WO2021104146A1 - 含三并环类衍生物的盐或晶型及其药物组合物 - Google Patents

含三并环类衍生物的盐或晶型及其药物组合物 Download PDF

Info

Publication number
WO2021104146A1
WO2021104146A1 PCT/CN2020/130035 CN2020130035W WO2021104146A1 WO 2021104146 A1 WO2021104146 A1 WO 2021104146A1 CN 2020130035 W CN2020130035 W CN 2020130035W WO 2021104146 A1 WO2021104146 A1 WO 2021104146A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
acid
diffraction peaks
amino
ray powder
imidazo
Prior art date
Application number
PCT/CN2020/130035
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
詹小兰
呙临松
Original Assignee
上海翰森生物医药科技有限公司
江苏豪森药业集团有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 上海翰森生物医药科技有限公司, 江苏豪森药业集团有限公司 filed Critical 上海翰森生物医药科技有限公司
Priority to CN202080007242.7A priority Critical patent/CN113227101A/zh
Priority to JP2022528680A priority patent/JP2023503010A/ja
Priority to US17/777,966 priority patent/US20230014383A1/en
Priority to CA3159094A priority patent/CA3159094A1/en
Priority to AU2020389670A priority patent/AU2020389670A1/en
Priority to KR1020227020454A priority patent/KR20220119610A/ko
Priority to EP20893659.1A priority patent/EP4067363A4/en
Publication of WO2021104146A1 publication Critical patent/WO2021104146A1/zh

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/554—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one sulfur as ring hetero atoms, e.g. clothiapine, diltiazem
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/02—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/03—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C309/04—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton containing only one sulfo group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Definitions

  • the invention belongs to the field of drug synthesis, and specifically relates to a preparation method and application of a salt containing a triacyl derivative and a crystal form thereof.
  • the phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) protein family is divided into four categories: I, II, III, and IV, which are involved in the regulation of cell growth, proliferation, differentiation, survival, and glucose metabolism.
  • the four types of PI3K proteins have different structures and functions. Among them, the most widely studied is type I PI3K. This type of PI3K is divided into four subtypes: PI3K ⁇ , PI3K ⁇ , PI3K ⁇ , and PI3K ⁇ . Among them, PI3K ⁇ has activating mutations and expansions in many tumors. Increase is closely related to the occurrence and development of tumors.
  • PI3K ⁇ can activate platelets and play an important role in the occurrence and development of thrombosis and other diseases.
  • PI3K ⁇ and PI3K ⁇ are mainly expressed in the blood system and are closely related to the immune system and inflammation.
  • PI3K ⁇ is closely related to blood pressure stability and smooth muscle contraction.
  • PI3K ⁇ has activating mutations and amplifications in a variety of tumors, and is the driving factor leading to tumorigenesis.
  • PI3K ⁇ is a heterodimer composed of p110 catalytic subunit and p85 regulatory subunit.
  • PI3K ⁇ is activated by receptor tyrosine kinases (RTKs) and G protein-coupled receptors (GPCR). After activation, it catalyzes phosphatidylinositol 2 phosphate (PIP2) to produce phosphatidylinositol 3 phosphate (PIP3), and PIP3 can be further activated Protein kinase B (PKB, also known as AKT) and its downstream signaling pathways.
  • RTKs receptor tyrosine kinases
  • GPCR G protein-coupled receptors
  • EGF epidermal growth factor
  • FGF fibroblast growth factor
  • VEGF vascular endothelial growth factor
  • HGF hepatocyte growth factor
  • insulin can activate PI3K ⁇ , thereby activating downstream cell proliferation signals Pathway, the abnormal activation of PI3K ⁇ can lead to rapid cell proliferation, which can lead to tumorigenesis.
  • PI3K ⁇ has always been an important target for tumor drug research and development, but because most of the compounds are broad-spectrum inhibitors of PI3Ks, clinical research has caused large side effects, which severely limits the development of PI3Ks inhibitors.
  • Current studies have determined that most of the side effects of PI3Ks broad-spectrum inhibitors are caused by the inhibition of PI3K ⁇ , PI3K ⁇ and PI3K ⁇ subtypes.
  • PI3K ⁇ plays an important role in the side effects of thrombocytopenia and thrombosis.
  • PI3K ⁇ inhibition can lead to immune system abnormalities. Autoimmune and infectious toxicity such as pneumonia, hepatitis, and diarrhea/enteritis are closely related to the inhibition of PI3K ⁇ targets.
  • PI3K ⁇ is closely related to blood pressure stability and smooth muscle contraction, and is the main target that causes the side effects of hypertension. Therefore, the development of highly active and highly selective PI3K ⁇ inhibitors can further improve the anti-tumor effect of PI3K ⁇ inhibitors and reduce or eliminate serious side effects such as inflammation, thrombocytopenia and hypertension caused by other subtypes.
  • the PI3K ⁇ selective inhibitor BYL-719 developed by Novartis is currently in phase III clinical research
  • the PI3K ⁇ selective inhibitor MLN1117 developed by Takeda has entered phase II clinical research
  • the selective inhibitor GDC-0077 developed by Genentech has also In the clinical phase I research stage.
  • PI3K ⁇ selective inhibitors can be used to treat a variety of multiple tumors with PI3K ⁇ activating mutations or amplifications, and have great clinical application value.
  • the PCT patent (application number: PCT/CN2019/088788 and PCT/CN2019/104558) of Jiangsu Hausen Pharmaceutical Group Co., Ltd. discloses a series of structures of inhibitors containing tricyclic derivatives.
  • the present invention In order to make the product easy to handle, filter and dry, and to improve the solubility of the product, and to seek suitable features such as easy storage, long-term product stability and high bioavailability, the present invention has conducted a comprehensive study on the salts of the above substances, and is committed to obtaining the most suitable salt. And crystal form.
  • the object of the present invention is to provide an acid addition salt represented by the general formula (I), the structure of which is as follows:
  • W is selected from -O-, -S- or -NR aa -;
  • G is selected from -O-, -S-, -CR aa R bb -or -NR aa -;
  • R 1 and R 1 ' are selected from hydrogen, deuterium, cyano, halogen, nitro, amino, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 hydroxyalkane Group, cyano substituted C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclic group, C 6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, -(CH 2 ) n R cc , -(CH 2 ) n OR cc or -CR aa R bb OR cc ;
  • R 1 and R 1 ' are connected to form a C 3-8 cycloalkyl or 3-8 membered heterocyclic group, wherein the C 3-8 cycloalkyl or 3-8 membered heterocyclic group is optionally further Hydrogen, deuterium, cyano, halogen, nitro, amino, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, C 3-8 cycloalkane One or more substituents in the group, 3-8 membered heterocyclic group, C 6-10 aryl group and 5-10 membered heteroaryl group;
  • R 2 is selected from hydrogen, deuterium, cyano, halogen, nitro, amino, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, C 3 -8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, C 6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl or -(CH 2 ) n OR cc ;
  • R 3 and R 3 ' are selected from hydrogen, deuterium, cyano, halogen, nitro, amino, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 hydroxyalkane Group, C 3-8 cycloalkyl group, 3-8 membered heterocyclic group, C 6-10 aryl group or 5-10 membered heteroaryl group;
  • R 3 and R 3 ' are connected to form an oxo group, a C 3-8 cycloalkyl group or a 3-8 membered heterocyclic group, wherein the C 3-8 cycloalkyl group or a 3-8 membered heterocyclic group ,
  • R 4 is selected from hydrogen, deuterium, cyano, halogen, nitro, amino, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, C 3 -8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, C 6-10 aryl or 5-10 membered heteroaryl;
  • R 5 is selected from hydrogen, deuterium, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl
  • R 1 or R 1 ' is connected with R 5 to form a 3-8 membered heterocyclic group, wherein the 3-8 membered heterocyclic group is optionally further substituted by hydrogen, deuterium, cyano, halogen, nitro, or amino.
  • R aa , R bb and R cc are each independently selected from hydrogen, deuterium, cyano, halogen, nitro, amino, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclic group, C 6-10 aryl or 5-10 membered heteroaryl;
  • M is an inorganic acid or an organic acid, wherein the inorganic acid is selected from hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, hydrobromic acid, hydrofluoric acid, hydroiodic acid or phosphoric acid; the organic acid is selected from 2,5-dihydroxybenzoic acid, 1- Hydroxy-2-naphthoic acid, acetic acid, dichloroacetic acid, trichloroacetic acid, acetohydroxamic acid, adipic acid, benzenesulfonic acid, 4-chlorobenzenesulfonic acid, benzoic acid, 4-acetylaminobenzoic acid, 4-amino Benzoic acid, capric acid, caproic acid, caprylic acid, cinnamic acid, citric acid, cyclohexane sulfamic acid, camphor sulfonic acid, aspartic acid, camphor acid, gluconic acid, glucuronic acid, glutamic acid,
  • n is an integer from 0 to 3;
  • x is an integer from 0 to 3;
  • y is an integer of 1-5, preferably an integer of 1-3, and more preferably 1.
  • R 1 and R 1 ' are selected from hydrogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, 3-8 membered heterocyclyl, -( CH 2 ) n OR cc or -CR aa R bb OR cc , preferably hydrogen, C 1-3 alkyl, C 1-3 hydroxyalkyl, C 1-3 haloalkyl, C 1-3 alkoxy, 3- 6-membered heterocyclic group, -(CH 2 ) n OR cc or -CR aa R bb OR cc , more preferably hydrogen, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy Group, fluoromethyl, fluoroethyl, fluoropropyl, chloromethyl, chloroethyl, chloropropyl, hydroxymethyl, hydroxyethyl, hydroxypropyl,
  • R 2 is selected from hydrogen, C 1-6 alkyl, halogen, cyano or -(CH 2 ) n OR cc , preferably hydrogen, C 1-3 alkyl, halogen, cyano or -(CH 2 ) n OR cc , More preferably hydrogen, methyl, ethyl, propyl, methoxy, ethoxy, propoxy, fluorine, chlorine, bromine or cyano, further preferably hydrogen, fluorine, methyl, methoxy or cyano ;
  • any two connected R 2 form a substituted or unsubstituted C 3-6 cycloalkyl group or a substituted or unsubstituted 3-6 membered heterocyclic group, preferably a substituted or unsubstituted C 3-6 cycloalkyl group Or substituted or unsubstituted 3-6 membered heterocyclic group containing 1-3 atoms selected from N, O or S, more preferably cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, oxecyclopropyl , Oxetanyl, oxolanyl, oxanyl, azetidinyl, azetidinyl, azetidinyl, azetidinyl, more preferably cyclobutyl, cyclopentyl , 1,3-Dioxopentyl or 1,3-dioxyl.
  • R 3 and R 3 ' are selected from hydrogen, C 1-6 alkyl, halogen, cyano or C 1-6 alkoxy, preferably hydrogen, C 1-3 alkyl, halogen, cyano or C 1-3 alkane Oxy group, more preferably hydrogen, methyl, ethyl, propyl, fluorine, chlorine, bromine, cyano, methoxy, ethoxy or propoxy, further preferably hydrogen, fluorine, methyl, methoxy or Cyano
  • R 3 and R 3 ' are connected to form an oxo group, C 3-6 cycloalkyl group or 3-6 membered heterocyclic group, preferably oxo group, C 3-6 cycloalkyl group or containing 1-3 N , O or S atom 3-6 membered heterocyclic group, more preferably oxo, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, oxetanyl, oxetanyl, oxetanyl, oxetanyl Pentyl, oxetanyl, azetidinyl, azetidinyl, azetidinyl or azetidinyl, more preferably oxo, cyclopropyl or oxetanyl.
  • R 4 is selected from hydrogen, C 1-6 alkyl, halogen, cyano, C 1-6 haloalkyl or C 3-8 cycloalkyl, preferably hydrogen, C 1-3 alkyl, halogen, cyano, C 1 -3 haloalkyl or C 3-6 cycloalkyl, more preferably hydrogen, methyl, ethyl, propyl, fluorine, chlorine, bromine, cyano, fluoromethyl, fluoroethyl, chloromethyl, chloroethyl , Trifluoromethyl, trifluoroethyl, trichloromethyl, trichloroethyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl, more preferably hydrogen, fluorine, chlorine, methyl, trifluoromethyl Group, cyano or cyclopropyl.
  • R 5 is selected from hydrogen, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl, preferably hydrogen, C 1-3 alkyl or C 1-3 haloalkyl, more preferably hydrogen, methyl, ethyl, propyl, Fluorine-containing methyl, fluorine-containing ethyl, fluorine-containing propyl, chloromethyl, chloroethyl or chloropropyl, more preferably hydrogen or methyl;
  • R 1 or R 1 ' is connected with R 5 to form a 3-6 membered heterocyclic group, optionally substituted by one or more substituents of fluorine, chlorine, bromine, methyl, ethyl or propyl, preferably nitrogen Heteropropyl, azetidinyl, azetidinyl, azetidinyl, fluorine-substituted azetidinyl, fluorine-substituted azetidinyl, fluorine-substituted azetidinyl, fluorine-substituted azetidinyl, fluorine-substituted azetidine Cyclohexyl, methyl-substituted azetidinyl, methyl-substituted azetidinyl, methylpyrrolidinyl or methyl-substituted azetidinyl, more preferably
  • R aa , R bb and R cc are each independently selected from hydrogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 3-8 cycloalkyl or 3-8 membered heterocyclic group, preferably hydrogen, C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy, C 3-6 cycloalkyl or 3-6 membered heterocyclic group containing 1-3 N, O or S atoms, more preferably hydrogen, methyl, ethyl Group, propyl, methoxy, ethoxy, propoxy, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, oxetanyl, oxetanyl, oxolanyl or Oxetanyl is more preferably hydrogen, methyl, ethyl, isopropyl, methoxy, cyclopropyl or oxetanyl.
  • M is selected from sulfuric acid, phosphoric acid, benzenesulfonic acid, cinnamic acid, tartaric acid, ethane-1,2-disulfonic acid, ethanesulfonic acid, fumaric acid or methanesulfonic acid, preferably sulfuric acid, tartaric acid, ethane-1, 2-disulfonic acid, ethanesulfonic acid, fumaric acid or methanesulfonic acid, more preferably sulfuric acid, ethane-1,2-disulfonic acid, ethanesulfonic acid or methanesulfonic acid, and still more preferably ethanesulfonic acid.
  • the acid addition salt represented by the general formula (I), wherein the W is O.
  • the acid addition salt represented by the general formula (I), wherein the G is O or S.
  • W is selected from -O-, -S- or -NR aa -;
  • G is selected from -O- or -S-;
  • R 1 and R 1 ' are selected from hydrogen, methyl, methoxy, isopropyl, fluoromethyl, hydroxymethyl, oxetanyl, -CH 2 OCH 3 or -CH(CH 3 )OCH 3 ;
  • R 2 is selected from hydrogen, fluorine, methyl, methoxy or cyano
  • R 3 and R 3 ′ are selected from hydrogen, fluorine, methyl, methoxy or cyano;
  • R 4 is selected from hydrogen, fluorine, chlorine, methyl, trifluoromethyl, cyano or cyclopropyl
  • R 5 is selected from hydrogen or methyl
  • R aa , R bb and R cc are each independently selected from hydrogen, methyl, ethyl, isopropyl, methoxy, cyclopropyl, or oxetanyl.
  • R 5 is hydrogen
  • R 1 is methyl
  • R 1 ' is hydrogen
  • R 2 is hydrogen
  • R 3 and R 3 ' are hydrogen
  • R 4 When it is hydrogen, G is not -O-.
  • the acid addition salt represented by the general formula (I) has a structure as shown in the formula (II-A) or (II-B):
  • the acid addition salt of formula (I) is crystalline or amorphous.
  • the acid addition salt represented by the general formula (I) includes crystalline and amorphous forms, wherein the acid addition salt of the formula (I) is a hydrate or Anhydrous, preferably anhydrous.
  • the present invention further provides a method for preparing the acid addition salt represented by the general formula (I), which specifically includes the following steps:
  • the organic solvent is selected from one or more of alcohols, esters, hydrocarbons, ketones, ethers, benzenes, amides or nitriles, preferably methanol, ethanol, isopropanol, tert-butanol , Ethyl acetate, n-hexane, heptane, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, acetone, 2-butanone, 3-pentanone, isopropyl ether, petroleum ether, methyl tert-butyl One or more of methyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, benzene, toluene, N,N-dimethylformamide or acetonitrile, more preferably methanol, ethanol, isopropanol, ethyl acetate , One or more of acetone, dichloromethane or aceton
  • the counter ion acid is selected from hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, hydrobromic acid, hydrofluoric acid, hydroiodic acid, phosphoric acid, 2,5-dihydroxybenzoic acid, 1-hydroxy-2-naphthoic acid, acetic acid, dichloro Acetic acid, trichloroacetic acid, acetohydroxamic acid, adipic acid, benzenesulfonic acid, 4-chlorobenzenesulfonic acid, benzoic acid, 4-acetylaminobenzoic acid, 4-aminobenzoic acid, capric acid, caproic acid, caprylic acid, Cinnamic acid, citric acid, cyclohexane sulfamic acid, camphor sulfonic acid, aspartic acid, camphor acid, gluconic acid, glucuronic acid, glutamic acid, erythorbic acid, lactic acid, malic acid, mandelic acid, py
  • the concentration of the organic solvent in the step 2) is 0.8-3.0 mol/L, preferably 1.0-2.5 mol/L, more preferably 1.2-2.2 mol/L.
  • the vacuum temperature in the step 3) is 30-60°C, preferably 35-50°C, more preferably 40°C.
  • the amount of counterion acid in step 3) is 0.4 to 2.0 equivalents, preferably 0.5 to 1.5 equivalents, and more preferably 0.6 to 1.2 equivalents.
  • the present invention further provides a method for preparing the compound represented by the general formula (I) and the crystal form thereof, which specifically includes the following steps:
  • step 3 Optionally, add an organic solvent to the solid obtained in step 3), stir and crystallize;
  • the poor solvent is selected from one or more of alcohols, esters, ketones, ethers, benzenes, amides or nitriles, preferably methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-propanol Butanol, isobutanol, tert-butanol, ethyl acetate, acetone, 2-butanone, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, benzene, toluene, N,N-dimethylformamide, N,N -One or more of dimethylacetamide or acetonitrile, more preferably one or more of methanol, ethanol, isopropanol, tetrahydrofuran, ethyl acetate, acetonitrile or acetone, more preferably methanol, ethanol, isopropanol One or more of propanol, tetrahydrofuran
  • the organic solvent in step 2) is selected from one or more of alcohols, esters, hydrocarbons, ketones, ethers, benzenes, amides or nitriles, preferably methanol, ethanol, isopropanol, Tert-butanol, ethyl acetate, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, n-hexane, heptane, acetone, 2-butanone, 3-pentanone, petroleum ether, tetrahydrofuran, methyl tertiary One or more of butyl ether, isopropyl ether, 1,4-dioxane, benzene, toluene, N,N-dimethylformamide or acetonitrile, more preferably methanol, ethanol, isopropanol, One or more of tert-butanol, acetone, tetrahydrofuran, to
  • the counter ion acid is selected from hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, hydrobromic acid, hydrofluoric acid, hydroiodic acid, phosphoric acid, 2,5-dihydroxybenzoic acid, 1-hydroxy-2-naphthoic acid, acetic acid, dichloro Acetic acid, trichloroacetic acid, acetohydroxamic acid, adipic acid, benzenesulfonic acid, 4-chlorobenzenesulfonic acid, benzoic acid, 4-acetylaminobenzoic acid, 4-aminobenzoic acid, capric acid, caproic acid, caprylic acid, Cinnamic acid, citric acid, cyclohexane sulfamic acid, camphor sulfonic acid, aspartic acid, camphor acid, gluconic acid, glucuronic acid, glutamic acid, erythorbic acid, lactic acid, malic acid, mandelic acid, py
  • the organic solvent is selected from one or more of alcohols, esters or ethers, preferably methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, ethyl acetate, petroleum ether, methyl tert-butyl One or more of methyl ether, tetrahydrofuran or 1,4-dioxane, more preferably one of methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, ethyl acetate, methyl tert-butyl ether or tetrahydrofuran One or more, more preferably one or more of methanol, ethanol, isopropanol, ethyl acetate or methyl tert-butyl ether.
  • alcohols, esters or ethers preferably methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, ethyl acetate, petroleum ether, methyl tert-butyl
  • the present invention further provides a method for preparing the compound represented by the general formula (I) and the crystal form thereof, which specifically includes the following steps:
  • the poor solvent is selected from one or more of alcohols, ketones, esters, ethers, benzenes, amides or nitriles, preferably methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-propanol Butanol, isobutanol, tert-butanol, acetone, 2-butanone, ethyl acetate, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, benzene, toluene, N,N-dimethylformamide, N,N -One or more of dimethylacetamide or acetonitrile, more preferably one or more of methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, 88% acetone or acetonitrile.
  • the suspension density in the step 1) is 20-200 mg/mL, preferably 30-150 mg/mL, more preferably 50-100 mg/mL;
  • the temperature in the step 2) is 20 to 80°C, preferably 25 to 60°C, more preferably 25 to 40°C; the time is 1-15 days, preferably 1 to 10 days;
  • the temperature of the vacuum drying is 20-60°C, preferably 20-50°C, more preferably 40°C.
  • the present invention further provides a method for preparing the compound represented by the general formula (I) and the crystal form thereof, which specifically includes the following steps:
  • the present invention further provides a method for preparing the compound represented by the general formula (I) and the crystal form thereof, which specifically includes the following steps:
  • step 4) a salt of an appropriate amount of the compound
  • the poor solvent is selected from one or more of alcohols, ketones, esters, ethers, benzenes, amides or acetonitrile, preferably methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol , N-butanol, isobutanol, tert-butanol, acetone, 2-butanone, ethyl acetate, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, benzene, toluene, N,N-dimethylformamide, N , One or more of N-dimethylacetamide or acetonitrile, more preferably one or more of methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, acetone or acetonitrile;
  • the counter ion acid is selected from hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, hydrobromic acid, hydrofluoric acid, hydroiodic acid, phosphoric acid, 2,5-dihydroxybenzoic acid, 1-hydroxy-2-naphthoic acid, acetic acid , Dichloroacetic acid, trichloroacetic acid, acetohydroxamic acid, adipic acid, benzenesulfonic acid, 4-chlorobenzenesulfonic acid, benzoic acid, 4-acetylaminobenzoic acid, 4-aminobenzoic acid, capric acid, caproic acid , Caprylic acid, cinnamic acid, citric acid, cyclohexane sulfamic acid, camphor sulfonic acid, aspartic acid, camphor acid, gluconic acid, glucuronic acid, glutamic acid, erythorbic acid, lactic acid, malic acid, man
  • the organic solvent in step 2) is selected from alcoholic solvents, preferably one or more of methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol or tert-butanol, Preferably one or more of methanol, ethanol, isopropanol or tert-butanol;
  • the heating temperature in step 3) is 30-80°C, preferably 40-60°C, more preferably 50°C;
  • the organic solvent in step 4) is selected from one or more of alcohols, esters or ethers, preferably methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, ethyl acetate, petroleum ether, One or more of methyl tert-butyl ether, tetrahydrofuran or 1,4-dioxane, more preferably methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, ethyl acetate, methyl tert-butyl ether or One or more of tetrahydrofuran, more preferably one or more of methanol, ethanol, isopropanol, ethyl acetate or methyl tert-butyl ether.
  • alcohols, esters or ethers preferably methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, ethyl acetate, petroleum ether, One or more of methyl tert
  • the present invention further provides a method for preparing the compound represented by the general formula (I) and the crystal form thereof, which specifically includes the following steps:
  • step 3 Optionally, add an appropriate amount of compound salt to the solution in step 3), stir and crystallize;
  • the poor solvent is selected from one or more of alcohols, ketones, esters, ethers, benzenes, amides or acetonitrile, preferably methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol , N-butanol, isobutanol, tert-butanol, acetone, 2-butanone, ethyl acetate, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, benzene, toluene, N,N-dimethylformamide, N , One or more of N-dimethylacetamide or acetonitrile, more preferably one or more of methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, acetone or acetonitrile;
  • the counter ion acid is selected from hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, hydrobromic acid, hydrofluoric acid, hydroiodic acid, phosphoric acid, 2,5-dihydroxybenzoic acid, 1-hydroxy-2-naphthoic acid, acetic acid , Dichloroacetic acid, trichloroacetic acid, acetohydroxamic acid, adipic acid, benzenesulfonic acid, 4-chlorobenzenesulfonic acid, benzoic acid, 4-acetylaminobenzoic acid, 4-aminobenzoic acid, capric acid, caproic acid , Caprylic acid, cinnamic acid, citric acid, cyclohexane sulfamic acid, camphor sulfonic acid, aspartic acid, camphor acid, gluconic acid, glucuronic acid, glutamic acid, erythorbic acid, lactic acid, malic acid, man
  • the organic solvent in step 2) is selected from alcoholic solvents, preferably one or more of methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol or tert-butanol, Preferably one or more of methanol, ethanol, isopropanol or tert-butanol;
  • the organic solvent in step 3) is selected from one or more of alcohols, esters or ethers, preferably methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, ethyl acetate, petroleum ether, One or more of methyl tert-butyl ether, tetrahydrofuran or 1,4-dioxane, more preferably methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, ethyl acetate, methyl tert-butyl ether or One or more of tetrahydrofuran, more preferably one or more of methanol, ethanol, isopropanol, ethyl acetate or methyl tert-butyl ether.
  • alcohols, esters or ethers preferably methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, ethyl acetate, petroleum ether, One or more of methyl tert
  • its X-ray powder diffraction pattern includes 2 ⁇ of 6.8 ⁇ 0.2° and 13.4 ⁇ 0.2°, 14.7 ⁇ 0.2° and 19.5 ⁇ 0.2°, 20.1 ⁇ 0.2°, 23.9 ⁇ 0.2°, 24.4 ⁇ 0.2°, 25.0 ⁇ 0.2
  • its X-ray powder diffraction pattern includes two or three diffraction peaks of 2 ⁇ of 6.8 ⁇ 0.2°, 13.4 ⁇ 0.2°, 14.7 ⁇ 0.2°, and 19.5 ⁇ 0.2°, optionally further comprising 2 ⁇ of 20.1
  • its X-ray powder diffraction pattern is at 13.4 ⁇ 0.2°, 14.7 ⁇ 0.2°, 19.5 ⁇ 0.2°, 20.1 ⁇ 0.2°, 23 ⁇ 0.2°, 23.9 ⁇ 0.2°, 24.4 ⁇ 0.2° and 25.0 ⁇ 0.2 Characteristic peaks;
  • Its X-ray powder diffraction pattern has characteristics at 6.8 ⁇ 0.2°, 13.4 ⁇ 0.2°, 14.7 ⁇ 0.2°, 19.5 ⁇ 0.2°, 20.1 ⁇ 0.2°, 23.9 ⁇ 0.2°, 23 ⁇ 0.2° and 23.6 ⁇ 0.2° peak;
  • Its X-ray powder diffraction pattern has characteristic peaks at 6.8 ⁇ 0.2°, 13.4 ⁇ 0.2°, 14.7 ⁇ 0.2°, 19.5 ⁇ 0.2°, 20.1 ⁇ 0.2°, 23.9 ⁇ 0.2°, 24.4 ⁇ 0.2° and 25.0 ⁇ 0.2 ;
  • the X-ray powder diffraction pattern has diffraction peaks at 2 ⁇ of 6.8 ⁇ 0.2°, 9.3 ⁇ 0.2°, 13.4 ⁇ 0.2°, and 14.7 ⁇ 0.2°; further comprising: 17.3 ⁇ 0.2° 2 ⁇ There are diffraction peaks at, 19.5 ⁇ 0.2°, 20.8 ⁇ 0.2°, 23.9 ⁇ 0.2° and 25.0 ⁇ 0.2°; further including 2 ⁇ of 9.8 ⁇ 0.2°, 18.4 ⁇ 0.2°, 19.1 ⁇ 0.2°, 20.1 ⁇ 0.2° There are diffraction peaks at, 23.0 ⁇ 0.2°, 23.6 ⁇ 0.2°, 24.4 ⁇ 0.2°, 27.3 ⁇ 0.2° and 30.7 ⁇ 0.2°; further including 2 ⁇ at 10.5 ⁇ 0.2°, 17.5 ⁇ 0.2°, 26.9 ⁇ 0.2° , 27.7 ⁇ 0.2°, 28.6 ⁇ 0.2°, 29.6 ⁇ 0.2°, 35.7 ⁇ 0.2° and 37.6 ⁇ 0.2° have diffraction peaks;
  • the X-ray powder diffraction pattern has diffraction peaks at 2 ⁇ of 6.8 ⁇ 0.2° and 13.4 ⁇ 0.2°; preferably, it also includes diffraction peaks at 2 ⁇ of 14.7 ⁇ 0.2° and 19.5 ⁇ 0.2°; more preferably , Also includes diffraction peaks at 2 ⁇ ( ⁇ 0.2°) of 20.1 ⁇ 0.2°, 23.9 ⁇ 0.2°, 24.4 ⁇ 0.2°, and 25.0 ⁇ 0.2°; further preferably, it also contains diffraction peaks at 23 ⁇ 0.2° and 23.6 ⁇ 0.2 ° has a diffraction peak; further preferably, it also includes diffraction peaks at 9.3 ⁇ 0.2° and 17.3 ⁇ 0.2°; even more preferably, it also contains diffraction peaks at 2 ⁇ of 9.8 ⁇ 0.2°, 18.4 ⁇ 0.2°, 19.1 ⁇ 0.2 °, 23.6 ⁇ 0.2°, 27.3 ⁇ 0.2°, and 30.7 ⁇ 0.2° have diffraction peaks; further preferably, the 2 ⁇ is 10.5 ⁇ 0.2°, 17.5 ⁇ 0.2°,
  • the diffraction pattern is basically as shown in Fig. 1; the TGA pattern is basically as shown in Fig. 2; and the DSC pattern is basically as shown in Fig. 3.
  • the X-ray powder diffraction pattern at 2 ⁇ is 6.1 ⁇ 0.2°, 7.5 ⁇ 0.2°, 8.0 ⁇ 0.2°, 14.9 ⁇ 0.2°, 23.8 ⁇ 0.2°, 8.4 ⁇ 0.2°, 18.8 ⁇ 0.2°, 20.7 ⁇ 0.2 °, 22.3 ⁇ 0.2°, 22.8 ⁇ 0.2°, there are diffraction peaks; preferably, there are diffraction peaks at any of 2, 4, 6, 8, or 10;
  • its X-ray powder diffraction pattern contains two or three diffraction peaks among 2 ⁇ of 6.1 ⁇ 0.2°, 7.5 ⁇ 0.2° and 8.0 ⁇ 0.2°, optionally further comprising 2 ⁇ of 14.9 ⁇ 0.2°, 18.8 One or more diffraction peaks among ⁇ 0.2°, 20.7 ⁇ 0.2°, 22.3 ⁇ 0.2°, 22.8 ⁇ 0.2°, and 23.8 ⁇ 0.2°; preferably including 2, 3, 4, 5 or 6 of them ;
  • its X-ray powder diffraction pattern is at 6.1 ⁇ 0.2°, 7.5 ⁇ 0.2°, 8.0 ⁇ 0.2°, 14.9 ⁇ 0.2°, 18.8 ⁇ 0.2°, 22.3 ⁇ 0.2°, 22.8 ⁇ 0.2° and 23.8 ⁇ 0.2° There are characteristic peaks.
  • the X-ray powder diffraction pattern has diffraction peaks at 2 ⁇ of 6.1 ⁇ 0.2°, 7.5 ⁇ 0.2°, 8.0 ⁇ 0.2°, 14.9 ⁇ 0.2°, and 23.8 ⁇ 0.2°; further including 2 ⁇ of 8.4 ⁇ 0.2°, There are diffraction peaks at 18.8 ⁇ 0.2°, 20.7 ⁇ 0.2°, 22.3 ⁇ 0.2°, and 22.8 ⁇ 0.2°; further including diffraction peaks at 2 ⁇ of 13.5 ⁇ 0.2° and 25.2 ⁇ 0.2°.
  • the X-ray powder diffraction pattern at 2 ⁇ is 24.4 ⁇ 0.2°, 13.3 ⁇ 0.2°, 23.8 ⁇ 0.2°, 20.3 ⁇ 0.2°, 19.7 ⁇ 0.2°, 17.2 ⁇ 0.2°, 26.7 ⁇ 0.2°, 9.0 ⁇ 0.2
  • its X-ray powder diffraction pattern has two or three diffraction peaks among 24.4 ⁇ 0.2°, 13.3 ⁇ 0.2° and 23.8 ⁇ 0.2°, optionally further including 2 ⁇ of 9.0 ⁇ 0.2°, 9.9 ⁇ 0.2°
  • its X-ray powder diffraction pattern is at 24.4 ⁇ 0.2°, 13.3 ⁇ 0.2°, 23.8 ⁇ 0.2°, 9.0 ⁇ 0.2°, 9.9 ⁇ 0.2°, 26.7 ⁇ 0.2°, 17.2 ⁇ 0.2° and 23.1 ⁇ 0.2° There are characteristic peaks.
  • the X-ray powder diffraction pattern has diffraction peaks at 2 ⁇ of 9.0 ⁇ 0.2°, 13.3 ⁇ 0.2°, 19.7 ⁇ 0.2°, and 23.1 ⁇ 0.2°; further including 2 ⁇ of 9.9 ⁇ 0.2°, 17.2 ⁇ 0.2°, There are diffraction peaks at 20.3 ⁇ 0.2° and 26.7 ⁇ 0.2°; further include diffraction peaks at 2 ⁇ of 14.3 ⁇ 0.2°, 21.6 ⁇ 0.2°, 23.8 ⁇ 0.2°, and 28.4 ⁇ 0.2°; and further include diffraction peaks at 2 ⁇ There are diffraction peaks at 24.4 ⁇ 0.2°, 30.5 ⁇ 0.2° and 32.6 ⁇ 0.2°.
  • the X-ray powder diffraction pattern at 2 ⁇ is 22.5 ⁇ 0.2°, 8.5 ⁇ 0.2°, 7.2 ⁇ 0.2°, 14.4 ⁇ 0.2°, 26.7 ⁇ 0.2°, 25.3 ⁇ 0.2°, 12.8 ⁇ 0.2°, 16.7 ⁇ 0.2
  • its X-ray powder diffraction pattern has two or three diffraction peaks in 2 ⁇ of 22.5 ⁇ 0.2°, 8.5 ⁇ 0.2° and 7.2 ⁇ 0.2°, optionally further including 2 ⁇ of 14.4 ⁇ 0.2°, 26.7 ⁇ One or more diffraction peaks among 0.2°, 12.8 ⁇ 0.2°, 16.7 ⁇ 0.2° and 6.1 ⁇ 0.2°; preferably including 2, 3, 4 or 5 of them;
  • its X-ray powder diffraction pattern at 2 ⁇ is 22.5 ⁇ 0.2°, 8.5 ⁇ 0.2°, 7.2 ⁇ 0.2°, 14.4 ⁇ 0.2°, 26.7 ⁇ 0.2°, 12.8 ⁇ 0.2°, 16.7 ⁇ 0.2° and 6.1 ⁇ 0.2
  • a characteristic peak at ° is 22.5 ⁇ 0.2°, 8.5 ⁇ 0.2°, 7.2 ⁇ 0.2°, 14.4 ⁇ 0.2°, 26.7 ⁇ 0.2°, 12.8 ⁇ 0.2°, 16.7 ⁇ 0.2° and 6.1 ⁇ 0.2
  • its X-ray powder diffraction pattern has diffraction peaks at 2 ⁇ of 7.2 ⁇ 0.2°, 14.4 ⁇ 0.2°, 22.5 ⁇ 0.2° and 26.7 ⁇ 0.2°; further including 2 ⁇ of 6.1 ⁇ 0.2°, 12.8 ⁇ 0.2° There are diffraction peaks at, 16.7 ⁇ 0.2° and 20.8 ⁇ 0.2°; further included are diffraction peaks at 2 ⁇ of 8.5 ⁇ 0.2°, 15.2 ⁇ 0.2°, 22.0 ⁇ 0.2° and 25.3 ⁇ 0.2°; further included There are diffraction peaks at 2 ⁇ of 12.1 ⁇ 0.2°, 19.1 ⁇ 0.2°, and 23.8 ⁇ 0.2°.
  • the X-ray powder diffraction pattern at 2 ⁇ is 8.4 ⁇ 0.2°, 7.2 ⁇ 0.2°, 20.1 ⁇ 0.2°, 22.7 ⁇ 0.2°, 24.5 ⁇ 0.2°, 25.7 ⁇ 0.2°, 18.9 ⁇ 0.2°, 26.7 ⁇ 0.2
  • its X-ray powder diffraction pattern has two or three diffraction peaks in 2 ⁇ of 8.4 ⁇ 0.2°, 7.2 ⁇ 0.2° and 20.1 ⁇ 0.2°, optionally further comprising 2 ⁇ of 22.7 ⁇ 0.2°, 24.5 ⁇ One or more diffraction peaks among 0.2°, 25.7 ⁇ 0.2°, 18.9 ⁇ 0.2° and 16.4 ⁇ 0.2°; preferably including 2, 3, 4 or 5 of them;
  • its X-ray powder diffraction pattern at 2 ⁇ is 8.4 ⁇ 0.2°, 7.2 ⁇ 0.2°, 20.1 ⁇ 0.2°, 22.7 ⁇ 0.2°, 24.5 ⁇ 0.2°, 25.7 ⁇ 0.2°, 18.9 ⁇ 0.2° and 16.4 ⁇ 0.2
  • a diffraction peak at ° is 8.4 ⁇ 0.2°, 7.2 ⁇ 0.2°, 20.1 ⁇ 0.2°, 22.7 ⁇ 0.2°, 24.5 ⁇ 0.2°, 25.7 ⁇ 0.2°, 18.9 ⁇ 0.2° and 16.4 ⁇ 0.2
  • its X-ray powder diffraction pattern has diffraction peaks at 2 ⁇ of 7.2 ⁇ 0.2°, 8.4 ⁇ 0.2°, 20.1 ⁇ 0.2°, and 22.7 ⁇ 0.2°; further including 2 ⁇ of 5.8 ⁇ 0.2°, 16.4 ⁇ 0.2° There are diffraction peaks at, 18.9 ⁇ 0.2° and 26.7 ⁇ 0.2°; further include diffraction peaks at 2 ⁇ of 12.6 ⁇ 0.2°, 14.7 ⁇ 0.2°, 17.2 ⁇ 0.2°, and 25.1 ⁇ 0.2°; further included There are diffraction peaks at 2 ⁇ of 14.4 ⁇ 0.2°, 18.2 ⁇ 0.2°, 24.5 ⁇ 0.2°, and 25.7 ⁇ 0.2°.
  • the X-ray powder diffraction pattern at 2 ⁇ is 4.8 ⁇ 0.2°, 7.6 ⁇ 0.2°, 12.2 ⁇ 0.2°, 14.0 ⁇ 0.2°, 18.5 ⁇ 0.2°, 22.9 ⁇ 0.2°, 23.8 ⁇ 0.2° and 24.9 ⁇ 0.2
  • its X-ray powder diffraction pattern at 2 ⁇ is 4.8 ⁇ 0.2°, 7.6 ⁇ 0.2°, 12.2 ⁇ 0.2°, 14.0 ⁇ 0.2°, 18.5 ⁇ 0.2°, 22.9 ⁇ 0.2°, 23.8 ⁇ 0.2° and 24.9 ⁇ 0.2
  • a diffraction peak at ° is 4.8 ⁇ 0.2°, 7.6 ⁇ 0.2°, 12.2 ⁇ 0.2°, 14.0 ⁇ 0.2°, 18.5 ⁇ 0.2°, 22.9 ⁇ 0.2°, 23.8 ⁇ 0.2° and 24.9 ⁇ 0.2
  • its X-ray powder diffraction pattern has diffraction peaks at 2 ⁇ of 4.8 ⁇ 0.2° and 7.6 ⁇ 0.2°; further including 2 ⁇ of 12.2 ⁇ 0.2°, 14.0 ⁇ 0.2°, 18.5 ⁇ 0.2°, 22.9 ⁇ 0.2° And there is a diffraction peak at 23.8 ⁇ 0.2°.
  • the X-ray powder diffraction pattern at 2 ⁇ is 24.5 ⁇ 0.2°, 13.3 ⁇ 0.2°, 23.9 ⁇ 0.2°, 9.0 ⁇ 0.2°, 17.3 ⁇ 0.2°, 19.4 ⁇ 0.2°, 26.9 ⁇ 0.2°, 20.4 ⁇ 0.2
  • its X-ray powder diffraction pattern has two or three diffraction peaks in 2 ⁇ of 24.5 ⁇ 0.2°, 13.3 ⁇ 0.2° and 23.9 ⁇ 0.2°, optionally further including 2 ⁇ of 9.0 ⁇ 0.2°, 17.3 ⁇ One or more diffraction peaks among 0.2°, 19.4 ⁇ 0.2°, 17.7 ⁇ 0.2° and 9.9 ⁇ 0.2°; preferably including 2, 3, 4 or 5 of them;
  • its X-ray powder diffraction pattern at 2 ⁇ is 24.5 ⁇ 0.2°, 13.3 ⁇ 0.2°, 23.9 ⁇ 0.2°, 9.0 ⁇ 0.2°, 17.3 ⁇ 0.2°, 19.4 ⁇ 0.2°, 17.7 ⁇ 0.2° and 9.9 ⁇ 0.2
  • a diffraction peak at ° is 24.5 ⁇ 0.2°, 13.3 ⁇ 0.2°, 23.9 ⁇ 0.2°, 9.0 ⁇ 0.2°, 17.3 ⁇ 0.2°, 19.4 ⁇ 0.2°, 17.7 ⁇ 0.2° and 9.9 ⁇ 0.2
  • its X-ray powder diffraction pattern has diffraction peaks at 2 ⁇ of 9.0 ⁇ 0.2°, 13.3 ⁇ 0.2°, 17.3 ⁇ 0.2°, and 24.5 ⁇ 0.2°; further including 2 ⁇ of 9.9 ⁇ 0.2°, 17.7 ⁇ 0.2° There are diffraction peaks at, 19.4 ⁇ 0.2° and 26.9 ⁇ 0.2°; further include diffraction peaks at 2 ⁇ of 14.3 ⁇ 0.2°, 18.6 ⁇ 0.2°, 28.3 ⁇ 0.2°, and 37.5 ⁇ 0.2°; further contained in There are diffraction peaks at 2 ⁇ of 16.7 ⁇ 0.2°, 20.0 ⁇ 0.2°, 20.4 ⁇ 0.2°, 24.0 ⁇ 0.2°, and 30.4 ⁇ 0.2°.
  • the X-ray powder diffraction pattern at 2 ⁇ is 7.6 ⁇ 0.2°, 22.5 ⁇ 0.2°, 8.9 ⁇ 0.2°, 15.0 ⁇ 0.2°, 23.9 ⁇ 0.2°, 26.6 ⁇ 0.2°, 24.6 ⁇ 0.2°, 5.8 ⁇ 0.2
  • its X-ray powder diffraction pattern has two or three diffraction peaks in 2 ⁇ of 7.6 ⁇ 0.2°, 22.5 ⁇ 0.2° and 8.9 ⁇ 0.2°, optionally further including 2 ⁇ of 15.0 ⁇ 0.2°, 26.6 ⁇ One or more diffraction peaks among 0.2°, 5.8 ⁇ 0.2°, 12.9 ⁇ 0.2° and 11.6 ⁇ 0.2°; preferably including 2, 3, 4 or 5 of them;
  • its X-ray powder diffraction pattern at 2 ⁇ is 7.6 ⁇ 0.2°, 22.5 ⁇ 0.2°, 8.9 ⁇ 0.2°, 15.0 ⁇ 0.2°, 26.6 ⁇ 0.2°, 5.8 ⁇ 0.2°, 12.9 ⁇ 0.2° and 11.6 ⁇ 0.2
  • a diffraction peak at ° is 7.6 ⁇ 0.2°, 22.5 ⁇ 0.2°, 8.9 ⁇ 0.2°, 15.0 ⁇ 0.2°, 26.6 ⁇ 0.2°, 5.8 ⁇ 0.2°, 12.9 ⁇ 0.2° and 11.6 ⁇ 0.2
  • its X-ray powder diffraction pattern has diffraction peaks at 2 ⁇ of 7.6 ⁇ 0.2°, 15.0 ⁇ 0.2°, 22.5 ⁇ 0.2°, and 23.9 ⁇ 0.2°; further including 2 ⁇ of 5.8 ⁇ 0.2°, 12.9 ⁇ 0.2° There are diffraction peaks at, 19.9 ⁇ 0.2° and 26.6 ⁇ 0.2°; further include diffraction peaks at 2 ⁇ of 8.9 ⁇ 0.2°, 16.8 ⁇ 0.2°, 20.7 ⁇ 0.2° and 24.6 ⁇ 0.2°; further contained in 2 ⁇ There are diffraction peaks at 10.1 ⁇ 0.2°, 11.6 ⁇ 0.2°, 17.4 ⁇ 0.2°, 18.2 ⁇ 0.2°, 19.1 ⁇ 0.2°, 21.9 ⁇ 0.2°, 25.4 ⁇ 0.2° and 27.7 ⁇ 0.2°.
  • the X-ray powder diffraction pattern at 2 ⁇ is 17.7 ⁇ 0.2°, 23.5 ⁇ 0.2°, 24.8 ⁇ 0.2°, 9.9 ⁇ 0.2°, 22.6 ⁇ 0.2°, 21.2 ⁇ 0.2°, 19.1 ⁇ 0.2°, 29.4 ⁇ 0.2
  • its X-ray powder diffraction pattern has two or three diffraction peaks in 2 ⁇ of 17.7 ⁇ 0.2°, 23.5 ⁇ 0.2° and 24.8 ⁇ 0.2°, optionally further including 2 ⁇ of 9.9 ⁇ 0.2°, 22.6 ⁇
  • its X-ray powder diffraction pattern at 2 ⁇ is 17.7 ⁇ 0.2°, 23.5 ⁇ 0.2°, 24.8 ⁇ 0.2°, 9.9 ⁇ 0.2°, 22.6 ⁇ 0.2°, 21.2 ⁇ 0.2°, 19.1 ⁇ 0.2° and 29.4 ⁇ 0.2
  • a diffraction peak at ° is 17.7 ⁇ 0.2°, 23.5 ⁇ 0.2°, 24.8 ⁇ 0.2°, 9.9 ⁇ 0.2°, 22.6 ⁇ 0.2°, 21.2 ⁇ 0.2°, 19.1 ⁇ 0.2° and 29.4 ⁇ 0.2
  • its X-ray powder diffraction pattern has diffraction peaks at 2 ⁇ of 9.9 ⁇ 0.2°, 17.7 ⁇ 0.2°, 22.6 ⁇ 0.2°, and 24.8 ⁇ 0.2°; further including 2 ⁇ at 16.9 ⁇ 0.2°, 21.2 ⁇ 0.2°
  • diffraction peaks at, 23.5 ⁇ 0.2° and 29.4 ⁇ 0.2° further include diffraction peaks at 2 ⁇ of 17.3 ⁇ 0.2°, 19.1 ⁇ 0.2°, 28.4 ⁇ 0.2°, and 30.5 ⁇ 0.2°; further contained in There are diffraction peaks at 2 ⁇ of 14.1 ⁇ 0.2°, 16.2 ⁇ 0.2°, 19.6 ⁇ 0.2°, 20.7 ⁇ 0.2°, 24.5 ⁇ 0.2°, and 26.5 ⁇ 0.2°.
  • the object of the present invention is also to provide a pharmaceutical composition, which contains a therapeutically effective amount of the compound represented by formula (I) and its crystal form, and one or more pharmaceutically acceptable carriers, diluents or excipient,
  • W is selected from -O-, -S- or -NR aa -;
  • G is selected from -O-, -S-, -CR aa R bb -or -NR aa -;
  • R 1 and R 1 ' are selected from hydrogen, deuterium, cyano, halogen, nitro, amino, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 hydroxyalkane Group, cyano substituted C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclic group, C 6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, -(CH 2 ) n R cc , -(CH 2 ) n OR cc or -CR aa R bb OR cc ;
  • R 1 and R 1 ' are connected to form a C 3-8 cycloalkyl group or a 3-8 membered heterocyclic group, wherein the C 3-8 cycloalkyl group or a 3-8 membered heterocyclic group is optionally further Deuterium, cyano, halogen, nitro, amino, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, C 3-8 cycloalkyl , 3-8 membered heterocyclic group, C 6-10 aryl group and 5-10 membered heteroaryl group substituted by one or more substituents;
  • R 2 is selected from hydrogen, deuterium, cyano, halogen, nitro, amino, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, C 3 -8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, C 6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl or -(CH 2 ) n OR cc ;
  • R 3 and R 3 ' are selected from hydrogen, deuterium, cyano, halogen, nitro, amino, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 hydroxyalkane Group, C 3-8 cycloalkyl group, 3-8 membered heterocyclic group, C 6-10 aryl group or 5-10 membered heteroaryl group;
  • R 3 and R 3' are connected to form an oxo group, a C 3-8 cycloalkyl group or a 3-8 membered heterocyclic group, wherein the C 3-8 cycloalkyl group or a 3-8 membered heterocyclic group ,
  • R 4 is selected from hydrogen, deuterium, cyano, halogen, nitro, amino, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, C 3 -8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, C 6-10 aryl or 5-10 membered heteroaryl;
  • R 5 is selected from hydrogen, deuterium, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl
  • R 1 or R 1 ′ and R 5 are connected to form a 3-8 membered heterocyclic group, wherein the 3-8 membered heterocyclic group is optionally further substituted by deuterium, cyano, halogen, nitro, amino, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclic group, C 6-10 One or more substituents in the aryl group and 5-10 membered heteroaryl group;
  • R aa , R bb and R cc are each independently selected from hydrogen, deuterium, cyano, halogen, nitro, amino, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclic group, C 6-10 aryl or 5-10 membered heteroaryl;
  • M is an inorganic acid or an organic acid, wherein the inorganic acid is selected from hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, hydrobromic acid, hydrofluoric acid, hydroiodic acid or phosphoric acid; the organic acid is selected from 2,5-dihydroxybenzoic acid, 1- Hydroxy-2-naphthoic acid, acetic acid, dichloroacetic acid, trichloroacetic acid, acetohydroxamic acid, adipic acid, benzenesulfonic acid, 4-chlorobenzenesulfonic acid, benzoic acid, 4-acetylaminobenzoic acid, 4-amino Benzoic acid, capric acid, caproic acid, caprylic acid, cinnamic acid, citric acid, cyclohexane sulfamic acid, camphor sulfonic acid, aspartic acid, camphor acid, gluconic acid, glucuronic acid, glutamic acid,
  • n is an integer from 0 to 3;
  • x is an integer from 0 to 3;
  • y is an integer of 1-5, preferably an integer of 1-3, and more preferably 1.
  • R 1 and R 1 ' are selected from hydrogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, 3-8 membered heterocyclyl, -( CH 2 ) n OR cc or -CR aa R bb OR cc , preferably hydrogen, C 1-3 alkyl, C 1-3 hydroxyalkyl, C 1-3 haloalkyl, C 1-3 alkoxy, 3- 6-membered heterocyclic group, -(CH 2 ) n OR cc or -CR aa R bb OR cc , more preferably hydrogen, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy Group, fluoromethyl, fluoroethyl, fluoropropyl, chloromethyl, chloroethyl, chloropropyl, hydroxymethyl, hydroxyethyl, hydroxypropyl,
  • R 2 is selected from hydrogen, C 1-6 alkyl, halogen, cyano or -(CH 2 ) n OR cc , preferably hydrogen, C 1-3 alkyl, halogen, cyano or -(CH 2 ) n OR cc , More preferably hydrogen, methyl, ethyl, propyl, methoxy, ethoxy, propoxy, fluorine, chlorine, bromine or cyano, further preferably hydrogen, fluorine, methyl, methoxy or cyano ;
  • any two connected R 2 form a substituted or unsubstituted C 3-6 cycloalkyl group or a substituted or unsubstituted 3-6 membered heterocyclic group, preferably a substituted or unsubstituted C 3-6 cycloalkyl group Or substituted or unsubstituted 3-6 membered heterocyclic group containing 1-3 atoms selected from N, O or S, more preferably cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, oxecyclopropyl , Oxetanyl, oxolanyl, oxanyl, azetidinyl, azetidinyl, azetidinyl, azetidinyl, more preferably cyclobutyl, cyclopentyl , 1,3-Dioxopentyl or 1,3-dioxyl.
  • R 3 and R 3 ' are selected from hydrogen, C 1-6 alkyl, halogen, cyano or C 1-6 alkoxy, preferably hydrogen, C 1-3 alkyl, halogen, cyano or C 1-3 alkane Oxy group, more preferably hydrogen, methyl, ethyl, propyl, fluorine, chlorine, bromine, cyano, methoxy, ethoxy or propoxy, further preferably hydrogen, fluorine, methyl, methoxy or Cyano
  • R 3 and R 3 ' are connected to form an oxo group, C 3-6 cycloalkyl group or 3-6 membered heterocyclic group, preferably oxo group, C 3-6 cycloalkyl group or containing 1-3 N , O or S atom 3-6 membered heterocyclic group, more preferably oxo, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, oxetanyl, oxetanyl, oxetanyl, oxetanyl Pentyl, oxetanyl, azetidinyl, azetidinyl, azetidinyl or azetidinyl, more preferably oxo, cyclopropyl or oxetanyl.
  • R 4 is selected from hydrogen, C 1-6 alkyl, halogen, cyano, C 1-6 haloalkyl or C 3-8 cycloalkyl, preferably hydrogen, C 1-3 alkyl, halogen, cyano, C 1 -3 haloalkyl or C 3-6 cycloalkyl, more preferably hydrogen, methyl, ethyl, propyl, fluorine, chlorine, bromine, cyano, fluoromethyl, fluoroethyl, chloromethyl, chloroethyl , Trifluoromethyl, trifluoroethyl, trichloromethyl, trichloroethyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl, more preferably hydrogen, fluorine, chlorine, methyl, trifluoromethyl Group, cyano or cyclopropyl.
  • R 5 is selected from hydrogen, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl, preferably hydrogen, C 1-3 alkyl or C 1-3 haloalkyl, more preferably hydrogen, methyl, ethyl, propyl, Fluorine-containing methyl, fluorine-containing ethyl, fluorine-containing propyl, chloromethyl, chloroethyl or chloropropyl, more preferably hydrogen or methyl;
  • R 1 or R 1 ' is connected with R 5 to form a 3-6 membered heterocyclic group, optionally substituted by one or more substituents of fluorine, chlorine, bromine, methyl, ethyl or propyl, preferably aza Cyclopropyl, azetidinyl, azetidinyl, azetidinyl, fluorine-substituted azetidinyl, fluorine-substituted azetidinyl, fluorine-substituted azetidinyl, fluorine-substituted azetidinyl Hexyl, methyl-substituted azetidinyl, methyl-substituted azetidinyl, methylpyrrolidinyl or methyl-substituted azetidinyl, more preferably azetidinyl, azetidinyl,
  • R aa , R bb and R cc are each independently selected from hydrogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 3-8 cycloalkyl or 3-8 membered heterocyclic group, preferably hydrogen, C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy, C 3-6 cycloalkyl or 3-6 membered heterocyclic group containing 1-3 N, O or S atoms, more preferably hydrogen, methyl, ethyl Group, propyl, methoxy, ethoxy, propoxy, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, oxetanyl, oxetanyl, oxolanyl or Oxetanyl is more preferably hydrogen, methyl, ethyl, isopropyl, methoxy, cyclopropyl or oxetanyl.
  • M is selected from sulfuric acid, phosphoric acid, benzenesulfonic acid, cinnamic acid, tartaric acid, ethane-1,2-disulfonic acid, ethanesulfonic acid, fumaric acid or methanesulfonic acid, preferably sulfuric acid, tartaric acid, ethane-1, 2-disulfonic acid, ethanesulfonic acid, fumaric acid or methanesulfonic acid, more preferably sulfuric acid, ethane-1,2-disulfonic acid, ethanesulfonic acid or methanesulfonic acid, and still more preferably ethanesulfonic acid.
  • the acid addition salt represented by the general formula (I), wherein: W is -O-.
  • the acid addition salt represented by the general formula (I), wherein: G is -O- or -S-.
  • the acid addition salt represented by the general formula (I) is further represented by the formula (II-A) or (II-B):
  • the purpose of the present invention is also to provide the application of the compound represented by formula (I) and its crystal form and the pharmaceutical composition in the preparation of PI3K inhibitor drugs, preferably in the preparation of PI3K ⁇ inhibitor drugs.
  • the object of the present invention is also to provide the compound (S)-2-((2-((R)-4-(difluoromethyl)-2-carbonylthiazolidine-3- Yl)-5,6-dihydrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-yl)amino)propionamide salt and its crystal form, and one One or more pharmaceutically acceptable carriers, diluents or excipients.
  • the object of the present invention is also to provide the compound (S)-2-((2-((R)-4-(difluoromethyl)-2-carbonylthiazolidine-3- Yl)-5,6-dihydrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-yl)amino)propionamide salt and its crystal form, and medicine
  • the application of the composition in the preparation of PI3K inhibitor drugs, preferably in the preparation of PI3K ⁇ inhibitor drugs.
  • the application is an application in the preparation of drugs for the treatment of cancer, bone disease, inflammatory disease, immune disease, nervous system disease, metabolic disease, respiratory disease and heart disease, wherein the cancer is selected from breast cancer, pancreas Cancer, non-small cell lung cancer (NSCLC), thyroid cancer, seminoma, melanoma, bladder cancer, liver cancer, kidney cancer, myelodysplastic syndrome (MDS), acute myeloid leukemia (AML), and colorectal cancer Cancer.
  • NSCLC non-small cell lung cancer
  • MDS myelodysplastic syndrome
  • AML acute myeloid leukemia
  • Figure 1 shows (S)-2-((2-((R)-4-(difluoromethyl)-2-carbonylthiazolidine-3-yl)-5,6-dihydrobenzo[f]imidazole And [1,2-d][1,4]oxazepin-9-yl)amino)propionamide ethane sulfonate crystal form A XRPD diagram.
  • Figure 2 shows (S)-2-((2-((R)-4-(difluoromethyl)-2-carbonylthiazolidine-3-yl)-5,6-dihydrobenzo[f]imidazole And [1,2-d][1,4]oxazepin-9-yl)amino)propionamide ethane sulfonate crystal form A TGA diagram.
  • Figure 3 shows (S)-2-((2-((R)-4-(difluoromethyl)-2-carbonylthiazolidine-3-yl)-5,6-dihydrobenzo[f]imidazole And [1,2-d][1,4]oxazepin-9-yl)amino)propionamide ethane sulfonate form A DSC chart.
  • Figure 4 shows (S)-2-((2-((R)-4-(difluoromethyl)-2-carbonylthiazolidine-3-yl)-5,6-dihydrobenzo[f]imidazole XRPD diagram of the mesylate form A of and [1,2-d][1,4]oxazepin-9-yl)amino)propionamide.
  • Figure 5 shows (S)-2-((2-((R)-4-(difluoromethyl)-2-carbonylthiazolidine-3-yl)-5,6-dihydrobenzo[f]imidazole XRPD diagram of the mesylate form B of and [1,2-d][1,4]oxazepin-9-yl)amino)propionamide.
  • Figure 6 is (S)-2-((2-((R)-4-(difluoromethyl)-2-carbonylthiazolidine-3-yl)-5,6-dihydrobenzo[f]imidazole XRPD diagram of the mesylate form C of and [1,2-d][1,4]oxazepin-9-yl)amino)propionamide.
  • Figure 7 shows (S)-2-((2-((R)-4-(difluoromethyl)-2-carbonylthiazolidine-3-yl)-5,6-dihydrobenzo[f]imidazole And [1,2-d][1,4]oxazepin-9-yl)amino)propionamide sulfate form A XRPD diagram.
  • Figure 8 shows (S)-2-((2-((R)-4-(difluoromethyl)-2-carbonylthiazolidine-3-yl)-5,6-dihydrobenzo[f]imidazole And [1,2-d][1,4]oxazepin-9-yl)amino)propionamide sulfate form B XRPD diagram.
  • Figure 9 is (S)-2-((2-((R)-4-(difluoromethyl)-2-carbonylthiazolidine-3-yl)-5,6-dihydrobenzo[f]imidazole And [1,2-d][1,4]oxazepin-9-yl)amino)propionamide sulfate form C XRPD diagram.
  • Figure 10 is (S)-2-((2-((R)-4-(difluoromethyl)-2-carbonylthiazolidine-3-yl)-5,6-dihydrobenzo[f]imidazole And [1,2-d][1,4]oxazepin-9-yl)amino)propionamide sulfate form D XRPD diagram.
  • Figure 11 is (S)-2-((2-((R)-4-(difluoromethyl)-2-carbonylthiazolidine-3-yl)-5,6-dihydrobenzo[f]imidazole And [1,2-d][1,4]oxazepin-9-yl)amino)propionamide sulfate form E XRPD diagram.
  • alkyl refers to a saturated aliphatic hydrocarbon group, which is a straight or branched chain group containing 1 to 20 carbon atoms, preferably an alkyl group containing 1 to 8 carbon atoms, more preferably 1 to 6 carbon atoms
  • the alkyl group is most preferably an alkyl group of 1 to 3 carbon atoms.
  • Non-limiting examples include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, sec-butyl, n-pentyl, 1,1-dimethylpropyl, 1 ,2-Dimethylpropyl, 2,2-Dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, n-hexyl, 1-ethyl-2- Methylpropyl, 1,1,2-trimethylpropyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,3 -Dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl, 2,3-dimethylbutyl, n-heptyl, 2 -Methylhexyl, 3-methylhexyl, 4-methylhe
  • Alkyl groups may be substituted or unsubstituted. When substituted, substituents may be substituted at any available attachment point.
  • the substituents are preferably one or more of the following groups, which are independently selected from alkanes Group, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, alkylamino, halogen, mercapto, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkane Oxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio, heterocycloalkylthio, oxo, carboxy or carboxylic acid ester group, preferably methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl, haloalkyl in the present invention , Deuterated alkyl, alkoxy-substituted alkyl, hydroxy-substituted alkyl and cyano-substi
  • alkylene means that one hydrogen atom of an alkyl group is further substituted, for example: "methylene” means -CH 2 -, "ethylene” means -(CH 2 ) 2 -, “propylene” It refers to -(CH 2 ) 3 -, “butylene” refers to -(CH 2 ) 4 -, etc.
  • the above substituents can be connected to different carbon atoms to form a carbon chain, or they can be connected to a carbon atom to form a cycloalkyl group.
  • alkenyl refers to an alkyl group as defined above composed of at least two carbon atoms and at least one carbon-carbon double bond, such as vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-, 2-, or 3 -Butenyl etc. Alkenyl groups may be substituted or unsubstituted.
  • the substituents are preferably one or more of the following groups, which are independently selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, Alkylamino, halogen, mercapto, hydroxyl, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio, heterocycle Alkylthio.
  • cycloalkyl refers to a saturated or partially unsaturated monocyclic or polycyclic cyclic hydrocarbon substituent.
  • the cycloalkyl ring contains 3 to 20 carbon atoms, preferably 3 to 8 carbon atoms, more preferably 3 to 6 Carbon atoms.
  • Non-limiting examples of monocyclic cycloalkyl groups include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl, cycloheptyl, cycloheptatriene
  • Polycyclic cycloalkyls include spiro, fused and bridged cycloalkyls, preferably cyclopropyl, cyclobutyl, cyclohexyl, cyclopentyl and cycloheptyl.
  • heterocyclyl refers to a saturated or partially unsaturated monocyclic or polycyclic cyclic hydrocarbon substituent, which contains 3 to 20 ring atoms, one or more of which is selected from nitrogen, oxygen or S(O) m (wherein m is an integer of 0 to 2) heteroatoms, but does not include the ring part of -OO-, -OS- or -SS-, and the remaining ring atoms are carbon. It preferably contains 3 to 12 ring atoms, of which 1 to 4 are heteroatoms; more preferably contains 3 to 8 ring atoms; most preferably contains 3 to 8 ring atoms.
  • Non-limiting examples of monocyclic heterocyclic groups include oxetanyl, pyrrolidinyl, pyrrolidone, imidazolidinyl, tetrahydrofuryl, tetrahydrothienyl, dihydroimidazolyl, dihydrofuranyl, dihydropyrrolidinyl Azolyl, dihydropyrrolyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, homopiperazinyl, pyranyl, etc., preferably oxetanyl, pyrrolidonyl, tetrahydrofuranyl, Pyrazolidinyl, morpholinyl, piperazinyl and pyranyl.
  • Polycyclic heterocyclic groups include spiro, condensed and bridged heterocyclic groups; the spiro, condensed and bridged heterocyclic groups are optionally connected to other groups through a single bond, or through a ring Any two or more of the above atoms are further connected to other cycloalkyl groups, heterocyclic groups, aryl groups and heteroaryl groups.
  • alkoxy refers to -O- (alkyl) and -O- (unsubstituted cycloalkyl), where the definition of alkyl is as described above.
  • An alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms is preferred, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms is more preferred, and an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms is most preferred.
  • Non-limiting examples of alkoxy groups include: methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, cyclopropoxy, cyclobutoxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy.
  • the alkoxy group may be optionally substituted or unsubstituted.
  • the substituent is preferably one or more of the following groups, which are independently selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkane Thio, alkylamino, halogen, mercapto, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio , Heterocycloalkylthio, carboxyl or carboxylate.
  • groups are independently selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkane Thio, alkylamino, halogen, mercapto, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio , Heterocycloalkylthio, carboxyl or carboxy
  • Haloalkyl refers to an alkyl group substituted with one or more halogens, wherein the alkyl group is as defined above.
  • Haloalkoxy refers to an alkoxy group substituted with one or more halogens, where alkoxy is as defined above.
  • Hydroalkyl refers to an alkyl group substituted with a hydroxy group, where the alkyl group is as defined above.
  • Halogen refers to fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • Amino refers to -NH 2 .
  • Cyano refers to -CN.
  • Niro refers to -NO 2 .
  • THF tetrahydrofuran
  • EtOAc refers to ethyl acetate
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • LDA lithium diisopropylamide
  • DMAP refers to 4-dimethylaminopyridine.
  • EtMgBr refers to ethyl magnesium bromide
  • HSu refers to N-hydroxysuccinimide
  • EDCl refers to 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride.
  • IPA refers to isopropanol.
  • MeOH means methanol
  • DMF N, N-dimethylformamide
  • DIPEA N,N-diisopropylethylamine
  • HEPES 4-hydroxyethylpiperazine ethanesulfonic acid
  • X is selected from A, B, or C
  • X is selected from A, B and C
  • X is A, B or C
  • X is A, B and C
  • other terms all express the same Meaning, which means that X can be any one or more of A, B, and C.
  • Substituted refers to one or more hydrogen atoms in the group, preferably up to 5, more preferably 1 to 3 hydrogen atoms, independently of each other, substituted with a corresponding number of substituents. It goes without saying that the substituents are only in their possible chemical positions, and those skilled in the art can determine (by experiment or theory) possible or impossible substitutions without too much effort. For example, an amino group or a hydroxyl group having free hydrogen may be unstable when combined with a carbon atom having an unsaturated (eg, olefinic) bond.
  • Stepoisomerism includes geometric isomerism (cis-trans isomerism), optical isomerism, and conformational isomerism.
  • the hydrogen atoms described in the present invention can be replaced by its isotope deuterium, and any hydrogen atom in the example compounds of the present invention can also be replaced by a deuterium atom.
  • “Pharmaceutical composition” means a mixture containing one or more of the compounds described herein or their physiologically/pharmaceutically acceptable salts or prodrugs and other chemical components, as well as other components such as physiological/pharmaceutically acceptable carriers And excipients.
  • the purpose of the pharmaceutical composition is to promote the administration to the organism, which is beneficial to the absorption of the active ingredient and thus the biological activity.
  • “Pharmaceutically acceptable salt” refers to the salt of the compound of the present invention, which is safe and effective when used in mammals, and has due biological activity.
  • the new crystal form can be identified by powder X-ray diffraction spectroscopy.
  • the peak intensity and/or peak condition of powder X-ray diffraction may be different due to different experimental conditions, such as different diffraction test conditions and/or preferred orientations.
  • the measured 2 ⁇ value may have an error of about ⁇ 0.2, and individual peaks may have an error of about ⁇ 0.3 or ⁇ 0.4.
  • the relative intensity value of the peak is more dependent on certain properties of the measured sample than the position of the peak, such as the size of the crystals in the sample, the orientation of the crystals and the purity of the material being analyzed, so the peaks displayed Intensity deviations in the range of about ⁇ 20% or more are possible.
  • TGA thermogravimetric analysis
  • DSC differential scanning calorimetry
  • XRPD refers to X-ray powder diffraction (XRPD) experiments.
  • HPLC refers to high performance liquid chromatography (HPLC) experiments.
  • PK refers to pharmacokinetic (PK) experiments.
  • the structure of the compound of the present invention is determined by nuclear magnetic resonance (NMR) or/and liquid mass spectrometry (LC-MS).
  • NMR chemical shift ( ⁇ ) is given in units of parts per million (ppm).
  • the NMR was measured with Bruker AVANCE-400 nuclear magnetic instrument, and the solvent was deuterated dimethyl sulfoxide (DMSO-d 6 ), deuterated methanol (CD 3 OD) and deuterated chloroform (CDCl 3 ), and the internal standard was four Methylsilane (TMS).
  • the liquid mass spectrometry LC-MS measurement uses an Agilent 1200 Infinity Series mass spectrometer.
  • HPLC determination uses Agilent 1200DAD high pressure liquid chromatograph (Sunfire C18 150 ⁇ 4.6mm chromatographic column) and Waters 2695-2996 high pressure liquid chromatograph (Gimini C18 150 ⁇ 4.6mm chromatographic column).
  • the thin layer chromatography silica gel plate uses Yantai Huanghai HSGF254 or Qingdao GF254 silica gel plate.
  • the specifications used for TLC are 0.15mm ⁇ 0.20mm, and the specifications used for thin layer chromatography separation and purification products are 0.4mm ⁇ 0.5mm.
  • Column chromatography generally uses 200-300 mesh Yantai Huanghai silica gel as the carrier.
  • the starting materials in the examples of the present invention are known and can be purchased on the market, or can be synthesized according to methods known in the art.
  • the third step Preparation of 9-bromo-2,3-diiodo-5,6-dihydrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepine
  • Step 1 Preparation of 9-bromo-3-fluoro-2-iodo-5,6-dihydrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepine
  • reaction solution was quenched with saturated aqueous ammonium chloride solution, extracted with dichloromethane (100mL ⁇ 2), the organic phase was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated, and column chromatography to obtain the title compound 9-bromo-3-fluoro -2-Iodo-5,6-dihydrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepine (150mg, 29%).
  • the third step Preparation of 9-bromo-2-iodo-3-methyl-5,6-dihydrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepine
  • the first step the preparation of 1-(bicyclo[4.2.0]oct-1(6),2,4-trien-3-yl)ethane-1-one
  • the fourth step preparation of 5-bromobicyclo[4.2.0]oct-1(6),2,4-trien-3-ol
  • 5-bromobicyclo[4.2.0]octyl-1(6),2,4-trien-3-yl acetate 723mg, 3mmol was dissolved in methanol (20mL), and 5N sodium hydroxide aqueous solution was added (3mL), react at room temperature overnight. Add water 50mL, 1N hydrochloric acid to adjust the pH of the reaction solution to 5, extract with DCM (50mL ⁇ 2), combine the organic phases and concentrate under reduced pressure, and then column chromatography to obtain the title compound 5-bromobicyclo[4.2.0]oct-1(6) , 2,4-Trien-3-ol (567 mg, 95%).
  • Methyl L-threonine ester hydrochloride (500mg, 2.95mmol) was dissolved in dichloromethane (15mL), cooled to 0°C in an ice water bath, triphosgene (289mg, 0.97mmol) was added, and triethylamine ( 895mg, 8.84mmol) in dichloromethane (2mL), after dripping, react at 0°C for 1 hour, add water, extract with dichloromethane, dry the organic phase with anhydrous sodium sulfate, concentrate the organic solvent under reduced pressure, and then the crude product column Purification by chromatography gave the title compound methyl(4S,5R)-5-methyl-2-carbonyloxazolidine-4-carboxylate (251 mg, 53%).
  • Step 2 Preparation of methyl(4S,5R)-3-benzyl-5-methyl-2-carbonyloxazolidine-4-carboxylate
  • Methyl (4S, 5R)-5-methyl-2-carbonyloxazolidine-4-carboxylate (200mg, 1.26mmol) was dissolved in DMF (5mL), cooled to -15°C, and NaH (60% In kerosene, 50mg, 1.26mmol), and stirred at this temperature for one hour, add benzyl bromide (322mg, 1.89mmol), continue to stir for 2 hours, add water to quench the reaction, extract with dichloromethane, the organic phase Drying with sodium sulfate, concentrating the organic solvent under reduced pressure, and purifying the crude product by column chromatography to obtain the title compound methyl(4S,5R)-3-benzyl-5-methyl-2-carbonyloxazolidine-4-carboxylate (260mg, 83%).
  • the first step preparation of 4-bromo-3-fluoro-2-methoxybenzaldehyde
  • the fifth step 9-bromo-8-fluoro-2,3-diiodo-5,6-dihydrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepine preparation
  • Step 6 Preparation of 9-bromo-8-fluoro-2-iodo-5,6-dihydrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepine
  • the first step preparation of 4-bromo-3-fluoro-2-methoxybenzaldehyde
  • the fifth step 9-bromo-8-fluoro-2,3-diiodo-5,6-dihydrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepine preparation
  • Step 6 Preparation of 9-bromo-8-fluoro-2-iodo-5,6-dihydrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepine
  • the third step Preparation of 9-bromo-2,3-diiodo-6,7-dihydro-5H-benzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]diazepine
  • 5-bromo-2-fluorobenzaldehyde (5.0g, 24.6mmol) was dissolved in isopropanol/water (25mL/25mL), ammonium acetate (17.6g, 221.7mmol) was added, and glyoxal ( 4.5mL, 221.7mmol), stirred overnight. Dilute with isopropanol, filter the reaction solution and concentrate under reduced pressure. The concentrated solution is mixed with dichloromethane and water.
  • the third step Preparation of 9-bromo-2,3-diiodo-5,6-dihydrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]thiazepine
  • test example The purpose of this test example is to test the inhibitory activity of the compounds of the examples on PI3K ⁇ / ⁇ / ⁇ / ⁇ kinase activity.
  • the pipette was purchased from Eppendorf or Rainin
  • microplate reader was purchased from BioTek, USA.
  • Model is SynergyH1 full-function microplate reader
  • This experiment uses Promega's ADP-Glo lipid kinase assay method (Promega#V9102). Lipid kinase PI3K ⁇ / ⁇ / ⁇ / ⁇ undergoes a catalytic reaction in the presence of the substrate PIP2: 3PS and ATP, and ATP generates ADP. characterized by the activity of lipid kinases and ADP content in the reaction was measured, and the obtained half maximal inhibitory concentration IC 50 for the compound PI3K ⁇ / ⁇ / ⁇ / ⁇ kinase activity inhibition.
  • Enzyme name Item No. Enzyme reaction concentration Enzyme reaction time ATP concentration PI3K ⁇ Promega#V1721 0.1nM 120min 50 ⁇ M PI3K ⁇ Carna#11-102 0.4nM 90min 100 ⁇ M PI3K ⁇ Thermofisher#PV4786 0.4nM 120min 50 ⁇ M PI3K ⁇ Carna#11-103 0.1nM 90min 100 ⁇ M
  • the example compounds of the present invention have good activity and selectivity in terms of PI3K ⁇ / ⁇ / ⁇ / ⁇ kinase activity.
  • test example is to test the proliferation inhibitory activity of the compounds of the examples on PI3K ⁇ mutant cancer cells HCC1954 (H1047R), HGC-27 (E542K) and MKN1 (E545K).
  • the carbon dioxide incubator was purchased from Thermo Company
  • the biological safety cabinet was purchased from Shanghai Boxun Company
  • the pipette was purchased from Eppendorf or Rainin
  • microplate reader was purchased from BioTek, USA.
  • Model is SynergyH1 full-function microplate reader
  • the Cell Titer-Glo method was used to detect the proliferation inhibitory effects of the compounds of the examples on PI3K ⁇ mutant cancer cell lines (HCC1954, HGC-27 and MKN1.
  • the cell lines were cultured with 10% FBS (Gibco#10091148) and 1% P/ S (Hyclone#SV30010) in the RPMI 1640 medium (Gibco#22400089), cultured at 37°C, 5% CO 2.
  • Collect the cells before the experiment adjust the cell density after the cell count, and divide the cells to 1000-10000 cells /Well density is planted in a white 96-well plate (Corning#3610), placed in a 37°C, 5% CO 2 incubator overnight, then add the prepared compound solutions of different concentrations, and set the corresponding solvent control at the same time, continue to put After culturing in a 37°C, 5% CO 2 incubator for 48-96 hours, equilibrate the cell plate and its contents to room temperature, add 20-100 ⁇ L Cell Titer-Glo solution (Promega#G7573) to each well, shake and mix well and avoid at room temperature. Light incubate for 5-30 minutes, and detect the chemiluminescence value with BioTek's SynergyH1 microplate reader.
  • the compound of the embodiment shown in the present invention shows the biological activity of the following table 8 in the activity test of the proliferation inhibition of PI3K ⁇ mutant cancer cells HCC1954 (H1047R), HGC-27 (E542K) and MKN1 (E545K) .
  • the compound of the examples of the present invention has good activity on the proliferation inhibitory activity of PI3K ⁇ mutant cancer cells HCC1954 (H1047R), HGC-27 (E542K) and MKN1 (E545K).

Abstract

一种含三并环类衍生物的盐及其晶型。具体涉及一种具有通式(I)的化合物及其晶型、制备方法和含有治疗有效量的该化合物及晶型的药物组合物以及在制备治疗PI3K介导的相关疾病药物中的应用。

Description

含三并环类衍生物的盐或晶型及其药物组合物 技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种含三并环类衍生物的盐及其晶型的制备方法和应用。
背景技术
磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)蛋白家族分为I、II、III和IV四个大类，参与细胞生长、增殖、分化、生存和葡萄糖代谢等多种细胞功能的调节。PI3K四类蛋白结构与功能各异，其中研究最为广泛的是I类PI3K，该类PI3K又分为PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ和PI3Kγ四个亚型，其中PI3Kα在多种肿瘤中发生激活突变和扩增，与肿瘤的发生发展密切相关。有报道证明PI3Kβ能激活血小板，在血栓形成等疾病的发生发展中起重要作用。PI3Kδ和PI3Kγ主要在血液系统中表达，与免疫系统和炎症的发生密切相关，另外PI3Kγ与血压稳定和平滑肌收缩密切相关。
PI3Kα在多种肿瘤中发生激活突变和扩增，是导致肿瘤发生的驱动因素。PI3Kα为异源二聚体，由p110催化亚基和p85调节亚基组成。PI3Kα由受体酪氨酸激酶(RTKs)和G蛋白耦联受体(GPCR)激活，激活后催化磷脂酰肌醇2磷酸(PIP2)生成磷脂酰肌醇3磷酸(PIP3)，PIP3能进一步激活蛋白激酶B(PKB，亦称AKT)及其下游信号通路。多种细胞生长因子如表皮生长因子(EGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)、血管内皮生长因子(VEGF)、肝细胞生长因子(HGF)和胰岛素都能激活PI3Kα，从而激活细胞下游增殖信号通路，PI3Kα的异常激活能导致细胞快速增殖，从而引起肿瘤发生。
PI3Kα一直是肿瘤药物研发的重要靶点，但由于大多数化合物都是PI3Ks的广谱抑制剂，导致临床研究副作用较大，严重限制了PI3Ks抑制剂的发展。目前研究已经确定PI3Ks的广谱抑制剂大部分副作用都是由于抑制PI3Kβ、PI3Kδ和PI3Kγ亚型而引起，其中PI3Kβ在血小板减少和血栓形成副作用机制中发挥重要作用，PI3Kδ抑制可导致免疫系统异常，自身免疫和感染毒性如肺炎、肝炎和腹泻/肠炎与抑制PI3Kδ靶点密切相关，PI3Kγ与血压稳定和平滑肌收缩密切相关，是导致高血压副作用的主要靶点。因此开发高活性、高选择性的PI3Kα抑制剂能进一步提高PI3Kα抑制剂的抗肿瘤效果并降低或去除抑制其它亚型导致的各种炎症、血小板减少和高血压等严重副作用。
诺华公司开发的PI3Kα选择性抑制剂BYL-719目前处于临床III期研究阶段，武田公司开发的PI3Kα选择性抑制剂MLN1117进入II期临床研究，基因泰克公司开发的选择性抑制剂GDC-0077也已处于临床I期研究阶段。
国际申请WO2010029082A1和WO2011022439A1报道了PI3Kα选择性抑制 剂相关化合物，但后来的研究表明其中的化合物细胞活性都不高，影响其临床抗肿瘤效果。因此迫切需要开发具有高活性和高选择性的PI3Kα选择性抑制剂。PI3Kα选择性抑制剂可用于治疗具有PI3Kα激活突变或扩增的多种多发性肿瘤，具有重大的临床应用价值。
江苏豪森药业集团有限公司的PCT专利(申请号：PCT/CN2019/088788和PCT/CN2019/104558)中公开了一系列含三并环类衍生物抑制剂的结构，在后续的研发中，为了产物易于处理、过滤和干燥且提高产物的溶解度，寻求适合的便于储存、产品长期稳定和生物利用度高等特点，本发明对上述物质的盐进行了全面的研究，致力于得到最适合的盐和晶型。
发明内容
专利PCT/CN2019/088788和PCT/CN2019/104558所涉及的所有内容均可引证至本发明中。
本发明的目的在于提供一种通式(I)所示的酸加成盐，其结构如下：
Figure PCTCN2020130035-appb-000001
其中：
W选自-O-、-S-或-NR aa-；
G选自-O-、-S-、-CR aaR bb-或-NR aa-；
R 1和R 1’选自氢、氘、氰基、卤素、硝基、氨基、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、氰基取代的C 1-6烷基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基、-(CH 2) nR cc、-(CH 2) nOR cc或-CR aaR bbOR cc；
或，R 1和R 1’相连形成一个C 3-8环烷基或3-8元杂环基，其中所述的C 3-8环烷基或3-8元杂环基任选进一步被氢、氘、氰基、卤素、硝基、氨基、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基取代；
R 2选自氢、氘、氰基、卤素、硝基、氨基、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基、、5-10元杂芳基或-(CH 2) nOR cc；
或，任意两个相连的R 2形成一个C 3-8环烷基或3-8元杂环基，其中所述的 C 3-8环烷基或3-8元杂环基，任选进一步被氢、氘、氰基、卤素、硝基、氨基、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基取代；
R 3和R 3’选自氢、氘、氰基、卤素、硝基、氨基、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基；
或，R 3和R 3’相连形成一个氧代基、C 3-8环烷基或3-8元杂环基，其中所述的C 3-8环烷基或3-8元杂环基，任选进一步被氢、氘、氰基、卤素、硝基、氨基、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基取代；
R 4选自氢、氘、氰基、卤素、硝基、氨基、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基；
R 5选自氢、氘、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
或，R 1或R 1’与R 5相连形成一个3-8元杂环基，其中所述的3-8元杂环基任选进一步被氢、氘、氰基、卤素、硝基、氨基、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基取代；
R aa、R bb和R cc各自独立地选自氢、氘、氰基、卤素、硝基、氨基、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基；
M为无机酸或有机酸，其中所述无机酸选自盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、氢氟酸、氢碘酸或磷酸；有机酸选自2,5-二羟基苯甲酸、1-羟基-2-萘甲酸、醋酸、二氯醋酸、三氯醋酸、乙酰氧肟酸、己二酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、4-氨基苯甲酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环己烷氨基磺酸、樟脑磺酸、天门冬氨酸、樟脑酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、异抗坏血酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、焦谷氨酸、酒石酸、十二烷基硫酸、二苯甲酰酒石酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙烷磺酸、蚁酸、富马酸、半乳糖酸、龙胆酸、戊二酸、2-酮戊二酸、乙醇酸、马尿酸、羟乙基磺酸、乳糖酸、抗坏血酸、天冬氨酸、月桂酸、樟脑酸、马来酸、丙二酸、甲磺酸、1,5-萘二磺酸、萘-2-磺酸、烟酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、丙酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、硫氰酸、十一碳烯酸、三氟乙酸、苯磺酸、对甲基苯磺酸或L-苹果酸；
n为0～3的整数；
x为0～3的整数；且
y为1～5的整数，优选为1～3的整数，更优选为1。
在本发明优选的实施方式中，所述的通式(I)所示的酸加成盐，其中：
R 1和R 1’选自氢、C 1-6烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、3-8元杂环基、-(CH 2) nOR cc或-CR aaR bbOR cc，优选氢、C 1-3烷基、C 1-3羟烷基、C 1-3卤代烷基、C 1-3烷氧基、3-6元杂环基、-(CH 2) nOR cc或-CR aaR bbOR cc，更优选氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氟甲基、氟乙基、氟丙基、氯甲基、氯乙基、氯丙基、羟甲基、羟乙基、羟丙基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、氮杂环己基、-(CH 2)OCH 3、-(CH 2) 2OCH 3、-CH(CH 3)OCH 3或-C(CH 3) 2OCH 3，进一步优选氢、甲基、甲氧基、异丙基、含氟甲基、羟甲基、氧杂环丁基、-(CH 2)OCH 3或-CH(CH 3)OCH 3。
在本发明更优选的实施方式中，所述的通式(I)所示的酸加成盐，其中：
R 2选自氢、C 1-6烷基、卤素、氰基或-(CH 2) nOR cc，优选氢、C 1-3烷基、卤素、氰基或-(CH 2) nOR cc，更优选氢、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氟、氯、溴或氰基，进一步优选氢、氟、甲基、甲氧基或氰基；
或，任意两个相连的R 2形成一个取代或未取代的C 3-6环烷基或取代或未取代的3-6元杂环基，优选取代或未取代的C 3-6环烷基或取代或未取代的含1-3个选自N、O或S原子的3-6元杂环基，更优选环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、氮杂环己基，进一步优选环丁基、环戊基、1,3-二氧环戊基或1,3-二氧环己基。
在本发明进一步优选的实施方式中，所述的通式(I)所示的酸加成盐，其中：
R 3和R 3’选自氢、C 1-6烷基、卤素、氰基或C 1-6烷氧基，优选氢、C 1-3烷基、卤素、氰基或C 1-3烷氧基，更优选氢、甲基、乙基、丙基、氟、氯、溴、氰基、甲氧基、乙氧基或丙氧基，进一步优选氢、氟、甲基、甲氧基或氰基；
或，R 3和R 3’相连形成一个氧代基、C 3-6环烷基或3-6元杂环基，优选氧代基、C 3-6环烷基或含1-3个N、O或S原子的3-6元杂环基，更优选氧代基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、氮杂环戊基或氮杂环己基，进一步优选氧代基、环丙基或氧杂环丁基。
在本发明更进一步优选的实施方式中，所述的通式(I)所示的酸加成盐，其中：
R 4选自氢、C 1-6烷基、卤素、氰基、C 1-6卤代烷基或C 3-8环烷基，优选氢、C 1-3烷基、卤素、氰基、C 1-3卤代烷基或C 3-6环烷基，更优选氢、甲基、乙基、丙基、氟、氯、溴、氰基、氟甲基、氟乙基、氯甲基、氯乙基、三氟甲基、三氟 乙基、三氯甲基、三氯乙基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基，进一步优选氢、氟、氯、甲基、三氟甲基、氰基或环丙基。
在本发明优选的实施方式中，所述的通式(I)所示的酸加成盐，其中：
R 5选自氢、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基，优选氢、C 1-3烷基或C 1-3卤代烷基，更优选氢、甲基、乙基、丙基、含氟甲基、含氟乙基、含氟丙基、含氯甲基、含氯乙基或含氯丙基，进一步优选氢或甲基；
或，R 1或R 1’与R 5相连形成3-6元杂环基，任选被氟、氯、溴、甲基、乙基或丙基的一个或多个取代基所取代，优选氮杂环丙基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、氮杂环己基、氟取代氮杂环丙基、氟取代氮杂环丁基、氟取代氮杂环戊基、氟取代氮杂环己基、甲基取代的氮杂环丙基、甲基取代的氮杂环丁基、甲基吡咯烷基或甲基取代的氮杂环己基，进一步优选氮杂环丁基、氮杂环戊基或甲基吡咯烷基。
在本发明优选的实施方式中，所述的通式(I)所示的酸加成盐，其中：
R aa、R bb和R cc各自独立地选自氢、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-8环烷基或3-8元杂环基，优选氢、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 3-6环烷基或含1-3个N、O或S原子的3-6元杂环基，更优选氢、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、氧杂环戊基或氧杂环丁基，进一步优选氢、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、环丙基或氧杂环丁基。
在本发明优选的实施方式中，所述的通式(I)所示的酸加成盐，其中：
M选自硫酸、磷酸、苯磺酸、肉桂酸、酒石酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙烷磺酸、富马酸或甲磺酸，优选硫酸、酒石酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙烷磺酸、富马酸或甲磺酸，更优选硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙烷磺酸或甲磺酸，进一步优选乙烷磺酸。
在本发明进一步优选的实施方式中，所述的通式(I)所示的酸加成盐，其中，所述W为O。
在本发明进一步优选的实施方式中，所述的通式(I)所示的酸加成盐，其中，所述G为O或S。
在本发明进一步优选的实施方式中，所述的通式(I)所示的酸加成盐，其中，所述R 5为氢。
在本发明进一步优选的实施方式中，所述的通式(I)所示的酸加成盐，其中，所述R 1’和R 3’为氢。
在本发明进一步优选的实施方式中，所述的通式(I)所示的酸加成盐，其中，
W选自-O-、-S-或-NR aa-；
G选自-O-或-S-；
R 1和R 1’选自氢、甲基、甲氧基、异丙基、含氟甲基、羟甲基、氧杂环丁基、-CH 2OCH 3或-CH(CH 3)OCH 3；
R 2选自氢、氟、甲基、甲氧基或氰基；
R 3和R 3’选自氢、氟、甲基、甲氧基或氰基；
R 4选自氢、氟、氯、甲基、三氟甲基、氰基或环丙基；
R 5选自氢或甲基；
R aa、R bb和R cc各自独立地选自氢、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、环丙基或氧杂环丁基。
在本发明进一步优选的实施方式中，当W为-O-，R 5为氢，R 1为甲基，R 1’为氢，R 2为氢，R 3和R 3’为氢、R 4为氢时，G不为-O-。
在本发明进一步优选的实施方式中，所述的通式(I)所示的酸加成盐，其结构如式(II-A)或(II-B)所示：
Figure PCTCN2020130035-appb-000002
在本发明进一步优选的实施方式中，所述的式(I)的酸加成盐为晶型或无定型。
在本发明进一步优选的实施方式中，所述的通式(I)所示的酸加成盐，包括晶型和无定形，其中，所述的式(I)酸加成盐为水合物或无水物，优选无水物。
本发明进一步提供了一种制备所述的通式(I)所示酸加成盐的方法，具体包括如下步骤：
1)储备液制备：称取化合物自由碱，加入有机溶剂，得到澄清或者混悬储备液；
2)反离子酸溶液制备：把反离子酸M加入有机溶剂或水中，得到澄清的反离子酸溶液；
3)化合物盐制备：将反离子酸溶液加入到储备液中，得澄清盐溶液，搅拌过夜析出固体并真空干燥。
其中：
所述的有机溶剂选自醇类、酯类、烃类、酮类、醚类、苯类、酰胺类或腈类中的一种或多种，优选甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙酸乙酯、正己烷、庚烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、丙酮、2-丁酮、3-戊酮、异丙醚、石油醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环、苯、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺或乙腈中的一种或多种，更优选甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、丙酮、二氯甲 烷或乙腈中的一种或多种，进一步优选甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮或乙腈中的一种或多种；
所述的反离子酸选自盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、氢氟酸、氢碘酸、磷酸、2,5-二羟基苯甲酸、1-羟基-2-萘甲酸、醋酸、二氯醋酸、三氯醋酸、乙酰氧肟酸、己二酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、4-氨基苯甲酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环己烷氨基磺酸、樟脑磺酸、天门冬氨酸、樟脑酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、异抗坏血酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、焦谷氨酸、D-酒石酸、帕莫酸、十二烷基硫酸、二苯甲酰酒石酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙烷磺酸、蚁酸、富马酸、半乳糖酸、龙胆酸、戊二酸、2-酮戊二酸、乙醇酸、马尿酸、羟乙基磺酸、乳糖酸、抗坏血酸、天冬氨酸、月桂酸、樟脑酸、马来酸、丙二酸、甲磺酸、1,5-萘二磺酸、萘-2-磺酸、烟酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、丙酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、硫氰酸、十一碳烯酸、三氟乙酸、苯磺酸、对甲基苯磺酸和L-苹果酸，优选硫酸、磷酸、苯磺酸、肉桂酸、酒石酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙烷磺酸、富马酸或甲磺酸，更优选硫酸、酒石酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙烷磺酸、富马酸或甲磺酸，进一步优选硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙烷磺酸或甲磺酸，更进一步优选乙烷磺酸。
所述步骤2)中有机溶剂浓度为0.8～3.0mol/L，优选为1.0～2.5mol/L，更优选1.2～2.2mol/L。
优选地，所述步骤3)中的真空温度为30-60℃，优选35-50℃，更优选40℃。
更优选地，所述步骤3)中反离子酸的量为0.4～2.0当量，优选0.5～1.5当量，更优选0.6～1.2当量。
本发明进一步提供了一种制备所述的通式(I)所示的化合物及其晶型的方法，具体包括如下步骤：
1)称取适量的自由碱，用不良性溶剂混悬；
2)任选地，称取适量的反离子酸M，用有机溶剂溶解；
3)任选地，将2)中溶液加入1)中混悬液，搅拌析出固体；
4)任选地，向步骤3)所得的固体中加入有机溶剂，搅拌析晶；
5)搅拌、降温析晶得到目标产物。
其中：
所述的不良性溶剂选自醇类、酯类、酮类、醚类、苯类、酰胺类或腈类中的一种或多种，优选甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、乙酸乙酯、丙酮、2-丁酮、四氢呋喃、1,4-二氧六环、苯、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或乙腈中的一种或多种，更优选甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈或丙酮中的一种或多种，进一步优选甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈或88％丙酮中的一种或多种。
所述步骤2)的有机溶剂选自醇类、酯类、烃类、酮类、醚类、苯类、酰胺类或腈类中的一种或多种，优选甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、正己烷、庚烷、丙酮、2-丁酮、3-戊酮、石油醚、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、异丙醚、1,4-二氧六环、苯、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺或乙腈中的一种或多种，更优选甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、丙酮、四氢呋喃、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺或乙腈中的一种或多种，更优选甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮或乙腈中的一种或多种；
上述良性溶剂和有机溶液使用时需互溶。
所述的反离子酸选自盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、氢氟酸、氢碘酸、磷酸、2,5-二羟基苯甲酸、1-羟基-2-萘甲酸、醋酸、二氯醋酸、三氯醋酸、乙酰氧肟酸、己二酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、4-氨基苯甲酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环己烷氨基磺酸、樟脑磺酸、天门冬氨酸、樟脑酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、异抗坏血酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、焦谷氨酸、酒石酸、十二烷基硫酸、二苯甲酰酒石酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙烷磺酸、蚁酸、富马酸、半乳糖酸、龙胆酸、戊二酸、2-酮戊二酸、乙醇酸、马尿酸、羟乙基磺酸、乳糖酸、抗坏血酸、天冬氨酸、月桂酸、樟脑酸、马来酸、丙二酸、甲磺酸、1,5-萘二磺酸、萘-2-磺酸、烟酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、丙酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、硫氰酸、十一碳烯酸、三氟乙酸、苯磺酸、对甲基苯磺酸或L-苹果酸，优选硫酸、磷酸、苯磺酸、肉桂酸、酒石酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙烷磺酸、富马酸或甲磺酸，更优选硫酸、酒石酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙烷磺酸、富马酸或甲磺酸，进一步优选硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙烷磺酸或甲磺酸，更进一步优选乙烷磺酸。
所述步骤4)中有机溶剂选自醇类、酯类或醚类中的一种或多种，优选甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、乙酸乙酯、石油醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃或1,4-二氧六环中的一种或多种，更优选甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚或四氢呋喃中的一种或多种，进一步优选甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯或甲基叔丁基醚中的一种或多种。
本发明进一步提供了一种制备所述的通式(I)所示的化合物及其晶型的方法，具体包括如下步骤：
1)称取适量的化合物盐，用不良溶剂混悬；
2)振摇以上所得混悬液；
3)将以上混悬液离心，去除上清液，剩余固体真空干燥得到目标产物；
其中：
所述的不良性溶剂选自醇类、酮类、酯类、醚类、苯类、酰胺类或腈类中的一种或多种，优选甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、丙 酮、2-丁酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、1,4-二氧六环、苯、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或乙腈中的一种或多种，进一步优选甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、88％丙酮或乙腈中的一种或多种。
所述步骤1)中悬浮密度为20～200mg/mL，优选30～150mg/mL，更优选50～100mg/mL；
优选地，所述步骤2)中温度为20～80℃，优选25～60℃，更优选25～40℃；时间为1-15天，优选1～10天；
更优选地，所述真空干燥的温度为20～60℃，优选20～50℃，更优选40℃。
本发明进一步提供了一种制备所述的通式(I)所示的化合物及其晶型的方法，具体包括如下步骤：
1)称取适量的化合物盐，将化合物盐暴露在一定湿度下放置一定时间。
其中：
所述湿度为RH＝70％～95％，优选RH＝75％～95％，更优选RH＝80％～95％，进一步优选RH＝92.5％；时间1h～3天，优选1h～2天，更优选1h～1天，进一步优选3h。
本发明更进一步提供了一种制备所述的通式(I)所示的化合物及其晶型的方法，具体包括如下步骤：
1)称取适量的自由碱，用不良性溶剂混悬；
2)称取适量的反离子酸M，用有机溶剂溶解；
3)将2)中溶液加入1)中混悬液，加热反应；
4)任选地，向步骤3)溶液中加入有机溶剂；
5)任选地，向步骤4)适量化合物的盐；
6)降温析晶；
优选地，所述的不良性溶剂选自醇类、酮类、酯类、醚类、苯类、酰胺类或乙腈中的一种或多种，优选甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、丙酮、2-丁酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、1,4-二氧六环、苯、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或乙腈中的一种或多种，更优选甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丙酮或乙腈中的一种或多种；
优选地，所述的反离子酸选自盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、氢氟酸、氢碘酸、磷酸、2,5-二羟基苯甲酸、1-羟基-2-萘甲酸、醋酸、二氯醋酸、三氯醋酸、乙酰氧肟酸、己二酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、4-氨基苯甲酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环己烷氨基磺酸、樟脑磺酸、天门冬氨酸、樟脑酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、异抗坏血酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、焦谷氨酸、酒石酸、十二烷基硫酸、二苯甲酰酒石酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙烷磺酸、蚁酸、富马酸、半乳糖酸、龙胆酸、戊二酸、2-酮戊二酸、乙醇酸、 马尿酸、羟乙基磺酸、乳糖酸、抗坏血酸、天冬氨酸、月桂酸、樟脑酸、马来酸、丙二酸、甲磺酸、1,5-萘二磺酸、萘-2-磺酸、烟酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、丙酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、硫氰酸、十一碳烯酸、三氟乙酸、苯磺酸、对甲基苯磺酸或L-苹果酸，优选硫酸、磷酸、苯磺酸、肉桂酸、酒石酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙烷磺酸、富马酸或甲磺酸，更优选硫酸、酒石酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙烷磺酸、富马酸或甲磺酸，进一步优选硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙烷磺酸或甲磺酸，更进一步优选乙烷磺酸或甲磺酸；
优选地，所述步骤2)中的有机溶剂选自醇类溶剂，优选甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇或叔丁醇中的一种或多种，优选甲醇、乙醇、异丙醇或叔丁醇中的一种或多种；
优选地，所述步骤3)中的加热温度为30-80℃，优选40-60℃，更优选50℃；
优选地，所述步骤4)中的有机溶剂选自醇类、酯类或醚类中的一种或多种，优选甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、乙酸乙酯、石油醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃或1,4-二氧六环中的一种或多种，更优选甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚或四氢呋喃中的一种或多种，进一步优选甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯或甲基叔丁基醚中的一种或多种。
本发明进一步提供了一种制备所述的通式(I)所示的化合物及其晶型的方法，具体包括如下步骤：
1)称取适量的自由碱，用不良性溶剂混悬；
2)称取适量的反离子酸M，用有机溶剂溶解；
3)将2)中溶液加入1)中混悬液，溶解后加入有机溶剂；
4)任选地，向步骤3)溶液中加入适量化合物的盐，搅拌析晶；
优选地，所述的不良性溶剂选自醇类、酮类、酯类、醚类、苯类、酰胺类或乙腈中的一种或多种，优选甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、丙酮、2-丁酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、1,4-二氧六环、苯、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或乙腈中的一种或多种，更优选甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丙酮或乙腈中的一种或多种；
优选地，所述的反离子酸选自盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、氢氟酸、氢碘酸、磷酸、2,5-二羟基苯甲酸、1-羟基-2-萘甲酸、醋酸、二氯醋酸、三氯醋酸、乙酰氧肟酸、己二酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、4-氨基苯甲酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环己烷氨基磺酸、樟脑磺酸、天门冬氨酸、樟脑酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、异抗坏血酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、焦谷氨酸、酒石酸、十二烷基硫酸、二苯甲酰酒石酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙烷磺酸、蚁酸、富马酸、半乳糖酸、龙胆酸、戊二酸、2-酮戊二酸、乙醇酸、马尿酸、羟乙基磺酸、乳糖酸、抗坏血酸、天冬氨酸、月桂酸、樟脑酸、马来酸、 丙二酸、甲磺酸、1,5-萘二磺酸、萘-2-磺酸、烟酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、丙酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、硫氰酸、十一碳烯酸、三氟乙酸、苯磺酸、对甲基苯磺酸或L-苹果酸，优选硫酸、磷酸、苯磺酸、肉桂酸、酒石酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙烷磺酸、富马酸或甲磺酸，更优选硫酸、酒石酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙烷磺酸、富马酸或甲磺酸，进一步优选硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙烷磺酸或甲磺酸，更进一步优选乙烷磺酸或甲磺酸；
优选地，所述步骤2)中的有机溶剂选自醇类溶剂，优选甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇或叔丁醇中的一种或多种，优选甲醇、乙醇、异丙醇或叔丁醇中的一种或多种；
优选地，所述步骤3)中的有机溶剂选自醇类、酯类或醚类中的一种或多种，优选甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、乙酸乙酯、石油醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃或1,4-二氧六环中的一种或多种，更优选甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚或四氢呋喃中的一种或多种，进一步优选甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯或甲基叔丁基醚中的一种或多种。
在本发明优选的实施方式中，所述的通式(I)所示化合物(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的乙烷磺酸盐、甲磺酸盐或硫酸盐。
在本发明进一步优选的实施方式中，所述的通式(I)所示化合物(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的晶型，其中M为乙烷磺酸，y为1，其乙烷磺酸盐晶型A，结构如下：
Figure PCTCN2020130035-appb-000003
其中，其X-射线粉末衍射图谱包含2θ为6.8±0.2°和13.4±0.2°、14.7±0.2°和19.5±0.2°、20.1±0.2°、23.9±0.2°、24.4±0.2°、25.0±0.2°、23±0.2°、23.6±0.2°、9.3±0.2°和17.3±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选的，包含其中任选的2处、4处、6处、8处或10处有衍射峰；
或者，其X-射线粉末衍射图谱包含2θ为6.8±0.2°、13.4±0.2°、14.7±0.2°和19.5±0.2°中的两处或三处衍射峰，任选的进一步还包含2θ为20.1±0.2°、23.9±0.2°、24.4±0.2°、25.0±0.2°、23±0.2°、23.6±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选包含其中2条、3条、4条、5条或6条；
例如，其X-射线粉末衍射图谱在13.4±0.2°、14.7±0.2°、19.5±0.2°、20.1±0.2°、23±0.2°、23.9±0.2°、24.4±0.2°和25.0±0.2处有特征峰；
其X-射线粉末衍射图谱在6.8±0.2°、13.4±0.2°、14.7±0.2°、19.5±0.2°、20.1±0.2°、23.9±0.2°、23±0.2°和23.6±0.2°处有特征峰；
其X-射线粉末衍射图谱在6.8±0.2°、13.4±0.2°、14.7±0.2°、19.5±0.2°、20.1±0.2°、23.9±0.2°、24.4±0.2°和25.0±0.2处有特征峰；
其X-射线粉末衍射图谱在6.8±0.2°、13.4±0.2°、14.7±0.2°、19.5±0.2°、20.1±0.2°、23.9±0.2°、24.4±0.2°、25.0±0.2°、23±0.2°和23.6±0.2°处有特征峰。
在本发明优选的方案中，X-射线粉末衍射图谱在2θ为6.8±0.2°、9.3±0.2°、13.4±0.2°和14.7±0.2°处具有衍射峰；进一步包含在2θ为17.3±0.2°、19.5±0.2°、20.8±0.2°、23.9±0.2°和25.0±0.2°处具有衍射峰；更进一步包含在2θ为9.8±0.2°、18.4±0.2°、19.1±0.2°、20.1±0.2°、23.0±0.2°、23.6±0.2°、24.4±0.2°、27.3±0.2°和30.7±0.2°处具有衍射峰；更进一步包含在2θ为10.5±0.2°、17.5±0.2°、26.9±0.2°、27.7±0.2°、28.6±0.2°、29.6±0.2°、35.7±0.2°和37.6±0.2°处具有衍射峰；
或者，X-射线粉末衍射图谱在2θ为6.8±0.2°和13.4±0.2°处具有衍射峰；优选地，还包含在2θ为14.7±0.2°和19.5±0.2°处具有衍射峰；更优选地，还包含在2θ(±0.2°)为20.1±0.2°、23.9±0.2°、24.4±0.2°和25.0±0.2°处具有衍射峰；进一步优选地，还包含在23±0.2°和23.6±0.2°处具有衍射峰；进一步优选地，还包含在9.3±0.2°和17.3±0.2°处具有衍射峰；更进一步优选地，还包含在2θ为9.8±0.2°、18.4±0.2°、19.1±0.2°、23.6±0.2°、27.3±0.2°和30.7±0.2°处具有衍射峰；再进一步优选还包含在2θ为10.5±0.2°、17.5±0.2°、26.9±0.2°、27.7±0.2°、28.6±0.2°、29.6±0.2°、35.7±0.2°和37.6±0.2°处具有衍射峰。
使用Cu-Kα辐射，以2θ角和晶面间距d值表示的X-射线特征衍射峰如表1所示。
表1
Figure PCTCN2020130035-appb-000004
Figure PCTCN2020130035-appb-000005
本发明所述的通式(I)所示化合物(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的乙烷磺酸盐晶A，其X-射线粉末衍射图谱基本如图1所示；其TGA图谱基本如图2所示；其DSC图谱基本如图3所示。
在本发明进一步优选的实施方式中，所述的通式(I)所示化合物(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的晶型，其中M为甲磺酸盐，y为1，其甲磺酸盐晶型A，结构如下：
Figure PCTCN2020130035-appb-000006
其中，其X-射线粉末衍射图谱在2θ为6.1±0.2°、7.5±0.2°、8.0±0.2°、14.9±0.2°、23.8±0.2°、8.4±0.2°、18.8±0.2°、20.7±0.2°、22.3±0.2°、22.8±0.2°、处具有衍射峰；优选的，包含其中任选的2处、4处、6处、8处或10处有衍射峰；
或者，其X-射线粉末衍射图谱包含2θ为6.1±0.2°、7.5±0.2°和8.0±0.2°中的两处或三处衍射峰，任选的进一步还包含2θ为14.9±0.2°、18.8±0.2°、20.7±0.2°、22.3±0.2°、22.8±0.2°和23.8±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选包含其中2条、3条、4条、5条或6条；
例如，其X-射线粉末衍射图谱在6.1±0.2°、7.5±0.2°、8.0±0.2°、14.9±0.2°、18.8±0.2°、22.3±0.2°、22.8±0.2°和23.8±0.2°处有特征峰。
或者，X-射线粉末衍射图谱在2θ为6.1±0.2°、7.5±0.2°、8.0±0.2°、14.9±0.2°和23.8±0.2°处具有衍射峰；进一步包含在2θ为8.4±0.2°、18.8±0.2°、20.7±0.2°、22.3±0.2°和22.8±0.2°处具有衍射峰；更进一步包含在2θ为13.5±0.2°和25.2±0.2°处具有衍射峰。
使用Cu-Kα辐射，以2θ角和晶面间距d值表示的X-射线特征衍射峰如表2所示。
表2
Figure PCTCN2020130035-appb-000007
本发明所述的通式(I)所示化合物(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷 -3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的甲磺酸盐晶型A，其X-射线粉末衍射图谱基本如图4所示。
在本发明进一步优选的实施方式中，所述的通式(I)所示化合物(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的晶型，其中M为甲磺酸盐，y为1，其甲磺酸盐晶型B，结构如下：
Figure PCTCN2020130035-appb-000008
其中，其X-射线粉末衍射图谱在2θ为24.4±0.2°、13.3±0.2°、23.8±0.2°、20.3±0.2°、19.7±0.2°、17.2±0.2°、26.7±0.2°、9.0±0.2°、23.1±0.2°、9.9±0.2°、14.3±0.2°和21.6±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选的，包含其中任选的2处、4处、6处、8处或10处有衍射峰；
或者，其X-射线粉末衍射图谱在24.4±0.2°、13.3±0.2°和23.8±0.2°中的两处或三处衍射峰，任选的进一步包含2θ为9.0±0.2°、9.9±0.2°、26.7±0.2°、17.2±0.2°和23.1±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选包含其中2条、3条、4条或5条；
例如，其X-射线粉末衍射图谱在24.4±0.2°、13.3±0.2°、23.8±0.2°、9.0±0.2°、9.9±0.2°、26.7±0.2°、17.2±0.2°和23.1±0.2°处有特征峰。
或者，X-射线粉末衍射图谱在2θ为9.0±0.2°、13.3±0.2°、19.7±0.2°和23.1±0.2°处具有衍射峰；进一步包含在2θ为9.9±0.2°、17.2±0.2°、20.3±0.2°和26.7±0.2°处具有衍射峰；更进一步包含在2θ为14.3±0.2°、21.6±0.2°、23.8±0.2°和28.4±0.2°处具有衍射峰；再更进一步包含在2θ为24.4±0.2°、30.5±0.2°和32.6±0.2°处具有衍射峰。
使用Cu-Kα辐射，以2θ角和晶面间距d值表示的X-射线特征衍射峰如表3所示。
表3
Figure PCTCN2020130035-appb-000009
Figure PCTCN2020130035-appb-000010
本发明所述的通式(Ia)所示化合物(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的甲磺酸盐晶型B，其X-射线粉末衍射图谱基本如图5所示。
在本发明进一步优选的实施方式中，所述的通式(I)所示化合物(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的晶型，其中M为甲磺酸盐，y为1，其甲磺酸盐晶型C，结构如下：
Figure PCTCN2020130035-appb-000011
其中，其X-射线粉末衍射图谱在2θ为22.5±0.2°、8.5±0.2°、7.2±0.2°、14.4±0.2°、26.7±0.2°、25.3±0.2°、12.8±0.2°、16.7±0.2°、6.1±0.2°、12.1±0.2°、15.2±0.2°和22.0±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选的，包含其中任选的2处、4处、6处、8处或10处有衍射峰；
或者，其X-射线粉末衍射图谱在2θ为22.5±0.2°、8.5±0.2°和7.2±0.2°中的两处或三处衍射峰，任选的进一步包含2θ为14.4±0.2°、26.7±0.2°、12.8±0.2°、16.7±0.2°和6.1±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选包含其中2条、3条、4条或5条；
例如，其X-射线粉末衍射图谱在2θ为22.5±0.2°、8.5±0.2°、7.2±0.2°、14.4±0.2°、26.7±0.2°、12.8±0.2°、16.7±0.2°和6.1±0.2°处有特征峰。
或者，其X-射线粉末衍射图谱在2θ为7.2±0.2°、14.4±0.2°、22.5±0.2°和26.7±0.2°处具有衍射峰；进一步包含在2θ为6.1±0.2°、12.8±0.2°、16.7±0.2°和20.8±0.2°处具有衍射峰；更进一步包含在2θ为8.5±0.2°、15.2±0.2°、22.0±0.2°和25.3±0.2°处具有衍射峰；再更进一步包含在2θ为12.1±0.2°、19.1±0.2°和23.8±0.2°处具有衍射峰。
使用Cu-Kα辐射，以2θ角和晶面间距d值表示的X-射线特征衍射峰如表4所示。
表4
Figure PCTCN2020130035-appb-000012
本发明所述的通式(Ia)所示化合物(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的甲磺酸盐晶型C，其X-射线粉末衍射图谱基本如图6所示。
在本发明进一步优选的实施方式中，所述的通式(I)所示化合物(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的晶型，其中M为硫酸盐，y为1，其硫酸盐晶型A， 结构如下：
Figure PCTCN2020130035-appb-000013
其中，其X-射线粉末衍射图谱在2θ为8.4±0.2°、7.2±0.2°、20.1±0.2°、22.7±0.2°、24.5±0.2°、25.7±0.2°、18.9±0.2°、26.7±0.2°、16.4±0.2°、18.2±0.2°、22.0±0.2°和12.6±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选的，包含其中任选的2处、4处、6处、8处或10处有衍射峰；
或者，其X-射线粉末衍射图谱在2θ为8.4±0.2°、7.2±0.2°和20.1±0.2°中的两处或三处衍射峰，任选的进一步包含2θ为22.7±0.2°、24.5±0.2°、25.7±0.2°、18.9±0.2°和16.4±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选包含其中2条、3条、4条或5条；
例如，其X-射线粉末衍射图谱在2θ为8.4±0.2°、7.2±0.2°、20.1±0.2°、22.7±0.2°、24.5±0.2°、25.7±0.2°、18.9±0.2°和16.4±0.2°处有衍射峰。
或者，其X-射线粉末衍射图谱在2θ为7.2±0.2°、8.4±0.2°、20.1±0.2°和22.7±0.2°处具有衍射峰；进一步包含在2θ为5.8±0.2°、16.4±0.2°、18.9±0.2°和26.7±0.2°处具有衍射峰；更进一步包含在2θ为12.6±0.2°、14.7±0.2°、17.2±0.2°和25.1±0.2°处具有衍射峰；再更进一步包含在2θ为14.4±0.2°、18.2±0.2°、24.5±0.2°和25.7±0.2°处具有衍射峰。
使用Cu-Kα辐射，以2θ角和晶面间距d值表示的X-射线特征衍射峰如表5所示。
表5
Figure PCTCN2020130035-appb-000014
Figure PCTCN2020130035-appb-000015
本发明所述的通式(Ia)所示化合物(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的硫酸盐晶型A，其X-射线粉末衍射图谱基本如图7所示。
在本发明进一步优选的实施方式中，所述的通式(I)所示化合物(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的晶型，其中M为硫酸盐，y为1，其硫酸盐晶型B，结构如下：
Figure PCTCN2020130035-appb-000016
其中，其X-射线粉末衍射图谱在2θ为4.8±0.2°、7.6±0.2°、12.2±0.2°、14.0±0.2°、18.5±0.2°、22.9±0.2°、23.8±0.2°和24.9±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选的，包含其中任选的2处、4处、6处或8处有衍射峰；
例如，其X-射线粉末衍射图谱在2θ为4.8±0.2°、7.6±0.2°、12.2±0.2°、14.0±0.2°、18.5±0.2°、22.9±0.2°、23.8±0.2°和24.9±0.2°处有衍射峰。
或者，其X-射线粉末衍射图谱在2θ为4.8±0.2°和7.6±0.2°处具有衍射峰；进一步包含在2θ为12.2±0.2°、14.0±0.2°、18.5±0.2°、22.9±0.2°和23.8±0.2°处具有衍射峰。
使用Cu-Kα辐射，以2θ角和晶面间距d值表示的X-射线特征衍射峰如表6所示。
表6
Figure PCTCN2020130035-appb-000017
本发明所述的通式(I)所示化合物(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的硫酸盐晶型B，其X-射线粉末衍射图谱基本如图8所示。
在本发明进一步优选的实施方式中，所述的通式(I)所示化合物(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的晶型，其中M为硫酸盐，y为1，其硫酸盐晶型C，结构如下：
Figure PCTCN2020130035-appb-000018
其中，其X-射线粉末衍射图谱在2θ为24.5±0.2°、13.3±0.2°、23.9±0.2°、9.0±0.2°、17.3±0.2°、19.4±0.2°、26.9±0.2°、20.4±0.2°、17.7±0.2°、9.9±0.2°、20.0±0.2°和28.3±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选的，包含其中任选的2处、4处、6处、8处或10处有衍射峰；
或者，其X-射线粉末衍射图谱在2θ为24.5±0.2°、13.3±0.2°和23.9±0.2°中的两处或三处衍射峰，任选的进一步包含2θ为9.0±0.2°、17.3±0.2°、19.4±0.2°、17.7±0.2°和9.9±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选包含其中2条、 3条、4条或5条；
例如，其X-射线粉末衍射图谱在2θ为24.5±0.2°、13.3±0.2°、23.9±0.2°、9.0±0.2°、17.3±0.2°、19.4±0.2°、17.7±0.2°和9.9±0.2°处有衍射峰。
或者，其X-射线粉末衍射图谱在2θ为9.0±0.2°、13.3±0.2°、17.3±0.2°和24.5±0.2°处具有衍射峰；进一步包含在2θ为9.9±0.2°、17.7±0.2°、19.4±0.2°和26.9±0.2°处具有衍射峰；更进一步包含在2θ为14.3±0.2°、18.6±0.2°、28.3±0.2°和37.5±0.2°处具有衍射峰；再更进一步包含在2θ为16.7±0.2°、20.0±0.2°、20.4±0.2°、24.0±0.2°和30.4±0.2°处具有衍射峰。
使用Cu-Kα辐射，以2θ角和晶面间距d值表示的X-射线特征衍射峰如表7所示。
表7
Figure PCTCN2020130035-appb-000019
本发明所述的通式(Ia)所示化合物(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的硫酸盐晶型C，其X-射线粉末衍射图谱基本如图9所示。
在本发明进一步优选的实施方式中，所述的通式(I)所示化合物(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的晶型，其中M为硫酸盐，y为1，其硫酸盐晶型D，结构如下：
Figure PCTCN2020130035-appb-000020
其中，其X-射线粉末衍射图谱在2θ为7.6±0.2°、22.5±0.2°、8.9±0.2°、15.0±0.2°、23.9±0.2°、26.6±0.2°、24.6±0.2°、5.8±0.2°、12.9±0.2°、19.9±0.2°、20.7±0.2°和11.6±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选的，包含其中任选的2处、4处、6处、8处或10处有衍射峰；
或者，其X-射线粉末衍射图谱在2θ为7.6±0.2°、22.5±0.2°和8.9±0.2°中的两处或三处衍射峰，任选的进一步包含2θ为15.0±0.2°、26.6±0.2°、5.8±0.2°、12.9±0.2°和11.6±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选包含其中2条、3条、4条或5条；
例如，其X-射线粉末衍射图谱在2θ为7.6±0.2°、22.5±0.2°、8.9±0.2°、15.0±0.2°、26.6±0.2°、5.8±0.2°、12.9±0.2°和11.6±0.2°处有衍射峰。
或者，其X-射线粉末衍射图谱在2θ为7.6±0.2°、15.0±0.2°、22.5±0.2°和23.9±0.2°处具有衍射峰；进一步包含在2θ为5.8±0.2°、12.9±0.2°、19.9±0.2°和26.6±0.2°处具有衍射峰；更进一步包含在2θ为8.9±0.2°、16.8±0.2°、20.7±0.2°和24.6±0.2°处具有衍射峰；更进一步包含在2θ为10.1±0.2°、11.6±0.2°、17.4±0.2°、18.2±0.2°、19.1±0.2°、21.9±0.2°、25.4±0.2°和27.7±0.2°处具有衍射峰。
使用Cu-Kα辐射，以2θ角和晶面间距d值表示的X-射线特征衍射峰如表8所示。
表8
Figure PCTCN2020130035-appb-000021
Figure PCTCN2020130035-appb-000022
本发明所述的通式(Ia)所示化合物(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的硫酸盐晶型D，其X-射线粉末衍射图谱基本如图10所示。
在本发明进一步优选的实施方式中，所述的通式(I)所示化合物(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的晶型，其中M为硫酸盐，y为1，其硫酸盐晶型E，结构如下：
Figure PCTCN2020130035-appb-000023
其中，其X-射线粉末衍射图谱在2θ为17.7±0.2°、23.5±0.2°、24.8±0.2°、9.9±0.2°、22.6±0.2°、21.2±0.2°、19.1±0.2°、29.4±0.2°、16.9±0.2°、28.4±0.2°、17.3±0.2°和24.5±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选的，包含其中任选的2处、4处、6处、8处或10处有衍射峰；
或者，其X-射线粉末衍射图谱在2θ为17.7±0.2°、23.5±0.2°和24.8±0.2°中的两处或三处衍射峰，任选的进一步包含2θ为9.9±0.2°、22.6±0.2°、21.2±0.2°、19.1±0.2°和29.4±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选包含其中2条、3条、4条或5条；
例如，其X-射线粉末衍射图谱在2θ为17.7±0.2°、23.5±0.2°、24.8±0.2°、9.9±0.2°、22.6±0.2°、21.2±0.2°、19.1±0.2°和29.4±0.2°处有衍射峰。
或者，其X-射线粉末衍射图谱在2θ为9.9±0.2°、17.7±0.2°、22.6±0.2°和24.8±0.2°处具有衍射峰；进一步包含在2θ为16.9±0.2°、21.2±0.2°、23.5 ±0.2°和29.4±0.2°处具有衍射峰；更进一步包含在2θ为17.3±0.2°、19.1±0.2°、28.4±0.2°和30.5±0.2°处具有衍射峰；再更进一步包含在2θ为14.1±0.2°、16.2±0.2°、19.6±0.2°、20.7±0.2°、24.5±0.2°和26.5±0.2°处具有衍射峰。
使用Cu-Kα辐射，以2θ角和晶面间距d值表示的X-射线特征衍射峰如表9所示。
表9
Figure PCTCN2020130035-appb-000024
本发明所述的通式(Ia)所示化合物(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的硫酸盐 晶型E，其X-射线粉末衍射图谱基本如图11所示。
本发明的目的还在于提供了一种药物组合物，其含有治疗有效量的所述式(I)所示化合物及其晶型，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂，
Figure PCTCN2020130035-appb-000025
其中：
W选自-O-、-S-或-NR aa-；
G选自-O-、-S-、-CR aaR bb-或-NR aa-；
R 1和R 1’选自氢、氘、氰基、卤素、硝基、氨基、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、氰基取代的C 1-6烷基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基、-(CH 2) nR cc、-(CH 2) nOR cc或-CR aaR bbOR cc；
或，R 1和R 1’相连形成一个C 3-8环烷基或3-8元杂环基，其中所述的C 3-8环烷基或3-8元杂环基，任选进一步被氘、氰基、卤素、硝基、氨基、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基取代；
R 2选自氢、氘、氰基、卤素、硝基、氨基、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基或-(CH 2) nOR cc；
或，任意两个相连的R 2形成一个C 3-8环烷基或3-8元杂环基，其中所述的C 3-8环烷基或3-8元杂环基，任选进一步被氘、氰基、卤素、硝基、氨基、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基取代；
R 3和R 3’选自氢、氘、氰基、卤素、硝基、氨基、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基；
或，R 3和R 3’相连形成一个氧代基、C 3-8环烷基或3-8元杂环基，其中所述的C 3-8环烷基或3-8元杂环基，任选进一步被氘、氰基、卤素、硝基、氨基、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基取代；
R 4选自氢、氘、氰基、卤素、硝基、氨基、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6 烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基；
R 5选自氢、氘、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
或，R 1或R 1’与R 5相连形成一个3-8元杂环基，其中所述的3-8元杂环基，任选进一步被氘、氰基、卤素、硝基、氨基、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基取代；
R aa、R bb和R cc各自独立地选自氢、氘、氰基、卤素、硝基、氨基、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基；
M为无机酸或有机酸，其中所述无机酸选自盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、氢氟酸、氢碘酸或磷酸；有机酸选自2,5-二羟基苯甲酸、1-羟基-2-萘甲酸、醋酸、二氯醋酸、三氯醋酸、乙酰氧肟酸、己二酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、4-氨基苯甲酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环己烷氨基磺酸、樟脑磺酸、天门冬氨酸、樟脑酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、异抗坏血酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、焦谷氨酸、酒石酸、十二烷基硫酸、二苯甲酰酒石酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙烷磺酸、蚁酸、富马酸、半乳糖酸、龙胆酸、戊二酸、2-酮戊二酸、乙醇酸、马尿酸、羟乙基磺酸、乳糖酸、抗坏血酸、天冬氨酸、月桂酸、樟脑酸、马来酸、丙二酸、甲磺酸、1,5-萘二磺酸、萘-2-磺酸、烟酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、丙酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、硫氰酸、十一碳烯酸、三氟乙酸、苯磺酸、对甲基苯磺酸或L-苹果酸；
n为0～3的整数；
x为0～3的整数；且
y为1～5的整数，优选为1～3的整数，更优选为1。
在本发明优选的实施方式中，所述的通式(I)所示的酸加成盐，其中：
R 1和R 1’选自氢、C 1-6烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、3-8元杂环基、-(CH 2) nOR cc或-CR aaR bbOR cc，优选氢、C 1-3烷基、C 1-3羟烷基、C 1-3卤代烷基、C 1-3烷氧基、3-6元杂环基、-(CH 2) nOR cc或-CR aaR bbOR cc，更优选氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氟甲基、氟乙基、氟丙基、氯甲基、氯乙基、氯丙基、羟甲基、羟乙基、羟丙基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、氮杂环己基、-CH 2OCH 3、-(CH 2) 2OCH 3、-CH(CH 3)OCH 3或-C(CH 3) 2OCH 3，进一步优选氢、甲基、甲氧基、异丙基、含氟甲基、羟甲基、氧杂环丁基、-CH 2OCH 3或-CH(CH 3)OCH 3。
在本发明优选的实施方式中，所述的通式(I)所示的酸加成盐，其中：
R 2选自氢、C 1-6烷基、卤素、氰基或-(CH 2) nOR cc，优选氢、C 1-3烷基、卤素、氰基或-(CH 2) nOR cc，更优选氢、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氟、氯、溴或氰基，进一步优选氢、氟、甲基、甲氧基或氰基；
或，任意两个相连的R 2形成一个取代或未取代的C 3-6环烷基或取代或未取代的3-6元杂环基，优选取代或未取代的C 3-6环烷基或取代或未取代的含1-3个选自N、O或S原子的3-6元杂环基，更优选环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、氮杂环己基，进一步优选环丁基、环戊基、1,3-二氧环戊基或1,3-二氧环己基。
在本发明优选的实施方式中，所述的通式(I)所示的酸加成盐，其中：
R 3和R 3’选自氢、C 1-6烷基、卤素、氰基或C 1-6烷氧基，优选氢、C 1-3烷基、卤素、氰基或C 1-3烷氧基，更优选氢、甲基、乙基、丙基、氟、氯、溴、氰基、甲氧基、乙氧基或丙氧基，进一步优选氢、氟、甲基、甲氧基或氰基；
或，R 3和R 3’相连形成一个氧代基、C 3-6环烷基或3-6元杂环基，优选氧代基、C 3-6环烷基或含1-3个N、O或S原子的3-6元杂环基，更优选氧代基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、氮杂环戊基或氮杂环己基，进一步优选氧代基、环丙基或氧杂环丁基。
在本发明优选的实施方式中，所述的通式(I)所示的酸加成盐，其中：
R 4选自氢、C 1-6烷基、卤素、氰基、C 1-6卤代烷基或C 3-8环烷基，优选氢、C 1-3烷基、卤素、氰基、C 1-3卤代烷基或C 3-6环烷基，更优选氢、甲基、乙基、丙基、氟、氯、溴、氰基、氟甲基、氟乙基、氯甲基、氯乙基、三氟甲基、三氟乙基、三氯甲基、三氯乙基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基，进一步优选氢、氟、氯、甲基、三氟甲基、氰基或环丙基。
在本发明优选的实施方式中，所述的通式(I)所示的酸加成盐，其中：
R 5选自氢、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基，优选氢、C 1-3烷基或C 1-3卤代烷基，更优选氢、甲基、乙基、丙基、含氟甲基、含氟乙基、含氟丙基、含氯甲基、含氯乙基或含氯丙基，进一步优选氢或甲基；
或者，R 1或R 1’与R 5相连形成3-6元杂环基，任选被氟、氯、溴、甲基、乙基或丙基的一个或多个取代基取代，优选氮杂环丙基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、氮杂环己基、氟取代氮杂环丙基、氟取代氮杂环丁基、氟取代氮杂环戊基、氟取代氮杂环己基、甲基取代的氮杂环丙基、甲基取代的氮杂环丁基、甲基吡咯烷基或甲基取代的氮杂环己基，进一步优选氮杂环丁基、氮杂环戊基或甲基吡咯烷基。
在本发明优选的实施方式中，所述的通式(I)所示的酸加成盐，其中：
R aa、R bb和R cc各自独立地选自氢、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-8环烷基或3-8 元杂环基，优选氢、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 3-6环烷基或含1-3个N、O或S原子的3-6元杂环基，更优选氢、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、氧杂环戊基或氧杂环丁基，进一步优选氢、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、环丙基或氧杂环丁基。
在本发明优选的实施方式中，所述的通式(I)所示的酸加成盐，其中：
M选自硫酸、磷酸、苯磺酸、肉桂酸、酒石酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙烷磺酸、富马酸或甲磺酸，优选硫酸、酒石酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙烷磺酸、富马酸或甲磺酸，更优选硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙烷磺酸或甲磺酸，进一步优选乙烷磺酸。
在本发明优选的实施方式中，所述的通式(I)所示的酸加成盐，其中：W为-O-。
在本发明优选的实施方式中，所述的通式(I)所示的酸加成盐，其中：G为-O-或-S-。
在本发明优选的实施方式中，所述的通式(I)所示的酸加成盐，其中：R 5为氢
在本发明优选的实施方式中，所述的通式(I)所示的酸加成盐，其中：R 1’和R 3’为氢。
在本发明优选的实施方式中，所述的通式(I)所示的酸加成盐进一步如式(II-A)或(II-B)所示：
Figure PCTCN2020130035-appb-000026
在本发明优选的实施方式中，所述的通式(I)所示的酸加成盐具体结构如下：
Figure PCTCN2020130035-appb-000027
Figure PCTCN2020130035-appb-000028
Figure PCTCN2020130035-appb-000029
本发明的目的还在于提供了所述式(I)所示化合物及其晶型及所述的药物组合物在制备PI3K抑制剂药物中的应用，优选在制备PI3Kα抑制剂药物中的应用。
本发明的目的还在于提供了所述通式(I)所示化合物(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的盐及其晶型，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本发明的目的还在于提供了所述通式(I)所示化合物(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的盐及其晶型，以及药物组合物在制备PI3K抑制剂药物中的应用，优选在制备PI3Kα抑制剂药物中的应用。
所述应用为在制备治疗癌症、骨病、炎性疾病、免疫疾病、神经系统疾病、代谢性疾病、呼吸性疾病和心脏病的药物中的应用，其中所述癌症是选自乳腺癌、胰腺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、甲状腺癌、精原细胞瘤、黑素瘤、膀胱癌、肝癌、肾癌、骨髓增生异常综合征(MDS)、急性髓性白血病(AML)和结直肠癌的癌症。
附图说明
图1为(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的乙烷磺酸盐晶型A的XRPD图示。
图2为(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的乙烷磺酸盐晶型A的TGA图示。
图3为(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的乙烷磺酸盐晶型A的DSC图示。
图4为(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的甲磺酸盐晶型A的XRPD图示。
图5为(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的甲磺酸盐晶型B的XRPD图示。
图6为(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的甲磺酸盐晶型C的XRPD图示。
图7为(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的硫酸盐晶型A的XRPD图示。
图8为(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的硫酸盐晶型B的XRPD图示。
图9为(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的硫酸盐晶型C的XRPD图示。
图10为(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的硫酸盐晶型D的XRPD图示。
图11为(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的硫酸盐晶型E的XRPD图示。
具体实施方式
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至8个碳原子的烷基，更优选1至6个碳原子的烷基，最更优选1至3个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己 基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基及其各种支链异构体等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基，本发明优选甲基、乙基、异丙基、叔丁基、卤代烷基、氘代烷基、烷氧基取代的烷基、羟基取代的烷基和氰基取代的烷基。
术语“亚烷基”是指烷基的一个氢原子进一步被取代，例如：“亚甲基”指-CH 2-、“亚乙基”指-(CH 2) 2-、“亚丙基”指-(CH 2) 3-、“亚丁基”指-(CH 2) 4-等，上述取代基可以连接在不同的碳原子形成碳链，也可以连接在一个碳原子上形成环烷基。术语“烯基”指由至少由两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上定义的烷基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基等。烯基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至8个碳原子，更优选包含3至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基，优选环丙基、环丁基、环己基、环戊基和环庚基。
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O) m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至12个环原子，其中1～4个是杂原子；更优选包含3至8个环原子；最优选包含3至8个环原子。单环杂环基的非限制性实例包括氧杂环丁烷基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基、吡喃基等，优选氧杂环丁烷基、吡咯烷酮基、四氢呋喃基、吡唑烷基、吗啉基、哌嗪基和吡喃基。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基；其中涉及到的螺环、稠环和桥环的杂环基任选与其他基团通过单键相连接，或者通过环上的任意两个或者两个以上的原子与其他环烷基、杂环基、芳基和杂芳基进一步并环 连接。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述。优选含有1至8个碳原子的烷氧基，更优选1至6个碳原子的烷氧基，最更优选1至3个碳原子的烷氧基。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“卤代烷基”指被一个或多个卤素取代的烷基，其中烷基如上所定义。
“卤代烷氧基”指被一个或多个卤素取代的烷氧基，其中烷氧基如上所定义。
“羟烷基”指被羟基取代的烷基，其中烷基如上所定义。
“羟基”指-OH基团。
“卤素”指氟、氯、溴或碘。
“氨基”指-NH 2。
“氰基”指-CN。
“硝基”指-NO 2。
“THF”指四氢呋喃。
“EtOAc”指乙酸乙酯。
“DMSO”指二甲基亚砜。
“LDA”指二异丙基胺基锂。
“DMAP”指4-二甲氨基吡啶。
“EtMgBr”指乙基溴化镁。
“HOSu”指N-羟基琥珀酰亚胺。
“EDCl”指1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐。
“IPA”指异丙醇。
“MeOH”指甲醇。
“EtOH”指乙醇。
“DMF”指N、N-二甲基甲酰胺。
“DIPEA”指N，N-二异丙基乙胺。
“HEPES”指4-羟乙基哌嗪乙磺酸。
“X选自A、B、或C”、“X选自A、B和C”、“X为A、B或C”、“X为A、B和C”等不同用语均表达了相同的意义，即表示X可以是A、B、C中的任意一种或几种。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明 包括该事件或环境发生或不发生的场合。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“立体异构”包含几何异构(顺反异构)、旋光异构、构象异构三类。
本发明所述的氢原子均可被其同位素氘所取代，本发明涉及的实施例化合物中的任一氢原子也均可被氘原子取代。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
“可药用盐”是指本发明化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。
如本文所述，新晶型可以通过粉末X-射线衍射谱进行鉴定。然而，本领域技术人员知道，粉末X-射线衍射的峰强度和/或者峰情况可能会因为实验条件的不同而不同，如不同的衍射测试条件和/或者优先取向等。同时由于不同仪器的精确度不同，测得的2θ值会有约±0.2的误差，个别峰可能会有约±0.3或±0.4的误差。然而，已知的是峰的相对强度值比峰的位置更依赖于所测定样品的某些性质，例如样品中晶体的尺寸、结晶的取向作用和被分析的材料的纯度，因此所显示的峰强度偏差在约±20％或更大范围是可能出现的。
“TGA”是指热重分析(TGA)实验。
“DSC”是指差示扫描量热法(DSC)实验。
“XRPD”是指X-射线粉末衍射(XRPD)实验。
“HPLC”是指高效液相色谱(HPLC)实验。
“PK”是指药物代谢动力学(PK)实验。
以下结合实施例进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的范围。
一、化合物的制备
实施例
本发明的化合物结构是通过核磁共振(NMR)或/和液质联用色谱(LC-MS)来确定的。NMR化学位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d 6)，氘代甲醇(CD 3OD)和氘代氯仿(CDCl 3)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
液质联用色谱LC-MS的测定用Agilent 1200 Infinity Series质谱仪。HPLC的测定使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪(Sunfire C18 150×4.6mm色谱柱)和Waters 2695-2996高压液相色谱仪(Gimini C18 150×4.6mm色谱柱)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，TLC采用的规格是0.15mm～0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。柱层析一般使用200～300目烟台黄海硅胶为载体。
本发明实施例中的起始原料是已知的并且可以在市场上买到，或者可以采用按照本领域已知的方法来合成。
在无特殊说明的情况下，本发明的所有反应均在连续的磁力搅拌下，在干燥氮气或氩气氛下进行，溶剂为干燥溶剂，反应温度单位为摄氏度。
中间体1
(S)-4-(二氟甲基)噁唑烷-2-酮
Figure PCTCN2020130035-appb-000030
第一步：(R)-3-苯甲基-4-(羟甲基)噁唑烷-2-酮的制备
Figure PCTCN2020130035-appb-000031
(R)-噁丙环-2-基甲醇(3.7g，50.0mmol)，(异氰酸基甲基)苯(6.66g，50.0mmol)混合于二氯甲烷(50mL)中，氮气保护下，升温至45℃搅拌过夜。冷却后，加入100mL饱和碳酸氢钠水溶液，二氯甲烷(100mL×2)萃取。合并有机相，饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析得到标题化合物(R)-3-苯甲基-4-(羟甲基)噁唑烷-2-酮(4.14g，40％)。
MS m/z(ESI):208.2[M+H] +.
第二步：(S)-3-苯甲基-4-(二羟甲基)噁唑烷-2-酮的制备
Figure PCTCN2020130035-appb-000032
(R)-3-苯甲基-4-(羟甲基)噁唑烷-2-酮(4.14g，20.0mmol)，IBX(16.8g，60.0mmol)混合于乙酸乙酯(100mL)中，氮气保护下，85℃搅拌3h。冷却后过滤，滤液减压浓缩，得到(S)-3-苯甲基-4-(二羟甲基)噁唑烷-2-酮粗品4.46g，直接用于下步反应。
MS m/z(ESI):224.2[M+H] +.
第三步：(S)-3-苯甲基-4-(二氟甲基)噁唑烷-2-酮的制备
Figure PCTCN2020130035-appb-000033
(S)-3-苯甲基-4-(二羟甲基)噁唑烷-2-酮(4.46g,20.0mmol)溶于二氯甲烷(100mL)中，氮气保护下，冰浴，DAST(6.45g,40.0mmol)滴加至反应液中，自然升温至室温反应3h。将反应液缓慢滴加到预冷好的饱和碳酸氢钠水溶液中。二氯甲烷(200mL×2)萃取，合并有机相，减压浓缩后柱层析得到标题化合物(S)-3-苯甲基-4-(二氟甲基)噁唑烷-2-酮(1.82g，两步收率40％)。
MS m/z(ESI):228.2[M+H] +.
第四步：(S)-4-(二氟甲基)噁唑烷-2-酮的制备
Figure PCTCN2020130035-appb-000034
(S)-3-苯甲基-4-(二氟甲基)噁唑烷-2-酮(1.82g，8mmol)溶于乙醇(100mL)中，加入Pd(OH) 2/C(300mg)，氢气氛围下，70℃搅拌过夜。冷却，过滤，滤液减压浓缩得到标题化合物(S)-4-(二氟甲基)噁唑烷-2-酮(0.88g,80％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ4.05-4.18(m,1H),4.39-4.45(m,1H),4.54(t,J＝9.3Hz,1H),5.78(td,J＝55.3,4.7Hz,1H),6.07(s,1H)；
MS m/z(ESI):138.1[M+H] +.
中间体2
9-溴-2-碘-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧杂氮杂卓
第一步：5-溴-2-(1H-咪唑-2-基)苯酚的制备
Figure PCTCN2020130035-appb-000035
往4-溴-2-羟基苯(甲)醛(24.0g,119mmol)的甲醇溶液(250mL)中加入乙二醛水溶液(40wt.％,87g,597mmol)，然后在水浴下一边搅拌一边缓慢滴加氨水(28wt.％,121g,860mmol)，滴加过程持续30分钟，控制反应液温度不超过40℃。然后，混合物在35℃下搅拌两天，冷却，减压除去有机溶剂，得到5-溴-2-(1H-咪唑-2-基)苯酚粗品直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):239.0[M+H] +.
第二步：9-溴-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧杂氮杂卓的制备
Figure PCTCN2020130035-appb-000036
5-溴-2-(1H-咪唑-2-基)苯酚粗品(约29g,119mmol)，碳酸铯(158g,485mmol)，1,2-二溴乙烷(42mL,485mmol)混合于DMF(250mL)中，在85℃下搅拌过夜，冷却，加入大量乙酸乙酯稀释。有机相用饱和食盐水洗涤多次，然后无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析得到标题化合物9-溴-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧杂氮杂卓(12.5g,两步收率：38％)。
MS m/z(ESI):265.0[M+H] +.
第三步：9-溴-2,3-二碘-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧杂氮杂卓的制备
Figure PCTCN2020130035-appb-000037
室温下，往9-溴-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧杂氮杂卓(11.7g,44.1mmol)的DMF溶液(150mL)中分批加入NIS(29.8g,132mmol)，然后在60℃下搅拌过夜。冷却，加水，析出固体。过滤后，固体用乙酸乙酯溶解，依次用1M NaOH水溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到标题化合物9-溴-2,3-二碘-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧杂氮杂卓(22.5g,收率:98.7％)。
MS m/z(ESI):516.7[M+H] +.
第四步：9-溴-2-碘-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧杂氮杂卓的制备
Figure PCTCN2020130035-appb-000038
-20℃下，向9-溴-2,3-二碘-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧杂氮杂卓(21.0g,40.6mmol)的THF溶液(140mL)中缓慢滴入EtMgBr(1.0M THF溶液，60.9mL,60.9mmol)。滴加完毕后，在-15℃下搅拌3小时。缓慢升至室温，然后滴加入饱和氯化铵水溶液，搅拌15分钟，用乙酸乙酯萃取多次。有机相合并后，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析，得到标题化合物9-溴-2-碘-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧杂氮杂卓(12.5g,收率79％)。
MS m/z(ESI):390.9[M+H] +.
第五步：(S)-3-(9-溴-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-2-基)-4-(二氟甲基)噁唑烷-2-酮的制备
Figure PCTCN2020130035-appb-000039
9-溴-2-碘-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧杂氮杂卓(300mg,0.77mmol),(S)-4-(二氟甲基)噁唑烷-2-酮(105mg,0.77mmol)，(1R,2R)-N 1,N 2-二甲基环己烷-1,2-二胺(43mg,0.30mmol)，醋酸铜(27mg,0.15mmol)，碳酸铯(489mg,1.5mmol)，混合于2-甲基四氢呋喃(6mL)中，反应体系用氮气置换三次空气，78℃下反应22小时，反应液冷却至室温，加入15％氨水，搅拌5分钟，用EtOAc萃取三次。合并有机相，然后有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，滤液用无水硫酸钠干燥，减压浓缩有机溶剂后柱层析分离得到标题化合物(S)-3-(9-溴-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-2-基)-4-(二氟甲基)噁唑烷-2-酮(186mg,61％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ4.35-4.41(m,2H),4.44-4.52(m,2H),4.53-4.55(m,1H),4.73-4.76(m,1H),4.89-4.91(m,1H),6.62-6.71(m,1H),7.19-7.28(m,2H),7.30(s,1H),8.21(d,J＝8.6Hz,1H)；
MS m/z(ESI):400.1[M+H] +.
实施例1
(S)-2-((2-((S)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-3-氟-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备
Figure PCTCN2020130035-appb-000040
第一步：9-溴-3-氟-2-碘-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧杂氮杂卓的制备
Figure PCTCN2020130035-appb-000041
-78℃下，向LDA(1.28mL,2.56mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中，逐滴加入9-溴-2-碘-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧杂氮杂卓(500mg,1.28mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液，滴加完毕后，继续在-78℃下搅拌30分钟后,滴加N-氟代苯磺酰胺(806mg,2.56mmol)的四氢呋喃(9mL)溶液,并在此温度下搅拌30分钟。反应液用饱和氯化铵水溶液淬灭，二氯甲烷(100mL×2)萃取，有机 相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析得到标题化合物9-溴-3-氟-2-碘-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧杂氮杂卓(150mg,29％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ4.31-4.34(m,2H),4.43-4.48(m,2H),7.19-7.34(m,2H),8.17(d,J＝8.6Hz,1H)；
MS m/z(ESI):408.9[M+H] +.
第二步：(S)-3-(9-溴-3-氟-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-2-基)-4-(二氟甲基)噁唑烷-2-酮的制备
Figure PCTCN2020130035-appb-000042
9-溴-3-氟-2-碘-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧杂氮杂卓(100mg,0.24mmol)，(S)-4-(二氟甲基)噁唑烷-2-酮(33.5mg,0.24mmol)，(1R,2R)-N 1,N 2-二甲基环己烷-1,2-二胺(35mg,0.24mmol)，碘化亚铜(46mg,0.24mmol)，磷酸钾(155mg,0.73mmol)，混合于二甲亚砜(10mL)中，130℃下反应3小时。反应液冷却至室温，加入15％氨水，搅拌5分钟，用EtOAc萃取三次。合并有机相，然后有机相用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析得到标题化合物(S)-3-(9-溴-3-氟-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-2-基)-4-(二氟甲基)噁唑烷-2-酮(21mg,20％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ4.25-4.29(m,1H),4.42-4.50(m,2H),4.56-4.69(m,4H),6.16-6.35(m,1H),7.20-7.25(m,2H),8.15(d,J＝8.4Hz,1H)；
MS m/z(ESI):417.9[M+H] +.
第三步：(2-((S)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-3-氟-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)-L-丙氨酸的制备
Figure PCTCN2020130035-appb-000043
((S)-3-(9-溴-3-氟-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-2-基)-4-(二氟甲基)噁唑烷-2-酮(21mg,0.05mmol)，L-丙氨酸(13.5mg,0.15mmol)，碘化亚铜(4.8mg,0.025mmol)，磷酸钾(21mg,0.1mmol)，混合于二甲亚砜(3mL)中，反应体系用氮气置换空气三次，100℃下反应5小时，冷却至室温，反应无需处理，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):427.1[M+H] +.
第四步：(S)-2-((2-((S)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-3-氟-5,6-二氢苯并[f]咪唑 并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备
Figure PCTCN2020130035-appb-000044
上一步(2-((S)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-3-氟-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)-L-丙氨酸的粗品反应液中，加入氯化铵(16mg,0.29mmol)，三乙胺(76mg,0.75mmol)，搅拌5分钟，加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(166mg,0.44mmol)，室温搅拌2小时，过滤反应液，向滤液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，然后用乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，用无水硫酸钠干燥有机相，减压浓缩有机溶剂后柱层析分离得到标题化合物(S)-2-((2-((S)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-3-氟-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺(8.5mg,39％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ1.55(d,J＝7.0Hz,3H),3.70-3.87(m,1H),4.21(d,J＝3.6Hz,2H),4.43(d,J＝5.2Hz,2H),4.57-4.66(m,2H),5.35(s,1H),6.10-6.27(m,2H),6.37-6.50(m,2H),8.07(d,J＝8.6Hz,1H).
MS m/z(ESI):426.1[M+H] +.
实施例2
(S)-1-(2-((S)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-3-氟-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)吡咯烷-2-甲酰胺的制备
Figure PCTCN2020130035-appb-000045
(S)-1-(2-((S)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-3-氟-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)吡咯烷-2-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):452.1[M+H] +.
实施例3
(S)-2-((3-氯-2-((S)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备
Figure PCTCN2020130035-appb-000046
(S)-2-((3-氯-2-((S)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ1.46(d,J＝7.0Hz,3H),3.80-3.86(m,1H),4.29-4.32(m,2H),4.43-4.46(m,2H),4.57-4.67(m,3H),6.07-6.31(m,2H),6.43-6.46(m,1H),7.98(d,J＝8.8Hz,1H)；
MS m/z(ESI):442.1[M+H] +.
实施例4
(S)-2-((2-((S)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-3-甲基-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备
Figure PCTCN2020130035-appb-000047
第一步：5-溴-2-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)苯酚的制备
Figure PCTCN2020130035-appb-000048
往4-溴-2-羟基苯(甲)醛(5g,119mmol)的甲醇溶液(100mL)中加入丙酮醛水溶液(40wt.％,80mL)，然后在水浴下一边搅拌一边缓慢滴加氨水(28wt.％,40g)，滴加过程持续30分钟，控制溶液温度不超过40℃。然后，反应液在75℃下搅拌2小时，冷却至室温后，析出固体，过滤得到标题化合物5-溴-2-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)苯酚(3.6g,57％)。
MS m/z(ESI):253.0[M+H] +.
第二步：9-溴-3-甲基-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧杂氮杂卓的制备
Figure PCTCN2020130035-appb-000049
5-溴-2-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)苯酚(2.5g,9.8mmol)，碳酸铯(12.2g,37.5mmol)，1,2-二溴乙烷(42.0mL,37.5mmol)混合于DMF(30mL)中，在85℃下搅拌过夜。反应冷却至室温后，加入大量乙酸乙酯稀释。有机相用饱和食盐水洗涤多次，然后硫酸钠干燥，浓缩，柱层析得到标题化合物9-溴-3-甲基-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧杂氮杂卓(0.92g,33％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ2.25(s,3H),4.12-4.29(m,2H),4.40-4.53(m,2H),6.94(s,1H),7.14-7.18(m,1H),7.20-7.22(m,1H),8.37(d,J＝8.6Hz,1H)；
MS m/z(ESI):279.1[M+H] +.
第三步：9-溴-2-碘-3-甲基-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧杂氮杂卓的制备
Figure PCTCN2020130035-appb-000050
9-溴-2-碘-3-甲基-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧杂氮杂卓的的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):404.9[M+H] +.
第四步：(S)-3-(9-溴-3-甲基-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-2-基)-4-(二氟甲基)噁唑烷-2-酮的制备
Figure PCTCN2020130035-appb-000051
(S)-3-(9-溴-3-甲基-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-2-基)-4-(二氟甲基)噁唑烷-2-酮的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):414.0[M+H] +.
第五步：(2-((S)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-3-甲基-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)-L-丙氨酸的制备
Figure PCTCN2020130035-appb-000052
(2-((S)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-3-甲基-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)-L-丙氨酸的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):423.1[M+H] +.
第六步：(S)-2-((2-((S)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-3-甲基-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的合成
Figure PCTCN2020130035-appb-000053
(S)-2-((2-((S)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-3-甲基-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ1.37(d,J＝7.0Hz,3H),2.08(s,3H),3.68-3.75(m,1H),4.18-4.24(m,2H),4.32-4.35(m,2H),4.45-4.61(m,3H),6.10(m,2H),6.34(d,J＝8.8Hz,1H),7.83(d,J＝8.8Hz,1H).
MS m/z(ESI):422.2[M+H] +.
实施例5
(S)-1-(2-((S)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-3-甲基-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)吡咯烷-2-甲酰胺的制备
Figure PCTCN2020130035-appb-000054
(S)-1-(2-((S)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-3-甲基-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)吡咯烷-2-甲酰胺的制备方法参照实施例4。
MS m/z(ESI):448.2[M+H] +.
实施例6
(S)-2-((2-((S)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-3-(三氟甲基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备
Figure PCTCN2020130035-appb-000055
(S)-2-((2-((S)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-3-(三氟甲基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备方法参照实施例4。
MS m/z(ESI):476.1[M+H] +.
实施例7
(S)-2-((3-氰基-2-((S)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备
Figure PCTCN2020130035-appb-000056
(S)-2-((3-氰基-2-((S)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑 并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备方法参照实施例4。
MS m/z(ESI):433.1[M+H] +.
实施例8
(S)-1-(3-氰基-2-((S)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)吡咯烷-2-甲酰胺的制备
Figure PCTCN2020130035-appb-000057
(S)-1-(3-氰基-2-((S)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)吡咯烷-2-甲酰胺的制备方法参照实施例4。
MS m/z(ESI):459.2[M+H] +.
实施例9
(S)-2-((3-环丙基-2-((S)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备
Figure PCTCN2020130035-appb-000058
(S)-2-((3-环丙基-2-((S)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备方法参照实施例4。
MS m/z(ESI):448.2[M+H] +.
实施例10
(S)-2-((2-((S)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6,10,11-四氢环丁二烯并[5,6]苯并[1,2-f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备
Figure PCTCN2020130035-appb-000059
第一步：1-(二环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基)乙烷-1-酮的制备
Figure PCTCN2020130035-appb-000060
AlCl 3(3.33g,25mmol)混悬于硝基甲烷(25mL)中，N 2氛围下，冰浴，滴加二环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯(2.08g,20mmol)和乙酰氯(1.73g,22mmol)的硝基甲烷(25mL)溶液，自然升温至室温反应过夜。将反应液加入到200mL的冰水中，DCM(200mL×2)萃取，合并有机相减压浓缩后柱层析得到标题化合物1-(二环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基)乙烷-1-酮(800mg,27％)。
第二步：1-(5-溴二环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基)乙烷-1-酮的制备
Figure PCTCN2020130035-appb-000061
1-(二环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基)乙烷-1-酮(731mg,5mmol)溶于乙酸(20mL)中，N 2氛围下，滴加溴素(878.9mg,5.5mmol)，室温反应3h。浓缩反应液，DCM与饱和碳酸氢钠水溶液分液，有机相减压浓缩后柱层析得到标题化合物1-(5-溴二环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基)乙烷-1-酮(900mg,80％)。
第三步：5-溴二环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基乙酸酯的制备
Figure PCTCN2020130035-appb-000062
1-(5-溴二环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基)乙烷-1-酮(900mg,4mmol)和m-CPBA(75％,2.30g,10mmol)混合于DCM(20mL)中，N 2氛围下，回流反应过夜。冷却至室温，过滤掉不溶物，反应液饱和碳酸氢钠水溶液洗，有机相减压浓缩后柱层析得到标题化合物5-溴二环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基乙酸酯(723mg,75％)。
第四步：5-溴二环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-醇的制备
Figure PCTCN2020130035-appb-000063
5-溴二环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基乙酸酯(723mg,3mmol)溶于甲醇(20mL)中，加入5N的氢氧化钠水溶液(3mL)，室温反应过夜。加入水50mL，1N盐酸调反应液pH至5，DCM(50mL×2)萃取，合并有机相减压浓缩后柱层析得到标题化合物5-溴二环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-醇(567mg,95％)。
第五步：5-溴-3-羟基二环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-甲醛的制备
Figure PCTCN2020130035-appb-000064
5-溴二环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-醇(567.2mg,2.85mmol)，氯化镁(407mg,4.28mmol)和TEA(1.15g,11.4mmol)加入到乙腈(5mL)中，升温至40℃反应30min，加入多聚甲醛(770mg,8.55mmol)，80℃反应过夜。冷却至室温，加入水50mL，4N盐酸调反应液pH至5，DCM(50mL×2)萃取，合并有机相减压浓缩后柱层析得到标题化合物5-溴-3-羟基二环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-甲醛(517.6mg,80％)。
第六步：(S)-2-((2-((S)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6,10,11-四氢环丁二烯并[5,6]苯并[1,2-f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备
Figure PCTCN2020130035-appb-000065
(S)-2-((2-((S)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6,10,11-四氢环丁二烯并[5,6]苯并[1,2-f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备参照实施例1。
MS m/z(ESI):434.2[M+H] +.
实施例11
(S)-2-((2-((S)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6,10,11-四氢环丁二烯并[5,6]苯并[1,2-f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)-2-甲氧基乙酰胺的制备
Figure PCTCN2020130035-appb-000066
(S)-2-((2-((S)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6,10,11-四氢环丁二烯并[5,6]苯并[1,2-f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)-2-甲氧基乙酰胺的制备参照实施例10。
MS m/z(ESI):450.1[M+H] +.
实施例12
(S)-2-((2-((S)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6,11,12-四氢-10H-咪唑并[1,2-d]茚并[4,5-f][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备
Figure PCTCN2020130035-appb-000067
(S)-2-((2-((S)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6,11,12-四氢-10H-咪唑并[1,2-d]茚并[4,5-f][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备参照实施例10。
MS m/z(ESI):448.1[M+H] +.
实施例13
(S)-2-((11-((S)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-7,8-二氢-[1,3]二噁唑并[4',5':5,6]苯并[1,2-f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-4-基)氨基)丙酰胺的制备
Figure PCTCN2020130035-appb-000068
(S)-2-((11-((S)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-7,8-二氢-[1,3]二噁唑并[4',5':5,6]苯并[1,2-f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-4-基)氨基)丙酰胺的制备参照实施例10。
MS m/z(ESI):452.1[M+H] +.
实施例14
(S)-2-((2-((S)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)-3-甲基丁酰胺的制备
Figure PCTCN2020130035-appb-000069
(S)-2-((2-((S)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)-3-甲基丁酰胺的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ1.09(t,J＝6.1Hz,6H),2.13(d,J＝7.0Hz,1H), 3.60(d,J＝6.4Hz,1H),4.38(d,J＝19.3Hz,4H),4.68-4.60(m,3H),6.27(s,1H),6.43-6.78(m,2H),7.17(s,1H),8.06(d,J＝8.7Hz,1H)；
MS m/z(ESI):436.1[M+H] +.
实施例15
(S)-2-((2-((S)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)-2-甲氧基乙酰胺的制备
Figure PCTCN2020130035-appb-000070
(S)-2-((2-((S)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)-2-甲氧基乙酰胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):424.1[M+H] +.
实施例16
(R)-2-((2-((S)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)-3-氟丙酰胺的制备
Figure PCTCN2020130035-appb-000071
(R)-2-((2-((S)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)-3-氟丙酰胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):426.1[M+H] +.
实施例17
(S)-2-((2-((S)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)-2-(噁丁环-3-基)乙酰胺的制备
Figure PCTCN2020130035-appb-000072
(S)-2-((2-((S)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)-2-(噁丁环-3-基)乙酰胺的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ3.26-3.33(m,2H),4.08(d,J＝9.6Hz,1H),4.22-4.25(m,2H),4.29-4.31(m,2H),4.40-4.50(m,5H),4.61-4.69(m,1H),6.18(d,J＝2.2Hz,1H),6.44-6.50(m,2H),7.06(s,1H),7.97(d,J＝8.8Hz,1H)；
MS m/z(ESI):450.1[M+H] +.
实施例18
(S)-2-((2-(4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)-2-甲基丙酰胺的制备
Figure PCTCN2020130035-appb-000073
(S)-2-((2-(4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)-2-甲基丙酰胺的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ1.50(s,6H),4.31-4.36(m,2H),4.38-4.43(m,2H),4.61-4.65(m,2H),4.95(d,J＝10.6Hz,1H),6.19(d,J＝2.2Hz,1H),6.64-6.81(m,2H),7.17(s,1H),8.05(d,J＝8.8Hz,1H)；
MS m/z(ESI):422.1[M+H] +.
实施例19
(S)-2-((2-((S)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)(甲基)氨基)丙酰胺的制备
Figure PCTCN2020130035-appb-000074
(S)-2-((2-((S)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)(甲基)氨基)丙酰胺的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz,CD 3OD):δ1.40(d,J＝6.8Hz,3H),2.90(s,3H),4.37-4.64(m,7H),4.96(m,1H),6.41(s,1H),6.46-6.74(m,2H),7.16(s,1H),8.13(d,J＝9.2Hz,1H)；
MS m/z(ESI):422.1[M+H] +.
实施例20
(S)-3-((2-(4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)噁丁环-3-甲酰胺的制备
Figure PCTCN2020130035-appb-000075
(S)-3-((2-(4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)噁丁环-3-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ4.35(m,4H),4.63(m,4H),4.90(m,1H),5.10(d,J＝8.0Hz,2H),5.90(s,1H),6.29(d,J＝8.0Hz,1H),6.59(t,J＝56Hz,1H),7.16(s,1H),8.10(d,J＝8.0Hz,1H)；
MS m/z(ESI):436.1[M+H] +.
实施例21
(S)-1-(2-((S)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)吖丁啶-2-甲酰胺的制备
Figure PCTCN2020130035-appb-000076
(S)-1-(2-((S)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)吖丁啶-2-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ2.30-2.40(m,1H),2.52-2.58(m,1H),3.66-3.72(m,1H),3.91-3.96(m,1H),4.22-4.27(m,2H),4.28-4.34(m,2H),4.48-4.59(m,2H),4.79-4.85(m,2H),6.00(d,J＝2.2Hz,1H),6.20-6.22(m,1H),6.37-6.65(m,1H),7.08(s,1H),8.06(d,J＝8.7Hz,1H).
MS m/z(ESI):420.1[M+H] +.
实施例22
(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备
Figure PCTCN2020130035-appb-000077
第一步：(S)-3-(9-溴-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-2-基)-4-(二氟甲基)噁唑烷-2-硫酮的制备
Figure PCTCN2020130035-appb-000078
向(S)-3-(10-溴-6,7-二氢-5H-苯并[b]咪唑并[2,1-d][1,5]噁吖辛因-2-基)-4-(二氟甲基)噁唑烷-2-酮(100mg,0.25mmol)的甲苯溶液(10mL)中加入劳森试剂(1.01g,2.5mmol)，微波140℃反应三小时。冷却至室温后过滤，滤饼用EtOAc(20mL)洗涤，滤液经无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析得到标题化合物(S)-3-(9-溴-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-2-基)-4-(二氟甲基)噁唑烷-2-硫酮(42mg,40％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ4.43-4.52(m,4H),4.79-4.86(m,2H),5.24-5.35(m,1H),6.57-6.85(m,1H),7.23-7.38(m,2H),8.10(s,1H),8.26(d,J＝8.6Hz,1H)；
MS m/z(ESI):416.1[M+H] +.
第二步：(R)-3-(9-溴-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-2-基)-4-(二氟甲基)噻唑烷-2-酮的制备
Figure PCTCN2020130035-appb-000079
(S)-3-(10-溴-6,7-二氢-5H-苯并[b]咪唑并[2,1-d][1,5]噁吖辛因-2-基)-4-(二氟甲基)噁唑烷-2-硫酮(33mg,0.079mmol)的甲苯溶液(1mL)中，加入二氯(对甲基异丙基苯基)钌(II)二聚体(14.7mg,0.024mmol)，2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯(9.7mg,0.024mmol)，空气氛围下110℃反应12小时。反应冷却至室温，EtOAc稀释，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析得到标题化合物(R)-3-(9-溴-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-2- 基)-4-(二氟甲基)噻唑烷-2-酮(26mg,79％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ3.57-3.72(m,2H),4.28-4.41(m,2H),4.44-4.47(m,2H)5.14-5.24(m,1H),6.29-6.67(m,1H),7.14-7.25(m,2H),7.42(s,1H),8.21(d,J＝8.8Hz,1H)；
MS m/z(ESI):416.1[M+H] +.
第三步：(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备
Figure PCTCN2020130035-appb-000080
(R)-3-(9-溴-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-2-基)-4-(二氟甲基)噻唑烷-2-酮(26mg,0.062mmol)，L-丙氨酸(19.5mg,0.22mmol)，碘化亚铜(6mg,0.03mmol)，磷酸钾(40mg,0.19mmol)，混合于二甲亚砜(3mL)中，反应体系用氮气置换空气三次，100℃下反应12小时，冷却至室温，加入氯化铵(20mg,0.37mmol)，三乙胺(95mg,0.94mmol)，搅拌5分钟，加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(212mg,0.56mmol)，室温搅拌2小时，过滤，加入饱和碳酸氢钠水溶液，乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析得到标题化合物(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺(15mg,56％)。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ1.37(d,J＝7.2Hz,3H),3.57-3.61(m,1H),3.83-3.87(m,2H),4.33-4.41(m,4H),5.12-5.19(m,1H),6.15-6.17(m,1H),6.47-6.52(m,2H),7.28(s,1H),8.10(d,J＝8.8Hz,1H)；
MS m/z(ESI):424.1[M+H] +.
实施例23
(S)-2-((2-((S)-5-(二氟甲基)-2-羰基咪唑烷-1-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备
Figure PCTCN2020130035-appb-000081
(S)-2-((2-((S)-5-(二氟甲基)-2-羰基咪唑烷-1-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备方法参照实施例22。
MS m/z(ESI):407.2[M+H] +.
实施例24
(S)-2-((2-((S)-5-(二氟甲基)-3-甲基-2-羰基咪唑烷-1-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备
Figure PCTCN2020130035-appb-000082
(S)-2-((2-((S)-5-(二氟甲基)-3-甲基-2-羰基咪唑烷-1-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备方法参照实施例22。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ1.46(d,J＝7.0Hz,3H),2.85(s,3H),3.62-3.68(m,2H),3.79-3.85(m,1H),4.27-4.30(m,2H),4.35-4.37(m,2H),4.63-4.69(m,1H),6.17(d,J＝2.0Hz,1H),6.34-6.62(m,2H),7.05(s,1H),8.01(d,J＝8.8Hz,1H)；
MS m/z(ESI):421.2[M+H] +.
实施例25
(S)-2-((2-((4S,5R)-4-(二氟甲基)-5-甲基-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备
Figure PCTCN2020130035-appb-000083
第一步：甲基(4S,5R)-5-甲基-2-羰基噁唑烷-4-羧酸酯的制备
Figure PCTCN2020130035-appb-000084
甲基L-苏氨酸酯盐酸盐(500mg,2.95mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，冰水浴冷却至0℃，加入三光气(289mg,0.97mmol)，滴加三乙胺(895mg,8.84mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液，滴毕后0℃下反应1小时，加入水，用二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩有机溶剂后粗品柱层析纯化得标题化合物甲基(4S,5R)-5-甲基-2-羰基噁唑烷-4-羧酸酯(251mg,53％)。
MS m/z(ESI):160.1[M+H] +.
第二步：甲基(4S,5R)-3-苯甲基-5-甲基-2-羰基噁唑烷-4-羧酸酯的制备
Figure PCTCN2020130035-appb-000085
甲基(4S,5R)-5-甲基-2-羰基噁唑烷-4-羧酸酯(200mg,1.26mmol)溶于DMF(5mL)中，冷却至-15℃，加入NaH(60％煤油中，50mg,1.26mmol)，并在此温度下搅拌一小时，加入苄溴(322mg,1.89mmol)后，继续搅拌2小时，加入水淬灭反应，用二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩有机溶剂后粗品柱层析纯化得标题化合物甲基(4S,5R)-3-苯甲基-5-甲基-2-羰基噁唑烷-4-羧酸酯(260mg,83％)。
MS m/z(ESI):250.1[M+H] +.
第三步：(4R,5R)-3-苯甲基-4-(羟甲基)-5-甲基噁唑烷-2-酮的制备
Figure PCTCN2020130035-appb-000086
(4S,5R)-3-苯甲基-5-甲基-2-羰基噁唑烷-4-羧酸酯(260mg,1.0mmol)溶于甲醇(5mL)中，冰水浴冷却至0℃，分批加入硼氢化钠(11mg,3.1mmol)，逐渐升温至室温反应2小时，浓缩反应液后粗品经柱层析纯化得到标题化合物(4R,5R)-3-苯甲基-4-(羟甲基)-5-甲基噁唑烷-2-酮(180mg,78％)。
MS m/z(ESI):222.1[M+H] +.
第四步：(4S,5R)-3-苯甲基-5-甲基-2-羰基噁唑烷-4-甲醛的制备
Figure PCTCN2020130035-appb-000087
(4R,5R)-3-苯甲基-4-(羟甲基)-5-甲基噁唑烷-2-酮(180mg,0.81mmol)，IBX(683mg,2.44mmol)混合于乙酸乙酯(10mL)中，氮气保护下，85℃下反应3h。冷却后过滤反应液，减压浓缩反应液后得到(4S,5R)-3-苯甲基-5-甲基-2-羰基噁唑烷-4-甲醛粗品178mg，直接用于下步反应。
MS m/z(ESI):220.2[M+H] +.
第五步：(4S,5R)-3-苯甲基-4-(二氟甲基)-5-甲基噁唑烷-2-酮的制备
Figure PCTCN2020130035-appb-000088
(4S,5R)-3-苯甲基-5-甲基-2-羰基噁唑烷-4-甲醛(178mg,0.81mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，氮气保护下，冰水浴冷却至0℃，DAST(262mg,1.62mmol)滴加至反应液中，自然升温至室温反应3h。将反应液缓慢滴加到预冷好的饱和碳酸氢钠水溶液中。用二氯甲烷(20mL×2)萃取，合并有机相并用无水硫酸钠 干燥，减压浓缩有机溶剂后柱层析分离得到标题化合物(4S,5R)-3-苯甲基-4-(二氟甲基)-5-甲基噁唑烷-2-酮(110mg，两步收率56％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ1.33(d,J＝6.4Hz,3H),3.27-3.33(m,1H),4.16-4.20(m,1H),4.41-4.64(m,1H),4.91(d,J＝15.0Hz,1H),5.56-5.88(m,1H),7.27-7.44(m,5H)；
MS m/z(ESI):242.1[M+H] +.
第六步：(4S,5R)-4-(二氟甲基)-5-甲基噁唑烷-2-酮的制备
Figure PCTCN2020130035-appb-000089
(4S,5R)-3-苯甲基-4-(二氟甲基)-5-甲基噁唑烷-2-酮(110mg,0.46mmol)溶于均三甲苯(2mL)中，加入甲磺酸(438mg,4.56mmol)，加热至135℃，反应5小时。反应冷却至室温，将反应液缓慢滴加到预冷好的饱和碳酸氢钠水溶液中。用二氯甲烷(20mL×2)萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩有机溶剂后柱层析分离得到标题化合物(4S,5R)-4-(二氟甲基)-5-甲基噁唑烷-2-酮粗品68mg，直接用于下步反应。
MS m/z(ESI):152.1[M+H] +.
第七步：(4S,5R)-3-(9-溴-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-2-基)-4-(二氟甲基)-5-甲基噁唑烷-2-酮的制备
Figure PCTCN2020130035-appb-000090
9-溴-2-碘-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧杂氮杂卓(100mg,0.25mmol)，(4S,5R)-4-(二氟甲基)-5-甲基噁唑烷-2-酮(38.5mg,0.25mmol)，(1R,2R)-N 1,N 2-二甲基环己烷-1,2-二胺(22mg,0.15mmol)，碘化亚铜(14mg,0.08mmol)，磷酸钾(108mg,051mmol)，混合于二甲亚砜(3mL)中，130℃下反应3小时。反应冷却至室温，加入15％氨水(5mL)，搅拌5分钟，用乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，然后有机相用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩有机溶剂后柱层析得到标题化合物(S)-3-(9-溴-3-氟-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-2-基)-4-(二氟甲基)噁唑烷-2-酮(61mg,57％)。
MS m/z(ESI):414.2[M+H] +.
第八步：(S)-2-((2-((4S,5R)-4-(二氟甲基)-5-甲基-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备
Figure PCTCN2020130035-appb-000091
(4S,5R)-3-(9-溴-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-2-基)-4-(二氟甲基)-5-甲基噁唑烷-2-酮(61mg,0.15mmol)，L-丙氨酸(39mg,0.44mmol)，碘化亚铜(14mg,0.07mmol)，磷酸钾(94mg,0.44mmol)，混合于二甲亚砜(5mL)中，反应体系用氮气置换空气三次，100℃下反应5小时，冷却至室温，加入氯化铵(47mg,0.88mmol)，三乙胺(223mg,2.21mmol)，搅拌5分钟，加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(505mg,1.33mmol)，室温搅拌2小时，过滤，加入饱和碳酸氢钠水溶液，乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩有机溶剂后柱层析分离得到标题化合物(S)-2-((2-((S)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-6,7-二氢-5H-苯并[b]咪唑并[2,1-d][1,5]噁吖辛因-10-基)氨基)丙酰胺(33mg,53％)。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ1.46(d,J＝6.8Hz,3H),1.53(d,J＝6.2Hz,3H),3.79-3.85(m,1H),4.32-4.39(m,4H),4.46-4.55(m,1H),4.93-4.95(m,1H),6.17(s,1H),6.39-6.72(m,2H),7.14(s,1H),8.03(d,J＝8.6Hz,1H)；
MS m/z(ESI):422.1[M+H] +.
实施例26
(R)-2-((2-((4S,5R)-4-(二氟甲基)-5-甲基-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备
Figure PCTCN2020130035-appb-000092
(R)-2-((2-((4S,5R)-4-(二氟甲基)-5-甲基-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备方法参照实施例25。
MS m/z(ESI):422.2[M+H] +.
实施例27
(S)-2-((2-((S)-4-(二氟甲基)-5,5-二甲基-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备
Figure PCTCN2020130035-appb-000093
(S)-2-((2-((S)-4-(二氟甲基)-5,5-二甲基-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备方法参照实施例25。
MS m/z(ESI):436.2[M+H] +.
实施例28
(S)-2-((2-((S)-7-(二氟甲基)-5-羰基-4-氧杂-6-氮杂螺[2.4]庚烷-6-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备
Figure PCTCN2020130035-appb-000094
(S)-2-((2-((S)-7-(二氟甲基)-5-羰基-4-氧杂-6-氮杂螺[2.4]庚烷-6-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备方法参照实施例25。
MS m/z(ESI):434.2[M+H] +.
实施例29
(S)-2-((2-((S)-8-(二氟甲基)-6-羰基-2,5-二氧杂-7-氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备
Figure PCTCN2020130035-appb-000095
(S)-2-((2-((S)-8-(二氟甲基)-6-羰基-2,5-二氧杂-7-氮杂螺[3.4]辛烷-7-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备方法参照实施例25。
MS m/z(ESI):450.2[M+H]+.
实施例30
(S)-2-((2-((S)-5-(二氟甲基)-3-甲基-2,4-二羰基咪唑烷-1-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备
Figure PCTCN2020130035-appb-000096
(S)-2-((2-((S)-5-(二氟甲基)-3-甲基-2,4-二羰基咪唑烷-1-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):435.2[M+H] +.
实施例31
(S)-2-((2-((S)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-8-氟-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备
Figure PCTCN2020130035-appb-000097
第一步：4-溴-3-氟-2-甲氧基苯甲醛的制备
Figure PCTCN2020130035-appb-000098
室温条件下，向4-溴-2,3-二氟苯甲醛(2.0g,9.05mmol)的甲醇(25mL)溶液中，加入甲醇钠(733mg,13.56mmol)，升至65℃反应2h，浓缩，柱层析纯化得4-溴-3-氟-2-甲氧基苯甲醛(1.78g,85％)。
MS m/z(ESI):233.0[M+H] +。
第二步：4-溴-3-氟-2-羟基苯甲醛的制备
Figure PCTCN2020130035-appb-000099
室温条件下，向4-溴-3-氟-2-甲氧基苯甲醛(1.78g,7.67mmol)的醋酸(15 mL)溶液中，加入氢溴酸(8.7mL,48％)，升至120℃反应16h，反应液冷却后减压浓缩，然后向反应瓶中加入水和乙酸乙酯分液，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩有机溶剂后柱层析分离纯化得4-溴-3-氟-2-羟基苯甲醛(1.12g,67％)。
MS m/z(ESI):219.0[M+H] +。
第三步：3-溴-2-氟-6-(1H-咪唑-2-基)苯酚的制备
Figure PCTCN2020130035-appb-000100
往4-溴-3-氟-2-羟基苯甲醛(1.12g,5.14mmol)的甲醇溶液(12mL)中加入乙二醛水溶液(40wt.％,3.73g,25.7mmol)，然后在水浴下一边搅拌一边缓慢滴加氨水(28wt.％,5.14g,51.4mmol)，滴加过程持续30分钟，控制反应液温度不超过40℃。然后，混合物在35℃下搅拌两天，冷却，减压除去有机溶剂，柱层析纯化得到3-溴-2-氟-6-(1H-咪唑-2-基)苯酚(1.31g,100％)。
MS m/z(ESI):257.0[M+H] +.
第四步：9-溴-8-氟-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧杂氮杂卓的制备
Figure PCTCN2020130035-appb-000101
3-溴-2-氟-6-(1H-咪唑-2-基)苯酚(1.31g,5.14mmol)，碳酸铯(6.3g,19.53mmol)，1,2-二溴乙烷(3.6g,19.12mmol)混合于DMF(12mL)中，在85℃下搅拌过夜，反应液冷却后加入乙酸乙酯稀释。有机相用饱和食盐水洗涤多次，然后无水硫酸钠干燥，减压浓缩有机溶剂后柱层析纯化得到标题化合物9-溴-8-氟-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧杂氮杂卓(995mg,69％)。
MS m/z(ESI):283.0[M+H] +.
第五步：9-溴-8-氟-2,3-二碘-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧杂氮杂卓的制备
Figure PCTCN2020130035-appb-000102
室温下，往9-溴-8-氟-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧杂氮杂卓(995mg,3.53mmol)的DMF溶液(8mL)中加入NIS(2.23g,9.88mmol)，然后在60℃下搅拌过夜。冷却，加水，析出固体。过滤后，固体用乙酸乙酯溶解，依次用1M NaOH水溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到标题化合物9-溴-8-氟-2,3-二碘-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧杂氮杂卓(1.79g,94％)。
MS m/z(ESI):534.7[M+H] +.
第六步：9-溴-8-氟-2-碘-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧杂氮杂卓的制备
Figure PCTCN2020130035-appb-000103
-20℃下，向9-溴-8-氟-2,3-二碘-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧杂氮杂卓(1.79g,3.35mmol)的THF溶液(10mL)中缓慢滴入EtMgBr(1.0M THF溶液，1.23mL,3.69mmol)。滴加完毕后，在-15℃下搅拌3小时。缓慢升至室温，然后滴加入饱和氯化铵水溶液，搅拌15分钟，用乙酸乙酯萃取多次。有机相合并后，用饱和食盐水洗涤，分离有机相并用无水硫酸钠干燥，减压浓缩有机溶剂，柱层析分离得到标题化合物9-溴-8-氟-2-碘-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧杂氮杂卓(610mg,45％)。
MS m/z(ESI):408.9[M+H] +.
第七步：(S)-4-(二氟甲基)-3-(8-氟-9-碘-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-2-基)噁唑烷-2-酮的制备
Figure PCTCN2020130035-appb-000104
9-溴-8-氟-2-碘-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧杂氮杂卓(300mg,0.74mmol),(S)-4-(二氟甲基)噁唑烷-2-酮(102mg,0.74mmol)，(1R,2R)-N 1,N 2-二甲基环己烷-1,2-二胺(42mg,0.30mmol)，碘化亚铜(28mg,0.15mmol)，碳酸钾(205mg,1.5mmol)，混合于1,4-二氧六环(6mL)中，反应体系用氮气置换三次空气，105℃下反应5小时，冷却至室温，加入15％氨水，搅拌5分钟，用EtOAc萃取三次。合并有机相，然后有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析得到标题化合物(S)-4-(二氟甲基)-3-(8-氟-9-碘-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-2-基)噁唑烷-2-酮(225mg,65％)。
MS m/z(ESI):466.0[M+H] +。
(S)-2-((2-((S)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-8-氟-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的后续制备方法参照实施例1。
Figure PCTCN2020130035-appb-000105
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ1.50(d,J＝7.0Hz,3H),3.95-4.01(m,1H),4.36-4.41(m,2H),4.47-4.53(m,2H),4.57-4.67(m,2H),4.93-4.98(m,1H),6.37-6.42(m,1H),6.44-6.73(m,1H),7.20(s,1H),7.87-7.91(m,1H)；
MS m/z(ESI):426.1[M+H] +.
实施例32
(S)-2-((2-((S)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-11-氟-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备
Figure PCTCN2020130035-appb-000106
(S)-2-((2-((S)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-11-氟-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备方法参照实施例31。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ1.46(d,J＝4.0Hz,3H),3.84(m,1H),4.24(m,2H),4.49(m,2H),4.60(m,3H),6.19(s,1H),6.28(d,J＝8.0Hz,1H),6.49(t,J＝56Hz,1H),7.30(s,1H)；
MS m/z(ESI):426.1[M+H] +.
实施例33
(S)-2-((2-((S)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-10-氟-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备
Figure PCTCN2020130035-appb-000107
(S)-2-((2-((S)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-10-氟-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备方法参照实施例31。
1H NMR(400MHz,CD 3OD):δ1.52(d,J＝6.8Hz,3H),3.86-3.96(m,1H),4.30-4.42(m,4H),4.60-4.69(m,3H),4.91-5.00(m,1H),6.19-6.25(m,1H), 6.46-6.76(m,1H),7.18(s,1H),8.04(d,J＝13.4Hz,1H).
MS m/z(ESI):426.1[M+H] +.
实施例34
(S)-2-((2-((S)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-8-甲基-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备
Figure PCTCN2020130035-appb-000108
(S)-2-((2-((S)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-8-甲基-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备方法参照实施例31。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ1.51(d,J＝6.9Hz,3H),2.15(s,3H),3.99-4.02(m,1H),4.33-4.37(m,2H),4.43-4.47(m,2H),4.55-4.68(m,2H),4.93-4.97(m,1H),6.36(d,J＝8.9Hz,1H),6.43-6.71(m,1H),7.19(s,1H),7.94(d,J＝8.8Hz,1H)；
MS m/z(ESI):422.1[M+H] +.
实施例35
(S)-2-((2-((S)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-11-甲基-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备
Figure PCTCN2020130035-appb-000109
(S)-2-((2-((S)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-11-甲基-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备方法参照实施例31。
MS m/z(ESI):422.1[M+H] +.
实施例36
(S)-2-((2-((S)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-10-甲基-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备
Figure PCTCN2020130035-appb-000110
(S)-2-((2-((S)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-10-甲基-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备方法参照实施例31。
1H NMR(400MHz,CD 3OD):δ1.52(d,J＝6.9Hz,3H),2.19(s,3H),3.85-3.93(m,1H),4.25-4.36(m,4H),4.55-4.67(m,2H),4.92-4.96(m,1H),6.09(s,1H),6.43-6.71(m,1H),7.12(s,1H),7.90(s,1H).
MS m/z(ESI):422.1[M+H] +.
实施例37
(S)-2-((2-((S)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-8-甲氧基-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备
Figure PCTCN2020130035-appb-000111
(S)-2-((2-((S)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-8-甲氧基-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备方法参照实施例31。
MS m/z(ESI):438.1[M+H] +.
实施例38
(S)-2-((2-((S)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-11-甲氧基-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备
Figure PCTCN2020130035-appb-000112
(S)-2-((2-((S)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-11-甲氧基-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备方法参照实施例31。
MS m/z(ESI):438.1[M+H] +.
实施例39
(S)-2-((2-((S)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-10-甲氧基-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备
Figure PCTCN2020130035-appb-000113
(S)-2-((2-((S)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-10-甲氧基-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备方法参照实施例31。
MS m/z(ESI):438.1[M+H] +.
实施例40
(S)-2-((8-氰基-2-((S)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备
Figure PCTCN2020130035-appb-000114
(S)-2-((8-氰基-2-((S)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备方法参照实施例31。
MS m/z(ESI):433.1[M+H] +.
实施例41
(S)-2-((11-氰基-2-((S)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备
Figure PCTCN2020130035-appb-000115
(S)-2-((11-氰基-2-((S)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备方法参照实施例31。
MS m/z(ESI):433.1[M+H] +.
实施例42
(S)-2-((10-氰基-2-((S)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备
Figure PCTCN2020130035-appb-000116
(S)-2-((10-氰基-2-((S)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备方法参照实施例31。
MS m/z(ESI):433.1[M+H] +.
实施例43
(S)-2-((2-((S)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)-3-甲氧基丙酰胺的制备
Figure PCTCN2020130035-appb-000117
(S)-2-((2-((S)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)-3-甲氧基丙酰胺的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ3.39(s,3H),3.67-3.76(m,2H),3.94-3.98(m,1H),4.30-4.34(m,2H),4.37-4.41(m,2H),4.57-4.66(m,2H),4.91-4.96(m,1H),6.21-6.25(m,1H),6.43-6.46(m,1H),6.48-6.73(m,1H),7.15(s,1H),8.06(d,J＝8.8Hz,1H)；
MS m/z(ESI):438.2[M+H] +.
实施例44
(2S,3R)-2-((2-((S)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)-3-甲氧基丁酰胺的制备
Figure PCTCN2020130035-appb-000118
(2S,3R)-2-((2-((S)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)-3-甲氧基丁酰胺的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz,CD 3OD):δ1.23-1.27(d,J＝6.9Hz,3H),3.39(s,3H),3.75-3.80(m,1H),3.88-3.93(m,1H),4.29-4.43(m,4H),4.56-4.68(m,2H),4.89-4.98(m,1H),6.22-6.25(m,1H),6.43-6.74(m,2H),7.15(s,1H),8.03-8.08(d,J＝8.8Hz,1H)；
MS m/z(ESI):452.2[M+H] +.
实施例45
(2S,3S)-2-((2-((S)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)-3-甲氧基丁酰胺的制备
Figure PCTCN2020130035-appb-000119
(2S,3S)-2-((2-((S)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)-3-甲氧基丁酰胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):452.2[M+H] +.
实施例46
(S)-2-((2-((S)-2-(二氟甲基)-5-羰基吡咯烷-1-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备
Figure PCTCN2020130035-appb-000120
(S)-2-((2-((S)-2-(二氟甲基)-5-羰基吡咯烷-1-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ1.30(d,J＝8.0Hz,3H),2.20-2.45(m,3H),3.31(d,J＝8.0Hz,1H),3.76(t,J＝7.6Hz,1H),4.32-4.36(m,4H),4.69-4.78(m,1H),6.08(s,1H),6.15(d,J＝8.0Hz,1H),6.41(d,J＝8.0Hz,1H),6.66(t,J＝56Hz,1H),7.00(s,1H),7.38(d,J＝8.0Hz,1H),7.40(s,1H),8.00(d,J＝8.0Hz,1H)；
MS m/z(ESI):406.2[M+H] +.
实施例47
(S)-2-((2-((3S,5S)-5-(二氟甲基)-3-甲氧基-2-羰基吡咯烷-1-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备
Figure PCTCN2020130035-appb-000121
(S)-2-((2-((3S,5S)-5-(二氟甲基)-3-甲氧基-2-羰基吡咯烷-1-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ1.46(d,J＝7.0Hz,3H),2.10-2.20(m,1H),2.74-2.84(m,1H),3.57(s,3H),3.81(q,J＝7.0Hz,1H),4.25-4.40(m,5H),4.71-4.84(m,1H),6.13-6.18(m,1H),6.37-6.70(m,2H),7.38(s,1H),8.04(d,J＝8.8Hz,1H)；
MS m/z(ESI):436.2[M+H] +.
实施例48
(S)-2-((2-((3R,5S)-5-(二氟甲基)-3-甲氧基-2-羰基吡咯烷-1-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备
Figure PCTCN2020130035-appb-000122
(S)-2-((2-((3R,5S)-5-(二氟甲基)-3-甲氧基-2-羰基吡咯烷-1-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):436.2[M+H] +.
实施例49
(S)-2-((2-((S)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)-3-羟基丙酰胺的制备
Figure PCTCN2020130035-appb-000123
(S)-2-((2-((S)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)-3-羟基丙酰胺的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ3.87(s,2H),4.34(d,J＝4.3Hz,2H),4.37-4.43(m,2H),4.62(m,4H),6.23(d,J＝2.6Hz,1H),6.41-6.62(m,2H),7.16(s,1H),8.06(d,J＝8.8Hz,1H)；
MS m/z(ESI):424.1[M+H] +.
实施例50
(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-8-氟-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备
Figure PCTCN2020130035-appb-000124
第一步：4-溴-3-氟-2-甲氧基苯甲醛的制备
Figure PCTCN2020130035-appb-000125
室温条件下，向4-溴-2,3-二氟苯甲醛(2.0g,9.05mmol)的甲醇(25mL)溶液中，加入甲醇钠(733mg,13.56mmol)，升至65℃反应2h，浓缩，柱层析纯化得4-溴-3-氟-2-甲氧基苯甲醛(1.78g,85％)。
MS m/z(ESI):233.0[M+H] +。
第二步：4-溴-3-氟-2-羟基苯甲醛的制备
Figure PCTCN2020130035-appb-000126
室温条件下，向4-溴-3-氟-2-甲氧基苯甲醛(1.78g,7.67mmol)的醋酸(15mL)溶液中，加入氢溴酸(8.7mL,48％)，升至120℃反应16h，反应液冷却后 减压浓缩，然后向反应瓶中加入水和乙酸乙酯分液，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩有机溶剂后柱层析分离纯化得4-溴-3-氟-2-羟基苯甲醛(1.12g,67％)。
MS m/z(ESI):219.0[M+H] +。
第三步：3-溴-2-氟-6-(1H-咪唑-2-基)苯酚的制备
Figure PCTCN2020130035-appb-000127
往4-溴-3-氟-2-羟基苯甲醛(1.12g,5.14mmol)的甲醇溶液(12mL)中加入乙二醛水溶液(40wt.％,3.73g,25.7mmol)，然后在水浴下一边搅拌一边缓慢滴加氨水(28wt.％,5.14g,51.4mmol)，滴加过程持续30分钟，控制反应液温度不超过40℃。然后，混合物在35℃下搅拌两天，冷却，减压除去有机溶剂，柱层析纯化得到3-溴-2-氟-6-(1H-咪唑-2-基)苯酚(1.31g,100％)。
MS m/z(ESI):257.0[M+H] +.
第四步：9-溴-8-氟-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧杂氮杂卓的制备
Figure PCTCN2020130035-appb-000128
3-溴-2-氟-6-(1H-咪唑-2-基)苯酚(1.31g,5.14mmol)，碳酸铯(6.3g,19.53mmol)，1,2-二溴乙烷(3.6g,19.12mmol)混合于DMF(12mL)中，在85℃下搅拌过夜，反应液冷却后加入乙酸乙酯稀释。有机相用饱和食盐水洗涤多次，然后无水硫酸钠干燥，减压浓缩有机溶剂后柱层析纯化得到标题化合物9-溴-8-氟-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧杂氮杂卓(995mg,69％)。
MS m/z(ESI):283.0[M+H] +.
第五步：9-溴-8-氟-2,3-二碘-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧杂氮杂卓的制备
Figure PCTCN2020130035-appb-000129
室温下，往9-溴-8-氟-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧杂氮杂卓(995mg,3.53mmol)的DMF溶液(8mL)中加入NIS(2.23g,9.88mmol)，然后在60℃下搅拌过夜。冷却，加水，析出固体。过滤后，固体用乙酸乙酯溶解，依次用1M NaOH水溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到标题化合物9-溴-8-氟-2,3-二碘-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧杂氮杂卓(1.79g,94％)。
MS m/z(ESI):534.7[M+H] +.
第六步：9-溴-8-氟-2-碘-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧杂氮杂卓的制备
Figure PCTCN2020130035-appb-000130
-20℃下，向9-溴-8-氟-2,3-二碘-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧杂氮杂卓(1.79g,3.35mmol)的THF溶液(10mL)中缓慢滴入EtMgBr(1.0M THF溶液，1.23mL,3.69mmol)。滴加完毕后，在-15℃下搅拌3小时。缓慢升至室温，然后滴加入饱和氯化铵水溶液，搅拌15分钟，用乙酸乙酯萃取多次。有机相合并后，用饱和食盐水洗涤，分离有机相并用无水硫酸钠干燥，减压浓缩有机溶剂，柱层析分离得到标题化合物9-溴-8-氟-2-碘-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧杂氮杂卓(610mg,45％)。
MS m/z(ESI):408.9[M+H] +.
第七步：(S)-4-(二氟甲基)-3-(8-氟-9-碘-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-2-基)噁唑烷-2-酮的制备
Figure PCTCN2020130035-appb-000131
9-溴-8-氟-2-碘-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧杂氮杂卓(300mg,0.74mmol),(S)-4-(二氟甲基)噁唑烷-2-酮(102mg,0.74mmol)，(1R,2R)-N 1,N 2-二甲基环己烷-1,2-二胺(42mg,0.30mmol)，碘化亚铜(28mg,0.15mmol)，碳酸钾(205mg,1.5mmol)，混合于1,4-二氧六环(6mL)中，反应体系用氮气置换三次空气，105℃下反应5小时，冷却至室温，加入15％氨水，搅拌5分钟，用EtOAc萃取三次。合并有机相，然后有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析得到标题化合物(S)-4-(二氟甲基)-3-(8-氟-9-碘-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-2-基)噁唑烷-2-酮(225mg,65％)。
MS m/z(ESI):466.0[M+H] +。
第八步：(S)-4-(二氟甲基)-3-(8-氟-9-碘-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-2-基)噁唑烷-2-硫酮的制备
Figure PCTCN2020130035-appb-000132
向(S)-4-(二氟甲基)-3-(8-氟-9-碘-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-2-基)噁唑烷-2-酮(220mg,0.47mmol)的甲苯溶液(20mL)中加入劳森试剂(1.92g,4.73mmol)，升温至145℃反应6小时。冷却至室温后过滤，滤饼用EtOAc(20mL)洗涤，滤液经无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析得到标题化合物(S)-3-(9-溴-8-氟-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-2-基)-4-(二氟甲基)噁唑烷-2-硫酮(105mg,46％)。
MS m/z(ESI):482.1[M+H] +.
第九步：(R)-4-(二氟甲基)-3-(8-氟-9-碘-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-2-基)噻唑烷-2-酮的制备
Figure PCTCN2020130035-appb-000133
(S)-3-(9-溴-8-氟-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-2-基)-4-(二氟甲基)噁唑烷-2-硫酮(105mg,0.22mmol)的甲苯溶液(3mL)中，加入二氯(对甲基异丙基苯基)钌(II)二聚体(27mg,0.045mmol)，2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯(27mg,0.065mmol)，空气氛围下115℃反应16小时。反应冷却至室温，EtOAc稀释，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析得到标题化合物(R)-4-(二氟甲基)-3-(8-氟-9-碘-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-2-基)噻唑烷-2-酮(55mg,52％)。
MS m/z(ESI):482.1[M+H]+.
第十步：(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-8-氟-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备
Figure PCTCN2020130035-appb-000134
(R)-4-(二氟甲基)-3-(8-氟-9-碘-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-2-基)噻唑烷-2-酮(40mg,0.083mmol)，L-丙氨酸(15mg,0.17mmol)，碘化亚铜(6.3mg,0.033mmol)，磷酸钾(53mg,0.25mmol)，混合于二甲亚砜(3mL)中，反应体系用氮气置换空气三次，125℃下反应1.5小时，冷却至室温，加入氯化铵(27mg,0.5mmol)，DMAP(161mg,1.25mmol)，搅拌5分钟，加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(284mg,0.75mmol)，室温搅拌2小时，过滤，加入饱和碳酸氢钠水溶液，乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，无水硫酸钠干 燥，减压浓缩后柱层析得到标题化合物(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-8-氟-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺(7.9mg,22％)。
1H NMR(400MHz，CD 3OD)δ1.49(d,J＝7.0Hz,3H),3.54-3.60(m,1H)，3.76-3.93(m,1H),3.95-4.00(m,1H),4.36-4.40(m,2H),4.47-4.52(m,2H),5.10-5.20(m,1H),6.32-6.62(m,2H),7.32(s,1H),7.85-7.91(m,1H)；
MS m/z(ESI):442.1[M+H] +.
实施例51
(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-8-氟-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)-3-甲氧基丙酰胺的制备
Figure PCTCN2020130035-appb-000135
(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-8-氟-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)-3-甲氧基丙酰胺的制备参照实施例50.
1H NMR(400MHz，CD 3OD)δ3.40(s,3H),3.53-3.60(m,1H),3.69-3.83(m,3H),4.06-4.13(m,1H),4.35-4.41(m，2H),4.47-4.52(m,2H),5.10-5.21(m,1H),6.30-6.60(m,2H),7.32(s,1H),7.89(d,J＝8.5Hz,1H)；
MS m/z(ESI):472.1[M+H] +.
实施例52
(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)-3-甲氧基丙酰胺的制备
Figure PCTCN2020130035-appb-000136
第一步：(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)-3-甲氧基丙酰胺的制备
Figure PCTCN2020130035-appb-000137
(R)-3-(9-溴-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-2-基)-4-(二氟甲基)噻唑烷-2-酮(26mg,0.062mmol)，O-甲基-L-丝氨酸(22mg,0.18mmol)，碘化亚铜(6.0mg,0.03mmol)，磷酸钾(40mg,0.19mmol)，混合于二甲亚砜(3mL)中，反应体系用氮气置换空气三次，100℃下反应12小时，冷却至室温，加入氯化铵(20mg,0.37mmol)，三乙胺(95mg,0.94mmol)，搅拌5分钟，加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(212mg,0.56mmol)，室温搅拌2小时，过滤反应液并向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液，乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩有机溶剂后柱层析分离得到标题化合物(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)-3-甲氧基丙酰胺(13mg,46％)。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ3.39(s,3H),3.53-3.57(m,1H),3.62-3.76(m,3H),3.93-3.98(m,1H),4.16-4.30(m,4H),5.06-5.16(m,1H),6.21-6.23(m,1H),6.28-6.52(m,2H),7.23(s,1H),8.02(d,J＝8.8Hz,1H)；
MS m/z(ESI):454.1[M+H] +.
实施例53
(S)-1-(2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)吡咯烷-2-甲酰胺的制备
Figure PCTCN2020130035-appb-000138
(S)-1-(2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)吡咯烷-2-甲酰胺的制备方法参照实施例22。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ1.83-1.92(m,2H),2.09-2.15(m,1H),3.72-3.81(m,4H),4.25-4.32(m,4H),5.07-5.15(m,1H),5.93-5.97(m,1H),6.22-6.28(m,1H),6.35-6.65(s,1H),7.00(s,1H),7.26(s,1H),7.35(s,1H),7.99(d,J＝8.6Hz,1H)；
MS m/z(ESI):450.1[M+H] +.
实施例54
(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并 [1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)(甲基)氨基)丙酰胺的制备
Figure PCTCN2020130035-appb-000139
(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)(甲基)氨基)丙酰胺的制备方法参照实施例22。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ1.40(d,J＝7.0Hz,3H),2.90(s,3H),3.53-3.58(m,1H),3.75-3.80(m,1H),4.30-4.44(m,4H),4.46-4.51(m,1H),5.08-5.18(m,1H),6.22-6.41(m,2H),6.51-6.73(m,1H),7.28(s,1H),8.11(d,J＝9.0Hz,1H)；
MS m/z(ESI):438.1[M+H] +.
实施例55
(2S,3R)-1-(2-((S)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)-3-甲基吡咯烷-2-甲酰胺的制备
Figure PCTCN2020130035-appb-000140
(2S,3R)-1-(2-((S)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)-3-甲基吡咯烷-2-甲酰胺的制备参考实施例1。
MS m/z(ESI):448.1[M+H] +.
实施例56
(S)-2-((2-((S)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-7-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]重氮基庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备
Figure PCTCN2020130035-appb-000141
第一步：5-溴-2-(1H-咪唑-2-基)苯胺的制备
Figure PCTCN2020130035-appb-000142
往2-氨基-4-溴苯(甲)醛(4.9g,24.6mmol)的甲醇溶液(50mL)中加入乙二醛水溶液(40wt.％,18g,124mmol)，然后在水浴下一边搅拌一边缓慢滴加氨水(28wt.％,24g,172mmol)，滴加过程持续30分钟，控制反应液温度不超过40℃。然后，混合物在35℃下搅拌过夜，冷却，减压浓缩后柱层析得到标题化合物5-溴-2-(1H-咪唑-2-基)苯胺(3.5g，收率:60％)。
MS m/z(ESI):238.0[M+H] +.
第二步：10-溴-5,6,7,8-四氢苯并[c]咪唑并[1,2-a][1,5]二吖辛因的制备
Figure PCTCN2020130035-appb-000143
5-溴-2-(1H-咪唑-2-基)苯胺(3.3g，14mmol)，1,2-二溴乙烷(1.38mL，15.9mmol)，碳酸铯(10.4g,31.8mmol)混合于N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中，室温搅拌1.5小时。加入水，搅拌5分钟，用EtOAc萃取三次。合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析得到标题化合物10-溴-5,6,7,8-四氢苯并[c]咪唑并[1,2-a][1,5]二吖辛因(1.55g，收率:40％)。
MS m/z(ESI):278.0[M+H] +.
第三步：9-溴-2,3-二碘-6,7-二氢-5H-苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]二氮杂卓的制备
Figure PCTCN2020130035-appb-000144
室温下，向10-溴-5,6,7,8-四氢苯并[c]咪唑并[1,2-a][1,5]二吖辛因(1.55g，5.6mmol)的DMF溶液(30mL)中分批加入NIS(3.8g，16.8mmol)，然后在60℃下搅拌过夜。冷却，加水，析出固体。过滤后，固体用乙酸乙酯溶解，依次用1M NaOH水溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到标题化合物9-溴-2,3-二碘-6,7-二氢-5H-苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]二氮杂卓(2.6g，收率：90.2％)。
MS m/z(ESI):515.8[M+H] +.
第四步：9-溴-2-碘-6,7-二氢-5H-苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]二氮杂卓的制备
Figure PCTCN2020130035-appb-000145
-20℃下，向9-溴-2,3-二碘-6,7-二氢-5H-苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]二氮杂卓(2.52g,4.9mmol)的THF溶液(20mL)中缓慢滴入EtMgBr(1.0M THF溶液，10mL，10mmol)。滴加完毕后，在-15℃下搅拌3小时。缓慢升至室温，滴加入饱和氯化铵水溶液，搅拌15分钟，乙酸乙酯萃取3次。有机相合并后，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析得到标题化合物9-溴-2-碘-6,7-二氢-5H-苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]二氮杂卓(1.52g，收率:80％)。
MS m/z(ESI):389.9[M+H] +.
第五步：(S)-3-(9-溴-6,7-二氢-5H-苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]重氮基庚英-2-基)-4-(二氟甲基)噁唑烷-2-酮的制备
Figure PCTCN2020130035-appb-000146
9-溴-2-碘-6,7-二氢-5H-苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]二氮杂卓(179mg,0.46mmol)，(S)-4-(二氟甲基)噁唑烷-2-酮(63mg,0.46mmol)，(1R,2R)-N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(28.4mg,0.2mmol)，碘化亚铜(19.0mg,0.1mmol)和碳酸钾(138mg,1.0mmol)混合于1,4-二氧六环(4mL)中，加热至100℃反应5小时，冷却至室温，加入14％氨水，搅拌5分钟，用EtOAc萃取三次。合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析得到标题化合物(S)-3-(9-溴-6,7-二氢-5H-苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]重氮基庚英-2-基)-4-(二氟甲基)噁唑烷-2-酮(111mg,收率:60％)。
MS m/z(ESI):399.1[M+H] +。
第六步：(S)-3-(9-溴-7-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]重氮基庚英-2-基)-4-(二氟甲基)噁唑烷-2-酮的制备
Figure PCTCN2020130035-appb-000147
(S)-3-(9-溴-6,7-二氢-5H-苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]重氮基庚英-2-基)-4-(二氟甲基)噁唑烷-2-酮(111mg，0.28mmol)溶于甲醇(5mL)，加入催化量的乙酸和甲醛水溶液(37％水溶液，50mg，0.62mmol)，室温搅拌30分钟，加入氰基硼氢化钠(39mg，0.62mmol)，室温反应3小时，饱和氯化铵水溶液终止反应，用EtOAc萃取三次。合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析得到标题化合物(S)-3-(9-溴-7-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]重氮基庚英-2-基)-4-(二氟甲基)噁唑烷-2-酮(81mg,收率:70％)。
MS m/z(ESI):413.1[M+H] +.
第七步：(S)-2-((2-((S)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-7-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]重氮基庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备
Figure PCTCN2020130035-appb-000148
(S)-3-(9-溴-7-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]重氮基庚英-2-基)-4-(二氟甲基)噁唑烷-2-酮(49.4mg，0.12mmol)，L-丙氨酸(21.4mg，0.24mmol)，碘化亚铜(4.6mg，0.024mmol)和磷酸钾(51.5mg,0.24mmol)，混合于二甲亚砜(2mL)中，100℃反应5小时，冷却至室温，加入氯化铵(39mg，0.72mmol)，三乙胺(184mg，1.8mmol)，搅拌5分钟，加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(418mg，1.1mmol)，室温搅拌2小时，过滤，加入饱和碳酸氢钠水溶液，乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析得到标题化合物(S)-2-((2-((S)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-7-甲基-6,7-二氢-5H-苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]重氮基庚英-9-基)氨基)丙酰胺(20mg，收率:40％)。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ1.47(d,J＝7.0Hz,3H),2.95(s,3H),3.43-3.50(m,2H),3.86(q,J＝7.0Hz,1H),4.15(t,J＝5.2Hz,2H),4.54-4.67(m,2H),4.90-4.95(m,1H),6.18(d,J＝2.2Hz,1H),6.27(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),6.35-6.68 (m,1H),7.16(s,1H),7.84(d,J＝8.7Hz,1H)；
MS m/z(ESI):421.1[M+H] +.
实施例57
(S)-2-((2-((S)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-6,7-二氢-5H-苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]重氮基庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备
Figure PCTCN2020130035-appb-000149
(S)-2-((2-((S)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-6,7-二氢-5H-苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]重氮基庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备方法参照实施例56。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ1.45(d,J＝7.0Hz,3H),3.42-3.49(m,2H),3.78(q,J＝7.0Hz,1H),4.12-4.18(m,2H),4.54-4.67(m,2H),4.90-4.96(m,1H),5.86(d,J＝2.3Hz,1H),6.17(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),6.32-6.62(m,1H),7.05(s,1H),7.91(d,J＝8.8Hz,1H)；
MS m/z(ESI):407.1[M+H] +.
实施例58
(S)-2-((2-((S)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-7-乙基-6,7-二氢-5H-苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]重氮基庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备
Figure PCTCN2020130035-appb-000150
(S)-2-((2-((S)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-7-乙基-6,7-二氢-5H-苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]重氮基庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备方法参照实施例56。
MS m/z(ESI):435.1[M+H] +.
实施例59
(S)-2-((2-((S)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-7-异丙基-6,7-二氢-5H-苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]重氮基庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备
Figure PCTCN2020130035-appb-000151
(S)-2-((2-((S)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-7-异丙基-6,7-二氢-5H-苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]重氮基庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备方法参照实施例56。
MS m/z(ESI):449.1[M+H] +.
实施例60
(S)-2-((7-环丙基-2-((S)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-6,7-二氢-5H-苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]重氮基庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备
Figure PCTCN2020130035-appb-000152
(S)-2-((7-环丙基-2-((S)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-6,7-二氢-5H-苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]重氮基庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备方法参照实施例56。
MS m/z(ESI):447.1[M+H] +.
实施例61
(S)-2-((2-((S)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-7-(噁丁环-3-基)-6,7-二氢-5H-苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]重氮基庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备
Figure PCTCN2020130035-appb-000153
(S)-2-((2-((S)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-7-(噁丁环-3-基)-6,7-二氢-5H-苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]重氮基庚英-9-基)氨基)丙酰胺的制备方法参照实施例56。
MS m/z(ESI):463.1[M+H] +.
实施例62
(S)-2-((2-((S)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]硫氮杂卓-9-基)氨基)丙酰胺的制备
Figure PCTCN2020130035-appb-000154
第一步：2-(5-溴-2-氟苯基)-1H-咪唑的制备
Figure PCTCN2020130035-appb-000155
室温下，5-溴-2-氟苯甲醛(5.0g，24.6mmol)溶于异丙醇/水(25mL/25mL)中，加入醋酸铵(17.6g，221.7mmol)，滴加乙二醛(4.5mL，221.7mmol)，搅拌过夜。加入异丙醇稀释，反应液过滤后减压浓缩，浓缩液用二氯甲烷和水分液，合并有机相，然后有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析得到标题化合物2-(5-溴-2-氟苯基)-1H-咪唑(3.3g，收率:56％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.16-8.10(m,1H),7.60-7.56(m,1H),7.38-7.33(m,1H),7.27-7.18(m,2H).
MS m/z(ESI):241.0[M+H] +.
第二步：9-溴-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]硫氮杂卓的制备
Figure PCTCN2020130035-appb-000156
2-(5-溴-2-氟苯基)-1H-咪唑(2.0g，8.4mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，在冰水浴冷却下，向反应中加入氢化钠(442mg，9.2mmol)，搅拌10分钟，加入噻丙环(612mg，10.2mmol)，升温至95℃搅拌6小时。冷却至室温，向反应瓶中加入饱和氯化铵水溶液，用二氯甲烷萃取三次。合并有机相，然后有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析得到标题化合物9-溴-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]硫氮杂卓(1.0g，收率:43％)。
MS m/z(ESI):281.0[M+H] +.
第三步:9-溴-2,3-二碘-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]硫氮杂卓的制备
Figure PCTCN2020130035-appb-000157
室温下，往9-溴-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]硫氮杂卓(980mg，3.5mmol)的DMF溶液(20mL)中分批加入NIS(2.4g，10.5mmol)，然后在60℃下搅拌过夜。冷却，加水，析出固体。过滤后，固体用乙酸乙酯溶解，依次用1M NaOH水溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到标题化合物9-溴-2,3-二碘-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]硫氮杂卓(1.6g，收率:86％)。
MS m/z(ESI):532.8[M+H] +.
第四步:9-溴-2-碘-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]硫氮杂卓的制备
Figure PCTCN2020130035-appb-000158
-20℃下，向9-溴-2,3-二碘-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]硫氮杂卓(1.6g,3.0mmol)的THF溶液(10mL)中缓慢滴入EtMgBr(1.0M THF溶液，3.3mL,3.3mmol)。滴加完毕后，在-15℃下搅拌3小时。缓慢升至室温，滴加入饱和氯化铵水溶液，搅拌15分钟，乙酸乙酯萃取3次。有机相合并后，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析得到标题化合物9-溴-2-碘-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]硫氮杂卓(1.03g,收率:85％)。
MS m/z(ESI):406.9[M+H] +.
第五步:(S)-3-(9-溴-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]硫氮杂卓-2-基)-4-(二氟甲基)噁唑烷-2-酮的制备
Figure PCTCN2020130035-appb-000159
9-溴-2-碘-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]硫氮杂卓(186.7mg，0.46mmol)，(S)-4-(二氟甲基)噁唑烷-2-酮(63mg，0.46mmol)，(1R,2R)-N 1,N 2-二甲基环己烷-1,2-二胺(28.4mg，0.2mmol)，碘化亚铜(19.0mg，0.1mmol)，碳酸钾(138mg，1.0mmol)，混合于1,4-二氧六环(4mL)中，100℃反应5小时，冷却至室温，加入14％氨水，搅拌5分钟，用EtOAc萃取三次。合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析得到标题化合物(S)-3-(9-溴-5,6-二 氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]硫氮杂卓-2-基)-4-(二氟甲基)噁唑烷-2-酮(124mg,收率:65％)。
MS m/z(ESI):416.0[M+H] +.
第六步:(S)-2-((2-((S)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]硫氮杂卓-9-基)氨基)丙酰胺的制备
Figure PCTCN2020130035-appb-000160
(S)-3-(9-溴-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]硫氮杂卓-2-基)-4-(二氟甲基)噁唑烷-2-酮(49.8mg，0.12mmol)，L-丙氨酸(21.4mg,0.24mmol)，碘化亚铜(4.6mg,0.024mmol)，磷酸钾(51.5mg，0.24mmol)，混合于二甲亚砜(2mL)中，100℃反应5小时，冷却至室温，加入氯化铵(39mg，0.72mmol)，三乙胺(184mg，1.8mmol)，搅拌5分钟，加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(418mg，1.1mmol)，室温搅拌2小时，过滤，加入饱和碳酸氢钠水溶液，乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析得到标题化合物(S)-2-((2-((S)-4-(二氟甲基)-2-羰基噁唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]硫氮杂卓-9-基)氨基)丙酰胺(18mg，收率:35％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ1.56(d,J＝7.0Hz,3H),3.44-3.52(m,2H),3.84-3.92(m,1H),4.12-4.21(m,2H),4.48-4.56(m,1H),4.68-4.74(m,1H),4.88-5.02(m,1H),5.36(s,1H),6.40(s,1H),6.45-6.77(m,2H),6.83-6.88(m,1H),7.33(s,1H),7.61(d,J＝8.4Hz,1H)；
MS m/z(ESI):424.1[M+H] +.
二、化合物生物学测试评价
以下结合测试例进一步描述解释本发明，但这些实施例不限制本发明的保护范围。
一、本发明实施例化合物对PI3Kα/β/γ/δ激酶活性抑制作用的测定
1.1实验目的：
该测试例的目的是测试实施例化合物对PI3Kα/β/γ/δ激酶活性抑制的活性。
1.2实验仪器：
离心机(5810R)购自Eppendorf公司
移液器购自Eppendorf或Rainin公司
酶标仪购自美国BioTek公司
型号为SynergyH1全功能酶标仪
1.3实验方法：
本实验采用Promega公司的ADP-Glo脂质激酶测定方法(Promega#V9102)，脂质激酶PI3Kα/β/γ/δ在底物PIP2：3PS和ATP存在的条件下发生催化反应，ATP生成ADP，通过测定反应中ADP的含量来表征脂质激酶的活性，并得出化合物对PI3Kα/β/γ/δ激酶活性抑制的半数抑制浓度IC 50。
具体实验操作如下：
激酶反应在白色384孔板(Perkin Elmer#6007299)中进行，每孔加入2μL用含1％DMSO的ddH 2O稀释的不同浓度的化合物，阳性对照孔加入2μL含1％DMSO的ddH 2O，然后每孔加入2μL用5×激酶缓冲液(HEPES 250mM，MgCl 2 15mM，NaCl 250mM,BSA0.05％)稀释的0.1～2nM PI3K激酶溶液，阴性对照孔加入2μL的5×激酶缓冲液，所有孔加入4μL用10×Dilution buffer和ddH 2O配制的50μM底物PIP2：3PS(Promega#V1701)，最后加入2μL用水稀释的50～100μM ATP溶液启动反应，室温反应90～120分钟后，每孔加入10μL ADP-Glo Reagent(含10mM MgCl 2)室温反应60分钟以去除反应中多余的三磷酸腺苷ATP，然后每孔加入20μL Kinase Detection Reagent，室温避光反应20分钟后用BioTek Synergy H1酶标仪检测化学发光值。
酶名称 货号 酶反应浓度 酶反应时间 ATP浓度
PI3Kα Promega#V1721 0.1nM 120min 50μM
PI3Kβ Carna#11-102 0.4nM 90min 100μM
PI3Kγ Thermofisher#PV4786 0.4nM 120min 50μM
PI3Kδ Carna#11-103 0.1nM 90min 100μM
实验数据处理方法：
通过于板上阳性对照孔(DMSO对照孔)和阴性对照孔(不添加激酶)计算使用化合物处理的孔的百分比抑制数据{％抑制率＝100-[(测试化合物值-阴性对照值)]/(阳性对照值-阴性对照值)×100}。使用GraphPad prism拟合不同浓度和相应百分比抑制率数据至四参数非线性逻辑公式计算出IC 50值。
1.4实验结论：
通过以上方案得出本发明所示的实施例化合物在PI3Kα/β/γ/δ激酶活性试验中显示出如下表7的生物活性。
表7
Figure PCTCN2020130035-appb-000161
Figure PCTCN2020130035-appb-000162
根据以上数据显示本发明所示的实施例化合物在PI3Kα/β/γ/δ激酶活性方面具有良好的活性和选择性。
二、本发明实施例化合物对PI3Kα突变型癌症细胞的增殖抑制作用的测定2.1实验目的：
该测试例的目的是测试实施例化合物对PI3Kα突变型癌症细胞HCC1954(H1047R)、HGC-27(E542K)和MKN1(E545K)的增殖抑制的活性。
2.2实验仪器：
离心机(5702R)购自Eppendorf公司
二氧化碳培养箱购自Thermo公司
生物安全柜购自上海博讯公司
移液器购自Eppendorf或Rainin公司
酶标仪购自美国BioTek公司
型号为SynergyH1全功能酶标仪
2.3实验方法：
采用Cell Titer-Glo的方法检测了实施例化合物对PI3Kα突变型癌症细胞株(HCC1954、HGC-27和MKN1的增殖抑制作用。细胞株培养在含10％FBS(Gibco#10091148)和1％P/S(Hyclone#SV30010)的RPMI 1640培养基(Gibco#22400089)中，在37℃，5％CO 2的条件下培养。实验前收集细胞，细胞计数后调整细胞密度，将细胞以1000-10000细胞/孔的密度种于白色96孔板(Corning#3610)，放入37℃，5％CO 2培养箱培养过夜后加入配制好的不同浓度的化合物溶液，同时设相应的溶媒对照，继续放入37℃，5％CO 2培养箱培养48-96小时后，将细胞板及其内容物平衡至室温，每孔加入20-100μL Cell Titer-Glo溶液(Promega#G7573)，振荡混匀后室温避光孵育5～30分钟，用BioTek的 SynergyH1酶标仪检测化学发光值。
2.4实验数据处理方法：
通过于板上溶媒对照孔计算使用实施例化合物处理的孔的百分比抑制数据{％抑制率＝100-(测试化合物值/溶媒对照值)×100}，使用GraphPad prism拟合不同浓度和相应百分比抑制率数据至四参数非线性逻辑公式计算出IC 50值。
2.5实验结论：
通过以上方案得出本发明所示的实施例化合物对PI3Kα突变型癌症细胞HCC1954(H1047R)、HGC-27(E542K)和MKN1(E545K)的增殖抑制的活性试验中显示出如下表8的生物活性。
表8
Figure PCTCN2020130035-appb-000163
根据以上数据显示本发明所示的实施例化合物对PI3Kα突变型癌症细胞HCC1954(H1047R)、HGC-27(E542K)和MKN1(E545K)的增殖抑制的活性方面具有良好的活性。
三、SD大鼠重复灌胃7天毒性试验
3.1实验目的
本研究的目的是考察GDC-0077、实施例22和实施例62重复灌胃给予SD 大鼠7天后可能出现的毒性反应，并比较GDC-0077、实施例22和实施例62的毒性差异。
3.2实验材料和仪器
3.2.1供试品
供试品1：GDC-0077
供试品2：实施例22和实施例62
3.2.2溶媒
名称：20％的SBE-β-CD(Captisol)水溶液
3.2.3动物信息
种属&品系：Sprague-Dawley(SD)大鼠
动物等级：SPF级
动物数量和性别：160只大鼠，雌雄各半。
3.2.4仪器
Figure PCTCN2020130035-appb-000164
2120系列全自动血液分析仪用于血细胞计数；
SYSMEX CA-500血凝仪用于凝血功能指标的检测；
TBA-120FR全自动生化分析仪用于血液生化指标的检测；
Easylyte电解质分析仪用于电解质检测；
液相质谱检测器型号API4000；
电喷雾源(ESI)正离子模式及色谱柱型号为Agilent ZORBAX XDB-C18(3.5μm,2.1×50mm)用于血浆样品的生物分析检测；
3.3实验方法
1)试验中将160只大鼠(80只/性别)分性别按照体重分为20组，100只大鼠用作毒理研究(1～10组，5只/性别/组)和60只大鼠用作毒代研究(11～20组，3只/性别/组)；
2)第1和11组动物灌胃给予20％的SBE-β-CD(Captisol)水溶液作为溶媒对照组；
3)第2和12、3和13组、4和14组动物分别灌胃给予10、30、60mg/kg的GDC-0077；
4)第5和15、6和16、7和17组动物分别灌胃给予10、30、60mg/kg的实施例22。
5)第8和18、9和19、10和20组动物分别灌胃给予10、30、60mg/kg的实施例62。
5)动物每天给药1次，连续给药7天(第7、17、10、20组动物连续给药6天)。
6)给药容量均为10mL/kg。
7)试验期间对临床观察、体重、食量、临床病理指标(血细胞计数、凝血功能、血液生化)、毒代动力学等项目进行考查。
8)所有动物于d8实施安乐死(第7、10、17、20组动物于d6药后安乐死)。
9)试验期间对1-10组动物、第17和20组动物及死亡动物(包括毒代研究动物)均进行大体解剖观察，对异常组织、胃肠道组织(如结肠、盲肠)及免疫组织(如胸腺)进行组织病理学检查。
3.4实验结论
30mg剂量下，实施例22末次给药后的平均系统暴露量AUC(雄性：11400h*ng/mL，雌性：15900h*ng/mL)约为同等剂量下的GDC-0077(雄性：3000h*ng/mL，雌性：6510h*ng/mL)的2.4～3.8倍，与60mg/kg剂量下的GDC-0077首次给药后的暴露量(雄性：15400h*ng/mL，雌性：22800h*ng/mL)相近。
10mg剂量下，实施例22末次给药后的平均系统暴露量AUC(雄性：2110h*ng/mL，雌性：3170h*ng/mL)约为GDC-0077(雄性：845h*ng/mL，雌性：2250h*ng/mL)的1.4～2.5倍。
因此，相同剂量下，实施例22的系统暴露量明显高于GDC-0077。
在本试验条件下，GDC-0077及实施例22供试品均以10、30、60mg/kg剂量重复灌胃给予SD大鼠7天(1次/天)，GDC-0077和实施例22的致死剂量为60mg/kg，最大耐受剂量(MTD)为30mg/kg，在30mg/kg剂量下，实施例22的C max和AUC (0-24h)明显高于GDC-0077，实施例22的耐受性好于GDC-0077。
在本试验条件下，GDC-0077、实施例22和实施例62供试品均以10、30、60mg/kg剂量重复灌胃给予SD大鼠7天(1次/天)，实施例22和实施例62的C max和AUC (0-24h)明显高于GDC-0077，并且耐受性好于GDC-0077。
四、本发明实施例化合物的体内药效试验
4.1实验目的
通过体内药效实验筛选出药效较为明显且毒副作用较小的化合物。
4.2实验主要仪器和材料
4.2.1仪器：
1、生物安全柜(BSC-1300II A2，上海博讯实业有限公司医疗设备厂)
2、超净工作台(CJ-2F，苏州市冯氏实验动物设备有限公司)
3、CO 2培养箱(Thermo-311)
4、离心机(Centrifuge 5702R，Eppendorf)
5、全自动细胞计数仪(Countess II，Life)
6、移液器(10-20μL，Eppendorf)
7、显微镜(TS2，尼康)
8、游标卡尺(CD-6”AX，日本三丰)
9、细胞培养瓶(T75/T225，Corning)
10、电子天平(CPA2202S，赛多利斯)
4.2.2试剂：
1、RPMI-1640培养基(22400-089，Gibco)
2、胎牛血清(FBS)(10091-148，Gibco)
3、0.25％胰蛋白酶(25200-056，Gibco)
4、青链霉素双抗(15140-122，Gibco)
5、磷酸盐缓冲液(PBS)(10010-023，Gibco)
6、基质胶Matrigel Matrix(356234，Corning)
4.2.3动物：
BALB/c裸小鼠，6-8周，♀，购自上海西普尔－必凯实验动物有限公司。
4.3实验步骤
4.3.1细胞培养及细胞悬液制备
a,从细胞库中取出一株HCC1954细胞，用RPMI-1640培养基(RPMI-1640+10％FBS+1％SP)复苏细胞，复苏后的细胞置细胞培养瓶中(在瓶壁标记好细胞种类、日期、培养人名字等)置于CO 2培养箱中培养(培养箱温度为37℃，CO 2浓度为5％)。
b,待细胞铺满培养瓶底部80-90％后传代，传代后细胞继续置于CO 2培养箱中培养。重复该过程直到细胞数满足体内药效需求。
c,收集培养好的细胞，用全自动细胞计数仪计数，根据计数结果用PBS和基质胶重悬细胞，制成细胞悬液(密度5×10 7/mL)，置于冰盒中待用。
4.3.2细胞接种
a,接种前用一次性大小鼠通用耳标标记裸鼠
b,接种时混匀细胞悬液，用1mL注射器抽取0.1～1mL细胞悬液、排除气泡，然后将注射器置于冰袋上待用。
c,左手保定好裸鼠，用75％酒精消毒裸鼠右侧背部靠右肩位置(接种部位)，30秒后开始接种。
d,依次给试验裸鼠接种(每只小鼠接种0.1mL细胞悬液)。
4.3.3荷瘤鼠量瘤、分组、给药
a,根据肿瘤生长情况，在接种后第14-18天量瘤、并计算肿瘤大小。
肿瘤体积计算：肿瘤体积(mm 3)＝长(mm)×宽(mm)×宽(mm)/2
b,根据荷瘤鼠体重和肿瘤大小，采用随机分组的方法进行分组。
c,根据分组结果，开始给予测试药物(给药方式：口服给药；给药剂量：10mg/kg；给药体积：10mL/kg；给药频率：1次/天；给药周期：21天；溶媒：0.5％CMC/1％ 吐温80)。
d,开始给予测试药物后每周两次量瘤、称重。
e,实验结束后安乐死动物。
f,用Excel等软件处理数据。化合物抑瘤率TGI(％)的计算：当肿瘤无消退时，TGI(％)＝[(1-(某处理组给药结束时平均瘤体积－该处理组开始给药时平均瘤体积))/(溶剂对照组治疗结束时平均瘤体积－溶剂对照组开始治疗时平均瘤体积)]×100％。当肿瘤有消退时，TGI(％)＝[1-(某处理组给药结束时平均瘤体积－该处理组开始给药时平均瘤体积)/该处理组开始给药时平均瘤体积]×100％。
4.4试验数据如下表9：
表9
分组 动物数量(只) 给药天数(天) 抑瘤率
空白对照 5 21 -
实施例22 5 19 132％
实施例25 5 21 120％
实施例50 5 21 96％
实施例52 5 21 98％
实施例56 5 21 122％
实施例62 5 21 147％
4.5实验结果
从上述结果中可以看出，本专利的上述化合物有较好的抑瘤率。
五、本发明实施例化合物对小鼠的药物代谢动力学PK实验
本发明优选实施例化合物的小鼠药物代谢动力学试验采用Balb/c雄性小鼠(上海杰思捷实验动物有限公司)进行。
5.1给药方式：单次灌胃给药。
5.2给药剂量：5毫克/10毫升/千克(体重)。
5.3制剂处方：0.5％CMC-Na，超声溶解，配制为澄清溶液或均一混悬液。
5.4取样点：给药后0.5、1、2、4、6、8和24小时。
5.5样品处理：
1)眼眶采血0.1mL，置于K 2-EDTA试管中，室温1000～3000×g离心5～20min分离血浆，于-80℃保存。
2)血浆样品40uL加入160uL乙腈沉淀，混合后500～2000×g离心5～20分钟。
3)取处理后上清溶液100uL进行LC/MS/MS分析待测实施例的浓度。
5.6 LC-MS/MS分析：
液相条件：Shimadzu LC-20AD泵
质谱条件：AB Sciex API 4000质谱仪
色谱柱：phenomenex Gemiu 5um C 18 50×4.6mm
移动相：A液为0.1％甲酸水溶液，B液为乙腈
流速：0.8mL/min
洗脱时间：0-4分钟梯度洗脱
5.7药代动力学：
主要参数用WinNonlin 6.1计算得到，小鼠药代实验结果见下表10：
表10
Figure PCTCN2020130035-appb-000165
从表中小鼠药代实验结果显示本发明所示的实施例化合物表现出良好的代谢性质，血浆暴露量AUC和最大血药浓度C max都表现良好。
三、(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的盐型及晶型研究
1.化合物盐型晶型筛选
1.1化合物盐型筛选
1.1.1实验目的：
选择不同的反离子酸，通过合适的结晶方法，检测哪些反离子酸可以形成化合物盐。
1.1.2实验步骤：
1)仪器和设备
名称 型号 来源
分析天平 BSA224S-CW Sartorius
超声波清洗仪 SK5200LHC 上海科导超声仪器
移液枪 Eppendorf(50mL,1000μL) Eppendorf
2)操作程序
①采用THF为溶剂液-液反应结晶
称取300mg游离碱，加入15mLTHF加热50℃完全溶清，将游离碱的THF溶液平均分成8份，每份加入一定量的酸(碱：酸＝1：1.2的摩尔反应比)，具体如下：
编号 酸 加酸后现象 结果
1 1M盐酸乙醇 浑浊成油贴壁 未析出固体
2 1M硫酸乙醇 浑浊成油贴壁 未析出固体
3 1M甲磺酸乙醇 析出沉淀 得到甲磺酸盐
4 1M对苯甲磺酸乙醇 仍澄清 挥干溶剂得到油
5 1M苯磺酸乙醇 仍澄清 挥干溶剂得到油
6 1M磷酸乙醇 仍澄清 挥干溶剂得到油
7 1M草酸乙醇 仍澄清 挥干溶剂得到油
8 1M马来酸乙醇 仍澄清 挥干溶剂得到油
②采用丙酮为溶剂固-液反应结晶
称取20mg游离碱，加入0.2mL丙酮，室温搅拌混悬，向悬浊液体系中加酸(碱：酸＝1：1.2的摩尔反应比)进行反应，具体如下：
编号 酸 加酸后现象 结果
1 1M盐酸乙醇 变澄清 搅拌未析出固体，挥干溶剂后成油
2 1M硫酸乙醇 变澄清 搅拌未析出固体，挥干溶剂后成油
3 1M甲磺酸乙醇 变粘稠 得到甲磺酸盐
4 1M对苯甲磺酸乙醇 变澄清 搅拌未析出固体，挥干溶剂后成油
5 1M苯磺酸乙醇 变澄清 搅拌未析出固体，挥干溶剂后成油
6 1M磷酸乙醇 无明显现象仍混悬 未发生反应，仍为游离碱
7 1M草酸乙醇 无明显现象仍混悬 未发生反应，仍为游离碱
8 1M马来酸甲醇 无明显现象仍混悬 未发生反应，仍为游离碱
③采用丙酮为溶剂反应结晶
称取约20mg游离碱加入400μl丙酮室温混悬，加入以下酸反应：
编号 酸 加酸后现象 后处理
1 1M盐酸乙醇 澄清 长时间搅拌均无固体析出
2 1M草酸乙醇 混悬 未反应，为游离碱晶型B
3 1M HBr乙醇 澄清 长时间搅拌均无固体析出
4 1M对苯甲磺酸甲醇 澄清 长时间搅拌均无固体析出
5 0.25M 1，5奈二磺酸乙醇 澄清 长时间搅拌均无固体析出
6 1M苯磺酸甲醇 澄清 长时间搅拌均无固体析出
7 1M羟乙基磺酸甲醇 澄清 搅拌微混油状
8 1M乙烷磺酸甲醇 澄清 搅拌10min后析出固体，得到乙烷磺酸盐
④采用DMF为溶剂溶析结晶
称取约20mg游离碱加入200μl DMF室温溶清，加入以下酸反应：
编号 酸 加酸后现象 后处理
1 1M盐酸乙醇 仍澄清 加入MTBE反溶剂成油，搅拌无固体析出
2 1M草酸乙醇 仍澄清 加入MTBE反溶剂成油，搅拌无固体析出
3 1M HBr乙醇 仍澄清 加入MTBE反溶剂成油，搅拌无固体析出
4 1M对苯甲磺酸甲醇 仍澄清 加入MTBE反溶剂成油，搅拌无固体析出
5 0.25M 1，5奈二磺酸乙醇 仍澄清 加入MTBE反溶剂成油，搅拌无固体析出
6 1M苯磺酸甲醇 仍澄清 加入MTBE反溶剂成油，搅拌无固体析出
7 1M羟乙基磺酸甲醇 仍澄清 加入MTBE反溶剂成油，搅拌无固体析出
8 1M乙烷磺酸甲醇 仍澄清 加入MTBE反溶剂成油，搅拌无固体析出
⑤采用甲醇为溶剂结晶
称取20mg游离碱，加入0.2mL甲醇，50℃搅拌混悬，向悬浊液体系中加酸(碱：酸＝1：1.2的摩尔反应比)进行反应，具体如下：
编号 酸 加酸后现象 后处理
1 1M盐酸乙醇 溶清 加入MTBE反溶剂成油，搅拌无固体析出
2 1M硫酸乙醇 溶清 加入MTBE反溶剂成油，搅拌固体析出，得到硫酸盐
3 1M马来酸甲醇 仍混悬 未反应，为游离碱
4 1M磷酸乙醇 仍混悬 未反应，为游离碱
5 1M草酸乙醇 仍混悬 未反应，为游离碱
⑥采用自然挥干法制备盐
1-10采用THF溶剂，游离碱在THF中溶清后加入酸，11-14采用乙醇为溶剂，游离碱在乙醇中混悬，加入酸后溶清，1-14溶清后的溶液室温敞口挥干溶剂
编号 酸 加酸后现象 后处理 实验结果
1 马来酸 仍澄清 室温挥干溶剂 成油
2 草酸 仍澄清 室温挥干溶剂 成油
3 磷酸 仍澄清 室温挥干溶剂 成油
4 酒石酸 仍澄清 室温挥干溶剂 成油
5 富马酸 仍澄清 室温挥干溶剂 成油
6 柠檬酸 仍澄清 室温挥干溶剂 成油
7 乙醇酸 仍澄清 室温挥干溶剂 成油
8 丁二酸 仍澄清 室温挥干溶剂 成油
9 己二酸 仍澄清 室温挥干溶剂 成油
10 苹果酸 仍澄清 室温挥干溶剂 成油
11 对苯甲磺酸 加酸后溶清 室温挥干溶剂 无定型
12 盐酸 加酸后溶清 室温挥干溶剂 无定型
13 苯磺酸 加酸后溶清 室温挥干溶剂 无定型
14 羟乙基磺酸 加酸后溶清 室温挥干溶剂 无定型
1.1.3实验结果
通过盐型筛选实验，得到有晶型的盐型为乙烷磺酸盐、甲磺酸盐及硫酸盐。
2化合物盐晶型筛选
根据盐型筛选的结果，选择合适的结晶方法，筛选乙烷磺酸盐、甲磺酸盐及硫酸盐的不同晶型。
2.1实验仪器
2.1.1物理化学检测仪器的一些参数
Figure PCTCN2020130035-appb-000166
Figure PCTCN2020130035-appb-000167
2.2仪器和液相分析条件
2.2.1仪器与设备
仪器名称 型号
分析天平 Sartorius BSA224S-CW
纯水机 Milli-Q Plus，Millipore
高效液相色谱仪 Agilent1260
泵 Agilent G1311B
进样器 G1329B
柱温箱 G1316A
检测器 G1315D
超声波清洗仪 SK5200LHC
移液枪 Eppendorf(50mL,1000μL)
2.2.2色谱条件
色谱柱：ZORBAX(SB-C8，3.5μm，4.6*75mm)
流速：1mL/min
柱温：40℃
检测波长：220/328nm
进样体积：5.0μL
运行时间：12min
稀释剂：ACN-水(v/v，1:1)
流动相：A：水(0.05％三氟乙酸)；B：乙腈(0.05％三氟乙酸)
T(min) A(％) B(％)
0.00 90 10
8.00 10 90
10.00 10 90
10.10 90 10
12.00 90 10
2.3操作程序
①(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的乙烷磺酸盐晶型A的制备
称取60mg(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺，加入1.2mL丙酮于50℃下搅拌 为混悬液，向体系中加入0.18mL 1M乙烷磺酸的甲醇溶液，溶清后搅拌析出大量固体，最后在50℃下搅拌反应2h后降温过滤干燥，最后得到(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的乙烷磺酸盐晶型A。经检测分析，其具有如图1所示的XRPD图、如图2所示的TGA图及如图3所示的DSC图。
②(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的甲磺酸盐晶型A的制备
称取60mg(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺，加入3mL乙醇于50℃下搅拌为混悬液，向体系中加入0.18mL 1M甲磺酸的甲醇溶液，溶清后很快析出大量固体，继续加入0.6mL乙醇，50℃下搅拌反应2h后降温过滤干燥，最后得到(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的甲磺酸盐晶型A。经检测分析，其具有如图4所示的XRPD图。
③(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的甲磺酸盐晶型B的制备
称取30mg(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的甲磺酸盐晶型A，加入200μL甲醇，在室温下打浆10d，最后将固体离心，去除上清液后固体放入40℃真空干燥箱中烘干至恒重，得到(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的甲磺酸盐晶型B。经检测分析，其具有如图5所示的XRPD图。
④(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的甲磺酸盐晶型C的制备
称取30mg(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的甲磺酸盐晶型A，于室温相对湿度92.5％的条件下放置3h，得到(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的甲磺酸盐晶型C。经检测分析，其具有如图6所示的XRPD图。
⑤(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的硫酸盐晶型A的制备
称取14mg(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺，加入280μL异丙醇于40℃下混悬，加入39μL 1M H 2SO 4的乙醇溶液，成油，贴壁后搅拌析出大量固体，离心后固体表征为无定型，将所得无定型加200μL乙酸乙酯，室温打浆仍无明显晶 体，再加入100μL乙醇体系完全溶清，室温加入少量甲基叔丁基醚，浑浊搅拌，最后析出固体为(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的硫酸盐晶型A。经检测分析，其具有如图7所示的XRPD图。
⑥(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的硫酸盐晶型B的制备
称取15mg(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺，加入300μL异丙醇室温混悬，加入42μL 1M H 2SO 4乙醇溶液，未反应仍为游离碱，升温50℃搅拌1h后室温过夜，仍无明显晶体，加入100μL甲醇，出现少量油贴壁，50℃搅拌澄清，加入少量甲基叔丁基醚混浊，室温搅拌48小时，然后继续50℃搅拌，加入200μL甲醇及400μL甲基叔丁基醚最后浑浊析出大量固体为(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的硫酸盐晶型B。经检测分析，其具有如图8所示的XRPD图。
⑦(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的硫酸盐晶型C的制备
称取23.5mg(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺，加入235μL甲醇于50℃下混悬，加入66μL 1M H 2SO 4乙醇溶液中溶清，加入300μL甲基叔丁基醚出现浑浊，然后加入少量(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的硫酸盐晶型A，后析出大量固体，最后加入400μL甲醇不溶，反应1h后再加400μL甲基叔丁基醚，最后固体离心干燥，得到(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的硫酸盐晶型C。经检测分析，其具有如图9所示的XRPD图。
⑧(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的硫酸盐晶型D的制备
称取60mg(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺，加入1.2mL甲醇于50℃下搅拌为混悬液，向体系中加入0.18mL 1M H 2SO 4乙醇溶液，溶清后加入2.4mL甲基叔丁基醚，出现微混，然后加入少量(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的硫酸盐晶型C为晶种，搅拌后析出大量固体，最后在50℃下搅拌反应2h后降温过滤干燥，最后得到(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的硫酸盐晶型D。经检测分析，其具有如 图10所示的XRPD图。
⑨(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的硫酸盐晶型E的制备
称取30mg(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的硫酸盐晶型D，加入200μL丙酮，在室温下打浆10d，最后将固体离心，去除上清液后固体放入40℃真空干燥箱中烘干至恒重，得到(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的硫酸盐晶型E。经检测分析，其具有如图11所示的XRPD图。
3.固体稳定性实验
3.1实验目的：
考察(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的甲磺酸盐晶型A、其硫酸盐晶型C和其乙烷磺酸盐晶型A在加速条件或影响因素条件下，化合物的物理化学稳定性，为盐型筛选与化合物盐贮存提供依据。
3.2实验方案：
取(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的甲磺酸盐晶型A、其硫酸盐晶型C和其乙烷磺酸盐晶型A约2mg，密闭置60℃烘箱、敞口置室温RH95％(饱和KNO 3水溶液)和光照箱(5000lx±500lx)中，考察5天、10天，用HPLC，外标法测定盐的含量，并采用色谱峰面积归一化法计算盐有关物质的变化。
3.3实验结果：
通过对比液相谱图发现，甲磺酸盐晶型A在光照条件10天比0天新增1个杂质，增加0.523％，在60℃及室温RH95％10天比0天杂质增加均小于0.05％；硫酸盐晶型C在光照条件10比0天新增1个杂质，增加0.172％，在60℃及室温RH95％10天比0天杂质增加均小于0.05％；乙烷磺酸盐晶型A在光照条件10比0天新增1个杂质，增加0.134％，在60℃及室温RH95％10天比0天杂质增加均小于0.05％。
3.4实验结论
该化合物盐的晶型在光照条件下不稳定，后期储存过程需要避光。但相对来讲在光照条件下该化合物盐及其晶型比较稳定。并且，该化合物盐及其晶型在60℃及室温RH95％条件下比较稳定。
4引湿性实验
4.1实验目的
考察(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的甲磺酸盐晶型A、其硫酸盐晶型D和其乙烷磺酸盐晶型A在不同相对湿度条件下的引湿性，为化合物盐筛选与贮存提供依据。
4.2实验方案：
将(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的甲磺酸盐晶型A、其硫酸酸盐晶型D和其乙烷磺酸盐晶型A置于不同相对湿度的饱和水蒸气中，使化合物与水蒸气达到动态平衡，并计算平衡后化合物吸湿增重的百分数。
4.3实验结果：
4.3.1 (S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的甲磺酸盐晶型A、其硫酸酸盐晶型D和其乙烷磺酸盐晶型A的引湿性
1)(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的甲磺酸盐晶型A在RH80％条件下吸湿增重3.6％，具有引湿性；且经0-95％相对湿度条件下吸湿与解吸湿循环1次，化合物(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的甲磺酸盐晶型A的XRPD谱图发生改变，即晶型转变，转变后的晶型为甲磺酸盐晶型C。
2)(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的硫酸盐晶型D在RH80％条件下吸湿增重1.256％，有引湿性。
3)(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的乙烷磺酸盐晶型A在RH80％条件下吸湿增重0.207％，略有引湿性，引湿性无明显变化。经0-95％相对湿度条件下吸湿与解吸湿循环1次，化合物(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的乙烷磺酸盐晶型A的XRPD谱图并未发生改变，即晶型未转变。
5.不同介质中溶解度实验
5.1实验目的
比较(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的乙烷磺酸盐晶型A在不同pH值介质、水、人工模拟胃液(SGF)、禁食人工模拟肠液(FaSSIF)及非禁食人工模拟肠 液(FeSSIF)等媒介中溶解度大小，为盐可成药性评估提供依据。
5.2实验方案：
将约2mg(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的乙烷磺酸盐晶型A混悬到不同介质中24小时，用HPLC，外标法测定化合物37℃下的热力学溶解度。
5.3实验结果：
如表15所示
表15
样品名称 乙烷磺酸盐晶型A
介质 溶解度(mg/mL)
pH1 9.37
pH2 0.974
pH3 0.268
pH4 0.049
pH5 0.020
pH6 0.005
pH7 0.012
pH8 0.014
Fa 0.044
Fe 0.163
SGF 1.151
water 0.608
5.4实验结论
从(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的乙烷磺酸盐晶型A在以上不同媒介中溶解度结果可以看出，成盐后的(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺在介质pH4～8缓冲液中溶解度略低，但成盐后提高了(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺在其他介质中的溶解度，其中水介质中提高最明显。
6.多晶筛选实验
6.1实验目的：
通过多晶筛选，找到比较稳定的晶型。
6.2实验方案：
选择有一定溶解度的有机溶剂、水，将化合物悬浮于溶剂体系中，室温搅拌打浆1周后，离心，弃掉上清液，固体在40℃条件真空干燥(-0.1Mpa)过夜后， 测定固体的XRPD，并与化合物盐的XRPD比较。
6.3实验结果：
通过打浆，改变结晶溶剂、结晶方式等均只得到(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的乙烷磺酸盐，为晶型A。
7.动物PK研究
7.1实验目的：
7.1.1通过动物PK研究，比较(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的甲磺酸盐晶型A、其硫酸盐晶型D及其乙烷磺酸盐晶型A动物体内的暴露量差异。
7.2实验方案：
7.2.1将(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的甲磺酸盐晶型A、其硫酸盐晶型D及其乙烷磺酸盐晶型A，用含0.5％的HPMC(羟丙基甲基纤维素)K4M的水溶液混悬均匀后，灌胃，大鼠给药，平行两只大鼠，给药剂量为30mg/kg，化合物的量全部折算成相同化合物(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的量。
7.3实验结果：
7.3.1 (S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的甲磺酸盐晶型A、其硫酸盐晶型D及其乙烷磺酸盐晶型A的PK实验结果如下表16所示：
表16
Figure PCTCN2020130035-appb-000168
大鼠PK结果显示：(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的甲磺酸盐晶型A、硫酸盐晶型D及乙烷磺酸盐晶型A的暴露量均较高。
7.4实验结论
通过成盐能够提高药物在大鼠体内的暴露量。

Claims (29)

  1. 一种通式(I)所示的酸加成盐，其结构如下：
    Figure PCTCN2020130035-appb-100001
    其中：
    W选自-O-、-S-或-NR aa-；
    G选自-O-、-S-、-CR aaR bb-或-NR aa-；
    R 1和R 1’选自氢、氘、氰基、卤素、硝基、氨基、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、氰基取代的C 1-6烷基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基、-(CH 2) nR cc、-(CH 2) nOR cc或-CR aaR bbOR cc；
    或，R 1和R 1’相连形成一个C 3-8环烷基或3-8元杂环基，其中所述的C 3-8环烷基或3-8元杂环基，任选进一步被氘、氰基、卤素、硝基、氨基、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基取代；
    R 2选自氢、氘、氰基、卤素、硝基、氨基、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基、5-10元杂芳基或-(CH 2) nOR cc；
    或，任意两个相连的R 2形成一个C 3-8环烷基或3-8元杂环基，其中所述的C 3-8环烷基或3-8元杂环基，任选进一步被氘、氰基、卤素、硝基、氨基、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基取代；
    R 3和R 3’选自氢、氘、氰基、卤素、硝基、氨基、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基；
    或，R 3和R 3’相连形成一个氧代基、C 3-8环烷基或3-8元杂环基，其中所述的C 3-8环烷基或3-8元杂环基，任选进一步被氘、氰基、卤素、硝基、氨基、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基取代；
    R 4选自氢、氘、氰基、卤素、硝基、氨基、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6 烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基；
    R 5选自氢、氘、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    或，R 1或R 1’与R 5相连形成一个3-8元杂环基，其中所述的3-8元杂环基，任选进一步被氘、氰基、卤素、硝基、氨基、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基取代；
    R aa、R bb和R cc各自独立地选自氢、氘、氰基、卤素、硝基、氨基、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基；
    M为无机酸或有机酸，其中所述无机酸选自盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、氢氟酸、氢碘酸或磷酸；有机酸选自2,5-二羟基苯甲酸、1-羟基-2-萘甲酸、醋酸、二氯醋酸、三氯醋酸、乙酰氧肟酸、己二酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、4-氨基苯甲酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环己烷氨基磺酸、樟脑磺酸、天门冬氨酸、樟脑酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、异抗坏血酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、焦谷氨酸、酒石酸、十二烷基硫酸、二苯甲酰酒石酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙烷磺酸、蚁酸、富马酸、半乳糖酸、龙胆酸、戊二酸、2-酮戊二酸、乙醇酸、马尿酸、羟乙基磺酸、乳糖酸、抗坏血酸、天冬氨酸、月桂酸、樟脑酸、马来酸、丙二酸、甲磺酸、1,5-萘二磺酸、萘-2-磺酸、烟酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、丙酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、硫氰酸、十一碳烯酸、三氟乙酸、苯磺酸、对甲基苯磺酸或L-苹果酸；
    n为0～3的整数；
    x为0～3的整数；且
    y为1～5的整数，优选为1～3的整数，更优选为1。
  2. 根据权利要求1所述的通式(I)所示的酸加成盐，其特征在于，
    R 1和R 1’选自氢、C 1-6烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、3-8元杂环基、-(CH 2) nOR cc或-CR aaR bbOR cc，优选氢、C 1-3烷基、C 1-3羟烷基、C 1-3卤代烷基、C 1-3烷氧基、3-6元杂环基、-(CH 2) nOR cc或-CR aaR bbOR cc，更优选氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氟甲基、氟乙基、氟丙基、氯甲基、氯乙基、氯丙基、羟甲基、羟乙基、羟丙基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、氮杂环己基、-CH 2OCH 3、-(CH 2) 2OCH 3、-CH(CH 3)OCH 3或-C(CH 3) 2OCH 3，进一步优选氢、甲基、甲氧基、异丙基、含氟甲基、羟甲基、氧杂环丁基、-CH 2OCH 3或-CH(CH 3)OCH 3。
  3. 根据权利要求1所述的通式(I)所示的酸加成盐，其特征在于，R 2选自氢、C 1-6烷基、卤素、氰基或-(CH 2) nOR cc，优选氢、C 1-3烷基、卤素、氰基或-(CH 2) nOR cc，更优选氢、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氟、氯、溴或氰基，进一步优选氢、氟、甲基、甲氧基或氰基；
    或，任意两个相连的R 2形成一个取代或未取代的C 3-6环烷基或取代或未取代的3-6元杂环基，优选取代或未取代的C 3-6环烷基或取代或未取代的含1-3个选自N、O或S原子的3-6元杂环基，更优选环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、氮杂环己基，进一步优选环丁基、环戊基、1,3-二氧环戊基或1,3-二氧环己基。
  4. 根据权利要求1所述的通式(I)所示的酸加成盐，其特征在于，
    R 3和R 3’选自氢、C 1-6烷基、卤素、氰基或C 1-6烷氧基，优选氢、C 1-3烷基、卤素、氰基或C 1-3烷氧基，更优选氢、甲基、乙基、丙基、氟、氯、溴、氰基、甲氧基、乙氧基或丙氧基，进一步优选氢、氟、甲基、甲氧基或氰基；
    或，R 3和R 3’相连形成一个氧代基、C 3-6环烷基或3-6元杂环基，优选氧代基、C 3-6环烷基或含1-3个N、O或S原子的3-6元杂环基，更优选氧代基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、氮杂环戊基或氮杂环己基，进一步优选氧代基、环丙基或氧杂环丁基。
  5. 根据权利要求1所述的通式(I)所示的酸加成盐，其特征在于，
    R 4选自氢、C 1-6烷基、卤素、氰基、C 1-6卤代烷基或C 3-8环烷基，优选氢、C 1-3烷基、卤素、氰基、C 1-3卤代烷基或C 3-6环烷基，更优选氢、甲基、乙基、丙基、氟、氯、溴、氰基、氟甲基、氟乙基、氯甲基、氯乙基、三氟甲基、三氟乙基、三氯甲基、三氯乙基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基，进一步优选氢、氟、氯、甲基、三氟甲基、氰基或环丙基。
  6. 根据权利要求1所述的通式(I)所示的酸加成盐，其特征在于，
    R 5选自氢、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基，优选氢、C 1-3烷基或C 1-3卤代烷基，更优选氢、甲基、乙基、丙基、含氟甲基、含氟乙基、含氟丙基、含氯甲基、含氯乙基或含氯丙基，进一步优选氢或甲基；
    或者，R 1或R 1’与R 5相连形成3-6元杂环基，任选被氟、氯、溴、甲基、乙基或丙基的一个或多个取代基取代，优选氮杂环丙基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、氮杂环己基、氟取代氮杂环丙基、氟取代氮杂环丁基、氟取代氮杂环戊基、氟取 代氮杂环己基、甲基取代的氮杂环丙基、甲基取代的氮杂环丁基、甲基吡咯烷基或甲基取代的氮杂环己基，进一步优选氮杂环丁基、氮杂环戊基或甲基吡咯烷基。
  7. 根据权利要求1所述的通式(I)所示的酸加成盐，其特征在于，
    R aa、R bb和R cc各自独立地选自氢、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-8环烷基或3-8元杂环基，优选氢、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 3-6环烷基或含1-3个N、O或S原子的3-6元杂环基，更优选氢、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、氧杂环戊基或氧杂环丁基，进一步优选氢、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、环丙基或氧杂环丁基。
  8. 根据权利要求1所述的通式(I)所示的酸加成盐，其特征在于，
    M选自硫酸、磷酸、苯磺酸、肉桂酸、酒石酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙烷磺酸、富马酸或甲磺酸，优选硫酸、酒石酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙烷磺酸、富马酸或甲磺酸，更优选硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙烷磺酸或甲磺酸，进一步优选乙烷磺酸。
  9. 根据权利要求1所述的通式(I)所示的酸加成盐，其特征在于，W为-O-。
  10. 根据权利要求3所述的通式(I)所示的酸加成盐，其特征在于，G为-O-或-S-。
  11. 根据权利要求4所述的通式(I)所示的酸加成盐，其特征在于，R 5为氢。
  12. 根据权利要求5所述的通式(I)所示的酸加成盐，其特征在于，R 1’和R 3’为氢。
  13. 根据权利要求1所述的通式(I)所示的酸加成盐，其结构如式(II-A)或(II-B)所示：
    Figure PCTCN2020130035-appb-100002
  14. 根据权利要求1所述的通式(I)所示的酸加成盐，其特征在于，其具体 结构如下：
    Figure PCTCN2020130035-appb-100003
    Figure PCTCN2020130035-appb-100004
  15. 根据权利要求1所述的通式(I)所示的酸加成盐，其特征在于，所述酸加成盐为(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的乙烷磺酸盐、甲磺酸盐或硫酸盐。
  16. 根据权利要求15所述的通式(I)所示的酸加成盐，其特征在于，所述 酸加成盐为
    Figure PCTCN2020130035-appb-100005
  17. 一种制备权利要求1-16任意一项所述酸加成盐的方法，具体包括如下步骤：
    1)称取化合物自由碱，加入有机溶剂，得到澄清或者混悬储备液；
    2)将酸M加入有机溶剂或水中，得到反离子酸溶液；
    3)将反离子酸溶液加入到储备液中，得盐溶液，搅拌析出固体并干燥；
    优选地，步骤1)或2)的有机溶剂选自醇类、酯类、烃类、酮类、醚类、苯类、酰胺类或腈类中的一种或多种，优选甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙酸乙酯、正己烷、庚烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、丙酮、2-丁酮、3-戊酮、异丙醚、石油醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环、苯、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺或乙腈中的一种或多种，更优选甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、丙酮、二氯甲烷或乙腈中的一种或多种，进一步优选甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮或乙腈中的一种或多种。
  18. 根据权利要求1-16任意一项所述的通式(I)所示的酸加成盐，其特征在于，式(I)所示的酸加成盐为晶型或无定型。
  19. 根据权利要求1-16任意一项所述的通式(I)所示的酸加成盐，其特征在于，式(I)所示的酸加成盐为水合物或无水物，优选无水物。
  20. 根据权利要求18所述的通式(I)所示的酸加成盐的晶型，其为(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的乙烷磺酸盐晶型A，其X-射线粉末衍射图谱包含2θ为6.8±0.2°和13.4±0.2°、14.7±0.2°和19.5±0.2°、20.1±0.2°、23.9±0.2°、24.4±0.2°、25.0±0.2°、23±0.2°、23.6±0.2°、9.3±0.2°和17.3±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选的，包含其中任选的2处、4处、6处、8处或10处有衍射峰；
    或者，其X-射线粉末衍射图谱包含2θ为6.8±0.2°、13.4±0.2°、14.7±0.2°和19.5±0.2°中的两处或三处衍射峰，任选的进一步还包含2θ为20.1± 0.2°、23.9±0.2°、24.4±0.2°、25.0±0.2°、23±0.2°、23.6±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选包含其中2条、3条、4条、5条或6条；
    例如，其X-射线粉末衍射图谱在13.4±0.2°、14.7±0.2°、19.5±0.2°、20.1±0.2°、23±0.2°、23.9±0.2°、24.4±0.2°和25.0±0.2处有特征峰；
    其X-射线粉末衍射图谱在6.8±0.2°、13.4±0.2°、14.7±0.2°、19.5±0.2°、20.1±0.2°、23.9±0.2°、23±0.2°和23.6±0.2°处有特征峰；
    其X-射线粉末衍射图谱在6.8±0.2°、13.4±0.2°、14.7±0.2°、19.5±0.2°、20.1±0.2°、23.9±0.2°、24.4±0.2°和25.0±0.2处有特征峰；
    其X-射线粉末衍射图谱在6.8±0.2°、13.4±0.2°、14.7±0.2°、19.5±0.2°、20.1±0.2°、23.9±0.2°、24.4±0.2°、25.0±0.2°、23±0.2°和23.6±0.2°处有特征峰；
    所述的晶型为化合物(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺甲磺酸盐晶型A，其X-射线粉末衍射图谱在2θ为6.1±0.2°、7.5±0.2°、8.0±0.2°、14.9±0.2°、23.8±0.2°、8.4±0.2°、18.8±0.2°、20.7±0.2°、22.3±0.2°、22.8±0.2°、处具有衍射峰；优选的，包含其中任选的2处、4处、6处、8处或10处有衍射峰；
    或者，其X-射线粉末衍射图谱包含2θ为6.1±0.2°、7.5±0.2°和8.0±0.2°中的两处或三处衍射峰，任选的进一步还包含2θ为14.9±0.2°、18.8±0.2°、20.7±0.2°、22.3±0.2°、22.8±0.2°和23.8±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选包含其中2条、3条、4条、5条或6条；
    例如，其X-射线粉末衍射图谱在6.1±0.2°、7.5±0.2°、8.0±0.2°、14.9±0.2°、18.8±0.2°、22.3±0.2°、22.8±0.2°和23.8±0.2°处有特征峰；
    所述的晶型为化合物(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺甲磺酸盐晶型B，其X-射线粉末衍射图谱在2θ为24.4±0.2°、13.3±0.2°、23.8±0.2°、20.3±0.2°、19.7±0.2°、17.2±0.2°、26.7±0.2°、9.0±0.2°、23.1±0.2°、9.9±0.2°、14.3±0.2°和21.6±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选的，包含其中任选的2处、4处、6处、8处或10处有衍射峰；
    或者，其X-射线粉末衍射图谱在24.4±0.2°、13.3±0.2°和23.8±0.2°中的两处或三处衍射峰，任选的进一步包含2θ为9.0±0.2°、9.9±0.2°、26.7±0.2°、17.2±0.2°和23.1±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选包含其中2条、3条、4条或5条；
    例如，其X-射线粉末衍射图谱在24.4±0.2°、13.3±0.2°、23.8±0.2°、9.0±0.2°、9.9±0.2°、26.7±0.2°、17.2±0.2°和23.1±0.2°处有特征峰；
    所述的晶型为化合物(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二 氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺甲磺酸盐晶型C，其X-射线粉末衍射图谱在2θ为22.5±0.2°、8.5±0.2°、7.2±0.2°、14.4±0.2°、26.7±0.2°、25.3±0.2°、12.8±0.2°、16.7±0.2°、6.1±0.2°、12.1±0.2°、15.2±0.2°和22.0±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选的，包含其中任选的2处、4处、6处、8处或10处有衍射峰；
    或者，其X-射线粉末衍射图谱在2θ为22.5±0.2°、8.5±0.2°和7.2±0.2°中的两处或三处衍射峰，任选的进一步包含2θ为14.4±0.2°、26.7±0.2°、12.8±0.2°、16.7±0.2°和6.1±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选包含其中2条、3条、4条或5条；
    例如，其X-射线粉末衍射图谱在2θ为22.5±0.2°、8.5±0.2°、7.2±0.2°、14.4±0.2°、26.7±0.2°、12.8±0.2°、16.7±0.2°和6.1±0.2°处有特征峰；
    所述的晶型为化合物(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺硫酸盐晶型A，其X-射线粉末衍射图谱在2θ为8.4±0.2°、7.2±0.2°、20.1±0.2°、22.7±0.2°、24.5±0.2°、25.7±0.2°、18.9±0.2°、26.7±0.2°、16.4±0.2°、18.2±0.2°、22.0±0.2°和12.6±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选的，包含其中任选的2处、4处、6处、8处或10处有衍射峰；
    或者，其X-射线粉末衍射图谱在2θ为8.4±0.2°、7.2±0.2°和20.1±0.2°中的两处或三处衍射峰，任选的进一步包含2θ为22.7±0.2°、24.5±0.2°、25.7±0.2°、18.9±0.2°和16.4±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选包含其中2条、3条、4条或5条；
    例如，其X-射线粉末衍射图谱在2θ为8.4±0.2°、7.2±0.2°、20.1±0.2°、22.7±0.2°、24.5±0.2°、25.7±0.2°、18.9±0.2°和16.4±0.2°处有衍射峰；
    所述的晶型为化合物(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺硫酸盐晶型B，其X-射线粉末衍射图谱在2θ为4.8±0.2°、7.6±0.2°、12.2±0.2°、14.0±0.2°、18.5±0.2°、22.9±0.2°、23.8±0.2°和24.9±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选的，包含其中任选的2处、4处、6处或8处有衍射峰；
    例如，其X-射线粉末衍射图谱在2θ为4.8±0.2°、7.6±0.2°、12.2±0.2°、14.0±0.2°、18.5±0.2°、22.9±0.2°、23.8±0.2°和24.9±0.2°处有衍射峰；
    所述的晶型为化合物(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺硫酸盐晶型C，其X-射线粉末衍射图谱在2θ为24.5±0.2°、13.3±0.2°、23.9±0.2°、9.0±0.2°、17.3±0.2°、19.4±0.2°、26.9±0.2°、20.4±0.2°、17.7±0.2°、9.9±0.2°、20.0±0.2°和28.3±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选的，包含其中任选的2 处、4处、6处、8处或10处有衍射峰；
    或者，其X-射线粉末衍射图谱在2θ为24.5±0.2°、13.3±0.2°和23.9±0.2°中的两处或三处衍射峰，任选的进一步包含2θ为9.0±0.2°、17.3±0.2°、19.4±0.2°、17.7±0.2°和9.9±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选包含其中2条、3条、4条或5条；
    例如，其X-射线粉末衍射图谱在2θ为24.5±0.2°、13.3±0.2°、23.9±0.2°、9.0±0.2°、17.3±0.2°、19.4±0.2°、17.7±0.2°和9.9±0.2°处有衍射峰；
    所述的晶型为化合物(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺硫酸盐晶型D，其X-射线粉末衍射图谱在2θ为7.6±0.2°、22.5±0.2°、8.9±0.2°、15.0±0.2°、23.9±0.2°、26.6±0.2°、24.6±0.2°、5.8±0.2°、12.9±0.2°、19.9±0.2°、20.7±0.2°和11.6±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选的，包含其中任选的2处、4处、6处、8处或10处有衍射峰；
    或者，其X-射线粉末衍射图谱在2θ为7.6±0.2°、22.5±0.2°和8.9±0.2°中的两处或三处衍射峰，任选的进一步包含2θ为15.0±0.2°、26.6±0.2°、5.8±0.2°、12.9±0.2°和11.6±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选包含其中2条、3条、4条或5条；
    例如，其X-射线粉末衍射图谱在2θ为7.6±0.2°、22.5±0.2°、8.9±0.2°、15.0±0.2°、26.6±0.2°、5.8±0.2°、12.9±0.2°和11.6±0.2°处有衍射峰；
    所述的晶型为化合物(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺硫酸盐晶型E，其X-射线粉末衍射图谱在2θ为17.7±0.2°、23.5±0.2°、24.8±0.2°、9.9±0.2°、22.6±0.2°、21.2±0.2°、19.1±0.2°、29.4±0.2°、16.9±0.2°、28.4±0.2°、17.3±0.2°和24.5±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选的，包含其中任选的2处、4处、6处、8处或10处有衍射峰；
    或者，其X-射线粉末衍射图谱在2θ为17.7±0.2°、23.5±0.2°和24.8±0.2°中的两处或三处衍射峰，任选的进一步包含2θ为9.9±0.2°、22.6±0.2°、21.2±0.2°、19.1±0.2°和29.4±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选包含其中2条、3条、4条或5条；
    例如，其X-射线粉末衍射图谱在2θ为17.7±0.2°、23.5±0.2°、24.8±0.2°、9.9±0.2°、22.6±0.2°、21.2±0.2°、19.1±0.2°和29.4±0.2°处有衍射峰。
  21. 根据权利要求18所述的通式(I)所示的酸加成盐的晶型，其为(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺的乙烷磺酸盐晶型A，
    其X-射线粉末衍射图谱在2θ为6.8±0.2°、9.3±0.2°、13.4±0.2°和14.7±0.2°处具有衍射峰；优选地，还包含在2θ为17.3±0.2°、19.5±0.2°、20.8±0.2°、23.9±0.2°和25.0±0.2°处具有衍射峰；更优选地，还包含在2θ为9.8±0.2°、18.4±0.2°、19.1±0.2°、20.1±0.2°、23.0±0.2°、23.6±0.2°、24.4±0.2°、27.3±0.2°和30.7±0.2°处具有衍射峰；进一步优选地，还包含在2θ为10.5±0.2°、17.5±0.2°、26.9±0.2°、27.7±0.2°、28.6±0.2°、29.6±0.2°、35.7±0.2°和37.6±0.2°处具有衍射峰；
    或者，其X-射线粉末衍射图谱在2θ为6.8±0.2°和13.4±0.2°处具有衍射峰；优选地，还包含在2θ为14.7±0.2°和19.5±0.2°中的一处或两处具有衍射峰；更优选地，还包含在2θ(±0.2°)为20.1±0.2°、23.9±0.2°、24.4±0.2°和25.0±0.2°中的一处或多处处具有衍射峰；进一步优选地，还包含在23±0.2°和23.6±0.2°中的一处或两处具有衍射峰；进一步优选地，还包含在9.3±0.2°和17.3±0.2°中的一处或两处具有衍射峰；再进一步优选地，还包含在2θ为9.8±0.2°、18.4±0.2°、19.1±0.2°、23.6±0.2°、27.3±0.2°和30.7±0.2°处具有衍射峰；再进一步优选还包含在2θ为10.5±0.2°、17.5±0.2°、26.9±0.2°、27.7±0.2°、28.6±0.2°、29.6±0.2°、35.7±0.2°和37.6±0.2°处具有衍射峰；最优选其X-射线粉末衍射图谱基本如图1所示；
    优选地，其TGA图谱基本如图2所示；
    更优选地，其DSC图谱基本如图3所示；
    所述的晶型为化合物(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺甲磺酸盐晶型A，其X-射线粉末衍射图谱在2θ为6.1±0.2°和8.0±0.2°处具有衍射峰；优选地，其X-射线粉末衍射图谱在2θ为6.1±0.2°、7.5±0.2°、8.0±0.2°、14.9±0.2°和23.8±0.2°处具有衍射峰；更优选地，还包含在2θ为8.4±0.2°、18.8±0.2°、20.7±0.2°、22.3±0.2°和22.8±0.2°处具有衍射峰；进一步优选还包含在2θ为13.5±0.2°和25.2±0.2°处具有衍射峰；更进一步优选其X-射线粉末衍射图谱基本如图4所示；
    所述的晶型为化合物(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺甲磺酸盐晶型B，其X-射线粉末衍射图谱在2θ为13.3±0.2°和23.1±0.2°处具有衍射峰；优选地，其X-射线粉末衍射图谱在2θ为9.0±0.2°、13.3±0.2°、19.7±0.2°和23.1±0.2°处具有衍射峰；更优选地，还包含在2θ为9.9±0.2°、17.2±0.2°、20.3±0.2°和26.7±0.2°处具有衍射峰；进一步优选地，还包含在2θ为14.3±0.2°、21.6±0.2°、23.8±0.2°和28.4±0.2°处具有衍射峰；更进一步优选地，还包含在2θ为24.4±0.2°、30.5±0.2°和32.6±0.2°处具有衍射峰；最优选其X-射线粉 末衍射图谱基本如图5所示；
    所述的晶型为化合物(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺甲磺酸盐晶型C，其X-射线粉末衍射图谱在2θ为7.2±0.2°和22.5±0.2°处具有衍射峰；优选地，其X-射线粉末衍射图谱在2θ为7.2±0.2°、14.4±0.2°、22.5±0.2°和26.7±0.2°处具有衍射峰；更优选地，还包含在2θ为6.1±0.2°、12.8±0.2°、16.7±0.2°和20.8±0.2°处具有衍射峰；进一步优选地，还包含在2θ为8.5±0.2°、15.2±0.2°、22.0±0.2°和25.3±0.2°处具有衍射峰；更进一步优选地，还包含在2θ为12.1±0.2°、19.1±0.2°和23.8±0.2°处具有衍射峰；最优选其X-射线粉末衍射图谱基本如图6所示；
    所述的晶型为化合物(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺硫酸盐晶型A，其X-射线粉末衍射图谱在2θ为、8.4±0.2°和20.1±0.2°处具有衍射峰；优选地，其X-射线粉末衍射图谱在2θ为7.2±0.2°、8.4±0.2°、20.1±0.2°和22.7±0.2°处具有衍射峰；更优选地，还包含在2θ为5.8±0.2°、16.4±0.2°、18.9±0.2°和26.7±0.2°处具有衍射峰；进一步优选地，还包含在2θ为12.6±0.2°、14.7±0.2°、17.2±0.2°和25.1±0.2°处具有衍射峰；更进一步优选地，还包含在2θ为14.4、±0.2°18.2±0.2°、24.5±0.2°和25.7±0.2°处具有衍射峰；最优选其X-射线粉末衍射图谱基本如图7所示；
    所述的晶型为化合物(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺硫酸盐晶型B，其X-射线粉末衍射图谱在2θ为4.8±0.2°和7.6±0.2°处具有衍射峰；优选地，还包含在2θ为12.2±0.2°、14.0±0.2°、18.5±0.2°、22.9±0.2°和23.8±0.2°处具有衍射峰；更优选其X-射线粉末衍射图谱基本如图8所示；
    所述的晶型为化合物(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺硫酸盐晶型C，其X-射线粉末衍射图谱在2θ为13.3±0.2°和24.5±0.2°处具有衍射峰；优选地，其X-射线粉末衍射图谱在2θ为9.0±0.2°、13.3±0.2°、17.3±0.2°和24.5±0.2°处具有衍射峰；更优选地，还包含在2θ为9.9±0.2°、17.7±0.2°、19.4±0.2°和26.9±0.2°处具有衍射峰；进一步优选地，还包含在2θ为14.3±0.2°、18.6±0.2°、28.3±0.2°和37.5±0.2°处具有衍射峰；更进一步优选地，还包含在2θ为16.7±0.2°、20.0±0.2°、20.4±0.2°、24.0±0.2°和30.4±0.2°处具有衍射峰；最优选其X-射线粉末衍射图谱基本如图9所示；
    所述的晶型为化合物(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺硫酸盐晶型D，其X-射线 粉末衍射图谱在2θ为7.6±0.2°和15.0±0.2°处具有衍射峰；优选地，其X-射线粉末衍射图谱在2θ为7.6±0.2°、15.0±0.2°、22.5±0.2°和23.9±0.2°处具有衍射峰；更优选地，还包含在2θ为5.8±0.2°、12.9±0.2°、19.9±0.2°和26.6±0.2°处具有衍射峰；进一步优选地，还包含在2θ为8.9±0.2°、16.8±0.2°、20.7±0.2°和24.6±0.2°处具有衍射峰；更进一步优选地，还包含在2θ为10.1±0.2°、11.6±0.2°、17.4±0.2°、18.2±0.2°、19.1±0.2°、21.9±0.2°、25.4±0.2°和27.7±0.2°处具有衍射峰；最优选其X-射线粉末衍射图谱基本如图10所示；
    所述的晶型为化合物(S)-2-((2-((R)-4-(二氟甲基)-2-羰基噻唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英-9-基)氨基)丙酰胺硫酸盐晶型E，其X-射线粉末衍射图谱在2θ为9.9±0.2°和22.6±0.2°处具有衍射峰；优选地，其X-射线粉末衍射图谱在2θ为9.9±0.2°、17.7±0.2°、22.6±0.2°和24.8±0.2°处具有衍射峰；更优选地，还包含在2θ为16.9±0.2°、21.2±0.2°、23.5±0.2°和29.4±0.2°处具有衍射峰；进一步优选地，还包含在2θ为17.3±0.2°、19.1±0.2°、28.4±0.2°和30.5±0.2°处具有衍射峰；更进一步优选地，还包含在2θ为14.1±0.2°、16.2±0.2°、19.6±0.2°、20.7±0.2°、24.5±0.2°和26.5±0.2°处具有衍射峰；最优选其X-射线粉末衍射图谱基本如图11所示。
  22. 一种制备权利要求18-21任一项所述的晶型的方法，具体包括如下步骤：
    1)称取适量的自由碱，用不良性溶剂混悬；
    2)称取适量的酸M，用有机溶剂溶解；
    3)将2)中溶液加入1)中混悬液，搅拌析出固体；
    4)任选地，向步骤3)所得的固体中加入有机溶剂，搅拌析晶；
    5)搅拌、降温析晶得到目标产物；
    优选地，所述的不良性溶剂选自醇类、酯类、酮类、醚类、苯类、酰胺类或腈类中的一种或多种，优选甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、乙酸乙酯、丙酮、2-丁酮、四氢呋喃、1,4-二氧六环、苯、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或乙腈中的一种或多种，更优选甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈或丙酮中的一种或多种，进一步优选甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈或88％丙酮中的一种或多种；
    优选地，所述步骤2)的有机溶剂选自醇类、酯类、烃类、酮类、醚类、苯类、酰胺类或腈类中的一种或多种，优选甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、正己烷、庚烷、丙酮、2-丁酮、3-戊酮、石油醚、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、异丙醚、1,4-二氧六环、苯、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺或乙腈中的一种或多种，更优选甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁 醇、丙酮、四氢呋喃、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺或乙腈中的一种或多种，更优选甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮或乙腈中的一种或多种；
    优选地，所述步骤4)中有机溶剂选自醇类、酯类或醚类中的一种或多种，更优选甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、乙酸乙酯、石油醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃或1,4-二氧六环中的一种或多种，进一步优选甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚或四氢呋喃中的一种或多种，更进一步优选甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯或甲基叔丁基醚中的一种或多种。
  23. 一种制备权利要求18-21任一项所述的晶型的方法，具体包括如下步骤：
    1)称取适量的化合物盐，用不良溶剂混悬；
    2)振摇以上所得混悬液；
    3)将以上混悬液离心，去除上清液，剩余固体真空干燥得到目标产物；
    优选地，所述的不良性溶剂选自醇类、酮类、酯类、醚类、苯类、酰胺类或腈类中的一种或多种，优选甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、丙酮、2-丁酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、1,4-二氧六环、苯、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或乙腈中的一种或多种，更优选甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丙酮或乙腈中的一种或多种，进一步优选甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、88％丙酮或乙腈中的一种或多种。
  24. 一种制备权利要求18-21任一项所述的晶型的方法，具体包括如下步骤：
    称取适量化合物的盐，将化合物的盐暴露在一定湿度下放置一定时间；
    优选地，所述湿度为RH＝70％～95％，优选RH＝75％～95％，更优选RH＝80％～95％，进一步优选RH＝92.5％；时间1h～3天，优选1h～2天，更优选1h～1天，进一步优选3h。
  25. 一种制备权利要求18-21任一项所述的晶型的方法，具体包括如下步骤：
    1)称取适量的自由碱，用不良性溶剂混悬；
    2)称取适量的酸M，用有机溶剂溶解；
    3)将2)中溶液加入1)中混悬液，加热反应；
    4)任选地，向步骤3)溶液中加入有机溶剂；
    5)任选地，向步骤4)适量化合物的盐；
    6)降温析晶；
    优选地，所述的不良性溶剂选自醇类、酮类、酯类、醚类、苯类、酰胺类或乙腈中的一种或多种，优选甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、丙酮、2-丁酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、1,4-二氧六环、苯、甲苯、N，N- 二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或乙腈中的一种或多种，更优选甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丙酮或乙腈中的一种或多种；
    优选地，所述步骤2)中的有机溶剂选自醇类溶剂，优选甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇或叔丁醇中的一种或多种，优选甲醇、乙醇、异丙醇或叔丁醇中的一种或多种；
    优选地，所述步骤3)中的加热温度为30-80℃；
    优选地，所述步骤4)中的有机溶剂选自醇类、酯类或醚类中的一种或多种，优选甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、乙酸乙酯、石油醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃或1,4-二氧六环中的一种或多种，更优选甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚或四氢呋喃中的一种或多种，进一步优选甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯或甲基叔丁基醚中的一种或多种。
  26. 一种药物组合物，其含有治疗有效量的权利要求1-16中任一项所述的酸加成盐或者权利要求18-21所述的晶型，以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
  27. 根据权利要求26所述的药物组合物，所述酸加成盐为
    Figure PCTCN2020130035-appb-100006
    其中，M选自硫酸、酒石酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙烷磺酸、富马酸或甲磺酸，优选乙烷磺酸。
  28. 根据权利要求1-16任意一项所述的酸加成盐、权利要求18-20所述的晶型以及权利要求27所述的药物组合物在制备PI3K抑制剂药物中的应用，优选在制备PI3Kα抑制剂药物中的应用。
  29. 根据权利要求28所述的应用，其中所述的应用为在制备治疗癌症、骨病、炎性疾病、免疫疾病、神经系统疾病、代谢性疾病、呼吸性疾病和心脏病中的药物应用；其中所述癌症选自乳腺癌、胰腺癌、非小细胞肺癌、甲状腺癌、精原细胞瘤、黑素瘤、膀胱癌、肝癌、肾癌、骨髓增生异常综合征、急性髓性白血病和结直肠癌。
PCT/CN2020/130035 2019-11-25 2020-11-19 含三并环类衍生物的盐或晶型及其药物组合物 WO2021104146A1 (zh)

Priority Applications (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202080007242.7A CN113227101A (zh) 2019-11-25 2020-11-19 含三并环类衍生物的盐或晶型及其药物组合物
JP2022528680A JP2023503010A (ja) 2019-11-25 2020-11-19 ３種類の縮合環誘導体含有塩又は結晶形態及びその医薬組成物
US17/777,966 US20230014383A1 (en) 2019-11-25 2020-11-19 Three fused ring derivative-containing salt or crystal form and pharmaceutical composition thereof
CA3159094A CA3159094A1 (en) 2019-11-25 2020-11-19 Three fused ring derivative-containing salt or crystal form and pharmaceutical composition thereof
AU2020389670A AU2020389670A1 (en) 2019-11-25 2020-11-19 Three fused ring derivative-containing salt or crystal form and pharmaceutical composition thereof
KR1020227020454A KR20220119610A (ko) 2019-11-25 2020-11-19 3개의 융합된 고리 유도체-함유 염 또는 결정 형태 및 이의 약학 조성물
EP20893659.1A EP4067363A4 (en) 2019-11-25 2020-11-19 SALT OR CRYSTAL FORM HAVING THREE CONDENSED RINGS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION THEREOF

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201911168310.3 2019-11-25
CN201911168310 2019-11-25

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2021104146A1 true WO2021104146A1 (zh) 2021-06-03

Family

ID=76130242

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/CN2020/130035 WO2021104146A1 (zh) 2019-11-25 2020-11-19 含三并环类衍生物的盐或晶型及其药物组合物

Country Status (9)

Country Link
US (1) US20230014383A1 (zh)
EP (1) EP4067363A4 (zh)
JP (1) JP2023503010A (zh)
KR (1) KR20220119610A (zh)
CN (1) CN113227101A (zh)
AU (1) AU2020389670A1 (zh)
CA (1) CA3159094A1 (zh)
TW (1) TW202120515A (zh)
WO (1) WO2021104146A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022161347A1 (zh) * 2021-01-29 2022-08-04 南京明德新药研发有限公司 三并环类化合物及其应用

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010029082A1 (en) 2008-09-10 2010-03-18 Novartis Ag Organic compounds
WO2011022439A1 (en) 2009-08-17 2011-02-24 Intellikine, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
CN102762576A (zh) * 2009-09-28 2012-10-31 霍夫曼-拉罗奇有限公司 苯并氧杂氮杂*pi3k抑制剂化合物和使用方法
CN103562210A (zh) * 2011-03-21 2014-02-05 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 对pI3K 110δ具有选择性的苯并氧氮杂*化合物及使用方法
CN107873032A (zh) * 2015-07-02 2018-04-03 豪夫迈·罗氏有限公司 苯并氧氮杂*噁唑烷酮化合物及其使用方法
CN107995911A (zh) * 2015-07-02 2018-05-04 豪夫迈·罗氏有限公司 苯并氧氮杂*噁唑烷酮化合物及其使用方法
WO2018197653A1 (en) * 2017-04-28 2018-11-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Polymorphs and solid forms of (s)-2-((2-((s)-4-(difluoromethyl)-2-oxooxazolidin-3-yl)-5,6-dihydrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-yl)amino)propanamide, and methods of production
CN110088111A (zh) * 2016-12-15 2019-08-02 豪夫迈·罗氏有限公司 (S)-2-((2-((S)-4-(二氟甲基)-2-氧代噁唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂卓-9-基)氨基)丙酰胺的制备方法

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010029082A1 (en) 2008-09-10 2010-03-18 Novartis Ag Organic compounds
WO2011022439A1 (en) 2009-08-17 2011-02-24 Intellikine, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
CN102762576A (zh) * 2009-09-28 2012-10-31 霍夫曼-拉罗奇有限公司 苯并氧杂氮杂*pi3k抑制剂化合物和使用方法
CN103562210A (zh) * 2011-03-21 2014-02-05 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 对pI3K 110δ具有选择性的苯并氧氮杂*化合物及使用方法
CN107873032A (zh) * 2015-07-02 2018-04-03 豪夫迈·罗氏有限公司 苯并氧氮杂*噁唑烷酮化合物及其使用方法
CN107995911A (zh) * 2015-07-02 2018-05-04 豪夫迈·罗氏有限公司 苯并氧氮杂*噁唑烷酮化合物及其使用方法
CN110088111A (zh) * 2016-12-15 2019-08-02 豪夫迈·罗氏有限公司 (S)-2-((2-((S)-4-(二氟甲基)-2-氧代噁唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂卓-9-基)氨基)丙酰胺的制备方法
WO2018197653A1 (en) * 2017-04-28 2018-11-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Polymorphs and solid forms of (s)-2-((2-((s)-4-(difluoromethyl)-2-oxooxazolidin-3-yl)-5,6-dihydrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-yl)amino)propanamide, and methods of production

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
HAN CHONG; KELLY SEAN M.; CRAVILLION THERESA; SAVAGE SCOTT J.; NGUYEN TINA; GOSSELIN FRANCIS: "Synthesis of PI3K Inhibitor GDC-0077 Via a Stereocontrolled N-arylation of A-amino Acids", TETRAHEDRON, vol. 75, no. 32, 27 April 2019 (2019-04-27), pages 4351 - 4357, XP085743440, ISSN: 0040-4020, DOI: 10.1016/j.tet.2019.04.057 *
See also references of EP4067363A4
TIMOTHY P. HEFFRON, ROBERT A. HEALD, CHUDI NDUBAKU, BINQING WEI, MARTIN AUGISTIN, STEVEN DO, KYLE EDGAR, CHARLES EIGENBROT, LORI F: "The Rational Design of Selective Benzoxazepin Inhibitors of the α-Isoform of Phosphoinositide 3-Kinase Culminating in the Identification of (S)-2-((2-(1-Isopropyl-1H-1, 2, 4-Triazol-5-yl)-5, 6-Dihydrobenzo[f]Imidazo[1, 2-d][1, 4]Oxazepin-9-yl)oxy)Propanamide", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 59, no. 3, 11 February 2016 (2016-02-11), pages 985 - 1002, XP055296322, ISSN: 0022-2623, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.5b01483 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022161347A1 (zh) * 2021-01-29 2022-08-04 南京明德新药研发有限公司 三并环类化合物及其应用

Also Published As

Publication number Publication date
US20230014383A1 (en) 2023-01-19
KR20220119610A (ko) 2022-08-30
EP4067363A4 (en) 2023-12-27
EP4067363A1 (en) 2022-10-05
AU2020389670A1 (en) 2022-05-19
TW202120515A (zh) 2021-06-01
JP2023503010A (ja) 2023-01-26
CA3159094A1 (en) 2021-06-03
CN113227101A (zh) 2021-08-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11629148B2 (en) Substituted pyrrolo[3,4-d]imidazoles as JAK inhibitors
CN110785423B (zh) 含三并环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用
WO2013016999A1 (zh) 杂芳基并嘧啶类衍生物、其制备方法和用途
WO2021244634A1 (zh) 咪唑并吡啶类化合物及其用途
CN113493440A (zh) 含氮杂芳类衍生物的盐及其晶型
WO2022033562A1 (zh) 用于治疗重症肺炎的jak抑制剂化合物
WO2021104146A1 (zh) 含三并环类衍生物的盐或晶型及其药物组合物
TW202110848A (zh) 取代的稠合雙環類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用
WO2020020385A1 (zh) 含三并环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用
CN110066272B (zh) 取代的苯并[d]咪唑类化合物及其药物组合物
WO2022100738A1 (zh) 含二并环类衍生物抑制剂自由碱的晶型及其制备方法和应用
CN115368378A (zh) 取代的大环化合物及包含该化合物的组合物及其用途
TW202229278A (zh) 含氮雜環類衍生物的鹽、晶型及其製備方法和應用
CN112830935B (zh) 含三并环类衍生物自由碱的晶型及其药物组合物
RU2800543C2 (ru) Ингибитор, содержащий трициклическое производное, способ его получения и его применение
CN113493439B (zh) 取代的丙烯酰胺衍生物及其组合物及用途
WO2021238908A1 (zh) 杂芳类衍生物的盐、晶型及其制备方法
CN113336760B (zh) 取代的酰胺衍生物及其组合物及用途
CN113717194A (zh) 杂芳类衍生物的盐及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 20893659

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 3159094

Country of ref document: CA

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2022528680

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2020389670

Country of ref document: AU

Date of ref document: 20201119

Kind code of ref document: A

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2020893659

Country of ref document: EP

Effective date: 20220627