WO2021238908A1 - 杂芳类衍生物的盐、晶型及其制备方法 - Google Patents

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amino
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李媛媛
呙临松
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    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the invention belongs to the field of biomedicine, and specifically relates to a salt and crystal form of a heteroaromatic derivative, and a preparation method and application thereof.
  • Janus kinase is an intracellular non-receptor tyrosine kinase that mediates the signal transduction and activation of various cytokines.
  • the JAK kinase family contains four subfamily members, JAK1, JAK2, JAK3 and TYK2. Each subfamily member mediates different types of cytokine signaling pathways. JAK1, JAK2 and TYK2 are expressed in all tissues and cells of the human body, and JAK3 is mainly expressed In the cells of each hematopoietic tissue.
  • the common feature of cytokine receptors is that the receptor itself does not have kinase activity, but the intracellular segment of the receptor has a binding site for the tyrosine kinase JAK.
  • the receptor-coupled JAKs When the cytokine receptor binds to its ligand, the receptor-coupled JAKs are activated, and the receptor is phosphorylated.
  • the phosphorylated tyrosine site can bind to the STAT protein containing the SH2 domain, so that the STAT is recruited to the receptor and phosphorylated by JAKs, and then phosphotyrosine mediates STAT dimerization.
  • the activated STAT dimer transfers to the nucleus and activates the transcription of its target genes, thereby regulating the growth, activation, and activation of a variety of cells.
  • Various functions such as differentiation.
  • the JAK/STAT signal pathway mediates the signal transduction of most cytokines in cells, and plays a key role in the biological processes of immune regulation and immune cell proliferation.
  • the JAK/STAT signaling pathway has a wide range of functions and is involved in many important biological processes such as cell proliferation, differentiation, apoptosis, and immune regulation. It is associated with a variety of inflammatory diseases such as rheumatoid arthritis, dermatitis, psoriasis, and inflammatory bowel.
  • JAK/STAT signaling pathway is closely related to tumorous diseases such as myelofibrosis, polycythemia vera and essential thrombocythemia, and mutations in the JAK molecule itself It can also lead to neoplastic diseases such as acute myeloid leukemia (AML), acute lymphocytic leukemia (ALL), ductal carcinoma of the breast and non-small cell lung cancer (NSCLC).
  • AML acute myeloid leukemia
  • ALL acute lymphocytic leukemia
  • NSCLC non-small cell lung cancer
  • Inflammatory bowel disease is a chronic intestinal inflammatory disease, including ulcerative colitis (UC) and Crohn’s disease (CD).
  • the drugs used to treat inflammatory bowel disease mainly include aminosalicylic acid preparations, glucocorticoids, immunosuppressive agents, antibiotics and so on.
  • the main principle of UC treatment is to regulate the immune response and inhibit inflammation.
  • sulfasalazine is mainly used to treat mild to moderate UC.
  • the current commonly used drugs for moderate to severe UC include glucocorticoids, but because the risks outweigh the benefits, they will not be used as long-term treatments.
  • Monoclonal antibodies have problems such as high cost of drugs, the production of drug antibodies that affect the safety and effectiveness of drugs, and the inconvenience of intravenous administration. There are still far unsatisfied medical needs in this field. Many patients receiving treatment have not yet been relieved, and up to 80% of Crohn’s disease patients and 30% of UC patients will eventually need surgery.
  • Tofacitinib (Xeljanz) is the first oral JAK inhibitor for the treatment of adult patients with moderate to severe active UC. It has significant inhibitory activity against JAK 1, 2, and 3 subtypes, which increases the efficacy of tofacitinib, but it also brings A more serious side effect. Adverse reactions include infection, tuberculosis, tumors, anemia, liver damage, and increased cholesterol. There are many black boxes on the Tofacitinib instructions: serious infections (tuberculosis, bacteria, fungi, viruses) and malignant tumors (lymphoma, etc.). Due to the wide range of functions mediated by each JAK, these side effects are caused by the drug simultaneously inhibiting multiple JAKs. Because JAK is widely involved in the regulation of immune cells, JAK inhibitors will inevitably cause side effects related to immunosuppression, such as serious infections and even tumors. Even with the many highly selective inhibitors currently under research, this side effect caused by the inhibitory target is inevitable.
  • PCT patent application number: PCT/CN2019/121944 discloses the structure of a series of heteroaromatic derivative inhibitors.
  • PCT/CN2019/121944 discloses the structure of a series of heteroaromatic derivative inhibitors.
  • the present invention has conducted a comprehensive study on the free base crystal forms of the above compounds.
  • the object of the present invention is to provide an acid salt of the compound represented by the general formula (I), the structure of which is as follows:
  • L 1 is selected from bond, -(CH 2 ) r -, -(CH 2 ) r S(O) 2 -, -S(O) 2 (CH 2 ) r -, -(CH 2 ) r S(O) 2 NR a -, -(CH 2 ) r NR a -, -C(O)(CH 2 ) r -, -C(O)(CH 2 ) r NR a -, -C(O)(CH 2 ) r NR a (CH 2 ) s -, -(CH 2 ) r C(O)- or -(CH 2 ) r C(O)NR a -;
  • R a is selected from hydrogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 hydroxyalkyl or C 1-6 alkoxy;
  • R 1 is selected from hydrogen, cyano, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkoxy, C 3-8 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclic group, C 6-12 aryl or 5-10 membered heteroaryl, optionally further substituted by one of cyano, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy or C 1-6 hydroxyalkyl Or more substituents, preferably hydrogen, cyano, halogen, C 1-3 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclic group, phenyl or 5-6 membered nitrogen-containing heteroaryl Group, optionally further substituted by one or more substituents of cyano, halogen, C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy or C 1-3 hydroxyalkyl;
  • R 2 is selected from hydrogen or C 1-6 alkyl
  • R 3 is selected from hydrogen, hydroxy, halogen, amino, C 1-6 alkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkyl monosubstituted amino, C 1-6 alkane Disubstituted amino group, C 3-8 cycloalkyl group, 3-10 membered heterocyclic group, C 6-12 aryl group or 5-10 membered heteroaryl group, optionally further substituted by halogen, amino, cyano, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkyl monosubstituted amino, C 1-6 alkyl disubstituted amino, C 3-8 cycloalkane Substituted by one or more substituents in the group, 3-10 membered heterocyclic group, C 6-12 aryl group or 5-10 membered heteroaryl group, preferably hydrogen, hydroxy, halogen, amino, C 1-3 alkyl , C 3-6 cyclo
  • R 4 is selected from hydrogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 hydroxyalkyl or C 1-6 alkoxy;
  • Ring A is selected from aryl, five-membered sulfur-containing heterocyclic group, preferably phenyl,
  • Ring B is selected from 5-10 membered nitrogen-containing heterocyclic groups, preferably
  • the acid is an inorganic acid or an organic acid.
  • the inorganic acid is selected from hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, hydrobromic acid, hydrofluoric acid, hydroiodic acid or phosphoric acid;
  • the organic acid is selected from 2,5-dihydroxybenzene Formic acid, 1-hydroxy-2-naphthoic acid, acetic acid, dichloroacetic acid, trichloroacetic acid, acetohydroxamic acid, adipic acid, benzenesulfonic acid, 4-chlorobenzenesulfonic acid, benzoic acid, 4-acetylaminobenzoic acid , 4-Aminobenzoic acid, capric acid, caproic acid, caprylic acid, cinnamic acid, citric acid, cyclohexane sulfamic acid, camphor sulfonic acid, aspartic acid, camphor acid, gluconic acid, glucuronic acid, glut
  • n 1, 2 or 3;
  • r 0, 1, 2 or 3;
  • s is 1, 2 or 3.
  • n 1 or 2.
  • n 1 or 2.
  • the L 1 is selected from bond, -(CH 2 ) r -, -C(O)(CH 2 ) r NR a -, -C(O)(CH 2 ) r NR a (CH 2 ) s -or -(CH 2 ) r C(O)NR a -, preferably bond, -(CH 2 )-, -(CH 2 ) 2 -, -(CH 2 ) 3 -,- C(O)(CH 2 )NR a -, -C(O)(CH 2 ) 2 NR a -, -C(O)(CH 2 )NR a (CH 2 )-, -C(O)(CH 2 )NR a (CH 2 )-, -C(O)(CH 2 )NR a (CH 2 ) 2 -, -(CH 2 )C(O)NR a -, -(CH 2 ) 2 C(O)NR a
  • R a is selected from hydrogen or deuterium.
  • said R 1 is selected from hydrogen, cyano, halogen, C 1-3 alkyl, phenyl, It is optionally further substituted by one or more substituents of cyano, halogen, C 1-3 alkyl, and C 1-3 alkoxy.
  • the R 2 is selected from hydrogen, methyl, ethyl, propyl or isopropyl; preferably hydrogen or methyl.
  • the R 3 is selected from hydrogen, hydroxy, halofluorine, chlorine, bromine, amino, methylamino, ethylamino, dimethylamino, methyl, ethyl, hydroxymethyl , Methoxy, ethoxy, phenyl, Optionally further substituted with halogen, amino, C 1-3 alkyl monosubstituted amino, C 1-3 alkyl disubstituted amino, C 1- 3 alkyl, C 1-3 hydroxyalkyl, C 1-3 Alkoxy, phenyl, Is substituted by one or more substituents.
  • said R 4 is selected from hydrogen, C 1-3 alkyl, C 1-3 hydroxyalkyl or C 1-3 alkoxy, preferably hydrogen, methyl, ethyl, Propyl, butyl, hydroxymethyl, hydroxyethyl, hydroxypropyl, methoxy, ethoxy or propoxy, preferably hydrogen, methyl, ethyl, hydroxymethyl, hydroxyethyl or methoxy .
  • the acid is selected from phosphoric acid, succinic acid, acetic acid, ethanesulfonic acid, benzoic acid, pamoic acid, malonic acid, p-toluenesulfonic acid, malic acid, hydrochloric acid, horse Acid, benzenesulfonic acid, isethionic acid, 1,5-naphthalenedisulfonic acid, tartaric acid, adipic acid, sulfuric acid, p-toluenesulfonic acid, hydrobromic acid, oxalic acid, fumaric acid, formic acid, hippuric acid, Lauric acid, stearic acid; preferably phosphoric acid, succinic acid, acetic acid, ethanesulfonic acid, benzoic acid, pamoic acid, malonic acid, p-toluenesulfonic acid, malic acid, hydrochloric acid, maleic acid, benzenesulfonic acid, Fu
  • the general formula (I) is selected from the following compounds:
  • the general formula (I) is selected from the following compounds:
  • the acid is selected from phosphoric acid, succinic acid, hydrochloric acid, maleic acid, benzenesulfonic acid, isethionic acid, 1,5-naphthalenedisulfonic acid, tartaric acid, adipic acid, sulfuric acid, p-toluenesulfonic acid, hydrogen Bromic acid, oxalic acid, fumaric acid, formic acid, hippuric acid, lauric acid or stearic acid, preferably phosphoric acid, succinic acid, maleic acid, isethionic acid, 1,5-naphthalenedisulfonic acid, p-toluenesulfonic acid Acid, hydrobromic acid, oxalic acid or fumaric acid.
  • the compound 1-((3-exo)-3-((4-((5-methyl-1hydro-pyrazol-3-yl)amino)thieno[2, 3-d]pyrimidin-2-yl)amino)-9-azabicyclo[3.3.1]nonane-9-yl)-2-(methylamino)-ethane-1-one acid salt wherein, the acid is selected from hydrochloric acid, maleic acid, benzenesulfonic acid, isethionic acid, 1,5-naphthalenedisulfonic acid, tartaric acid, adipic acid, sulfuric acid, p-toluenesulfonic acid, hydrobromic acid, oxalic acid , Fumaric acid, formic acid, hippuric acid, lauric acid or stearic acid.
  • the compound 1-((3-exo)-3-((4-((5-methyl-1hydro-pyrazol-3-yl)amino)thieno[2, 3-d]pyrimidin-2-yl)amino)-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-yl)-2-morpholinoethane-1-one acid salt wherein The acid salt is selected from hydrochloride, maleate, benzenesulfonate, isethionate, 1,5-naphthalenedisulfonate, tartrate, adipate, sulfate, p-toluene Sulfonate, hydrobromide, oxalate, fumarate, formate, hippurate, laurate or stearate.
  • the compound 2-(ethylamino)-1-((3-exo)-3-((4-((5-methyl-1H-pyrazol-3-yl) Amino)thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)amino)-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-yl)ethane-1-one acid salt wherein The acid salt is selected from hydrochloride, maleate, benzenesulfonate, isethionate, 1,5-naphthalenedisulfonate, tartrate, adipate, sulfate, P-toluenesulfonate, hydrobromide, oxalate, fumarate, formate, hippurate, laurate or stearate.
  • the compound 3-((3-exo)-3-((7-methoxy-4-((5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)amino) Quinazolin-2-yl)amino)-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-yl)propionitrile acid salt wherein the acid salt is selected from phosphate, butane Acid salt, acetate, hydrochloride, benzenesulfonate, hydrobromide, oxalate, adipate, ethanesulfonate, benzoate, 1,5-naphthalene disulfonate , Pamoate, hippurate, sulfate, malonate, p-toluenesulfonate, maleate, malate, tartrate, fumarate, preferably phosphate.
  • the acid salt is selected from phosphate, butane Acid salt, acetate, hydrochloride, benzenesulfonate, hydrobromide,
  • the number of the acid is 0.2-3, preferably 0.2, 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5 or 3, more preferably 0.5, 1, 2 or 3.
  • the acid salt is a hydrate or anhydrous, and when the acid salt is a hydrate, the number of water is 0.2-3, preferably 0.2, 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5 or 3, more preferably 0.5, 1, 2 or 3.
  • the compound 3-((3-exo)-3-((7-methoxy-4-((5-methyl-1H-pyrazol-3-yl) Amino)quinazolin-2-yl)amino)-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-yl)propionitrile acid salt wherein the acid salt is a phosphate, and The number of acids is 1 or 2.
  • the compound 1-((3-exo)-3-((4-((5-methyl-1hydro-pyrazol-3-yl)amino)thieno[2, 3-d]pyrimidin-2-yl)amino)-9-azabicyclo[3.3.1]nonane-9-yl)-2-(methylamino)-ethane-1-one acid salt crystal Type wherein the acid salt is selected from hydrochloride, maleate, benzenesulfonate, isethionate, 1,5-naphthalenedisulfonate, tartrate, adipate, Sulfate, p-toluenesulfonate, hydrobromide, oxalate, fumarate, formate, hippurate, laurate, or stearate.
  • the compound 3-((3-exo)-3-((7-methoxy-4-((5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)amino) Quinazolin-2-yl)amino)-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-yl)propionitrile acid salt crystal form wherein the acid salt is selected from phosphate, Succinate, acetate, hydrochloride, benzenesulfonate, hydrobromide, oxalate, adipate, ethanesulfonate, benzoate, 1,5-naphthalene disulfonate Salt, pamoate, hippurate, sulfate, malonate, p-toluenesulfonate, maleate, malate, tartrate, fumarate, preferably phosphate.
  • the acid salt is selected from phosphate, Succinate, acetate, hydrochloride, benzenesulfonate, hydrobromide,
  • the number of the acid is 0.2-3, preferably 0.2, 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5 or 3, more preferably 0.5, 1, 2 or 3.
  • the compound 1-((3-exo)-3-((4-((5-methyl-1hydro-pyrazol-3-yl)amino)thieno[2, 3-d]pyrimidin-2-yl)amino)-9-azabicyclo[3.3.1]nonane-9-yl)-2-(methylamino)-ethane-1-one maleate Form A the number of acids is 1, and its X-ray powder diffraction pattern has a diffraction peak at 2 ⁇ ( ⁇ 0.2°) of 22.9 ⁇ 0.2°; it also contains a peak at 2 ⁇ ( ⁇ 0.2°) of 12.9 ⁇ 0.2° and There is a diffraction peak at 27.9 ⁇ 0.2°; it further includes diffraction peaks at 2 ⁇ ( ⁇ 0.2°) of 8.9 ⁇ 0.2°, 13.7 ⁇ 0.2°, 20.7 ⁇ 0.2° and 23.1 ⁇ 0.2°; furthermore, it also contains diffraction peaks at 2 ⁇ ( ⁇ 0.2°) ( ⁇ 0.2°) is 1
  • the X-ray powder diffraction pattern of maleate salt crystal form A has diffraction peaks at the following positions in 2 ⁇ :
  • the compound of the present invention 1-((3-exo)-3-((4-((5-methyl-1hydro-pyrazol-3-yl)amino)thieno[2,3-d]pyrimidine- 2-yl)amino)-9-azabicyclo[3.3.1]nonane-9-yl)-2-(methylamino)-ethane-1-one maleate crystal form A, its X
  • the -ray powder diffraction pattern is basically as shown in Fig. 1
  • the DSC pattern is basically as shown in Fig. 2
  • the TGA pattern is basically as shown in Fig. 3.
  • the compound 1-((3-exo)-3-((4-((5-methyl-1hydro-pyrazol-3-yl)amino)thieno[ 2,3-d]pyrimidin-2-yl)amino)-9-azabicyclo[3.3.1]nonane-9-yl)-2-(methylamino)-ethane-1-one maleate Salt crystal form B the number of acid is 1, and its X-ray powder diffraction pattern has a diffraction peak at 2 ⁇ ( ⁇ 0.2°) of 4.4 ⁇ 0.2°; it also contains a 2 ⁇ ( ⁇ 0.2°) of 6.2 ⁇ 0.2 ° and 8.8 ⁇ 0.2° have diffraction peaks; further include diffraction peaks at 2 ⁇ ( ⁇ 0.2°) of 14.0 ⁇ 0.2°, 16.4 ⁇ 0.2°, 18.9 ⁇ 0.2°, and 19.7 ⁇ 0.2°; furthermore, it also includes Diffraction at 2 ⁇ ( ⁇ 0.2°) of 8.5 ⁇ 0.2°, 9.9 ⁇ 0.2°
  • the compound of the present invention 1-((3-exo)-3-((4-((5-methyl-1hydro-pyrazol-3-yl)amino)thieno[2,3-d]pyrimidine- 2-yl)amino)-9-azabicyclo[3.3.1]nonane-9-yl)-2-(methylamino)-ethane-1-one maleate crystal form B, its X
  • the -ray powder diffraction pattern is basically shown in Fig. 4
  • the DSC pattern is basically shown in Fig. 5
  • the TGA pattern is basically shown in Fig. 6.
  • the compound 1-((3-exo)-3-((4-((5-methyl-1hydro-pyrazol-3-yl)amino)thieno[2, 3-d]pyrimidin-2-yl)amino)-9-azabicyclo[3.3.1]nonane-9-yl)-2-(methylamino)-ethane-1-one hydroxyethylsulfonate Salt crystal form C its X-ray powder diffraction pattern has a diffraction peak at 2 ⁇ ( ⁇ 0.2°) at 20.0 ⁇ 0.2°; it also includes 2 ⁇ ( ⁇ 0.2°) at 18.5 ⁇ 0.2° and 21.4 ⁇ 0.2° It has diffraction peaks; it further includes diffraction peaks at 2 ⁇ ( ⁇ 0.2°) of 15.7 ⁇ 0.2°, 18.7 ⁇ 0.2°, 19.7 ⁇ 0.2°, and 23.4 ⁇ 0.2°; furthermore, it includes 2 ⁇ ( ⁇ 0.2°) Diffraction peaks at 6.6 ⁇ 0.2°, 11.3 ⁇ 0.2°
  • the compound of the present invention 1-((3-exo)-3-((4-((5-methyl-1hydro-pyrazol-3-yl)amino)thieno[2,3-d]pyrimidine- 2-yl)amino)-9-azabicyclo[3.3.1]nonane-9-yl)-2-(methylamino)-ethane-1-one isethionate crystalline form C,
  • Its X-ray powder diffraction pattern is basically as shown in Figure 7; its DSC pattern is basically as shown in Figure 8.
  • the compound 1-((3-exo)-3-((4-((5-methyl-1hydro-pyrazol-3-yl)amino)thieno[2, 3-d]pyrimidin-2-yl)amino)-9-azabicyclo[3.3.1]nonane-9-yl)-2-(methylamino)-ethane-1-one p-toluenesulfonic acid Salt crystal form A its X-ray powder diffraction pattern has a diffraction peak at 2 ⁇ ( ⁇ 0.2°) of 9.3 ⁇ 0.2°; it also includes 2 ⁇ ( ⁇ 0.2°) at 14.7 ⁇ 0.2° and 17.8 ⁇ 0.2° Diffraction peak; also includes diffraction peaks at 2 ⁇ ( ⁇ 0.2°) of 10.7 ⁇ 0.2°, 13.3 ⁇ 0.2°, 21.1 ⁇ 0.2° and 25.1 ⁇ 0.2°; further including 2 ⁇ ( ⁇ 0.2°) of 8.6 ⁇ There are diffraction peaks at 0.2°, 14.4 ⁇ 0.2°, 1
  • the compound of the present invention 1-((3-exo)-3-((4-((5-methyl-1hydro-pyrazol-3-yl)amino)thieno[2,3-d]pyrimidine- 2-yl)amino)-9-azabicyclo[3.3.1]nonane-9-yl)-2-(methylamino)-ethane-1-one p-toluenesulfonate crystal form A, which
  • the X-ray powder diffraction pattern is basically as shown in Fig. 9; the DSC pattern is basically as shown in Fig. 10; and the TGA pattern is basically as shown in Fig. 11.
  • the compound 1-((3-exo)-3-((4-((5-methyl-1hydro-pyrazol-3-yl)amino)thieno[2, 3-d]pyrimidin-2-yl)amino)-9-azabicyclo[3.3.1]nonane-9-yl)-2-(methylamino)-ethane-1-one fumarate Form A its X-ray powder diffraction pattern has a diffraction peak at 2 ⁇ ( ⁇ 0.2°) of 20.1 ⁇ 0.2°; further including 2 ⁇ ( ⁇ 0.2°) of 12.1 ⁇ 0.2° and 17.6 ⁇ 0.2° Diffraction peak; further includes diffraction peaks at 2 ⁇ ( ⁇ 0.2°) of 14.4 ⁇ 0.2°, 15.5 ⁇ 0.2°, 17.8 ⁇ 0.2° and 21.6 ⁇ 0.2°; furthermore, it also includes 2 ⁇ ( ⁇ 0.2°) Diffraction peaks at 8.8 ⁇ 0.2°, 11.2 ⁇ 0.2°, 20.9 ⁇ 0.2°, 22.7 ⁇ 0.2°, 24.4 ⁇
  • the compound of the present invention 1-((3-exo)-3-((4-((5-methyl-1hydro-pyrazol-3-yl)amino)thieno[2,3-d]pyrimidine- 2-yl)amino)-9-azabicyclo[3.3.1]nonane-9-yl)-2-(methylamino)-ethane-1-one fumarate crystal form A, its X
  • the -ray powder diffraction pattern is basically as shown in Fig. 12; the DSC pattern is basically as shown in Fig. 13; and the TGA pattern is basically as shown in Fig. 14.
  • the compound 1-((3-exo)-3-((4-((5-methyl-1hydro-pyrazol-3-yl)amino)thieno[2, 3-d]pyrimidin-2-yl)amino)-9-azabicyclo[3.3.1]nonane-9-yl)-2-(methylamino)-ethane-1-one fumarate Form B whose X-ray powder diffraction pattern has a diffraction peak at 2 ⁇ ( ⁇ 0.2°) of 10.7 ⁇ 0.2°; also contains diffraction peaks at 2 ⁇ ( ⁇ 0.2°) of 15.5 ⁇ 0.2° and 19.8 ⁇ 0.2° Peak; further includes diffraction peaks at 2 ⁇ ( ⁇ 0.2°) of 11.8 ⁇ 0.2°, 19.1 ⁇ 0.2°, 20.1 ⁇ 0.2°, and 21.3 ⁇ 0.2°; furthermore, 2 ⁇ ( ⁇ 0.2°) is 6.6 ⁇ 0.2°, 11.3 ⁇ 0.2°, 12.2 ⁇ 0.2°, 14.1 ⁇ 0.2°, 17.2 ⁇ 0.2
  • the compound of the present invention 1-((3-exo)-3-((4-((5-methyl-1hydro-pyrazol-3-yl)amino)thieno[2,3-d]pyrimidine- 2-yl)amino)-9-azabicyclo[3.3.1]nonane-9-yl)-2-(methylamino)-ethane-1-one fumarate crystal form B, its X
  • the -ray powder diffraction pattern is basically as shown in Fig. 15; the DSC pattern is basically as shown in Fig. 16.
  • the compound 1-((3-exo)-3-((4-((5-methyl-1hydro-pyrazol-3-yl)amino)thieno[2, 3-d]pyrimidin-2-yl)amino)-9-azabicyclo[3.3.1]nonane-9-yl)-2-(methylamino)-ethane-1-one fumarate Form C whose X-ray powder diffraction pattern has a diffraction peak at 2 ⁇ ( ⁇ 0.2°) of 6.1 ⁇ 0.2°; also contains diffraction peaks at 2 ⁇ ( ⁇ 0.2°) of 15.5 ⁇ 0.2° and 19.3 ⁇ 0.2° Peaks; further include diffraction peaks at 2 ⁇ ( ⁇ 0.2°) of 10.8 ⁇ 0.2°, 19.9 ⁇ 0.2°, 20.4 ⁇ 0.2°, and 21.6 ⁇ 0.2°; furthermore, 2 ⁇ ( ⁇ 0.2°) is 6.8 There are diffraction peaks at ⁇ 0.2°, 8.6 ⁇ 0.2°, 12.8 ⁇ 0.2°,
  • the compound of the present invention 1-((3-exo)-3-((4-((5-methyl-1hydro-pyrazol-3-yl)amino)thieno[2,3-d]pyrimidine- 2-yl)amino)-9-azabicyclo[3.3.1]nonane-9-yl)-2-(methylamino)-ethane-1-one fumarate crystal form C, its X
  • the -ray powder diffraction pattern is basically shown in Figure 17.
  • the compound 1-((3-exo)-3-((4-((5-methyl-1hydro-pyrazol-3-yl)amino)thieno[2, 3-d]pyrimidin-2-yl)amino)-9-azabicyclo[3.3.1]nonane-9-yl)-2-(methylamino)-ethane-1-one oxalate crystal Type A whose X-ray powder diffraction pattern has a diffraction peak at 2 ⁇ ( ⁇ 0.2°) of 19.3 ⁇ 0.2°; also contains diffraction peaks at 2 ⁇ ( ⁇ 0.2°) of 11.2 ⁇ 0.2° and 18.0 ⁇ 0.2° ; It further includes diffraction peaks at 2 ⁇ ( ⁇ 0.2°) of 9.0 ⁇ 0.2°, 22.4 ⁇ 0.2°, 24.6 ⁇ 0.2°, and 25.8 ⁇ 0.2°; furthermore, it also includes diffraction peaks at 2 ⁇ ( ⁇ 0.2°) of 7.0 ⁇ There are diffraction peaks at 0.2
  • the compound of the present invention 1-((3-exo)-3-((4-((5-methyl-1hydro-pyrazol-3-yl)amino)thieno[2,3-d]pyrimidine- 2-yl)amino)-9-azabicyclo[3.3.1]nonane-9-yl)-2-(methylamino)-ethane-1-one oxalate crystal form A, its X-
  • the X-ray powder diffraction pattern is basically shown in Fig. 18; the DSC pattern is basically shown in Fig. 19; the TGA pattern is basically shown in Fig. 20.
  • its X-ray powder diffraction pattern has a diffraction peak at 2 ⁇ ( ⁇ 0.2°) of 11.9 ⁇ 0.2°; it also contains diffraction peaks at 2 ⁇ ( ⁇ 0.2°) of 22.4 ⁇ 0.2° and 27.1 ⁇ 0.2° Peak; further includes diffraction peaks at 2 ⁇ ( ⁇ 0.2°) of 14.9 ⁇ 0.2°, 18.6 ⁇ 0.2°, 20.5 ⁇ 0.2°, and 24.4 ⁇ 0.2°; furthermore, 2 ⁇ ( ⁇ 0.2°) is 20.8 There are diffraction peaks at ⁇ 0.2°, 21.6 ⁇ 0.2° and 25.2 ⁇ 0.2°.
  • the compound of the present invention 1-((3-exo)-3-((4-((5-methyl-1hydro-pyrazol-3-yl)amino)thieno[2,3-d]pyrimidine- 2-yl)amino)-9-azabicyclo[3.3.1]nonane-9-yl)-2-(methylamino)-ethane-1-one hydrobromide salt crystal form A, its X
  • the -ray powder diffraction pattern is basically as shown in Fig. 21; the DSC pattern is basically as shown in Fig. 22; and the TGA pattern is basically as shown in Fig. 23.
  • the compound 1-((3-exo)-3-((4-((5-methyl-1hydro-pyrazol-3-yl)amino)thieno[2, 3-d]pyrimidin-2-yl)amino)-9-azabicyclo[3.3.1]nonane-9-yl)-2-(methylamino)-ethane-1-one 1,5- Naphthalenedisulfonate crystal form A its X-ray powder diffraction pattern has a diffraction peak at 2 ⁇ ( ⁇ 0.2°) of 16.4 ⁇ 0.2°; it also contains 11.5 ⁇ 0.2° and 24.3 ⁇ at 2 ⁇ ( ⁇ 0.2°) There is a diffraction peak at 0.2°; it further includes diffraction peaks at 2 ⁇ ( ⁇ 0.2°) of 10.3 ⁇ 0.2°, 14.6 ⁇ 0.2°, 19.7 ⁇ 0.2°, and 21.5 ⁇ 0.2°; furthermore, it includes diffraction peaks at 2 ⁇ ( ⁇ 0.2°).
  • 0.2° is 6.1 ⁇ 0.2°, 12.1 ⁇ 0.2°, 12.8 ⁇ 0.2°, 15.0 ⁇ 0.2°, 19.0 ⁇ 0.2°, 20.5 ⁇ 0.2°, 21.1 ⁇ 0.2° and 23.9 ⁇ 0.2°, there are diffraction peaks; furthermore Contains diffraction peaks at 2 ⁇ ( ⁇ 0.2°) of 22.0 ⁇ 0.2°, 25.1 ⁇ 0.2°, and 27.6 ⁇ 0.2°.
  • Its X-ray powder diffraction pattern has diffraction peaks at 2 ⁇ ( ⁇ 0.2°) of 21.6 ⁇ 0.2°; it also contains diffraction peaks at 2 ⁇ ( ⁇ 0.2°) of 16.0 ⁇ 0.2° and 17.7 ⁇ 0.2°; It further includes diffraction peaks at 2 ⁇ ( ⁇ 0.2°) of 17.1 ⁇ 0.2°, 19.8 ⁇ 0.2°, 20.7 ⁇ 0.2°, and 22.5 ⁇ 0.2°; and further includes 2 ⁇ ( ⁇ 0.2°) of 13.1 ⁇ 0.2 °, 14.2 ⁇ 0.2°, 14.5 ⁇ 0.2°, 20.1 ⁇ 0.2° and 28.6 ⁇ 0.2° have diffraction peaks.
  • the compound of the present invention 1-((3-exo)-3-((4-((5-methyl-1hydro-pyrazol-3-yl)amino)thieno[2,3-d]pyrimidine- 2-yl)amino)-9-azabicyclo[3.3.1]nonane-9-yl)-2-(methylamino)-ethane-1-one tartrate crystal form A, its X-ray
  • the powder diffraction pattern is basically as shown in Fig. 27; the DSC pattern is basically as shown in Fig. 28; and the TGA pattern is basically as shown in Fig. 29.
  • the compound 3-((3-exo)-3-((7-methoxy-4-((5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)amino) Quinazolin-2-yl)amino)-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-yl)propionitrile phosphate crystal form A the number of acids is 2, its X-ray powder
  • the diffraction pattern has diffraction peaks at 2 ⁇ ( ⁇ 0.2°) at 21.7 ⁇ 0.2°; it also contains diffraction peaks at 2 ⁇ ( ⁇ 0.2°) at 21.2 ⁇ 0.2° and 23.0 ⁇ 0.2°; it also contains diffraction peaks at 2 ⁇ ( ⁇ 0.2°).
  • 0.2° is 7.5 ⁇ 0.2°, 16.6 ⁇ 0.2°, 23.4 ⁇ 0.2° and 26.0 ⁇ 0.2°, there are diffraction peaks; furthermore, 2 ⁇ ( ⁇ 0.2°) is 6.9 ⁇ 0.2°, 9.5 ⁇ 0.2°, 12.3 ⁇ 0.2°, 13.7 ⁇ 0.2°, 19.5 ⁇ 0.2°, 20.3 ⁇ 0.2°, 24.9 ⁇ 0.2° and 27.6 ⁇ 0.2° have diffraction peaks; more preferably, it is further included in 2 ⁇ ( ⁇ 0.2°) of 28.4 Diffraction peak at ⁇ 0.2°;
  • the compound 3-((3-exo)-3-((7-methoxy-4-((5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)amino) Quinazolin-2-yl)amino)-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-yl)propionitrile phosphate crystal form B its X-ray powder diffraction pattern is 2 ⁇ ( ⁇ 0.2 °) has a diffraction peak at 5.9 ⁇ 0.2°; also includes diffraction peaks at 2 ⁇ ( ⁇ 0.2°) at 5.1 ⁇ 0.2° and 17.7 ⁇ 0.2°; further includes 2 ⁇ ( ⁇ 0.2°) at 14.7 ⁇ 0.2 °, 21.8 ⁇ 0.2°, 25.6 ⁇ 0.2°, and 27.0 ⁇ 0.2° have diffraction peaks; furthermore, 2 ⁇ ( ⁇ 0.2°) is 8.6 ⁇ 0.2°, 13.7 ⁇ 0.2°, 14.4 ⁇ 0.2°, 20.0 ⁇ There are diffraction peaks at 0.2°, 20.9 ⁇ 0.2°, 2
  • the compound 3-((3-exo)-3-((7-methoxy-4-((5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)amino) Quinazolin-2-yl)amino)-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-yl)propionitrile succinate crystal form A its X-ray powder diffraction pattern is in 2 ⁇ ( ⁇ 0.2°) has a diffraction peak at 6.8 ⁇ 0.2°; also includes diffraction peaks at 2 ⁇ ( ⁇ 0.2°) at 5.8 ⁇ 0.2° and 22.1 ⁇ 0.2°; further includes 2 ⁇ ( ⁇ 0.2°) at 12.4 ⁇ 0.2°, 17.8 ⁇ 0.2°, 19.0 ⁇ 0.2° and 26.4 ⁇ 0.2° and diffraction peaks; furthermore, 2 ⁇ ( ⁇ 0.2°) is 9.0 ⁇ 0.2°, 11.7 ⁇ 0.2°, 13.7 ⁇ 0.2° There are diffraction peaks at, 14.8 ⁇ 0.2°, 16.7 ⁇ 0.2°, 18.6 ⁇
  • the acid salt crystal form is hydrate or anhydrate, and when the acid salt crystal form is hydrate, the number of water is 0.2-3, preferably 0.2, 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5 or 3, more preferably 0.5, 1, 2 or 3.
  • the present invention also provides a method for preparing the acid salt of the compound represented by the general formula (I), which specifically includes the following steps:
  • the benign solvent is selected from 2-butanol, methanol, isopropanol, 2-butanone, dimethyl sulfoxide, N,N-dimethylformamide, N,N-dimethylacetamide or N -Methylpyrrolidone; preferably one or more of 2-butanol, methanol or dimethyl sulfoxide;
  • the organic solvent is selected from methanol, ethanol, ethyl acetate, dichloromethane, acetone, n-hexane, petroleum ether, benzene, toluene, chloroform, acetonitrile, carbon tetrachloride, dichloroethane, tetrahydrofuran, 2-methyl -Tetrahydrofuran, 2-butanone, 3-pentanone, heptane, methyl tert-butyl ether, isopropyl ether, 1,4-dioxane, tert-butanol or N,N-dimethylformamide ; Preferably one or more of methanol, ethanol or acetonitrile;
  • the poor solvent is selected from one or more of heptane, water, methyl tert-butyl ether, cyclohexane, toluene, isopropyl ether, ethyl acetate, acetone or acetonitrile; preferably water, methyl tertiary One or more of butyl ether or isopropyl ether;
  • the counter ion acid is selected from hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, hydrobromic acid, hydrofluoric acid, hydroiodic acid, phosphoric acid, 2,5-dihydroxybenzoic acid, 1-hydroxy-2-naphthoic acid, acetic acid, dichloro Acetic acid, trichloroacetic acid, acetohydroxamic acid, adipic acid, benzenesulfonic acid, 4-chlorobenzenesulfonic acid, benzoic acid, 4-acetylaminobenzoic acid, 4-aminobenzoic acid, capric acid, caproic acid, caprylic acid, Cinnamic acid, citric acid, cyclohexane sulfamic acid, camphor sulfonic acid, aspartic acid, camphor acid, gluconic acid, glucuronic acid, glutamic acid, erythorbic acid, lactic acid, malic acid, mandelic acid, pyroga
  • the present invention also provides a method for preparing the acid salt of the compound represented by the general formula (I), which specifically includes the following steps:
  • the poor solvent is selected from methanol, acetone, ethyl acetate, acetonitrile, ethanol, 88% acetone, tetrahydrofuran, 2-methyl-tetrahydrofuran, dichloromethane, 3-pentanone, isopropyl acetate, ethyl formate , 1,4-dioxane, chlorobenzene, benzene, toluene, isopropanol, n-butanol, isobutanol, N,N-dimethylformamide, N,N-dimethylacetamide, n Propanol, tert-butanol or 2-butanone; preferably one or more of dichloromethane, toluene, acetonitrile, acetone, methanol or ethyl acetate;
  • the organic solvent is selected from methanol, ethanol, ethyl acetate, dichloromethane, acetone, n-hexane, petroleum ether, benzene, toluene, chloroform, acetonitrile, carbon tetrachloride, dichloroethane, tetrahydrofuran, 2-methyl -Tetrahydrofuran, 2-butanone, 3-pentanone, heptane, methyl tert-butyl ether, isopropyl ether, 1,4-dioxane, tert-butanol or N,N-dimethylformamide ; Preferably one or more of methanol, ethanol or acetonitrile;
  • the counter ion acid is selected from hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, hydrobromic acid, hydrofluoric acid, hydroiodic acid, phosphoric acid, 2,5-dihydroxybenzoic acid, 1-hydroxy-2-naphthoic acid, acetic acid, dichloro Acetic acid, trichloroacetic acid, acetohydroxamic acid, adipic acid, benzenesulfonic acid, 4-chlorobenzenesulfonic acid, benzoic acid, 4-acetylaminobenzoic acid, 4-aminobenzoic acid, capric acid, caproic acid, caprylic acid, Cinnamic acid, citric acid, cyclohexane sulfamic acid, camphor sulfonic acid, aspartic acid, camphor acid, gluconic acid, glucuronic acid, glutamic acid, erythorbic acid, lactic acid, malic acid, mandelic acid, pyroga
  • the present invention also provides a method for preparing the acid salt crystal form of the compound represented by general formula (I), which specifically includes the following steps:
  • the poor solvent is selected from methanol, ethanol, dichloromethane, 1,4-dioxane, acetonitrile, chlorobenzene, benzene, toluene, acetone, ethyl acetate, water, 88% acetone, isopropyl acetate
  • the object of the present invention is also to provide a pharmaceutical composition, which contains a therapeutically effective amount of the acid salt or acid salt crystal form of the above-mentioned compound and one or more pharmaceutically acceptable carriers, diluents or excipient.
  • the purpose of the present invention is also to provide a kind of acid salt or acid salt crystal form and pharmaceutical composition application in the preparation of drugs for the prevention and/or treatment of diseases related to JAK kinase, the JAK kinase related
  • the disease is preferably an inflammatory disease and/or a tumor disease.
  • the inflammatory disease is selected from rheumatoid arthritis, dermatitis, psoriasis, inflammatory bowel disease; wherein inflammatory bowel disease is preferably chronic intestinal inflammatory disease, and more preferably ulcerative colitis and Crohn 'S disease
  • the tumor disease is selected from the group consisting of myelofibrosis, polycythemia vera and essential thrombocythemia, myelogenous leukemia, acute lymphocytic leukemia, ductal carcinoma of the breast and non-small cell lung cancer.
  • alkyl refers to a saturated aliphatic hydrocarbon group, which is a straight or branched chain group containing 1 to 20 carbon atoms, preferably an alkyl group containing 1 to 8 carbon atoms, more preferably 1 to 6 carbon atoms
  • the alkyl group is most preferably an alkyl group of 1 to 3 carbon atoms.
  • Non-limiting examples include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, sec-butyl, n-pentyl, 1,1-dimethylpropyl, 1 , 2-Dimethylpropyl, 2,2-Dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, n-hexyl, 1-ethyl-2- Methylpropyl, 1,1,2-trimethylpropyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,3 -Dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl, 2,3-dimethylbutyl, n-heptyl, 2 -Methylhexyl, 3-methylhexyl, 4-methylhe
  • Alkyl groups may be substituted or unsubstituted. When substituted, substituents may be substituted at any available attachment point.
  • the substituents are preferably one or more of the following groups, which are independently selected from alkanes Group, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, alkylamino, halogen, mercapto, hydroxyl, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkane Oxy group, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio, heterocycloalkylthio, oxo, carboxy or carboxylate, preferred in the present invention is methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl, haloalkyl , Deuterated alkyl, alkoxy-substituted alkyl, hydroxy-substituted alkyl and cyano-substitute
  • cycloalkyl refers to a saturated or partially unsaturated monocyclic or polycyclic cyclic hydrocarbon substituent.
  • the cycloalkyl ring contains 3 to 20 carbon atoms, preferably 3 to 8 carbon atoms, more preferably 3 to 6 Carbon atoms.
  • Non-limiting examples of monocyclic cycloalkyl groups include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl, cycloheptyl, cycloheptatriene
  • Polycyclic cycloalkyl groups include spiro, fused, and bridged cycloalkyl groups, preferably cyclopropyl, cyclobutyl, cyclohexyl, cyclopentyl and cycloheptyl.
  • the cycloalkyl ring may be fused to an aryl, heteroaryl or heterocycloalkyl ring, wherein the ring connected to the parent structure is a cycloalkyl group, non-limiting examples include indanyl, tetrahydronaphthalene Group, benzocycloheptanyl group, etc. Cycloalkyl groups may be optionally substituted or unsubstituted.
  • the substituents are preferably one or more of the following groups, which are independently selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkane Thio, alkylamino, halogen, mercapto, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio , Heterocycloalkylthio, oxo, carboxy or carboxylate.
  • heterocyclyl refers to a saturated or partially unsaturated monocyclic or polycyclic cyclic hydrocarbon substituent containing 3 to 20 ring atoms, one or more of which is selected from nitrogen, oxygen or S(O) m (where m is an integer of 0 to 2) heteroatoms, but does not include the ring part of -OO-, -OS- or -SS-, and the remaining ring atoms are carbon. It preferably contains 3 to 12 ring atoms, of which 1 to 4 are heteroatoms; more preferably contains 3 to 8 ring atoms; most preferably contains 3 to 8 ring atoms.
  • Non-limiting examples of monocyclic heterocyclic groups include oxetanyl, pyrrolidinyl, pyrrolidone, imidazolidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothienyl, dihydroimidazolyl, dihydrofuranyl, dihydropyrrolidinyl Azolyl, dihydropyrrolyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, homopiperazinyl, pyranyl, etc., preferably oxetanyl, pyrrolidone, tetrahydrofuranyl, Pyrazolidinyl, morpholinyl, piperazinyl and pyranyl.
  • Polycyclic heterocyclic groups include spiro, condensed and bridged heterocyclic groups; the spiro, condensed and bridged heterocyclic groups are optionally connected to other groups through a single bond, or through a ring Any two or more of the above atoms are further connected to other cycloalkyl groups, heterocyclic groups, aryl groups and heteroaryl groups.
  • the heterocyclic group may be optionally substituted or unsubstituted.
  • the substituent is preferably one or more of the following groups, which are independently selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkane Thio, alkylamino, halogen, mercapto, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio , Heterocycloalkylthio, oxo, carboxy or carboxylate.
  • aryl refers to a 6 to 14-membered all-carbon monocyclic or fused polycyclic (that is, rings sharing adjacent pairs of carbon atoms) with a conjugated ⁇ -electron system, preferably 6 to 10 members, such as benzene Base and naphthyl. Phenyl is more preferred.
  • the aryl ring may be fused to a heteroaryl, heterocyclic or cycloalkyl ring, wherein the ring connected to the parent structure is an aryl ring.
  • the aryl group may be substituted or unsubstituted.
  • the substituent is preferably one or more of the following groups, which are independently selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, Alkylamino, halogen, mercapto, hydroxyl, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio, heterocycle Alkylthio, carboxy, or carboxylate.
  • groups are independently selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, Alkylamino, halogen, mercapto, hydroxyl, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio, heterocycle Alkylthio, carboxy, or carboxylate.
  • heteroaryl refers to a heteroaromatic system containing 1 to 4 heteroatoms and 5 to 14 ring atoms, where the heteroatoms are selected from oxygen, sulfur, and nitrogen.
  • Heteroaryl groups are preferably 5 to 10 members, more preferably 5 or 6 members, such as imidazolyl, furyl, thienyl, thiazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, pyrrolyl, triazolyl, tetrazolyl , Pyridyl, pyrimidinyl, thiadiazole, oxadiazole, pyrazinyl, etc., preferably oxazolyl, oxadiazole, tetrazole, triazole, thienyl, imidazolyl, pyridyl, pyrazole Group, pyrimidinyl or thiazolyl; more preferably oxazolyl, oxadiazole, tetrazole, triazole,
  • the heteroaryl ring may be fused to an aryl, heterocyclic or cycloalkyl ring, and the ring connected to the parent structure is a heteroaryl ring.
  • Heteroaryl groups may be optionally substituted or unsubstituted.
  • the substituents are preferably one or more of the following groups, which are independently selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkane Thio, alkylamino, halogen, mercapto, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio , Heterocycloalkylthio, carboxyl or carboxylate.
  • groups are independently selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkane Thio, alkylamino, halogen, mercapto, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio , Heterocycloalkylthio, carboxyl or carb
  • alkoxy refers to -O- (alkyl) and -O- (unsubstituted cycloalkyl), where the definition of alkyl is as described above. It is preferably an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms, more preferably an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, and most preferably an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms.
  • alkoxy groups include: methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, cyclopropoxy, cyclobutoxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy.
  • the alkoxy group may be optionally substituted or unsubstituted.
  • the substituent is preferably one or more of the following groups, which are independently selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkane Thio, alkylamino, halogen, mercapto, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio , Heterocycloalkylthio, carboxyl or carboxylate.
  • groups are independently selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkane Thio, alkylamino, halogen, mercapto, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio , Heterocycloalkylthio, carboxyl or carboxy
  • Haloalkyl refers to an alkyl group substituted with one or more halogens, wherein the alkyl group is as defined above.
  • Haloalkoxy refers to an alkoxy group substituted with one or more halogens, where alkoxy is as defined above.
  • Hydroalkyl refers to an alkyl group substituted with a hydroxy group, where the alkyl group is as defined above.
  • alkenyl refers to alkenyl, also known as alkenyl, where the alkenyl may be further substituted with other related groups, such as: alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, alkyl Amino, halogen, mercapto, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio, heterocycloalkylthio Group, carboxyl group or carboxylate group.
  • Halogen refers to fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • Amino refers to -NH 2 .
  • Cyano refers to -CN.
  • Niro refers to -NO 2 .
  • THF tetrahydrofuran
  • EtOAc refers to ethyl acetate
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • LDA lithium diisopropylamide
  • DMAP refers to 4-dimethylaminopyridine.
  • EtMgBr refers to ethyl magnesium bromide
  • HSu refers to N-hydroxysuccinimide
  • EDCl refers to 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride.
  • IPA refers to isopropanol.
  • MeOH means methanol
  • DMF N, N-dimethylformamide
  • DIPEA N,N-diisopropylethylamine
  • HEPES 4-hydroxyethylpiperazine ethanesulfonic acid
  • X is selected from A, B, or C
  • X is selected from A, B and C
  • X is A, B or C
  • X is A, B and C
  • other terms all express the same Meaning, which means that X can be any one or more of A, B, and C.
  • Substituted refers to one or more hydrogen atoms in the group, preferably up to 5, more preferably 1 to 3 hydrogen atoms independently of each other substituted by a corresponding number of substituents. It goes without saying that the substituents are only in their possible chemical positions, and those skilled in the art can determine (by experiment or theory) possible or impossible substitutions without too much effort. For example, an amino group or a hydroxyl group having free hydrogen may be unstable when combined with a carbon atom having an unsaturated (e.g., olefinic) bond.
  • Stepoisomerism includes geometric isomerism (cis-trans isomerism), optical isomerism, and conformational isomerism.
  • the hydrogen atoms described in the present invention can be replaced by its isotope deuterium, and any hydrogen atom in the example compounds of the present invention can also be replaced by a deuterium atom.
  • “Pharmaceutical composition” means a mixture containing one or more of the compounds described herein or their physiologically/pharmaceutically acceptable salts or prodrugs and other chemical components, as well as other components such as physiological/pharmaceutically acceptable carriers And excipients.
  • the purpose of the pharmaceutical composition is to promote the administration to the organism, facilitate the absorption of the active ingredients and then exert the biological activity.
  • X-ray powder diffraction pattern refers to the experimentally observed diffraction pattern or the parameters derived from it.
  • the X-ray powder diffraction pattern is characterized by the peak position (abscissa) and peak intensity (ordinate).
  • the experimental error depends on the condition of the instrument, the preparation of the sample, and the purity of the sample.
  • the X-ray diffraction pattern usually changes with the conditions of the instrument.
  • the appropriate error tolerance of XRPD can be: 2 ⁇ 0.5°; 2 ⁇ 0.4°; 2 ⁇ 0.3°; 2 ⁇ 0.2°.
  • the relative intensity of the X-ray diffraction pattern may also change with changes in experimental conditions, so the order of peak intensities cannot be the only or decisive factor.
  • the overall peak angle will be shifted, and a certain shift is usually allowed. Therefore, those skilled in the art can understand that any crystal form that has the same or similar characteristic peaks as the characteristic peaks of the spectrum of the present invention falls within the scope of the present invention.
  • TGA thermogravimetric analysis
  • DSC differential scanning calorimetry
  • HPLC refers to high performance liquid chromatography (HPLC) experiments.
  • PK refers to pharmacokinetic (PK) experiments.
  • Figure 1-3 shows the compound 1-((3-exo)-3-((4-((5-methyl-1hydro-pyrazol-3-yl)amino)thieno[2,3-d]pyrimidine -2-yl)amino)-9-azabicyclo[3.3.1]nonane-9-yl)-2-(methylamino)-ethane-1-one maleate form
  • a XRPD , DSC, TGA icons
  • Figure 4-6 shows the compound 1-((3-exo)-3-((4-((5-methyl-1hydro-pyrazol-3-yl)amino)thieno[2,3-d]pyrimidine -2-yl)amino)-9-azabicyclo[3.3.1]nonane-9-yl)-2-(methylamino)-ethane-1-one maleate crystal form B XRPD , DSC, TGA icons.
  • Figure 7-8 shows the compound 1-((3-exo)-3-((4-((5-methyl-1hydro-pyrazol-3-yl)amino)thieno[2,3-d]pyrimidine -2-yl)amino)-9-azabicyclo[3.3.1]nonane-9-yl)-2-(methylamino)-ethane-1-one isethionate crystalline form C XRPD and DSC diagrams.
  • Figure 9-11 shows the compound 1-((3-exo)-3-((4-((5-methyl-1hydro-pyrazol-3-yl)amino)thieno[2,3-d]pyrimidine -2-yl)amino)-9-azabicyclo[3.3.1]nonane-9-yl)-2-(methylamino)-ethane-1-one p-toluenesulfonate crystal form A XRPD, DSC, TGA graphics.
  • Figure 12-14 shows the compound 1-((3-exo)-3-((4-((5-methyl-1hydro-pyrazol-3-yl)amino)thieno[2,3-d]pyrimidine -2-yl)amino)-9-azabicyclo[3.3.1]nonane-9-yl)-2-(methylamino)-ethane-1-one fumarate crystal form
  • a XRPD , DSC, TGA icons
  • Figure 15-16 shows the compound 1-((3-exo)-3-((4-((5-methyl-1hydro-pyrazol-3-yl)amino)thieno[2,3-d]pyrimidine -2-yl)amino)-9-azabicyclo[3.3.1]nonane-9-yl)-2-(methylamino)-ethane-1-one fumarate crystal form B XRPD , DSC icon.
  • Figure 17 shows the compound 1-((3-exo)-3-((4-((5-methyl-1hydro-pyrazol-3-yl)amino)thieno[2,3-d]pyrimidine-2 -Yl)amino)-9-azabicyclo[3.3.1]nonane-9-yl)-2-(methylamino)-ethane-1-one fumarate form C XRPD diagram .
  • Figure 18-20 shows the compound 1-((3-exo)-3-((4-((5-methyl-1hydro-pyrazol-3-yl)amino)thieno[2,3-d]pyrimidine -2-yl)amino)-9-azabicyclo[3.3.1]nonane-9-yl)-2-(methylamino)-ethane-1-one oxalate crystal form
  • a XRPD, DSC, TGA graphics A XRPD, DSC, TGA graphics.
  • Figure 21-23 shows the compound 1-((3-exo)-3-((4-((5-methyl-1hydro-pyrazol-3-yl)amino)thieno[2,3-d]pyrimidine -2-yl)amino)-9-azabicyclo[3.3.1]nonane-9-yl)-2-(methylamino)-ethane-1-one hydrobromide crystal form
  • a XRPD , DSC, TGA icons
  • Figure 24-26 shows the compound 1-((3-exo)-3-((4-((5-methyl-1hydro-pyrazol-3-yl)amino)thieno[2,3-d]pyrimidine -2-yl)amino)-9-azabicyclo[3.3.1]nonane-9-yl)-2-(methylamino)-ethane-1-one 1,5-naphthalenedisulfonate XRPD, DSC, TGA diagrams of Form A.
  • Figure 27-29 shows the compound 1-((3-exo)-3-((4-((5-methyl-1hydro-pyrazol-3-yl)amino)thieno[2,3-d]pyrimidine -2-yl)amino)-9-azabicyclo[3.3.1]nonane-9-yl)-2-(methylamino)-ethane-1-one tartrate crystal form
  • a XRPD, DSC , TGA icon
  • Figure 30 shows the compound 1-((3-exo)-3-((4-((5-methyl-1hydro-pyrazol-3-yl)amino)thieno[2,3-d]pyrimidine-2 -Yl)amino)-9-azabicyclo[3.3.1]nonane-9-yl)-2-(methylamino)-ethane-1-one free base crystal form A XRPD diagram.
  • Figures 31-33 show the compound 3-((3-exo)-3-((7-methoxy-4-((5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)amino)quinazoline-2 XRPD, DSC, TGA diagrams of the phosphate crystal form A of -yl)amino)-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-yl)propionitrile.
  • Figure 34 is the compound 3-((3-exo)-3-((7-methoxy-4-((5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)amino)quinazolin-2-yl ) XRPD diagram of the phosphate form B of amino)-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-yl)propionitrile.
  • Figure 35 is the compound 3-((3-exo)-3-((7-methoxy-4-((5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)amino)quinazolin-2-yl ) XRPD diagram of the succinate salt form A of amino)-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-yl)propionitrile.
  • Figure 36 is the compound 3-((3-exo)-3-((7-methoxy-4-((5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)amino)quinazolin-2-yl ) XRPD diagram of the free base crystalline form A of amino)-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-yl)propionitrile.
  • Figure 37 shows the compound 1-((3-exo)-3-((4-((5-methyl-1hydro-pyrazol-3-yl)amino)thieno[2,3-d]pyrimidine-2 -Yl)amino)-9-azabicyclo[3.3.1]nonane-9-yl)-2-(methylamino)-ethane-1-one maleate NMR chart of form A .
  • the structure of the compound of the present invention is determined by nuclear magnetic resonance (NMR) or/and liquid mass spectrometry (LC-MS).
  • NMR chemical shift ( ⁇ ) is given in units of parts per million (ppm).
  • NMR was measured with Bruker AVANCE-400 nuclear magnetic instrument, and the solvent was deuterated dimethyl sulfoxide (DMSO-d 6 ), deuterated methanol (CD 3 OD) and deuterated chloroform (CDCl 3 ), and the internal standard was four Methylsilane (TMS).
  • the liquid mass spectrometry LC-MS was measured with an Agilent 1200 Infinity Series mass spectrometer.
  • HPLC determination uses Agilent 1200DAD high pressure liquid chromatograph (Sunfire C18 150 ⁇ 4.6mm chromatographic column) and Waters 2695-2996 high pressure liquid chromatograph (Gimini C 18 150 ⁇ 4.6mm chromatographic column).
  • the thin layer chromatography silica gel plate uses Yantai Huanghai HSGF254 or Qingdao GF254 silica gel plate.
  • the specification used for TLC is 0.15mm ⁇ 0.20mm, and the specification used for thin layer chromatography separation and purification products is 0.4mm ⁇ 0.5mm.
  • Column chromatography generally uses Yantai Huanghai silica gel 200-300 mesh silica gel as the carrier.
  • the starting materials in the examples of the present invention are known and can be bought on the market, or can be synthesized by using or following methods known in the art.
  • the third step 3-((3-exo)-3-((4-((5-methyl-1hydro-pyrazol-3-yl)amino)thieno[3,2-d]pyrimidine-2 -Yl)amino)-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-yl)propionitrile
  • the HCl In dioxane in the following examples also means this.
  • the reaction solution is concentrated; then methanol (10 mL) is added to dissolve it slowly.
  • DIPEA 166 mg, 1.28 mmol
  • acrylonitrile 25 mg, 0.48 mmol
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the resulting product was subjected to prep-HPLC to obtain the title compound as a white solid (14.4 mg, 11%).
  • the third step 3-((3-exo)-3-((4-((5-methyl-1hydro-pyrazol-3-yl)amino)thieno[2,3-d]pyrimidine-2 -Yl)amino)-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-yl)propionitrile
  • the third step 3-((3-exo)-3-((7-((5-methyl-1hydro-pyrazol-3-yl)amino)thiazolo[5,4-d]pyrimidine-5 -Yl)amino)-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-yl)propionitrile
  • the first step Preparation of (3-((2-chlorothieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)-1H-pyrazol-5-yl)methanol
  • the third step 1-(((3-exo)-3-((4-((5-(hydroxymethyl)-1H-pyrazol-3-yl)amino)thieno[2,3-d] Preparation of (pyrimidin-2-yl)(methyl)amino)-9-azabicyclo[3.3.1]nonane-9-yl)sulfonyl)azetidine-3-carbonitrile
  • Butane-1-sulfonyl chloride (22mg, 0.12mmol), react at room temperature overnight.
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and separated and purified by prep-HPLC to obtain the target compound as a white solid (9.7mg, 13%)
  • the first step tert-butyl-(3-exo)-3-(methyl(4-((5-methyl-1hydro-pyrazol-3-yl)amino)thieno[2,3-d] Preparation of pyrimidin-2-yl)amino)-9-azabicyclo[3.3.1]nonane-9-carboxylate
  • the second step 1-(((3-exo)-3-(methyl(4-((5-methyl-1hydro-pyrazol-3-yl)amino)thieno[2,3-d] Preparation of (pyrimidin-2-yl)amino)-9-azabicyclo[3.3.1]nonane-9-yl)sulfonyl)azetidine-3-carbonitrile
  • the first step tert-butyl methyl (2-((3-exo)-3-((4-((5-methyl-1hydro-pyrazol-3-yl)amino)thieno[2,3-d ]Pyrimidine-2-yl)amino)-9-azabicyclo[3.3.1]nonane-9-yl)-2 carbonylethyl) carbamate
  • reaction solution was extracted with dichloromethane (15mL x 3), washed with saturated sodium chloride aqueous solution (15mL x 3), the organic phase was collected and dried with anhydrous sodium sulfate, filtered, and the organic phase was concentrated under reduced pressure.
  • N4-(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-N2-((3-exo)-9-(pyridin-3-ylsulfonyl)-9-azabicyclo[3.3.1] Refer to Example 38 for the preparation of nonane-3-yl)thieno[2,3-d]pyrimidine-2,4-diamine.
  • N2-((3-exo)-9-((1-methyl-1H-imidazol-2-yl)sulfonyl)-9-azabicyclo[3.3.1]nonan-3-yl)-N4 Refer to Example 38 for the preparation of (5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)thieno[2,3-d]pyrimidine-2,4-diamine.
  • the first step Preparation of (3-((2-chlorothieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)-1H-pyrazol-5-yl)methanol
  • the third step 3-((3-exo)-3-((4-((5-(hydroxymethyl)-1H-pyrazol-3-yl)amino)thieno[2,3-d]pyrimidine -2-yl)amino)-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-yl)propionitrile
  • the first step tert-butyl-(3-exo)-3-((6-methyl-4-((5-methyl-1hydro-pyrazol-3-yl)amino)thieno[2,3 Preparation of -d]pyrimidin-2-yl)amino)-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate
  • the third step 3-((3-exo)-3-((7-((5-methyl-1hydro-pyrazol-3-yl)amino)thiazolo[5,4-d]pyrimidine-5 -Yl)amino)-9-azabicyclo[3.3.1]nonane-9-yl)propionitrile
  • the first step tert-butyl(3-exo)-3-((4-((5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)amino)thieno[2,3-d]pyrimidine-2 -Yl)oxo)-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate
  • reaction solution was cooled to room temperature, poured into ice water (10 mL), stirred for 10 minutes, filtered, the filtrate was extracted with ethyl acetate, the organic phases were combined, washed with saturated sodium chloride aqueous solution, and the organic phases were collected and dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the organic solvent was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was separated and purified by silica gel column chromatography to obtain the title compound as a yellow oil (149 mg, 87%).
  • the second step 3-((3-exo)-3-((4-((5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)amino)thieno[2,3-d]pyrimidine-2- (Yl)oxo)-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-yl)propionitrile
  • the first step tert-butyl-(3-exo)-3-((4-((5-methyl-1hydro-pyrazol-3-yl)amino)thieno[3,2-d]pyrimidine- Preparation of 2-yl)amino)-9-azabicyclo[3.3.1]nonane-9-carboxylate
  • the first step Preparation of (3-((2-chloro-6-methylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)amino)-1H-pyrazol-5-yl)methanol
  • the third step (3-((2-(((3-exo)-9-azabicyclo[3.3.1]nonan-3-yl)amino)-6-methylthieno[3, 2 -d) Preparation of pyrimidin-4-yl)amino)-1H-pyrazol-5-yl)methanol
  • the fourth step 3-((3-exo)-3-((4-((5-(hydroxymethyl)-1H-pyrazol-3-yl)amino)-6-methylthieno[3, Preparation of 2-d(pyrimidin-2-yl)amino)-9-azabicyclo[3.3.1]nonane-9-yl)propionitrile
  • reaction solution was cooled to room temperature, poured into ice water (10 mL), stirred for 10 minutes, filtered, the filter cake was washed with water (15 mL), and dried in vacuo to obtain the title compound as a yellow solid (171 mg, crude product).
  • Step 2 3-(cis-5-((4-((5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)amino)thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)amino) Preparation of hexahydrocyclopenta[c]pyrrole-2(1H)-yl)propionitrile
  • Step 2 3-(cis-5-((4-((5-methyl-1hydro-pyrazol-3-yl)amino)thieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)amino ) Preparation of hexahydrocyclopenta[c]pyrrole-2(1hydro)-yl)propionitrile
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was redissolved in To anhydrous methanol (2 mL), DIPEA (150 mg, 1.17 mmol) and acrylonitrile (62 mg, 1.17 mmol) were sequentially added, and the resulting reaction mixture was stirred and reacted at room temperature for 1 hour. After the reaction solution was diluted with DCM (20mL), washed with water (5mL), the organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was separated and purified by silica gel chromatography to obtain the title compound as a white solid (18mg, 20%). ).
  • the third step 3-((3-exo)-3-((4-((5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)amino)quinazolin-2-yl)amino)-8- Preparation of azabicyclo[3.2.1]octane-8-yl)propionitrile
  • the tert-butyl (3-exo)-3-((4-((5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)amino)quinazolin-2-yl)amino)-8-aza The crude bicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate (120mg, 0.154mmol) was dissolved in methanol (3mL), and 4M HCl in 1,4-dioxane solution (10mL) was added with stirring at room temperature The resulting reaction solution was stirred and reacted at room temperature for 30 minutes, concentrated under reduced pressure to remove the solvent, and the residue was dissolved in anhydrous methanol (10 mL).
  • the first step the preparation of 2-chloro-7-methoxy-N-(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)quinazolin-4-amine
  • the third step 3-((3-exo)-3-((7-methoxy-4-((5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)amino)quinazolin-2-yl )Amino)-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-yl)propionitrile
  • the first step Preparation of 7-bromo-2-chloro-N-(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)quinazolin-4-amine
  • the third step 3-((3-exo)-3-((7-bromo-4-((5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)amino)quinazolin-2-yl)amino )-8-Azabicyclo[3.2.1]octane-8-yl)propionitrile
  • the first step the preparation of 2,7-dichloro-N-(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)quinazolin-4-amine
  • the third step 3-((3-exo)-3-((7-chloro-4-((5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)amino)quinazolin-2-yl)amino )-8-Azabicyclo[3.2.1]octane-8-yl)propionitrile
  • reaction solution was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • residue was preliminarily separated and purified by silica gel column chromatography and then separated and purified by prep-HPLC to obtain the title compound as a white solid (40 mg, 11%).
  • the first step tert-butyl(3-exo)-3-((4-((5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)amino)-7-(pyridin-3-yl)quinazole (Pholin-2-yl)amino)-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate
  • Step 2 3-((3-exo)-3-((4-((5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)amino)-7-(pyridin-3-yl)quinazoline -2-yl)amino)-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-yl)propionitrile

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Abstract

本发明涉及一种含杂芳类衍生物的盐及晶型。具体涉及一种具有通式(I)化合物盐及晶型、制备方法和含有治疗有效量的该晶型的药物组合物，及其作为JAK激酶抑制剂，在治疗类风湿性关节炎、皮炎、银屑病、炎症性肠病等炎症性疾病及结肠癌、非小细胞肺癌等肿瘤疾病的用途。

Description

杂芳类衍生物的盐、晶型及其制备方法
本申请要求申请日为2020年5月25日的中国专利申请CN202010451845.8的优先权。本申请引用上述中国专利申请的全文。
技术领域
本发明属于生物医药领域，具体涉及一种杂芳类衍生物的盐、晶型及其制备方法和应用。
背景技术
Janus激酶(JAK)是一种胞内非受体酪氨酸激酶，介导各种细胞因子的信号传导和激活。JAK激酶家族含有JAK1、JAK2、JAK3和TYK2四个亚家族成员，各亚家族成员分别介导不同类型的细胞因子信号通路，JAK1、JAK2和TYK2在人体各组织细胞中均有表达，JAK3主要表达于各造血组织细胞中。细胞因子受体的共同特点是受体本身不具有激酶活性，但受体胞内段具有酪氨酸激酶JAK的结合位点。当细胞因子受体与其配体结合后，激活受体偶联的JAKs，进而使受体被磷酸化，磷酸化的酪氨酸位点可与含有SH2结构域的STAT蛋白结合，从而使STAT被募集到受体并通过JAKs磷酸化，随后磷酸酪氨酸介导STAT二聚化，激活的STAT二聚体转移到细胞核内并激活其靶点基因转录，进而调控多种细胞的生长、活化、分化等多种功能。
JAK/STAT信号通路介导细胞内大多数细胞因子的信号传导，在参与免疫调节、免疫细胞增殖等生物学过程中起关键作用。JAK/STAT信号通路功能广泛，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程，与多种炎症性疾病如类风湿性关节炎、皮炎、银屑病、炎症性肠病(溃疡性结肠炎及克罗恩病)等密切相关；同时JAK/STAT信号通路与肿瘤性疾病如骨髓纤维化、真性红细胞增多症及原发性血小板增多症密切相关，JAK分子自身的突变也会导致急性骨髓细胞性白血病(AML)、急性淋巴细胞性白血病(ALL)、乳腺导管癌及非小细胞肺癌(NSCLC)等肿瘤性疾病。
炎症性肠病是慢性肠道炎症性疾病，包括溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)和克罗恩病(Crohn’disease，CD)。目前治疗炎症性肠病的药物主要有氨基水杨酸制剂、糖皮质激素、免疫抑制剂、抗生素等。UC的治疗以调节免疫反应、抑制炎症为主要原则。目前在临床上，柳氮磺胺吡啶主要用于治疗轻度至中度的UC。而中度至重度的UC目前常用的药物包括糖皮质激素类，但是因为风险大于益处，所以不会作为长期的治疗手段。单克隆抗体则存在药物，成本高昂、产生药物抗体影响药物安全性和有效性，以及静脉给药的方式不够方便等问题，该领域仍存在着远未满足的医疗需求。许多接受治疗的患者还没有得到缓解，高达80％的克罗恩病患者和30％的UC患者最终需要接受手术治疗。
Tofacitinib(Xeljanz)是治疗中度至重度活动性UC成人患者的首个口服JAK抑制剂，对JAK1、2、3亚型均有显著的抑制活性，这增加了tofacitinib的疗效，但同时也带来了较为严重的副作用。不良反应包括感染、结核、肿瘤、贫血、肝损伤及胆固醇增加等。Tofacitinib的说明书上有诸多的黑框 标识：严重感染(肺结核、细菌、真菌、病毒)和恶性肿瘤(淋巴瘤等)。由于各个JAK介导的功能广泛，这些副作用是该药物同时抑制多个JAK引起的。由于JAK广泛参与免疫细胞的调节，JAK抑制剂不可避免地会引起免疫抑制相关的副作用，如严重的感染，甚至肿瘤的发生等。即使是目前在研的众多高选择性抑制剂，这种由抑制靶点造成的副作用也不可避免。
鉴于JAK抑制剂的良好疗效和多种靶点相关性严重副作用，开发一种安全性更高的JAK抑制剂药物成为目前急需解决的问题。由于炎症性肠道疾病发生在胃肠道的肠腔表面，不需要药物进入血液系统即可发挥作用，因此开发一种降低药物在血液循环中系统暴露量而提高药物在炎症部位的局部暴露量的药物成为提高安全性的良好策略。国际申请WO2016191524A1报道了Theravance公司合成一系列化合物，该类化合物具有极低的系统暴露量，而在肠道炎性部位形成富集，既能有效地治疗肠道炎症，又不会造成严重的副作用，表明该策略具有很大的可行性，可能产生重大的临床应用价值。
PCT专利(申请号：PCT/CN2019/121944)中公开了一系列杂芳类衍生物抑制剂的结构，在后续的研发中，为了产物易于处理、过滤和干燥，寻求适合的便于储存、产品长期稳定、生物利用度高的晶体，本发明对上述化合物的自由碱晶型进行了全面的研究。
发明内容
专利PCT/CN2019/121944所涉及的所有内容均以引证的方式添加到本发明中。
本发明的目的在于提供一种通式(I)所示化合物的酸式盐，其结构如下所示：
Figure PCTCN2021095767-appb-000001
其中：
L 1选自键、-(CH 2) r-、-(CH 2) rS(O) 2-、-S(O) 2(CH 2) r-、-(CH 2) rS(O) 2NR a-、-(CH 2) rNR a-、-C(O)(CH 2) r-、-C(O)(CH 2) rNR a-、-C(O)(CH 2) rNR a(CH 2) s-、-(CH 2) rC(O)-或-(CH 2) rC(O)NR a-；
R a选自氢、C 1-6烷基、C 1-6羟烷基或C 1-6烷氧基；
R 1选自氢、氰基、卤素、C 1-6烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 3-8环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基或5-10元杂芳基，任选地进一步被氰基、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或C 1-6羟烷基中的一个或多个取代基所取代，优选氢、氰基、卤素、C 1-3烷基、C 3-6环烷基、3-8元杂环基，苯基或5-6元含氮杂芳基，任选地进一步被氰基、卤素、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或C 1-3羟烷基中的一个或多个取代基所 取代；
R 2选自氢或C 1-6烷基；
R 3选自氢、羟基、卤素、氨基、C 1-6烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基单取代的氨基、C1-6烷基双取代的氨基、C 3-8环烷基、3-10元杂环基、C 6-12芳基或5-10元杂芳基，任选地进一步被卤素、氨基、氰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷基单取代的氨基、C 1-6烷基双取代的氨基、C 3-8环烷基、3-10元杂环基、C 6-12芳基或5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代，优选氢、羟基、卤素、氨基、C 1-3烷基、C 3-6环烷基、含1-2个选自N、O或S杂原子的4-7元杂环基，苯基或5-6元含氮杂芳基，任选地进一步被卤素、氨基、氰基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3羟烷基、C 1-3烷基单取代的氨基、C 1-3烷基双取代的氨基、C 3-6环烷基、4-7元杂环基，苯基或5-6元含氮杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R 4选自氢、C 1-6烷基、C 1-6羟烷基或C 1-6烷氧基；
环A选自芳基、五元含硫杂环基，优选苯基、
Figure PCTCN2021095767-appb-000002
环B选自5-10元含氮杂环基，优选
Figure PCTCN2021095767-appb-000003
Figure PCTCN2021095767-appb-000004
所述酸为无机酸或有机酸，优选地，所述无机酸选自盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、氢氟酸、氢碘酸或磷酸；有机酸选自2，5-二羟基苯甲酸、1-羟基-2-萘甲酸、醋酸、二氯醋酸、三氯醋酸、乙酰氧肟酸、己二酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、4-氨基苯甲酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环己烷氨基磺酸、樟脑磺酸、天门冬氨酸、樟脑酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、异抗坏血酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、焦谷氨酸、酒石酸、十二烷基硫酸、二苯甲酰酒石酸、乙烷-1，2-二磺酸、乙磺酸、蚁酸、富马酸、半乳糖酸、龙胆酸、戊二酸、2-酮戊二酸、乙醇酸、马尿酸、羟乙基磺酸、乳糖酸、抗坏血酸、天冬氨酸、月桂酸、樟脑酸、马来酸、丙二酸、甲磺酸、1，5-萘二磺酸、萘-2-磺酸、烟酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、丙酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、硫氰酸、帕莫酸、甲酸、十一碳烯酸、三氟乙酸、苯磺酸、对甲基苯磺酸或L-苹果酸；
m为1、2或3；
r为0、1、2或3；
s为1、2或3。
在本发明进一步优选的实施方式中，所述化合物结构如通式(II)所示：
Figure PCTCN2021095767-appb-000005
其中，n为1或2。
在本发明进一步优选的实施方式中，所述化合物结构如通式(III)所示：
Figure PCTCN2021095767-appb-000006
其中，n为1或2。
在本发明进一步优选的实施方式中，所述L 1选自键、-(CH 2) r-、-C(O)(CH 2) rNR a-、-C(O)(CH 2) rNR a(CH 2) s-或-(CH 2) rC(O)NR a-，优选键、-(CH 2)-、-(CH 2) 2-、-(CH 2) 3-、-C(O)(CH 2)NR a-、-C(O)(CH 2) 2NR a-、-C(O)(CH 2)NR a(CH 2)-、-C(O)(CH 2)NR a(CH 2) 2-、-(CH 2)C(O)NR a-、-(CH 2) 2C(O)NR a-或-(CH 2) 3C(O)NR a-；
R a选自氢或氘。
在本发明进一步优选的实施方式中，所述R 1选自氢、氰基、卤素、C 1-3烷基、苯基、
Figure PCTCN2021095767-appb-000007
Figure PCTCN2021095767-appb-000008
任选地进一步被氰基、卤素、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基中的一个或多个取代基所取代。
在本发明进一步优选的实施方式中，所述R 2选自氢、甲基、乙基、丙基或异丙基；优选氢或甲基。
在本发明进一步优选的实施方式中，所述R 3选自氢、羟基、卤氟、氯、溴、氨基、甲氨基、乙基氨基、二甲基氨基、甲基、乙基、羟甲基、甲氧基、乙氧基、苯基、
Figure PCTCN2021095767-appb-000009
Figure PCTCN2021095767-appb-000010
Figure PCTCN2021095767-appb-000011
任选地进一步被卤素、氨基、C 1-3烷基单取代的氨基、C 1-3烷基双取代的氨基、C 1- 3烷基、C 1-3羟烷基、C 1-3烷氧基、苯基、
Figure PCTCN2021095767-appb-000012
Figure PCTCN2021095767-appb-000013
中的一个或多个取代基所取代。
在本发明进一步优选的实施方式中，所述R 4选自氢、C 1-3烷基、C 1-3羟烷基或C 1-3烷氧基，优选氢、甲基、乙基、丙基、丁基、羟甲基、羟乙基、羟丙基、甲氧基、乙氧基或丙氧基，优选氢、甲基、乙基、羟甲基、羟乙基或甲氧基。
在本发明进一步优选的实施方式中，所述酸选自磷酸、丁二酸、醋酸、乙烷磺酸、苯甲酸、帕莫酸、丙二酸、对甲苯磺酸、苹果酸、盐酸、马来酸、苯磺酸、羟乙基磺酸、1，5-萘二磺酸、酒石酸、己二酸、硫酸、对甲苯磺酸、氢溴酸、草酸、富马酸、甲酸、马尿酸、月桂酸、硬脂酸；优选磷酸、丁二酸、醋酸、乙烷磺酸、苯甲酸、帕莫酸、丙二酸、对甲苯磺酸、苹果酸、盐酸、马来酸、苯磺酸、富马酸、马尿酸、羟乙基磺酸、1，5-萘二磺酸、酒石酸、己二酸、硫酸、草酸或氢溴酸；进一步优选磷酸、马来酸或苯磺酸。
在本发明进一步优选的实施方式中，所述通式(I)选自以下化合物：
Figure PCTCN2021095767-appb-000014
Figure PCTCN2021095767-appb-000015
Figure PCTCN2021095767-appb-000016
Figure PCTCN2021095767-appb-000017
Figure PCTCN2021095767-appb-000018
Figure PCTCN2021095767-appb-000019
Figure PCTCN2021095767-appb-000020
Figure PCTCN2021095767-appb-000021
Figure PCTCN2021095767-appb-000022
对应编号的化合物具体结构如下：
Figure PCTCN2021095767-appb-000023
Figure PCTCN2021095767-appb-000024
Figure PCTCN2021095767-appb-000025
Figure PCTCN2021095767-appb-000026
Figure PCTCN2021095767-appb-000027
Figure PCTCN2021095767-appb-000028
在本发明进一步优选的实施方式中，所述通式(I)选自以下化合物：
Figure PCTCN2021095767-appb-000029
Figure PCTCN2021095767-appb-000030
Figure PCTCN2021095767-appb-000031
所述酸选自磷酸、丁二酸、盐酸、马来酸、苯磺酸、羟乙基磺酸、1，5-萘二磺酸、酒石酸、己二酸、硫酸、对甲苯磺酸、氢溴酸、草酸、富马酸、甲酸、马尿酸、月桂酸或硬脂酸，优选磷酸、丁二酸、马来酸、羟乙基磺酸、1，5-萘二磺酸、对甲苯磺酸、氢溴酸、草酸或富马酸。
在本发明进一步优选的实施方式中，化合物1-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(甲基氨基)-乙烷-1-酮的酸式盐，其中，所述酸选自盐酸、马来酸、苯磺酸、羟乙基磺酸、1，5-萘二磺酸、酒石酸、己二酸、硫酸、对甲苯磺酸、氢溴酸、草酸、富马酸、甲酸、马尿酸、月桂酸或硬脂酸。
在本发明进一步优选的实施方式中，化合物1-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-2-吗啉代乙烷-1-酮的酸式盐，其中，所述酸式盐选自盐酸盐、马来酸盐、苯磺酸盐、羟乙基磺酸盐、1，5-萘二磺酸盐、酒石酸盐、己二酸盐、硫酸盐、对甲苯磺酸盐、氢溴酸盐、草酸盐、富马酸盐、甲酸盐、马尿酸盐、月桂酸盐或硬脂酸盐。
在本发明进一步优选的实施方式中，化合物2-(乙胺基)-1-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)乙烷-1-酮的酸式盐，其中，所述酸式盐选自盐酸盐、马来酸盐、苯磺酸盐、羟乙基磺酸盐、1，5-萘二磺酸盐、酒石酸盐、己二酸盐、硫酸盐、对甲苯磺酸盐、氢溴酸盐、草酸盐、富马酸盐、甲酸盐、马尿酸盐、月桂酸盐或硬脂酸盐。
在本发明进一步优选的实施方式中，化合物3-((3-exo)-3-((7-甲氧基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的酸式盐，其中，所述酸式盐选自磷酸盐、丁二酸盐、醋酸盐、盐酸盐、苯磺酸盐、氢溴酸盐、草酸盐、己二酸盐、乙烷磺酸盐、苯甲酸盐、1，5-萘二磺酸盐、帕莫酸盐、马尿酸盐、硫酸盐、丙二酸盐、对甲苯磺酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、富马酸盐，优选磷酸盐。
在本发明进一步优选的实施方式中，所述酸的个数为0.2-3，优选0.2、0.5、1、1.5、2、2.5或3，更优选0.5、1、2或3。
在本发明进一步优选的实施方式中，所述的酸式盐为水合物或无水物，并且当酸式盐为水合物时，水的个数为0.2-3，优选0.2、0.5、1、1.5、2、2.5或3，更优选0.5、1、2或3。
在本发明进一步优选的实施方式中，所述化合物1-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(甲基氨基)-乙烷-1-酮、1-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-2-吗啉代乙烷-1-酮和2-(乙胺基)-1-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)乙烷-1-酮的酸式盐，其中，所述酸式盐为马来酸盐，且酸的个数为1或2。
在本发明进一步优选的实施方式中，所述化合物3-((3-exo)-3-((7-甲氧基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的酸式盐，其中，所述酸式盐为磷酸盐，且酸的个数为1或2。
在本发明进一步优选的实施方式中，化合物1-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(甲基氨基)-乙烷-1-酮的酸式盐晶型，其中，所述酸式盐选自盐酸盐、马来酸盐、苯磺酸盐、羟乙基磺酸盐、1，5-萘二磺酸盐、酒石酸盐、己二酸盐、硫酸盐、对甲苯磺酸盐、氢溴酸盐、草酸盐、富马酸盐、甲酸盐、马尿酸盐、月桂酸盐或硬脂酸盐。
在本发明进一步优选的实施方式中，化合物3-((3-exo)-3-((7-甲氧基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的酸式盐晶型，其中，所述酸式盐选自磷酸盐、丁二酸盐、醋酸盐、盐酸盐、苯磺酸盐、氢溴酸盐、草酸盐、己二酸盐、乙烷磺酸盐、苯甲酸盐、1，5-萘二磺酸盐、帕莫酸盐、马尿酸盐、硫酸盐、丙二酸盐、对甲苯磺酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、富马酸盐，优选磷酸盐。
在本发明进一步优选的实施方式中，所述酸的个数为0.2-3，优选0.2、0.5、1、1.5、2、2.5或3，更优选0.5、1、2或3。
在本发明进一步优选的实施方式中，化合物1-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(甲基氨基)-乙烷-1-酮的马来酸盐晶型A，酸的个数为1，其X-射线粉末衍射图谱在2θ(±0.2°)为22.9±0.2°处具有衍射峰；还包含在2θ(±0.2°)为12.9±0.2°和27.9±0.2°处具有衍射峰；进一步还包含在2θ(±0.2°)为8.9±0.2°、13.7±0.2°、20.7±0.2°和23.1±0.2°处具有衍射峰；更进一步还包含在2θ(±0.2°)为13.5±0.2°、14.9±0.2°、16.4±0.2°、17.4±0.2°、18.9±0.2°、21.4±0.2°、21.8±0.2°和28.2±0.2°处具有衍射峰；再进一步还包含在2θ(±0.2°)为17.7±0.2°、18.0±0.2°、19.6±0.2°、24.9±0.2°和25.6±0.2°处具有衍射峰。
例如，马来酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：
22.9±0.2°、27.9±0.2°、13.7±0.2°、13.5±0.2°、16.4±0.2°和17.4±0.2°处；
或者，27.9±0.2°、13.7±0.2°、13.5±0.2°、16.4±0.2°、17.4±0.2°和18.9±0.2°处；
或者，22.9±0.2°、13.7±0.2°、13.5±0.2°、16.4±0.2°、18.9±0.2°和21.4±0.2°处；
或者，22.9±0.2°、27.9±0.2°、13.7±0.2°、18.9±0.2°、21.4±0.2°和28.2±0.2°处；
或者，22.9±0.2°、27.9±0.2°、13.7±0.2°、13.5±0.2°、16.4±0.2°、17.4±0.2°和18.9±0.2°处；
或者，27.9±0.2°、13.7±0.2°、13.5±0.2°、16.4±0.2°、17.4±0.2°、18.9±0.2°和21.4±0.2°处；
或者，22.9±0.2°、13.7±0.2°、13.5±0.2°、16.4±0.2°、18.9±0.2°、21.4±0.2°和28.2±0.2°处；
或者，22.9±0.2°、27.9±0.2°、13.7±0.2°、18.9±0.2°、21.4±0.2°、28.2±0.2°和17.7±0.2°处；
或者，22.9±0.2°、27.9±0.2°、13.7±0.2°、13.5±0.2°、16.4±0.2°、17.4±0.2°、18.9±0.2°和21.4±0.2°处；
或者，27.9±0.2°、13.7±0.2°、13.5±0.2°、16.4±0.2°、17.4±0.2°、18.9±0.2°、21.4±0.2°和28.2±0.2°处；
或者，22.9±0.2°、13.7±0.2°、13.5±0.2°、16.4±0.2°、18.9±0.2°、21.4±0.2°、28.2±0.2°和17.7±0.2°处；
或者，22.9±0.2°、27.9±0.2°、13.7±0.2°、18.9±0.2°、21.4±0.2°、28.2±0.2°、17.7±0.2°和18.0±0.2°处；
或者，22.9±0.2°、27.9±0.2°、13.7±0.2°、13.5±0.2°、16.4±0.2°、17.4±0.2°、18.9±0.2°、21.4±0.2°、28.2±0.2°和17.7±0.2°处；
或者，27.9±0.2°、13.7±0.2°、13.5±0.2°、16.4±0.2°、17.4±0.2°、18.9±0.2°、21.4±0.2°、28.2±0.2°、17.7±0.2°和18.0±0.2°处；
或者，22.9±0.2°、13.7±0.2°、13.5±0.2°、16.4±0.2°、18.9±0.2°、21.4±0.2°、28.2±0.2°、17.7±0.2°、18.0±0.2°和25.6±0.2°处；
或者，22.9±0.2°、12.9±0.2°、27.9±0.2°、13.7±0.2°、18.9±0.2°、21.4±0.2°、28.2±0.2°、17.7±0.2°、18.0±0.2°和25.6±0.2°处；
或者，22.9±0.2°、12.9±0.2°、27.9±0.2°、8.9±0.2°、13.7±0.2°、20.7±0.2°、23.1±0.2°、3.5±0.2°、14.9±0.2°和16.4±0.2°处；
或者，12.9±0.2°、27.9±0.2°、8.9±0.2°、13.7±0.2°、20.7±0.2°、23.1±0.2°、3.5±0.2°、14.9±0.2°、16.4±0.2°和17.4±0.2°处；
或者，27.9±0.2°、8.9±0.2°、13.7±0.2°、20.7±0.2°、23.1±0.2°、13.5±0.2°、14.9±0.2°、16.4±0.2°、17.4±0.2°和18.9±0.2°处；
或者，22.9±0.2°、27.9±0.2°、13.7±0.2°、13.5±0.2°、16.4±0.2°、17.4±0.2°、18.9±0.2°、21.4±0.2°、28.2±0.2°、17.7±0.2°、18.0±0.2°和25.6±0.2°处；
或者，22.9±0.2°、12.9±0.2°、27.9±0.2°、8.9±0.2°、13.7±0.2°、20.7±0.2°、23.1±0.2°、13.5±0.2°、14.9±0.2°、16.4±0.2°、17.4±0.2°和18.9±0.2°处；
或者，22.9±0.2°、27.9±0.2°、8.9±0.2°、13.7±0.2°、20.7±0.2°、23.1±0.2°、13.5±0.2°、14.9±0.2°、16.4±0.2°、17.4±0.2°、18.9±0.2°和21.4±0.2°处；
或者，27.9±0.2°、13.7±0.2°、20.7±0.2°、23.1±0.2°、13.5±0.2°、14.9±0.2°、16.4±0.2°、17.4±0.2°、18.9±0.2°、21.4±0.2°、21.8±0.2°和28.2±0.2°处；
或者，13.7±0.2°、20.7±0.2°、23.1±0.2°、13.5±0.2°、14.9±0.2°、16.4±0.2°、17.4±0.2°、18.9±0.2°、21.4±0.2°、21.8±0.2°、28.2±0.2°和17.7±0.2°处；
或者，22.9±0.2°、27.9±0.2°、8.9±0.2°、13.7±0.2°、13.5±0.2°、14.9±0.2°、16.4±0.2°、17.4±0.2°、18.9±0.2°、21.4±0.2°、21.8±0.2°和28.2±0.2°处；
或者，27.9±0.2°、8.9±0.2°、13.7±0.2°、20.7±0.2°、23.1±0.2°、13.5±0.2°、14.9±0.2°、16.4±0.2°、17.4±0.2°、18.9±0.2°、21.4±0.2°和21.8±0.2°处；
使用Cu-Kα辐射，以2θ角和晶面间距d值表示的X-射线特征衍射峰如表1所示。
表1
Figure PCTCN2021095767-appb-000032
Figure PCTCN2021095767-appb-000033
本发明所述化合物1-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(甲基氨基)-乙烷-1-酮的马来酸盐晶型A，其X-射线粉末衍射图谱基本如图1所示，其DSC图谱基本如图2所示，其TGA图谱基本如图3所示。
在本发明进一步优选的实施方式中，所述化合物1-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(甲基氨基)-乙烷-1-酮的马来酸盐晶型B，酸的个数为1，其X-射线粉末衍射图谱在2θ(±0.2°)为4.4±0.2°处具有衍射峰；还包含在2θ(±0.2°)为6.2±0.2°和8.8±0.2°处具有衍射峰；进一步还包含在2θ(±0.2°)为14.0±0.2°、16.4±0.2°、18.9±0.2°和19.7±0.2°处具有衍射峰；更进一步还包含在2θ(±0.2°)为8.5±0.2°、9.9±0.2°、13.3±0.2°、14.9±0.2°、16.0±0.2°、17.8±0.2°、20.3±0.2°和20.7±0.2°处具有衍射峰；再进一步还包含在2θ(±0.2°)为22.4±0.2°和24.5±0.2°处具有衍射峰。
使用Cu-Kα辐射，以2θ角和晶面间距d值表示的X-射线特征衍射峰如表2所示。
表2
Figure PCTCN2021095767-appb-000034
Figure PCTCN2021095767-appb-000035
本发明所述化合物1-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(甲基氨基)-乙烷-1-酮的马来酸盐晶型B，其X-射线粉末衍射图谱基本如图4所示，其DSC图谱基本如图5所示，其TGA图谱基本如图6所示。
在本发明进一步优选的实施方式中，化合物1-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(甲基氨基)-乙烷-1-酮的羟乙基磺酸盐晶型C，其X-射线粉末衍射图谱在2θ(±0.2°)为20.0±0.2°处具有衍射峰；还包含在2θ(±0.2°)为18.5±0.2°和21.4±0.2°处具有衍射峰；进一步还包含在2θ(±0.2°)为15.7±0.2°、18.7±0.2°、19.7±0.2°和23.4±0.2°处具有衍射峰；更进一步还包含在2θ(±0.2°)为6.6±0.2°、11.3±0.2°、12.8±0.2°、14.6±0.2°、17.7±0.2°、20.3±0.2°、20.6±0.2°和23.0±0.2°处具有衍射峰；再进一步还包含在2θ(±0.2°)为23.8±0.2°、26.2±0.2°、26.6±0.2°、27.1±0.2°、30.2±0.2°和32.1±0.2°处具有衍射峰；进一步还包含在2θ(±0.2°)为13.5±0.2°、16.5±0.2°、20.9±0.2°、25.7±0.2°、28.3±0.2°和33.5±0.2°处具有衍射峰。
使用Cu-Kα辐射，以2θ角和晶面间距d值表示的X-射线特征衍射峰如表3所示。
表3
Figure PCTCN2021095767-appb-000036
Figure PCTCN2021095767-appb-000037
本发明所述化合物1-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(甲基氨基)-乙烷-1-酮的羟乙基磺酸盐晶型C，其X-射线粉末衍射图谱基本如图7所示；其DSC图谱基本如图8所示。
在本发明进一步优选的实施方式中，化合物1-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(甲基氨基)-乙烷-1-酮的对甲苯磺酸盐晶型A，其X-射线粉末衍射图谱在2θ(±0.2°)为9.3±0.2°处具有衍射峰；还包含在2θ(±0.2°)为14.7±0.2°和17.8±0.2°处具有衍射峰；还包含在2θ(±0.2°)为10.7±0.2°、13.3±0.2°、21.1±0.2°和25.1±0.2°处具有衍射峰；进一步还包含在2θ(±0.2°)为8.6±0.2°、14.4±0.2°、14.9±0.2°、18.5±0.2°、21.7±0.2°、22.2±0.2°、22.8±0.2°和28.7±0.2°处具有衍射峰；更进一步还包含在2θ(±0.2°)为16.6±0.2°、19.5±0.2°、19.8±0.2°、 20.3±0.2°、24.2±0.2°、24.5±0.2°和25.5±0.2°处具有衍射峰；再进一步还包含在2θ(±0.2°)为17.3±0.2°、22.4±0.2°、26.1±0.2°、26.7±0.2°、27.5±0.2°、29.7±0.2°和33.2±0.2°处具有衍射峰。
使用Cu-Kα辐射，以2θ角和晶面间距d值表示的X-射线特征衍射峰如表4所示。
表4
Figure PCTCN2021095767-appb-000038
Figure PCTCN2021095767-appb-000039
本发明所述化合物1-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(甲基氨基)-乙烷-1-酮的对甲苯磺酸盐晶型A，其X-射线粉末衍射图谱基本如图9所示；其DSC图谱基本如图10所示；其TGA图谱基本如图11所示。
在本发明进一步优选的实施方式中，化合物1-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(甲基氨基)-乙烷-1-酮的富马酸盐晶型A，其X-射线粉末衍射图谱在2θ(±0.2°)为20.1±0.2°处具有衍射峰；进一步还包含在2θ(±0.2°)为12.1±0.2°和17.6±0.2°处具有衍射峰；更进一步还包含在2θ(±0.2°)为14.4±0.2°、15.5±0.2°、17.8±0.2°和21.6±0.2°处具有衍射峰；更进一步还包含在2θ(±0.2°)为8.8±0.2°、11.2±0.2°、20.9±0.2°、22.7±0.2°、24.4±0.2°、24.7±0.2°、25.1±0.2°和26.4±0.2°处具有衍射峰；再进一步还包含在2θ(±0.2°)为26.8±0.2°处具有衍 射峰。
使用Cu-Kα辐射，以2θ角和晶面间距d值表示的X-射线特征衍射峰如表5所示。
表5
Figure PCTCN2021095767-appb-000040
本发明所述化合物1-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(甲基氨基)-乙烷-1-酮的富马酸盐晶型A，其X-射线粉末衍射图谱基本如图12所示；其DSC图谱基本如图13所示；其TGA图谱基本如图14所示。
在本发明进一步优选的实施方式中，化合物1-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并 [2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(甲基氨基)-乙烷-1-酮的富马酸盐晶型B，其X-射线粉末衍射图谱在2θ(±0.2°)为10.7±0.2°处具有衍射峰；还包含在2θ(±0.2°)为15.5±0.2°和19.8±0.2°处具有衍射峰；进一步还包含在2θ(±0.2°)为11.8±0.2°、19.1±0.2°、20.1±0.2°和21.3±0.2°处具有衍射峰；更进一步还包含在2θ(±0.2°)为6.6±0.2°、11.3±0.2°、12.2±0.2°、14.1±0.2°、17.2±0.2°、23.9±0.2°、24.5±0.2°和24.8±0.2°处具有衍射峰；再进一步还包含在2θ(±0.2°)为16.5±0.2°、17.6±0.2°、18.0±0.2°和22.0±0.2°处具有衍射峰；
使用Cu-Kα辐射，以2θ角和晶面间距d值表示的X-射线特征衍射峰如表6所示。
表6
Figure PCTCN2021095767-appb-000041
Figure PCTCN2021095767-appb-000042
本发明所述化合物1-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(甲基氨基)-乙烷-1-酮的富马酸盐晶型B，其X-射线粉末衍射图谱基本如图15所示；其DSC图谱基本如图16所示。
在本发明进一步优选的实施方式中，化合物1-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(甲基氨基)-乙烷-1-酮的富马酸盐晶型C，其X-射线粉末衍射图谱在2θ(±0.2°)为6.1±0.2°处具有衍射峰；还包含在2θ(±0.2°)为15.5±0.2°和19.3±0.2°处具有衍射峰；进一步还包含在2θ(±0.2°)为10.8±0.2°、19.9±0.2°、20.4±0.2°和21.6±0.2°处具有衍射峰；更进一步还包含在2θ(±0.2°)为6.8±0.2°、8.6±0.2°、12.8±0.2°、13.6±0.2°、16.6±0.2°、17.0±0.2°、18.0±0.2°和23.2±0.2°处具有衍射峰；再进一步还包含在2θ(±0.2°)为24.2±0.2°和24.6±0.2°处具有衍射峰。
使用Cu-Kα辐射，以2θ角和晶面间距d值表示的X-射线特征衍射峰如表7所示。
表7
Figure PCTCN2021095767-appb-000043
Figure PCTCN2021095767-appb-000044
本发明所述化合物1-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(甲基氨基)-乙烷-1-酮的富马酸盐晶型C，其X-射线粉末衍射图谱基本如图17所示。
在本发明进一步优选的实施方式中，化合物1-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(甲基氨基)-乙烷-1-酮的草酸盐晶型A，其X-射线粉末衍射图谱在2θ(±0.2°)为19.3±0.2°处具有衍射峰；还包含在2θ(±0.2°)为11.2±0.2°和18.0±0.2°处具有衍射峰；进一步还包含在2θ(±0.2°)为9.0±0.2°、22.4±0.2°、24.6±0.2°和25.8±0.2°处具有衍射峰；更进一步还包含在2θ(±0.2°)为7.0±0.2°、9.6±0.2°、13.0±0.2°、14.8±0.2°、17.7±0.2°、18.8±0.2°、20.3±0.2°和23.6±0.2°处具有衍射峰；再进一步还包含在2θ(±0.2°)为14.3±0.2°、15.6±0.2°、16.3±0.2°、20.6±0.2°、20.9±0.2°和24.0±0.2°处具有衍射峰。
使用Cu-Kα辐射，以2θ角和晶面间距d值表示的X-射线特征衍射峰如表8所示。
表8
Figure PCTCN2021095767-appb-000045
Figure PCTCN2021095767-appb-000046
本发明所述化合物1-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(甲基氨基)-乙烷-1-酮的草酸盐晶型A，其X-射线粉末衍射图谱基本如图 18所示；其DSC图谱基本如图19所示；其TGA图谱基本如图20所示。
在本发明进一步优选的实施方式中，化合物1-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(甲基氨基)-乙烷-1-酮的氢溴酸盐晶型A，其X-射线粉末衍射图谱在2θ(±0.2°)为11.9±0.2°处具有衍射峰；还包含在2θ(±0.2°)为22.4±0.2°和27.1±0.2°处具有衍射峰；进一步还包含在2θ(±0.2°)为14.9±0.2°、18.6±0.2°、20.5±0.2°和24.4±0.2°处具有衍射峰；更进一步还包含在2θ(±0.2°)为20.8±0.2°、21.6±0.2°和25.2±0.2°处具有衍射峰。
使用Cu-Kα辐射，以2θ角和晶面间距d值表示的X-射线特征衍射峰如表9所示。
表9
Figure PCTCN2021095767-appb-000047
本发明所述化合物1-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(甲基氨基)-乙烷-1-酮的氢溴酸盐晶型A，其X-射线粉末衍射图谱基本如图21所示；其DSC图谱基本如图22所示；其TGA图谱基本如图23所示。
在本发明进一步优选的实施方式中，化合物1-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(甲基氨基)-乙烷-1-酮的1，5-萘二磺酸盐晶型A， 其X-射线粉末衍射图谱在2θ(±0.2°)为16.4±0.2°处具有衍射峰；还包含在2θ(±0.2°)为11.5±0.2°和24.3±0.2°处具有衍射峰；进一步还包含在2θ(±0.2°)为10.3±0.2°、14.6±0.2°、19.7±0.2°和21.5±0.2°处具有衍射峰；更进一步还包含在2θ(±0.2°)为6.1±0.2°、12.1±0.2°、12.8±0.2°、15.0±0.2°、19.0±0.2°、20.5±0.2°、21.1±0.2°和23.9±0.2°处具有衍射峰；进一步还包含在2θ(±0.2°)为22.0±0.2°、25.1±0.2°和27.6±0.2°处具有衍射峰。
使用Cu-Kα辐射，以2θ角和晶面间距d值表示的X-射线特征衍射峰如表10所示。
表10
Figure PCTCN2021095767-appb-000048
Figure PCTCN2021095767-appb-000049
化合物1-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(甲基氨基)-乙烷-1-酮的1，5-萘二磺酸盐晶型A，其X-射线粉末衍射图谱基本如图24所示；其DSC图谱基本如图25所示；其TGA图谱基本如图26所示。
在本发明进一步优选的实施方式中，化合物1-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(甲基氨基)-乙烷-1-酮的酒石酸盐晶型A，其X-射线粉末衍射图谱在2θ(±0.2°)为21.6±0.2°处具有衍射峰；还包含在2θ(±0.2°)为16.0±0.2°和17.7±0.2°处具有衍射峰；进一步还包含在2θ(±0.2°)为17.1±0.2°、19.8±0.2°、20.7±0.2°和22.5±0.2°处具有衍射峰；更进一步还包含在2θ(±0.2°)为13.1±0.2°、14.2±0.2°、14.5±0.2°、20.1±0.2°和28.6±0.2°处具有衍射峰。
使用Cu-Kα辐射，以2θ角和晶面间距d值表示的X-射线特征衍射峰如表11所示。
表11
Figure PCTCN2021095767-appb-000050
Figure PCTCN2021095767-appb-000051
本发明所述化合物1-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(甲基氨基)-乙烷-1-酮的酒石酸盐晶型A，其X-射线粉末衍射图谱基本如图27所示；其DSC图谱基本如图28所示；其TGA图谱基本如图29所示。
在本发明进一步优选的实施方式中，化合物3-((3-exo)-3-((7-甲氧基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的磷酸盐晶型A，酸的个数为2，其X-射线粉末衍射图谱在2θ(±0.2°)为21.7±0.2°处具有衍射峰；还包含在2θ(±0.2°)为21.2±0.2°和23.0±0.2°处具有衍射峰；进一步还包含在2θ(±0.2°)为7.5±0.2°、16.6±0.2°、23.4±0.2°和26.0±0.2°处具有衍射峰；更进一步还包含在2θ(±0.2°)为6.9±0.2°、9.5±0.2°、12.3±0.2°、13.7±0.2°、19.5±0.2°、20.3±0.2°、24.9±0.2°和27.6±0.2°处具有衍射峰；更优选地，进一步还包含在2θ(±0.2°)为28.4±0.2°处具有衍射峰；
使用Cu-Kα辐射，以2θ角和晶面间距d值表示的X-射线特征衍射峰如表12所示。
表12
Figure PCTCN2021095767-appb-000052
Figure PCTCN2021095767-appb-000053
Figure PCTCN2021095767-appb-000054
本发明所述化合物3-((3-exo)-3-((7-甲氧基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的磷酸盐晶型A，其X-射线粉末衍射图谱基本如图31所示，其DSC图谱基本如图32所示，其TGA图谱基本如图33所示。
在本发明进一步优选的实施方式中，化合物3-((3-exo)-3-((7-甲氧基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的磷酸盐晶型B，其X-射线粉末衍射图谱在2θ(±0.2°)为5.9±0.2°处具有衍射峰；还包含在2θ(±0.2°)为5.1±0.2°和17.7±0.2°处具有衍射峰；进一步还包含在2θ(±0.2°)为14.7±0.2°、21.8±0.2°、25.6±0.2°和27.0±0.2°处具有衍射峰；更进一步还包含在2θ(±0.2°)为8.6±0.2°、13.7±0.2°、14.4±0.2°、20.0±0.2°、20.9±0.2°、21.4±0.2°和23.4±0.2°处具有衍射峰；
使用Cu-Kα辐射，以2θ角和晶面间距d值表示的X-射线特征衍射峰如表13所示。
表13
Figure PCTCN2021095767-appb-000055
Figure PCTCN2021095767-appb-000056
本发明所述化合物3-((3-exo)-3-((7-甲氧基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的磷酸盐晶型B，其X-射线粉末衍射图谱基本如图34所示。
在本发明进一步优选的实施方式中，化合物3-((3-exo)-3-((7-甲氧基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的丁二酸盐晶型A，其X-射线粉末衍射图谱在2θ(±0.2°)为6.8±0.2°处具有衍射峰；还包含在2θ(±0.2°)为5.8±0.2°和22.1±0.2°处具有衍射峰；进一步还包含在2θ(±0.2°)为12.4±0.2°、17.8±0.2°、19.0±0.2°和26.4±0.2°和处具有衍射峰；更进一步还包含在2θ(±0.2°)为9.0±0.2°、11.7±0.2°、13.7±0.2°、14.8±0.2°、16.7±0.2°、18.6±0.2°、20.6±0.2°和23.5±0.2°处具有衍射峰；再进一步还包含在2θ(±0.2°)为20.1±0.2°、25.0±0.2°和27.0±0.2°处具有衍射峰；
使用Cu-Kα辐射，以2θ角和晶面间距d值表示的X-射线特征衍射峰如表14所示。
表14
Figure PCTCN2021095767-appb-000057
Figure PCTCN2021095767-appb-000058
本发明所述化合物3-((3-exo)-3-((7-甲氧基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的丁二酸盐晶型A，其X-射线粉末衍射图谱基本如图35所示。
在本发明进一步优选的实施方式中，所述的酸式盐晶型为水合物或无水物，并且当酸式盐晶型为水合物时，水的个数为0.2-3，优选0.2、0.5、1、1.5、2、2.5或3，更优选0.5、1、2或3。
本发明还提供一种制备通式(I)所示化合物酸式盐的方法，具体包括如下步骤：
1)称取适量的自由碱，用良性溶剂溶解；
2)称取适量的反离子酸，用有机溶剂溶解；
3)把上述两种溶液合并，搅拌析出或滴加不良溶剂后搅拌析出；
4)快速离心或静置吹干得目标产物；
其中：
所述的良性溶剂选自2-丁醇、甲醇、异丙醇、2-丁酮、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮；优选2-丁醇、甲醇或二甲基亚砜中的一种或多种；
所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、正己烷、石油醚、苯、甲苯、氯仿、乙腈、四氯化碳、二氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基-四氢呋喃、2-丁酮、3-戊酮、庚烷、甲基叔丁基醚、异丙醚、1，4-二氧六环、叔丁醇或N，N-二甲基甲酰胺；优选甲醇、乙醇或乙腈中的一种或多种；
所述的不良溶剂选自庚烷、水、甲基叔丁基醚、环己烷、甲苯、异丙醚、乙酸乙酯、丙酮或乙腈中的一种或多种；优选水、甲基叔丁基醚或异丙醚中的一种或多种；
所述的反离子酸选自盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、氢氟酸、氢碘酸、磷酸、2，5-二羟基苯甲酸、1-羟基-2-萘甲酸、醋酸、二氯醋酸、三氯醋酸、乙酰氧肟酸、己二酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、4-氨基苯甲酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环己烷氨基磺酸、樟脑磺酸、天门冬氨酸、樟脑酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、异抗坏血酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、焦谷氨酸、酒石酸、十二烷基硫酸、二苯甲酰酒石酸、乙烷-1，2-二磺酸、乙磺酸、蚁酸、富马酸、半乳糖酸、龙胆酸、戊二酸、2-酮戊二酸、乙醇酸、马尿酸、羟乙基磺酸、乳糖酸、抗坏血酸、天冬氨酸、 月桂酸、樟脑酸、马来酸、丙二酸、甲磺酸、1，5-萘二磺酸、萘-2-磺酸、烟酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、丙酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、硫氰酸、帕莫酸、甲酸、十一碳烯酸、三氟乙酸、苯磺酸、对甲基苯磺酸或L-苹果酸；优选磷酸、丁二酸、醋酸、乙烷磺酸、苯甲酸、帕莫酸、丙二酸、对甲苯磺酸、苹果酸、盐酸、马来酸、苯磺酸、羟乙基磺酸、1，5-萘二磺酸、酒石酸、己二酸、硫酸、对甲苯磺酸、氢溴酸、草酸、富马酸、甲酸、马尿酸、月桂酸、硬脂酸；更优选磷酸、丁二酸、醋酸、乙烷磺酸、苯甲酸、帕莫酸、丙二酸、对甲苯磺酸、苹果酸、盐酸、马来酸、苯磺酸、富马酸、马尿酸、羟乙基磺酸、1，5-萘二磺酸、酒石酸、己二酸、硫酸、草酸或氢溴酸；进一步优选磷酸、马来酸或苯磺酸。
本发明还提供一种制备通式(I)所示化合物酸式盐的方法，具体包括如下步骤：
1)称取适量的自由碱，用不良性溶剂混悬；
2)称取适量的反离子酸，用有机溶剂溶解；
3)将上述溶液加入上述混悬液中，搅拌；
4)快速离心或静置吹干得到化合物的盐；
其中：
所述的不良性溶剂选自甲醇、丙酮、乙酸乙酯、乙腈、乙醇、88％丙酮、四氢呋喃、2-甲基-四氢呋喃、二氯甲烷、3-戊酮、醋酸异丙酯、甲酸乙酯、1，4-二氧六环、氯苯、苯、甲苯、异丙醇、正丁醇、异丁醇、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、正丙醇、叔丁醇或2-丁酮；优选二氯甲烷、甲苯、乙腈、丙酮、甲醇或乙酸乙酯中的一种或多种；
所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、正己烷、石油醚、苯、甲苯、氯仿、乙腈、四氯化碳、二氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基-四氢呋喃、2-丁酮、3-戊酮、庚烷、甲基叔丁基醚、异丙醚、1，4-二氧六环、叔丁醇或N，N-二甲基甲酰胺；优选甲醇、乙醇或乙腈中的一种或多种；
所述的反离子酸选自盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、氢氟酸、氢碘酸、磷酸、2，5-二羟基苯甲酸、1-羟基-2-萘甲酸、醋酸、二氯醋酸、三氯醋酸、乙酰氧肟酸、己二酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、4-氨基苯甲酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环己烷氨基磺酸、樟脑磺酸、天门冬氨酸、樟脑酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、异抗坏血酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、焦谷氨酸、酒石酸、十二烷基硫酸、二苯甲酰酒石酸、乙烷-1，2-二磺酸、乙磺酸、蚁酸、富马酸、半乳糖酸、龙胆酸、戊二酸、2-酮戊二酸、乙醇酸、马尿酸、羟乙基磺酸、乳糖酸、抗坏血酸、天冬氨酸、月桂酸、樟脑酸、马来酸、丙二酸、甲磺酸、1，5-萘二磺酸、萘-2-磺酸、烟酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、丙酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、硫氰酸、帕莫酸、甲酸、十一碳烯酸、三氟乙酸、苯磺酸、对甲基苯磺酸或L-苹果酸；优选磷酸、丁二酸、醋酸、乙烷磺酸、苯甲酸、帕莫酸、丙二酸、对甲苯磺酸、苹果酸、盐酸、马来酸、苯磺酸、羟乙基磺酸、1，5-萘二磺酸、酒石酸、己二酸、硫酸、对甲苯磺酸、氢溴酸、草酸、富马酸、甲酸、马尿酸、月桂酸、硬脂酸；更优选磷酸、丁二酸、醋酸、乙烷磺酸、苯甲酸、帕莫酸、丙二酸、对甲苯磺酸、苹果酸、盐酸、马来酸、苯磺酸、富马酸、马尿酸、羟乙基磺酸、1，5-萘二磺酸、酒石酸、己二酸、硫酸、草酸 或氢溴酸；进一步优选磷酸、马来酸或苯磺酸。
本发明还提供一种制备通式(I)所示化合物酸式盐晶型的方法，具体包括如下步骤：
1)称取适量的化合物盐，用不良溶剂混悬；
2)振摇以上所得混悬液；
3)将以上混悬液快速离心，去除上清液，剩余固体烘干至恒重得到目标产物；
其中：
所述的不良性溶剂选自甲醇、乙醇、二氯甲烷、1，4-二氧六环、乙腈、氯苯、苯、甲苯、丙酮、乙酸乙酯、水、88％丙酮、醋酸异丙酯、3-戊酮、甲酸乙酯、四氢呋喃、2-甲基-四氢呋喃、异丙醇、正丁醇、异丁醇、正丙醇、叔丁醇或2-丁酮中的一种或多种。
本发明的目的还在于提供了一种药物组合物，其含有治疗有效量的上述所述化合物的酸式盐或酸式盐晶型以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本发明的目的还在于提供了一种上述所述的酸式盐或酸式盐晶型以及药物组合物在制备预防和/或治疗与JAK激酶相关疾病药物中的应用，所述的JAK激酶相关疾病优选炎症性疾病和/或肿瘤疾病。
其中，所述的炎症性疾病选自类风湿性关节炎、皮炎、银屑病、炎症性肠病；其中炎症性肠病优选慢性肠道炎症性疾病，进一步优选溃疡性结肠炎和克罗恩氏病；
所述的肿瘤疾病选自骨髓纤维化、真性红细胞增多症及原发性血小板增多症、骨髓细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病、乳腺导管癌及非小细胞肺癌。
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至8个碳原子的烷基，更优选1至6个碳原子的烷基，最更优选1至3个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2，3-二甲基戊基、2，4-二甲基戊基、2，2-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2，3-二甲基己基、2，4-二甲基己基、2，5-二甲基己基、2，2-二甲基己基、3，3-二甲基己基、4，4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2，2-二乙基戊基、正癸基、3，3-二乙基己基、2，2-二乙基己基及其各种支链异构体等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基，本发明优选甲基、乙基、异丙基、叔丁基、卤代烷基、氘代烷基、烷氧基取代的烷基、羟基取代的烷基和氰基取代 的烷基。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至8个碳原子，更优选包含3至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基，优选环丙基、环丁基、环己基、环戊基和环庚基。所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。环烷基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O) m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至12个环原子，其中1～4个是杂原子；更优选包含3至8个环原子；最优选包含3至8个环原子。单环杂环基的非限制性实例包括氧杂环丁烷基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基、吡喃基等，优选氧杂环丁烷基、吡咯烷酮基、四氢呋喃基、吡唑烷基、吗啉基、哌嗪基和吡喃基。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基；其中涉及到的螺环、稠环和桥环的杂环基任选与其他基团通过单键相连接，或者通过环上的任意两个或者两个以上的原子与其他环烷基、杂环基、芳基和杂芳基进一步并环连接。杂环基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基。更优选苯基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环。芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至10元，更优选为5元或6元，例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、噁二唑、吡嗪基等，优选为噁唑基、噁二唑、四氮唑、三氮唑基、噻吩基、咪唑基、吡啶基、吡唑基、嘧啶基或噻唑基；更优选噁唑基、噁二唑、四氮唑、三氮唑基、噻吩基、吡啶基、噻唑基和嘧啶基。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环。杂芳基可以是任选取代的或非取 代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述。优选含有1至8个碳原子的烷氧基，更优选1至6个碳原子的烷氧基，最更优选1至3个碳原子的烷氧基。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“卤代烷基”指被一个或多个卤素取代的烷基，其中烷基如上所定义。
“卤代烷氧基”指被一个或多个卤素取代的烷氧基，其中烷氧基如上所定义。
“羟烷基”指被羟基取代的烷基，其中烷基如上所定义。
“烯基”指链烯基，又称烯烃基，其中所述的烯基可以进一步被其他相关基团取代，例如：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“羟基”指-OH基团。
“卤素”指氟、氯、溴或碘。
“氨基”指-NH 2。
“氰基”指-CN。
“硝基”指-NO 2。
“THF”指四氢呋喃。
“EtOAc”指乙酸乙酯。
“DMSO”指二甲基亚砜。
“LDA”指二异丙基胺基锂。
“DMAP”指4-二甲氨基吡啶。
“EtMgBr”指乙基溴化镁。
“HOSu”指N-羟基琥珀酰亚胺。
“EDCl”指1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐。
“IPA”指异丙醇。
“MeOH”指甲醇。
“EtOH”指乙醇。
“DMF”指N、N-二甲基甲酰胺。
“DIPEA”指N，N-二异丙基乙胺。
“HEPES”指4-羟乙基哌嗪乙磺酸。
“X选自A、B、或C”、“X选自A、B和C”、“X为A、B或C”、“X为A、B和C”等不同用语均表达了相同的意义，即表示X可以是A、B、C中的任意一种或几种。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“立体异构”包含几何异构(顺反异构)、旋光异构、构象异构三类。
本发明所述的氢原子均可被其同位素氘所取代，本发明涉及的实施例化合物中的任一氢原子也均可被氘原子取代。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
X-射线粉末衍射图谱(XRPD)，是指实验观测到的衍射图或源自其的参数，通过峰位置(横坐标)及峰强度(纵坐标)表征X-射线粉末衍射图谱。本领域技术人员能够理解，其中的实验误差取决于仪器的条件、样品的准备和样品的纯度。特别是，本领域技术人员公知，X射线衍射图通常会随着仪器的条件而有所改变，本领域技术人员应理解XRPD合适的误差容限可以为：2θ±0.5°；2θ±0.4°；2θ±0.3°；2θ±0.2°。特别需要指出的是，X射线衍射图的相对强度也可能随着实验条件的变化而变化，所以峰强度的顺序不能作为唯一或决定性因素。另外，由于样品高度等实验因素的影响，会造成峰角度的整体偏移，通常允许一定的偏移。因而，本领域技术人员可以理解的是，任何具有与本发明图谱的特征峰相同或相似的晶型均属于本发明的范畴之内。
“TGA”是指热重分析(TGA)实验。
“DSC”是指差示扫描量热法(DSC)实验。
“HPLC”是指高效液相色谱(HPLC)实验。
“PK”是指药物代谢动力学(PK)实验。
附图说明
图1-3为化合物1-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(甲基氨基)-乙烷-1-酮的马来酸盐晶型A的XRPD、DSC、TGA图示。
图4-6为化合物1-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(甲基氨基)-乙烷-1-酮的马来酸盐晶型B的XRPD、DSC、TGA图示。
图7-8为化合物1-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(甲基氨基)-乙烷-1-酮的羟乙基磺酸盐晶型C的XRPD、DSC图示。
图9-11为化合物1-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(甲基氨基)-乙烷-1-酮的对甲苯磺酸盐晶型A的XRPD、DSC、TGA图示。
图12-14为化合物1-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(甲基氨基)-乙烷-1-酮的富马酸盐晶型A的XRPD、DSC、TGA图示。
图15-16为化合物1-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(甲基氨基)-乙烷-1-酮的富马酸盐晶型B的XRPD、DSC图示。
图17为化合物1-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(甲基氨基)-乙烷-1-酮的富马酸盐晶型C的XRPD图示。
图18-20为化合物1-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(甲基氨基)-乙烷-1-酮的草酸盐晶型A的XRPD、DSC、TGA图示。
图21-23为化合物1-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(甲基氨基)-乙烷-1-酮的氢溴酸盐晶型A的XRPD、DSC、TGA图示。
图24-26为化合物1-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(甲基氨基)-乙烷-1-酮的1，5-萘二磺酸盐晶型A的XRPD、DSC、TGA图示。
图27-29为化合物1-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(甲基氨基)-乙烷-1-酮的酒石酸盐晶型A的XRPD、DSC、TGA图示。
图30为化合物1-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(甲基氨基)-乙烷-1-酮的自由碱晶型A的XRPD图示。
图31-33为化合物3-((3-exo)-3-((7-甲氧基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的磷酸盐晶型A的XRPD、DSC、TGA图示。
图34为化合物3-((3-exo)-3-((7-甲氧基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的磷酸盐晶型B的XRPD图示。
图35为化合物3-((3-exo)-3-((7-甲氧基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的丁二酸盐晶型A的XRPD图示。
图36为化合物3-((3-exo)-3-((7-甲氧基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的自由碱晶型A的XRPD图示。
图37为化合物1-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(甲基氨基)-乙烷-1-酮的马来酸盐晶型A的NMR图示。
具体实施方式
以下结合实施例进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的范围。
一、化合物的制备
本发明的化合物结构是通过核磁共振(NMR)或/和液质联用色谱(LC-MS)来确定的。NMR化学位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d 6)，氘代甲醇(CD 3OD)和氘代氯仿(CDCl 3)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
液质联用色谱LC-MS的测定用Agilent 1200 Infinity Series质谱仪。HPLC的测定使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪(Sunfire C18 150×4.6mm色谱柱)和Waters 2695-2996高压液相色谱仪(Gimini C 18150×4.6mm色谱柱)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，TLC采用的规格是0.15mm～0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
本发明实施例中的起始原料是己知的并且可以在市场上买到，或者可以采用或按照本领域已知的方法来合成。
在无特殊说明的情况下，本发明的所有反应均在连续的磁力搅拌下，在干燥氮气或氩气氛下进行，溶剂为干燥溶剂，反应温度单位为摄氏度。
实施例1
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2021095767-appb-000059
第一步：2-氯-N-(5-甲基-1氢-吡唑-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-胺的制备
Figure PCTCN2021095767-appb-000060
往2，4-二氯噻吩并[3，2-d]嘧啶(205mg，1mmol)的N-甲基吡咯烷酮(10mL)的溶液中，依次加入3-氨基-5-甲基吡唑(116mg，1.2mmol)，DIPEA(258mg，2mmol)，然后70℃加热搅拌1小时。反应结束向反应液中加入水(50mL)，将析出固体过滤并用乙酸乙酯打浆处理后得到标题化合物淡黄色固体(135mg，51％)。
MS m/z(ESI)：266.0[M+H] +.
第二步：叔丁基-(3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
Figure PCTCN2021095767-appb-000061
往2-氯-N-(5-甲基-1氢-吡唑-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-胺(135mg，0.51mmol)的正丁醇(5mL)的溶液中，依次加入叔丁基-(3-exo)-3-氨基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(138mg，0.61mmol)，DIPEA(129mg，1mmol)，然后160℃微波条件下搅拌15小时。反应结束用乙酸乙酯萃取反应液(15mL x 3)，饱和氯化钠水溶液洗涤(15mL x 3)，收集有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩有机相，所得产物用硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷∶甲醇＝98∶2)得到标题化合物淡黄色固体(146mg，63％)。
MS m/z(ESI)：456.2[M+H] +.
第三步：3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备
Figure PCTCN2021095767-appb-000062
将叔丁基-(3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(146mg，0.32mmol)溶于盐酸1，4-环氧六环溶液(4.0N，5mL)中(上述HCl In dioxane表示盐酸溶于1，4-环氧六环，下述实施例中的HCl In dioxane也是此含义)，室温搅拌30分钟后将反应液浓缩；然后加入甲醇(10mL)将其溶解，缓慢滴加入DIPEA(166mg，1.28mmol)，室温下搅拌10分钟，加入丙烯腈(25mg，0.48mmol)后继续搅拌2小时。将反应液减压浓缩，所得产物经prep-HPLC得到标题化合物白色固体(14.4mg，11％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.02(s，1H)，9.70(s，1H)，7.89(s，1H)，6.99(s，1H)，6.44(d，J＝59.6Hz，2H)，4.14(s，1H)，3.29(s，2H)，2.62(s，4H)，2.22(s，3H)，1.89(s，2H)，1.64(dd，J＝47.8，17.6Hz，6H).
MS m/z(ESI)：409.2[M+H] +.
实施例2
3-((3-exo)-3-((7-甲基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂二环 [3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2021095767-appb-000063
3-((3-exo)-3-((7-甲基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例1。
MS m/z(ESI)：423.2[M+H] +.
实施例3
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2021095767-appb-000064
第一步：2-氯-N-(5-甲基-1氢-吡唑-3-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺的制备
Figure PCTCN2021095767-appb-000065
往2，4-二氯噻吩并[2，3-d]嘧啶(205mg，1mmol)的N-甲基吡咯烷酮(10mL)的溶液中，依次加入3-氨基-5-甲基吡唑(116mg，1.2mmol)，DIPEA(258mg，2mmol)，然后70℃加热搅拌1小时。反应结束向反应液中加入水(50mL)，有固体析出，将固体过滤并用乙酸乙酯打浆处理后得到标题化合物黄色固体(250mg，94％)。
MS m/z(ESI)：266.0[M+H] +.
第二步：叔丁基-(3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
Figure PCTCN2021095767-appb-000066
往2-氯-N-(5-甲基-1氢-吡唑-3-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺(250mg，0.94mmol)的正丁醇(10mL)的溶液中，依次加入叔丁基-(3-exo)-3-氨基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(256mg，1.13mmol)，DIPEA(242mg，1.88mmol)，然后160℃微波条件下搅拌15小时。反应结束用乙酸乙酯萃取反应液(15mL x 3)，饱和氯化钠水溶液洗涤(15mL x 3)，收集有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩有机相，所得产物用硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷∶甲醇＝98∶2)得到标题化合物淡黄色固体(200mg，47％)。
MS m/z(ESI)：456.1[M+H] +.
第三步：3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备
Figure PCTCN2021095767-appb-000067
将叔丁基-(3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(200mg，0.44mmol)溶于盐酸1，4-环氧六环溶液(4.0N，5mL)中，室温搅拌30分钟后将反应液浓缩；然后加入甲醇(10mL)将其溶解，缓慢滴加入DIPEA(227mg，1.76mmol)，室温下搅拌10分钟，加入丙烯腈(35mg，0.66mmol)后继续搅拌2小时。将反应液减压浓缩，所得产物经prep-HPLC得到标题化合物白色固体(31.6mg，18％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.13(s，1H)，9.93(s，1H)，7.73(s，1H)，6.88(d，J＝117.2Hz，3H)，4.27(s，1H)，3.37(s，2H)，2.70(s，4H)，2.32(s，3H)，1.99(s，2H)，1.86-1.61(m，6H).
MS m/z(ESI)：409.2[M+H] +.
实施例4
3-((3-exo)-3-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2021095767-appb-000068
3-((3-exo)-3-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻唑并[4，5-d]嘧啶-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例1。
MS m/z(ESI)：410.2[M+H] +.
实施例5
3-((3-exo)-3-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2021095767-appb-000069
第一步：5-氯-N-(5-甲基-1氢-吡唑-3-基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-7-胺的制备
Figure PCTCN2021095767-appb-000070
往5，7-二氯噻唑并[5，4-d]嘧啶(206mg，1mmol)的二甲亚砜(10mL)的溶液中，依次加入3-氨基-5-甲基吡唑(116mg，1.2mmol)，DIPEA(258mg，2mmol)，然后70℃加热搅拌1小时。反应结束向反应液中加入水(50mL)，有固体析出，将固体过滤并用乙酸乙酯打浆处理后得到标题化合物黄色固体(200mg，75％)。
MS m/z(ESI)：267.0[M+H] +.
第二步：叔丁基-(3-exo)-3-((7-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
Figure PCTCN2021095767-appb-000071
往5-氯-N-(5-甲基-1氢-吡唑-3-基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-7-胺(200mg，0.75mmol)的正丁醇(10mL)的溶液中，依次加入叔丁基-(3-exo)-3-氨基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(204mg，0.9mmol)，DIPEA(193mg，1.5mmol)，然后160℃微波条件下搅拌15小时。反应结束用乙酸乙酯萃取反应液(15mL x 3)，饱和氯化钠水溶液洗涤(15mL x 3)，收集有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩有机相，所得产物用硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷∶甲醇＝95∶5)得到标题化合物淡黄色固体(74mg，22％)。
MS m/z(ESI)：457.1[M+H] +.
第三步：3-((3-exo)-3-((7-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备
Figure PCTCN2021095767-appb-000072
将叔丁基-(3-exo)-3-((7-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(74mg，0.16mmol)溶于盐酸1，4-环氧六环溶液(4.0N，2mL)中，室温搅拌30分钟后将反应液浓缩；然后加入甲醇(10mL)将其溶解，缓慢滴加入DIPEA(83mg，0.64mmol)，室温下搅拌10分钟，加入丙烯腈(9mg，0.24mmol)后继续搅拌2小时。将反应液减压浓缩，所得产物经prep-HPLC得到标题化合物白色固体(16.3mg，25％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.07(s，1H)，9.33(s，1H)，8.76(d，J＝20.4Hz，1H)，6.96(s，1H)，6.55(d，J＝12.0Hz，1H)，4.14(s，1H)，3.31(s，2H)，2.61(s，4H)，2.21(s，3H)，1.91(s，2H)，1.78-1.54(m，6H).
实施例6
1-(((3-exo)-3-((4-((5-(羟甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)(甲基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)磺酰)吖丁啶-3-甲腈
Figure PCTCN2021095767-appb-000073
第一步：(3-((2-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)-1H-吡唑-5-基)甲醇的制备
Figure PCTCN2021095767-appb-000074
将2，4-二氯噻吩并[2，3-d]嘧啶(100mg，0.49mmol)、(3-氨基-1H-吡唑-5-基)甲醇(55mg，0.49mmol)、DIPEA(190mg，1.47mmol)加入N’N-二甲基甲酰胺(2mL)中，反应液在70℃条件下搅拌过夜。减压浓缩，所得粗品用快速硅胶柱层析分离纯化得到标题化合物为黄色固体(100mg，73％)。
MS m/z(ESI)：282.0[M+H] +.
第二步：叔-丁基(3-exo)-3-((4-((5-(羟甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)(甲基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯的备
Figure PCTCN2021095767-appb-000075
将(3-((2-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)-1H-吡唑-5-基)甲醇(100mg，0.36mmol)、叔-丁基(3-exo)-3-(甲基氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯(135mg，0.53mmol)、DIPEA(140mg，1.08mmol)加入正丁醇(2.5mL)中，混匀后于微波150℃条件下反应10小时，冷却至室温，反应液减压浓缩，所得粗品用快速硅胶柱层析分离纯化得到目标产物为白色固体(70mg，39％)。
MS m/z(ESI)：500.1[M+H] +.
第三步：1-(((3-exo)-3-((4-((5-(羟甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)(甲基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)磺酰)吖丁啶-3-甲腈的制备
Figure PCTCN2021095767-appb-000076
向叔-丁基(3-exo)-3-((4-((5-(羟甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)(甲基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯(70mg，0.14mmol)的甲醇(10mL)溶液中缓慢滴加盐酸二氧六环(4N，2.5mL)，室温反应2小时，反应液减压浓缩，将粗品溶入DMF(5mL)中，在0℃冰水浴条件下分别加入DIPEA(0.3mL)、3-氰基氮杂环丁烷-1-磺酰氯(22mg，0.12mmol)，室温反应过夜。反应液减压浓缩，用prep-HPLC分离纯化得到目标化合物为白色固体(9.7mg，13％)
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ9.81(s，1H)，7.68(d，J＝4.4Hz，1H)，7.04(d，J＝6.0Hz，1H)，6.52-6.54(m，1H)，5.53-5.55(m，1H)，5.33-5.35(m，1H)，4.44(d，J＝5.2Hz，2H)，4.05-4.01(m，4H)，3.94-3.90(m，2H)，382-3.79(m，1H)，2.89(d，J＝8.4Hz，3H)，2.08-1.68(m，11H).
MS m/z(ESI)：544.1[M+H] +.
实施例7
1-(((3-exo)-3-((7-((5-(羟甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)(甲基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)磺酰)吖丁啶-3-甲腈
Figure PCTCN2021095767-appb-000077
1-(((3-exo)-3-((7-((5-(羟甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)(甲基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)磺酰)吖丁啶-3-甲腈的制备参照实施例6。
MS m/z(ESI)：545.2[M+H] +.
实施例8
1-(((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)磺酰)吖丁啶-3-甲腈
Figure PCTCN2021095767-appb-000078
将叔-丁基(3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(200mg，0.439mmol)溶解于4M HCl的1，4-环氧六环溶液(20mL)中，室温搅拌反应30分钟。减压浓缩除去溶剂，残余物溶解于无水N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中，冷却至0℃，依次加入DIPEA(1.45mL，8.78mmol)和3-氰基吖丁啶-1-磺酰氯(95mg，0.527mmol)，反应混合液继续于0℃下搅拌反应16.5小时。减压浓缩除去溶剂，残余物经过反相HPLC分离得标题化合物(70mg，32％)。
1H NMR(400MHz，MeOD-d 4)δ7.37(d，J＝6.0Hz，1H)，6.94(d，J＝6.0Hz，1H)，6.25(s，1H)，4.44-4.34(m，1H)，4.26(s，2H)，4.16(t，J＝8.5Hz，2H)，4.12-4.05(m，2H)，3.57(ddd，J＝15.3，8.7，6.5Hz，1H)，2.31(s，3H)，2.23-2.10(m，4H)，2.01(d，J＝7.4Hz，2H)，1.73(dd，J＝18.2，7.1Hz，2H).
MS m/z(ESI)：500.1[M+H] +.
实施例9
3-((3-exo)-3-(((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基))-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-腈
Figure PCTCN2021095767-appb-000079
将叔丁基-(3-exo)-3-((7-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯(100mg，0.21mmol)溶于盐酸1，4-环氧六环溶液(4.0N，5mL)中，室温搅拌30分钟后将反应液浓缩；然后将其溶解于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中，缓慢滴加入DIPEA(108mg，0.84mmol)，室温下搅拌10分钟，加入3-腈基氮杂环丁烷-1-磺酰氯(45mg，0.25mmol)后继续室温搅拌过夜。将反应液减压浓缩，所得产物经prep-HPLC得到标题化合物白色固体(14.4mg，13％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ＝12.02(s，1H)，9.81(s，1H)，7.61(s，1H)，6.90(s，1H)，6.59(d，J＝57.6Hz，2H)，4.74(s，1H)，3.96(t，J＝8.4Hz，2H)，3.85(dd，J＝16.8Hz，6.4，4H)，3.75-3.67(m，1H)，2.14(s，3H)，2.00(d，J＝8.4Hz，2H)，1.87-1.60(m，8H).
MS m/z(ESI)：514.1[M+H] +.
实施例10
1-(((3-exo)-3-(甲基(4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-腈
Figure PCTCN2021095767-appb-000080
第一步：叔丁基-(3-exo)-3-(甲基(4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯的制备
Figure PCTCN2021095767-appb-000081
往2-氯-N-(5-甲基-1氢-吡唑-3-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺(250mg，0.94mmol)的正丁醇(10mL)的溶液中，依次加入叔丁基-(3-exo)-3-(甲基氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯(287mg，1.13mmol)，DIPEA(242mg，1.88mmol)，然后160℃微波条件下搅拌15小时。反应结束用乙酸乙酯萃取反应液(15mL x 3)，饱和氯化钠水溶液洗涤(15mL x 3)，收集有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩有机相，所得产物用硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷∶甲醇＝98∶2)得到标题化合物淡白色固体(228mg，50％)。
MS m/z(ESI)：484.2[M+H] +.
第二步：1-(((3-exo)-3-(甲基(4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-腈的制备
Figure PCTCN2021095767-appb-000082
将叔丁基-(3-exo)-3-(甲基(4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯(100mg，0.21mmol)溶于盐酸1，4-环氧六环溶液(4.0N，5mL)中，室温搅拌30分钟后将反应液浓缩；然后将其溶解于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中，缓慢滴加入DIPEA(108mg，0.84mmol)，室温下搅拌10分钟，加入3-腈基氮杂环丁烷-1-磺酰氯(45mg，0.25mmol)后继续室温搅拌过夜。将反应液减压浓缩，所得产物经prep-HPLC得到标题化合物白色固体(46.0mg，42％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ＝12.09(s，1H)，9.79(s，1H)，7.68(d，J＝6.0Hz，1H)，7.02(d，J＝6.0Hz，1H)，6.43(s，1H)，5.77(s，1H)，3.98(dt，J＝14.4，8.4Hz，6H)，3.84-3.74(m，1H)，2.90(s，3H)，2.22(s，3H)，2.13-1.61(m，10H).
MS m/z(ESI)：528.2[M+H] +.
实施例11
1-(((3-exo)-3-(甲基(6-甲基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)磺酰)吖丁啶-3-甲腈
Figure PCTCN2021095767-appb-000083
第一步反应：叔-丁基(3-exo)-3-(甲基(6-甲基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
Figure PCTCN2021095767-appb-000084
将2-氯-6-甲基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺(150mg，0.536mmol)和叔-丁基(3-exo)-3-(甲基氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(257mg，1.072mmol)加入到正丁醇(10mL)中，微波合成仪加热至170℃反应8小时。减压浓缩除去溶剂，残余物溶解于二氯甲烷中，依次经过饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析分离得到标题化合物(73mg，28％)。
MS m/z(ESI)：484.2[M+H] +.
第二步反应：1-(((3-exo)-3-(甲基(6-甲基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)磺酰)吖丁啶-3-甲腈的制备
Figure PCTCN2021095767-appb-000085
将叔-丁基(3-exo)-3-(甲基(6-甲基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(73mg，0.151mmol)溶解于4M HCl的1，4-环氧六环(20mL)中，室温搅拌反应30分钟。减压浓缩除去溶剂，残余固体溶解于无水N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中，冷却至0℃，依次加入DIPEA(0.75mL，4.53mmol)和3-氰基吖丁啶-1-磺酰氯(30mg，0.166mmol)，反应混合液继续于0℃下搅拌反应4.5小时。减压浓缩除去溶剂，残余物经prep-HPLC分离得到标题化合物(31.5mg，40％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ12.06(s，1H)，9.66(s，1H)，7.35(s，1H)，6.48(s，1H)，5.31-5.15(m，1H)，4.18(d，J＝1.0Hz，2H)，4.06(t，J＝8.6Hz，2H)，4.00-3.91(m，2H)，3.80(ddd，J＝12.8，8.9，6.5Hz，1H)，2.90(s，3H)，2.40(s，3H)，2.22(s，3H)，2.07-1.99(m，2H)，1.95(dd，J＝18.2，7.0Hz，2H)，1.88-1.79(m，2H)，1.62(dd，J＝11.8，4.1Hz，2H).
MS m/z(ESI)：528.2[M+H] +.
实施例12
1-(((3-exo)-3-(甲基(4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂二环 [3.2.1]辛烷-8-基)磺酰)吖丁啶-3-甲腈
Figure PCTCN2021095767-appb-000086
第一步反应：叔-丁基(3-exo)-3-(甲基(4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
Figure PCTCN2021095767-appb-000087
将2-氯-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺(100mg，0.376mmol)和叔-丁基(3-exo)-3-(甲基氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(181mg，0.752mmol)加入到正丁醇(3mL)中，微波合成仪加热至170℃反应18小时。减压浓缩除去溶剂，残余物直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI)：470.2[M+H] +.
第二步反应：1-(((3-exo)-3-(甲基(4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)磺酰)吖丁啶-3-甲腈的制备
Figure PCTCN2021095767-appb-000088
将叔-丁基(3-exo)-3-(甲基(4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯溶解于4M HCl的1，4-环氧六环(20mL)中，室温搅拌反应30分钟，减压浓缩除去溶剂，残余物经反相柱层析分离得117mg白色固体。
将上述白色固体溶解于无水N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中，冷却至0℃，依次加入DIPEA(0.14mL，0.632mmol)和3-氰基吖丁啶-1-磺酰氯(57mg，0.316mmol)，反应混合液继续于0℃下搅拌反应17小时。减压浓缩除去溶剂，残余物经prep-HPLC分离得到标题化合(16.4mg，10％)。
1H NMR(400MHz，MeOD-d 4)δ7.37(d，J＝5.9Hz，1H)，6.98(d，J＝5.7Hz，1H)，6.40(s， 1H)，5.40-5.28(m，1H)，4.31-4.24(m，2H)，4.17(t，J＝8.5Hz，2H)，4.11-4.04(m，2H)，3.57(ddd，J＝15.4，8.9，6.7Hz，1H)，3.04(s，3H)，2.31(s，3H)，2.17(dd，J＝8.6，3.3Hz，2H)，2.11-2.01(m，2H)，2.00-1.92(m，2H)，1.75(ddd，J＝10.8，4.3，2.7Hz，2H).
MS m/z(ESI)：514.1[M+H] +.
实施例13
2-(二甲氨基)-1-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)乙烷-1-酮
Figure PCTCN2021095767-appb-000089
将叔丁基-(3-exo)-3-((7-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯(100mg，0.21mmol)溶于盐酸1，4-环氧六环溶液(4.0N，5mL)中，室温搅拌30分钟后将反应液浓缩；然后加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(120mg，0.32mmol)后将其溶解于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中，缓慢滴加入DIPEA(108mg，0.84mmol)，冰水浴下搅拌10分钟，加入二甲基甘氨酸(24mg，0.23mmol)后继续搅拌1小时。将反应液减压浓缩，所得产物经prep-HPLC得到标题化合物白色固体(17.1mg，18％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ＝12.00(s，1H)，9.80(s，1H)，7.61(s，1H)，6.98-6.45(m，3H)，4.76(s，1H)，4.59(s，1H)，4.27(s，1H)，3.30(s，6H)，3.05(s，2H)，2.16(s，3H)，2.14(s，2H)，2.07-1.92(m，2H)，1.86-1.40(m，6H).
MS m/z(ESI)：455.2[M+H] +.
实施例14
2-(二甲氨基)-1-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)乙烷-1-酮
Figure PCTCN2021095767-appb-000090
将叔丁基-(3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(40mg，0.09mmol)溶于盐酸1，4-环氧六环溶液(4.0N，2mL)中，室温搅拌30分钟后将反应液浓缩；然后加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(51mg，0.13mmol)后将其溶解于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中，缓慢滴加入DIPEA(46mg，0.36mmol)，冰水浴下搅拌10分钟，加入二甲基甘氨酸(10mg，0.1mmol)后继续搅拌1小时。将反应液减压浓缩，所得产物经prep-HPLC得到标题化合物白色固体(4.4mg，11％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ＝12.08(s，1H)，9.88(s，1H)，7.65(s，1H)，7.11-6.46(m，3H)，4.47(d，J＝30.0Hz，3H)，3.06(s，2H)，2.21(s，9H)，2.04-1.66(m，6H)，1.62-1.44(m，2H).
MS m/z(ESI)：441.2[M+H] +.
实施例15
1-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-2-吗啉代乙烷-1-酮
Figure PCTCN2021095767-appb-000091
Figure PCTCN2021095767-appb-000092
将叔丁基-(3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(40mg，0.09mmol)溶于盐酸1，4-环氧六环溶液(4.0N，2mL)中，室温搅拌30分钟后将反应液浓缩；然后加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(51mg，0.13mmol)后将其溶解于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中，缓慢滴加入DIPEA(46mg，0.36mmol)，冰水浴下搅拌10分钟，加入2-吗啉代乙酸(14.5mg，0.1mmol)后继续搅拌1小时。将反应液减压浓缩，所得产物经prep-HPLC得到标题化合物白色固体(7.8mg，18％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ＝12.07(s，1H)，9.88(s，1H)，7.66(s，1H)，7.11-6.49(m，3H)，4.48(d，J＝26.4Hz，3H)，3.60(s，4H)，3.17(s，2H)，2.46(s，4H)，2.23(s，3H)，1.98(s，2H)，1.90-1.45(m，6H).
MS m/z(ESI)：483.2[M+H] +.
实施例16
1-((3-exo)-3-(甲基(4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-2-吗啉代乙烷-1-酮
Figure PCTCN2021095767-appb-000093
1-((3-exo)-3-(甲基(4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-2-吗啉代乙烷-1-酮的制备参照实施例244。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ＝9.85(s，1H)，8.22(s，1H)，7.68(d，J＝6.0Hz，1H)，7.02(d，J＝6.0Hz，1H)，6.53(s，1H)，5.37(s，1H)，4.54(d，J＝16.4Hz，2H)，3.58(d，J＝4.0Hz，4H)，3.04(d，J＝13.2Hz，2H)，2.85(s，3H)，2.45(s，4H)，2.23(s，3H)，2.03-1.97(m，2H)，1.87-1.59(m，6H).
MS m/z(ESI)：497.2[M+H] +.
实施例17
1-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-2-吗啉代乙烷-1-酮
Figure PCTCN2021095767-appb-000094
将叔丁基-(3-exo)-3-((7-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯(100mg，0.21mmol)溶于盐酸1，4-环氧六环溶液(4.0N，5mL)中，室温搅拌30分钟后将反应液浓缩；然后加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(120mg，0.31mmol)后将其溶解于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中，缓慢滴加入DIPEA(108mg，0.84mmol)，冰水浴下搅拌10分钟，加入2-吗啉代乙酸(33mg，0.23mmol)后继续搅拌1小时。将反应液减压浓缩，所得产物经prep-HPLC得到标题化合物白色固体(18.0mg，17％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ＝12.08(s，1H)，9.87(s，1H)，7.68(s，1H)，7.07-6.53(m，3H)，4.83(s，1H)，4.65(s，1H)，4.37(s，1H)，3.59(d，J＝4.0Hz，4H)，3.12(dd，J＝25.2，12.4Hz，2H)，2.39(s，4H)，2.21(s，3H)，2.11-1.51(m，10H).
MS m/z(ESI)：497.2[M+H] +.
实施例18
1-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(甲基氨基)-乙烷-1-酮
Figure PCTCN2021095767-appb-000095
第一步：叔丁基甲基(2-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-2羰基乙基)氨基甲酸酯的制备
Figure PCTCN2021095767-appb-000096
将叔丁基-(3-exo)-3-((7-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯(200mg，0.42mmol)溶于盐酸1，4-环氧六环溶液(4.0N，10mL)中，室温搅拌30分钟后将反应液浓缩；然后加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(240mg，0.64mmol)后将其溶解于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中，缓慢滴加入DIPEA(216mg，1.68mmol)，冰水浴下搅拌10分钟，加入N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基甘氨酸(87mg，0.46mmol)后继续搅拌1小时。反应结束用二氯甲烷萃取反应液(15mL x 3)，饱和氯化钠水溶液洗涤(15mL x 3)，收集有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩有机相，所得产物用硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷∶甲醇＝95∶5)得到标题化合物白色固体(205mg，90％)。
MS m/z(ESI)：541.2[M+H] +.
第二步：1-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(甲基氨基)-乙烷-1-酮的制备
Figure PCTCN2021095767-appb-000097
将叔丁基甲基(2-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-2羰基乙基)氨基甲酸酯(205mg，0.38mmol)溶于盐酸1，4-环氧六环溶液(4.0N，10mL)中，室温搅拌30分钟后，在冰水浴中向反应液逐滴滴加氨水(10mL)，然后将反应液减压浓缩，所得产物经prep-HPLC得到标题化合物白色固体(37.6mg，22％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ＝12.10(s，1H)，9.88(s，1H)，7.68(s，1H)，6.96(s，1H)，6.61(s，2H)，4.84(s，1H)，4.69(s，1H)，4.12(s，1H)，2.29(s，3H)，2.20(s，3H)，2.15-1.96(m，3H)，1.87-1.47(m，10H).
MS m/z(ESI)：441.2[M+H] +.
实施例19
((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)((R)-吡咯烷-2-基)甲酮
Figure PCTCN2021095767-appb-000098
((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)((R)-吡咯烷-2-基)甲酮的制备参照实施例18。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ＝12.08(s，1H)，9.89(s，1H)，7.66(s，1H)，7.06-6.51(m，3H)，4.55-4.35(m，3H)，3.73(s，1H)，3.01(s，1H)，2.64(d，J＝6.8Hz，2H)，2.23(s，3H)，2.10-1.43(m，12H).
MS m/z(ESI)：453.1[M+H] +.
实施例20
((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)((S)-吡咯烷-2-基)甲酮
Figure PCTCN2021095767-appb-000099
((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)((S)-吡咯烷-2-基)甲酮的制备参照实施例18。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ＝12.11(s，1H)，9.90(s，1H)，7.67(s，1H)，5.98-6.54(m，3H)，4.58-4.35(m，3H)，4.09-4.02(m，1H)，3.11(s，1H)，2.97-2.64(m，2H)，2.23(s，3H)，2.10-1.37(m，10H).
MS m/z(ESI)：453.1[M+H] +.
实施例21
((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)((R)-吗啉-3-基)甲酮
Figure PCTCN2021095767-appb-000100
((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)((R)-吗啉-3-基)甲酮的制备参照实施例18。
MS m/z(ESI)：483.2[M+H] +.
实施例22
((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)((R)-吡咯烷-2-基)甲酮
Figure PCTCN2021095767-appb-000101
((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)((R)-吡咯烷-2-基)甲酮的制备参照实施例18。
MS m/z(ESI)：467.2[M+H] +.
实施例23
2-((2-甲氧基乙基)氨基)-1-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)乙烷-1-酮
Figure PCTCN2021095767-appb-000102
2-((2-甲氧基乙基)氨基)-1-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)乙烷-1-酮的制备参照实施例18。
MS m/z(ESI)：485.2[M+H] +.
实施例24
1-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)-2-((吡啶-3-基甲基)氨基)乙烷-1-酮
Figure PCTCN2021095767-appb-000103
1-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)-2-((吡啶-3-基甲基)氨基)乙烷-1-酮的制备参照实施例18。
MS m/z(ESI)：518.2[M+H] +.
实施例25
2-((4-甲氧苄基)氨基)-1-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)乙烷-1-酮
Figure PCTCN2021095767-appb-000104
2-((4-甲氧苄基)氨基)-1-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)乙烷-1-酮的制备参照实施例18。
MS m/z(ESI)：533.2[M+H] +.
实施例26
2-(乙胺基)-1-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)乙烷-1-酮
Figure PCTCN2021095767-appb-000105
2-(乙胺基)-1-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)乙烷-1-酮的制备参照实施例18。
MS m/z(ESI)：441.2[M+H] +.
实施例27
2-(环丙基氨基)-1-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)乙烷-1-酮
Figure PCTCN2021095767-appb-000106
2-(环丙基氨基)-1-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)乙烷-1-酮的制备参照实施例18。
MS m/z(ESI)：453.2[M+H] +.
实施例28
1-((3-exo)-3-(甲基(4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙烷-1-酮
Figure PCTCN2021095767-appb-000107
将叔丁基-(3-exo)-3-(甲基(4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯(100mg，0.21mmol)溶于盐酸1，4-环氧六环溶液(4.0N，5mL)中，室温搅拌30分钟后将反应液浓缩；然后加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(120mg，0.31mmol)后将其溶解于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中，缓慢滴加入DIPEA(108mg，0.84mmol)，冰水浴下搅拌10分钟，加入2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酸(36mg，0.23mmol)后继续搅拌1小时。将反应液减压浓缩，所得产物经prep-HPLC得到标题化合物白色固体(43.8mg，40％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ＝12.07(s，1H)，9.79(s，1H)，7.68(d，J＝6.0Hz，1H)，7.02(d，J＝6.0Hz，1H)，6.46(s，1H)，5.81(s，1H)，4.71(s，1H)，4.39(s，1H)，3.22(d，J＝12.8Hz，1H)，3.06(d，J＝12.8Hz，1H)，2.85(s，3H)，2.40(s，8H)，2.22(s，3H)，2.17(s，3H)，2.12-2.02(m2H)，1.90-1.61(m，8H).
MS m/z(ESI)：424.2[M+H] +.
实施例29
1-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙烷-1-酮
Figure PCTCN2021095767-appb-000108
将叔丁基-(3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯(100mg，0.21mmol)溶于盐酸1，4-环氧六环溶液(4.0N，5mL)中，室温搅拌30分钟后将反应液浓缩；然后加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(120mg，0.31mmol)后将其溶解于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中，缓慢滴加入DIPEA(108mg，0.84mmol)，冰水浴下搅拌10分钟，加入2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酸(36mg，0.23mmol)后继续搅拌1小时。将反应液减压浓缩，所得产物经prep-HPLC得到标题化合物白色固体(25.2mg，24％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ＝12.07(s，1H)，9.92(s，1H)，7.68(s，1H)，6.96-6.61(m，3H)，4.85(s，1H)，4.65(s，1H)，4.37(s，1H)，3.10(s，2H)，2.37(s，8H)，2.21(s，3H)，2.14(s，3H)，2.09-1.99(m，2H)，1.97-1.46(m，8H).
MS m/z(ESI)：510.2[M+H] +.
实施例30
1-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(哌嗪-1-基)乙烷-1-酮
Figure PCTCN2021095767-appb-000109
1-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(哌嗪-1-基)乙烷-1-酮的制备参照实施例18。
MS m/z(ESI)：496.2[M+H] +.
实施例31
((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)(吡啶-2-基)甲酮
Figure PCTCN2021095767-appb-000110
将叔丁基-(3-exo)-3-((7-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯(100mg，0.21mmol)溶于盐酸1，4-环氧六环溶液(4.0N，5mL)中，室温搅拌30分钟后将反应液浓缩；然后加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(120mg，0.31mmol)后将其溶解于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中，缓慢滴加入DIPEA(108mg，0.84mmol)，冰水浴下搅拌10分钟，加入吡啶-2-甲酸(28mg，0.23mmol)后继续搅拌1小时。将反应液减压浓缩，所得产物经prep-HPLC得到标题化合物白色固体(27.3mg，21％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ＝12.07(s，1H)，9.86(s，1H)，8.59(d，J＝4.4Hz，1H)，7.94(td，J＝7.7，1.6Hz，1H)，7.73-7.44(m，3H)，7.05-6.50(m，3H)，4.84(d，J＝28.0Hz，2H)，3.94(s，1H)，2.21(s，3H)，2.18-1.59(m，10H).
MS m/z(ESI)：475.1[M+H] +.
实施例32
((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)(吡啶-3-基)甲酮
Figure PCTCN2021095767-appb-000111
将叔丁基-(3-exo)-3-((7-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯(100mg，0.21mmol)溶于盐酸1，4-环氧六环溶液(4.0N，5mL)中，室温搅拌30分钟后将反应液浓缩；然后加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(120mg，0.31mmol)后将其溶解于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中，缓慢滴加入DIPEA(108mg，0.84mmol)，冰水浴下搅拌10分钟，加入吡啶-3-甲酸(28mg，0.23mmol)后继续搅拌1小时。将反应液减压浓缩，所得产物经prep-HPLC得到标题化合物白色固体(28.6mg，22％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ＝12.07(s，1H)，9.87(s，1H)，8.71-8.58(m，2H)，7.84(d，J＝7.6Hz，1H)，7.69(d，J＝6.0Hz，1H)，7.51(dd，J＝7.6，4.8Hz，1H)，6.96(d，J＝5.2Hz，1H)，6.68-6.50(m，2H)，4.83(d，J＝39.2Hz，2H)，3.78(s，1H)，2.21(s，3H)，2.13-1.61(m，10H).
MS m/z(ESI)：475.1[M+H] +.
实施例33
((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)(吡啶-4-基)甲酮
Figure PCTCN2021095767-appb-000112
Figure PCTCN2021095767-appb-000113
将叔丁基-(3-exo)-3-((7-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯(100mg，0.21mmol)溶于盐酸1，4-环氧六环溶液(4.0N，5mL)中，室温搅拌30分钟后将反应液浓缩；然后加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(120mg，0.31mmol)后将其溶解于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中，缓慢滴加入DIPEA(108mg，0.84mmol)，冰水浴下搅拌10分钟，加入吡啶-4-甲酸(28mg，0.23mmol)后继续搅拌1小时。将反应液减压浓缩，所得产物经prep-HPLC得到标题化合物白色固体(34.5mg，27％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ＝12.07(s，1H)，9.87(s，1H)，8.69(d，J＝6.0Hz，2H)，7.69(d，J＝5.6Hz，1H)，7.39(d，J＝5.6Hz，2H)，6.97(d，J＝6.0Hz，1H)，6.57(d，J＝7.6Hz，2H)，4.82(d，J＝41.6Hz，2H)，3.68(s，1H)，2.21(s，3H)，2.14-1.59(m，10H).
MS m/z(ESI)：475.1[M+H] +.
实施例34
(1-甲基-1氢-咪唑-2-基)((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)甲酮
Figure PCTCN2021095767-appb-000114
将叔丁基-(3-exo)-3-((7-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯(100mg，0.21mmol)溶于盐酸1，4-环氧六环溶液(4.0N，5mL)中，室温搅拌30分钟后将反应液浓缩；然后加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(120mg，0.31mmol) 后将其溶解于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中，缓慢滴加入DIPEA(108mg，0.84mmol)，冰水浴下搅拌10分钟，加入1-甲基-1氢-咪唑-2-羧酸(29mg，0.23mmol)后继续搅拌1小时。将反应液减压浓缩，所得产物经prep-HPLC得到标题化合物白色固体(15.0mg，12％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ＝12.08(s，1H)，9.87(s，1H)，7.68(s，1H)，7.29(s，1H)，6.97(s，2H)，6.65(s，2H)，4.91-4.80(m，3H)，3.77(s，3H)，2.22(s，3H)，2.14-1.60(m，10H).
MS m/z(ESI)：478.2[M+H] +.
实施例35
(1-甲基-1氢-咪唑-4-基)((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)甲酮
Figure PCTCN2021095767-appb-000115
(1-甲基-1氢-咪唑-4-基)((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)甲酮的制备参照实施例21
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ＝12.08(s，1H)，9.86(s，1H)，7.70-7.60(m，3H)，6.95(s，1H)，6.65(s，1H)，5.57(s，1H)，4.82(d，J＝65.2Hz，3H)，3.68(s，3H)，2.22(s，3H)，2.13-1.58(s，10H).
MS m/z(ESI)：478.1[M+H] +.
实施例36
N 4-(5-甲基-1氢-吡唑-3-基)-N 2-((3-exo)-8(吡啶-3基磺酰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺
Figure PCTCN2021095767-appb-000116
Figure PCTCN2021095767-appb-000117
将叔丁基-(3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(40mg，0.09mmol)溶于盐酸1，4-环氧六环溶液(4.0N，2mL)中，室温搅拌30分钟后将反应液浓缩；然后加入N，N-二甲基甲酰胺(5mL)将其溶解，缓慢滴加入DIPEA(46mg，0.36mmol)，冰水浴下搅拌10分钟，加入吡啶-3-磺酰氯(18mg，0.1mmol)后继续搅拌1小时。将反应液减压浓缩，所得产物经prep-HPLC得到标题化合物白色固体(5.6mg，13％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ＝12.01(s，1H)，9.86(s，1H)，9.05(s，1H)，8.87(d，J＝4.4Hz，1H)，8.31(d，J＝8.0Hz，1H)，7.65(dd，J＝7.8Hz，5.0，2H)，6.97(s，1H)，6.78(s，1H)，6.54(s，1H)，4.33(s，2H)，3.17(d，J＝5.2Hz，1H)，2.14(s，3H)，1.99(s，2H)，1.76-1.56(m，4H)，1.35-1.26(m，2H).
MS m/z(ESI)：497.1[M+H] +.
实施例37
N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-N2-((3-exo)-8-(吡啶-2-基磺酰)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺
Figure PCTCN2021095767-appb-000118
N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-N2-((3-exo)-8-(吡啶-2-基磺酰)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺的制备参照实施例23。
1H NMR(400MHz，CD 3OD∶CDCl 3，v/v＝1∶2)δ8.70(d，J＝4.6Hz，1H)，8.00(dt，J＝8.0，4.6Hz，2H)，7.60(ddd，J＝6.8，4.8，1.8Hz，1H)，7.35(d，J＝6.0Hz，1H)，6.92(d，J＝6.0Hz，1H)，6.19(s，1H)，4.43(s，2H)，4.40-4.32(m，1H)，2.27(s，3H)，2.15(ddd，J＝12.7，5.3，2.6Hz，2H)，1.88-1.81(m，2H)，1.80-1.70(m，2H)，1.62(dd，J＝8.6，4.7Hz，2H).
MS m/z(ESI)：497.1[M+H] +.
实施例38
N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-N2-((3-exo)-9-(吡啶-2-基磺酰)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺
Figure PCTCN2021095767-appb-000119
将叔-丁基(3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯(100mg，0.213mmol)分散于4M HCl的1，4-环氧六环(15mL)中，室温搅拌反应60分钟，减压浓缩除去溶剂，残余固体溶解于无水N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中，冷却至0℃，依次加入DIPEA(1.05mL，6.39mmol)和吡啶-2-磺酰氯(40mg，0.224mmol)，反应混合液继续于0℃下搅拌反应2.5小时。减压浓缩除去溶剂，残余物经prep-HPLC分离得到标题化合物为白色固体(12.4mg，25％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ12.07(s，1H)，9.85(s，1H)，8.78(d，J＝4.0Hz，1H)，8.08(td，J＝7.7，1.4Hz，1H)，7.96(d，J＝7.8Hz，1H)，7.67(dd，J＝6.7，4.7Hz，2H)，6.95(s，1H)，6.59(d，J＝30.3Hz，2H)，4.85-4.71(m，1H)，4.18(s，2H)，2.17(s，3H)，2.05(dd，J＝12.8，4.9Hz，3H)，1.68(d，J＝2.6Hz，7H).
MS m/z(ESI)：511.1[M+H] +.
实施例39
N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-N2-((3-exo)-9-(吡啶-3-基磺酰)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺
Figure PCTCN2021095767-appb-000120
N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-N2-((3-exo)-9-(吡啶-3-基磺酰)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺的制备参照实施例38。
1H NMR(400MHz，CD 3OD∶CDCl 3，v/v＝1∶1)δ9.11(s，1H)，8.84(d，J＝3.9Hz，1H)，8.29(d，J＝8.2Hz，1H)，7.70-7.62(m，1H)，7.39(d，J＝5.9Hz，1H)，6.96(d，J＝5.8Hz，1H)，6.62(s，1H)，5.05-4.90(m，1H)，4.34(d，J＝2.8Hz，2H)，2.55-2.19(m，5H)，2.19-1.61(m，8H).
MS m/z(ESI)：511.1[M+H] +.
实施例40
N2-((3-exo)-9-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)磺酰)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺
Figure PCTCN2021095767-appb-000121
N2-((3-exo)-9-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)磺酰)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺的制备参照实施例38。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ12.05(s，1H)，9.86(s，1H)，7.67(d，J＝2.9Hz，1H)，7.45(s，1H)，7.08(s，1H)，6.96(d，J＝4.9Hz，1H)，6.73-6.47(m，2H)，4.88-4.74(m，1H)，4.12(s，2H)，3.87(s，3H)，2.19(s，3H)，2.09(ddd，J＝5.5，5.1，1.0Hz，3H)，1.91-1.58(m，7H).
MS m/z(ESI)：514.1[M+H] +.
实施例41
N，N-二甲基-2-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)乙酰胺
Figure PCTCN2021095767-appb-000122
将叔丁基-(3-exo)-3-((7-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯(100mg，0.21mmol)溶于盐酸1，4-环氧六环溶液(4.0N，5mL)中，室温搅拌30分 钟后将反应液浓缩；然后加入N，N-二甲基甲酰胺(5mL)将其溶解，缓慢滴加入DIPEA(108mg，0.84mmol)，冰水浴下搅拌10分钟，加入2-溴-N，N-二甲基乙酰胺(38mg，0.23mmol)后继续搅拌1小时。将反应液减压浓缩，所得产物经prep-HPLC得到标题化合物白色固体(16.6mg，17％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ＝12.00(s，1H)，9.80(s，1H)，7.63(s，1H)，6.74(d，J＝128.0Hz，3H)，4.62(s，1H)，3.42(s，2H)，3.04(s，3H)，2.86(s，2H)，2.77(s，3H)，2.16(s，3H)，1.96-1.47(m，10H).
MS m/z(ESI)：455.2[M+H] +.
实施例42
N 4-(5-甲基-1氢-吡唑-3-基)-N 2-((3-exo)-9-(吡啶-2-基甲基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺
Figure PCTCN2021095767-appb-000123
将叔丁基-(3-exo)-3-((7-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯(100mg，0.21mmol)溶于盐酸1，4-环氧六环溶液(4.0N，5mL)中，室温搅拌30分钟后将反应液浓缩；然后将其溶解于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中，缓慢滴加入DIPEA(108mg，0.84mmol)，冰水浴下搅拌10分钟，加入2-(氯甲基)吡啶盐酸盐(38mg，0.23mmol)后升温至70℃搅拌过夜。将反应液减压浓缩，所得产物经prep-HPLC得到标题化合物白色固体(20.8mg，22％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ＝12.06(s，1H)，9.85(s，1H)，8.47(d，J＝4.0Hz，1H)，7.81-7.48(m，3H)，7.33-6.52(m，4H)，4.74(s，1H)，3.92(s，2H)，2.89(s，2H)，2.23(d，J＝13.6Hz，3H)，2.08-1.50(m，10H).
MS m/z(ESI)：461.1[M+H] +.
实施例43
N 2-((3-exo)-9-((1-甲基-1氢-咪唑-2-基)甲基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-N 4-(5-甲基-1氢-吡唑-3-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺
Figure PCTCN2021095767-appb-000124
N 2-((3-exo)-9-((1-甲基-1氢-咪唑-2-基)甲基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-N 4-(5-甲基-1氢-吡唑-3-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-二胺的制备参照实施例42。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ＝12.06(s，1H)，9.84(s，1H)，7.67(s，1H)，7.08(s，1H)，6.95(s，1H)，6.74-6.55(m，3H)，4.69(s，1H)，3.91(s，2H)，3.69(s，3H)，2.84(s，2H)，2.20(s，3H)，2.01-1.66(m，10H).
MS m/z(ESI)：464.2[M+H] +.
实施例44
3-((3-exo))-3-((4-((5-(羟甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2021095767-appb-000125
第一步：(3-((2-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)-1H-吡唑-5-基)甲醇的制备
Figure PCTCN2021095767-appb-000126
将2，4-二氯噻吩并[2，3-d]嘧啶(100mg，0.49mmol)、(3-氨基-1H-吡唑-5-基)甲醇(55mg，0.49mmol)、DIPEA(190mg，1.47mmol)加入N’N-二甲基甲酰胺(2mL)中，反应液在70℃条件下搅拌过夜。减压浓缩，所得粗品用快速硅胶柱层析分离纯化得到标题化合物为黄色固体(100mg，73％)。
MS m/z(ESI)：282.0[M+H] +.
第二步：叔-丁基(3-exo)-3-((4-((5-(羟甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-8- 氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
Figure PCTCN2021095767-appb-000127
将(3-((2-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)-1H-吡唑-5-基)甲醇(100mg，0.36mmol)、N-Boc-exo-3-氨基托烷乙酸盐(113mg，0.40mmol)、DIPEA(140mg，1.08mmol)加入正丁醇(2.5mL)中，反应液均匀混合后，在微波加热150℃条件下反应10小时，冷却至室温，减压浓缩，所得粗品用快速硅胶柱层析分离纯化得到标题化合物为淡黄色固体(60mg，35％)。
MS m/z(ESI)：472.0[M+H] +.
第三步：3-((3-exo)-3-((4-((5-(羟甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备
Figure PCTCN2021095767-appb-000128
将叔-丁基(3-exo)-3-((4-((5-(羟甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(60mg，0.13mmol)溶于甲醇(10mL)中，随后缓慢将盐酸二氧六环(4N，2.5mL)滴入反应液中，在室温条件下反应2小时，减压浓缩，所得粗品加入由甲醇(15mL)，DIPEA(0.5mL)，丙烯腈(1mL)混合的溶液中，室温条件下反应2小时，减压浓缩，用prep-HPLC分离纯化得到标题化合物为白色固体(11.6mg，21％)。
1H NMR(400MHz，CD 3OD)δ7.39(dd，J＝6.0Hz，1H)，6.99(dd，J＝5.6Hz，1H)，6.02-6.04(m，1H)，4.60(s，2H)，4.21-4.24(m，1H)，3.45-3.42(m，2H)，2.83(s，2H)，2.69-2.65(m，2H)，2.08-1.91(m，6H)，1.69(t，J＝12.4Hz，2H).
MS m/z(ESI)：425.1[M+H] +.
实施例45
3-((3-exo)-3-((4-((5-(羟甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈
Figure PCTCN2021095767-appb-000129
3-((3-exo)-3-((4-((5-(羟甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈的制备参照实施例44。
MS m/z(ESI)：439.2[M+H] +.
实施例46
3-((3-exo)-3-((4-((5-(羟甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)(甲基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈
Figure PCTCN2021095767-appb-000130
3-((3-exo)-3-((4-((5-(羟甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)(甲基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈的制备参照实施例44。
MS m/z(ESI)：453.2[M+H] +.
实施例47
1-(((3-exo)-3-((4-((5-(羟甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)磺酰)吖丁啶-3-甲腈
Figure PCTCN2021095767-appb-000131
1-(((3-exo)-3-((4-((5-(羟甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)磺酰)吖丁啶-3-甲腈的制备参照实施例44。
MS m/z(ESI)：530.2[M+H] +.
实施例48
3-((3-exo)-3-((6-甲基-4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2021095767-appb-000132
第一步：叔丁基-(3-exo)-3-((6-甲基-4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
Figure PCTCN2021095767-appb-000133
往2-氯-6-甲基-N-(5-甲基-1氢-吡唑-3-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺(200mg，0.72mmol)的正丁醇(10mL)的溶液中，依次加入叔丁基-(3-exo)-3-氨基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(194mg，0.86mmol)，DIPEA(186mg，1.44mmol)，然后160℃微波条件下搅拌15小时。反应结束用乙酸乙酯萃取反应液(15mL x 3)，饱和氯化钠水溶液洗涤(15mL x 3)，收集有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩有机相，所得产物用硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷∶甲醇＝98∶2)得到标题化合物淡黄色固体(124mg，37％)。
MS m/z(ESI)：470.2[M+H] +.
第二步：3-((3-exo)-3-((6-甲基-4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备
Figure PCTCN2021095767-appb-000134
将叔丁基-(3-exo)-3-((6-甲基-4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(124mg，0.26mmol)溶于盐酸1，4-环氧六环溶液(4.0N，5mL)中，室温搅拌 30分钟后将反应液浓缩；然后加入甲醇(10mL)将其溶解，缓慢滴加入DIPEA(137mg，1.06mmol)，室温下搅拌10分钟，加入丙烯腈(21mg，0.39mmol)后继续搅拌2小时。将反应液减压浓缩，所得产物经prep-HPLC得到标题化合物白色固体(12.7mg，12％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ＝9.70(s，1H)，7.30(s，1H)，6.59(s，3H)，4.15(s，1H)，3.29(s，2H)，2.61(s，4H)，2.39(s，3H)，2.22(s，3H)，1.90(s，2H)，1.78-1.50(m，6H).
MS m/z(ESI)：423.2[M+H] +.
实施例49
3-((3-exo)-3-((7-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈
Figure PCTCN2021095767-appb-000135
第一步：5-氯-N-(5-甲基-1氢-吡唑-3-基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-7-胺的制备
Figure PCTCN2021095767-appb-000136
往5，7-二氯噻唑并[5，4-d]嘧啶(206mg，1mmol)的二甲亚砜(10mL)的溶液中，依次加入3-氨基-5-甲基吡唑(116mg，1.2mmol)，DIPEA(258mg，2mmol)，然后70℃加热搅拌一小时。反应结束向反应液中加入水(50mL)，有固体析出，将固体过滤并用乙酸乙酯打浆处理后得到标题化合物黄色固体(200mg，75％)。
MS m/z(ESI)：267.0[M+H] +.
第二步：叔丁基-(3-exo)-3-((7-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯的制备
Figure PCTCN2021095767-appb-000137
往5-氯-N-(5-甲基-1氢-吡唑-3-基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-7-胺(200mg，0.75mmol)的正丁醇(10mL)的溶液中，依次加入叔丁基-(3-exo)-3-氨基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯(216mg，0.9mmol)，DIPEA(193mg，1.5mmol)，然后160℃微波条件下搅拌15小时。反应结束用乙酸乙酯萃取反应液(15mL x 3)，饱和氯化钠水溶液洗涤(15mL x 3)，收集有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩有机相，所得产物用硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷∶甲醇＝95∶5)得到标题化合物淡黄色固体(232mg，66％)。
MS m/z(ESI)：471.2[M+H] +.
第三步：3-((3-exo)-3-((7-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈的制备
Figure PCTCN2021095767-appb-000138
将叔丁基-(3-exo)-3-((7-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻唑并[5，4-d]嘧啶-5-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯(232mg，0.49mmol)溶于盐酸1，4-环氧六环溶液(4.0N，5mL)中，室温搅拌30分钟后将反应液浓缩；然后加入甲醇(10mL)将其溶解，缓慢滴加入DIPEA(127mg，0.98mmol)，室温下搅拌10分钟，加入丙烯腈(39mg，0.74mmol)后继续搅拌2小时。将反应液减压浓缩，所得产物经prep-HPLC得到标题化合物淡黄色固体(63mg，30％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ＝12.06(s，1H)，9.29(s，1H)，8.76(d，J＝18.8Hz，1H)，6.92(d，J＝7.2Hz，1H)，6.57(s，1H)，4.67(s，1H)，3.31(s，2H)，2.58(t，J＝6.2Hz，4H)，2.19(s，3H)，2.00-1.65(m，10H).
MS m/z(ESI)：424.2[M+H] +.
实施例50
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)氧代)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2021095767-appb-000139
第一步：叔-丁基(3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)氧代)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
Figure PCTCN2021095767-appb-000140
室温下将NaH(120mg，3.01mmol，60％)分批加入到叔-丁基(3-exo)-3-羟基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(427mg，1.88mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液中，室温搅拌5分钟，然后滴加2-氯-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺(100mg，0.376mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液，氮气保护下升温至120℃搅拌2小时。将反应液冷却至室温后倾入冰水(10mL)中搅拌10分钟，过滤，滤液用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，收集有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩有机溶剂，所得残余物经硅胶柱层析分离纯化得到标题化合物为黄色油状物(149mg，87％)。
第二步：3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)氧代)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备
Figure PCTCN2021095767-appb-000141
将叔-丁基(3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)氧代)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(77mg，0.169mmol)溶解于甲醇(2mL)中，室温搅拌下加入4M HCl的1，4-二氧六环(2mL)，室温下搅拌反应1小时，反应液减压浓缩，残余物重新溶解于无水甲醇(1mL)中，依次加入DIPEA(109mg，0.844mmol)和丙烯腈(45mg，0.844mmol)，所得反应混合液继续于室温下搅拌反应1小时。反应液减压浓缩后，残余物用硅胶层析初步分离纯化，再用制备TLC进一步分离纯化，得标题化合物为灰色固体(7mg，10％)。
1H NMR(400MHz，CD 3OD)δ7.50(d，J＝6.1Hz，1H)，7.22(d，J＝5.9Hz，1H)，6.51(s，1H)，5.43-5.26(m，1H)，3.44-3.37(m，2H)，2.78(t，J＝6.9Hz，2H)，2.62(t，J＝6.9Hz，2H)，2.33(s，3H)，2.12-2.00(m，4H)，1.86-1.74(m，4H).
MS m/z(ESI)：410.1[M+H] +.
实施例51
3-((3-exo)-3-((6-(甲氧基甲基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2021095767-appb-000142
3-((3-exo)-3-((6-(甲氧基甲基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例48。
MS m/z(ESI)：453.2[M+H] +.
实施例52
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-6-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂二环
[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2021095767-appb-000143
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-6-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例48。
MS m/z(ESI)：494.2[M+H] +.
实施例53
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-6-(吗啉代甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2021095767-appb-000144
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-6-(吗啉代甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例48。
MS m/z(ESI)：508.3[M+H] +.
实施例54
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-6-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈
Figure PCTCN2021095767-appb-000145
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-6-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈的制备参照实施例48。
MS m/z(ESI)：535.3[M+H] +.
实施例55
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-6-(吡啶-3-基硫代)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈
Figure PCTCN2021095767-appb-000146
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-6-(吡啶-3-基硫代)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈的制备参照实施例48。
MS m/z(ESI)：532.2[M+H] +.
实施例56
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-腈
Figure PCTCN2021095767-appb-000147
将叔丁基-(3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(100mg，0.22mmol)溶于盐酸1，4-环氧六环溶液(4.0N，5mL)中，室温搅拌30分钟后将反应液浓缩；然后将其溶解于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中，缓慢滴加入DIPEA(108mg，0.84mmol)，室温下搅拌10分钟，加入3-腈基氮杂环丁烷-1-磺酰氯(45mg，0.25mmol)后继续室温搅拌过夜。将反应液减压浓缩，所得产物经prep-HPLC得到标题化合物白色固体(23.2mg，21％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ＝12.07(s，1H)，9.74(s，1H)，7.90(s，1H)，7.00(s，1H)，6.54(s，2H)，4.27(s，1H)，4.13(s，2H)，4.04(t，J＝8.4Hz，2H)，3.98-3.89(m，2H)，3.80(dd，J＝15.2，6.0Hz，1H)，2.23(s，3H)，1.99(s，4H)，1.84(d，J＝7.2Hz，2H)，1.63(s，2H).
MS m/z(ESI)：500.1[M+H] +.
实施例57
1-(((3-exo)-3-((6-甲基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)磺酰)吖丁啶-3-甲腈
Figure PCTCN2021095767-appb-000148
1-(((3-exo)-3-((6-甲基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)磺酰)吖丁啶-3-甲腈的制备参照实施例38。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ12.02(s，1H)，9.64(s，1H)，6.77-6.45(m，3H)，4.25-4.23(m，1H)，4.12(s，2H)，4.06-4.02(m，2H)，3.95-3.88(m，2H)，3.83-3.77(m，1H)，2.24-2.21(m，4H)，1.99-1.98(m，5H)，1.84-1.81(m，2H)，1.64-1.59(m，3H).
MS m/z(ESI)：513.1[M+H] +.
实施例58
2-(二甲氨基)-1-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)乙烷-1-酮
Figure PCTCN2021095767-appb-000149
2-(二甲氨基)-1-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)乙烷-1-酮的制备参照实施例56。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ＝12.06(s，1H)，9.72(s，1H)，7.89(s，1H)，6.99(s，1H)，6.49(d，J＝58.8Hz，2H)，4.59-4.28(m，3H)，3.04(s，2H)，2.15(s，9H)，1.98-1.80(m，6H)，1.59-1.45(m，2H).
MS m/z(ESI)：441.1[M+H] +.
实施例59
1-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-2-吗啉代乙烷-1-酮
Figure PCTCN2021095767-appb-000150
第一步：叔丁基-(3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯的制备
Figure PCTCN2021095767-appb-000151
往2-氯-N-(5-甲基-1氢-吡唑-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-胺(250mg，0.94mmol)的正丁醇(10mL)的溶液中，依次加入叔丁基-(3-exo)-3-氨基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯(271mg，1.13mmol)，DIPEA(242mg，1.88mmol)，然后160℃微波条件下搅拌15小时。反应结束用乙酸乙酯萃取反应液(15mL x 3)，饱和氯化钠水溶液洗涤(15mL x 3)，收集有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩有机相，所得产物用硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷∶甲醇＝98∶2)得到标题化合物淡白色固体(150mg，34％)。
MS m/z(ESI)：470.1[M+H] +.
第二步：叔丁基-(3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯的制备
Figure PCTCN2021095767-appb-000152
将叔丁基-(3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯(100mg，0.21mmol)溶于盐酸1，4-环氧六环溶液(4.0N，5mL)中，室温搅拌30分钟后将反应液浓缩；然后加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(120mg，0.31mmol)后将其溶解于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中，缓慢滴加入DIPEA(108mg，0.84mmol)，冰水浴下搅拌10分钟，加入2-吗啉代乙酸(33mg，0.23mmol)后继续搅拌1小时。将反应液减压浓缩，所得产物经prep-HPLC得到标题化合物白色固体(17.8mg，17％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ＝11.99(s，1H)，9.69(s，1H)，7.84(s，1H)，7.07-6.23(m，3H)，4.77(s，1H)，4.58(s，1H)，4.30(s，1H)，3.52(d，J＝4.0Hz，4H)，3.10-3.01(m，2H)，2.32(s，3H)，2.14(s，2H)，2.09-1.39(m，10H).
MS m/z(ESI)：497.1[M+H] +.
实施例60
1-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(甲基氨基)乙烷-1-酮
Figure PCTCN2021095767-appb-000153
1-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(甲基氨基)乙烷-1-酮的制备参照实施例18。
MS m/z(ESI)：441.2[M+H] +.
实施例61
((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)(吡啶-2-基)甲酮
Figure PCTCN2021095767-appb-000154
((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)(吡啶-2-基)甲酮的制备参照实施例59。
MS m/z(ESI)：475.2[M+H] +.
实施例62
(1-甲基-1H-咪唑-2-基)((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)甲酮
Figure PCTCN2021095767-appb-000155
(1-甲基-1H-咪唑-2-基)((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)甲酮的制备参照实施例59。
MS m/z(ESI)：478.2[M+H] +.
实施例63
2-(二甲氨基)-1-((1R，3r，5S)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)乙烷-1-酮
Figure PCTCN2021095767-appb-000156
2-(二甲氨基)-1-((1R，3r，5S)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)乙烷-1-酮的制备参照实施例13。
MS m/z(ESI)：441.2[M+H] +.
实施例64
N，N-二甲基-2-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)乙酰胺
Figure PCTCN2021095767-appb-000157
Figure PCTCN2021095767-appb-000158
将叔丁基-(3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(100mg，0.21mmol)溶于盐酸1，4-环氧六环溶液(4.0N，5mL)中，室温搅拌30分钟后将反应液浓缩；然后加入N，N-二甲基甲酰胺(5mL)将其溶解，缓慢滴加入DIPEA(108mg，0.84mmol)，冰水浴下搅拌10分钟，加入2-溴-N，N-二甲基乙酰胺(38mg，0.23mmol)后继续搅拌1小时。将反应液减压浓缩，所得产物经prep-HPLC得到标题化合物白色固体(16.4mg，17％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ＝12.05(s，1H)，9.74(s，1H)，7.90(d，J＝4.0Hz，1H)，7.14-6.30(m，3H)，4.15(s，1H)，3.32-3.23(m，4H)，3.08(s，3H)，2.83(s，3H)，2.22(s，3H)，1.97(s，2H)，1.82-1.55(m，6H).
MS m/z(ESI)：441.1[M+H] +.
实施例65
3-((3-exo)-3-((4-((5-(羟甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-6-甲基噻吩并[3，2-d嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈
Figure PCTCN2021095767-appb-000159
第一步：(3-((2-氯-6-甲基噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)氨基)-1H-吡唑-5-基)甲醇的制备
Figure PCTCN2021095767-appb-000160
将2，4-二氯-6-甲基噻吩并[3，2-d]嘧啶(200mg，0.91mmol)、(3-氨基-1H-吡唑-5-基)甲醇(120mg，1.09mmol)、DIPEA(350mg，2.73mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中，混合均匀后在条件70℃ 下反应过夜。冷却至室温，反应液中分别加入水(30mL)，乙酸乙酯(20mL*3)萃取，合并有机相，减压浓缩，所得粗品用快速硅胶柱层析分离纯化得到标题化合物为白色固体(200mg，75％)。
MS m/z(ESI)：296.0[M+H] +.
第二步：叔-丁基(3-exo)-3-((4-((5-(羟甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-6-甲基噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯的制备
Figure PCTCN2021095767-appb-000161
将(3-((2-氯-6-甲基噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)氨基)-1H-吡唑-5-基)甲醇(150mg，0.51mmol)、叔-丁基(3-exo)-3-氨基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯草酸盐(200mg，0.61mmol)、DIPEA(200mg，1.53mmol)加入正丁醇(3mL)中，均匀混合后，在微波加热165℃条件下，反应8小时，冷却至室温，反应液减压浓缩，所得粗品(200mg)不纯化，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI)：500.1[M+H] +.
第三步：(3-((2-(((3-exo)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)氨基)-6-甲基噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)氨基)-1H-吡唑-5-基)甲醇的制备
Figure PCTCN2021095767-appb-000162
向叔-丁基(3-exo)-3-((4-((5-(羟甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-6-甲基噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯(200mg，0.40mmol)的甲醇(10mL)溶液中，缓慢滴加盐酸二氧六环(4N，5mL)，反应液室温反应3小时，减压浓缩，所得粗品用prep-HPLC分离纯化得到标题化合物为黄色固体(100mg，63％)。
MS m/z(ESI)：400.1[M+H] +.
第四步：3-((3-exo)-3-((4-((5-(羟甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-6-甲基噻吩并[3，2-d嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈的制备
Figure PCTCN2021095767-appb-000163
将(3-((2-(((3-exo)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)氨基)-6-甲基噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)氨基)-1H-吡唑-5-基)甲醇(100mg，0.25mmol)、丙烯腈(0.2mL)、DIPEA(0.1mL)加入甲醇(10mL)中，均匀混合后，在室温条件下反应1小时，减压浓缩，所得粗品用prep-HPLC分离纯化得到标题化合物为白色固体(11.7mg，10％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ12.28(s，1H)，10.12(s，1H)，7.09-6.64(m，2H)，6.29-6.23(s，1H)，5.22-4.94(m，1H)，4.67-4.37(m，3H)，2.95(s，2H)，2.85-2.81(m，2H)，2.70-2.57(m，5H)，1.95-1.49(m，10H).
MS m/z(ESI)：453.2[M+H] +.
实施例66
3-(cis-5-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)丙腈
Figure PCTCN2021095767-appb-000164
第一步：叔-丁基cis-5-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-羧酸酯的制备
Figure PCTCN2021095767-appb-000165
将2-氯-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺(100mg，0.376mmol)，叔-丁基cis-5-氨基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-羧酸酯(102mg，0.452mmol)，DIPEA(146mg，1.13mmol)分别加入到NMP(1mL)中，氮气保护下微波加热至160℃反应8小时。将反应液冷却至室温后倾入冰水(10 mL)中搅拌10分钟，过滤，滤饼用水(15mL)洗涤，真空干燥得到标题化合物为黄色固体(171mg，粗品)。
第二步：3-(cis-5-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)丙腈的制备
Figure PCTCN2021095767-appb-000166
将叔-丁基cis-5-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-羧酸酯(86mg，0.188mmol)溶解于甲醇(2mL)中，室温搅拌下加入4M HCl的1，4-二氧六环(2mL)，室温下搅拌反应1小时，反应液减压浓缩，残余物重新溶解于无水甲醇(2mL)中，依次加入DIPEA(121mg，0.938mmol)和丙烯腈(15mg，0.282mmol)，所得反应混合液继续于室温下搅拌反应16小时。反应液用DCM(20mL)稀释后，用水(5mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物用硅胶层析分离纯化，得标题化合物为白色固体(17mg，22％)。
1H NMR(400MHz，CD 3OD)δ7.36(d，J＝6.0Hz，1H)，7.02-6.86(m，1H)，6.54(s，0.6H)，5.80(s，0.4H)，4.34-4.09(m，1H)，2.86-2.72(m，4H)，2.73-2.57(m，4H)，2.40-2.19(m，7H)，1.57-1.37(m，2H).
MS m/z(ESI)：409.1[M+H] +.
实施例67
3-(cis-5-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)氨基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1氢)-基)丙腈
Figure PCTCN2021095767-appb-000167
第一步：叔丁基-cis-5-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)氨基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1氢)-羧酸酯的制备
Figure PCTCN2021095767-appb-000168
往2-氯-N-(5-甲基-1氢-吡唑-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-胺(100mg，0.38mmol)的正丁醇(5mL)的溶液中，依次加入叔丁基-cis-5-氨基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1氢)-羧酸酯(102mg，0.45mmol)，DIPEA(98mg，0.76mmol)，然后160℃微波条件下搅拌15小时。反应结束用乙酸乙酯萃取反应液(15mL x 3)，饱和氯化钠水溶液洗涤(15mL x 3)，收集有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩有机相，所得产物用硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷∶甲醇＝95∶5)得到标题化合物淡黄色固体(80mg，46％)。
MS m/z(ESI)：456.2[M+H] +.
第二步：3-(cis-5-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)氨基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1氢)-基)丙腈的制备
Figure PCTCN2021095767-appb-000169
将叔丁基-cis-5-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)氨基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1氢)-羧酸酯(80mg，0.18mmol)溶于盐酸1，4-环氧六环溶液(4.0N，2mL)中，室温搅拌30分钟后将反应液浓缩；然后加入甲醇(5mL)将其溶解，缓慢滴加入DIPEA(93mg，0.72mmol)，室温下搅拌10分钟，加入丙烯腈(14mg，0.27mmol)后继续搅拌2小时。将反应液减压浓缩，所得产物经prep-HPLC得到标题化合物白色固体(26.3mg，37％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ＝12.30(s，1H)，9.92(s，1H)，7.90(s，1H)，7.51-6.25(m，3H)，4.11(s，1H)，2.66(dd，J＝13.6，7.2Hz，6H)，2.22(s，8H)，1.31(s，3H).
MS m/z(ESI)：409.1[M+H] +.
实施例68
3-(4-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)丙腈
Figure PCTCN2021095767-appb-000170
第一步：叔-丁基4-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸酯的制备
Figure PCTCN2021095767-appb-000171
将2-氯-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺(100mg，0.376mmol)，1-BOC-4-氨基哌啶(108mg，0.539mmol)，DIPEA(146mg，1.13mmol)分别加入到NMP(1mL)中，氮气保护下微波加热至130℃反应16小时。将反应液冷却至室温后倾入冰水(10mL)中搅拌10分钟，过滤，滤饼用水(5mL)洗涤，真空干燥得到标题化合物为黄色固体(100mg，粗品)。
第二步：3-(4-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)丙腈的制备
Figure PCTCN2021095767-appb-000172
将叔-丁基4-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸酯(100mg，0.233mmol)溶解于甲醇(2mL)中，室温搅拌下加入4M HCl的乙酸乙酯(2mL)，室温下搅拌反应2小时，反应液减压浓缩，残余物重新溶解于无水甲醇(2mL)中，依次加入DIPEA(150mg，1.17mmol)和丙烯腈(62mg，1.17mmol)，所得反应混合液继续于室温下搅拌反应1小时。反应液用DCM(20mL)稀释后，用水(5mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物用硅胶层析分离纯化得标题化合物为白色固体(18mg，20％)。
1H NMR(400MHz，CD 3OD)δ7.37(d，J＝6.0Hz，1H)，6.97(d，J＝6.1Hz，1H)，6.55(s，0.5H)，5.81(s，0.5H)，3.92-3.74(m，1H)，3.04-2.88(m，2H)，2.81-2.57(m，4H)，2.44-2.15(m，5H)，2.14- 1.97(m，2H)，1.73-1.52(m，2H).
MS m/z(ESI)：383.1[M+H] +.
实施例69
1-((4-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰)吖丁啶-3-甲腈
Figure PCTCN2021095767-appb-000173
1-((4-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰)吖丁啶-3-甲腈的制备参照实施例8。
1H NMR(400MHz，CD 3OD)δ7.38(d，J＝6.0Hz，1H)，6.99(d，J＝6.0Hz，1H)，6.49(s，0.5H)，5.83(s，0.5H)，4.20-4.10(m，2H)，4.07-3.99(m，2H)，3.99-3.89(m，1H)，3.77-3.61(m，3H)，3.09-2.99(m，2H)，2.28(s，3H)，2.17-2.06(m，2H)，1.67-1.51(m，2H).
MS m/z(ESI)：474.0[M+H] +.
实施例70
1-(4-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)-2-(甲基氨基)乙烷-1-酮
Figure PCTCN2021095767-appb-000174
1-(4-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)-2-(甲基氨基)乙烷-1-酮的制备参照实施例18。
MS m/z(ESI)：401.2[M+H] +.
实施例71
1-(4-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)-2-吗啉代乙烷-1-酮
Figure PCTCN2021095767-appb-000175
1-(4-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)-2-吗啉代乙烷-1-酮的制备参照实施例17。
MS m/z(ESI)：457.2[M+H] +.
实施例72
(4-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)(吡啶-2-基)甲酮
Figure PCTCN2021095767-appb-000176
(4-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)(吡啶-2-基)甲酮的制备参照实施例31。
MS m/z(ESI)：435.2[M+H] +.
实施例73
3-(4-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)丙腈
Figure PCTCN2021095767-appb-000177
3-(4-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)丙腈的制备参照实施例1。
MS m/z(ESI)：383.2[M+H] +.
实施例74
1-((4-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰)吖丁啶-3-甲腈
Figure PCTCN2021095767-appb-000178
1-((4-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰)吖丁啶-3-甲腈的制备参照实施例1。
MS m/z(ESI)：474.1[M+H] +.
实施例75
1-(4-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)-2-吗啉代乙烷-1-酮
Figure PCTCN2021095767-appb-000179
1-(4-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)-2-吗啉代乙烷-1-酮的制备参照实施例17。
MS m/z(ESI)：457.2[M+H] +.
实施例76
(4-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)(吡啶-2-基)甲酮
Figure PCTCN2021095767-appb-000180
(4-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)(吡啶-2-基)甲酮的制备参照实施例31。
MS m/z(ESI)：435.2[M+H] +.
实施例77
3-(endo-6-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷- 3-基)丙腈
Figure PCTCN2021095767-appb-000181
3-(endo-6-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-基)丙腈的制备参照实施例3。
MS m/z(ESI)：381.2[M+H] +.
实施例78
3-(endo-6-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)氨基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-基)丙腈
Figure PCTCN2021095767-appb-000182
3-(endo-6-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)氨基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-基)丙腈的制备参照实施例1。
MS m/z(ESI)：381.2[M+H] +.
实施例79
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2021095767-appb-000183
第一步：2-氯-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺的制备
Figure PCTCN2021095767-appb-000184
将2，4-二氯喹唑啉(199mg，1.0mmol)、5-甲基-1H-吡唑-3-胺(99mg，1.02mmol)以及三乙胺(213mg，2.1mmol)加入无水乙醇(5mL)中，室温下搅拌18小时。将反应液减压浓缩，所得固体悬浮于水-乙醇(v\v＝9∶1，20mL)中，过滤后所得固体经石油醚洗涤，干燥得标题化合物(240mg，92％)。
MS m/z(ESI)：260.1，262.1[M+H] +.
第二步：叔-丁基(3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯
Figure PCTCN2021095767-appb-000185
将2-氯-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺(40mg，0.154mmol)和叔丁基(3-exo)-3-氨基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(70mg，0.308mmol)加入到正丁醇(3mL)中，室温搅拌均匀后微波150℃反应4小时。减压浓缩除去溶剂，残余物经硅胶柱层析分离纯化得到标题化合物粗品(120mg)，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI)：450.2[M+H] +.
第三步：3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备
Figure PCTCN2021095767-appb-000186
将叔-丁基(3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯粗品(120mg，0.154mmol)溶解于甲醇(3mL)中，室温搅拌下加入4M HCl的1，4-二氧六环溶液(10mL)中，所得反应液室温搅拌反应30分钟，减压浓缩除去溶剂，残余物溶解于无水甲醇(10mL)中， 室温搅拌下依次加入二异丙基乙基胺(0.51mL，3.08mmol)和丙烯腈(10mg，0.154mmol)，所得反应混合液继续于室温下搅拌反应2.5小时，减压浓缩除去溶剂，残余物依次经硅胶柱层析和反相HPLC分离纯化得标题化合物(6.0mg，10％)。
1H NMR(400MHz，CD 3OD)δ8.04(d，J＝8.1Hz，1H)，7.58(t，J＝7.5Hz，1H)，7.39(s，1H)，7.16(t，J＝7.5Hz，1H)，6.62(s，1H)，4.35(s，1H)，3.37(s，2H)，2.76(t，J＝6.9Hz，2H)，2.62(t，J＝6.9Hz，2H)，2.31(s，3H)，2.16-1.74(m，6H)，1.67(t，J＝11.7Hz，2H).
MS m/z(ESI)：403.2[M+H] +.
实施例80
3-((3-exo)-3-((7-甲氧基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2021095767-appb-000187
第一步：2-氯-7-甲氧基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺的制备
Figure PCTCN2021095767-appb-000188
将2，4-二氯-7-甲氧基喹唑啉(500mg，2.18mmol)，5-甲基-1H-吡唑-3-胺(223mg，2.29mmol)，DIPEA(592mg，4.58mmol)分别加入到无水乙醇(10mL)中，室温下搅拌3天。将反应液过滤，滤饼用乙腈(5mL)洗涤，真空干燥，得到标题化合物为白色固体(355mg，56％)。
MS m/z(ESI)：290.1[M+H] +.
第二步：(3-exo)-3-((7-甲氧基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2021095767-appb-000189
将化合物2-氯-7-甲氧基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺(355mg，1.23mmol)，叔丁基(3-exo)-3-氨基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯乙酸盐(421mg，1.47mmol)和DIPEA(475mg，3.68mmol)混合于正丁醇(7mL)中，将该混合液微波加热至150℃搅拌反应4小时。将反应液冷却至室温后减压浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化得到标题化合物为白色固体(259mg，44％)。
MS m/z(ESI)：480.2[M+H] +.
第三步：3-((3-exo)-3-((7-甲氧基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备
Figure PCTCN2021095767-appb-000190
将叔-丁基(3-exo)-3-((7-甲氧基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(259mg，0.540mmol)溶解于甲醇(3mL)中，室温搅拌下加入4M HCl的1，4-二氧六环(4mL)，室温下搅拌反应1小时，反应液减压浓缩，残余物重新溶解于无水甲醇(3mL)中，依次加入DIPEA(349mg，2.70mmol)和丙烯腈(43mg，0.810mmol)，所得反应混合液继续于室温下搅拌反应0.5小时。将反应液过滤，滤液减压浓缩除，残余物经硅胶柱层析分离纯化得标题化合物为白色固体(76.8mg，33％)。
1H NMR(400MHz，Methanol-d 4)δ8.12(s，1H)，7.14-6.75(m，2H)，6.50(s，1H)，4.50-4.21(m，1H)，3.92(s，3H)，3.41(s，2H)，2.91-2.55(m，4H)，2.34(s，3H)，2.14-1.50(m，7H)，1.40-1.23(m，1H).
MS m/z(ESI)：433.2[M+H] +.
实施例81
3-((3-exo)-3-((7-溴-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2021095767-appb-000191
第一步：7-溴-2-氯-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺的制备
Figure PCTCN2021095767-appb-000192
将7-溴-2，4-二氯喹唑啉(3.36g，12.1mmol)，5-甲基-1H-吡唑-3-胺(1.29g，13.3mmol)，TEA(2.57g，25.4mmol)分别加入到无水乙醇(67mL)中，室温下搅拌16小时。将反应液过滤，滤饼用无水乙醇(20mL)洗涤，真空干燥，得到标题化合物为白色固体(4.17g，100％)。
第二步：叔丁基(3-exo)-3-((7-溴-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
Figure PCTCN2021095767-appb-000193
将化合物7-溴-2-氯-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺(500mg，1.48mmol)，叔丁基(3-exo)-3-氨基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯乙酸盐(465mg，1.62mmol)和DIPEA(591mg，4.58mmol)混合于NMP(5mL)中，将该混合液微波加热至130℃搅拌反应4小时。将反应液冷却至室温后倾入25mL冰水中搅拌30分钟。混合物过滤，滤饼用乙腈(2mL)洗涤，减压干燥，得标题化合物为灰色固体(877mg，100％)。
第三步：3-((3-exo)-3-((7-溴-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备
Figure PCTCN2021095767-appb-000194
将叔丁基(3-exo)-3-((7-溴-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(220mg，0.416mmol)溶解于甲醇(2mL)中，室温搅拌下加入4M HCl的1，4-二氧六环(2mL)，室温下搅拌反应2小时，反应液减压浓缩，残余物重新溶解于无水甲醇(2mL)中，依次加入DIPEA(269mg，2.08mmol)和丙烯腈(66mg，1.25mmol)，所得反应混合液继续于室温下搅拌反应1小时。将反应液过滤，滤液减压浓缩除，残余物经硅胶柱层析分离纯化得标题化合物为白色固体(17.4mg，9％)。
1H NMR(400MHz，CD 3OD)δ7.94(d，J＝8.8Hz，1H)，7.74-7.37(m，1H)，7.24(dd，J＝8.9，2.0Hz，1H)，6.59(s，0.8H)，5.92(s，0.2H)，4.51-4.12(m，1H)，3.42-3.35(m，2H)，2.75(t，J＝6.9Hz，2H)，2.62(t，J＝6.9Hz，2H)，2.31(s，3H)，2.09-1.61(m，8H).
MS m/z(ESI)：481.1[M+H] +.
实施例82
3-((3-exo)-3-((7-氯-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2021095767-appb-000195
第一步：2，7-二氯-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺的制备
Figure PCTCN2021095767-appb-000196
将2，4，7-三氯喹唑啉(2.0g，8.58mmol)，5-甲基-1H-吡唑-3-胺(915mg，9.42mmol)，TEA(1.82g，18.0mmol)分别加入到无水乙醇(40mL)中，室温下搅拌16小时。将反应液过滤，滤饼用无水乙醇(5mL)洗涤，真空干燥，得到标题化合物为白色固体(2.5g，99％)。
MS m/z(ESI)：294.0[M+H] +.
第二步：叔-丁基(3-exo)-3-((7-氯-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
Figure PCTCN2021095767-appb-000197
将化合物2，7-二氯-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺(500mg，1.70mmol)，叔丁基(3-exo)-3-氨基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯乙酸盐(535mg，1.87mmol)和DIPEA(681mg，5.27mmol)混合于NMP(7mL)中，将该混合液微波加热至180℃搅拌反应2小时。将反应液冷却至室温后，加入到冰水中搅拌，将析出的固体过滤。滤饼用水洗涤，真空干燥，然后经硅胶柱层析分离纯化得到标题化合物为白色固体(405mg，49％)。
MS m/z(ESI)：484.2[M+H] +.
第三步：3-((3-exo)-3-((7-氯-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备
Figure PCTCN2021095767-appb-000198
将叔-丁基(3-exo)-3-((7-氯-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(405mg，0.837mmol)溶解于甲醇(4mL)中，室温搅拌下加入4M HCl的1，4-二氧六环(2.5mL)，室温下搅拌反应1小时，反应液减压浓缩，残余物重新溶解于无水甲醇(4mL)中，依次加入DIPEA(486mg，3.77mmol)和丙烯腈(53mg，1.00mmol)，所得反应混合液继续于室温下搅拌反应16小时。将反应液过滤，滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析初步分离纯化后再用prep-HPLC分离纯化得标题化合物为白色固体(40mg，11％)。
1H NMR(400MHz，Methanol-d 4)δ8.02(d，J＝8.8Hz，1H)，7.54-7.22(m，1H)，7.14-7.07(m，1H)，6.71-6.49(m，0.6H)，6.05-5.76(m，0.4H)，4.44-4.17(m，1H)，3.40-3.35(m，2H)，2.75(t，J＝7.0Hz，2H)，2.62(t，J＝6.9Hz，2H)，2.46-2.12(m，3H)，2.07-2.00(m，2H)，1.96-1.75(m，4H)，1.71-1.61(m，2H).
MS m/z(ESI)：437.2[M+H] +.
实施例83
3-((3-exo)-3-((7-氟-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2021095767-appb-000199
3-((3-exo)-3-((7-氟-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例82。
MS m/z(ESI)：421.2[M+H] +.
实施例84
3-((3-exo)-3-((5-氯-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2021095767-appb-000200
3-((3-exo)-3-((5-氯-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例80。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ12.24(s，1H)，9.62(s，1H)，7.45(t，J＝8.0Hz，1H)，7.33-6.92(m，3H)，6.92-6.55(m，1H)，4.32-4.15(m，1H)，3.33-3.25(m，2H)，2.68-2.56(m，4H)，2.26(s，3H)，2.00-1.85(m，2H)，1.83-1.54(m，6H).
MS m/z(ESI)：437.2[M+H] +.
实施例85
3-((3-exo)-3-((8-甲基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2021095767-appb-000201
3-((3-exo)-3-((8-甲基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例80。
1H NMR(400MHz，Methanol-d 4)δ7.86(d，1H)，7.44(d，J＝7.1Hz，1H)，7.03(t，J＝7.7Hz，1H)，6.70-6.54(m，0.6H)，5.96-5.84(m，0.4H)，4.49-4.32(m，1H)，3.46-3.36(m，2H)，2.75(t，J＝6.9Hz，2H)，2.62(t，J＝6.9Hz，2H)，2.48(s，3H)，2.38-2.17(m，3H)，2.10-1.89(m，4H)，1.88-1.77(m，2H)，1.64(t，J＝12.0Hz，2H).
MS m/z(ESI)：417.2[M+H] +.
实施例86
3-((3-exo)-3-((8-氯-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2021095767-appb-000202
3-((3-exo)-3-((8-氯-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例80。
1H NMR(400MHz，Methanol-d 4)δ8.01(s，1H)，7.69(d，J＝7.6Hz，1H)，7.09(s，1H)，6.83-5.77(m，1H)，4.52-4.26(m，1H)，3.57-3.36(m，2H)，2.94-2.71(m，2H)，2.71-2.53(m，2H)，2.32(s，3H)，2.19-1.49(m，8H).
MS m/z(ESI)：437.2[M+H] +.
实施例87
3-((3-exo)-3-((6-氯-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2021095767-appb-000203
3-((3-exo)-3-((6-氯-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例80。
1H NMR(400MHz，Methanol-d 4)δ8.15(d，J＝2.3Hz，1H)，7.54(d，J＝8.8Hz，1H)，7.49-7.21(m，1H)，6.72-6.46(m，0.6H)，6.08-5.75(m，0.4H)，4.46-4.20(m，1H)，3.41-3.36(m，2H)，2.76(t，J＝7.0Hz，2H)，2.62(t，J＝7.0Hz，2H)，2.42-2.22(m，3H)，2.08-2.01(m，2H)，1.97-1.77(m，4H)，1.72-1.61(m，2H).
MS m/z(ESI)：437.2[M+H] +.
实施例88
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-(吡啶-3-基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2021095767-appb-000204
第一步：叔-丁基(3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-(吡啶-3-基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
Figure PCTCN2021095767-appb-000205
将叔-丁基(3-exo)-3-((7-溴-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(400mg，0.758mmol)，3-吡啶硼酸(187mg，1.52mmol)，Pd(dppf)Cl 2(110mg，0.152mmol)，碳酸铯(740g，2.27mmol)分别加入到dioxane(8mL)和水(0.8mL)的混合溶剂中，氮气保护下升温至100℃搅拌1小时。将反应液浓缩后，残留物经硅胶柱层析分离纯化得标题化合物为淡黄色胶状体(160mg，40％)。
第二步：3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-(吡啶-3-基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备
Figure PCTCN2021095767-appb-000206
将叔-丁基(3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-(吡啶-3-基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(160mg，0.302mmol)溶解于甲醇(4mL)中，室温搅拌下加入4M HCl的1，4-二氧六环(4mL)，室温下搅拌反应1小时，反应液减压浓缩，残余物重新溶解于无水甲醇(2mL)中，依次加入DIPEA(195mg，1.51mmol)和丙烯腈(48mg，0.906mmol)，所得反应混合液继续于室温下搅拌反应2小时。反应后减压浓缩，残余物经硅胶柱层析初步分离纯化，得灰色固体，该灰色固体用N，N-二甲基甲酰胺/乙腈(2mL/4mL)打浆，滤出的固体再用N，N-二甲基甲酰胺/乙腈(1.1mL/2.2mL)打浆，滤出固体，真空干燥，得标题化合物为白色固体(49mg，34％)。
1H NMR(400MHz，CD 3OD)δ8.90(d，J＝2.3Hz，1H)，8.59(dd，J＝4.9，1.6Hz，1H)，8.31-8.08(m，2H)，7.84-7.40(m，3H)，6.63(s，0.8H)，5.94(s，0.2H)，4.49-4.26(m，1H)，3.45-3.37(m，2H)，2.77(t，J＝6.9Hz，2H)，2.63(t，J＝6.9Hz，2H)，2.34(s，3H)，2.13-1.63(m，8H).
MS m/z(ESI)：480.2[M+H] +.
实施例89
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-(吡啶-4-基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2021095767-appb-000207
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-(吡啶-4-基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例88。
1H NMR(400MHz，CD 3OD)δ8.73-8.58(m，2H)，8.21(d，J＝8.5Hz，1H)，7.95-7.64(m，3H)，7.59-7.49(m，1H)，6.64(s，1H)，4.49-4.22(m，1H)，3.45-3.35(m，2H)，2.77(t，J＝7.0Hz，2H)，2.63(t，J＝7.0Hz，2H)，2.33(s，3H)，2.16-1.58(m，8H).
MS m/z(ESI)：480.2[M+H] +.
实施例90
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-(吡啶-2-基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2021095767-appb-000208
3-((3-exo)-3-((7-氟-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例88。
MS m/z(ESI)：480.3[M+H] +.
实施例91
3-((3-exo)-3-((7-(5-甲氧基吡啶-3-基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2021095767-appb-000209
3-((3-exo)-3-((7-(5-甲氧基吡啶-3-基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例88。
1H NMR(400MHz，CD 3OD)δ8.54-8.41(m，1H)，8.27(d，J＝2.7Hz，1H)，8.17(d，J＝8.5Hz，1H)，7.88-7.56(m，2H)，7.47(dd，J＝8.5，1.8Hz，1H)，6.62(s，1H)，4.49-4.25(m，1H)，3.97(s，3H)，3.44-3.37(m，2H)，2.76(t，J＝7.0Hz，2H)，2.63(t，J＝7.0Hz，2H)，2.32(s，3H)，2.10-1.64(m，8H).
MS m/z(ESI)：510.2[M+H] +.
实施例92
3-((3-exo)-3-((7-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2021095767-appb-000210
3-((3-exo)-3-((7-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例88。
MS m/z(ESI)：510.3[M+H] +.
实施例93
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-苯基喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2021095767-appb-000211
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-苯基喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例88。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6，少量CD 3OD)δ8.47-8.23(m，1H)，7.88-7.69(m，2H)，7.67-7.25(m，5H)，6.92-6.62(m，0.8H)，5.88(s，0.2H)，4.41-4.20(m，1H)，3.58(s，2H)，2.76-2.57(m，4H)，2.38-2.11(m，3H)，2.06-1.47(m，8H).
MS m/z(ESI)：479.3[M+H] +.
实施例94
3-((3-exo)-3-((7-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2021095767-appb-000212
第一步：叔-丁基(3-exo)-3-((7-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
Figure PCTCN2021095767-appb-000213
将叔-丁基(3-exo)-3-((7-溴-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(100mg，0.189mmol)，(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)硼酸(35mg，0.227mmol)，碳酸铯(185mg，0.567mmol)，氯(2-二环己基膦基-2，4，6-三异丙基-1，1-联苯基)[2-(2-氨基-1，1-联苯)]钯(II)(X-Phos Pd G2)(15mg，0.0189mmol)分别加入到二氧六环(2mL)和水(0.4mL)的混合溶剂中，氮气置换三次后，升温至100℃搅拌反应2小时。将反应液冷却后减压浓缩，剩余物用硅胶柱层析纯化得到标题化合物为棕色油状物(60mg，57％)。
第二步：3-((3-exo)-3-((7-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备
Figure PCTCN2021095767-appb-000214
将叔-丁基(3-exo)-3-((7-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(60mg，0.108mmol)溶解于甲醇(2mL)中，室温搅拌下加入4MHCl的1，4-二氧六环(2mL)，室温下搅拌反应1小时，反应液减压浓缩，残余物重新溶解于无水甲醇(1mL)中，依次加入DIPEA(70mg，0.542mmol)和丙烯腈(17mg，0.324mmol)，所得反应混合液继续于室温下搅拌反应16小时。反应液用DCM(30mL)稀释后，用水(10mL)洗涤，减压浓缩，残余物用硅胶层析初步分离纯化，得标题化合物为灰色固体(20mg，36％)。
1H NMR(400MHz，CD 3OD)δ8.20(s，1H)，8.06(d，J＝8.3Hz，1H)，7.93(s，1H)，7.72-7.34(m，2H)，6.60(s，1H)，4.45-4.23(m，1H)，3.78-3.67(m，1H)，3.43-3.36(m，2H)，2.76(t，J＝6.8Hz，2H)，2.63(t，J＝6.8Hz，2H)，2.32(s，3H)，2.09-1.64(m，8H)，1.24-1.00(m，4H).
MS m/z(ESI)：509.2[M+H] +.
实施例95
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2021095767-appb-000215
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例94。
1H NMR(400MHz，CD 3OD)δ8.09(s，1H)，8.03(d，J＝8.5Hz，1H)，7.93(s，1H)，7.64-7.43(m，1H)，7.38(dd，J＝8.6，1.7Hz，1H)，6.62(s，0.8H)，5.92(s，0.2H)，4.42-4.28(m，1H)，3.95(s，3H)，3.42-3.36(m，2H)，2.76(t，J＝7.0Hz，2H)，2.63(t，J＝7.0Hz，2H)，2.32(s，3H)，2.08-2.01(m，2H)，2.00-1.80(m，4H)，1.77-1.62(m，2H).
MS m/z(ESI)：483.2[M+H] +.
实施例96
3-((3-exo)-3-((7-(1-(2-氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2021095767-appb-000216
3-((3-exo)-3-((7-(1-(2-氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例94。
MS m/z(ESI)：515.3[M+H] +.
实施例97
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-(噻唑-4-基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2021095767-appb-000217
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-(噻唑-4-基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例94。
MS m/z(ESI)：486.2[M+H] +.
实施例98
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-(吡啶-3-基)喹唑啉-2-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈
Figure PCTCN2021095767-appb-000218
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-(吡啶-3-基)喹唑啉-2-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈的制备参照实施例88。
MS m/z(ESI)：494.3[M+H] +.
实施例99
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-2-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈
Figure PCTCN2021095767-appb-000219
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-2-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈的制备参照实施例88。
MS m/z(ESI)：497.3[M+H] +.
实施例100
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-吗啉代喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2021095767-appb-000220
第一步：叔-丁基(3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-吗啉代喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
Figure PCTCN2021095767-appb-000221
将叔-丁基(3-exo)-3-((7-溴-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(300mg，0.568mmol)，吗啉(494mg，5.68mmol)，Pd 2(dba) 3(104mg，0.114mmol)，DavePhos(90mg，0.227mmol)，t-BuONa(109mg，1.14mmol)分别加入到dioxane(6mL)中，氮气保护 下升温至100℃搅拌4小时。将反应液冷却至室温后加入乙酸乙酯(20mL)稀释，分别用水(20mL)、饱和氯化钠水溶液(10mL)洗涤，收集有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，所得残余物经硅胶柱层析分离纯化得到标题化合物为淡黄色油状物(66mg，22％)。
第二步：3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-吗啉代喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备
Figure PCTCN2021095767-appb-000222
将叔-丁基(3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-吗啉代喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(66mg，0.123mmol)溶解于甲醇(2mL)中，室温搅拌下加入4M HCl的1，4-二氧六环(2mL)，室温下搅拌反应1小时，反应液减压浓缩，残余物重新溶解于无水甲醇(1mL)中，依次加入DIPEA(80mg，0.617mmol)和丙烯腈(20mg，0.369mmol)，所得反应混合液继续于室温下搅拌反应2小时。反应液减压浓缩后，残余物用硅胶层析初步分离纯化，再用制备TLC进一步分离纯化，得标题化合物为灰色固体(12mg，20％)。
1H NMR(400MHz，CD 3OD)δ8.06(d，J＝9.3Hz，1H)，7.08(d，J＝9.4Hz，1H)，6.68(s，1H)，6.49(s，1H)，4.46-4.28(m，1H)，3.97-3.73(m，4H)，3.52-3.36(m，6H)，2.73(t，J＝6.7Hz，2H)，2.62(t，J＝6.7Hz，2H)，2.34(s，3H)，2.11-1.61(m，8H).
MS m/z(ESI)：488.2[M+H] +.
实施例101
3-((3-exo)-3-((7-(3-甲氧基吖丁啶-1-基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2021095767-appb-000223
3-((3-exo)-3-((7-(3-甲氧基吖丁啶-1-基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例100。
MS m/z(ESI)：488.3[M+H] +.
实施例102
3-((3-exo)-3-((7-(4-甲氧基哌啶-1-基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2021095767-appb-000224
3-((3-exo)-3-((7-(4-甲氧基哌啶-1-基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例100。
MS m/z(ESI)：516.3[M+H] +.
实施例103
3-((3-exo)-3-((7-(4-(二甲氨基)哌啶-1-基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2021095767-appb-000225
3-((3-exo)-3-((7-(4-(二甲氨基)哌啶-1-基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例100。
MS m/z(ESI)：529.3[M+H] +.
实施例104
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-(吡咯烷-1-基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2021095767-appb-000226
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-(吡咯烷-1-基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例100。
MS m/z(ESI)：472.3[M+H] +.
实施例105
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-(甲基氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2021095767-appb-000227
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-(甲基氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例100。
MS m/z(ESI)：432.3[M+H] +.
实施例106
3-((3-exo)-3-((7-(甲基(噁丁环-3-基甲基)氨基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2021095767-appb-000228
3-((3-exo)-3-((7-(甲基(噁丁环-3-基甲基)氨基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例100。
MS m/z(ESI)：502.3[M+H] +.
实施例107
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-(((1-甲基吖丁啶-3-基)甲基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2021095767-appb-000229
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-(((1-甲基吖丁啶-3-基)甲基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例100。
MS m/z(ESI)：501.3[M+H] +.
实施例108
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2021095767-appb-000230
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例100。
MS m/z(ESI)：516.3[M+H] +.
实施例109
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-(((1-甲基哌啶-4-基)甲基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2021095767-appb-000231
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-(((1-甲基哌啶-4-基)甲基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例100。
MS m/z(ESI)：529.3[M+H] +.
实施例110
3-((3-exo)-3-((7-(甲基(吡啶-3-基甲基)氨基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2021095767-appb-000232
3-((3-exo)-3-((7-(甲基(吡啶-3-基甲基)氨基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例100。
MS m/z(ESI)：523.3[M+H] +.
实施例111
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-吗啉代喹唑啉-2-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈
Figure PCTCN2021095767-appb-000233
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-吗啉代喹唑啉-2-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈的制备参照实施例100。
MS m/z(ESI)：502.3[M+H] +.
实施例112
3-((3-exo)-3-((7-(1H-咪唑-1-基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2021095767-appb-000234
3-((3-exo)-3-((7-(1H-咪唑-1-基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例100。
1H NMR(400MHz，CD 3OD)δ8.29(s，1H)，8.21(d，J＝8.9Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.64-7.26(m，2H)，7.19(s，1H)，6.62(s，0.8H)，5.93(s，0.2H)，4.47-4.22(m，1H)，3.41-3.36(m，2H)，2.76(t，J＝6.9Hz，2H)，2.63(t，J＝6.9Hz，2H)，2.33(s，3H)，2.08-2.01(m，2H)，2.00-1.79(m，4H)，1.74-1.63(m，2H).
MS m/z(ESI)：469.2[M+H] +.
实施例113
3-((3-exo)-3-((7-(2-甲氧基乙氧基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2021095767-appb-000235
3-((3-exo)-3-((7-(2-甲氧基乙氧基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例80。
MS m/z(ESI)：477.3[M+H] +.
实施例114
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-(噁丁环-3-基甲氧基)喹唑啉-2-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈
Figure PCTCN2021095767-appb-000236
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-(噁丁环-3-基甲氧基)喹唑啉-2-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈的制备参照实施例80。
MS m/z(ESI)：503.3[M+H] +.
实施例115
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-((1-甲基吖丁啶-3-基)甲氧基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2021095767-appb-000237
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-((1-甲基吖丁啶-3-基)甲氧基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例80。
MS m/z(ESI)：502.3[M+H] +.
实施例116
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-(吡啶-3-基甲氧基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2021095767-appb-000238
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-(吡啶-3-基甲氧基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例80。
MS m/z(ESI)：510.3[M+H] +.
实施例117
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-((1-甲基吖丁啶-3-基)氧代)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2021095767-appb-000239
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-((1-甲基吖丁啶-3-基)氧代)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例80。
MS m/z(ESI)：488.3[M+H] +.
实施例118
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-((1-甲基哌啶-4-基)氧代)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2021095767-appb-000240
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-((1-甲基哌啶-4-基)氧代)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例80。
MS m/z(ESI)：516.3[M+H] +.
实施例119
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-(吗啉代甲基)喹唑啉-2-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈
Figure PCTCN2021095767-appb-000241
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-(吗啉代甲基)喹唑啉-2-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈的制备参照实施例80。
MS m/z(ESI)：516.3[M+H] +.
实施例120
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-(1-甲基吖丁啶-3-基)喹唑啉-2-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈
Figure PCTCN2021095767-appb-000242
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-(1-甲基吖丁啶-3-基)喹唑啉-2-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈的制备参照实施例80。
MS m/z(ESI)：486.3[M+H] +.
实施例121
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-(噁丁环-3-基)喹唑啉-2-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈
Figure PCTCN2021095767-appb-000243
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-(噁丁环-3-基)喹唑啉-2-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈的制备参照实施例80。
MS m/z(ESI)：473.3[M+H] +.
实施例122
1-(((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)磺酰)吖丁啶-3-甲腈
Figure PCTCN2021095767-appb-000244
将叔-丁基(3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(100mg，0.222mmol)溶解于4M HCl的1，4-环氧六环溶液(10mL)中，室温搅拌反应30分钟。减压浓缩除去溶剂，残余物溶解于无水N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中，冷却至0℃，依次加入DIPEA(0.73mL，4.44mmol)和3-氰基吖丁啶-1-磺酰氯(44mg，0.244mmol)，反应混合液继续于0℃下搅拌反应5小时。减压浓缩除去溶剂，残余物经过反相HPLC分离得标题化合物(59.3mg，54％)。
1H NMR(400MHz，CD 3OD)δ8.12(s，1H)，7.50(s，1H)，7.29(d，J＝44.1Hz，1H)，7.06(s，1H)，6.58(s，1H)，4.36(s，1H)，4.12(s，2H)，4.03(t，J＝8.4Hz，2H)，3.90(t，J＝7.0Hz，2H)，3.69-3.57(m，1H)，2.20(s，3H)，2.10-1.51(m，8H).
MS m/z(ESI)：494.2[M+H] +.
实施例123
1-(((3-exo)-3-((7-氯-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)磺酰)吖丁啶-3-甲腈
Figure PCTCN2021095767-appb-000245
将叔-丁基(3-exo)-3-((7-氯-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(174mg，0.36mmol)溶解于4M HCl的1，4-环氧六环溶液(20mL)中，室温搅拌反应30分钟。减压浓缩除去溶剂，残余物溶解于无水N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中，冷却至0℃，依次加入DIPEA(1.19mL，7.2mmol)和3-氰基吖丁啶-1-磺酰氯(78mg，0.432mmol)，反应混合液继续于0℃下搅拌反应16.5小时。减压浓缩除去溶剂，残余物经过反相HPLC分离得标题化合物(17.7mg，9％)。
1H NMR(400MHz，MeOD-d 4)δ8.02(s，1H)，7.42(s，1H)，7.20(s，1H)，6.57(s，1H)，4.51-4.40(m，1H)，4.27(s，2H)，4.17(t，J＝8.5Hz，2H)，4.13-4.05(m，2H)，3.64-3.53(m，1H)，2.34(s，3H)，2.16(s，4H)，1.98(d，J＝42.2Hz，2H)，1.76(t，J＝11.9Hz，2H).
MS m/z(ESI)：528.2[M+H] +.
实施例124
1-(((3-exo)-3-((7-氟-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)磺酰)吖丁啶-3-甲腈
Figure PCTCN2021095767-appb-000246
1-(((3-exo)-3-((7-氟-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)磺酰)吖丁啶-3-甲腈的制备参照实施例122。
1H NMR(400MHz，CD 3OD)δ8.11(dd，J＝9.1，6.1Hz，1H)，7.21-6.82(m，2H)，6.56(s，0.8H)，5.88(s，0.2H)，4.58-4.34(m，1H)，4.29-4.19(m，2H)，4.17-4.08(m，2H)，4.06-3.96(m，2H)，3.72-3.58(m，1H)，2.31(s，3H)，2.18-1.85(m，6H)，1.82-1.66(m，2H).
MS m/z(ESI)：512.1[M+H] +.
实施例125
1-(((3-exo)-3-((7-环丙基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)磺酰)吖丁啶-3-甲腈
Figure PCTCN2021095767-appb-000247
1-(((3-exo)-3-((7-环丙基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)磺酰)吖丁啶-3-甲腈的制备参照实施例122。
1H NMR(400MHz，CD 3OD)δ8.04(s，1H)，7.26-6.93(m，2H)，6.50(s，1H)，4.58-4.37(m，1H)，4.31-4.18(m，2H)，4.18-4.07(m，2H)，4.06-3.95(m，2H)，3.71-3.58(m，1H)，2.32(s，3H)，2.17-1.71(m，8H)，1.34-1.25(m，1H)，1.19-1.03(m，2H)，0.94-0.75(m，2H).
MS m/z(ESI)：534.1[M+H] +.
实施例126
3-((3-exo)-3-(((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-腈
Figure PCTCN2021095767-appb-000248
第一步：叔丁基-(3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯的制备
Figure PCTCN2021095767-appb-000249
往2-氯-N-(5-甲基-1氢-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺(200mg，0.77mmol)的正丁醇(10mL)的溶液中，依次加入叔丁基-(3-exo)-3-氨基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯(222mg，0.92mmol)，DIPEA(199mg，1.54mmol)，然后170℃微波条件下搅拌4小时。反应结束用乙酸乙酯萃取反应液(15mL x 3)，饱和氯化钠水溶液洗涤(15mL x 3)，收集有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩有机相，所得产物用硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷∶甲醇＝95∶5)得到标题化合物白色固体(275mg，77％)。
MS m/z(ESI)：464.2[M+H] +.
第三步：3-((3-exo)-3-(((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-腈的制备
Figure PCTCN2021095767-appb-000250
将叔丁基-(3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯(100mg，0.21mmol)溶于盐酸1，4-环氧六环溶液(4.0N，5mL)中，室温搅拌30分钟后将反应液浓缩；然后将其溶解于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中，缓慢滴加入DIPEA(108mg，0.84mmol)，室温下搅拌10分钟，加入3-腈基氮杂环丁烷-1-磺酰氯(45mg，0.25mmol)后继续室温搅拌过夜。将反应 液减压浓缩，所得产物经prep-HPLC得到标题化合物白色固体(30.5mg，29％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ＝12.09(s，1H)，10.04(s，1H)，8.24(s，1H)，7.45(s，1H)，7.33-6.42(m，4H)，4.79(s，1H)，4.01-3.79(m，6H)，3.74-3.67(m，1H)，2.15(s，3H)，2.09-1.57(m，10H).
MS m/z(ESI)：508.2[M+H] +.
实施例127
1-(((3-exo)-3-((7-甲氧基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)(甲基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)磺酰)吖丁啶-3-甲腈
Figure PCTCN2021095767-appb-000251
第一步反应：2-氯-7-甲氧基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺的制备
Figure PCTCN2021095767-appb-000252
将2，4-二氯-7-甲氧基喹唑啉(497mg，2.17mmol)、5-甲基-1H-吡唑-3-胺(221mg，2.28mmol)和DIPEA(0.75mL，4.56mmol)加入无水乙醇(10mL)中，室温下搅拌24小时后升温至50℃反应5小时。减压浓缩除去溶剂，残余物经乙醇-水(v/v＝1∶9，20mL)混合溶剂洗涤，滤渣经减压干燥得标题化合物(509mg，81％)。
MS m/z(ESI)：290.0[M+H] +.
第二步反应：叔-丁基(3-exo)-3-((7-甲氧基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)(甲基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
Figure PCTCN2021095767-appb-000253
将2-氯-7-甲氧基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺(150mg，0.518mmol)、叔-丁基(3-exo)-3-(甲基氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(249mg，1.036mmol)和DIPEA(0.43mL，2.59mmol)加入正丁醇(3mL)中，微波合成仪加热至170℃反应6小时。减压浓缩除去溶剂，残余物经反相柱层析分离得到标题化合物(193mg，75％)。
MS m/z(ESI)：494.2[M+H] +.
第三步反应：1-(((3-exo)-3-((7-甲氧基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)(甲基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)磺酰)吖丁啶-3-甲腈的制备
Figure PCTCN2021095767-appb-000254
将叔-丁基(3-exo)-3-((7-甲氧基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)(甲基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(193mg，0.39mmol)溶解于4M HCl的1，4-环氧六环(20mL)中，室温搅拌反应60分钟，减压浓缩除去溶剂，残余固体溶解于无水N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中，冷却至0℃，依次加入DIPEA(1.93mL，11.7mmol)和3-氰基吖丁啶-1-磺酰氯(71mg，0.39mmol)，反应混合液继续于0℃下搅拌反应4小时。减压浓缩除去溶剂，残余物经prep-HPLC分离得到标题化合物(97mg，46％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ12.11(s，1H)，9.77(s，1H)，8.23(d，J＝8.9Hz，1H)，6.72(s，1H)，6.67(d，J＝8.8Hz，1H)，6.48(s，1H)，5.40-5.25(m，1H)，4.18(s，2H)，4.06(t，J＝8.6Hz，2H)，4.01-3.92(m，2H)，3.87-3.74(m，4H)，2.96(s，3H)，2.23(s，3H)，2.06-1.89(m，4H)，1.83(d，J＝5.8Hz，2H)，1.61(d，J＝11.2Hz，2H).
MS m/z(ESI)：538.2[M+H] +.
实施例128
1-(((3-exo)-3-((7-甲氧基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)磺酰)吖丁啶-3-甲腈
Figure PCTCN2021095767-appb-000255
第一步反应：叔-丁基(3-exo)-3-((7-甲氧基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯
Figure PCTCN2021095767-appb-000256
将2-氯-7-甲氧基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺(50mg，0.173mmol)和叔-丁基(3-exo)-3-氨基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯草酸盐(171mg，0.518mmol)加入到正丁醇(10mL)中，微波合成仪加热至170℃反应8小时，减压浓缩除去溶剂，残余物经硅胶柱层析分离得到标题化合物(68mg，80％)。
MS m/z(ESI)：494.2[M+H] +.
第二步反应：1-(((3-exo)-3-((7-甲氧基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)磺酰)吖丁啶-3-甲腈
Figure PCTCN2021095767-appb-000257
将叔-丁基(3-exo)-3-((7-甲氧基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯(68mg，0.138mmol)溶解于4M HCl的1，4-环氧六环(15mL)中，室温搅拌反应60分钟。减压浓缩除去溶剂，残余固体溶解于无水N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中，冷却至0℃，依次加入DIPEA(0.68mL，4.14mmol)和3-氰基吖丁啶-1-磺酰氯(25mg，0.138mmol)，反应混合液 继续于0℃下搅拌反应8小时。减压浓缩除去溶剂，残余物经prep-HPLC分离得到标题化合物(6.9mg，9％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ12.10(s，1H)，9.83(s，1H)，8.24(d，J＝7.3Hz，1H)，6.65(dd，J＝29.7，20.4Hz，4H)，4.83(s，1H)，4.02(t，J＝8.5Hz，2H)，3.92(dd，J＝14.9，8.4Hz，4H)，3.87-3.73(m，4H)，2.21(s，3H)，2.04(d，J＝4.3Hz，3H)，1.92-1.68(m，7H).
MS m/z(ESI)：538.2[M+H] +.
实施例129
1-((1R，3s，5S)-3-((7-氯-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-2-(二甲氨基)乙烷-1-酮
Figure PCTCN2021095767-appb-000258
将叔-丁基(3-exo)-3-((7-氯-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯分散于二氯甲烷(2mL)中，加入4M HCl的1，4-环氧六环溶液(20mL)，反应混合液于室温下搅拌反应1.5小时。减压浓缩除去溶剂，残余物于油泵上减压干燥10分钟。将得到的粗品溶解于无水N，N-二甲基甲酰胺中(8mL)，冰水浴冷却至0℃，搅拌条件下依次加入DIPEA(1.2mL，7.1mmol)、二甲基甘氨酸(0.31mL，4.72mmol)和HATU(118mg，0.31mmol)，所得反应混合液继续于0℃下搅拌反应60分钟。减压浓缩除去溶剂，粗品经prep-HPLC分离得标题化合物为白色固体(20.7mg，21％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ10.12(s，1H)，8.33(s，1H)，7.31(s，1H)，7.17(s，1H)，7.13-6.86(m，2H)，6.60(s，1H)，4.52(s，1H)，4.42(d，J＝3.4Hz，2H)，3.16(s，2H)，2.38-2.12(m，9H)，2.05-1.94(m，2H)，1.93-1.73(m，4H)，1.63-1.46(m，2H).
MS m/z(ESI)：469.1[M+H] +.
实施例130
2-(二甲氨基)-1-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)乙烷-1-酮
Figure PCTCN2021095767-appb-000259
2-(二甲氨基)-1-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)乙烷-1-酮的制备参照实施例129。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ12.21(s，1H)，10.13(s，1H)，8.33(s，1H)，7.54(t，J＝7.5Hz，1H)，7.27(d，J＝30.8Hz，1H)，7.08(s，1H)，6.78(s，1H)，6.61(s，1H)，4.56(d，J＝6.1Hz，1H)，4.48(s，1H)，4.32(d，J＝5.3Hz，1H)，3.65(dd，J＝32.9，14.8Hz，2H)，2.53(s，6H)，2.25(s，3H)，1.94(ddd，J＝36.8，20.0，10.6Hz，6H)，1.56(dd，J＝19.2，9.5Hz，2H).
MS m/z(ESI)：435.2[M+H] +.
实施例131
((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)(吡啶-2-基)甲酮
Figure PCTCN2021095767-appb-000260
((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)(吡啶-2-基)甲酮的制备参照实施例129。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ12.29(s，1H)，10.80(s，1H)，10.33(s，1H)，8.61(d，J＝4.3Hz，1H)，8.52-8.24(m，1H)，7.96(td，J＝7.8，1.7Hz，1H)，7.73(d，J＝7.8Hz，1H)，7.71-7.57(m，1H)，7.52(ddd，J＝7.5，4.9，1.0Hz，1H)，7.39(d，J＝18.4Hz，1H)，7.21(d，J＝39.2Hz，1H)，6.60(s，1H)，4.74(s，1H)，4.69-4.44(m，2H)，2.27(s，3H)，2.12-1.69(m，8H).
MS m/z(ESI)：455.2[M+H] +.
实施例132
((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)(吡啶-3-基)甲酮
Figure PCTCN2021095767-appb-000261
((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)(吡啶-3-基)甲酮的制备参照实施例129。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ12.25(s，1H)，10.36(s，1H)，10.05(s，1H)，8.78-8.62(m，2H)，8.34(d，J＝29.6Hz，1H)，7.90(d，J＝7.0Hz，1H)，7.62-7.48(m，2H)，7.31(dd，J＝19.3，8.1Hz，1H)，7.12(s，1H)，6.60(s，1H)，4.68(d，J＝4.8Hz，1H)，4.53(d，J＝9.2Hz，1H)，4.02(d，J＝3.1Hz，1H)，2.25(s，3H)，2.16-1.48(m，8H).
MS m/z(ESI)：455.2[M+H] +.
实施例133
((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)(吡啶-4-基)甲酮
Figure PCTCN2021095767-appb-000262
((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)(吡啶-4-基)甲酮的制备参照实施例129。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ12.23(s，1H)，10.21(s，1H)，8.70(d，J＝5.5Hz，2H)，8.32(dd，J＝28.3，8.1Hz，1H)，7.59-7.51(m，1H)，7.45(d，J＝1.8Hz，2H)，7.36-7.22(m，1H)，7.09(t，J＝7.4Hz，1H)，6.86(s，1H)，6.59(s，1H)，4.67(d，J＝4.9Hz，1H)，4.61-4.44(m，1H)，3.94(d，J＝1.9Hz，1H)，2.24(s，3H)，2.09-1.53(m，8H).
MS m/z(ESI)：455.2[M+H] +.
实施例134
2，2-二氟-1-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)乙烷-1-酮
Figure PCTCN2021095767-appb-000263
将叔-丁基(3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(100mg，0.222mmol)溶解于4M HCl的1，4-环氧六环溶液(10mL)中，室温搅拌反应30分钟。减压浓缩除去溶剂，残余物溶解于无水N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中，冷却至0℃，加入DIPEA(0.73mL，4.44mmol)，混合均匀后再加入二氟乙酸(0.023mL，0.233mmol)和HATU(169mg，4.44mmol)的混合物(预先溶解于1mL干燥N，N-二甲基甲酰胺中反应10分钟)，反应混合液继续于0℃下搅拌反应1小时。减压浓缩除去溶剂，残余物经过反相HPLC分离得标题化合物(48.9mg，52％)。
1H NMR(400MHz，MeOD-d 4)δ7.99(d，J＝7.7Hz，1H)，7.56-7.44(m，1H)，7.40-7.19(m，1H)，7.13-7.03(m，1H)，6.55(d，J＝4.7Hz，1H)，6.33(t，J＝53.6Hz，1H)，4.57(s，2H)，4.46-4.40(m，1H)，2.18(d，J＝33.6Hz，3H)，2.09-1.75(m，6H)，1.56(t，J＝12.1Hz，2H).
MS m/z(ESI)：428.1[M+H] +.
实施例135
N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-N2-((3-exo)-8-(吡啶-3-基磺酰)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)喹唑啉-2，4-二胺
Figure PCTCN2021095767-appb-000264
将叔-丁基(3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(100mg，0.222mmol)溶解于4M HCl的1，4-环氧六环溶液(10mL)中，室温搅拌反应30分钟。减压浓缩除去溶剂，残余物溶解于无水N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中，冷却至0℃，依次加入DIPEA(0.73mL，4.44mmol)和3-吡啶磺酰氯盐酸盐(50mg，0.233mmol)，反应混合液继续于0℃下搅拌反应0.5小时。减压浓缩除去溶剂，残余物经过反相HPLC分离得标题化合物(20.5mg，19％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ8.98(d，J＝2.0Hz，1H)，8.76(dd，J＝4.8，1.4Hz，1H)，8.27-8.19(m，1H)，8.14-8.01(m，1H)，7.60-7.44(m，2H)，7.29(ddd，J＝15.0，9.9，4.2Hz，1H)，7.07(t，J＝7.4Hz，1H)，6.58-6.39(m，1H)，4.30(dd，J＝6.0，2.6Hz，3H)，2.17(s，3H)，2.08-1.95(m，2H)，1.74(dd，J＝16.7，6.2Hz，2H)，1.64(dd，J＝17.3，6.7Hz，2H)，1.43-1.32(m，2H).
MS m/z(ESI)：491.1[M+H] +.
实施例136
N2-((3-exo)-8-((2-甲氧基乙基)磺酰)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-2，4-二胺
Figure PCTCN2021095767-appb-000265
将叔-丁基(3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(100mg，0.222mmol)溶解于4M HCl的1，4-环氧六环溶液(10mL)中，室温搅拌反应30分钟。减压浓缩除去溶剂，残余物溶解于无水N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中，冷却至0℃，依次加入DIPEA(0.73mL，4.44mmol)和2-甲氧基乙烷-1-磺酰氯(37mg，0.233mmol)，反应混合液继续于0℃下搅拌反应2小时。减压浓缩除去溶剂，残余物经过反相HPLC分离得标题化合物(25.1mg，43％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ8.31(s，1H)，7.64(s，1H)，7.41(s，1H)，7.24(dd，J＝23.8，8.5Hz，1H)，6.61(s，1H)，4.49-4.43(m，1H)，4.26(s，2H)，3.76(t，J＝6.2Hz，2H)，3.43-3.29(m，5H)，2.32(s，3H)，2.11-1.86(m，6H)，1.74(t，J＝13.5Hz，2H).
MS m/z(ESI)：472.2[M+H] +.
实施例137
N2-((3-exo)-8-(2-氟乙基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-2，4-二胺
Figure PCTCN2021095767-appb-000266
将叔-丁基(3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8- 羧酸酯(100mg，0.222mmol)溶解于4M HCl的1，4-环氧六环溶液(10mL)中，室温搅拌反应30分钟。减压浓缩除去溶剂，残余物溶解于无水N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中，依次加入无水碳酸钾(184mg，1.33mmol)和1-溴-2-氟乙烷(50mg，0.233mmol)，反应混合液于40℃下搅拌反应19小时。减压浓缩除去溶剂，残余物经过反相HPLC分离得标题化合物(27.3mg，31％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ8.15(d，J＝17.8Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.35(d，J＝44.5Hz，1H)，7.11(s，1H)，6.71(s，1H)，4.64-4.45(m，2H)，4.33-4.19(m，1H)，3.35(s，2H)，2.91-2.68(m，2H)，2.32(s，3H)，2.11-1.56(m，8H).
MS m/z(ESI)：396.2[M+H] +.
实施例138
3-((3-exo)-3-((7-氯-4-((5-(羟甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)(甲基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈
Figure PCTCN2021095767-appb-000267
第一步：(3-((2，7-二氯喹唑啉-4-基)氨基)-1H-吡唑-5-基)甲醇的制备
Figure PCTCN2021095767-appb-000268
将2，4，7-三氯喹唑啉(300mg，1.29mmol)、(3-氨基-1H-吡唑-5-基)甲醇(180mg，1.55mmol)、DIPEA(500mg，3.87mmol)加入1，4-二氧六环(5mL)中，均匀混合后在室温条件下反应过夜。减压浓缩，所得粗品中加入甲醇(5mL)，过滤，固体干燥得到标题化合物为白色固体(350mg，87％)
MS m/z(ESI)：310.0[M+H] +.
第二步：叔-丁基(3-exo)-3-((7-氯-4-((5-(羟甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)(甲基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
Figure PCTCN2021095767-appb-000269
将(3-((2，7-二氯喹唑啉-4-基)氨基)-1H-吡唑-5-基)甲醇(150mg，0.49mmol)、叔-丁基(3-exo)-3-(甲基氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯(150mg，0.58mmol)、DIPEA(190mg，1.47mmol)加入正丁醇(2mL)中，混匀后于微波150℃条件下反应10小时，冷却至室温，反应液减压浓缩，所得粗品用快速硅胶柱层析分离纯化得到目标产物为白色固体(140mg，55％)。
MS m/z(ESI)：528.2[M+H] +.
第三步：3-((3-exo)-3-((7-氯-4-((5-(羟甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)(甲基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈的制备
Figure PCTCN2021095767-appb-000270
向叔-丁基(3-exo)-3-((7-氯-4-((5-(羟甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)(甲基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(140mg，0.27mmol)的甲醇(10mL)溶液中，缓慢滴加盐酸二氧六环(4N，2mL)，室温反应2小时，反应液减压浓缩，将所得粗品溶于甲醇(15mL)中，在室温条件下，分别加入DIPEA(0.5mL)，丙烯腈(25mg，0.46mmol)，室温反应1小时。反应液减压浓缩，用prep-HPLC分离纯化得到标题化合物为白色固体(22mg，20％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ12.41(s，1H)，10.02(s，1H)，8.35(d，J＝8.4Hz，1H)，7.28(s，1H)，7.06(d，J＝8.4Hz，1H)，6.52-6.54(m，1H)，5.53-5.55(m，1H)，5.25(s，1H)，4.46(t，J＝5.2Hz，2H)，3.31-2.87(m，7H)，2.66-2.59(m，2H)，2.08-1.87(m，5H)，1.60-1.41(m，5H).
MS m/z(ESI)：481.2[M+H] +.
实施例139
3-((3-exo)-3-((7-氯-4-((5-(羟甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)(甲基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure PCTCN2021095767-appb-000271
3-((3-exo)-3-((7-氯-4-((5-(羟甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)(甲基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例138。
H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ12.45(s，1H)，10.08(d，J＝8.8Hz，1H)，8.36(d，J＝8.8Hz，1H)，7.29(s，1H)，7.07(d，J＝8.8Hz，1H)，6.62-6.54(m，1H)，5.27-5.11(m，2H)，4.50(d，J＝5.6Hz，2H)，3.31-2.27(m，2H)，2.94(d，J＝16.0Hz，3H)，2.67-2.58(m，4H)，1.92-1.81(m，4H)，1.71-1.62(m，2H)，1.39-1.23(m，2H).
MS m/z(ESI)：467.2[M+H] +.
实施例140
3-(4-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)哌啶-1-基)丙腈
Figure PCTCN2021095767-appb-000272
3-(4-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)哌啶-1-基)丙腈的制备参照实施例68。
1H NMR(400MHz，CD 3OD∶CDCl 3，v/v＝1∶1)δ8.03(d，J＝8.1Hz，1H)，7.59(d，J＝7.9Hz，1H)，7.44(s，1H)，7.20(t，J＝7.4Hz，1H)，6.63(s，1H)，5.92(s，1H)，4.01-3.87(m，1H)，2.98(d，J＝11.6Hz，2H)，2.77(t，J＝6.9Hz，2H)，2.64(t，J＝6.9Hz，2H)，2.45-2.22(m，5H)，2.19-2.07(m，2H)，1.65(td，J＝14.0，3.4Hz，2H).
MS m/z(ESI)：377.1[M+H] +.
实施例141
1-((4-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰)吖丁啶-3-甲腈
Figure PCTCN2021095767-appb-000273
1-((4-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰)吖丁啶-3-甲腈的制备参照实施例122。
1H NMR(400MHz，CD 3OD∶CDCl 3，v/v＝1∶1)δ8.04(d，J＝8.1Hz，1H)，7.65-7.59(m，1H)，7.45(d，J＝8.2Hz，1H)，7.22(t，J＝7.5Hz，1H)，6.31(s，1H)，4.17(t，J＝8.3Hz，2H)，4.12-4.01(m，3H)，3.74(d，J＝12.7Hz，2H)，3.61(ddd，J＝15.1，8.7，6.4Hz，1H)，3.06(t，J＝11.3Hz，2H)，2.32(s，3H)，2.21-2.11(m，2H)，1.64(td，J＝13.6，3.3Hz，2H).
MS m/z(ESI)：468.1[M+H] +.
实施例142
3-(endo-6-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-基)丙腈
Figure PCTCN2021095767-appb-000274
3-(endo-6-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-基)丙腈的制备参照实施例79。
MS m/z(ESI)：375.2[M+H] +.
二、生物学测试评价
以下结合测试例进一步描述解释本发明，但这些实施例并非意味着限制本发明的范围。
测试例1、本发明化合物对JAK激酶活性抑制作用的测定
实验目的：该测试例的目的是测试化合物对JAK激酶活性抑制的活性。
实验仪器：离心机(5702R)购自Eppendorf公司，移液器购自Eppendorf或Rainin公司，酶标仪购自美国BioTek公司，型号为SynergyH1全功能酶标仪。
实验方法：本实验采用荧光共振能量转移(TR-FRET)的方法测试化合物对JAK激酶活性的抑制作用，并得出化合物对JAK激酶活性的半数抑制浓度IC 50。
具体实验操作如下：
激酶反应在白色384孔板(PerkinElmer)中进行，每孔加入1-5μL用DMSO和ddH 2O稀释的不同浓度的化合物，阳性对照孔加入1-5μL相应溶媒，然后每孔加入1-5μL用激酶缓冲液(HEPES 50-250mM，MgCl 25-20mM等)稀释的0.1-20nM JAK激酶溶液，阴性对照孔加入1-5μL的激酶缓冲液，加入1～5ul包含多肽底物和ATP的底物混合液，室温孵育0.5～5小时，加入10ul EDTA和含标记抗体的检测液，室温孵育1～24小时，用BioTek Synergy H1酶标仪测定各板孔的约620nm和665nm荧光信号值，通过荧光信号值计算抑制率。根据不同浓度的抑制率通过曲线拟合得出化合物的IC 50。
实验数据处理方法：
通过于板上阳性对照孔(DMSO对照孔)和阴性对照孔(不添加激酶)计算使用化合物处理的孔的百分比抑制数据{％抑制率＝100-[(测试化合物值-阴性对照值)]/(阳性对照值-阴性对照值)×100}。使用GraphPad prism拟合不同浓度和相应百分比抑制率数据至4参数非线性逻辑公式计算出IC 50值。
实验结论：
通过以上方案得出本发明所示的实施例化合物在JAK1/2/3/TYK2激酶活性试验中显示出如下表15的生物活性。
表15
Figure PCTCN2021095767-appb-000275
Figure PCTCN2021095767-appb-000276
Figure PCTCN2021095767-appb-000277
由上表可知：以上实施例化合物都能显著抑制JAK1/2/3/TYK2激酶的酶学活性，部分化合物对JAK1/2/3/TYK2激酶表现出强效的抑制作用(NA表示未检测)。
测试例2、本发明化合物对细胞JAK-STAT信号通路抑制作用的测定
实验目的：
该测试例的目的是测试化合物对细胞JAK-STAT信号通路抑制的活性。
实验仪器：
微孔板振荡器(88880024)购自Thermo Scientific TM公司
离心机(5702R)购自Eppendorf公司
移液器购自Eppendorf公司
酶标仪购自美国BioTek公司，型号为SynergyH1全功能酶标仪。
实验方法：
本实验采用U266细胞系，通过INF-α刺激激活JAK-STAT信号通路，检测化合物对其下游STAT3磷酸化的抑制活性，并得出化合物对JAK-STAT信号通路活性的半数抑制浓度IC 50。
具体实验操作如下：
384孔检测板中铺入U266细3-12μL，每孔细胞个数为100-300K，加入2μL梯度稀释好的化合物溶液，室温350rpm震荡孵育2小时。2小时后加入2μL INF-α，INF-α终浓度1000U/mL，室温震荡15分钟。加入2-5μL(5X)LANCE Ultra Lysis Buffer 2溶液，室温震荡2小时。2小时后加入5μL终浓度为0.5nM的LANCE Ultra Eu-labeled Anti-STAT3 Antibody(PerkinElmer)和终浓度为5nM的LANCE Ultra ULight-labeled Anti-STAT3 Antibody(PerkinElmer)溶液，室温孵育过夜。酶标仪测定各板孔的665nm荧光信号值，通过荧光信号值计算抑制率，根据不同浓度的抑制率通过曲线拟合得出化合物的IC 50。
实验数据处理方法：
通过于板上阳性对照孔(DMSO对照孔)和阴性对照孔(不加细胞)计算使用化合物处理的孔的百分比抑制数据{％抑制率＝100-[(测试化合物值-阴性对照值)]/(阳性对照值-阴性对照值)×100}。使用GraphPad prism拟合不同浓度和相应百分比抑制率数据至4参数非线性逻辑公式计算出IC 50值。
实验结论：
通过以上方案得出本发明所示的实施例化合物对U266细胞JAK-STAT信号通路活性中显示出如下表16的生物活性。
表16
Figure PCTCN2021095767-appb-000278
Figure PCTCN2021095767-appb-000279
由上表可知：以上实施例化合物对人骨髓瘤细胞U266的JAK-STAT信号通路活性具有明显的抑制作用。
测试3、Balb/C小鼠药代动力学测定
1.研究目的：
以Balb/C小鼠为受试动物，研究化合物实施例1、实施例8、实施例9、实施例15、实施例17、实施例18、实施例28、实施例31、实施例33、实施例34、实施例38、实施例48、实施例49、实施例59、实施例67、实施例68、实施例80、实施例81、实施例82、实施例88、实施例100、实施例122、和实施例123，在5mg/kg剂量下口服给药后小鼠体内(血浆和结肠、回肠组织)的药代动力学行为，通过分析结肠和回肠的药物浓度，以及结肠/回肠药物浓度、结肠/血浆药物浓度比值，筛选PK优异的化合物用于下一步研究。
2.试验方案
2.1试验药品：
本发明实施例1、实施例8、实施例9、实施例15、实施例17、实施例18、实施例28、实施例31、实施例33、实施例34、实施例38、实施例48、实施例49、实施例59、实施例67、实施例68、实施例80、实施例81、实施例82、实施例88、实施例100、实施例122、和实施例123，自制。
2.2试验动物：
Balb/C Mouse每组12只，雄性，上海杰思捷实验动物有限公司，动物生产许可证号(SCXK(沪)2013-0006 N0.311620400001794)。
2.3给药：
Balb/C小鼠每组12只，雄性；禁食一夜后分别p.o.，剂量为5mg/kg，给药体积10mL/kg。
2.4样品采集：
小鼠给药前和给药后，在0、0.5、1、2、3、5和7小时，采用CO 2处死，心脏采血0.2mL，置于EDTA-K 2试管中，4℃ 6000rpm离心6分钟分离血浆，于-80℃保存；回肠取靠近盲肠端，长度约4-5cm；结肠同样取靠近盲肠端，长度约2-3cm，取出称重后，置于2mL离心管中，于-80℃保存。
2.5样品处理：
1)血浆样品40uL加入160uL乙腈沉淀，混合后3500×g离心5～20分钟。
2)血浆和肠匀浆样品30μL加入90μL含内标(100ng/mL)乙腈沉淀，混合后13000rpm离心8分钟。
3)取处理后上清溶液70uL加入70μL水，涡旋混合10分钟，随后取20μL进行LC/MS/MS分析待测化合物的浓度，LC/MS/MS分析仪器：AB Sciex API 4000 Qtrap。
2.6液相分析
●液相条件：Shimadzu LC-20AD泵
●色谱柱：Agilent ZORBAX XDB-C18(50×2.1mm，3.5μm)移动相：A液为0.1％甲酸水溶液，B液为乙腈
●流速：0.4mL/min
●洗脱时间：0-4.0分钟，洗脱液如下：
Figure PCTCN2021095767-appb-000280
3.试验结果与分析
药代动力学主要参数用WinNonlin 6.1计算得到，小鼠药代实验结果见表17：
表17
Figure PCTCN2021095767-appb-000281
Figure PCTCN2021095767-appb-000282
Figure PCTCN2021095767-appb-000283
NA表示未检出或未检测(血药浓度的检测定量限为1ng/ml，当血液检测中C max为NA时，血液检测指标中的NA是指未检出；当血液检测中C max高于定量限1ng/ml时，血液检测指标中的NA是指未检测；组织(结肠与回肠)中的NA表示未检测)。
实验结论：
从表中小鼠药代动力学(PK)实验结果可以看出：本发明实施例化合物在结肠和回肠中表现出良好的暴露水平，血药浓度时间曲线下面积(AUC)和最大血药浓度(C max)均达到筛选标准；并且化合物的结肠/回肠药物浓度、结肠/血浆药物浓度比值高，表现出良好的选择性。
测试4、体内药效试验步骤及结果
4.1实验目的：
评价实施例化合物在DSS(dextran sulfate sodium)诱导的C57BL/6小鼠结肠炎模型上的药效。
4.2.实验主要材料
4.2.1仪器
1、天平Mettler toledo AL104
2、天平TP-602
4.2.2试剂
1、右旋糖酐硫酸钠(DSS)：MP Biomedicals，LLC，Solon，Ohio，货号：160110
2、环孢素(CsA)：瑞士诺华公司，批号：S0033A
3、羧甲基纤维素钠：国药集团化学试剂有限公司
4、吐温80：Sigma，货号：8CBM 513V
4.2.3实验动物详情见下表18：
表18实验动物详情
动物种属及品系： C57BL/6
性别、年龄/体重： 雌性，6-8周龄/18-20克
供应商： 上海斯莱克实验动物有限公司
4.3.实验步骤
4.3.1分组
根据动物体重，在day-1天，使用BioBook软件对动物进行随机分组，以确保每组动物的体重值相似，以减少偏差，分组及给药方案见下表19。
表19分组及给药方案
Figure PCTCN2021095767-appb-000284
a：溶媒为0.5％CMC-Na+1％Tween 80
b：间隔8小时
4.3.2实验过程
1、试剂配制
含DSS饮用水：将适量的DSS粉末溶解于高压灭菌过的饮用水中，配置成2％DSS溶液。
2、肠炎诱导
第-1天，动物被平均分为12组，每组10只。(具体分组方案参照表19)
第0天9：00开始到第6天9：00，第2组到第9组小鼠饮用含2％DSS水溶液6天(从第0天到第6天)，之后小鼠自由饮用正常用水3天(从第6天9：00到第9天剖检前)。将造模当天计为0天。DSS水溶液用锡箔纸包裹，保证避光。每2天更换一次DSS水溶液。
第1组小鼠自由饮用正常用水9天(从第0天9：00到第9天剖检前)。
3、给药
具体的给药剂量，给药途径和给药时间参照上表19。
4.4测量
1)体重
记录频率为一天一次。
2)日常疾病指数(DAI)
记录频率为一天一次，按照以下标准评为4个等级：
体重变化(0，≤1％；1，1-5％；2，5-10％；3，10-15％；4，＞15％)；
血便(0，阴性；4，阳性)；
粪便评分(0，正常；2，稀便；4，腹泻)
以上3部分的分数相加除以3得到日常疾病指数值(DAI)。根据每天DAI评分绘制DAI-时间(天)曲线，并计算曲线下峰面积(AUC)。DAIAUC下降比例为给药组与Vehicle组相比计算所得，计算公式为(DAI AUC 给药组-DAI AUC vehicle)/DAI AUC vehicle×100％
4.5.实验结果见表20：
表20实验结果
Figure PCTCN2021095767-appb-000285
4.6.实验结论
在DSS诱导的C57BL/6小鼠结肠炎模型上，以上实施例化合物能显著降低日常疾病指数(DAI)，有明显药效。
三、化合物的盐及其晶型研究
本领域普通技术人员所熟知的是，上述实施例化合物被证明具有显著抑制JAK1/2/3/TYK2激酶的药 理药效活性时，其药学上可接受的盐往往会具有同样的药理药效活性。在此基础上，发明人进一步研究了相应化合物的盐型及晶型理化性质，但下述具体盐型或晶型的制备与表征并不代表对本发明保护范围范围的限定，本领域普通技术人员可以以本发明为基础，通过常规的成盐或析晶手段获得本发明化合物更多的盐型和晶体，这些盐型和晶体均为本发明所保护的方案。具体如下：
1.实验仪器
1.1物理化学检测仪器的一些参数见表21：
表21
Figure PCTCN2021095767-appb-000286
1.2仪器和液相分析条件
1.2.1仪器与设备见表22：
表22
仪器名称 型号
分析天平 Sartorius BSA224S-CW
纯水机 Milli-Q Plus，Millipore
高效液相色谱仪 Agilent1260
泵 Agilent G1311B
进样器 G1329B
柱温箱 G1316A
检测器 G1315D
1.2.2色谱条件
色谱柱：ZORBAX(SB-C8，3.5μm，4.6*75mm)
流速：1.5mL/min
柱温：40℃
检测波长：242nm
进样体积：5.0μL
运行时间：15min
稀释剂：ACN-水(v/v，1∶1)
流动相：A：水(0.05％三氟乙酸)；B：乙腈(0.05％三氟乙酸)
流动相的梯度如表23：
表23
T(min) A(％) B(％)
0.00 95 5
8.00 60 40
12.00 10 90
12.10 95 5
15.00 95 5
2.化合物盐型的研究
化合物盐型的制备方法如下：
制备通式(I)所示化合物酸式盐的方法1，具体包括如下步骤：
1)称取适量的自由碱，用良性溶剂溶解；
2)称取适量的反离子酸，用有机溶剂溶解；
3)把上述两种溶液合并，搅拌析出或滴加不良溶剂后搅拌析出；
4)快速离心或静置吹干得目标产物；
其中：
所述的良性溶剂选自2-丁醇、甲醇、异丙醇、2-丁酮、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮；优选2-丁醇、甲醇或二甲基亚砜中的一种或多种；
所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、正己烷、石油醚、苯、甲苯、氯仿、乙腈、四氯化碳、二氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基-四氢呋喃、2-丁酮、3-戊酮、庚烷、甲基叔丁基醚、异丙醚、1，4-二氧六环、叔丁醇或N，N-二甲基甲酰胺；优选甲醇、乙醇或乙腈中的一种或多种；所述的不良溶剂选自庚烷、水、甲基叔丁基醚、环己烷、甲苯、异丙醚、乙酸乙酯、丙酮或乙腈中的一种或多种；优选水、甲基叔丁基醚或异丙醚中的一种或多种；
所述的反离子酸选自盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、氢氟酸、氢碘酸、磷酸、2，5-二羟基苯甲酸、1-羟基-2-萘甲酸、醋酸、二氯醋酸、三氯醋酸、乙酰氧肟酸、己二酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、4-氨基苯甲酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环己烷氨基磺酸、樟脑磺酸、天门冬氨酸、樟脑酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、异抗坏血酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、焦谷氨酸、酒石酸、十二烷基硫酸、二苯甲酰酒石酸、乙烷-1，2-二磺酸、乙磺酸、蚁酸、富马酸、半乳糖酸、龙胆酸、戊二酸、2-酮戊二酸、乙醇酸、马尿酸、羟乙基磺酸、乳糖酸、抗坏血酸、天冬氨酸、月桂酸、樟脑酸、马来酸、丙二酸、甲磺酸、1，5-萘二磺酸、萘-2-磺酸、烟酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、丙酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、硫氰酸、帕莫酸、甲酸、十一碳烯酸、三氟乙酸、苯磺酸、对甲基苯磺酸或L-苹果酸；优选磷酸、丁二酸、醋酸、乙烷磺酸、苯甲酸、帕莫酸、丙二酸、对甲苯磺酸、苹果酸、盐酸、马来酸、苯磺酸、羟乙基磺酸、1，5-萘二磺酸、酒石酸、己二酸、硫酸、对甲苯磺酸、氢溴酸、草酸、富马酸、甲酸、马尿酸、月桂酸、硬脂酸；更优选磷酸、丁二酸、醋酸、乙烷磺酸、苯甲酸、帕莫酸、丙二酸、对甲苯磺酸、苹果酸、盐酸、马来酸、苯磺酸、富马酸、马尿酸、羟乙基磺酸、1，5-萘二磺酸、酒石酸、己二酸、硫酸、草酸或氢溴酸；进一步优选磷酸、马来酸或苯磺酸。
制备通式(I)所示化合物酸式盐的方法2，具体包括如下步骤：
1)称取适量的自由碱，用不良性溶剂混悬；
2)称取适量的反离子酸，用有机溶剂溶解；
3)将上述溶液加入上述混悬液中，搅拌；
4)快速离心或静置吹干得到化合物的盐；
其中：
所述的不良性溶剂选自甲醇、丙酮、乙酸乙酯、乙腈、乙醇、88％丙酮、四氢呋喃、2-甲基-四氢呋喃、二氯甲烷、3-戊酮、醋酸异丙酯、甲酸乙酯、1，4-二氧六环、氯苯、苯、甲苯、异丙醇、正丁醇、异丁醇、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、正丙醇、叔丁醇或2-丁酮；优选二氯甲烷、甲苯、乙腈、丙酮、甲醇或乙酸乙酯中的一种或多种；
所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、正己烷、石油醚、苯、甲苯、氯仿、乙腈、四氯化碳、二氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基-四氢呋喃、2-丁酮、3-戊酮、庚烷、甲基叔丁基醚、异丙醚、1，4-二氧六环、叔丁醇或N，N-二甲基甲酰胺；优选甲醇、乙醇或乙腈中的一种或多种；
所述的反离子酸选自盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、氢氟酸、氢碘酸、磷酸、2，5-二羟基苯甲酸、1-羟基-2-萘甲酸、醋酸、二氯醋酸、三氯醋酸、乙酰氧肟酸、己二酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、4-氨基苯甲酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环己烷氨基磺酸、樟脑磺酸、天门冬氨酸、樟脑酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、异抗坏血酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、焦谷氨酸、酒石酸、十二烷基硫酸、二苯甲酰酒石酸、乙烷-1，2-二磺酸、乙磺酸、蚁酸、富马酸、半乳糖酸、龙胆酸、戊二酸、2-酮戊二酸、乙醇酸、马尿酸、羟乙基磺酸、乳糖酸、抗坏血酸、天冬氨酸、月桂酸、樟脑酸、马来酸、丙二酸、甲磺酸、1，5-萘二磺酸、萘-2-磺酸、烟酸、油酸、乳清酸、草酸、 棕榈酸、双羟萘酸、丙酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、硫氰酸、帕莫酸、甲酸、十一碳烯酸、三氟乙酸、苯磺酸、对甲基苯磺酸或L-苹果酸；优选磷酸、丁二酸、醋酸、乙烷磺酸、苯甲酸、帕莫酸、丙二酸、对甲苯磺酸、苹果酸、盐酸、马来酸、苯磺酸、羟乙基磺酸、1，5-萘二磺酸、酒石酸、己二酸、硫酸、对甲苯磺酸、氢溴酸、草酸、富马酸、甲酸、马尿酸、月桂酸、硬脂酸；更优选磷酸、丁二酸、醋酸、乙烷磺酸、苯甲酸、帕莫酸、丙二酸、对甲苯磺酸、苹果酸、盐酸、马来酸、苯磺酸、富马酸、马尿酸、羟乙基磺酸、1，5-萘二磺酸、酒石酸、己二酸、硫酸、草酸或氢溴酸；进一步优选磷酸、马来酸或苯磺酸。
2.1化合物1-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(甲基氨基)-乙烷-1-酮的盐型研究
2.1.1实验目的：
选择不同的反离子酸，检测哪些反离子酸可以形成化合物盐。
2.1.2实验步骤：
1)仪器和设备如表24：
表24
名称 型号 来源
分析天平 BSA224S-CW Sartorius
超声波清洗仪 SK5200LHC 上海科导超声仪器
移液枪 Eppendorf(50mL，1000μL) Eppendorf
2)操作程序：
称取自由碱10mg，加甲醇溶剂200μL，50℃加热搅拌，分别加入不同的反离子酸(碱∶酸＝1∶1.2的摩尔反应比，其中不同的反离子酸在加入之前分别用如下的有机溶液溶解)，搅拌进行反应，反应完成后若有固体析出直接快速离心或静置吹干得到化合物的盐，如果没有固体析出，向反应溶液中加入反溶剂搅拌析出后快速离心或静置吹干得到化合物的盐，结果如下表25：
表25
序号 酸 加酸后现象 结果
1 1.0M苯磺酸(甲醇溶液) 溶清后析出 成盐
2 1.0M硫酸(乙醇溶液) 溶清后析出 成盐
3 0.5M D-酒石酸(乙醇溶液) 溶清后析出 成盐
4 1.0M对甲基苯磺酸(乙醇溶液) 溶清后析出 成盐
5 0.25M富马酸(乙醇溶液) 混悬 成盐
6 1.0M草酸(乙醇溶液) 溶清加反溶剂MTBE成油后逐渐混悬 成盐
7 1.0M氢溴酸(乙醇溶液) 溶清后析出 成盐
8 1.0M柠檬酸(乙醇溶液) 溶清，挥干或加异丙醚、MTBE均成油 N/A
9 1.0M马来酸(甲醇溶液) 溶清后析出 成盐
10 1.0M丁二酸(甲醇溶液) 未完全溶清，加异丙醚析出 成盐
11 1.0M丙二酸(乙醇溶液) 混悬 未成盐
12 1.0M醋酸(甲醇溶液) 混悬 未成盐
13 1.0M己二酸(甲醇溶液) 混悬 成盐
14 1.0M羟乙基磺酸(甲醇溶液) 溶清后析出 成盐
15 1.0M苯甲酸(甲醇溶液) 混悬 成盐
2.1.3实验结果
盐型筛选实验，能够与化合物自由碱成盐的盐型为马来酸盐、苯磺酸盐、硫酸盐、羟乙基磺酸盐、己二酸盐、对甲苯磺酸盐、富马酸盐、草酸盐、氢溴酸盐、1，5-萘二磺酸盐和酒石酸盐。
2.2化合物3-((3-exo)-3-((7-甲氧基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的盐型筛选
2.2.1实验目的：
选择不同的反离子酸，检测哪些反离子酸可以形成化合物盐。
2.2.2实验步骤：
1)仪器和设备见表26：
表26
名称 型号 来源
分析天平 BSA224S-CW Sartorius
超声波清洗仪 SK5200LHC 上海科导超声仪器
移液枪 Eppendorf(50mL，1000μL) Eppendorf
2)操作程序
以甲醇为溶剂自然挥干法成盐：
称取自由碱适量，加甲醇配制成浓度为20mg/mL的溶液，作为贮备液。取0.5ml或1ml贮备液，分别加入不同的反离子酸溶液(碱∶酸＝1∶1.2的摩尔反应比或碱∶酸＝1∶2.2的摩尔反应比)，进行反应，然后室温敞口挥发溶剂，结果如下表27：
表27
Figure PCTCN2021095767-appb-000287
Figure PCTCN2021095767-appb-000288
Figure PCTCN2021095767-appb-000289
2.2.3实验结果
经过本发明的盐型研究实验，得到了相应化合物的磷酸盐、丁二酸盐、醋酸盐、盐酸盐、苯磺酸盐、氢溴酸盐、草酸盐、己二酸盐、乙烷磺酸盐、苯甲酸盐、1，5-萘二磺酸盐、帕莫酸盐、马尿酸盐、硫酸盐、丙二酸盐、对甲苯磺酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐和富马酸盐。如上所述，本领域技术人员在本发明的基础上，运用常规的方法可以获得更多的可药用盐。
3.化合物盐的晶型研究
3.1化合物1-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(甲基氨基)-乙烷-1-酮的盐的晶型研究
3.1.1实验目的：
选择不同的反离子酸，通过合适的结晶方法，检测哪些反离子酸可以形成化合物盐的晶型。
3.1.2实验步骤：
3)仪器和设备见表28：
表28
名称 型号 来源
分析天平 BSA224S-CW Sartorius
超声波清洗仪 SK5200LHC 上海科导超声仪器
移液枪 Eppendorf(50mL，1000μL) Eppendorf
4)操作程序
I、以甲醇为溶剂自然挥干法成盐结晶
称取自由碱10mg，加甲醇溶剂200μL，分别加入不同的反离子酸(碱∶酸＝1∶1.2的摩尔反应比)进行反应，然后室温敞口挥发溶剂，无定型或晶型差的，各加200μL乙酸乙酯打浆。结果如下表29：
表29
序号 酸 加酸后现象 结果 乙酸乙酯打浆
1 0.125M 1，5-萘二磺酸(乙醇溶液) 混悬 晶型 _
2 1.0M甲烷磺酸(甲醇溶液) 溶清 衍射强度弱 衍射强度弱
3 1.0M乙烷磺酸(甲醇溶液) 溶清 无定形 衍射强度弱
4 1.0M甲酸(甲醇溶液) 溶清 衍射强度弱 晶型
5 1.0M樟脑酸(甲醇溶液) 混悬 无定形 无定型
6 0.2M马尿酸(乙醇溶液) 溶清 无定形 晶型
7 1.0M月桂酸(甲醇溶液) 混悬 衍射强度弱 晶型
8 0.15M硬脂酸(乙醇溶液) 混悬 衍射强度弱 晶型
II、以不同溶剂溶析或混悬成盐结晶的结果如下表30：
表30
Figure PCTCN2021095767-appb-000290
Figure PCTCN2021095767-appb-000291
III、以不同溶剂打浆
取以甲醇为溶剂得到的不同盐型的晶型固体10mg，分别加入200μL有机溶剂，50℃打浆。结果如下表31：
表31
Figure PCTCN2021095767-appb-000292
Figure PCTCN2021095767-appb-000293
3.1.3实验结果
经过该化合物盐的晶型研究实验，已经确定可以得到马来酸盐、苯磺酸盐、硫酸盐、羟乙基磺酸盐、己二酸盐、对甲苯磺酸盐、富马酸盐、草酸盐、氢溴酸盐、1，5-萘二磺酸盐、酒石酸盐的晶体，其中马来酸盐、苯磺酸盐、硫酸盐、羟乙基磺酸盐和己二酸盐的晶体结晶度均较好，上述盐型均存在多晶现象，且与其他盐型相比，在结晶方面更具优势。
3.2化合物3-((3-exo)-3-((7-甲氧基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的盐晶型研究
3.2.1实验目的：
选择不同的反离子酸，通过合适的结晶方法，检测哪些反离子酸可以形成化合物盐晶型。
3.2.2实验步骤：
1)仪器和设备见表32：
表32
名称 型号 来源
分析天平 BSA224S-CW Sartorius
超声波清洗仪 SK5200LHC 上海科导超声仪器
移液枪 Eppendorf(50mL，1000μL) Eppendorf
2)操作程序
I、以不同溶剂溶析或混悬成盐结晶
称取自由碱10mg或20mg，以不同溶剂为反应溶剂，分别加入不同的反离子酸溶液(碱∶酸＝1∶1.2的摩尔反应比或碱∶酸＝1∶2.2的摩尔反应比)，进行反应，结果如下表33：
表33
Figure PCTCN2021095767-appb-000294
Figure PCTCN2021095767-appb-000295
3.2.3实验结果
经过对该化合物盐的晶型研究实验，发现磷酸盐、丁二酸盐、醋酸盐、盐酸盐、苯磺酸盐、氢溴酸盐、草酸盐、己二酸盐、乙烷磺酸盐、苯甲酸盐、1，5-萘二磺酸盐、帕莫酸盐、马尿酸盐、硫酸盐、丙二酸盐、对甲苯磺酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、富马酸盐，其中磷酸盐、丁二酸盐和醋酸盐均有较好的结晶效果，相应晶型具有良好的重现性，证明上述盐及其晶型具有良好的成药优势。
3.3化合物1-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(甲基氨基)-乙烷-1-酮的盐的晶型研究
3.3.1实验目的：
根据盐型研究的结果，选择合适的结晶方法，获得盐的不同晶型。
3.3.2实验步骤：
1)仪器和设备见表34
表34
名称 型号 来源
分析天平 BSA224S-CW Sartorius
超声波清洗仪 SK5200LHC 上海科导超声仪器
移液枪 Eppendorf(50mL，1000μL) Eppendorf
2)操作程序
I、马来酸盐晶型A的制备
称取500mg自由碱，加入10mL甲醇，50℃加热搅拌，向体系中缓慢加入1367μL1.0M马来酸的甲醇溶液，溶清后析出大量固体，过滤后真空干燥，得到马来酸盐晶型A。经检测分析，其具有如图1所示的XRPD图、如图2所示的DSC图及如图3所示的TGA图。
II、马来酸盐晶型B的制备
称取10mg自由碱，加入200μL二氯甲烷，50℃加热搅拌，向体系中缓慢加入27μL1.0M马来酸的甲醇溶液，溶清后析出大量固体，离心去除上清液，剩余固体放入50℃真空干燥箱中烘干至恒重，得到马来酸盐晶型B。经检测分析，其有如图4所示的XRPD图、如图5所示的DSC图及如图6所示的TGA图。
III、羟乙基磺酸盐晶型C的制备
称取10mg自由碱，加入200μL四氢呋喃，50℃加热搅拌，向体系中缓慢加入28μL1.0M羟乙基磺酸的甲醇溶液，不溶搅拌过夜，离心去除上清液，剩余固体放入50℃真空干燥箱中烘干至恒重，得到羟乙基磺酸盐晶型C。经检测分析，其有如下如图7所示的XRPD图、如图8所示的DSC图。
IV、对甲苯磺酸盐晶型A的制备
称取10mg自由碱，加入200μL甲醇，50℃加热搅拌，向体系中缓慢加入28μL1.0M己二酸的甲醇溶液，溶清后析出，离心去除上清液，剩余固体放入50℃真空干燥箱中烘干至恒重，得到对甲苯磺酸盐晶型A。经检测分析，其有如下如图9所示的XRPD图、如图10所示的DSC图及如图11所示的TGA图。
V、富马酸盐晶型A的制备
称取100mg自由碱，加入2mL甲醇，50℃加热搅拌，向体系中缓慢加入1120μL 0.25M富马酸的乙醇溶液，不溶室温搅拌过夜，过滤，固体50℃真空干燥箱中烘干至恒重，得到富马酸盐晶型A。经检测分析，其有如下如图12所示的XRPD图、如图13所示的DSC图及如图14所示的TGA图。
VI、富马酸盐晶型B的制备
称取10mg富马酸盐晶型A，加入200μL甲醇，50℃打浆1天，离心去除上清液，剩余固体放入50℃真空干燥箱中烘干至恒重，得到富马酸盐晶型B。经检测分析，其有如下如图15所示的XRPD图、如图16所示的DSC图。
VII、富马酸盐晶型C的制备
称取10mg富马酸盐晶型A，加入200μL丙酮，50℃打浆1天，离心去除上清液，剩余固体放入50℃真空干燥箱中烘干至恒重，得到富马酸盐晶型C。经检测分析，其有如下如图17所示的XRPD图。
VIII、草酸盐晶型A的制备
称取100mg自由碱，加入2mL甲醇，50℃加热搅拌，向体系中缓慢加入280μL1.0M草酸的乙醇溶液，不溶继续搅拌过夜，过滤，固体放入50℃真空干燥箱中烘干至恒重，得到草酸盐晶型A。经检测分析，其有如下如图18所示的XRPD图、如图19所示的DSC图及如图20所示的TGA图。
IX、氢溴酸盐晶型A的制备
称取10mg自由碱，加入200μL甲醇，50℃加热搅拌，向体系中缓慢加入28μL1.0M氢溴酸的乙醇溶液，溶清后析出，离心去除上清液，剩余固体放入50℃真空干燥箱中烘干至恒重，得到氢溴酸盐晶型A。经检测分析，其有如下如图21所示的XRPD图、如图22所示的DSC图及如图23所示的TGA图。
X、1，5-萘二磺酸盐晶型A的制备
称取10mg自由碱，加入200μL甲醇，50℃加热搅拌，向体系中缓慢加入224μL0.125M 1，5-萘二磺酸的乙醇溶液，成油继续搅拌后析出，离心去除上清液，剩余固体放入50℃真空干燥箱中烘干至恒重，得到1，5-萘二磺酸盐晶型A。经检测分析，其有如下如图24所示的XRPD图、如图25所示的DSC图及如图26所示的TGA图。
XI、酒石酸盐晶型A的制备
称取10mg自由碱，加入200μL甲醇，50℃加热搅拌，向体系中缓慢加入56μL0.5M酒石酸的乙醇溶液，溶清后析出，离心去除上清液，剩余固体放入50℃真空干燥箱中烘干至恒重，得到酒石酸盐晶型A。经检测分析，其有如下如图27所示的XRPD图、如图28所示的DSC图及如图29所示的TGA图。
XII、自由碱晶型A的制备
称取1000mg化合物自由碱的盐酸盐到40mL的玻璃瓶中，加入7mL甲醇，50℃加热搅拌，加1M HCl盐酸溶液使其溶清后过滤，加入1M NaOH溶液至其有沉淀析出(pH10左右)，室温搅拌过夜，过滤水洗，固体50℃真空干燥，得到自由碱晶型A。经检测分析，其具有如图30所示的XRPD图。
3.4化合物3-((3-exo)-3-((7-甲氧基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的盐的晶型研究
3.4.1实验目的：
根据盐型筛选的结果，选择合适的结晶方法，研究马来酸盐的不同晶型。
3.4.2实验步骤：
1)仪器和设备见表35：
表35
名称 型号 来源
分析天平 BSA224S-CW Sartorius
超声波清洗仪 SK5200LHC 上海科导超声仪器
移液枪 Eppendorf(50mL，1000μL) Eppendorf
2)操作程序
I、磷酸盐晶型A的制备
称取自由碱适量，加甲醇配制成浓度为20mg/mL的贮备液；称取磷酸12.12mg，加入200μL甲 醇，溶清后加入1mL贮备液，室温敞口挥干，真空干燥，得到磷酸盐晶型A。经检测分析，其具有如图31所示的XRPD图、如图32所示的DSC图及如图33所示的TGA图。
II、磷酸盐晶型B的制备
称取自由碱适量，加甲醇配制成浓度为20mg/mL的贮备液；称取磷酸5.77mg，加入200μL甲醇，溶清后加入1mL贮备液，室温敞口挥干，真空干燥，得到磷酸盐晶型B。经检测分析，其具有如图34所示的XRPD图。
III、丁二酸盐晶型A的制备
称取自由碱适量，加甲醇配制成浓度为20mg/mL的贮备液；称取磷酸7.96mg，加入200μL甲醇，溶清后加入1mL贮备液，室温敞口挥干，真空干燥，得到丁二酸盐晶型A。经检测分析，其具有如图35所示的XRPD图。
IV、自由碱晶型A的制备
称取9.4g(3-exo)-3-((7-甲氧基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯溶解于甲醇(47mL)中，在温度10-20℃下搅拌下加入4M HCl的1，4-二氧六环(94mL)，在20-30℃下搅拌反应1-2小时，反应完成后，过滤反应液，滤饼使用甲醇(20mL)洗涤，并将固体直接用于下一步反应，将固体溶于甲醇中(56mL)，在温度为10-20℃下，滴加DIPEA(10g，0.0784mol)，滴加完毕后，调整反应液温度为20-30℃，并滴加丙烯腈(3.1g，0.0588mol)至反应溶液中，在20-30℃温度下反应2小时。将反应液过滤，滤饼用15mL甲醇洗涤，干燥后得式IV化合物白色固体(7.6g)。经检测分析，其有如下如图36所示的XRPD图。
4.晶型的结构确证
4.1实验目的：
通过元素分析、核磁共振光谱(NMR)、TGA、酸含量检测考察候选化合物是否成盐或其晶型，为产品定性或定量提供依据。
4.2实验方案：取不同盐的晶型样品，分别检测其核磁共振光谱(NMR)、TGA和酸含量，依据实验结果进行分析。
4.3实验结果：
1)化合物1-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(甲基氨基)-乙烷-1-酮的盐晶型的结构确证结果：
4.1.元素分析结果如下表36
表36马来酸盐晶型A样品的元素分析数据
元素 C％ H％ N％
计算值 53.94 5.79 20.13
样品实测值1 53.84 5.89 20.21
样品实测值2 53.86 5.84 20.24
平均值 53.85 5.86 20.23
注：计算值按马来酸盐分子式C 21H 28N 8OS·C 4H 4O 4计。
4.2.核磁共振光谱(NMR)
化合物1-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(甲基氨基)-乙烷-1-酮的马来酸盐晶型A样品的核磁共振光谱图见附图37，样品氢谱数据与其马来酸盐晶型A结构相符。
4.3.TGA
化合物1-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(甲基氨基)-乙烷-1-酮的马来酸盐晶型A样品的TGA显示样品自室温至200℃几乎无失重，说明样品不含结晶水或吸附溶剂。随后样品开始缓慢失重，至230℃失重剧烈，至约350℃失重约14％。
4.4.酸含量检测结果如下表37：
表37马来酸盐晶型A样品的酸含量检测结果
Figure PCTCN2021095767-appb-000296
化合物1-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(甲基氨基)-乙烷-1-酮的马来酸盐晶型A中马来酸含量的结果符合预期。
4.4实验结论：
综上，化合物1-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(甲基氨基)-乙烷-1-酮的马来酸盐晶型A含有单个马来酸盐，与其马来酸盐晶型A相符。
5.晶型的稳定性实验
5.1不同影响因素试验前后的晶型稳定性研究
5.1.1实验目的：
考察候选化合物的盐或其晶型在光照5000lx、高温60℃、高湿92.5％RH、高温高湿50℃75％RH条件下的物理化学稳定性，为产品贮存提供依据。
5.1.2实验方案：
取不同盐的晶型约2mg，于光照5000lx、高温60℃、高湿92.5％RH、高温高湿50℃75％RH条件下，考察5天、10天，用HPLC，外标法测定盐的含量，并采用色谱峰面积归一化法计算有关物质的变化。
5.1.3实验结果：
1)化合物1-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(甲基氨基)-乙烷-1-酮的盐晶型的物理化学稳定性结果如表38：
表38
Figure PCTCN2021095767-appb-000297
稳定性结果表明，化合物不同盐的晶型稳定性不同，富马酸盐晶型在高温、高温高湿条件下不稳定，后期需要在常温、干燥环境中保存，马来酸盐的晶型A在光照条件下稳定性最好，高温、高湿条件下稳定性也表现优异；羟乙基磺酸盐晶型C、1，5-萘二磺酸盐晶型A、酒石酸盐晶型A在高温、高湿条件下稳定性良好。
2)化合物3-((3-exo)-3-((7-甲氧基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的盐的晶型物理化学稳定性结果如表39：
表39
Figure PCTCN2021095767-appb-000298
稳定性结果表明，化合物成盐后晶型的稳定性不同，其中，磷酸盐晶型A的稳定性较好。
5.1.4实验结论
综合盐型和晶型的稳定性研究，化合物1-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3- d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(甲基氨基)-乙烷-1-酮的马来酸盐及其晶型A、1，5-萘二磺酸盐及其晶型A；化合物3-((3-exo)-3-((7-甲氧基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的磷酸盐及其晶型A的稳定性表现优异。
5.2不同影响因素试验前后的晶型比较研究
5.2.1不同批次样品的晶型比较研究
1)实验目的：
考察化合物盐或其晶型的工艺重现性。
2)实验方案：
取化合物不同批次的同种盐或其晶型，检测其X-射线粉末衍射谱数据。
3)实验结果：
化合物1-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(甲基氨基)-乙烷-1-酮的盐晶型的多批次数据统计见下表40。
表40不同生产批次马来酸盐晶型A样品X-射线粉末衍射数据(2θ值)
Figure PCTCN2021095767-appb-000299
5)实验结论：
通过X-衍射数据确定5批样品均为马来酸盐晶型A，化合物1-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(甲基氨基)-乙烷-1-酮的马来酸盐晶型A工艺重现性好。
5.2.2样品影响因素试验前后的晶型研究
1)实验目的：
考察化合物的盐或其晶型在光照(总紫外照度不低于200w.hr/m 2，、总照度不低于1.2×10 6lux·hr)、高温60℃和高湿90％RH条件下的晶型结构稳定性，为产品贮存提供依据。
2)实验方案：
取不同盐的晶型约2mg，于光照(总紫外照度不低于200w.hr/m 2，、总照度不低于1.2×10 6lux·hr)、高温60℃和高湿90％RH条件下，考察10天、14天，检测X-射线粉末衍射谱数据。
3)实验结果：
化合物1-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(甲基氨基)-乙烷-1-酮的盐晶型的X-射线粉末衍射数据对比见下表41。
表41不同影响因素试验前后马来酸盐晶型A的数据-2θ值对比表
Figure PCTCN2021095767-appb-000300
4)实验结论：
不同批次样品在光照10天和高温、高湿14天影响因素试验后，X-射线粉末衍射谱数据与初始数据一致，表明化合物1-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(甲基氨基)-乙烷-1-酮的马来酸盐晶型A在影响因素(光照，60℃，25℃RH90％)放置过程中是稳定的。
5.3长期试验的晶型稳定性研究
1)实验目的：考察化合物的晶型在2～8℃条件下的物理化学稳定性，为产品贮存提供依据。
2)实验方案：
取不同盐的晶型约2mg，于光照2～8℃条件下，考察3个月，用HPLC，外标法测定盐的含量，并采用色谱峰面积归一化法计算有关物质的变化。
3)实验结果：
化合物1-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(甲基氨基)-乙烷-1-酮的盐晶型的X-射线粉末衍射数据对比见下表42。
表42
Figure PCTCN2021095767-appb-000301
4)实验结论：
化合物1-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(甲基氨基)-乙烷-1-酮的马来酸盐晶型A在长期贮存条件下稳定性表现优异。
6引湿性实验
6.1实验目的
考察化合物不同盐或其晶型在不同相对湿度条件下的引湿性。
6.2实验方案：
将化合物盐的晶型置于不同相对湿度的饱和水蒸气中，使化合物与水蒸气达到动态平衡，并计算平衡后化合物吸湿增重的百分数。
6.3实验结果：
6.3.1化合物1-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(甲基氨基)-乙烷-1-酮的不同盐的晶型引湿性结果如下：
1)马来酸盐晶型A在RH80％条件下吸湿增重0.673％，略有引湿性。且经0-95％相对湿度条件下吸湿与解吸湿循环2次，马来酸盐晶型A的XRPD谱图未发生改变，即晶型未转变。
2)对甲苯磺酸盐晶型A在RH80％条件下吸湿增重3.228％，有引湿性。且经0-95％相对湿度条件下吸湿与解吸湿循环2次，对甲苯磺酸盐晶型A的XRPD谱图未发生改变，即晶型未转变。
3)草酸盐晶型A在RH80％条件下吸湿增重1.488％，略有引湿性。且经0-95％相对湿度条件下吸湿与解吸湿循环2次，草酸盐晶型A的XRPD谱图未发生改变，即晶型未转变。
4)氢溴酸盐晶型A在RH80％条件下吸湿增重2.421％，有引湿性。且经0-95％相对湿度条件下吸湿与解吸湿循环2次，氢溴酸盐晶型A的XRPD谱图未发生改变，即晶型未转变。
5)1，5-萘二磺酸盐晶型A经0-95％相对湿度条件下吸湿与解吸湿循环2次，1，5-萘二磺酸盐晶型A的XRPD谱图发生改变，转变为晶型D。
6.3.2化合物3-((3-exo)-3-((7-甲氧基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的不同盐的引湿性
1)磷酸盐晶型A在RH80％条件下吸湿增重0.5482％，略有引湿性。且经0-95％相对湿度条件下吸湿与解吸湿循环2次，磷酸盐晶型A的XRPD谱图未发生改变，即晶型未转变。
2)丁二酸盐晶型A在RH80％条件下吸湿增重10.770％，有引湿性。且经0-95％相对湿度条件下吸湿与解吸湿循环2次，丁二酸盐晶型A的XRPD谱图未发生改变，即晶型未转变。
6.4实验结论
化合物1-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(甲基氨基)-乙烷-1-酮的马来酸盐晶型A引湿性最小；化合物3-((3-exo)-3-((7-甲氧基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的磷酸盐晶型A引湿性最小。
7.不同介质中溶解度实验
7.1实验目的
比较自由碱晶型A、化合物1-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基) 氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(甲基氨基)-乙烷-1-酮的马来酸盐晶型A、化合物3-((3-exo)-3-((7-甲氧基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的磷酸盐晶型A在不同pH缓冲液、人工模拟胃液(FaSSGF)、禁食人工模拟肠液(FaSSIF)、非禁食人工模拟肠液(FeSSIF)、禁食人工模拟结肠液(FaSSCoF)、非禁食人工模拟结肠液(FeSSCoF)以及纯水等媒介中溶解度大小，为盐的可成药性评估提供依据。
7.2实验方案：
将约1mg化合物1-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(甲基氨基)-乙烷-1-酮自由碱晶型A及马来酸盐晶型A混悬到不同介质中6小时，用HPLC，外标法测定化合物37℃下的热力学溶解度。
将约1mg化合物3-((3-exo)-3-((7-甲氧基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈自由碱晶型A及磷酸盐晶型A混悬到不同介质中3小时，用HPLC，外标法测定化合物热力学溶解度。
7.3实验结果：
化合物1-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(甲基氨基)-乙烷-1-酮自由碱晶型A及马来酸盐晶型A的溶解度数据如下表43所示：
表43
Figure PCTCN2021095767-appb-000302
化合物3-((3-exo)-3-((7-甲氧基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈自由碱晶型A及磷酸盐晶型A的溶解度数据如下所示：
7.4实验结论如下表44：
表44
Figure PCTCN2021095767-appb-000303
Figure PCTCN2021095767-appb-000304
结果表明化合物1-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(甲基氨基)-乙烷-1-酮自由碱晶型A与马来酸盐晶型A相比，由于环境pH值改变，马来酸盐晶型A在水中的溶解度有一定提高。化合物3-((3-exo)-3-((7-甲氧基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈自由碱晶型A与磷酸盐晶型A相比，由于环境pH值改变，磷酸盐晶型A在水、FeSSIF和FeSSCoF中的溶解度有一定提高。
8.晶型热力学稳定实验
8.1实验目的：
通过多晶筛选及晶型竞争性试验，找到热力学比较稳定的盐晶型。
8.2实验方案：
选择有一定溶解度的有机溶剂、水，将化合物悬浮于溶剂体系中，分别室温和50℃搅拌打浆1周后，离心，弃掉上清液，固体在50℃条件真空干燥(-0.1Mpa)过夜后，测定固体的XRPD，并与原料化合物盐的XRPD比较。
8.3实验结果：
通过打浆，改变结晶溶剂、结晶方式等得到不同盐的不同晶型。根据晶型竞争性试验以及DSC结果均可以判断出化合物1-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(甲基氨基)-乙烷-1-酮的马来酸盐晶型A、马来酸盐晶型B、化合物3-((3-exo)-3-((7-甲氧基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的磷酸盐晶型A均为热力学稳定晶型。

Claims (20)

  1. 通式(I)所示化合物的酸式盐，
    Figure PCTCN2021095767-appb-100001
    其中：
    L 1选自键、-(CH 2) r-、-(CH 2) rS(O) 2-、-S(O) 2(CH 2) r-、-(CH 2) rS(O) 2NR a-、-(CH 2) rNR a-、-C(O)(CH 2) r-、-C(O)(CH 2) rNR a-、-C(O)(CH 2) rNR a(CH 2) s-、-(CH 2) rC(O)-或-(CH 2) rC(O)NR a-；
    R 1选自氢、氰基、卤素、C 1-6烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 3-8环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基或5-10元杂芳基，任选地进一步被氰基、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或C 1-6羟烷基中的一个或多个取代基所取代；R 1优选氢、氰基、卤素、C 1-3烷基、C 3-6环烷基、3-8元杂环基，苯基或5-6元含氮杂芳基，任选地进一步被氰基、卤素、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或C 1-3羟烷基中的一个或多个取代基所取代；
    R 2选自氢或C 1-6烷基；
    R 3选自氢、羟基、卤素、氨基、C 1-6烷基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基单取代的氨基、C 1- 6烷基双取代的氨基、C 3-8环烷基、3-10元杂环基、C 6-12芳基或5-10元杂芳基，任选地进一步被卤素、氨基、氰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6羟烷基、C 1-6烷基单取代的氨基、C 1-6烷基双取代的氨基、C 3-8环烷基、3-10元杂环基、C 6-12芳基或5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；R 3优选氢、羟基、卤素、氨基、C 1-3烷基、C 3-6环烷基、含1-2个选自N、O或S杂原子的4-7元杂环基，苯基或5-6元含氮杂芳基，任选地进一步被卤素、氨基、氰基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3羟烷基、C 1-3烷基单取代的氨基、C 1-3烷基双取代的氨基、C 3-6环烷基、4-7元杂环基，苯基或5-6元含氮杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    R 4选自氢、C 1-6烷基、C 1-6羟烷基或C 1-6烷氧基；
    R a选自氢、C 1-6烷基、C 1-6羟烷基或C 1-6烷氧基；
    环A选自芳基、五元含硫杂环基，优选苯基、
    Figure PCTCN2021095767-appb-100002
    环B选自5-10元含氮杂环基，优选
    Figure PCTCN2021095767-appb-100003
    Figure PCTCN2021095767-appb-100004
    其中，酸式盐中的酸为无机酸或有机酸，优选地，所述无机酸选自盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、氢氟酸、氢碘酸或磷酸；有机酸选自2，5-二羟基苯甲酸、1-羟基-2-萘甲酸、醋酸、二氯醋酸、三氯醋酸、乙酰氧肟酸、己二酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、4-氨基苯甲酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环己烷氨基磺酸、樟脑磺酸、天门冬氨酸、樟脑酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、异抗坏血酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、焦谷氨酸、酒石酸、十二烷基硫酸、二苯甲酰酒石酸、乙烷-1，2-二磺酸、乙磺酸、蚁酸、富马酸、半乳糖酸、龙胆酸、戊二酸、2-酮戊二酸、乙醇酸、马尿酸、羟乙基磺酸、乳糖酸、抗坏血酸、天冬氨酸、月桂酸、樟脑酸、马来酸、丙二酸、甲磺酸、1，5-萘二磺酸、萘-2-磺酸、烟酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、丙酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、硫氰酸、帕莫酸、甲酸、十一碳烯酸、三氟乙酸、苯磺酸、对甲基苯磺酸或L-苹果酸；
    m为1、2或3；
    r为0、1、2或3；
    s为1、2或3。
  2. 根据权利要求1所述的酸式盐，其特征在于，通式(I)进一步如通式(II)或通式(III)所示：
    Figure PCTCN2021095767-appb-100005
    其中，n为1或2。
  3. 根据权利要求1或2所述的酸式盐，其特征在于，L 1选自键、-(CH 2) r-、-C(O)(CH 2) rNR a-、-C(O)(CH 2) rNR a(CH 2) s-或-(CH 2) rC(O)NR a-，优选键、-(CH 2)-、-(CH 2) 2-、-(CH 2) 3-、-C(O)(CH 2)NR a-、- C(O)(CH 2) 2NR a-、-C(O)(CH 2)NR a(CH 2)-、-C(O)(CH 2)NR a(CH 2) 2-、-(CH 2)C(O)NR a-、-(CH 2) 2C(O)NR a-或-(CH 2) 3C(O)NR a-；
    R a选自氢或氘。
  4. 根据权利要求1或2所述的酸式盐，其特征在于，R 1选自氢、氰基、卤素、C 1-3烷基、苯基、
    Figure PCTCN2021095767-appb-100006
    任选地进一步被氰基、卤素、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基中的一个或多个取代基所取代。
  5. 根据权利要求1或2所述的酸式盐，其特征在于，R 2选自氢、甲基、乙基、丙基或异丙基；优选氢或甲基。
  6. 根据权利要求1或2所述的酸式盐，其特征在于，R 3选自氢、羟基、氟、氯、溴、氨基、甲氨基、乙基氨基、二甲基氨基、甲基、乙基、羟甲基、甲氧基、乙氧基、苯基、
    Figure PCTCN2021095767-appb-100007
    Figure PCTCN2021095767-appb-100008
    Figure PCTCN2021095767-appb-100009
    任选地进一步被卤素、氨基、C 1-3烷基单取代的氨基、C 1-3烷基双取代的氨基、C 1-3烷基、C 1-3羟烷基、C 1-3烷氧基、苯基、
    Figure PCTCN2021095767-appb-100010
    Figure PCTCN2021095767-appb-100011
    中的一个或多个取代基所取代。
  7. 根据权利要求1或2所述的酸式盐，其特征在于，R 4选自氢、C 1-3烷基、C 1-3羟烷基或C 1-3烷氧基，优选氢、甲基、乙基、丙基、丁基、羟甲基、羟乙基、羟丙基、甲氧基、乙氧基或丙氧基，优选氢、甲基、乙基、羟甲基、羟乙基或甲氧基。
  8. 根据权利要求1-7任意一项所述的酸式盐，其特征在于，酸式盐选自磷酸盐、丁二酸盐、醋酸盐、乙烷磺酸盐、苯甲酸盐、帕莫酸盐、丙二酸盐、对甲苯磺酸盐、苹果酸盐、盐酸盐、马来酸盐、苯磺酸盐、羟乙基磺酸盐、1，5-萘二磺酸盐、酒石酸盐、己二酸盐、硫酸盐、对甲苯磺酸盐、氢溴酸盐、草酸盐、富马酸盐、甲酸盐、马尿酸盐、月桂酸盐、硬脂酸盐；优选磷酸盐、丁二酸盐、醋酸盐、乙烷磺酸盐、苯甲酸盐、帕莫酸盐、丙二酸盐、对甲苯磺酸盐、苹果酸盐、盐酸盐、马来酸盐、苯磺酸盐、富马酸盐、马尿酸盐、羟乙基磺酸盐、1，5-萘二磺酸盐、酒石酸盐、己二酸盐、硫酸盐、草酸盐或氢溴酸盐；进一步优选磷酸盐、马来酸盐或苯磺酸盐。
  9. 根据权利要求1-8任意一项所述的酸式盐，其特征在于，通式(I)化合物的具体结构如下：
    Figure PCTCN2021095767-appb-100012
    Figure PCTCN2021095767-appb-100013
    Figure PCTCN2021095767-appb-100014
    Figure PCTCN2021095767-appb-100015
    Figure PCTCN2021095767-appb-100016
    Figure PCTCN2021095767-appb-100017
    Figure PCTCN2021095767-appb-100018
    Figure PCTCN2021095767-appb-100019
    Figure PCTCN2021095767-appb-100020
  10. 根据权利要求9所述的酸式盐，其特征在于，为化合物1-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(甲基氨基)-乙烷-1-酮的酸式盐，其中酸式盐选自盐酸盐、马来酸盐、苯磺酸盐、羟乙基磺酸盐、1，5-萘二磺酸盐、酒石酸盐、己二酸盐、硫酸盐、对甲苯磺酸盐、氢溴酸盐、草酸盐、富马酸盐、甲酸盐、马尿酸盐、月桂酸盐或硬脂酸盐；
    或者为化合物1-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-2-吗啉代乙烷-1-酮的酸式盐，其中，酸式盐选自盐酸盐、马来酸盐、苯磺酸盐、羟乙基磺酸盐、1，5-萘二磺酸盐、酒石酸盐、己二酸盐、硫酸盐、对甲苯磺酸盐、氢溴酸盐、草酸盐、富马酸盐、甲酸盐、马尿酸盐、月桂酸盐或硬脂酸盐；
    或者为化合物2-(乙胺基)-1-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)乙烷-1-酮的酸式盐，其中，酸式盐选自盐酸盐、马来酸盐、苯磺酸盐、 羟乙基磺酸盐、1，5-萘二磺酸盐、酒石酸盐、己二酸盐、硫酸盐、对甲苯磺酸盐、氢溴酸盐、草酸盐、富马酸盐、甲酸盐、马尿酸盐、月桂酸盐或硬脂酸盐；
    或者为化合物3-((3-exo)-3-((7-甲氧基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的酸式盐，其中，酸式盐选自磷酸盐、丁二酸盐、醋酸盐、盐酸盐、苯磺酸盐、氢溴酸盐、草酸盐、己二酸盐、乙烷磺酸盐、苯甲酸盐、1，5-萘二磺酸盐、帕莫酸盐、马尿酸盐、硫酸盐、丙二酸盐、对甲苯磺酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、富马酸盐，优选磷酸盐。
  11. 根据权利要求1-10任意一项所述的酸式盐，其特征在于，酸的个数为0.2-3，优选0.2、0.5、1、1.5、2、2.5或3，更优选0.5、1、2或3。
  12. 根据权利要求1-10任意一项所述的酸式盐，其特征在于，酸式盐为水合物或无水物，并且当酸式盐为水合物时，水的个数为0.2-3，优选0.2、0.5、1、1.5、2、2.5或3，更优选0.5、1、2或3。
  13. 根据权利要求10所述的酸式盐，其特征在于，酸式盐为马来酸盐，且酸的个数为1或2。
  14. 根据权利要求10所述的酸式盐，其特征在于，酸式盐为磷酸盐，且酸的个数为1或2。
  15. 根据权利要求10所述的酸式盐，其特征在于，化合物1-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(甲基氨基)-乙烷-1-酮的酸式盐为晶型，优选盐酸盐晶型、马来酸盐晶型、苯磺酸盐晶型、羟乙基磺酸盐晶型、1，5-萘二磺酸盐晶型、酒石酸盐晶型、己二酸盐晶型、硫酸盐晶型、对甲苯磺酸盐晶型、氢溴酸盐晶型、草酸盐晶型、富马酸盐晶型、甲酸盐晶型、马尿酸盐晶型、月桂酸盐晶型或硬脂酸盐晶型；
    化合物3-((3-exo)-3-((7-甲氧基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的酸式盐为晶型，优选磷酸盐晶型、丁二酸盐晶型、醋酸盐晶型、盐酸盐晶型、苯磺酸盐晶型、氢溴酸盐晶型、草酸盐晶型、己二酸盐晶型、乙烷磺酸盐晶型、苯甲酸盐晶型、1，5-萘二磺酸盐晶型、帕莫酸盐晶型、马尿酸盐晶型、硫酸盐晶型、丙二酸盐晶型、对甲苯磺酸盐晶型、马来酸盐晶型、苹果酸盐晶型、酒石酸盐晶型、富马酸盐晶型。
  16. 根据权利要求15所述的酸式盐，其特征在于，化合物1-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(甲基氨基)-乙烷-1-酮的酸式盐晶型选自：
    马来酸盐晶型A，酸的个数为1，其X-射线粉末衍射图谱在2θ为22.9±0.2°处具有衍射峰；优选地，其X-射线粉末衍射图谱在2θ为12.9±0.2°和27.9±0.2°处具有衍射峰；更优选地，还包含在2θ为8.9±0.2°、13.7±0.2°、20.7±0.2°和23.1±0.2°处具有衍射峰；进一步优选地，还包含在2θ为13.5±0.2°、 14.9±0.2°、16.4±0.2°、17.4±0.2°、18.9±0.2°、21.4±0.2°、21.8±0.2°和28.2±0.2°处具有衍射峰；更进一步优选地，还包含在2θ为17.7±0.2°、18.0±0.2°、19.6±0.2°、24.9±0.2°和25.6±0.2°处具有衍射峰；再进一步优选地，其X-射线粉末衍射图谱基本如图1所示，或其DSC图谱基本如图2所示，或其TGA图谱基本如图3所示；
    马来酸盐晶型B，酸的个数为1，其X-射线粉末衍射图谱在2θ为4.4±0.2°处具有衍射峰；优选地，还包含在2θ为6.2±0.2°和8.8±0.2°处具有衍射峰；更优选地，还包含在2θ为14.0±0.2°、16.4±0.2°、18.9±0.2°和19.7±0.2°处具有衍射峰；进一步优选地，还包含在2θ为8.5±0.2°、9.9±0.2°、13.3±0.2°、14.9±0.2°、16.0±0.2°、17.8±0.2°、20.3±0.2°和20.7±0.2°处具有衍射峰；更进一步优选地，还包含在2θ为22.4±0.2°和24.5±0.2°处具有衍射峰；再进一步优选地，其X-射线粉末衍射图谱基本如图4所示，或其DSC图谱基本如图5所示，或其TGA图谱基本如图6所示；
    羟乙基磺酸盐晶型C，其X-射线粉末衍射图谱在2θ为20.0±0.2°处具有衍射峰；优选地，还包含在2θ为18.5±0.2°和21.4±0.2°处具有衍射峰；更优选地，还包含在2θ为15.7±0.2°、18.7±0.2°、19.7±0.2°和23.4±0.2°处具有衍射峰；进一步优选地，还包含在2θ为6.6±0.2°、11.3±0.2°、12.8±0.2°、14.6±0.2°、17.7±0.2°、20.3±0.2°、20.6±0.2°和23.0±0.2°处具有衍射峰；更进一步优选地，还包含在2θ为23.8±0.2°、26.2±0.2°、26.6±0.2°、27.1±0.2°30.2±0.2°和32.1±0.2°处具有衍射峰更更进一步优选地，还包含在2θ(±0.2°)为13.5±0.2°、16.5±0.2°、20.9±0.2°、25.7±0.2°、28.3±0.2°和33.5±0.2°处具有衍射峰；
    最优选地，其X-射线粉末衍射图谱基本如图7所示，或其DSC图谱基本如图8所示；
    对甲苯磺酸盐晶型A，其X-射线粉末衍射图谱在2θ为9.3±0.2°处具有衍射峰；优选地，还包含在2θ为14.7±0.2°和17.8±0.2°处具有衍射峰；更优选地，还包含在2θ为10.7±0.2°、13.3±0.2°、21.1±0.2°和25.1±0.2°处具有衍射峰；进一步优选地，还包含在2θ为8.6±0.2°、14.4±0.2°、14.9±0.2°、18.5±0.2°、21.7±0.2°、22.2±0.2°、22.8±0.2°和28.7±0.2°处具有衍射峰；更进一步优选地，还包含在2θ为16.6±0.2°、19.5±0.2°、19.8±0.2°、20.3±0.2°、24.2±0.2°、24.5±0.2°和25.5±0.2°处具有衍射峰；更更进一步优选地，还包含在2θ为17.3±0.2°、22.4±0.2°、26.1±0.2°、26.7±0.2°、27.5±0.2°、29.7±0.2°和33.2±0.2°处具有衍射峰；最优选地，其X-射线粉末衍射图谱基本如图9所示，或其DSC图谱基本如图10所示，或其TGA图谱基本如图11所示；
    富马酸盐晶型A，其X-射线粉末衍射图谱在2θ为20.1±0.2°处具有衍射峰；优选地，还包含在2θ为12.1±0.2°和17.6±0.2°处具有衍射峰；更优选地，还包含在2θ为14.4±0.2°、15.5±0.2°、17.8±0.2°和21.6±0.2°处具有衍射峰；进一步优选地，还包含在2θ为8.8±0.2°、11.2±0.2°、20.9±0.2°、22.7±0.2°、24.4±0.2°、24.7±0.2°、25.1±0.2°和26.4±0.2°处具有衍射峰；更进一步优选地，还包含在2θ为26.8±0.2°处具有衍射峰；再进一步优选地，其X-射线粉末衍射图谱基本如图12所示，或其DSC图谱基本如图13所示，或其TGA图谱基本如图14所示；
    富马酸盐晶型B，其X-射线粉末衍射图谱在2θ为10.7±0.2°处具有衍射峰；优选地，还包含在2θ为15.5±0.2°和19.8±0.2°处具有衍射峰；更优选地，还包含在2θ为11.8±0.2°、19.1±0.2°、20.1±0.2°和21.3±0.2°处具有衍射峰；进一步优选地，还包含在2θ为6.6±0.2°、11.3±0.2°、12.2±0.2°、14.1±0.2°、 17.2±0.2°、23.9±0.2°、24.5±0.2°和24.8±0.2°处具有衍射峰；更进一步优选地，还包含在2θ为16.5±0.2°、17.6±0.2°、18.0±0.2°和22.0±0.2°处具有衍射峰；再进一步优选地，其X-射线粉末衍射图谱基本如图15所示，或其DSC图谱基本如图16所示；
    富马酸盐晶型C，其X-射线粉末衍射图谱在2θ为6.1±0.2°处具有衍射峰；优选地，还包含在2θ为15.5±0.2°和19.3±0.2°处具有衍射峰；更优选地，还包含在2θ为10.8±0.2°、19.9±0.2°、20.4±0.2°和21.6±0.2°处具有衍射峰；进一步优选地，还包含在2θ为6.8±0.2°、8.6±0.2°、12.8±0.2°、13.6±0.2°、16.6±0.2°、17.0±0.2°、18.0±0.2°和23.2±0.2°处具有衍射峰；更进一步优选地，还包含在2θ为24.2±0.2°和24.6±0.2°处具有衍射峰；再进一步优选地，其X-射线粉末衍射图谱基本如图17所示；
    草酸盐晶型A，其X-射线粉末衍射图谱在2θ为19.3±0.2°处具有衍射峰；优选地，还包含在2θ为11.2±0.2°和18.0±0.2°处具有衍射峰；更优选地，还包含在2θ为9.0±0.2°、22.4±0.2°、24.6±0.2°和25.8±0.2°处具有衍射峰；进一步优选地，还包含在2θ为7.0±0.2°、9.6±0.2°、13.0±0.2°、14.8±0.2°、17.7±0.2°、18.8±0.2°、20.3±0.2°和23.6±0.2°处具有衍射峰；更进一步优选地，还包含在2θ为14.3±0.2°、15.6±0.2°、16.3±0.2°、20.6±0.2°、20.9±0.2°和24.0±0.2°处具有衍射峰；再进一步优选地，其X-射线粉末衍射图谱基本如图18所示，或其DSC图谱基本如图19所示，或其TGA图谱基本如图20所示；
    氢溴酸盐晶型A，其X-射线粉末衍射图谱在2θ为11.9±0.2°处具有衍射峰；优选地，还包含在2θ为22.4±0.2°和27.1±0.2°处具有衍射峰；更优选地，还包含在2θ为14.9±0.2°、18.6±0.2°、20.5±0.2°和24.4±0.2°处具有衍射峰；进一步优选地，还包含在2θ为20.8±0.2°、21.6±0.2°和25.2±0.2°处具有衍射峰；更进一步优选地，其X-射线粉末衍射图谱基本如图21所示，或其DSC图谱基本如图22所示，或其TGA图谱基本如图23所示；
    1，5-萘二磺酸盐晶型A，其X-射线粉末衍射图谱在2θ为16.4±0.2°处具有衍射峰；优选地，还包含在2θ为11.5±0.2°和24.3±0.2°处具有衍射峰；更优选地，还包含在2θ为10.3±0.2°、14.6±0.2°、19.7±0.2°和21.5±0.2°处具有衍射峰；进一步优选地，还包含在2θ为6.1±0.2°、12.1±0.2°、12.8±0.2°、15.0±0.2°、19.0±0.2°、20.5±0.2°、21.1±0.2°和23.9±0.2°处具有衍射峰；更进一步优选地，还包含在2θ为22.0±0.2°、25.1±0.2°和27.6±0.2°处具有衍射峰；再进一步优选地，其X-射线粉末衍射图谱基本如图24所示，或其DSC图谱基本如图25所示，或其TGA图谱基本如图26所示；
    酒石酸盐晶型A，其X-射线粉末衍射图谱在2θ为21.6±0.2°处具有衍射峰；优选地，还包含在2θ为16.0±0.2°和17.7±0.2°处具有衍射峰；更优选地，还包含在2θ为17.1±0.2°、19.8±0.2°、20.7±0.2°和22.5±0.2°处具有衍射峰；进一步优选地，还包含在2θ为13.1±0.2°、14.2±0.2°、14.5±0.2°、20.1±0.2°和28.6±0.2°处具有衍射峰；更进一步优选地，其X-射线粉末衍射图谱基本如图27所示，或其DSC图谱基本如图28所示，或其TGA图谱基本如图29所示。
  17. 根据权利要求15所述的酸式盐，其特征在于，化合物3-((3-exo)-3-((7-甲氧基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的酸式盐晶型选自：
    磷酸盐晶型A，酸的个数为2，其X-射线粉末衍射图谱在2θ为21.7±0.2°处具有衍射峰；优选地， 还包含在2θ为21.2±0.2°和23.0±0.2°处具有衍射峰；更优选地，还包含在2θ为7.5±0.2°、16.6±0.2°、23.4±0.2°和26.0±0.2°处具有衍射峰；进一步优选地，还包含在2θ为6.9±0.2°、9.5±0.2°、12.3±0.2°、13.7±0.2°、19.5±0.2°、20.3±0.2°、24.9±0.2°和27.6±0.2°处具有衍射峰；更进一步优选地，还包含在2θ为28.4±0.2°处具有衍射峰；再进一步优选地，其X-射线粉末衍射图谱基本如图31所示，或其DSC图谱基本如图32所示，或其TGA图谱基本如图33所示；
    磷酸盐晶型B，其X-射线粉末衍射图谱在2θ为5.9±0.2°处具有衍射峰；优选地，还包含在2θ为5.1±0.2°和17.7±0.2°处具有衍射峰；更优选地，还包含在2θ为14.7±0.2°、21.8±0.2°、25.6±0.2°和27.0±0.2°处具有衍射峰；进一步优选地，还包含在2θ为8.6±0.2°、13.7±0.2°、14.4±0.2°、20.0±0.2°、20.9±0.2°、21.4±0.2°和23.4±0.2°处具有衍射峰；更进一步优选地，其X-射线粉末衍射图谱基本如图34所示；
    丁二酸盐晶型A，其X-射线粉末衍射图谱在2θ为6.8±0.2°处具有衍射峰；优选地，还包含在2θ为5.8±0.2°和22.1±0.2°处具有衍射峰；更优选地，还包含在2θ为12.4±0.2°、17.8±0.2°、19.0±0.2°和26.4±0.2°和处具有衍射峰；进一步优选地，还包含在2θ为9.0±0.2°、11.7±0.2°、13.7±0.2°、14.8±0.2°、16.7±0.2°、18.6±0.2°、20.6±0.2°和23.5±0.2°处具有衍射峰；更进一步优选地，还包含在2θ为20.1±0.2°、25.0±0.2°和27.0±0.2°处具有衍射峰；再进一步优选地，其X-射线粉末衍射图谱基本如图35所示。
  18. 制备权利要求1-14任意一项所述的酸式盐或权利要求15-17任意一项所述的酸式盐晶型的方法，包括如下步骤：
    1)称取适量的自由碱，用良性溶剂溶解；
    2)称取适量的反离子酸，用有机溶剂溶解；
    3)合并上述两种溶液，搅拌析出或滴加不良溶剂后搅拌析出；
    4)快速离心或静置得目标产物；
    优选地，
    良性溶剂选自2-丁醇、甲醇、异丙醇、2-丁酮、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种；优选2-丁醇、甲醇或二甲基亚砜中的一种或多种；
    有机溶剂选自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、正己烷、石油醚、苯、甲苯、氯仿、乙腈、四氯化碳、二氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基-四氢呋喃、2-丁酮、3-戊酮、庚烷、甲基叔丁基醚、异丙醚、1，4-二氧六环、叔丁醇或N，N-二甲基甲酰胺中的一种或多种；优选甲醇、乙醇或乙腈中的一种或多种；
    不良溶剂选自庚烷、水、甲基叔丁基醚、环己烷、甲苯、异丙醚、乙酸乙酯、丙酮或乙腈中的一种或多种；优选水、甲基叔丁基醚或异丙醚中的一种或多种；
    或者，包括如下步骤：
    1)称取适量的自由碱，用不良性溶剂混悬；
    2)称取适量的反离子酸，用有机溶剂溶解；
    3)将步骤2)溶液加入步骤1)的混悬液中，搅拌；
    4)快速离心或静置得到目标产物；
    优选地，
    不良性溶剂选自甲醇、丙酮、乙酸乙酯、乙腈、乙醇、88％丙酮、四氢呋喃、2-甲基-四氢呋喃、二氯甲烷、3-戊酮、醋酸异丙酯、甲酸乙酯、1，4-二氧六环、氯苯、苯、甲苯、异丙醇、正丁醇、异丁醇、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、正丙醇、叔丁醇或2-丁酮；优选二氯甲烷、甲苯、乙腈、丙酮、甲醇或乙酸乙酯中的一种或多种；
    有机溶剂选自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、正己烷、石油醚、苯、甲苯、氯仿、乙腈、四氯化碳、二氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基-四氢呋喃、2-丁酮、3-戊酮、庚烷、甲基叔丁基醚、异丙醚、1，4-二氧六环、叔丁醇或N，N-二甲基甲酰胺；优选甲醇、乙醇或乙腈中的一种或多种；
    或者，包括如下步骤：
    1)称取适量的化合物酸式盐，用不良溶剂混悬，振摇；
    2)将以上混悬液离心，去除上清液，干燥得到目标产物；
    优选地，所述不良性溶剂选自甲醇、乙醇、二氯甲烷、1，4-二氧六环、乙腈、氯苯、苯、甲苯、丙酮、乙酸乙酯、水、88％丙酮、醋酸异丙酯、3-戊酮、甲酸乙酯、四氢呋喃、2-甲基-四氢呋喃、异丙醇、正丁醇、异丁醇、正丙醇、叔丁醇或2-丁酮中的一种或多种；
    反离子酸选自盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、氢氟酸、氢碘酸、磷酸、2，5-二羟基苯甲酸、1-羟基-2-萘甲酸、醋酸、二氯醋酸、三氯醋酸、乙酰氧肟酸、己二酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、4-氨基苯甲酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环己烷氨基磺酸、樟脑磺酸、天门冬氨酸、樟脑酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、异抗坏血酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、焦谷氨酸、酒石酸、十二烷基硫酸、二苯甲酰酒石酸、乙烷-1，2-二磺酸、乙磺酸、蚁酸、富马酸、半乳糖酸、龙胆酸、戊二酸、2-酮戊二酸、乙醇酸、马尿酸、羟乙基磺酸、乳糖酸、抗坏血酸、天冬氨酸、月桂酸、樟脑酸、马来酸、丙二酸、甲磺酸、1，5-萘二磺酸、萘-2-磺酸、烟酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、丙酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、硫氰酸、帕莫酸、甲酸、十一碳烯酸、三氟乙酸、苯磺酸、对甲基苯磺酸或L-苹果酸；优选磷酸、丁二酸、醋酸、乙烷磺酸、苯甲酸、帕莫酸、丙二酸、对甲苯磺酸、苹果酸、盐酸、马来酸、苯磺酸、羟乙基磺酸、1，5-萘二磺酸、酒石酸、己二酸、硫酸、对甲苯磺酸、氢溴酸、草酸、富马酸、甲酸、马尿酸、月桂酸、硬脂酸；更优选磷酸、丁二酸、醋酸、乙烷磺酸、苯甲酸、帕莫酸、丙二酸、对甲苯磺酸、苹果酸、盐酸、马来酸、苯磺酸、富马酸、马尿酸、羟乙基磺酸、1，5-萘二磺酸、酒石酸、己二酸、硫酸、草酸或氢溴酸；进一步优选磷酸、马来酸或苯磺酸。
  19. 一种药物组合物，其含有治疗有效量的权利要求1-14任一项所述的酸式盐或权利要求15-17任意一项所述的酸式盐晶型以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
  20. 根据权利要求1-14任一项所述的酸式盐或权利要求15-17任意一项所述的酸式盐晶型以及 权利要求19所述的药物组合物在制备预防和/或治疗与JAK激酶相关疾病药物中的应用；
    优选地，所述的JAK激酶相关疾病为炎症性疾病和/或肿瘤疾病；
    更优选地，所述的炎症性疾病选自类风湿性关节炎、皮炎、银屑病、炎症性肠病；其中炎症性肠病优选慢性肠道炎症性疾病，进一步优选溃疡性结肠炎和克罗恩氏病；
    所述的肿瘤疾病选自骨髓纤维化、真性红细胞增多症及原发性血小板增多症、骨髓细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病、乳腺导管癌及非小细胞肺癌。
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