3-6 cycloalkyl, wherein said C 1-6 Alkyl and C3-6cycloalkyl are each optionally substituted with 1, 2 or 3 substituents each independently selected from the group consisting of halogen, -OH, -NH2 , -NH( CH3 ), -N(CH 3 ) 2 , -CN, C 1-4 alkyl, C 1-4 haloalkyl, C 1-4 alkoxy, and C 1-4 haloalkoxy.
  • Figure 1 shows the effect of different compounds on IL-1 ⁇ levels in mice.
  • FIG. 1 shows the effect of different compounds on IFN-gamma levels in mice.
  • Figure 3 shows the effect of different compounds on IL-6 levels in mice.
  • FIG. 4 shows the effect of different compounds on TNF-[alpha] levels in mice.
  • mice indicate the solvent control group
  • Tofa indicates the Tofacitinib group
  • 209 indicates the MDI-209 group
  • 216 indicates the MDI-216 group
  • Normal indicates the normal without special treatment. mice.
  • Example 1 (2-(6-(2-Ethyl-5-fluoro-4-hydroxyphenyl)-1H-indazol-3-yl)-4,6-dihydropyrrolo [3,4-d]imidazol-5(1H)-yl)(5-(piperidin-1-yl)pyrazin-2-yl)methanone (MDI-2)
  • 3-pyrroline (10.0g, 0.15mol) was dissolved in 400ml of dichloromethane and triethylamine (40.6ml, 0.29mol), cooled to 0 degrees, and (Boc) 2 O (37.9g, 0.17mol) was slowly added , reacted at room temperature overnight, added water, extracted twice with dichloromethane, combined the organic phases, washed three times with water, washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated, and purified by silica gel column to obtain intermediate 11 with a yield of 91.0%. .
  • Oxalyl chloride (0.53g, 4.20mmol) was dissolved in dry 15ml of dichloromethane, cooled to -78 degrees under nitrogen protection, DMSO (0.61g, 7.84mmol) was slowly added dropwise, and the reaction was completed for 30 minutes.
  • Methyl 5-chloro-pyrazine-2-carboxylate (1.72g, 10mmol) was dissolved in 10ml DMF, N,N-diisopropylethylamine (4.3ml, 25.0mmol) and piperidine hydrochloride ( 1.45 g, 12.0 mmol), stirred overnight at room temperature, added water under vigorous stirring, a solid was precipitated, filtered, washed the filter cake with water, and dried to obtain intermediate 9 with a yield of 80.0%.
  • Example 2 (2-(6-(2-Ethyl-5-fluoro-4-hydroxyphenyl)-1H-indazol-3-yl)-4,6-dihydropyrrolo [3,4-d]imidazol-5(1H)-yl)(5-morpholinopyrazin-2-yl)methanone (MDI-201)
  • Methyl 5-chloro-pyrazine-2-carboxylate (1.5g, 8.7mmol) was dissolved in 10ml DMF, and N,N-diisopropylethylamine (3.0ml, 17.4mmol) and morpholine (0.91g) were added. , 10.4 mmol), stirred at room temperature overnight, under vigorous stirring, added water, a solid was precipitated, filtered, washed the filter cake with water, and dried to obtain intermediate MDI-201-1 with a yield of 72.2%.
  • the intermediate MDI-201-2 (27.4 mg, 0.13 mmol) and N,N-diisopropylethylamine (46.0 mg, 0.36 mmol) were dissolved in DMF, HATU (67.8 mg, 0.18 mmol) was added, and the reaction was carried out at room temperature. 10 minutes.
  • the intermediate MDI-201-4 (22.0 mg, 0.02 mmol) was dissolved in methanol (4 ml), concentrated hydrochloric acid (2 ml) was added, heated to 50 degrees, reacted for 6 hours, concentrated, the solid was dissolved in 1 ml of methanol, and 2 ml of Concentrated ammonia water, concentrated, and methanol was used to carry ammonia water three times, and the preparation plate was purified to obtain 8.0 mg of the final product with a yield of 61.9%.
  • Example 3 (2-(6-(2-Ethyl-5-fluoro-4-hydroxyphenyl)-1H-indazol-3-yl)-4,6-dihydropyrrolo [3,4-d]imidazol-5(1H)-yl)(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)methanone (MDI-202)
  • the intermediate MDI-202-2 (36.0 mg, 0.04 mmol) was dissolved in methanol (4 ml), concentrated hydrochloric acid (2 ml) was added, heated to 50 degrees, reacted for 6 hours, concentrated, the solid was dissolved in 1 ml of methanol, and 2 ml of Concentrated ammonia water, concentrated, and methanol was used to carry ammonia water three times, and the preparation plate was purified to obtain 5.0 mg of the final product with a yield of 25.4%.
  • Example 4 (2-(6-(2-Ethyl-5-fluoro-4-hydroxyphenyl)-1H-indazol-3-yl)pyrrolo[3,4-d]imidazole -5(1H,4H,6H)-yl)(1-methylpiperidin-4-yl)methanone (MDI-203)
  • MDI-203 may also be named 5-ethyl-2-fluoro-4- ⁇ 3-[5-(1-methylpiperidine-4-carbonyl)-1H,4H,5H,6H-pyrrolo[3 ,4-d]imidazol-2-yl]-1H-indazol-6-yl ⁇ phenol.
  • the intermediate MDI-203-2 (26.4mg, 0.03mmol) was dissolved in methanol (4ml), concentrated hydrochloric acid (2ml) was added, heated to 50 degrees, reacted for 6 hours, concentrated, the solid was dissolved in 1ml methanol, and 2ml was added with Concentrated ammonia water, concentrated, used methanol to carry ammonia water three times, concentrated to prepare and separate to obtain 5.0 mg of the final product with a yield of 34.2%.
  • Example 5 (2-(6-(2-Ethyl-5-fluoro-4-hydroxyphenyl)-1H-indazol-3-yl)pyrrolo[3,4-d]imidazole -5(1H,4H,6H)-yl)(5-(4-methylpiperazin-1-yl)pyrazin-2-yl)methanone (MDI-204)
  • MDI-204 may also be named 5-ethyl-2-fluoro-4- ⁇ 3-[5-(4-methylpiperazine-1-carbonyl)-1H,4H,5H,6H-pyrrolo[3 ,4-d]imidazol-2-yl]-1H-indazol-6-yl ⁇ phenol.
  • the ester was extracted twice, the organic phases were combined, washed with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated, and purified by silica gel column to obtain the intermediate MDI-204-2 with a yield of 47.2%.
  • the intermediate MDI-204-2 (28.7mg, 0.03mmol) was dissolved in methanol (4ml), concentrated hydrochloric acid (2ml) was added, heated to 50 degrees, reacted for 6 hours, concentrated, the solid was dissolved in 1ml methanol, and 2ml was added with Concentrated ammonia water, concentrated, used methanol to carry ammonia water three times, concentrated to prepare and separate to obtain 4.0 mg of the final product with a yield of 23.51%.
  • Example 6 (2-(6-(2-Ethyl-4-hydroxyphenyl)-1H-indazol-3-yl)pyrrolo[3,4-d]imidazole- 5(1H,4H,6H)-yl)(5-(4-methylpiperazin-1-yl)pyrazin-2-yl)methanone (MDI-205)
  • MDI-205 may also be named 3-ethyl-4- ⁇ 3-[5-(4-methylpiperazine-1-carbonyl)-1H,4H,5H,6H-pyrrolo[3,4-d ]imidazol-2-yl]-1H-indazol-6-yl ⁇ phenol.
  • Intermediate MDI-205-3 (91.0 mg, 0.12 mmol), intermediate MDI-205-2 (48.1 mg, 0.14 mmol), Pd( PPh3 ) 4 (13.6 mg, 0.01 mmol) and potassium phosphate (75.4 mg , 0.36mmol) was dissolved in 1,4-dioxane (20ml) and water (4ml), replaced with nitrogen three times, heated to 100 degrees, reacted overnight, cooled to room temperature, added water, extracted with ethyl acetate for 2 Second, the organic phases were combined, washed with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated, and purified on a silica gel column to obtain an intermediate MDI-205-4 with a yield of 44.1%.
  • the intermediate MDI-205-4 (47.0 mg, 0.05 mmol) was dissolved in 10 ml of methanol, 5 mg of 10% Pd/C was added, hydrogen was replaced three times, the reaction was performed at room temperature overnight, the palladium carbon was filtered off, and concentrated to obtain the intermediate MDI-205- 5. The yield was 78.0%, which was directly used for the next step.
  • the intermediate MDI-205-5 (33.0 mg, 0.04 mmol) was dissolved in 4 mL of methanol, 2 mL of concentrated hydrochloric acid was added, heated to 50 degrees, reacted for 6 hours, concentrated, mixed with methanol three times with hydrochloric acid, dissolved in 1 mL of methanol, and added with 2 mL of Concentrated ammonia water was neutralized, concentrated, and ammonia water was carried twice with methanol, and the product was purified by preparative plate, and the product was 6.2 mg, and the yield was 27.7%.
  • Example 7 5-Ethyl-2-fluoro-4-(3-(5-(benzenesulfonyl)-1,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-d]imidazole-2- yl)-1H-indazol-6-yl)phenol (MDI-206)
  • the ester was extracted twice, the organic phases were combined, washed with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated, and purified by silica gel column to obtain the intermediate MDI-206-2 with a yield of 74.3%.
  • the intermediate MDI-206-2 (50.0 mg, 0.06 mmol) was dissolved in methanol (4 ml), concentrated hydrochloric acid (2 ml) was added, heated to 50 degrees, reacted for 6 hours, concentrated, the solid was dissolved in 1 ml of methanol, and the solid was dissolved with hydrogen carbonate.
  • Example 8 5-Ethyl-2-fluoro-4-(3-(5-(pyrazin-2ylmethyl)-1,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-d] mum oxazol-2-yl)-1H-indazol-6-yl)phenol (MDI-207)
  • the intermediate MDI-207-2 (24.0mg, 0.03mmol) was dissolved in 4ML methanol, 2ML concentrated hydrochloric acid was added, heated to 50 degrees, reacted for 6 hours, concentrated, used methanol with hydrochloric acid three times, added 1ML methanol to dissolve, added 2ML Concentrated ammonia water was neutralized, concentrated, and ammonia water was carried twice with methanol, and the product was purified by preparation plate, and the product was 8 mg, and the yield was 61.8%.
  • Example 9 4-(3-(5-(Cyclopropylmethyl)-1,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-d]imidazol-2-yl)-1H-indole Azol-6-yl)-5-ethyl-2-fluorophenol (MDI-208)
  • the intermediate MDI-208-2 (28.0 mg, 0.04 mmol) was dissolved in 10 ml of methanol, 5 mg of 10% Pd/C was added, replaced by hydrogen three times, heated to 40 ° C to react overnight, filtered off the palladium carbon, concentrated, and the obtained solid solution was dissolved.
  • 4ml methanol add 2ml concentrated hydrochloric acid, heat to 50 degrees, react for 6 hours, concentrate, add 3 times hydrochloric acid with methanol, add 1ml methanol to dissolve, add 2ml concentrated ammonia water to neutralize, concentrate, and use methanol to bring ammonia water twice to prepare the plate
  • the purified product was 2 mg, the yield was 13.1%.
  • the intermediate MDI-209-1 (50.5 mg, 0.08 mmol), (2-((5-ethyl-2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2 -Dioxaboran-2-yl)phenoxy)methoxy)ethyl)trimethylsilane (34.8 mg, 0.1 mmol), Pd(dppf)Cl2 (5.9 mg , 0.008 mmol) and potassium phosphate (50.9 mg, 0.24 mmol) was dissolved in 1,4-dioxane (10 ml) and water (2 ml), replaced with nitrogen three times, heated to 100 degrees, reacted overnight, cooled to room temperature, added water, and washed with ethyl acetate.
  • the ester was extracted twice, the organic phases were combined, washed with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated, and purified by silica gel column to obtain the intermediate MDI-209-2 with a yield of 76.1%.
  • the intermediate MDI-209-2 (50mg, 0.06mmol) was dissolved in methanol (4ml), concentrated hydrochloric acid (2ml) was added, heated to 50 degrees, reacted for 6 hours, concentrated, the solid was dissolved in 1ml methanol, and 2ml concentrated Ammonia water, concentrated, and methanol was used to carry ammonia water 3 times, concentrated, prepared and separated to obtain 10.0 mg of the final product with a yield of 38.1%.
  • Example 11 4-(3-(5-(Cyclobutylmethyl)-1,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-d]imidazol-2-yl)-1H- Indazol-6-yl)-5-ethyl-2-fluorophenol (MDI-210)
  • the intermediate MDI-210-1 (35.0 mg, 0.05 mmol) was dissolved in 10 ml of methanol, 5 mg of 10% Pd/C was added, replaced with hydrogen three times, heated to 40 °C for overnight reaction, filtered off palladium carbon, and concentrated to obtain a solid solution.
  • 4ml methanol add 2ml concentrated hydrochloric acid, heat to 50 degrees, react for 6 hours, concentrate, add 3 times hydrochloric acid with methanol, add 1ml methanol to dissolve, add 2ml concentrated ammonia water to neutralize, concentrate, and use methanol to bring ammonia water twice to prepare the plate After purification, the product was 4 mg, and the yield was 20.7%.
  • Example 12 Cyclobutyl(2-(6-(2-ethyl-5-fluoro-4-hydroxyphenyl)-1H-indazol-3-yl)pyrrolo [3,4-d]imidazol-5(1H,4H,6H)-yl)methanone (MDI-211)
  • the intermediate MDI-211-2 (45mg, 0.054mmol) was dissolved in methanol (4ml), concentrated hydrochloric acid (2ml) was added, heated to 50 degrees, reacted for 6 hours, concentrated, the solid was dissolved in 1ml methanol, and 2ml concentrated Ammonia water, concentrated, and methanol was used to carry ammonia water three times, and concentrated to prepare and separate to obtain 8.2 mg of the final product, with a yield of 34.2%.
  • Example 13 (2-(6-(2-Ethyl-5-fluoro-4-hydroxyphenyl)-1H-indazol-3-yl)pyrrolo[3,4-d]imid Azol-5(1H,4H,6H)-yl)(3-hydroxycyclobutyl)methanone (MDI-213)
  • the intermediate MDI-213-2 (43.0 mg, 0.05 mmol) was dissolved in 10 ml of methanol, 5 mg of 10% Pd/C was added, hydrogen was replaced three times, the reaction was performed at room temperature overnight, the palladium carbon was filtered off, and concentrated to obtain the intermediate MDI-213- 3, use it directly for the next step.
  • the intermediate MDI-213-3 (36.1 mg, 0.05 mmol) was dissolved in 4 ml of methanol, 2 ml of concentrated hydrochloric acid was added, heated to 50 degrees, reacted for 6 hours, concentrated, and washed with methanol three times with hydrochloric acid, added 1 ml of methanol to dissolve, and added 2 ml of Neutralized with concentrated ammonia water, concentrated, carried with methanol twice with ammonia water, and purified by preparation plate, the product was 4 mg, and the yield was 16.4%.
  • Example 14 (2-(6-(2-Ethyl-5-fluoro-4-hydroxyphenyl)-1H-indazol-3-yl)-pyrrolo[3,4-d]imid Azol-5-(1H,4H,6H)-yl)(pyridazin-4-yl)methanone (MDI-214)
  • the intermediate MDI-214-2 (25mg, 0.03mmol) was dissolved in methanol (4ml), concentrated hydrochloric acid (2ml) was added, heated to 50 degrees, reacted for 6 hours, concentrated, added methanol with 3 times of hydrochloric acid, concentrated and dissolved. In methanol, 1 ml of ammonia water was added, concentrated, and purified by preparative plate to obtain 4 mg of the final product with a yield of 29.4%.
  • Example 15 (2-(6-(2-Ethyl-5-fluoro-4-hydroxyphenyl)-1H-indazol-3-yl)-pyrrolo[3,4-d]imid Azol-5-(1H,4H,6H)-yl)(pyridazin-3-yl)methanone (MDI-215)
  • the intermediate MDI-215-2 (97 mg, 0.11 mmol) was dissolved in methanol (10 ml), concentrated hydrochloric acid (5 ml) was added, heated to 50 degrees, reacted for 6 hours, concentrated, added methanol with 3 times of hydrochloric acid, concentrated and dissolved. In methanol, add 1 ml of ammonia water, concentrate, filter, concentrate the filtrate, and purify by preparative plate to obtain 10 mg of the final product with a yield of 18.9%.
  • the purified product was dissolved in 25 ml of dichloromethane, and 5 ml of trifluoromethane was added dropwise. Acetic acid, stirred at room temperature for 30 minutes, concentrated, used dichloromethane three times with trifluoroacetic acid, concentrated, and purified by silica gel column to obtain 210 mg of intermediate MDI-216-1, yield 39.2%.
  • the intermediate MDI-216-2 (83mg, 0.11mmol) was dissolved in methanol (10ml), 10mg Pd/C was added, concentrated hydrochloric acid (5ml) was added dropwise, heated to 50 degrees, reacted for 6 hours, filtered, concentrated, and methanol was added With 3 times of hydrochloric acid, concentrated, dissolved in methanol, added 1 ml of ammonia water, concentrated, purified by preparative plate, to obtain 8 mg of the final product with a yield of 15.2%.
  • Example 17 5-Ethyl-2-fluoro-4-(3-(5-(4-hydroxycyclohexyl)-1,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-d] Imidazol-2-yl)-1H-indazol-6-yl)phenol (MDI-217)
  • the intermediate MDI-217-1 (21.0 mg, 0.03 mmol) was dissolved in 4 ml of methanol, 2 ml of concentrated hydrochloric acid was added, heated to 50 degrees, reacted for 6 hours, concentrated, mixed with methanol three times with hydrochloric acid, dissolved in 1 ml of methanol, and added with 2 ml of Concentrated ammonia water was neutralized, concentrated, and ammonia water was carried twice with methanol, and the product was purified by preparative plate, and the product was 5.3 mg, and the yield was 39.5%.
  • Example 18 4-(3-(5-(Cyclopropanesulfonyl)-1,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-d]imidazol-2-yl)-1H- Indazol-6-yl)-5-ethyl-2-fluorophenol (MDI-218)
  • the ester was extracted twice, the organic phases were combined, washed with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated, and purified by silica gel column to obtain the intermediate MDI-218-2 with a yield of 70.0%.
  • the intermediate MDI-218-2 (36.0 mg, 0.04 mmol) was dissolved in methanol (4 ml), concentrated hydrochloric acid (2 ml) was added, heated to 50 degrees, reacted for 6 hours, concentrated, the solid was dissolved in 1 ml of methanol, and the solid was dissolved with hydrogen carbonate.
  • Example 19 4-(3-(5-(Cyclobutylsulfonyl)-1,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-d]imidazol-2-yl)- 1H-Indazol-6-yl)-5-ethyl-2-fluorophenol (MDI-219)
  • the intermediate MDI-219-1 (33.0 mg, 0.05 mmol), (2-((5-ethyl-2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2 -Dioxaboran-2-yl)phenoxy)methoxy)ethyl)trimethylsilane (22.6 mg, 0.06 mmol), Pd(dppf)Cl2 (3.5 mg , 0.005 mmol) and potassium phosphate (30.2 mg, 0.14 mmol) was dissolved in 1,4-dioxane (6 ml) and water (1 ml), replaced with nitrogen three times, heated to 100 degrees, reacted overnight, cooled to room temperature, added water, and washed with ethyl acetate.
  • the ester was extracted twice, the organic phases were combined, washed with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated, and purified by silica gel column to obtain the intermediate MDI-219-2 with a yield of 73.5%.
  • Example 20 4-(3-(5-(Cyclopentylsulfonyl)-1,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-d]imidazol-2-yl)- 1H-Indazol-6-yl)-5-ethyl-2-fluorophenol (MDI-220)
  • the obtained compound was dissolved in 5 ml of DCM and Et 3 N (0.08 ml, 0.59 mmol), cooled to 0 degrees, cyclopentylsulfonyl chloride (26.8 mg, 0.16 mmol) was slowly added, the reaction was performed at room temperature for 2 hours, and water was added to quench The reaction was extracted twice with DCM, the organic phases were combined, washed with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated, and purified on a silica gel column to obtain an intermediate MDI-220-1 with a yield of 38.1%.
  • the intermediate MDI-220-2 (32.0 mg, 0.04 mmol) was dissolved in methanol (4 ml), concentrated hydrochloric acid (2 ml) was added, heated to 50 degrees, reacted for 6 hours, concentrated, the solid was dissolved in 1 ml of methanol, and the solid was dissolved with hydrogen carbonate.
  • Example 21 5-Ethyl-2-fluoro-4-(3-(5-((1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)methyl)-1,4,5,6-tetra Hydropyridine Rolo[3,4-d]imidazol-2-yl)-1H-indazol-6-yl)phenol (MDI-221)
  • the intermediate MDI-221-1 (28mg, 0.039mmol) was dissolved in methanol (4ml), concentrated hydrochloric acid (2ml) was added, heated to 50 degrees, reacted for 6 hours, concentrated, the solid was dissolved in 1ml methanol, and 2ml concentrated Ammonia water, concentrated, and methanol was used to carry ammonia water three times, concentrated to prepare and separate to obtain 5.0 mg of the final product with a yield of 28%.
  • Example 22 4-(3-(5-Cyclopentyl-1,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-d]imidazol-2-yl)-1H-indazole -6-yl)-5-ethyl-2-fluorophenol (MDI-224)
  • the intermediate MDI-224-1 (25mg, 0.036mmol) was dissolved in methanol (4ml), concentrated hydrochloric acid (2ml) was added, heated to 50 degrees, reacted for 6 hours, concentrated, the solid was dissolved in 1ml methanol, and 2ml concentrated Ammonia water, concentrated, and methanol was used to carry ammonia water three times, and concentrated to prepare and separate to obtain 7.0 mg of the final product with a yield of 45.1%.
  • the intermediate MDI-225-1 (35.0 mg, 0.05 mmol) was dissolved in methanol (4 ml), concentrated hydrochloric acid (2 ml) was added, heated to 50 degrees, reacted for 6 hours, concentrated, the solid was dissolved in 1 ml of methanol, and the solid was dissolved with hydrogen carbonate.
  • Example 24 1-(2-(6-(2-ethyl-5-fluoro-4-hydroxyphenyl)-1H-indazol-3-yl)-4,6-dihydropyrrole [3,4-d]imidazol-5-(1H)-yl)ethan-1-one (MDI-226)
  • Example 25 1-(2-(6-(2-ethyl-5-fluoro-4-hydroxyphenyl)-1H-indazol-3-yl)-4,6-dihydropyrrole [3,4-d]imidazol-5-(1H)-yl)propan-1-one (MDI-227)
  • Example 26 1-(2-(6-(2-ethyl-5-fluoro-4-hydroxyphenyl)-1H-indazol-3-yl)-4,6-dihydropyrrole [3,4-d]imidazol-5-(1H)-yl)-2-methylpropan-1-one (MDI-228)
  • the ester was extracted twice, the organic phases were combined, washed with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated, and purified by silica gel column to obtain the intermediate MDI-228-2 with a yield of 77.5%.
  • the intermediate MDI-228-2 (50mg, 0.061mmol) was dissolved in methanol (4ml), concentrated hydrochloric acid (2ml) was added, heated to 50 degrees, reacted for 6 hours, concentrated, the solid was dissolved in 1ml methanol, and 2ml concentrated Ammonia water, concentrated, and methanol was used to carry ammonia water three times, and concentrated to prepare and separate to obtain 15 mg of the final product with a yield of 57.0%.
  • Example 27 2-Cyclopropyl-1-(2-(6-(2-ethyl-5-fluoro-4-hydroxyphenyl)-1H-indazol-3-yl)-4,6- Dihydropyrrolo[3,4-d]imidazol-5-(1H)-yl)ethan-1-one (MDI-229)

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Abstract

本申请涉及用于治疗重症肺炎的JAK抑制剂化合物，具体地，涉及式(G)所示的化合物、或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药、或其代谢物在制备用于治疗重症肺炎的药物中的用途。

Description

用于治疗重症肺炎的JAK抑制剂化合物
本申请要求2020年8月14日递交的中国发明专利申请202010818470.4的优先权，该在先申请的全部公开内容通过引用并入本申请。
技术领域
本申请提供了Janus激酶(JAK)抑制剂化合物在制备用于治疗重症肺炎的药物中的用途。
背景技术
JAK属于胞内非受体酪氨酸激酶家族，其通过与信号转导子和转录激活子(signal transducer and activator of transcription；STAT)之间的相互作用在细胞因子受体信号通路中发挥着重要作用。许多细胞因子和生长因子通过JAK-STAT信号通路来传导信号，这包括白介素类(如IL-2～7，IL-9，IL-10，IL-15，IL-21等)、GM-CSF(粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子)以及干扰素类(包括IFN-α，IFN-β，IFN-γ等)等等。JAK是一类非常重要的药物靶点，已经针对这一靶点研发出多种JAK抑制剂。例如，已提出JAK3的抑制剂适用作免疫抑制剂。
肺炎被认为是人类最常见的感染性疾病之一，其可由多种病原体(例如病毒、肺炎链球菌等)引起。在病原体侵入肺部后，肺部的免疫反应被激活。快速且良好协同的免疫反应可以帮助清除病毒。然而，失调和过度的免疫反应会导致产生大量的促炎细胞因子，这可引发细胞因子风暴(cytokine storm)，并导致急性肺损伤(acute lung injury，ALI)。已有证据表明免疫过激与重症肺炎的强相关性。
本领域需要能够抑制重症肺炎的有效药物。
发明内容
在第一个方面，本申请提供了作为JAK抑制剂的式(G)的化合物：
Figure PCTCN2021112351-appb-000001
或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药、或其代谢物在制备用于治疗重症肺炎的药物中的用途，其中：
L为C＝O、O＝S＝O、CH 2或连接键；且
X 1为N或CR 14；且
X 2为N或CR 15；且
X 3为N或CR 16；且
R 14、R 15、R 16各自独立地选自H、-OH、-SH、-CN、卤素、-NO 2、-SF 5、-S-C 1-4烷基、C 1-6烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷氧基、C 3-7环烷基、3-7元杂环烷基、C 5-7芳基、5-7元杂芳基、-N(R 9)(R 10)、-N(R 11)(C(＝O)R 12)、-C(＝O)-N(R 9)(R 10)、-C(＝O)-R 12、-C(＝O)-OR 12、-OC(＝O)R 12、-N(R 11)(S(＝O) 2R 12)、-S(＝O) 2-N(R 9)(R 10)、-SR 12及-OR 12，其中所述-S-C 1-4烷基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-7环烷基、3-7元杂环烷基任选地被1个、2个或3个选自卤素、-OH、-NH 2、-NH(CH 3)、-N(CH 3) 2、-CN、C 1-4烷基、C 3-7环烷基、C 1-4羟烷基、-S-C 1-4烷基、-C(＝O)H、-C(＝O)-C 1-4烷基、-C(＝O)-O-C 1-4烷基、-C(＝O)-NH 2、-C(＝O)-N(C 1-4烷基) 2、-N(C 1-4烷基)(C(＝O)C 1-4烷基)、C 1-4卤代烷基、C 1-4烷氧基以及C 1-4卤代烷氧基的取代基取代；且
R 13为H、-N(R 17)(R 18)、C 1-6烷氧基、-SR 12、-OR 12、-CN、卤素、-NO 2、-SF 5、-S-C 1-4烷基、C 1-6烷基或者C 3-7环烷基、3-7元杂环烷基、C 5-7芳基、5-7元杂芳基、C 7-11双环芳基、7-11元双环杂芳基、11-15元三环基、C 5-11双环烷基、5-11元双环杂烷基，且R 13被0、1、2、3或4个R 1取代；其中 R 17、R 18各自独立地选自H、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7环烷基、C 3-7杂环烷基、C 5-7芳基、5-7元杂芳基、C 7- 11双环芳基、7-11元双环杂芳基、11-15元三环基、C 5-11双环烷基、5-11元双环杂烷基，且任选地被一个或多个各自独立选自以下群组的取代基所取代：-OH、-CN、-SH、卤素、-NO 2、-SF 5、-S-C 1-4烷基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7环烷基、4-10元杂环烷基、C 5-7芳基、5-7元杂芳基、C 7-11双环芳基、7-11元双环杂芳基、-N(R 9)(R 10)、-N(R 11)(C(＝O)R 12)、-C(＝O)-N(R 9)(R 10)、-C(＝O)-R 12、-C(＝O)-OR 12、-OC(＝O)R 12、-N(R 11)(S(＝O) 2R 12)、-S(＝O) 2-N(R 9)(R 10)、-SR 12及-OR 12，其中所述-S-C 1-4烷基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7环烷基、4-10元杂环烷基、C 5-7芳基、5-7元杂芳基、C 7-11双环芳基、以及7-11元双环杂芳基各自任选地被1、2或3个各自独立选自以下群组的取代基所取代：卤素、-CN、-OH、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4卤代烷基、C 1-4卤代烷氧基、C 3-6环烷基、-N(R 9)(R 10)、-N(R 11)(C(＝O)R 12)、-C(＝O)-OR 12、-C(＝O)H、-C(＝O)R 12、-C(＝O)-N(R 9)(R 10)、-N(R 11)(S(＝O) 2R 12)、-S(＝O) 2-N(R 9)(R 10)、-SR 12及-OR 12；或者R 17、R 18以及与它们相连的N原子共同形成3-14元环；且
R 2的个数为0、1、2、3或4个，并且R 2选自H、卤素、-OH、-NO 2、-CN、-SF 5、-SH、-S-C 1-4烷基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7环烷基、4-10元杂环烷基、C 5-7芳基、5-7元杂芳基、C 7-11双环芳基、7-11元双环杂芳基、-N(R 9)(R 10)、-N(R 11)(C(＝O)R 12)、-C(＝O)-N(R 9)(R 10)、-C(＝O)-R 12、-C(＝O)-OR 12、-OC(＝O)R 12、-N(R 11)(S(＝O) 2R 12)、-S(＝O) 2-N(R 9)(R 10)、-SR 12及-OR 12，其中所述-S-C 1-4烷基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7环烷基、4-10元杂环烷基、C 5-7芳基、5-7元杂芳基、C 7-11双环芳基、以及7-11元双环杂芳基各自任选地被1、2或3个各自独立选自以下群组的取代基所取代：卤素、-CN、-OH、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4卤代烷基、C 1-4卤代烷氧基、C 3-6环烷基、-N(R 9)(R 10)、-N(R 11)(C(＝O)R 12)、-C(＝O)-OR 12、-C(＝O)H、-C(＝O)R 12、-C(＝O)-N(R 9)(R 10)、-N(R 11)(S(＝O) 2R 12)、-S(＝ O) 2-N(R 9)(R 10)、-SR 12及-OR 12；且
R 1选自H、卤素、-OH、-NO 2、-CN、-SF 5、-SH、-S-C 1-4烷基、C 1-8烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-8烷氧基、C 3-7环烷基、3-10元杂环烷基、C 5-7芳基、5-7元杂芳基、C 7-11双环芳基、7-11元双环杂芳基、11-15元三环基、C 5-11双环烷基、5-11元双环杂烷基、-N(R 9)(R 10)、-N(R 11)(C(＝O)R 12)、-C(＝O)-N(R 9)(R 10)、-C(＝O)-R 12、-C(＝O)-OR 12、-OC(＝O)R 12、-N(R 11)(S(＝O) 2R 12)、-S(＝O) 2-N(R 9)(R 10)、-SR 12及-OR 12，其中所述-S-C 1-4烷基、C 1-8烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-8烷氧基任选地被1个、2个、3个或4个R 3取代，并且其中所述C 3-7环烷基、3-10元杂环烷基、C 5-7芳基、5-7元杂芳基、C 7-11双环芳基、7-11元双环杂芳基任选地被1个、2个、3个或4个R 4取代；且
R 3、R 4各自独立地选自H、卤素、-OH、-NO 2、-CN、-SF 5、C 1-6烷基、C 1- 6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7环烷基、3-10元杂环烷基、C 5-7芳基、5-7元杂芳基、C 7-11双环芳基、7-11元双环杂芳基、-N(R 5)(R 6)、-N(R 11)(C(＝O)R 12)、-CON(R 7)(R 8)、-C(＝O)-R 12、-C(＝O)-OR 12、-OC(＝O)R 12、-N(R 11)(S(＝O) 2R 12)、-S(＝O) 2-N(R 9)(R 10)、-SR 12及-OR 12，其中所述C 1-6烷基、C 3-7环烷基、3-10元杂环烷基、C 5-7芳基、5-7元杂芳基、C 7-11双环芳基、以及7-11元双环杂芳基各自任选地被1、2、3或4个各自独立选自以下群组的取代基所取代：卤素、-CN、-OH、C 1-4烷基、C 1-6烷氧基、C 1-4卤代烷基、C 1-4卤代烷氧基、C 3-6环烷基、-N(R 9)(R 10)、-N(R 11)(C(＝O)R 12)、-C(＝O)-OR 12、-C(＝O)H、-C(＝O)R 12、-C(＝O)-N(R 9)(R 10)、-N(R 11)(S(＝O) 2R 12)、-S(＝O) 2-N(R 9)(R 10)、-SR 12及-OR 12；且R 5、R 6、R 7、R 8、R 9、R 10、R 11、R 12各自独立地是H或选自以下群组：C 1- 6烷基、C 1-4卤代烷基、C 3-7环烷基、4-14元杂环烷基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基、(C 3-7环烷基)-C 1-4烷基-、(4-10元杂环烷基)-C 1-4烷基-、(C 6-10芳基)-C 1-4烷基-以及(5-10元杂芳基)-C 1-4烷基-，其中该群组内的各个选项任选地被1、2、3或4个各自独立选自以下群组的取代基所取代：卤素、-CF 3、-OH、-NH 2、-NH(CH 3)、-N(CH 3) 2、-CN、氧代、C 1-4烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7环烷基、C 1-4羟烷基、-S-C 1-4烷基、-C(＝O)H、-C(＝O)-C 1-4烷 基、-C(＝O)-O-C 1-4烷基、-C(＝O)-NH 2、-C(＝O)-N(C 1-4烷基) 2、C 1-4卤代烷基、C 1-4烷氧基以及C 1-4卤代烷氧基。
在本申请的一些优选实施方式中，提供了上述式(G)的化合物的同位素标记化合物在制备用于治疗重症肺炎的药物中的用途。在本申请的一些更优选的实施方式中，在式(G)的化合物的同位素标记化合物中，所有H各自独立地任选地被D取代。
在本申请的一些优选实施方式中，在式(G)中，X 1为N。在本申请的一些优选实施方式中，在式(G)中，X 2为N。在本申请的一些优选实施方式中，在式(G)中，X 3为N。在本申请的一些优选实施方式中，在式(G)中，X 1为CR 14、X 2为N或CR 15、X 3为CR 16。在本申请的一些优选实施方式中，在式(G)中，X 1为CR 14、X 2为CR 15、X 3为CR 16。在本申请的一些优选实施方式中，在式(G)中，X 1为CR 14、X 2为CR 15、X 3为CR 16，且R 14、R 15、R 16各自独立地选自H、-OH、-CN、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-7环烷基、3-7元杂环烷基。在本申请的一些优选实施方式中，在式(G)中，X 1为CR 14、X 2为N、X 3为CR 16，且R 14、R 16各自独立地选自H、-OH、-CN、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-7环烷基、3-7元杂环烷基。在本申请的一些优选实施方式中，在式(G)中，X 1、X 2、X 3是相同的。在本申请的一些优选实施方式中，在式(G)中，X 1、X 2、X 3均为CH。在本申请的一些优选实施方式中，在式(G)中，X 1、X 2、X 3均为N。在本申请的一些优选实施方式中，在式(G)中，X 1为C(CH 3)，X 2、X 3均为CH。在本申请的一些优选实施方式中，在式(G)中，X 2为C(CH 3)，X 1、X 3均为CH。在本申请的一些优选实施方式中，在式(G)中，X 3为C(CH 3)，X 1、X 2均为CH。在本申请的一些优选实施方式中，在式(G)中，X 1为N，X 2、X 3均为CH。在本申请的一些优选实施方式中，在式(G)中，X 2为N，X 1、X 3均为CH。在本申请的一些优选实施方式中，在式(G)中，X 3为N，X 1、X 2均为CH。
在本申请的一些更优选的实施方式中，所述式(G)的化合物的同位素标记化合物中所有H各自独立地任选地被D取代，并且X 1、X 2、X 3是相同的。在本申请的一些更优选的实施方式中，所述式(G)的化合物的 同位素标记化合物中所有H各自独立地任选地被D取代，并且X 1、X 2、X 3均为CH。在本申请的一些更优选的实施方式中，所述式(G)的化合物的同位素标记化合物中所有H各自独立地任选地被D取代，并且X 1、X 2、X 3均为N。在本申请的一些更优选的实施方式中，所述式(G)的化合物的同位素标记化合物中所有H各自独立地任选地被D取代，并且X 1为C(CH 3)，X 2、X 3均为CH。在本申请的一些更优选的实施方式中，所述式(G)的化合物的同位素标记化合物中所有H各自独立地任选地被D取代，并且X 2为C(CH 3)，X 1、X 3均为CH。在本申请的一些更优选的实施方式中，所述式(G)的化合物的同位素标记化合物中所有H各自独立地任选地被D取代，并且X 3为C(CH 3)，X 1、X 2均为CH。在本申请的一些更优选的实施方式中，所述式(G)的化合物的同位素标记化合物中所有H各自独立地任选地被D取代，并且X 1为N，X 2、X 3均为CH。在本申请的一些更优选的实施方式中，所述式(G)的化合物的同位素标记化合物中所有H各自独立地任选地被D取代，并且X 2为N，X 1、X 3均为CH。在本申请的一些更优选的实施方式中，所述式(G)的化合物的同位素标记化合物中所有H各自独立地任选地被D取代，并且X 3为N，X 1、X 2均为CH。
在本申请的一些优选实施方式中，在式(G)中，L为C＝O、O＝S＝O或CH 2。在本申请的一些特别优选的实施方式中，在式(G)中，L为C＝O。在本申请的一些特别优选的实施方式中，在式(G)中，L为O＝S＝O。在本申请的一些特别优选的实施方式中，在式(G)中，L为CH 2。在本申请的另一些实施方式中，在式(G)中，L为连接键。
在本申请的一些特别优选的实施方式中，在式(G)中，X 1、X 2、X 3均为CH，L为C＝O。
在本申请的一些特别优选的实施方式中，在式(G)中，X 1、X 2、X 3均为CH，L为O＝S＝O。
在本申请的一些特别优选的实施方式中，在式(G)中，X 1、X 2、X 3均为CH，L为CH 2。
在本申请的一些特别优选的实施方式中，在式(G)中，X 1、X 2、X 3均为CH，L为连接键。
在本申请的一些特别优选的实施方式中，在式(G)中，X 1、X 2、X 3均为N，L为C＝O。
在本申请的一些特别优选的实施方式中，在式(G)中，X 1、X 2、X 3均为N，L为O＝S＝O。
在本申请的一些特别优选的实施方式中，在式(G)中，X 1、X 2、X 3均为N，L为CH 2。
在本申请的一些特别优选的实施方式中，在式(G)中，X 1、X 2、X 3均为N，L为连接键。
在本申请的一些特别优选的实施方式中，在式(G)中，X 1、X 2、X 3均为CR 14，其中R 14选自-OH、-CN、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-7环烷基、3-7元杂环烷基，L为C＝O。
在本申请的一些特别优选的实施方式中，在式(G)中，X 1、X 2、X 3均为CR 14，其中R 14选自-OH、-CN、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-7环烷基、3-7元杂环烷基，L为O＝S＝O。
在本申请的一些特别优选的实施方式中，在式(G)中，X 1、X 2、X 3均为CR 14，其中R 14选自-OH、-CN、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-7环烷基、3-7元杂环烷基，L为CH 2。
在本申请的一些特别优选的实施方式中，在式(G)中，X 1、X 2、X 3均为CR 14，其中R 14选自-OH、-CN、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-7环烷基、3-7元杂环烷基，L为连接键。
在本申请的一些特别优选的实施方式中，在式(G)中，X 1为C(CH 3)，X 2、X 3均为CH，L为C＝O。
在本申请的一些特别优选的实施方式中，在式(G)中，X 1为C(CH 3)，X 2、X 3均为CH，L为O＝S＝O。
在本申请的一些特别优选的实施方式中，在式(G)中，X 1为C(CH 3)，X 2、X 3均为CH，L为CH 2。
在本申请的一些特别优选的实施方式中，在式(G)中，X 1为C(CH 3)，X 2、X 3均为CH，L为连接键。
在本申请的一些特别优选的实施方式中，在式(G)中，X 2为C(CH 3)，X 1、X 3均为CH，L为C＝O。
在本申请的一些特别优选的实施方式中，在式(G)中，X 2为C(CH 3)，X 1、X 3均为CH，L为O＝S＝O。
在本申请的一些特别优选的实施方式中，在式(G)中，X 2为C(CH 3)，X 1、X 3均为CH，L为CH 2。
在本申请的一些特别优选的实施方式中，在式(G)中，X 2为C(CH 3)，X 1、X 3均为CH，L为连接键。
在本申请的一些特别优选的实施方式中，在式(G)中，X 3为C(CH 3)，X 1、X 2均为CH，L为C＝O。
在本申请的一些特别优选的实施方式中，在式(G)中，X 3为C(CH 3)，X 1、X 2均为CH，L为O＝S＝O。
在本申请的一些特别优选的实施方式中，在式(G)中，X 3为C(CH 3)，X 1、X 2均为CH，L为CH 2。
在本申请的一些特别优选的实施方式中，在式(G)中，X 3为C(CH 3)，X 1、X 2均为CH，L为连接键。
在本申请的一些特别优选的实施方式中，在式(G)中，X 1为N，X 2、X 3均为CH，L为C＝O。
在本申请的一些特别优选的实施方式中，在式(G)中，X 1为N，X 2、X 3均为CH，L为O＝S＝O。
在本申请的一些特别优选的实施方式中，在式(G)中，X 1为N，X 2、X 3均为CH，L为CH 2。
在本申请的一些特别优选的实施方式中，在式(G)中，X 1为N，X 2、X 3均为CH，L为连接键。
在本申请的一些特别优选的实施方式中，在式(G)中，X 2为N，X 1、X 3均为CH，L为C＝O。
在本申请的一些特别优选的实施方式中，在式(G)中，X 2为N，X 1、X 3均为CH，L为O＝S＝O。
在本申请的一些特别优选的实施方式中，在式(G)中，X 2为N，X 1、X 3均为CH，L为CH 2。
在本申请的一些特别优选的实施方式中，在式(G)中，X 2为N，X 1、X 3均为CH，L为连接键。
在本申请的一些特别优选的实施方式中，在式(G)中，X 3为N，X 1、X 2均为CH，L为C＝O。
在本申请的一些特别优选的实施方式中，在式(G)中，X 3为N，X 1、X 2均为CH，L为O＝S＝O。
在本申请的一些特别优选的实施方式中，在式(G)中，X 3为N，X 1、X 2均为CH，L为CH 2。
在本申请的一些特别优选的实施方式中，在式(G)中，X 3为N，X 1、X 2均为CH，L为连接键。
在本申请的一些优选实施方式中，在式(G)中，R 13为H、-N(R 17)(R 18)、C 1-6烷氧基、-OH、-SH、-CN、卤素、-NO 2、-SF 5、-S-C 1-4烷基、C 1-6烷基或者C 3-7环烷基、3-7元杂环烷基、C 5-7芳基、5-7元杂芳基、C 7-11双环芳基、7-11元双环杂芳基、11-15元三环基、C 5-11双环烷基、5-11元双环杂烷基，且R 17、R 18各自独立地选自H、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3- 7环烷基、C 3-7杂环烷基、C 5-7芳基、5-7元杂芳基，且任选地被一个或多个-OH、-CN、-SH、卤素、-NO 2、-SF 5取代(其中R 13任选地被1个、2个、3个或4个R 1所取代)。在本申请的一些优选实施方式中，在式(G)中，R 13为H、-N(R 17)(R 18)、C 1-6烷氧基、-OH、-SH、-CN、卤素、-NO 2、-SF 5、-S-C 1-4烷基、C 1-6烷基或者C 3-7环烷基、3-7元杂环烷基、C 5-7芳基、5-7元杂芳基、C 7-11双环芳基、7-11元双环杂芳基、11-15元三环基，且R 17、R 18如上文所限定(其中R 13任选地被1个、2个、3个或4个R 1所取代)。在本申请的一些优选实施方式中，在式(G)中，R 13为H、-N(R 17)(R 18)、C 1- 6烷氧基、C 1-6烷基或者C 3-7环烷基、3-7元杂环烷基、C 5-7芳基、5-7元杂芳基，且R 17、R 18如上文所限定(其中R 13任选地被1个、2个、3个或4个R 1所取代)。在本申请的一些优选实施方式中，在式(G)中，R 13为-N(R 17)(R 18)、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基或者C 3-7环烷基、4-6元杂环烷基、苯基、 5-6元杂芳基，且R 17、R 18如上文所限定(其中R 13任选地被1个、2个或3个R 1所取代)。在本申请的一些优选实施方式中，在式(G)中，R 13为-N(R 17)(R 18)、C 1-3烷氧基、C 3-6环烷基、4-6元杂环烷基、苯基、5-6元杂芳基或者C 1-4烷基，且R 17、R 18如上文所限定(其中R 13任选地被1个、2个或3个R 1所取代)。在本申请的一些优选实施方式中，在式(G)中，R 13为-N(H)(C 1-3烷基)、-N(H)(3-6元环烷基)、-N(H)(4-6元杂环烷基)、-N(C 1-3烷基)(C 1-3烷基)、C 1-3烷氧基、C 3-6环烷基、4-6元氮杂环烷基或氧杂环烷基、苯基、5-6元氮杂芳基或者C 1-4烷基；或者R 13为-N(R 17)(R 18)，且R 17、R 18以及与它们相连的N原子共同形成4-10元环(其中R 13任选地被1个、2个或3个R 1所取代)。在本申请的一些特别优选的实施方式中，在式(G)中，R 13为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、-N(H)(CH 3)、-N(H)(CH 2CH 3)、-N(H)(CH 2CH 2OH)、-N(H)(CH 2CH 2CN)、-N(CH 3)(CH 3)、-N(H)(环丙基)、-N(H)(环丁基)、-N(H)(四氢呋喃基)、吡嗪基、哒嗪基、吡咯烷基、吡唑基、哌啶基、苯基、氮杂环丁基、吗啉基、哌嗪基或四氢吡喃基；或者R 13为-N(R 17)(R 18)，且R 17、R 18以及与它们相连的N原子共同形成7元环(其中R 13任选地被1个、2个或3个R 1所取代)。在本申请的一些特别优选的实施方式中，在式(G)中，R 13为环丙基。在本申请的一些特别优选的实施方式中，在式(G)中，R 13为环丁基。在本申请的一些特别优选的实施方式中，在式(G)中，R 13为环戊基。在本申请的一些特别优选的实施方式中，在式(G)中，R 13为环己基。在本申请的一些特别优选的实施方式中，在式(G)中，R 13为甲基。在本申请的一些特别优选的实施方式中，在式(G)中，R 13为乙基。在本申请的一些特别优选的实施方式中，在式(G)中，R 13为丙基。在本申请的一些特别优选的实施方式中，在式(G)中，R 13为丁基。在本申请的一些特别优选的实施方式中，在式(G)中，R 13为吡嗪基。在本申请的一些特别优选的实施方式中，在式(G)中，R 13为哒嗪基。在本申请的一些特别优选的实施方式中，在式(G)中，R 13为吡咯烷基。在本申请的一些特别优选的实施方式中，在式(G)中，R 13为吡唑基。在本申请的一些特别优选的实施方式中，在式(G)中，R 13为哌啶 基。在本申请的一些特别优选的实施方式中，在式(G)中，R 13为苯基。在本申请的一些特别优选的实施方式中，在式(G)中，R 13为氮杂环丁基。在本申请的一些特别优选的实施方式中，在式(G)中，R 13为吗啉基。在本申请的一些特别优选的实施方式中，在式(G)中，R 13为哌嗪基。在本申请的一些特别优选的实施方式中，在式(G)中，R 13为四氢吡喃基。在本申请的一些特别优选的实施方式中，在式(G)中，R 13为甲氧基。在本申请的一些特别优选的实施方式中，在式(G)中，R 13为乙氧基。在本申请的一些特别优选的实施方式中，在式(G)中，R 13为-N(H)(CH 3)。在本申请的一些特别优选的实施方式中，在式(G)中，R 13为-N(H)(CH 2CH 3)。在本申请的一些特别优选的实施方式中，在式(G)中，R 13为-N(H)(CH 2CH 2OH)。在本申请的一些特别优选的实施方式中，在式(G)中，R 13为-N(H)(CH 2CH 2CN)。在本申请的一些特别优选的实施方式中，在式(G)中，R 13为-N(CH 3)(CH 3)。在本申请的一些特别优选的实施方式中，在式(G)中，R 13为-N(H)(环丙基)。在本申请的一些特别优选的实施方式中，在式(G)中，R 13为-N(H)(环丁基)。在本申请的一些特别优选的实施方式中，在式(G)中，R 13为-N(H)(四氢呋喃基)。在本申请的一些特别优选的实施方式中，在式(G)中，R 13为-N(R 17)(R 18)，且R 17、R 18以及与它们相连的N原子共同形成7元环。
在本申请的一些优选实施方式中，在式(G)中，R 17、R 18各自独立地选自H、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-7环烷基、C 3-7杂环烷基、C 5-7芳基、5-7元杂芳基，且任选地被一个或多个-OH、-CN、-SH、卤素、-NO 2、-SF 5取代。在本申请的一些优选实施方式中，在式(G)中，R 17、R 18各自独立地选自H、C 1-6烷基、C 3-7环烷基、C 3-7杂环烷基，且任选地被一个或多个-OH、-CN、-SH、卤素、-NO 2、-SF 5取代。在本申请的一些优选实施方式中，在式(G)中，R 17、R 18各自独立地选自H、C 1-6烷基、C 3-7环烷基、C 3-7杂环烷基，且任选地被一个或多个-OH、-CN取代。在本申请的一些优选实施方式中，在式(G)中，R 17、R 18各自独立地选自H、甲基、乙基、丙基、3元环烷基、4元环烷基、5元环烷基、5元杂环烷基、6元杂环烷基，且任选地被一个或多个-OH、-CN取代。在本申请的一些优选实施 方式中，在式(G)中，R 17、R 18以及与它们相连的N原子共同形成4-10元环。在本申请的一些优选实施方式中，在式(G)中，R 17、R 18以及与它们相连的N原子共同形成7元环。
在本申请的一些特别优选的实施方式中，在式(G)中，L为C＝O，且R 13为-N(R 17)(R 18)、C 1-6烷氧基、-OH、-SH、-CN、卤素、-NO 2、-SF 5或-S-C 1-4烷基，且R 13被0、1、2、3或4个R 1取代；其中R 17、R 18各自独立地选自H、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-7环烷基、C 3-7杂环烷基、C 5-7芳基、5-7元杂芳基，且任选地被一个或多个-OH、-CN、-SH、卤素、-NO 2、-SF 5取代；或者R 17、R 18以及与它们相连的N原子共同形成3-14元环。在本申请的一些特别优选的实施方式中，在式(G)中，L为C＝O，且R 13为-N(R 17)(R 18)、C 1-6烷氧基；其中R 17、R 18各自独立地选自H、C 1-6烷基、C 3- 7环烷基、C 3-7杂环烷基，且任选地被一个或多个-OH、-CN、-SH、卤素、-NO 2、-SF 5取代；或者R 17、R 18以及与它们相连的N原子共同形成3-10元环。在本申请的一些特别优选的实施方式中，在式(G)中，L为C＝O，且R 13为甲氧基、乙氧基、丙氧基、-N(H)(CH 3)、-N(H)(CH 2CH 3)、-N(H)(CH 2CH 2OH)、-N(H)(CH 2CH 2CN)、-N(CH 3)(CH 3)、-N(H)(环丙基)、-N(H)(环丁基)、-N(H)(四氢呋喃基)；或者R 13为-N(R 17)(R 18)，且R 17、R 18以及与它们相连的N原子共同形成7元环。在本申请的一些特别优选的实施方式中，在式(G)中，L为C＝O，且R 13为甲氧基。在本申请的一些特别优选的实施方式中，在式(G)中，L为C＝O，且R 13为乙氧基。在本申请的一些特别优选的实施方式中，在式(G)中，L为C＝O，且R 13为-N(H)(CH 3)。在本申请的一些特别优选的实施方式中，在式(G)中，L为C＝O，且R 13为-N(H)(CH 2CH 3)。在本申请的一些特别优选的实施方式中，在式(G)中，L为C＝O，且R 13为-N(H)(CH 2CH 2OH)。在本申请的一些特别优选的实施方式中，在式(G)中，L为C＝O，且R 13为-N(H)(CH 2CH 2CN)。在本申请的一些特别优选的实施方式中，在式(G)中，L为C＝O，且R 13为-N(CH 3)(CH 3)。在本申请的一些特别优选的实施方式中，在式(G)中，L为C＝O，且R 13为-N(H)(环丙基)。在本申请的一些特别优选的实施方式中，在式(G)中，L为C＝O，且R 13为-N(H)(环丁基)。 在本申请的一些特别优选的实施方式中，在式(G)中，L为C＝O，且R 13为-N(H)(四氢呋喃基)。在本申请的一些特别优选的实施方式中，在式(G)中，L为C＝O，且R 13为-N(R 17)(R 18)，且R 17、R 18以及与它们相连的N原子共同形成7元环。
在本申请的一些优选实施方式中，在式(G)中，R 2的个数为1、2或3个，并且R 2选自H、卤素、-OH、-NO 2、-CN、-SF 5、-SH、-S-C 1-4烷基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7环烷基、4-10元杂环烷基，其中所述-S-C 1-4烷基、C 1-6烷基、C 3-7环烷基、4-10元杂环烷基各自任选地被1、2或3个各自独立选自以下群组的取代基所取代：卤素、-OH、-NH 2、-NH(CH 3)、-N(CH 3) 2、-CN、C 1-4烷基、C 1-4卤代烷基、C 1-4烷氧基以及C 1-4卤代烷氧基。在本申请的一些优选实施方式中，在式(G)中，R 2的个数为1、2或3个，并且R 2选自卤素、C 1-6烷基以及C 3-6环烷基，其中所述C 1-6烷基及C 3-6环烷基各自任选地被1、2或3个各自独立选自以下群组的取代基所取代：卤素、-OH、-NH 2、-NH(CH 3)、-N(CH 3) 2、-CN、C 1-4烷基、C 1-4卤代烷基、C 1-4烷氧基以及C 1-4卤代烷氧基。在本申请的一些优选实施方式中，在式(G)中，R 2的个数为1、2或3个，并且R 2选自卤素、C 1-6烷基，其中所述C 1-6烷基任选地被1、2或3个各自独立选自以下群组的取代基所取代：卤素、-OH、-NH 2、-NH(CH 3)、-N(CH 3) 2、-CN、C 1-4烷基、C 1-4卤代烷基、C 1-4烷氧基以及C 1-4卤代烷氧基。在本申请的一些优选实施方式中，在式(G)中，R 2的个数为1个或2个，并且R 2选自卤素、C 1-6烷基。在本申请的一些优选实施方式中，在式(G)中，R 2的个数为1或2个，并且R 2选自氟、氯、溴、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基。在本申请的一些优选实施方式中，在式(G)中，R 2的个数为1或2个，并且R 2选自氟、氯、甲基、乙基、正丙基、异丙基。在本申请的一些优选实施方式中，在式(G)中，R 2的个数为1或2个，并且R 2选自氟、甲基、乙基。在本申请的一些优选实施方式中，在式(G)中，R 2的个数为1或2个，并且R 2选自氟、乙基。在本申请的一些优选实施方式中，在式(G)中，R 2的个数为1个，并且R 2选自氟、乙基。在本申请的一些优选实施方式中，在式(G)中，R 2的个数为 2个，并且R 2选自氟、乙基。在本申请的一些特别优选的实施方式中，在式(G)中，存在2个R 2，分别为氟、乙基。在本申请的一些特别优选的实施方式中，在式(G)中，存在1个R 2，并且R 2为乙基。
在本申请的一些优选实施方式中，在式(G)中，R 13被0、1、2、3或4个R 1取代，且各个R 1独立地选自H、卤素、-OH、-NO 2、-CN、-SF 5、-SH、-S-C 1-4烷基、C 1-8烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-8烷氧基、C 3-7环烷基、3-10元杂环烷基、C 5-7芳基、5-7元杂芳基、C 7-11双环芳基、7-11元双环杂芳基，其中所述-S-C 1-4烷基、C 1-8烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-8烷氧基任选地被1个、2个、3个或4个R 3取代，并且其中所述C 3-7环烷基、3-10元杂环烷基、C 5-7芳基、5-7元杂芳基、C 7-11双环芳基、7-11元双环杂芳基任选地被1个、2个、3个或4个R 4取代。在本申请的一些优选实施方式中，在式(G)中，R 13被0、1、2、3或4个R 1取代，且各个R 1独立地选自H、卤素、-OH、-NO 2、-CN、-SF 5、-SH、-S-C 1-4烷基、C 1-8烷基、C 3-7环烷基、3-7元杂环烷基、C 5-7芳基、5-7元杂芳基，其中所述-S-C 1-4烷基、C 1-8烷基任选地被1个、2个、3个或4个R 3取代，并且其中所述C 3-7环烷基、3-7元杂环烷基、C 5-7芳基、5-7元杂芳基任选地被1个、2个、3个或4个R 4取代。在本申请的一些优选实施方式中，在式(G)中，R 13被0、1、2、3或4个R 1取代，且各个R 1独立地选自卤素、-OH、-CN、C 1-8烷基、C 3-7环烷基、3-7元杂环烷基、C 5-7芳基、5-7元杂芳基，其中所述C 1-8烷基任选地被1个、2个、3个或4个R 3取代，并且其中所述C 3-7环烷基、3-7元杂环烷基、C 5-7芳基、5-7元杂芳基任选地被1个、2个、3个或4个R 4取代。在本申请的一些优选实施方式中，在式(G)中，R 13被0、1、2、3或4个R 1取代，且各个R 1独立地选自卤素、-OH、-CN、C 1-8烷基、C 3-7环烷基、3-7元杂环烷基，其中所述C 1-8烷基任选地被1个、2个或3个R 3取代，并且其中所述C 3-7环烷基、3-7元杂环烷基任选地被1个、2个或3个R 4取代。在本申请的一些优选实施方式中，在式(G)中，R 13被0个或1个R 1取代，且各个R 1独立地选自卤素、-OH、-CN、C 1-6烷基、C 3-7环烷基、5-7元杂环烷基，其中所述C 1-6烷基任选地被1个、2个或3个R 3取代，并且其中所述C 3-7环烷基、5-7元杂环烷基任选地被1个、2个或3个R 4取代。 在本申请的一些优选实施方式中，在式(G)中，R 13被0个或1个R 1取代，且各个R 1独立地选自卤素、-OH、-CN、C 1-4烷基、C 3-6环烷基、5-7元杂环烷基，其中所述C 1-4烷基任选地被1个或2个R 3取代，并且其中所述C 3-6环烷基、5-7元杂环烷基任选地被1个、2个或3个R 4取代。在本申请的一些特别优选的实施方式中，在式(G)中，R 13被0个或1个R 1取代，且各个R 1独立地选自甲基、乙基、羟基、-CN、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、环丙基，其中哌啶基、吗啉基、哌嗪基任选地被1个、2个、3个或4个C 1- 3烷基取代。在本申请的一些特别优选的实施方式中，在式(G)中，R 13被0个或1个R 1取代，且各个R 1独立地选自甲基、乙基、羟基、-CN、哌啶基、吗啉基、1-甲基哌嗪基、环丙基。在本申请的一些特别优选的实施方式中，在式(G)中，R 1不存在。在本申请的一些特别优选的实施方式中，在式(G)中，R 1为1-甲基哌嗪基。在本申请的一些特别优选的实施方式中，在式(G)中，R 1为甲基。在本申请的一些特别优选的实施方式中，在式(G)中，R 1为乙基。在本申请的一些特别优选的实施方式中，在式(G)中，R 1为哌啶基。在本申请的一些特别优选的实施方式中，在式(G)中，R 1为吗啉基。在本申请的一些特别优选的实施方式中，在式(G)中，R 1为羟基。在本申请的一些特别优选的实施方式中，在式(G)中，R 1为-CN。在本申请的一些特别优选的实施方式中，在式(G)中，R 1为环丙基。
在以上各种优选实施方式中分别提到的各个取代基的优选选项可以相互组合，其各种组合形式都在本申请的范围内。在本申请的最优选的实施方式中，式(G)的化合物是本文实施例1至实施例58所示的各个具体化合物。即，式(G)的化合物选自
(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H)-基)(5-(哌啶-1-基)吡嗪-2-基)甲酮；
(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)--4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H)-基)(5-吗啉吡嗪-2-基)甲酮；
(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)--4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H)-基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲酮；
(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H,4H,6H)-基)(1-甲基哌啶-4-基)甲酮；
(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H，4H,6H)-基)(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡嗪-2-基)甲酮；
(2-(6-(2-乙基-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H,4H,6H)-基)(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡嗪-2-基)甲酮；
5-乙基-2-氟-4-(3-(5-(苯磺酰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基)-1H-吲唑-6-基)苯酚；
5-乙基-2-氟-4-(3-(5-(吡嗪-2基甲基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基)-1H-吲唑-6-基)苯酚；
4-(3-(5-(环丙基甲基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基)-1H-吲唑-6-基)-5-乙基-2-氟苯酚；
环丙基(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H，4H,6H)-基)甲酮；
4-(3-(5-(环丁基甲基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基)-1H-吲唑-6-基)-5-乙基-2-氟苯酚；
环丁基(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H，4H,6H)-基)甲酮；
(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H,4H,6H)-基)(3-羟基环丁基)甲酮；
(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-吡咯并[3,4-d]咪唑-5-(1H,4H,6H)-基)(哒嗪-4-基)甲酮；
(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-吡咯并[3,4-d]咪唑-5-(1H,4H,6H)-基)(哒嗪-3-基)甲酮；
(S)-(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5-(1H)-基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮；
5-乙基-2-氟-4-(3-(5-(4-羟基环己基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基)-1H-吲唑-6-基)苯酚；
4-(3-(5-(环丙磺酰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基)-1H-吲唑-6- 基)-5-乙基-2-氟苯酚；
4-(3-(5-(环丁基磺酰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基)-1H-吲唑-6-基)-5-乙基-2-氟苯酚；
4-(3-(5-(环戊基磺酰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基)-1H-吲唑-6-基)-5-乙基-2-氟苯酚；
5-乙基-2-氟-4-(3-(5-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基)-1H-吲唑-6-基)苯酚；
4-(3-(5-(环戊烷基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基)-1H-吲唑-6-基)-5-乙基-2-氟苯酚；
5-乙基-2-氟-4-(3-(5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基)-1H-吲唑-6-基)苯酚；
1-(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5-(1H)-基)乙-1-酮；
1-(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5-(1H)-基)丙-1-酮；
1-(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5-(1H)-基)-2-甲基丙-1-酮；
2-环丙基-1-(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5-(1H)-基)乙-1-酮；
1-(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5-(1H)-基)-3-甲基丁-1-酮；
(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5-(1H)-基)(吡咯烷-1-基)甲酮；
(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5-(1H)-基)(哌啶-1-基)甲酮；
(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5-(1H)-基)(吗啉代)甲酮；
(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5-(1H)-基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮；
(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5-(1H)-基)(4-乙基哌嗪-1-基)甲酮；
环丙基(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H)-基)甲酮；
环丙基(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-4-甲基-1H-吲唑-3-基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H)-基)甲酮；
(S)-(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-4-甲基-1H-吲唑-3-基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H)-基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮；
环丙基(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H)-基)甲酮；
(R)-(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H)-基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮；
(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H)-基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮；
2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-N-甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5-(1H)-甲酰胺；
2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-N-乙基-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5-(1H)-甲酰胺；
2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-N-(2-羟基乙基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H)-甲酰胺；
1-(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5-羰基)吡咯烷-3-腈；
2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-N-(四氢呋喃-3-基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H)-甲酰胺；
2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H)-羧酸甲酯；
2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H)-羧酸乙酯；
(S)-(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H)-基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮；
3-(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H)-基)-3-氧丙腈；
2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-N,N-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H)-羧酰胺；
N-(2-氰基乙基)-2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H)-羧酰胺；
N-环丙基-2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H)-羧酰胺；
N-环丁基-2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H)-羧酰胺；
(S)-6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-3-(5-脯氨酰基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基)-1H-吲唑；
(R)-6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-3-(5-脯氨酰基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基)-1H-吲唑。
在式(G)的化合物中，当X 1、X 2、X 3相同时，式(G)的化合物也可表示为以下式(G’)的化合物：
Figure PCTCN2021112351-appb-000002
其中X为N或CR 14，并且R 14、R 13、R 1、L、R 2的定义如式(G)的化合物中所述。
在一个优选的实施方式中，本申请提供了式(G’)的化合物：
Figure PCTCN2021112351-appb-000003
或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构`体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药、或其代谢物在制备用于治疗重症肺炎的药物中的用途，其中：
其中X为CH或N，
L为C＝O、O＝S＝O、CH 2或连接键；
R 13为H、-N(R 17)(R 18)、C 1-6烷氧基、-SR 12、-OR 12、-CN、卤素、-NO 2、-SF 5、-S-C 1-4烷基、C 1-6烷基或者C 3-7环烷基、3-7元杂环烷基、C 5-7芳基、5-7元杂芳基、C 7-11双环芳基、7-11元双环杂芳基、11-15元三环基、C 5-11双环烷基、5-11元双环杂烷基，且R 13被0、1、2、3或4个R 1取代；其中R 17、R 18各自独立地选自H、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7环烷基、C 3-7杂环烷基、C 5-7芳基、5-7元杂芳基、C 7- 11双环芳基、7-11元双环杂芳基、11-15元三环基、C 5-11双环烷基、5-11元双环杂烷基，且任选地被一个或多个各自独立选自以下群组的取代基所取代：-OH、-CN、-SH、卤素、-NO 2、-SF 5、-S-C 1-4烷基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7环烷基、4-10元杂环烷基、C 5-7芳基、5-7元杂芳基、C 7-11双环芳基、7-11元双环杂芳基、-N(R 9)(R 10)、-N(R 11)(C(＝O)R 12)、-C(＝O)-N(R 9)(R 10)、-C(＝O)-R 12、-C(＝O)-OR 12、-OC(＝O)R 12、-N(R 11)(S(＝O) 2R 12)、-S(＝O) 2-N(R 9)(R 10)、-SR 12及-OR 12，其中所述-S-C 1-4烷基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7环烷基、4-10元杂环烷基、C 5-7芳基、5-7元杂芳基、C 7-11双环芳基、以及7-11元双环杂芳基各自任选地被1、2或3个各自独立选自以下群组的取代基所取代：卤素、-CN、-OH、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4卤代烷基、C 1-4卤代烷氧基、C 3-6环烷基、-N(R 9)(R 10)、- N(R 11)(C(＝O)R 12)、-C(＝O)-OR 12、-C(＝O)H、-C(＝O)R 12、-C(＝O)-N(R 9)(R 10)、-N(R 11)(S(＝O) 2R 12)、-S(＝O) 2-N(R 9)(R 10)、-SR 12及-OR 12；或者R 17、R 18以及与它们相连的N原子共同形成3-14元环；且
R 2的个数为0、1、2、3或4个，并且R 2选自H、卤素、-OH、-NO 2、-CN、-SF 5、-SH、-S-C 1-4烷基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7环烷基、4-10元杂环烷基、C 5-7芳基、5-7元杂芳基、C 7-11双环芳基、7-11元双环杂芳基、-N(R 9)(R 10)、-N(R 11)(C(＝O)R 12)、-C(＝O)-N(R 9)(R 10)、-C(＝O)-R 12、-C(＝O)-OR 12、-OC(＝O)R 12、-N(R 11)(S(＝O) 2R 12)、-S(＝O) 2-N(R 9)(R 10)、-SR 12及-OR 12，其中所述-S-C 1-4烷基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7环烷基、4-10元杂环烷基、C 5-7芳基、5-7元杂芳基、C 7-11双环芳基、以及7-11元双环杂芳基各自任选地被1、2或3个各自独立选自以下群组的取代基所取代：卤素、-CN、-OH、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4卤代烷基、C 1-4卤代烷氧基、C 3-6环烷基、-N(R 9)(R 10)、-N(R 11)(C(＝O)R 12)、-C(＝O)-OR 12、-C(＝O)H、-C(＝O)R 12、-C(＝O)-N(R 9)(R 10)、-N(R 11)(S(＝O) 2R 12)、-S(＝O) 2-N(R 9)(R 10)、-SR 12及-OR 12；且
R 1选自H、卤素、-OH、-NO 2、-CN、-SF 5、-SH、-S-C 1-4烷基、C 1-8烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-8烷氧基、C 3-7环烷基、3-10元杂环烷基、C 5-7芳基、5-7元杂芳基、C 7-11双环芳基、7-11元双环杂芳基、11-15元三环基、C 5-11双环烷基、5-11元双环杂烷基、-N(R 9)(R 10)、-N(R 11)(C(＝O)R 12)、-C(＝O)-N(R 9)(R 10)、-C(＝O)-R 12、-C(＝O)-OR 12、-OC(＝O)R 12、-N(R 11)(S(＝O) 2R 12)、-S(＝O) 2-N(R 9)(R 10)、-SR 12及-OR 12，其中所述-S-C 1-4烷基、C 1-8烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-8烷氧基任选地被1个、2个、3个或4个R 3取代，并且其中所述C 3-7环烷基、3-10元杂环烷基、C 5-7芳基、5-7元杂芳基、C 7-11双环芳基、7-11元双环杂芳基任选地被1个、2个、3个或4个R 4取代；且
R 3、R 4各自独立地选自H、卤素、-OH、-NO 2、-CN、-SF 5、C 1-6烷基、C 1- 6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7环烷基、3-10元杂环烷基、C 5-7芳基、5-7元杂芳基、C 7-11双环芳基、7-11元双环杂芳基、- N(R 5)(R 6)、-N(R 11)(C(＝O)R 12)、-CON(R 7)(R 8)、-C(＝O)-R 12、-C(＝O)-OR 12、-OC(＝O)R 12、-N(R 11)(S(＝O) 2R 12)、-S(＝O) 2-N(R 9)(R 10)、-SR 12及-OR 12，其中所述C 1-6烷基、C 3-7环烷基、3-10元杂环烷基、C 5-7芳基、5-7元杂芳基、C 7-11双环芳基、以及7-11元双环杂芳基各自任选地被1、2、3或4个各自独立选自以下群组的取代基所取代：卤素、-CN、-OH、C 1-4烷基、C 1-6烷氧基、C 1-4卤代烷基、C 1-4卤代烷氧基、C 3-6环烷基、-N(R 9)(R 10)、-N(R 11)(C(＝O)R 12)、-C(＝O)-OR 12、-C(＝O)H、-C(＝O)R 12、-C(＝O)-N(R 9)(R 10)、-N(R 11)(S(＝O) 2R 12)、-S(＝O) 2-N(R 9)(R 10)、-SR 12及-OR 12；且R 5、R 6、R 7、R 8、R 9、R 10、R 11、R 12各自独立地是H或选自以下群组：C 1- 6烷基、C 1-4卤代烷基、C 3-7环烷基、4-14元杂环烷基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基、(C 3-7环烷基)-C 1-4烷基-、(4-10元杂环烷基)-C 1-4烷基-、(C 6-10芳基)-C 1-4烷基-以及(5-10元杂芳基)-C 1-4烷基-，其中该群组内的各个选项任选地被1、2、3或4个各自独立选自以下群组的取代基所取代：卤素、-CF 3、-OH、-NH 2、-NH(CH 3)、-N(CH 3) 2、-CN、氧代、C 1-4烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7环烷基、C 1-4羟烷基、-S-C 1-4烷基、-C(＝O)H、-C(＝O)-C 1-4烷基、-C(＝O)-O-C 1-4烷基、-C(＝O)-NH 2、-C(＝O)-N(C 1-4烷基) 2、C 1-4卤代烷基、C 1-4烷氧基以及C 1-4卤代烷氧基。
在本申请的一些优选实施方式中，提供了上述式(G’)的化合物的同位素标记化合物在制备用于治疗重症肺炎的药物中的用途。在本申请的一些更优选的实施方式中，在式(G’)的化合物的同位素标记化合物中，所有H各自独立地任选地被D取代。
在本申请的一些优选实施方式中，在式(G)中，X为N。在本申请的一些更优选的实施方式中，在式(G)中，X为CH。
在本申请的一些更优选的实施方式中，所述式(G’)的化合物的同位素标记化合物中所有H各自独立地任选地被D取代，X为N。在本申请的一些更优选的实施方式中，所述式(G’)的化合物的同位素标记化合物中所有H各自独立地任选地被D取代，X为CH。
在本申请的一些优选实施方式中，在式(G’)中，L为C＝O、O＝S＝O或CH 2。在本申请的一些特别优选的实施方式中，在式(G’)中，L为 C＝O。在本申请的一些特别优选的实施方式中，在式(G’)中，L为O＝S＝O。在本申请的一些特别优选的实施方式中，在式(G’)中，L为CH 2。在本申请的另一些实施方式中，在式(G’)中，L为连接键。
在本申请的一些特别优选的实施方式中，在式(G’)中，X为CH，L为C＝O。
在本申请的一些特别优选的实施方式中，在式(G’)中，X为CH，L为O＝S＝O。
在本申请的一些特别优选的实施方式中，在式(G’)中，X为CH，L为CH 2。
在本申请的一些特别优选的实施方式中，在式(G’)中，X为CH，L为连接键。
在本申请的一些特别优选的实施方式中，在式(G’)中，X为N，L为C＝O。
在本申请的一些特别优选的实施方式中，在式(G’)中，X为N，L为O＝S＝O。
在本申请的一些特别优选的实施方式中，在式(G’)中，X为N，L为CH 2。
在本申请的一些特别优选的实施方式中，在式(G’)中，X为N，L为连接键。
在本申请的一些优选实施方式中，在式(G)中，R 13为H、-N(R 17)(R 18)、C 1-6烷氧基、-OH、-SH、-CN、卤素、-NO 2、-SF 5、-S-C 1-4烷基、C 1-6烷基或者C 3-7环烷基、3-7元杂环烷基、C 5-7芳基、5-7元杂芳基、C 7-11双环芳基、7-11元双环杂芳基、11-15元三环基、C 5-11双环烷基、5-11元双环杂烷基，且R 17、R 18各自独立地选自H、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3- 7环烷基、C 3-7杂环烷基、C 5-7芳基、5-7元杂芳基，且任选地被一个或多个-OH、-CN、-SH、卤素、-NO 2、-SF 5取代(其中R 13任选地被1个、2个、3个或4个R 1所取代)。在本申请的一些优选实施方式中，在式(G’)中，R 13为H、-N(R 17)(R 18)、C 1-6烷氧基、-OH、-SH、-CN、卤素、-NO 2、-SF 5、-S-C 1-4烷基、C 1-6烷基或者C 3-7环烷基、3-7元杂环烷基、C 5-7芳基、5-7元 杂芳基、C 7-11双环芳基、7-11元双环杂芳基、11-15元三环基，且R 17、R 18如上文所限定(其中R 13任选地被1个、2个、3个或4个R 1所取代)。在本申请的一些优选实施方式中，在式(G’)中，R 13为H、-N(R 17)(R 18)、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基或者C 3-7环烷基、3-7元杂环烷基、C 5-7芳基、5-7元杂芳基，且R 17、R 18如上文所限定(其中R 13任选地被1个、2个、3个或4个R 1所取代)。在本申请的一些优选实施方式中，在式(G’)中，R 13为-N(R 17)(R 18)、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基或者C 3-7环烷基、4-6元杂环烷基、苯基、5-6元杂芳基，且R 17、R 18如上文所限定(其中R 13任选地被1个、2个或3个R 1所取代)。在本申请的一些优选实施方式中，在式(G’)中，R 13为-N(R 17)(R 18)、C 1-3烷氧基、C 3-6环烷基、4-6元杂环烷基、苯基、5-6元杂芳基或者C 1-4烷基，且R 17、R 18如上文所限定(其中R 13任选地被1个、2个或3个R 1所取代)。在本申请的一些优选实施方式中，在式(G’)中，R 13为-N(H)(C 1-3烷基)、-N(H)(3-6元环烷基)、-N(H)(4-6元杂环烷基)、-N(C 1-3烷基)(C 1-3烷基)、C 1-3烷氧基、C 3-6环烷基、4-6元氮杂环烷基或氧杂环烷基、苯基、5-6元氮杂芳基或者C 1-4烷基；或者R 13为-N(R 17)(R 18)，且R 17、R 18以及与它们相连的N原子共同形成4-10元环(其中R 13任选地被1个、2个或3个R 1所取代)。在本申请的一些特别优选的实施方式中，在式(G’)中，R 13为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、-N(H)(CH 3)、-N(H)(CH 2CH 3)、-N(H)(CH 2CH 2OH)、-N(H)(CH 2CH 2CN)、-N(CH 3)(CH 3)、-N(H)(环丙基)、-N(H)(环丁基)、-N(H)(四氢呋喃基)、吡嗪基、哒嗪基、吡咯烷基、吡唑基、哌啶基、苯基、氮杂环丁基、吗啉基、哌嗪基或四氢吡喃基；或者R 13为-N(R 17)(R 18)，且R 17、R 18以及与它们相连的N原子共同形成7元环(其中R 13任选地被1个、2个或3个R 1所取代)。在本申请的一些特别优选的实施方式中，在式(G’)中，R 13为环丙基。在本申请的一些特别优选的实施方式中，在式(G’)中，R 13为环丁基。在本申请的一些特别优选的实施方式中，在式(G’)中，R 13为环戊基。在本申请的一些特别优选的实施方式中，在式(G’)中，R 13为环己基。在本申请的一些特别优选的实施方式中，在式(G’)中，R 13为甲基。在本申请的一些特别优选的实施 方式中，在式(G’)中，R 13为乙基。在本申请的一些特别优选的实施方式中，在式(G’)中，R 13为丙基。在本申请的一些特别优选的实施方式中，在式(G’)中，R 13为丁基。在本申请的一些特别优选的实施方式中，在式(G’)中，R 13为吡嗪基。在本申请的一些特别优选的实施方式中，在式(G’)中，R 13为哒嗪基。在本申请的一些特别优选的实施方式中，在式(G’)中，R 13为吡咯烷基。在本申请的一些特别优选的实施方式中，在式(G’)中，R 13为吡唑基。在本申请的一些特别优选的实施方式中，在式(G’)中，R 13为哌啶基。在本申请的一些特别优选的实施方式中，在式(G’)中，R 13为苯基。在本申请的一些特别优选的实施方式中，在式(G’)中，R 13为氮杂环丁基。在本申请的一些特别优选的实施方式中，在式(G’)中，R 13为吗啉基。在本申请的一些特别优选的实施方式中，在式(G’)中，R 13为哌嗪基。在本申请的一些特别优选的实施方式中，在式(G’)中，R 13为四氢吡喃基。在本申请的一些特别优选的实施方式中，在式(G’)中，R 13为甲氧基。在本申请的一些特别优选的实施方式中，在式(G’)中，R 13为乙氧基。在本申请的一些特别优选的实施方式中，在式(G’)中，R 13为-N(H)(CH 3)。在本申请的一些特别优选的实施方式中，在式(G’)中，R 13为-N(H)(CH 2CH 3)。在本申请的一些特别优选的实施方式中，在式(G’)中，R 13为-N(H)(CH 2CH 2OH)。在本申请的一些特别优选的实施方式中，在式(G’)中，R 13为-N(H)(CH 2CH 2CN)。在本申请的一些特别优选的实施方式中，在式(G’)中，R 13为-N(CH 3)(CH 3)。在本申请的一些特别优选的实施方式中，在式(G’)中，R 13为-N(H)(环丙基)。在本申请的一些特别优选的实施方式中，在式(G’)中，R 13为-N(H)(环丁基)。在本申请的一些特别优选的实施方式中，在式(G’)中，R 13为-N(H)(四氢呋喃基)。在本申请的一些特别优选的实施方式中，在式(G’)中，R 13为-N(R 17)(R 18)，且R 17、R 18以及与它们相连的N原子共同形成7元环。
在本申请的一些优选实施方式中，在式(G’)中，R 17、R 18各自独立地选自H、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-7环烷基、C 3-7杂环烷基、C 5-7芳基、5-7元杂芳基，且任选地被一个或多个-OH、-CN、-SH、卤素、-NO 2、- SF 5取代。在本申请的一些优选实施方式中，在式(G’)中，R 17、R 18各自独立地选自H、C 1-6烷基、C 3-7环烷基、C 3-7杂环烷基，且任选地被一个或多个-OH、-CN、-SH、卤素、-NO 2、-SF 5取代。在本申请的一些优选实施方式中，在式(G’)中，R 17、R 18各自独立地选自H、C 1-6烷基、C 3-7环烷基、C 3-7杂环烷基，且任选地被一个或多个-OH、-CN取代。在本申请的一些优选实施方式中，在式(G’)中，R 17、R 18各自独立地选自H、甲基、乙基、丙基、3元环烷基、4元环烷基、5元环烷基、5元杂环烷基、6元杂环烷基，且任选地被一个或多个-OH、-CN取代。在本申请的一些优选实施方式中，在式(G’)中，R 17、R 18以及与它们相连的N原子共同形成4-10元环。在本申请的一些优选实施方式中，在式(G’)中，R 17、R 18以及与它们相连的N原子共同形成7元环。
在本申请的一些特别优选的实施方式中，在式(G’)中，L为C＝O，且R 13为-N(R 17)(R 18)、C 1-6烷氧基、-OH、-SH、-CN、卤素、-NO 2、-SF 5或-S-C 1-4烷基，且R 13被0、1、2、3或4个R 1取代；其中R 17、R 18各自独立地选自H、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-7环烷基、C 3-7杂环烷基、C 5-7芳基、5-7元杂芳基，且任选地被一个或多个-OH、-CN、-SH、卤素、-NO 2、-SF 5取代；或者R 17、R 18以及与它们相连的N原子共同形成3-14元环。在本申请的一些特别优选的实施方式中，在式(G’)中，L为C＝O，且R 13为-N(R 17)(R 18)、C 1-6烷氧基；其中R 17、R 18各自独立地选自H、C 1-6烷基、C 3-7环烷基、C 3-7杂环烷基，且任选地被一个或多个-OH、-CN、-SH、卤素、-NO 2、-SF 5取代；或者R 17、R 18以及与它们相连的N原子共同形成3-10元环。在本申请的一些特别优选的实施方式中，在式(G’)中，L为C＝O，且R 13为甲氧基、乙氧基、丙氧基、-N(H)(CH 3)、-N(H)(CH 2CH 3)、-N(H)(CH 2CH 2OH)、-N(H)(CH 2CH 2CN)、-N(CH 3)(CH 3)、-N(H)(环丙基)、-N(H)(环丁基)、-N(H)(四氢呋喃基)；或者R 13为-N(R 17)(R 18)，且R 17、R 18以及与它们相连的N原子共同形成7元环。在本申请的一些特别优选的实施方式中，在式(G’)中，L为C＝O，且R 13为甲氧基。在本申请的一些特别优选的实施方式中，在式(G’)中，L为C＝O，且R 13为乙氧基。在本申请的一些特别优选的实施方式中，在式(G’)中，L为C＝O，且R 13 为-N(H)(CH 3)。在本申请的一些特别优选的实施方式中，在式(G’)中，L为C＝O，且R 13为-N(H)(CH 2CH 3)。在本申请的一些特别优选的实施方式中，在式(G’)中，L为C＝O，且R 13为-N(H)(CH 2CH 2OH)。在本申请的一些特别优选的实施方式中，在式(G’)中，L为C＝O，且R 13为-N(H)(CH 2CH 2CN)。在本申请的一些特别优选的实施方式中，在式(G’)中，L为C＝O，且R 13为-N(CH 3)(CH 3)。在本申请的一些特别优选的实施方式中，在式(G’)中，L为C＝O，且R 13为-N(H)(环丙基)。在本申请的一些特别优选的实施方式中，在式(G’)中，L为C＝O，且R 13为-N(H)(环丁基)。在本申请的一些特别优选的实施方式中，在式(G’)中，L为C＝O，且R 13为-N(H)(四氢呋喃基)。在本申请的一些特别优选的实施方式中，在式(G’)中，L为C＝O，且R 13为-N(R 17)(R 18)，且R 17、R 18以及与它们相连的N原子共同形成7元环。
在本申请的一些优选实施方式中，在式(G’)中，R 2的个数为1、2或3个，并且R 2选自H、卤素、-OH、-NO 2、-CN、-SF 5、-SH、-S-C 1-4烷基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7环烷基、4-10元杂环烷基，其中所述-S-C 1-4烷基、C 1-6烷基、C 3-7环烷基、4-10元杂环烷基各自任选地被1、2或3个各自独立选自以下群组的取代基所取代：卤素、-OH、-NH 2、-NH(CH 3)、-N(CH 3) 2、-CN、C 1-4烷基、C 1-4卤代烷基、C 1-4烷氧基以及C 1-4卤代烷氧基。在本申请的一些优选实施方式中，在式(G’)中，R 2的个数为1、2或3个，并且R 2选自卤素、C 1-6烷基以及C 3-6环烷基，其中所述C 1-6烷基及C 3-6环烷基各自任选地被1、2或3个各自独立选自以下群组的取代基所取代：卤素、-OH、-NH 2、-NH(CH 3)、-N(CH 3) 2、-CN、C 1-4烷基、C 1-4卤代烷基、C 1-4烷氧基以及C 1-4卤代烷氧基。在本申请的一些优选实施方式中，在式(G’)中，R 2的个数为1、2或3个，并且R 2选自卤素、C 1-6烷基，其中所述C 1-6烷基任选地被1、2或3个各自独立选自以下群组的取代基所取代：卤素、-OH、-NH 2、-NH(CH 3)、-N(CH 3) 2、-CN、C 1-4烷基、C 1-4卤代烷基、C 1-4烷氧基以及C 1-4卤代烷氧基。在本申请的一些优选实施方式中，在式(G’)中，R 2的个数为1个或2个，并且R 2选自卤素、C 1-6烷基。在本申请的一些优选实施方式中，在式(G’) 中，R 2的个数为1或2个，并且R 2选自氟、氯、溴、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基。在本申请的一些优选实施方式中，在式(G’)中，R 2的个数为1或2个，并且R 2选自氟、氯、甲基、乙基、正丙基、异丙基。在本申请的一些优选实施方式中，在式(G’)中，R 2的个数为1或2个，并且R 2选自氟、甲基、乙基。在本申请的一些优选实施方式中，在式(G’)中，R 2的个数为1或2个，并且R 2选自氟、乙基。在本申请的一些优选实施方式中，在式(G’)中，R 2的个数为1个，并且R 2选自氟、乙基。在本申请的一些优选实施方式中，在式(G’)中，R 2的个数为2个，并且R 2选自氟、乙基。在本申请的一些特别优选的实施方式中，在式(G’)中，存在2个R 2，分别为氟、乙基。在本申请的一些特别优选的实施方式中，在式(G’)中，存在1个R 2，并且R 2为乙基。
在本申请的一些优选实施方式中，在式(G’)中，R 13被0、1、2、3或4个R 1取代，且各个R 1独立地选自H、卤素、-OH、-NO 2、-CN、-SF 5、-SH、-S-C 1-4烷基、C 1-8烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-8烷氧基、C 3-7环烷基、3-10元杂环烷基、C 5-7芳基、5-7元杂芳基、C 7-11双环芳基、7-11元双环杂芳基，其中所述-S-C 1-4烷基、C 1-8烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-8烷氧基任选地被1个、2个、3个或4个R 3取代，并且其中所述C 3-7环烷基、3-10元杂环烷基、C 5-7芳基、5-7元杂芳基、C 7-11双环芳基、7-11元双环杂芳基任选地被1个、2个、3个或4个R 4取代。在本申请的一些优选实施方式中，在式(G’)中，R 13被0、1、2、3或4个R 1取代，且各个R 1独立地选自H、卤素、-OH、-NO 2、-CN、-SF 5、-SH、-S-C 1-4烷基、C 1-8烷基、C 3-7环烷基、3-7元杂环烷基、C 5-7芳基、5-7元杂芳基，其中所述-S-C 1-4烷基、C 1-8烷基任选地被1个、2个、3个或4个R 3取代，并且其中所述C 3-7环烷基、3-7元杂环烷基、C 5-7芳基、5-7元杂芳基任选地被1个、2个、3个或4个R 4取代。在本申请的一些优选实施方式中，在式(G’)中，R 13被0、1、2、3或4个R 1取代，且各个R 1独立地选自卤素、-OH、-CN、C 1-8烷基、C 3-7环烷基、3-7元杂环烷基、C 5-7芳基、5-7元杂芳基，其中所述C 1-8烷基任选地被1个、2个、3个或4个R 3取代，并且其中所述C 3-7环烷基、3-7元杂环烷基、C 5-7芳基、5-7元杂芳基任选地被1个、2个、3个或4个 R 4取代。在本申请的一些优选实施方式中，在式(G’)中，R 13被0、1、2、3或4个R 1取代，且各个R 1独立地选自卤素、-OH、-CN、C 1-8烷基、C 3-7环烷基、3-7元杂环烷基，其中所述C 1-8烷基任选地被1个、2个或3个R 3取代，并且其中所述C 3-7环烷基、3-7元杂环烷基任选地被1个、2个或3个R 4取代。在本申请的一些优选实施方式中，在式(G’)中，R 13被0个或1个R 1取代，且各个R 1独立地选自卤素、-OH、-CN、C 1-6烷基、C 3-7环烷基、5-7元杂环烷基，其中所述C 1-6烷基任选地被1个、2个或3个R 3取代，并且其中所述C 3-7环烷基、5-7元杂环烷基任选地被1个、2个或3个R 4取代。在本申请的一些优选实施方式中，在式(G’)中，R 13被0个或1个R 1取代，且各个R 1独立地选自卤素、-OH、-CN、C 1-4烷基、C 3-6环烷基、5-7元杂环烷基，其中所述C 1-4烷基任选地被1个或2个R 3取代，并且其中所述C 3-6环烷基、5-7元杂环烷基任选地被1个、2个或3个R 4取代。在本申请的一些特别优选的实施方式中，在式(G’)中，R 13被0个或1个R 1取代，且各个R 1独立地选自甲基、乙基、羟基、-CN、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、环丙基，其中哌啶基、吗啉基、哌嗪基任选地被1个、2个、3个或4个C 1-3烷基取代。在本申请的一些特别优选的实施方式中，在式(G’)中，R 13被0个或1个R 1取代，且各个R 1独立地选自甲基、乙基、羟基、-CN、哌啶基、吗啉基、1-甲基哌嗪基、环丙基。在本申请的一些特别优选的实施方式中，在式(G’)中，R 1不存在。在本申请的一些特别优选的实施方式中，在式(G’)中，R 1为1-甲基哌嗪基。在本申请的一些特别优选的实施方式中，在式(G’)中，R 1为甲基。在本申请的一些特别优选的实施方式中，在式(G’)中，R 1为乙基。在本申请的一些特别优选的实施方式中，在式(G’)中，R 1为哌啶基。在本申请的一些特别优选的实施方式中，在式(G’)中，R 1为吗啉基。在本申请的一些特别优选的实施方式中，在式(G’)中，R 1为羟基。在本申请的一些特别优选的实施方式中，在式(G’)中，R 1为-CN。在本申请的一些特别优选的实施方式中，在式(G’)中，R 1为环丙基。
在以上各种优选实施方式中分别提到的各个取代基的优选选项可以相互组合，其各种组合形式都在本申请的范围内。
在式(G’)的化合物中，当R 13为环时，式(G’)的化合物也可表示为下式(I)的化合物：
Figure PCTCN2021112351-appb-000004
其中环A为C 3-7环烷基、3-7元杂环烷基、C 5-7芳基、5-7元杂芳基、C 7-11双环芳基、7-11元双环杂芳基、11-15元三环基、C 5-11双环烷基或5-11元双环杂烷基，其可任选地被R 1取代，并且L、R 1、R 2、X的定义如上文关于式(G’)的化合物所述。
特别地，本申请提供了作为JAK抑制剂的式(I)的化合物：
Figure PCTCN2021112351-appb-000005
或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药、或其代谢物在制备用于治疗重症肺炎的药物中的用途，其中：
L为C＝O、O＝S＝O、CH 2或连接键；
X为CH或N；
环A为C 3-7环烷基、3-7元杂环烷基、C 5-7芳基、5-7元杂芳基、C 7-11双环芳基、7-11元双环杂芳基、11-15元三环基；
R 1的个数为0、1、2、3或4个，并且R 1选自H、卤素、C 1-8烷基、C 2- 8烯基、C 2-8炔基、C 1-8烷氧基、C 3-7环烷基、3-7元杂环烷基、C 5-7芳基、5- 7元杂芳基、C 7-11双环芳基、7-11元双环杂芳基，其中所述C 1-8烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-8烷氧基任选地被1个、2个、3个或4个R 3取代，并且其中所述C 3-7环烷基、3-7元杂环烷基、C 5-7芳基、5-7元杂芳基、C 7-11双环芳基、7-11元双环杂芳基任选地被1个、2个、3个或4个R 4取代；
R 2的个数为0、1、2、3、4个，并且R 2选自H、卤素、-OH、-NO 2、-CN、-SF 5、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7环烷基、4-10元杂环烷基、-N(R 9)(R 10)、-N(R 11)(C(＝O)R 12)、-C(＝O)-N(R 9)(R 10)、-C(＝O)-R 12、-C(＝O)-OR 12、-OC(＝O)R 12、-N(R 11)(S(＝O) 2R 12)、-S(＝O) 2-N(R 9)(R 10)、-SR 12及-OR 12，其中所述C 1-6烷基、C 3-7环烷基以及4-10元杂环烷基各自任选地被1、2或3个各自独立选自以下群组的取代基所取代：卤素、-CN、-OH、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4卤代烷基、C 1-4卤代烷氧基、C 3-6环烷基、-N(R 9)(R 10)、-N(R 11)(C(＝O)R 12)、-C(＝O)-OR 12、-C(＝O)H、-C(＝O)R 12、-C(＝O)-N(R 9)(R 10)、-N(R 11)(S(＝O) 2R 12)、-S(＝O) 2-N(R 9)(R 10)、-SR 12及-OR 12；
R 3选自卤素、氰基、C 1-3烷基、羟基、C 1-6烷氧基、-N(R 5)(R 6)、-CON(R 7)(R 8)或3-7元杂环烷基，其中所述3-7元杂环烷基任选地被1个、2个、3个或4个R 4取代；
R 4选自卤素、C 1-3烷基、羟基、C 1-6烷氧基、-NH 2、-NHCH 3或-N(CH 3) 2；
R 5、R 6、R 7、R 8各自独立地为氢或C 1-4烷基；
R 9选自H、C 1-4烷基、C 1-4卤代烷基或C 3-7环烷基；
R 10是H或选自以下群组：C 1-4烷基、C 1-4卤代烷基、C 3-7环烷基、4-10元杂环烷基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基、(C 3-7环烷基)-C 1-4烷基-、(4-10元杂环烷基)-C 1-4烷基-、(C 6-10芳基)-C 1-4烷基-以及(5-10元杂芳基)-C 1-4烷基-，其中该群组内的各个选项任选地被1、2、3或4个各自独立选自以下群组的取代基所取代：-OH、-NH 2、-NH(CH 3)、-N(CH 3) 2、-CN、C 1-4烷基、C 3- 7环烷基、C 1-4羟烷基、-S-C 1-4烷基、-C(＝O)H、-C(＝O)-C 1-4烷基、-C(＝O)-O-C 1-4烷基、-C(＝O)-NH 2、-C(＝O)-N(C 1-4烷基) 2、C 1-4卤代烷基、C 1-4烷氧基以及C 1-4卤代烷氧基；
R 11选自H、C 1-4烷基以及C 3-7环烷基；
R 12选自C 1-6烷基、C 3-7环烷基、4-至14-元杂环烷基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基、(C 3-7环烷基)-C 1-4烷基-、(4-10元杂环烷基)-C 1-4烷基-、(C 6-10芳基)-C 1-4烷基-以及(5-10元杂芳基)-C 1-4烷基-，其中该群组内的各个选项任选地被1、2或3个各自独立选自以下群组的取代基所取代：卤素、-CF 3、-CN、-OH、-NH 2、-NH(CH 3)、-N(CH 3) 2、氧代、-S-C 1-4烷基、C 1-4烷基、C 1-4卤代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7环烷基、C 1-4烷氧基以及C 1-4卤代烷氧基。
在本申请的一些优选实施方式中，在式(I)中，L为C＝O、O＝S＝O或CH 2。在本申请的一些特别优选的实施方式中，在式(I)中，L为C＝O。在本申请的一些特别优选的实施方式中，在式(I)中，L为O＝S＝O。在本申请的一些特别优选的实施方式中，在式(I)中，L为CH 2。在本申请的另一些实施方式中，在式(I)中，L为连接键。
在本申请的一些特别优选的实施方式中，在式(I)中，X为CH。在本申请的另一些实施方式中，在式(I)中，X为N。
在本申请的一些特别优选的实施方式中，在式(I)中，X为CH，L为C＝O。
在本申请的一些特别优选的实施方式中，在式(I)中，X为CH，L为O＝S＝O。
在本申请的一些特别优选的实施方式中，在式(I)中，X为CH，L为CH 2。
在本申请的一些特别优选的实施方式中，在式(I)中，X为CH，L为连接键。
在本申请的一些特别优选的实施方式中，在式(I)中，X为N，L为C＝O。
在本申请的一些特别优选的实施方式中，在式(I)中，X为N，L为O＝S＝O。
在本申请的一些特别优选的实施方式中，在式(I)中，X为N，L为CH 2。
在本申请的一些特别优选的实施方式中，在式(I)中，X为N，L为连接键。
在本申请的一些优选实施方式中，在式(I)中，环A为C 3-7环烷基、3-7元杂环烷基、C 5-7芳基、5-7元杂芳基(其中环A任选地被1个、2个、3个或4个R 1所取代)。在本申请的一些优选实施方式中，在式(I)中，环A为C 5-6环烷基、5-6元杂环烷基、苯基、5-6元杂芳基(其中环A任选地被1个、2个、3个或4个R 1所取代)。在本申请的一些优选实施方式中，在式(I)中，环A为5-6元杂环烷基、苯基、5-6元杂芳基(其中环A任选地被1个、2个、3个或4个R 1所取代)。在本申请的一些优选实施方式中，在式(I)中，环A为5-6元氮杂环烷基、苯基、5-6元氮杂芳基(其中环A任选地被1个、2个、3个或4个R 1所取代)。在本申请的一些优选实施方式中，在式(I)中，环A为吡嗪基、吡唑基、哌啶基或苯基(其中环A任选地被1个、2个、3个或4个R 1所取代)。在本申请的一些特别优选的实施方式中，在式(I)中，环A为吡嗪基。在本申请的一些特别优选的实施方式中，在式(I)中，环A为吡唑基。在本申请的一些特别优选的实施方式中，在式(I)中，环A为哌啶基。在本申请的一些特别优选的实施方式中，在式(I)中，环A为苯基。
在本申请的一些优选实施方式中，在式(I)中，R 1不存在或R 1选自C 1-8烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-8烷氧基、C 3-7环烷基、3-7元杂环烷基、C 5-7芳基、5-7元杂芳基，其中所述C 1-8烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-8烷氧基任选地被1个、2个、3个或4个R 3取代，并且其中所述C 3-7环烷基、3-7元杂环烷基、C 5-7芳基、5-7元杂芳基任选地被1个、2个、3个或4个R 4取代。在本申请的一些优选实施方式中，在式(I)中，R 1不存在或R 1选自C 1-8烷基、C 3-7环烷基、3-7元杂环烷基、C 5-7芳基、5-7元杂芳基，其中所述C 1-8烷基任选地被1个、2个、3个或4个R 3取代，并且其中所述C 3-7环烷基、3-7元杂环烷基、C 5-7芳基、5-7元杂芳基任选地被1个、2个、3个或4个R 4取代。在本申请的一些优选实施方式中，在式(I)中，R 1不存在或R 1选自C 1-8烷基、3-7元杂环烷基，其中所述C 1-8烷基任选地被1个、2个、3个或4个R 3取代，并且其中所述3-7元杂环烷基任选地被1 个、2个、3个或4个R 4取代。在本申请的一些优选实施方式中，在式(I)中，R 1不存在或R 1选自C 1-6烷基、5-7元杂环烷基，其中所述C 1-6烷基任选地被1个、2个、3个或4个R 3取代，并且其中所述5-7元杂环烷基任选地被1个、2个、3个或4个R 4取代。在本申请的一些优选实施方式中，在式(I)中，R 1不存在或R 1选自C 1-6烷基、5-7元杂环烷基，其中所述C 1-6烷基任选地被1或2个R 3取代，并且其中所述5-7元杂环烷基任选地被1个、2个、3个或4个C 1-3烷基取代。在本申请的一些优选实施方式中，在式(I)中，R 1不存在或R 1选自C 1-4烷基、5-7元杂环烷基，其中所述C 1-4烷基任选地被1或2个R 3取代，并且其中所述5-7元杂环烷基任选地被1个、2个、3个或4个C 1-3烷基取代。在本申请的一些优选实施方式中，在式(I)中，R 1不存在或R 1选自甲基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基，其中哌啶基、吗啉基、哌嗪基任选地被1个、2个、3个或4个C 1-3烷基取代。在本申请的一些优选实施方式中，在式(I)中，R 1不存在或R 1选自甲基、哌啶基、吗啉基、1-甲基哌嗪基。在本申请的一些特别优选的实施方式中，在式(I)中，R 1不存在。在本申请的一些特别优选的实施方式中，在式(I)中，R 1为1-甲基哌嗪基。在本申请的一些特别优选的实施方式中，在式(I)中，R 1为甲基。在本申请的一些特别优选的实施方式中，在式(I)中，R 1为哌啶基。在本申请的一些特别优选的实施方式中，在式(I)中，R 1为吗啉基。
在本申请的一些优选实施方式中，在式(I)中，R 2的个数为1、2或3个，并且R 2选自卤素、C 1-6烷基以及C 3-6环烷基，其中所述C 1-6烷基及C 3-6环烷基各任选地被1、2或3个各自独立选自以下群组的取代基所取代：卤素、-OH、-NH 2、-NH(CH 3)、-N(CH 3) 2、-CN、C 1-4烷基、C 1-4卤代烷基、C 1-4烷氧基以及C 1-4卤代烷氧基。在本申请的一些优选实施方式中，在式(I)中，R 2的个数为1、2或3个，并且R 2选自卤素、C 1-6烷基，其中所述C 1-6烷基任选地被1、2或3个各自独立选自以下群组的取代基所取代：卤素、-OH、-NH 2、-NH(CH 3)、-N(CH 3) 2、-CN、C 1-4烷基、C 1-4卤代烷基、C 1-4烷氧基以及C 1-4卤代烷氧基。在本申请的一些优选实施方式中，在式(I)中，R 2的个数为1或2个，并且R 2选自氟、氯、溴、甲基、乙基、 正丙基、异丙基、正丁基、异丁基。在本申请的一些优选实施方式中，在式(I)中，R 2的个数为1或2个，并且R 2选自氟、氯、甲基、乙基、正丙基、异丙基。在本申请的一些优选实施方式中，在式(I)中，R 2的个数为1或2个，并且R 2选自氟、甲基、乙基。在本申请的一些优选实施方式中，在式(I)中，R 2的个数为1或2个，并且R 2选自氟、乙基。在本申请的一些优选实施方式中，在式(I)中，R 2的个数为1个，并且R 2选自氟、乙基。在本申请的一些优选实施方式中，在式(I)中，R 2的个数为2个，并且R 2选自氟、乙基。在本申请的一些特别优选的实施方式中，在式(I)中，存在2个R 2，分别为氟、乙基。在本申请的一些特别优选的实施方式中，在式(I)中，存在1个R 2，并且R 2为乙基。
在以上各种优选实施方式中分别提到的各个取代基的优选选项可以相互组合，其各种组合形式都在本申请的范围内。
特别地，本申请提供了作为JAK抑制剂的式(I)的化合物：
Figure PCTCN2021112351-appb-000006
或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药、或其代谢物在制备用于治疗重症肺炎的药物中的用途，其中：
L为C＝O或O＝S＝O；
X为CH；
环A为5-7元杂芳基、C 5-7芳基；
R 1的个数为0、1、2、3或4个，并且R 1选自C 1-8烷基、3-7元杂环烷基，其中所述C 1-8烷基任选地被1个、2个、3个或4个R 3取代，并且其中所述3-7元杂环烷基任选地被1个、2个、3个或4个R 4取代；
R 2的个数为1、2或3个，并且R 2选自H、卤素、-OH、-NO 2、-CN、-SF 5、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7环烷基、4-10元杂环烷基、-N(R 9)(R 10)、-N(R 11)(C(＝O)R 12)、-C(＝O)-N(R 9)(R 10)、-C(＝O)-R 12、-C(＝O)-OR 12、-OC(＝O)R 12、-N(R 11)(S(＝O) 2R 12)、-S(＝O) 2-N(R 9)(R 10)、-SR 12及-OR 12，其中所述C 1-6烷基、C 3-7环烷基以及4-10元杂环烷基各自任选地被1、2或3个各自独立选自以下群组的取代基所取代：卤素、-CN、-OH、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4卤代烷基、C 1-4卤代烷氧基、C 3-6环烷基、-N(R 9)(R 10)、-N(R 11)(C(＝O)R 12)、-C(＝O)-OR 12、-C(＝O)H、-C(＝O)R 12、-C(＝O)-N(R 9)(R 10)、-N(R 11)(S(＝O) 2R 12)、-S(＝O) 2-N(R 9)(R 10)、-SR 12及-OR 12；
R 3选自卤素、氰基、C 1-3烷基、羟基、C 1-6烷氧基、-N(R 5)(R 6)、-CON(R 7)(R 8)或3-7元杂环烷基，其中所述3-7元杂环烷基任选地被1个、2个、3个或4个R 4取代；
R 4选自卤素、C 1-3烷基、羟基、C 1-6烷氧基、-NH 2、-NHCH 3或-N(CH 3) 2；
R 5、R 6、R 7、R 8各自独立地为氢或C 1-4烷基；
R 9选自H、C 1-4烷基、C 1-4卤代烷基或C 3-7环烷基；
R 10是H或选自以下群组：C 1-4烷基、C 1-4卤代烷基、C 3-7环烷基、4-10元杂环烷基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基、(C 3-7环烷基)-C 1-4烷基-、(4-10元杂环烷基)-C 1-4烷基-、(C 6-10芳基)-C 1-4烷基-以及(5-10元杂芳基)-C 1-4烷基-，其中该群组内的各个选项任选地被1、2、3或4个各自独立选自以下群组的取代基所取代：-OH、-NH 2、-NH(CH 3)、-N(CH 3) 2、-CN、C 1-4烷基、C 3- 7环烷基、C 1-4羟烷基、-S-C 1-4烷基、-C(＝O)H、-C(＝O)-C 1-4烷基、-C(＝O)-O-C 1-4烷基、-C(＝O)-NH 2、-C(＝O)-N(C 1-4烷基) 2、C 1-4卤代烷基、C 1-4烷氧基以及C 1-4卤代烷氧基；
R 11选自H、C 1-4烷基以及C 3-7环烷基；
R 12选自C 1-6烷基、C 3-7环烷基、4-至14-元杂环烷基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基、(C 3-7环烷基)-C 1-4烷基-、(4-10元杂环烷基)-C 1-4烷基-、(C 6-10芳基)-C 1-4烷基-以及(5-10元杂芳基)-C 1-4烷基-，其中该群组内的各个选项任 选地被1、2或3个各自独立选自以下群组的取代基所取代：卤素、-CF 3、-CN、-OH、-NH 2、-NH(CH 3)、-N(CH 3) 2、氧代、-S-C 1-4烷基、C 1-4烷基、C 1-4卤代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7环烷基、C 1-4烷氧基以及C 1-4卤代烷氧基。
在本申请的一些优选实施方式中，在式(I)中，L为O＝S＝O。在本申请的一些优选实施方式中，在式(I)中，L为C＝O。
在本申请的一些优选实施方式中，在式(I)中，环A为5-6元杂芳基或苯基(其中环A任选地被1个、2个、3个或4个R 1所取代)。在本申请的一些优选实施方式中，在式(I)中，环A为吡嗪基、吡唑基或苯基(其中环A任选地被1个、2个、3个或4个R 1所取代)。在本申请的一些特别优选的实施方式中，在式(I)中，环A为吡嗪基。在本申请的一些特别优选的实施方式中，在式(I)中，环A为吡唑基。在本申请的一些特别优选的实施方式中，在式(I)中，环A为苯基。
在本申请的一些优选实施方式中，在式(I)中，R 1不存在或R 1选自C 1-8烷基、3-7元杂环烷基，其中所述C 1-8烷基任选地被1个、2个、3个或4个R 3取代，并且其中所述3-7元杂环烷基任选地被1个、2个、3个或4个R 4取代。在本申请的一些优选实施方式中，在式(I)中，R 1不存在或R 1选自C 1-6烷基、5-7元杂环烷基，其中所述C 1-6烷基任选地被1个、2个、3个或4个R 3取代，并且其中所述5-7元杂环烷基任选地被1个、2个、3个或4个R 4取代。在本申请的一些优选实施方式中，在式(I)中，R 1不存在或R 1选自C 1-6烷基、5-7元杂环烷基，其中所述C 1-6烷基任选地被1或2个R 3取代，并且其中所述5-7元杂环烷基任选地被1个、2个、3个或4个C 1-3烷基取代。在本申请的一些优选实施方式中，在式(I)中，R 1不存在或R 1选自C 1-4烷基、5-7元杂环烷基，其中所述C 1-4烷基任选地被1或2个R 3取代，并且其中所述5-7元杂环烷基任选地被1个、2个、3个或4个C 1-3烷基取代。在本申请的一些优选实施方式中，在式(I)中，R 1不存在或R 1选自甲基、哌啶基、吗啉基，其中哌啶基、吗啉基任选地被1个、2个、3个或4个C 1-3烷基取代。在本申请的一些优选实施方式中，在式(I)中，R 1不存在或R 1选自甲基、哌啶基、吗啉基。在本申请的一些特别优选 的实施方式中，在式(I)中，R 1不存在。在本申请的一些特别优选的实施方式中，在式(I)中，R 1为甲基。在本申请的一些特别优选的实施方式中，在式(I)中，R 1为哌啶基。在本申请的一些特别优选的实施方式中，在式(I)中，R 1为吗啉基。
在本申请的一些优选实施方式中，在式(I)中，R 2的个数为1或2个，并且R 2选自卤素、C 1-6烷基以及C 3-6环烷基，其中所述C 1-6烷基及C 3-6环烷基各任选地被1、2或3个各自独立选自以下群组的取代基所取代：卤素、-OH、-NH 2、-NH(CH 3)、-N(CH 3) 2、-CN、C 1-4烷基、C 1-4卤代烷基、C 1-4烷氧基以及C 1-4卤代烷氧基。在本申请的一些优选实施方式中，在式(I)中，R 2的个数为1或2个，并且R 2选自卤素、C 1-6烷基，其中所述C 1-6烷基任选地被1、2或3个各自独立选自以下群组的取代基所取代：卤素、-OH、-NH 2、-NH(CH 3)、-N(CH 3) 2、-CN、C 1-4烷基、C 1-4卤代烷基、C 1-4烷氧基以及C 1-4卤代烷氧基。在本申请的一些优选实施方式中，在式(I)中，R 2的个数为2个，并且R 2选自氟、氯、溴、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基。在本申请的一些优选实施方式中，在式(I)中，R 2的个数为2个，并且R 2选自氟、氯、甲基、乙基、正丙基、异丙基。在本申请的一些优选实施方式中，在式(I)中，R 2的个数为2个，并且R 2选自氟、甲基、乙基。在本申请的一些优选实施方式中，在式(I)中，R 2的个数为2个，并且R 2选自氟、乙基。在本申请的一些优选实施方式中，在式(I)中，R 2的个数为2个，并且R 2选自氟、乙基。在本申请的一些特别优选的实施方式中，在式(I)中，存在2个R 2，分别为氟、乙基。
在以上各种优选实施方式中分别提到的各个取代基的优选选项可以相互组合，其各种组合形式都在本申请的范围内。
在本申请的更优选的实施方式中，所述式(I)的化合物选自
(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H)-基)(5-(哌啶-1-基)吡嗪-2-基)甲酮；
(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)--4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H)-基)(5-吗啉吡嗪-2-基)甲酮；
(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)--4,6-二氢吡咯并[3,4-d] 咪唑-5(1H)-基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲酮；
(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H,4H,6H)-基)(1-甲基哌啶-4-基)甲酮；
(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H，4H,6H)-基)(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡嗪-2-基)甲酮；
(2-(6-(2-乙基-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H,4H,6H)-基)(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡嗪-2-基)甲酮；
5-乙基-2-氟-4-(3-(5-(苯磺酰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基)-1H-吲唑-6-基)苯酚；
5-乙基-2-氟-4-(3-(5-(吡嗪-2基甲基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基)-1H-吲唑-6-基)苯酚；
4-(3-(5-(环丙基甲基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基)-1H-吲唑-6-基)-5-乙基-2-氟苯酚；
环丙基(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H，4H,6H)-基)甲酮；
4-(3-(5-(环丁基甲基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基)-1H-吲唑-6-基)-5-乙基-2-氟苯酚；
环丁基(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H，4H,6H)-基)甲酮；
(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-吡咯并[3,4-d]咪唑-5-(1H,4H,6H)-基)(哒嗪-4-基)甲酮；
(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-吡咯并[3,4-d]咪唑-5-(1H,4H,6H)-基)(哒嗪-3-基)甲酮；
4-(3-(5-(环丙磺酰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基)-1H-吲唑-6-基)-5-乙基-2-氟苯酚；
4-(3-(5-(环丁基磺酰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基)-1H-吲唑-6-基)-5-乙基-2-氟苯酚；
4-(3-(5-(环戊基磺酰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基)-1H-吲唑-6-基)-5-乙基-2-氟苯酚；
5-乙基-2-氟-4-(3-(5-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基)-1H-吲唑-6-基)苯酚；
4-(3-(5-(环戊烷基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基)-1H-吲唑-6-基)-5-乙基-2-氟苯酚；
5-乙基-2-氟-4-(3-(5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基)-1H-吲唑-6-基)苯酚；
(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5-(1H)-基)(吡咯烷-1-基)甲酮；
(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5-(1H)-基)(哌啶-1-基)甲酮；
(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5-(1H)-基)(吗啉代)甲酮；
(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5-(1H)-基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮；
(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5-(1H)-基)(4-乙基哌嗪-1-基)甲酮；
环丙基(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H)-基)甲酮；
环丙基(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-4-甲基-1H-吲唑-3-基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H)-基)甲酮；
(S)-(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-4-甲基-1H-吲唑-3-基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H)-基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮；
环丙基(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H)-基)甲酮；
(R)-(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H)-基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮；
(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H)-基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮；
1-(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-1,4,5,6-四氢吡咯并 [3,4-d]咪唑-5-羰基)吡咯烷-3-腈；
(S)-(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H)-基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮；
(S)-6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-3-(5-脯氨酰基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基)-1H-吲唑；
(R)-6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-3-(5-脯氨酰基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基)-1H-吲唑。
在本申请的某些最优选的实施方式中，式(I)的化合物是本文实施例1至实施例8所示的各个具体化合物。即，式(I)的化合物选自
(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)--4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H)-基)(5-(哌啶-1-基)吡嗪-2-基)甲酮；
(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)--4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H)-基)(5-吗啉吡嗪-2-基)甲酮；
(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)--4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H)-基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲酮；
5-乙基-2-氟-4-{3-[5-(1-甲基哌啶-4-羰基)-1H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-1H-吲唑-6-基}苯酚；
5-乙基-2-氟-4-{3-[5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-1H-吲唑-6-基}苯酚；
3-乙基-4-{3-[5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-1H-吲唑-6-基}苯酚；
5-乙基-2-氟-4-(3-(5-(苯磺酰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基)-1H-吲唑-6-基)苯酚；
5-乙基-2-氟-4-(3-(5-(吡嗪-2-甲基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基)-1H-吲唑-6-基)苯酚。
为了简明起见，后文所述“式(G)所示的化合物”或“式(G)的化合物”或“本申请的化合物”也涵盖式(G)的化合物的任意光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体的混合物；后文所述“式(G’)所示的化合物”或“式(G’)的化合物”或“本申请的化合物”也涵盖式(G’)的化合物 的任意光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体的混合物；后文所述“式(I)所示的化合物”或“式(I)的化合物”或“本申请的化合物”也涵盖式(I)的化合物的任意光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体的混合物。
术语“光学异构体”意指，当化合物具有一个或更多个手性中心时，每个手性中心可以存在R构型或S构型，由此构成的各种异构体为光学异构体。光学异构体包括所有的非对映异构体、对映异构体、内消旋体、外消旋体或其混合物形式。例如，通过手性色谱柱或通过手性合成可以分离光学异构体。
术语“几何异构体”意指，当化合物中存在双键时，该化合物可以存在顺式异构体、反式异构体、E型异构体和Z型异构体。几何异构体包括顺式异构体、反式异构体、E型异构体、Z型异构体或其混合物形式。
术语“互变异构体”指因分子中某一原子在两个位置迅速移动而产生的异构体。本领域技术人员可以理解：互变异构体之间可以互相转变，在在某一状态下可能会达到一种平衡状态而共存。本文所述“式(G)所示的化合物”也涵盖式(G)的化合物的任意互变异构体；本文所述“式(G’)所示的化合物”也涵盖式(G’)的化合物的任意互变异构体；本文所述“式(I)所示的化合物”也涵盖式(I)的化合物的任意互变异构体。
除非另有指明，本文提到“式(G)所示的化合物”或“式(G)的化合物”或“本申请的化合物”时也涵盖该化合物中任一个原子被其同位素原子代替而得到的同位素标记化合物；本文提到“式(G’)所示的化合物”或“式(G’)的化合物”或“本申请的化合物”时也涵盖该化合物中任一个原子被其同位素原子代替而得到的同位素标记化合物；本文提到“式(I)所示的化合物”或“式(I)的化合物”或“本申请的化合物”时也涵盖该化合物中任一个原子被其同位素原子代替而得到的同位素标记化合物。
本申请包括式(G)的化合物的所有药学上可接受的同位素标记化合物，其中，一个或者多个原子被具有与通常在自然界中所发现的原子相同原子序数但是不同原子质量或者质量数的原子所替换。本申请包括式(G’)的化合物的所有药学上可接受的同位素标记化合物，其中，一个或者多个 原子被具有与通常在自然界中所发现的原子相同原子序数但是不同原子质量或者质量数的原子所替换。本申请包括式(I)的化合物的所有药学上可接受的同位素标记化合物，其中，一个或者多个原子被具有与通常在自然界中所发现的原子相同原子序数但是不同原子质量或者质量数的原子所替换。
适用于包含在本申请的化合物中的同位素的实例包括氢的同位素，诸如 2H(D)和 3H(T)，碳的同位素，诸如 11C、 13C和 14C，氯的同位素，诸如 36Cl，氟的同位素，诸如 18F，碘的同位素，诸如 123I和 125I，氮的同位素，诸如 13N和 15N，氧的同位素，诸如 15O、 17O和 18O，以及硫的同位素，诸如 35S。
式(G)的某些同位素标记化合物(例如包含放射性同位素的那些)可用于药物和/或底物组织分布研究；式(G’)的某些同位素标记化合物(例如包含放射性同位素的那些)可用于药物和/或底物组织分布研究；式(I)的某些同位素标记化合物(例如包含放射性同位素的那些)可用于药物和/或底物组织分布研究。考虑到引入的容易性和检测手段的方便性，放射性同位素氘(即 2H)和碳-14(即 14C)对于该目的是特别有用的。
利用诸如氘(即 2H)的较重同位素进行取代可以提供某些治疗方面的好处并且因此在某些情况下可能是优选的，所述治疗方面的好处是由更大的代谢作用稳定性(例如，增长的体内半衰期或者减小的剂量要求)带来的。
利用正电子放射同位素(诸如 11C、 18F、 15O和 13N)进行取代可以用于正电子放射受体图像(Positron Emission Topography(PET))研究，用于检测底物受体占用状态。
式(G)的同位素标记化合物一般可以通过本领域技术人员已知的常规技术或者通过使用合适的同位素标记试剂代替先前使用的非标记试剂以类似于在本文所附的实例和制备中所描述的方法，来进行制备。式(G’)的同位素标记化合物一般可以通过本领域技术人员已知的常规技术或者通过使用合适的同位素标记试剂代替先前使用的非标记试剂以类似于在本文所附的实例和制备中所描述的方法，来进行制备。式(I)的同位素标记化 合物一般可以通过本领域技术人员已知的常规技术或者通过使用合适的同位素标记试剂代替先前使用的非标记试剂以类似于在本文所附的实例和制备中所描述的方法，来进行制备。
式(G)的化合物可以药学上可接受的盐的形式存在，比如，式(G)的化合物的酸加成盐和/或碱加成盐。除非另有指明，否则本文所用的“药学上可接受的盐”包括可出现于式(G)的化合物内的酸加成盐或碱加成盐。式(G’)的化合物可以药学上可接受的盐的形式存在，比如，式(G’)的化合物的酸加成盐和/或碱加成盐。除非另有指明，否则本文所用的“药学上可接受的盐”包括可出现于式(G’)的化合物内的酸加成盐或碱加成盐。式(I)的化合物可以药学上可接受的盐的形式存在，比如，式(I)的化合物的酸加成盐和/或碱加成盐。除非另有指明，否则本文所用的“药学上可接受的盐”包括可出现于式(I)的化合物内的酸加成盐或碱加成盐。
式(G)的化合物、式(G’)的化合物和式(I)的化合物的药学上可接受的盐类包括其酸加成盐和碱加成盐。适当的酸加成盐是由形成无毒性盐的酸所形成的。其实例包括但不限于：乙酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环己胺磺酸盐、乙二磺酸盐、甲酸盐、反丁烯二酸盐、葡萄庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、六氟磷酸盐、2-(4-羟苄基)苯甲酸盐、氢氯化物/氯化物、氢溴化物/溴化物、氢碘化物/碘化物、2-羟乙磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、顺丁烯二酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘酸盐、2-萘磺酸盐、烟碱酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、十六酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、焦谷氨酸盐、葡萄糖二酸盐、硬脂酸盐、水杨酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。适当的碱加成盐是由形成无毒性盐的碱所形成的。其实例包括但不限于：铝、精氨酸、钙、胆碱、二乙胺、二乙醇胺、甘氨酸、赖氨酸、镁、葡甲胺、乙醇胺、钾、钠、氨丁三醇和锌盐。还可形成酸和碱的半盐，例如半硫酸盐和半钙盐。关于合适的盐的综述，参见Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection and Use by Stahl and Wermuth(Wiley-VCH,2002)。用于制备本文中所述的化合物的药学上可接受的盐 的方法是本领域技术人员已知的。
本申请的某些化合物可以以非溶剂化形式以及溶剂化形式(包括水合形式)存在。一般而言，式(G)的化合物、式(G’)的化合物以及式(I)的化合物，无论以溶剂化形式存在或以未溶剂化形式存在，其都包括在本申请的范围内。
本申请的某些化合物可以不同晶型或不定型形式存在，无论以何种形式存在，式(G)的化合物、式(G’)的化合物以及式(I)的化合物都包括在本申请的范围内。
为了避免歧义，下面对本文中所使用的术语给出定义。除非另有说明，本文所用术语的含义如下。
术语“药学上可接受的”是指相应的化合物、载体或分子适于给予人。优选地，该术语是指由管理机构例如CFDA(中国)、EMEA(欧洲)、FDA(美国)等任意国家管理机构认证的用于哺乳动物优选人。
“前体药”是指通过与酶、胃酸等在生理条件下在活体内例如通过各自在酶催化下进行的氧化、还原、水解等反应转化为本申请化合物的衍生物。
“代谢物”是指在细胞或有机体优选人中源自本申请任意化合物的所有分子。
术语“羟基”是指-OH。
术语“卤素”或“卤“是指-F,-Cl,-Br,或-I。
术语“氰基”是指-CN。
在本申请中，当某类取代基存在多个时，每个取代基是彼此独立地选择的，即这些取代基可以相同也可以不同。例如，当存在2个、3个或4个R 1时，这些R 1可以相同也可以不同。例如，当存在2个、3个或4个R 2时，这些R 2可以相同也可以不同。例如，当R 1和R 2均为-N(R 9)(R 10)时，R 1和R 2中的R 9和R 10可以独立地选择，即，R 1中的R 9与R 2中的R 9可以相同也可以不同，R 1中的R 10与R 2中的R 10可以相同也可以不同。例如，当存在2个R 1，这2个R 1均为-N(R 9)(R 10)时，这2个R 1中的R 9和R 10可以独立地选择，即，第一个R 1中的R 9与第二个R 1中的R 9可以相同 也可以不同，第一个R 1中的R 10与第二个R 1中的R 10可以相同也可以不同。以上说明适用于R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8、R 9、R 10、R 11、R 12、R 13、R 14、R 15、R 16、R 17、R 18。
在本文中使用时，术语“被取代”是指基团中的一个或多个(优选1至5个，更优选1至3个)氢原子独立地被相应数目的取代基所代替。
在本文中使用时，术语“独立地”是指当取代基的个数超过一个时，这些取代基可以相同也可以不同。
在本文中使用时，术语“任选”或“任选地”表示其所描述的事件可以发生或不发生。例如，一个基团“任选地被取代”表示：该基团可以是未被取代的，也可以是被取代的。
在本文中使用时，术语“杂原子”代表氧(O)、氮(N)、或S(O) m(其中m可以是0、1或2，即硫原子S、或亚砜基SO、或磺酰基S(O) 2)。
在本文中使用时，术语“烷基”是指饱和的脂族烃，包括直链及支链。在一些实施方式中，烷基基团具有1-8个、或1-6个、或1-3个碳原子。例如，术语“C 1-8烷基”是指具有1-8个碳原子的直链或支链原子团。术语“C 1-8烷基”在其定义中包括术语“C 1-6烷基”、“C 1-C 3烷基”和“C 1-C 4烷基”。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、3-戊基、异戊基、新戊基、(R)-2-甲基丁基、(S)-2-甲基丁基、3-甲基丁基、2,3-二甲基丙基、2,3-二甲基丁基、己基等。烷基基团可任选地被一或多个(例如，1至5个)适当的取代基所取代。
在本文中使用时，术语“烯基”是指具有至少一个碳-碳双键的脂族烃，包括具有至少一个碳-碳双键的直链及支链。在一些实施方式中，烯基基团具有2-8个碳原子、2-6个碳原子、3-6个碳原子、或2-4个碳原子。例如，术语“C 2-8烯基”是指具有2-8个碳原子的直链或支链的不饱和原子团(具有至少一个碳-碳双键)。所述双键可以是或者可以不是另一基团的连接点。烯基包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、丁烯基、戊烯基、3-己烯基等。烯基基团可任选地被一或多个(例如，1至5个) 适当的取代基所取代。当式(I)的化合物含有烯基基团时，该烯基基团可以纯E形式、纯Z形式、或其任何混合物存在。
在本文中使用时，术语“炔基”是指具有至少一个碳-碳三键的脂族烃，包括具有至少一个碳-碳三键的直链及支链。在一些实施方式中，炔基基团具有2-8个碳原子、2-6个碳原子、3-6个碳原子、或2-4个碳原子。例如，术语“C 2-8炔基”是指具有2-8个碳原子的直链或支链的不饱和原子团(具有至少一个碳-碳三键)。所述三键可以是或者可以不是另一基团的连接点。炔基包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、2-甲基-2-丙炔基、丁炔基、戊炔基、3-己炔基等。炔基基团可任选地被一或多个(例如，1至5个)适当的取代基所取代。
在本文中使用时，术语“C 3-7环烷基”是指具有3-7个形成环的碳原子的环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、环庚基。环烷基可任选地被一或多个适当的取代基所取代。
在本文中使用时，术语“n元杂环烷基”是指具有m个形成环的碳原子和(n-m)个形成环的杂原子的环烷基，所述杂原子选自O、S及N。例如，3-7元杂环烷基包括但不限于氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、氮杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、吡咯烷、四氢吡喃、四氢噻喃、哌啶、吗啉、哌嗪、氧杂环庚烷、硫杂环庚烷、氮杂环庚烷。杂环烷基可任选地被一或多个适当的取代基所取代。
在本文中使用时，术语“C 5-7芳基”是指具有含5-7个碳原子的芳环的芳基，优选为苯基。
在本文中使用时，术语“n元杂芳基”是指具有m个形成芳环的碳原子和(n-m)个形成芳环的杂原子的杂芳基，所述杂原子选自O、S及N。例如，5-7元杂芳基包括但不限于吡嗪、吡唑、吡咯、呋喃、噻吩、噻唑、吡啶。杂芳基可任选地被一或多个适当的取代基所取代。
在本文中使用时，术语“C 7-11双环芳基”是指具有7-11个碳原子的双环芳基，例如萘、茚等。双环芳基可任选地被一或多个适当的取代基所取代。
在本文中使用时，术语“n元双环杂芳基”是指具有m个形成芳族双 环的碳原子和(n-m)个形成芳族双环的杂原子的双环杂芳基，所述杂原子选自O、S及N。例如，7-11元双环杂芳基包括但不限于喹啉、异喹啉、苯并噻唑等。双环杂芳基可任选地被一或多个适当的取代基所取代。
在本文中使用时，术语“11-15元三环基”包括但不限于吖啶等。11-15元三环基可任选地被一或多个适当的取代基所取代。
在本文中使用时，术语“卤代烷基”是指具有一或多个卤素取代基的烷基基团(至多全卤代烷基，即，烷基基团的每个氢原子均被卤素原子所取代)。例如，术语“C 1-6卤代烷基”是指具有一或多个卤素取代基的C 1-6烷基基团(至多全卤代烷基，即，烷基基团的每个氢原子均被卤素原子所取代)。另举一例，术语“C 1-4卤代烷基”是指具有一或多个卤素取代基的C 1-4烷基基团(至多全卤代烷基，即，烷基基团的每个氢原子均被卤素原子所取代)；术语“C 1-3卤代烷基”是指具有一或多个卤素取代基的C 1-3烷基基团(至多全卤代烷基，即，烷基基团的每个氢原子均被卤素原子所取代)；且术语“C 1-2卤代烷基”是指具有一或多个卤素取代基的C 1-2烷基基团(即，甲基或乙基)(至多全卤代烷基，即，烷基基团的每个氢原子均被卤素原子所取代)。再另举一例，术语“C 1卤代烷基”是指具有1、2或3个卤素取代基的甲基基团。卤代烷基基团的例子包括：CF 3、C 2F 5、CHF 2、CH 2F、CH 2CF 3、CH 2Cl等。
在本文中使用时，术语“烷氧基”是指单键连接至氧原子的烷基。烷氧基与分子的连接点是通过氧原子。烷氧基可被描述为烷基-O-。术语“C 1-6烷氧基”是指包含1-6个碳原子的直链或支链的烷氧基。术语“C 1-6烷氧基”在其定义中包括术语“C 1-3烷氧基”。烷氧基包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、己氧基等。烷氧基可任选地被一或多个适当的取代基所取代。
本文中，与取代基个数、碳原子个数、环原子个数相关的数目范围表示该范围内所有整数的逐个列举，而范围仅是作为一种简化的表示法。例如：
“1-4个取代基”表示1、2、3或4个取代基；
“1-3个取代基”表示1、2或3取代基；
“3-12元环”表示3、4、5、6、7、8、9、10、11或12元环；
“3-14元环”表示3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14元环；
“3-8元环”表示3、4、5、6、7或8元环；
“1-12个碳原子”或C 1-12”表示1个(C 1)、2个(C 2)、3个(C 3)、4个(C 4)、5个(C 5)、6个(C 6)、7个(C 7)、8个(C 8)、9个(C 9)、10个(C 10)、11个(C 11)或12个碳原子(C 12)；
“1-6个碳原子”或“C 1-6”表示1个(C 1)、2个(C 2)、3个(C 3)、4个(C 4)、5个(C 5)或6个碳原子(C 6)；
“1-4个碳原子”或“C 1-4”表示1个(C 1)、2个(C 2)、3个(C 3)或4个碳原子(C 4)；
“2-6个碳原子”或“C 2-6”表示2个(C 2)、3个(C 3)、4个(C 4)、5个(C 5)或6个碳原子(C 6)；
“C 3-8”表示3个(C 3)、4个(C 4)、5个(C 5)、6个(C 6)、7个(C 7)或8个碳原子(C 8)；
“3-8个环原子”表示3个、4个、5个、6个、7个或8个环原子。
因此，与取代基个数、碳原子个数、环原子个数相关的数目范围也涵盖其任意一个子范围，且每一个子范围也视为被本文公开。
本申请的用于治疗重症肺炎的药物可根据需要为适用于口服、胃肠外(包括皮下、肌肉、皮层和静脉)施予、支气管施予或鼻施予的剂型。
如果使用固体载剂，则剂型可以成片，或以粉末或颗粒形式置于硬质凝胶胶囊中，或以糖锭或锭剂形式。固体载剂可以包括常规的赋形剂，诸如粘合剂、填料、成片润滑剂、崩解剂、润湿剂等等。如果需要可以通过常规技术膜包衣该片剂。如果使用液体载剂，则剂型可以是糖浆、乳液、膏剂、软凝胶胶囊、用于注射的无菌载体、水性或非水性液体悬浮液形式的，或者可以是在使用前用水或其他适当载体复原的干品。液体制剂可以包含常规添加剂，诸如悬浮剂、乳化剂、润湿剂、非水性载体(包括可食用油)、防腐剂以及香味剂和/或着色剂。为了胃肠外施予，通常载体至少大部分包括无菌水，但也可以使用盐水溶液、葡萄糖溶液等。也可以使用 可注射悬浮液，在这种情况下，可以使用常规悬浮剂。常规防腐剂、缓冲试剂等也可以添加到胃肠外剂型中。所述药物通过对包含适量的活性成分(即本申请的式(G)的化合物、式(G’)的化合物或式(I)的化合物)的所需制剂合适的常规技术制备。
适于非肠道注射的药物剂型可以包括生理学上可接受无菌水性或非水性溶液、分散液、悬浮液或乳液和用于无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末。合适的水性和非水性载体、稀释剂、溶剂的实例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、丙三醇等)、其合适的混合物、植物油(例如，橄榄油)和可注射有机酯(例如，油酸乙酯)。
所述药物还可以包含各种赋形剂，例如，防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。可以通过各种抗菌剂和抗真菌剂(例如，对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等)来确保对微生物的作用的抑制。还可以包括等渗剂，例如，糖、氯化钠等。可以通过使用延迟吸收试剂(例如，单硬脂酸铝和凝胶)来延长可注射药学剂型的吸收。
用于口服的固体剂型包括胶囊、药片、药丸、粉末和颗粒。在这种固体剂型中，将活性化合物与至少一种惰性赋型剂(或载体)(例如，柠檬酸钠或磷酸二钙)混合，其中还可以包括：(a)填料或混合剂(例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸)；(b)粘结剂(例如，羧基甲基纤维素、褐藻酸酯、凝胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯树胶)；(c)保湿剂(例如，丙三醇)；(d)崩解剂(例如，琼脂-琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、褐藻酸、某些合成的硅酸酯、碳酸钠)；(e)溶液阻滞剂(例如，石蜡)；(f)吸收促进剂(例如，季铵化合物)；(g)润湿剂(例如，十六烷醇和单硬脂酸丙三醇酯)；(h)吸附剂(例如，高岭土和斑脱土)和(i)润滑剂(例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠)或其混合物混合。
类似类型的固体组合物还可以在使用例如乳糖以及高分子量聚乙二醇等作为赋型剂的软填充和硬填充凝胶胶囊中作为填料。
固体剂型(例如，药片、糖衣丸、胶囊、药丸和颗粒)可以采用涂层和外壳(例如，肠道涂层和本领域已知的其它)来制备。它们可以包含遮 光剂，它们还可以是以延迟方式在肠道的某一部分中释放活性化合物或各种活性化合物的组合物。可用的包埋组合物的实例是聚合物质和蜡。活性组分还可以以微胶囊化形式，如果适当的话，可以具有一种或更多种上述赋型剂。
用于口服的液体剂型包括药学上可接受乳液、溶液、分散液、糖浆和酏剂。除了活性化合物以外，液体剂型可以包含本领域中通常所用的惰性稀释剂(例如，水或其它溶剂)、增溶剂和乳化剂(例如，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3丁二醇、二甲基甲酰铵)、油(具体为，棉花子油、落花生油、玉米油、橄榄油、蓖麻油、芝麻油)、丙三醇、四氢呋喃醇、聚乙二醇和山梨聚糖的脂肪酸酯或这些物质的混合物等。
除了这些惰性稀释剂，组合物还可以包括，例如，润湿剂、乳化和悬浮剂、香化剂、调味剂和加香剂。
除了活性化合物，悬浮液可以包含悬浮剂，例如乙氧基化异十八烷醇、聚氧化乙烯山梨醇、山梨聚糖酯、微晶纤维、偏氢氧化铝、斑脱土、琼脂-琼脂和黄芪胶或这些物质的混合物等。
本申请的化合物的局部给药用剂型包括膏剂、粉末、喷雾剂和吸入剂。该活性组分在无菌条件下与生理学上可接受载体和任何所需要的防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。
喷雾剂可含有赋形剂，如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉剂，或这些物质的混合物。喷雾剂可另外含有常规推进剂，例如氯氟烃和挥发性未经取代的烃，例如丁烷和丙烷。吸入剂可包含赋形剂如乳糖，或是包含如聚环氧乙烷-9-月桂基醚，甘氨胆酸盐和脱氧胆酸盐的含水溶液，或是油性溶液以鼻滴剂或喷雾，或凝胶形式施用。
本申请的化合物的外用剂型可以呈油包水(W/O)或水包油(O/W)乳液的形式，多乳液形式，如水包油包水(W/O/W)形式或油包水包油(O/W/O)乳液形式，或者以水分散体或脂分散体、凝胶或气溶胶形式制得。
在药物、药物组合物和剂型中式(G)的化合物、式(G’)的化合物或式(I)的化合物的量可以由本领域技术人员根据需要适当地确定，例如式(G)的化合物、式(G’)的化合物或式(I)的化合物可以治疗有效量存在于药物、药物组合物或剂型中。
本文所述的“重症肺炎”具有本领域通常的含义。例如，重症肺炎为根据中华医学会呼吸病学分会颁布的诊疗指南或者美国胸科协会(The American thoracic society，ATS)或英国胸科协会(British Thoracic Society)颁布的指南中所记载的标准属于重症肺炎的肺炎。例如，符合下列1项主要标准或至少3项次要标准的肺炎为重症肺炎，主要标准为：(1)需要气管插管进行机械通气治疗，(2)脓毒症休克经积极液体复苏后仍需要血管活性药物治疗；次要标准为：(1)呼吸频率大于等于30次/min，(2)氧合指数小于等于250mmHg，(3)多肺叶浸润，(4)意识障碍和/或定向障碍，(5)血尿素氮大于等于7.14mmol/L，(6)收缩压小于90mmHg。
在一些实施方式中，本申请所述的“重症肺炎”为社区获得性重症肺炎。在一些实施方式中，所述“重症肺炎”为成人社区获得性重症肺炎。在一些实施方式中，所述“重症肺炎”为儿童社区获得性重症肺炎。
可以用本领域已知方法来确定患有重症肺炎的患者。这些方法包括但不限于：通过例如革兰染色、培养、组织化学染色、免疫化学试验或核酸试验来检测血液或其它常规无菌体液或组织培养物中的病原性生物。也可通过与任何临床症状相符合的方法来确定患有重症肺炎的患者，例如胸部放射摄影。
重症肺炎中通常存在失调和过度的免疫反应，导致产生大量的促炎细胞因子，引发细胞因子风暴(cytokine storm)，并导致急性肺损伤(acute lung injury，ALI)。
在一些实施方式中，本申请的化合物或药物可用于抑制重症肺炎中的细胞因子风暴。细胞因子风暴是机体免疫系统产生过多炎性信号的现象或病症。所述炎性信号例如是促炎性细胞因子，例如IL-1β、IL-6、TNF-α和/或IFN-γ，等等。在一些实施方式中，本申请的化合物或药物可用于抑制促炎性细胞因子，例如IL-1β、IL-6、TNF-α和/或IFN-γ。
所述重症肺炎可以由病毒、细菌、支原体等病原体等引起。在一些实施方式中，所述重症肺炎由病毒引起。在一些实施方式中，所述病毒选自：严重急性呼吸综合征冠状病毒(SARS-CoV)、新型冠状病毒(SARS-CoV-2)、流感病毒或中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-CoV)。
本申请还提供了一种治疗重症肺炎的方法，所述方法包括将治疗有效量的如上文所述的化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药、或其代谢物，或如上文所述的组合物给予有需要的患者。其中，所述患者优选是哺乳动物，更优选是人类患者。其中给药途径可以是口服、外用(包括但不限于外敷、喷涂等)、胃肠外(包括皮下、肌肉、皮层和静脉)施予、支气管施予或鼻施予等。其中，优选地通过口服或外用施予。更优选地通过口服施予。
出人意料地，本申请的化合物在实验中展示出作为JAK激酶抑制剂的优异功效(优于现有的JAK激酶抑制剂，例如Filgotinib)和对促炎性细胞因子的优异抑制作用，而且潜在具有良好的安全性。
优选地，本申请提供了以下实施方案：
1.式(G)的化合物：
Figure PCTCN2021112351-appb-000007
或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药、或其代谢物在制备用于治疗重症肺炎的药物中的用途，其中：
L为C＝O、O＝S＝O、CH 2或连接键；且
X 1为N或CR 14；且
X 2为N或CR 15；且
X 3为N或CR 16；且
R 14、R 15、R 16各自独立地选自H、-OH、-SH、-CN、卤素、-NO 2、-SF 5、-S-C 1-4烷基、C 1-6烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷氧基、C 3-7环烷基、3-7元杂环烷基、C 5-7芳基、5-7元杂芳基、-N(R 9)(R 10)、-N(R 11)(C(＝O)R 12)、-C(＝O)-N(R 9)(R 10)、-C(＝O)-R 12、-C(＝O)-OR 12、-OC(＝O)R 12、-N(R 11)(S(＝O) 2R 12)、-S(＝O) 2-N(R 9)(R 10)、-SR 12及-OR 12，其中所述-S-C 1-4烷基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-7环烷基、3-7元杂环烷基任选地被1个、2个或3个选自卤素、-OH、-NH 2、-NH(CH 3)、-N(CH 3) 2、-CN、C 1-4烷基、C 3-7环烷基、C 1-4羟烷基、-S-C 1-4烷基、-C(＝O)H、-C(＝O)-C 1-4烷基、-C(＝O)-O-C 1-4烷基、-C(＝O)-NH 2、-C(＝O)-N(C 1-4烷基) 2、-N(C 1-4烷基)(C(＝O)C 1-4烷基)、C 1-4卤代烷基、C 1-4烷氧基以及C 1-4卤代烷氧基的取代基取代；且
R 13为H、-N(R 17)(R 18)、C 1-6烷氧基、-SR 12、-OR 12、-CN、卤素、-NO 2、-SF 5、-S-C 1-4烷基、C 1-6烷基或者C 3-7环烷基、3-7元杂环烷基、C 5-7芳基、5-7元杂芳基、C 7-11双环芳基、7-11元双环杂芳基、11-15元三环基、C 5-11双环烷基、5-11元双环杂烷基，且R 13被0、1、2、3或4个R 1取代；其中R 17、R 18各自独立地选自H、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7环烷基、C 3-7杂环烷基、C 5-7芳基、5-7元杂芳基，C 7- 11双环芳基、7-11元双环杂芳基、11-15元三环基、C 5-11双环烷基、5-11元双环杂烷基，且任选地被一个或多个各自独立选自以下群组的取代基所取代：-OH、-CN、-SH、卤素、-NO 2、-SF 5、-S-C 1-4烷基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7环烷基、4-10元杂环烷基、C 5-7芳基、5-7元杂芳基、C 7-11双环芳基、7-11元双环杂芳基、-N(R 9)(R 10)、-N(R 11)(C(＝O)R 12)、-C(＝O)-N(R 9)(R 10)、-C(＝O)-R 12、-C(＝O)-OR 12、-OC(＝O)R 12、-N(R 11)(S(＝O) 2R 12)、-S(＝O) 2-N(R 9)(R 10)、-SR 12及-OR 12，其中所述-S-C 1-4烷基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7环烷基、4-10元杂环烷基、C 5-7芳基、5-7元杂芳基、C 7-11双环芳基、以及7-11元双环杂芳基各自任选地被1、2或3个各自独立选自以下群组的取代基所取代：卤素、-CN、-OH、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4卤代烷基、C 1-4卤代烷氧基、C 3-6环烷基、-N(R 9)(R 10)、- N(R 11)(C(＝O)R 12)、-C(＝O)-OR 12、-C(＝O)H、-C(＝O)R 12、-C(＝O)-N(R 9)(R 10)、-N(R 11)(S(＝O) 2R 12)、-S(＝O) 2-N(R 9)(R 10)、-SR 12及-OR 12；或者R 17、R 18以及与它们相连的N原子共同形成3-14元环；且
R 2的个数为0、1、2、3或4个，并且R 2选自H、卤素、-OH、-NO 2、-CN、-SF 5、-SH、-S-C 1-4烷基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7环烷基、4-10元杂环烷基、C 5-7芳基、5-7元杂芳基、C 7-11双环芳基、7-11元双环杂芳基、-N(R 9)(R 10)、-N(R 11)(C(＝O)R 12)、-C(＝O)-N(R 9)(R 10)、-C(＝O)-R 12、-C(＝O)-OR 12、-OC(＝O)R 12、-N(R 11)(S(＝O) 2R 12)、-S(＝O) 2-N(R 9)(R 10)、-SR 12及-OR 12，其中所述-S-C 1-4烷基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7环烷基、4-10元杂环烷基、C 5-7芳基、5-7元杂芳基、C 7-11双环芳基、以及7-11元双环杂芳基各自任选地被1、2或3个各自独立选自以下群组的取代基所取代：卤素、-CN、-OH、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4卤代烷基、C 1-4卤代烷氧基、C 3-6环烷基、-N(R 9)(R 10)、-N(R 11)(C(＝O)R 12)、-C(＝O)-OR 12、-C(＝O)H、-C(＝O)R 12、-C(＝O)-N(R 9)(R 10)、-N(R 11)(S(＝O) 2R 12)、-S(＝O) 2-N(R 9)(R 10)、-SR 12及-OR 12；且
R 1选自H、卤素、-OH、-NO 2、-CN、-SF 5、-SH、-S-C 1-4烷基、C 1-8烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-8烷氧基、C 3-7环烷基、3-10元杂环烷基、C 5-7芳基、5-7元杂芳基、C 7-11双环芳基、7-11元双环杂芳基、11-15元三环基、C 5-11双环烷基、5-11元双环杂烷基、-N(R 9)(R 10)、-N(R 11)(C(＝O)R 12)、-C(＝O)-N(R 9)(R 10)、-C(＝O)-R 12、-C(＝O)-OR 12、-OC(＝O)R 12、-N(R 11)(S(＝O) 2R 12)、-S(＝O) 2-N(R 9)(R 10)、-SR 12及-OR 12，其中所述-S-C 1-4烷基、C 1-8烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-8烷氧基任选地被1个、2个、3个或4个R 3取代，并且其中所述C 3-7环烷基、3-10元杂环烷基、C 5-7芳基、5-7元杂芳基、C 7-11双环芳基、7-11元双环杂芳基任选地被1个、2个、3个或4个R 4取代；且
R 3、R 4各自独立地选自H、卤素、-OH、-NO 2、-CN、-SF 5、C 1-6烷基、C 1- 6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7环烷基、3-10元杂环烷基、C 5-7芳基、5-7元杂芳基、C 7-11双环芳基、7-11元双环杂芳基、- N(R 5)(R 6)、-N(R 11)(C(＝O)R 12)、-CON(R 7)(R 8)、-C(＝O)-R 12、-C(＝O)-OR 12、-OC(＝O)R 12、-N(R 11)(S(＝O) 2R 12)、-S(＝O) 2-N(R 9)(R 10)、-SR 12及-OR 12，其中所述C 1-6烷基、C 3-7环烷基、3-10元杂环烷基、C 5-7芳基、5-7元杂芳基、C 7-11双环芳基、以及7-11元双环杂芳基各自任选地被1、2、3或4个各自独立选自以下群组的取代基所取代：卤素、-CN、-OH、C 1-4烷基、C 1-6烷氧基、C 1-4卤代烷基、C 1-4卤代烷氧基、C 3-6环烷基、-N(R 9)(R 10)、-N(R 11)(C(＝O)R 12)、-C(＝O)-OR 12、-C(＝O)H、-C(＝O)R 12、-C(＝O)-N(R 9)(R 10)、-N(R 11)(S(＝O) 2R 12)、-S(＝O) 2-N(R 9)(R 10)、-SR 12及-OR 12；且R 5、R 6、R 7、R 8、R 9、R 10、R 11、R 12各自独立地是H或选自以下群组：C 1- 6烷基、C 1-4卤代烷基、C 3-7环烷基、4-14元杂环烷基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基、(C 3-7环烷基)-C 1-4烷基-、(4-10元杂环烷基)-C 1-4烷基-、(C 6-10芳基)-C 1-4烷基-以及(5-10元杂芳基)-C 1-4烷基-，其中该群组内的各个选项任选地被1、2、3或4个各自独立选自以下群组的取代基所取代：卤素、-CF 3、-OH、-NH 2、-NH(CH 3)、-N(CH 3) 2、-CN、氧代、C 1-4烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7环烷基、C 1-4羟烷基、-S-C 1-4烷基、-C(＝O)H、-C(＝O)-C 1-4烷基、-C(＝O)-O-C 1-4烷基、-C(＝O)-NH 2、-C(＝O)-N(C 1-4烷基) 2、C 1-4卤代烷基、C 1-4烷氧基以及C 1-4卤代烷氧基。
2.根据实施方案1所述的用途，其中所述药物用于抑制重症肺炎中的细胞因子风暴。
3.根据实施方案1或2所述的用途，其中所述重症肺炎是由病毒引起的。
4.根据实施方案3所述的用途，其中所述病毒是严重急性呼吸综合征冠状病毒(SARS-CoV)、新型冠状病毒(SARS-CoV-2)、流感病毒或中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-CoV)。
5.根据实施方案1所述的用途，其中式(G)的化合物的同位素标记化合物用于制备用于治疗重症肺炎的药物，其中所有H各自独立地任选地被D取代。
6.根据实施方案1所述的用途，其中X 1为N。
7.根据实施方案1所述的用途，其中X 2为N。
8.根据实施方案1所述的用途，其中X 3为N。
9.根据实施方案1所述的用途，其中X 1为CR 14、X 2为N或CR 15、X 3为CR 16。
10.根据实施方案1所述的用途，其中X 1、X 2、X 3是相同的。
11.根据实施方案2所述的用途，其中X 1、X 2、X 3是相同的。
12.根据实施方案7所述的用途，其中X 1、X 2、X 3均为CH。
13.根据实施方案8所述的用途，其中X 1、X 2、X 3均为CH。
14.根据实施方案1-10中任一项所述的用途，其中L为C＝O、O＝S＝O或CH 2。
15.根据实施方案1-10中任一项所述的用途，其中R 13为H、-N(R 17)(R 18)、C 1-6烷氧基、-OH、-SH、-CN、卤素、-NO 2、-SF 5、-S-C 1-4烷基、C 1-6烷基或者C 3-7环烷基、3-7元杂环烷基、C 5-7芳基、5-7元杂芳基、C 7-11双环芳基、7-11元双环杂芳基、11-15元三环基、C 5-11双环烷基、5-11元双环杂烷基，且R 13被0、1、2、3或4个R 1取代；其中R 17、R 18各自独立地选自H、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-7环烷基、C 3-7杂环烷基、C 5-7芳基、5-7元杂芳基，且任选地被一个或多个-OH、-CN、-SH、卤素、-NO 2、-SF 5取代。
16.根据实施方案1-10中任一项所述的用途，其中R 13为H、-N(R 17)(R 18)、C 1-6烷氧基、-OH、-SH、-CN、卤素、-NO 2、-SF 5、-S-C 1-4烷基、C 1-6烷基或者C 3-7环烷基、3-7元杂环烷基、C 5-7芳基、5-7元杂芳基、C 7-11双环芳基、7-11元双环杂芳基、11-15元三环基，且R 13被0个、1个、2个、3个或4个R 1取代。
17.根据实施方案1-10中任一项所述的用途，其中R 13为H、-N(R 17)(R 18)、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基或者C 3-7环烷基、3-7元杂环烷基、C 5-7芳基、5-7元杂芳基，且R 13被0个、1个、2个、3个或4个R 1取代。
18.根据实施方案1-10中任一项所述的用途，其中R 13为-N(R 17)(R 18)、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基或者C 3-7环烷基、4-6元杂环烷基、苯基、5-6元杂芳基，且R 13被0个、1个、2个或3个R 1取代。
19.根据实施方案1-10中任一项所述的用途，其中R 17、R 18各自独立地选自H、C 1-6烷基、C 3-7环烷基、C 3-7杂环烷基，且任选地被一个或多个-OH、-CN、-SH、卤素、-NO 2、-SF 5取代。
20.根据实施方案1-10中任一项所述的用途，其中R 17、R 18以及与它们相连的N原子共同形成4-10元环。
21.根据实施方案1-10中任一项所述的用途，其中L为C＝O，且R 13为-N(R 17)(R 18)、C 1-6烷氧基、-OH、-SH、-CN、卤素、-NO 2、-SF 5或-S-C 1- 4烷基，且R 13被0、1、2、3或4个R 1取代；其中R 17、R 18各自独立地选自H、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-7环烷基、C 3-7杂环烷基、C 5-7芳基、5-7元杂芳基，且任选地被一个或多个-OH、-CN、-SH、卤素、-NO 2、-SF 5取代；或者R 17、R 18以及与它们相连的N原子共同形成3-14元环。
22.根据实施方案1-10中任一项所述的用途，其中存在1个、2个或3个R 2，并且R 2选自H、卤素、-OH、-NO 2、-CN、-SF 5、-SH、-S-C 1-4烷基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7环烷基、4-10元杂环烷基，其中所述-S-C 1-4烷基、C 1-6烷基、C 3-7环烷基、4-10元杂环烷基各自任选地被1、2或3个各自独立选自以下群组的取代基所取代：卤素、-OH、-NH 2、-NH(CH 3)、-N(CH 3) 2、-CN、C 1-4烷基、C 1-4卤代烷基、C 1-4烷氧基以及C 1-4卤代烷氧基。
23.根据实施方案1-10中任一项所述的用途，其中存在1个、2个或3个R 2，并且R 2选自卤素、C 1-6烷基以及C 3-6环烷基，其中所述C 1-6烷基及C 3-6环烷基各自任选地被1、2或3个各自独立选自以下群组的取代基所取代：卤素、-OH、-NH 2、-NH(CH 3)、-N(CH 3) 2、-CN、C 1-4烷基、C 1-4卤代烷基、C 1-4烷氧基以及C 1-4卤代烷氧基。
24.根据实施方案15所述的用途，其中存在1个或2个R 2，并且R 2选自卤素、C 1-6烷基。
25.根据实施方案1-10中任一项所述的用途，其中R 13被0个或1个R 1取代，并且R 1选自卤素、-OH、-CN、C 1-6烷基、5-7元杂环烷基、C 3-7环烷基，其中所述C 1-6烷基任选地被1个、2个或3个R 3取代，并且其中 所述5-7元杂环烷基、C 3-7环烷基任选地被1个、2个、3个或4个C 1-3烷基取代。
26.根据实施方案1-10中任一项所述的用途，其中所述化合物选自：
(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H)-基)(5-(哌啶-1-基)吡嗪-2-基)甲酮；
(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)--4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H)-基)(5-吗啉吡嗪-2-基)甲酮；
(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)--4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H)-基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲酮；
(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H,4H,6H)-基)(1-甲基哌啶-4-基)甲酮；
(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H，4H,6H)-基)(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡嗪-2-基)甲酮；
(2-(6-(2-乙基-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H,4H,6H)-基)(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡嗪-2-基)甲酮；
5-乙基-2-氟-4-(3-(5-(苯磺酰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基)-1H-吲唑-6-基)苯酚；
5-乙基-2-氟-4-(3-(5-(吡嗪-2基甲基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基)-1H-吲唑-6-基)苯酚；
4-(3-(5-(环丙基甲基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基)-1H-吲唑-6-基)-5-乙基-2-氟苯酚；
环丙基(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H，4H,6H)-基)甲酮；
4-(3-(5-(环丁基甲基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基)-1H-吲唑-6-基)-5-乙基-2-氟苯酚；
环丁基(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H，4H,6H)-基)甲酮；
(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H,4H,6H)-基)(3-羟基环丁基)甲酮；
(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-吡咯并[3,4-d]咪唑-5-(1H,4H,6H)-基)(哒嗪-4-基)甲酮；
(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-吡咯并[3,4-d]咪唑-5-(1H,4H,6H)-基)(哒嗪-3-基)甲酮；
(S)-(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5-(1H)-基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮；
5-乙基-2-氟-4-(3-(5-(4-羟基环己基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基)-1H-吲唑-6-基)苯酚；
4-(3-(5-(环丙磺酰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基)-1H-吲唑-6-基)-5-乙基-2-氟苯酚；
4-(3-(5-(环丁基磺酰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基)-1H-吲唑-6-基)-5-乙基-2-氟苯酚；
4-(3-(5-(环戊基磺酰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基)-1H-吲唑-6-基)-5-乙基-2-氟苯酚；
5-乙基-2-氟-4-(3-(5-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基)-1H-吲唑-6-基)苯酚；
4-(3-(5-(环戊烷基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基)-1H-吲唑-6-基)-5-乙基-2-氟苯酚；
5-乙基-2-氟-4-(3-(5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基)-1H-吲唑-6-基)苯酚；
1-(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5-(1H)-基)乙-1-酮；
1-(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5-(1H)-基)丙-1-酮；
(1-(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5-(1H)-基)-2-甲基丙-1-酮)；
2-环丙基-1-(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5-(1H)-基)乙-1-酮；
1-(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5-(1H)-基)-3-甲基丁-1-酮；
(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5-(1H)-基)(吡咯烷-1-基)甲酮；
(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5-(1H)-基)(哌啶-1-基)甲酮；
(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5-(1H)-基)(吗啉代)甲酮；
(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5-(1H)-基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮；
(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5-(1H)-基)(4-乙基哌嗪-1-基)甲酮；
环丙基(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H)-基)甲酮；
环丙基(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-4-甲基-1H-吲唑-3-基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H)-基)甲酮；
(S)-(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-4-甲基-1H-吲唑-3-基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H)-基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮；
环丙基(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H)-基)甲酮；
(R)-(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H)-基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮；
(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H)-基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮；
2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-N-甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5-(1H)-甲酰胺；
2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-N-乙基-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5-(1H)-甲酰胺；
2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-N-(2-羟基乙基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H)-甲酰胺；
1-(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5-羰基)吡咯烷-3-腈；
2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-N-(四氢呋喃-3-基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H)-甲酰胺；
2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H)-羧酸甲酯；
2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H)-羧酸乙酯；
(S)-(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H)-基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮；
3-(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H)-基)-3-氧丙腈；
2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-N,N-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H)-羧酰胺；
N-(2-氰基乙基)-2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H)-羧酰胺；
N-环丙基-2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H)-羧酰胺；
N-环丁基-2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H)-羧酰胺；
(S)-6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-3-(5-脯氨酰基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基)-1H-吲唑；
(R)-6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-3-(5-脯氨酰基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基)-1H-吲唑。
27.一种式(I)的化合物：
Figure PCTCN2021112351-appb-000008
或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药、或其代谢物在制备用于治疗重症肺炎的药物中的用途，其中：
L为C＝O、O＝S＝O、CH 2或连接键；
X为CH或N；
环A为C 3-7环烷基、3-7元杂环烷基、C 5-7芳基、5-7元杂芳基、C 7-11双环芳基、7-11元双环杂芳基、11-15元三环基；
R 1的个数为0、1、2、3或4个，并且R 1选自H、卤素、C 1-8烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-8烷氧基、C 3-7环烷基、3-7元杂环烷基、C 5-7芳基、5-7元杂芳基、C 7-11双环芳基、7-11元双环杂芳基，其中所述C 1-8烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-8烷氧基任选地被1个、2个、3个或4个R 3取代，并且其中所述C 3-7环烷基、3-7元杂环烷基、C 5-7芳基、5-7元杂芳基、C 7-11双环芳基、7-11元双环杂芳基任选地被1个、2个、3个或4个R 4取代；
R 2的个数为0、1、2、3或4个，并且R 2选自H、卤素、-OH、-NO 2、-CN、-SF 5、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7环烷基、4-10元杂环烷基、-N(R 9)(R 10)、-N(R 11)(C(＝O)R 12)、-C(＝O)-N(R 9)(R 10)、-C(＝O)-R 12、-C(＝O)-OR 12、-OC(＝O)R 12、-N(R 11)(S(＝O) 2R 12)、-S(＝O) 2-N(R 9)(R 10)、-SR 12及-OR 12，其中所述C 1-6烷基、C 3-7环烷基以及4-10元杂环烷基各自任选地被1、2或3个各自独立选自以下群组的取代基所取代：卤素、-CN、-OH、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4卤代烷基、C 1-4卤代烷氧基、C 3-6环烷基、-N(R 9)(R 10)、-N(R 11)(C(＝ O)R 12)、-C(＝O)-OR 12、-C(＝O)H、-C(＝O)R 12、-C(＝O)-N(R 9)(R 10)、-N(R 11)(S(＝O) 2R 12)、-S(＝O) 2-N(R 9)(R 10)、-SR 12及-OR 12；
R 3选自卤素、氰基、C 1-3烷基、羟基、C 1-6烷氧基、-N(R 5)(R 6)、-CON(R 7)(R 8)或3-7元杂环烷基，其中所述3-7元杂环烷基任选地被1个、2个、3个或4个R 4取代；
R 4选自卤素、C 1-3烷基、羟基、C 1-6烷氧基、-NH 2、-NHCH 3或-N(CH 3) 2；
R 5、R 6、R 7、R 8各自独立地为氢或C 1-4烷基；
R 9选自H、C 1-4烷基、C 1-4卤代烷基或C 3-7环烷基；
R 10是H或选自以下群组：C 1-4烷基、C 1-4卤代烷基、C 3-7环烷基、4-10元杂环烷基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基、(C 3-7环烷基)-C 1-4烷基-、(4-10元杂环烷基)-C 1-4烷基-、(C 6-10芳基)-C 1-4烷基-以及(5-10元杂芳基)-C 1-4烷基-，其中该群组内的各个选项任选地被1、2、3或4个各自独立选自以下群组的取代基所取代：-OH、-NH 2、-NH(CH 3)、-N(CH 3) 2、-CN、C 1-4烷基、C 3-7环烷基、C 1-4羟烷基、-S-C 1-4烷基、-C(＝O)H、-C(＝O)-C 1-4烷基、-C(＝O)-O-C 1-4烷基、-C(＝O)-NH 2、-C(＝O)-N(C 1-4烷基) 2、C 1-4卤代烷基、C 1-4烷氧基以及C 1-4卤代烷氧基；
R 11选自H、C 1-4烷基以及C 3-7环烷基；
R 12选自C 1-6烷基、C 3-7环烷基、4-至14-元杂环烷基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基、(C 3-7环烷基)-C 1-4烷基-、(4-10元杂环烷基)-C 1-4烷基-、(C 6-10芳基)-C 1-4烷基-以及(5-10元杂芳基)-C 1-4烷基-，其中该群组内的各个选项任选地被1、2或3个各自独立选自以下群组的取代基所取代：卤素、-CF 3、-CN、-OH、-NH 2、-NH(CH 3)、-N(CH 3) 2、氧代、-S-C 1-4烷基、C 1-4烷基、C 1-4卤代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7环烷基、C 1-4烷氧基以及C 1-4卤代烷氧基。
28.根据实施方案27所述的用途，其中L为C＝O、O＝S＝O或CH 2。
29.根据实施方案27所述的用途，其中X为CH。
30.根据实施方案27-29中任一项所述的用途，其中环A为C 3-7环烷基、3-7元杂环烷基、C 5-7芳基、5-7元杂芳基。
31.根据实施方案27-29中任一项所述的用途，其中环A为5-6元杂芳基或苯基。
32.根据实施方案27-29中任一项所述的用途，其中存在0个或1个R 1，并且R 1选自C 1-6烷基、5-7元杂环烷基，其中所述C 1-6烷基任选地被1或2个R 3取代，并且其中所述5-7元杂环烷基任选地被1个、2个、3个或4个C 1-3烷基取代。
33.根据实施方案27-29中任一项所述的用途，其中存在1个或2个R 2，并且R 2选自卤素、C 1-6烷基以及C 3-6环烷基，其中所述C 1-6烷基及C 3- 6环烷基各任选地被1、2或3个各自独立选自以下群组的取代基所取代：卤素、-OH、-NH 2、-NH(CH 3)、-N(CH 3) 2、-CN、C 1-4烷基、C 1-4卤代烷基、C 1-4烷氧基以及C 1-4卤代烷氧基。
34.根据实施方案27-29中任一项所述的用途，其中：
L为C＝O或O＝S＝O；
X为CH；
环A为5-7元杂芳基、C 5-7芳基；
R 1的个数为0、1、2、3或4个，并且R 1选自C 1-8烷基、3-7元杂环烷基，其中所述C 1-8烷基任选地被1个、2个、3个或4个R 3取代，并且其中所述3-7元杂环烷基任选地被1个、2个、3个或4个R 4取代；
R 2的个数为1、2或3个，并且R 2选自H、卤素、-OH、-NO 2、-CN、-SF 5、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7环烷基、4-10元杂环烷基、-N(R 9)(R 10)、-N(R 11)(C(＝O)R 12)、-C(＝O)-N(R 9)(R 10)、-C(＝O)-R 12、-C(＝O)-OR 12、-OC(＝O)R 12、-N(R 11)(S(＝O) 2R 12)、-S(＝O) 2-N(R 9)(R 10)、-SR 12及-OR 12，其中所述C 1-6烷基、C 3-7环烷基以及4-10元杂环烷基各自任选地被1、2或3个各自独立选自以下群组的取代基所取代：卤素、-CN、-OH、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4卤代烷基、C 1-4卤代烷氧基、C 3-6环烷基、-N(R 9)(R 10)、-N(R 11)(C(＝O)R 12)、-C(＝O)-OR 12、-C(＝O)H、-C(＝O)R 12、-C(＝O)-N(R 9)(R 10)、-N(R 11)(S(＝O) 2R 12)、-S(＝O) 2-N(R 9)(R 10)、-SR 12及-OR 12；
R 3选自卤素、氰基、C 1-3烷基、羟基、C 1-6烷氧基、-N(R 5)(R 6)、-CON(R 7)(R 8)或3-7元杂环烷基，其中所述3-7元杂环烷基任选地被1个、2个、3个或4个R 4取代；
R 4选自卤素、C 1-3烷基、羟基、C 1-6烷氧基、-NH 2、-NHCH 3或-N(CH 3) 2；
R 5、R 6、R 7、R 8各自独立地为氢或C 1-4烷基；
R 9选自H、C 1-4烷基、C 1-4卤代烷基或C 3-7环烷基；
R 10是H或选自以下群组：C 1-4烷基、C 1-4卤代烷基、C 3-7环烷基、4-10元杂环烷基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基、(C 3-7环烷基)-C 1-4烷基-、(4-10元杂环烷基)-C 1-4烷基-、(C 6-10芳基)-C 1-4烷基-以及(5-10元杂芳基)-C 1-4烷基-，其中该群组内的各个选项任选地被1、2、3或4个各自独立选自以下群组的取代基所取代：-OH、-NH 2、-NH(CH 3)、-N(CH 3) 2、-CN、C 1-4烷基、C 3-7环烷基、C 1-4羟烷基、-S-C 1-4烷基、-C(＝O)H、-C(＝O)-C 1-4烷基、-C(＝O)-O-C 1-4烷基、-C(＝O)-NH 2、-C(＝O)-N(C 1-4烷基) 2、C 1-4卤代烷基、C 1-4烷氧基以及C 1-4卤代烷氧基；
R 11选自H、C 1-4烷基以及C 3-7环烷基；
R 12选自C 1-6烷基、C 3-7环烷基、4-至14-元杂环烷基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基、(C 3-7环烷基)-C 1-4烷基-、(4-10元杂环烷基)-C 1-4烷基-、(C 6-10芳基)-C 1-4烷基-以及(5-10元杂芳基)-C 1-4烷基-，其中该群组内的各个选项任选地被1、2或3个各自独立选自以下群组的取代基所取代：卤素、-CF 3、-CN、-OH、-NH 2、-NH(CH 3)、-N(CH 3) 2、氧代、-S-C 1-4烷基、C 1-4烷基、C 1-4卤代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7环烷基、C 1-4烷氧基以及C 1-4卤代烷氧基。
35.根据实施方案34所述的用途，其中环A为5-6元杂芳基或苯基。
36.根据实施方案34所述的用途，其中存在0个或1个R 1，并且R 1选自C 1-6烷基、5-7元杂环烷基，其中所述C 1-6烷基任选地被1或2个R 3取代，并且其中所述5-7元杂环烷基任选地被1个、2个、3个或4个C 1-3烷基取代。
37.根据实施方案34所述的用途，其中存在1个或2个R 2，并且R 2选自卤素、C 1-6烷基以及C 3-6环烷基，其中所述C 1-6烷基及C 3-6环烷基各任选地被1、2或3个各自独立选自以下群组的取代基所取代：卤素、-OH、-NH 2、-NH(CH 3)、-N(CH 3) 2、-CN、C 1-4烷基、C 1-4卤代烷基、C 1-4烷氧基以及C 1-4卤代烷氧基。
38.根据实施方案27-29中任一项所述的用途，其中所述化合物选自：
(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)--4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H)-基)(5-(哌啶-1-基)吡嗪-2-基)甲酮；
(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)--4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H)-基)(5-吗啉吡嗪-2-基)甲酮；
(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)--4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H)-基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲酮；
5-乙基-2-氟-4-{3-[5-(1-甲基哌啶-4-羰基)-1H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-1H-吲唑-6-基}苯酚；
5-乙基-2-氟-4-{3-[5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-1H-吲唑-6-基}苯酚；
3-乙基-4-{3-[5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-1H-吲唑-6-基}苯酚；
5-乙基-2-氟-4-(3-(5-(苯磺酰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基)-1H-吲唑-6-基)苯酚；
5-乙基-2-氟-4-(3-(5-(吡嗪-2-甲基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基)-1H-吲唑-6-基)苯酚。
下面结合附图和具体实施例对本申请做进一步的说明和描述。
附图说明
图1示出了不同化合物对小鼠中IL-1β水平的影响。
图2示出了不同化合物对小鼠中IFN-γ水平的影响。
图3示出了不同化合物对小鼠中IL-6水平的影响。
图4示出了不同化合物对小鼠中TNF-α水平的影响。
各图中横坐标处，“Vehicle”表示溶剂对照组，“Tofa”表示Tofacitinib组，“209”表示MDI-209组，“216”表示MDI-216组，“Normal”表示未经特殊处理的正常小鼠。
实施例
本申请的式(G)的化合物、式(G’)的化合物或式(I)的化合物可以用有机合成领域的技术人员所熟悉的多种方法合成。以下具体实施例中给出了一些示例性的式(G)的化合物、式(G’)的化合物或式(I)的化合物的合成方法，这些方法是合成化学领域所公知的。显然，参照本专利中的示例性方案，本领域技术人员可以适当调整反应物、反应条件和保护基团而容易地设计其他式(G)的化合物、式(G’)的化合物或式(I)的化合物的合成路线。
下面进一步结合实施例来阐述本申请；但这些实施例并不限制本申请的范围。除非另有声明，各实施例中所用的所有反应物均从商业途径获得；合成实验和产物分析检测中所用仪器设备等均为有机合成中通常使用的常规仪器和设备。
实施例1：(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-4,6-二氢吡咯并 [3,4-d]咪唑-5(1H)-基)(5-(哌啶-1-基)吡嗪-2-基)甲酮(MDI-2)
Figure PCTCN2021112351-appb-000009
目标化合物8(即，MDI-2)的合成路线：
Figure PCTCN2021112351-appb-000010
中间体10的合成路线
Figure PCTCN2021112351-appb-000011
中间体16的合成路线
Figure PCTCN2021112351-appb-000012
中间体20的合成路线
Figure PCTCN2021112351-appb-000013
合成方法：
合成中间体1：6-溴1H-吲唑-3-甲醛
将亚硝酸钠(14.00g,200mmol)溶于75ml DMF和100ml水中，冷却到0度，氮气保护下，缓慢滴加3N HCl(23ml,68.9mmol)，滴加完反应10分钟。在0度下，向反应液中缓慢滴加6-溴吲哚(5.00g,25.5mmol)的DMF(35ml)溶液，滴加完，室温反应过夜。用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，用水洗3次，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱纯化，得中间体1，收率83.6％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ10.29(s,1H),8.24(d,J＝8.0Hz,1H),7.80(d,J＝4.0Hz,1H),7.52(dd,J＝8.0Hz,J＝4.0Hz,1H).
合成中间体2：6-溴-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-甲醛
将中间体1(1.56g,6.93mmol)溶于干燥的四氢呋喃中，冷却到0度，缓慢加入氢化钠(0.33g,8.32mmol),室温反应1小时，冷却到0度，缓慢滴加2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯(1.73g,10.40mmol),滴加完室温反应过夜，加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱纯化，得中间体2，收率49.2％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ10.25(s,1H),8.22(dd,J＝8.0Hz,J＝4.0Hz1H),7.88(dd,J＝4.0Hz,J＝4.0Hz,1H),7.52(dd,J＝4.0Hz,J＝4.0Hz,1H),5.81(s,2H),3.63-3.58(m,2H),0.97-0.93(m,2H),0.04(s,9H).
合成中间体16：3,4-二氨基吡咯烷基-1-甲酸叔丁酯
1.合成中间体11：2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯
将3-吡咯啉(10.0g,0.15mol)溶于400ml二氯甲烷和三乙胺(40.6ml,0.29mol)中，冷却到0度，缓慢加入(Boc) 2O(37.9g,0.17mol)，室温反应过夜， 加入水，用二氯甲烷萃取2次，合并有机相，用水洗3次，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱纯化，得中间体11，收率91.0％。
2.合成中间体12：6-氧杂-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯
将中间体11(24.5g,0.15mol)溶于450ml二氯甲烷中，冷却到0度，分批缓慢加入间氯过氧苯甲酸(37.5g,0.22mol)，室温反应过夜，加入饱和硫代硫酸钠(40ml)，搅拌30分钟，水相用二氯甲烷萃取2次，用饱和碳酸钾溶液，水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱纯化，得中间体12，收率84.9％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ3.85(d,J＝12.0Hz,1H),3.77(d,J＝12.0Hz,1H),3.69-3.67(m,2H),3.36-3.30(m,2H),1.45(s,9H).
3.合成中间体13：3-叠氮基-4-羟基吡咯烷基-1-甲酸叔丁酯
将中间体12(20.8g,0.12mol)溶于150ml 1,4-二氧六环和50ml水中，加入叠氮化钠(24.0g,0.37mol)，加热到106度反应18小时，冷却到室温，加入饱和食盐水100ml，用二氯甲烷萃取(250ml*4),合并有机相，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，得中间体13，收率100％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.27-4.24(m,1H),3.94(s,1H),3.73-3.59(m,2H),3.41-3.36(m,2H),1.47(s,9H).
4.合成中间体14：3-叠氮基-4-((甲磺酰基)氧基)吡咯烷基-1-甲酸叔丁酯
将中间体13(28.0g,0.12mol)溶于350ml二氯甲烷和三乙胺(37.3g,0.37mol)中，冷却到0度，缓慢滴加甲磺酰氯(16.9g,0.15mol)，滴加完后，室温反应2小时，加入水淬灭反应，用二氯甲烷萃取2次，合并有机相，用饱和碳酸氢钠溶液，水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，得中间体14，收率98.0％。
5.合成中间体15：3,4-二叠氮基吡咯烷基-1-甲酸叔丁酯
将中间体14(36.9g,0.12mol)溶于250ml DMF中，加入叠氮化钠(23.5g,0.36mol)，加热到90度，反应2天，冷却到室温，加入750ml水,用甲基叔丁基醚萃取(400ml*4)，合并有机相，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，硅胶柱纯化，得中间体15，收率62.2％。
6.合成中间体16：3,4-二氨基吡咯烷基-1-甲酸叔丁酯
将中间体15(18.9g,0.08mol)溶于200ml甲醇中，加入10％Pd/C,氢气置换3次，加热到40度，反应2天，过滤，浓缩，得中间体16，收率78％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ3.51-3.49(m,2H),3.40-3.36(m,2H),3.21-3.11(m,2H),1.47(s,9H).
合成中间体3：2-(6-溴1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)3,4,6,6a-四氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H)-甲酸叔丁酯
将中间体2(1.56g,6.93mmol)和3,4-二氨基吡咯啉-1-甲酸叔丁酯(1.56g,6.93mmol)溶于5ml六氟异丙醇中,加热到40度反应2天，浓缩，硅胶柱纯化，得中间体3，收率54.7％。
合成中间体4：2-(6-溴1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H)-甲酸叔丁酯
将草酰氯(0.53g,4.20mmol)溶于干燥的15ml二氯甲烷中,氮气保护下，冷却到-78度，缓慢滴加DMSO(0.61g,7.84mmol),滴加完，反应30分钟，缓慢滴加中间体3(1.00g,1.87mmol)的二氯甲烷溶液，滴加完后，反应30分钟，缓慢滴加干燥的三乙胺(1.89g,18.66mmol)，反应10分钟，缓慢升温室温反应2小时，加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，用二氯甲烷萃取2次，合并有机层，用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱纯化，得中间体4，收率36.3％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.36(d,J＝4.0Hz,1H),7.78(d,J＝4.0Hz,1H),7.44(dd,J＝8.0Hz,J＝4.0Hz,1H),5.69(s,2H),4.64-4.52(m,4H),3.67-3.56(m,2H),1.56(s,9H),0.95-0.89(m,2H),0.03(s,9H).
合成中间体5：2-(6-溴1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H)-甲酸叔丁酯
将中间体4(110mg,0.21mmol)溶于干燥的四氢呋喃中，冷却到0，加入氢化钠(12.3mg,0.31mmol),室温反应30分钟，冷却到0度，缓慢滴加2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯(41.2mg,0.25mmol)，室温反应4小时，加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱纯化，得中间体5，收率73.1％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.41-8.36(m,1H),7.79(s,1H),7.44(dd,J＝8.0Hz,J＝4.0Hz,1H),5.94(d,J＝12.0Hz,2H),5.73(s,2H),4.65-4.52(m,4H),3.63-3.57(m,4H),1.56(s,9H),0.96-0.91(m,4H),0.03(s,18H).
合成中间体10：5-(哌啶-1-基)吡嗪-2甲酸
1.合成中间体9：5-(哌啶-1-基)吡嗪-2-甲酸甲酯
将5-氯-吡嗪-2-甲酸甲酯(1.72g,10mmol)溶于10ml DMF中，加入N,N-二异丙基乙胺(4.3ml,25.0mmol)和哌啶盐酸盐(1.45g,12.0mmol)，在室温下搅拌过夜，在剧烈搅拌下，加入水，有固体析出，过滤，用水洗滤饼，干燥，得到中间体9，收率80.0％。
2.合成中间体10：5-(哌啶-1-基)吡嗪-2-甲酸
将中间体9(430mg,1.95mmol)溶于20ml四氢呋喃和20ml水，加入氢氧化锂(163mg,3.88mmol)，室温反应4小时，减压浓缩掉四氢呋喃,用1N HCl调pH＝4，有固体析出，过滤，用水洗滤饼，干燥得中间体10，收率91.5％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.84(s,1H),8.02(s,1H),3.76-3.73(m,4H),1.78-1.65(m,6H).
合成中间体6：(2-(6-溴1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H)-基)(5-(哌啶-1-基)吡嗪-2-基)甲酮
将中间体10(34.3mg,0.17mmol)和N,N-二异丙基乙胺(58.2mg,0.45mmol)溶于DMF中，加入HATU(85.7mg,0.22mmol)，室温反应10分钟。中间体5(100mg,0.15mmol)溶于5ml二氯甲烷中，加入1ml三氟乙酸,室 温搅拌30分钟，浓缩，用二氯甲烷带3次三氟乙酸,溶于DMF中然后缓慢将其加入前面的反应液中，室温反应过夜，加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱纯化，得中间体6，收率57.3％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.87(d,J＝8.0Hz,1H),8.41-8.37(m,1H),8.09-8.04(m,1H),7.80(s,1H),7.44-7.41(m,1H),5.96(s,2H),5.75(d,J＝8.0Hz,2H),5.28(s,1H),5.19(s,1H),4.99(s,1H),4.91(s,1H),3.74-3.68(m,4H),3.67-3.64(m,2H),3.63-3.59(m,2H),1.71-1.68(m,6H),0.95-0.91(m,4H),0.03(s,9H),0.02(s,9H).
合成中间体20：(2-((5-乙基-2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯氧基)甲氧基)乙基)三甲基硅烷
1.合成中间体17：5-乙基-2-氟苯酚
将5-溴-2-氟苯酚(200.0mg，1.05mmol)和二(三叔丁基磷)钯(10.7mg,0.02mmol)溶于10ml THF。氮气置换3次，降温至10～20℃，缓慢滴加1mol/L的二乙基锌溶液(2.3ml,2.30mmol),滴加完毕，升温至50℃。反应过夜，降温至0℃，加水淬灭，用硅藻土过滤，硅藻土垫用乙酸乙酯洗涤，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。干燥后浓缩柱层析分离得到油状液体，收率65.1％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ6.97(d,J＝8.0Hz,1H),6.85(d,J＝12.0Hz,1H),6.69–6.65(m,1H),2.61–2.55(m,2H),1.21(t,J＝8.0Hz,3H).
2.合成中间体18：4-溴-5-乙基-2-氟苯酚
将中间体17(200.1mg,1.43mmol)溶于6ml乙腈中，加入CuBr 2(957.5mg,4.29mmol),室温搅拌3小时，加水淬灭，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。浓缩柱层析得到无色油状物，收率:78.1％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.25(d,J＝12.0Hz,1H),6.89(d,J＝12.0Hz,1H),2.69–2.63(m,2H),1.19(t,J＝12.0Hz,3H).
3.合成中间体19：2-((4-溴-5-乙基-2-氟苯氧基)甲氧基)乙基)三甲基硅烷
将中间体18(220.0mg,1.00mmol)溶于6ml DCM中，加入DIPEA(130.5mg,1.10mmol),降温到0℃。在0℃下滴加SEMCl(168.2mg,1.10mmol),滴加完毕升至室温，反应8小时，加水淬灭，用DCM萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。浓缩得到无色油状物，粗品收率:99.1％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.26(d,J＝12.0Hz,1H),6.89(d,J＝12.0Hz,1H),5.24(s,2H)3.82–3.78(m,2H)2.67–2.62(m,2H),1.19(t,J＝12.0Hz,3H),0.98–0.94(m,2H),0.01(s,9H).
4.合成中间体20：(2-((5-乙基-2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯氧基)甲氧基)乙基)三甲基硅烷
将化合物19(280.0mg,0.80mmol),频哪醇硼酸酯(206.1mg,0.80mmol),Pd(dppf)Cl 2(59.2mg,0.08mmol)和KOAc(237.5mg,2.40mmol)溶于1,4-二氧六环(6ml)中，氮气置换3次。加热到100℃反应过夜。反应完成后加水淬灭，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。浓缩柱层析得到无色油状物，收率:56.2％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.48(d,J＝12.0Hz,1H),7.02(d,J＝8.0Hz,1H),5.28(s,2H),3.82–3.78(m,2H)2.89–2.83(m,2H),1.35(s,12H),1.17(t,J＝8.0Hz,3H),0.98–0.94(m,2H),0.01(s,9H).
合成中间体7：(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)羟基苯基)1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H)-基)(5-(哌啶-1-基)吡嗪-2-基)甲酮
将中间体6(65.0mg,0.09mmol)，(2-((5-乙基-2-氟-4-(4，4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯氧基)甲氧基)乙基)三甲基硅烷(40.9mg,0.10mmol)，Pd(dppf)Cl 2(6.3mg,0.01mmol)和磷酸钾(25.3mg,0.26mmol)溶于1,4-二氧六环(10ml)和水(2ml)中,氮气置换3次，加热到100度，反应过夜，冷却到室温，加入水，用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱纯化，得中间体7，收率52.8％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.87(dd,J＝8.0Hz,J＝4.0Hz,1H),8.54(dd,J＝8.0Hz,J＝20.0Hz,1H),8.10(dd,J＝8.0Hz,1H),7.48(s,1H),7.27(s,1H),7.20(d,J＝8.0Hz,1H),7.06(d,J＝12.0Hz,1H),6.00(s,2H),5.79(d,J＝4.0Hz,2H),5.35(s,2H),5.33(s,1H),5.29(s,1H),5.20(s,1H),5.01(s,1H),3.91(t,J＝8.0Hz,J＝20.0Hz,2H),3.76-3.74(m,4H),3.64-3.62(m,4H),2.58(t,J＝8.0Hz,J＝16.0Hz,2H),1.74-1.72(m,6H),1.10-1.06(m,3H),0.95-0.91(m,6H),0.06(s,9H),0.04(s,9H),0.03(s,9H).
合成化合物8(即，MDI-2)：(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)--4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H)-基)(5-(哌啶-1-基)吡嗪-2-基)甲酮
将中间体7(43.0mg,0.05mmol)溶于甲醇(4ml)中，加入浓盐酸(2ml)，加热到50度，反应6小时，浓缩，固体用1ml甲醇溶解，用碳酸氢钠溶液调pH＝8-9,用二氯甲烷萃取4次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，制备板纯化，得到最终产物4.5mg,收率18.0％。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ8.67(s,1H),8.28(dd,J＝8.0Hz,J＝4.0Hz,1H),8.21(s,1H),7.40(s,1H),7.18(dd,J＝8.0Hz,J＝4.0Hz,1H),6.96-6.89(m,2H),5.14(s,2H),4.82(s,2H),3.76-3.73(m,4H),2.58(dd,J＝12.0Hz,J＝8.0Hz,2H),1.76-1.66(m,6H),1.10(t,J＝8.0Hz,3H).
实施例2：(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)--4,6-二氢吡咯并 [3,4-d]咪唑-5(1H)-基)(5-吗啉吡嗪-2-基)甲酮(MDI-201)
Figure PCTCN2021112351-appb-000014
MDI-201的合成路线：
Figure PCTCN2021112351-appb-000015
合成方法：
合成中间体MDI-201-1：5-吗啉吡嗪-2-甲酸甲酯
将5-氯-吡嗪-2-甲酸甲酯(1.5g,8.7mmol)溶于10ml DMF中，加入N,N-二异丙基乙胺(3.0ml,17.4mmol)和吗啉(0.91g,10.4mmol)，在室温下搅拌过夜，在剧烈搅拌下，加入水，有固体析出，过滤，用水洗滤饼，干燥，得到中间体MDI-201-1，收率72.2％。
合成中间体MDI-201-2：5-吗啉吡嗪-2-甲酸
将中间体MDI-201-1(1.4g,6.27mmol)溶于20ml四氢呋喃和20ml水，加入氢氧化锂(0.32g,7.53mmol)，室温反应4小时，减压浓缩掉四氢呋喃,用1N HCl调pH＝4，有固体析出，过滤，用水洗滤饼，干燥得中间体MDI-201-2，收率99.1％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.92(s,1H),8.04(s,1H),3.88-3.86(m,4H),3.80-3.77(m,4H).
合成中间体MDI-201-3：(2-(6-溴1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H)-基)(5-吗啉吡嗪-2-基)甲酮
将中间体MDI-201-2(27.4mg,0.13mmol)和N,N-二异丙基乙胺(46.0mg,0.36mmol)溶于DMF中，加入HATU(67.8mg,0.18mmol)，室温反应10分钟。中间体2-(6-溴1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H)-甲酸叔丁酯(80mg,0.12mmol)溶于5ml二氯甲烷中，加入1ml三氟乙酸,室温搅拌30分钟，浓缩，用二氯甲烷带3次三氟乙酸,溶于DMF中然后缓慢将其加入前面的反应液中，室温反应过夜，加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱纯化，得中间体MDI-201-3，收率47.8％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.91(d,J＝8.0Hz,1H),8.44-8.36(m,1H),8.10(d,J＝8.0Hz,1H),7.80(s,1H),7.46-7.41(m,1H),5.96(s,2H),5.74(d,J＝4.0Hz,2H),5.27(s,1H),5.19(s,1H),5.00(s,1H),4.92(s,1H),3.90-3.88(m,4H),3.75-3.72(m,4H),3.64-3.58(m,4H),0.96-0.89(m,4H),0.03(s,9H),0.02(s,9H).
合成中间体MDI-201-4：(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)羟基苯基)1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H)-基)(5-吗啉吡嗪-2-基)甲酮
将中间体MDI-201-3(43.0mg,0.06mmol)，(2-((5-乙基-2-氟-4-(4，4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯氧基)甲氧基)乙基)三甲基硅烷(27.1mg,0.07mmol)，Pd(dppf)Cl 2(4.2mg,0.006mmol)和磷酸钾(36.2mg,0.17mmol)溶于1,4-二氧六环(10ml)和水(2ml)中,氮气置换3次，加热到100度，反应过夜，冷却到室温，加入水，用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱纯化，得中间体 MDI-201-4，收率40.9％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.91(dd,J＝4.0Hz,J＝4.0Hz,1H),8.52(dd,J＝8.0Hz,J＝16.0Hz,1H),8.10(dd,J＝8.0Hz,J＝4.0Hz,1H),7.49(s,1H),7.27(s,1H),7.20(d,J＝8.0Hz,1H),7.06(d,J＝12.0Hz,1H),6.00(s,2H),5.79(d,J＝4.0Hz,2H),5.35(s,2H),5.29(s,1H),5.20(s,1H),5.02(s,1H),4.94(s,1H),3.91-3.86(m,6H),3.76-3.72(m,4H),3.65-3.61(m,4H),2.58(t,J＝8.0Hz,2H),1.10-1.03(m,3H),0.95-0.91(m,6H),0.06(s,9H),0.04(s,9H),0.03(s,9H).
合成MDI-201：(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)--4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H)-基)(5-吗啉吡嗪-2-基)甲酮
将中间体MDI-201-4(22.0mg,0.02mmol)溶于甲醇(4ml)中，加入浓盐酸(2ml)，加热到50度，反应6小时，浓缩，固体用1ml甲醇溶解，用加入2ml浓氨水，浓缩，用甲醇带3次氨水，制备板纯化，得到最终产物8.0mg,收率61.9％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.35(s,1H),9.89(s,1H),8.66(d,J＝4.0Hz,1H),8.38-8.33(m,2H),7.42(s,1H),7.15(d,J＝8.0Hz,1H),7.06(d,J＝12.0Hz,1H),6.95(d,J＝8.0Hz,1H),5.05(s,2H),4.72(s,2H),3.76-3.74(m,4H),3.71-3.68(m,4H),2.52(dd,J＝12.0Hz,J＝4.0Hz,2H),1.05(t,J＝8.0Hz,3H).
实施例3：(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)--4,6-二氢吡咯并 [3,4-d]咪唑-5(1H)-基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲酮(MDI-202)
Figure PCTCN2021112351-appb-000016
MDI-202的合成路线：
Figure PCTCN2021112351-appb-000017
合成方法：
合成中间体MDI-202-1：(2-(6-溴1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H)-基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲酮
将中间体1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(16.5mg,0.13mmol)和N,N-二异丙基乙胺(46.0mg,0.36mmol)溶于DMF中，加入HATU(67.8mg,0.18mmol)，室温反应10分钟。中间体2-(6-溴1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑 -3-基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H)-甲酸叔丁酯(80mg,0.12mmol)溶于5ml二氯甲烷中，加入1ml三氟乙酸,室温搅拌30分钟，浓缩，用二氯甲烷带3次三氟乙酸,溶于DMF中然后缓慢将其加入前面的反应液中，室温反应过夜，加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱纯化，得中间体MDI-202-1，收率41.3％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.43(dd,J＝8.0Hz,J＝20.0Hz,1H),7.98(d,J＝4.0Hz,2H),7.81(s,1H),7.45(d,J＝8.0Hz,1H),5.96(s,2H),5.75(s,2H),5.02-4.85(m,4H),4.01(s,3H),3.64-3.59(m,4H),0.97-0.91(m,4H),0.03(s,9H),0.02(s,9H).
合成中间体MDI-202-2：(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)羟基苯基)1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H)-基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲酮
将中间体MDI-202-1(33mg,0.05mmol)，(2-((5-乙基-2-氟-4-(4，4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯氧基)甲氧基)乙基)三甲基硅烷(23.3mg,0.06mmol)，Pd(dppf)Cl 2(3.6mg,0.005mmol)和磷酸钾(31.3mg,0.15mmol)溶于1,4-二氧六环(10ml)和水(2ml)中,氮气置换3次，加热到100度，反应过夜，冷却到室温，加入水，用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱纯化，得中间体MDI-202-2，收率85.0％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.48(d,J＝8.0Hz,1H),7.98(d,J＝4.0Hz,2H),7.49(s,1H),7.20(s,1H),7.18(d,J＝8.0Hz,1H),7.06(d,J＝12.0Hz,1H),6.00(s,2H),5.79(s,2H),5.35(s,2H),5.04-4.87(m,4H),4.01(s,3H),3.91(t,J＝8.0Hz,J＝20.0Hz,2H),3.67-3.61(m,4H),2.58(d,J＝8.0Hz,2H),1.11-1.07(m,3H),0.95-0.91(m,6H),0.06(s,9H),0.03(s,9H),0.02(s,9H).
合成化合物MDI-202：(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)--4,6- 二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H)-基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲酮
将中间体MDI-202-2(36.0mg,0.04mmol)溶于甲醇(4ml)中，加入浓盐酸(2ml)，加热到50度，反应6小时，浓缩，固体用1ml甲醇溶解，用加入2ml浓氨水，浓缩，用甲醇带3次氨水，制备板纯化，得到最终产物5.0mg,收率25.4％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.33(s,1H),12.87(s,1H),9.89(s,1H),8.35(d,J＝8.0Hz,2H),7.94(s,1H),7.42(s,1H),7.15(d,J＝8.0Hz,1H),7.06(d,J＝12.0Hz,1H),6.95(d,J＝12.0Hz,1H),4.89(s,2H),4.67(s,2H),3.92(s,3H),2.51-2.48(m,2H),1.05(t,J＝8.0Hz,3H).
实施例4：(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)吡咯并[3,4-d]咪唑 -5(1H,4H,6H)-基)(1-甲基哌啶-4-基)甲酮(MDI-203)
MDI-203也可被命名为5-乙基-2-氟-4-{3-[5-(1-甲基哌啶-4-羰基)-1H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-1H-吲唑-6-基}苯酚。
Figure PCTCN2021112351-appb-000018
MDI-203的合成路线：
Figure PCTCN2021112351-appb-000019
合成方法：
合成中间体MDI-203-1：(2-(6-溴-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H,4H,6H)-基)(1-甲基哌啶-4-基)甲酮
将1-甲基哌啶-4-甲酸(18.6mg,0.13mmol)和N,N-二异丙基乙胺(46.0mg,0.36mmol)溶于DMF中，加入HATU(67.8mg,0.18mmol)，室温反应10分钟。中间体2-(6-溴-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H)-甲酸叔丁酯(80mg,0.12mmol)溶于5ml二氯甲烷中，加入1ml三氟乙酸,室温搅拌30分钟，浓缩，用二氯甲烷带3次三氟乙酸,溶于DMF中然后缓慢将其加入前面的反应液中，室温反应过夜，加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱纯化，得中间体MDI-203-1，收率40.2％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.29-8.22(m,1H),7.76(s,1H),7.41-7.26(m,1H),5.85(s,2H),5.69(s,2H)，4.88-4.59(m,4H),3.63-3.54(m,6H),3.21-2.81(m,5H),2.28-2.01(m,4H),0.93-0.83(m,5H),0.03(s,9H),0.02(s,9H).
合成中间体MDI-203-2：(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲氧基)苯基)1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H,4H,6H)-基)(1-甲基哌啶-4-基)甲酮
将中间体MDI-203-1(41.29mg,0.06mmol)，(2-((5-乙基-2-氟-4-(4，4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯氧基)甲氧基)乙基)三甲基硅烷(27.1mg,0.07mmol)，Pd(dppf)Cl 2(4.2mg,0.006mmol)和磷酸钾(36.2mg,0.17mmol)溶于1,4-二氧六环(10ml)和水(2ml)中,氮气置换3次，加热到100度，反应过夜，冷却到室温，加入水，用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱纯化，得中间体MDI-203-2，收率40.9％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.50-8.44(m,1H),7.49(s,1H),7.22(dd,J＝12.0Hz,2H),7.04(d,J＝12.0Hz,1H),5.98(d,J＝12.0Hz,2H),5.78(s,2H)，5.34(s,2H)，4.84-4.69(m,4H),3.90-3.86(m,2H),3.66-3.58(m,4H),3.38-3.30(m,2H),2.61-2.54(m,5H),2.13-2.05(m,4H),1.10-1.01(m,5H),0.97-0.89(m,3H),0.03(s,9H),0.02(s,18H).
合成化合物MDI-203：(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H,4H,6H)-基)(1-甲基哌啶-4-基)甲酮
将中间体MDI-203-2(26.4mg,0.03mmol)溶于甲醇(4ml)中，加入浓盐酸(2ml)，加热到50度，反应6小时，浓缩，固体用1ml甲醇溶解，用加入2ml浓氨水，浓缩，用甲醇带3次氨水，浓缩制备分离，得到最终产物5.0mg,收率34.2％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.35(s,1H),9.87(s,1H),9.24(s,1H),8.32(d,J＝8.0Hz,1H),7.42(s,1H),7.22(d,J＝8.0Hz,1H),7.03(d,J＝12.0Hz,1H),6.96(d,J＝12.0Hz,1H),4.80(s,2H),4.48(s,2H),3.04-3.01(m,2H),2.79(s,3H),2.55-2.51(m,2H),2.05-1.99(m,3H),1.85-1.78(m,2H),1.01-0.98(m,3H).两个H的信号被水峰(δ＝3.37)所掩盖.
实施例5：(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)吡咯并[3,4-d]咪唑 -5(1H，4H,6H)-基)(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡嗪-2-基)甲酮(MDI-204)
MDI-204也可被命名为5-乙基-2-氟-4-{3-[5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-1H-吲唑-6-基}苯酚。
Figure PCTCN2021112351-appb-000020
MDI-204的合成路线：
Figure PCTCN2021112351-appb-000021
合成方法：
合成中间体MDI-204-1：(2-(6-溴1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H,4H,6H)-基)(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡嗪-2-基)甲酮
将5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡嗪-2-甲酸(28.9mg,0.13mmol)和N,N-二异丙基乙胺(46.0mg,0.36mmol)溶于DMF中，加入HATU(67.8mg,0.18mmol)，室温反应10分钟。中间体2-(6-溴1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H)-甲 酸叔丁酯(80mg,0.12mmol)溶于5ml二氯甲烷中，加入1ml三氟乙酸,室温搅拌30分钟，浓缩，用二氯甲烷带3次三氟乙酸,溶于DMF中然后缓慢将其加入前面的反应液中，室温反应过夜，加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱纯化，得中间体MDI-204-1，收率43％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.86-8.84(m,1H),8.41-8.33(m,1H),8.07-8.05(m,1H),7.76(d,J＝4。0Hz,1H),7.42-7.38(m,1H),5.92(s,2H),5.70(d,J＝4.0Hz,2H)，5.23-4.88(m,4H),3.77-3.65(m,4H),3.61-3.55(m,4H),2.55(t,J＝4.0Hz,4H),2.37(s,3H),0.94-0.83(m,4H),0.03(s,9H),0.02(s,9H).
合成中间体MDI-204-2：(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲氧基)苯基)1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H，4H,6H)-基)(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡嗪-2-基)甲酮
将中间体MDI-204-1(46.0mg,0.06mmol)，(2-((5-乙基-2-氟-4-(4，4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯氧基)甲氧基)乙基)三甲基硅烷(27.1mg,0.07mmol)，Pd(dppf)Cl 2(4.2mg,0.006mmol)和磷酸钾(36.2mg,0.17mmol)溶于1,4-二氧六环(10ml)和水(2ml)中,氮气置换3次，加热到100度，反应过夜，冷却到室温，加入水，用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱纯化，得中间体MDI-204-2，收率47.2％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.86-8.84(m,1H),8.51-8.43(m,1H),8.08-8.06(m,1H),7.45(d,J＝4.0Hz,1H),7.26-7.23(m,1H),7.21-7.14(m,1H),7.02(d,J＝8.0Hz,1H),5.97(s,2H),5.75(d,J＝4.0Hz,2H),5.32(s,2H),5.25-5.16(m,2H),4.99-4.90(m,2H),3.87-3.83(m,2H),3.77-3.74(m,4H),3.63-3.56(m,4H),2.56-2.51(m,6H),2.37(s,3H),1.07-1.01(m,3H),0.99-0.88(m,6H),0.03(s,9H),-0.07(s,9H),-0.09(s,9H).
合成化合物MDI-204：(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)吡咯 并[3,4-d]咪唑-5(1H，4H,6H)-基)(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡嗪-2-基)甲酮
将中间体MDI-204-2(28.7mg,0.03mmol)溶于甲醇(4ml)中，加入浓盐酸(2ml)，加热到50度，反应6小时，浓缩，固体用1ml甲醇溶解，用加入2ml浓氨水，浓缩，用甲醇带3次氨水，浓缩制备分离，得到最终产物4.0mg,收率23.51％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.29(s,1H),12.79(d,J＝16.0Hz，1H),9.85(s,1H),8.62(s,1H),8.36(s,1H),8.34-8.30(m,1H),7.40(s,1H),7.14-7.10(m,1H),7.03(d,J＝12.0Hz,1H),6.92(d,J＝12.0Hz,1H),5.08-4.65(m,4H),2.55-2.49(m,6H),2.24(s,3H),2.03-1.97(m,4H),1.04-1.02(m,3H).
实施例6：(2-(6-(2-乙基-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)吡咯并[3,4-d]咪唑- 5(1H,4H,6H)-基)(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡嗪-2-基)甲酮(MDI-205)
MDI-205也可被命名为3-乙基-4-{3-[5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-1H-吲唑-6-基}苯酚。
Figure PCTCN2021112351-appb-000022
MDI-205的合成路线：
Figure PCTCN2021112351-appb-000023
合成方法：
合成中间体MDI-205-1：4-苯甲氧基-2-乙基-碘苯
将3-乙基-4-碘苯酚(200mg,0.81mmol),溴苄(165.5mg,0.97mmol)和碳酸钾(222.9mg,1.61mmol)溶于DMF中，室温反应两小时，加入水，用EA萃取两次，合并有机相，有机相用水，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱纯化，得250mg无色油状产物，收率91.7％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.70(d,J＝8.0Hz,1H),7.46-7.36(m,5H), 6.92(d,J＝4.0Hz,1H),6.57(dd,J＝4.0Hz,J＝8.0Hz,1H),5.06(s,2H),2.72(dd,J＝8.0Hz,J＝16.0Hz,2H),1.22(t,J＝8.0Hz,3H).
合成中间体MDI-205-2：(2-(4-(苯氧基)-2-乙基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷
将MDI-205-1(250.0mg,0.74mmol),频哪醇硼酸酯(225.1mg,0.89mmol),Pd(dppf)Cl 2(54.0mg,0.07mmol)和KOAc(217.6mg,2.22mmol)溶于1,4-二氧六环(10ml)中，氮气置换3次。加热到100℃反应过夜。反应完成后加水淬灭，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。浓缩柱层析得到无色油状物，收率:70％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.77(d,J＝8.0Hz,1H),7.47-7.34(m,5H),6.86-6.80(m,2H),5.11(s,2H),2.93(dd,J＝8.0Hz,J＝16.0Hz,2H),1.35(s,12H),1.21(t,J＝8.0Hz,3H).
合成化合物MDI-205-3：(2-(6-溴1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H,4H,6H)-基)(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡嗪-2-基)甲酮
将中间体5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡嗪-2甲酸(64.2mg,0.29mmol)和N,N-二异丙基乙胺(93.2mg,0.72mmol)溶于DMF中，加入HATU(109.7mg,0.29mmol)，室温反应10分钟。中间体2-(6-溴1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H)-甲酸叔丁酯(160.0mg,0.24mmol)溶于5ml二氯甲烷中，加入1ml三氟乙酸,室温搅拌30分钟，浓缩，用二氯甲烷带3次三氟乙酸,溶于DMF中然后缓慢将其加入前面的反应液中，室温反应过夜，加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱纯化，得中间体MDI-205-3，收率49.2％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.88(dd,J＝8.0Hz,J＝4.0Hz 1H),8.42(dd,J＝8.0Hz,J＝20.0Hz 1H),8.10(dd,J＝8.0Hz,J＝4.0Hz 1H),7.80(s,1H),7.41-7.46(m,1H),5.96(s,2H),5.74(d,J＝4.0Hz,2H),5.27(s,1H),5.19(s, 1H),4.99(s,1H),4.91(s,1H),3.80-3.78(m,4H),3.63-3.59(m,4H),2.59-2.56(m,4H),2.40(s,3H),0.97-0.91(m,4H),0.03(s,9H),0.02(s,9H).
合成化合物MDI-205-4：(2-(6-(4-(苯氧基)-2-乙基-苯基)1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H,4H,6H)-基)(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡嗪-2-基)甲酮
将中间体MDI-205-3(91.0mg,0.12mmol)，中间体MDI-205-2(48.1mg,0.14mmol)，Pd(PPh 3) 4(13.6mg,0.01mmol)和磷酸钾(75.4mg,0.36mmol)溶于1,4-二氧六环(20ml)和水(4ml)中,氮气置换3次，加热到100度，反应过夜，冷却到室温，加入水，用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱纯化，得中间体MDI-205-4，收率44.1％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.88(dd,J＝8.0Hz,J＝4.0Hz 1H),8.46(dd,J＝4.0Hz,J＝8.0Hz 1H),8.11(dd,J＝8.0Hz,J＝4.0Hz 1H),7.52-7.31(m,6H),7.27-7.22(m,2H),7.00(d,J＝4.0Hz,1H),6.91(dd,J＝4.0Hz,J＝8.0Hz,1H),6.00(s,2H),5.77(d,J＝4.0Hz,2H),5.20(s,1H),5.19(s,1H),5.15(s,2H),5.01(s,1H),4.93(s,1H),3.81-3.77(m,4H),3.65-3.61(m,4H),2.62-2.57(m,6H),2.40(s,3H),1.10(t,J＝8.0Hz,3H),0.95-0.91(m,4H),0.03(s,9H),0.02(s,9H).
合成化合物MDI-205-5：(2-(6-(2-乙基-4-羟基苯基)1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H,4H,6H)-基)(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡嗪-2-基)甲酮
将中间体MDI-205-4(47.0mg,0.05mmol)溶于10ml甲醇中，加入5mg10％Pd/C,氢气置换三次，室温反应过夜，滤除钯碳，浓缩，得中间体MDI-205-5,收率78.0％，直接用做下一步。
合成化合物MDI-205：(2-(6-(2-乙基-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H,4H,6H)-基)(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡嗪-2-基)甲酮
将中间体MDI-205-5(33.0mg,0.04mmol)溶于4ML甲醇，加入2ml浓盐酸，加热到50度，反应6小时，浓缩，用甲醇带3次盐酸，加入1ml甲醇溶解，加入2ml浓氨水中和，浓缩，用甲醇带两次氨水，制备板纯化，的产物6.2mg,收率27.7％。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ8.72(d,J＝4.0Hz,1H),8.28(dd,J＝4.0Hz,J＝8.0Hz,2H),7.40(s,1H),7.18(dd,J＝4.0Hz,J＝8.0Hz,1H),7.09(d,J＝8.0Hz,1H),6.80(d,J＝4.0Hz,1H),6.72-6.69(m,1H),5.17(s,2H),4.85(s,2H),3.83-3.81(m,4H),2.67-2.64(m,4H),2.60(dd,J＝4.0Hz,J＝8.0Hz,2H),2.43(s,3H),1.10(t,J＝8.0Hz,3H).
实施例7：5-乙基-2-氟-4-(3-(5-(苯磺酰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-d]咪唑-2- 基)-1H-吲唑-6-基)苯酚(MDI-206)
Figure PCTCN2021112351-appb-000024
MDI-206的合成路线：
Figure PCTCN2021112351-appb-000025
合成方法：
合成中间体MDI-206-1：(6-溴-3-(5-(苯磺酰基)-1-(2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1，4，5，6-四氢吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑
将2-(6-溴1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H)-甲酸叔丁酯(100mg,0.15mmol)溶于5ml二氯甲烷中，加入1ml三氟乙酸,室温搅拌30分钟，浓缩，用二氯甲烷带3次三氟乙酸,溶于5ML DCM和Et 3N(0.08ml,0.59mmol)中，冷却到0度，缓慢加入苯磺酰氯(28.6mg,0.16mmol),室温反应2小时，加入水淬灭反应，用DCM萃取2次，合并有机相，用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱纯化，得中间体MDI-206-1，收率41.4％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.32(d,J＝8.0Hz,1H),7.95(d,J＝8.0Hz,2H),7.77(s,1H),7.62-7.55(m,3H),7.42(d,J＝8.0Hz,1H),5.85(s,2H),5.70(s,2H),4.66-4.58(m,4H),3.59-3.51(m,4H),0.94-0.87(m,4H),0.03(s,18H).
合成中间体MDI-206-2：(6-(2-乙基-5-氟-4-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)羟基苯基)-3-(5-苯磺酰基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑
将中间体MDI-206-1(53.0mg,0.08mmol)，(2-((5-乙基-2-氟-4-(4，4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯氧基)甲氧基)乙基)三甲基硅烷(35.8mg,0.09mmol)，Pd(dppf)Cl 2(5.5mg,0.008mmol)和磷酸钾(47.9mg,0.23mmol)溶于1,4-二氧六环(10ml)和水(2ml)中,氮气置换3次，加热到100度，反应过夜，冷却到室温，加入水，用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱纯化，得中间体MDI-206-2，收率74.3％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.42(d,J＝8.0Hz,1H),7.96-7.94(m,2H),7.62-7.57(m,3H),7.46(s,1H),7.25(d,J＝8.0Hz,1H),7.19(d,J＝8.0Hz,1H),7.04(d,J＝12.0Hz,1H),5.89(s,2H),5.75(s,2H),5.34(s,2H),4.67-4.60(m,4H),3.90-3.86(m,2H),3.62-3.51(m,4H),2.58(dd,J＝8.0Hz,J＝16.0Hz,2H),1.09-1.05(m,3H),0.93-0.88(m,6H),0.06(s,9H),0.03(s,9H),0.02(s,9H).
合成化合物MDI-206：5-乙基-2-氟-4-(3-(5-(苯磺酰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基)-1H-吲唑-6-基)苯酚
将中间体MDI-206-2(50.0mg,0.06mmol)溶于甲醇(4ml)中，加入浓盐酸(2ml)，加热到50度，反应6小时，浓缩，固体用1ml甲醇溶解，用碳酸氢钠溶液调pH＝8-9,用二氯甲烷萃取4次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，制备板纯化，得到最终产物13mg,收率46.2％。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ8.22(d,J＝8.0Hz,1H),7.98-7.96(m,2H),7.69-7.65(m,3H),7.41(s,1H),7.16(d,J＝8.0Hz,1H),6.96-6.89(m,2H),4.61-4.52(m,4H),2.57(dd,J＝16.0Hz,J＝8.0Hz,2H),1.08(t,J＝8.0Hz,3H).
实施例8：5-乙基-2-氟-4-(3-(5-(吡嗪-2基甲基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-d]咪 唑-2-基)-1H-吲唑-6-基)苯酚(MDI-207)
Figure PCTCN2021112351-appb-000026
MDI-207的合成路线：
Figure PCTCN2021112351-appb-000027
合成方法：
合成中间体MDI-207-1：(6-溴-3-(5-(吡嗪-2基甲基)1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑
将2-(6-溴1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H)-甲酸叔丁酯(47.0mg,0.07mmol)溶于5ml二氯甲烷中，加入1ml三氟乙酸,室温搅拌30分钟，加入水,饱和碳酸氢钠溶液调pH＝9，用DCM萃取，水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，所得固体溶于1,2-二氯乙烷中，加入2-吡嗪甲醛(30.6mg,0.28mmol)，室温搅拌1小时，加入三乙酰基硼氢化钠(60.0mg, 0.28mmol),室温反应4小时，加入水淬灭反应，用DCM萃取2次，合并有机相，用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱纯化得产物MDI-207-1，收率49.5％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.81(d,J＝4.0Hz,1H),8.60(dd,J＝8.0Hz,J＝4.0Hz,1H),8.54(d,J＝4.0Hz,1H),8.39(d,J＝8.0Hz,1H),7.77(d,J＝4.0Hz,1H),7.41(dd,J＝8.0Hz,J＝4.0Hz,1H),5.88(s,2H),5.72(s,2H),4.28(s,2H),4.12(dd,J＝4.0Hz,J＝12.0Hz,4H),3.62-3.55(m,4H),0.96-0.87(m,4H),0.03(s,9H),0.02(s,9H).
合成中间体MDI-207-2：(6-(2-乙基-5-氟-4-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲氧基)苯基)-3-(5-(吡嗪-2基甲基)1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑
将中间体MDI-207-1(20.0mg,0.03mmol)，中间体(2-((5-乙基-2-氟-4-(4，4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯氧基)甲氧基)乙基)三甲基硅烷(14.5mg,0.04mmol)，Pd(dppf)Cl 2(2.3mg,0.003mmol)和磷酸钾(19.4mg,0.09mmol)溶于1,4-二氧六环(10ml)和水(2ml)中,氮气置换3次，加热到100度，反应过夜，冷却到室温，加入水，用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱纯化，得中间体MDI-207-2，收率93.0％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.82(d,J＝4.0Hz,1H),8.60(dd,J＝8.0Hz,J＝4.0Hz,1H),8.54(d,J＝4.0Hz,1H),8.48(d,J＝8.0Hz,1H),7.47(d,J＝4.0Hz,1H),7.23(dd,J＝8.0Hz,J＝4.0Hz,1H),7.19(d,J＝8.0Hz,1H),7.05(d,J＝12.0Hz,1H),5.92(s,2H),5.77(s,2H),5.34(s,2H),4.30(s,2H),4.13(dd,J＝4.0Hz,J＝12.0Hz,4H),3.88-3.86(m,2H),3.63-3.58(m,4H),2.57(d,J＝8.0Hz,2H),1.07(t,J＝8.0Hz,3H),0.92-0.90(m,6H),0.06(s,9H),0.03(s,9H),0.02(s,9H).
合成化合物MDI-207：5-乙基-2-氟-4-(3-(5-(吡嗪-2基甲基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基)-1H-吲唑-6-基)苯酚
将中间体MDI-207-2(24.0mg,0.03mmol)溶于4ML甲醇，加入2ML浓盐酸，加热到50度，反应6小时，浓缩，用甲醇带3次盐酸，加入1ML甲醇溶解，加入2ML浓氨水中和，浓缩，用甲醇带两次氨水，制备板纯化，的产物8mg,收率61.8％。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ8.80(d,J＝4.0Hz,1H),8.65(dd,J＝4.0Hz,J＝4.0Hz,1H),8.56(d,J＝4.0Hz,1H),8.26(dd,J＝4.0Hz,J＝4.0Hz,1H),7.41(d,J＝4.0Hz,1H),7.17(dd,J＝12.0Hz,J＝4.0Hz,1H),6.91-6.89(m,2H),4.30(s,2H),4.07(s,4H),2.56(dd,J＝8.0Hz,J＝16.0Hz,2H),1.07(t,J＝8.0Hz,3H).
实施例9：4-(3-(5-(环丙基甲基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基)-1H-吲 唑-6-基)-5-乙基-2-氟苯酚(MDI-208)
Figure PCTCN2021112351-appb-000028
先按照以下合称路线合成中间体22：
Figure PCTCN2021112351-appb-000029
合成中间体21：1-(苄氧基)-4-溴-5-乙基-2-氟苯
将中间体18(15.5g,70.8mmol)溶于200ml DMF中，加入碳酸钾(19.5g,141.5mmol),溴化苄(14.5g,84.9mmol),升温到60℃反应。反应完成后， 加水淬灭，用EA萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。浓缩后柱层析得到19.0g中间体21，收率:86.8％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.44–7.31(m,5H),7.27(d,J＝8.0Hz,1H),6.87(d,J＝8.0Hz,1H),5.12(s,2H),2.68–2.63(m,2H),1.16(t,J＝8.0Hz,3H).
合成中间体22：2-(4-(苄氧基)-2-乙基-5-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷
将中间体21(1.0g,3.23mmol),频哪醇硼酸酯(0.82g,3.23mmol),Pd(dppf)Cl 2(0.24g,0.32mmol)和KOAc(0.95g,9.70mmol)溶于15ml 1,4-二氧六环中，氮气置换3次。加热到100℃反应。反应完成后加水淬灭，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。浓缩柱层析得到0.98g中间体22，收率:85.1％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.50–7.30(m,6H),7.82(d,J＝8.0Hz,1H),5.16(s,2H),2.87–2.81(m,2H),1.32(s,12H),1.14(t,J＝8.0Hz,3H).
MDI-208的合成路线：
Figure PCTCN2021112351-appb-000030
合成中间体MDI-208-1：(2-(6-(4-(苄氧基)-2-乙基-5-氟苯基)-1-((2-(三甲基 硅基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H)-甲酸叔丁酯
将2-(6-溴1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H)-甲酸叔丁酯(500.0mg,0.75mmol)，2-(4-(苄氧基)-2-乙基-5-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷(401.9mg,1.13mmol)，Pd(PPh 3) 4(86.9mg,0.08mmol)和磷酸钾(478.9mg,2.26mmol)溶于1,4-二氧六环(30ml)和水(6ml)中,氮气置换3次，加热到100度，反应过夜，冷却到室温，加入水，用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱纯化，得中间体MDI-208-1，收率85.1％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.50-8.45(m,1H),7.53-7.37(m,6H),7.26(d,J＝8.0Hz,1H),7.06(d,J＝8.0Hz,1H),6.99(d,J＝12.0Hz,1H),5.97(d,J＝8.0Hz,2H),5.77(s,2H),5.23(s,2H),4.67-4.54(m,4H),3.65-3.59(m,4H),2.55(d,J＝8.0Hz,2H),1.57(s,9H),1.05(t,J＝8.0Hz,3H),0.95-0.89(m,4H),0.02(s,9H),0.01(s,9H).
合成中间体MDI-208-2：(6-(4-(苄氧基)-2-乙基-5-氟苯基)-3-(5-(环丙基甲基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑
将2-(6-(4-(苯氧基)-2-乙基-5-氟苯基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H)-甲酸叔丁酯(80.0mg,0.10mmol)溶于5ml二氯甲烷中，加入1ml三氟乙酸,室温搅拌30分钟，加入水,饱和碳酸氢钠溶液调pH＝9，用DCM萃取，水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，所得固体溶于2ml DMF中，加入Et 3N(0.1ml)和溴甲基环丙烷(27.0mg,0.20mmol),加热到60度，反应过夜，冷却到室温，加入水，用EA萃取，用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱纯化，得到MDI-208-2,收率33.5％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.48(d,J＝8.0Hz,1H),7.53-7.37(m,6H),7.23(dd,J＝8.0Hz,J＝4.0Hz,1H),7.06(dd,J＝12.0Hz,J＝4.0Hz,1H),6.98 (d,J＝8.0Hz,1H),5.94(d,J＝4.0Hz,2H),5.76(s,2H),5.23(s,2H),4.13(d,J＝36.0Hz,4H),3.67-3.58(m,4H),2.80(d,J＝8.0Hz,2H),2.55(dd,J＝12.0Hz,J＝8.0Hz,2H),2.32-2.22(m,1H),1.06(t,J＝8.0Hz,3H),0.92-0.90(m,4H),0.63(d,J＝8.0Hz,2H),0.27(d,J＝4.0Hz,2H),0.03(s,9H),0.02(s,9H).
合成化合物MDI-208：4-(3-(5-(环丙基甲基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基)-1H-吲唑-6-基)-5-乙基-2-氟苯酚
将中间体MDI-208-2(28.0mg,0.04mmol)溶于10ml甲醇中，加入5mg10％Pd/C,氢气置换三次，加热到40℃反应过夜，滤除钯碳，浓缩，得到的固体溶于4ml甲醇，加入2ml浓盐酸，加热到50度，反应6小时，浓缩，用甲醇带3次盐酸，加入1ml甲醇溶解，加入2ML浓氨水中和，浓缩，用甲醇带两次氨水，制备板纯化，的产物2mg,收率13.1％。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ8.27(dd,J＝4.0Hz,J＝8.0Hz,1H),7.42(s,1H),7.17(dd,J＝4.0Hz,J＝8.0Hz,1H),6.97-6.89(m,2H),4.02(s,4H),2.80(d,J＝8.0Hz,2H),2.59-2.53(m,2H),1.10(m,4H),0.66-0.61(m,2H),0.30-0.27(m,2H).
实施例10：环丙基(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)吡咯并 [3,4-d]咪唑-5(1H，4H,6H)-基)甲酮(MDI-209)
Figure PCTCN2021112351-appb-000031
MDI-209的合成路线：
Figure PCTCN2021112351-appb-000032
合成方法：
合成中间体MDI-209-1：(2-(6-溴1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H,4H,6H)-基)(环丙基)甲酮
将中间体2-(6-溴1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H)-甲酸叔丁酯(80mg,0.12mmol)溶于5ml二氯甲烷中，加入1ml三氟乙酸,室温搅拌30分钟，浓缩，用二氯甲烷带3次三氟乙酸,溶于5ml DCM中，然后向体系中加入三乙胺(24.3mg,0.24mmol)，降温至0℃，缓慢滴加环丙基甲酰氯(18.8mg,0.18mmol)，滴加完成后升至室温反应1-2h，停止反应，向体系中加水淬灭，分液，有机相用硫酸钠干燥，浓缩柱层析得到化合物MDI-209-1，收率45％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.36(dd,J＝17.8Hz,J＝8.6Hz,1H),7.80-7.79(m,1H),7.41(d,J＝8.6Hz,1H),5.97-5.92(m,2H),5.71(d,J＝2.4Hz,2H),4.96-4.66(m,4H),3.62-3.54(m,4H),1.78-1.67(m,1H),1.10–1.07(m,2H),0.94–0.84(m,6H),-0.05(s,9H),-0.08(s,9H).
合成中间体MDI-209-2：环丙基(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲氧基)苯基)1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H，4H,6H)-基)甲酮
将中间体MDI-209-1(50.5mg,0.08mmol)，(2-((5-乙基-2-氟-4-(4，4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯氧基)甲氧基)乙基)三甲基硅烷(34.8mg,0.1mmol)，Pd(dppf)Cl 2(5.9mg,0.008mmol)和磷酸钾(50.9mg,0.24mmol)溶于1,4-二氧六环(10ml)和水(2ml)中,氮气置换3次，加热到100度，反应过夜，冷却到室温，加入水，用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱纯化，得中间体MDI-209-2，收率76.1％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.50-8.43(m,1H),7.46-7.45(m,1H),7.25-7.22(m,1H),7.16(d,J＝8.0Hz,1H),7.02(d,J＝12.0Hz,1H),5.99-5.94(m,2H),5.76(s,2H),5.32(s,2H),4.98-4.67(m,4H),3.88-3.84(m,2H),3.64-3.55(m,4H),2.57-2.51(m,2H),1.79-1.68(m,1H),1.07-1.02(m,6H),0.95-0.87(m,5H),0.03(s,9H),-0.06--0.08(m,18H).
合成化合物MDI-209：环丙基(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H，4H,6H)-基)甲酮
将中间体MDI-209-2(50mg,0.06mmol)溶于甲醇(4ml)中，加入浓盐酸(2ml)，加热到50度，反应6小时，浓缩，固体用1ml甲醇溶解，用加入2ml浓氨水，浓缩，用甲醇带3次氨水，浓缩制备分离，得到最终产物10.0mg,收率38.1％。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ8.28(d,J＝8.0Hz,1H),7.43(s,1H),7.18(dd,J＝8.4Hz,J＝1.4Hz,1H),6.98(d,J＝12.0Hz,1H),6.92(d,J＝12.0Hz,1H),4.95(s,2H),4.65(s,2H),2.59-2.53(m,2H),1.98-1.89(m,1H),1.08(t,J＝8.0Hz,3H),1.02-1.00(m,2H),0.98-0.92(m,2H).
实施例11：4-(3-(5-(环丁基甲基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基)-1H- 吲唑-6-基)-5-乙基-2-氟苯酚(MDI-210)
Figure PCTCN2021112351-appb-000033
MDI-210的合成路线：
Figure PCTCN2021112351-appb-000034
合成方法：
合成中间体MDI-210-1：(6-(4-(苄氧基)-2-乙基-5-氟苯基)-3-(5-(环丁基甲基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑
将2-(6-(4-(苯氧基)-2-乙基-5-氟苯基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H)-甲酸叔丁酯(80.0mg,0.10mmol)溶于5ml二氯甲烷中，加入1ml三氟乙酸,室温搅拌30分钟，加入水,饱和碳酸氢钠溶液调pH＝9，用DCM萃取，水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，所得固体溶于3ml DMF中，加入DIPEA(126.8mg,0.98mmol)和溴甲基环丁烷(29.3mg,0.20mmol),加热到60度，反应过夜，冷却到室温，加入水，用EA萃取，用水和饱和 食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱纯化，得到MDI-210-1,收率35.1％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.47(dd,J＝8.0Hz,J＝4.0Hz,1H),7.53-7.51(m,2H),7.46-7.37(m,4H),7.23(dd,J＝8.0Hz,J＝4.0Hz,1H),7.06(d,J＝12.0Hz,1H),6.98(d,J＝8.0Hz,1H),5.91(s,2H),5.76(s,2H),5.22(s,2H),4.02(s,2H),3.94(s,2H),3.65-3.56(m,4H),2.93(d,J＝8.0Hz,2H),2.68-2.64(m,1H),2.57(dd,J＝16.0Hz,J＝8.0Hz,2H),2.21-2.14(m,2H),1.97-1.67(m,4H),1.06(t,J＝8.0Hz,3H),0.94-0.89(m,4H),0.02(s,18H).
合成化合物MDI-210：4-(3-(5-(环丁基甲基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基)-1H-吲唑-6-基)-5-乙基-2-氟苯酚
将中间体MDI-210-1(35.0mg,0.05mmol)溶于10ml甲醇中，加入5mg10％Pd/C，氢气置换三次，加热到40℃反应过夜，滤除钯碳，浓缩，得到的固体溶于4ml甲醇，加入2ml浓盐酸，加热到50度，反应6小时，浓缩，用甲醇带3次盐酸，加入1ml甲醇溶解，加入2ml浓氨水中和，浓缩，用甲醇带两次氨水，制备板纯化，的产物4mg,收率20.7％。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ8.27(dd,J＝4.0Hz,J＝8.0Hz,1H),7.42(s,1H),7.17(dd,J＝4.0Hz,J＝8.0Hz,1H),6.97-6.89(m,2H),3.98(s,4H),3.00(d,J＝8.0Hz,2H),2.72-2.68(m,1H),2.59-2.53(m,2H),2.21-2.18(m,2H),1.89-1.85(m,4H),1.07(t,J＝8.0Hz,3H).
实施例12：环丁基(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)吡咯并 [3,4-d]咪唑-5(1H，4H,6H)-基)甲酮(MDI-211)
Figure PCTCN2021112351-appb-000035
MDI-211的合成路线：
Figure PCTCN2021112351-appb-000036
合成方法：
合成中间体MDI-211-1：(2-(6-溴1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H，4H,6H)-基)(环丁基)甲酮
将中间体2-(6-溴1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H)-甲酸叔丁酯(80mg,0.12mmol)溶于5ml二氯甲烷中，加入1ml三氟乙酸,室温搅拌30分钟，浓缩，用二氯甲烷带3次三氟乙酸,溶于5ml DCM中，然后向体系中加入三乙胺(24.3mg,0.24mmol)，降温至0℃，缓慢滴加环丁基甲酰氯(21.3mg,0.18mmol)，滴加完成后升至室温反应1-2h，停止反应，向体系中加水淬灭，分液，有机相用硫酸钠干燥，浓缩柱层析得到化合物MDI-211-1，收率43％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.39-8.31(m,1H),7.77-7.76(m,1H),7.42-7.38(m,1H),5.92-5.89(m,2H),5.71-5.70(m,2H),4.73-4.57(m,4H),3.60-3.54(m,4H),3.37-3.27(m,1H),2.46-2.39(m,2H),2.34-2.20(m,3H),2.10-1.93(m,3H),0.93-0.88(m,4H),-0.05(s,9H),-0.09(s,9H).
合成中间体MDI-211-2：环丁基(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲氧基)苯基)1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H，4H,6H)-基)甲酮
将中间体MDI-211-1(51.6mg,0.08mmol)，(2-((5-乙基-2-氟-4-(4，4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯氧基)甲氧基)乙基)三甲基硅烷(34.8mg,0.1mmol)，Pd(dppf)Cl 2(5.9mg,0.008mmol)和磷酸钾(50.9mg,0.24mmol)溶于1,4-二氧六环(10ml)和水(2ml)中,氮气置换3次，加热到100度，反应过夜，冷却到室温，加入水，用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱纯化，得中间体MDI-211-2，收率75.2％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.49-8.42(m,1H),,7.47-7.45(m,1H),7.25-7.22(m,1H),7.16(d,J＝8.0Hz,1H),7.02(d,J＝12.0Hz,1H),5.96-5.93(m,2H),5.75(s,2H),5.32(s,2H),4.75-4.58(m,4H),3.88-3.83(m,2H),3.63-3.55(m,4H),3.38-3.28(m,1H),2.57-2.51(m,2H),2.48-2.20(m,4H),2.06-2.00(m,1H),1.96-1.92(m,1H),1.08-1.05(m,3H),0.93-0.85(m,6H),0.03(s,9H),-0.06--0.08(m,18H).
合成化合物MDI-211：环丁基(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H，4H,6H)-基)甲酮
将中间体MDI-211-2(45mg,0.054mmol)溶于甲醇(4ml)中，加入浓盐酸(2ml)，加热到50度，反应6小时，浓缩，固体用1ml甲醇溶解，用加入2ml浓氨水，浓缩，用甲醇带3次氨水，浓缩制备分离，得到最终产物8.2mg,收率34.2％。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ8.27(d,J＝8.0Hz,1H),7.43(s,1H),,7.17(dd,J＝8.4,1.4Hz,1H),6.93(dd,J＝20.0Hz,J＝12.0Hz,2H),4.68-4.63(m,4H),3.54-3.46(m,1H),2.57-2.53(m,2H),2.43-2.26(m,4H),2.16-2.04(m,1H),1.98-1.89(m,1H),1.08(t,J＝8.0Hz,3H).
实施例13：(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)吡咯并[3,4-d]咪 唑-5(1H,4H,6H)-基)(3-羟基环丁基)甲酮(MDI-213)
Figure PCTCN2021112351-appb-000037
MDI-213的合成路线：
Figure PCTCN2021112351-appb-000038
合成方法：
合成中间体MDI-213-1：(3-(苄氧基)环丁基)(2-(6-溴-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)吡咯并[3,4-d]咪 唑-5(1H，4H,6H)-基)甲酮
将中间体3-苄氧基-环丁烷甲酸(44.6mg,0.22mmol)和N,N-二异丙基乙胺(69.9mg,0.54mmol)溶于DMF中，加入HATU(82.3mg,0.22mmol)，室温反应10分钟。中间体2-(6-溴1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H)-甲酸叔丁酯(120.0mg,0.18mmol)溶于5ml二氯甲烷中，加入1ml三氟乙酸,室温搅拌30分钟，浓缩，用二氯甲烷带3次三氟乙酸,溶于DMF中然后缓慢将其加入前面的反应液中，室温反应过夜，加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱纯化，得中间体MDI-213-1，收率35.3％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.41(dd,J＝8.0Hz,J＝20.0Hz,1H),7.80-7.78(m,1H),7.43-7.31(m,6H),5.94(d,J＝12.0Hz,2H),5.73(d,J＝4.0Hz,2H),4.76-4.61(m,4H),4.49(s,2H),4.10-4.04(m,1H),3.63-3.57(m,4H),2.80-2.78(m,1H),2.58-2.53(m,2H),2.46-2.41(m,2H),0.96-0.90(m,4H),0.02(s,9H),-0.03(s,9H).
合成中间体MDI-213-2：(3-(苄氧基)环丁基)(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲氧基)苯基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H，4H,6H)-基)甲酮
将中间体MDI-213-1(48.0mg,0.06mmol)，中间体MDI-10-2(30.4mg,0.08mmol)，Pd(dppf)Cl2(4.7mg,0.01mmol)和磷酸钾(40.6mg,0.19mmol)溶于1,4-二氧六环(20ml)和水(4ml)中,氮气置换3次，加热到100度，反应过夜，冷却到室温，加入水，用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱纯化，得中间体MDI-213-2，收率71.5％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.46(dd,J＝8.0Hz,J＝4.0Hz,1H),7.49-7.48(m,1H),7.38-7.32(m,5H),7.28-7.24(m,1H),7.19(d,J＝8.0Hz,1H),7.05(d,J＝12.0Hz,1H),5.99(d,J＝12.0Hz,2H),5.78(d,J＝4.0Hz,2H),5.34(s, 2H),4.78-4.62(m,4H),4.50(s,2H),4.12-4.05(m,1H),3.90-3.86(m,2H),3.66-3.58(m,4H),2.80-2.78(m,1H),2.59-2.54(m,4H),2.46-2.44(m,2H),1.10-1.05(m,3H),0.95-0.90(m,6H),0.06(s,9H),-0.04(s,18H).
合成中间体MDI-213-3：(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲氧基)苯基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H,4H,6H)-基)(3-羟基环丁基)甲酮
将中间体MDI-213-2(43.0mg,0.05mmol)溶于10ml甲醇中，加入5mg10％Pd/C，氢气置换三次，室温反应过夜，滤除钯碳，浓缩，得中间体MDI-213-3,直接用做下一步。
合成化合物MDI-213：(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H,4H,6H)-基)(3-羟基环丁基)甲酮
将中间体MDI-213-3(36.1mg,0.05mmol)溶于4ml甲醇，加入2ml浓盐酸，加热到50度，反应6小时，浓缩，用甲醇带3次盐酸，加入1ml甲醇溶解，加入2ml浓氨水中和，浓缩，用甲醇带两次氨水，制备板纯化，的产物4mg,收率16.4％。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ8.28(dd,J＝4.0Hz,J＝8.0Hz,1H),7.43-7.42(m,1H),7.19(dd,J＝4.0Hz,J＝8.0Hz,1H),6.97-6.89(m,2H),4.72-4.62(m,4H),4.23-4.20(m,1H),2.95-2.91(m,1H),2.63-2.53(m,4H),2.26-2.18(m,2H),1.10(t,J＝8.0Hz,3H).
实施例14：(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-吡咯并[3,4-d]咪 唑-5-(1H,4H,6H)-基)(哒嗪-4-基)甲酮(MDI-214)
Figure PCTCN2021112351-appb-000039
MDI-214的合成路线：
Figure PCTCN2021112351-appb-000040
合成方法：
合成中间体MDI-214-1：(2-(6-溴-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-吡咯并[3,4-d]咪唑-5-(1H，4H,6H)-基)(哒嗪-4-基)甲酮
将2-(6-溴1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H)-甲酸叔丁酯(45mg,0.06mmol)溶于5ml二氯甲烷中，加入1ml三氟乙酸,室温搅拌30分钟，浓缩，用二氯甲烷带3次三氟乙酸,溶于5mlDMF，分别加入哒嗪-4-羧酸(9mg，0.07mmol)，HATU(32mg，0.08mmol)和DIPEA(0.05ml,0.30mmol)，室温反应16小时，加入水淬灭反应，用EA萃取2次，合并有机相，用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱纯化，得中间体MDI-214-1 23mg，收率51.2％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ9.45–9.50(m,2H),8.34(dd,J＝38.3Hz,J＝8.6Hz,1H),7.79(t,J＝1.9Hz,1H),7.69-7.66(m,1H),7.45-7.41(m,1H),5.92(d,J＝31.9Hz,2H),5.72(d,J＝5.3Hz,2H),4.95-4.93(m,2H),4.68-4.66(m,2H),3.65–3.54(m,4H),1.08–0.77(m,4H),0.05–0.13(m,18H).
合成中间体MDI-214-2：(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲氧基)苯基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-吡咯并[3,4-d]咪唑-5-(1H,4H,6H)-基)(哒嗪-4-基)甲酮
将中间体MDI-214-1(23mg,0.03mmol)，(2-((5-乙基-2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯氧基)甲氧基)乙基)三甲基硅烷(20mg,0.05mmol)，Pd(dppf)Cl 2(3mg,0.003mmol)和磷酸钾(22mg,0.10mmol)溶于1,4-二氧六环(5ml)和水(1ml)中,氮气置换3次，加热到100度，反应16h，冷 却到室温，加入水，用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱纯化，得25mg中间体MDI-214-2，收率84.7％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ9.46–9.42(m,2H),8.62–8.31(m,1H),7.71-7.67(m,1H),7.51–7.47(m,1H),7.25(dd,J＝8.4,1.3Hz,1H),7.18(dd,J＝8.4,4.0Hz,1H),7.03(dd,J＝11.6,6.0Hz,1H),5.96(d,J＝31.6Hz,2H),5.78(d,J＝5.2Hz,2H),5.34(d,J＝2.7Hz,2H),5.02–4.95(m,2H),4.71–4.67(m,2H),3.90–3.86(m,2H),3.66–3.62(m,4H),2.57–2.54(m,2H),1.14–0.81(m,9H),0.06(d,J＝2.1Hz,9H),-0.04(dd,J＝12.1Hz,J＝8.6Hz,18H).
合成化合物MDI-214：(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)吡咯并[3,4-d]咪唑-5-(1H,4H,6H)-基)(哒嗪-4-基)甲酮
将中间体MDI-214-2(25mg,0.03mmol)溶于甲醇(4ml)中，加入浓盐酸(2ml)，加热到50度，反应6小时，浓缩，加甲醇带3次盐酸，浓缩，溶于甲醇，加1ml氨水，浓缩，制备板纯化，得到最终产物4mg,收率29.4％。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ9.48(dd,J＝2.3,J＝1.3Hz,1H),9.42(dd,J＝5.2,J＝1.3Hz,1H),8.26(s,1H),8.02(dd,J＝5.3,J＝2.2Hz,1H),7.43(d,J＝1.1Hz,1H),7.17(d,J＝8.2Hz,1H),6.93(dd,J＝19.7,J＝10.4Hz,2H),4.90(s,2H),4.73(s,2H),2.55(q,J＝7.5Hz,2H),1.08(t,J＝7.5Hz,3H).
实施例15：(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-吡咯并[3,4-d]咪 唑-5-(1H,4H,6H)-基)(哒嗪-3-基)甲酮(MDI-215)
Figure PCTCN2021112351-appb-000041
MDI-215的合成路线：
Figure PCTCN2021112351-appb-000042
合成方法：
合成中间体MDI-215-1：(2-(6-溴-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-吡咯并[3,4-d]咪唑-5-(1H,4H,6H)-基)(哒嗪-3-基)甲酮
将2-(6-溴1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H)-甲酸叔丁酯(200mg,0.30mmol)溶于10ml二氯甲烷中，加入2ml三氟乙酸,室温搅拌30分钟，浓缩，用二氯甲烷带3次三氟乙酸,溶于10mlDMF，分别加入哒嗪-3-羧酸(45mg,0.36mml)，HATU(164mg，0.43mmol)和DIPEA(0.18ml,1.08mmol)，室温反应16小时，加入水淬灭反应，用EA萃取2次，合并有机相，用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱纯化，得中间体MDI-215-1 98mg，收率49.2％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ9.35–9.30(m,1H),8.40(dd,J＝19.4Hz,J＝8.6Hz,1H),8.25(dd,J＝4.0Hz,J＝8.0Hz,1H),7.79(dd,J＝3.1,J＝1.5Hz,1H),7.72-7.68(m,1H),7.46-7.43(m,1H),5.95(d,J＝21.7Hz,2H),5.73(d,J＝3.2Hz,2H),5.40–5.24(m,2H),5.06–4.98(m,2H),3.66–3.56(m,4H),0.98–0.87(m,4H),0.00-0.05(m,9H),-0.09(s,9H).
合成中间体MDI-215-2：(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲氧基)苯基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-吡咯并[3,4-d]咪唑-5-(1H,4H,6H)-基)(哒嗪-3-基)甲酮
将中间体MDI-215-1(98mg,0.15mmol)，(2-((5-乙基-2-氟-4-(4，4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯氧基)甲氧基)乙基)三甲基硅烷(100mg,0.25mmol)，Pd(dppf)Cl 2(15mg,0.015mmol)和磷酸钾(110mg,0.50mmol)溶于1,4-二氧六环(25ml)和水(5ml)中,氮气置换3次，加热到100度，反应16 h，冷却到室温，加入水，用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱纯化，得97mg中间体MDI-215-2，收率77.1％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ9.33–9.32(d,J＝4.0Hz,1H),8.52–8.48(m,1H),8.26-8.21(m,1H),7.71–7.69(m,1H),7.48(dd,J＝2.8Hz,J＝1.2Hz,1H),7.26(dd,J＝8.4Hz,J＝1.3Hz,1H),7.18(dd,J＝8.4Hz,J＝2.4Hz,1H),7.04(dd,J＝11.6Hz,J＝4.2Hz,1H),5.99(d,J＝22.2Hz,2H),5.78(d,J＝3.0Hz,2H),5.40(d,J＝2.4Hz,1H),5.34(s,2H),5.25(t,J＝2.1Hz,1H),5.08–4.99(m,2H),3.90-3.88(m,2H),3.67–3.58(m,4H),2.56(q,J＝7.5Hz,2H),1.10–0.77(m,9H),0.06(d,J＝1.2Hz,9H),-0.01–-0.10(m,18H).
合成化合物MDI-215：(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-吡咯并[3,4-d]咪唑-5-(1H,4H,6H)-基)(哒嗪-3-基)甲酮
将中间体MDI-215-2(97mg,0.11mmol)溶于甲醇(10ml)中，加入浓盐酸(5ml)，加热到50度，反应6小时，浓缩，加甲醇带3次盐酸，浓缩，溶于甲醇，加1ml氨水，浓缩，过滤，滤液浓缩，制备板纯化，得到最终产物10mg,收率18.9％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.31(s,1H),12.83(d,J＝33.0Hz,1H),9.85(s,1H),9.39(dd,J＝5.0Hz,J＝1.7Hz,1H),8.37–8.31(m,1H),8.07(s,1H),7.92(dd,J＝8.5Hz,J＝5.0Hz,1H),7.40(s,1H),7.13(d,J＝8.1Hz,1H),7.03(d,J＝11.9Hz,1H),6.92(d,J＝9.1Hz,1H),4.84–4.45(m,4H),2.49(q,J＝7.5Hz,2H),1.02(t,J＝7.5Hz,3H).
实施例16：(S)-(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-4,6-二氢吡咯 并[3,4-d]咪唑-5-(1H)-基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮(MDI-216)
Figure PCTCN2021112351-appb-000043
MDI-216的合成路线：
Figure PCTCN2021112351-appb-000044
合成方法：
合成中间体MDI-216-1：6-(4-(苄氧基)-2-乙基-5-氟苯基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-3-(1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基)-1H-吲唑
将2-(6-溴1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-3-基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H)-甲酸叔丁酯(500mg，0.75mmol)，2-(4-(苄氧基)-2-乙基-5-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷(401mg,1.13mmol)，Pd(dppf)Cl2(75mg,0.075mmol)和磷酸钾(495mg,2.25mmol)溶于1,4-二氧六环(30ml)和水(6ml)中,氮气置换3次，加热到 100度，反应16h，冷却到室温，加入水，用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱纯化，纯化所得产品溶于25ml二氯甲烷，滴加5ml三氟乙酸，室温搅拌30分钟，浓缩，用二氯甲烷带3次三氟乙酸，浓缩，硅胶柱纯化，得中间体MDI-216-1 210mg，收率39.2％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.48(d,J＝8.3Hz,1H),7.52(d,J＝7.4Hz,1H),7.49–7.37(m,5H),7.25(d,J＝8.4Hz,1H),7.23-6.96(m,2H),5.93(s,2H),5.77(s,2H),5.23(s,2H),4.21(d,J＝35.1Hz,4H),3.66–3.52(m,4H),2.54(q,J＝7.6Hz,2H),1.05(t,J＝7.5Hz,3H),0.95–0.89(m,4H),0.02(s,9H),-0.05(d,J＝3.4Hz,9H).
合成中间体MDI-216-2：(S)-(2-(6-(4-(苄氧基)-2-乙基-5-氟苯基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5-(1H)-基)(3-(苄氧基)吡咯烷-1-基)甲酮
将三光气(25.8mg，0.09mmol)溶于5ml四氢呋喃中，0度滴加中间体MDI-216-1(80mg,0.09mmol)的四氢呋喃(5ml)溶液，室温搅拌10分钟，加入(S)-3-(苄氧基)吡咯烷(31.9mg，0.18mmol)的四氢呋喃溶液，室温搅拌5分钟，加入水，用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱纯化，得中间体MDI-216-2 71mg，收率86.1％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.46(d,J＝8.3Hz,1H),7.53–7.51(m,2H),7.47–7.42(m,3H),7.39–7.29(m,6H),7.24(dd,J＝8.4Hz,J＝4.0Hz,1H),7.07–6.97(m,2H),5.95(s,2H),5.77(s,2H),5.23(s,2H),4.92–4.88(m,2H),4.76–4.69(m,2H),4.60(s,2H),4.23(s,1H),3.76–3.70(m,2H),3.66–3.58(m,6H),2.54(q,J＝7.5Hz,2H),2.15–2.13(m,1H),2.06–2.02(m,1H),1.05(t,J＝7.5Hz,3H),0.95–0.91(m,4H),-0.01–-0.11(m,18H).
合成化合物MDI-216：(S)-(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5-(1H)-基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮
将中间体MDI-216-2(83mg,0.11mmol)溶于甲醇(10ml)中，加入10mgPd/C,滴加浓盐酸(5ml)，加热到50度，反应6小时，过滤，浓缩，加甲醇带3次盐酸，浓缩，溶于甲醇，加1ml氨水，浓缩，制备板纯化，得到最终产物8mg,收率15.2％。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ8.27(d,J＝8.4Hz,1H),7.43(d,J＝1.0Hz,1H),7.17(d,J＝8.4Hz,1H),6.97–6.90(m,2H),4.81–4.61(m,4H),4.46–4.44(m,1H),3.79–3.69(m,2H),3.50–3.43(m,2H),2.56(q,J＝7.5Hz,2H),2.09–1.99(m,2H),1.08(t,J＝7.5Hz,3H).
实施例17：5-乙基-2-氟-4-(3-(5-(4-羟基环己基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-d] 咪唑-2-基)-1H-吲唑-6-基)苯酚(MDI-217)
Figure PCTCN2021112351-appb-000045
MDI-217的合成路线：
Figure PCTCN2021112351-appb-000046
合成方法：
合成中间体MDI-217-1：5-乙基-2-氟-4-(3-(5-(4-羟基环己基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-基)苯酚
将2-(6-(2-乙基-5-氟-4-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲氧基)苯基)1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H)-甲酸叔丁酯(65.0mg,0.08mmol)溶于5ml二氯甲烷中，加入1ml三氟乙酸,室温搅拌30分钟，加入水,饱和碳酸氢钠溶液调pH＝9，用DCM萃取，水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，所得固体溶于1,2二氯乙烷，加入4-羟基环己酮(17.4mg,0.15mmol)室温搅拌1小时，加入三乙酰基硼氢化钠(32.3mg,0.15mmol),室温反应3小时，加入水淬灭反应，用DCM萃取2次，合并有机相，用水和饱和食盐水洗，无 水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱纯化得产物MDI-217-1，收率38.2％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.46(dd,J＝8.0Hz,J＝4.0Hz,1H),7.44(s,1H),7.22(dd,J＝8.0Hz,J＝4.0Hz,1H),7.02-6.95(m,2H),5.93(d,J＝4.0Hz,2H),5.77(d,J＝4.0Hz,2H),4.27-4.07(m,4H),3.76-3.74(m,1H),3.65-3.56(m,4H),2.76-2.74(m,1H),2.55-2.49(m,2H),2.11-2.03(m,3H),1.88-1.86(m,2H),1.74-1.66(m,3H),1.08(t,J＝4.0Hz,3H),0.94-0.89(m,4H),0.02(s,9H),-0.05(s,9H).
合成化合物MDI-217：5-乙基-2-氟-4-(3-(5-(4-羟基环己基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基)-1H-吲唑-6-基)苯酚
将中间体MDI-217-1(21.0mg,0.03mmol)溶于4ml甲醇，加入2ml浓盐酸，加热到50度，反应6小时，浓缩，用甲醇带3次盐酸，加入1ml甲醇溶解，加入2ML浓氨水中和，浓缩，用甲醇带两次氨水，制备板纯化，的产物5.3mg,收率39.5％。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ8.27(dd,J＝4.0Hz,J＝8.0Hz,1H),7.43-7.42(m,1H),7.19(dd,J＝4.0Hz,J＝8.0Hz,1H),6.96-6.88(m,2H),3.98(s,4H),3.93(m,1H),2.74-2.72(m,1H),2.58(q,J＝8.0Hz,2H),2.04-2.05(m,1H),1.90-1.80(m,5H),1.64-1.62(m,2H),1.10(t,J＝8.0Hz,J＝16.0Hz,3H).
实施例18：4-(3-(5-(环丙磺酰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基)-1H- 吲唑-6-基)-5-乙基-2-氟苯酚(MDI-218)
Figure PCTCN2021112351-appb-000047
MDI-218的合成路线：
Figure PCTCN2021112351-appb-000048
合成方法：
合成中间体MDI-218-1：6-溴-3-(5-(环丙磺酰基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑
将2-(6-溴1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H)-甲酸叔丁酯(100mg,0.15mmol)溶于5ml二氯甲烷中，加入1ml三氟乙酸,室温搅拌30分钟，浓缩，用碳酸氢钠淬灭，用二氯甲烷萃取2次，合并有机相，用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩。把得到的化合物溶于5ml DCM和Et 3N(0.08ml,0.59mmol)中，冷却到0度，缓慢加入环丙基磺酰氯(22.4mg,0.16mmol),室温反应2小时，加入水淬灭反应，用DCM萃取2次，合并有机相，用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱纯化，得中间体MDI-218-1，收率36.0％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.37(d,J＝8.0Hz,1H),7.80(d,J＝4.0Hz,1H),7.43(d,J＝8.0Hz,1H),5.91(s,2H),5.73(s,2H),4.75-4.74(m,2H),4.66-4.65(m,2H),3.63-3.58(m,4H),2.50-2.44(m,1H),1.33-1.31(m,2H),1.06-1.02 (m,2H),0.96-0.91(m,4H),0.00--0.05(m,18H).
合成中间体MDI-218-2：3-(5-环丙磺酰基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基)-6-(2-乙基-5-氟-4-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲氧基)苯基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑
将中间体MDI-218-1(36.0mg,0.05mmol)，(2-((5-乙基-2-氟-4-(4，4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯氧基)甲氧基)乙基)三甲基硅烷(25.5mg,0.06mmol)，Pd(dppf)Cl 2(3.9mg,0.005mmol)和磷酸钾(34.2mg,0.16mmol)溶于1,4-二氧六环(6ml)和水(1ml)中,氮气置换3次，加热到100度，反应过夜，冷却到室温，加入水，用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱纯化，得中间体MDI-218-2，收率70.0％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.47(d,J＝8.0Hz,1H),7.48(s,1H),7.26(d,J＝7.9Hz,1H),7.18(d,J＝8.0Hz,1H),7.04(d,J＝12.0Hz,1H),5.95(s,2H),5.78(s,2H),5.34(s,2H),4.76(s,2H),4.68(s,2H),3.88(t,J＝8.0Hz,2H),3.68-3.57(m,4H),2.56(q,J＝7.6Hz,2H),2.24(t,J＝7.7Hz,1H),1.12-0.86(m,13H),-0.01--0.06(m,27H).
合成化合物MDI-218：4-(3-(5-(环丙磺酰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基)-1H-吲唑-6-基)-5-乙基-2-氟苯酚
将中间体MDI-218-2(36.0mg,0.04mmol)溶于甲醇(4ml)中，加入浓盐酸(2ml)，加热到50度，反应6小时，浓缩，固体用1ml甲醇溶解，用碳酸氢钠溶液调pH＝8-9,用二氯甲烷萃取4次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，制备板纯化，得到最终产物16mg,收率81.4％。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ8.27(d,J＝8.0Hz,1H),7.43(s,1H),7.18(dd,J＝8.0Hz,J＝4.0Hz,1H),6.93(dd,J＝20.0Hz,J＝12.0Hz,2H),4.65(s,4H),2.76-2.69(m,1H),2.60-2.51(m,2H),1.20-1.18(m,2H),1.10-1.06(m,5H).
实施例19：4-(3-(5-(环丁基磺酰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基)- 1H-吲唑-6-基)-5-乙基-2-氟苯酚(MDI-219)
Figure PCTCN2021112351-appb-000049
MDI-219的合成路线：
Figure PCTCN2021112351-appb-000050
合成方法：
合成中间体MDI-219-1：6-溴-3-(5-(环丁基磺酰基)-1-(2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基)-1-(2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑
将2-(6-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5-(1H)-羧酸叔丁酯(100mg,0.15mmol)溶于5ml二氯甲烷中，加入1ml三氟乙酸,室温搅拌30分钟，浓缩，用碳酸氢钠淬灭，用二氯甲烷萃取2次，合并有机相，用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩。把得到的化合物溶于5ml  DCM和Et 3N(0.08ml,0.59mmol)中，冷却到0度，缓慢加入环丁基磺酰氯(24.6mg,0.16mmol),室温反应2小时，加入水淬灭反应，用DCM萃取2次，合并有机相，用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱纯化，得中间体MDI-219-1，收率32.1％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.36(d,J＝8.0Hz,1H),7.79(s,1H),7.43(d,J＝8Hz,1H),5.92(d,J＝4.0Hz,2H),5.73(s,2H),4.70(s,2H),4.60(s,2H),4.03-3.95(m,1H),3.65-3.56(m,4H),2.75-2.64(m,2H),2.37-2.30(m,2H),2.11-2.04(m,2H),0.95-0.90(m,4H),0.00--0.05(m,18H).
合成中间体MDI-219-2：3-(5-(环丁基磺酰基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基)-6-(2-乙基-5-氟-4-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲氧基)苯基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑
将中间体MDI-219-1(33.0mg,0.05mmol)，(2-((5-乙基-2-氟-4-(4，4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯氧基)甲氧基)乙基)三甲基硅烷(22.6mg,0.06mmol)，Pd(dppf)Cl 2(3.5mg,0.005mmol)和磷酸钾(30.2mg,0.14mmol)溶于1,4-二氧六环(6ml)和水(1ml)中,氮气置换3次，加热到100度，反应过夜，冷却到室温，加入水，用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱纯化，得中间体MDI-219-2，收率73.5％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.45(d,J＝8.0Hz,1H),7.48(s,1H),7.26(dd,J＝8.3Hz,J＝1.3Hz,1H),7.18(d,J＝8.0Hz,1H),7.07-7.02(m,1H),5.93(s,2H),5.77(s,2H),5.34(s,2H),4.74-4.70(m,2H),4.64-4.60(m,2H),4.00-3.98(m,1H),3.91-3.86(m,2H),3.66-3.58(m,4H),2.75–2.66(m,2H),2.58-2.54(m,2H),2.11-2.02(m,4H),1.10-1.04(m,3H),1.01-0.96(m,6H),-0.02--0.05(m,27H).
合成化合物MDI-219：4-(3-(5-(环丁基磺酰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基)-1H-吲唑-6-基)-5-乙基-2-氟苯酚
将中间体MDI-219-2(31.0mg,0.04mmol)溶于甲醇(4ml)中，加入浓盐 酸(2ml)，加热到50度，反应6小时，浓缩，固体用1ml甲醇溶解，用碳酸氢钠溶液调pH＝8-9,用二氯甲烷萃取4次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，制备板纯化，得到最终产物12mg,收率65.7％。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ8.26(d,J＝8.0Hz,1H),7.43(s,1H),7.17(dd,J＝8.4Hz,J＝1.4Hz,1H),6.93(dd,J＝20.0Hz,J＝12.0Hz,2H),4.60(s,4H),4.26-4.18(m,1H),2.68-2.52(m,4H),2.40-2.31(m,2H),2.13-2.02(m,2H),1.08(t,J＝7.5Hz,3H).
实施例20：4-(3-(5-(环戊基磺酰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基)- 1H-吲唑-6-基)-5-乙基-2-氟苯酚(MDI-220)
Figure PCTCN2021112351-appb-000051
MDI-220的合成路线：
Figure PCTCN2021112351-appb-000052
合成方法：
合成中间体MDI-220-1：6-溴-3-(5-(环戊基磺酰基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑
将2-(6-溴-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5-(1H)-羧酸叔丁酯(100mg,0.15mmol)溶于5ml二氯甲烷中，加入1ml三氟乙酸,室温搅拌30分钟，浓缩，用碳酸氢钠淬灭，用二氯甲烷萃取2次，合并有机相，用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩。把得到的化合物溶于5ml DCM和Et 3N(0.08ml,0.59mmol)中，冷却到0度，缓慢加入环戊基磺酰氯(26.8mg,0.16mmol),室温反应2小时，加入水淬灭反应，用DCM萃取2次，合并有机相，用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱纯化，得中间体MDI-220-1，收率38.1％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.36(d,J＝8.0Hz,1H),7.80(s,1H),7.43(dd,J＝8.0Hz,J＝1.6Hz,1H),5.90(s,2H),5.73(s,2H),4.78-4.72(m,2H),4.68-4.62(m,2H),4.33(t,J＝8.0Hz,1H),3.63-3.57(m,4H),2.14-2.03(m,4H),1.75-1.56(m,4H),0.96-0.90(m,4H),-0.02--0.05(m,18H).
合成中间体MDI-220-2：3-(5-(环戊基磺酰基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基)-6-(2--乙基-5-氟-4-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲氧基)苯基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑
将中间体MDI-220-1(40mg,0.06mmol)，(2-((5-乙基-2-氟-4-(4，4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯氧基)甲氧基)乙基)三甲基硅烷(27.3mg,0.07mmol)，Pd(dppf)Cl 2(4.2mg,0.006mmol)和磷酸钾(36.5mg,0.17mmol)溶于1,4-二氧六环(6ml)和水(1ml)中,氮气置换3次，加热到100度，反应过夜，冷却到室温，加入水，用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱纯化，得中间体MDI-220-2，收率62.9％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.46(d,J＝8.0Hz,1H),7.48(s,1H),7.26(dd,J＝8.0Hz,J＝1.2Hz,1H),7.18(d,J＝8.0Hz,1H),7.04(d,J＝12.0Hz,1H), 5.94(s,2H),5.78(s,2H),5.34(s,2H),4.80-4.75(m,2H),4.70-4.65(m,2H),4.33(t,J＝8.0Hz,1H),3.82-3.80(m,2H),3.73-3.58(m,4H),2.58-2.53(m,2H),2.18–2.05(m,4H),1.79-1.58(m,4H),1.11-1.04(m,3H),0.93-0.90(m,6H),-0.02--0.06(m,27H).
合成化合物MDI-220：4-(3-(5-(环戊基磺酰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基)-1H-吲唑-6-基)-5-乙基-2-氟苯酚
将中间体MDI-220-2(32.0mg,0.04mmol)溶于甲醇(4ml)中，加入浓盐酸(2ml)，加热到50度，反应6小时，浓缩，固体用1ml甲醇溶解，用碳酸氢钠溶液调pH＝8-9,用二氯甲烷萃取4次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，制备板纯化，得到最终产物10mg,收率55.8％。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ8.27(dd,J＝8.0Hz,J＝4.0Hz,1H),7.43(s,1H),7.17(dd,J＝8.0Hz,J＝1.4Hz,1H),6.93(dd,J＝20.0Hz,J＝12.0Hz,2H),4.65(s,4H),3.91-3.83(m,1H),2.58-2.52(m,2H),2.13–2.03(m,4H),1.89-1.78(m,2H),1.75-1.64(m,2H),1.08(t,J＝8.0Hz,3H).
实施例21：5-乙基-2-氟-4-(3-(5-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1,4,5,6-四氢吡 咯并[3,4-d]咪唑-2-基)-1H-吲唑-6-基)苯酚(MDI-221)
Figure PCTCN2021112351-appb-000053
MDI-221的合成路线：
Figure PCTCN2021112351-appb-000054
合成方法：
合成中间体21：2-(6-(2-乙基-5-氟-4-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲氧基)苯基)1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H)-甲酸叔丁酯
将中间体2-(6-溴1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H)-甲酸叔丁酯(39.8mg,0.06mmol)，中间体(2-((5-乙基-2-氟-4-(4，4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯氧基)甲氧基)乙基)三甲基硅烷(27.1mg,0.07mmol)，Pd(dppf)Cl 2(4.2mg,0.006mmol)和磷酸钾(36.2mg,0.17mmol)溶于1,4-二氧六环(10ml)和水(2ml)中,氮气置换3次，加热到100度，反应过夜，冷却到室温，加入水，用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱纯化，得中间体21，收率78％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.46(dd,J＝12.0Hz,J＝8.0Hz,1H),7.45(s,1H),7.24-7.21(m,1H),7.15(d,J＝8.0Hz,1H),7.01(d,J＝12.0Hz,1H),5.93(d,J＝12.0Hz,2H),5.75(s,2H)，5.31(s,2H)，4.65-4.50(m,4H),3.88-3.84(m,2H),3.63-3.55(m,4H),2.57-2.51(m,2H),1.54(s,9H),1.07-1.03(m,3H),0.90-0.85(m,4H),0.03(s,9H),-0.07(s,18H).
合成中间体22：5-乙基-2-氟-4-(1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-3-((2-三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基)-1H-吲唑-6-基)苯酚
将中间体2-(6-(2-乙基-5-氟-4-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲氧基)苯基)1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H)-甲酸叔丁酯(40mg,0.046mmol)溶于5ml二氯甲烷中，加入1ml三氟乙酸,室温搅拌30分钟，浓缩，用二氯甲烷带3次三氟乙酸,浓缩，硅胶柱纯化，得中间体22，收率43％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.44(d,J＝8.0Hz,1H),7.20(dd,J＝8.3Hz,J＝1.4Hz,1H),6.95(dd,J＝20.0Hz,J＝8.0Hz,1H),5.91(s,2H),5.47(s,2H),4.26-4.16(m,4H),3.64-3.55(m,4H),2.53-2.47(m,2H),1.04(t,J＝8.0Hz,3H),0.92-0.86(m,4H),-0.07(s,9H),-0.08(s,9H).
合成中间体MDI-221-1：5-乙基-2-氟-4-(3-(5-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-基)苯酚
将5-乙基-2-氟-4-(1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-3-((2-三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基)-1H-吲唑-6-基)苯酚(40mg,0.064mmol)和1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛(8.5mg,0.077mmol)溶于5ml 1,2-二氯乙烷中，室温反应10分钟，将体系降温至0℃，加入三乙酰氧基硼氢化钠(26.9mg,0.128mmol),加入完毕后升至室温反应1-2h。反应完成后加入水淬灭反应，用二氯甲烷萃取2次，合并有机相，用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱纯化，得中间体MDI-221-1，收率43.4％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.41(d,J＝8.0Hz,1H),7.51(s,1H),7.40(d,J＝4.0Hz,2H),7.19-7.16(m,1H),6.93(dd,J＝24.0Hz,J＝12.0Hz,2H),5.87(s,2H),5.73(s,2H)，4.01-3.98(m,4H),3.95(s,2H),3.91(s,3H),3.62-3.52(m,4H),2.51-2.45(m,2H),1.01(t,J＝6.0Hz,3H),0.91-0.85(m,4H),-0.08(s,9H),-0.09(s,9H).
合成化合物MDI-221：5-乙基-2-氟-4-(3-(5-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基)-1H-吲唑-6-基)苯酚
将中间体MDI-221-1(28mg,0.039mmol)溶于甲醇(4ml)中，加入浓盐酸(2ml)，加热到50度，反应6小时，浓缩，固体用1ml甲醇溶解，用加入2ml浓氨水，浓缩，用甲醇带3次氨水，浓缩制备分离，得到最终产物5.0mg,收率28％。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ8.25(d,J＝8.0Hz,1H),7.68(s,1H),7.56(s,1H),7.42(s,1H),7.16(dd,J＝8.4Hz,J＝1.4Hz,1H),6.93(dd,J＝20.0Hz,J＝12.0Hz,2H),4.03-3.96(m,6H),3.92(s,3H),2.58-2.53(m,2H),1.08(t,J＝8.0Hz,3H).
实施例22：4-(3-(5-环戊烷基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基)-1H-吲唑 -6-基)-5-乙基-2-氟苯酚(MDI-224)
Figure PCTCN2021112351-appb-000055
MDI-224的合成路线：
Figure PCTCN2021112351-appb-000056
合成方法：
合成中间体MDI-224-1：4-(3-(5-(环戊烷基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲 基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-基)-5-乙基-2-氟苯酚
将5-乙基-2-氟-4-(1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-3-((2-三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基)-1H-吲唑-6-基)苯酚(31.2mg,0.05mmol)和环戊酮(5.1mg,0.06mmol)溶于5ml 1,2-二氯乙烷中，室温反应10分钟，将体系降温至0℃，加入三乙酰氧基硼氢化钠(21mg,0.1mmol),加入完毕后升至室温反应1-2h。反应完成后加入水淬灭反应，用二氯甲烷萃取2次，合并有机相，用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱纯化，得中间体MDI-221-1，收率56.8％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.40(d,J＝8.0Hz,1H),7.41(s,1H),7.16(dd,J＝8.3Hz,J＝1.4Hz,1H),6.93(dd,J＝24.0Hz,J＝12.0Hz,2H),5.89(s,2H),5.73(s,2H)，4.08(s,2H)，3.99(s,2H),3.62-3.55(m,4H),3.22-3.19(m,1H),2.50-2.45(m,2H),1.98-1.89(m,2H),1.84-1.75(m,2H),1.70-1.56(m,4H),1.01(t,J＝8.0Hz,3H),0.91-0.86(m,4H),-0.08(s,9H),-0.09(s,9H).
合成化合物MDI-224：4-(3-(5-(环戊烷基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基)-1H-吲唑-6-基)-5-乙基-2-氟苯酚
将中间体MDI-224-1(25mg,0.036mmol)溶于甲醇(4ml)中，加入浓盐酸(2ml)，加热到50度，反应6小时，浓缩，固体用1ml甲醇溶解，用加入2ml浓氨水，浓缩，用甲醇带3次氨水，浓缩制备分离，得到最终产物7.0mg,收率45.1％。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ8.26(d,J＝8.0Hz,1H),7.42(s,1H),7.17(d,J＝8.0Hz,1H),6.93(dd,J＝20.0Hz,J＝12.0Hz,2H),4.05-3.94(m,4H),3.27-3.25(m,1H),2.59-2.54(m,2H),2.08-2.01(m,2H),1.87-1.79(m,2H),1.73-1.56(m,4H),1.08(t,J＝8.0Hz,3H).
实施例23：5-乙基-2-氟-4-(3-(5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,4,5,6-四氢吡咯并 [3,4-d]咪唑-2-基)-1H-吲唑-6-基)苯酚(MDI-225)
Figure PCTCN2021112351-appb-000057
MDI-225的合成路线：
Figure PCTCN2021112351-appb-000058
合成方法：
合成中间体MDI-225-1：5-乙基-2-氟-4-(3-(5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-基)苯酚
将5-乙基-2-氟-4-(1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-3-(1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基)-1H-吲唑-6-基)苯酚(60mg,0.096mmol)溶于5ml 1，2二氯乙烷中，加入四氢吡喃酮(14mg,0.14mmol),室温搅拌5分钟,加入三乙酰基硼氢化钠(41mg,0.19mmol),室温反应2小时，加入水淬灭反应，用DCM萃取2次，合并有机相，用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱纯化，得中间体MDI-225-1，收率51.4％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.43(d,J＝8.0Hz,1H),7.44(s,1H),7.20(dd,J＝8.0Hz,J＝1.4Hz,1H),6.96(dd,J＝20.0Hz,J＝12.0Hz,2H),5.93(s,2H),5.76(s,2H),4.08(s,4H),4.00(s,2H),3.66-3.56(m,4H),3.55-3.47(m,2H),2.95-2.86(m,1H),2.54-2.46(m,2H),1.99-1.90(m,2H),1.80-1.71(m,2H),1.04(t,J＝8.0Hz,3H),0.95-0.87(m,4H),-0.03--0.08(m,18H).
合成化合物MDI-225：5-乙基-2-氟-4-(3-(5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基)-1H-吲唑-6-基)苯酚
将中间体MDI-225-1(35.0mg,0.05mmol)溶于甲醇(4ml)中，加入浓盐酸(2ml)，加热到50度，反应6小时，浓缩，固体用1ml甲醇溶解，用碳酸氢钠溶液调pH＝8-9,用二氯甲烷萃取4次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，制备板纯化，得到最终产物12mg,收率64.1％。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ8.26(dd,J＝12.0Hz,J＝4.0Hz,1H),7.42(s,1H),7.16(dd,J＝8.0Hz,J＝4.0Hz,1H),6.93(dd,J＝20.0Hz,J＝12.0Hz,2H),4.07-3.99(m,6H),3.52-3.49(m,2H),2.95-2.90(m,1H),2.58-2.53(m,2H),2.00-1.97(m,2H),1.69-1.59(m,2H),1.08(t,J＝8.0Hz,3H).
实施例24：1-(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-4,6-二氢吡咯 并[3,4-d]咪唑-5-(1H)-基)乙-1-酮(MDI-226)
Figure PCTCN2021112351-appb-000059
MDI-226的合成路线：
Figure PCTCN2021112351-appb-000060
合成方法：
合成中间体MDI-226-1：1-(2-(6-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,6--二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5-(1H)-基)乙-1-酮
将2-(6-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5-(1H)-羧酸叔丁酯(200mg,0.30mmol)溶于10ml二氯甲烷中，加入2ml三氟乙酸,室温搅拌30分钟，浓缩，用碳酸氢钠淬灭，用二氯甲烷萃取2次，合并有机相，用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩。把得到的化合物溶于10ml DCM中，加入Et 3N(0.16ml,1.18mmol)，冷却到0度，缓慢加入乙酰氯(25.0mg,0.32mmol),室温反应2小时，加入水淬灭反应，用DCM萃取2次，合并有机相，用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱纯化，得中间体MDI-226-1，收率54.8％。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.36-8.29(m,1H),7.78-7.77(m,1H),7.42-7.39(m,1H),5.93-5.88(m,2H),5.71(d,J＝4Hz,2H),4.76-4.73(m,2H),4.67-4.63(m,2H),3.61-3.54(m,4H),2.20(s,3H),0.94-0.88(m,4H),-0.03--0.09(m,18H).
合成中间体MDI-226-2：1-(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5-(1H)-基)乙-1-酮
将中间体MDI-226-1(100mg,0.16mmol)，(2-((5-乙基-2-氟-4-(4，4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯氧基)甲氧基)乙基)三甲基硅烷(78.3mg,0.20mmol)，Pd(dppf)Cl 2(12.0mg,0.016mmol)和磷酸钾(104.8mg,0.49mmol)溶于1,4-二氧六环(12ml)和水(2ml)中,氮气置换3次，加热到100度，反应过夜，冷却到室温，加入水，用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱纯化，得中间体MDI-226-2，收率76.2％。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.52-8.45(m,1H),7.49(s,1H),7.27-7.25(m,1H),7.18(d,J＝8Hz,1H),7.03(d,J＝12Hz,1H)6.00–5.95(m,2H),5.78(s,2H),5.34(s,2H),4.80-4.77(m,2H),4.71-4.69(m,2H),3.90-3.86(m,2H),3.66-3.58(m,4H),2.59-2.54(m,2H),2.22(d,J＝8Hz,3H),1.10-1.06(m,3H),1.03-0.91(m,6H),-0.02--0.06(m,27H).
合成化合物MDI-226：1-(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5-(1H)-基)乙-1-酮
将中间体MDI-226-2(100mg,0.13mmol)溶于甲醇(5ml)中，加入浓盐酸(2.5ml)，加热到50度，反应6小时，浓缩，固体用1ml甲醇溶解，用氨水调pH＝8-9，浓缩，硅胶柱纯化，得到最终产物5mg,收率9.8％。
1H NMR(400MHz,甲醇-d 4)δ8.28(d,J＝8Hz,1H),7.43(s,1H),7.18(d,J＝8Hz,1H),6.94(dd,J＝22,10Hz,2H),4.79(s,2H),4.65(s,2H),2.59-2.53(m,2H),2.23(s,3H),1.08(t,J＝7.5Hz,3H).
实施例25：1-(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-4,6-二氢吡咯 并[3,4-d]咪唑-5-(1H)-基)丙-1-酮(MDI-227)
Figure PCTCN2021112351-appb-000061
MDI-227的合成路线：
Figure PCTCN2021112351-appb-000062
合成方法：
合成中间体MDI-227-1：1-(2-(6-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5-(1H)-基)丙-1-酮
将2-(6-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5-(1H)-羧酸叔丁酯(200mg,0.30mmol)溶于10ml二氯甲烷中，加入2ml三氟乙酸,室温搅拌30分钟，浓缩，用碳酸氢钠淬灭，用二氯甲烷萃取2次，合并有机相，用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩。把得到的化合物溶于10ml DCM和Et 3N(0.16ml,1.18mmol)中，冷却到0度，缓慢加入丙酰氯(29mg, 0.32mmol),室温反应2小时，加入水淬灭反应，用DCM萃取2次，合并有机相，用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱纯化，得中间体MDI-227-1，收率53.5％。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.39-8.32(m,1H),7.77-7.76(m,1H),7.42-7.38(m,1H),5.93-5.89(m,2H),5.71(d,J＝4Hz,2H),4.76-4.70(m,2H),4.65-4.63(m,2H),3.61-3.55(m,4H),2.46-2.40(m,2H),1.25-1.23(m,3H),0.93-0.89(m,4H),-0.05--0.08(m,18H).
合成中间体MDI-227-2：1-(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5-(1H)-基)丙-1-酮
将中间体MDI-227-1(100mg,0.16mmol)，(2-((5-乙基-2-氟-4-(4，4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯氧基)甲氧基)乙基)三甲基硅烷(76.5mg,0.19mmol)，Pd(dppf)Cl 2(11.8mg,0.016mmol)和磷酸钾(102.4mg,0.48mmol)溶于1,4-二氧六环(12ml)和水(2ml)中,氮气置换3次，加热到100度，反应过夜，冷却到室温，加入水，用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱纯化，得中间体MDI-227-2，收率76.7％。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.52-8.45(m,1H),7.48(d,J＝4Hz,1H),7.28-7.25(m,1H),7.18(d,J＝8Hz,1H),7.04(d,J＝12Hz,1H),5.98(d,J＝12Hz,2H),5.78(s,2H),5.34(s,2H),4.78(s,2H),4.69-4.68(m,2H),3.90-3.86(m,2H),3.66-3.58(m,4H),2.59-2.54(m,2H),2.49-2.40(m,2H),1.31-1.26(m,5H),1.10-1.05(m,3H),0.96-0.91(m,4H),-0.02--0.05(m,27H).
合成化合物MDI-227：1-(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5-(1H)-基)丙-1-酮
将中间体MDI-227-2(100mg,0.12mmol)溶于甲醇(5ml)中，加入浓盐酸(2.5ml)，加热到50度，反应6小时，浓缩，固体用1ml甲醇溶解，用氨 水调pH＝8-9，浓缩，硅胶柱纯化，得到最终产物18mg，收率34.8％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ13.29(s,1H),12.80(s,1H),9.85(s,1H),8.33(d,J＝8Hz,1H),7.40(s,1H),7.12(d,J＝8Hz,1H),7.03(d,J＝12Hz,1H),6.92(d,J＝12Hz,1H),4.73-4.58(m,2H),4.50-4.42(m,2H),2.50-2.47(m,2H),2.43-2.37(m,2H),1.08-1.01(m,6H).
实施例26：1-(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-4,6-二氢吡咯 并[3,4-d]咪唑-5-(1H)-基)-2-甲基丙-1-酮(MDI-228)
Figure PCTCN2021112351-appb-000063
MDI-228的合成路线：
Figure PCTCN2021112351-appb-000064
合成方法：
合成中间体MDI-228-1：(1-(2-(6-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5-(1H)-基)-2-甲基丙-1-酮)
将中间体2-(6-溴1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H)-甲酸叔丁酯(80mg,0.12mmol)溶于5ml二氯甲烷中，加入1ml三氟乙酸,室温搅拌30分钟，浓缩，用二氯甲烷带3次三氟乙酸,溶于5ml DCM中，然后向体系中加入三乙胺(24.3mg,0.24mmol)，降温至0℃，缓慢滴加异丁酰氯(19.2mg,0.18mmol)，滴加完成后升至室温反应1-2h，停止反应，向体系中加水淬灭，分液，有机相用硫酸钠干燥，浓缩柱层析得到化合物MDI-228-1，收率58.7％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.39-8.32(m,1H),7.77-7.76(m,1H),7.42-7.38(m,1H),5.92-5.89(m,2H),5.71-5.69(m,2H),4.83-4.64(m,4H),3.63-3.55 (m,4H),2.81-2.70(m,1H),1.22(d,J＝8Hz,6H),0.98-0.86(m,4H),-0.05--0.08(m,18H).
合成中间体MDI-228-2：1-(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5-(1H)-基)-2-甲基丙-1-酮
将中间体MDI-228-1(50.65mg,0.08mmol)，(2-((5-乙基-2-氟-4-(4，4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯氧基)甲氧基)乙基)三甲基硅烷(34.8mg,0.1mmol)，Pd(dppf)Cl 2(5.9mg,0.008mmol)和磷酸钾(50.9mg,0.24mmol)溶于1,4-二氧六环(10ml)和水(2ml)中,氮气置换3次，加热到100度，反应过夜，冷却到室温，加入水，用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱纯化，得中间体MDI-228-2，收率77.5％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.49-8.42(m,1H),7.46-7.45(m,1H),7.25-7.22(m,1H),7.16(d,J＝8Hz,1H),7.02(d,J＝12Hz,1H),5.97-5.92(m,2H),5.76(s,2H),5.32(s,2H),4.83-4.67(m,4H),3.88-3.84(m,2H),3.64-3.56(m,4H),2.82-2.73(m,1H),2.57-2.51(m,2H),1.22(d,J＝8Hz,6H),1.08-0.99(m,5H),0.93-0.88(m,4H),0.03(s,9H),-0.06--0.07(m,18H).
合成化合物MDI-228：1-(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5-(1H)-基)-2-甲基丙-1-酮
将中间体MDI-228-2(50mg,0.061mmol)溶于甲醇(4ml)中，加入浓盐酸(2ml)，加热到50度，反应6小时，浓缩，固体用1ml甲醇溶解，用加入2ml浓氨水，浓缩，用甲醇带3次氨水，浓缩制备分离，得到最终产物15mg,收率57.0％。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ8.26(d,J＝8.0Hz,1H),7.43(s,1H),7.17(d,J＝8Hz,1H),6.93(dd,J＝20,12Hz,2H),4.83-4.59(m,4H),2.94-2.90(m,1H),2.58-2.52(m,2H),1.22(d,J＝8.0Hz,6H),1.08(t,J＝8.0Hz,3H).
实施例27：2-环丙基-1-(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-4,6- 二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5-(1H)-基)乙-1-酮(MDI-229)
Figure PCTCN2021112351-appb-000065
MDI-229的合成路线：
Figure PCTCN2021112351-appb-000066
合成方法：
合成中间体MDI-229-1：1-(2-(6-溴-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-4,6—二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5-(1H)-基)-2-环丙基乙-1-酮
将2-环丙基乙酸(14.5mg,0.14mmol)和N,N-二异丙基乙胺(46.6mg,0.36mmol)溶于DMF中，加入HATU(54.9mg,0.14mmol)，室温反应10分钟。中间体2-(6-溴1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-1-((2- (三甲基硅基)乙氧基)甲基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H)-甲酸叔丁酯(80.0mg,0.12mmol)溶于5ml二氯甲烷中，加入1ml三氟乙酸,室温搅拌30分钟，浓缩，用二氯甲烷带3次三氟乙酸,溶于DMF中然后缓慢将其加入前面的反应液中，室温反应过夜，加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱纯化，得中间体MDI-229-1，收率57.8％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.40(dd,J＝8.0Hz,J＝20.0Hz,1H),7.80(s,1H),7.44-7.41(m,1H),5.92(s,2H),5.74(s,2H),4.78-4.66(m,4H),3.63-3.58(m,4H),2.39-2.35(m,2H),2.04(s,1H),0.96-0.91(m,4H),0.66(d,J＝8.0Hz,2H),0.27(d,J＝4.0Hz,2H),0.02(s,18H).
合成中间体MDI-229-2：2-环丙基-1-(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲氧基)苯基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5-(1H)-基)乙-1-酮
将中间体MDI-229-1(45.0mg,0.07mmol)，(2-((5-乙基-2-氟-4-(4，4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯氧基)甲氧基)乙基)三甲基硅烷(33.1mg,0.08mmol)，Pd(dppf)Cl 2(5.1mg,0.007mmol)和磷酸钾(44.3mg,0.21mmol)溶于1,4-二氧六环(20ml)和水(4ml)中,氮气置换3次，加热到100度，反应过夜，冷却到室温，加入水，用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱纯化，得中间体MDI-229-1，收率55.0％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.50(dd,J＝8.0Hz,J＝16.0Hz,1H),7.49(s,1H),7.27(s,1H),7.19(d,J＝8.0Hz,1H),7.05(d,J＝12.0Hz,1H),5.96(s,2H),5.78(s,2H),5.34(s,2H),4.79-4.66(m,4H),3.88(t,J＝8.0Hz,2H),3.66-3.58(m,4H),2.59-2.54(m,2H),2.39-2.36(m,2H),2.06-2.04(m,1H),1.05(t,J＝8.0Hz,3H),0.96-0.91(m,6H),0.66-0.63(m,2H),0.28-0.26(m,2H),0.06-0.05(m,27H).
合成化合物MDI-229：2-环丙基-1-(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑 -3-基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5-(1H)-基)乙-1-酮
将MDI-229-2溶于4ML甲醇，加入2ML浓盐酸，加热到50度，反应6小时，浓缩，用甲醇带3次盐酸，加入1ML甲醇溶解，加入2ML浓氨水中和，浓缩，用甲醇带两次氨水，制备板纯化，的产物3.8mg,收率12.2％。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ8.29(d,J＝8.0Hz,1H),7.43(s,1H),7.19-7.17(m,1H),6.98-6.90(m,2H),4.73-4.61(m,4H),2.59-2.53(m,2H),2.46(d,J＝8.0Hz,2H),1.17(m,1H),1.08(t,J＝8.0Hz,3H),0.64-0.59(m,2H),0.30-0.26(m,2H).
实施例28：1-(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-4,6-二氢吡咯 并[3,4-d]咪唑-5-(1H)-基)-3-甲基丁-1-酮(MDI-230)
Figure PCTCN2021112351-appb-000067
MDI-230的合成路线：
Figure PCTCN2021112351-appb-000068
合成方法：
合成中间体MDI-230-1：1-(2-(6-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5-(1H)-基)-3-甲基丁-1-酮
将2-(6-溴1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-3-基)-1-((2-(三甲基 硅基)乙氧基)甲基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H)-甲酸叔丁酯(100mg,0.15mmol)溶于5ml二氯甲烷中，加入1ml三氟乙酸,室温搅拌30分钟，浓缩，用二氯甲烷带3次三氟乙酸,溶于5ml二氯甲烷和三乙胺(0.08ml,0.59mmol)中，冷却到0度，缓慢加入3-甲基丁酰氯(36.6mg,0.30mmol),室温反应2小时，加入水淬灭反应，用二氯甲烷萃取2次，合并有机相，用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱纯化，得中间体MDI-230-1 64mg，收率65.8％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.42–8.35(m,1H),7.80-7.79(m,1H),7.45-7.41(m,1H),5.96–5.91(m,2H),5.74-5.73(m,2H),4.78–4.69(m,4H),3.67–3.58(m,4H),2.31–2.22(m,3H),1.08–1.05(m,6H),0.97–0.90(m,4H),-0.02–-0.05(m,18H).
合成中间体MDI-230-2：1-(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5-(1H)-基)-3-甲基丁-1-酮
将中间体MDI-230-1(98mg,0.15mmol)，(2-((5-乙基-2-氟-4-(4，4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯氧基)甲氧基)乙基)三甲基硅烷(64mg,0.10mmol)，Pd(dppf)Cl2(10mg,0.01mmol)和磷酸钾(70mg,0.30mmol)溶于1,4-二氧六环(20ml)和水(4ml)中,氮气置换3次，加热到100度，反应16h，冷却到室温，加入水，用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱纯化，得中间体MDI-230-2 50mg，收率59.7％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.52–8.45(m,1H),7.49(s,1H),7.25(d,J＝2.8Hz,1H),7.18(d,J＝8.6Hz,1H),7.04(d,J＝11.8Hz,1H),5.98(d,J＝15.6Hz,2H),5.78(s,2H),5.36(s,2H),4.78-4.72(m,4H),3.91–3.86(m,2H),3.66–3.59(m,4H),2.60–2.56(m,2H),2.32–2.30(m,3H),1.11–1.01(m,6H),0.99–0.89(m,7H),0.03(s,9H),-0.03–-0.05(m,18H).
合成化合物MDI-230：1-(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5-(1H)-基)-3-甲基丁-1-酮
将中间体MDI-230-2(50mg,0.06mmol)溶于甲醇(6ml)中，加入浓盐酸(3ml)，加热到50度，反应6小时，浓缩，加甲醇带3次盐酸，浓缩，溶于甲醇，加1ml氨水，浓缩，过滤，滤液浓缩，制备板纯化，得到最终产物15mg,收率55.9％。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ8.29–8.26(m,1H),7.43(s,1H),7.19–7.16(m,1H),6.97–6.89(m,2H),4.75–4.70(m,4H),2.56(q,J＝7.5Hz,2H),2.36(m,2H),2.29–2.20(m,1H),1.10–1.05(m,9H).
实施例29：(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-4,6-二氢吡咯并 [3,4-d]咪唑-5-(1H)-基)(吡咯烷-1-基)甲酮(MDI-231)
Figure PCTCN2021112351-appb-000069
MDI-231的合成路线：
Figure PCTCN2021112351-appb-000070
合成方法：
合成中间体MDI-231-1：(2-(6-(4-(苄氧基)-2-乙基-5-氟苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-1-((2--(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5-(1H)-基)(吡咯烷-1-基)甲酮
将三光气(64.4mg，0.21mmol)溶于15ml二氯甲烷中，0度滴加中间体6-(4-(苄氧基)-2-乙基-5-氟苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-3-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基)-1H-吲唑(150mg,0.21mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液，加入三乙胺(63.6mg，0.63mmol),室温搅拌5分钟，加入吡咯烷(29.8mg，0.42mmol)的二氯甲烷溶液，室温搅拌10分钟，加入水，用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱纯化，得中间体MDI-231-1 140mg，收率82.4％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.48(d,J＝8Hz,1H),7.53-7.38(m,6H),7.22(d,J＝8Hz,1H),7.03(d,J＝12Hz,1H),6.95(d,J＝8Hz,1H),5.96(s,2H),5.77(s,2H),5.23(s,2H),4.81(s,2H),4.67(s,2H),3.66-3.59(m,4H),3.53-3.51(m,4H),2.56-2.52(m,2H),1.93-1.88(m,4H),1.03(t,J＝8Hz,3H),0.93-0.87(m,4H),-0.05--0.09(m,18H).
合成化合物MDI-231：(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5-(1H)-基)(吡咯烷-1-基)甲酮
将中间体MDI-231-1(140mg,0.173mmol)溶于甲醇(6ml)中，加入15mgPd/C,滴加浓盐酸(3ml)，加热到50度，反应6小时，过滤，浓缩，加甲醇带3次盐酸，浓缩，溶于甲醇，加1ml氨水，浓缩，制备板纯化，得到最终产物21mg,收率26.3％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ13.25(s,1H),12.69(s,1H),9.83(s,1H),8.31(d,J＝8Hz,1H),7.39(s,1H),7.11(d,J＝8Hz,1H),7.02(d,J＝12Hz,1H),6.91(d,J＝12Hz,1H),4.57-4.56(m,2H),4.49-4.48(m,2H),3.32-3.31(m,4H),2.48-2.44(m,2H),1.85-1.79(m,4H),1.02(t,J＝7Hz,3H).
实施例30：(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-4,6-二氢吡咯并 [3,4-d]咪唑-5-(1H)-基)(哌啶-1-基)甲酮(MDI-233)
Figure PCTCN2021112351-appb-000071
MDI-233的合成路线：
Figure PCTCN2021112351-appb-000072
合成方法：
合成中间体MDI-233-1：(2-(6-(4-(苄氧基)-2-乙基-5-氟苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5-(1H)-基)(哌啶-1-基)甲酮
将三光气(54.1mg，0.182mmol)溶于5ml四氢呋喃中，0度滴加中间体6-(4-(苄氧基)-2-乙基-5-氟苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-3-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基)-1H-吲唑(130mg,0.182mmol)的四氢呋喃(5ml)溶液，加入三乙胺(55.2mg,0.550mmol),室温搅拌5分钟，加入哌啶盐酸盐(44.4mg，0.364mmol)的四氢呋喃溶液，室温搅拌10分钟，加入水，用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱纯化，得中间体MDI-233-1 100mg，收率66.6％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.44(d,J＝8.3Hz,1H),7.50–7.48(m,2H),7.44–7.35(m,4H),7.23–7.20(m,1H),7.04–6.94(m,2H),5.93(s,2H), 5.74(s,2H),5.20(s,2H),4.69(d,J＝54.8Hz,4H),3.64–3.56(m,4H),3.31(s,4H),2.54(q,J＝7.5Hz,2H),1.64(s,6H),1.03(t,J＝7.5Hz,3H),0.93–0.86(m,4H),-0.07(d,J＝2.7Hz,18H).
合成化合物MDI-233：(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5-(1H)-基)(哌啶-1-基)甲酮
将中间体MDI-233-1(100mg,0.121mmol)溶于甲醇(6ml)中，加入10mg10％Pd/C,滴加浓盐酸(3ml)，加热到50度，反应6小时，过滤，浓缩，加甲醇带3次盐酸，浓缩，溶于甲醇，加1ml氨水，浓缩，制备板纯化，得到最终产物33mg,收率57.3％。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ8.25(d,J＝8.4Hz,1H),7.40(s,1H),7.16–7.14(m,1H),6.95–6.87(m,2H),4.83–4.65(m,4H),3.35–3.33(m,4H),2.54(q,J＝7.5Hz,2H),1.67–1.65(m,6H),1.06(t,J＝7.5Hz,3H).
实施例31：(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-4,6-二氢吡咯并 [3,4-d]咪唑-5-(1H)-基)(吗啉代)甲酮(MDI-234)
Figure PCTCN2021112351-appb-000073
MDI-234的合成路线：
Figure PCTCN2021112351-appb-000074
合成方法：
合成中间体MDI-234-1：(2-(6-(4-(苄氧基)-2-乙基-5-氟苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5-(1H)-基)(吗啉代)甲酮
将三光气(54.1mg，0.182mmol)溶于5ml四氢呋喃中，0度滴加中间体6-(4-(苄氧基)-2-乙基-5-氟苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-3-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基)-1H-吲唑(130mg,0.182mmol)的四氢呋喃(5ml)溶液，加入三乙胺(55.1mg,0.546mmol),室温搅拌5分钟，加入吗啉(31.7mg，0.364mmol)的四氢呋喃溶液，室温搅拌10分钟，加入水，用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱纯化，得中间体MDI-234-1 120mg，收率79.7％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.45(d,J＝8.3Hz,1H),7.53–7.51(m,2H),7.47–7.35(m,4H),7.26–7.23(m,1H),7.06–6.97(m,2H),5.96(s,2H),5.77(s,2H),5.23(s,2H),4.68(d,J＝54.8Hz,4H),3.80–3.78(m,3H),3.67–3.59(m,4H),3.43–3.40(m,3H),3.27–3.21(m,6H),2.54(q,J＝7.5Hz,2H),1.05(t,J＝7.5Hz,3H),0.96–0.89(m,4H),-0.04(d,J＝2.7Hz,18H).
合成化合物MDI-234：(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5-(1H)-基)(吗啉代)甲酮
将中间体MDI-234-1(120mg,0.145mmol)溶于甲醇(6ml)中，加入12mg10％Pd/C,滴加浓盐酸(3ml)，加热到50度，反应6小时，过滤，浓缩， 加甲醇带3次盐酸，浓缩，溶于甲醇，加1ml氨水，浓缩，制备板纯化，得到最终产物42mg,收率60.9％。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ8.28(d,J＝8.4Hz,1H),7.43(s,1H),7.19–7.16(m,1H),6.97–6.90(m,2H),4.71–4.66(m,4H),3.78–3.75(m,4H),3.41-3.39(m,4H),2.54(q,J＝7.5Hz,2H),1.06(t,J＝7.5Hz,3H).
实施例32：(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-4,6-二氢吡咯并 [3,4-d]咪唑-5-(1H)-基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮(MDI-235)
Figure PCTCN2021112351-appb-000075
MDI-235的合成路线：
Figure PCTCN2021112351-appb-000076
合成方法：
合成中间体MDI-235-1：(2-(6-(4-(苄氧基)-2-乙基-5-氟苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5-(1H)-基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮
将三光气(8.3mg，0.028mmol)溶于5ml四氢呋喃中，0度滴加中间体6-(4-(苄氧基)-2-乙基-5-氟苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-3-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基)-1H-吲唑(20mg,0.028mmol)的四氢呋喃(5ml)溶液，加入三乙胺(8.5mg,0.084mmol),室温搅拌5分钟，加入1-甲基哌嗪(5.60mg，0.056mmol) 的四氢呋喃溶液，室温搅拌10分钟，加入水，用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱纯化，得中间体MDI-235-1 20mg，收率85.1％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.44(d,J＝8.3Hz,1H),7.50–7.48(m,2H),7.44–7.33(m,4H),7.23–7.21(m,1H),7.04–6.94(m,2H),5.93(s,2H),5.75(s,2H),5.20(s,2H),4.70(d,J＝54.8Hz,4H),3.64–3.56(m,4H),3.43–3.41(m,4H),2.56–2.49(m,6H),2.34(s,3H),1.03(t,J＝7.5Hz,3H),0.93–0.86(m,4H),-0.07(d,J＝2.7Hz,18H).
合成化合物MDI-235：(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5-(1H)-基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮
将中间体MDI-235-1(20mg,0.024mmol)溶于甲醇(6ml)中，加入5mgPd/C,滴加浓盐酸(3ml)，加热到50度，反应6小时，过滤，浓缩，加甲醇带3次盐酸，浓缩，溶于甲醇，加1ml氨水，浓缩，制备板纯化，得到最终产物3mg,收率14.8％。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ8.25(d,J＝8.4Hz,1H),7.40(s,1H),7.16–7.14(m,1H),6.95–6.87(m,2H),4.83–4.66(m,4H),3.44–3.41(m,4H),2.56–2.51(m,6H),2.35(s,3H),1.06(t,J＝7.5Hz,3H).
实施例33：(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-4,6-二氢吡咯并 [3,4-d]咪唑-5-(1H)-基)(4-乙基哌嗪-1-基)甲酮(MDI-236)
Figure PCTCN2021112351-appb-000077
MDI-236的合成路线：
Figure PCTCN2021112351-appb-000078
合成方法：
合成中间体MDI-236-1：(2-(6-(4-(苄氧基)-2-乙基-5-氟苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-1-((2--(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5-(1H)-基)(4-乙基哌嗪-1-基)甲酮
将三光气(54.07mg，0.182mmol)溶于15ml二氯甲烷中，0度滴加中间体6-(4-(苄氧基)-2-乙基-5-氟苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-3-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基)-1H-吲唑(130mg,0.182mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液，加入三乙胺(55.2mg，0.55mmol),搅拌5分钟，加入乙基哌嗪(41.5mg，0.364mmol)的二氯甲烷溶液，室温搅拌10分钟，加入水，用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱纯化，得中间体MDI-236-1 100mg，收率64.3％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.44(d,J＝8Hz,1H),8.28(s,1H),7.50-7.33(m,5H),7.22(d,J＝8Hz,1H),7.03(d,J＝12Hz,1H),6.95(d,J＝8Hz,1H),5.93(s,2H),5.74(s,2H),5.20(s,2H),4.77(s,2H),4.63(s,2H),3.63-3.61(m,4H),3.43-3.42(m,4H),2.53-2.46(m,8H),1.03(t,J＝6Hz,3H),0.93-0.86(m,7H),-0.06--0.08(m,18H).
合成化合物MDI-236：(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5-(1H)-基)(4-乙基哌嗪-1-基)甲酮
将中间体MDI-236-1(100mg,0.117mmol)溶于甲醇(10ml)中，加入10mgPd/C,滴加浓盐酸(5ml)，加热到50度，反应6小时，过滤，浓缩，加 甲醇带3次盐酸，浓缩，溶于甲醇，加1ml氨水，浓缩，制备板纯化，得到最终产物21mg,收率35.6％。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ8.27(d,J＝8Hz,1H),7.43(s,1H),7.17(d,J＝8Hz,1H),6.96(d,J＝12Hz,1H),6.91(d,J＝8Hz,1H),4.75-4.60(m,4H),3.48-3.44(m,4H),2.61-2.48(m,8H),1.17(t,J＝8Hz,3H),1.08(t,J＝8Hz,3H).
实施例34：环丙基(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3- 基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H)-基)甲酮(MDI-237)
Figure PCTCN2021112351-appb-000079
MDI-237的合成路线：
Figure PCTCN2021112351-appb-000080
合成方法：
合成中间体MDI-237-1：6-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醛
将亚硝酸钠(2.81g,40.72mmol)溶于12ml DMF和16ml水中，冷却到0度，氮气保护下，缓慢滴加2N HCl(17.7ml,35.4mmol)，滴加完反应10分钟。在0度下，向反应液中缓慢滴加6-溴-4-氮杂吲哚(1.0g,5.08mmol)的DMF(8ml)溶液，滴加完，室温反应过夜。反应完成后，向体系中加入50ml的水，室温下搅拌0.5小时，抽滤得到580mg中间体MDI-237-1，收率50.5％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ14.52(s,1H),10.27(s,1H),8.80(d,J＝2.0Hz,1H),8.55(d,J＝2.0Hz,1H).
合成中间体MDI-237-2:6-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醛
将中间体MDI-237-1(250mg,1.11mmol)溶于5ml DMF中，体系降温 至0度，在0度下，分批次加入NaH(60％)(53.1mg,1.33mmol),加入完毕后反应30分钟，然后向体系中滴加SEMCl(276.6mg,1.66mmol),滴加完成后升至室温反应。反应完成后加水淬灭，加乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩柱层析得到157.4mg中间体MDI-237-2，收率39.9％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ10.57(s,1H),8.82(d,J＝2.0Hz,1H),8.39(d,J＝2.0Hz,1H),6.14(s,2H),3.69-3.65(m,2H),0.98-0.92(m,2H),-0.03(s,9H).
合成中间体MDI-237-3:6-(2-乙基-5-氟-4-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)-2-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醛
将中间体MDI-237-2(176mg,0.49mmol)，(2-((5-乙基-2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯氧基)甲氧基)乙基)三甲基硅烷(196mg,0.49mmol)，Pd(dppf)Cl 2(36.1mg,0.05mmol)和碳酸钾(205mg,1.48mmol)溶于1,4-二氧六环(20ml)和水(4ml)中,氮气置换3次，加热到100度，反应过夜，冷却到室温，加入水，用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱纯化，得169.5mg中间体MDI-237-3，收率62.7％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ10.58(s,1H),8.76(d,J＝2.0Hz,1H),8.08(d,J＝2.0Hz,1H),7.21(d,J＝8.3Hz,1H),7.02(d,J＝11.3Hz,1H),6.19(s,2H),5.33(s,2H),3.88-3.83(m,2H),3.72-3.69(m,2H),2.59-2.53(m,2H),1.10(t,J＝8.0Hz,3H),1.02-0.94(m,4H),0.03(s,9H),-0.03(s,9H).
合成中间体MDI-237-4：2-(6-(2-乙基-5-氟-4-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)-2-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基)-3a,4,6,6a-四氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H)-羧酸叔丁酯
将中间体MDI-237-3(170mg,0.31mmol)和3,4-二氨基吡咯啉-1-甲酸叔丁酯(69.0mg,0.34mmol)溶于10ml叔丁醇中,向体系中加入I 2(98.8mg,0.39mmol),K 2CO 3(129mg,0.93mmol)加热到70度反应3小时，反应完成后 加入硫代硫酸钠水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱纯化，得到150mg中间体MDI-237-4，收率66.2％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.54(d,J＝1.9Hz,1H),7.99(d,J＝1.9Hz,1H),7.20(d,J＝8.3Hz,1H),7.01(d,J＝11.3Hz,1H),6.60-6.20(m,2H),5.33(s,2H),5.00-4.87(m,1H),4.58-4.46(m,1H),3.88-3.83(m,2H),3.79-3.64(m,6H),2.58-2.52(m,2H),1.57(s,9H),1.09(t,J＝8.0Hz,3H),1.02-0.96(m,4H),0.03(s,9H),-0.03(s,9H).
合成中间体MDI-237-5：2-(6-(2-乙基-5-氟-4-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)-2-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H)-羧酸叔丁酯
将中间体MDI-237-4(100mg,0.14mmol)和2-碘酰基苯甲酸(77.0mg,0.28mmol)溶于10ml DMSO中,加热到45度反应5小时，反应完成后加入硫代硫酸钠水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱纯化，得到75.0mg中间体MDI-237-5，收率75.2％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ11.78(d,J＝8.8Hz,1H),8.52-8.50(m,1H),7.99-7.98(m,1H),7.21(d,J＝8.4Hz,1H),7.03(d,J＝11.3Hz,1H),6.44(s,2H),5.33(s,2H),4.66-4.51(m,4H),3.88-3.79(m,4H),2.60-2.54(m,2H),1.54(s,9H),1.11(t,J＝8.0Hz,3H),1.03-0.98(m,4H),0.03(s,9H),-0.05(s,9H).
合成中间体MDI-237-6：2-(6-(2-乙基-5-氟-4-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)-2-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H)-羧酸叔丁酯
将中间体MDI-237-5(20.0mg,0.03mmol)溶于10ml THF中,降温至0度，向体系中加入NaH(60％)(1.2mg,0.03mmol),搅拌0.5小时，向体系中加入SEMCl(5.1mg,0.03mmol),升至室温搅拌1小时，反应完成后加入水 淬灭反应，用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱纯化，得到15.0mg中间体MDI-237-6，收率63.5％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.54(d,J＝2.0Hz,1H),8.00(t,J＝2.1Hz,1H),7.20(d,J＝8.3Hz,1H),7.03(d,J＝11.4Hz,1H),6.13(d,J＝4.5Hz,2H),5.57(d,J＝3.7Hz,2H),5.33(s,2H),4.66-4.50(m,4H),3.88-3.84(m,2H),3.75-3.64(m,2H),3.43-3.38(m,2H),2.60-2.54(m,2H),1.54(s,9H),1.11(t,J＝8.0Hz,3H),1.02-0.98(m,2H),0.93-0.88(m,2H),0.82-0.77(m,2H),0.03(s,9H),-0.03(s,9H),-0.06(s,9H).
合成中间体MDI-237-7：环丙基(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)-2-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H)-基)甲酮
将中间体MDI-237-6(30.0mg,0.04mmol)溶于10ml DCM中,向体系中加入溴化锌(31.6mg,0.14mmol),搅拌5小时，向体系中加入水淬灭反应，用DCM萃取2次，合并有机相用氨水洗涤，再用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品用10ml DCM溶解，向体系中加入DIPEA(5.4mg,0.04mmol),降温至0度，向体系中滴加环丙基甲酰氯(4.4mg,0.04mmol),滴加完毕后升至室温反应，反应完成后加入水淬灭反应，用DCM萃取2次，合并有机相，用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到23.0mg粗品MDI-237-7，直接用于下一步反应，粗品收率79.6％
合成化合物MDI-237：环丙基(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H)-基)甲酮
将中间体MDI-237-7(23.0mg,0.03mmol)溶于4ml MeOH中,向体系中加入2ml浓盐酸，加入完毕后升至50度反应。反应6小时后降至室温，减压浓缩蒸去反应溶剂，然后加入4ml甲醇，0.5ml氨水，浓缩后残留物薄层析得到3.2mg白色固体MDI-237，收率:26.5％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.60(s,1H),12.60-12.48(m,1H),10.02(s,1H),8.53(d,J＝1.6Hz,1H),7.95(s,1H),7.16(d,J＝11.8Hz,1H),6.98(d,J＝9.1Hz,1H),4.91-4.41(m,4H),2.51-2.47(m,2H),1.96-1.84(m,1H),1.03(t,J＝8.0Hz,3H),0.87-0.80(m,4H).LC-MS m/z(ESI)[M+H] +针对C 23H 22FN 6O 2的计算值为:433.2；测量值为:433.2.
实施例35：环丙基(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-4-甲基-1H-吲唑-3-基)- 4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H)-基)甲酮(MDI-239)
Figure PCTCN2021112351-appb-000081
MDI-239的合成路线：
Figure PCTCN2021112351-appb-000082
合成方法：
合成中间体MDI-239-1:6-溴-4-甲基-1H-吲唑-3-甲醛
将亚硝酸钠(1.05g,15.2mmol)溶于5ml DMF和5ml水中，冷却到0度，氮气保护下，缓慢滴加3N HCl(4.5ml,13.3mmol)，滴加完反应10分钟。在0度下，向反应液中缓慢滴加6-溴-4-甲基-1H-吲哚(400mg,1.90mmol)的DMF(20ml)溶液，滴加完，室温反应过夜。用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，用水洗3次，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱纯化，得中间体MDI-239-1 388mg，收率84.3％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ10.61(s,1H),10.24(s,1H),7.58(d,J＝1.3Hz,1H),7.27(d,J＝1.2Hz,1H),2.90(s,3H).
合成中间体MDI-239-2:6-溴-4-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-甲醛
将中间体MDI-239-1(388mg,1.62mmol)溶于25ml干燥的四氢呋喃中，冷却到0度，缓慢加入氢化钠(60％)(117mg,4.86mmol),搅拌10分钟，缓慢滴加2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯(540mg,3.24mmol),滴加完室温反应1小时，加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱纯化，得中间体MDI-239-2371mg，收率61.9％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ10.20(s,1H),7.68(s,1H),7.30(s,1H),5.78(s,2H),3.61-3.57(m,2H),2.89(s,3H),0.96-0.89(m,2H),-0.02(s,9H).
合成中间体MDI-239-3：2-(6-溴-4-甲基-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-3a,4,6,6a-四氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H)-甲酸叔丁酯
将中间体MDI-239-2(371mg,1.00mmol)和3,4-二氨基吡咯啉-1-甲酸叔丁酯(242mg,1.20mmol)溶于10ml叔丁醇中,加入碘(317mg,1.25mmol)和碳酸钾(414mg,3.00mmol)，70度反应3小时，加入硫代硫酸钠饱和水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱纯化，得中间体MDI-239-3 330mg，收率60.0％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.62(s,1H),7.20(s,1H),5.68(s,2H),4.77-4.66(m,2H),3.77-3.60(m,4H),3.57-3.53(m,2H),2.89(s,3H),1.46(s,9H),0.94-0.89(m,2H),-0.02(s,9H).
合成中间体MDI-239-4：2-(6-溴-4-甲基-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H)-甲酸叔丁酯
将MDI-239-3(330mg,0.60mmol)溶于15ml DMSO中,加入IBX(252mg,0.90mmol)，50度反应16小时，加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱 纯化，得中间体MDI-239-4 240mg，收率73.0％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.60(s,1H),7.19(s,1H),5.67(s,2H),4.62-4.50(m,4H),3.67-3.54(m,2H),2.98(d,J＝7.2Hz,3H),1.55(s,9H),0.98-0.89(m,2H),-0.03(s,9H).
合成中间体MDI-239-5：2-(6-溴-4-甲基-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H)-甲酸叔丁酯
将中间体MDI-239-4(145mg,0.26mmol)溶于15ml干燥的四氢呋喃中，冷却到0度，缓慢加入氢化钠(60％)(19.0mg,0.79mmol),搅拌10分钟，缓慢滴加2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯(86.7mg,0.52mmol),滴加完室温反应1小时，加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱纯化，得中间体MDI-239-5148mg，收率84.0％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.67(s,1H),7.17(s,1H),5.73(s,2H),5.44(d,J＝4.7Hz,2H),4.65-4.51(m,4H),3.61-3.57(m,2H),3.38-3.34(m,2H),2.54(d,J＝5.8Hz,3H),1.56(s,9H),0.97-0.88(m,4H),-0.02(s,9H),-0.11(s,9H).
合成中间体MDI-239-6：(2-(6-溴-4-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4，6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H)-基)(环丙基)甲酮
将中间体MDI-239-5(148mg,0.22mmol)溶于15ml二氯甲烷中，加入溴化锌(197mg,0.87mmol),25度搅拌4小时，向反应液加入10ml氨水，分液，有机相用饱和碳酸氢钠溶液，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。浓缩物溶于10ml二氯甲烷和三乙胺(66.8mg,0.66mmol)中，冷却到0度，缓慢加入环丙酰氯(46.0mg,0.44mmol)，室温反应1小时，加入水淬灭反应，用二氯甲烷萃取2次，合并有机相，用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱纯化，得中间体MDI-239-6 94mg，收率65.8％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.70(s,1H),7.20(s,1H),5.75(s,2H),5.48(d,J＝15.8Hz,2H),5.00-4.69(m,4H),3.63-3.59(m,2H),3.46-3.34(m,2H),2.57(d,J＝7.7Hz,3H),2.09-2.05(m,1H),1.09-1.00(m,4H),0.98-0.89(m,4H),0.00--0.05(m,18H).
合成中间体MDI-239-7：环丙基(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)-4-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H)-基)甲酮
将中间体MDI-239-6(40.0mg,0.06mmol)，(2-((5-乙基-2-氟-4-(4，4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯氧基)甲氧基)乙基)三甲基硅烷(36.8mg,0.09mmol)，四三苯基膦钯(6.9mg,0.01mmol)和磷酸钾(39.4mg,0.19mmol)溶于1,4-二氧六环(10ml)和水(2ml)中,氮气置换3次，加热到100度，反应16小时，冷却到室温，加入水，用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱纯化，得中间体MDI-239-7 27.3mg，收率52.6％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.36(s,1H),7.17(d,J＝8.4Hz,1H),7.06-6.92(m,2H),5.79(d,J＝7.0Hz,2H),5.53(d,J＝14.4Hz,2H),5.33(d,J＝5.3Hz,2H),5.00-4.69(m,4H),3.90-3.86(m,2H),3.64-3.58(m,2H),3.42-3.37(m,2H),2.64-2.56(m,5H),2.06-2.03(m,1H),1.13-1.07(m,4H),1.05-1.01(m,3H),0.95-0.89(m,6H),0.02(s,9H),-0.03--0.12(m,18H).
合成化合物MDI-239：环丙基(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-4-甲基-1H-吲唑-3-基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H)-基)甲酮
将中间体MDI-239-7(27.3mg,0.03mmol)溶于甲醇(6ml)中，加入浓盐酸(3ml)，加热到50度，反应6小时，浓缩，加甲醇带3次盐酸，浓缩，溶于甲醇，加1ml氨水，浓缩，过滤，滤液浓缩，制备板纯化，得到最终产物5.1mg,收率34.7％。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.27(s,1H),6.95-6.88(m,3H),4.96(s,2H),4.66(s,2H),2.63(s,3H),2.55(q,J＝7.5Hz,2H),1.98-1.92(m,1H),1.07(t,J＝7.5Hz,3H),1.04-0.92(m,4H).
实施例36：(S)-(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-4-甲基-1H-吲唑-3-基)-4,6- 二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H)-基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮(MDI-240)
Figure PCTCN2021112351-appb-000083
MDI-240的合成路线：
Figure PCTCN2021112351-appb-000084
合成方法：
合成中间体MDI-240-1：2-(6-(4-(苄氧基)-2-乙基-5-氟苯基)-4-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H)-甲酸叔丁基
将2-(6-溴-4-甲基-1-(((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-1-(((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H)-羧酸叔丁酯(60.0mg,0.09mmol)，2-(4-(苄氧基)-2-乙基-5-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷(47.2mg,0.13mmol)，四三苯基膦钯(10.4mg,0.01mmol)和磷酸钾(55.9mg,0.26mmol)溶于1,4-二氧六环(10ml)和水(2ml)中,氮气置换3次，加热到100度，反应16小时，冷却到室温，加入水，用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱纯化得中间体MDI-240-1 63.2mg，收率86.7％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.52(d,J＝7.4Hz,2H),7.46-7.34(m,4H),7.03-6.96(m,3H),5.77(s,2H),5.50(d,J＝4.1Hz,2H),5.22(s,2H),4.67-4.53(m,4H),3.64-3.60(m,2H),3.40-3.35(m,2H),2.59-2.51(m,5H),1.56(s,9H),1.06(t,J＝7.5Hz,3H),0.98-0.89(m,4H),-0.04(s,9H),-0.12(s,9H).
合成中间体MDI-240-2：(S)-(2-(6-(4-(苄氧基)-2-乙基-5-氟苯基)-4-甲基-1-((2-(三甲硅基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-1-((2-(三甲硅基)乙氧基)甲基)-4,6-二氢吡咯[3,4-d]咪唑-5(1H)-基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮
将中间体MDI-240-1(63.2mg,0.08mmol)溶于10ml二氯甲烷中，加入溴化锌(68.7mg,0.31mmol),25度搅拌4小时，向反应液加入6ml氨水，分液，有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。浓缩物溶于8ml二氯甲烷中，0度加入三光气(22.5mg,0.08mmol)，缓慢滴加三乙胺(76.7mg,0.76mmol)，室温搅拌10分钟，加入(S)-吡咯烷丁-3-醇(13.2mg,0.15mmol)的二氯甲烷溶液，室温搅拌20分钟，加入水，用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱纯化，得中间体MDI-240-2 44.0mg，收率68.9％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.51(d,J＝7.0Hz,2H),7.45-7.34(m,4H), 7.03-6.95(m,3H),5.77(s,2H),5.49(s,2H),5.22(s,2H),4.76-4.53(m,4H),4.46-4.44(m,1H),3.64-3.54(m,4H),3.44-3.33(m,4H),2.57-2.51(m,5H),2.06-1.90(m,2H),1.05(t,J＝7.5Hz,3H),1.00-0.88(m,4H),-0.04(s,9H),-0.13(s,9H).
合成化合物MDI-240：(S)-(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-4-甲基-1H-吲唑-3-基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H)-基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮
将MDI-240-2(44.0mg,0.05mmol)溶于6ml甲醇中，加入5mg 10％钯碳，置换氢气，40度反应1小时，反应完毕，过滤，滤液浓缩，浓缩物溶于6ml甲醇，加入3ml浓盐酸，50度反应7小时，浓缩，加甲醇带3次盐酸，浓缩，溶于5ml甲醇，加0.5ml氨水，浓缩，制备板纯化，得到最终产物5.7mg,收率22.3％。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.27(s,1H),6.95-6.88(m,3H),4.85-4.82(m,2H),4.62-4.59(m,2H),4.46-4.45(m,1H),3.79-3.69(m,2H),3.64-3.57(m,1H),3.46-3.42(m,1H),2.61(s,3H),2.56(q,J＝7.5Hz,2H),2.09-1.98(m,2H),1.07(t,J＝7.5Hz,3H).
实施例37：环丙基(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3- 基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H)-基)甲酮(MDI-242)
Figure PCTCN2021112351-appb-000085
MDI-242的合成路线：
Figure PCTCN2021112351-appb-000086
合成方法：
合成中间体MDI-242-1:6-溴-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醛
亚硝酸钠(1.68g,24.4mmol)溶于15ml DMF和15ml水中，0度加3N HCl(7.1ml,21.3mmol),搅拌10分钟,0度滴加6-溴-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶(600mg,3.04mmol)的DMF(15ml)溶液，室温反应30分钟,50度反应3小时，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱纯化，得中间体MDI-242-1 350mg，收率50.9％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ10.40(s,1H),9.25(s,1H),7.88(s,1H).
合成中间体MDI-242-2:2-(6-溴-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-3a,4,6,6a-四氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H)-羧酸叔丁酯
中间体MDI-242-1(350mg,1.55mmol)溶于15ml叔丁醇中，加入3,4-二氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(3734mg,1.86mmol),碳酸钾(775mg,5.57mmol)和碘(590mg,2.32mmol),60度搅拌3小时,加入饱和硫代硫酸钠水溶液，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，用水和饱和食盐水洗，无水硫酸 钠干燥，浓缩，硅胶柱纯化，得中间体MDI-242-2 240mg，收率38.1％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ9.29(d,J＝0.9Hz,1H),7.78(d,J＝1.0Hz,1H),5.00-4.95(m,1H),4.52-4.49(m,1H),3.77-3.70(m,3H),3.57-3.53(m,1H),1.42(s,9H).
合成中间体MDI-242-3:2-(6-溴-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H)-羧酸叔丁酯
中间体MDI-242-2(240mg,0.59mmol)溶于15ml DMSO中，加入IBX(330mg,1.18mmol),45度搅拌过夜,用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱纯化，得中间体MDI-242-3 100mg，收率41.9％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ9.46(d,J＝6.1Hz,1H),7.78(s,1H),4.65-4.53(m,4H),1.54(s,9H).
合成中间体MDI-242-4:2-(6-溴-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H)-羧酸叔丁酯
中间体MDI-242-3(100mg,0.25mmol)溶于15ml THF中，降到0度，加入NaH(60％)(21.7mg,0.54mmol),0度搅拌20分钟,加入SEM-Cl(103mg,0.62mmol)，反应2小时，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱纯化，得中间体MDI-242-4 100mg，收率75.7％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ9.53-9.51(m,1H),7.77(d,J＝1.2Hz,1H),5.85(d,J＝7.2Hz,2H),4.65-4.52(m,4H),3.66-3.61(m,2H),1.54(s,9H),0.90-0.86(m,2H),-0.02(s,9H).
合成中间体MDI-242-5:(2-(6-溴-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H)-基)(环丙基)甲酮
中间体MDI-242-4(100mg,0.19mmol)溶于5ml二氯甲烷中，加入溴化锌(168mg,0.75mmol),室温搅拌4小时，加入氨水，用二氯甲烷萃取2 次，合并有机相，用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩。把得到的化合物溶于5ml二氯甲烷中，加入三乙胺(56.6mg,0.56mmol)，冷却到0度，缓慢加入环丙基甲酰氯(29.3mg,0.28mmol),室温反应2小时，加入水淬灭反应，用二氯甲烷萃取2次，合并有机相，用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱纯化，得中间体MDI-242-5 60.0mg，收率63.8％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ9.53(d,J＝7.4Hz,1H),7.78(d,J＝2.4Hz,1H),5.86(s,2H),4.97-4.67(m,4H),3.68-3.61(m,2H),1.77-1.72(m,1H),1.13-1.09(m,2H),0.99-0.89(m,4H),-0.05(s,9H).
合成中间体MDI-242-6:环丙基(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H)-基)甲酮
中间体MDI-242-5(60mg,0.12mmol)溶于5ml二氧六环和1ml水中，加入(2-((5-乙基-2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯氧基)甲氧基)乙基)三甲基硅烷(56.7mg,0.14mmol),Pd(PPh 3) 4(13.8mg,0.01mmol)和碳酸钾(49.4mg,0.36mmol)，置换氮气，100度搅拌2小时，加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱纯化，得中间体MDI-242-6 40mg，收率48.4％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ9.79(d,J＝8.7Hz,1H),7.58(d,J＝1.2Hz,1H),7.26-7.18(m,2H),5.95-5.90(m,2H),5.33(s,2H),5.00-4.70(m,4H),3.86-3.82(m,2H),3.69-3.62(m,2H),2.74-2.68(m,2H),1.79-1.70(m,1H),1.14-1.08(m,5H),1.02-0.96(m,4H),0.92-0.88(m,2H),0.03(s,9H),-0.02--0.04(m,9H).
合成化合物MDI-242：环丙基(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H)-基)甲酮(MDI-242)
中间体MDI-242-6(40mg,0.06mmol)溶于4ml甲醇中，加入2ml浓盐酸，加热到50度，反应6小时，浓缩，固体用1ml甲醇溶解，用氨水调 pH＝8-9，浓缩，制备板纯化，得到最终产物8.0mg,收率32.0％。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ9.61(d,J＝1.0Hz,1H),7.77(d,J＝1.1Hz,1H),7.16(d,J＝11.6Hz,1H),6.93(d,J＝8.8Hz,1H),5.07-4.88(m,2H),4.68-4.62(m,2H),2.69-2.64(m,2H),1.98-1.89(m,1H),1.09-1.05(m,3H),1.01-0.98(m,2H),0.96-0.94(m,2H).
实施例38：(R)-(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-4,6-二氢吡 咯并[3,4-d]咪唑-5(1H)-基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮(MDI-243)
Figure PCTCN2021112351-appb-000087
MDI-243的合成路线：
Figure PCTCN2021112351-appb-000088
合成方法：
合成中间体MDI-243-1:(R)-(2-(6-(4-(苄氧基)-2-乙基-5-氟苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5-(1H)-基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮
将三光气(54.1mg，0.18mmol)溶于10ml干燥二氯甲烷中，0度滴加中间体6-(4-(苄氧基)-2-乙基-5-氟苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-3-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基)-1H-吲唑(130mg,0.18mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液，加完后缓慢滴加干燥三乙胺(184mg,1.80mmol)室温搅拌10分钟，TLC监测原料消失， 加入(R)-吡咯烷-3-醇(31.8mg，0.36mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液，室温搅拌20分钟，加水淬灭，用二氯甲烷萃取2次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱纯化，得中间体MDI-243-1 118mg，收率78.4％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.47(d,J＝8.3Hz,1H),7.75–7.73(m,2H),7.47–7.35(m,4H),7.25(d,J＝8.4Hz,1H),7.06-6.96(m,2H),5.96(s,2H),5.78(s,2H),5.23(s,2H),4.95–4.56(m,4H),4.50–4.45(m,1H)，3.79–3.72(m,2H),3.66–3.58(m,5H),3.46–3.42(m,1H),2.54(q,J＝7.6Hz,2H),2.06–2.01(m,2H),1.06(t,J＝7.5Hz,3H),0.99–0.89(m,4H),0.02(s,9H),-0.05(d,J＝3.4Hz,9H).
合成化合物MDI-243:(R)-(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5-(1H)-基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮
将MDI-243-1(118mg，0.14mmol)溶于20ml甲醇中，加入20mg钯碳，置换氢气，40度反应1小时，反应完毕，过滤，滤液浓缩，浓缩物溶于12ml甲醇，加入6ml浓盐酸，50度反应7小时，浓缩，加甲醇带3次盐酸，浓缩，溶于8ml甲醇，加0.8ml氨水，浓缩，制备板纯化，得到最终产物28mg,收率41.2％。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.27(d,J＝8.4Hz,1H),7.43(d,J＝1.0Hz,1H),7.17(d,J＝8.4Hz,1H),6.98–6.90(m,2H),4.82–4.60(m,4H),4.47–4.45(m,1H),3.79–3.70(m,2H),3.60–3.57(m,1H),3.46–3.43(m,1H),2.56(q,J＝7.5Hz,2H),2.09–1.98(m,2H),1.08(t,J＝7.5Hz,3H).
实施例39：(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-4,6-二氢吡咯并 [3,4-d]咪唑-5(1H)-基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮(MDI-245)
Figure PCTCN2021112351-appb-000089
MDI-245的合成路线：
Figure PCTCN2021112351-appb-000090
合成方法：
合成中间体MDI-245-1:(2-(6-(4-(苄氧基)-2-乙基-5-氟苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5-(1H)-基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮
将三光气(54.1mg，0.18mmol)溶于10ml干燥二氯甲烷中，0度滴加中间体6-(4-(苄氧基)-2-乙基-5-氟苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-3-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基)-1H-吲唑(130mg,0.18mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液，加完后缓慢滴加干燥三乙胺(185mg,1.8mmol)室温搅拌10分钟，TLC监测原料消失，加入哌啶-4-醇(36.9mg，0.36mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液，室温搅拌20分钟，加水淬灭，用二氯甲烷萃取2次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱纯化，得中间体MDI-245-1 116mg，收率75.7％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.46(d,J＝8.3Hz,1H),7.53–7.51(m,2H),7.47–7.35(m,4H),7.25(d,J＝8.4Hz,1H),7.06-6.97(m,2H),5.96(s,2H),5.75(s,2H),5.37(s,2H),4.79–4.66(m,4H),3.95–3.92(m,1H)，3.75–3.72(m,2H),3.66-3.52(m,4H),3.12–3.07(m,2H),2.54(q,J＝7.6Hz,2H),2.02–1.91 (m,2H),1.68–1.63(m,2H),1.06(t,J＝7.5Hz,3H),0.99–0.89(m,4H),0.02(s,9H),-0.05(d,J＝3.4Hz,9H).
合成化合物MDI-245:(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5-(1H)-基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮
将MDI-245-1(116mg，0.14mmol)溶于20ml甲醇中，加入20mg钯碳，置换氢气，40度反应1小时，反应完毕，过滤，滤液浓缩，浓缩物溶于12ml甲醇，加入6ml浓盐酸，50度反应7小时，浓缩，加甲醇带3次盐酸，浓缩，溶于8ml甲醇，加0.8ml氨水，浓缩，制备板纯化，得到最终产物30mg,收率44.4％。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.27(d,J＝8.4Hz,1H),7.43(s,1H),7.18(d,J＝8.4Hz,1H),6.97–6.90(m,2H),4.72–4.65(m,4H),3.88–3.82(m,1H),3.76–3.73(m,2H),3.13–3.06(m,2H),2.56(q,J＝7.5Hz,2H),1.97–1.95(m,2H),1.63–1.55(m,2H)，1.08(t,J＝7.5Hz,3H).
实施例40：2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-N-甲基-4,6-二氢 吡咯并[3,4-d]咪唑-5-(1H)-甲酰胺(MDI-246)
Figure PCTCN2021112351-appb-000091
MDI-246的合成路线：
Figure PCTCN2021112351-appb-000092
合成方法：
合成中间体MDI-246-1:2-(6-(4-(苄氧基)-2-乙基-5-氟苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-N-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5-(1H)-甲酰胺
将三光气(20.8mg，0.07mmol)溶于5ml干燥二氯甲烷中，0度滴加中间体6-(4-(苄氧基)-2-乙基-5-氟苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-3-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基)-1H-吲唑(50mg,0.07mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液，加完后缓慢滴加干燥三乙胺(70.9mg,0.70mmol)室温搅拌10分钟，TLC监测原料消失，加入甲胺盐酸盐(9.5mg，0.14mmol)，室温搅拌2小时，加水淬灭，用二氯甲烷萃取2次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱纯化，得中间体MDI-246-1 42mg，收率77.8％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.47(d,J＝8.3Hz,1H),7.53–7.51(m,2H),7.47–7.37(m,4H),7.25(d,J＝8.4Hz,1H),7.07–6.96(m,2H),5.96(s,2H),5.78(s,2H),5.23(s,2H),4.72–4.54(m,4H),3.65–3.58(m,4H),2.64(s,3H),2.56(q,J＝7.6Hz,2H),1.08(t,J＝7.5Hz,3H),0.95–0.89(m,4H),0.02(s,9H),-0.04–-0.05(m,9H).
合成化合物MDI-246:2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-N-甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5-(1H)-甲酰胺
将MDI-246-1(42mg，0.055mmol)溶于10ml甲醇中，加入8mg钯碳，置换氢气，40度反应1小时，反应完毕，过滤，滤液浓缩，浓缩物溶于6ml甲醇，加入3ml浓盐酸，50度反应7小时，浓缩，加甲醇带3次盐酸， 浓缩，溶于5ml甲醇，加0.5ml氨水，浓缩，制备板纯化，得到最终产物10.3mg,收率45.1％。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.27(d,J＝8.4Hz,1H),7.43(s,1H),7.18(d,J＝8.4Hz,1H),6.97–6.90(m,2H),4.56(s,4H),2.84(s,3H),2.56(q,J＝7.5Hz,2H),1.08(t,J＝7.5Hz,3H).
实施例41：2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-N-乙基-4,6-二氢 吡咯并[3,4-d]咪唑-5-(1H)-甲酰胺(MDI-247)
Figure PCTCN2021112351-appb-000093
MDI-247的合成路线：
Figure PCTCN2021112351-appb-000094
合成方法：
合成中间体MDI-247-1:2-(6-(4-(苄氧基)-2-乙基-5-氟苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-N-乙基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5-(1H)-甲酰胺
将三光气(22.9mg，0.08mmol)溶于6ml干燥二氯甲烷中，0度滴加中间体6-(4-(苄氧基)-2-乙基-5-氟苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-3-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基)-1H-吲唑(55mg,0.08mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液，加完后缓慢滴加干燥三乙胺(78.0mg,0.8mmol)室温搅拌10分钟，TLC监测原料消失，加入 乙胺盐酸盐(12.6mg，0.16mmol)，室温搅拌2小时，加水淬灭，用二氯甲烷萃取2次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱纯化，得中间体MDI-247-1 47mg，收率77.7％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.46(d,J＝8.3Hz,1H),7.53–7.51(m,2H),7.47–7.35(m,4H),7.25(d,J＝8.4Hz,1H),7.07–6.97(m,2H),5.96(s,2H),5.78(s,2H),5.23(s,2H),4.72–4.54(m,4H),3.65–3.58(m,4H),3.45–3.38(m,2H),2.54(q,J＝7.6Hz,2H),1.18–1.14(m,3H),1.05(t,J＝7.5Hz,3H),0.95–0.89(m,4H),0.02(s,9H),-0.05(d,J＝3.4Hz,9H).
合成化合物MDI-247:2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-N-乙基-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5-(1H)-甲酰胺
将MDI-247-1(47mg，0.06mmol)溶于10ml甲醇中，加入8mg钯碳，置换氢气，40度反应1小时，反应完毕，过滤，滤液浓缩，浓缩物溶于6ml甲醇，加入3ml浓盐酸，50度反应7小时，浓缩，加甲醇带3次盐酸，浓缩，溶于5ml甲醇，加0.5ml氨水，浓缩，制备板纯化，得到最终产物11mg,收率42.4％。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.27(d,J＝8.4Hz,1H),7.43(s,1H),7.18(d,J＝8.4Hz,1H),6.98–6.90(m,2H),4.57(s,4H),3.38–3.28(m,2H),2.56(q,J＝7.5Hz,2H),1.21(t,J＝7.2Hz,3H),1.08(t,J＝7.5Hz,3H).
实施例42：2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-N-(2-羟基乙基)- 4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H)-甲酰胺(MDI-248)
Figure PCTCN2021112351-appb-000095
MDI-248的合成路线：
Figure PCTCN2021112351-appb-000096
合成方法：
合成中间体MDI-248-1:2-(6-(4-(苄氧基)-2-乙基-5-氟苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-N-(2-羟基乙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5-(1H)-甲酰胺
将三光气(22.9mg，0.08mmol)溶于6ml干燥二氯甲烷中，0度滴加中间体6-(4-(苄氧基)-2-乙基-5-氟苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-3-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基)-1H-吲唑(55mg,0.08mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液，加完后缓慢滴加干燥三乙胺(78.0mg,0.8mmol)室温搅拌10分钟，TLC监测原料消失，加入乙醇胺(9.4mg，0.16mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液，室温搅拌1小时，加水淬灭，用二氯甲烷萃取2次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱纯化，得中间体MDI-248-1 44mg，收率71.3％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.46(d,J＝8.3Hz,1H),7.73–7.51(m,2H),7.48–7.35(m,4H),7.27–7.24(m,1H),7.07–6.97(m,2H),5.96(s,2H),5.78(s,2H),5.23(s,2H),4.73–4.57(m,4H),3.65–3.53(m,6H),3.33–3.29(m,2H),2.54(q,J＝7.6Hz,2H),1.05(t,J＝7.5Hz,3H),0.95–0.89(m,4H),0.02(s,9H),-0.05(s,9H).
合成化合物MDI-248:2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-N-(2-羟基乙基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H)-甲酰胺
将MDI-248-1(44mg，0.06mmol)溶于10ml甲醇中，加入8mg钯碳，置换氢气，40度反应1小时，反应完毕，过滤，滤液浓缩，浓缩物溶于6ml甲醇，加入3ml浓盐酸，50度反应7小时，浓缩，加甲醇带3次盐酸，浓缩，溶于5ml甲醇，加0.5ml氨水，浓缩，制备板纯化，得到最终产物 14mg,收率56.6％。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.28(d,J＝8.4Hz,1H),7.43(s,1H),7.18(d,J＝8.4Hz,1H),6.97–6.90(m,2H),4.59(s,4H),3.68(t,J＝5.8Hz,2H),3.40(t,J＝5.8Hz,2H),2.56(q,J＝7.5Hz,2H),1.08(t,J＝7.5Hz,3H)
实施例43：1-(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-1,4,5,6-四氢吡 咯并[3,4-d]咪唑-5-羰基)吡咯烷-3-腈(MDI-250)
Figure PCTCN2021112351-appb-000097
MDI-250的合成路线：
Figure PCTCN2021112351-appb-000098
合成方法：
合成中间体MDI-250-1:1-(2-(6-(4-(苄氧基)-2-乙基-5-氟苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5-羰基)吡咯烷-3-腈
将三光气(14.9mg，0.05mmol)溶于6ml干燥二氯甲烷中，0度滴加中间体6-(4-(苄氧基)-2-乙基-5-氟苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-3-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基)-1H-吲唑(36mg,0.05mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液，加完后缓慢滴加干 燥三乙胺(51.1mg,0.50mmol)室温搅拌10分钟，TLC监测原料消失，加入吡咯烷-3-腈盐酸盐(9.7mg，0.10mmol)，室温搅拌2小时，加水淬灭，用二氯甲烷萃取2次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱纯化，得中间体MDI-250-1 26mg，收率61.6％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.46(d,J＝8.3Hz,1H),7.53–7.51(m,2H),7.47–7.35(m,4H),7.25(d,J＝8.4Hz,1H),7.06–6.97(m,2H),5.96(s,2H),5.77(s,2H),5.23(s,2H),4.80–4.67(m,4H),3.79–3.46(m,8H),3.12–3.05(m,1H),2.54(q,J＝7.6Hz,2H),2.38–2.16(m,2H),1.05(t,J＝7.5Hz,3H),0.96–0.89(m,4H),0.02(s,9H),-0.05(d,J＝3.4Hz,9H).
合成化合物MDI-250:1-(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5-羰基)吡咯烷-3-腈
将MDI-250-1(26mg，0.03mmol)溶于10ml甲醇中，加入6mg钯碳，置换氢气，40度反应1小时，反应完毕，过滤，滤液浓缩，浓缩物溶于6ml甲醇，加入3ml浓盐酸，50度反应7小时，浓缩，加甲醇带3次盐酸，浓缩，溶于5ml甲醇，加0.5ml氨水，浓缩，制备板纯化，得到最终产物6mg,收率39.8％。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.27(d,J＝8.4Hz,1H),7.43(s,1H),7.18(d,J＝8.4Hz,1H),6.98–6.90(m,2H),4.70(s,4H),3.89–3.85(m,1H),3.78–3.76(m,1H),3.70–3.59(m,2H),3.23–3.18(m,1H),2.56(q,J＝7.5Hz,2H),2.42–2.19(m,2H),1.08(t,J＝7.5Hz,3H).
实施例44：2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-N-(四氢呋喃-3- 基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H)-甲酰胺(MDI-251)
Figure PCTCN2021112351-appb-000099
MDI-251的合成路线：
Figure PCTCN2021112351-appb-000100
合成方法：
合成中间体MDI-251-1:2-(6-(4-(苄氧基)-2-乙基-5-氟苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-N-(四氢呋喃-3-基)-1-(((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H)-甲酰胺
将三光气(19.1mg，0.06mmol)溶于6ml干燥二氯甲烷中，0度滴加中间体6-(4-(苄氧基)-2-乙基-5-氟苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-3-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基)-1H-吲唑(46mg,0.06mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液，加完后缓慢滴加干燥三乙胺(65.3mg,0.6mmol)室温搅拌10分钟，TLC监测原料消失，加入四氢呋喃-3-胺盐酸盐(16.4mg，0.13mmol)，38度反应5小时，加水淬灭，用二氯甲烷萃取2次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱纯化，得中间体MDI-251-1 32mg，收率60.3％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.46(d,J＝8.3Hz,1H),7.73–7.51(m,2H),7.47–7.35(m,4H),7.27–7.24(m,1H),7.07–6.97(m,2H),5.96(s,2H),5.77(s,2H),5.23(s,2H),4.70–4.53(m,4H),4.51–4.41(m,1H),4.06–3.58(m,8H),2.54(q,J＝7.6Hz,2H),2.40–1.99(m,2H),1.05(t,J＝7.5Hz,3H),0.95 –0.89(m,4H),0.02(s,9H),-0.05(s,9H).
合成化合物MDI-251:2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-N-(四氢呋喃-3-基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H)-甲酰胺
将MDI-251-1(32mg，0.04mmol)溶于10ml甲醇中，加入6mg钯碳，置换氢气，40度反应1小时，反应完毕，过滤，滤液浓缩，浓缩物溶于6ml甲醇，加入3ml浓盐酸，50度反应7小时，浓缩，加甲醇带3次盐酸，浓缩，溶于5ml甲醇，加0.5ml氨水，浓缩，制备板纯化，得到最终产物3mg,收率16.3％。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.28(d,J＝8.4Hz,1H),7.43(s,1H),7.18(d,J＝8.4Hz,1H),6.97–6.90(m,2H),4.63(s,4H),4.45–4.40(m,1H),4.03–3.94(m,2H),3.87–3.81(m,1H),3.71–3.68(m,1H),2.56(q,J＝7.5Hz,2H),2.32–1.87(m,2H),1.08(t,J＝7.5Hz,3H).
实施例45：2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-4,6-二氢吡咯并 [3,4-d]咪唑-5(1H)-羧酸甲酯(MDI-252)
Figure PCTCN2021112351-appb-000101
MDI-252的合成路线：
Figure PCTCN2021112351-appb-000102
合成方法：
合成中间体MDI-252-1:2-(6-(4-(苄氧基)-2-乙基-5-氟苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-1-((2-((三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H)-羧酸甲酯
将三光气(16.6mg，0.06mmol)溶于5ml干燥二氯甲烷中，0度滴加中间体6-(4-(苄氧基)-2-乙基-5-氟苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-3-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基)-1H-吲唑(40mg,0.06mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液，加完后缓慢滴加干燥三乙胺(56.8mg,0.56mmol)室温搅拌10分钟，TLC监测原料消失，反应液浓缩，溶于10ml甲醇，加入DMAP(6.9mg，0.06mmol)，70度反应4小时，反应液浓缩加水，用二氯甲烷萃取2次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱纯化，得中间体MDI-252-1 30mg，收率69.4％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.44–8.39(m,1H),7.53–7.51(m,2H),7.48–7.36(m,4H),7.23(d,J＝8.4Hz,1H),7.05–6.96(m,2H),5.95(s,2H),5.78(s,2H),5.23(s,2H),4.75–4.59(m,4H),3.85(s,3H),3.66–3.57(m,4H),2.53(q,J＝7.6Hz,2H),1.04(t,J＝7.5Hz,3H),0.95–0.88(m,4H),0.02(s,9H),-0.04–-0.05(m,9H).
合成化合物MDI-252:2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H)-羧酸甲酯
将MDI-252-1(30mg，0.04mmol)溶于10ml甲醇中，加入6mg钯碳，置换氢气，40度反应1小时，反应完毕，过滤，滤液浓缩，浓缩物溶于6ml甲醇，加入3ml浓盐酸，50度反应7小时，浓缩，加甲醇带3次盐酸，浓缩，溶于5ml甲醇，加0.5ml氨水，浓缩，制备板纯化，得到最终产物8mg,收率48.9％。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.28(d,J＝8.4Hz,1H),7.43(s,1H),7.18(d,J＝8.4Hz,1H),6.97–6.90(m,2H),4.61(s,4H),3.83(s,3H),2.56(q,J＝7.5Hz,2H),1.08(t,J＝7.5Hz,3H).
实施例46：2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-4,6-二氢吡咯并 [3,4-d]咪唑-5(1H)-羧酸乙酯(MDI-253)
Figure PCTCN2021112351-appb-000103
MDI-253的合成路线：
Figure PCTCN2021112351-appb-000104
合成方法：
合成中间体MDI-253-1:2-(6-(4-(苄氧基)-2-乙基-5-氟苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H)-羧酸乙酯
将三光气(20.1mg，0.07mmol)溶于5ml干燥二氯甲烷中，0度滴加中间体6-(4-(苄氧基)-2-乙基-5-氟苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-3-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基)-1H-吲唑(48mg,0.07mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液，加完后缓慢滴加干燥三乙胺(68.1mg,0.67mmol)室温搅拌10分钟，TLC监测原料消失，反应液浓缩，溶于10ml乙醇，加入DMAP(8.2mg，0.07mmol)，80度反应4小时，反应液浓缩加水，用二氯甲烷萃取2次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱纯化，得中间体MDI-253-1 33mg，收率62.5％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.50–8.45(m,1H),7.53–7.51(m,2H),7.47–7.37(m,4H),7.25(d,J＝8.4Hz,1H),7.07–6.96(m,2H),5.96(s,2H),5.77(s,2H),5.23(s,2H),4.72–4.59(m,4H),4.29–4.25(m,2H),3.65–3.58(m,4H),2.54(q,J＝7.6Hz,2H),1.38–1.34(m,3H),1.05(t,J＝7.5Hz,3H),0.95–0.89(m,4H),0.02(s,9H),-0.05(s,9H).
合成化合物MDI-253:2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H)-羧酸乙酯
将MDI-253-1(33mg，0.04mmol)溶于10ml乙醇中，加入6mg钯碳，置换氢气，40度反应1小时，反应完毕，过滤，滤液浓缩，浓缩物溶于6ml乙醇，加入3ml浓盐酸，50度反应7小时，浓缩，加乙醇带3次盐酸，浓缩，溶于5ml乙醇，加0.5ml氨水，浓缩，制备板纯化，得到最终产物10mg,收率54.8％。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.27(d,J＝8.4Hz,1H),7.43(s,1H),7.18(d,J＝8.4Hz,1H),6.97–6.90(m,2H),4.60(s,4H),4.26(q,J＝7.1Hz,2H),2.57(q,J＝7.5Hz,2H),1.36(t,J＝7.1Hz,3H),1.08(t,J＝7.5Hz,3H).
实施例47：(S)-(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3- 基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H)-基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮(MDI- 255)
Figure PCTCN2021112351-appb-000105
MDI-255的合成路线：
Figure PCTCN2021112351-appb-000106
合成方法：
合成中间体MDI-551-1:6-溴-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲醛
将亚硝酸钠(2.80g,40.6mmol)溶于15ml DMF和20ml水中，冷却到0度，缓慢滴加3N HCl(11.9ml,35.6mmol)，滴加完反应10分钟。在0度下，向反应液中缓慢滴加6-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1.00g,5.08mmol)的DMF(15ml)溶液，滴加完，加热到50度，反应5小时。用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，用水洗3次，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱纯化，得540mg中间体MDI-255-1，收率47.0％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ10.36(s,1H),8.40(d,J＝8.0Hz,1H),7.70(d,J＝8.0Hz,1H).
合成中间体MDI-255-2:2-(6-溴-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-3a,4,6,6a-四氢 吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H)-羧酸叔丁酯
中间体MDI-255-1(540mg,2.39mmol)和3,4-二氨基吡咯啉-1-甲酸叔丁酯(529mg,2.63mmol)溶于30ml叔丁醇中，室温搅拌30分钟，加入I 2(759mg,2.99mmol)和K 2CO 3(989.1mg,7.17mmol)加热到70度反应3小时，冷却到室温，加入饱和硫代硫酸钠溶液，搅拌20分钟，直到碘的颜色消失。用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱纯化，得396mg中间体MDI-255-2，收率40.7％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.46(d,J＝8.0Hz,1H),7.62(d,J＝8.0Hz,1H),4.99-4.94(m,1H),4.54-4.50(m,1H),3.76-3.68(m,3H),3.60-3.58(m,1H),1.45(s,9H).
合成中间体MDI-255-3:2-(6-溴-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H)-羧酸叔丁酯
将MDI-255-2(396mg,0.97mmol)溶于6ml DMSO中，加入IBX(543mg,1.94mmol)，50度反应6小时，加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱纯化，得227mg中间体MDI-255-3，收率57.6％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ10.59(s,1H),8.64(dd,J＝8.0Hz,J＝12.0Hz,1H),7.64(d,J＝8.0Hz,1H),4.67-4.53(m,4H),1.56(s,9H).
合成中间体MDI-255-4:2-(6-溴-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H)-羧酸叔丁酯
将中间体MDI-255-3(227mg,0.56mmol)溶于15ml干燥的四氢呋喃中，冷却到0度，缓慢加入氢化钠(60％)(67.2mg,1.68mmol)，搅拌10分钟，缓慢滴加2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯(280.3mg,1.68mmol),滴加完室温反应1小时，加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱纯化，得126mg中间体MDI-255-4，收率42.0％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.72(dd,J＝8.0Hz,J＝12.0Hz,1H),7.63 (dd,J＝8.0Hz,J＝4.0Hz,1H),5.90(d,J＝8.0Hz,2H),4.67-4.52(m,4H),3.69-3.64(m,2H),1.56(s,9H),1.01-0.97(m,2H),0.02(s,9H).
合成中间体MDI-255-5:2-(6-(2-乙基-5-氟-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H)-羧酸叔丁酯
将中间体MDI-255-4(126mg,0.24mmol)，(2-((5-乙基-2-氟-4-(4，4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯氧基)甲氧基)乙基)三甲基硅烷(143mg,0.36mmol)，Pd(PPh 3) 4(27.2mg,0.02mmol)和碳酸钾(99.4mg,0.72mmol)溶于1,4-二氧六环(20ml)和水(4ml)中,氮气置换3次，加热到100度，反应3小时，冷却到室温，加入水，用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱纯化，得83mg中间体MDI-255-5，收率47.7％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.88(dd,J＝8.0Hz,J＝12.0Hz,1H),7.52(d,J＝8.0Hz,1H),7.25-7.21(m,2H),5.95(d,J＝8.0Hz,2H),5.36(s,2H),4.69-4.54(m,4H),3.89-3.84(m,2H),3.72-3.65(m,2H),2.82-2.76(m,2H),1.59(s,9H),1.18-1.12(m,3H),1.04-0.99(m,4H),0.05(s,9H),0.02(s,9H).
合成中间体MDI-255-6:6-(2-乙基-5-氟-4-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)-3-(1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶
将中间体MDI-255-5(83mg,0.11mmol)溶于15ml二氯甲烷中，加入溴化锌(103mg,0.46mmol),25度搅拌4小时，向反应液加入10ml氨水，分液，有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。得65mg中间体MDI-255-6，收率95.6％，粗品直接用做下一步。
合成中间体MDI-255-7:(S)-(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-1-(((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧 基)甲基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H)-基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮
中间体MDI-241-6(20mg,0.03mmol)溶于5ml干燥二氯甲烷中，冷却到0度，加入三光气(9.5mg，0.03mmol)，缓慢滴加三乙胺(32.3mg,0.32mmol)，滴加完，室温搅拌10分钟，加入(S)-3-羟基吡咯烷盐酸盐(7.7mg,0.06mmol)，室温搅拌1小时，加入水，用二氯甲烷萃取2次，合并有机相，用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，得19mg中间体MDI-255-7，粗品直接用做下一步。
合成化合物MDI-255：(S)-(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H)-基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮
中间体MDI-255-1(19mg,0.03mmol)溶于4ml甲醇中，加入2ml浓盐酸，加热到50度，反应6小时，浓缩，加甲醇带3次盐酸，浓缩，溶于甲醇，加1ml氨水中和，浓缩，制备板纯化，得到最终产物4.9mg,两步总收率32.0％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.61(s,1H),10.22(s,1H),8.78(d,J＝8.0Hz,1H),7.71(d,J＝8.0Hz,1H),7.34(d,J＝12.0Hz,1H),6.97(d,J＝8.0Hz,1H),4.93(d,J＝4.0Hz,1H),4.75-4.42(m,4H),4.30-4.27(m,1H),3.58-3.53(m,2H),3.41-3.40(m,1H),3.26-3.23(m,1H),2.73-2.71(m,2H),2.01-1.79(m,2H),1.09(t,J＝8.0Hz,3H).
实施例48：3-(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-4,6-二氢吡咯 并[3,4-d]咪唑-5(1H)-基)-3-氧丙腈(MDI-256)
Figure PCTCN2021112351-appb-000107
MDI-256的合成路线：
Figure PCTCN2021112351-appb-000108
合成方法：
合成中间体MDI-256-1:3-(2-(6-(4-(苄氧基)-2-乙基-5-氟苯基)--1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H)-基)-3-氧丙烷腈
将6-(4-(苄氧基)-2-乙基-5-氟苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-3-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基)-1H-吲唑(50mg,0.07mmol)溶于5ml二氯甲烷中，加入Et 3N(21.2mg,0.21mmol)中，冷却到0度，缓慢加入2-腈基乙酰氯(8.7mg,0.08mmol)，室温反应1小时，加入水淬灭反应，用二氯甲烷萃取2次，合并有机相，用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱纯化，得31mg中间体MDI-256-1，收率56.7％。
合成化合物MDI-256：3-(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H)-基)-3-氧丙腈
将中间体MDI-256-1(31mg,0.04mmol)溶于甲醇(6ml)中，加入6mg 10％Pd/C，氢气置换3次，加热到40度，反应1小时，过滤，浓缩，加甲醇4ml和浓盐酸1ml，加热到50度，反应6小时，浓缩，用甲醇带3次盐酸，浓缩，溶于甲醇，加1ml氨水中和，浓缩，制备板纯化，得到最终产物3mg,收率17.4％。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.27(d,J＝8.0Hz,1H),7.43(s,1H),7.18(d,J＝8.0Hz,1H),6.97(dd,J＝8.0Hz,J＝20.0Hz,2H),4.77-4.70(m,4H),3.62(s,2H),2.59-2.53(m,2H),1.09(t,J＝8.0Hz,3H).
实施例49：2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-N,N-二甲基-4,6- 二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H)-羧酰胺(MDI-257)
Figure PCTCN2021112351-appb-000109
MDI-257的合成路线：
Figure PCTCN2021112351-appb-000110
合成方法：
合成中间体MDI-257-1:2-(6-(4-(苄氧基)-2-乙基-5-氟苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-N,N-二甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H)-羧酰胺
合成过程类似中间体MDI-246-1的合成方法，用二甲胺盐酸盐替代甲胺盐酸盐。
合成化合物MDI-257:2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-N,N-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H)-羧酰胺
将中间体MDI-257-1(41mg,0.05mmol)溶于甲醇(6ml)中，加入8mg10％Pd/C，氢气置换3次，加热到40度，反应1小时，过滤，浓缩，加甲醇4ml和浓盐酸1ml，加热到50度，反应6小时，浓缩，用甲醇带3次盐酸，浓缩，溶于甲醇，加1ml氨水中和，浓缩，制备板纯化，得到最终产物8mg,收率35.2％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.28(s,1H),9.85(s,1H),8.32(d,J＝8.0 Hz,1H),7.40(s,1H),7.13(d,J＝8.0Hz,1H),7.03(d,J＝12.0Hz,1H),6.93(d,J＝12.0Hz,1H),4.54-4.53(m,4H),2.85(s,6H),2.50-2.46(m,2H),1.04(t,J＝8.0Hz,3H).
实施例50：N-(2-氰基乙基)-2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)- 4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H)-羧酰胺(MDI-258)
Figure PCTCN2021112351-appb-000111
MDI-258的合成路线：
Figure PCTCN2021112351-appb-000112
合成方法：
合成中间体MDI-258-1:2-(6-(4-(苄氧基)-2-乙基-5-氟苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-N-(2-氰基乙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H)-羧酰胺
合成过程类似中间体MDI-246-1的合成方法，用3-氨基丙腈替代甲胺盐酸盐。
合成化合物MDI-258:N-(2-氰基乙基)-2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H)-羧酰胺
中间体MDI-258-1(36mg,0.04mmol)溶于4ml甲醇中，加入3.6mg10％Pd/C，氢气置换3次，加热到40度，反应1小时，过滤，浓缩，把浓缩得到的产物用4ml甲醇溶解，加入2ml浓盐酸，加热到60度，反应6小时，浓缩，固体用1ml甲醇溶解，用氨水调pH＝8-9，浓缩，制备板纯化，得到最终产物7.0mg,收率34.2％。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.25(d,J＝8.4Hz,1H),7.41(s,1H),7.16(d,J＝8.4Hz,1H),6.91(dd,J＝20.8,10.3Hz,2H),4.61-4.54(m,4H),3.55-3.50(m,2H),2.66-2.51(m,4H),1.06(t,J＝7.5Hz,3H).
实施例51：N-环丙基-2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-4,6-二 氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H)-羧酰胺(MDI-259)
Figure PCTCN2021112351-appb-000113
MDI-259的合成路线：
Figure PCTCN2021112351-appb-000114
合成方法：
合成中间体MDI-259-1:2-(6-(4-(苄氧基)-2-乙基-5-氟苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-N-环丙基-1-(((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H)-羧酰胺
合成过程类似中间体MDI-246-1的合成方法，用环丙胺替代甲胺盐酸盐。
合成化合物MDI-259:N-环丙基-2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H)-羧酰胺
中间体MDI-259-1(36mg,0.04mmol)溶于4ml甲醇中，加入3.6mg Pd/C，氢气置换3次，加热到40度，反应1小时，过滤，浓缩，把浓缩得到的产物用4ml甲醇溶解，加入2ml浓盐酸，加热到60度，反应6小时，浓缩，固体用1ml甲醇溶解，用氨水调pH＝8-9，浓缩，制备板纯化，得到最终产物8.0mg,收率39.6％。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.25(d,J＝8.4Hz,1H),7.43(s,1H),7.16(dd,J＝8.4,1.4Hz,1H),6.91(dd,J＝20.6,10.4Hz,2H),4.66-4.48(m,4H),2.68-2.62(m,1H),2.59-2.53(m,2H),1.08(t,J＝7.5Hz,3H),0.76-0.71(m,2H),0.60-0.56(m,2H).
实施例52：N-环丁基-2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-4,6-二 氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H)-羧酰胺(MDI-260)
Figure PCTCN2021112351-appb-000115
MDI-260的合成路线：
Figure PCTCN2021112351-appb-000116
合成方法：
合成中间体MDI-260-1:2-(6-(4-(苄氧基)-2-乙基-5-氟苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-N-环丁基-1-(((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H)-羧酰胺
合成过程类似中间体MDI-246-1的合成方法，用环丁胺替代甲胺盐酸盐。
合成化合物MDI-260：N-环丁基-2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H)-羧酰胺
中间体MDI-260-1(37mg,0.04mmol)溶于4ml甲醇中，加入3.7mg10％Pd/C，氢气置换3次，加热到40度，反应1小时，过滤，浓缩，把浓缩得到的产物用4ml甲醇溶解，加入2ml浓盐酸，加热到60度，反应6小时，浓缩，固体用1ml甲醇溶解，用氨水调pH＝8-9，浓缩，制备板纯化，得到最终产物4.0mg,收率19.0％。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.27(d,J＝8.4Hz,1H),7.43(s,1H),7.18(d,J＝8.4Hz,1H),7.01-6.85(m,2H),4.57(s,4H),4.35-4.31(m,1H),2.59-2.53(m,2H),2.36-2.30(m,2H),2.11-2.04(m,2H),1.76-1.69(m,2H),1.08(t,J＝7.5Hz,3H).
实施例53：(S)-6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-3-(5-脯氨酰基-1,4,5,6-四氢吡咯 并[3,4-d]咪唑-2-基)-1H-吲唑(MDI-262)
Figure PCTCN2021112351-appb-000117
MDI-262的合成路线：
Figure PCTCN2021112351-appb-000118
合成方法：
合成中间体MDI-262-1：(S)-2-(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)-1-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5-羰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将2-(6-(2-乙基-5-氟-4-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲氧基)苯基)1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H)-甲酸叔丁酯(65.0mg,0.08mmol)溶于10ml DCM中，向体系中加入溴化锌(68.6mg,0.31mmol),搅拌5小时，向体系中加入水淬灭反应，用DCM萃取2次，合并有机相用氨水洗涤，再用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品用10ml DMF溶解，向体系中加入Boc-L-脯氨酸(19.7mg,0.09mmol),HATU(34.71mg,0.09mmol),DIPEA(11.8mg,0.09mmol),加入完毕后室温下反应，反应完成后加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到43.0mg中间体MDI-262-1，收率59.4％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.50-8.41(m,1H),7.47-7.45(m,1H),7.25-7.22(m,1H),7.16(d,J＝8.0Hz,1H),7.01(d,J＝10.3Hz,1H),6.05-5.87(m,2H),5.76-5.75(m,2H),5.31(s,2H),5.02-4.23(m,5H),3.89-3.83(m,2H),3.70-3.42(m,6H),2.57-2.51(m,2H),2.37-1.88(m,3H),1.73-1.70(m,1H),1.47(s,9H),1.07-0.98(m,5H),0.94-0.88(m,4H),0.03(s,9H),-0.06--0.08(m,18H).
合成化合物MDI-262：(S)-6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-3-(5-脯氨酰基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基)-1H-吲唑
将中间体MDI-262-1(33.0mg,0.04mmol)溶于4ml MeOH中，向体系中加入2ml浓盐酸，加入完毕后升至50℃反应。反应6小时后降至室温，减压浓缩蒸去反应溶剂，然后加入4ml甲醇，0.5ml氨水，浓缩后残留物薄层析得到1.8mg白色固体MDI-262，收率:11.3％。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.28(d,J＝8.0Hz,1H),7.44(s,1H),7.18(d,J＝8.5Hz,1H),6.96(d,J＝11.7Hz,1H),6.91(d,J＝8.9Hz,1H),4.80-4.64(m,4H),4.09-4.05(m,1H),3.26-3.22(m,2H),2.59-2.53(m,2H),2.06-1.86(m,4H),1.08(t,J＝8.0Hz,3H).LC-MS m/z(ESI)[M+H] +针对C 25H 26FN 6O 2的计算值为:461.2；测量值为:461.2.
实施例54：(R)-6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-3-(5-脯氨酰基-1,4,5,6-四氢吡咯 并[3,4-d]咪唑-2-基)-1H-吲唑(MDI-263)
Figure PCTCN2021112351-appb-000119
合成过程类似MDI-262的合成方法，用Boc-D-脯氨酸替代Boc-L-脯氨酸。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.27(d,J＝8.0Hz,1H),7.44(s,1H),7.18(d,J＝8.4Hz,1H),6.96(d,J＝12.2Hz,1H),6.91(d,J＝8.8Hz,1H),4.82-4.60(m,4H),4.21-4.15(m,1H),3.33-3.23(m,1H),3.08-2.99(m,1H),2.59-2.53(m,2H),2.08-1.86(m,4H),1.08(t,J＝8.0Hz,3H).
实施例55：药理学活性评价I
1.实验原理
通过基于JAK1、JAK2、JAK3、TYK2激酶的药物筛选体系来检测小分子化合物分别对于激酶活性的抑制能力。激酶与其底物IRS1,IGF1Rtide,Poly(4:1Glu,Tyr)进行酶学反应，消耗ATP产生ADP,利用ADP-Glo试剂和发光的方法检测产物的量用以反映激酶的活性。
2.实验方案
2.1实验材料和仪器
序号 名称 来源 货号
1 HEPES Life Technologies 15630-080
2 BRIJ 35 detergent(10％) Merck 203728
3 MgCl2 Sigma M1028
4 EGTA Sigma E3889
5 ADP-Glo Kinase Assay Promega V9101
6 JAK1 Invitrogen PV4774
7 JAK2 Invitrogen PV4210
8 JAK3 Invitrogen PV3855
9 TYK2 Invitrogen PV4790
10 ATP Promega V915B
11 IRS1 Signalchem I40-58-1000
12 IGF1Rtide Signalchem I15-58
13 Poly(4:1Glu,Tyr) Sigma P0275
14 Topseal A PerkinElmer E5341
15 OptiPlate-384 PerkinElmer 6007290
16 384-Well Polypropylene microplate labcyte PP-0200
17 Envision Perkin Elmer 2104
18 Echo Labcyte 550
19 Centrifuge Eppendorf 5810R
2.2实验方法
2.2.1激酶反应试剂配方
2.2.1.1 1X激酶反应缓冲液(400mL)
名称 储液浓度 体积 终浓度
HEPES 1M(20X) 20mL 50mM
MgCl 2 1M(100X) 4mL 10mM
BRIJ-35 10％(1000X) 400μL 0.01％
EGTA 粉末 152mg 1mM
ddH2O   375.6mL  
2mM DTT,现用现配
2.2.1.2 2X激酶配方
Figure PCTCN2021112351-appb-000120
Figure PCTCN2021112351-appb-000121
Figure PCTCN2021112351-appb-000122
Figure PCTCN2021112351-appb-000123
2.2.1.3 2X底物混合物配方
Figure PCTCN2021112351-appb-000124
Figure PCTCN2021112351-appb-000125
Figure PCTCN2021112351-appb-000126
Figure PCTCN2021112351-appb-000127
2.2.1.4待测化合物
化合物名称 质量/mg 分子量 浓度/mM
Filgotinib 5.0 420.5 10
MDI-2 3.3 552.24 10
MDI-201 2.0 554.59 10
MDI-202 1.9 471.50 10
MDI-206 2.0 503.55 10
MDI-203 1.8 488.57 10
MDI-204 2.1 567.63 10
MDI-205 1.9 549.64 10
MDI-207 1.5 455.50 10
MDI-209 1.9 431.47 10
MDI-211 1.6 445.50 10
MDI-213 1.5 461.50 10
MDI-217 1.6 461.54 10
2.2.2激酶反应实验步骤
2.2.2.1 JAK1&JAK2激酶反应实验步骤
a)用100％DMSO将Filgotinib(10mM储液)稀释10倍，待测化合物稀释10倍，在384稀释板中(labcyte,PP-0200)以1：3进行等比稀释,Filgotinib浓度:1000,333.33,111.11,37.04,12.35,4.12,1.37,0.46,0.15,0.05,0.02,0uM；待测化合物浓度：1000,333.33,111.11,37.04,12.35,4.12,1.37,0.46,0.15,0.05,0uM。
b)用Echo转移0.1μL的待测化合物(a步骤中准备)到384反应板中(PE,6007290)，1000rpm/min，离心1min。
c)转移5μL的激酶(2.2.1.2步骤中制备)到384反应板中(b步骤中准备),1000rpm/min，离心1min，25℃孵育15min。
d)转移5μL底物混合物(2.2.1.3步骤中制备)到384反应板中，1000rpm/min，离心1min，25℃孵育60min。在反应体系中,Filgotinib终浓度10,3.33,1.11,0.37,0.12,0.04,0.014,0.0046,0.0015,0.0005,0uM。待测化合物终浓度:10,3.33,1.11,0.37,0.12,0.04,0.014,0.0046,0.0015,0.0005,0uM。DMSO终浓度均为1％。
e)转移10μLADP-Glo到384反应板中1000rpm/min,离心1min，25℃孵育40min。
f)转移20μLDetection溶液到384反应板中1000rpm/min,离心1min，25℃孵育40min。
g)使用Envision多功能读板机读取RLU(Relative luminescence unit)信号。信号强度用于表征激酶的活性程度。
2.2.2.2 JAK3激酶反应实验步骤
a)用100％DMSO将Filgotinib(10mM储液)，待测化合物稀释10倍，在384稀释板中(labcyte,PP-0200)以1：3进行等比稀释,Filgotinib浓度:10000,3333.33,1111.11,370.37,123.46,41.15,13.72,4.57,1.52,0.51,0.17,0uM；待测化合物浓度：1000,333.33,111.11,37.04,12.35,4.12,1.37,0.46,0.15,0.05,0uM。
b)用Echo转移0.1μL的待测化合物(a步骤中准备)到384反应板中(PE,6007290)，1000rpm/min，离心1min。
c)转移5μL的激酶(2.2.1.2步骤中制备)到384反应板中(b步骤中准备),1000rpm/min，离心1min，25℃孵育15min。
d)转移5μL底物混合物(2.2.1.3步骤中制备)到384反应板中，1000rpm/min，离心1min，25℃孵育60min。在反应体系中,Filgotinib终浓度100,33.33,11.11,3.70,1.23,0.412,0.137,0.046,0.015,0.005,0.002,0uM。待测化合物终浓度:10,3.33,1.11,0.37,0.12,0.04,0.014,0.0046,0.0015,0.0005,0uM。DMSO终浓度均为1％。
e)转移10μLADP-Glo到384反应板中1000rpm/min,离心1min，25℃孵育40min。
f)转移20μLDetection溶液到384反应板中1000rpm/min,离心1min，25℃孵育40min。
g)使用Envision多功能读板机读取RLU(Relative luminescence unit)信号。信号强度用于表征激酶的活性程度。
2.2.2.3 TYK2激酶反应实验步骤
a)用100％DMSO将Filgotinib(10mM储液)稀释3.3倍，待测化合物稀释10倍，在384稀释板中(labcyte,PP-0200)以1：3进行等比稀释,Filgotinib浓度:3000,1000,333.33,111.11,37.04,12.35,4.12,1.37,0.46,0.15,0.05,0uM；待测化合物浓度：1000,333.33,111.11,37.04,12.35,4.12,1.37,0.46,0.15,0.05,0uM。
b)用Echo转移0.1μL的待测化合物(a步骤中准备)到384反应板中(PE, 6007290)，1000rpm/min，离心1min。
c)转移5μL的激酶(2.2.1.2步骤中制备)到384反应板中(b步骤中准备),1000rpm/min，离心1min，25℃孵育15min。
d)转移5μL底物混合物(2.2.1.3步骤中制备)到384反应板中，1000rpm/min，离心1min，25℃孵育60min。在反应体系中,Filgotinib终浓度30,10,3.3333,1.1111,0.3704,0.1235,0.0412,0.0137,0.0046,0.0015,0.0005,0uM。待测化合物终浓度:10,3.33,1.11,0.37,0.12,0.04,0.014,0.0046,0.0015,0.0005,0uM。DMSO终浓度均为1％。
e)转移10μLADP-Glo到384反应板中1000rpm/min,离心1min，25℃孵育40min。
f)转移20μLDetection溶液到384反应板中1000rpm/min,离心1min，25℃孵育40min。
g)使用Envision多功能读板机读取RLU(Relative luminescence unit)信号。信号强度用于表征激酶的活性程度。
2.2.3实验数据处理方法
化合物抑制率(％inh)＝(阴性对照-化合物)/(阴性对照-阳性对照)*100％阴性对照：DMSO
阳性对照：10uM/100uM/30uM Filgotinib
利用以下非线性拟合公式来得到化合物的IC50(半数抑制浓度)：
Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))
X:化合物浓度log值
Y:化合物抑制率(％inh)
Z’因子计算方程：
Z’＝1-3(SDmin+SDmax)/(AVEmax-AVEmin)
其中：
Min为阳性对照10uM/100uM/30uMFilgotinib RLU值，Max为阴性对照DMSO RLU值。
SD为标准误差，AVE为RLU平均值。
3.结果
3.1化合物检测质控结果
3.1.1 JAK1结合实验质控结果
Z’＝0.77CV％(min)＝0％CV％(max)＝6.2％
3.1.2 JAK2结合实验质控结果
Z’＝0.78CV％(min)＝2.9％CV％(max)＝5.7％
3.1.3 JAK3结合实验质控结果
Z’＝0.71CV％(min)＝7.0％CV％(max)＝11.3％
3.1.4 TYK2结合实验质控结果
Z’＝0.77CV％(min)＝3.9％CV％(max)＝6.8％
3.2化合物检测结果总结
Figure PCTCN2021112351-appb-000128
为简明起见，下面仅示出待测化合物的IC50。
Figure PCTCN2021112351-appb-000129
以上实验结果表明：MDI-2、MDI-201、MDI-202、MDI-206、MDI-203、MDI-204、MDI-207、MDI-209、MDI-211、MDI-213、MDI-217在极低的浓度下能够抑制JAK1、JAK2、JAK3、TYK2，这些实施例化合物的抑制活性远远高于Filgotinib。
实施例56：药理学活性评价II
1.实验原理
本实施例药理学活性评价的实验原理与实施例59中所述实验原理相同，但是测试中所使用的实验材料或仪器、和/或具体测试的条件参数(如激酶配方、底物混合物配方、激酶反应实验步骤等)相对于实施例59有所调整。
2.实验方案
2.1实验材料和仪器
序号 名称 来源 货号
1 HEPES Life Technologies 15630-080
2 BRIJ 35 detergent(10％) Sigma 1018940100
3 MgCl2 Sigma M1028
4 EGTA Sigma E3889
5 ADP-Glo Kinase Assay Promega V9101
6 JAK1 Carna 08-144
7 JAK2 Carna 08-045
8 JAK3 Carna 08-046
9 TYK2 Carna 08-147
10 ATP Promega V915B
11 IRS1 Signalchem I40-58-1000
12 IGF1Rtide Signalchem I15-58
13 Poly(4:1Glu,Tyr) Sigma P0275
15 384polystyrene shallow flat white Greiner 784075
16 384-Well Polypropylene microplate labcyte PP-0200
17 Biotek酶标仪 Biotek Synergy 4
18 微孔板低速离心机 湘智 TD5B
2.2实验方法
2.2.1激酶反应试剂配方
2.2.1.1 1X激酶反应缓冲液(400mL)
与实施例59中1X激酶反应缓冲液的配方相同。
2.2.1.2 2X激酶配方
Figure PCTCN2021112351-appb-000130
Figure PCTCN2021112351-appb-000131
Figure PCTCN2021112351-appb-000132
Figure PCTCN2021112351-appb-000133
2.2.1.3 4X底物混合物配方
Figure PCTCN2021112351-appb-000134
Figure PCTCN2021112351-appb-000135
Figure PCTCN2021112351-appb-000136
Figure PCTCN2021112351-appb-000137
2.2.1.4待测化合物
化合物名称 质量/mg 分子量 浓度/mM
Filgotinib 5.0 420.5 10
MDI-208 1.6 417.49 10
MDI-210 1.4 431.52 10
MDI-214 1.5 469.48 10
MDI-215 1.5 469.48 10
MDI-218 1.5 467.52 10
MDI-219 1.7 481.55 10
MDI-220 1.5 495.57 10
MDI-221 1.5 457.51 10
MDI-224 1.5 431.52 10
MDI-225 1.6 447.51 10
MDI-216 1.5 476.51 10
MDI-226 1.7 405.43 10
MDI-227 1.6 419.46 10
MDI-228 1.5 433.49 10
MDI-229 1.5 445.50 10
MDI-230 1.4 447.51 10
MDI-233 1.6 474.54 10
MDI-235 1.8 489.56 10
MDI-231 1.5 460.51 10
MDI-234 1.5 476.51 10
MDI-236 1.8 503.58 10
MDI-237 2.3 432.5 10
MDI-239 1.5 445.5 10
MDI-240 1.6 490.5 10
MDI-242 1.4 432.5 10
MDI-243 1.7 476.5 10
MDI-245 1.6 490.5 10
MDI-246 1.5 420.5 10
MDI-247 1.8 434.5 10
MDI-248 1.5 450.5 10
MDI-250 1.6 485.5 10
MDI-251 2.1 476.5 10
MDI-252 1.8 421.4 10
MDI-253 1.6 435.5 10
MDI-255 1.4 477.5 10
MDI-256 1.4 430.4 10
MDI-257 1.6 434.5 10
MDI-258 1.5 459.5 10
MDI-259 1.7 446.5 10
MDI-260 1.7 460.5 10
MDI-262 1.7 460.5 10
MDI-263 1.3 460.5 10
2.2.2激酶反应实验步骤
2.2.2.1 JAK1&JAK2激酶反应实验步骤
a)用100％DMSO将Filgotinib(10mM储液)原倍，待测化合物稀释5倍，在96孔稀释板中进行4倍等比稀释,取1μL的化合物加入49μL的激酶反应缓冲液中，在微孔板振荡器上震荡20min。
b)转移2μL的激酶(2.2.1.2步骤中制备)到384反应板中,加入1μL的待测化合物(a步骤中准备)到384反应板中(Greiner,784075)，1000rpm/min，离心1min,25℃孵育10min。
c)转移1μL底物混合物(2.2.1.3步骤中制备)到384反应板中，1000rpm/min，离心1min，25℃孵育60min。在反应体系中，Filgotinib终浓度50,12.5,3.125,0.7812,0.1953,0.0488,0.0122,0.003,0.00076,0.00019,0.000047μM。待测化合物终浓度:10,2.5,0.625,0.15625,0.039,0.0097,0.0024,0.0006，0.0015,0.000038,0.0000095μM。DMSO终浓度均为0.5％。
d)转移4μL ADP-Glo到384反应板中1000rpm/min,离心1min，25℃孵育40min。
e)转移8μL Detection溶液到384反应板中1000rpm/min,离心1min，25℃孵育40min。
f)使用Biotek多功能读板机读取RLU(Relative luminescence unit)信号。信号强度用于表征激酶的活性程度。
2.2.2.2 JAK3&TYK2激酶反应实验步骤
a)用100％DMSO将Filgotinib(10mM储液)原倍，待测化合物稀释5倍，在96孔稀释板中进行3倍等比稀释,取1μL的化合物加入49μL的激酶反应缓冲液中，在微孔板振荡器上震荡20min。
b)转移2μL的激酶(2.2.1.2步骤中制备)到384反应板中,加入1μL的待测化合物(a步骤中准备)到384反应板中(Greiner,784075)，1000rpm/min，离心1min,25℃孵育10min。
c)转移1μL底物混合物(2.2.1.3步骤中制备)到384反应板中，1000rpm/min，离心1min，25℃孵育60min。在反应体系中，Filgotinib终浓度50,16.67,5.555,1.851,0.617,0.205,0.0686,0.0228,0.00762,0.0025μM。待测化合物终浓度:10,3.33,1.11,0.37,0.12,0.04,0.014,0.0046，0.0015,0.0005μM。DMSO终浓度均为0.5％。
d)转移4μL ADP-Glo到384反应板中1000rpm/min,离心1min，25℃孵育40min。
e)转移8μL Detection溶液到384反应板中1000rpm/min,离心1min，25℃孵育40min。
f)使用Biotek多功能读板机读取RLU(Relative luminescence unit)信号。信号强度用于表征激酶的活性程度。
2.2.3实验数据处理方法
与实施例59中的实验数据处理方法相同。
3.结果
Figure PCTCN2021112351-appb-000138
Figure PCTCN2021112351-appb-000139
Figure PCTCN2021112351-appb-000140
Figure PCTCN2021112351-appb-000141
以上实验结果表明：在实施例60中所检测的本申请化合物中，除了个别实施例化合物与Filgotinib活性相当之外，绝大多数实施例化合物在极低的浓度下能够抑制JAK1、JAK2、JAK3、TYK2，这些实施例化合物的抑 制活性远远高于Filgotinib。
实施例57：化合物对LPS诱导小鼠肺部炎症模型的作用
LPS诱导的小鼠肺部炎症模型是研究急性肺炎和细胞因子风暴的新药开发中常用的动物模型之一，其发病机理和临床症状均与人的重症肺炎类似。
1.实验材料及方法
1.1实验试剂LPS,Sigma,货号：L2880；
Saline,宗义,货号：HA002507；
Tween 80，Sigma，货号：P1754；
CBA
Figure PCTCN2021112351-appb-000142
1.2受试化合物
名称：MDI-209、MDI-216、Tofacitinib
性状：白色粉末
贮存：接收后4℃避光储存。
溶媒：0.2％TWEEN 80的生理盐水溶液
化合物配制方法：计算后直接加入相应体积溶剂，涡旋混匀，再超声直到呈现均一混悬液，将制备好的最高浓度化合物，再按照比例稀释成需要的给药浓度，4℃保存。
1.3实验仪器
麻醉机：Raymain，RM-AS-I(RMAS-111207025)
化合物称量天平：Sartorius，CPA225D
动物称量天平：常州天之平电子天平，YH2000
CBA流式检测：LSRFortessa(BD)
1.4实验动物及饲养环境
品系：C57BL/6J小鼠
性别体重：雌性，8周(实验开始时)，无特定病原体(SPF)
饲养地：药明康德动物饲养中心
环境：SPF动物饲养室
温度：20-25℃
湿度：40-70％
光照：荧光灯，明(08:00-20:00)、暗(20:00-08:00)各12小时
饲养密度：4只/笼
食物：自由进食(辐射灭菌饲料,美国杰克逊实验室购买)
饮水：自由饮水(摩尔(超)纯水器制备)
本实验描述的动物操作通过了药明康德公司实验动物使用及管理(伦理)委员会(IACUC)的审核及批准。
1.5实验方法
所有小鼠随机分为8组，分组后开始给药。具体信息见表1:
表1：动物分组及给药方案
Figure PCTCN2021112351-appb-000143
1.6数据采集
实验开始后，为了诱导肺部炎症模型，在第0、1、2天用脂多糖(LPS)(每只小鼠10μg LPS溶解在20μL生理盐水)滴鼻刺激小鼠。化合物配置好后4℃保存，从第0天开始给药，连续三天。
在第3天实验终点，收集肺部灌洗液，通过细胞因子微球检测技术(CBA)检测IL-1β、IL-6、TNF-α和IFN-γ四种细胞因子。
1.7 CBA检测：
1)从冰箱中取出样本，室温平衡10min左右；
2)分别取出4个细胞因子CBA kit中的标准品小球，取1支15mL离心管，将标准品小球加入对应管中，加入Assay Diluent 4毫升，室温静置15分钟以上；
3)上清样本融化混合均匀后，取样本30μL/孔，加入96孔V底板；
4)EP管中预先加好稀释液Assay Diluent，200μL/管，取前一管200μL+200μL稀释液，依次稀释标准品(10个梯度)，将标准品依次加入96孔V底板，30μL/孔；
5)Capture beads试剂配制：将4个细胞因子CBA试剂盒中的capture beads涡旋30秒，分别取51μl IL-6beads+51μl IL-1βbeads+51μl INF-Υbeads+51μl TNF-αbeads+2346μl capture beads diluent，混合均匀，30μL/孔，分别加在各自因子的检测板中；200g震荡5分钟，室温静置孵育1小时；6)Detection试剂配制：分别取51μl IL-6PE Detection Reagent+51μl IL-1βPE Detection Reagent+51μl INF-ΥPE Detection Reagent+51μl TNF-αPE Detection Reagent+2346μl detection reagent，混合均匀，备用；
7)将配好的detection试剂配制加入已加的标准品和待检测样本中，30μL/孔；200g震荡1分钟，室温静置孵育1小时；
8)洗涤：加入洗涤缓冲液180μL/孔，400g 5分钟离心；
9)弃上清，加入洗涤缓冲液150μL/孔，待上机检测；
10)上机检测。
1.8统计学处理
实验数据用GraphPad Prism 7作图，用平均数±标准误(Mean±SEM) 表示，细胞因子水平使用单因素方差分析(One-way ANOVA)分析，p<0.05认为和溶剂对照组对比有显著性差异。
2.实验结果
通过CBA检测从所有小鼠收集的肺部灌洗液中的IL-1β、IL-6、TNF-α和IFN-γ四种细胞因子的水平，结果见图1-4。在实验的给药剂量下，MDI-209组和MDI-216组同溶剂对照组比较，四种细胞因子水平均显著下降。其中MDI-216组在IL-1β和IFN-γ水平上同溶剂对照组比有显著性差异(图1和2)。MDI-209组在IFN-γ水平上同溶剂对照组比有显著性差异(图2)。
虽然已经阐明并描述了本发明的特定实施方式，但并不意味着这些实施方式阐明了并描述了本发明的所有可能形式。更确切地，用在本说明书中的文字仅仅是描述性的文字并非限制性的。对于本领域技术人员明显的是，在不脱离本公开的一般范围的情况下，可以进行各种其他改变和修改。因此，在所附权利要求中，旨在包括在本申请范围内的所有这些改变和修改。

Claims (21)

  1. 式(G)的化合物：
    Figure PCTCN2021112351-appb-100001
    或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药、或其代谢物在制备用于治疗重症肺炎的药物中的用途，其中：
    L为C＝O、O＝S＝O、CH 2或连接键；且
    X 1为N或CR 14；且
    X 2为N或CR 15；且
    X 3为N或CR 16；且
    R 14、R 15、R 16各自独立地选自H、-OH、-SH、-CN、卤素、-NO 2、-SF 5、-S-C 1-4烷基、C 1-6烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-6烷氧基、C 3-7环烷基、3-7元杂环烷基、C 5-7芳基、5-7元杂芳基、-N(R 9)(R 10)、-N(R 11)(C(＝O)R 12)、-C(＝O)-N(R 9)(R 10)、-C(＝O)-R 12、-C(＝O)-OR 12、-OC(＝O)R 12、-N(R 11)(S(＝O) 2R 12)、-S(＝O) 2-N(R 9)(R 10)、-SR 12及-OR 12，其中所述-S-C 1-4烷基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-7环烷基、3-7元杂环烷基任选地被1个、2个或3个选自卤素、-OH、-NH 2、-NH(CH 3)、-N(CH 3) 2、-CN、C 1-4烷基、C 3-7环烷基、C 1-4羟烷基、-S-C 1-4烷基、-C(＝O)H、-C(＝O)-C 1-4烷基、-C(＝O)-O-C 1-4烷基、-C(＝O)-NH 2、-C(＝O)-N(C 1-4烷基) 2、-N(C 1-4烷基)(C(＝O)C 1-4烷基)、C 1-4卤代烷基、C 1-4烷氧基以及C 1-4卤代烷氧基的取代基取代；且
    R 13为H、-N(R 17)(R 18)、C 1-6烷氧基、-SR 12、-OR 12、-CN、卤素、-NO 2、-SF 5、-S-C 1-4烷基、C 1-6烷基或者C 3-7环烷基、3-7元杂环烷基、C 5-7芳基、5-7元杂芳基、C 7-11双环芳基、7-11元双环杂芳基、11-15元三环基、C 5-11 双环烷基、5-11元双环杂烷基，且R 13被0、1、2、3或4个R 1取代；其中R 17、R 18各自独立地选自H、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7环烷基、C 3-7杂环烷基、C 5-7芳基、5-7元杂芳基，C 7- 11双环芳基、7-11元双环杂芳基、11-15元三环基、C 5-11双环烷基、5-11元双环杂烷基，且任选地被一个或多个各自独立选自以下群组的取代基所取代：-OH、-CN、-SH、卤素、-NO 2、-SF 5、-S-C 1-4烷基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7环烷基、4-10元杂环烷基、C 5-7芳基、5-7元杂芳基、C 7-11双环芳基、7-11元双环杂芳基、-N(R 9)(R 10)、-N(R 11)(C(＝O)R 12)、-C(＝O)-N(R 9)(R 10)、-C(＝O)-R 12、-C(＝O)-OR 12、-OC(＝O)R 12、-N(R 11)(S(＝O) 2R 12)、-S(＝O) 2-N(R 9)(R 10)、-SR 12及-OR 12，其中所述-S-C 1-4烷基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7环烷基、4-10元杂环烷基、C 5-7芳基、5-7元杂芳基、C 7-11双环芳基、以及7-11元双环杂芳基各自任选地被1、2或3个各自独立选自以下群组的取代基所取代：卤素、-CN、-OH、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4卤代烷基、C 1-4卤代烷氧基、C 3-6环烷基、-N(R 9)(R 10)、-N(R 11)(C(＝O)R 12)、-C(＝O)-OR 12、-C(＝O)H、-C(＝O)R 12、-C(＝O)-N(R 9)(R 10)、-N(R 11)(S(＝O) 2R 12)、-S(＝O) 2-N(R 9)(R 10)、-SR 12及-OR 12；或者R 17、R 18以及与它们相连的N原子共同形成3-14元环；且
    R 2的个数为0、1、2、3或4个，并且R 2选自H、卤素、-OH、-NO 2、-CN、-SF 5、-SH、-S-C 1-4烷基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7环烷基、4-10元杂环烷基、C 5-7芳基、5-7元杂芳基、C 7-11双环芳基、7-11元双环杂芳基、-N(R 9)(R 10)、-N(R 11)(C(＝O)R 12)、-C(＝O)-N(R 9)(R 10)、-C(＝O)-R 12、-C(＝O)-OR 12、-OC(＝O)R 12、-N(R 11)(S(＝O) 2R 12)、-S(＝O) 2-N(R 9)(R 10)、-SR 12及-OR 12，其中所述-S-C 1-4烷基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7环烷基、4-10元杂环烷基、C 5-7芳基、5-7元杂芳基、C 7-11双环芳基、以及7-11元双环杂芳基各自任选地被1、2或3个各自独立选自以下群组的取代基所取代：卤素、-CN、-OH、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4卤代烷基、C 1-4卤代烷氧基、C 3-6环烷基、-N(R 9)(R 10)、-N(R 11)(C(＝O)R 12)、-C(＝O)-OR 12、 -C(＝O)H、-C(＝O)R 12、-C(＝O)-N(R 9)(R 10)、-N(R 11)(S(＝O) 2R 12)、-S(＝O) 2-N(R 9)(R 10)、-SR 12及-OR 12；且
    R 1选自H、卤素、-OH、-NO 2、-CN、-SF 5、-SH、-S-C 1-4烷基、C 1-8烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-8烷氧基、C 3-7环烷基、3-10元杂环烷基、C 5-7芳基、5-7元杂芳基、C 7-11双环芳基、7-11元双环杂芳基、11-15元三环基、C 5-11双环烷基、5-11元双环杂烷基、-N(R 9)(R 10)、-N(R 11)(C(＝O)R 12)、-C(＝O)-N(R 9)(R 10)、-C(＝O)-R 12、-C(＝O)-OR 12、-OC(＝O)R 12、-N(R 11)(S(＝O) 2R 12)、-S(＝O) 2-N(R 9)(R 10)、-SR 12及-OR 12，其中所述-S-C 1-4烷基、C 1-8烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-8烷氧基任选地被1个、2个、3个或4个R 3取代，并且其中所述C 3-7环烷基、3-10元杂环烷基、C 5-7芳基、5-7元杂芳基、C 7-11双环芳基、7-11元双环杂芳基任选地被1个、2个、3个或4个R 4取代；且
    R 3、R 4各自独立地选自H、卤素、-OH、-NO 2、-CN、-SF 5、C 1-6烷基、C 1- 6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7环烷基、3-10元杂环烷基、C 5-7芳基、5-7元杂芳基、C 7-11双环芳基、7-11元双环杂芳基、-N(R 5)(R 6)、-N(R 11)(C(＝O)R 12)、-CON(R 7)(R 8)、-C(＝O)-R 12、-C(＝O)-
    OR 12、-OC(＝O)R 12、-N(R 11)(S(＝O) 2R 12)、-S(＝O) 2-N(R 9)(R 10)、-SR 12及-OR 12，其中所述C 1-6烷基、C 3-7环烷基、3-10元杂环烷基、C 5-7芳基、5-7元杂芳基、C 7-11双环芳基、以及7-11元双环杂芳基各自任选地被1、2、3或4个各自独立选自以下群组的取代基所取代：卤素、-CN、-OH、C 1-4烷基、C 1-6烷氧基、C 1-4卤代烷基、C 1-4卤代烷氧基、C 3-6环烷基、-N(R 9)(R 10)、-N(R 11)(C(＝O)R 12)、-C(＝O)-OR 12、-C(＝O)H、-C(＝O)R 12、-C(＝O)-N(R 9)(R 10)、-N(R 11)(S(＝O) 2R 12)、-S(＝O) 2-N(R 9)(R 10)、-SR 12及-OR 12；且R 5、R 6、R 7、R 8、R 9、R 10、R 11、R 12各自独立地是H或选自以下群组：C 1- 6烷基、C 1-4卤代烷基、C 3-7环烷基、4-14元杂环烷基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基、(C 3-7环烷基)-C 1-4烷基-、(4-10元杂环烷基)-C 1-4烷基-、(C 6-10芳基)-C 1-4烷基-以及(5-10元杂芳基)-C 1-4烷基-，其中该群组内的各个选项任选地被1、2、3或4个各自独立选自以下群组的取代基所取代：卤素、-CF 3、-OH、-NH 2、-NH(CH 3)、-N(CH 3) 2、-CN、氧代、C 1-4烷基、C 2-6烯基、C 2-6 炔基、C 3-7环烷基、C 1-4羟烷基、-S-C 1-4烷基、-C(＝O)H、-C(＝O)-C 1-4烷基、-C(＝O)-O-C 1-4烷基、-C(＝O)-NH 2、-C(＝O)-N(C 1-4烷基) 2、C 1-4卤代烷基、C 1-4烷氧基以及C 1-4卤代烷氧基。
  2. 根据权利要求1所述的用途，所述式(G)的化合物为式(G)的化合物的同位素标记化合物，其中所有H各自独立地任选地被D取代。
  3. 根据权利要求1所述的用途，所述式(G)中X 1为N，或者X 2为N，或者X 3为N。
  4. 根据权利要求1所述的用途，所述式(G)中X 1为CR 14、X 2为N或CR 15、且X 3为CR 16。
  5. 根据权利要求1所述的用途，所述式(G)中X 1、X 2、X 3是相同的。
  6. 根据权利要求5所述的用途，所述式(G)中X 1、X 2、X 3均为CH或N。
  7. 根据权利要求1-6中任一项所述的用途，所述式(G)中L为C＝O、O＝S＝O或CH 2。
  8. 根据权利要求1-6中任一项所述的用途，所述式(G)中R 13为H、-N(R 17)(R 18)、C 1-6烷氧基、-OH、-SH、-CN、卤素、-NO 2、-SF 5、-S-C 1-4烷基、C 1-6烷基或者C 3-7环烷基、3-7元杂环烷基、C 5-7芳基、5-7元杂芳基、C 7-11双环芳基、7-11元双环杂芳基、11-15元三环基、C 5-11双环烷基、5-11元双环杂烷基，且R 13被0、1、2、3或4个R 1取代；其中R 17、R 18各自独立地选自H、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-7环烷基、C 3-7杂环烷基、C 5-7芳基、5-7元杂芳基，且任选地被一个或多个-OH、-CN、-SH、卤素、-NO 2、-SF 5取代。
  9. 根据权利要求1-6中任一项所述的用途，所述式(G)中R 13为H、-N(R 17)(R 18)、C 1-6烷氧基、-OH、-SH、-CN、卤素、-NO 2、-SF 5、-S-C 1-4烷基、C 1-6烷基或者C 3-7环烷基、3-7元杂环烷基、C 5-7芳基、5-7元杂芳基、C 7-11双环芳基、7-11元双环杂芳基、11-15元三环基，且R 13被0个、1个、2个、3个或4个R 1取代。
  10. 根据权利要求1-6中任一项所述的用途，所述式(G)中R 13为-N(R 17)(R 18)、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基或者C 3-7环烷基、4-6元杂环烷基、苯基、 5-6元杂芳基，且R 13被0个、1个、2个或3个R 1取代，其中R 17、R 18各自独立地选自H、C 1-6烷基、C 3-7环烷基、C 3-7杂环烷基且任选地被一个或多个-OH、-CN、-SH、卤素、-NO 2、-SF 5取代，或者R 17、R 18以及与它们相连的N原子共同形成4-10元环。
  11. 根据权利要求1-6中任一项所述的用途，所述式(G)中存在1个、2个或3个R 2，并且R 2选自H、卤素、-OH、-NO 2、-CN、-SF 5、-SH、-S-C 1-4烷基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7环烷基、4-10元杂环烷基，其中所述-S-C 1-4烷基、C 1-6烷基、C 3-7环烷基、4-10元杂环烷基各自任选地被1、2或3个各自独立选自以下群组的取代基所取代：卤素、-OH、-NH 2、-NH(CH 3)、-N(CH 3) 2、-CN、C 1-4烷基、C 1-4卤代烷基、C 1-4烷氧基以及C 1-4卤代烷氧基。
  12. 根据权利要求11所述的用途，所述式(G)中存在1个或2个R 2，并且R 2选自卤素、C 1-6烷基。
  13. 根据权利要求1所述的用途，其中所述式(G)为式(I)：
    Figure PCTCN2021112351-appb-100002
    其中：
    L为C＝O、O＝S＝O、CH 2或连接键；
    X为CH或N；
    环A为C 3-7环烷基、3-7元杂环烷基、C 5-7芳基、5-7元杂芳基、C 7-11双环芳基、7-11元双环杂芳基、11-15元三环基；
    R 1的个数为0、1、2、3或4个，并且R 1选自H、卤素、C 1-8烷基、C 2- 8烯基、C 2-8炔基、C 1-8烷氧基、C 3-7环烷基、3-7元杂环烷基、C 5-7芳基、5-7元杂芳基、C 7-11双环芳基、7-11元双环杂芳基，其中所述C 1-8烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-8烷氧基任选地被1个、2个、3个或4个R 3取代，并 且其中所述C 3-7环烷基、3-7元杂环烷基、C 5-7芳基、5-7元杂芳基、C 7-11双环芳基、7-11元双环杂芳基任选地被1个、2个、3个或4个R 4取代；
    R 2的个数为0、1、2、3或4个，并且R 2选自H、卤素、-OH、-NO 2、-CN、-SF 5、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7环烷基、4-10元杂环烷基、-N(R 9)(R 10)、-N(R 11)(C(＝O)R 12)、-C(＝O)-N(R 9)(R 10)、-C(＝O)-R 12、-C(＝O)-OR 12、-OC(＝O)R 12、-N(R 11)(S(＝O) 2R 12)、-S(＝O) 2-N(R 9)(R 10)、-SR 12及-OR 12，其中所述C 1-6烷基、C 3-7环烷基以及4-10元杂环烷基各自任选地被1、2或3个各自独立选自以下群组的取代基所取代：卤素、-CN、-OH、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4卤代烷基、C 1-4卤代烷氧基、C 3-6环烷基、-N(R 9)(R 10)、-N(R 11)(C(＝O)R 12)、-C(＝O)-OR 12、-C(＝O)H、-C(＝O)R 12、-C(＝O)-N(R 9)(R 10)、-N(R 11)(S(＝O) 2R 12)、-S(＝O) 2-N(R 9)(R 10)、-SR 12及-OR 12；
    R 3选自卤素、氰基、C 1-3烷基、羟基、C 1-6烷氧基、-N(R 5)(R 6)、-CON(R 7)(R 8)或3-7元杂环烷基，其中所述3-7元杂环烷基任选地被1个、2个、3个或4个R 4取代；
    R 4选自卤素、C 1-3烷基、羟基、C 1-6烷氧基、-NH 2、-NHCH 3或-N(CH 3) 2；
    R 5、R 6、R 7、R 8各自独立地为氢或C 1-4烷基；
    R 9选自H、C 1-4烷基、C 1-4卤代烷基或C 3-7环烷基；
    R 10是H或选自以下群组：C 1-4烷基、C 1-4卤代烷基、C 3-7环烷基、4-10元杂环烷基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基、(C 3-7环烷基)-C 1-4烷基-、(4-10元杂环烷基)-C 1-4烷基-、(C 6-10芳基)-C 1-4烷基-以及(5-10元杂芳基)-C 1-4烷基-，其中该群组内的各个选项任选地被1、2、3或4个各自独立选自以下群组的取代基所取代：-OH、-NH 2、-NH(CH 3)、-N(CH 3) 2、-CN、C 1-4烷基、C 3- 7环烷基、C 1-4羟烷基、-S-C 1-4烷基、-C(＝O)H、-C(＝O)-C 1-4烷基、-C(＝O)-O-C 1-4烷基、-C(＝O)-NH 2、-C(＝O)-N(C 1-4烷基) 2、C 1-4卤代烷基、C 1-4烷氧基以及C 1-4卤代烷氧基；
    R 11选自H、C 1-4烷基以及C 3-7环烷基；
    R 12选自C 1-6烷基、C 3-7环烷基、4-至14-元杂环烷基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基、(C 3-7环烷基)-C 1-4烷基-、(4-10元杂环烷基)-C 1-4烷基-、(C 6-10芳基)-C 1-4烷基-以及(5-10元杂芳基)-C 1-4烷基-，其中该群组内的各个选项任选地被1、2或3个各自独立选自以下群组的取代基所取代：卤素、-CF 3、-CN、-OH、-NH 2、-NH(CH 3)、-N(CH 3) 2、氧代、-S-C 1-4烷基、C 1-4烷基、C 1-4卤代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7环烷基、C 1-4烷氧基以及C 1-4卤代烷氧基。
  14. 根据权利要求13所述的用途，所述式(I)中环A为C 3-7环烷基、3-7元杂环烷基、C 5-7芳基、5-7元杂芳基。
  15. 根据权利要求13所述的用途，所述式(I)中环A为5-6元杂芳基或苯基。
  16. 根据权利要求13至15任一项所述的用途，所述式(I)中存在0个或1个R 1，并且R 1选自C 1-6烷基、5-7元杂环烷基，其中所述C 1-6烷基任选地被1或2个R 3取代，并且其中所述5-7元杂环烷基任选地被1个、2个、3个或4个C 1-3烷基取代。
  17. 根据权利要求13-15中任一项所述的用途，所述式(I)中存在1个或2个R 2，并且R 2选自卤素、C 1-6烷基以及C 3-6环烷基，其中所述C 1-6烷基及C 3-6环烷基各任选地被1、2或3个各自独立选自以下群组的取代基所取代：卤素、-OH、-NH 2、-NH(CH 3)、-N(CH 3) 2、-CN、C 1-4烷基、C 1-4卤代烷基、C 1-4烷氧基以及C 1-4卤代烷氧基。
  18. 根据权利要求1所述的用途，其中所述化合物选自：
    (2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H)-基)(5-(哌啶-1-基)吡嗪-2-基)甲酮；
    (2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)--4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H)-基)(5-吗啉吡嗪-2-基)甲酮；
    (2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)--4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H)-基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲酮；
    (2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H,4H,6H)-基)(1-甲基哌啶-4-基)甲酮；
    (2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H，4H,6H)-基)(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡嗪-2-基)甲酮；
    (2-(6-(2-乙基-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H,4H,6H)-基)(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡嗪-2-基)甲酮；
    5-乙基-2-氟-4-(3-(5-(苯磺酰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基)-1H-吲唑-6-基)苯酚；
    5-乙基-2-氟-4-(3-(5-(吡嗪-2基甲基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基)-1H-吲唑-6-基)苯酚；
    4-(3-(5-(环丙基甲基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基)-1H-吲唑-6-基)-5-乙基-2-氟苯酚；
    环丙基(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H，4H,6H)-基)甲酮；
    4-(3-(5-(环丁基甲基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基)-1H-吲唑-6-基)-5-乙基-2-氟苯酚；
    环丁基(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H，4H,6H)-基)甲酮；
    (2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H,4H,6H)-基)(3-羟基环丁基)甲酮；
    (2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-吡咯并[3,4-d]咪唑-5-(1H,4H,6H)-基)(哒嗪-4-基)甲酮；
    (2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-吡咯并[3,4-d]咪唑-5-(1H,4H,6H)-基)(哒嗪-3-基)甲酮；
    (S)-(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5-(1H)-基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮；
    5-乙基-2-氟-4-(3-(5-(4-羟基环己基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基)-1H-吲唑-6-基)苯酚；
    4-(3-(5-(环丙磺酰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基)-1H-吲唑-6-基)-5-乙基-2-氟苯酚；
    4-(3-(5-(环丁基磺酰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基)-1H-吲唑-6-基)-5-乙基-2-氟苯酚；
    4-(3-(5-(环戊基磺酰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基)-1H-吲唑-6-基)-5-乙基-2-氟苯酚；
    5-乙基-2-氟-4-(3-(5-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基)-1H-吲唑-6-基)苯酚；
    4-(3-(5-(环戊烷基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基)-1H-吲唑-6-基)-5-乙基-2-氟苯酚；
    5-乙基-2-氟-4-(3-(5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基)-1H-吲唑-6-基)苯酚；
    1-(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5-(1H)-基)乙-1-酮；
    1-(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5-(1H)-基)丙-1-酮；
    (1-(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5-(1H)-基)-2-甲基丙-1-酮)；
    2-环丙基-1-(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5-(1H)-基)乙-1-酮；
    1-(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5-(1H)-基)-3-甲基丁-1-酮；
    (2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5-(1H)-基)(吡咯烷-1-基)甲酮；
    (2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5-(1H)-基)(哌啶-1-基)甲酮；
    (2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5-(1H)-基)(吗啉代)甲酮；
    (2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5-(1H)-基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮；
    (2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5-(1H)-基)(4-乙基哌嗪-1-基)甲酮；
    环丙基(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H)-基)甲酮；
    环丙基(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-4-甲基-1H-吲唑-3-基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H)-基)甲酮；
    (S)-(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-4-甲基-1H-吲唑-3-基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H)-基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮；
    环丙基(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H)-基)甲酮；
    (R)-(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H)-基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮；
    (2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H)-基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮；
    2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-N-甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5-(1H)-甲酰胺；
    2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-N-乙基-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5-(1H)-甲酰胺；
    2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-N-(2-羟基乙基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H)-甲酰胺；
    1-(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5-羰基)吡咯烷-3-腈；
    2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-N-(四氢呋喃-3-基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H)-甲酰胺；
    2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H)-羧酸甲酯；
    2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H)-羧酸乙酯；
    (S)-(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H)-基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮；
    3-(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H)-基)-3-氧丙腈；
    2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-N,N-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H)-羧酰胺；
    N-(2-氰基乙基)-2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H)-羧酰胺；
    N-环丙基-2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H)-羧酰胺；
    N-环丁基-2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H)-羧酰胺；
    (S)-6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-3-(5-脯氨酰基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基)-1H-吲唑；
    (R)-6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-3-(5-脯氨酰基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基)-1H-吲唑；
    (2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)--4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H)-基)(5-(哌啶-1-基)吡嗪-2-基)甲酮；
    (2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)--4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H)-基)(5-吗啉吡嗪-2-基)甲酮；
    (2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-1H-吲唑-3-基)--4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H)-基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲酮；
    5-乙基-2-氟-4-{3-[5-(1-甲基哌啶-4-羰基)-1H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-1H-吲唑-6-基}苯酚；
    5-乙基-2-氟-4-{3-[5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-1H-吲唑-6-基}苯酚；
    3-乙基-4-{3-[5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基]-1H-吲唑-6-基}苯酚；
    5-乙基-2-氟-4-(3-(5-(苯磺酰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基)-1H-吲唑-6-基)苯酚；
    5-乙基-2-氟-4-(3-(5-(吡嗪-2-甲基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-d]咪唑-2-基)-1H-吲唑-6-基)苯酚。
  19. 根据权利要求1至18任一项所述的用途，其中所述药物用于抑制重症肺炎中的细胞因子风暴。
  20. 根据权利要求19所述的用途，其中所述重症肺炎是由病毒引起的。
  21. 根据权利要求20所述的用途，其中所述病毒是严重急性呼吸综合征冠状病毒(SARS-CoV)、新型冠状病毒(SARS-CoV-2)、流感病毒或中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-CoV)。
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