TW202144366A - 雜芳類衍生物的鹽、晶型及其製備方法 - Google Patents

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Abstract

本發明關於一種含雜芳類衍生物的鹽及晶型。具體關於一種具有通式（I）化合物鹽及晶型、製備方法和含有治療有效量的該晶型的藥物組合物，及其作為JAK激酶抑制劑，在治療類風濕性關節炎、皮炎、乾癬、炎症性腸病等炎症性疾病及結腸癌、非小細胞肺癌等腫瘤疾病的用途。

Description

雜芳類衍生物的鹽、晶型及其製備方法
本發明要求申請日為2020年5月25日的中國專利申請CN202010451845.8的優先權。本發明引用上述中國專利申請的全文。
本發明屬於生物醫藥領域，具體關於一種雜芳類衍生物的鹽、晶型及其製備方法和應用。
Janus激酶(JAK)是一種胞內非受體酪胺酸激酶，媒介轉導各種細胞因子的訊號傳導和活化。JAK激酶家族含有JAK1、JAK2、JAK3和TYK2四個亞家族成員，各亞家族成員分別媒介轉導不同類型的細胞因子訊號傳遞路徑，JAK1、JAK2和TYK2在人體各組織細胞中均有表現，JAK3主要表現於各造血組織細胞中。細胞因子受體的共同特點是受體本身不具有激酶活性，但受體胞內段具有酪胺酸激酶JAK的結合位點。當細胞因子受體與其配體結合後，活化受體偶合的JAKs，進而使受體被磷酸化，磷酸化的酪胺酸位點可與含有SH2結構域的STAT蛋白結合，從而使STAT被募集到受體並通過JAKs磷酸化，隨後磷酸酪胺酸媒介轉導STAT二聚化，活化的STAT二聚體轉移到細胞核內並活化其靶點基因轉錄，進而調控多種細胞的生長、活化、分化等多種功能。
JAK/STAT訊號傳遞路徑媒介轉導細胞內大多數細胞因子的訊號傳導，在參與免疫調節、免疫細胞增殖等生物學過程中起關鍵作用。JAK/STAT訊號傳遞路徑功能廣泛，參與細胞的增殖、分化、凋亡以及免疫調節等許多重要的生物學過程，與多種炎症性疾病如類風濕性關節炎、皮炎、乾癬、炎症性腸病(潰瘍性結腸炎及克隆氏症)等密切相關；同時JAK/STAT訊號傳遞路徑與腫瘤性疾病如骨髓纖維化、原發性多血症及原發性血小板增多症密切相關，JAK分子自身的突變也會導致急性骨髓細胞性白血病(AML)、急性淋巴細胞性白血病(ALL)、乳管原位癌及非小細胞肺癌(NSCLC)等腫瘤性疾病。
炎症性腸病是慢性腸道炎症性疾病，包括潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis，UC)和克隆氏症(Crohn’ disease，CD)。目前治療炎症性腸病的藥物主要有胺基水楊酸製劑、糖皮質激素、免疫抑制劑、抗生素等。UC的治療以調節免疫反應、抑制炎症為主要原則。目前在臨床上，柳氮磺胺吡啶主要用於治療輕度至中度的UC。而中度至重度的UC目前常用的藥物包括糖皮質激素類，但是因為風險大於益處，所以不會作為長期的治療手段。單株抗體則存在藥物，成本高昂、產生藥物抗體影響藥物安全性和有效性，以及靜脈給藥的方式不夠方便等問題，該領域仍存在著遠未滿足的醫療需求。許多接受治療的患者還沒有得到緩解，高達80%的克隆氏症患者和30%的UC患者最終需要接受手術治療。
Tofacitinib (Xeljanz)是治療中度至重度活動性UC成人患者的首個口服JAK抑制劑，對JAK1、2、3亞型均有顯著的抑制活性，這增加了tofacitinib的療效，但同時也帶來了較為嚴重的副作用。不良反應包括感染、結核、腫瘤、貧血、肝損傷及膽固醇增加等。Tofacitinib的說明書上有諸多的黑框標識：嚴重感染（肺結核、細菌、真菌、病毒）和惡性腫瘤（淋巴瘤等）。由於各個JAK媒介轉導的功能廣泛，這些副作用是該藥物同時抑制多個JAK引起的。由於JAK廣泛參與免疫細胞的調節，JAK抑制劑不可避免地會引起免疫抑制相關的副作用，如嚴重的感染，甚至腫瘤的發生等。即使是目前在研的眾多高選擇性抑制劑，這種由抑制靶點造成的副作用也不可避免。
鑒於JAK抑制劑的良好療效和多種靶點相關性嚴重副作用，開發一種安全性更高的JAK抑制劑藥物成為目前急需解決的問題。由於炎症性腸道疾病發生在胃腸道的腸腔表面，不需要藥物進入血液系統即可發揮作用，因此開發一種降低藥物在血液迴圈中系統暴露量而提高藥物在炎症部位的局部暴露量的藥物成為提高安全性的良好策略。國際申請WO2016191524A1報導了Theravance公司合成一系列化合物，該類化合物具有極低的系統暴露量，而在腸道炎性部位形成富集，既能有效地治療腸道炎症，又不會造成嚴重的副作用，表明該策略具有很大的可行性，可能產生重大的臨床應用價值。
PCT專利（申請號：PCT/CN2019/121944）中公開了一系列雜芳類衍生物抑制劑的結構，在後續的研發中，為了產物易於處理、過濾和乾燥，尋求適合的便於儲存、產品長期穩定、生物利用度高的晶體，本發明對上述化合物的自由鹼晶型進行了全面的研究。
專利PCT/CN2019/121944所涉及的所有內容均以引證的方式添加到本發明中。
本發明的目的在於提供一種通式（I）所示化合物的酸式鹽，其結構如下所示：
Figure 02_image001
其中： L1 選自鍵、-(CH2 )r -、-(CH2 )r S(O)2 -、-S(O)2 (CH2 )r -、-(CH2 )r S(O)2 NRa -、-(CH2 )r NRa -、-C(O)(CH2 )r -、-C(O)(CH2 )r NRa -、-C(O)(CH2 )r NRa (CH2 )s -、-(CH2 )r C(O)-或-(CH2 )r C(O)NRa -； Ra 選自氫、C1-6 烷基、C1-6 羥烷基或C1-6 烷氧基； R1 選自氫、氰基、鹵素、C1-6 烷基、C1-6 羥烷基、C1-6 烷氧基、C3-8 環烷基、3-12元雜環基、C6-12 芳基或5-10元雜芳基，任選地進一步被氰基、鹵素、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基或C1-6 羥烷基中的一個或多個取代基所取代，優選氫、氰基、鹵素、C1-3 烷基、C3-6 環烷基、3-8元雜環基，苯基或5-6 元含氮雜芳基，任選地進一步被氰基、鹵素、C1-3 烷基、C1-3 烷氧基或C1-3 羥烷基中的一個或多個取代基所取代； R2 選自氫或C1-6 烷基； R3 選自氫、羥基、鹵素、胺基、C1-6 烷基、C1-6 羥烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基單取代的胺基、C1-6 烷基雙取代的胺基、C3-8 環烷基、3-10元雜環基、C6-12 芳基或5-10元雜芳基，任選地進一步被鹵素、胺基、氰基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 羥烷基、C1-6 烷基單取代的胺基、C1-6 烷基雙取代的胺基、C3-8 環烷基、3-10元雜環基、C6-12 芳基或5-10元雜芳基中的一個或多個取代基所取代，優選氫、羥基、鹵素、胺基、C1-3 烷基、C3-6 環烷基、含1-2個選自N、 O或S雜原子的4-7元雜環基，苯基或5-6元含氮雜芳基，任選地進一步被鹵素、胺基、氰基、C1-3 烷基、C1-3 烷氧基、C1-3 羥烷基、C1-3 烷基單取代的胺基、C1-3 烷基雙取代的胺基、C3-6 環烷基、4-7元雜環基，苯基或5-6元含氮雜芳基中的一個或多個取代基所取代； R4 選自氫、C1-6 烷基、C1-6 羥烷基或C1-6 烷氧基； 環A選自芳基、五元含硫雜環基，優選苯基、
Figure 02_image003
、
Figure 02_image005
、
Figure 02_image007
或
Figure 02_image009
； 環B選自5-10元含氮雜環基，優選
Figure 02_image011
、
Figure 02_image013
、
Figure 02_image015
、
Figure 02_image017
、
Figure 02_image019
、
Figure 02_image021
、
Figure 02_image023
、
Figure 02_image025
、
Figure 02_image027
、
Figure 02_image029
、
Figure 02_image031
、
Figure 02_image033
和
Figure 02_image035
； 所述酸為無機酸或有機酸，優選地，所述無機酸選自鹽酸、硫酸、硝酸、氫溴酸、氫氟酸、氫碘酸或磷酸；有機酸選自2,5-二羥基苯甲酸、1-羥基-2-萘甲酸、醋酸、二氯醋酸、三氯醋酸、乙醯氧肟酸(Acetohydroxamic acid)、己二酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、苯甲酸、4-乙醯胺基苯甲酸、4-胺基苯甲酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、檸檬酸、環己烷胺基磺酸、樟腦磺酸、天門冬氨酸、樟腦酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、麩胺酸、異抗壞血酸、乳酸、蘋果酸、扁桃酸、焦谷氨酸、酒石酸、十二烷基硫酸、二苯甲醯酒石酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、蟻酸、富馬酸、半乳糖酸、龍膽酸、戊二酸、2-酮戊二酸、乙醇酸、馬尿酸、羥乙基磺酸、乳糖酸、抗壞血酸、天冬氨酸、月桂酸、樟腦酸、馬來酸、丙二酸、甲磺酸、1,5-萘二磺酸、萘-2-磺酸、煙酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、雙羥萘酸、丙酸、水楊酸、4-胺基水楊酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、硫氰酸、撲酸、甲酸、十一碳烯酸、三氟乙酸、苯磺酸、對甲基苯磺酸或L-蘋果酸； m為1、2或3； r為0、1、2或3； s為1、2或3。
在本發明進一步優選的實施方式中，所述化合物結構如通式（II）所示：
Figure 02_image037
， 其中，n為1或2。
在本發明進一步優選的實施方式中，所述化合物結構如通式（III）所示：
Figure 02_image039
其中，n為1或2。
在本發明進一步優選的實施方式中，所述L1 選自鍵、-(CH2 )r -、-C(O)(CH2 )r NRa -、-C(O)(CH2 )r NRa (CH2 )s -或-(CH2 )r C(O)NRa -，優選鍵、-(CH2 )-、-(CH2 )2 -、-(CH2 )3 -、-C(O)(CH2 )NRa -、-C(O)(CH2 )2 NRa -、-C(O)(CH2 )NRa (CH2 )-、-C(O)(CH2 )NRa (CH2 )2 -、-(CH2 )C(O)NRa -、-(CH2 )2 C(O)NRa -或-(CH2 )3 C(O)NRa -； Ra 選自氫或氘。
在本發明進一步優選的實施方式中，所述R1 選自氫、氰基、鹵素、C1-3 烷基、苯基、
Figure 02_image041
、
Figure 02_image043
、
Figure 02_image045
、
Figure 02_image047
、
Figure 02_image049
、
Figure 02_image051
、
Figure 02_image053
、
Figure 02_image055
、
Figure 02_image057
，任選地進一步被氰基、鹵素、C1-3 烷基、C1-3 烷氧基中的一個或多個取代基所取代。
在本發明進一步優選的實施方式中，所述R2 選自氫、甲基、乙基、丙基或異丙基；優選氫或甲基。
在本發明進一步優選的實施方式中，所述R3 選自氫、羥基、鹵氟、氯、溴、胺基、甲胺基、乙基胺基、二甲基胺基、甲基、乙基、羥甲基、甲氧基、乙氧基、苯基、
Figure 02_image041
、
Figure 02_image043
、
Figure 02_image045
、
Figure 02_image047
、
Figure 02_image060
、
Figure 02_image062
、
Figure 02_image064
、
Figure 02_image066
、
Figure 02_image049
、
Figure 02_image051
、
Figure 02_image068
、
Figure 02_image055
、
Figure 02_image069
、
Figure 02_image057
、
Figure 02_image071
、
Figure 02_image073
，任選地進一步被鹵素、胺基、C1-3 烷基單取代的胺基、C1-3 烷基雙取代的胺基、C1-3 烷基、C1-3 羥烷基、C1-3 烷氧基、苯基、
Figure 02_image041
、
Figure 02_image043
、
Figure 02_image045
、
Figure 02_image047
、
Figure 02_image075
、
Figure 02_image077
、
Figure 02_image079
、
Figure 02_image081
、
Figure 02_image049
、
Figure 02_image051
、
Figure 02_image068
、
Figure 02_image055
、
Figure 02_image084
或
Figure 02_image057
，中的一個或多個取代基所取代。
在本發明進一步優選的實施方式中，所述R4 選自氫、C1-3 烷基、C1-3 羥烷基或C1-3 烷氧基，優選氫、甲基、乙基、丙基、丁基、羥甲基、羥乙基、羥丙基、甲氧基、乙氧基或丙氧基，優選氫、甲基、乙基、羥甲基、羥乙基或甲氧基。
在本發明進一步優選的實施方式中，所述酸選自磷酸、丁二酸、醋酸、乙烷磺酸、苯甲酸、撲酸、丙二酸、對甲苯磺酸、蘋果酸、鹽酸、馬來酸、苯磺酸、羥乙基磺酸、1,5-萘二磺酸、酒石酸、己二酸、硫酸、對甲苯磺酸、氫溴酸、草酸、富馬酸、甲酸、馬尿酸、月桂酸、硬脂酸；優選磷酸、丁二酸、醋酸、乙烷磺酸、苯甲酸、撲酸、丙二酸、對甲苯磺酸、蘋果酸、鹽酸、馬來酸、苯磺酸、富馬酸、馬尿酸、羥乙基磺酸、1,5-萘二磺酸、酒石酸、己二酸、硫酸、草酸或氫溴酸；進一步優選磷酸、馬來酸或苯磺酸。
在本發明進一步優選的實施方式中，所述通式（I）選自以下化合物：
1 3-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
2 3-((3-外)-3-((7-甲基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
3 3-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
4 3-((3-外)-3-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻唑並[4,5-d]嘧啶-5-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
5 3-((3-外)-3-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻唑並[5,4-d]嘧啶-5-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
6 1-(((3-外)-3-((4-((5-(羥甲基)-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)(甲基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)磺醯)四氫吖唉-3-甲腈
7 1-(((3-外)-3-((7-((5-(羥甲基)-1H-吡唑-3-基)胺基)噻唑並[5,4-d]嘧啶-5-基)(甲基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)磺醯)四氫吖唉-3-甲腈
8 1-(((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)磺醯)四氫吖唉-3-甲腈
9 3-((3-外)-3-(((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基))-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-基)磺醯基)氮雜環丁烷-3-腈
10 1-(((3-外)-3-(甲基(4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-基)磺醯基)氮雜環丁烷-3-腈
11 1-(((3-外)-3-(甲基(6-甲基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)磺醯)四氫吖唉-3-甲腈
12 1-(((3-外)-3-(甲基(4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)磺醯)四氫吖唉-3-甲腈
13 2-(二甲胺基)-1-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-基)乙烷-1-酮
14 2-(二甲胺基)-1-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)乙烷-1-酮
15 1-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)-2-嗎啉代乙烷-1-酮
16 1-((3-外)-3-(甲基(4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)-2-嗎啉代乙烷-1-酮
17 1-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-基)-2-嗎啉代乙烷-1-酮
18 1-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(甲基胺基)-乙烷-1-酮
19 ((3-外)-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-基) ((R)-吡咯啶-2-基)甲酮
20 ((3-外)-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-基) ((S)-吡咯啶-2-基)甲酮
21 ((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)((R)-嗎啉-3-基)甲酮
22 ((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)((R)-吡咯啶-2-基)甲酮
23 2-((2-甲氧基乙基)胺基)-1-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)乙烷-1-酮
24 1-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)-2-((吡啶-3-基甲基)胺基)乙烷-1-酮
25 2-((4-甲氧苄基)胺基)-1-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)乙烷-1-酮
26 2-(乙胺基)-1-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)乙烷-1-酮
27 2-(環丙基胺基)-1-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)乙烷-1-酮
28 1-((3-外)-3-(甲基(4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(4-甲基呱嗪-1-基)乙烷-1-酮
29 1-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(4-甲基呱嗪-1-基)乙烷-1-酮
30 1-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(呱嗪-1-基)乙烷-1-酮
31 ((3-外)-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-基)(吡啶-2-基)甲酮
32 ((3-外)-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-基)(吡啶-3-基)甲酮
33 ((3-外)-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-基)(吡啶-4-基)甲酮
34 (1-甲基-1氫-咪唑-2-基) ((3-外)-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-基)甲酮
35 (1-甲基-1氫-咪唑-4-基) ((3-外)-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-基)甲酮
36 N4 -(5-甲基-1氫-吡唑-3-基)-N2 -((3-外)-8(吡啶-3基磺醯基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺
37 N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-N2-((3-外)-8-(吡啶-2-基磺醯)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺
38 N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-N2-((3-外)-9-(吡啶-2-基磺醯)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-3-基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺
39 N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-N2-((3-外)-9-(吡啶-3-基磺醯)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-3-基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺
40 N2-((3-外)-9-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)磺醯)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-3-基)-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺
41 N,N-二甲基-2-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-基)乙醯胺
42 N4 -(5-甲基-1氫-吡唑-3-基)-N2 -((3-外)-9-(吡啶-2-基甲基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-3-基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺
43 N2 -((3-外)-9-((1-甲基-1氫-咪唑-2-基)甲基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-3-基)-N4 -(5-甲基-1氫-吡唑-3-基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺
44 3-((3- 外 ))-3-((4-((5-(羥甲基)-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
45 3-((3-外)-3-((4-((5-(羥甲基)-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈
46 3-((3-外)-3-((4-((5-(羥甲基)-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)(甲基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈
47 1-(((3-外)-3-((4-((5-(羥甲基)-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)磺醯)四氫吖唉-3-甲腈
48 3-((3-外)-3-((6-甲基-4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
49 3-((3-外)-3-((7-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻唑並[5,4-d]嘧啶-5-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈
50 3-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)氧代)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
51 3-((3-外)-3-((6-(甲氧基甲基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
52 3-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-6-嗎啉代噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
53 3-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-6-(嗎啉代甲基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
54 3-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-6-((4-甲基呱嗪-1-基)甲基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈
55 3-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-6-(吡啶-3-基硫代)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈
56 3-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)磺醯基)氮雜環丁烷-3-腈
57 1-(((3-外)-3-((6-甲基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)磺醯)四氫吖唉-3-甲腈
58 2-(二甲胺基)-1-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)乙烷-1-酮
59 1-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-基)-2-嗎啉代乙烷-1-酮
60 1-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(甲基胺基)乙烷-1-酮
61 ((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)(吡啶-2-基)甲酮
62 (1-甲基-1H-咪唑-2-基)((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)甲酮
63 2-(二甲胺基)-1-((1R,3r,5S)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)乙烷-1-酮
64 N,N-二甲基-2-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)乙醯胺
65 3-((3-外)-3-((4-((5-(羥甲基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-6-甲基噻吩並[3,2-d 嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈
66 3-(cis -5-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)六氫環戊二烯並[c]吡咯-2(1H)-基)丙腈
67 3-(cis -5-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)六氫環戊二烯並[c]吡咯-2(1氫)-基)丙腈
68 3-(4-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)呱啶-1-基)丙腈
69 1-((4-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)呱啶-1-基)磺醯)四氫吖唉-3-甲腈
70 1-(4-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)呱啶-1-基)-2-(甲基胺基)乙烷-1-酮
71 1-(4-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)呱啶-1-基)-2-嗎啉代乙烷-1-酮
72 (4-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)呱啶-1-基)(吡啶-2-基)甲酮
73 3-(4-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)呱啶-1-基)丙腈
74 1-((4-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)呱啶-1-基)磺醯)四氫吖唉-3-甲腈
75 1-(4-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)呱啶-1-基)-2-嗎啉代乙烷-1-酮
76 (4-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)呱啶-1-基)(吡啶-2-基)甲酮
77 3-(endo -6-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-3-基)丙腈
78 3-(endo -6-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-3-基)丙腈
79 3-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
80 3-((3-外)-3-((7-甲氧基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
81 3-((3-外)-3-((7-溴-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
82 3-((3-外)-3-((7-氯-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
83 3-((3-外)-3-((7-氟-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
84 3-((3-外)-3-((5-氯-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
85 3-((3-外)-3-((8-甲基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
86 3-((3-外)-3-((8-氯-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
87 3-((3-外)-3-((6-氯-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
88 3-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-7-(吡啶-3-基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
89 3-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-7-(吡啶-4-基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
90 3-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-7-(吡啶-2-基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
91 3-((3-外)-3-((7-(5-甲氧基吡啶-3-基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
92 3-((3-外)-3-((7-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
93 3-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-7-苯基喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
94 3-((3-外)-3-((7-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
95 3-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
96 3-((3-外)-3-((7-(1-(2-氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
97 3-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-7-(噻唑-4-基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
98 3-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-7-(吡啶-3-基)喹唑啉-2-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈
99 3-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-2-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈
100 3-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-7-嗎啉代喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
101 3-((3-外)-3-((7-(3-甲氧基四氫吖唉-1-基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
102 3-((3-外)-3-((7-(4-甲氧基呱啶-1-基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
103 3-((3-外)-3-((7-(4-(二甲胺基)呱啶-1-基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
104 3-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-7-(吡咯啶-1-基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
105 3-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-7-(甲基胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
106 3-((3-外)-3-((7-(甲基(噁丁環-3-基甲基)胺基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
107 3-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-7-(((1-甲基四氫吖唉-3-基)甲基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
108 3-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-7-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
109 3-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-7-(((1-甲基呱啶-4-基)甲基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
110 3-((3-外)-3-((7-(甲基(吡啶-3-基甲基)胺基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
111 3-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-7-嗎啉代喹唑啉-2-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈
112 3-((3-外)-3-((7-(1H-咪唑-1-基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
113 3-((3-外)-3-((7-(2-甲氧基乙氧基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
114 3-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-7-(噁丁環-3-基甲氧基)喹唑啉-2-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈
115 3-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-7-((1-甲基四氫吖唉-3-基)甲氧基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
116 3-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-7-(吡啶-3-基甲氧基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
117 3-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-7-((1-甲基四氫吖唉-3-基)氧代)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
118 3-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-7-((1-甲基呱啶-4-基)氧代)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
119 3-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-7-(嗎啉代甲基)喹唑啉-2-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈
120 3-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-7-(1-甲基四氫吖唉-3-基)喹唑啉-2-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈
121 3-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-7-(噁丁環-3-基)喹唑啉-2-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈
122 1-(((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)磺醯)四氫吖唉-3-甲腈
123 1-(((3-外)-3-((7-氯-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)磺醯)四氫吖唉-3-甲腈
124 1-(((3-外)-3-((7-氟-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)磺醯)四氫吖唉-3-甲腈
125 1-(((3-外)-3-((7-環丙基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)磺醯)四氫吖唉-3-甲腈
126 3-((3-外)-3-(((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-基)磺醯基)氮雜環丁烷-3-腈
127 1-(((3-外)-3-((7-甲氧基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)(甲基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)磺醯)四氫吖唉-3-甲腈
128 1-(((3-外)-3-((7-甲氧基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)磺醯)四氫吖唉-3-甲腈
129 1-((1R，3s，5S)-3-((7-氯-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)-2-(二甲胺基)乙烷-1-酮
130 2-(二甲胺基)-1-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)乙烷-1-酮
131 ((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)(吡啶-2-基)甲酮
132 ((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)(吡啶-3-基)甲酮
133 ((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)(吡啶-4-基)甲酮
134 2,2-二氟-1-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)乙烷-1-酮
135 N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-N2-((3-外)-8-(吡啶-3-基磺醯)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-基)喹唑啉-2,4-二胺
136 N2-((3-外)-8-((2-甲氧基乙基)磺醯)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-基)-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-2,4-二胺
137 N2-((3-外)-8-(2-氟乙基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-基)-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-2,4-二胺
138 3-((3-外)-3-((7-氯-4-((5-(羥甲基)-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)(甲基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈
139 3-((3-外)-3-((7-氯-4-((5-(羥甲基)-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)(甲基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
140 3-(4-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)呱啶-1-基)丙腈
141 1-((4-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)呱啶-1-基)磺醯)四氫吖唉-3-甲腈
142 3-(endo -6-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-3-基)丙腈
對應編號的化合物具體結構如下：
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和
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在本發明進一步優選的實施方式中，所述通式（I）選自以下化合物：
1 3-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
3 3-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
5 3-((3-外)-3-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻唑並[5,4-d]嘧啶-5-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
8 1-(((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)磺醯)四氫吖唉-3-甲腈
9 3-((3-外)-3-(((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基))-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-基)磺醯基)氮雜環丁烷-3-腈
11 1-(((3-外)-3-(甲基(6-甲基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)磺醯)四氫吖唉-3-甲腈
13 2-(二甲胺基)-1-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-基)乙烷-1-酮
14 2-(二甲胺基)-1-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)乙烷-1-酮
15 1-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)-2-嗎啉代乙烷-1-酮
17 1-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-基)-2-嗎啉代乙烷-1-酮
18 1-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(甲基胺基)-乙烷-1-酮
21 ((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)((R)-嗎啉-3-基)甲酮
26 2-(乙胺基)-1-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)乙烷-1-酮
28 1-((3-外)-3-(甲基(4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(4-甲基呱嗪-1-基)乙烷-1-酮
31 ((3-外)-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-基)(吡啶-2-基)甲酮
34 (1-甲基-1氫-咪唑-2-基) ((3-外)-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-基)甲酮
48 3-((3-外)-3-((6-甲基-4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
49 3-((3-外)-3-((7-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻唑並[5,4-d]嘧啶-5-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈
50 3-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)氧代)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
59 1-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-基)-2-嗎啉代乙烷-1-酮
66 3-(cis -5-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)六氫環戊二烯並[c]吡咯-2(1H)-基)丙腈
67 3-(cis -5-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)六氫環戊二烯並[c]吡咯-2(1氫)-基)丙腈
68 3-(4-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)呱啶-1-基)丙腈
80 3-((3-外)-3-((7-甲氧基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
81 3-((3-外)-3-((7-溴-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
82 3-((3-外)-3-((7-氯-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
100 3-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-7-嗎啉代喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
122 1-(((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)磺醯)四氫吖唉-3-甲腈
123 1-(((3-外)-3-((7-氯-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)磺醯)四氫吖唉-3-甲腈
140 3-(4-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)呱啶-1-基)丙腈
所述酸選自磷酸、丁二酸、鹽酸、馬來酸、苯磺酸、羥乙基磺酸、1,5-萘二磺酸、酒石酸、己二酸、硫酸、對甲苯磺酸、氫溴酸、草酸、富馬酸、甲酸、馬尿酸、月桂酸或硬脂酸，優選磷酸、丁二酸、馬來酸、羥乙基磺酸、1,5-萘二磺酸、對甲苯磺酸、氫溴酸、草酸或富馬酸。
在本發明進一步優選的實施方式中，化合物1-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(甲基胺基)-乙烷-1-酮的酸式鹽，其中，所述酸選自鹽酸、馬來酸、苯磺酸、羥乙基磺酸、1,5-萘二磺酸、酒石酸、己二酸、硫酸、對甲苯磺酸、氫溴酸、草酸、富馬酸、甲酸、馬尿酸、月桂酸或硬脂酸。
在本發明進一步優選的實施方式中，化合物1-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)-2-嗎啉代乙烷-1-酮的酸式鹽，其中，所述酸式鹽選自鹽酸鹽、馬來酸鹽、苯磺酸鹽、羥乙基磺酸鹽、1,5-萘二磺酸鹽、酒石酸鹽、己二酸鹽、硫酸鹽、對甲苯磺酸鹽、氫溴酸鹽、草酸鹽、富馬酸鹽、甲酸鹽、馬尿酸鹽、月桂酸鹽或硬脂酸鹽。
在本發明進一步優選的實施方式中，化合物2-(乙胺基)-1-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)乙烷-1-酮的酸式鹽，其中，所述酸式鹽選自鹽酸鹽、馬來酸鹽、苯磺酸鹽、羥乙基磺酸鹽、1,5-萘二磺酸鹽、酒石酸鹽、己二酸鹽、硫酸鹽、對甲苯磺酸鹽、氫溴酸鹽、草酸鹽、富馬酸鹽、甲酸鹽、馬尿酸鹽、月桂酸鹽或硬脂酸鹽。
在本發明進一步優選的實施方式中，化合物3-((3-外)-3-((7-甲氧基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的酸式鹽，其中，所述酸式鹽選自磷酸鹽、丁二酸鹽、醋酸鹽、鹽酸鹽、苯磺酸鹽、氫溴酸鹽、草酸鹽、己二酸鹽、乙烷磺酸鹽、苯甲酸鹽、1,5-萘二磺酸鹽、撲酸鹽、馬尿酸鹽、硫酸鹽、丙二酸鹽、對甲苯磺酸鹽、馬來酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、富馬酸鹽，優選磷酸鹽。
在本發明進一步優選的實施方式中，所述酸的個數為0.2~3，優選0.2、0.5、1、1.5、2、2.5或3，更優選0.5、1、2或3。
在本發明進一步優選的實施方式中，所述的酸式鹽為水合物或無水物，並且當酸式鹽為水合物時，水的個數為0.2~3，優選0.2、0.5、1、1.5、2、2.5或3，更優選0.5、1、2或3。
在本發明進一步優選的實施方式中，所述化合物1-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(甲基胺基)-乙烷-1-酮、1-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)-2-嗎啉代乙烷-1-酮和2-(乙胺基)-1-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)乙烷-1-酮的酸式鹽，其中，所述酸式鹽為馬來酸鹽，且酸的個數為1或2。
在本發明進一步優選的實施方式中，所述化合物3-((3-外)-3-((7-甲氧基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的酸式鹽，其中，所述酸式鹽為磷酸鹽，且酸的個數為1或2。
在本發明進一步優選的實施方式中，化合物1-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(甲基胺基)-乙烷-1-酮的酸式鹽晶型，其中，所述酸式鹽選自鹽酸鹽、馬來酸鹽、苯磺酸鹽、羥乙基磺酸鹽、1,5-萘二磺酸鹽、酒石酸鹽、己二酸鹽、硫酸鹽、對甲苯磺酸鹽、氫溴酸鹽、草酸鹽、富馬酸鹽、甲酸鹽、馬尿酸鹽、月桂酸鹽或硬脂酸鹽。
在本發明進一步優選的實施方式中，化合物3-((3-外)-3-((7-甲氧基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的酸式鹽晶型，其中，所述酸式鹽選自磷酸鹽、丁二酸鹽、醋酸鹽、鹽酸鹽、苯磺酸鹽、氫溴酸鹽、草酸鹽、己二酸鹽、乙烷磺酸鹽、苯甲酸鹽、1,5-萘二磺酸鹽、撲酸鹽、馬尿酸鹽、硫酸鹽、丙二酸鹽、對甲苯磺酸鹽、馬來酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、富馬酸鹽，優選磷酸鹽。
在本發明進一步優選的實施方式中，所述酸的個數為0.2~3，優選0.2、0.5、1、1.5、2、2.5或3，更優選0.5、1、2或3。
在本發明進一步優選的實施方式中，化合物1-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(甲基胺基)-乙烷-1-酮的馬來酸鹽晶型A，酸的個數為1，其X-射線粉末繞射圖譜在2θ（±0.2°）為22.9±0.2°處具有繞射峰；還包含在2θ（±0.2°）為12.9±0.2°和27.9±0.2°處具有繞射峰；進一步還包含在2θ（±0.2°）為8.9±0.2°、13.7±0.2°、20.7±0.2°和23.1±0.2°處具有繞射峰；更進一步還包含在2θ（±0.2°）為13.5±0.2°、14.9±0.2°、16.4±0.2°、17.4±0.2°、18.9±0.2°、21.4±0.2°、21.8±0.2°和28.2±0.2°處具有繞射峰；再進一步還包含在2θ（±0.2°）為17.7±0.2°、18.0±0.2°、19.6±0.2°、24.9±0.2°和25.6±0.2°處具有繞射峰。
例如，馬來酸鹽晶型A的X-射線粉末繞射圖譜在2θ為以下位置處有繞射峰： 22.9±0.2°、27.9±0.2°、13.7±0.2°、13.5±0.2°、16.4±0.2°和17.4±0.2°處； 或者，27.9±0.2°、13.7±0.2°、13.5±0.2°、16.4±0.2°、17.4±0.2°和18.9±0.2°處； 或者，22.9±0.2°、13.7±0.2°、13.5±0.2°、16.4±0.2°、18.9±0.2°和21.4±0.2°處； 或者，22.9±0.2°、27.9±0.2°、13.7±0.2°、18.9±0.2°、21.4±0.2°和28.2±0.2°處； 或者，22.9±0.2°、27.9±0.2°、13.7±0.2°、13.5±0.2°、16.4±0.2°、17.4±0.2°和18.9±0.2°處； 或者，27.9±0.2°、13.7±0.2°、13.5±0.2°、16.4±0.2°、17.4±0.2°、18.9±0.2°和21.4±0.2°處； 或者，22.9±0.2°、13.7±0.2°、13.5±0.2°、16.4±0.2°、18.9±0.2°、21.4±0.2°和28.2±0.2°處； 或者，22.9±0.2°、27.9±0.2°、13.7±0.2°、18.9±0.2°、21.4±0.2°、28.2±0.2°和17.7±0.2°處； 或者，22.9±0.2°、27.9±0.2°、13.7±0.2°、13.5±0.2°、16.4±0.2°、17.4±0.2°、18.9±0.2°和21.4±0.2°處； 或者，27.9±0.2°、13.7±0.2°、13.5±0.2°、16.4±0.2°、17.4±0.2°、18.9±0.2°、21.4±0.2°和28.2±0.2°處； 或者，22.9±0.2°、13.7±0.2°、13.5±0.2°、16.4±0.2°、18.9±0.2°、21.4±0.2°、28.2±0.2°和17.7±0.2°處； 或者，22.9±0.2°、27.9±0.2°、13.7±0.2°、18.9±0.2°、21.4±0.2°、28.2±0.2°、17.7±0.2°和18.0±0.2°處； 或者，22.9±0.2°、27.9±0.2°、13.7±0.2°、13.5±0.2°、16.4±0.2°、17.4±0.2°、18.9±0.2°、21.4±0.2°、28.2±0.2°和17.7±0.2°處； 或者，27.9±0.2°、13.7±0.2°、13.5±0.2°、16.4±0.2°、17.4±0.2°、18.9±0.2°、21.4±0.2°、28.2±0.2°、17.7±0.2°和18.0±0.2°處； 或者，22.9±0.2°、13.7±0.2°、13.5±0.2°、16.4±0.2°、18.9±0.2°、21.4±0.2°、28.2±0.2°、17.7±0.2°、18.0±0.2°和25.6±0.2°處； 或者，22.9±0.2°、12.9±0.2°、27.9±0.2°、13.7±0.2°、18.9±0.2°、21.4±0.2°、28.2±0.2°、17.7±0.2°、18.0±0.2°和25.6±0.2°處； 或者，22.9±0.2°、12.9±0.2°、27.9±0.2°、8.9±0.2°、13.7±0.2°、20.7±0.2°、23.1±0.2°、3.5±0.2°、14.9±0.2°和16.4±0.2°處； 或者，12.9±0.2°、27.9±0.2°、8.9±0.2°、13.7±0.2°、20.7±0.2°、23.1±0.2°、3.5±0.2°、14.9±0.2°、16.4±0.2°和17.4±0.2°處； 或者，27.9±0.2°、8.9±0.2°、13.7±0.2°、20.7±0.2°、23.1±0.2°、13.5±0.2°、14.9±0.2°、16.4±0.2°、17.4±0.2°和18.9±0.2°處； 或者，22.9±0.2°、27.9±0.2°、13.7±0.2°、13.5±0.2°、16.4±0.2°、17.4±0.2°、18.9±0.2°、21.4±0.2°、28.2±0.2°、17.7±0.2°、18.0±0.2°和25.6±0.2°處； 或者，22.9±0.2°、12.9±0.2°、27.9±0.2°、8.9±0.2°、13.7±0.2°、20.7±0.2°、23.1±0.2°、13.5±0.2°、14.9±0.2°、16.4±0.2°、17.4±0.2°和18.9±0.2°處； 或者，22.9±0.2°、27.9±0.2°、8.9±0.2°、13.7±0.2°、20.7±0.2°、23.1±0.2°、13.5±0.2°、14.9±0.2°、16.4±0.2°、17.4±0.2°、18.9±0.2°和21.4±0.2°處； 或者，27.9±0.2°、13.7±0.2°、20.7±0.2°、23.1±0.2°、13.5±0.2°、14.9±0.2°、16.4±0.2°、17.4±0.2°、18.9±0.2°、21.4±0.2°、21.8±0.2°和28.2±0.2°處； 或者，13.7±0.2°、20.7±0.2°、23.1±0.2°、13.5±0.2°、14.9±0.2°、16.4±0.2°、17.4±0.2°、18.9±0.2°、21.4±0.2°、21.8±0.2°、28.2±0.2°和17.7±0.2°處； 或者，22.9±0.2°、27.9±0.2°、8.9±0.2°、13.7±0.2°、13.5±0.2°、14.9±0.2°、16.4±0.2°、17.4±0.2°、18.9±0.2°、21.4±0.2°、21.8±0.2°和28.2±0.2°處； 或者，27.9±0.2°、8.9±0.2°、13.7±0.2°、20.7±0.2°、23.1±0.2°、13.5±0.2°、14.9±0.2°、16.4±0.2°、17.4±0.2°、18.9±0.2°、21.4±0.2°和21.8±0.2°處；
使用Cu-Kα輻射，以2θ角和晶面間距d值表示的X-射線特徵繞射峰如表1所示。 表1
序號 馬來酸鹽晶型A的XRPD射線繞射資料
2θ（±0.2o ） d值 峰高 比例（I%） 面積 比例（I%）
1 7.814 11.305 86 8.8 522 4.9
2 8.282 10.6673 46 4.7 125 1.2
3 8.923 9.9017 344 35.4 2997 27.9
4 9.41 9.3905 47 4.8 483 4.5
5 10.706 8.2569 88 9.1 508 4.7
6 11.458 7.7163 143 14.7 1164 10.8
7 12.856 6.8805 540 55.6 4015 37.4
8 13.506 6.5506 185 19 3235 30.2
9 13.708 6.4546 344 35.4 4360 40.6
10 14.887 5.9458 221 22.7 2520 23.5
11 15.549 5.6941 49 5 194 1.8
12 16.448 5.3848 239 24.6 3396 31.7
13 17.363 5.1031 296 30.5 3984 37.1
14 17.708 5.0046 212 21.8 2809 26.2
15 18.047 4.9111 209 21.5 1782 16.6
16 18.414 4.8142 42 4.3 137 1.3
17 18.9 4.6914 315 32.4 4187 39
18 19.571 4.532 168 17.3 1787 16.7
19 20.068 4.4209 42 4.3 316 2.9
20 20.303 4.3703 96 9.9 1358 12.7
21 20.666 4.2944 375 38.6 4591 42.8
22 21.113 4.2045 143 14.7 1769 16.5
23 21.373 4.1539 254 26.1 3894 36.3
24 21.761 4.0808 234 24.1 2650 24.7
25 22.572 3.9359 61 6.3 963 9
26 22.914 3.878 972 100 10729 100
27 23.121 3.8437 407 41.9 9066 84.5
28 24.07 3.6942 109 11.2 1565 14.6
29 24.859 3.5787 227 23.4 3294 30.7
30 25.611 3.4753 159 16.4 1908 17.8
31 26.523 3.3578 111 11.4 1826 17
32 27.241 3.271 37 3.8 505 4.7
33 27.864 3.1992 426 43.8 6038 56.3
34 28.248 3.1566 347 35.7 6893 64.2
35 29.277 3.0479 112 11.5 1595 14.9
36 29.482 3.0273 62 6.4 1598 14.9
37 30.969 2.8852 36 3.7 480 4.5
38 32.139 2.7827 90 9.3 1786 16.6
39 32.666 2.7391 73 7.5 903 8.4
40 34.574 2.5922 40 4.1 421 3.9
41 36.802 2.4402 34 3.5 417 3.9
本發明所述化合物1-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(甲基胺基)-乙烷-1-酮的馬來酸鹽晶型A，其X-射線粉末繞射圖譜基本如圖1所示，其DSC圖譜基本如圖2所示，其TGA圖譜基本如圖3所示。
在本發明進一步優選的實施方式中，所述化合物1-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(甲基胺基)-乙烷-1-酮的馬來酸鹽晶型B，酸的個數為1，其X-射線粉末繞射圖譜在2θ（±0.2°）為4.4±0.2°處具有繞射峰；還包含在2θ（±0.2°）為6.2±0.2°和8.8±0.2°處具有繞射峰；進一步還包含在2θ（±0.2°）為14.0±0.2°、16.4±0.2°、18.9±0.2°和19.7±0.2°處具有繞射峰；更進一步還包含在2θ（±0.2°）為8.5±0.2°、9.9±0.2°、13.3±0.2°、14.9±0.2°、16.0±0.2°、17.8±0.2°、20.3±0.2°和20.7±0.2°處具有繞射峰；再進一步還包含在2θ（±0.2°）為22.4±0.2°和24.5±0.2°處具有繞射峰。
使用Cu-Kα輻射，以2θ角和晶面間距d值表示的X-射線特徵繞射峰如表2所示。 表2
序號 馬來酸鹽晶型B XRPD射線繞射資料
2θ（±0.2o ） d值 峰高 比例（I%） 面積 比例（I%）
1 4.365 20.2272 4926 100 44872 100
2 6.21 14.2217 2016 40.9 19851 44.2
3 8.478 10.4203 362 7.3 6082 13.6
4 8.807 10.0326 1035 21 10839 24.2
5 9.862 8.961 216 4.4 2641 5.9
6 13.285 6.6589 358 7.3 3543 7.9
7 13.999 6.3211 747 15.2 4931 11
8 14.841 5.9642 145 2.9 1110 2.5
9 16.019 5.5282 390 7.9 4534 10.1
10 16.426 5.392 481 9.8 4318 9.6
11 16.747 5.2895 80 1.6 596 1.3
12 17.783 4.9835 331 6.7 3696 8.2
13 18.454 4.8038 158 3.2 2482 5.5
14 18.899 4.6917 797 16.2 9901 22.1
15 19.733 4.4952 535 10.9 8107 18.1
16 20.279 4.3754 346 7 4104 9.1
17 20.711 4.2851 201 4.1 1568 3.5
18 21.477 4.1341 142 2.9 1327 3
19 22.388 3.9679 327 6.6 3909 8.7
20 22.791 3.8986 136 2.8 761 1.7
21 24.497 3.6308 325 6.6 5695 12.7
22 25.149 3.5381 146 3 1392 3.1
23 26.019 3.4218 196 4 2505 5.6
24 26.525 3.3576 104 2.1 996 2.2
25 27.132 3.2838 137 2.8 2667 5.9
26 27.476 3.2436 142 2.9 2659 5.9
27 28.649 3.1133 139 2.8 2100 4.7
28 29.703 3.0052 57 1.2 781 1.7
29 31.671 2.8228 123 2.5 1170 2.6
30 32.734 2.7335 72 1.5 1536 3.4
31 33.498 2.6729 51 1 305 0.7
32 34.714 2.5821 42 0.9 383 0.9
33 35.243 2.5445 50 1 1157 2.6
34 39.355 2.2876 52 1.1 460 1
本發明所述化合物1-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(甲基胺基)-乙烷-1-酮的馬來酸鹽晶型B，其X-射線粉末繞射圖譜基本如圖4所示，其DSC圖譜基本如圖5所示，其TGA圖譜基本如圖6所示。
在本發明進一步優選的實施方式中，化合物1-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(甲基胺基)-乙烷-1-酮的羥乙基磺酸鹽晶型C，其X-射線粉末繞射圖譜在2θ(±0.2°)為20.0±0.2°處具有繞射峰；還包含在2θ(±0.2°)18.5±0.2°和21.4±0.2°處具有繞射峰；進一步還包含在2θ（±0.2°）為15.7±0.2°、18.7±0.2°、19.7±0.2°和23.4±0.2°處具有繞射峰；更進一步還包含在2θ(±0.2°)為6.6±0.2°、11.3±0.2°、12.8±0.2°、14.6±0.2°、17.7±0.2°、20.3±0.2°、20.6±0.2°和23.0±0.2°處具有繞射峰；再進一步還包含在2θ(±0.2°)為23.8±0.2°、26.2±0.2°、26.6±0.2°、27.1±0.2°、30.2±0.2°和32.1±0.2°處具有繞射峰；進一步還包含在2θ(±0.2°)為13.5±0.2°、16.5±0.2°、20.9±0.2°、25.7±0.2°、28.3±0.2°和33.5±0.2°處具有繞射峰。
使用Cu-Kα輻射，以2θ角和晶面間距d值表示的X-射線特徵繞射峰如表3所示。 表3
序號 羥乙基磺酸鹽晶型C的XRPD射線繞射資料
2θ（±0.2o ） d值 峰高 比例（I%） 面積 比例（I%）
1 6.616 13.349 222 28.8 2522 21.3
2 9.847 8.9751 57 7.4 841 7.1
3 11.275 7.8414 303 39.2 3822 32.2
4 12.777 6.9226 279 36.1 2901 24.5
5 13.468 6.569 114 14.8 1081 9.1
6 14.587 6.0673 314 40.7 3723 31.4
7 15.717 5.6339 459 59.5 5505 46.4
8 16.468 5.3783 91 11.8 1298 11
9 17.016 5.2064 55 7.1 398 3.4
10 17.727 4.9993 221 28.6 2735 23.1
11 18.455 4.8035 507 65.7 7802 65.8
12 18.719 4.7364 418 54.1 5223 44.1
13 19.668 4.51 402 52.1 7623 64.3
14 19.993 4.4374 772 100 11852 100
15 20.276 4.3761 299 38.7 4080 34.4
16 20.625 4.3028 304 39.4 3200 27
17 20.926 4.2416 94 12.2 790 6.7
18 21.374 4.1536 668 86.5 6981 58.9
19 22.976 3.8676 140 18.1 4992 42.1
20 23.400 3.7985 334 43.3 7762 65.5
21 23.77 3.7401 119 15.4 351 3
22 24.238 3.6691 47 6.1 727 6.1
23 24.592 3.617 41 5.3 723 6.1
24 25.733 3.4592 95 12.3 1319 11.1
25 26.178 3.4013 134 17.4 1302 11
26 26.586 3.3501 232 30.1 4044 34.1
27 27.073 3.2909 269 34.8 2879 24.3
28 27.743 3.2129 56 7.3 453 3.8
29 28.348 3.1457 114 14.8 1581 13.3
30 28.832 3.094 44 5.7 607 5.1
31 29.823 2.9934 41 5.3 832 7
32 30.174 2.9593 148 19.2 3334 28.1
33 31.714 2.8191 67 8.7 1203 10.2
34 32.059 2.7895 132 17.1 2683 22.6
35 33.100 2.7042 44 5.7 420 3.5
36 33.537 2.6699 116 15 1590 13.4
37 36.015 2.4917 44 5.7 593 5
38 36.757 2.4431 55 7.1 819 6.9
39 37.325 2.4072 41 5.3 875 7.4
40 37.837 2.3758 75 9.7 909 7.7
41 38.200 2.354 35 4.5 331 2.8
42 38.850 2.3161 43 5.6 542 4.6
本發明所述化合物1-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(甲基胺基)-乙烷-1-酮的羥乙基磺酸鹽晶型C，其X-射線粉末繞射圖譜基本如圖7所示；其DSC圖譜基本如圖8所示。
在本發明進一步優選的實施方式中，化合物1-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(甲基胺基)-乙烷-1-酮的對甲苯磺酸鹽晶型A，其X-射線粉末繞射圖譜在2θ(±0.2°)為9.3±0.2°處具有繞射峰；還包含在2θ(±0.2°)為14.7±0.2°和17.8±0.2°處具有繞射峰；還包含在2θ(±0.2°)為10.7±0.2°、13.3±0.2°、21.1±0.2°和25.1±0.2°處具有繞射峰；進一步還包含在2θ(±0.2°)為8.6±0.2°、14.4±0.2°、14.9±0.2°、18.5±0.2°、21.7±0.2°、22.2±0.2°、22.8±0.2°和28.7±0.2°處具有繞射峰；更進一步還包含在2θ(±0.2°)為16.6±0.2°、19.5±0.2°、19.8±0.2°、20.3±0.2°、24.2±0.2°、24.5±0.2°和25.5±0.2°處具有繞射峰；再進一步還包含在2θ（±0.2°）為17.3±0.2°、22.4±0.2°、26.1±0.2°、26.7±0.2°、27.5±0.2°、29.7±0.2°和33.2±0.2°處具有繞射峰。
使用Cu-Kα輻射，以2θ角和晶面間距d值表示的X-射線特徵繞射峰如表4所示。 表4
序號 對甲苯磺酸鹽晶型A的XRPD射線繞射資料
2θ（±0.2o ） d值 峰高 比例（I%） 面積 比例（I%）
1 7.933 11.1354 160 13.9 2131 22.9
2 8.555 10.3275 397 34.4 3239 34.8
3 9.31 9.491 1153 100 7141 76.6
4 10.748 8.2243 674 58.5 4215 45.2
5 12.056 7.3349 94 8.2 583 6.3
6 13.343 6.6301 882 76.5 5819 62.5
7 13.673 6.4711 159 13.8 457 4.9
8 14.439 6.1292 275 23.9 2330 25
9 14.684 6.0275 998 86.6 7577 81.3
10 14.867 5.9538 389 33.7 4421 47.5
11 15.13 5.851 127 11 817 8.8
12 15.583 5.6818 95 8.2 548 5.9
13 15.966 5.5465 67 5.8 497 5.3
14 16.566 5.3468 306 26.5 1594 17.1
15 16.987 5.2152 128 11.1 948 10.2
16 17.257 5.1341 189 16.4 1186 12.7
17 17.787 4.9824 935 81.1 9317 100
18 18.516 4.7878 444 38.5 4918 52.8
19 19.532 4.5411 264 22.9 2682 28.8
20 19.816 4.4767 330 28.6 3506 37.6
21 20.258 4.3799 261 22.6 1433 15.4
22 21.092 4.2086 720 62.4 4455 47.8
23 21.697 4.0927 463 40.2 3516 37.7
24 22.165 4.0072 459 39.8 3082 33.1
25 22.392 3.9671 175 15.2 1484 15.9
26 22.798 3.8974 473 41 3648 39.2
27 23.608 3.7655 136 11.8 1125 12.1
28 23.79 3.737 58 5 463 5
29 24.194 3.6756 311 27 2225 23.9
30 24.474 3.6341 307 26.6 2250 24.1
31 24.84 3.5814 40 3.5 113 1.2
32 25.148 3.5383 566 49.1 4186 44.9
33 25.51 3.4888 233 20.2 3919 42.1
34 26.075 3.4146 198 17.2 2430 26.1
35 26.702 3.3358 197 17.1 1400 15
36 26.97 3.3032 132 11.4 1383 14.8
37 27.299 3.2641 137 11.9 2062 22.1
38 27.534 3.2368 227 19.7 2205 23.7
39 28.491 3.1303 109 9.5 1805 19.4
40 28.694 3.1086 351 30.4 3154 33.9
41 29.363 3.0393 54 4.7 481 5.2
42 29.728 3.0028 221 19.2 3095 33.2
43 30.336 2.944 48 4.2 391 4.2
44 30.603 2.9188 46 4 286 3.1
45 31.687 2.8214 101 8.8 1094 11.7
46 32.262 2.7724 58 5 846 9.1
47 32.817 2.7268 57 4.9 518 5.6
48 33.232 2.6937 205 17.8 2699 29
49 34.592 2.5908 44 3.8 683 7.3
50 36.217 2.4783 115 10 1464 15.7
51 37.423 2.4011 48 4.2 334 3.6
本發明所述化合物1-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(甲基胺基)-乙烷-1-酮的對甲苯磺酸鹽晶型A，其X-射線粉末繞射圖譜基本如圖9所示；其DSC圖譜基本如圖10所示；其TGA圖譜基本如圖11所示。
在本發明進一步優選的實施方式中，化合物1-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(甲基胺基)-乙烷-1-酮的富馬酸鹽晶型A，其X-射線粉末繞射圖譜在2θ(±0.2°)為20.1±0.2°處具有繞射峰；進一步還包含在2θ(±0.2°)為12.1±0.2°和17.6±0.2°處具有繞射峰；更進一步還包含在2θ(±0.2°)為14.4±0.2°、15.5±0.2°、17.8±0.2°和21.6±0.2°處具有繞射峰；更進一步還包含在2θ(±0.2°)為8.8±0.2°、11.2±0.2°、20.9±0.2°、22.7±0.2°、24.4±0.2°、24.7±0.2°、25.1±0.2°和26.4±0.2°處具有繞射峰；再進一步還包含在2θ(±0.2°)為26.8±0.2°處具有繞射峰。
使用Cu-Kα輻射，以2θ角和晶面間距d值表示的X-射線特徵繞射峰如表5所示。 表5
序號 富馬酸鹽晶型A的XRPD射線繞射資料
2θ（±0.2o ） d值 峰高 比例（I%） 面積 比例（I%）
1 8.79 10.0515 87 18.8 647 8.3
2 10.706 8.2566 70 15.2 1169 15.1
3 11.198 7.8953 171 37 2588 33.3
4 12.069 7.3273 355 76.8 4163 53.6
5 14.361 6.1627 186 40.3 3189 41.1
6 14.844 5.9628 44 9.5 633 8.1
7 15.455 5.7285 307 66.5 4101 52.8
8 16.669 5.314 75 16.2 722 9.3
9 17.581 5.0404 369 79.9 7457 96
10 17.846 4.9662 207 44.8 5297 68.2
11 18.721 4.7359 66 14.3 477 6.1
12 20.096 4.4148 462 100 7767 100
13 20.932 4.2403 106 22.9 1101 14.2
14 21.636 4.104 232 50.2 3243 41.8
15 22.063 4.0254 73 15.8 1639 21.1
16 22.692 3.9154 154 33.3 1822 23.5
17 24.353 3.652 146 31.6 6149 79.2
18 24.719 3.5987 136 29.4 6639 85.5
19 25.106 3.5441 190 41.1 2876 37
20 26.360 3.3782 95 20.6 1562 20.1
21 26.827 3.3205 84 18.2 1361 17.5
22 33.152 2.7 54 11.7 1489 19.2
23 34.751 2.5793 38 8.2 319 4.1
24 35.469 2.5287 48 10.4 1426 18.4
本發明所述化合物1-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(甲基胺基)-乙烷-1-酮的富馬酸鹽晶型A，其X-射線粉末繞射圖譜基本如圖12所示；其DSC圖譜基本如圖13所示；其TGA圖譜基本如圖14所示。
在本發明進一步優選的實施方式中，化合物1-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(甲基胺基)-乙烷-1-酮的富馬酸鹽晶型B，其X-射線粉末繞射圖譜在2θ(±0.2°)為10.7±0.2°處具有繞射峰；還包含在2θ(±0.2°)為15.5±0.2°和19.8±0.2°處具有繞射峰；進一步還包含在2θ(±0.2°)為11.8±0.2°、19.1±0.2°、20.1±0.2°和21.3±0.2°處具有繞射峰；更進一步還包含在2θ(±0.2°)為6.6±0.2°、11.3±0.2°、12.2±0.2°、14.1±0.2°、17.2±0.2°、23.9±0.2°、24.5±0.2°和24.8±0.2°處具有繞射峰；再進一步還包含在2θ(±0.2°)為16.5±0.2°、17.6±0.2°、18.0±0.2°和22.0±0.2°處具有繞射峰；
使用Cu-Kα輻射，以2θ角和晶面間距d值表示的X-射線特徵繞射峰如表6所示。 表6
序號 富馬酸鹽晶型B的XRPD射線繞射資料
2θ（±0.2o ） d值 峰高 比例（I%） 面積 比例（I%）
1 6.579 13.4233 244 63.4 1150 12.9
2 10.666 8.2879 385 100 5003 55.9
3 10.912 8.1013 109 28.3 3244 36.3
4 11.315 7.8134 127 33 2465 27.6
5 11.808 7.4887 335 87 4585 51.3
6 12.167 7.268 133 34.5 1429 16
7 13.445 6.5803 89 23.1 615 6.9
8 14.121 6.2666 145 37.7 2713 30.3
9 14.483 6.1109 109 28.3 3061 34.2
10 15.533 5.6999 384 99.7 4301 48.1
11 16.464 5.3798 169 43.9 1306 14.6
12 17.237 5.1403 256 66.5 7201 80.5
13 17.644 5.0226 129 33.5 2704 30.2
14 17.993 4.9259 213 55.3 1437 16.1
15 19.065 4.6514 340 88.3 4022 45
16 19.793 4.4819 345 89.6 8944 100
17 20.098 4.4144 289 75.1 5480 61.3
18 21.274 4.1731 278 72.2 4066 45.5
19 21.999 4.0371 143 37.1 2466 27.6
20 23.151 3.8387 100 26 1018 11.4
21 23.907 3.719 274 71.2 3134 35
22 24.455 3.637 250 64.9 7294 81.6
23 24.799 3.5872 232 60.3 7495 83.8
24 25.272 3.5212 51 13.2 212 2.4
25 26.057 3.4169 41 10.6 383 4.3
26 27.075 3.2906 52 13.5 932 10.4
27 27.394 3.253 52 13.5 1739 19.4
28 29.463 3.0292 104 27 1884 21.1
29 29.925 2.9834 37 9.6 433 4.8
30 30.439 2.9342 95 24.7 1199 13.4
31 37.298 2.4089 35 9.1 260 2.9
32 39.36 2.2873 41 10.6 702 7.8
本發明所述化合物1-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(甲基胺基)-乙烷-1-酮的富馬酸鹽晶型B，其X-射線粉末繞射圖譜基本如圖15所示；其DSC圖譜基本如圖16所示。
在本發明進一步優選的實施方式中，化合物1-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(甲基胺基)-乙烷-1-酮的富馬酸鹽晶型C，其X-射線粉末繞射圖譜在2θ(±0.2°)為6.1±0.2°處具有繞射峰；還包含在2θ(±0.2°)為15.5±0.2°和19.3±0.2°處具有繞射峰；進一步還包含在2θ(±0.2°)為10.8±0.2°、19.9±0.2°、20.4±0.2°和21.6±0.2°處具有繞射峰；更進一步還包含在2θ(±0.2°)為6.8±0.2°、8.6±0.2°、12.8±0.2°、13.6±0.2°、16.6±0.2°、17.0±0.2°、18.0±0.2°和23.2±0.2°處具有繞射峰；再進一步還包含在2θ(±0.2°)為24.2±0.2°和24.6±0.2°處具有繞射峰。
使用Cu-Kα輻射，以2θ角和晶面間距d值表示的X-射線特徵繞射峰如表7所示。 表7
序號 富馬酸鹽晶型C的XRPD射線繞射資料
2θ（±0.2o ） d值 峰高 比例（I%） 面積 比例（I%）
1 6.071 14.5452 420 100 5264 88.3
2 6.756 13.0719 108 25.7 843 14.1
3 8.604 10.2681 146 34.8 2412 40.5
4 10.81 8.1772 203 48.3 2714 45.5
5 11.616 7.612 72 17.1 1025 17.2
6 12.835 6.8913 111 26.4 1052 17.7
7 13.59 6.5102 147 35 1885 31.6
8 14.844 5.9629 72 17.1 234 3.9
9 15.534 5.6995 278 66.2 5539 92.9
10 16.613 5.3319 121 28.8 2736 45.9
11 17.021 5.205 117 27.9 3319 55.7
12 17.989 4.9271 111 26.4 1936 32.5
13 18.227 4.863 80 19 1944 32.6
14 19.326 4.589 284 67.6 5827 97.8
15 19.88 4.4624 212 50.5 5960 100
16 20.423 4.3449 221 52.6 1527 25.6
17 21.636 4.104 254 60.5 4848 81.3
18 22.143 4.0112 65 15.5 1310 22
19 23.197 3.8312 133 31.7 2688 45.1
20 24.15 3.6821 98 23.3 1827 30.7
21 24.597 3.6162 99 23.6 2729 45.8
22 25.997 3.4246 83 19.8 1021 17.1
23 32.422 2.7591 35 8.3 639 10.7
本發明所述化合物1-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(甲基胺基)-乙烷-1-酮的富馬酸鹽晶型C，其X-射線粉末繞射圖譜基本如圖17所示。
在本發明進一步優選的實施方式中，化合物1-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(甲基胺基)-乙烷-1-酮的草酸鹽晶型A，其X-射線粉末繞射圖譜在2θ(±0.2°)為19.3±0.2°處具有繞射峰；還包含在2θ(±0.2°)11.2±0.2°和18.0±0.2°處具有繞射峰；進一步還包含在2θ(±0.2°)為9.0±0.2°、22.4±0.2°、24.6±0.2°和25.8±0.2°處具有繞射峰；更進一步還包含在2θ(±0.2°)為7.0±0.2°、9.6±0.2°、13.0±0.2°、14.8±0.2°、17.7±0.2°、18.8±0.2°、20.3±0.2°和23.6±0.2°處具有繞射峰；再進一步還包含在2θ(±0.2°)為14.3±0.2°、15.6±0.2°、16.3±0.2°、20.6±0.2°、20.9±0.2°和24.0±0.2°處具有繞射峰。
使用Cu-Kα輻射，以2θ角和晶面間距d值表示的X-射線特徵繞射峰如表8所示。 表8
序號 草酸鹽晶型A的XRPD射線繞射資料
2θ（±0.2o ） d值 峰高 比例（I%） 面積 比例（I%）
1 7.04 12.5464 239 24 2663 15.4
2 9.029 9.7859 482 48.4 10213 59.1
3 9.556 9.2474 321 32.2 4816 27.9
4 11.238 7.8667 866 86.9 11701 67.7
5 12.211 7.2425 82 8.2 715 4.1
6 12.98 6.8147 222 22.3 1778 10.3
7 13.425 6.5899 74 7.4 382 2.2
8 13.934 6.3501 88 8.8 485 2.8
9 14.341 6.1708 214 21.5 3614 20.9
10 14.846 5.9621 364 36.5 3092 17.9
11 15.578 5.6837 247 24.8 2866 16.6
12 16.305 5.4317 253 25.4 3941 22.8
13 16.777 5.2802 94 9.4 1179 6.8
14 17.706 5.0051 373 37.4 7362 42.6
15 17.967 4.933 611 61.3 11496 66.5
16 18.841 4.706 380 38.2 8243 47.7
17 19.325 4.5893 996 100 11093 64.2
18 20.319 4.367 399 40.1 7481 43.3
19 20.603 4.3074 358 35.9 10114 58.5
20 20.928 4.2413 255 25.6 7836 45.3
21 21.231 4.1813 162 16.3 2044 11.8
22 22.39 3.9675 453 45.5 5401 31.3
23 23.584 3.7692 370 37.1 13820 80
24 24.028 3.7005 336 33.7 17282 100
25 24.617 3.6133 606 60.8 11468 66.4
26 25.815 3.4483 516 51.8 10233 59.2
27 26.278 3.3886 126 12.7 3818 22.1
28 27.191 3.2769 167 16.8 2737 15.8
29 28.125 3.1701 74 7.4 531 3.1
30 28.648 3.1134 95 9.5 785 4.5
31 29.567 3.0187 63 6.3 737 4.3
32 30.089 2.9675 87 8.7 1627 9.4
33 31.149 2.8689 89 8.9 991 5.7
34 31.673 2.8227 67 6.7 1356 7.8
35 33.271 2.6907 52 5.2 1108 6.4
36 35.466 2.529 43 4.3 379 2.2
37 36.752 2.4434 38 3.8 514 3
本發明所述化合物1-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(甲基胺基)-乙烷-1-酮的草酸鹽晶型A，其X-射線粉末繞射圖譜基本如圖18所示；其DSC圖譜基本如圖19所示；其TGA圖譜基本如圖20所示。
在本發明進一步優選的實施方式中，化合物1-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(甲基胺基)-乙烷-1-酮的氫溴酸鹽晶型A，其X-射線粉末繞射圖譜在2θ(±0.2°)為11.9±0.2°處具有繞射峰；還包含在2θ(±0.2°)為22.4±0.2°和27.1±0.2°處具有繞射峰；進一步還包含在2θ(±0.2°)為14.9±0.2°、18.6±0.2°、20.5±0.2°和24.4±0.2°處具有繞射峰；更進一步還包含在2θ(±0.2°)為20.8±0.2°、21.6±0.2°和25.2±0.2°處具有繞射峰。
使用Cu-Kα輻射，以2θ角和晶面間距d值表示的X-射線特徵繞射峰如表9所示。 表9
序號 氫溴酸鹽晶型A的XRPD射線繞射資料
2θ（±0.2o ） d值 峰高 比例（I%） 面積 比例（I%）
1 11.931 7.4119 588 100 6083 100
2 14.948 5.9217 272 46.3 2647 43.5
3 17.049 5.1965 45 7.7 725 11.9
4 17.98 4.9293 45 7.7 243 4
5 18.554 4.7781 263 44.7 4226 69.5
6 20.459 4.3373 191 32.5 3367 55.4
7 20.826 4.2617 121 20.6 5270 86.6
8 21.556 4.119 133 22.6 1792 29.5
9 22.366 3.9717 383 65.1 5017 82.5
10 23.455 3.7897 41 7 252 4.1
11 24.394 3.6459 179 30.4 2385 39.2
12 25.161 3.5365 124 21.1 1560 25.6
13 25.86 3.4424 58 9.9 1383 22.7
14 26.5 3.3607 94 16 3194 52.5
15 27.07 3.2912 348 59.2 4376 71.9
16 29.576 3.0178 46 7.8 793 13
17 29.787 2.997 40 6.8 779 12.8
18 31.375 2.8488 58 9.9 896 14.7
19 31.634 2.8261 55 9.4 1510 24.8
本發明所述化合物1-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(甲基胺基)-乙烷-1-酮的氫溴酸鹽晶型A，其X-射線粉末繞射圖譜基本如圖21所示；其DSC圖譜基本如圖22所示；其TGA圖譜基本如圖23所示。
在本發明進一步優選的實施方式中，化合物1-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(甲基胺基)-乙烷-1-酮的1,5-萘二磺酸鹽晶型A，其X-射線粉末繞射圖譜在2θ(±0.2°)為16.4±0.2°處具有繞射峰；還包含在2θ(±0.2°)為11.5±0.2°和24.3±0.2°處具有繞射峰；進一步還包含在2θ(±0.2°)為10.3±0.2°、14.6±0.2°、19.7±0.2°和21.5±0.2°處具有繞射峰；更進一步還包含在2θ(±0.2°)為6.1±0.2°、12.1±0.2°、12.8±0.2°、15.0±0.2°、19.0±0.2°、20.5±0.2°、21.1±0.2°和23.9±0.2°處具有繞射峰；進一步還包含在2θ(±0.2°)為22.0±0.2°、25.1±0.2°和27.6±0.2°處具有繞射峰。
使用Cu-Kα輻射，以2θ角和晶面間距d值表示的X-射線特徵繞射峰如表10所示。 表10
序號 1,5-萘二磺酸鹽晶型A的XRPD射線繞射資料
2θ（±0.2o ） d值 峰高 比例（I%） 面積 比例（I%）
1 6.088 14.5056 189 28.9 1903 16
2 10.321 8.5642 366 56 3910 33
3 11.461 7.7147 608 93 6993 58.9
4 12.084 7.3182 158 24.2 2020 17
5 12.797 6.9121 219 33.5 2719 22.9
6 14.601 6.0617 481 73.5 7109 59.9
7 15.029 5.89 313 47.9 3744 31.6
8 15.758 5.6191 95 14.5 1691 14.3
9 16.385 5.4054 654 100 11865 100
10 17.387 5.0963 42 6.4 306 2.6
11 18.516 4.7878 87 13.3 402 3.4
12 19.002 4.6664 235 35.9 5406 45.6
13 19.69 4.505 328 50.2 4853 40.9
14 20.546 4.3193 257 39.3 2606 22
15 21.133 4.2006 164 25.1 4091 34.5
16 21.515 4.1267 356 54.4 7348 61.9
17 22.018 4.0336 128 19.6 940 7.9
18 22.464 3.9545 74 11.3 494 4.2
19 22.955 3.871 108 16.5 2396 20.2
20 23.275 3.8186 88 13.5 2380 20.1
21 23.928 3.7159 240 36.7 6881 58
22 24.275 3.6635 542 82.9 11427 96.3
23 25.128 3.541 187 28.6 2227 18.8
24 26.156 3.4042 87 13.3 2186 18.4
25 26.789 3.3252 58 8.9 400 3.4
26 27.62 3.2269 157 24 1682 14.2
27 28.186 3.1634 91 13.9 2344 19.8
28 29.361 3.0394 41 6.3 413 3.5
29 30.495 2.929 58 8.9 1168 9.8
30 30.824 2.8984 81 12.4 1650 13.9
31 31.613 2.8278 50 7.6 1831 15.4
32 33.524 2.6709 47 7.2 1079 9.1
33 33.808 2.6491 52 8 1129 9.5
34 37.855 2.3747 45 6.9 1379 11.6
35 38.326 2.3466 37 5.7 717 6
化合物1-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(甲基胺基)-乙烷-1-酮的1,5-萘二磺酸鹽晶型A，其X-射線粉末繞射圖譜基本如圖24所示；其DSC圖譜基本如圖25所示；其TGA圖譜基本如圖26所示。
在本發明進一步優選的實施方式中，化合物1-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(甲基胺基)-乙烷-1-酮的酒石酸鹽晶型A，其X-射線粉末繞射圖譜在2θ(±0.2°)為21.6±0.2°處具有繞射峰；還包含在2θ(±0.2°)為16.0±0.2°和17.7±0.2°處具有繞射峰；進一步還包含在2θ(±0.2°)為17.1±0.2°、19.8±0.2°、20.7±0.2°和22.5±0.2°處具有繞射峰；更進一步還包含在2θ(±0.2°)為13.1±0.2°、14.2±0.2°、14.5±0.2°、20.1±0.2°和28.6±0.2°處具有繞射峰。
使用Cu-Kα輻射，以2θ角和晶面間距d值表示的X-射線特徵繞射峰如表11所示。 表11
序號 酒石酸鹽晶型A的XRPD射線繞射資料
2θ（±0.2o ） d值 峰高 比例（I%） 面積 比例（I%）
1 13.066 6.77 114 20.1 700 8.8
2 14.154 6.2521 102 18 1106 13.9
3 14.498 6.1046 130 22.9 3185 39.9
4 14.868 5.9534 55 9.7 1272 15.9
5 16.023 5.5268 524 92.3 7982 100
6 17.1 5.1812 240 42.3 2855 35.8
7 17.723 5.0002 317 55.8 5705 71.5
8 19.814 4.477 282 49.6 3465 43.4
9 20.134 4.4066 88 15.5 2171 27.2
10 20.746 4.278 213 37.5 2792 35
11 21.578 4.1149 568 100 7828 98.1
12 22.465 3.9543 194 34.2 3467 43.4
13 22.71 3.9122 106 18.7 2597 32.5
14 23.441 3.7919 66 11.6 1164 14.6
15 24.258 3.666 39 6.9 662 8.3
16 24.622 3.6126 78 13.7 1587 19.9
17 25.467 3.4946 32 5.6 151 1.9
18 26.586 3.3501 94 16.5 1804 22.6
19 27.03 3.296 62 10.9 1159 14.5
20 28.592 3.1194 119 21 2322 29.1
21 29.383 3.0372 39 6.9 717 9
22 29.708 3.0047 52 9.2 728 9.1
23 31.876 2.8052 102 18 1964 24.6
24 32.22 2.7759 49 8.6 1021 12.8
25 34.186 2.6207 65 11.4 1740 21.8
26 36.234 2.4771 67 11.8 1465 18.4
本發明所述化合物1-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(甲基胺基)-乙烷-1-酮的酒石酸鹽晶型A，其X-射線粉末繞射圖譜基本如圖27所示；其DSC圖譜基本如圖28所示；其TGA圖譜基本如圖29所示。
在本發明進一步優選的實施方式中，化合物3-((3-外)-3-((7-甲氧基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的磷酸鹽晶型A，酸的個數為2，其X-射線粉末繞射圖譜在2θ(±0.2°)為21.7±0.2°處具有繞射峰；還包含在2θ(±0.2°)為21.2±0.2°和23.0±0.2°處具有繞射峰；進一步還包含在2θ(±0.2°)為7.5±0.2°、16.6±0.2°、23.4±0.2°和26.0±0.2°處具有繞射峰；更進一步還包含在2θ(±0.2°)為6.9±0.2°、9.5±0.2°、12.3±0.2°、13.7±0.2°、19.5±0.2°、20.3±0.2°、24.9±0.2°和27.6±0.2°處具有繞射峰；更優選地，進一步還包含在2θ（±0.2°）為28.4±0.2°處具有繞射峰；
使用Cu-Kα輻射，以2θ角和晶面間距d值表示的X-射線特徵繞射峰如表12所示。 表12
序號 磷酸鹽晶型A的XRPD射線繞射資料
2θ（±0.2o ） d值 峰高 比例（I%） 面積 比例（I%）
1 6.92 12.7624 722 58.9 10866 32.2
2 7.487 11.7975 865 70.6 11088 32.9
3 9.535 9.2675 495 40.4 6196 18.4
4 11.427 7.737 68 5.6 252 0.7
5 12.252 7.2182 550 44.9 7541 22.3
6 12.534 7.0564 103 8.4 1720 5.1
7 13.245 6.679 221 18 5670 16.8
8 13.732 6.4435 604 49.3 17936 53.1
9 14.319 6.1804 348 28.4 3888 11.5
10 15.233 5.8115 248 20.2 3334 9.9
11 15.718 5.6333 43 3.5 433 1.3
12 16.589 5.3394 833 68 12102 35.9
13 17.561 5.0462 233 19 2707 8
14 18.433 4.8092 334 27.3 4477 13.3
15 19.488 4.5512 484 39.5 7792 23.1
16 20.322 4.3663 446 36.4 6390 18.9
17 21.192 4.189 1115 91 18208 54
18 21.677 4.0963 1225 100 17158 50.8
19 22.975 3.8678 1112 90.8 24006 71.1
20 23.401 3.7982 886 72.3 33748 100
21 24.128 3.6855 352 28.7 5260 15.6
22 24.493 3.6314 358 29.2 7980 23.6
23 24.88 3.5757 650 53.1 13730 40.7
24 25.101 3.5448 323 26.4 13796 40.9
25 25.997 3.4246 903 73.7 17182 50.9
26 26.687 3.3376 105 8.6 1168 3.5
27 27.638 3.2249 678 55.3 10787 32
28 28.449 3.1347 522 42.6 9283 27.5
29 29.078 3.0683 55 4.5 721 2.1
30 29.852 2.9906 270 22 4092 12.1
31 31.311 2.8545 186 15.2 2785 8.3
32 31.674 2.8226 190 15.5 4452 13.2
33 32.2 2.7776 234 19.1 3045 9
34 33.398 2.6807 83 6.8 1206 3.6
35 33.778 2.6514 66 5.4 1611 4.8
36 34.692 2.5836 236 19.3 3930 11.6
37 35.142 2.5515 106 8.7 1766 5.2
38 36.155 2.4824 43 3.5 554 1.6
39 36.803 2.4401 41 3.3 230 0.7
40 37.511 2.3957 128 10.4 1455 4.3
41 38.646 2.3279 76 6.2 2604 7.7
42 38.953 2.3102 87 7.1 1489 4.4
本發明所述化合物3-((3-外)-3-((7-甲氧基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的磷酸鹽晶型A，其X-射線粉末繞射圖譜基本如圖31所示，其DSC圖譜基本如圖32所示，其TGA圖譜基本如圖33所示。
在本發明進一步優選的實施方式中，化合物3-((3-外)-3-((7-甲氧基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的磷酸鹽晶型B，其X-射線粉末繞射圖譜在2θ(±0.2°)為5.9±0.2°處具有繞射峰；還包含在2θ(±0.2°)為5.1±0.2°和17.7±0.2°處具有繞射峰；進一步還包含在2θ(±0.2°)為14.7±0.2°、21.8±0.2°、25.6±0.2°和27.0±0.2°處具有繞射峰；更進一步還包含在2θ(±0.2°)為8.6±0.2°、13.7±0.2°、14.4±0.2°、20.0±0.2°、20.9±0.2°、21.4±0.2°和23.4±0.2°處具有繞射峰；
使用Cu-Kα輻射，以2θ角和晶面間距d值表示的X-射線特徵繞射峰如表13所示。 表13
序號 磷酸鹽晶型B的XRPD射線繞射資料
2θ（±0.2o ） d值 峰高 比例（I%） 面積 比例（I%）
1 5.072 17.4095 649 27.1 3696 16.9
2 5.905 14.9534 2392 100 21867 100
3 7.277 12.1386 75 3.1 306 1.4
4 8.578 10.2999 320 13.4 4040 18.5
5 9.819 9.0008 89 3.7 508 2.3
6 10.063 8.783 87 3.6 1219 5.6
7 11.685 7.5672 129 5.4 1446 6.6
8 13.688 6.464 647 27 7662 35
9 14.444 6.1273 231 9.7 4233 19.4
10 14.705 6.0189 591 24.7 8683 39.7
11 15.92 5.5622 97 4.1 2138 9.8
12 16.206 5.465 160 6.7 2984 13.6
13 16.544 5.354 60 2.5 517 2.4
14 17.094 5.1828 132 5.5 860 3.9
15 17.747 4.9935 769 32.1 8627 39.5
16 19.061 4.6522 80 3.3 1250 5.7
17 19.267 4.6029 87 3.6 1264 5.8
18 20.034 4.4284 182 7.6 2244 10.3
19 20.47 4.3351 73 3.1 1275 5.8
20 20.872 4.2526 183 7.7 1426 6.5
21 21.415 4.1458 180 7.5 5637 25.8
22 21.778 4.0775 436 18.2 7049 32.2
23 23.383 3.8012 284 11.9 4913 22.5
24 23.825 3.7317 68 2.8 872 4
25 24.489 3.632 58 2.4 351 1.6
26 25.55 3.4834 476 19.9 7386 33.8
27 26.323 3.3829 39 1.6 268 1.2
28 27.031 3.2959 475 19.9 11665 53.3
29 27.697 3.2181 149 6.2 4456 20.4
30 28.733 3.1044 98 4.1 1280 5.9
31 29.522 3.0232 160 6.7 2956 13.5
32 29.868 2.989 105 4.4 2789 12.8
33 30.168 2.96 79 3.3 2666 12.2
34 33.821 2.6481 50 2.1 297 1.4
35 34.652 2.5865 44 1.8 1149 5.3
本發明所述化合物3-((3-外)-3-((7-甲氧基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的磷酸鹽晶型B，其X-射線粉末繞射圖譜基本如圖34所示。
在本發明進一步優選的實施方式中，化合物3-((3-外)-3-((7-甲氧基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的丁二酸鹽晶型A，其X-射線粉末繞射圖譜在2θ(±0.2°)為6.8±0.2°處具有繞射峰；還包含在2θ(±0.2°)為5.8±0.2°和22.1±0.2°處具有繞射峰；進一步還包含在2θ(±0.2°)為12.4±0.2°、17.8±0.2°、19.0±0.2°和26.4±0.2°和處具有繞射峰；更進一步還包含在2θ(±0.2°)為9.0±0.2°、11.7±0.2°、13.7±0.2°、14.8±0.2°、16.7±0.2°、18.6±0.2°、20.6±0.2°和23.5±0.2°處具有繞射峰；再進一步還包含在2θ(±0.2°)為20.1±0.2°、25.0±0.2°和27.0±0.2°處具有繞射峰；
使用Cu-Kα輻射，以2θ角和晶面間距d值表示的X-射線特徵繞射峰如表14所示。 表14
序號 丁二酸鹽晶型A的XRPD射線繞射資料
2θ（±0.2o ） d值 峰高 比例（I%） 面積 比例（I%）
1 5.767 15.3114 1129 50.6 11195 51.8
2 6.777 13.0327 2231 100 21611 100
3 7.736 11.4187 94 4.2 388 1.8
4 9.006 9.8112 313 14 3190 14.8
5 9.552 9.2515 199 8.9 1530 7.1
6 10.98 8.0509 47 2.1 758 3.5
7 11.277 7.8397 144 6.5 2869 13.3
8 11.691 7.5632 222 10 2497 11.6
9 12.389 7.1388 377 16.9 2970 13.7
10 13.65 6.4817 351 15.7 3145 14.6
11 14.298 6.1893 115 5.2 1643 7.6
12 14.805 5.9787 363 16.3 3881 18
13 15.676 5.6484 187 8.4 2653 12.3
14 16.713 5.3002 211 9.5 3092 14.3
15 17.42 5.0867 125 5.6 1972 9.1
16 17.827 4.9713 641 28.7 9352 43.3
17 18.149 4.8838 150 6.7 1184 5.5
18 18.559 4.7769 256 11.5 2239 10.4
19 18.983 4.6711 702 31.5 6799 31.5
20 19.553 4.5363 72 3.2 411 1.9
21 20.123 4.4089 254 11.4 2250 10.4
22 20.564 4.3155 294 13.2 3272 15.1
23 21.03 4.2209 145 6.5 1782 8.2
24 21.602 4.1105 94 4.2 1297 6
25 22.084 4.0218 1446 64.8 15622 72.3
26 22.81 3.8953 68 3 432 2
27 23.501 3.7823 341 15.3 5942 27.5
28 24.641 3.6099 169 7.6 1025 4.7
29 25.023 3.5557 209 9.4 3840 17.8
30 25.71 3.4622 54 2.4 576 2.7
31 26.402 3.3729 665 29.8 10257 47.5
32 26.989 3.301 222 10 1637 7.6
33 27.618 3.2272 181 8.1 1951 9
34 27.944 3.1903 84 3.8 1832 8.5
35 28.347 3.1458 69 3.1 405 1.9
36 29.238 3.0519 59 2.6 423 2
37 30.148 2.9619 88 3.9 2038 9.4
38 30.592 2.9198 96 4.3 1438 6.7
39 32.164 2.7807 144 6.5 2897 13.4
40 34.269 2.6146 63 2.8 491 2.3
41 35.773 2.508 61 2.7 411 1.9
42 38.643 2.328 87 3.9 1422 6.6
本發明所述化合物3-((3-外)-3-((7-甲氧基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的丁二酸鹽晶型A，其X-射線粉末繞射圖譜基本如圖35所示。
在本發明進一步優選的實施方式中，所述的酸式鹽晶型為水合物或無水物，並且當酸式鹽晶型為水合物時，水的個數為0.2~3，優選0.2、0.5、1、1.5、2、2.5或3，更優選0.5、1、2或3。
本發明還提供一種製備通式（I）所示化合物酸式鹽的方法，具體包括如下步驟： 1）秤取適量的自由鹼，用良性溶劑溶解； 2）秤取適量的反離子酸，用有機溶劑溶解； 3）把上述兩種溶液合併，攪拌析出或滴加不良溶劑後攪拌析出； 4）快速離心或靜置吹乾得目標產物；
其中：
所述的良性溶劑選自2-丁醇、甲醇、異丙醇、2-丁酮、二甲基亞碸、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺或N-甲基吡咯啶酮；優選2-丁醇、甲醇或二甲基亞碸中的一種或多種；
所述的有機溶劑選自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、正己烷、石油醚、苯、甲苯、氯仿、乙腈、四氯化碳、二氯乙烷、四氫呋喃、2-甲基-四氫呋喃、2-丁酮、3-戊酮、庚烷、甲基叔丁基醚、異丙醚、1,4-二氧六環、叔丁醇或N,N-二甲基甲醯胺；優選甲醇、乙醇或乙腈中的一種或多種；
所述的不良溶劑選自庚烷、水、甲基叔丁基醚、環己烷、甲苯、異丙醚、乙酸乙酯、丙酮或乙腈中的一種或多種；優選水、甲基叔丁基醚或異丙醚中的一種或多種；
所述的反離子酸選自鹽酸、硫酸、硝酸、氫溴酸、氫氟酸、氫碘酸、磷酸、2,5-二羥基苯甲酸、1-羥基-2-萘甲酸、醋酸、二氯醋酸、三氯醋酸、乙醯氧肟酸、己二酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、苯甲酸、4-乙醯胺基苯甲酸、4-胺基苯甲酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、檸檬酸、環己烷胺基磺酸、樟腦磺酸、天門冬氨酸、樟腦酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、麩胺酸、異抗壞血酸、乳酸、蘋果酸、扁桃酸、焦谷氨酸、酒石酸、十二烷基硫酸、二苯甲醯酒石酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、蟻酸、富馬酸、半乳糖酸、龍膽酸、戊二酸、2-酮戊二酸、乙醇酸、馬尿酸、羥乙基磺酸、乳糖酸、抗壞血酸、天冬氨酸、月桂酸、樟腦酸、馬來酸、丙二酸、甲磺酸、1,5-萘二磺酸、萘-2-磺酸、煙酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、雙羥萘酸、丙酸、水楊酸、4-胺基水楊酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、硫氰酸、撲酸、甲酸、十一碳烯酸、三氟乙酸、苯磺酸、對甲基苯磺酸或L-蘋果酸；優選磷酸、丁二酸、醋酸、乙烷磺酸、苯甲酸、撲酸、丙二酸、對甲苯磺酸、蘋果酸、鹽酸、馬來酸、苯磺酸、羥乙基磺酸、1,5-萘二磺酸、酒石酸、己二酸、硫酸、對甲苯磺酸、氫溴酸、草酸、富馬酸、甲酸、馬尿酸、月桂酸、硬脂酸；更優選磷酸、丁二酸、醋酸、乙烷磺酸、苯甲酸、撲酸、丙二酸、對甲苯磺酸、蘋果酸、鹽酸、馬來酸、苯磺酸、富馬酸、馬尿酸、羥乙基磺酸、1,5-萘二磺酸、酒石酸、己二酸、硫酸、草酸或氫溴酸；進一步優選磷酸、馬來酸或苯磺酸。
本發明還提供一種製備通式（I）所示化合物酸式鹽的方法，具體包括如下步驟： 1）秤取適量的自由鹼，用不良性溶劑懸浮； 2）秤取適量的反離子酸，用有機溶劑溶解； 3）將上述溶液加入上述懸浮液中，攪拌； 4）快速離心或靜置吹乾得到化合物的鹽；
其中：
所述的不良性溶劑選自甲醇、丙酮、乙酸乙酯、乙腈、乙醇、88%丙酮、四氫呋喃、2-甲基-四氫呋喃、二氯甲烷、3-戊酮、醋酸異丙酯、甲酸乙酯、1,4-二氧六環、氯苯、苯、甲苯、異丙醇、正丁醇、異丁醇、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、正丙醇、叔丁醇或2-丁酮；優選二氯甲烷、甲苯、乙腈、丙酮、甲醇或乙酸乙酯中的一種或多種； 所述的有機溶劑選自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、正己烷、石油醚、苯、甲苯、氯仿、乙腈、四氯化碳、二氯乙烷、四氫呋喃、2-甲基-四氫呋喃、2-丁酮、3-戊酮、庚烷、甲基叔丁基醚、異丙醚、1,4-二氧六環、叔丁醇或N,N-二甲基甲醯胺；優選甲醇、乙醇或乙腈中的一種或多種；
所述的反離子酸選自鹽酸、硫酸、硝酸、氫溴酸、氫氟酸、氫碘酸、磷酸、2,5-二羥基苯甲酸、1-羥基-2-萘甲酸、醋酸、二氯醋酸、三氯醋酸、乙醯氧肟酸、己二酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、苯甲酸、4-乙醯胺基苯甲酸、4-胺基苯甲酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、檸檬酸、環己烷胺基磺酸、樟腦磺酸、天門冬氨酸、樟腦酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、麩胺酸、異抗壞血酸、乳酸、蘋果酸、扁桃酸、焦谷氨酸、酒石酸、十二烷基硫酸、二苯甲醯酒石酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、蟻酸、富馬酸、半乳糖酸、龍膽酸、戊二酸、2-酮戊二酸、乙醇酸、馬尿酸、羥乙基磺酸、乳糖酸、抗壞血酸、天冬氨酸、月桂酸、樟腦酸、馬來酸、丙二酸、甲磺酸、1,5-萘二磺酸、萘-2-磺酸、煙酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、雙羥萘酸、丙酸、水楊酸、4-胺基水楊酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、硫氰酸、撲酸、甲酸、十一碳烯酸、三氟乙酸、苯磺酸、對甲基苯磺酸或L-蘋果酸；優選磷酸、丁二酸、醋酸、乙烷磺酸、苯甲酸、撲酸、丙二酸、對甲苯磺酸、蘋果酸、鹽酸、馬來酸、苯磺酸、羥乙基磺酸、1,5-萘二磺酸、酒石酸、己二酸、硫酸、對甲苯磺酸、氫溴酸、草酸、富馬酸、甲酸、馬尿酸、月桂酸、硬脂酸；更優選磷酸、丁二酸、醋酸、乙烷磺酸、苯甲酸、撲酸、丙二酸、對甲苯磺酸、蘋果酸、鹽酸、馬來酸、苯磺酸、富馬酸、馬尿酸、羥乙基磺酸、1,5-萘二磺酸、酒石酸、己二酸、硫酸、草酸或氫溴酸；進一步優選磷酸、馬來酸或苯磺酸。
本發明還提供一種製備通式（I）所示化合物酸式鹽晶型的方法，具體包括如下步驟： 1）秤取適量的化合物鹽，用不良溶劑懸浮； 2）振搖以上所得懸浮液； 3）將以上懸浮液快速離心，去除上清液，剩餘固體烘乾至恆重得到目標產物；
其中：
所述的不良性溶劑選自甲醇、乙醇、二氯甲烷、1,4-二氧六環、乙腈、氯苯、苯、甲苯、丙酮、乙酸乙酯、水、88%丙酮、醋酸異丙酯、3-戊酮、甲酸乙酯、四氫呋喃、2-甲基-四氫呋喃、異丙醇、正丁醇、異丁醇、正丙醇、叔丁醇或2-丁酮中的一種或多種。
本發明的目的還在於提供了一種藥物組合物，其含有治療有效量的上述所述化合物的酸式鹽或酸式鹽晶型以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
本發明的目的還在於提供了一種上述所述的酸式鹽或酸式鹽晶型以及藥物組合物在製備預防和/或治療與JAK激酶相關疾病藥物中的應用，所述的JAK激酶相關疾病優選炎症性疾病和/或腫瘤疾病。
其中，所述的炎症性疾病選自類風濕性關節炎、皮炎、乾癬、炎症性腸病；其中炎症性腸病優選慢性腸道炎症性疾病，進一步優選潰瘍性結腸炎和克隆氏症；
所述的腫瘤疾病選自骨髓纖維化、真性紅細胞增多症及原發性血小板增多症、骨髓細胞性白血病、急性淋巴細胞性白血病、乳腺導管癌及非小細胞肺癌。
除非有相反陳述，在說明書和申請專利範圍中使用的術語具有下述含義。
術語「烷基」指飽和脂肪族烴基團，其為包含1至20個碳原子的直鏈或支鏈基團，優選含有1至8個碳原子的烷基，更優選1至6個碳原子的烷基，最更優選1至3個碳原子的烷基。非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基及其各種支鏈異構物等。烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，所述取代基優選為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基，本發明優選甲基、乙基、異丙基、叔丁基、鹵代烷基、氘代烷基、烷氧基取代的烷基、羥基取代的烷基和氰基取代的烷基。
術語「環烷基」指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，環烷基環包含3至20個碳原子，優選包含3至8個碳原子，更優選包含3至6個碳原子。單環環烷基的非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯基、環辛基等；多環環烷基包括螺環、稠環和橋環的環烷基，優選環丙基、環丁基、環己基、環戊基和環庚基。所述環烷基環可以稠合於芳基、雜芳基或雜環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為環烷基，非限制性實例包括茚滿基、四氫萘基、苯並環庚烷基等。環烷基可以是任選取代的或非取代的，當被取代時，取代基優選為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
術語「雜環基」指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，其包含3至20個環原子，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m (其中m是整數0至2)的雜原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的環部分，其餘環原子為碳。優選包含3至12個環原子，其中1～4個是雜原子；更優選包含3至8個環原子；最優選包含3至8個環原子。單環雜環基的非限制性實例包括氧雜環丁烷基、吡咯啶基、吡咯啶酮基、咪唑烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫咪唑基、二氫呋喃基、二氫吡唑基、二氫吡咯基、呱啶基、呱嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、高呱嗪基、吡喃基等，優選氧雜環丁烷基、吡咯啶酮基、四氫呋喃基、吡唑烷基、嗎啉基、呱嗪基和吡喃基。多環雜環基包括螺環、稠環和橋環的雜環基；其中涉及到的螺環、稠環和橋環的雜環基任選與其他基團通過單鍵相連接，或者通過環上的任意兩個或者兩個以上的原子與其他環烷基、雜環基、芳基和雜芳基進一步並環連接。雜環基可以是任選取代的或非取代的，當被取代時，取代基優選為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
術語「芳基」指具有共軛的π電子體系的6至14元全碳單環或稠合多環(也就是共用毗鄰碳原子對的環)基團，優選為6至10元，例如苯基和萘基。更優選苯基。所述芳基環可以稠合於雜芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為芳基環。芳基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基優選為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
術語「雜芳基」指包含1至4個雜原子、5至14個環原子的雜芳族體系，其中雜原子選自氧、硫和氮。雜芳基優選為5至10元，更優選為5元或6元，例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、噁二唑、吡嗪基等，優選為噁唑基、噁二唑、四氮唑、三氮唑基、噻吩基、咪唑基、吡啶基、吡唑基、嘧啶基或噻唑基；更優選噁唑基、噁二唑、四氮唑、三氮唑基、噻吩基、吡啶基、噻唑基和嘧啶基。所述雜芳基環可以稠合於芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜芳基環。雜芳基可以是任選取代的或非取代的，當被取代時，取代基優選為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
術語「烷氧基」指-O-(烷基)和-O-(非取代的環烷基)，其中烷基的定義如上所述。優選含有1至8個碳原子的烷氧基，更優選1至6個碳原子的烷氧基，最更優選1至3個碳原子的烷氧基。烷氧基的非限制性實例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基。烷氧基可以是任選取代的或非取代的，當被取代時，取代基優選為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
「鹵代烷基」 指被一個或多個鹵素取代的烷基，其中烷基如上所定義。
「鹵代烷氧基」 指被一個或多個鹵素取代的烷氧基，其中烷氧基如上所定義。
「羥烷基」指被羥基取代的烷基，其中烷基如上所定義。
「烯基」 指鏈烯基，又稱烯烴基，其中所述的烯基可以進一步被其他相關基團取代，例如：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
「羥基」指-OH基團。
「鹵素」 指氟、氯、溴或碘。
「胺基」 指-NH2 。
「氰基」 指-CN。
「硝基」 指-NO2 。
「THF」 指四氫呋喃。
「EtOAc」指乙酸乙酯。
「DMSO」 指二甲基亞碸。
「LDA」指二異丙基胺基鋰。
「DMAP」 指4-二甲胺基吡啶。
「EtMgBr」指乙基溴化鎂。
「HOSu」指N-羥基琥珀醯亞胺。
「EDCl」指1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽。
「IPA」指異丙醇。
「MeOH」指甲醇。
「EtOH」指乙醇。
「DMF」指N、N-二甲基甲醯胺。
「DIPEA」指N,N-二異丙基乙胺。
「HEPES」指4-羥乙基呱嗪乙磺酸。
「X選自A、B、或C」、「X選自A、B和C」、「X為A、B或C」、「X為A、B和C」等不同用語均表達了相同的意義，即表示X可以是A、B、C中的任意一種或幾種。
「任選」或「任選地」意味著隨後所描述的事件或環境可以但不必發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生的場合。
「取代的」指基團中的一個或多個氫原子，優選為最多5個，更優選為1～3個氫原子彼此獨立地被相應數目的取代基取代。不言而喻，取代基僅處在它們的可能的化學位置，本發明所屬領域中具有通常知識者能夠在不付出過多努力的情況下確定(通過實驗或理論)可能或不可能的取代。例如，具有遊離氫的胺基或羥基與具有不飽和(如烯屬)鍵的碳原子結合時可能是不穩定的。
「立體異構」包含幾何異構（順反異構）、旋光異構、構象異構三類。
本發明所述的氫原子均可被其同位素氘所取代，本發明涉及的實施例化合物中的任一氫原子也均可被氘原子取代。
「藥物組合物」 表示含有一種或多種本文所述化合物或其生理學上/可藥用的鹽或前體藥物與其他化學組分的混合物，以及其他組分例如生理學/可藥用的載體和賦形劑。藥物組合物的目的是促進對生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。
X-射線粉末繞射圖譜(XRPD)，是指實驗觀測到的繞射圖或源自其的參數，通過峰位置(橫坐標)及峰強度(縱坐標)表徵X-射線粉末繞射圖譜。
本發明所屬領域具有通常知識者能夠理解，其中的實驗誤差取決於儀器的條件、樣品的準備和樣品的純度。特別是，本發明所屬領域具有通常知識者公知，X射線繞射圖通常會隨著儀器的條件而有所改變，本本發明所屬領域具有通常知識者應理解XRPD合適的容許誤差可以為：2θ±0.5°；2θ±0.4°；2θ±0.3°；2θ±0.2°。特別需要指出的是，X射線繞射圖的相對強度也可能隨著實驗條件的變化而變化，所以峰強度的順序不能作為唯一或決定性因素。另外，由於樣品高度等實驗因素的影響，會造成峰角度的整體偏移，通常允許一定的偏移。因而，本發明所屬領域具有通常知識者可以理解的是，任何具有與本發明圖譜的特徵峰相同或相似的晶型均屬於本發明的範疇之內。
「TGA」 是指熱重分析(TGA)實驗。
「DSC」是指差示掃描量熱法(DSC)實驗。
「HPLC」是指高效能液相層析法(HPLC)實驗。
「PK」 是指藥物代謝動力學(PK)實驗。
以下結合實施例進一步描述本發明，但這些實施例並非限制著本發明的範圍。
一、化合物的製備
本發明的化合物結構是通過核磁共振(NMR)或/和液相層析儀(LC-MS)來確定的。NMR化學位移(δ)以百萬分之一(ppm)的單位給出。
NMR的測定是用Bruker AVANCE-400核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d6 )，氘代甲醇(CD3 OD)和氘代氯仿(CDCl3 )，內標為四甲基矽烷(TMS)。
液相層析儀LC-MS的測定用Agilent 1200 Infinity Series質譜儀。HPLC的測定使用安捷倫1200DAD高效能液相層析法(Sunfire C18 150 × 4.6 mm管管柱層析)和Waters 2695-2996高效能液相層析法(Gimini C18 150 × 4.6 mm管管柱層析)。
薄層層析矽膠板使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254矽膠板，TLC採用的規格是0.15 mm~0.20 mm，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.4 mm～0.5 mm。管柱層析一般使用煙臺黃海矽膠200～300目矽膠為載體。
本發明實施例中的起始原料是已知的並且可以在市場上買到，或者可以採用或按照本領域已知的方法來合成。
在無特殊說明的情況下，本發明的所有反應均在連續的磁力攪拌下，在乾燥氮氣或氬氣氛下進行，溶劑為乾燥溶劑，反應溫度單位為攝氏度。
實施例1
3-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image364
第一步：2-氯-N-(5-甲基-1氫-吡唑-3-基)噻吩並[3,2-d]嘧啶-4-胺的製備
Figure 02_image366
往2,4-二氯噻吩並[3,2-d]嘧啶(205 mg, 1 mmol)的N-甲基吡咯啶酮(10 mL)的溶液中，依次加入3-胺基-5-甲基吡唑(116 mg, 1.2 mmol)，DIPEA(258 mg, 2 mmol)，然後70℃加熱攪拌1小時。反應結束向反應液中加入水(50 mL)，將析出固體過濾並用乙酸乙酯打漿處理後得到標題化合物淡黃色固體(135 mg, 51%)。
MSm/z (ESI): 266.0 [M+H]+ 。
第二步：叔丁基-(3-外)-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的製備
Figure 02_image368
往2-氯-N-(5-甲基-1氫-吡唑-3-基)噻吩並[3,2-d]嘧啶-4-胺(135 mg, 0.51 mmol)的正丁醇(5 mL)的溶液中，依次加入叔丁基-(3-外)-3-胺基-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(138 mg, 0.61 mmol)，DIPEA (129 mg, 1 mmol)，然後160℃微波條件下攪拌15小時。反應結束用乙酸乙酯萃取反應液(15 mL x 3)，飽和氯化鈉水溶液洗滌(15 mL x 3)，收集有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓濃縮有機相，所得產物用矽膠管柱層析分離純化(二氯甲烷:甲醇=98:2)得到標題化合物淡黃色固體(146 mg, 63 %)。
MSm/z (ESI): 456.2 [M+H]+ 。
第三步：3-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備
Figure 02_image370
將叔丁基-(3-外)-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(146 mg, 0.32 mmol)溶於鹽酸1,4-環氧六環溶液(4.0 N，5 mL)中（上述HCl In dioxane表示鹽酸溶於1,4-環氧六環，下述實施例中的HCl In dioxane也是此含義），室溫攪拌30分鐘後將反應液濃縮；然後加入甲醇(10 mL)將其溶解，緩慢滴加入DIPEA(166 mg，1.28 mmol)，室溫下攪拌10分鐘，加入丙烯腈(25 mg, 0.48 mmol)後繼續攪拌2小時。將反應液減壓濃縮，所得產物經prep-HPLC得到標題化合物白色固體(14.4 mg, 11 %)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO)δ 12.02 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.44 (d,J = 59.6 Hz, 2H), 4.14 (s, 1H), 3.29 (s, 2H), 2.62 (s, 4H), 2.22 (s, 3H), 1.89 (s, 2H), 1.64 (dd,J = 47.8, 17.6 Hz, 6H)。
MSm/z (ESI): 409.2 [M+H]+ 。
實施例2
3-((3-外)-3-((7-甲基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image372
3-((3-外)-3-((7-甲基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例1。
MSm/z (ESI): 423.2 [M+H]+ 。
實施例3
3-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image374
第一步：2-氯-N-(5-甲基-1氫-吡唑-3-基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-4-胺的製備
Figure 02_image376
往2,4-二氯噻吩並[2,3-d]嘧啶(205 mg, 1 mmol)的N-甲基吡咯啶酮(10 mL)的溶液中，依次加入3-胺基-5-甲基吡唑(116 mg, 1.2 mmol)，DIPEA(258 mg, 2 mmol)，然後70℃加熱攪拌1小時。反應結束向反應液中加入水（50 mL），有固體析出，將固體過濾並用乙酸乙酯打漿處理後得到標題化合物黃色固體(250 mg, 94%)。
MSm/z (ESI): 266.0 [M+H]+ 。
第二步：叔丁基-(3-外)-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的製備
Figure 02_image378
往2-氯-N-(5-甲基-1氫-吡唑-3-基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-4-胺(250 mg, 0.94 mmol)的正丁醇(10 mL)的溶液中，依次加入叔丁基-(3-外)-3-胺基-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(256 mg, 1.13 mmol)，DIPEA (242 mg, 1.88 mmol)，然後160℃微波條件下攪拌15小時。反應結束用乙酸乙酯萃取反應液(15 mL x 3)，飽和氯化鈉水溶液洗滌(15 mL x 3)，收集有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓濃縮有機相，所得產物用矽膠管柱層析分離純化(二氯甲烷:甲醇=98:2)得到標題化合物淡黃色固體(200 mg, 47%)。
MSm/z (ESI): 456.1 [M+H]+ 。
第三步：3-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備
Figure 02_image380
將叔丁基-(3-外)-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(200 mg, 0.44 mmol)溶於鹽酸1,4-環氧六環溶液(4.0 N，5 mL)中，室溫攪拌30分鐘後將反應液濃縮；然後加入甲醇(10 mL)將其溶解，緩慢滴加入DIPEA(227 mg，1.76 mmol)，室溫下攪拌10分鐘，加入丙烯腈(35 mg, 0.66 mmol)後繼續攪拌2小時。將反應液減壓濃縮，所得產物經prep-HPLC得到標題化合物白色固體(31.6 mg, 18 %)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO)δ 12.13 (s, 1H), 9.93 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 6.88 (d,J = 117.2 Hz, 3H), 4.27 (s, 1H), 3.37 (s, 2H), 2.70 (s, 4H), 2.32 (s, 3H), 1.99 (s, 2H), 1.86-1.61 (m, 6H)。
MSm/z (ESI): 409.2 [M+H]+.
實施例4
3-((3-外)-3-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻唑並[4,5-d]嘧啶-5-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image382
3-((3-外)-3-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻唑並[4,5-d]嘧啶-5-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例1。
MSm/z (ESI): 410.2 [M+H]+ 。
實施例5
3-((3-外)-3-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻唑並[5,4-d]嘧啶-5-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image384
第一步：5-氯-N-(5-甲基-1氫-吡唑-3-基)噻唑並[5,4-d]嘧啶-7-胺的製備
Figure 02_image386
往5,7-二氯噻唑並[5,4-d]嘧啶(206 mg, 1 mmol)的二甲亞碸(10 mL)的溶液中，依次加入3-胺基-5-甲基吡唑(116 mg, 1.2 mmol)，DIPEA(258 mg, 2 mmol)，然後70℃加熱攪拌1小時。反應結束向反應液中加入水（50 mL），有固體析出，將固體過濾並用乙酸乙酯打漿處理後得到標題化合物黃色固體(200 mg, 75%)。
MSm/z (ESI): 267.0 [M+H]+ 。
第二步：叔丁基-(3-外)-3-((7-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻唑並[5,4-d]嘧啶-5-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的製備
Figure 02_image388
往5-氯-N-(5-甲基-1氫-吡唑-3-基)噻唑並[5,4-d]嘧啶-7-胺(200 mg, 0.75 mmol)的正丁醇(10 mL)的溶液中，依次加入叔丁基-(3-外)-3-胺基-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(204 mg, 0.9 mmol)，DIPEA (193 mg, 1.5 mmol)，然後160℃微波條件下攪拌15小時。反應結束用乙酸乙酯萃取反應液(15 mL x 3)，飽和氯化鈉水溶液洗滌(15 mL x 3)，收集有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓濃縮有機相，所得產物用矽膠管柱層析分離純化(二氯甲烷:甲醇=95:5)得到標題化合物淡黃色固體(74 mg, 22%)。
MSm/z (ESI): 457.1 [M+H]+ 。
第三步：3-((3-外)-3-((7-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻唑並[5,4-d]嘧啶-5-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備
Figure 02_image390
將叔丁基-(3-外)-3-((7-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻唑並[5,4-d]嘧啶-5-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(74 mg, 0.16 mmol)溶於鹽酸1,4-環氧六環溶液(4.0 N，2 mL)中，室溫攪拌30分鐘後將反應液濃縮；然後加入甲醇(10 mL)將其溶解，緩慢滴加入DIPEA(83 mg，0.64 mmol)，室溫下攪拌10分鐘，加入丙烯腈(9 mg, 0.24 mmol)後繼續攪拌2小時。將反應液減壓濃縮，所得產物經prep-HPLC得到標題化合物白色固體(16.3 mg, 25 %)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO)δ 12.07 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.76 (d,J = 20.4 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.55 (d,J = 12.0 Hz, 1H), 4.14 (s, 1H), 3.31 (s, 2H), 2.61 (s, 4H), 2.21 (s, 3H), 1.91 (s, 2H), 1.78-1.54 (m, 6H)。
實施例6
1-(((3-外)-3-((4-((5-(羥甲基)-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)(甲基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)磺醯)四氫吖唉-3-甲腈
Figure 02_image392
第一步：(3-((2-氯噻吩並[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)甲醇的製備
Figure 02_image394
將2,4-二氯噻吩並[2,3-d]嘧啶(100 mg，0.49 mmol)、(3-胺基-1H-吡唑-5-基)甲醇(55 mg，0.49 mmol)、DIPEA(190 mg，1.47 mmol)加入N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)中，反應液在70℃條件下攪拌過夜。減壓濃縮，所得初產物用快速矽膠管柱層析分離純化得到標題化合物為黃色固體(100 mg，73% )。
MSm/z (ESI):282.0 [M+H]+ 。
第二步：叔-丁基 (3-外)-3-((4-((5-(羥甲基)-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)(甲基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯的備
Figure 02_image396
將(3-((2-氯噻吩並[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)甲醇(100 mg, 0.36 mmol)、叔-丁基 (3-外)-3-(甲基胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯(135 mg, 0.53 mmol)、DIPEA(140 mg, 1.08 mmol)加入正丁醇(2.5 mL)中，混勻後於微波150℃條件下反應10小時，冷卻至室溫，反應液減壓濃縮，所得初產物用快速矽膠管柱層析分離純化得到目標產物為白色固體(70 mg, 39 %)。
MSm/z (ESI): 500.1 [M+H]+ 。
第三步：1-(((3-外)-3-((4-((5-(羥甲基)-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)(甲基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)磺醯)四氫吖唉-3-甲腈的製備
Figure 02_image398
向叔-丁基 (3-外)-3-((4-((5-(羥甲基)-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)(甲基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯(70 mg，0.14 mmol)的甲醇(10 mL)溶液中緩慢滴加鹽酸二氧六環(4N，2.5 mL)，室溫反應2小時，反應液減壓濃縮，將初產物溶入DMF(5 mL)中，在0 ℃冰水浴條件下分別加入DIPEA(0.3 mL)、3-氰基氮雜環丁烷-1-磺醯氯(22 mg, 0.12 mmol)，室溫反應過夜。反應液減壓濃縮，用prep-HPLC分離純化得到目標化合物為白色固體(9.7 mg, 13%)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 9.81 (s, 1H), 7.68 (d,J = 4.4 Hz, 1H),7.04 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 6.52-6.54 (m, 1H), 5.53-5.55 (m, 1H),5.33-5.35 (m, 1H), 4.44 (d,J = 5.2 Hz, 2H), 4.05-4.01 (m, 4H), 3.94-3.90 (m, 2H), 382-3.79 (m,1 H), 2.89 (d,J = 8.4 Hz, 3H), 2.08-1.68 (m, 11H)。
MSm/z (ESI): 544.1 [M+H]+ 。
實施例7
1-(((3-外)-3-((7-((5-(羥甲基)-1H-吡唑-3-基)胺基)噻唑並[5,4-d]嘧啶-5-基)(甲基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)磺醯)四氫吖唉-3-甲腈
Figure 02_image400
1-(((3-外)-3-((7-((5-(羥甲基)-1H-吡唑-3-基)胺基)噻唑並[5,4-d]嘧啶-5-基)(甲基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)磺醯)四氫吖唉-3-甲腈的製備參照實施例6。
MSm/z (ESI): 545.2 [M+H]+ 。
實施例8
1-(((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)磺醯)四氫吖唉-3-甲腈
Figure 02_image402
將叔-丁基 (3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯 (200 mg，0.439 mmol) 溶解於4M HCl的1,4-環氧六環溶液 (20 mL)中，室溫攪拌反應30分鐘。減壓濃縮除去溶劑，殘餘物溶解于無水N,N-二甲基甲醯胺 (10 mL)中，冷卻至0 ℃，依次加入DIPEA（1.45 mL，8.78 mmol）和3-氰基四氫吖唉-1-磺醯氯（95 mg，0.527 mmol），反應混合液繼續於0 ℃下攪拌反應16.5小時。減壓濃縮除去溶劑，殘餘物經過反相HPLC分離得標題化合物（70 mg，32%）。
1 H NMR (400 MHz，MeOD-d4 )δ 7.37 (d，J = 6.0 Hz，1H)，6.94 (d，J = 6.0 Hz，1H)，6.25 (s，1H)，4.44-4.34 (m，1H)，4.26 (s，2H)，4.16 (t，J = 8.5 Hz，2H)，4.12-4.05 (m，2H)，3.57 (ddd，J = 15.3，8.7，6.5 Hz，1H)，2.31 (s，3H)，2.23-2.10 (m，4H)，2.01 (d，J = 7.4 Hz，2H)，1.73 (dd，J = 18.2，7.1 Hz，2H)。
MSm/z (ESI): 500.1 [M+H]+ 。
實施例9
3-((3-外)-3-(((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基))-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-基)磺醯基)氮雜環丁烷-3-腈
Figure 02_image404
Figure 02_image406
將叔丁基-(3-外)-3-((7-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯(100 mg，0.21 mmol)溶於鹽酸1,4-環氧六環溶液(4.0 N，5 mL)中，室溫攪拌30分鐘後將反應液濃縮；然後將其溶解於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中，緩慢滴加入DIPEA(108 mg，0.84 mmol)，室溫下攪拌10分鐘，加入3-腈基氮雜環丁烷-1-磺醯氯(45 mg，0.25 mmol)後繼續室溫攪拌過夜。將反應液減壓濃縮，所得產物經prep-HPLC得到標題化合物白色固體(14.4 mg，13%)。
1 H NMR (400 MHz，DMSO)δ = 12.02 (s，1H)，9.81 (s，1H)，7.61 (s，1H)，6.90 (s，1H)，6.59 (d，J = 57.6 Hz，2H)，4.74 (s，1H)，3.96 (t，J = 8.4 Hz，2H)，3.85 (dd，J = 16.8 Hz，6.4，4H)，3.75-3.67 (m，1H)，2.14 (s，3H)，2.00 (d，J = 8.4 Hz，2H)，1.87-1.60 (m，8H)。
MSm/z (ESI): 514.1 [M+H]+ 。
實施例10
1-(((3-外)-3-(甲基(4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-基)磺醯基)氮雜環丁烷-3-腈
Figure 02_image408
第一步：叔丁基-(3-外)-3-(甲基(4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯的製備
Figure 02_image410
往2-氯-N-(5-甲基-1氫-吡唑-3-基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-4-胺(250 mg，0.94 mmol)的正丁醇(10 mL)的溶液中，依次加入叔丁基-(3-外)-3-(甲基胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯(287 mg，1.13 mmol)，DIPEA (242 mg，1.88 mmol)，然後160℃微波條件下攪拌15小時。反應結束用乙酸乙酯萃取反應液(15 mL x 3)，飽和氯化鈉水溶液洗滌(15 mL x 3)，收集有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓濃縮有機相，所得產物用矽膠管柱層析分離純化(二氯甲烷:甲醇=98:2)得到標題化合物淡白色固體(228 mg，50%)。
MSm/z (ESI): 484.2 [M+H]+ 。
第二步：1-(((3-外)-3-(甲基(4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-基)磺醯基)氮雜環丁烷-3-腈的製備
Figure 02_image412
將叔丁基-(3-外)-3-(甲基(4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯(100 mg，0.21 mmol)溶於鹽酸1,4-環氧六環溶液(4.0 N，5 mL)中，室溫攪拌30分鐘後將反應液濃縮；然後將其溶解於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中，緩慢滴加入DIPEA(108 mg，0.84 mmol)，室溫下攪拌10分鐘，加入3-腈基氮雜環丁烷-1-磺醯氯(45 mg，0.25 mmol)後繼續室溫攪拌過夜。將反應液減壓濃縮，所得產物經prep-HPLC得到標題化合物白色固體(46.0 mg，42%)。
1 H NMR (400 MHz，DMSO)δ = 12.09 (s，1H)，9.79 (s，1H)，7.68 (d，J = 6.0 Hz，1H)，7.02 (d，J = 6.0 Hz，1H)，6.43 (s，1H)，5.77 (s，1H)，3.98 (dt，J = 14.4，8.4 Hz，6H)，3.84-3.74 (m，1H)，2.90 (s，3H)，2.22 (s，3H)，2.13-1.61 (m，10H)。
MSm/z (ESI): 528.2 [M+H]+ 。
實施例11
1-(((3-外)-3-(甲基(6-甲基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)磺醯)四氫吖唉-3-甲腈
Figure 02_image414
第一步反應：叔-丁基 (3-外)-3-(甲基(6-甲基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的製備
Figure 02_image416
將2-氯-6-甲基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-4-胺（150 mg，0.536 mmol）和叔-丁基 (3-外)-3-(甲基胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯（257 mg，1.072 mmol）加入到正丁醇 (10 mL)中，微波合成儀加熱至170 ℃反應8小時。減壓濃縮除去溶劑，殘餘物溶解於二氯甲烷中，依次經過飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，矽膠管柱層析分離得到標題化合物 (73 mg，28%)。
MSm/z (ESI): 484.2 [M+H]+ 。
第二步反應：1-(((3-外)-3-(甲基(6-甲基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)磺醯)四氫吖唉-3-甲腈的製備
Figure 02_image418
將叔-丁基 (3-外)-3-(甲基(6-甲基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯 (73 mg，0.151 mmol)溶解於4 M HCl 的1,4-環氧六環 (20 mL) 中，室溫攪拌反應30分鐘。減壓濃縮除去溶劑，殘餘固體溶解于無水N,N-二甲基甲醯胺 (10 mL) 中，冷卻至0 ℃，依次加入DIPEA (0.75 mL，4.53 mmol)和3-氰基四氫吖唉-1-磺醯氯 (30 mg，0.166 mmol)，反應混合液繼續於0 ℃下攪拌反應4.5小時。減壓濃縮除去溶劑，殘餘物經prep-HPLC分離得到標題化合物 (31.5 mg，40%)。
1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6 ) δ 12.06 (s，1H)，9.66 (s，1H)，7.35 (s，1H)，6.48 (s，1H)，5.31-5.15 (m，1H)，4.18 (d，J = 1.0 Hz，2H)，4.06 (t，J = 8.6 Hz，2H)，4.00-3.91 (m，2H)，3.80 (ddd，J = 12.8，8.9，6.5 Hz，1H)，2.90 (s，3H)，2.40 (s，3H)，2.22 (s，3H)，2.07-1.99 (m，2H)，1.95 (dd，J = 18.2，7.0 Hz，2H)，1.88-1.79 (m，2H)，1.62 (dd，J = 11.8，4.1 Hz，2H)。
MSm/z (ESI): 528.2 [M+H]+ 。
實施例12
1-(((3-外)-3-(甲基(4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)磺醯)四氫吖唉-3-甲腈
Figure 02_image420
第一步反應：叔-丁基 (3-外)-3-(甲基(4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的製備
Figure 02_image422
將2-氯-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-4-胺（100 mg，0.376 mmol）和叔-丁基 (3-外)-3-(甲基胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯（181 mg，0.752 mmol）加入到正丁醇 (3 mL)中，微波合成儀加熱至170 ℃反應18小時。減壓濃縮除去溶劑，殘餘物直接用於下一步反應。
MSm/z (ESI): 470.2 [M+H]+ 。
第二步反應：1-(((3-外)-3-(甲基(4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)磺醯)四氫吖唉-3-甲腈的製備
Figure 02_image424
將叔-丁基 (3-外)-3-(甲基(4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯溶解於4 M HCl 的1,4-環氧六環 (20 mL) 中，室溫攪拌反應30分鐘，減壓濃縮除去溶劑，殘餘物經反相管柱層析分離得117 mg 白色固體。
將上述白色固體溶解于無水N,N-二甲基甲醯胺 (10 mL) 中，冷卻至0 ℃，依次加入DIPEA (0.14 mL，0.632 mmol)和3-氰基四氫吖唉-1-磺醯氯 (57 mg，0.316 mmol)，反應混合液繼續於0 ℃下攪拌反應17小時。減壓濃縮除去溶劑，殘餘物經prep-HPLC分離得到標題化合 (16.4 mg，10%)。
1 H NMR (400 MHz，MeOD-d4 ) δ 7.37 (d，J = 5.9 Hz，1H)，6.98 (d，J = 5.7 Hz，1H)，6.40 (s，1H)，5.40-5.28 (m，1H)，4.31-4.24 (m，2H)，4.17 (t，J = 8.5 Hz，2H)，4.11-4.04 (m，2H)，3.57 (ddd，J = 15.4，8.9，6.7 Hz，1H)，3.04 (s，3H)，2.31 (s，3H)，2.17 (dd，J = 8.6，3.3 Hz，2H)，2.11-2.01 (m，2H)，2.00-1.92 (m，2H)，1.75 (ddd，J = 10.8，4.3，2.7 Hz，2H)。
MSm/z (ESI): 514.1 [M+H]+ 。
實施例13
2-(二甲胺基)-1-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-基)乙烷-1-酮
Figure 02_image426
Figure 02_image428
將叔丁基-(3-外)-3-((7-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯(100 mg，0.21 mmol)溶於鹽酸1,4-環氧六環溶液(4.0 N，5 mL)中，室溫攪拌30分鐘後將反應液濃縮；然後加入2-(7-氧化苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(120 mg，0.32 mmol)後將其溶解於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中，緩慢滴加入DIPEA(108 mg，0.84 mmol)，冰水浴下攪拌10分鐘，加入二甲基甘胺酸(24 mg，0.23 mmol)後繼續攪拌1小時。將反應液減壓濃縮，所得產物經prep-HPLC得到標題化合物白色固體(17.1 mg，18 %)。
1 H NMR (400 MHz，DMSO)δ = 12.00 (s，1H)，9.80 (s，1H)，7.61 (s，1H)，6.98-6.45 (m，3H)，4.76 (s，1H)，4.59 (s，1H)，4.27 (s，1H)，3.30 (s，6H)，3.05 (s，2H)，2.16 (s，3H)，2.14 (s，2H)，2.07-1.92 (m，2H)，1.86-1.40 (m，6H)。
MSm/z (ESI): 455.2 [M+H]+ 。
實施例14
2-(二甲胺基)-1-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)乙烷-1-酮
Figure 02_image430
Figure 02_image432
將叔丁基-(3-外)-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(40 mg，0.09 mmol)溶於鹽酸1,4-環氧六環溶液(4.0 N，2 mL)中，室溫攪拌30分鐘後將反應液濃縮；然後加入2-(7-氧化苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(51 mg，0.13 mmol)後將其溶解於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中，緩慢滴加入DIPEA(46 mg，0.36 mmol)，冰水浴下攪拌10分鐘，加入二甲基甘胺酸(10 mg，0.1 mmol)後繼續攪拌1小時。將反應液減壓濃縮，所得產物經prep-HPLC得到標題化合物白色固體(4.4 mg，11 %)。
1 H NMR (400 MHz，DMSO)δ = 12.08 (s，1H)，9.88 (s，1H)，7.65 (s，1H)，7.11-6.46 (m，3H)，4.47 (d，J = 30.0 Hz，3H)，3.06 (s，2H)，2.21 (s，9H)，2.04-1.66 (m，6H)，1.62-1.44 (m，2H)。
MSm/z (ESI): 441.2 [M+H]+ 。
實施例15
1-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)-2-嗎啉代乙烷-1-酮
Figure 02_image434
Figure 02_image436
將叔丁基-(3-外)-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(40 mg，0.09 mmol)溶於鹽酸1,4-環氧六環溶液(4.0 N，2 mL)中，室溫攪拌30分鐘後將反應液濃縮；然後加入2-(7-氧化苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(51 mg，0.13 mmol)後將其溶解於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中，緩慢滴加入DIPEA(46 mg，0.36 mmol)，冰水浴下攪拌10分鐘，加入2-嗎啉代乙酸(14.5 mg，0.1 mmol)後繼續攪拌1小時。將反應液減壓濃縮，所得產物經prep-HPLC得到標題化合物白色固體(7.8 mg，18 %)。
1 H NMR (400 MHz，DMSO)δ = 12.07 (s，1H)，9.88 (s，1H)，7.66 (s，1H)，7.11-6.49 (m，3H)，4.48 (d，J = 26.4 Hz，3H)，3.60 (s，4H)，3.17 (s，2H)，2.46 (s，4H)，2.23 (s，3H)，1.98 (s，2H)，1.90-1.45 (m，6H)。
MSm/z (ESI): 483.2 [M+H]+ 。
實施例16
1-((3-外)-3-(甲基(4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)-2-嗎啉代乙烷-1-酮
Figure 02_image438
1-((3-外)-3-(甲基(4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)-2-嗎啉代乙烷-1-酮的製備參照實施例244。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ = 9.85 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.68 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 7.02 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.37 (s, 1H), 4.54 (d,J = 16.4 Hz, 2H), 3.58 (d,J = 4.0 Hz, 4H), 3.04 (d,J = 13.2 Hz, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.45 (s, 4H), 2.23 (s, 3H), 2.03-1.97 (m, 2H) , 1.87-1.59 (m, 6H)。
MSm/z (ESI): 497.2 [M+H]+ 。
實施例17
1-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-基)-2-嗎啉代乙烷-1-酮
Figure 02_image440
Figure 02_image442
將叔丁基-(3-外)-3-((7-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯(100 mg，0.21 mmol)溶於鹽酸1,4-環氧六環溶液(4.0 N，5 mL)中，室溫攪拌30分鐘後將反應液濃縮；然後加入2-(7-氧化苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(120 mg，0.31 mmol)後將其溶解於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中，緩慢滴加入DIPEA(108 mg，0.84 mmol)，冰水浴下攪拌10分鐘，加入2-嗎啉代乙酸(33 mg，0.23 mmol)後繼續攪拌1小時。將反應液減壓濃縮，所得產物經prep-HPLC得到標題化合物白色固體(18.0 mg，17 %)。
1 H NMR (400 MHz，DMSO)δ = 12.08 (s，1H)，9.87 (s，1H)，7.68 (s，1H)，7.07-6.53 (m，3H)，4.83 (s，1H)，4.65 (s，1H)，4.37 (s，1H)，3.59 (d，J = 4.0 Hz，4H)，3.12 (dd，J = 25.2，12.4 Hz，2H)，2.39 (s，4H)，2.21 (s，3H)，2.11-1.51 (m，10H)。
MSm/z (ESI): 497.2 [M+H]+ 。
實施例18
1-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(甲基胺基)-乙烷-1-酮
Figure 02_image444
第一步：叔丁基甲基(2-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-基)-2羰基乙基)胺基甲酸酯的製備
Figure 02_image446
將叔丁基-(3-外)-3-((7-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯(200 mg，0.42 mmol)溶於鹽酸1,4-環氧六環溶液(4.0 N，10 mL)中，室溫攪拌30分鐘後將反應液濃縮；然後加入2-(7-氧化苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(240 mg，0.64 mmol)後將其溶解於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中，緩慢滴加入DIPEA(216 mg，1.68 mmol)，冰水浴下攪拌10分鐘，加入N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基甘胺酸(87 mg，0.46 mmol)後繼續攪拌1小時。反應結束用二氯甲烷萃取反應液(15 mL x 3)，飽和氯化鈉水溶液洗滌(15 mL x 3)，收集有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓濃縮有機相，所得產物用矽膠管柱層析分離純化(二氯甲烷:甲醇=95:5)得到標題化合物白色固體(205 mg，90%)。
MSm/z (ESI): 541.2 [M+H]+ 。
第二步：1-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(甲基胺基)-乙烷-1-酮的製備
Figure 02_image448
將叔丁基甲基(2-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-基)-2羰基乙基)胺基甲酸酯(205 mg，0.38 mmol)溶於鹽酸1,4-環氧六環溶液(4.0 N，10 mL)中，室溫攪拌30分鐘後，在冰水浴中向反應液逐滴滴加氨水(10 mL)，然後將反應液減壓濃縮，所得產物經prep-HPLC得到標題化合物白色固體(37.6 mg，22 %)。
1 H NMR (400 MHz，DMSO)δ = 12.10 (s，1H)，9.88 (s，1H)，7.68 (s，1H)，6.96 (s，1H)，6.61 (s，2H)，4.84 (s，1H)，4.69 (s，1H)，4.12 (s，1H)，2.29 (s，3H)，2.20 (s，3H)，2.15-1.96 (m，3H)，1.87-1.47 (m，10H)。
MSm/z (ESI): 441.2 [M+H]+ 。
實施例19
((3-外)-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-基) ((R)-吡咯啶-2-基)甲酮
Figure 02_image450
((3-外)-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-基) ((R)-吡咯啶-2-基)甲酮的製備參照實施例18。
1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6 )δ = 12.08 (s，1H)，9.89 (s，1H)，7.66 (s，1H)，7.06-6.51 (m，3H)，4.55-4.35 (m，3H)，3.73 (s，1H)，3.01 (s，1H)，2.64 (d，J = 6.8 Hz，2H)，2.23 (s，3H)，2.10-1.43 (m，12H)。
MSm/z (ESI): 453.1 [M+H]+ 。
實施例20
((3-外)-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-基) ((S)-吡咯啶-2-基)甲酮
Figure 02_image452
((3-外)-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-基) ((S)-吡咯啶-2-基)甲酮的製備參照實施例18。
1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6 ) δ = 12.11 (s，1H)，9.90 (s，1H)，7.67 (s，1H)，5.98-6.54 (m，3H)，4.58-4.35 (m，3H)，4.09-4.02 (m，1H)，3.11 (s，1H)，2.97-2.64 (m，2H)，2.23 (s，3H)，2.10-1.37 (m，10H)。
MSm/z (ESI): 453.1 [M+H]+ 。
實施例21
((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)((R)-嗎啉-3-基)甲酮
Figure 02_image454
((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)((R)-嗎啉-3-基)甲酮的製備參照實施例18。
MSm/z (ESI): 483.2 [M+H]+ 。
實施例22
((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)((R)-吡咯啶-2-基)甲酮
Figure 02_image456
((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)((R)-吡咯啶-2-基)甲酮的製備參照實施例18。
MSm/z (ESI): 467.2 [M+H]+ 。
實施例23
2-((2-甲氧基乙基)胺基)-1-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)乙烷-1-酮
Figure 02_image458
2-((2-甲氧基乙基)胺基)-1-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)乙烷-1-酮的製備參照實施例18。
MSm/z (ESI): 485.2 [M+H]+ 。
實施例24
1-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)-2-((吡啶-3-基甲基)胺基)乙烷-1-酮
Figure 02_image460
1-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)-2-((吡啶-3-基甲基)胺基)乙烷-1-酮的製備參照實施例18。
MSm/z (ESI): 518.2 [M+H]+ 。
實施例25
2-((4-甲氧苄基)胺基)-1-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)乙烷-1-酮
Figure 02_image462
2-((4-甲氧苄基)胺基)-1-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)乙烷-1-酮的製備參照實施例18。
MSm/z (ESI): 533.2 [M+H]+ 。
實施例26
2-(乙胺基)-1-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)乙烷-1-酮
Figure 02_image464
2-(乙胺基)-1-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)乙烷-1-酮的製備參照實施例18。
MSm/z (ESI): 441.2 [M+H]+ 。
實施例27
2-(環丙基胺基)-1-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)乙烷-1-酮
Figure 02_image466
2-(環丙基胺基)-1-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)乙烷-1-酮的製備參照實施例18。
MSm/z (ESI): 453.2 [M+H]+ 。
實施例28
1-((3-外)-3-(甲基(4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(4-甲基呱嗪-1-基)乙烷-1-酮
Figure 02_image468
Figure 02_image470
將叔丁基-(3-外)-3-(甲基(4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯(100 mg，0.21 mmol)溶於鹽酸1,4-環氧六環溶液(4.0 N，5 mL)中，室溫攪拌30分鐘後將反應液濃縮；然後加入2-(7-氧化苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(120 mg，0.31 mmol)後將其溶解於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中，緩慢滴加入DIPEA(108 mg，0.84 mmol)，冰水浴下攪拌10分鐘，加入2-(4-甲基呱嗪-1-基)乙酸(36 mg，0.23 mmol)後繼續攪拌1小時。將反應液減壓濃縮，所得產物經prep-HPLC得到標題化合物白色固體(43.8 mg，40 %)。
1 H NMR (400 MHz，DMSO)δ = 12.07 (s，1H)，9.79 (s，1H)，7.68 (d，J = 6.0 Hz，1H)，7.02 (d，J = 6.0 Hz，1H)，6.46 (s，1H)，5.81 (s，1H)，4.71 (s，1H)，4.39 (s，1H)，3.22 (d，J = 12.8 Hz，1H)，3.06 (d，J = 12.8 Hz，1H)，2.85 (s，3H)，2.40 (s，8H)，2.22 (s，3H)，2.17 (s，3H)，2.12-2.02 (m 2H)，1.90-1.61 (m，8H)。
MSm/z (ESI): 424.2 [M+H]+ 。
實施例29
1-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(4-甲基呱嗪-1-基)乙烷-1-酮
Figure 02_image472
Figure 02_image474
將叔丁基-(3-外)-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯(100 mg，0.21 mmol)溶於鹽酸1,4-環氧六環溶液(4.0 N，5 mL)中，室溫攪拌30分鐘後將反應液濃縮；然後加入2-(7-氧化苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(120 mg，0.31 mmol)後將其溶解於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中，緩慢滴加入DIPEA(108 mg，0.84 mmol)，冰水浴下攪拌10分鐘，加入2-(4-甲基呱嗪-1-基)乙酸(36 mg，0.23 mmol)後繼續攪拌1小時。將反應液減壓濃縮，所得產物經prep-HPLC得到標題化合物白色固體(25.2 mg，24 %)。
1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6 ) δ = 12.07 (s，1H)，9.92 (s，1H)，7.68 (s，1H)，6.96-6.61 (m，3H)，4.85 (s，1H)，4.65 (s，1H)，4.37 (s，1H)，3.10 (s，2H)，2.37 (s，8H)，2.21 (s，3H)，2.14 (s，3H)，2.09-1.99 (m，2H)，1.97-1.46 (m，8H)。
MSm/z (ESI): 510.2 [M+H]+ 。
實施例30
1-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(呱嗪-1-基)乙烷-1-酮
Figure 02_image476
1-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(呱嗪-1-基)乙烷-1-酮的製備參照實施例18。
MSm/z (ESI): 496.2 [M+H]+ 。
實施例31
((3-外)-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-基)(吡啶-2-基)甲酮
Figure 02_image478
Figure 02_image480
將叔丁基-(3-外)-3-((7-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯(100 mg，0.21 mmol)溶於鹽酸1,4-環氧六環溶液(4.0 N，5 mL)中，室溫攪拌30分鐘後將反應液濃縮；然後加入2-(7-氧化苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(120 mg，0.31 mmol)後將其溶解於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中，緩慢滴加入DIPEA(108 mg，0.84 mmol)，冰水浴下攪拌10分鐘，加入吡啶-2-甲酸(28 mg，0.23 mmol)後繼續攪拌1小時。將反應液減壓濃縮，所得產物經prep-HPLC得到標題化合物白色固體(27.3 mg，21 %)。
1 H NMR (400 MHz，DMSO)δ = 12.07 (s，1H)，9.86 (s，1H)，8.59 (d，J = 4.4 Hz，1H)，7.94 (td，J = 7.7，1.6 Hz，1H)，7.73-7.44 (m，3H)，7.05-6.50 (m，3H)，4.84 (d，J = 28.0 Hz，2H)，3.94 (s，1H)，2.21 (s，3H)，2.18-1.59 (m，10H)。
MSm/z (ESI): 475.1 [M+H]+ 。
實施例32
((3-外)-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-基)(吡啶-3-基)甲酮
Figure 02_image482
Figure 02_image484
將叔丁基-(3-外)-3-((7-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯(100 mg，0.21 mmol)溶於鹽酸1,4-環氧六環溶液(4.0 N，5 mL)中，室溫攪拌30分鐘後將反應液濃縮；然後加入2-(7-氧化苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(120 mg，0.31 mmol)後將其溶解於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中，緩慢滴加入DIPEA(108 mg，0.84 mmol)，冰水浴下攪拌10分鐘，加入吡啶-3-甲酸(28 mg，0.23 mmol)後繼續攪拌1小時。將反應液減壓濃縮，所得產物經prep-HPLC得到標題化合物白色固體(28.6 mg，22 %)。
1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6 ) δ = 12.07 (s，1H)，9.87 (s，1H)，8.71-8.58 (m，2H)，7.84 (d，J = 7.6 Hz，1H)，7.69 (d，J = 6.0 Hz，1H)，7.51 (dd，J = 7.6，4.8 Hz，1H)，6.96 (d，J = 5.2 Hz，1H)，6.68-6.50 (m，2H)，4.83 (d，J = 39.2 Hz，2H)，3.78 (s，1H)，2.21 (s，3H)，2.13-1.61 (m，10H)。
MSm/z (ESI): 475.1 [M+H]+ 。
實施例33
((3-外)-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-基)(吡啶-4-基)甲酮
Figure 02_image486
Figure 02_image488
將叔丁基-(3-外)-3-((7-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯(100 mg，0.21 mmol)溶於鹽酸1,4-環氧六環溶液(4.0 N，5 mL)中，室溫攪拌30分鐘後將反應液濃縮；然後加入2-(7-氧化苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(120 mg，0.31 mmol)後將其溶解於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中，緩慢滴加入DIPEA(108 mg，0.84 mmol)，冰水浴下攪拌10分鐘，加入吡啶-4-甲酸(28 mg，0.23 mmol)後繼續攪拌1小時。將反應液減壓濃縮，所得產物經prep-HPLC得到標題化合物白色固體(34.5 mg，27 %)。
1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6 ) δ = 12.07 (s，1H)，9.87 (s，1H)，8.69 (d，J = 6.0 Hz，2H)，7.69 (d，J = 5.6 Hz，1H)，7.39 (d，J = 5.6 Hz，2H)，6.97 (d，J = 6.0 Hz，1H)，6.57 (d，J = 7.6 Hz，2H)，4.82 (d，J = 41.6 Hz，2H)，3.68 (s，1H)，2.21 (s，3H)，2.14-1.59 (m，10H)。
MSm/z (ESI): 475.1 [M+H]+ 。
實施例34
(1-甲基-1氫-咪唑-2-基) ((3-外)-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-基)甲酮
Figure 02_image490
Figure 02_image492
將叔丁基-(3-外)-3-((7-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯(100 mg，0.21 mmol)溶於鹽酸1,4-環氧六環溶液(4.0 N，5 mL)中，室溫攪拌30分鐘後將反應液濃縮；然後加入2-(7-氧化苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(120 mg，0.31 mmol)後將其溶解於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中，緩慢滴加入DIPEA(108 mg，0.84 mmol)，冰水浴下攪拌10分鐘，加入1-甲基-1氫-咪唑-2-羧酸(29 mg，0.23 mmol)後繼續攪拌1小時。將反應液減壓濃縮，所得產物經prep-HPLC得到標題化合物白色固體(15.0 mg，12 %)。
1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6 ) δ = 12.08 (s，1H)，9.87 (s，1H)，7.68 (s，1H)，7.29 (s，1H)，6.97 (s，2H)，6.65 (s，2H)，4.91-4.80 (m，3H)，3.77 (s，3H)，2.22 (s，3H)，2.14-1.60 (m，10H)。
MSm/z (ESI): 478.2 [M+H]+ 。
實施例35
(1-甲基-1氫-咪唑-4-基) ((3-外)-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-基)甲酮
Figure 02_image494
(1-甲基-1氫-咪唑-4-基) ((3-外)-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-基)甲酮的製備參照
實施例21
1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6 ) δ = 12.08 (s，1H)，9.86 (s，1H)，7.70-7.60 (m，3H)，6.95 (s，1H)，6.65 (s，1H)，5.57 (s，1H)，4.82 (d，J = 65.2 Hz，3H)，3.68 (s，3H)，2.22 (s，3H)，2.13-1.58 (s，10H)。
MSm/z (ESI): 478.1 [M+H]+ 。
實施例36
N4-(5-甲基-1氫-吡唑-3-基)-N2-((3-外)-8(吡啶-3基磺醯基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺
Figure 02_image496
Figure 02_image498
將叔丁基-(3-外)-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(40 mg，0.09 mmol)溶於鹽酸1,4-環氧六環溶液(4.0 N，2 mL)中，室溫攪拌30分鐘後將反應液濃縮；然後加入N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)將其溶解，緩慢滴加入DIPEA(46 mg，0.36 mmol)，冰水浴下攪拌10分鐘，加入吡啶-3-磺醯氯(18 mg，0.1 mmol)後繼續攪拌1小時。將反應液減壓濃縮，所得產物經prep-HPLC得到標題化合物白色固體(5.6 mg，13 %)。
1 H NMR (400 MHz，DMSO)δ = 12.01 (s，1H)，9.86 (s，1H)，9.05 (s，1H)，8.87 (d，J = 4.4 Hz，1H)，8.31 (d，J = 8.0 Hz，1H)，7.65 (dd，J = 7.8 Hz，5.0，2H)，6.97 (s，1H)，6.78 (s，1H)，6.54 (s，1H)，4.33 (s，2H)，3.17 (d，J = 5.2 Hz，1H)，2.14 (s，3H)，1.99 (s，2H)，1.76-1. 56 (m，4H)，1.35-1.26 (m，2H)。
MSm/z (ESI): 497.1 [M+H]+ 。
實施例37
N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-N2-((3-外)-8-(吡啶-2-基磺醯)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺
Figure 02_image500
N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-N2-((3-外)-8-(吡啶-2-基磺醯)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺的製備參照實施例23。
1 H NMR (400 MHz, CD3 OD: CDCl3 , v/v= 1:2)δ 8.70 (d,J = 4.6 Hz, 1H), 8.00 (dt,J = 8.0, 4.6 Hz, 2H), 7.60 (ddd,J = 6.8, 4.8, 1.8 Hz, 1H), 7.35 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 6.92 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.40-4.32 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.15 (ddd,J = 12.7, 5.3, 2.6 Hz, 2H), 1.88-1.81 (m, 2H), 1.80-1.70 (m, 2H), 1.62 (dd,J = 8.6, 4.7 Hz, 2H)。
MSm/z (ESI): 497.1 [M+H]+ 。
實施例38
N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-N2-((3-外)-9-(吡啶-2-基磺醯)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-3-基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺
Figure 02_image502
將叔-丁基 (3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯(100 mg，0.213 mmol)分散於4 M HCl 的1,4-環氧六環 (15 mL) 中，室溫攪拌反應60分鐘，減壓濃縮除去溶劑，殘餘固體溶解于無水N,N-二甲基甲醯胺 (10 mL) 中，冷卻至0 ℃，依次加入DIPEA (1.05 mL，6.39 mmol)和吡啶-2-磺醯氯 (40 mg，0.224 mmol)，反應混合液繼續於0 ℃下攪拌反應2.5小時。減壓濃縮除去溶劑，殘餘物經prep-HPLC分離得到標題化合物為白色固體(12.4 mg，25%)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.07 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 8.78 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 8.08 (td,J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.96 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.67 (dd,J = 6.7, 4.7 Hz, 2H), 6.95 (s, 1H), 6.59 (d,J = 30.3 Hz, 2H), 4.85-4.71 (m, 1H), 4.18 (s, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.05 (dd,J = 12.8, 4.9 Hz, 3H), 1.68 (d,J = 2.6 Hz, 7H)。
MSm/z (ESI): 511.1 [M+H]+ 。
實施例39
N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-N2-((3-外)-9-(吡啶-3-基磺醯)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-3-基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺
Figure 02_image504
N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-N2-((3-外)-9-(吡啶-3-基磺醯)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-3-基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺的製備參照實施例38。
1 H NMR (400 MHz, CD3 OD:CDCl3 , v/v =1:1)δ 9.11 (s, 1H), 8.84 (d,J = 3.9 Hz, 1H), 8.29 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.70-7.62 (m, 1H), 7.39 (d,J = 5.9 Hz, 1H), 6.96 (d,J = 5.8 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.05-4.90 (m, 1H), 4.34 (d,J = 2.8 Hz, 2H), 2.55-2.19 (m, 5H), 2.19-1.61 (m, 8H)。
MSm/z (ESI): 511.1 [M+H]+ 。
實施例40
N2-((3-外)-9-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)磺醯)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-3-基)-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺
Figure 02_image506
N2-((3-外)-9-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)磺醯)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-3-基)-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺的製備參照實施例38。
1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6 )δ 12.05 (s，1H)，9.86 (s，1H)，7.67 (d，J = 2.9 Hz，1H)，7.45 (s，1H)，7.08 (s，1H)，6.96 (d，J = 4.9 Hz，1H)，6.73-6.47 (m，2H)，4.88-4.74 (m，1H)，4.12 (s，2H)，3.87 (s，3H)，2.19 (s，3H)，2.09 (ddd，J = 5.5，5.1，1.0 Hz，3H)，1.91-1.58 (m，7H)。
MSm/z (ESI): 514.1 [M+H]+ 。
實施例41
N,N-二甲基-2-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-基)乙醯胺
Figure 02_image508
Figure 02_image510
將叔丁基-(3-外)-3-((7-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯(100 mg，0.21 mmol)溶於鹽酸1,4-環氧六環溶液(4.0 N，5 mL)中，室溫攪拌30分鐘後將反應液濃縮；然後加入N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)將其溶解，緩慢滴加入DIPEA(108 mg，0.84 mmol)，冰水浴下攪拌10分鐘，加入2-溴-N,N-二甲基乙醯胺(38 mg，0.23 mmol)後繼續攪拌1小時。將反應液減壓濃縮，所得產物經prep-HPLC得到標題化合物白色固體(16.6 mg，17 %)。
1 H NMR (400 MHz，DMSO)δ = 12.00 (s，1H)，9.80 (s，1H)，7.63 (s，1H)，6.74 (d，J = 128.0 Hz，3H)，4.62 (s，1H)，3.42 (s，2H)，3.04 (s，3H)，2.86 (s，2H)，2.77 (s，3H)，2.16 (s，3H)，1.96-1.47 (m，10H)。
MSm/z (ESI): 455.2 [M+H]+ 。
實施例42
N4-(5-甲基-1氫-吡唑-3-基)-N2-((3-外)-9-(吡啶-2-基甲基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-3-基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺
Figure 02_image512
Figure 02_image514
將叔丁基-(3-外)-3-((7-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯(100 mg，0.21 mmol)溶於鹽酸1,4-環氧六環溶液(4.0 N，5 mL)中，室溫攪拌30分鐘後將反應液濃縮；然後將其溶解於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中，緩慢滴加入DIPEA(108 mg，0.84 mmol)，冰水浴下攪拌10分鐘，加入2-(氯甲基)吡啶鹽酸鹽(38 mg，0.23 mmol)後升溫至70℃攪拌過夜。將反應液減壓濃縮，所得產物經prep-HPLC得到標題化合物白色固體(20.8 mg，22 %)。
1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6 )δ = 12.06 (s，1H)，9.85 (s，1H)，8.47 (d，J = 4.0 Hz，1H)，7.81-7.48 (m，3H)，7.33-6.52 (m，4H)，4.74 (s，1H)，3.92 (s，2H)，2.89 (s，2H)，2.23 (d，J = 13.6 Hz，3H)，2.08-1.50 (m，10H)。
MSm/z (ESI): 461.1 [M+H]+ 。
實施例43
N2-((3-外)-9-((1-甲基-1氫-咪唑-2-基)甲基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-3-基)-N4-(5-甲基-1氫-吡唑-3-基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺
Figure 02_image516
N2-((3-外)-9-((1-甲基-1氫-咪唑-2-基)甲基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-3-基)-N4-(5-甲基-1氫-吡唑-3-基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺的製備參照實施例42。
1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6 )δ = 12.06 (s，1H)，9.84 (s，1H)，7.67 (s，1H)，7.08 (s，1H)，6.95 (s，1H)，6.74-6.55 (m，3H)，4.69 (s，1H)，3.91 (s，2H)，3.69 (s，3H)，2.84 (s，2H)，2.20 (s，3H)，2.01-1.66 (m，10H)。
MSm/z (ESI): 464.2 [M+H]+ 。
實施例44
3-((3-外))-3-((4-((5-(羥甲基)-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image518
第一步：(3-((2-氯噻吩並[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)甲醇的製備
Figure 02_image520
將2,4-二氯噻吩並[2,3-d]嘧啶(100 mg，0.49 mmol)、(3-胺基-1H-吡唑-5-基)甲醇(55 mg，0.49 mmol)、DIPEA(190 mg，1.47 mmol)加入N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)中，反應液在70 ℃條件下攪拌過夜。減壓濃縮，所得初產物用快速矽膠柱層析分離純化得到標題化合物為黃色固體(100 mg，73% )。
MSm/z (ESI):282.0 [M+H]+ 。
第二步：叔-丁基 (3-外)-3-((4-((5-(羥甲基)-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的製備
Figure 02_image522
將(3-((2-氯噻吩並[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)甲醇(100 mg， 0.36 mmol)、N-Boc-外-3-胺基托烷乙酸鹽(113 mg，0.40 mmol)、DIPEA(140 mg，1.08 mmol)加入正丁醇(2.5 mL)中，反應液均勻混合後，在微波加熱150 ℃條件下反應10小時，冷卻至室溫，減壓濃縮，所得初產物用快速矽膠柱層析分離純化得到標題化合物為淡黃色固體(60 mg，35%)。
MS m/z (ESI):472.0 [M+H] +.
第三步：3-((3-外)-3-((4-((5-(羥甲基)-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備
Figure 02_image524
將叔-丁基 (3-外)-3-((4-((5-(羥甲基)-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯（60 mg，0.13 mmol）溶於甲醇(10 mL)中，隨後緩慢將鹽酸二氧六環(4N，2.5 mL)滴入反應液中，在室溫條件下反應2小時，減壓濃縮，所得初產物加入由甲醇(15 mL)，DIPEA(0.5 mL)，丙烯腈(1 mL)混合的溶液中，室溫條件下反應2小時，減壓濃縮，用prep-HPLC分離純化得到標題化合物為白色固體(11.6 mg，21%)。
1 H NMR (400 MHz，CD3 OD)δ 7.39 (dd，J = 6.0 Hz，1H)，6.99 (dd，J = 5.6 Hz， 1H),6.02-6.04(m,1 H)，4.60 (s,2 H)，4.21-4.24 (m，1 H),3.45-3.42 (m,2H)，2.83 (s，2 H)，2.69-2.65 (m，2 H),2.08-1.91 (m，6 H)，1.69(t，J =12.4 Hz，2 H)。
MSm/z (ESI):425.1[M+H]+ 。
實施例45
3-((3-外)-3-((4-((5-(羥甲基)-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈
Figure 02_image526
3-((3-外)-3-((4-((5-(羥甲基)-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈的製備參照實施例44。
MSm/z (ESI): 439.2 [M+H]+ 。
實施例46
3-((3-外)-3-((4-((5-(羥甲基)-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)(甲基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈
Figure 02_image528
3-((3-外)-3-((4-((5-(羥甲基)-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)(甲基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈的製備參照實施例44。
MSm/z (ESI): 453.2 [M+H]+ 。
實施例47
1-(((3-外)-3-((4-((5-(羥甲基)-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)磺醯)四氫吖唉-3-甲腈
Figure 02_image530
1-(((3-外)-3-((4-((5-(羥甲基)-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)磺醯)四氫吖唉-3-甲腈的製備參照實施例44。
MSm/z (ESI): 530.2 [M+H]+ 。
實施例48
3-((3-外)-3-((6-甲基-4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image532
第一步：叔丁基-(3-外)-3-((6-甲基-4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的製備
Figure 02_image534
往2-氯-6-甲基-N-(5-甲基-1氫-吡唑-3-基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-4-胺(200 mg，0.72 mmol)的正丁醇(10 mL)的溶液中，依次加入叔丁基-(3-外)-3-胺基-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(194 mg，0.86 mmol)，DIPEA (186 mg，1.44 mmol)，然後160℃微波條件下攪拌15小時。反應結束用乙酸乙酯萃取反應液(15 mL x 3)，飽和氯化鈉水溶液洗滌(15 mL x 3)，收集有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓濃縮有機相，所得產物用矽膠管柱層析分離純化(二氯甲烷:甲醇=98:2)得到標題化合物淡黃色固體(124 mg，37%)。
MSm/z (ESI): 470.2 [M+H]+ 。
第二步：3-((3-外)-3-((6-甲基-4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備
Figure 02_image536
將叔丁基-(3-外)-3-((6-甲基-4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(124 mg，0.26 mmol)溶於鹽酸1,4-環氧六環溶液(4.0 N，5 mL)中，室溫攪拌30分鐘後將反應液濃縮；然後加入甲醇(10 mL)將其溶解，緩慢滴加入DIPEA(137 mg，1.06 mmol)，室溫下攪拌10分鐘，加入丙烯腈(21 mg，0.39 mmol)後繼續攪拌2小時。將反應液減壓濃縮，所得產物經prep-HPLC得到標題化合物白色固體(12.7 mg，12 %)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO)δ = 9.70 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.59 (s, 3H), 4.15 (s, 1H), 3.29 (s, 2H), 2.61 (s, 4H), 2.39 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.90 (s, 2H), 1.78-1.50 (m, 6H)。
MSm/z (ESI): 423.2 [M+H]+ 。
實施例49
3-((3-外)-3-((7-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻唑並[5,4-d]嘧啶-5-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈
Figure 02_image538
第一步：5-氯-N-(5-甲基-1氫-吡唑-3-基)噻唑並[5,4-d]嘧啶-7-胺的製備
Figure 02_image540
往5,7-二氯噻唑並[5,4-d]嘧啶(206 mg，1 mmol)的二甲亞碸(10 mL)的溶液中，依次加入3-胺基-5-甲基吡唑(116 mg，1.2 mmol)，DIPEA(258 mg，2 mmol)，然後70℃加熱攪拌一小時。反應結束向反應液中加入水（50 mL），有固體析出，將固體過濾並用乙酸乙酯打漿處理後得到標題化合物黃色固體(200 mg，75%)。
MSm/z (ESI): 267.0 [M+H]+ 。
第二步：叔丁基-(3-外)-3-((7-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻唑並[5,4-d]嘧啶-5-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯的製備
Figure 02_image542
往5-氯-N-(5-甲基-1氫-吡唑-3-基)噻唑並[5,4-d]嘧啶-7-胺(200 mg，0.75 mmol)的正丁醇(10 mL)的溶液中，依次加入叔丁基-(3-外)-3-胺基-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯(216 mg，0.9 mmol)，DIPEA (193 mg，1.5 mmol)，然後160℃微波條件下攪拌15小時。反應結束用乙酸乙酯萃取反應液(15 mL x 3)，飽和氯化鈉水溶液洗滌(15 mL x 3)，收集有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓濃縮有機相，所得產物用矽膠管柱層析分離純化(二氯甲烷:甲醇=95:5)得到標題化合物淡黃色固體(232 mg，66%)。
MSm/z (ESI): 471.2 [M+H]+ 。
第三步：3-((3-外)-3-((7-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻唑並[5,4-d]嘧啶-5-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈的製備
Figure 02_image544
將叔丁基-(3-外)-3-((7-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻唑並[5,4-d]嘧啶-5-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯(232 mg，0.49 mmol)溶於鹽酸1,4-環氧六環溶液(4.0 N，5 mL)中，室溫攪拌30分鐘後將反應液濃縮；然後加入甲醇(10 mL)將其溶解，緩慢滴加入DIPEA(127 mg，0.98 mmol)，室溫下攪拌10分鐘，加入丙烯腈(39 mg，0.74 mmol)後繼續攪拌2小時。將反應液減壓濃縮，所得產物經prep-HPLC得到標題化合物淡黃色固體(63 mg，30 %)。
1 H NMR (400 MHz，DMSO)δ = 12.06 (s，1H)，9.29 (s，1H)，8.76 (d，J = 18.8 Hz，1H)，6.92 (d，J = 7.2 Hz，1H)，6.57 (s，1H)，4.67 (s，1H)，3.31 (s，2H)，2.58 (t，J = 6.2 Hz，4H)，2.19 (s，3H)，2.00-1.65 (m，10H)。
MSm/z (ESI): 424.2 [M+H]+ 。
實施例50
3-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)氧代)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image546
第一步：叔-丁基 (3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)氧代)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的製備
Figure 02_image548
室溫下將NaH(120 mg，3.01 mmol，60%)分批加入到叔-丁基 (3-外)-3-羥基-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(427 mg，1.88 mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)溶液中，室溫攪拌5分鐘，然後滴加2-氯-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-4-胺(100 mg，0.376 mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(1 mL)溶液，氮氣保護下升溫至120 °C攪拌2小時。將反應液冷卻至室溫後傾入冰水(10 mL)中攪拌10分鐘，過濾，濾液用乙酸乙酯萃取，合併有機相，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，收集有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮有機溶劑，所得殘餘物經矽膠管柱層析分離純化得到標題化合物為黃色油狀物(149 mg，87%)。
第二步：3-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)氧代)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備
Figure 02_image550
將叔-丁基 (3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)氧代)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(77 mg，0.169 mmol)溶解於甲醇(2 mL)中，室溫攪拌下加入4M HCl的1,4-二氧六環(2 mL)，室溫下攪拌反應1小時，反應液減壓濃縮，殘餘物重新溶解於無水甲醇(1 mL)中，依次加入DIPEA(109 mg，0.844 mmol)和丙烯腈(45 mg，0.844 mmol)，所得反應混合液繼續於室溫下攪拌反應1小時。反應液減壓濃縮後，殘餘物用矽膠層析初步分離純化，再用製備TLC進一步分離純化，得標題化合物為灰色固體(7 mg，10%)。
1 H NMR (400 MHz，CD3 OD)δ 7.50 (d，J = 6.1 Hz，1H)，7.22 (d，J = 5.9 Hz，1H)，6.51 (s，1H)，5.43-5.26 (m，1H)，3.44-3.37 (m，2H)，2.78 (t，J = 6.9 Hz，2H)，2.62 (t，J = 6.9 Hz，2H)，2.33 (s，3H)，2.12-2.00 (m，4H)，1.86-1.74 (m，4H)。
MSm/z (ESI): 410.1[M+H]+ 。
實施例51
3-((3-外)-3-((6-(甲氧基甲基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image552
3-((3-外)-3-((6-(甲氧基甲基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例48。
MS m/z (ESI): 453.2 [M+H]+.
實施例52
3-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-6-嗎啉代噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image554
3-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-6-嗎啉代噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例48。
MSm/z (ESI):494.2 [M+H]+ 。
實施例53
3-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-6-(嗎啉代甲基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image556
3-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-6-(嗎啉代甲基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例48。
MSm/z (ESI): 508.3 [M+H]+ 。
實施例54
3-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-6-((4-甲基呱嗪-1-基)甲基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈
Figure 02_image558
3-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-6-((4-甲基呱嗪-1-基)甲基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈的製備參照實施例48。
MSm/z (ESI): 535.3 [M+H]+ 。
實施例55
3-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-6-(吡啶-3-基硫代)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈
Figure 02_image560
3-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-6-(吡啶-3-基硫代)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈的製備參照實施例48。
MSm/z (ESI): 532.2 [M+H]+ 。
實施例56
3-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)磺醯基)氮雜環丁烷-3-腈
Figure 02_image562
Figure 02_image564
將叔丁基-(3-外)-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(100 mg，0.22 mmol)溶於鹽酸1,4-環氧六環溶液(4.0 N，5 mL)中，室溫攪拌30分鐘後將反應液濃縮；然後將其溶解於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中，緩慢滴加入DIPEA(108 mg，0.84 mmol)，室溫下攪拌10分鐘，加入3-腈基氮雜環丁烷-1-磺醯氯(45 mg，0.25 mmol)後繼續室溫攪拌過夜。將反應液減壓濃縮，所得產物經prep-HPLC得到標題化合物白色固體(23.2 mg，21%)。
1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6 ) δ = 12.07 (s，1H)，9.74 (s，1H)，7.90 (s，1H)，7.00 (s，1H)，6.54 (s，2H)，4.27 (s，1H)，4.13 (s，2H)，4.04 (t，J = 8.4 Hz，2H)，3.98-3.89 (m，2H)，3.80 (dd，J = 15.2，6.0 Hz，1H)，2.23 (s，3H)，1.99 (s，4H)，1.84 (d，J = 7.2 Hz，2H)，1.63 (s，2H)。
MSm/z (ESI): 500.1 [M+H]+ 。
實施例57
1-(((3-外)-3-((6-甲基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)磺醯)四氫吖唉-3-甲腈
Figure 02_image566
1-(((3-外)-3-((6-甲基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)磺醯)四氫吖唉-3-甲腈的製備參照實施例38。
1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6 ) δ 12.02 (s，1H)，9.64 (s，1H)，6.77-6.45 (m，3H)，4.25-4.23 (m，1H)，4.12 (s，2H)，4.06-4.02 (m，2H)，3.95-3.88 (m，2H)，3.83-3.77 (m，1H)，2.24-2.21 (m，4H)，1.99-1.98 (m，5H)，1.84-1.81 (m，2H)，1.64-1.59 (m，3H)。
MSm/z (ESI): 513.1 [M+H]+ 。
實施例58
2-(二甲胺基)-1-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)乙烷-1-酮
Figure 02_image568
2-(二甲胺基)-1-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)乙烷-1-酮的製備參照實施例56。
1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6 ) δ = 12.06 (s，1H)，9.72 (s，1H)，7.89 (s，1H)，6.99 (s，1H)，6.49 (d，J = 58.8 Hz，2H)，4.59-4.28 (m，3H)，3.04 (s，2H)，2.15 (s，9H)，1.98-1.80 (m，6H)，1.59-1.45 (m，2H)。
MSm/z (ESI): 441.1 [M+H]+ 。
實施例59
1-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-基)-2-嗎啉代乙烷-1-酮
Figure 02_image570
第一步：叔丁基-(3-外)-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯的製備
Figure 02_image572
往2-氯-N-(5-甲基-1氫-吡唑-3-基)噻吩並[3,2-d]嘧啶-4-胺(250 mg，0.94 mmol)的正丁醇(10 mL)的溶液中，依次加入叔丁基-(3-外)-3-胺基-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯(271 mg，1.13 mmol)，DIPEA (242 mg，1.88 mmol)，然後160℃微波條件下攪拌15小時。反應結束用乙酸乙酯萃取反應液(15 mL x 3)，飽和氯化鈉水溶液洗滌(15 mL x 3)，收集有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓濃縮有機相，所得產物用矽膠管柱層析分離純化(二氯甲烷:甲醇=98:2)得到標題化合物淡白色固體(150 mg，34%)。
MSm/z (ESI): 470.1 [M+H]+ 。
第二步：叔丁基-(3-外)-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯的製備
Figure 02_image574
將叔丁基-(3-外)-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯(100 mg，0.21 mmol)溶於鹽酸1,4-環氧六環溶液(4.0 N，5 mL)中，室溫攪拌30分鐘後將反應液濃縮；然後加入2-(7-氧化苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(120 mg，0.31 mmol)後將其溶解於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中，緩慢滴加入DIPEA(108 mg，0.84 mmol)，冰水浴下攪拌10分鐘，加入2-嗎啉代乙酸(33 mg，0.23 mmol)後繼續攪拌1小時。將反應液減壓濃縮，所得產物經prep-HPLC得到標題化合物白色固體(17.8 mg，17 %)。
1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6 ) δ = 11.99 (s，1H)，9.69 (s，1H)，7.84 (s，1H)，7.07-6.23 (m，3H)，4.77 (s，1H)，4.58 (s，1H)，4.30 (s，1H)，3.52 (d，J = 4.0 Hz，4H)，3.10-3.01 (m，2H)，2.32 (s，3H)，2.14 (s，2H)，2.09-1.39 (m，10H)。
MSm/z (ESI): 497.1 [M+H]+ 。
實施例60
1-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(甲基胺基)乙烷-1-酮
Figure 02_image576
1-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(甲基胺基)乙烷-1-酮的製備參照實施例18。
MSm/z (ESI): 441.2 [M+H]+ 。
實施例61
((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)(吡啶-2-基)甲酮
Figure 02_image578
((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)(吡啶-2-基)甲酮的製備參照實施例59。
MSm/z (ESI): 475.2 [M+H]+ 。
實施例62
(1-甲基-1H-咪唑-2-基)((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)甲酮
Figure 02_image580
(1-甲基-1H-咪唑-2-基)((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)甲酮的製備參照實施例59。
MSm/z (ESI): 478.2 [M+H]+ 。
實施例63
2-(二甲胺基)-1-((1R,3r,5S)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)乙烷-1-酮
Figure 02_image582
2-(二甲胺基)-1-((1R,3r,5S)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)乙烷-1-酮的製備參照實施例13。
MSm/z (ESI): 441.2 [M+H]+ 。
實施例64
N,N-二甲基-2-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)乙醯胺
Figure 02_image584
Figure 02_image586
將叔丁基-(3-外)-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(100 mg，0.21 mmol)溶於鹽酸1,4-環氧六環溶液(4.0 N，5 mL)中，室溫攪拌30分鐘後將反應液濃縮；然後加入N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)將其溶解，緩慢滴加入DIPEA(108 mg，0.84 mmol)，冰水浴下攪拌10分鐘，加入2-溴-N,N-二甲基乙醯胺(38 mg，0.23 mmol)後繼續攪拌1小時。將反應液減壓濃縮，所得產物經prep-HPLC得到標題化合物白色固體(16.4 mg，17 %)。
1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6 ) δ = 12.05 (s，1H)，9.74 (s，1H)，7.90 (d，J = 4.0 Hz，1H)，7.14-6.30 (m，3H)，4.15 (s，1H)，3.32-3.23 (m，4H)，3.08 (s，3H)，2.83 (s，3H)，2.22 (s，3H)，1.97 (s，2H)，1.82-1.55 (m，6H)。
MSm/z (ESI): 441.1 [M+H]+ 。
實施例65
3-((3-外)-3-((4-((5-(羥甲基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-6-甲基噻吩並[3,2-d 嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈
Figure 02_image588
第一步：(3-((2-氯-6-甲基噻吩並[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)甲醇的製備
Figure 02_image590
將2,4-二氯-6-甲基噻吩並[3,2-d]嘧啶(200 mg，0.91 mmol)、(3-胺基-1H-吡唑-5-基)甲醇(120 mg，1.09 mmol)、DIPEA(350 mg，2.73 mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中，混合均勻後在條件70 ℃下反應過夜。冷卻至室溫，反應液中分別加入水(30 mL)，乙酸乙酯(20 mL *3)萃取，合併有機相，減壓濃縮，所得初產物用快速矽膠管柱層析分離純化得到標題化合物為白色固體(200 mg，75 %)。
MSm/z (ESI): 296.0 [M+H]+ 。
第二步：叔-丁基 (3-外)-3-((4-((5-(羥甲基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-6-甲基噻吩並[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯的製備
Figure 02_image592
將(3-((2-氯-6-甲基噻吩並[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)甲醇(150 mg，0.51 mmol)、叔-丁基 (3-外)-3-胺基-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯草酸鹽(200 mg，0.61 mmol)、DIPEA(200 mg，1.53 mmol)加入正丁醇(3 mL)中，均勻混合後，在微波加熱165 ℃條件下，反應8小時，冷卻至室溫，反應液減壓濃縮，所得初產物(200 mg)不純化，直接用於下一步反應。
MSm/z (ESI): 500.1 [M+H]+ 。
第三步：(3-((2-(((3-外)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-3-基)胺基)-6-甲基噻吩並[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)甲醇的製備
Figure 02_image594
向叔-丁基 (3-外)-3-((4-((5-(羥甲基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-6-甲基噻吩並[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯(200 mg，0.40 mmol)的甲醇(10 mL)溶液中，緩慢滴加鹽酸二氧六環(4N，5 mL)，反應液室溫反應3小時，減壓濃縮，所得初產物用prep-HPLC分離純化得到標題化合物為黃色固體(100 mg，63 %)。
MSm/z (ESI): 400.1 [M+H]+ 。
第四步：3-((3-外)-3-((4-((5-(羥甲基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-6-甲基噻吩並[3,2-d 嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈的製備
Figure 02_image596
將(3-((2-(((3-外)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-3-基)胺基)-6-甲基噻吩並[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)甲醇(100 mg，0.25 mmol)、丙烯腈(0.2 mL)、 DIPEA(0.1 mL)加入甲醇(10 mL)中，均勻混合後，在室溫條件下反應1小時，減壓濃縮，所得初產物用prep-HPLC分離純化得到標題化合物為白色固體(11.7 mg，10 %)。
1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6 ) δ 12.28 (s，1H)，10.12 (s，1H)，7.09-6.64 (m，2H)，6.29-6.23 (s，1H)，5.22-4.94 (m，1H)，4.67-4.37 (m，3H)，2.95 (s，2H)，2.85-2.81 (m，2H)，2.70-2.57 (m，5H)，1.95-1.49 (m，10H)。
MSm/z (ESI): 453.2 [M+H]+ 。
實施例66
3-(cis -5-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)六氫環戊二烯並[c]吡咯-2(1H)-基)丙腈
Figure 02_image598
第一步：叔-丁基cis -5-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)六氫環戊二烯並[c]吡咯-2(1H)-羧酸酯的製備
Figure 02_image600
將2-氯-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-4-胺(100 mg，0.376 mmol)，叔-丁基cis-5-胺基六氫環戊二烯並[c]吡咯-2(1H)-羧酸酯(102 mg，0.452 mmol)，DIPEA(146 mg，1.13 mmol)分別加入到NMP(1 mL)中，氮氣保護下微波加熱至160 °C反應8小時。將反應液冷卻至室溫後傾入冰水(10 mL)中攪拌10分鐘，過濾，濾餅用水(15 mL)洗滌，真空乾燥得到標題化合物為黃色固體(171 mg，初產物)。
第二步：3-(cis -5-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)六氫環戊二烯並[c]吡咯-2(1H)-基)丙腈的製備
Figure 02_image602
將叔-丁基cis -5-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)六氫環戊二烯並[c]吡咯-2(1H)-羧酸酯(86 mg，0.188 mmol)溶解於甲醇(2 mL)中，室溫攪拌下加入4M HCl的1,4-二氧六環(2 mL)，室溫下攪拌反應1小時，反應液減壓濃縮，殘餘物重新溶解于無水甲醇(2 mL)中，依次加入DIPEA(121 mg，0.938 mmol)和丙烯腈(15 mg，0.282 mmol)，所得反應混合液繼續於室溫下攪拌反應16小時。反應液用DCM (20 mL)稀釋後，用水(5 mL)洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，殘餘物用矽膠層析分離純化，得標題化合物為白色固體(17 mg，22%)。
1 H NMR (400 MHz，CD3 OD)δ 7.36 (d，J = 6.0 Hz，1H)，7.02-6.86 (m，1H)，6.54 (s，0.6H)，5.80 (s，0.4H)，4.34-4.09 (m，1H)，2.86-2.72 (m，4H)，2.73-2.57 (m，4H)，2.40-2.19 (m，7H)，1.57-1.37 (m，2H)。
MSm/z (ESI): 409.1[M+H]+ 。
實施例67
3-(cis -5-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)六氫環戊二烯並[c]吡咯-2(1氫)-基)丙腈
Figure 02_image604
第一步：叔丁基-cis -5-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)六氫環戊二烯並[c]吡咯-2(1氫)-羧酸酯的製備
Figure 02_image606
往2-氯-N-(5-甲基-1氫-吡唑-3-基)噻吩並[3,2-d]嘧啶-4-胺(100 mg，0.38 mmol)的正丁醇(5 mL)的溶液中，依次加入叔丁基-cis-5-胺基六氫環戊二烯並[c]吡咯-2(1氫)-羧酸酯 (102 mg，0.45 mmol)，DIPEA (98 mg，0.76 mmol)，然後160℃微波條件下攪拌15小時。反應結束用乙酸乙酯萃取反應液(15 mL x 3)，飽和氯化鈉水溶液洗滌(15 mL x 3)，收集有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓濃縮有機相，所得產物用矽膠管柱層析分離純化(二氯甲烷:甲醇=95:5)得到標題化合物淡黃色固體(80 mg，46 %)。
MSm/z (ESI): 456.2 [M+H]+ 。
第二步：3-(cis -5-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)六氫環戊二烯並[c]吡咯-2(1氫)-基)丙腈的製備
Figure 02_image608
將叔丁基-cis -5-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)六氫環戊二烯並[c]吡咯-2(1氫)-羧酸酯 (80 mg，0.18 mmol)溶於鹽酸1,4-環氧六環溶液(4.0 N，2 mL)中，室溫攪拌30分鐘後將反應液濃縮；然後加入甲醇(5 mL)將其溶解，緩慢滴加入DIPEA(93 mg，0.72 mmol)，室溫下攪拌10分鐘，加入丙烯腈(14 mg，0.27 mmol)後繼續攪拌2小時。將反應液減壓濃縮，所得產物經prep-HPLC得到標題化合物白色固體(26.3 mg，37 %)。
1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6 ) δ = 12.30 (s，1H)，9.92 (s，1H)，7.90 (s，1H)，7.51-6.25 (m，3H)，4.11 (s，1H)，2.66 (dd，J = 13.6，7.2 Hz，6H)，2.22 (s，8H)，1.31 (s，3H)。
MSm/z (ESI): 409.1 [M+H]+ 。
實施例68
3-(4-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)呱啶-1-基)丙腈
Figure 02_image610
第一步：叔-丁基 4-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)呱啶-1-羧酸酯的製備
Figure 02_image612
將2-氯-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-4-胺(100 mg，0.376 mmol)，1-BOC-4-胺基呱啶(108 mg，0.539 mmol)，DIPEA(146 mg，1.13 mmol)分別加入到NMP(1 mL)中，氮氣保護下微波加熱至130 °C反應16小時。將反應液冷卻至室溫後傾入冰水(10 mL)中攪拌10分鐘，過濾，濾餅用水(5 mL)洗滌，真空乾燥得到標題化合物為黃色固體(100 mg，初產物)。
第二步：3-(4-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)呱啶-1-基)丙腈的製備
Figure 02_image614
將叔-丁基 4-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)呱啶-1-羧酸酯(100 mg，0.233 mmol)溶解於甲醇(2 mL)中，室溫攪拌下加入4M HCl的乙酸乙酯(2 mL)，室溫下攪拌反應2小時，反應液減壓濃縮，殘餘物重新溶解于無水甲醇(2 mL)中，依次加入DIPEA(150 mg，1.17 mmol)和丙烯腈(62 mg，1.17 mmol)，所得反應混合液繼續於室溫下攪拌反應1小時。反應液用DCM(20 mL)稀釋後，用水(5 mL)洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，殘餘物用矽膠層析分離純化得標題化合物為白色固體(18 mg，20%)。
1 H NMR (400 MHz，CD3 OD)δ 7.37 (d，J = 6.0 Hz，1H)，6.97 (d，J = 6.1 Hz，1H)，6.55 (s，0.5H)，5.81 (s，0.5H)，3.92-3.74 (m，1H)，3.04-2.88 (m，2H)，2.81-2.57 (m，4H)，2.44-2.15 (m，5H)，2.14-1.97 (m，2H)，1.73-1.52 (m，2H)。
MSm/z (ESI): 383.1[M+H]+ 。
實施例69
1-((4-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)呱啶-1-基)磺醯)四氫吖唉-3-甲腈
Figure 02_image616
1-((4-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)呱啶-1-基)磺醯)四氫吖唉-3-甲腈的製備參照實施例8。
1 H NMR (400 MHz，CD3 OD)δ 7.38 (d，J = 6.0 Hz，1H)，6.99 (d，J = 6.0 Hz，1H)，6.49 (s，0.5H)，5.83 (s，0.5H)，4.20-4.10 (m，2H)，4.07-3.99 (m，2H)，3.99-3.89 (m，1H)，3.77-3.61 (m，3H)，3.09-2.99 (m，2H)，2.28 (s，3H)，2.17-2.06 (m，2H)，1.67-1.51 (m，2H)。
MSm/z (ESI): 474.0[M+H]+ 。
實施例70
1-(4-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)呱啶-1-基)-2-(甲基胺基)乙烷-1-酮
Figure 02_image618
1-(4-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)呱啶-1-基)-2-(甲基胺基)乙烷-1-酮的製備參照實施例18。
MSm/z (ESI): 401.2 [M+H]+ 。
實施例71
1-(4-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)呱啶-1-基)-2-嗎啉代乙烷-1-酮
Figure 02_image620
1-(4-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)呱啶-1-基)-2-嗎啉代乙烷-1-酮的製備參照實施例17。
MSm/z (ESI): 457.2 [M+H]+ 。
實施例72
(4-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)呱啶-1-基)(吡啶-2-基)甲酮
Figure 02_image622
(4-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)呱啶-1-基)(吡啶-2-基)甲酮的製備參照實施例31。
MSm/z (ESI): 435.2 [M+H]+ 。
實施例73
3-(4-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)呱啶-1-基)丙腈
Figure 02_image624
3-(4-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)呱啶-1-基)丙腈的製備參照實施例1。
MSm/z (ESI): 383.2 [M+H]+ 。
實施例74
1-((4-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)呱啶-1-基)磺醯)四氫吖唉-3-甲腈
Figure 02_image626
1-((4-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)呱啶-1-基)磺醯)四氫吖唉-3-甲腈的製備參照實施例1。
MSm/z (ESI): 474.1 [M+H]+ 。
實施例75
1-(4-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)呱啶-1-基)-2-嗎啉代乙烷-1-酮
Figure 02_image628
1-(4-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)呱啶-1-基)-2-嗎啉代乙烷-1-酮的製備參照實施例17。
MSm/z (ESI): 457.2 [M+H]+ 。
實施例76
(4-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)呱啶-1-基)(吡啶-2-基)甲酮
Figure 02_image630
(4-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)呱啶-1-基)(吡啶-2-基)甲酮的製備參照實施例31。
MSm/z (ESI): 435.2 [M+H]+ 。
實施例77
3-(endo -6-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-3-基)丙腈
Figure 02_image632
3-(endo -6-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-3-基)丙腈的製備參照實施例3。
MSm/z (ESI): 381.2 [M+H]+ 。
實施例78
3-(endo -6-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-3-基)丙腈
Figure 02_image634
3-(endo -6-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-3-基)丙腈的製備參照實施例1。
MSm/z (ESI): 381.2 [M+H]+ 。
實施例79
3-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image636
第一步：2-氯-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺的製備
Figure 02_image638
將2,4-二氯喹唑啉(199 mg, 1.0 mmol)、5-甲基-1H-吡唑-3-胺(99 mg, 1.02 mmol)以及三乙胺(213 mg, 2.1 mmol)加入無水乙醇(5 mL)中，室溫下攪拌18小時。將反應液減壓濃縮，所得固體懸浮于水-乙醇(v\v= 9:1，20 mL)中，過濾後所得固體經石油醚洗滌，乾燥得標題化合物(240 mg, 92%)。
MSm/z (ESI): 260.1，262.1 [M+H]+ 。
第二步：叔-丁基 (3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯
Figure 02_image640
將2-氯-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺 (40 mg, 0.154 mmol)和叔丁基 (3-外)-3-胺基-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(70 mg, 0.308 mmol)加入到正丁醇(3 mL)中，室溫攪拌均勻後微波150℃反應4小時。減壓濃縮除去溶劑，殘餘物經矽膠管柱層析分離純化得到標題化合物初產物(120 mg), 直接用於下一步反應。
MSm/z (ESI): 450.2 [M+H]+ 。
第三步：3-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備
Figure 02_image642
將叔-丁基 (3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯初產物(120 mg, 0.154 mmol )溶解於甲醇(3 mL)中，室溫攪拌下加入4M HCl的1,4-二氧六環溶液(10 mL)中， 所得反應液室溫攪拌反應30分鐘，減壓濃縮除去溶劑，殘餘物溶解於無水甲醇(10 mL)中，室溫攪拌下依次加入二異丙基乙基胺(0.51 mL, 3.08 mmol)和丙烯腈(10 mg, 0.154 mmol), 所得反應混合液繼續於室溫下攪拌反應2.5小時，減壓濃縮除去溶劑，殘餘物依次經矽膠管柱層析和反相HPLC分離純化得標題化合物(6.0 mg, 10%)。
1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)δ 8.04 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.58 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.16 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.35 (s, 1H), 3.37 (s, 2H), 2.76 (t,J = 6.9 Hz, 2H), 2.62 (t,J = 6.9 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.16-1.74 (m, 6H), 1.67 (t,J = 11.7 Hz, 2H)。
MSm/z (ESI): 403.2 [M+H]+ 。
實施例80
3-((3-外)-3-((7-甲氧基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image644
第一步：2-氯-7-甲氧基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺的製備
Figure 02_image646
將2,4-二氯-7-甲氧基喹唑啉(500 mg，2.18 mmol)，5-甲基-1H-吡唑-3-胺(223 mg，2.29 mmol)，DIPEA (592 mg，4.58 mmol)分別加入到無水乙醇(10 mL)中，室溫下攪拌3天。將反應液過濾，濾餅用乙腈(5 mL)洗滌，真空乾燥，得到標題化合物為白色固體(355 mg，56%)。
MSm/z (ESI): 290.1 [M+H]+ 。
第二步：(3-外)-3-((7-甲氧基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯的製備
Figure 02_image648
將化合物2-氯-7-甲氧基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺(355 mg，1.23 mmol)，叔丁基(3-外)-3-胺基-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯乙酸鹽(421 mg，1.47 mmol)和DIPEA(475 mg，3.68 mmol)混合於正丁醇(7 mL)中，將該混合液微波加熱至150 ℃攪拌反應4小時。將反應液冷卻至室溫後減壓濃縮，殘餘物經矽膠管柱層析分離純化得到標題化合物為白色固體(259 mg，44%)。
MSm/z (ESI): 480.2 [M+H]+ 。
第三步：3-((3-外)-3-((7-甲氧基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備
Figure 02_image650
將叔-丁基 (3-外)-3-((7-甲氧基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(259 mg，0.540 mmol)溶解於甲醇(3 mL)中，室溫攪拌下加入4M HCl的1,4-二氧六環(4 mL)，室溫下攪拌反應1小時，反應液減壓濃縮，殘餘物重新溶解於無水甲醇(3 mL)中，依次加入DIPEA(349 mg，2.70 mmol)和丙烯腈(43 mg，0.810 mmol)，所得反應混合液繼續於室溫下攪拌反應0.5小時。將反應液過濾，濾液減壓濃縮除，殘餘物經矽膠管柱層析分離純化得標題化合物為白色固體(76.8 mg，33%)。
1 H NMR (400 MHz，Methanol-d4 )δ 8.12 (s，1H)，7.14-6.75 (m，2H)，6.50 (s，1H)，4.50-4.21 (m，1H)，3.92 (s，3H)，3.41 (s，2H)，2.91-2.55 (m，4H)，2.34 (s，3H)，2.14-1.50 (m，7H)，1.40-1.23 (m，1H)。
MSm/z (ESI): 433.2[M+H]+ 。
實施例81
3-((3-外)-3-((7-溴-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image652
第一步：7-溴-2-氯-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺的製備
Figure 02_image654
將7-溴-2,4-二氯喹唑啉(3.36 g，12.1 mmol)，5-甲基-1H-吡唑-3-胺(1.29 g，13.3 mmol)，TEA (2.57 g，25.4 mmol)分別加入到無水乙醇(67 mL)中，室溫下攪拌16小時。將反應液過濾，濾餅用無水乙醇(20 mL)洗滌，真空乾燥，得到標題化合物為白色固體(4.17 g，100%)。
第二步：叔丁基 (3-外)-3-((7-溴-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的製備
Figure 02_image656
將化合物7-溴-2-氯-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺(500 mg，1.48 mmol)，叔丁基(3-外)-3-胺基-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯乙酸鹽(465 mg，1.62 mmol)和DIPEA(591 mg，4.58 mmol)混合於NMP(5mL)中，將該混合液微波加熱至130 ℃攪拌反應4小時。將反應液冷卻至室溫後傾入25 mL冰水中攪拌30分鐘。混合物過濾，濾餅用乙腈(2mL)洗滌，減壓乾燥，得標題化合物為灰色固體(877mg，100%)。
第三步：3-((3-外)-3-((7-溴-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備
Figure 02_image658
將叔丁基 (3-外)-3-((7-溴-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(220 mg，0.416 mmol)溶解於甲醇(2 mL)中，室溫攪拌下加入4M HCl的1,4-二氧六環(2 mL)，室溫下攪拌反應2小時，反應液減壓濃縮，殘餘物重新溶解於無水甲醇(2 mL)中，依次加入DIPEA(269 mg，2.08 mmol)和丙烯腈(66 mg，1.25 mmol)，所得反應混合液繼續於室溫下攪拌反應1小時。將反應液過濾，濾液減壓濃縮除，殘餘物經矽膠管柱層析分離純化得標題化合物為白色固體(17.4 mg，9%)。
1 H NMR (400 MHz，CD3 OD)δ 7.94 (d，J = 8.8 Hz，1H)，7.74-7.37 (m，1H)，7.24 (dd，J = 8.9，2.0 Hz，1H)，6.59 (s，0.8H)，5.92 (s，0.2H)，4.51-4.12 (m，1H)，3.42-3.35 (m，2H)，2.75 (t，J = 6.9 Hz，2H)，2.62 (t，J = 6.9 Hz，2H)，2.31 (s，3H)，2.09-1.61 (m，8H)。
MSm/z (ESI): 481.1 [M+H]+ 。
實施例82 3-((3-外)-3-((7-氯-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image660
第一步：2,7-二氯-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺的製備
Figure 02_image662
將2,4,7-三氯喹唑啉(2.0 g，8.58 mmol)，5-甲基-1H-吡唑-3-胺(915 mg，9.42 mmol)，TEA ( 1.82 g，18.0 mmol)分別加入到無水乙醇(40 mL)中，室溫下攪拌16小時。將反應液過濾，濾餅用無水乙醇(5 mL)洗滌，真空乾燥，得到標題化合物為白色固體(2.5 g，99%)。
MSm/z (ESI): 294.0 [M+H]+ 。
第二步：叔-丁基 (3-外)-3-((7-氯-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的製備
Figure 02_image664
將化合物2,7-二氯-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺(500 mg，1.70 mmol)，叔丁基(3-外)-3-胺基-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯乙酸鹽(535 mg，1.87 mmol)和DIPEA(681mg，5.27mmol)混合於NMP(7mL)中，將該混合液微波加熱至180 ℃攪拌反應2小時。將反應液冷卻至室溫後，加入到冰水中攪拌，將析出的固體過濾。濾餅用水洗滌，真空乾燥，然後經矽膠管柱層析分離純化得到標題化合物為白色固體(405mg，49%)。
MSm/z (ESI): 484.2 [M+H]+ 。
第三步：3-((3-外)-3-((7-氯-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備
Figure 02_image666
管柱層析將叔-丁基 (3-外)-3-((7-氯-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(405 mg，0.837 mmol)溶解於甲醇(4 mL)中，室溫攪拌下加入4M HCl的1,4-二氧六環(2.5 mL)，室溫下攪拌反應1小時，反應液減壓濃縮，殘餘物重新溶解於無水甲醇(4 mL)中，依次加入DIPEA(486 mg，3.77 mmol)和丙烯腈(53 mg，1.00 mmol)，所得反應混合液繼續於室溫下攪拌反應16小時。將反應液過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物經矽膠柱層析初步分離純化後再用prep-HPLC分離純化得標題化合物為白色固體(40 mg，11%)。
1 H NMR (400 MHz，Methanol-d4 )δ 8.02 (d，J = 8.8 Hz，1H)，7.54-7.22 (m，1H)，7.14-7.07 (m，1H)，6.71-6.49 (m，0.6H)，6.05-5.76 (m，0.4H)，4.44-4.17 (m，1H)，3.40-3.35 (m，2H)，2.75 (t，J = 7.0 Hz，2H)，2.62 (t，J = 6.9 Hz，2H)，2.46-2.12 (m，3H)，2.07-2.00 (m，2H)，1.96-1.75 (m，4H)，1.71-1.61 (m，2H)。
MSm/z (ESI): 437.2[M+H]+ 。
實施例83
3-((3-外)-3-((7-氟-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image668
3-((3-外)-3-((7-氟-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例82。
MSm/z (ESI): 421.2 [M+H]+ 。
實施例84
3-((3-外)-3-((5-氯-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image670
3-((3-外)-3-((5-氯-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例80。
1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6 ) δ 12.24 (s，1H)，9.62 (s，1H)，7.45 (t，J = 8.0 Hz，1H)，7.33-6.92 (m，3H)，6.92-6.55 (m，1H)，4.32-4.15 (m，1H)，3.33-3.25 (m，2H)，2.68-2.56 (m，4H)，2.26 (s，3H)，2.00-1.85 (m，2H)，1.83-1.54 (m，6H)。
MSm/z (ESI): 437.2 [M+H]+ 。
實施例85
3-((3-外)-3-((8-甲基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image672
3-((3-外)-3-((8-甲基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例80。
1 H NMR (400 MHz，Methanol-d4 ) δ 7.86 (d，1H)，7.44 (d，J = 7.1 Hz，1H)，7.03 (t，J = 7.7 Hz，1H)，6.70-6.54 (m，0.6H)，5.96-5.84 (m，0.4H)，4.49-4.32 (m，1H)，3.46-3.36 (m，2H)，2.75 (t，J = 6.9 Hz，2H)，2.62 (t，J = 6.9 Hz，2H)，2.48 (s，3H)，2.38-2.17 (m，3H)，2.10-1.89 (m，4H)，1.88-1.77 (m，2H)，1.64 (t，J = 12.0 Hz，2H)。
MSm/z (ESI): 417.2 [M+H]+ 。
實施例86
3-((3-外)-3-((8-氯-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image674
3-((3-外)-3-((8-氯-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例80。
1 H NMR (400 MHz，Methanol-d4 ) δ 8.01 (s，1H)，7.69 (d，J = 7.6 Hz，1H)，7.09 (s，1H)，6.83-5.77 (m，1H)，4.52-4.26 (m，1H)，3.57-3.36 (m，2H)，2.94-2.71 (m，2H)，2.71-2.53 (m，2H)，2.32 (s，3H)，2.19-1.49 (m，8H)。
MSm/z (ESI): 437.2 [M+H]+ 。
實施例87
3-((3-外)-3-((6-氯-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image676
3-((3-外)-3-((6-氯-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例80。
1 H NMR (400 MHz，Methanol-d4 ) δ 8.15 (d，J = 2.3 Hz，1H)，7.54 (d，J = 8.8 Hz，1H)，7.49-7.21 (m，1H)，6.72-6.46 (m，0.6H)，6.08-5.75 (m，0.4H)，4.46-4.20 (m，1H)，3.41-3.36 (m，2H)，2.76 (t，J = 7.0 Hz，2H)，2.62 (t，J = 7.0 Hz，2H)，2.42-2.22 (m，3H)，2.08-2.01 (m，2H)，1.97-1.77 (m，4H)，1.72-1.61 (m，2H)。
MSm/z (ESI): 437.2 [M+H]+ 。
實施例88
3-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-7-(吡啶-3-基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image678
第一步：叔-丁基 (3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-7-(吡啶-3-基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的製備
Figure 02_image680
將叔-丁基 (3-外)-3-((7-溴-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(400 mg，0.758 mmol)，3-吡啶硼酸(187 mg，1.52 mmol)，Pd(dppf)Cl2 (110 mg，0.152 mmol)，碳酸銫 (740g，2.27mmol)分別加入到dioxane(8 mL)和水(0.8 mL)的混合溶劑中，氮氣保護下升溫至100 °C攪拌1小時。將反應液濃縮後，殘留物經矽膠管柱層析分離純化得標題化合物為淡黃色膠狀體(160 mg，40%)。
第二步：3-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-7-(吡啶-3-基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備
Figure 02_image682
將叔-丁基 (3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-7-(吡啶-3-基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(160 mg，0.302 mmol)溶解於甲醇(4 mL)中，室溫攪拌下加入4M HCl的1,4-二氧六環(4 mL)，室溫下攪拌反應1小時，反應液減壓濃縮，殘餘物重新溶解於無水甲醇(2 mL)中，依次加入DIPEA(195mg，1.51mmol)和丙烯腈(48mg，0.906mmol)，所得反應混合液繼續於室溫下攪拌反應2小時。反應後減壓濃縮，殘餘物經矽膠管柱層析初步分離純化，得灰色固體，該灰色固體用N,N-二甲基甲醯胺/乙腈(2 mL/4 mL)打漿，濾出的固體再用N,N-二甲基甲醯胺/乙腈(1.1 mL/2.2 mL)打漿，濾出固體，真空乾燥，得標題化合物為白色固體(49mg，34%)。
1 H NMR (400 MHz，CD3 OD)δ 8.90 (d，J = 2.3 Hz，1H)，8.59 (dd，J = 4.9，1.6 Hz，1H)，8.31-8.08 (m，2H)，7.84-7.40 (m，3H)，6.63 (s，0.8H)，5.94 (s，0.2H)，4.49-4.26 (m，1H)，3.45-3.37 (m，2H)，2.77 (t，J = 6.9 Hz，2H)，2.63 (t，J = 6.9 Hz，2H)，2.34 (s，3H)，2.13-1.63 (m，8H)。
MSm/z (ESI): 480.2[M+H]+ 。
實施例89
3-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-7-(吡啶-4-基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image684
3-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-7-(吡啶-4-基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例88。
1 H NMR (400 MHz，CD3 OD)δ 8.73-8.58 (m，2H)，8.21 (d，J = 8.5 Hz，1H)，7.95-7.64 (m，3H)，7.59-7.49 (m，1H)，6.64 (s，1H)，4.49-4.22 (m，1H)，3.45-3.35 (m，2H)，2.77 (t，J = 7.0 Hz，2H)，2.63 (t，J = 7.0 Hz，2H)，2.33 (s，3H)，2.16-1.58 (m，8H)。
MSm/z (ESI): 480.2[M+H]+ 。
實施例90
3-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-7-(吡啶-2-基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image686
3-((3-外)-3-((7-氟-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例88。
MSm/z (ESI): 480.3 [M+H]+ 。
實施例91
3-((3-外)-3-((7-(5-甲氧基吡啶-3-基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image688
3-((3-外)-3-((7-(5-甲氧基吡啶-3-基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例88。
1 H NMR (400 MHz，CD3 OD)δ 8.54-8.41 (m，1H)，8.27 (d，J = 2.7 Hz，1H)，8.17 (d，J = 8.5 Hz，1H)，7.88-7.56 (m，2H)，7.47 (dd，J = 8.5，1.8 Hz，1H)，6.62 (s，1H)，4.49-4.25 (m，1H)，3.97 (s，3H)，3.44-3.37 (m，2H)，2.76 (t，J = 7.0 Hz，2H)，2.63 (t，J = 7.0 Hz，2H)，2.32 (s，3H)，2.10-1.64 (m，8H)。
MSm/z (ESI): 510.2[M+H]+ 。
實施例92
3-((3-外)-3-((7-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image690
3-((3-外)-3-((7-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例88。
MSm/z (ESI): 510.3 [M+H]+ 。
實施例93
3-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-7-苯基喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image692
3-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-7-苯基喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例88。
1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6 ，少量 CD3 OD) δ 8.47-8.23 (m，1H)，7.88-7.69 (m，2H)，7.67-7.25 (m，5H)，6.92-6.62 (m，0.8H)，5.88 (s，0.2H)，4.41-4.20 (m，1H)，3.58 (s，2H)，2.76-2.57 (m，4H)，2.38-2.11 (m，3H)，2.06-1.47 (m，8H)。
MSm/z (ESI): 479.3 [M+H]+ 。
實施例94
3-((3-外)-3-((7-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image694
第一步：叔-丁基 (3-外)-3-((7-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的製備
Figure 02_image696
將叔-丁基 (3-外)-3-((7-溴-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(100mg，0.189mmol)，(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)硼酸(35mg，0.227mmol)，碳酸銫 (185mg，0.567mmol)，氯(2-二環己基膦基-2,4,6-三異丙基-1,1-聯苯基)[2-(2-胺基-1,1 -聯苯)]鈀(II)(X-Phos Pd G2)(15 mg，0.0189 mmol)分別加入到二氧六環(2mL)和水(0.4 mL)的混合溶劑中，氮氣置換三次後，升溫至100°C攪拌反應2小時。將反應液冷卻後減壓濃縮，剩餘物用矽膠管柱層析純化得到標題化合物為棕色油狀物(60 mg，57%)。
第二步：3-((3-外)-3-((7-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備
Figure 02_image698
將叔-丁基 (3-外)-3-((7-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(60 mg，0.108 mmol)溶解於甲醇(2 mL)中，室溫攪拌下加入4M HCl的1,4-二氧六環(2 mL)，室溫下攪拌反應1小時，反應液減壓濃縮，殘餘物重新溶解於無水甲醇(1mL)中，依次加入DIPEA(70 mg，0.542 mmol)和丙烯腈(17 mg，0.324 mmol)，所得反應混合液繼續於室溫下攪拌反應16小時。反應液用DCM(30 mL)稀釋後，用水(10 mL)洗滌，減壓濃縮，殘餘物用矽膠層析初步分離純化，得標題化合物為灰色固體(20mg，36%)。
1 H NMR (400 MHz，CD3 OD)δ 8.20 (s，1H)，8.06 (d，J = 8.3 Hz，1H)，7.93 (s，1H)，7.72-7.34 (m，2H)，6.60 (s，1H)，4.45-4.23 (m，1H)，3.78-3.67 (m，1H)，3.43-3.36 (m，2H)，2.76 (t，J = 6.8 Hz，2H)，2.63 (t，J = 6.8 Hz，2H)，2.32 (s，3H)，2.09-1.64 (m，8H)，1.24-1.00 (m，4H)。
MSm/z (ESI): 509.2 [M+H]+ 。
實施例95
3-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image700
3-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例94。
1 H NMR (400 MHz，CD3 OD)δ 8.09 (s，1H)，8.03 (d，J = 8.5 Hz，1H)，7.93 (s，1H)，7.64-7.43 (m，1H)，7.38 (dd，J = 8.6，1.7 Hz，1H)，6.62 (s，0.8H)，5.92 (s，0.2H)，4.42-4.28 (m，1H)，3.95 (s，3H)，3.42-3.36 (m，2H)，2.76 (t，J = 7.0 Hz，2H)，2.63 (t，J = 7.0 Hz，2H)，2.32 (s，3H)，2.08-2.01 (m，2H)，2.00-1.80 (m，4H)，1.77-1.62 (m，2H)。
MSm/z (ESI): 483.2 [M+H]+ 。
實施例96
3-((3-外)-3-((7-(1-(2-氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image702
3-((3-外)-3-((7-(1-(2-氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例94。
MSm/z (ESI): 515.3 [M+H]+ 。
實施例97
3-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-7-(噻唑-4-基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image704
3-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-7-(噻唑-4-基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例94。
MSm/z (ESI): 486.2 [M+H]+ ，
實施例98
3-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-7-(吡啶-3-基)喹唑啉-2-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈
Figure 02_image706
3-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-7-(吡啶-3-基)喹唑啉-2-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈的製備參照實施例88。
MSm/z (ESI): 494.3 [M+H]+ 。
實施例99
3-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-2-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈
Figure 02_image708
3-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-2-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈的製備參照實施例88。
MSm/z (ESI):497.3 [M+H]+ 。
實施例100
3-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-7-嗎啉代喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image710
第一步：叔-丁基 (3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-7-嗎啉代喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的製備
Figure 02_image712
將叔-丁基 (3-外)-3-((7-溴-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(300 mg，0.568 mmol)，嗎啉(494mg，5.68mmol)，Pd2 (dba)3 (104 mg，0.114 mmol)，DavePhos(90mg，0.227 mmol)，t-BuONa(109mg，1.14mmol)分別加入到dioxane(6mL)中，氮氣保護下升溫至100 °C攪拌4小時。將反應液冷卻至室溫後加入乙酸乙酯(20 mL)稀釋，分別用水(20 mL)、飽和氯化鈉水溶液(10mL)洗滌，收集有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，所得殘餘物經矽膠管柱層析分離純化得到標題化合物為淡黃色油狀物(66mg，22%)。
第二步：3-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-7-嗎啉代喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備
Figure 02_image714
將叔-丁基 (3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-7-嗎啉代喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(66 mg，0.123 mmol)溶解於甲醇(2 mL)中，室溫攪拌下加入4M HCl的1,4-二氧六環(2 mL)，室溫下攪拌反應1小時，反應液減壓濃縮，殘餘物重新溶解於無水甲醇(1 mL)中，依次加入DIPEA(80 mg，0.617 mmol)和丙烯腈(20 mg，0.369 mmol)，所得反應混合液繼續於室溫下攪拌反應2小時。反應液減壓濃縮後，殘餘物用矽膠層析初步分離純化，再用製備TLC進一步分離純化，得標題化合物為灰色固體(12mg，20%)。
1 H NMR (400 MHz，CD3 OD)δ 8.06 (d，J = 9.3 Hz，1H)，7.08 (d，J = 9.4 Hz，1H)，6.68 (s，1H)，6.49 (s，1H)，4.46-4.28 (m，1H)，3.97-3.73 (m，4H)，3.52-3.36 (m，6H)，2.73 (t，J = 6.7 Hz，2H)，2.62 (t，J = 6.7 Hz，2H)，2.34 (s，3H)，2.11-1.61 (m，8H)。
MSm/z (ESI): 488.2[M+H]+ 。
實施例101
3-((3-外)-3-((7-(3-甲氧基四氫吖唉-1-基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image716
3-((3-外)-3-((7-(3-甲氧基四氫吖唉-1-基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例100。
MSm/z (ESI): 488.3 [M+H]+ 。
實施例102
3-((3-外)-3-((7-(4-甲氧基呱啶-1-基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image718
3-((3-外)-3-((7-(4-甲氧基呱啶-1-基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例100。
MSm/z (ESI): 516.3 [M+H]+ 。
實施例103
3-((3-外)-3-((7-(4-(二甲胺基)呱啶-1-基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image720
3-((3-外)-3-((7-(4-(二甲胺基)呱啶-1-基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例100。
MSm/z (ESI): 529.3 [M+H]+ 。
實施例104
3-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-7-(吡咯啶-1-基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image722
3-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-7-(吡咯啶-1-基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例100。
MSm/z (ESI): 472.3 [M+H]+ 。
實施例105
3-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-7-(甲基胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image724
3-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-7-(甲基胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例100。
MSm/z (ESI): 432.3 [M+H]+ 。
實施例106
3-((3-外)-3-((7-(甲基(噁丁環-3-基甲基)胺基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image726
3-((3-外)-3-((7-(甲基(噁丁環-3-基甲基)胺基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例100。
MSm/z (ESI): 502.3 [M+H]+ 。
實施例107
3-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-7-(((1-甲基四氫吖唉-3-基)甲基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image728
3-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-7-(((1-甲基四氫吖唉-3-基)甲基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例100。
MSm/z (ESI): 501.3 [M+H]+ 。
實施例108
3-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-7-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image730
3-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-7-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例100。
MSm/z (ESI): 516.3 [M+H]+ 。
實施例109
3-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-7-(((1-甲基呱啶-4-基)甲基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image732
3-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-7-(((1-甲基呱啶-4-基)甲基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照
實施例100。
MSm/z (ESI): 529.3 [M+H]+ 。
實施例110
3-((3-外)-3-((7-(甲基(吡啶-3-基甲基)胺基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image734
3-((3-外)-3-((7-(甲基(吡啶-3-基甲基)胺基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例100。
MSm/z (ESI): 523.3 [M+H]+ 。
實施例111
3-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-7-嗎啉代喹唑啉-2-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈
Figure 02_image736
3-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-7-嗎啉代喹唑啉-2-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈的製備參照實施例100。
MSm/z (ESI): 502.3 [M+H]+ 。
實施例112
3-((3-外)-3-((7-(1H-咪唑-1-基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image738
3-((3-外)-3-((7-(1H-咪唑-1-基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例100。
1 H NMR (400 MHz，CD3 OD)δ 8.29 (s，1H)，8.21 (d，J = 8.9 Hz，1H)，7.70 (s，1H)，7.64-7.26 (m，2H)，7.19 (s，1H)，6.62 (s，0.8H)，5.93 (s，0.2H)，4.47-4.22 (m，1H)，3.41-3.36 (m，2H)，2.76 (t，J = 6.9 Hz，2H)，2.63 (t，J = 6.9 Hz，2H)，2.33 (s，3H)，2.08-2.01 (m，2H)，2.00-1.79 (m，4H)，1.74-1.63 (m，2H)。
MSm/z (ESI): 469.2 [M+H]+ 。
實施例113
3-((3-外)-3-((7-(2-甲氧基乙氧基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image740
3-((3-外)-3-((7-(2-甲氧基乙氧基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例80。
MSm/z (ESI): 477.3 [M+H]+ 。
實施例114
3-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-7-(噁丁環-3-基甲氧基)喹唑啉-2-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈
Figure 02_image742
3-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-7-(噁丁環-3-基甲氧基)喹唑啉-2-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈的製備參照實施例80。
MSm/z (ESI): 503.3 [M+H]+ 。
實施例115
3-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-7-((1-甲基四氫吖唉-3-基)甲氧基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image744
3-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-7-((1-甲基四氫吖唉-3-基)甲氧基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例80。
MSm/z (ESI): 502.3 [M+H]+ 。
實施例116
3-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-7-(吡啶-3-基甲氧基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image746
3-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-7-(吡啶-3-基甲氧基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例80。
MSm/z (ESI): 510.3 [M+H]+ 。
實施例117
3-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-7-((1-甲基四氫吖唉-3-基)氧代)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image748
3-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-7-((1-甲基四氫吖唉-3-基)氧代)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例80。
MSm/z (ESI): 488.3 [M+H]+ 。
實施例118
3-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-7-((1-甲基呱啶-4-基)氧代)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image750
3-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-7-((1-甲基呱啶-4-基)氧代)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例80。
MSm/z (ESI): 516.3 [M+H]+ 。
實施例119
3-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-7-(嗎啉代甲基)喹唑啉-2-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈
Figure 02_image752
3-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-7-(嗎啉代甲基)喹唑啉-2-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈的製備參照實施例80。
MSm/z (ESI): 516.3 [M+H]+ 。
實施例120
3-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-7-(1-甲基四氫吖唉-3-基)喹唑啉-2-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈
Figure 02_image754
3-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-7-(1-甲基四氫吖唉-3-基)喹唑啉-2-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈的製備參照實施例80。
MSm/z (ESI):486.3 [M+H]+ 。
實施例121
3-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-7-(噁丁環-3-基)喹唑啉-2-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈
Figure 02_image756
3-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-7-(噁丁環-3-基)喹唑啉-2-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈的製備參照實施例80。
MSm/z (ESI):473.3 [M+H]+ 。
實施例122
1-(((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)磺醯)四氫吖唉-3-甲腈
Figure 02_image758
將叔-丁基 (3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯 (100 mg，0.222 mmol) 溶解於4M HCl的1,4-環氧六環溶液 (10 mL)中，室溫攪拌反應30分鐘。減壓濃縮除去溶劑，殘餘物溶解於無水N,N-二甲基甲醯胺 (10 mL)中，冷卻至0℃，依次加入DIPEA（0.73 mL，4.44 mmol）和3-氰基四氫吖唉-1-磺醯氯（44 mg，0.244 mmol），反應混合液繼續於0 ℃下攪拌反應5小時。減壓濃縮除去溶劑，殘餘物經過反相HPLC分離得標題化合物(59.3 mg，54%)。
1 H NMR (400 MHz，CD3 OD)δ 8.12 (s，1H)，7.50 (s，1H)，7.29 (d，J = 44.1 Hz，1H)，7.06 (s，1H)，6.58 (s，1H)，4.36 (s，1H)，4.12 (s，2H)，4.03 (t，J = 8.4 Hz，2H)，3.90 (t，J = 7.0 Hz，2H)，3.69-3.57 (m，1H)，2.20 (s，3H)，2.10- 1.51 (m，8H)。
實施例123
1-(((3-外)-3-((7-氯-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)磺醯)四氫吖唉-3-甲腈
Figure 02_image760
將叔-丁基 (3-外)-3-((7-氯-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯 (174 mg，0.36 mmol) 溶解於4M HCl的1,4-環氧六環溶液 (20 mL)中，室溫攪拌反應30分鐘。減壓濃縮除去溶劑，殘餘物溶解於無水N,N-二甲基甲醯胺 (10 mL)中，冷卻至0 ℃，依次加入DIPEA（1.19 mL，7.2 mmol）和3-氰基四氫吖唉-1-磺醯氯（78mg，0.432mmol），反應混合液繼續於0℃下攪拌反應16.5小時。減壓濃縮除去溶劑，殘餘物經過反相HPLC分離得標題化合物(17.7 mg，9 %)。
1 H NMR (400 MHz，MeOD-d4 )δ 8.02 (s，1H)，7.42 (s，1H)，7.20 (s，1H)，6.57 (s，1H)，4.51-4.40 (m，1H)，4.27 (s，2H)，4.17 (t，J = 8.5 Hz，2H)，4.13-4.05 (m，2H)，3.64-3.53 (m，1H)，2.34 (s，3H)，2.16 (s，4H)，1.98 (d，J = 42.2 Hz，2H)，1.76 (t，J = 11.9 Hz，2H)。
MSm/z (ESI): 528.2 [M+H]+ 。
實施例124
1-(((3-外)-3-((7-氟-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)磺醯)四氫吖唉-3-甲腈
Figure 02_image762
1-(((3-外)-3-((7-氟-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)磺醯)四氫吖唉-3-甲腈的製備參照實施例122。
1 H NMR (400 MHz，CD3 OD)δ 8.11 (dd，J = 9.1,6.1 Hz，1H)，7.21-6.82 (m，2H)，6.56 (s，0.8H)，5.88 (s，0.2H)，4.58-4.34 (m，1H)，4.29-4.19 (m，2H)，4.17-4.08 (m，2H)，4.06-3.96 (m，2H)，3.72-3.58 (m，1H)，2.31 (s，3H)，2.18-1.85 (m，6H)，1.82-1.66 (m，2H)。
MSm/z (ESI): 512.1[M+H]+ 。
實施例125
1-(((3-外)-3-((7-環丙基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)磺醯)四氫吖唉-3-甲腈
Figure 02_image764
1-(((3-外)-3-((7-環丙基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)磺醯)四氫吖唉-3-甲腈的製備參照實施例122。
1 H NMR (400 MHz，CD3 OD)δ 8.04 (s，1H)，7.26-6.93 (m，2H)，6.50 (s，1H)，4.58-4.37 (m，1H)，4.31-4.18 (m，2H)，4.18-4.07 (m，2H)，4.06-3.95 (m，2H)，3.71-3.58 (m，1H)，2.32 (s，3H)，2.17-1.71 (m，8H)，1.34-1.25 (m，1H)，1.19-1.03 (m，2H)，0.94-0.75 (m，2H)。
實施例126
3-((3-外)-3-(((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-基)磺醯基)氮雜環丁烷-3-腈
Figure 02_image766
第一步：叔丁基-(3-外)-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯的製備
Figure 02_image768
往2-氯-N-(5-甲基-1氫-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺(200mg，0.77mmol)的正丁醇(10mL)的溶液中，依次加入叔丁基-(3-外)-3-胺基-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯(222mg，0.92mmol)，DIPEA (199mg，1.54mmol)，然後170℃微波條件下攪拌4小時。反應結束用乙酸乙酯萃取反應液(15mLx3)，飽和氯化鈉水溶液洗滌(15mLx3)，收集有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓濃縮有機相，所得產物用矽膠管柱層析分離純化(二氯甲烷:甲醇=95:5)得到標題化合物白色固體(275mg，77%)。
MSm/z (ESI): 464.2 [M+H]+ 。
第三步：3-((3-外)-3-(((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-基)磺醯基)氮雜環丁烷-3-腈的製備
Figure 02_image770
將叔丁基-(3-外)-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯(100mg，0.21mmol)溶於鹽酸1,4-環氧六環溶液(4.0N，5mL)中，室溫攪拌30分鐘後將反應液濃縮；然後將其溶解於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中，緩慢滴加入DIPEA(108mg，0.84mmol)，室溫下攪拌10分鐘，加入3-腈基氮雜環丁烷-1-磺醯氯(45mg，0.25mmol)後繼續室溫攪拌過夜。將反應液減壓濃縮，所得產物經prep-HPLC得到標題化合物白色固體(30.5mg，29%)。
1 H NMR (400 MHz，DMSO)δ = 12.09(s，1H)，10.04(s，1H)，8.24 (s，1H)，7.45(s，1H)，7.33-6.42(m，4H)，4.79(s，1H)，4.01-3.79(m，6H)，3.74-3.67(m，1H)，2.15(s，3H)，2.09-1.57(m，10H)。
MSm/z (ESI): 508.2 [M+H]+ 。
實施例127
1-(((3-外)-3-((7-甲氧基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)(甲基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)磺醯)四氫吖唉-3-甲腈
Figure 02_image772
第一步反應：2-氯-7-甲氧基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺的製備
Figure 02_image774
將2,4-二氯-7-甲氧基喹唑啉(497mg，2.17mmol)、5-甲基-1H-吡唑-3-胺(221mg，2.28mmol)和DIPEA (0.75mL，4.56mmol)加入無水乙醇 (10mL)中，室溫下攪拌24小時後升溫至50℃反應5小時。減壓濃縮除去溶劑，殘餘物經乙醇-水(v/v = 1：9，20 mL)混合溶劑洗滌，濾渣經減壓乾燥得標題化合物 (509 mg，81%)。
MSm/z (ESI): 290.0 [M+H]+ 。
第二步反應：叔-丁基 (3-外)-3-((7-甲氧基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)(甲基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的製備
Figure 02_image776
將2-氯-7-甲氧基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺 (150 mg，0.518 mmol)、叔-丁基 (3-外)-3-(甲基胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(249 mg，1.036 mmol)和DIPEA (0.43 mL，2.59 mmol)加入正丁醇 (3 mL)中，微波合成儀加熱至170 ℃反應6小時。減壓濃縮除去溶劑，殘餘物經反相管柱層析分離得到標題化合物 (193mg，75%)。
MSm/z (ESI): 494.2 [M+H]+ 。
第三步反應：1-(((3-外)-3-((7-甲氧基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)(甲基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)磺醯)四氫吖唉-3-甲腈的製備
Figure 02_image778
將叔-丁基 (3-外)-3-((7-甲氧基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)(甲基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯 (193mg，0.39mmol) 溶解於4M HCl 的1,4-環氧六環 (20 mL) 中，室溫攪拌反應60分鐘，減壓濃縮除去溶劑，殘餘固體溶解于無水N,N-二甲基甲醯胺 (10 mL) 中，冷卻至0 ℃，依次加入DIPEA(1.93 mL，11.7 mmol)和3-氰基四氫吖唉-1-磺醯氯(71mg，0.39mmol)，反應混合液繼續於0℃下攪拌反應4小時。減壓濃縮除去溶劑，殘餘物經prep-HPLC分離得到標題化合物(97mg，46%)。
1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6 )δ 12.11 (s，1H)，9.77 (s，1H)，8.23 (d，J = 8.9 Hz，1H)，6.72 (s，1H)，6.67 (d，J = 8.8 Hz，1H)，6.48 (s，1H)，5.40-5.25 (m，1H)，4.18 (s，2H)，4.06 (t，J = 8.6 Hz，2H)，4.01- 3.92 (m，2H)，3.87-3.74 (m，4H)，2.96 (s，3H)，2.23 (s，3H)，2.06-1.89 (m，4H)，1.83 (d，J = 5.8 Hz，2H)，1.61 (d，J = 11.2 Hz，2H)。
MSm/z (ESI): 538.2 [M+H]+ 。
MSm/z (ESI): 534.1[M+H]+ 。
實施例128
1-(((3-外)-3-((7-甲氧基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)磺醯)四氫吖唉-3-甲腈
Figure 02_image780
第一步反應：叔-丁基 (3-外)-3-((7-甲氧基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯
Figure 02_image782
將2-氯-7-甲氧基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺(50mg，0.173mmol) 和叔-丁基 (3-外)-3-胺基-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯草酸鹽 (171 mg，0.518 mmol)加入到正丁醇 (10 mL)中，微波合成儀加熱至170 ℃反應8小時，減壓濃縮除去溶劑，殘餘物經矽膠管柱層析分離得到標題化合物(68mg，80%)。
MSm/z (ESI): 494.2 [M+H]+ 。
第二步反應： 1-(((3-外)-3-((7-甲氧基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)磺醯)四氫吖唉-3-甲腈
Figure 02_image784
將叔-丁基 (3-外)-3-((7-甲氧基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯 (68 mg，0.138 mmol) 溶解於4M HCl 的1,4-環氧六環 (15 mL) 中，室溫攪拌反應60分鐘。減壓濃縮除去溶劑，殘餘固體溶解于無水N,N-二甲基甲醯胺 (10 mL) 中，冷卻至0 ℃，依次加入DIPEA (0.68 mL，4.14 mmol) 和3-氰基四氫吖唉-1-磺醯氯 (25 mg，0.138 mmol)，反應混合液繼續於0 ℃下攪拌反應8小時。減壓濃縮除去溶劑，殘餘物經prep-HPLC分離得到標題化合物 (6.9mg，9%)。
1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6 )δ 12.10 (s，1H)，9.83 (s，1H)，8.24 (d，J = 7.3 Hz，1H)，6.65 (dd，J = 29.7，20.4 Hz，4H)，4.83 (s，1H)，4.02 (t，J = 8.5 Hz，2H)，3.92 (dd，J = 14.9，8.4 Hz，4H)，3.87-3.73 (m，4H)，2.21 (s，3H)，2.04 (d，J = 4.3 Hz，3H)，1.92-1.68 (m，7H)。
MSm/z (ESI): 538.2 [M+H]+ 。
實施例129
1-((1R，3s，5S)-3-((7-氯-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)-2-(二甲胺基)乙烷-1-酮
Figure 02_image786
將叔-丁基 (3-外)-3-((7-氯-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯分散於二氯甲烷 (2 mL)中，加入4M HCl的1,4-環氧六環溶液 (20mL)，反應混合液於室溫下攪拌反應1.5小時。減壓濃縮除去溶劑，殘餘物於油泵上減壓乾燥10分鐘。將得到的初產物溶解於無水N,N-二甲基甲醯胺中(8 mL)，冰水浴冷卻至0 ℃，攪拌條件下依次加入DIPEA (1.2 mL，7.1 mmol)、二甲基甘胺酸 (0.31mL，4.72mmol)和HATU (118mg，0.31mmol)，所得反應混合液繼續於0 ℃下攪拌反應60分鐘。減壓濃縮除去溶劑，初產物經prep-HPLC分離得標題化合物為白色固體(20.7 mg，21%)。
1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6 ) δ 10.12 (s，1H)，8.33 (s，1H)，7.31 (s，1H)，7.17 (s，1H)，7.13-6.86 (m，2H)，6.60 (s，1H)，4.52 (s，1H)，4.42 (d，J = 3.4 Hz，2H)，3.16 (s，2H)，2.38-2.12 (m，9H)，2.05-1.94 (m，2H)，1.93-1.73 (m，4H)，1.63-1.46 (m，2H)。
MSm/z (ESI): 469.1 [M+H]+ 。
實施例130
2-(二甲胺基)-1-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)乙烷-1-酮
Figure 02_image788
2-(二甲胺基)-1-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)乙烷-1-酮的製備參照實施例129。
1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6 ) δ 12.21 (s，1H)，10.13 (s，1H)，8.33 (s，1H)，7.54 (t，J = 7.5 Hz，1H)，7.27 (d，J = 30.8 Hz，1H)，7.08 (s，1H)，6.78 (s，1H)，6.61 (s，1H)，4.56 (d，J = 6.1 Hz，1H)，4.48 (s，1H)，4.32 (d，J = 5.3 Hz，1H)，3.65 (dd，J = 32.9，14.8 Hz，2H)，2.53 (s，6H)，2.25 (s，3H)，1.94 (ddd，J = 36.8，20.0，10.6 Hz，6H)，1.56 (dd，J = 19.2，9.5 Hz，2H)。
MSm/z (ESI): 435.2 [M+H]+ 。
實施例131
((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)(吡啶-2-基)甲酮
Figure 02_image790
((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)(吡啶-2-基)甲酮的製備參照實施例129。
1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6 ) δ 12.29 (s，1H)，10.80 (s，1H)，10.33 (s，1H)，8.61 (d，J = 4.3 Hz，1H)，8.52-8.24 (m，1H)，7.96 (td，J = 7.8，1.7 Hz，1H)，7.73 (d，J = 7.8 Hz，1H)，7.71-7.57 (m，1H)，7.52 (ddd，J = 7.5，4.9，1.0 Hz，1H)，7.39 (d，J = 18.4 Hz，1H)，7.21 (d，J = 39.2 Hz，1H)，6.60 (s，1H)，4.74 (s，1H)，4.69-4.44 (m，2H)，2.27 (s，3H)，2.12-1.69 (m，8H)。
MSm/z (ESI): 455.2 [M+H]+ 。
實施例132
((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)(吡啶-3-基)甲酮
Figure 02_image792
((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)(吡啶-3-基)甲酮的製備參照實施例129。
1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6 ) δ 12.25 (s，1H)，10.36 (s，1H)，10.05 (s，1H)，8.78-8.62 (m，2H)，8.34 (d，J = 29.6 Hz，1H)，7.90 (d，J = 7.0 Hz，1H)，7.62-7.48 (m，2H)，7.31 (dd，J = 19.3，8.1 Hz，1H)，7.12 (s，1H)，6.60 (s，1H)，4.68 (d，J = 4.8 Hz，1H)，4.53 (d，J = 9.2 Hz，1H)，4.02 (d，J = 3.1 Hz，1H)，2.25 (s，3H)，2.16-1.48 (m，8H)。
MSm/z (ESI): 455.2 [M+H]+ 。
實施例133
((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)(吡啶-4-基)甲酮
Figure 02_image794
((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)(吡啶-4-基)甲酮的製備參照實施例129。
1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6 )δ 12.23 (s，1H)，10.21 (s，1H)，8.70 (d，J = 5.5 Hz，2H)，8.32 (dd，J = 28.3，8.1 Hz，1H)，7.59-7.51 (m，1H)，7.45 (d，J = 1.8 Hz，2H)，7.36-7.22 (m，1H)，7.09 (t，J = 7.4 Hz，1H)，6.86 (s，1H)，6.59 (s，1H)，4.67 (d，J = 4.9 Hz，1H)，4.61-4.44 (m，1H)，3.94 (d，J = 1.9 Hz，1H)，2.24 (s，3H)，2.09-1.53 (m，8H)。
MSm/z (ESI): 455.2 [M+H]+ 。
實施例134
2,2-二氟-1-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)乙烷-1-酮
Figure 02_image796
將叔-丁基 (3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯 (100 mg，0.222 mmol) 溶解於4M HCl的1,4-環氧六環溶液 (10 mL)中，室溫攪拌反應30分鐘。減壓濃縮除去溶劑，殘餘物溶解於無水N,N-二甲基甲醯胺 (10mL)中，冷卻至0 ℃，加入DIPEA(0.73 mL，4.44 mmol)，混合均勻後再加入二氟乙酸(0.023 mL，0.233 mmol)和HATU (169 mg，4.44 mmol)的混合物（預先溶解於1 mL乾燥N,N-二甲基甲醯胺中反應10分鐘），反應混合液繼續於0 ℃下攪拌反應1小時。減壓濃縮除去溶劑，殘餘物經過反相HPLC分離得標題化合物（48.9 mg，52%）。
1 H NMR (400 MHz，MeOD-d4 )δ 7.99 (d，J = 7.7 Hz，1H)，7.56-7.44 (m，1H)，7.40-7.19 (m，1H)，7.13-7.03 (m，1H)，6.55 (d，J = 4.7 Hz，1H)，6.33 (t，J = 53.6 Hz，1H)，4.57 (s，2H)，4.46-4.40 (m，1H)，2.18 (d，J = 33.6 Hz，3H)，2.09-1.75 (m，6H)，1.56 (t，J = 12.1 Hz，2H)。
MSm/z (ESI): 428.1 [M+H]+ 。
實施例135
N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-N2-((3-外)-8-(吡啶-3-基磺醯)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-基)喹唑啉-2,4-二胺
Figure 02_image798
將叔-丁基 (3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯 (100 mg，0.222 mmol) 溶解於4M HCl的1,4-環氧六環溶液 (10mL)中，室溫攪拌反應30分鐘。減壓濃縮除去溶劑，殘餘物溶解於無水N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中，冷卻至0℃，依次加入DIPEA(0.73 mL，4.44 mmol)和3-吡啶磺醯氯鹽酸鹽(50 mg，0.233 mmol)，反應混合液繼續於0℃下攪拌反應0.5小時。減壓濃縮除去溶劑，殘餘物經過反相HPLC分離得標題化合物(20.5 mg，19%)。
1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6 ) δ 8.98 (d，J = 2.0 Hz，1H)，8.76 (dd，J = 4.8，1.4 Hz，1H)，8.27-8.19 (m，1H)，8.14-8.01 (m，1H)，7.60-7.44 (m，2H)，7.29 (ddd，J = 15.0，9.9，4.2 Hz，1H)，7.07 (t，J = 7.4 Hz，1H)，6.58-6.39 (m，1H)，4.30 (dd，J = 6.0，2.6 Hz，3H)，2.17 (s，3H)，2.08-1.95 (m，2H)，1.74 (dd，J = 16.7，6.2 Hz，2H)，1.64 (dd，J = 17.3，6.7 Hz，2H)，1.43-1.32 (m，2H)。
MSm/z (ESI): 491.1 [M+H]+ 。
實施例136
N2-((3-外)-8-((2-甲氧基乙基)磺醯)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-基)-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-2,4-二胺
Figure 02_image800
將叔-丁基 (3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯 (100 mg，0.222 mmol) 溶解於4M HCl的1,4-環氧六環溶液 (10mL)中，室溫攪拌反應30分鐘。減壓濃縮除去溶劑，殘餘物溶解于無水N,N-二甲基甲醯胺 (10 mL)中，冷卻至0℃，依次加入DIPEA(0.73 mL，4.44 mmol)和2-甲氧基乙烷-1-磺醯氯(37 mg，0.233 mmol)，反應混合液繼續於0℃下攪拌反應2小時。減壓濃縮除去溶劑，殘餘物經過反相HPLC分離得標題化合物(25.1 mg，43%)。
1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6 ) δ 8.31 (s，1H)，7.64 (s，1H)，7.41 (s，1H)，7.24 (dd，J = 23.8，8.5 Hz，1H)，6.61 (s，1H)，4.49-4.43 (m，1H)，4.26 (s，2H)，3.76 (t，J = 6.2 Hz，2H)，3.43-3.29 (m，5H)，2.32 (s，3H)，2.11-1.86 (m，6H)，1.74 (t，J = 13.5 Hz，2H)。
MSm/z (ESI): 472.2 [M+H]+ 。
實施例137
N2-((3-外)-8-(2-氟乙基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-基)-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-2,4-二胺
Figure 02_image802
將叔-丁基 (3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯 (100 mg，0.222 mmol) 溶解於4M HCl的1,4-環氧六環溶液 (10 mL)中，室溫攪拌反應30分鐘。減壓濃縮除去溶劑，殘餘物溶解於無水N,N-二甲基甲醯胺 (5 mL)中，依次加入無水碳酸鉀(184 mg，1.33 mmol)和1-溴-2-氟乙烷（50 mg，0.233 mmol），反應混合液於40℃下攪拌反應19小時。減壓濃縮除去溶劑，殘餘物經過反相HPLC分離得標題化合物(27.3 mg，31%)。
1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6 )δ 8.15 (d，J = 17.8 Hz，1H)，7.56 (s，1H)，7.35 (d，J = 44.5 Hz，1H)，7.11 (s，1H)，6.71 (s，1H)，4.64-4.45 (m，2H)，4.33-4.19 (m，1H)，3.35 (s，2H)，2.91-2.68 (m，2H)，2.32 (s，3H)，2.11-1.56 (m，8H)。
MSm/z (ESI): 396.2 [M+H]+ 。
實施例138
3-((3-外)-3-((7-氯-4-((5-(羥甲基)-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)(甲基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈
Figure 02_image804
第一步：(3-((2,7-二氯喹唑啉-4-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)甲醇的製備
Figure 02_image806
將2,4,7-三氯喹唑啉(300mg，1.29mmol)、(3-胺基-1H-吡唑-5-基)甲醇(180 mg，1.55 mmol)、DIPEA(500 mg，3.87 mmol)加入1,4-二氧六環(5 mL)中，均勻混合後在室溫條件下反應過夜。減壓濃縮，所得初產物中加入甲醇(5 mL)，過濾，固體乾燥得到標題化合物為白色固體(350 mg，87 %)
MSm/z (ESI): 310.0 [M+H]+ 。
第二步：叔-丁基 (3-外)-3-((7-氯-4-((5-(羥甲基)-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)(甲基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的製備
Figure 02_image808
將(3-((2,7-二氯喹唑啉-4-基)胺基)-1H-吡唑-5-基)甲醇(150mg，0.49mmol)、叔-丁基 (3-外)-3-(甲基胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯(150 mg，0.58 mmol)、DIPEA(190 mg，1.47 mmol)加入正丁醇(2 mL)中，混勻後於微波150℃條件下反應10小時，冷卻至室溫，反應液減壓濃縮，所得初產物用快速矽膠管柱層析分離純化得到目標產物為白色固體(140mg，55%)。
MSm/z (ESI): 528.2 [M+H]+ 。
第三步：3-((3-外)-3-((7-氯-4-((5-(羥甲基)-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)(甲基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈的製備
Figure 02_image810
向叔-丁基 (3-外)-3-((7-氯-4-((5-(羥甲基)-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)(甲基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(140mg，0.27mmol)的甲醇(10mL)溶液中，緩慢滴加鹽酸二氧六環(4N，2 mL)，室溫反應2小時，反應液減壓濃縮，將所得初產物溶於甲醇(15mL)中，在室溫條件下，分別加入DIPEA(0.5 mL)，丙烯腈(25mg，0.46mmol)，室溫反應1小時。反應液減壓濃縮，用prep-HPLC分離純化得到標題化合物為白色固體(22 mg，20 %)
1 H NMR (400MHz，DMSO-d6 )δ 12.41 (s，1H)，10.02 (s，1H)，8.35 (d，J = 8.4 Hz，1H)，7.28 (s，1H)，7.06 (d，J = 8.4 Hz，1H)，6.52-6.54 (m，1H)，5.53-5.55 (m，1H)，5.25 (s，1H)，4.46 (t，J = 5.2 Hz，2H)，3.31-2.87 (m，7H)，2.66-2.59 (m，2H)，2.08-1.87 (m，5 H)，1.60-1.41 (m，5H)。
MSm/z (ESI): 481.2 [M+H]+ 。
實施例139
3-((3-外)-3-((7-氯-4-((5-(羥甲基)-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)(甲基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure 02_image812
3-((3-外)-3-((7-氯-4-((5-(羥甲基)-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)(甲基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的製備參照實施例138。
H NMR (400 MHz，DMSO-d6 )δ 12.45 (s，1H)，10.08 (d，J = 8.8 Hz，1H)，8.36 (d，J = 8.8 Hz，1H)，7.29 (s，1H)，7.07 (d，J = 8.8 Hz，1H)，6.62-6.54 (m，1H)，5.27-5.11 (m，2H)，4.50 (d，J = 5.6 Hz，2H)，3.31-2.27 (m，2H)，2.94 (d，J = 16.0 Hz，3H)，2.67-2.58 (m，4H)，1.92-1.81 (m，4H)，1.71-1.62 (m，2H)，1.39-1.23 (m，2H)。
MSm/z (ESI): 467.2 [M+H]+ 。
實施例140
3-(4-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)呱啶-1-基)丙腈
Figure 02_image814
3-(4-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)呱啶-1-基)丙腈的製備參照實施例68。
1 H NMR (400 MHz，CD3 OD: CDCl3 ，v/v= 1:1)δ 8.03 (d，J = 8.1 Hz，1H)，7.59 (d，J = 7.9 Hz，1H)，7.44 (s，1H)，7.20 (t，J = 7.4 Hz，1H)，6.63 (s，1H)，5.92 (s，1H)，4.01-3.87 (m，1H)，2.98 (d，J = 11.6 Hz，2H)，2.77 (t，J = 6.9 Hz，2H)，2.64 (t，J = 6.9 Hz，2H)，2.45-2.22 (m，5H)，2.19-2.07 (m，2H)，1.65 (td，J = 14.0，3.4 Hz，2H)。
MSm/z (ESI): 377.1 [M+H]+ 。
實施例141
1-((4-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)呱啶-1-基)磺醯)四氫吖唉-3-甲腈
Figure 02_image816
1-((4-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)呱啶-1-基)磺醯)四氫吖唉-3-甲腈的製備參照實施例122。
1 H NMR (400 MHz，CD3 OD: CDCl3 ，v/v= 1:1)δ 8.04 (d，J = 8.1 Hz，1H)，7.65-7.59 (m，1H)，7.45 (d，J = 8.2 Hz，1H)，7.22 (t，J = 7.5 Hz，1H)，6.31 (s，1H)，4.17 (t，J = 8.3 Hz，2H)，4.12-4.01 (m，3H)，3.74 (d，J = 12.7 Hz，2H)，3.61 (ddd，J = 15.1,8.7，6.4 Hz，1H)，3.06 (t，J = 11.3 Hz，2H)，2.32 (s，3H)，2.21-2.11 (m，2H)，1.64 (td，J = 13.6，3.3 Hz，2H)。
MSm/z (ESI): 468.1 [M+H]+ 。
實施例142
3-(endo -6-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-3-基)丙腈
Figure 02_image818
3-(endo -6-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-3-基)丙腈的製備參照實施例79。
MSm/z (ESI): 375.2 [M+H]+ 。
二、生物學測試評價
以下結合測試例進一步描述解釋本發明，但這些實施例並非意味著限制本發明的範圍。
測試例1、本發明化合物對JAK激酶活性抑制作用的測定
實驗目的：該測試例的目的是測試化合物對JAK激酶活性抑制的活性。
實驗儀器：離心機(5702R)購自 Eppendorf公司，移液器購自Eppendorf或Rainin公司，微量盤檢測儀購自美國BioTek公司，型號為SynergyH1全功能微量盤檢測儀。
實驗方法：本實驗採用螢光共振能量轉移（TR-FRET）的方法測試化合物對JAK激酶活性的抑制作用，並得出化合物對JAK激酶活性的半數抑制濃度IC50 。
具體實驗操作如下：
激酶反應在白色384孔板（PerkinElmer）中進行，每孔加入1-5μL用DMSO和ddH2 O稀釋的不同濃度的化合物，陽性對照孔加入1-5μL相應溶劑，然後每孔加入1-5μL用激酶緩衝液（HEPES 50-250mM，MgCl2 5-20 mM等）稀釋的0.1-20nM JAK激酶溶液，陰性對照孔加入1-5μL的激酶緩衝液，加入1~5ul包含多肽底物和ATP的底物混合液，室溫孵育0.5~5小時，加入10ul EDTA和含標記抗體的檢測液，室溫孵育1~24小時，用BioTek Synergy H1微量盤檢測儀測定各板孔的約620nm和665nm螢光訊號值，通過螢光訊號值計算抑制率。根據不同濃度的抑制率通過曲線擬合得出化合物的IC50 。
實驗資料處理方法：
通過於板上陽性對照孔（DMSO對照孔）和陰性對照孔（不添加激酶）計算使用化合物處理的孔的百分比抑制資料{%抑制率=100-[(測試化合物值-陰性對照值)] / (陽性對照值-陰性對照值)×100}。使用GraphPad prism擬合不同濃度和相應百分比抑制率資料至4參數非線性邏輯公式計算出IC50 值。
實驗結論：
通過以上方案得出本發明所示的實施例化合物在JAK1/2/3/TYK2激酶活性試驗中顯示出如下表15的生物活性。 表15
實施例編號 JAK1, IC50 (nM) JAK2, IC50 (nM) JAK3, IC50 (nM) TYK2, IC50 (nM)
1 0.12 NA NA 0.46
3 0.08 NA NA 0.17
5 3.02 NA NA 1.49
8 0.07 0.79 3.62 0.32
9 0.03 0.44 0.71 0.12
10 0.13 1.25 3.11 0.22
11 0.49 NA NA 0.68
12 0.15 1.39 7.35 0.22
13 0.21 0.85 6.58 0.89
14 0.53 2.42 147.80 1.48
15 1.15 NA NA 2.45
16 2.77 NA NA 2.76
17 0.22 0.71 6.87 1.88
18 0.10 0.73 2.40 0.12
19 0.44 NA NA 0.36
20 1.88 NA NA 0.28
21 0.04 NA NA 0.07
26 1.17 NA NA 2.38
28 0.07 0.83 19.95 0.2
29 0.27 NA NA 0.61
31 0.19 0.36 3.83 0.225
32 0.04 NA NA 5.58
33 0.07 NA NA 1.35
34 0.11 NA NA 0.22
35 0.19 NA NA 0.48
36 1.29 1.81 170.10 1.00
37 10.51 NA NA 10.24
38 0.13 NA NA 0.39
39 0.21 NA NA 0.19
40 3.22 NA NA 3.08
41 1.22 NA NA 5.78
42 0.05 NA NA 4.91
43 0.60 NA NA 24.73
44 1.28 2.96 ＞200 2.19
48 0.61 1.01 8.26 0.58
49 0.71 1.34 7.05 0.98
50 0.24 NA NA 0.66
56 0.17 NA NA 0.51
57 0.06 NA NA 14.02
58 0.58 NA NA 4.21
59 0.27 NA NA 8.09
64 3.97 NA NA 10.83
65 0.64 NA NA 0.23
66 0.67 NA NA 22.81
67 0.28 NA NA 0.56
68 1.64 NA NA 0.45
69 1.89 NA NA 0.34
79 0.86 0.55 5.72 0.68
80 0.63 1.07 28.84 0.50
81 0.66 NA NA 0.225
82 0.85 0.67 23.32 0.60
84 ＞100 NA NA 42.82
85 4.18 NA NA 2.36
86 3.36 NA NA 1.58
87 10.60 NA NA ＞100
88 0.44 NA NA 0.47
89 0.35 NA NA 0.56
91 0.37 NA NA 0.25
92 0.18 NA NA 0.1
93 0.14 NA NA 0.48
94 0.29 NA NA 0.6
95 0.12 0.73 14.72 0.2
100 0.41 NA NA 0.94
112 0.23 NA NA 0.19
122 0.20 0.30 12.64 0.46
123 0.35 0.82 133.20 0.455
124 0.12 NA NA 0.27
125 0.04 NA NA 0.48
126 0.04 1.61 1.92 0.1
127 0.27 1.05 19.58 0.4
128 0.09 0.76 2.61 0.13
129 1.76 NA NA ＞100
130 9.16 NA NA 0.94
131 13.12 NA NA 0.3
132 5.17 NA NA 4.77
133 2.63 NA NA 9.99
134 11.33 NA NA 3.78
135 7.20 NA NA 2.00
136 3.55 NA NA 2.09
137 111.90 NA NA 7.11
138 3.33 NA NA 2.71
139 8.81 NA NA 4.77
140 8.67 NA NA 0.26
141 7.50 NA NA 1.44
由上表可知：以上實施例化合物都能顯著抑制JAK1/2/3/TYK2激酶的酶學活性，部分化合物對JAK1/2/3/TYK2激酶表現出強效的抑制作用（NA表示未檢測）。
測試例2、本發明化合物對細胞JAK-STAT訊號傳遞路徑抑制作用的測定
實驗目的：
該測試例的目的是測試化合物對細胞JAK-STAT訊號傳遞路徑抑制的活性。
實驗儀器：
微孔板振盪器(88880024)購自Thermo Scientific™公司
離心機（5702R）購自 Eppendorf公司
移液器購自Eppendorf公司
微量盤檢測儀購自美國BioTek公司，型號為SynergyH1全功能微量盤檢測儀。
實驗方法：
本實驗採用U266細胞系，通過INF-α刺激活化JAK-STAT訊號傳遞路徑，檢測化合物對其下游STAT3磷酸化的抑制活性，並得出化合物對JAK-STAT訊號傳遞路徑活性的半數抑制濃度IC50 。
具體實驗操作如下：
384孔檢測板中鋪入U266細3-12 μL，每孔細胞個數為100-300 K，加入2 μL梯度稀釋好的化合物溶液，室溫350rpm震盪孵育2小時。2小時後加入2 μL INF-α，INF-α終濃度1000U/mL，室溫震盪15分鐘。加入2-5 μL (5X) LANCE Ultra Lysis Buffer 2溶液，室溫震盪2小時。2小時後加入5 μL終濃度為0.5 nM 的LANCE Ultra Eu-labeled Anti-STAT3 Antibody（PerkinElmer）和終濃度為5 nM 的LANCE Ultra ULight-labeled Anti-STAT3 Antibody（PerkinElmer）溶液，室溫孵育過夜。微量盤檢測儀測定各板孔的665 nm螢光訊號值，通過螢光訊號值計算抑制率，根據不同濃度的抑制率通過曲線擬合得出化合物的IC50 。
實驗資料處理方法：
通過於板上陽性對照孔（DMSO對照孔）和陰性對照孔（不加細胞）計算使用化合物處理的孔的百分比抑制資料{%抑制率=100-[(測試化合物值-陰性對照值)] / (陽性對照值-陰性對照值)×100}。使用GraphPad prism擬合不同濃度和相應百分比抑制率資料至4參數非線性邏輯公式計算出IC50 值。
實驗結論：
通過以上方案得出本發明所示的實施例化合物對U266細胞JAK-STAT訊號傳遞路徑活性中顯示出如下表16的生物活性。 表16
實施例 U266 IC50 (nM) 實施例 U266 IC50 (nM)
實施例1 2.90 實施例44 41.90
實施例3 1.90 實施例48 0.49
實施例5 4.06 實施例49 0.29
實施例6 23.8 實施例50 2.20
實施例8 0.56 實施例56 42.03
實施例9 1.15 實施例58 10.50
實施例10 39.00 實施例59 4.03
實施例11 14.4 實施例64 16.50
實施例12 115.00 實施例65 15.30
實施例13 0.24 實施例66 1.86
實施例14 0.24 實施例67 2.46
實施例15 3.79 實施例68 1.26
實施例16 16.7 實施例80 9.32
實施例17 1.00 實施例81 3.35
實施例18 2.27 實施例82 0.85
實施例19 43.50 實施例88 9.84
實施例21 7.30 實施例100 2.80
實施例26 8.67 實施例122 11.05
實施例28 1.45 實施例123 17.70
實施例29 32.70 實施例124 24.10
實施例31 1.10 實施例126 36.70
實施例32 10.64 實施例127 61.50
實施例33 9.47 實施例128 117.00
實施例34 4.07 實施例138 44.4
實施例35 33.47 實施例140 5.41
由上表可知：以上實施例化合物對人骨髓瘤細胞U266的JAK-STAT訊號傳遞路徑活性具有明顯的抑制作用。
測試3、 Balb/C小鼠藥物代謝動力學測定
1. 研究目的：
以Balb/C小鼠為受試動物，研究化合物實施例1、實施例8、實施例9、實施例15、實施例17、實施例18、實施例28、實施例31、實施例33、實施例34、實施例38、實施例48、實施例49、實施例59、實施例67、實施例68、實施例80、實施例81、實施例82、實施例88、實施例100、實施例122、和實施例123，在5 mg/kg劑量下口服給藥後小鼠體內（血漿和結腸、迴腸組織）的藥物代謝動力學行為，通過分析結腸和迴腸的藥物濃度，以及結腸/迴腸藥物濃度、結腸/血漿藥物濃度比值，篩選PK優異的化合物用於下一步研究。
2. 試驗方案
2.1 試驗藥品：
本發明實施例1、實施例8、實施例9、實施例15、實施例17、實施例18、實施例28、實施例31、實施例33、實施例34、實施例38、實施例48、實施例49、實施例59、實施例67、實施例68、實施例80、實施例81、實施例82、實施例88、實施例100、實施例122、和實施例123，自製。
2.2 試驗動物：
Balb/C Mouse 每組12隻，雄性，上海傑思捷實驗動物有限公司，動物生產許可證號(SCXK（滬）2013-0006 N0.311620400001794)。
2.3 給藥：
Balb/C小鼠每組12隻，雄性；禁食一夜後分別p.o.，劑量為5 mg/kg，給藥體積10 mL/kg。
2.4  樣品採集：
小鼠給藥前和給藥後，在0、0.5、1、2、3、5和7小時，採用CO2 處死，心臟採血0.2 mL，置於EDTA-K2試管中，4℃ 6000 rpm 離心6分鐘分離血漿，於-80℃保存；迴腸取靠近盲腸端，長度約4-5cm；結腸同樣取靠近盲腸端，長度約2-3cm，取出秤重後，置於2 mL離心管中，於-80 ℃保存。
2.5  樣品處理：
血漿樣品40uL加入160uL乙腈沉澱，混合後3500×g離心5~20分鐘。 乙腈血漿和腸勻漿樣品30 µL加入90 µL含內標（100ng/mL）乙腈沉澱，混合後13000 rpm離心8分鐘。
取處理後上清溶液70 uL加入70µL水，渦旋混合10分鐘，隨後取20µL進行LC/MS/MS分析待測化合物的濃度，LC/MS/MS分析儀器：AB Sciex API 4000 Qtrap。
2.6  液相分析
液相條件：Shimadzu LC-20AD 泵
管柱層析：Agilent ZORBAX XDB-C18 (50×2.1 mm, 3.5 μm)移動相：A液為0.1%甲酸水溶液，B液為乙腈
流速：0.4 mL/min
洗脫時間：0-4.0分鐘，洗脫液如下：
時間/分鐘 A液 B液
0.01 90% 10%
0.5 90% 10%
0.8 5% 95%
2.4 5% 95%
2.5 90% 10%
4.0 Stop
3. 試驗結果與分析
藥物代謝動力學主要參數用WinNonlin 6.1計算得到，小鼠藥物代謝實驗結果見表17：
實施例編號 藥物代謝實驗 (5 mg/kg)
   達峰時間 血液濃度 曲線面積 曲線面積 半衰期 平均滯留時間
   tmax (h) Cmax (ng/mL) AUC0-t (ng/mL×h) AUC0-∞ (ng/mL×h) t1/2 (h) MRT (h)
1 血液 2.00 10.32 31.14 32.85 1.41 2.58
1 結腸 5.00 2313.33 9131.17 NA NA 3.83
1 迴腸 1.00 26133.33 97959.67 102735.06 1.26 2.49
8 血液 2.00 7.12 11.03 NA NA 1.73
8 結腸 3.00 2205.33 6459.08 7244.45 1.52 3.43
8 迴腸 3.00 4136.67 15340.80 15361.95 0.55 2.43
9 血液 1.00 12.67 19.65 NA NA 1.47
9 結腸 3.00 1315.00 5270.95 7376.51 2.89 4.16
9 迴腸 1.00 20960.00 36588.13 36609.48 0.58 1.29
15 血液 3.00 12.00 18.01 NA NA 2.12
15 結腸 7.00 1190.00 4902.83 NA NA 4.38
15 迴腸 1.00 9012.85 22556.48 22618.33 0.66 1.83
17 血液 2.00 5.56 4.76 NA NA 1.46
17 結腸 7.00 3256.67 13768.65 NA NA 4.79
17 迴腸 1.00 16766.67 27918.73 28435.59 1.81 1.28
18 血液 NA NA NA NA NA NA
18 結腸 3.00 2274.33 10215.63 NA NA 4.05
18 迴腸 1.00 13766.67 24740.60 24856.41 0.92 1.39
28 血液 1.00 33.92 64.70 64.80 1.22 2.18
28 結腸 5.00 3993.33 12295.93 NA NA 4.24
28 迴腸 3.00 25833.33 104414.82 122516.16 1.98 3.07
31 血液 1.00 24.00 27.26 29.38 1.57 1.37
31 結腸 3.00 8876.67 24424.50 NA NA 3.39
31 迴腸 1.00 9083.33 18455.27 18667.76 1.01 1.57
33 血液 2.00 8.01 13.42 NA NA 1.77
33 結腸 3.00 1236.67 3942.77 4522.81 1.69 3.72
33 迴腸 1.00 22335.00 40246.99 40255.23 0.49 1.34
34 血液 3.00 12.74 57.62 NA NA 3.51
34 結腸 3.00 5540.00 15486.72 NA NA 3.58
34 迴腸 1.00 5490.00 9908.63 9939.86 0.82 1.36
38 血液 NA NA NA NA NA NA
38 結腸 5.00 1267.00 5609.00 NA NA 4.40
38 迴腸 1.00 12170.00 20694.00 20698.00 0.53 1.24
48 血液 2.00 11.96 29.12 31.05 0.96 2.53
48 結腸 7.00 649.00 2891.73 NA NA 3.89
48 迴腸 1.00 18736.67 42963.67 43348.57 0.92 1.77
49 血液 0.50 1.79 3.62 NA NA 1.50
49 結腸 5.00 1297.67 4641.18 NA NA 4.26
49 迴腸 1.00 3696.00 6243.00 6263.27 0.95 1.28
59 血液 2.00 11.03 21.50 24.50 2.60 2.5
59 結腸 3.00 676.33 2899.00 NA NA 3.91
59 迴腸 3.00 7376.67 17648.00 NA NA 2.89
67 血液 0.50 6.01 10.59 17.81 3.76 1.92
67 結腸 7.00 295.00 948.28 NA NA 4.94
67 迴腸 3.00 530.67 1323.01 1353.39 0.89 3.37
68 血液 1.00 69.43 142.73 145.22 1.07 1.65
68 結腸 5.00 1497.00 4242.63 NA NA 4.74
68 迴腸 1.00 21093.33 35291.01 35304.02 0.60 1.23
80 血液 0.50 2.21 3.04 NA NA 1.08
80 結腸 5.00 9010.00 23168.33 NA NA 2.29
80 迴腸 1.00 23306.67 68927.27 NA NA 4.64
81 血液 7.00 15.98 36.70 NA NA 4.13
81 結腸 3.00 4323.33 12952.50 NA NA 3.36
81 迴腸 1.00 49935.33 118039.13 172293.32 5.48 2.19
82 血液 2.00 8.91 23.40 26.70 1.93 3.05
82 結腸 3.00 438.00 2007.00 NA NA 4.24
82 迴腸 3.00 17037.00 79777.00 NA NA 3.35
88 血液 0.50 3.80 6.76 NA NA 1.66
88 結腸 1.00 484.97 2044.08 2182.71 1.49 2.83
88 迴腸 3.00 2332.67 10335.83 NA NA 2.88
100 血液 1.00 0.81 NA NA NA NA
100 結腸 5.00 3350.00 10573.00 NA NA 4.59
100 迴腸 1.00 32600.00 51491.00 51747.00 1.39 1.13
122 血液 3.00 9.69 7.37 NA NA 2.66
122 結腸 5.00 1752.00 4933.58 NA NA 4.92
122 迴腸 5.00 321.43 1235.32 NA NA 4.26
123 血液 3.00 1.60 3.59 NA NA 1.82
123 結腸 5.00 5593.33 19456.33 NA NA 4.4
123 迴腸 1.00 24816.67 49326.83 49523.32 0.79 1.52
NA表示未檢出或未檢測（血液濃度的檢測定量限為1ng/ml，當血液檢測中Cmax 為NA時，血液檢測指標中的NA是指未檢出；當血液檢測中Cmax 高於定量限1ng/ml時，血液檢測指標中的NA是指未檢測；組織（結腸與迴腸）中的NA表示未檢測）。
實驗結論：
從表中小鼠藥物代謝動力學(PK)實驗結果可以看出：本發明實施例化合物在結腸和迴腸中表現出良好的暴露水準，血液濃度時間曲線下面積(AUC)和最大血液濃度(Cmax )均達到篩選標準；並且化合物的結腸/迴腸藥物濃度、結腸/血漿藥物濃度比值高，表現出良好的選擇性。
測試4、體內藥效試驗步驟及結果
4.1實驗目的：
評價實施例化合物在DSS(dextran sulfate sodium)誘導的C57BL/6小鼠結腸炎模型上的藥效。
4.2. 實驗主要材料
4.2.1 儀器
1、天秤 Mettler toledo AL104
2、天秤TP-602
4.2.2 試劑
1、右旋糖酐硫酸鈉 (DSS)：MP Biomedicals, LLC, Solon, Ohio, 貨號：160110
2、環孢素 (CsA)：瑞士諾華公司，批號：S0033A
3、羧甲基纖維素鈉：國藥集團化學試劑有限公司
4、吐溫 80：Sigma，貨號：8CBM 513V
4.2.3 實驗動物詳情見下表18： 表18 實驗動物詳情
動物種屬及品系： C57BL/6
性別、年齡/體重： 雌性， 6 - 8週齡/18 - 20克
供應商： 上海斯萊克實驗動物有限公司
4.3. 實驗步驟
4.3.1 分組
根據動物體重，在day-1天，使用BioBook軟體對動物進行隨機分組，以確保每組動物的體重值相似，以減少偏差，分組及給藥方案見下表19。 表19 分組及給藥方案
組別 測試物 動物數 給藥 途徑 給藥劑量 mg/kg 給藥方案
1 Blanka （空白對照組） 10 p.o. N/A BIDb , Day 0-9
2 Vehiclea （溶劑對照組） 10 p.o. N/A BID, Day 0-9
3 實施例化合物a 10 p.o. 10 BID, Day 0-9
a: 溶劑為0.5% CMC-Na+1% Tween 80
b: 間隔8小時
4.3.2 實驗過程
1、試劑配製
含DSS飲用水：將適量的DSS粉末溶解於高壓滅菌過的飲用水中，配置成2% DSS溶液。
2、腸炎誘導
第-1天，動物被平均分為12組，每組10隻。（具體分組方案參照表19）
第0天9:00開始到第6天9:00，第2組到第9組小鼠飲用含2% DSS 水
溶液6天（從第0天到第6天），之後小鼠自由飲用正常用水3天（從第6天9:00到第9天屍體檢驗前）。將造模當天計為0天。DSS水溶液用錫箔紙包裹，保證避光。每2天更換一次DSS水溶液。
第1組小鼠自由飲用正常用水9天（從第0天9:00到第9天屍體檢驗前）。
3、給藥
具體的給藥劑量，給藥途徑和給藥時間參照上表19。
4.4測量
1)體重
記錄頻率為一天一次。
2)日常疾病指數（DAI）
記錄頻率為一天一次，按照以下標準評為4個等級：
體重變化（0，≤1%；1，1-5%；2，5-10%；3，10-15%；4，＞15%）；
血便（0，陰性；4，陽性）；
糞便評分（0，正常；2，稀便；4，腹瀉）
以上3部分的分數相加除以3得到日常疾病指數值(DAI)。根據每天DAI評分繪製DAI-時間（天）曲線，並計算曲線下峰面積(AUC)。DAI AUC下降比例為給藥組與Vehicle組相比計算所得，計算公式為（DAI AUC給藥組-DAI AUCVehicle）/ DAI AUCVehicle×100%
4.5.實驗結果見表20： 表20  實驗結果
實施例化合物 編號 劑量 (mg/kg) DAI AUC下降比例(%)
Blank（空白對照組） / /
Vehicle（溶劑對照組） / /
1 10 -20.75
3 10 -32.25
17 10 -38.64
18 10 -22.11
31 10 -23.38
49 10 -34.88
80 10 -34.31
81 10 -27.94
122 10 -24.45
123 10 -28.91
4.6.  實驗結論
在DSS誘導的C57BL/6小鼠結腸炎模型上，以上實施例化合物能顯著降低日常疾病指數（DAI），有明顯藥效。
三、化合物的鹽及其晶型研究
本發明所屬領域具有通常知識者所熟知的是，上述實施例化合物被證明具有顯著抑制JAK1/2/3/TYK2激酶的藥理藥效活性時，其藥學上可接受的鹽往往會具有同樣的藥理藥效活性。在此基礎上，發明人進一步研究了相應化合物的鹽型及晶型理化性質，但下述具體鹽型或晶型的製備與表徵並不代表對本發明保護範圍範圍的限定，本發明所屬領域具有通常知識者可以以本發明為基礎，通過常規的成鹽或析晶手段獲得本發明化合物更多的鹽型和晶體，這些鹽型和晶體均為本發明所保護的方案。具體如下：
1.實驗儀器
1.1物理化學檢測儀器的一些參數見表21： 表21
XRPD 儀器型號 BRUKER D8 ADVANCE
繞射線 CuK  (40 kV, 25 mA)
掃描速率 0.02°/S (2θ值)
掃描範圍 4° ~ 40° (2θ值)
DSC 儀器型號 NETZSCH DSC 214 polyma
沖洗氣體 氮氣
沖洗速度 40 mL/min
升溫速率 10 ºC /min
溫度範圍 25～350 ºC
盤類型 鋁盤
TGA 儀器型號 NETZSCH TG 209 Tarsus
沖洗氣體 氮氣
沖洗速度 40 mL/min
升溫速率 10 ºC /min
溫度範圍 室溫～400 ºC
盤類型 Al2 O3
1.2儀器和液相分析條件
1.2.1儀器與設備見表22： 表22
儀器名稱 型號
分析天秤 Sartorius BSA224S-CW
純水機 Milli-Q Plus，Millipore
高效能液相層析法 Agilent1260
泵 Agilent G1311B
進樣器 G1329B
柱溫箱 G1316A
檢測器 G1315D
1.2.2色譜條件
管柱層析：ZORBAX（SB-C8，3.5μm，4.6*75 mm）
流速：1.5 mL/min
柱溫：40 ℃
檢測波長：242 nm
進樣體積：5.0 μL
執行時間：15 min
稀釋劑：ACN-水（v/v，1:1）
流動相：A：水（0.05%三氟乙酸）；B：乙腈（0.05%三氟乙酸）
流動相的梯度如表23： 表23
T(min) A(%) B(%)
0.00 95 5
8.00 60 40
12.00 10 90
12.10 95 5
15.00 95 5
1.2.2色譜條件
管柱層析：ZORBAX（SB-C8，3.5μm，4.6*75 mm）
流速：1.5 mL/min
柱溫：40 ℃
檢測波長：242 nm
進樣體積：5.0 μL
執行時間：15 min
稀釋劑：ACN-水(v/v，1:1)
流動相：A：水（0.05%三氟乙酸）；B：乙腈（0.05%三氟乙酸）
流動相的梯度如表23： 表23
T(min) A(%) B(%)
0.00 95 5
8.00 60 40
12.00 10 90
12.10 95 5
15.00 95 5
2. 化合物鹽型的研究
化合物鹽型的製備方法如下：
製備通式（I）所示化合物酸式鹽的方法1，具體包括如下步驟： 1）秤取適量的自由鹼，用良性溶劑溶解； 2）秤取適量的反離子酸，用有機溶劑溶解； 3）把上述兩種溶液合併，攪拌析出或滴加不良溶劑後攪拌析出； 4）快速離心或靜置吹乾得目標產物；
其中：
所述的良性溶劑選自2-丁醇、甲醇、異丙醇、2-丁酮、二甲基亞碸、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺或N-甲基吡咯啶酮；優選2-丁醇、甲醇或二甲基亞碸中的一種或多種；
所述的有機溶劑選自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、正己烷、石油醚、苯、甲苯、氯仿、乙腈、四氯化碳、二氯乙烷、四氫呋喃、2-甲基-四氫呋喃、2-丁酮、3-戊酮、庚烷、甲基叔丁基醚、異丙醚、1,4-二氧六環、叔丁醇或N,N-二甲基甲醯胺；優選甲醇、乙醇或乙腈中的一種或多種；
所述的不良溶劑選自庚烷、水、甲基叔丁基醚、環己烷、甲苯、異丙醚、乙酸乙酯、丙酮或乙腈中的一種或多種；優選水、甲基叔丁基醚或異丙醚中的一種或多種；
所述的反離子酸選自鹽酸、硫酸、硝酸、氫溴酸、氫氟酸、氫碘酸、磷酸、2,5-二羥基苯甲酸、1-羥基-2-萘甲酸、醋酸、二氯醋酸、三氯醋酸、乙醯氧肟酸、己二酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、苯甲酸、4-乙醯胺基苯甲酸、4-胺基苯甲酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、檸檬酸、環己烷胺基磺酸、樟腦磺酸、天門冬氨酸、樟腦酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、麩胺酸、異抗壞血酸、乳酸、蘋果酸、扁桃酸、焦谷氨酸、酒石酸、十二烷基硫酸、二苯甲醯酒石酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、蟻酸、富馬酸、半乳糖酸、龍膽酸、戊二酸、2-酮戊二酸、乙醇酸、馬尿酸、羥乙基磺酸、乳糖酸、抗壞血酸、天冬氨酸、月桂酸、樟腦酸、馬來酸、丙二酸、甲磺酸、1,5-萘二磺酸、萘-2-磺酸、煙酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、雙羥萘酸、丙酸、水楊酸、4-胺基水楊酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、硫氰酸、撲酸、甲酸、十一碳烯酸、三氟乙酸、苯磺酸、對甲基苯磺酸或L-蘋果酸；優選磷酸、丁二酸、醋酸、乙烷磺酸、苯甲酸、撲酸、丙二酸、對甲苯磺酸、蘋果酸、鹽酸、馬來酸、苯磺酸、羥乙基磺酸、1,5-萘二磺酸、酒石酸、己二酸、硫酸、對甲苯磺酸、氫溴酸、草酸、富馬酸、甲酸、馬尿酸、月桂酸、硬脂酸；更優選磷酸、丁二酸、醋酸、乙烷磺酸、苯甲酸、撲酸、丙二酸、對甲苯磺酸、蘋果酸、鹽酸、馬來酸、苯磺酸、富馬酸、馬尿酸、羥乙基磺酸、1,5-萘二磺酸、酒石酸、己二酸、硫酸、草酸或氫溴酸；進一步優選磷酸、馬來酸或苯磺酸。
製備通式（I）所示化合物酸式鹽的方法2，具體包括如下步驟： 1）秤取適量的自由鹼，用不良性溶劑懸浮； 2）秤取適量的反離子酸，用有機溶劑溶解； 3）將上述溶液加入上述懸浮液中，攪拌； 4）快速離心或靜置吹乾得到化合物的鹽；
其中：
所述的不良性溶劑選自甲醇、丙酮、乙酸乙酯、乙腈、乙醇、88%丙酮、四氫呋喃、2-甲基-四氫呋喃、二氯甲烷、3-戊酮、醋酸異丙酯、甲酸乙酯、1,4-二氧六環、氯苯、苯、甲苯、異丙醇、正丁醇、異丁醇、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、正丙醇、叔丁醇或2-丁酮；優選二氯甲烷、甲苯、乙腈、丙酮、甲醇或乙酸乙酯中的一種或多種；
所述的有機溶劑選自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、正己烷、石油醚、苯、甲苯、氯仿、乙腈、四氯化碳、二氯乙烷、四氫呋喃、2-甲基-四氫呋喃、2-丁酮、3-戊酮、庚烷、甲基叔丁基醚、異丙醚、1,4-二氧六環、叔丁醇或N,N-二甲基甲醯胺；優選甲醇、乙醇或乙腈中的一種或多種；
所述的反離子酸選自鹽酸、硫酸、硝酸、氫溴酸、氫氟酸、氫碘酸、磷酸、2,5-二羥基苯甲酸、1-羥基-2-萘甲酸、醋酸、二氯醋酸、三氯醋酸、乙醯氧肟酸、己二酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、苯甲酸、4-乙醯胺基苯甲酸、4-胺基苯甲酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、檸檬酸、環己烷胺基磺酸、樟腦磺酸、天門冬氨酸、樟腦酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、麩胺酸、異抗壞血酸、乳酸、蘋果酸、扁桃酸、焦谷氨酸、酒石酸、十二烷基硫酸、二苯甲醯酒石酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、蟻酸、富馬酸、半乳糖酸、龍膽酸、戊二酸、2-酮戊二酸、乙醇酸、馬尿酸、羥乙基磺酸、乳糖酸、抗壞血酸、天冬氨酸、月桂酸、樟腦酸、馬來酸、丙二酸、甲磺酸、1,5-萘二磺酸、萘-2-磺酸、煙酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、雙羥萘酸、丙酸、水楊酸、4-胺基水楊酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、硫氰酸、撲酸、甲酸、十一碳烯酸、三氟乙酸、苯磺酸、對甲基苯磺酸或L-蘋果酸；優選磷酸、丁二酸、醋酸、乙烷磺酸、苯甲酸、撲酸、丙二酸、對甲苯磺酸、蘋果酸、鹽酸、馬來酸、苯磺酸、羥乙基磺酸、1,5-萘二磺酸、酒石酸、己二酸、硫酸、對甲苯磺酸、氫溴酸、草酸、富馬酸、甲酸、馬尿酸、月桂酸、硬脂酸；更優選磷酸、丁二酸、醋酸、乙烷磺酸、苯甲酸、撲酸、丙二酸、對甲苯磺酸、蘋果酸、鹽酸、馬來酸、苯磺酸、富馬酸、馬尿酸、羥乙基磺酸、1,5-萘二磺酸、酒石酸、己二酸、硫酸、草酸或氫溴酸；進一步優選磷酸、馬來酸或苯磺酸。
2.1化合物1-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(甲基胺基)-乙烷-1-酮的鹽型研究
2.1.1實驗目的：
選擇不同的反離子酸，檢測哪些反離子酸可以形成化合物鹽。
2.1.2實驗步驟：
儀器和設備如表24： 表24
名稱 型號 來源
分析天秤 BSA224S-CW Sartorius
超聲波清洗儀 SK5200LHC 上海科導超聲儀器
移液槍 Eppendorf（50mL,1000μL） Eppendorf
操作程式：
秤取自由鹼10mg，加甲醇溶劑200μL，50℃加熱攪拌，分別加入不同的反離子酸（鹼：酸=1：1.2的莫耳反應比，其中不同的反離子酸在加入之前分別用如下的有機溶液溶解），攪拌進行反應，反應完成後若有固體析出直接快速離心或靜置吹乾得到化合物的鹽，如果沒有固體析出，向反應溶液中加入反溶劑攪拌析出後快速離心或靜置吹乾得到化合物的鹽，結果如下表25： 表25
序號 酸 加酸後現象 結果
1 1.0M苯磺酸（甲醇溶液） 溶清後析出 成鹽
2 1.0M硫酸（乙醇溶液） 溶清後析出 成鹽
3 0.5M D-酒石酸（乙醇溶液） 溶清後析出 成鹽
4 1.0M對甲基苯磺酸（乙醇溶液） 溶清後析出 成鹽
5 0.25M富馬酸（乙醇溶液） 懸浮 成鹽
6 1.0M草酸（乙醇溶液） 溶清加反溶劑MTBE成油後逐漸懸浮 成鹽
7 1.0M氫溴酸（乙醇溶液） 溶清後析出 成鹽
8 1.0M檸檬酸（乙醇溶液） 溶清，揮乾或加異丙醚、MTBE均成油 N/A
9 1.0M馬來酸（甲醇溶液） 溶清後析出 成鹽
10 1.0M丁二酸（甲醇溶液） 未完全溶清，加異丙醚析出 成鹽
11 1.0M丙二酸（乙醇溶液） 懸浮 未成鹽
12 1.0M醋酸（甲醇溶液） 懸浮 未成鹽
13 1.0M己二酸（甲醇溶液） 懸浮 成鹽
14 1.0M羥乙基磺酸（甲醇溶液） 溶清後析出 成鹽
15 1.0M苯甲酸（甲醇溶液） 懸浮 成鹽
2.1.3 實驗結果
鹽型篩選實驗，能夠與化合物自由鹼成鹽的鹽型為馬來酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸鹽、羥乙基磺酸鹽、己二酸鹽、對甲苯磺酸鹽、富馬酸鹽、草酸鹽、氫溴酸鹽、1,5-萘二磺酸鹽和酒石酸鹽。
2.2化合物3-((3-外)-3-((7-甲氧基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的鹽型篩選
2.2.1實驗目的：
選擇不同的反離子酸，檢測哪些反離子酸可以形成化合物鹽。
2.2.2實驗步驟：
1）儀器和設備見表26： 表26
名稱 型號 來源
分析天秤 BSA224S-CW Sartorius
超聲波清洗儀 SK5200LHC 上海科導超聲儀器
移液槍 Eppendorf（50mL,1000μL） Eppendorf
2）操作程式
以甲醇為溶劑自然揮乾法成鹽：
秤取自由鹼適量，加甲醇配製成濃度為20mg/mL的溶液，作為貯備液。取0.5ml或1ml 貯備液，分別加入不同的反離子酸溶液（鹼：酸=1：1.2的莫耳反應比或鹼：酸=1：2.2的莫耳反應比），進行反應，然後室溫敞口揮發溶劑，結果如下表27： 表27
序號 酸 加酸後現象 結果
1 1.0 M鹽酸（甲醇溶液） 懸浮 成鹽
2 1.0M硫酸（乙醇溶液） 暴析 成鹽
3 1.0M對甲基苯磺酸（乙醇溶液） 懸浮 成鹽
4 1.0M甲烷磺酸（甲醇溶液） 懸浮 成鹽
5 1.0M苯磺酸（甲醇溶液） 懸浮 成鹽
6 1.0M草酸（乙醇溶液） 暴析 成鹽
7 1.0M馬來酸（甲醇溶液） 懸浮 成鹽
8 1.0M磷酸（乙醇溶液） 懸浮 成鹽
9 0.25M富馬酸（乙醇溶液） 暴析 成鹽
10 0.5M D-酒石酸（乙醇溶液） 暴析 成鹽
11 1.0M檸檬酸（乙醇溶液） 暴析 成鹽
12 1.0M蘋果酸（甲醇溶液） 緩慢析出 成鹽
13 1.0M丁二酸（甲醇溶液） 懸浮 成鹽
14 1.0M丙二酸（乙醇溶液） 懸浮 成鹽
15 1.0M醋酸（甲醇溶液） 懸浮 成鹽
16 1.0M氫溴酸（乙醇溶液） 緩慢析出 成鹽
17 1.0M乙烷磺酸（甲醇溶液） 懸浮 成鹽
18 1.0M羥乙基磺酸（甲醇溶液） 慢慢析出，成油 成鹽
19 1.0M乳酸（甲醇溶液） 懸浮 未成鹽
20 0.125M 1,5-萘二磺酸（乙醇溶液） 暴析 成鹽
21 0.2M馬尿酸（乙醇溶液） 緩慢析出 成鹽
22 1.0M己二酸（甲醇溶液） 緩慢析出 成鹽
23 0.11M棕櫚酸（乙醇溶液） 少量固體析出 未成鹽
24 0.125M撲酸（吡啶溶液） 暴析 成鹽
25 0.15M硬脂酸（乙醇溶液） 少量固體析出 未成鹽
26 1.0M月桂酸（甲醇溶液） 成油 未成鹽
27 1.0M樟腦酸（甲醇溶液） 懸浮 未成鹽
28 1.0M苯甲酸（甲醇溶液） 懸浮 成鹽
2.2.3 實驗結果
經過本發明的鹽型研究實驗，得到了相應化合物的磷酸鹽、丁二酸鹽、醋酸鹽、鹽酸鹽、苯磺酸鹽、氫溴酸鹽、草酸鹽、己二酸鹽、乙烷磺酸鹽、苯甲酸鹽、1,5-萘二磺酸鹽、撲酸鹽、馬尿酸鹽、硫酸鹽、丙二酸鹽、對甲苯磺酸鹽、馬來酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽和富馬酸鹽。如上所述，本發明所屬領域具有通常知識者在本發明的基礎上，運用常規的方法可以獲得更多的可藥用鹽。
3. 化合物鹽的晶型研究
3.1化合物1-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(甲基胺基)-乙烷-1-酮的鹽的晶型研究
3.1.1實驗目的：
選擇不同的反離子酸，通過合適的結晶方法，檢測哪些反離子酸可以形成化合物鹽的晶型。
3.1.2實驗步驟：
1)儀器和設備見表28： 表28
名稱 型號 來源
分析天秤 BSA224S-CW Sartorius
超聲波清洗儀 SK5200LHC 上海科導超聲儀器
移液槍 Eppendorf（50mL,1000μL） Eppendorf
2)操作程式
I、以甲醇為溶劑自然揮乾法成鹽結晶
秤取自由鹼10mg，加甲醇溶劑200μL，分別加入不同的反離子酸（鹼：酸=1：1.2的莫耳反應比）進行反應，然後室溫敞口揮發溶劑，無定型或晶型差的，各加200μL乙酸乙酯打漿。結果如下表29： 表29
序號 酸 加酸後現象 結果 乙酸乙酯打漿
1 0.125M 1,5-萘二磺酸（乙醇溶液） 懸浮 晶型 _
2 1.0M甲烷磺酸（甲醇溶液） 溶清 繞射強度弱 繞射強度弱
3 1.0M乙烷磺酸（甲醇溶液） 溶清 無定形 繞射強度弱
4 1.0M甲酸（甲醇溶液） 溶清 繞射強度弱 晶型
5 1.0M樟腦酸（甲醇溶液） 懸浮 無定形 無定型
6 0.2M馬尿酸（乙醇溶液） 溶清 無定形 晶型
7 1.0M月桂酸（甲醇溶液） 懸浮 繞射強度弱 晶型
8 0.15M硬脂酸（乙醇溶液） 懸浮 繞射強度弱 晶型
II、以不同溶劑溶析或懸浮成鹽結晶的結果如下表30： 表30
序號 溶劑 酸 加酸後現象 結果
1 甲醇 1.0M苯磺酸（甲醇溶液） 溶清後析出 晶型
2 丙酮 成油，逐漸懸浮 晶型
3 乙酸乙酯 成油，逐漸懸浮 晶型
4 異丙醇 懸浮 晶型
5 二氯甲烷 懸浮 晶型
6 乙醇 懸浮 晶型
7 四氫呋喃 成油，逐漸懸浮 晶型
8 乙腈 成油，逐漸懸浮 晶型
9 甲酸乙酯 成油，逐漸懸浮 晶型
10 1,4-環氧六環 溶清後析出 晶型
11 氯苯 溶清後析出 晶型
12 2-丁酮 未完全溶清 晶型
13 2-甲基-四氫呋喃 成油，逐漸懸浮 晶型
14 醋酸異丙酯 成油，逐漸懸浮 晶型
15 3-戊酮 成油，逐漸懸浮 晶型
16 2-丁醇 溶清後析出 晶型
17 1-丙醇 未完全溶清 晶型
18 88%丙酮 溶清後析出 晶型
19 甲醇 1.0M馬來酸（甲醇溶液） 溶清後析出 晶型
20 乙酸乙酯 成油，逐漸懸浮 晶型
21 甲苯 成油 N/A
22 二氯甲烷 溶清後析出 晶型
23 異丙醇 成油，逐漸懸浮 晶型
24 丙酮 成油，逐漸懸浮 晶型
25 乙腈 懸浮 晶型
26 1,4-環氧六環 懸浮 晶型
27 2-丁酮 懸浮 晶型
28 2-甲基-四氫呋喃 懸浮 晶型
29 醋酸異丙酯 懸浮 晶型
30 3-戊酮 懸浮 晶型
31 乙醇 溶清後析出 晶型
32 1-丙醇 溶清後析出 晶型
33 2-丁醇 溶清後析出 晶型
34 88%丙酮 溶清後析出 晶型
35 甲醇 1.0M羥乙基磺酸（甲醇溶液） 溶清後析出 晶型
36 乙酸乙酯 懸浮 晶型
37 甲苯 成油 N/A
38 丙酮 懸浮 晶型
39 四氫呋喃 懸浮 晶型
40 甲醇 1.0M己二酸（甲醇溶液） 幾乎溶清後析出 晶型
41 乙酸乙酯 懸浮 晶型
42 甲苯 懸浮 晶型
43 二氯甲烷 部分溶解後析出 晶型
44 異丙醇 成油，逐漸懸浮 晶型
45 丙酮 成油，逐漸懸浮 晶型
46 甲醇 0.125M1,5-萘二磺酸（乙醇溶液） 成油 晶型
47 乙酸乙酯 懸浮 無定型
48 丙酮 懸浮 晶型
49 乙醇 懸浮 晶型
50 二氯甲烷 懸浮 晶型
51 異丙醇 懸浮 晶型
III、以不同溶劑打漿
取以甲醇為溶劑得到的不同鹽型的晶型固體10mg，分別加入200μL有機溶劑，50℃打漿。結果如下表31： 表31
序號 溶劑 結果
羥乙基磺酸鹽 富馬酸鹽 草酸鹽
1 甲醇 晶型不變 晶型改變 晶型不變
2 二氯甲烷 晶型不變 晶型改變 晶型不變
3 丙酮 晶型改變 晶型改變 晶型不變
4 乙酸乙酯 晶型不變 晶型改變 晶型不變
5 四氫呋喃 無定型 晶型改變 晶型不變
6 乙醇 晶型不變 晶型不變 晶型不變
3.1.3 實驗結果
經過該化合物鹽的晶型研究實驗，已經確定可以得到馬來酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸鹽、羥乙基磺酸鹽、己二酸鹽、對甲苯磺酸鹽、富馬酸鹽、草酸鹽、氫溴酸鹽、1,5-萘二磺酸鹽、酒石酸鹽的晶體，其中馬來酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸鹽、羥乙基磺酸鹽和己二酸鹽的晶體結晶度均較好，上述鹽型均存在多晶現象，且與其他鹽型相比，在結晶方面更具優勢。
3.2化合物3-((3-外)-3-((7-甲氧基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的鹽晶型研究
3.2.1實驗目的：
選擇不同的反離子酸，通過合適的結晶方法，檢測哪些反離子酸可以形成化合物鹽晶型。
3.2.2實驗步驟：
1）儀器和設備見表32： 表32
名稱 型號 來源
分析天秤 BSA224S-CW Sartorius
超聲波清洗儀 SK5200LHC 上海科導超聲儀器
移液槍 Eppendorf（50mL,1000μL） Eppendorf
2）操作程式
I、以不同溶劑溶析或懸浮成鹽結晶
秤取自由鹼10mg或20mg，以不同溶劑為反應溶劑，分別加入不同的反離子酸溶液（鹼：酸=1：1.2的莫耳反應比或鹼：酸=1：2.2的莫耳反應比），進行反應，結果如下表33： 表33
序號 酸 溶劑 加酸後現象 結果
1 1.0M醋酸（甲醇溶液） 乙酸乙酯 混懸 未成鹽
2 二氯甲烷 混懸 晶型
3 甲苯 混懸 晶型
4 乙腈 混懸 晶型
5 1.0M丁二酸（甲醇溶液） 乙酸乙酯 混懸 晶型
6 二氯甲烷 混懸 晶型
7 甲苯 結塊 晶型
8 乙腈 混懸 晶型
9 1.0 M鹽酸（甲醇溶液） 乙腈 混懸 晶型
10 丙酮 混懸 晶型
11 甲苯 混懸 晶型
12 1,4-二氧六環 混懸 晶型
13 2-甲基-四氫呋喃 混懸 晶型
14 2-丁酮 混懸 晶型
15 乙酸乙酯 混懸 晶型
16 甲醇 溶清 晶型
3.2.3 實驗結果
經過對該化合物鹽的晶型研究實驗，發現磷酸鹽、丁二酸鹽、醋酸鹽、鹽酸鹽、苯磺酸鹽、氫溴酸鹽、草酸鹽、己二酸鹽、乙烷磺酸鹽、苯甲酸鹽、1,5-萘二磺酸鹽、撲酸鹽、馬尿酸鹽、硫酸鹽、丙二酸鹽、對甲苯磺酸鹽、馬來酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、富馬酸鹽，其中磷酸鹽、丁二酸鹽和醋酸鹽均有較好的結晶效果，相應晶型具有良好的重現性，證明上述鹽及其晶型具有良好的成藥優勢。
3.3 化合物1-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(甲基胺基)-乙烷-1-酮的鹽的晶型研究
3.3.1實驗目的：
根據鹽型研究的結果，選擇合適的結晶方法，獲得鹽的不同晶型。
3.3.2實驗步驟：
1）儀器和設備見表34 表34
名稱 型號 來源
分析天秤 BSA224S-CW Sartorius
超聲波清洗儀 SK5200LHC 上海科導超聲儀器
移液槍 Eppendorf（50mL,1000μL） Eppendorf
2）操作程式
I、馬來酸鹽晶型A的製備
秤取500 mg自由鹼，加入10mL甲醇，50℃加熱攪拌，向體系中緩慢加入1367μL1.0M馬來酸的甲醇溶液，溶清後析出大量固體，過濾後真空乾燥，得到馬來酸鹽晶型A。經檢測分析，其具有如圖1所示的XRPD圖、如圖2所示的DSC圖及如圖3所示的TGA圖。
II、馬來酸鹽晶型B的製備
秤取10 mg自由鹼，加入200μL二氯甲烷，50℃加熱攪拌，向體系中緩慢加入27μL1.0M馬來酸的甲醇溶液，溶清後析出大量固體，離心去除上清液，剩餘固體放入50℃真空乾燥箱中烘乾至恆重，得到馬來酸鹽晶型B。經檢測分析，其有如圖4所示的XRPD圖、如圖5所示的DSC圖及如圖6所示的TGA圖。
III、羥乙基磺酸鹽晶型C的製備
秤取10 mg自由鹼，加入200μL四氫呋喃，50℃加熱攪拌，向體系中緩慢加入28μL1.0M羥乙基磺酸的甲醇溶液，不溶攪拌過夜，離心去除上清液，剩餘固體放入50℃真空乾燥箱中烘乾至恆重，得到羥乙基磺酸鹽晶型C。經檢測分析，其有如下如圖7所示的XRPD圖、如圖8所示的DSC圖。
IV、對甲苯磺酸鹽晶型A的製備
秤取10 mg自由鹼，加入200μL甲醇，50℃加熱攪拌，向體系中緩慢加入28μL1.0M己二酸的甲醇溶液，溶清後析出，離心去除上清液，剩餘固體放入50℃真空乾燥箱中烘乾至恆重，得到對甲苯磺酸鹽晶型A。經檢測分析，其有如下如圖9所示的XRPD圖、如圖10所示的DSC圖及如圖11所示的TGA圖。
V、富馬酸鹽晶型A的製備
秤取100 mg自由鹼，加入2mL甲醇，50℃加熱攪拌，向體系中緩慢加入1120μL 0.25M富馬酸的乙醇溶液，不溶室溫攪拌過夜，過濾，固體50℃真空乾燥箱中烘乾至恆重，得到富馬酸鹽晶型A。經檢測分析，其有如下如圖12所示的XRPD圖、如圖13所示的DSC圖及如圖14所示的TGA圖。
VI、富馬酸鹽晶型B的製備
秤取10 mg富馬酸鹽晶型A，加入200μL甲醇，50℃打漿1天，離心去除上清液，剩餘固體放入50℃真空乾燥箱中烘乾至恆重，得到富馬酸鹽晶型B。經檢測分析，其有如下如圖15所示的XRPD圖、如圖16所示的DSC圖。
VII、富馬酸鹽晶型C的製備
秤取10 mg富馬酸鹽晶型A，加入200μL丙酮，50℃打漿1天，離心去除上清液，剩餘固體放入50℃真空乾燥箱中烘乾至恆重，得到富馬酸鹽晶型C。經檢測分析，其有如下如圖17所示的XRPD圖。
VIII、草酸鹽晶型A的製備
秤取100 mg自由鹼，加入2mL甲醇，50℃加熱攪拌，向體系中緩慢加入280μL1.0M草酸的乙醇溶液，不溶繼續攪拌過夜，過濾，固體放入50℃真空乾燥箱中烘乾至恆重，得到草酸鹽晶型A。經檢測分析，其有如下如圖18所示的XRPD圖、如圖19所示的DSC圖及如圖20所示的TGA圖。
IX、氫溴酸鹽晶型A的製備
秤取10 mg自由鹼，加入200μL甲醇，50℃加熱攪拌，向體系中緩慢加入28μL1.0M氫溴酸的乙醇溶液，溶清後析出，離心去除上清液，剩餘固體放入50℃真空乾燥箱中烘乾至恆重，得到氫溴酸鹽晶型A。經檢測分析，其有如下如圖21所示的XRPD圖、如圖22所示的DSC圖及如圖23所示的TGA圖。
X、1,5-萘二磺酸鹽晶型A的製備
秤取10 mg自由鹼，加入200μL甲醇，50℃加熱攪拌，向體系中緩慢加入224μL0.125M 1,5-萘二磺酸的乙醇溶液，成油繼續攪拌後析出，離心去除上清液，剩餘固體放入50℃真空乾燥箱中烘乾至恆重，得到1,5-萘二磺酸鹽晶型A。經檢測分析，其有如下如圖24所示的XRPD圖、如圖25所示的DSC圖及如圖26所示的TGA圖。
XI、酒石酸鹽晶型A的製備
秤取10 mg自由鹼，加入200μL甲醇，50℃加熱攪拌，向體系中緩慢加入56μL0.5M 酒石酸的乙醇溶液，溶清後析出，離心去除上清液，剩餘固體放入50℃真空乾燥箱中烘乾至恆重，得到酒石酸鹽晶型A。經檢測分析，其有如下如圖27所示的XRPD圖、如圖28所示的DSC圖及如圖29所示的TGA圖。
XII、自由鹼晶型A的製備
秤取1000mg化合物自由鹼的鹽酸鹽到40mL的玻璃瓶中，加入7mL甲醇，50℃加熱攪拌，加1M HCl鹽酸溶液使其溶清後過濾，加入1M NaOH溶液至其有沉澱析出（pH10左右），室溫攪拌過夜，過濾水洗，固體50℃真空乾燥，得到自由鹼晶型A。經檢測分析，其具有如圖30所示的XRPD圖。
3.4 化合物3-((3-外)-3-((7-甲氧基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的鹽的晶型研究
3.4.1實驗目的：
根據鹽型篩選的結果，選擇合適的結晶方法，研究馬來酸鹽的不同晶型。
3.4.2實驗步驟：
1）儀器和設備見表35： 表35
名稱 型號 來源
分析天秤 BSA224S-CW Sartorius
超聲波清洗儀 SK5200LHC 上海科導超聲儀器
移液槍 Eppendorf（50mL,1000μL） Eppendorf
2）操作程式
I、磷酸鹽晶型A的製備
秤取自由鹼適量，加甲醇配製成濃度為20mg/mL的貯備液；秤取磷酸12.12mg，加入200μL甲醇，溶清後加入1mL貯備液，室溫敞口揮乾，真空乾燥，得到磷酸鹽晶型A。經檢測分析，其具有如圖31所示的XRPD圖、如圖32所示的DSC圖及如圖33所示的TGA圖。
II、磷酸鹽晶型B的製備
秤取自由鹼適量，加甲醇配製成濃度為20mg/mL的貯備液；秤取磷酸5.77mg，加入200μL甲醇，溶清後加入1mL貯備液，室溫敞口揮乾，真空乾燥，得到磷酸鹽晶型B。經檢測分析，其具有如圖34所示的XRPD圖。
III、丁二酸鹽晶型A的製備
秤取自由鹼適量，加甲醇配製成濃度為20mg/mL的貯備液；秤取磷酸7.96mg，加入200μL甲醇，溶清後加入1mL貯備液，室溫敞口揮乾，真空乾燥，得到丁二酸鹽晶型A。經檢測分析，其具有如圖35所示的XRPD圖。
IV、自由鹼晶型A的製備
秤取9.4g(3-外)-3-((7-甲氧基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯溶解於甲醇(47 mL)中，在溫度10-20℃下攪拌下加入4M HCl的1,4-二氧六環(94 mL)，在20-30℃下攪拌反應1-2小時，反應完成後，過濾反應液，濾餅使用甲醇(20 mL)洗滌，並將固體直接用於下一步反應，將固體溶於甲醇中（56 mL），在溫度為10-20℃下，滴加DIPEA(10 g，0.0784 mol)，滴加完畢後，調整反應液溫度為20-30℃，並滴加丙烯腈(3.1 g，0.0588 mol)至反應溶液中，在20-30℃溫度下反應2小時。將反應液過濾，濾餅用15 mL甲醇洗滌，乾燥後得式IV化合物白色固體(7.6 g)。經檢測分析，其有如下如圖36所示的XRPD圖。
4.晶型的結構確證
4.1實驗目的：
通過元素分析、核磁共振光譜 (NMR)、TGA、酸含量檢測觀察候選化合物是否成鹽或其晶型，為產品定性或定量提供依據。
4.2實驗方案：取不同鹽的晶型樣品，分別檢測其核磁共振光譜 (NMR)、TGA和酸含量，依據實驗結果進行分析。
4.3實驗結果：
1）化合物1-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(甲基胺基)-乙烷-1-酮的鹽晶型的結構確證結果：
4.1.元素分析結果如下表36 表36 馬來酸鹽晶型A樣品的元素分析資料
元素 C% H% N%
計算值 53.94 5.79 20.13
樣品實測值1 53.84 5.89 20.21
樣品實測值2 53.86 5.84 20.24
平均值 53.85 5.86 20.23
註：計算值按馬來酸鹽分子式C21 H28 N8 OSžC4 H4 O4 計。
4.2.核磁共振光譜(NMR)
化合物1-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(甲基胺基)-乙烷-1-酮的馬來酸鹽晶型A樣品的核磁共振光譜圖見附圖37，樣品氫譜資料與其馬來酸鹽晶型A結構相符。
4.3.TGA
化合物1-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(甲基胺基)-乙烷-1-酮的馬來酸鹽晶型A樣品的TGA顯示樣品自室溫至200℃幾乎無失重，說明樣品不含結晶水或吸附溶劑。隨後樣品開始緩慢失重，至230℃失重劇烈，至約350℃失重約14%。
4.4. 酸含量檢測結果如下表37： 表37 馬來酸鹽晶型A樣品的酸含量檢測結果
檢查項目 標準 樣品1 樣品2 樣品3 樣品4
馬來酸 應為19.8 %～21.8% 20.0% 21.0% 20.9% 20.3%
化合物1-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(甲基胺基)-乙烷-1-酮的馬來酸鹽晶型A中馬來酸含量的結果符合預期。
4.4實驗結論：
綜上，化合物1-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(甲基胺基)-乙烷-1-酮的馬來酸鹽晶型A含有單個馬來酸鹽，與其馬來酸鹽晶型A相符。
5.晶型的穩定性實驗
5.1不同影響因素試驗前後的晶型穩定性研究
5.1.1實驗目的：
觀察候選化合物的鹽或其晶型在光照5000lx、高溫60℃、高濕92.5%RH、高溫高濕50℃75%RH條件下的物理化學穩定性，為產品貯存提供依據。
5.1.2實驗方案：
取不同鹽的晶型約2 mg，於光照5000lx、高溫60℃、高濕92.5%RH、高溫高濕50℃75%RH條件下，觀察5天、10天，用HPLC，外標法測定鹽的含量，並採用色譜峰面積歸一化法計算有關物質的變化。
5.1.3實驗結果：
1）化合物1-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(甲基胺基)-乙烷-1-酮的鹽晶型的物理化學穩定性結果如表38： 表38
      穩定性結果（雜質增加%）
光照 高溫 高濕 高溫高濕
5天 10天 5天 10天 5天 10天 5天 10天
馬來酸鹽晶型A - 0.325 - 0.207 - ＜0.03 - -
羥乙基磺酸鹽晶型C - 2.084 - 0.091 - 0.040 - 0.048
對甲苯磺酸鹽晶型A 3.608 - - - - - 0.035 -
富馬酸鹽晶型A - 3.042 - 5.925 - 18.378 - 12.691
富馬酸鹽晶型B - 0.859 - 0.153 - 17.739 - 4.950
富馬酸鹽晶型C - 4.718 - 3.846 - 17.915 - 17.397
草酸鹽晶型A 2.474 - - - - - ＜0.03 -
氫溴酸鹽晶型A 4.349 - - - - - 0.034 -
1,5-萘二磺酸鹽晶型A - 0.430 - 0.017 - 0.016 - ＜0.03
酒石酸鹽晶型A - 2.198 - 0.381 - 0.024 - 0.093
穩定性結果表明，化合物不同鹽的晶型穩定性不同，富馬酸鹽晶型在高溫、高溫高濕條件下不穩定，後期需要在常溫、乾燥環境中保存，馬來酸鹽的晶型A在光照條件下穩定性最好，高溫、高濕條件下穩定性也表現優異；羥乙基磺酸鹽晶型C、1,5-萘二磺酸鹽晶型A、酒石酸鹽晶型A在高溫、高濕條件下穩定性良好。
2）化合物3-((3-外)-3-((7-甲氧基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的鹽的晶型物理化學穩定性結果如表39： 表39
      穩定性結果（雜質增加%）
光照 高溫 高濕 高溫高濕
5天 10天 5天 10天 5天 10天 5天 10天
磷酸鹽晶型A 0.031 0.052 0.187 0.299 0.011 0.008 0.090 0.125
穩定性結果表明，化合物成鹽後晶型的穩定性不同，其中，磷酸鹽晶型A的穩定性較好。
5.1.4 實驗結論
綜合鹽型和晶型的穩定性研究，化合物1-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(甲基胺基)-乙烷-1-酮的馬來酸鹽及其晶型A、1,5-萘二磺酸鹽及其晶型A；化合物3-((3-外)-3-((7-甲氧基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的磷酸鹽及其晶型A的穩定性表現優異。
5.2不同影響因素試驗前後的晶型比較研究
5.2.1不同批次樣品的晶型比較研究
1）實驗目的：
觀察化合物鹽或其晶型的工藝重現性。
2）實驗方案：
取化合物不同批次的同種鹽或其晶型，檢測其X-射線粉末繞射譜資料。
3）實驗結果：
化合物1-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(甲基胺基)-乙烷-1-酮的鹽晶型的多批次數據統計見下表40。 表40 不同生產批次馬來酸鹽晶型A樣品X-射線粉末繞射資料(2θ值)
Figure 02_image820
編號		 1 2 3 4 5 6
批號 2θ值/° 2θ值/° 2θ值/° 2θ值/° 2θ值/° 2θ值/°
1 7.69 8.78 12.73 13.59 17.28 27.78
2 7.81 8.90 12.84 13.73 17.41 27.91
3 7.77 8.86 12.79 13.68 17.36 27.86
4 7.76 8.86 12.80 13.67 17.37 27.86
5 7.61 8.69 12.63 13.55 17.23 27.79
實驗結論：
通過X-繞射資料確定5批樣品均為馬來酸鹽晶型A，化合物1-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(甲基胺基)-乙烷-1-酮的馬來酸鹽晶型A工藝重現性好。
5.2.2樣品影響因素試驗前後的晶型研究
1）實驗目的：
觀察化合物的鹽或其晶型在光照（總紫外照度不低於200w.hr/m2 ,、總照度不低於1.2×106 lux·hr）、高溫60℃和高濕90%RH條件下的晶型結構穩定性，為產品貯存提供依據。
2）實驗方案：
取不同鹽的晶型約2 mg，於光照（總紫外照度不低於200w.hr/m2 ,、總照度不低於1.2×106 lux·hr）、高溫60℃和高濕90%RH條件下，觀察10天、14天，檢測X-射線粉末繞射譜資料。
3）實驗結果：
化合物1-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(甲基胺基)-乙烷-1-酮的鹽晶型的X-射線粉末繞射資料對比見下表41。 表41 不同影響因素試驗前後馬來酸鹽晶型A的資料-2θ值對比表
Figure 02_image821
編號 條件		 1 2 3 4 5 6
2θ值/° 2θ值/° 2θ值/° 2θ值/° 2θ值/° 2θ值/°
/ 0天 7.77 8.86 12.79 13.68 17.36 27.86
光照 10天 7.69 8.79 12.71 13.60 17.29 27.78
60℃ 14天 7.64 8.74 12.68 13.56 17.25 27.76
25℃RH90% 14天 7.64 8.73 12.68 13.54 17.24 27.74
4）實驗結論：
不同批次樣品在光照10天和高溫、高濕14天影響因素試驗後，X-射線粉末繞射譜資料與初始資料一致，表明化合物1-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(甲基胺基)-乙烷-1-酮的馬來酸鹽晶型A在影響因素(光照，60℃，25℃RH90%)放置過程中是穩定的。
5.3長期試驗的晶型穩定性研究
1）實驗目的：觀察化合物的晶型在2~8℃條件下的物理化學穩定性，為產品貯存提供依據。
2）實驗方案：
取不同鹽的晶型約2mg，於光照2~8℃條件下，觀察3個月，用HPLC，外標法測定鹽的含量，並採用色譜峰面積歸一化法計算有關物質的變化。
3）實驗結果：
化合物1-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(甲基胺基)-乙烷-1-酮的鹽晶型的X-射線粉末繞射資料對比見下表42。 表42
      穩定性結果
最大未知單雜 總雜 異構物 含量
0天 3月 0天 3月 0天 3月 0天 3月
馬來酸鹽晶型A 0.10% 0.07% 0.35% 0.29% 未檢出 未檢出 99.6% 99.9%-
4）實驗結論：
化合物1-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(甲基胺基)-乙烷-1-酮的馬來酸鹽晶型A在長期貯存條件下穩定性表現優異。
6 引濕性實驗
6.1實驗目的
觀察化合物不同鹽或其晶型在不同相對濕度條件下的引濕性。
6.2實驗方案：
將化合物鹽的晶型置於不同相對濕度的飽和水蒸氣中，使化合物與水蒸氣達到動態平衡，並計算平衡後化合物吸濕增重的百分率。
6.3實驗結果：
6.3.1 化合物1-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(甲基胺基)-乙烷-1-酮的不同鹽的晶型引濕性結果如下：
1）馬來酸鹽晶型A在RH80%條件下吸濕增重0.673%，略有引濕性。且經0-95%相對濕度條件下吸濕與解吸濕迴圈2次，馬來酸鹽晶型A的XRPD譜圖未發生改變，即晶型未轉變。
2）對甲苯磺酸鹽晶型A在RH80%條件下吸濕增重3.228%，有引濕性。且經0-95%相對濕度條件下吸濕與解吸濕迴圈2次，對甲苯磺酸鹽晶型A的XRPD譜圖未發生改變，即晶型未轉變。
3）草酸鹽晶型A在RH80%條件下吸濕增重1.488%，略有引濕性。且經0-95%相對濕度條件下吸濕與解吸濕迴圈2次，草酸鹽晶型A的XRPD譜圖未發生改變，即晶型未轉變。
4）氫溴酸鹽晶型A在RH80%條件下吸濕增重2.421%，有引濕性。且經0-95%相對濕度條件下吸濕與解吸濕迴圈2次，氫溴酸鹽晶型A的XRPD譜圖未發生改變，即晶型未轉變。
5）1,5-萘二磺酸鹽晶型A經0-95%相對濕度條件下吸濕與解吸濕迴圈2次，1,5-萘二磺酸鹽晶型A的XRPD譜圖發生改變，轉變為晶型D。
6.3.2化合物3-((3-外)-3-((7-甲氧基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的不同鹽的引濕性 1）磷酸鹽晶型A在RH80%條件下吸濕增重0.5482%，略有引濕性。且經0-95%相對濕度條件下吸濕與解吸濕迴圈2次，磷酸鹽晶型A的XRPD譜圖未發生改變，即晶型未轉變。
2）丁二酸鹽晶型A在RH80%條件下吸濕增重10.770%，有引濕性。且經0-95%相對濕度條件下吸濕與解吸濕迴圈2次，丁二酸鹽晶型A的XRPD譜圖未發生改變，即晶型未轉變。
6.4 實驗結論
化合物1-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(甲基胺基)-乙烷-1-酮的馬來酸鹽晶型A引濕性最小；化合物3-((3-外)-3-((7-甲氧基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的磷酸鹽晶型A引濕性最小。
7. 不同介質中溶解度實驗
7.1實驗目的
比較自由鹼晶型A、化合物1-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(甲基胺基)-乙烷-1-酮的馬來酸鹽晶型A、化合物3-((3-外)-3-((7-甲氧基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的磷酸鹽晶型A在不同pH緩衝液、人工類比胃液（FaSSGF）、禁食人工類比腸液（FaSSIF）、非禁食人工類比腸液（FeSSIF）、禁食人工類比結腸液（FaSSCoF）、非禁食人工類比結腸液（FeSSCoF）以及純水等媒介中溶解度大小，為鹽的可成藥性評估提供依據。
7.2實驗方案：
將約1 mg化合物1-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(甲基胺基)-乙烷-1-酮自由鹼晶型A及馬來酸鹽晶型A懸浮到不同介質中6小時，用HPLC，外標法測定化合物37℃下的熱力學溶解度。
將約1 mg化合物3-((3-外)-3-((7-甲氧基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈自由鹼晶型A及磷酸鹽晶型A懸浮到不同介質中3小時，用HPLC，外標法測定化合物熱力學溶解度。
7.3實驗結果：
化合物1-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(甲基胺基)-乙烷-1-酮自由鹼晶型A及馬來酸鹽晶型A的溶解度數據如下表43所示： 表43
介質 溶解度(mg/mL)
自由鹼晶型A 馬來酸鹽晶型A
FaSSGF ＞1 0.80
FaSSIF 0.12 0.11
FeSSIF 0.79 0.73
H2 O ＜0.001 0.20
FaSSCoF 0.05 0.08
FeSSCoF 0.16 0.01
化合物3-((3-外)-3-((7-甲氧基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈自由鹼晶型A及磷酸鹽晶型A的溶解度數據如下所示：
7.4實驗結論如下表44： 表44
介質 溶解度(mg/mL)
自由鹼晶型A 磷酸鹽晶型A
pH1 ＞1 ＞1
pH2 ＞1 ＞1
H2 O ＜0.001 ＞1
FaSSIF 0.01 ＜0.001
FeSSIF 0.63 ＞1
FaSSCoF ＜0.001 ＜0.001
FeSSCoF 0.03 0.12
結果表明化合物1-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(甲基胺基)-乙烷-1-酮自由鹼晶型A與馬來酸鹽晶型A相比，由於環境pH值改變，馬來酸鹽晶型A在水中的溶解度有一定提高。化合物3-((3-外)-3-((7-甲氧基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈自由鹼晶型A與磷酸鹽晶型A相比，由於環境pH值改變，磷酸鹽晶型A在水、FeSSIF和FeSSCoF中的溶解度有一定提高。
8. 晶型熱力學穩定實驗
8.1實驗目的：
通過多晶篩選及晶型競爭性試驗，找到熱力學比較穩定的鹽晶型。
8.2實驗方案：
選擇有一定溶解度的有機溶劑、水，將化合物懸浮於溶劑體系中，分別室溫和50℃攪拌打漿1周後，離心，棄掉上清液，固體在50℃條件真空乾燥（-0.1Mpa）過夜後，測定固體的XRPD，並與原料化合物鹽的XRPD比較。
8.3實驗結果：
通過打漿，改變結晶溶劑、結晶方式等得到不同鹽的不同晶型。
根據晶型競爭性試驗以及DSC結果均可以判斷出化合物1-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(甲基胺基)-乙烷-1-酮的馬來酸鹽晶型A、馬來酸鹽晶型B、化合物3-((3-外)-3-((7-甲氧基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的磷酸鹽晶型A均為熱力學穩定晶型。
圖1-3為化合物1-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(甲基胺基)-乙烷-1-酮的馬來酸鹽晶型A的XRPD、DSC、TGA圖示。 圖4-6為化合物1-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(甲基胺基)-乙烷-1-酮的馬來酸鹽晶型B的XRPD、DSC、TGA圖示。 圖7-8為化合物1-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(甲基胺基)-乙烷-1-酮的羥乙基磺酸鹽晶型C的XRPD、DSC圖示。 圖9-11為化合物1-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(甲基胺基)-乙烷-1-酮的對甲苯磺酸鹽晶型A的XRPD、DSC、TGA圖示。 圖12-14為化合物1-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(甲基胺基)-乙烷-1-酮的富馬酸鹽晶型A的XRPD、DSC、TGA圖示。 圖15-16為化合物1-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(甲基胺基)-乙烷-1-酮的富馬酸鹽晶型B的XRPD、DSC圖示。 圖17為化合物1-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(甲基胺基)-乙烷-1-酮的富馬酸鹽晶型C的XRPD圖示。 圖18-20為化合物1-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(甲基胺基)-乙烷-1-酮的草酸鹽晶型A的XRPD、DSC、TGA圖示。 圖21-23為化合物1-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(甲基胺基)-乙烷-1-酮的氫溴酸鹽晶型A的XRPD、DSC、TGA圖示。 圖24-26為化合物1-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(甲基胺基)-乙烷-1-酮的1,5-萘二磺酸鹽晶型A的XRPD、DSC、TGA圖示。 圖27-29為化合物1-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(甲基胺基)-乙烷-1-酮的酒石酸鹽晶型A的XRPD、DSC、TGA圖示。 圖30為化合物1-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(甲基胺基)-乙烷-1-酮的自由鹼晶型A的XRPD圖示。 圖31-33為化合物3-((3-外)-3-((7-甲氧基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的磷酸鹽晶型A的XRPD、DSC、TGA圖示。 圖34為化合物3-((3-外)-3-((7-甲氧基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的磷酸鹽晶型B的XRPD圖示。 圖35為化合物3-((3-外)-3-((7-甲氧基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的丁二酸鹽晶型A的XRPD圖示。 圖36為化合物3-((3-外)-3-((7-甲氧基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的自由鹼晶型A的XRPD圖示。 圖37為化合物1-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(甲基胺基)-乙烷-1-酮的馬來酸鹽晶型A的NMR圖示。
Figure 110118937-A0101-11-0002-3

Claims (20)

  1. 一種如通式（I）所示化合物的酸式鹽，
    Figure 03_image001
    其中： L1 選自鍵、-(CH2 )r -、-(CH2 )r S(O)2 -、-S(O)2 (CH2 )r -、-(CH2 )r S(O)2 NRa -、-(CH2 )r NRa -、-C(O)(CH2 )r -、-C(O)(CH2 )r NRa -、-C(O)(CH2 )r NRa (CH2 )s -、-(CH2 )r C(O)-或-(CH2 )r C(O)NRa -； R1 選自氫、氰基、鹵素、C1-6 烷基、C1-6 羥烷基、C1-6 烷氧基、C3-8 環烷基、3-12元雜環基、C6-12 芳基或5-10元雜芳基，任選地進一步被氰基、鹵素、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基或C1-6 羥烷基中的一個或多個取代基所取代；R1 優選氫、氰基、鹵素、C1-3 烷基、C3-6 環烷基、3-8元雜環基，苯基或5-6元含氮雜芳基，任選地進一步被氰基、鹵素、C1-3 烷基、C1-3 烷氧基或C1-3 羥烷基中的一個或多個取代基所取代； R2 選自氫或C1-6 烷基； R3 選自氫、羥基、鹵素、胺基、C1-6 烷基、C1-6 羥烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基單取代的胺基、C1-6 烷基雙取代的胺基、C3-8 環烷基、3-10元雜環基、C6-12 芳基或5-10元雜芳基，任選地進一步被鹵素、胺基、氰基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 羥烷基、C1-6 烷基單取代的胺基、C1-6 烷基雙取代的胺基、C3-8 環烷基、3-10元雜環基、C6-12 芳基或5-10元雜芳基中的一個或多個取代基所取代；R3 優選氫、羥基、鹵素、胺基、C1-3 烷基、C3-6 環烷基、含1-2個選自N、O或S雜原子的4-7元雜環基，苯基或5-6元含氮雜芳基，任選地進一步被鹵素、胺基、氰基、C1-3 烷基、C1-3 烷氧基、C1-3 羥烷基、C1-3 烷基單取代的胺基、C1-3 烷基雙取代的胺基、C3-6 環烷基、4-7元雜環基，苯基或5-6元含氮雜芳基中的一個或多個取代基所取代； R4 選自氫、C1-6 烷基、C1-6 羥烷基或C1-6 烷氧基； Ra 選自氫、C1-6 烷基、C1-6 羥烷基或C1-6 烷氧基； 環A選自芳基、五元含硫雜環基，優選苯基、
    Figure 03_image003
    、
    Figure 03_image005
    、
    Figure 03_image007
    或
    Figure 03_image009
    ； 環B選自5-10元含氮雜環基，優選
    Figure 03_image011
    、
    Figure 03_image013
    、
    Figure 03_image015
    、
    Figure 03_image017
    、
    Figure 03_image019
    、
    Figure 03_image021
    、
    Figure 03_image023
    、
    Figure 03_image025
    、
    Figure 03_image027
    、
    Figure 03_image029
    、
    Figure 03_image031
    、
    Figure 03_image033
    或
    Figure 03_image035
    ； 其中，酸式鹽中的酸為無機酸或有機酸，優選地，所述無機酸選自鹽酸、硫酸、硝酸、氫溴酸、氫氟酸、氫碘酸或磷酸；有機酸選自2,5-二羥基苯甲酸、1-羥基-2-萘甲酸、醋酸、二氯醋酸、三氯醋酸、乙醯氧肟酸、己二酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、苯甲酸、4-乙醯胺基苯甲酸、4-胺基苯甲酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、檸檬酸、環己烷胺基磺酸、樟腦磺酸、天門冬氨酸、樟腦酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、麩胺酸、異抗壞血酸、乳酸、蘋果酸、扁桃酸、焦谷氨酸、酒石酸、十二烷基硫酸、二苯甲醯酒石酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、蟻酸、富馬酸、半乳糖酸、龍膽酸、戊二酸、2-酮戊二酸、乙醇酸、馬尿酸、羥乙基磺酸、乳糖酸、抗壞血酸、天冬氨酸、月桂酸、樟腦酸、馬來酸、丙二酸、甲磺酸、1,5-萘二磺酸、萘-2-磺酸、煙酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、雙羥萘酸、丙酸、水楊酸、4-胺基水楊酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、硫氰酸、撲酸、甲酸、十一碳烯酸、三氟乙酸、苯磺酸、對甲基苯磺酸或L-蘋果酸； m為1、2或3； r為0、1、2或3； s為1、2或3。
  2. 如請求項1所述之酸式鹽，其中所述通式（I）進一步如通式（II）或通式（III）所示：
    Figure 03_image037
    ，
    Figure 03_image039
    其中，n為1或2。
  3. 如請求項1或2所述之酸式鹽，其中L1 選自鍵、-(CH2 )r -、-C(O)(CH2 )r NRa -、-C(O)(CH2 )r NRa (CH2 )s -或-(CH2 )r C(O)NRa -，優選鍵、-(CH2 )-、-(CH2 )2 -、-(CH2 )3 -、-C(O)(CH2 )NRa -、-C(O)(CH2 )2 NRa -、-C(O)(CH2 )NRa (CH2 )-、-C(O)(CH2 )NRa (CH2 )2 -、-(CH2 )C(O)NRa -、-(CH2 )2 C(O)NRa -或-(CH2 )3 C(O)NRa -； Ra 選自氫或氘。
  4. 如請求項1或2所述之酸式鹽，其中R1 選自氫、氰基、鹵素、C1-3 烷基、苯基、
    Figure 03_image041
    、
    Figure 03_image043
    、
    Figure 03_image045
    、
    Figure 03_image047
    、
    Figure 03_image049
    、
    Figure 03_image051
    、
    Figure 03_image053
    、
    Figure 03_image055
    、
    Figure 03_image057
    ，任選地進一步被氰基、鹵素、C1-3 烷基、C1-3 烷氧基中的一個或多個取代基所取代。
  5. 如請求項1或2所述之酸式鹽，其中R2 選自氫、甲基、乙基、丙基或異丙基；優選氫或甲基。
  6. 如請求項1或2所述之酸式鹽，其中R3 選自氫、羥基、氟、氯、溴、胺基、甲胺基、乙基胺基、二甲基胺基、甲基、乙基、羥甲基、甲氧基、乙氧基、苯基、
    Figure 03_image041
    、
    Figure 03_image043
    、
    Figure 03_image045
    、
    Figure 03_image047
    、
    Figure 03_image060
    、
    Figure 03_image062
    、
    Figure 03_image064
    、
    Figure 03_image066
    、
    Figure 03_image049
    、
    Figure 03_image051
    、
    Figure 03_image068
    、
    Figure 03_image055
    、
    Figure 03_image069
    、
    Figure 03_image057
    、
    Figure 03_image071
    、
    Figure 03_image073
    ，任選地進一步被鹵素、胺基、C1-3 烷基單取代的胺基、C1-3 烷基雙取代的胺基、C1-3 烷基、C1-3 羥烷基、C1-3 烷氧基、苯基、
    Figure 03_image041
    、
    Figure 03_image043
    、
    Figure 03_image045
    、
    Figure 03_image047
    、
    Figure 03_image075
    、
    Figure 03_image077
    、
    Figure 03_image079
    、
    Figure 03_image081
    、
    Figure 03_image049
    、
    Figure 03_image051
    、
    Figure 03_image068
    、
    Figure 03_image055
    、
    Figure 03_image084
    或
    Figure 03_image057
    ，中的一個或多個取代基所取代。
  7. 如請求項1或2所述之酸式鹽，其中R4 選自氫、C1-3 烷基、C1-3 羥烷基或C1-3 烷氧基，優選氫、甲基、乙基、丙基、丁基、羥甲基、羥乙基、羥丙基、甲氧基、乙氧基或丙氧基，優選氫、甲基、乙基、羥甲基、羥乙基或甲氧基。
  8. 如請求項1至7任一項所述之酸式鹽，其中酸式鹽選自磷酸鹽、丁二酸鹽、醋酸鹽、乙烷磺酸鹽、苯甲酸鹽、撲酸鹽、丙二酸鹽、對甲苯磺酸鹽、蘋果酸鹽、鹽酸鹽、馬來酸鹽、苯磺酸鹽、羥乙基磺酸鹽、1,5-萘二磺酸鹽、酒石酸鹽、己二酸鹽、硫酸鹽、對甲苯磺酸鹽、氫溴酸鹽、草酸鹽、富馬酸鹽、甲酸鹽、馬尿酸鹽、月桂酸鹽、硬脂酸鹽；優選磷酸鹽、丁二酸鹽、醋酸鹽、乙烷磺酸鹽、苯甲酸鹽、撲酸鹽、丙二酸鹽、對甲苯磺酸鹽、蘋果酸鹽、鹽酸鹽、馬來酸鹽、苯磺酸鹽、富馬酸鹽、馬尿酸鹽、羥乙基磺酸鹽、1,5-萘二磺酸鹽、酒石酸鹽、己二酸鹽、硫酸鹽、草酸鹽或氫溴酸鹽；進一步優選磷酸鹽、馬來酸鹽或苯磺酸鹽。
  9. 如請求項1至8任一項所述之酸式鹽，其中通式（I）化合物的具體結構如下： 1 3-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈 2 3-((3-外)-3-((7-甲基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈 3 3-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈 4 3-((3-外)-3-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻唑並[4,5-d]嘧啶-5-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈 5 3-((3-外)-3-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻唑並[5,4-d]嘧啶-5-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈 6 1-(((3-外)-3-((4-((5-(羥甲基)-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)(甲基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)磺醯)四氫吖唉-3-甲腈 7 1-(((3-外)-3-((7-((5-(羥甲基)-1H-吡唑-3-基)胺基)噻唑並[5,4-d]嘧啶-5-基)(甲基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)磺醯)四氫吖唉-3-甲腈 8 1-(((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)磺醯)四氫吖唉-3-甲腈 9 3-((3-外)-3-(((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基))-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-基)磺醯基)氮雜環丁烷-3-腈 10 1-(((3-外)-3-(甲基(4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-基)磺醯基)氮雜環丁烷-3-腈 11 1-(((3-外)-3-(甲基(6-甲基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)磺醯)四氫吖唉-3-甲腈 12 1-(((3-外)-3-(甲基(4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)磺醯)四氫吖唉-3-甲腈 13 2-(二甲胺基)-1-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-基)乙烷-1-酮 14 2-(二甲胺基)-1-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)乙烷-1-酮 15 1-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)-2-嗎啉代乙烷-1-酮 16 1-((3-外)-3-(甲基(4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)-2-嗎啉代乙烷-1-酮 17 1-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-基)-2-嗎啉代乙烷-1-酮 18 1-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(甲基胺基)-乙烷-1-酮 19 ((3-外)-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-基) ((R)-吡咯啶-2-基)甲酮 20 ((3-外)-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-基) ((S)-吡咯啶-2-基)甲酮 21 ((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)((R)-嗎啉-3-基)甲酮 22 ((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)((R)-吡咯啶-2-基)甲酮 23 2-((2-甲氧基乙基)胺基)-1-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)乙烷-1-酮 24 1-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)-2-((吡啶-3-基甲基)胺基)乙烷-1-酮 25 2-((4-甲氧苄基)胺基)-1-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)乙烷-1-酮 26 2-(乙胺基)-1-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)乙烷-1-酮 27 2-(環丙基胺基)-1-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)乙烷-1-酮 28 1-((3-外)-3-(甲基(4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(4-甲基呱嗪-1-基)乙烷-1-酮 29 1-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(4-甲基呱嗪-1-基)乙烷-1-酮 30 1-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(呱嗪-1-基)乙烷-1-酮 31 ((3-外)-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-基)(吡啶-2-基)甲酮 32 ((3-外)-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-基)(吡啶-3-基)甲酮 33 ((3-外)-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-基)(吡啶-4-基)甲酮 34 (1-甲基-1氫-咪唑-2-基) ((3-外)-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-基)甲酮 35 (1-甲基-1氫-咪唑-4-基) ((3-外)-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-基)甲酮 36 N4 -(5-甲基-1氫-吡唑-3-基)-N2 -((3-外)-8(吡啶-3基磺醯基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺 37 N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-N2-((3-外)-8-(吡啶-2-基磺醯)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺 38 N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-N2-((3-外)-9-(吡啶-2-基磺醯)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-3-基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺 39 N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-N2-((3-外)-9-(吡啶-3-基磺醯)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-3-基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺 40 N2-((3-外)-9-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)磺醯)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-3-基)-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺 41 N,N-二甲基-2-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-基)乙醯胺 42 N4 -(5-甲基-1氫-吡唑-3-基)-N2 -((3-外)-9-(吡啶-2-基甲基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-3-基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺 43 N2 -((3-外)-9-((1-甲基-1氫-咪唑-2-基)甲基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-3-基)-N4 -(5-甲基-1氫-吡唑-3-基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺 44 3-((3- 外 ))-3-((4-((5-(羥甲基)-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈 45 3-((3-外)-3-((4-((5-(羥甲基)-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈 46 3-((3-外)-3-((4-((5-(羥甲基)-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)(甲基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈 47 1-(((3-外)-3-((4-((5-(羥甲基)-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)磺醯)四氫吖唉-3-甲腈 48 3-((3-外)-3-((6-甲基-4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈 49 3-((3-外)-3-((7-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻唑並[5,4-d]嘧啶-5-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈 50 3-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)氧代)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈 51 3-((3-外)-3-((6-(甲氧基甲基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈 52 3-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-6-嗎啉代噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈 53 3-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-6-(嗎啉代甲基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈 54 3-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-6-((4-甲基呱嗪-1-基)甲基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈 55 3-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-6-(吡啶-3-基硫代)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈 56 3-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)磺醯基)氮雜環丁烷-3-腈 57 1-(((3-外)-3-((6-甲基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)磺醯)四氫吖唉-3-甲腈 58 2-(二甲胺基)-1-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)乙烷-1-酮 59 1-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-基)-2-嗎啉代乙烷-1-酮 60 1-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(甲基胺基)乙烷-1-酮 61 ((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)(吡啶-2-基)甲酮 62 (1-甲基-1H-咪唑-2-基)((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)甲酮 63 2-(二甲胺基)-1-((1R,3r,5S)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)乙烷-1-酮 64 N,N-二甲基-2-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)乙醯胺 65 3-((3-外)-3-((4-((5-(羥甲基)-1H-吡唑-3-基)胺基)-6-甲基噻吩並[3,2-d 嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈 66 3-(cis -5-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)六氫環戊二烯並[c]吡咯-2(1H)-基)丙腈 67 3-(cis -5-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)六氫環戊二烯並[c]吡咯-2(1氫)-基)丙腈 68 3-(4-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)呱啶-1-基)丙腈 69 1-((4-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)呱啶-1-基)磺醯)四氫吖唉-3-甲腈 70 1-(4-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)呱啶-1-基)-2-(甲基胺基)乙烷-1-酮 71 1-(4-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)呱啶-1-基)-2-嗎啉代乙烷-1-酮 72 (4-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)呱啶-1-基)(吡啶-2-基)甲酮 73 3-(4-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)呱啶-1-基)丙腈 74 1-((4-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)呱啶-1-基)磺醯)四氫吖唉-3-甲腈 75 1-(4-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)呱啶-1-基)-2-嗎啉代乙烷-1-酮 76 (4-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)呱啶-1-基)(吡啶-2-基)甲酮 77 3-(endo -6-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-3-基)丙腈 78 3-(endo -6-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[3,2-d]嘧啶-2-基)胺基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-3-基)丙腈 79 3-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈 80 3-((3-外)-3-((7-甲氧基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈 81 3-((3-外)-3-((7-溴-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈 82 3-((3-外)-3-((7-氯-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈 83 3-((3-外)-3-((7-氟-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈 84 3-((3-外)-3-((5-氯-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈 85 3-((3-外)-3-((8-甲基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈 86 3-((3-外)-3-((8-氯-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈 87 3-((3-外)-3-((6-氯-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈 88 3-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-7-(吡啶-3-基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈 89 3-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-7-(吡啶-4-基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈 90 3-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-7-(吡啶-2-基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈 91 3-((3-外)-3-((7-(5-甲氧基吡啶-3-基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈 92 3-((3-外)-3-((7-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈 93 3-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-7-苯基喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈 94 3-((3-外)-3-((7-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈 95 3-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈 96 3-((3-外)-3-((7-(1-(2-氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈 97 3-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-7-(噻唑-4-基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈 98 3-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-7-(吡啶-3-基)喹唑啉-2-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈 99 3-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-2-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈 100 3-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-7-嗎啉代喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈 101 3-((3-外)-3-((7-(3-甲氧基四氫吖唉-1-基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈 102 3-((3-外)-3-((7-(4-甲氧基呱啶-1-基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈 103 3-((3-外)-3-((7-(4-(二甲胺基)呱啶-1-基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈 104 3-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-7-(吡咯啶-1-基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈 105 3-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-7-(甲基胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈 106 3-((3-外)-3-((7-(甲基(噁丁環-3-基甲基)胺基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈 107 3-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-7-(((1-甲基四氫吖唉-3-基)甲基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈 108 3-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-7-(((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈 109 3-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-7-(((1-甲基呱啶-4-基)甲基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈 110 3-((3-外)-3-((7-(甲基(吡啶-3-基甲基)胺基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈 111 3-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-7-嗎啉代喹唑啉-2-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈 112 3-((3-外)-3-((7-(1H-咪唑-1-基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈 113 3-((3-外)-3-((7-(2-甲氧基乙氧基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈 114 3-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-7-(噁丁環-3-基甲氧基)喹唑啉-2-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈 115 3-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-7-((1-甲基四氫吖唉-3-基)甲氧基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈 116 3-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-7-(吡啶-3-基甲氧基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈 117 3-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-7-((1-甲基四氫吖唉-3-基)氧代)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈 118 3-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-7-((1-甲基呱啶-4-基)氧代)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈 119 3-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-7-(嗎啉代甲基)喹唑啉-2-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈 120 3-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-7-(1-甲基四氫吖唉-3-基)喹唑啉-2-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈 121 3-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)-7-(噁丁環-3-基)喹唑啉-2-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈 122 1-(((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)磺醯)四氫吖唉-3-甲腈 123 1-(((3-外)-3-((7-氯-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)磺醯)四氫吖唉-3-甲腈 124 1-(((3-外)-3-((7-氟-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)磺醯)四氫吖唉-3-甲腈 125 1-(((3-外)-3-((7-環丙基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)磺醯)四氫吖唉-3-甲腈 126 3-((3-外)-3-(((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-基)磺醯基)氮雜環丁烷-3-腈 127 1-(((3-外)-3-((7-甲氧基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)(甲基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)磺醯)四氫吖唉-3-甲腈 128 1-(((3-外)-3-((7-甲氧基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)磺醯)四氫吖唉-3-甲腈 129 1-((1R，3s，5S)-3-((7-氯-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)-2-(二甲胺基)乙烷-1-酮 130 2-(二甲胺基)-1-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)乙烷-1-酮 131 ((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)(吡啶-2-基)甲酮 132 ((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)(吡啶-3-基)甲酮 133 ((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)(吡啶-4-基)甲酮 134 2,2-二氟-1-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)乙烷-1-酮 135 N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-N2-((3-外)-8-(吡啶-3-基磺醯)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-基)喹唑啉-2,4-二胺 136 N2-((3-外)-8-((2-甲氧基乙基)磺醯)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-基)-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-2,4-二胺 137 N2-((3-外)-8-(2-氟乙基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-基)-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-2,4-二胺 138 3-((3-外)-3-((7-氯-4-((5-(羥甲基)-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)(甲基)胺基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈 139 3-((3-外)-3-((7-氯-4-((5-(羥甲基)-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)(甲基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈 140 3-(4-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)呱啶-1-基)丙腈 141 1-((4-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)呱啶-1-基)磺醯)四氫吖唉-3-甲腈 142 3-(endo -6-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-3-氮雜二環[3.1.0]己烷-3-基)丙腈
    。
  10. 如請求項9所述之酸式鹽，其中化合物1-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(甲基胺基)-乙烷-1-酮的酸式鹽，其中酸式鹽選自鹽酸鹽、馬來酸鹽、苯磺酸鹽、羥乙基磺酸鹽、1,5-萘二磺酸鹽、酒石酸鹽、己二酸鹽、硫酸鹽、對甲苯磺酸鹽、氫溴酸鹽、草酸鹽、富馬酸鹽、甲酸鹽、馬尿酸鹽、月桂酸鹽或硬脂酸鹽；或者為化合物1-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)-2-嗎啉代乙烷-1-酮的酸式鹽，其中，酸式鹽選自鹽酸鹽、馬來酸鹽、苯磺酸鹽、羥乙基磺酸鹽、1,5-萘二磺酸鹽、酒石酸鹽、己二酸鹽、硫酸鹽、對甲苯磺酸鹽、氫溴酸鹽、草酸鹽、富馬酸鹽、甲酸鹽、馬尿酸鹽、月桂酸鹽或硬脂酸鹽；或者為化合物2-(乙胺基)-1-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)乙烷-1-酮的酸式鹽，其中，酸式鹽選自鹽酸鹽、馬來酸鹽、苯磺酸鹽、羥乙基磺酸鹽、1,5-萘二磺酸鹽、酒石酸鹽、己二酸鹽、硫酸鹽、對甲苯磺酸鹽、氫溴酸鹽、草酸鹽、富馬酸鹽、甲酸鹽、馬尿酸鹽、月桂酸鹽或硬脂酸鹽；或者為化合物3-((3-外)-3-((7-甲氧基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的酸式鹽，其中，酸式鹽選自磷酸鹽、丁二酸鹽、醋酸鹽、鹽酸鹽、苯磺酸鹽、氫溴酸鹽、草酸鹽、己二酸鹽、乙烷磺酸鹽、苯甲酸鹽、1,5-萘二磺酸鹽、撲酸鹽、馬尿酸鹽、硫酸鹽、丙二酸鹽、對甲苯磺酸鹽、馬來酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、富馬酸鹽，優選磷酸鹽。
  11. 如請求項1至10任一項所述之酸式鹽，其中酸的個數為0.2~3，優選0.2、0.5、1、1.5、2、2.5或3，更優選0.5、1、2或3。
  12. 如請求項1至10任一項所述之酸式鹽，其中酸式鹽為水合物或無水物，並且當酸式鹽為水合物時，水的個數為0.2~3，優選0.2、0.5、1、1.5、2、2.5或3，更優選0.5、1、2或3。
  13. 如請求項10所述之酸式鹽，其中酸式鹽為馬來酸鹽，且酸的個數為1或2。
  14. 如請求項10所述之酸式鹽，其中酸式鹽為磷酸鹽，且酸的個數為1或2。
  15. 如請求項10所述之酸式鹽，其中化合物1-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(甲基胺基)-乙烷-1-酮的酸式鹽為晶型，優選鹽酸鹽晶型、馬來酸鹽晶型、苯磺酸鹽晶型、羥乙基磺酸鹽晶型、1,5-萘二磺酸鹽晶型、酒石酸鹽晶型、己二酸鹽晶型、硫酸鹽晶型、對甲苯磺酸鹽晶型、氫溴酸鹽晶型、草酸鹽晶型、富馬酸鹽晶型、甲酸鹽晶型、馬尿酸鹽晶型、月桂酸鹽晶型或硬脂酸鹽晶型；化合物3-((3-外)-3-((7-甲氧基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的酸式鹽為晶型，優選磷酸鹽晶型、丁二酸鹽晶型、醋酸鹽晶型、鹽酸鹽晶型、苯磺酸鹽晶型、氫溴酸鹽晶型、草酸鹽晶型、己二酸鹽晶型、乙烷磺酸鹽晶型、苯甲酸鹽晶型、1,5-萘二磺酸鹽晶型、撲酸鹽晶型、馬尿酸鹽晶型、硫酸鹽晶型、丙二酸鹽晶型、對甲苯磺酸鹽晶型、馬來酸鹽晶型、蘋果酸鹽晶型、酒石酸鹽晶型、富馬酸鹽晶型。
  16. 如請求項15所述之酸式鹽，其中化合物1-((3-外)-3-((4-((5-甲基-1氫-吡唑-3-基)胺基)噻吩並[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(甲基胺基)-乙烷-1-酮的酸式鹽晶型選自：馬來酸鹽晶型A，酸的個數為1，其X-射線粉末繞射圖譜在2θ為22.9±0.2°處具有繞射峰；優選地，其X-射線粉末繞射圖譜在2θ為12.9±0.2°和27.9±0.2°處具有繞射峰；更優選地，還包含在2θ為8.9±0.2°、13.7±0.2°、20.7±0.2°和23.1±0.2°處具有繞射峰；進一步優選地，還包含在2θ為13.5±0.2°、14.9±0.2°、16.4±0.2°、17.4±0.2°、18.9±0.2°、21.4±0.2°、21.8±0.2°和28.2±0.2°處具有繞射峰；更進一步優選地，還包含在2θ為17.7±0.2°、18.0±0.2°、19.6±0.2°、24.9±0.2°和25.6±0.2°處具有繞射峰；再進一步優選地，其X-射線粉末繞射圖譜基本如圖1所示，或其DSC圖譜基本如圖2所示，或其TGA圖譜基本如圖3所示；馬來酸鹽晶型B，酸的個數為1，其X-射線粉末繞射圖譜在2θ為4.4±0.2°處具有繞射峰；優選地，還包含在2θ為6.2±0.2°和8.8±0.2°處具有繞射峰；更優選地，還包含在2θ為14.0±0.2°、16.4±0.2°、18.9±0.2°和19.7±0.2°處具有繞射峰；進一步優選地，還包含在2θ為8.5±0.2°、9.9±0.2°、13.3±0.2°、14.9±0.2°、16.0±0.2°、17.8±0.2°、20.3±0.2°和20.7±0.2°處具有繞射峰；更進一步優選地，還包含在2θ為22.4±0.2°和24.5±0.2°處具有繞射峰；再進一步優選地，其X-射線粉末繞射圖譜基本如圖4所示，或其DSC圖譜基本如圖5所示，或其TGA圖譜基本如圖6所示；羥乙基磺酸鹽晶型C，其X-射線粉末繞射圖譜在2θ為20.0±0.2°處具有繞射峰；優選地，還包含在2θ為18.5±0.2°和21.4±0.2°處具有繞射峰；更優選地，還包含在2θ為15.7±0.2°、18.7±0.2°、19.7±0.2°和23.4±0.2°處具有繞射峰；進一步優選地，還包含在2θ為6.6±0.2°、11.3±0.2°、12.8±0.2°、14.6±0.2°、17.7±0.2°、20.3±0.2°、20.6±0.2°和23.0±0.2°處具有繞射峰；更進一步優選地，還包含在2θ為23.8±0.2°、26.2±0.2°、26.6±0.2°、27.1±0.2°30.2±0.2°和32.1±0.2°處具有繞射峰更更進一步優選地，還包含在2θ（±0.2°）為13.5±0.2°、16.5±0.2°、20.9±0.2°、25.7±0.2°、28.3±0.2°和33.5±0.2°處具有繞射峰；最優選地，其X-射線粉末繞射圖譜基本如圖7所示，或其DSC圖譜基本如圖8所示；對甲苯磺酸鹽晶型A，其X-射線粉末繞射圖譜在2θ為9.3±0.2°處具有繞射峰；優選地，還包含在2θ為14.7±0.2°和17.8±0.2°處具有繞射峰；更優選地，還包含在2θ為10.7±0.2°、13.3±0.2°、21.1±0.2°和25.1±0.2°處具有繞射峰；進一步優選地，還包含在2θ為8.6±0.2°、14.4±0.2°、14.9±0.2°、18.5±0.2°、21.7±0.2°、22.2±0.2°、22.8±0.2°和28.7±0.2°處具有繞射峰；更進一步優選地，還包含在2θ為16.6±0.2°、19.5±0.2°、19.8±0.2°、20.3±0.2°、24.2±0.2°、24.5±0.2°和25.5±0.2°處具有繞射峰；更更進一步優選地，還包含在2θ為17.3±0.2°、22.4±0.2°、26.1±0.2°、26.7±0.2°、27.5±0.2°、29.7±0.2°和33.2±0.2°處具有繞射峰；最優選地，其X-射線粉末繞射圖譜基本如圖9所示，或其DSC圖譜基本如圖10所示，或其TGA圖譜基本如圖11所示；富馬酸鹽晶型A，其X-射線粉末繞射圖譜在2θ為20.1±0.2°處具有繞射峰；優選地，還包含在2θ為12.1±0.2°和17.6±0.2°處具有繞射峰；更優選地，還包含在2θ為14.4±0.2°、15.5±0.2°、17.8±0.2°和21.6±0.2°處具有繞射峰；進一步優選地，還包含在2θ為8.8±0.2°、11.2±0.2°、20.9±0.2°、22.7±0.2°、24.4±0.2°、24.7±0.2°、25.1±0.2°和26.4±0.2°處具有繞射峰；更進一步優選地，還包含在2θ為26.8±0.2°處具有繞射峰；再進一步優選地，其X-射線粉末繞射圖譜基本如圖12所示，或其DSC圖譜基本如圖13所示，或其TGA圖譜基本如圖14所示；富馬酸鹽晶型B，其X-射線粉末繞射圖譜在2θ為10.7±0.2°處具有繞射峰；優選地，還包含在2θ為15.5±0.2°和19.8±0.2°處具有繞射峰；更優選地，還包含在2θ為11.8±0.2°、19.1±0.2°、20.1±0.2°和21.3±0.2°處具有繞射峰；進一步優選地，還包含在2θ為6.6±0.2°、11.3±0.2°、12.2±0.2°、14.1±0.2°、17.2±0.2°、23.9±0.2°、24.5±0.2°和24.8±0.2°處具有繞射峰；更進一步優選地，還包含在2θ為16.5±0.2°、17.6±0.2°、18.0±0.2°和22.0±0.2°處具有繞射峰；再進一步優選地，其X-射線粉末繞射圖譜基本如圖15所示，或其DSC圖譜基本如圖16所示；富馬酸鹽晶型C，其X-射線粉末繞射圖譜在2θ為6.1±0.2°處具有繞射峰；優選地，還包含在2θ為15.5±0.2°和19.3±0.2°處具有繞射峰；更優選地，還包含在2θ為10.8±0.2°、19.9±0.2°、20.4±0.2°和21.6±0.2°處具有繞射峰；進一步優選地，還包含在2θ為6.8±0.2°、8.6±0.2°、12.8±0.2°、13.6±0.2°、16.6±0.2°、17.0±0.2°、18.0±0.2°和23.2±0.2°處具有繞射峰；更進一步優選地，還包含在2θ為24.2±0.2°和24.6±0.2°處具有繞射峰；再進一步優選地，其X-射線粉末繞射圖譜基本如圖17所示；草酸鹽晶型A，其X-射線粉末繞射圖譜在2θ為19.3±0.2°處具有繞射峰；優選地，還包含在2θ為11.2±0.2°和18.0±0.2°處具有繞射峰；更優選地，還包含在2θ為9.0±0.2°、22.4±0.2°、24.6±0.2°和25.8±0.2°處具有繞射峰；進一步優選地，還包含在2θ為7.0±0.2°、9.6±0.2°、13.0±0.2°、14.8±0.2°、17.7±0.2°、18.8±0.2°、20.3±0.2°和23.6±0.2°處具有繞射峰；更進一步優選地，還包含在2θ為14.3±0.2°、15.6±0.2°、16.3±0.2°、20.6±0.2°、20.9±0.2°和24.0±0.2°處具有繞射峰；再進一步優選地，其X-射線粉末繞射圖譜基本如圖18所示，或其DSC圖譜基本如圖19所示，或其TGA圖譜基本如圖20所示；氫溴酸鹽晶型A，其X-射線粉末繞射圖譜在2θ為11.9±0.2°處具有繞射峰；優選地，還包含在2θ為22.4±0.2°和27.1±0.2°處具有繞射峰；更優選地，還包含在2θ為14.9±0.2°、18.6±0.2°、20.5±0.2°和24.4±0.2°處具有繞射峰；進一步優選地，還包含在2θ為20.8±0.2°、21.6±0.2°和25.2±0.2°處具有繞射峰；更進一步優選地，其X-射線粉末繞射圖譜基本如圖21所示，或其DSC圖譜基本如圖22所示，或其TGA圖譜基本如圖23所示；1,5-萘二磺酸鹽晶型A，其X-射線粉末繞射圖譜在2θ為16.4±0.2°處具有繞射峰；優選地，還包含在2θ為11.5±0.2°和24.3±0.2°處具有繞射峰；更優選地，還包含在2θ為10.3±0.2°、14.6±0.2°、19.7±0.2°和21.5±0.2°處具有繞射峰；進一步優選地，還包含在2θ為6.1±0.2°、12.1±0.2°、12.8±0.2°、15.0±0.2°、19.0±0.2°、20.5±0.2°、21.1±0.2°和23.9±0.2°處具有繞射峰；更進一步優選地，還包含在2θ為22.0±0.2°、25.1±0.2°和27.6±0.2°處具有繞射峰；再進一步優選地，其X-射線粉末繞射圖譜基本如圖24所示，或其DSC圖譜基本如圖25所示，或其TGA圖譜基本如圖26所示；酒石酸鹽晶型A，其X-射線粉末繞射圖譜在2θ為21.6±0.2°處具有繞射峰；優選地，還包含在2θ為16.0±0.2°和17.7±0.2°處具有繞射峰；更優選地，還包含在2θ為17.1±0.2°、19.8±0.2°、20.7±0.2°和22.5±0.2°處具有繞射峰；進一步優選地，還包含在2θ為13.1±0.2°、14.2±0.2°、14.5±0.2°、20.1±0.2°和28.6±0.2°處具有繞射峰；更進一步優選地，其X-射線粉末繞射圖譜基本如圖27所示，或其DSC圖譜基本如圖28所示，或其TGA圖譜基本如圖29所示。
  17. 如請求項15所述之酸式鹽，其中化合物3-((3-外)-3-((7-甲氧基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)喹唑啉-2-基)胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的酸式鹽晶型選自：磷酸鹽晶型A，酸的個數為2，其X-射線粉末繞射圖譜在2θ為21.7±0.2°處具有繞射峰；優選地，還包含在2θ為21.2±0.2°和23.0±0.2°處具有繞射峰；更優選地，還包含在2θ為7.5±0.2°、16.6±0.2°、23.4±0.2°和26.0±0.2°處具有繞射峰；進一步優選地，還包含在2θ為6.9±0.2°、9.5±0.2°、12.3±0.2°、13.7±0.2°、19.5±0.2°、20.3±0.2°、24.9±0.2°和27.6±0.2°處具有繞射峰；更進一步優選地，還包含在2θ為28.4±0.2°處具有繞射峰；再進一步優選地，其X-射線粉末繞射圖譜基本如圖31所示，或其DSC圖譜基本如圖32所示，或其TGA圖譜基本如圖33所示；磷酸鹽晶型B，其X-射線粉末繞射圖譜在2θ為5.9±0.2°處具有繞射峰；優選地，還包含在2θ為5.1±0.2°和17.7±0.2°處具有繞射峰；更優選地，還包含在2θ為14.7±0.2°、21.8±0.2°、25.6±0.2°和27.0±0.2°處具有繞射峰；進一步優選地，還包含在2θ為8.6±0.2°、13.7±0.2°、14.4±0.2°、20.0±0.2°、20.9±0.2°、21.4±0.2°和23.4±0.2°處具有繞射峰；更進一步優選地，其X-射線粉末繞射圖譜基本如圖34所示；丁二酸鹽晶型A，其X-射線粉末繞射圖譜在2θ為6.8±0.2°處具有繞射峰；優選地，還包含在2θ為5.8±0.2°和22.1±0.2°處具有繞射峰；更優選地，還包含在2θ為12.4±0.2°、17.8±0.2°、19.0±0.2°和26.4±0.2°和處具有繞射峰；進一步優選地，還包含在2θ為9.0±0.2°、11.7±0.2°、13.7±0.2°、14.8±0.2°、16.7±0.2°、18.6±0.2°、20.6±0.2°和23.5±0.2°處具有繞射峰；更進一步優選地，還包含在2θ為20.1±0.2°、25.0±0.2°和27.0±0.2°處具有繞射峰；再進一步優選地，其X-射線粉末繞射圖譜基本如圖35所示。
  18. 一種製備如請求項1至14任一項所述之酸式鹽或請求項15至17任一項所述之酸式鹽晶型的方法，包括如下步驟： 1）秤取適量的自由鹼，用良性溶劑溶解； 2）秤取適量的反離子酸，用有機溶劑溶解； 3）合併上述兩種溶液，攪拌析出或滴加不良溶劑後攪拌析出； 4）快速離心或靜置得目標產物； 優選地， 良性溶劑選自2-丁醇、甲醇、異丙醇、2-丁酮、二甲基亞碸、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺或N-甲基吡咯啶酮中的一種或多種；優選2-丁醇、甲醇或二甲基亞碸中的一種或多種； 有機溶劑選自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、正己烷、石油醚、苯、甲苯、氯仿、乙腈、四氯化碳、二氯乙烷、四氫呋喃、2-甲基-四氫呋喃、2-丁酮、3-戊酮、庚烷、甲基叔丁基醚、異丙醚、1,4-二氧六環、叔丁醇或N,N-二甲基甲醯胺中的一種或多種；優選甲醇、乙醇或乙腈中的一種或多種； 不良溶劑選自庚烷、水、甲基叔丁基醚、環己烷、甲苯、異丙醚、乙酸乙酯、丙酮或乙腈中的一種或多種；優選水、甲基叔丁基醚或異丙醚中的一種或多種； 或者，包括如下步驟： 1）秤取適量的自由鹼，用不良性溶劑懸浮； 2）秤取適量的反離子酸，用有機溶劑溶解； 3）將步驟2）溶液加入步驟1）的懸浮液中，攪拌； 4）快速離心或靜置得到目標產物； 優選地， 不良性溶劑選自甲醇、丙酮、乙酸乙酯、乙腈、乙醇、88%丙酮、四氫呋喃、2-甲基-四氫呋喃、二氯甲烷、3-戊酮、醋酸異丙酯、甲酸乙酯、1,4-二氧六環、氯苯、苯、甲苯、異丙醇、正丁醇、異丁醇、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、正丙醇、叔丁醇或2-丁酮；優選二氯甲烷、甲苯、乙腈、丙酮、甲醇或乙酸乙酯中的一種或多種； 有機溶劑選自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、正己烷、石油醚、苯、甲苯、氯仿、乙腈、四氯化碳、二氯乙烷、四氫呋喃、2-甲基-四氫呋喃、2-丁酮、3-戊酮、庚烷、甲基叔丁基醚、異丙醚、1,4-二氧六環、叔丁醇或N,N-二甲基甲醯胺；優選甲醇、乙醇或乙腈中的一種或多種； 或者，包括如下步驟： 1）秤取適量的化合物酸式鹽，用不良溶劑懸浮，振搖； 2）將以上懸浮液離心，去除上清液，乾燥得到目標產物； 優選地，所述不良性溶劑選自甲醇、乙醇、二氯甲烷、1,4-二氧六環、乙腈、氯苯、苯、甲苯、丙酮、乙酸乙酯、水、88%丙酮、醋酸異丙酯、3-戊酮、甲酸乙酯、四氫呋喃、2-甲基-四氫呋喃、異丙醇、正丁醇、異丁醇、正丙醇、叔丁醇或2-丁酮中的一種或多種； 反離子酸選自鹽酸、硫酸、硝酸、氫溴酸、氫氟酸、氫碘酸、磷酸、2,5-二羥基苯甲酸、1-羥基-2-萘甲酸、醋酸、二氯醋酸、三氯醋酸、乙醯氧肟酸、己二酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、苯甲酸、4-乙醯胺基苯甲酸、4-胺基苯甲酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、檸檬酸、環己烷胺基磺酸、樟腦磺酸、天門冬氨酸、樟腦酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、麩胺酸、異抗壞血酸、乳酸、蘋果酸、扁桃酸、焦谷氨酸、酒石酸、十二烷基硫酸、二苯甲醯酒石酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、蟻酸、富馬酸、半乳糖酸、龍膽酸、戊二酸、2-酮戊二酸、乙醇酸、馬尿酸、羥乙基磺酸、乳糖酸、抗壞血酸、天冬氨酸、月桂酸、樟腦酸、馬來酸、丙二酸、甲磺酸、1,5-萘二磺酸、萘-2-磺酸、煙酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、雙羥萘酸、丙酸、水楊酸、4-胺基水楊酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、硫氰酸、撲酸、甲酸、十一碳烯酸、三氟乙酸、苯磺酸、對甲基苯磺酸或L-蘋果酸；優選磷酸、丁二酸、醋酸、乙烷磺酸、苯甲酸、撲酸、丙二酸、對甲苯磺酸、蘋果酸、鹽酸、馬來酸、苯磺酸、羥乙基磺酸、1,5-萘二磺酸、酒石酸、己二酸、硫酸、對甲苯磺酸、氫溴酸、草酸、富馬酸、甲酸、馬尿酸、月桂酸、硬脂酸；更優選磷酸、丁二酸、醋酸、乙烷磺酸、苯甲酸、撲酸、丙二酸、對甲苯磺酸、蘋果酸、鹽酸、馬來酸、苯磺酸、富馬酸、馬尿酸、羥乙基磺酸、1,5-萘二磺酸、酒石酸、己二酸、硫酸、草酸或氫溴酸；進一步優選磷酸、馬來酸或苯磺酸。
  19. 一種藥物組合物，其含有治療有效量的如請求項1至14任一項所述之酸式鹽或如請求項15至17任一項所述之酸式鹽晶型以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
  20. 一種如請求項1至14任一項所述之酸式鹽或請求項15至17任一項所述之酸式鹽晶型以及請求項19所述之藥物組合物在製備預防和/或治療與JAK激酶相關疾病藥物中的應用； 優選地，所述的JAK激酶相關疾病為炎症性疾病和/或腫瘤疾病； 更優選地，所述的炎症性疾病選自類風濕性關節炎、皮炎、乾癬、炎症性腸病；其中炎症性腸病優選慢性腸道炎症性疾病，進一步優選潰瘍性結腸炎和克隆氏症； 所述的腫瘤疾病選自骨髓纖維化、真性紅細胞增多症及原發性血小板增多症、骨髓細胞性白血病、急性淋巴細胞性白血病、乳腺導管癌及非小細胞肺癌。
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