CN113717202A - 杂芳类衍生物的自由碱晶型及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种含杂芳类衍生物的自由碱晶型及其制备方法。具体涉及一种具有通式(I)化合物自由碱的晶型、制备方法和含有治疗有效量的该晶型的药物组合物，及其作为JAK激酶抑制剂，在治疗类风湿性关节炎、皮炎、银屑病、炎症性肠病等炎症性疾病及结肠癌、非小细胞肺癌等肿瘤疾病的用途。
Figure DDA0003083689210000011

Description

杂芳类衍生物的自由碱晶型及其制备方法
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种杂芳类衍生物的晶型及其制备方法和应用。
背景技术
Janus激酶(JAK)是一种胞内非受体酪氨酸激酶，介导各种细胞因子的信号传导和激活。JAK激酶家族含有JAK1、JAK2、JAK3和TYK2四个亚家族成员，各亚家族成员分别介导不同类型的细胞因子信号通路，JAK1、JAK2和TYK2在人体各组织细胞中均有表达，JAK3主要表达于各造血组织细胞中。细胞因子受体的共同特点是受体本身不具有激酶活性，但受体胞内段具有酪氨酸激酶JAK 的结合位点。当细胞因子受体与其配体结合后，激活受体偶联的JAKs，进而使受体被磷酸化，磷酸化的酪氨酸位点可与含有SH2结构域的STAT蛋白结合，从而使STAT被募集到受体并通过JAKs磷酸化，随后磷酸酪氨酸介导STAT二聚化，激活的STAT二聚体转移到细胞核内并激活其靶点基因转录，进而调控多种细胞的生长、活化、分化等多种功能。
JAK/STAT信号通路介导细胞内大多数细胞因子的信号传导，在参与免疫调节、免疫细胞增殖等生物学过程中起关键作用。JAK/STAT信号通路功能广泛，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程，与多种炎症性疾病如类风湿性关节炎、皮炎、银屑病、炎症性肠病(溃疡性结肠炎及克罗恩病)等密切相关；同时JAK/STAT信号通路与肿瘤性疾病如骨髓纤维化、真性红细胞增多症及原发性血小板增多症密切相关，JAK分子自身的突变也会导致急性骨髓细胞性白血病(AML)、急性淋巴细胞性白血病(ALL)、乳腺导管癌及非小细胞肺癌(NSCLC)等肿瘤性疾病。
炎症性肠病是慢性肠道炎症性疾病，包括溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)和克罗恩病(Crohn’disease，CD)。目前治疗炎症性肠病的药物主要有氨基水杨酸制剂、糖皮质激素、免疫抑制剂、抗生素等。UC的治疗以调节免疫反应、抑制炎症为主要原则。目前在临床上，柳氮磺胺吡啶主要用于治疗轻度至中度的 UC。而中度至重度的UC目前常用的药物包括糖皮质激素类，但是因为风险大于益处，所以不会作为长期的治疗手段。单克隆抗体则存在药物，成本高昂、产生药物抗体影响药物安全性和有效性，以及静脉给药的方式不够方便等问题，该领域仍存在着远未满足的医疗需求。许多接受治疗的患者还没有得到缓解，高达 80％的克罗恩病患者和30％的UC患者最终需要接受手术治疗。
Tofacitinib(Xeljanz)是治疗中度至重度活动性UC成人患者的首个口服JAK 抑制剂，对JAK1、2、3亚型均有显著的抑制活性，这增加了tofacitinib的疗效，但同时也带来了较为严重的副作用。不良反应包括感染、结核、肿瘤、贫血、肝损伤及胆固醇增加等。Tofacitinib的说明书上有诸多的黑框标识：严重感染(肺结核、细菌、真菌、病毒)和恶性肿瘤(淋巴瘤等)。由于各个JAK介导的功能广泛，这些副作用是该药物同时抑制多个JAK引起的。由于JAK广泛参与免疫细胞的调节，JAK抑制剂不可避免地会引起免疫抑制相关的副作用，如严重的感染，甚至肿瘤的发生等。即使是目前在研的众多高选择性抑制剂，这种由抑制靶点造成的副作用也不可避免。
鉴于JAK抑制剂的良好疗效和多种靶点相关性严重副作用，开发一种安全性更高的JAK抑制剂药物成为目前急需解决的问题。由于炎症性肠道疾病发生在胃肠道的肠腔表面，不需要药物进入血液系统即可发挥作用，因此开发一种降低药物在血液循环中系统暴露量而提高药物在炎症部位的局部暴露量的药物成为提高安全性的良好策略。国际申请WO2016191524A1报道了Theravance公司合成一系列化合物，该类化合物具有极低的系统暴露量，而在肠道炎性部位形成富集，既能有效地治疗肠道炎症，又不会造成严重的副作用，表明该策略具有很大的可行性，可能产生重大的临床应用价值。
PCT专利(申请号：PCT/CN2019/121944)中公开了一系列杂芳类衍生物抑制剂的结构，在后续的研发中，为了产物易于处理、过滤和干燥，寻求适合的便于储存、产品长期稳定、生物利用度高的晶体，本发明对上述化合物的自由碱晶型进行了全面的研究。
发明内容
专利PCT/CN2019/121944所涉及的所有内容均以引证的方式添加到本发明中。
本发明的目的在于提供一种通式(I)所示化合物的晶型，其结构如式(I) 所示：
Figure RE-GDA0003160795760000031
其中：
L1选自键、-(CH2)r-、-(CH2)rS(O)2-、-S(O)2(CH2)r-、-(CH2)rS(O)2NRa-、- (CH2)rNRa-、-C(O)(CH2)r-、-C(O)(CH2)rNRa-、-C(O)(CH2)rNRa(CH2)s-、-(CH2)rC(O)- 或-(CH2)rC(O)NRa-；
Ra选自氢、C1-6烷基、C1-6羟烷基或C1-6烷氧基；
R1选自氢、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、 3-12元杂环基、C6-12芳基或5-10元杂芳基，任选地进一步被氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6羟烷基中的一个或多个取代基所取代，优选氢、氰基、卤素、C1-3烷基、C3-6环烷基、3-8元杂环基，苯基或5-6元含氮杂芳基，任选地进一步被氰基、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基或C1-3羟烷基中的一个或多个取代基所取代；
R2选自氢或C1-6烷基；
R3选自氢、羟基、卤素、氨基、C1-6烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基单取代的氨基、C1-6烷基双取代的氨基、C3-8环烷基、3-10元杂环基、C6-12芳基或5-10元杂芳基，任选地进一步被卤素、氨基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、 C1-6羟烷基、C1-6烷基单取代的氨基、C1-6烷基双取代的氨基、C3-8环烷基、3-10 元杂环基、C6-12芳基或5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代，优选氢、羟基、卤素、氨基、C1-3烷基、C3-6环烷基、含1-2个选自N、O或S杂原子的 4-7元杂环基，苯基或5-6元含氮杂芳基，任选地进一步被卤素、氨基、氰基、 C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3羟烷基、C1-3烷基单取代的氨基、C1-3烷基双取代的氨基、C3-6环烷基、4-7元杂环基，苯基或5-6元含氮杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R4选自氢、C1-6烷基、C1-6羟烷基或C1-6烷氧基；
环A选自芳基、五元含硫杂环基，优选苯基、
Figure RE-GDA0003160795760000032
Figure RE-GDA0003160795760000041
环B选自5-10元含氮杂环基，优选
Figure RE-GDA0003160795760000042
Figure RE-GDA0003160795760000043
Figure RE-GDA0003160795760000044
m为1、2或3；
r为0、1、2或3；
s为1、2或3。
本发明优选的实施方案为，提供一种如通式(II)所示化合物的晶型，
Figure RE-GDA0003160795760000045
其中，n为1或2。
本发明优选的实施方案为，所述R1选自氢、氰基、卤素、C1-3烷基、苯基、
Figure RE-GDA0003160795760000046
任选地进一步被氰基、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基中的一个或多个取代基所取代。
本发明优选的实施方案为，所述R3选自氢、羟基、氟、氯、溴、氨基、甲氨基、乙基氨基、二甲基氨基、甲基、乙基、羟甲基、甲氧基、乙氧基、苯基、
Figure RE-GDA0003160795760000051
Figure RE-GDA0003160795760000052
Figure RE-GDA0003160795760000053
任选地进一步被卤素、氨基、 C1-3烷基单取代的氨基、C1-3烷基双取代的氨基、C1-3烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、苯基、
Figure RE-GDA0003160795760000054
Figure RE-GDA0003160795760000055
中的一个或多个取代基所取代。
本发明优选的实施方案为，所述通式(I)选自以下化合物：
Figure RE-GDA0003160795760000056
Figure RE-GDA0003160795760000061
Figure RE-GDA0003160795760000071
Figure RE-GDA0003160795760000081
Figure RE-GDA0003160795760000091
Figure RE-GDA0003160795760000101
Figure RE-GDA0003160795760000111
在本发明优选的实施方式中，提供一种1-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(甲基氨基)-乙烷-1-酮(化合物III)的晶型，化合物的结构如下：
Figure RE-GDA0003160795760000112
在本发明进一步优选的实施方式中，所述的化合物III的晶型A，其X-射线粉末衍射图谱在2θ为19.7±0.2°处具有特征峰；优选地，还包含在2θ为7.0± 0.2°和16.1±0.2°处具有特征峰；更优选地，还包含在2θ为13.9±0.2°、16.6 ±0.2°、20.9±0.2°和22.8±0.2°处具有特征峰；进一步优选地，还包含在2θ为10.5±0.2°、15.1±0.2°、19.3±0.2°、19.7±0.2°、20.4±0.2°、24.0±0.2°、 24.5±0.2°和29.2±0.2°处具有特征峰；
使用Cu-Kα辐射，以2θ角和晶面间距d值表示的X-射线特征衍射峰如表1 所示。
表1
Figure RE-GDA0003160795760000113
Figure RE-GDA0003160795760000121
本发明所述的化合物III的晶型A，其X-射线粉末衍射图谱基本如图1所示。
在本发明进一步优选的实施方式中，所述的化合物III的晶型B，X-射线粉末衍射图谱在2θ为17.4±0.2°处具有特征峰；优选地，还包含在2θ为20.9± 0.2°和26.5±0.2°处具有特征峰；更优选地，还包含在2θ为14.4±0.2°、16.7 ±0.2°、19.2±0.2°和20.3±0.2°处具有特征峰；进一步优选地，还包含在2θ为15.2±0.2°、15.9±0.2°、19.6±0.2°、21.6±0.2°、23.0±0.2°、23.6±0.2°、 26.1±0.2°和28.3±0.2°处具有特征峰；更进一步优选地，还包含在2θ为6.8 ±0.2°、10.8±0.2°和29.5±0.2°处具有特征峰。
使用Cu-Kα辐射，以2θ角和晶面间距d值表示的X-射线特征衍射峰如表2 所示。
表2
Figure RE-GDA0003160795760000131
Figure RE-GDA0003160795760000141
本发明所述化合物III的晶型B，其X-射线粉末衍射图谱基本如图2所示。
在本发明进一步优选的实施方式中，所述的化合物III的晶型C，X-射线粉末衍射图谱在2θ为20.2±0.2°处具有特征峰；优选地，还包含在2θ为14.3± 0.2°和15.5±0.2°处具有特征峰；更优选地，还包含在2θ为19.2±0.2°、21.5 ±0.2°、25.3±0.2°和27.5±0.2°处具有特征峰；进一步优选地，还包含在2θ为16.9±0.2°、18.3±0.2°、23.0±0.2°和24.5±0.2°处具有特征峰。
使用Cu-Kα辐射，以2θ角和晶面间距d值表示的X-射线特征衍射峰如表3 所示。
表3
Figure RE-GDA0003160795760000142
Figure RE-GDA0003160795760000151
本发明所述化合物III的晶型C，其X-射线粉末衍射图谱基本如图3所示；其DSC图谱基本如图4所示；其TGA图谱基本如图5所示。
在本发明进一步优选的实施方式中，所述化合物III的晶型D，X-射线粉末衍射图谱在2θ为23.3±0.2°处具有特征峰；优选地，还包含在2θ为16.1±0.2°和17.6±0.2°处具有特征峰；更优选地，还包含在2θ为7.4±0.2°、20.4±0.2°、 22.0±0.2°和22.4±0.2°处具有特征峰；进一步优选地，还包含在2θ为11.6± 0.2°、11.8±0.2°、14.4±0.2°、16.6±0.2°、18.8±0.2°、19.6±0.2°、23.8 ±0.2°和28.9±0.2°处具有特征峰；更进一步优选地，还包含在2θ为8.7± 0.2°、9.2±0.2°、10.9±0.2°、13.6±0.2°、15.0±0.2°、15.3±0.2°、18.0 ±0.2°、18.4±0.2°、20.0±0.2°、20.8±0.2°、24.9±0.2°、27.6±0.2°和28.1±0.2°处具有特征峰。
使用Cu-Kα辐射，以2θ角和晶面间距d值表示的X-射线特征衍射峰如表4 所示。
表4
Figure RE-GDA0003160795760000161
Figure RE-GDA0003160795760000171
本发明所述化合物III的晶型D，其X-射线粉末衍射图谱基本如图6所示；其DSC图谱基本如图7所示；其TGA图谱基本如图8所示。
在本发明进一步优选的实施方式中，所述化合物III的晶型E，X-射线粉末衍射图谱在2θ为7.3±0.2°处具有特征峰；优选地，还包含在2θ为20.5±0.2°和21.7±0.2°处具有特征峰；更优选地，还包含在2θ为8.5±0.2°、17.2±0.2°、 22.1±0.2°和22.8±0.2°处具有特征峰；进一步优选地，还包含在2θ为10.8± 0.2°、11.6±0.2°、14.4±0.2°、16.2±0.2°、16.5±0.2°、17.7±0.2°、23.8 ±0.2°和28.3±0.2°处具有特征峰；更进一步优选地，还包含在2θ为27.7± 0.2°和29.4±0.2°处具有特征峰。
使用Cu-Kα辐射，以2θ角和晶面间距d值表示的X-射线特征衍射峰如表5 所示。
表5
Figure RE-GDA0003160795760000181
Figure RE-GDA0003160795760000191
本发明所述化合物III的晶型E，其X-射线粉末衍射图谱基本如图9所示；其DSC图谱基本如图10所示；其TGA图谱基本如图11所示。
在本发明进一步优选的实施方式中，所述化合物III的晶型F，X-射线粉末衍射图谱在2θ为22.9±0.2°处具有特征峰；优选地，还包含在2θ为12.3±0.2°和20.2±0.2°处具有特征峰；更优选地，还包含在2θ为12.6±0.2°、14.6± 0.2°、18.4±0.2°和24.6±0.2°处具有特征峰；进一步优选地，还包含在2θ为 8.1±0.2°、16.1±0.2°、16.6±0.2°、17.8±0.2°、22.0±0.2°、23.1±0.2°、29.5±0.2°和30.2±0.2°处具有特征峰；
使用Cu-Kα辐射，以2θ角和晶面间距d值表示的X-射线特征衍射峰如表6 所示。
表6
Figure RE-GDA0003160795760000201
Figure RE-GDA0003160795760000211
本发明所述化合物III的晶型F，其X-射线粉末衍射图谱基本如图12所示；其DSC图谱基本如图13所示；其TGA图谱基本如图14所示。
在本发明进一步优选的实施方式中，所述化合物III的晶型G，X-射线粉末衍射图谱在2θ为19.6±0.2°处具有特征峰；优选地，还包含在2θ为15.4±0.2°和19.0±0.2°处具有特征峰；更优选地，还包含在2θ为6.9±0.2°、7.7±0.2°、 11.0±0.2°和22.7±0.2°处具有特征峰；进一步优选地，还包含在2θ为13.6± 0.2°、13.8±0.2°、16.0±0.2°、17.6±0.2°、18.1±0.2°、20.7±0.2°、21.3 ±0.2°和27.3±0.2°处具有特征峰；更进一步优选地，还包含在2θ为8.7± 0.2°、10.4±0.2°、13.1±0.2°、14.9±0.2°、20.3±0.2°、22.4±0.2°、23.5 ±0.2°、25.5±0.2°和27.8±0.2°处具有特征峰。
使用Cu-Kα辐射，以2θ角和晶面间距d值表示的X-射线特征衍射峰如表7 所示。
表7
Figure RE-GDA0003160795760000212
Figure RE-GDA0003160795760000221
本发明所述化合物III的晶型G，其X-射线粉末衍射图谱基本如图15所示。
在本发明进一步优选的实施方式中，所述化合物III的晶型H，X-射线粉末衍射图谱在2θ为7.2±0.2°处具有特征峰；优选地，还包含在2θ为16.0±0.2°和20.8±0.2°处具有特征峰；更优选地，还包含在2θ为16.4±0.2°、17.6± 0.2°、19.7±0.2°和21.9±0.2°处具有特征峰；进一步优选地，还包含在2θ为 8.3±0.2°、11.7±0.2°、14.6±0.2°、15.2±0.2°、19.1±0.2°、20.3±0.2°、 23.6±0.2°和27.3±0.2°处具有特征峰；更进一步优选地，还包含在2θ为9.2 ±0.2°、13.3±0.2°、18.4±0.2°和22.7±0.2°处具有特征峰。
使用Cu-Kα辐射，以2θ角和晶面间距d值表示的X-射线特征衍射峰如表8 所示。
表8
Figure RE-GDA0003160795760000222
Figure RE-GDA0003160795760000231
Figure RE-GDA0003160795760000241
本发明所述化合物III的晶型H，其X-射线粉末衍射图谱基本如图16所示；其DSC图谱基本如图17所示；其TGA图谱基本如图18所示。
在本发明进一步优选的实施方式中，所述化合物III的晶型I，X-射线粉末衍射图谱在2θ为6.8±0.2°处具有特征峰；优选地，还包含在2θ为13.7±0.2°和 18.6±0.2°处具有特征峰；更优选地，还包含在2θ为15.1±0.2°、15.5±0.2°、 20.5±0.2°和20.7±0.2°处具有特征峰；进一步优选地，还包含在2θ为8.2± 0.2°、11.8±0.2°、17.7±0.2°、20.2±0.2°、22.4±0.2°、23.1±0.2°、23.5 ±0.2°和27.0±0.2°处具有特征峰；
使用Cu-Kα辐射，以2θ角和晶面间距d值表示的X-射线特征衍射峰如表9 所示。
表9
Figure RE-GDA0003160795760000242
Figure RE-GDA0003160795760000251
本发明所述化合物III的晶型I，其X-射线粉末衍射图谱基本如图19所示；其DSC图谱基本如图20所示；其TGA图谱基本如图21所示。
在本发明进一步优选的实施方式中，所述化合物III的晶型J，X-射线粉末衍射图谱在2θ为20.5±0.2°处具有特征峰；优选地，还包含在2θ为18.7±0.2°和20.2±0.2°处具有特征峰；更优选地，还包含在2θ为6.8±0.2°、12.2±0.2°、 12.6±0.2°和22.8±0.2°处具有特征峰；进一步优选地，还包含在2θ为14.5± 0.2°、15.5±0.2°、16.0±0.2°、16.5±0.2°、18.4±0.2°、21.9±0.2°、23.1 ±0.2°和24.6±0.2°处具有特征峰；更进一步优选地，还包含在2θ为13.7± 0.2°、15.1±0.2°、22.5±0.2°和30.1±0.2°处具有特征峰。
使用Cu-Kα辐射，以2θ角和晶面间距d值表示的X-射线特征衍射峰如表 10所示。
表10
Figure RE-GDA0003160795760000252
Figure RE-GDA0003160795760000261
Figure RE-GDA0003160795760000271
本发明所述化合物III的晶型J，其X-射线粉末衍射图谱基本如图22所示；其DSC图谱基本如图23所示；其TGA图谱基本如图24所示。
在本发明进一步优选的实施方式中，所述化合物III的晶型K，X-射线粉末衍射图谱在2θ为19.5±0.2°处具有特征峰；优选地，还包含在2θ为6.7±0.2°和15.9±0.2°处具有特征峰；更优选地，还包含在2θ为10.3±0.2°、13.7± 0.2°、16.3±0.2°和22.5±0.2°处具有特征峰；进一步优选地，还包含在2θ为 10.0±0.2°、12.2±0.2°、14.9±0.2°、19.1±0.2°、20.2±0.2°、20.7±0.2°、 23.7±0.2°、26.2±0.2°和29.0±0.2°处具有特征峰；
使用Cu-Kα辐射，以2θ角和晶面间距d值表示的X-射线特征衍射峰如表 11所示。
表11
Figure RE-GDA0003160795760000272
Figure RE-GDA0003160795760000281
本发明所述化合物III的晶型K，其X-射线粉末衍射图谱基本如图25所示。
在本发明进一步优选的实施方式中，所述化合物III的晶型L，X-射线粉末衍射图谱在2θ为7.2±0.2°处具有特征峰；优选地，还包含在2θ为21.3±0.2°和22.5±0.2°处具有特征峰；更优选地，还包含在2θ为16.0±0.2°、21.9± 0.2°、22.2±0.2°和27.3±0.2°处具有特征峰，进一步优选地，还包含在2θ为8.4±0.2°、16.9±0.2°、17.5±0.2°、19.5±0.2°、20.3±0.2°、23.6±0.2°、 24.1±0.2°和27.9±0.2°处具有特征峰，更进一步优选地，还包含在2θ为11.6 ±0.2°、14.5±0.2°、15.6±0.2°、16.4±0.2°、20.1±0.2°和30.4±0.2°处具有特征峰。
使用Cu-Kα辐射，以2θ角和晶面间距d值表示的X-射线特征衍射峰如表 12所示。
表12
Figure RE-GDA0003160795760000291
Figure RE-GDA0003160795760000301
本发明所述化合物III的晶型L，其X-射线粉末衍射图谱基本如图26所示；其DSC图谱基本如图27所示；其TGA图谱基本如图28所示。
在本发明进一步优选的实施方式中，所述化合物III的晶型M，X-射线粉末衍射图谱在2θ为18.6±0.2°处具有特征峰；优选地，还包含在2θ为15.7±0.2°和25.1±0.2°处具有特征峰；更优选地，还包含在2θ为21.7±0.2°、23.4± 0.2°、24.0±0.2°和28.1±0.2°处具有特征峰；进一步优选地，还包含在2θ为 10.5±0.2°、12.9±0.2°、14.2±0.2°、16.0±0.2°、16.8±0.2°、17.4±0.2°、 19.6±0.2°和22.3±0.2°处具有特征峰；更进一步优选地，还包含在2θ为9.3 ±0.2°、21.2±0.2°、22.8±0.2°、29.4±0.2°和32.2±0.2°处具有特征峰。
使用Cu-Kα辐射，以2θ角和晶面间距d值表示的X-射线特征衍射峰如表 13所示。
表13
Figure RE-GDA0003160795760000302
Figure RE-GDA0003160795760000311
Figure RE-GDA0003160795760000321
本发明所述化合物III的晶型M，其X-射线粉末衍射图谱基本如图29所示；其DSC图谱基本如图30所示；其TGA图谱基本如图31所示。
在本发明进一步优选的实施方式中，所述化合物III的晶型N，X-射线粉末衍射图谱在2θ为19.1±0.2°处具有特征峰；优选地，还包含在2θ为15.4±0.2°和19.7±0.2°处具有特征峰；更优选地，还包含在2θ为7.6±0.2°、10.9±0.2°、 21.0±0.2°和21.3±0.2°处具有特征峰；进一步优选地，还包含在2θ为13.5± 0.2°、18.0±0.2°、18.8±0.2°、22.6±0.2°、25.4±0.2°、26.2±0.2°和27.3 ±0.2°处具有特征峰；
使用Cu-Kα辐射，以2θ角和晶面间距d值表示的X-射线特征衍射峰如表 14所示。
表14
Figure RE-GDA0003160795760000322
Figure RE-GDA0003160795760000331
本发明所述化合物III的晶型N，其X-射线粉末衍射图谱基本如图32所示。
在本发明进一步优选的实施方式中，所述化合物III的晶型O，X-射线粉末衍射图谱在2θ为23.8±0.2°处具有特征峰；优选地，还包含在2θ为12.7±0.2°和17.9±0.2°处具有特征峰；更优选地，还包含在2θ为14.4±0.2°、17.6± 0.2°、21.0±0.2°和24.7±0.2°处具有特征峰；进一步优选地，还包含在2θ为 8.4±0.2°、13.0±0.2°、19.6±0.2°、20.7±0.2°、22.7±0.2°、26.6±0.2°、 28.7±0.2°和30.9±0.2°处具有特征峰；更进一步优选地，还包含在2θ为6.7 ±0.2°、12.0±0.2°、14.8±0.2°、15.8±0.2°、16.5±0.2°、19.0±0.2°和23.0 ±0.2°处具有特征峰。
使用Cu-Kα辐射，以2θ角和晶面间距d值表示的X-射线特征衍射峰如表 15所示。
表15
Figure RE-GDA0003160795760000341
Figure RE-GDA0003160795760000351
本发明所述化合物III的晶型O，其X-射线粉末衍射图谱基本如图33所示；其DSC图谱基本如图34所示；其TGA图谱基本如图35所示。
在本发明进一步优选的实施方式中，所述化合物III的晶型P，X-射线粉末衍射图谱在2θ为23.2±0.2°处具有特征峰；优选地，还包含在2θ为14.9±0.2°和16.5±0.2°处具有特征峰；更优选地，还包含在2θ为8.3±0.2°、13.4±0.2°、 19.2±0.2°和20.2±0.2°处具有特征峰；进一步优选地，还包含在2θ为7.8± 0.2°、9.3±0.2°、11.6±0.2°、12.6±0.2°、16.0±0.2°、18.5±0.2°、19.6± 0.2°和27.4±0.2°处具有特征峰；更进一步优选地，还包含在2θ为15.3±0.2°和22.1±0.2°处具有特征峰。
使用Cu-Kα辐射，以2θ角和晶面间距d值表示的X-射线特征衍射峰如表 16所示。
表16
Figure RE-GDA0003160795760000352
Figure RE-GDA0003160795760000361
Figure RE-GDA0003160795760000371
本发明所述化合物III的晶型P，其X-射线粉末衍射图谱基本如图36所示；其DSC图谱基本如图37所示；其TGA图谱基本如图38所示。
在本发明进一步优选的实施方式中，所述化合物III的晶型Q，X-射线粉末衍射图谱在2θ为16.4±0.2°处具有特征峰；优选地，还包含在2θ为13.5±0.2°和20.0±0.2°处具有特征峰；更优选地，还包含在2θ为9.1±0.2°、14.7±0.2°、 15.9±0.2°和27.9±0.2°处具有特征峰；进一步优选地，还包含在2θ为7.7± 0.2°、11.7±0.2°、11.9±0.2°、18.4±0.2°、19.5±0.2°、22.3±0.2°、26.4 ±0.2°和27.3±0.2°处具有特征峰。
使用Cu-Kα辐射，以2θ角和晶面间距d值表示的X-射线特征衍射峰如表 17所示。
表17
Figure RE-GDA0003160795760000372
Figure RE-GDA0003160795760000381
本发明所述化合物III的晶型Q，其X-射线粉末衍射图谱基本如图39所示；其DSC图谱基本如图40所示；其TGA图谱基本如图41所示。
本发明提供了一种化合物3-((3-exo)-3-((7-甲氧基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基) 氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈(化合物IV)的晶型A，其结构如下：
Figure RE-GDA0003160795760000382
其X-射线粉末衍射图谱在2θ(±0.2°)为8.2±0.2°处具有衍射峰；优选地，还包含在2θ(±0.2°)为9.7±0.2°和20.4±0.2°处具有衍射峰；更优选地，还包含在 2θ(±0.2°)为13.5±0.2°、17.4±0.2°、21.1±0.2°和26.6±0.2°处具有衍射峰；进一步优选地，还包含在2θ(±0.2°)为16.5±0.2°、16.8±0.2°、14.1±0.2°、19.1±0.2°、 19.4±0.2°、22.8±0.2°、27.1±0.2°和28.5±0.2°处具有衍射峰；更进一步优选地，还包含在2θ(±0.2°)为9.4±0.2°、19.8±0.2°和23.6±0.2°处具有衍射峰；
使用Cu-Kα辐射，以2θ角和晶面间距d值表示的X-射线特征衍射峰如表 18所示。
表18
Figure RE-GDA0003160795760000391
Figure RE-GDA0003160795760000401
本发明所述化合物3-((3-exo)-3-((7-甲氧基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的晶型A，其X-射线粉末衍射图谱基本如图42所示，其DSC图谱基本如图43所示，其TGA图谱基本如图 44所示。
在本发明进一步优选的实施方式中，以上所述晶型为含溶剂的晶型，其中所述的溶剂选自水、甲醇、丙酮、乙酸乙酯、乙腈、乙醇、88％丙酮、2-甲基-四氢呋喃、二氯甲烷、1,4-二氧六环、苯、甲苯、异丙醇、正丁醇、异丁醇、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、正丙醇、叔丁醇、2-丁酮、3-戊酮、正庚烷、甲酸乙酯、醋酸异丙酯、环己烷、甲基叔丁基醚或异丙醚。
在本发明进一步优选的实施方式中，其中，所述溶剂的个数为为0.2-3，优选0.2、0.5、1、1.5、2、2.5或3，更优选0.5、1、2或3。
本发明还提供一种制备通式(I)所示化合物的晶型的方法，具体包括如下步骤：
1)称取适量的化合物，用不良溶剂混悬，悬浮密度优选为50～200mg/mL；
2)以上所得混悬液在一定温度下振摇一定时间，温度优选0～50℃，时间优选1～10天；
3)将以上混悬液快速离心，去除上清液，干燥至恒重得到目标产物；
其中：
所述的不良性溶剂选自丙酮、甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙腈、乙醇、88％丙酮、 2-甲基-四氢呋喃、二氯甲烷、1,4-二氧六环、苯、甲苯、氯苯、异丙醇、正丁醇、异丁醇、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、正丙醇、甲酸乙酯、醋酸异丙酯、叔丁醇、2-丁酮或3-戊酮中的一种或多种；优选乙酸乙酯、四氢呋喃、丙酮、乙腈、甲醇、乙醇、二氯甲烷、醋酸异丙酯或异丙醇中的一种或多种。甲酸乙酯、
本发明还提供一种制备通式(I)所示化合物的晶型的方法，具体包括如下步骤：
1)称取适量的化合物，用良溶剂溶解；
2)在一定温度下向以上所得溶液中加入反溶剂，搅拌至固体析出，温度优选0～25℃；
3)将以上混悬液快速离心，去除上清液，干燥至恒重得到目标产物；
其中：
所述的良性溶剂选自甲醇、丙酮、乙酸乙酯、乙腈、乙醇、88％丙酮、2-甲基-四氢呋喃、二氯甲烷、1,4-二氧六环、苯、甲苯、异丙醇、正丁醇、异丁醇、 N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、正丙醇、叔丁醇、2-丁酮或3-戊酮中的一种或多种；优选甲醇、二甲基亚砜或异丁醇中的一种或两种。
所述的不良溶剂选自二氯甲烷、甲苯、甲酸乙酯、乙酸乙酯、2-甲基-四氢呋喃、乙醇、正庚烷、1,4-二氧六环、水、醋酸异丙酯、环己烷、甲基叔丁基醚、甲苯、异丙醚中的一种或多种；优选水、正庚烷、环己烷和甲基叔丁基醚中的一种或多种。
本发明另一目的在于，提供一种药物组合物，其含有治疗有效量的上述所述化合物的晶型，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本发明还涉及任一所示的化合物的晶型或上述的药物组合物在制备预防和/ 或治疗与JAK激酶相关疾病药物中的应用，所述的JAK激酶相关疾病优选炎症性疾病和/或肿瘤疾病。
本发明进一步涉及制备预防和/或治疗与JAK激酶相关疾病药物中的应用，其中，所述的炎症性疾病选自类风湿性关节炎、皮炎、银屑病、炎症性肠病；其中炎症性肠病优选慢性肠道炎症性疾病，进一步优选溃疡性结肠炎和克罗恩氏病；
所述的肿瘤疾病选自骨髓纤维化、真性红细胞增多症及原发性血小板增多症、骨髓细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病、乳腺导管癌及非小细胞肺癌。
附图说明
图1为化合物III自由碱晶型A的XRPD图示。
图2为化合物III自由碱晶型B的XRPD图示。
图3-5为化合物III自由碱晶型C的XRPD、DSC、TGA图示。
图6-8为化合物III自由碱晶型D的XRPD、DSC、TGA图示。
图9-11为化合物III自由碱晶型E的XRPD、DSC、TGA图示。
图12-14为化合物III自由碱晶型F的XRPD、DSC、TGA图示。
图15为化合物III自由碱晶型G的XRPD图示。
图16-18为化合物III自由碱晶型H的XRPD、DSC、TGA图示。
图19-21为化合物III自由碱晶型I的XRPD、DSC、TGA图示。
图22-24为化合物III自由碱晶型J的XRPD、DSC、TGA图示。
图25为化合物III自由碱晶型K的XRPD图示。
图26-28为化合物III自由碱晶型L的XRPD、DSC、TGA图示。
图29-31为化合物III自由碱晶型M的XRPD、DSC、TGA图示。
图32为化合物III自由碱晶型N的XRPD图示。
图33-35为化合物III自由碱晶型O的XRPD、DSC、TGA图示。
图36-38为化合物III自由碱晶型P的XRPD、DSC、TGA图示。
图39-41为化合物III自由碱晶型Q的XRPD、DSC、TGA图示。
图42-44为化合物IV自由碱晶型A的XRPD、DSC、TGA图示。
具体实施方式
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至8个碳原子的烷基，更优选1至6个碳原子的烷基，最更优选1至3个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2- 二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3- 二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、 3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基及其各种支链异构体等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基，本发明优选甲基、乙基、异丙基、叔丁基、卤代烷基、氘代烷基、烷氧基取代的烷基、羟基取代的烷基和氰基取代的烷基。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含 3至20个碳原子，优选包含3至8个碳原子，更优选包含3至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基，优选环丙基、环丁基、环己基、环戊基和环庚基。所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。环烷基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至20 个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2) 的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包含 3至12个环原子，其中1～4个是杂原子；更优选包含3至8个环原子；最优选包含3至8个环原子。单环杂环基的非限制性实例包括氧杂环丁烷基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基、吡喃基等，优选氧杂环丁烷基、吡咯烷酮基、四氢呋喃基、吡唑烷基、吗啉基、哌嗪基和吡喃基。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基；其中涉及到的螺环、稠环和桥环的杂环基任选与其他基团通过单键相连接，或者通过环上的任意两个或者两个以上的原子与其他环烷基、杂环基、芳基和杂芳基进一步并环连接。杂环基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基。更优选苯基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环。芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至10元，更优选为5元或6元，例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、噁二唑、吡嗪基等，优选为噁唑基、噁二唑、四氮唑、三氮唑基、噻吩基、咪唑基、吡啶基、吡唑基、嘧啶基或噻唑基；更优选噁唑基、噁二唑、四氮唑、三氮唑基、噻吩基、吡啶基、噻唑基和嘧啶基。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环。杂芳基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述。优选含有1至8个碳原子的烷氧基，更优选1至6个碳原子的烷氧基，最更优选 1至3个碳原子的烷氧基。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“卤代烷基”指被一个或多个卤素取代的烷基，其中烷基如上所定义。
“卤代烷氧基”指被一个或多个卤素取代的烷氧基，其中烷氧基如上所定义。
“羟烷基”指被羟基取代的烷基，其中烷基如上所定义。
“烯基”指链烯基，又称烯烃基，其中所述的烯基可以进一步被其他相关基团取代，例如：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“羟基”指-OH基团。
“卤素”指氟、氯、溴或碘。
“氨基”指-NH2。
“氰基”指-CN。
“硝基”指-NO2。
“THF”指四氢呋喃。
“EtOAc”指乙酸乙酯。
“DMSO”指二甲基亚砜。
“LDA”指二异丙基胺基锂。
“DMAP”指4-二甲氨基吡啶。
“EtMgBr”指乙基溴化镁。
“HOSu”指N-羟基琥珀酰亚胺。
“EDCl”指1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐。
“IPA”指异丙醇。
“MeOH”指甲醇。
“EtOH”指乙醇。
“DMF”指N、N-二甲基甲酰胺。
“DIPEA”指N，N-二异丙基乙胺。
“HEPES”指4-羟乙基哌嗪乙磺酸。
“X选自A、B、或C”、“X选自A、B和C”、“X为A、B或C”、“X为A、 B和C”等不同用语均表达了相同的意义，即表示X可以是A、B、C中的任意一种或几种。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3 个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和 (如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“立体异构”包含几何异构(顺反异构)、旋光异构、构象异构三类。
本发明所述的氢原子均可被其同位素氘所取代，本发明涉及的实施例化合物中的任一氢原子也均可被氘原子取代。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
X-射线粉末衍射图谱(XRPD)，是指实验观测到的衍射图或源自其的参数，通过峰位置(横坐标)及峰强度(纵坐标)表征X-射线粉末衍射图谱。本领域技术人员能够理解，其中的实验误差取决于仪器的条件、样品的准备和样品的纯度。特别是，本领域技术人员公知，X射线衍射图通常会随着仪器的条件而有所改变，本领域技术人员应理解XRPD合适的误差容限可以为：2θ±0.5°； 2θ±0.4°；2θ±0.3°；2θ±0.2°。特别需要指出的是，X射线衍射图的相对强度也可能随着实验条件的变化而变化，所以峰强度的顺序不能作为唯一或决定性因素。另外，由于样品高度等实验因素的影响，会造成峰角度的整体偏移，通常允许一定的偏移。因而，本领域技术人员可以理解的是，任何具有与本发明图谱的特征峰相同或相似的晶型均属于本发明的范畴之内。
“TGA”是指热重分析(TGA)实验。
“DSC”是指差示扫描量热法(DSC)实验。
“HPLC”是指高效液相色谱(HPLC)实验。
“PK”是指药物代谢动力学(PK)实验。
以下结合实施例进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的范围。
一、化合物的制备
本发明的化合物结构是通过核磁共振(NMR)或/和液质联用色谱(LC-MS) 来确定的。NMR化学位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代甲醇(CD3OD)和氘代氯仿(CDCl3)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
液质联用色谱LC-MS的测定用Agilent 1200Infinity Series质谱仪。HPLC的测定使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪(Sunfire C18 150×4.6mm色谱柱)和 Waters 2695-2996高压液相色谱仪(Gimini C18 150×4.6mm色谱柱)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，TLC采用的规格是0.15mm～0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5 mm。柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
本发明实施例中的起始原料是已知的并且可以在市场上买到，或者可以采用或按照本领域已知的方法来合成。
在无特殊说明的情况下，本发明的所有反应均在连续的磁力搅拌下，在干燥氮气或氩气氛下进行，溶剂为干燥溶剂，反应温度单位为摄氏度。
实施例1
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)- 8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure RE-GDA0003160795760000471
第一步：2-氯-N-(5-甲基-1氢-吡唑-3-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺的制备
Figure RE-GDA0003160795760000472
往2,4-二氯噻吩并[3,2-d]嘧啶(205mg,1mmol)的N-甲基吡咯烷酮(10mL)的溶液中，依次加入3-氨基-5-甲基吡唑(116mg,1.2mmol)，DIPEA(258mg,2mmol)，然后70℃加热搅拌1小时。反应结束向反应液中加入水(50mL)，将析出固体过滤并用乙酸乙酯打浆处理后得到标题化合物淡黄色固体(135mg,51％)。
MS m/z(ESI):266.0[M+H]+.
第二步：叔丁基-(3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
Figure RE-GDA0003160795760000473
往2-氯-N-(5-甲基-1氢-吡唑-3-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺(135mg,0.51mmol)的正丁醇(5mL)的溶液中，依次加入叔丁基-(3-exo)-3-氨基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷 -8-羧酸酯(138mg,0.61mmol)，DIPEA(129mg,1mmol)，然后160℃微波条件下搅拌15小时。反应结束用乙酸乙酯萃取反应液(15mL x 3)，饱和氯化钠水溶液洗涤(15mL x 3)，收集有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩有机相，所得产物用硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝98:2)得到标题化合物淡黄色固体(146mg,63％)。
MS m/z(ESI):456.2[M+H]+.
第三步：3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2- 基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备
Figure RE-GDA0003160795760000481
将叔丁基-(3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基) 氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(146mg,0.32mmol)溶于盐酸1,4-环氧六环溶液(4.0N,5mL)中，室温搅拌30分钟后将反应液浓缩；然后加入甲醇(10mL) 将其溶解，缓慢滴加入DIPEA(166mg，1.28mmol)，室温下搅拌10分钟，加入丙烯腈(25mg,0.48mmol)后继续搅拌2小时。将反应液减压浓缩，所得产物经 prep-HPLC得到标题化合物白色固体(14.4mg,11％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.02(s,1H),9.70(s,1H),7.89(s,1H),6.99(s, 1H),6.44(d,J＝59.6Hz,2H),4.14(s,1H),3.29(s,2H),2.62(s,4H),2.22(s,3H), 1.89(s,2H),1.64(dd,J＝47.8,17.6Hz,6H).
MS m/z(ESI):409.2[M+H]+.
实施例2
3-((3-exo)-3-((7-甲基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基) 氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure RE-GDA0003160795760000482
3-((3-exo)-3-((7-甲基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基) 氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例1。
MS m/z(ESI):423.2[M+H]+.
实施例3
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)- 8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure RE-GDA0003160795760000491
第一步：2-氯-N-(5-甲基-1氢-吡唑-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺的制备
Figure RE-GDA0003160795760000492
往2,4-二氯噻吩并[2,3-d]嘧啶(205mg,1mmol)的N-甲基吡咯烷酮(10mL)的溶液中，依次加入3-氨基-5-甲基吡唑(116mg,1.2mmol)，DIPEA(258mg,2mmol)，然后70℃加热搅拌1小时。反应结束向反应液中加入水(50mL)，有固体析出，将固体过滤并用乙酸乙酯打浆处理后得到标题化合物黄色固体(250mg,94％)。
MS m/z(ESI):266.0[M+H]+.
第二步：叔丁基-(3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
Figure RE-GDA0003160795760000493
往2-氯-N-(5-甲基-1氢-吡唑-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺(250mg,0.94mmol)的正丁醇(10mL)的溶液中，依次加入叔丁基-(3-exo)-3-氨基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(256mg,1.13mmol)，DIPEA(242mg,1.88mmol)，然后160℃微波条件下搅拌15小时。反应结束用乙酸乙酯萃取反应液(15mL x 3)，饱和氯化钠水溶液洗涤(15mL x 3)，收集有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩有机相，所得产物用硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝98:2)得到标题化合物淡黄色固体(200mg,47％)。
MS m/z(ESI):456.1[M+H]+.
第三步：3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2- 基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备
Figure RE-GDA0003160795760000501
将叔丁基-(3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基) 氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(200mg,0.44mmol)溶于盐酸1,4-环氧六环溶液(4.0N,5mL)中，室温搅拌30分钟后将反应液浓缩；然后加入甲醇(10mL) 将其溶解，缓慢滴加入DIPEA(227mg，1.76mmol)，室温下搅拌10分钟，加入丙烯腈(35mg,0.66mmol)后继续搅拌2小时。将反应液减压浓缩，所得产物经 prep-HPLC得到标题化合物白色固体(31.6mg,18％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.13(s,1H),9.93(s,1H),7.73(s,1H),6.88(d,J ＝117.2Hz,3H),4.27(s,1H),3.37(s,2H),2.70(s,4H),2.32(s,3H),1.99(s,2H), 1.86-1.61(m,6H).
MS m/z(ESI):409.2[M+H]+.
实施例4
3-((3-exo)-3-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻唑并[4,5-d]嘧啶-5-基)氨基)- 8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure RE-GDA0003160795760000511
3-((3-exo)-3-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻唑并[4,5-d]嘧啶-5-基)氨基)- 8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例1。
MS m/z(ESI):410.2[M+H]+.
实施例5
3-((3-exo)-3-((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-5-基)氨基)- 8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure RE-GDA0003160795760000512
第一步：5-氯-N-(5-甲基-1氢-吡唑-3-基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-胺的制备
Figure RE-GDA0003160795760000513
往5,7-二氯噻唑并[5,4-d]嘧啶(206mg,1mmol)的二甲亚砜(10mL)的溶液中，依次加入3-氨基-5-甲基吡唑(116mg,1.2mmol)，DIPEA(258mg,2mmol)，然后 70℃加热搅拌1小时。反应结束向反应液中加入水(50mL)，有固体析出，将固体过滤并用乙酸乙酯打浆处理后得到标题化合物黄色固体(200mg,75％)。
MS m/z(ESI):267.0[M+H]+.
第二步：叔丁基-(3-exo)-3-((7-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-5-基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
Figure RE-GDA0003160795760000521
往5-氯-N-(5-甲基-1氢-吡唑-3-基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-胺(200mg,0.75mmol)的正丁醇(10mL)的溶液中，依次加入叔丁基-(3-exo)-3-氨基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(204mg,0.9mmol)，DIPEA(193mg,1.5mmol)，然后160℃微波条件下搅拌15小时。反应结束用乙酸乙酯萃取反应液(15mL x 3)，饱和氯化钠水溶液洗涤(15mL x 3)，收集有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩有机相，所得产物用硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝95:5)得到标题化合物淡黄色固体 (74mg,22％)。
MS m/z(ESI):457.1[M+H]+.
第三步：3-((3-exo)-3-((7-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-5- 基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备
Figure RE-GDA0003160795760000522
将叔丁基-(3-exo)-3-((7-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-5-基) 氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(74mg,0.16mmol)溶于盐酸1,4-环氧六环溶液(4.0N,2mL)中，室温搅拌30分钟后将反应液浓缩；然后加入甲醇(10mL) 将其溶解，缓慢滴加入DIPEA(83mg，0.64mmol)，室温下搅拌10分钟，加入丙烯腈(9mg,0.24mmol)后继续搅拌2小时。将反应液减压浓缩，所得产物经prep- HPLC得到标题化合物白色固体(16.3mg,25％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.07(s,1H),9.33(s,1H),8.76(d,J＝20.4Hz, 1H),6.96(s,1H),6.55(d,J＝12.0Hz,1H),4.14(s,1H),3.31(s,2H),2.61(s,4H), 2.21(s,3H),1.91(s,2H),1.78-1.54(m,6H).
实施例6
1-(((3-exo)-3-((4-((5-(羟甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)(甲基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)磺酰)吖丁啶-3-甲腈
Figure RE-GDA0003160795760000531
第一步：(3-((2-氯噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-1H-吡唑-5-基)甲醇的制备
Figure RE-GDA0003160795760000532
将2,4-二氯噻吩并[2,3-d]嘧啶(100mg，0.49mmol)、(3-氨基-1H-吡唑-5-基)甲醇(55mg，0.49mmol)、DIPEA(190mg，1.47mmol)加入N’N-二甲基甲酰胺(2mL) 中，反应液在70℃条件下搅拌过夜。减压浓缩，所得粗品用快速硅胶柱层析分离纯化得到标题化合物为黄色固体(100mg，73％)。
MS m/z(ESI):282.0[M+H]+.
第二步：叔-丁基(3-exo)-3-((4-((5-(羟甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d] 嘧啶-2-基)(甲基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯的备
Figure RE-GDA0003160795760000533
将(3-((2-氯噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-1H-吡唑-5-基)甲醇(100mg,0.36mmol)、叔-丁基(3-exo)-3-(甲基氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯(135mg,0.53mmol)、DIPEA(140mg,1.08mmol)加入正丁醇(2.5mL)中，混匀后于微波150 ℃条件下反应10小时，冷却至室温，反应液减压浓缩，所得粗品用快速硅胶柱层析分离纯化得到目标产物为白色固体(70mg,39％)。
MS m/z(ESI):500.1[M+H]+.
第三步：1-(((3-exo)-3-((4-((5-(羟甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)(甲基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)磺酰)吖丁啶-3-甲腈的制备
Figure RE-GDA0003160795760000541
向叔-丁基(3-exo)-3-((4-((5-(羟甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶- 2-基)(甲基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯(70mg，0.14mmol)的甲醇(10mL)溶液中缓慢滴加盐酸二氧六环(4N,2.5mL)，室温反应2小时，反应液减压浓缩，将粗品溶入DMF(5mL)中，在0℃冰水浴条件下分别加入DIPEA(0.3mL)、 3-氰基氮杂环丁烷-1-磺酰氯(22mg,0.12mmol)，室温反应过夜。反应液减压浓缩，用prep-HPLC分离纯化得到目标化合物为白色固体(9.7mg,13％)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.81(s,1H),7.68(d,J＝4.4Hz,1H),7.04(d,J ＝6.0Hz,1H),6.52-6.54(m,1H),5.53-5.55(m,1H),5.33-5.35(m,1H),4.44(d,J＝5.2 Hz,2H),4.05-4.01(m,4H),3.94-3.90(m,2H),382-3.79(m,1H),2.89(d,J＝8.4Hz, 3H),2.08-1.68(m,11H).
MS m/z(ESI):544.1[M+H]+.
实施例7
1-(((3-exo)-3-((7-((5-(羟甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-5-基)(甲基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)磺酰)吖丁啶-3-甲腈
Figure RE-GDA0003160795760000551
1-(((3-exo)-3-((7-((5-(羟甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-5-基)(甲基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)磺酰)吖丁啶-3-甲腈的制备参照实施例6。
MS m/z(ESI):545.2[M+H]+.
实施例8
1-(((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)- 8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)磺酰)吖丁啶-3-甲腈
Figure RE-GDA0003160795760000552
将叔-丁基(3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基) 氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(200mg，0.439mmol)溶解于4M HCl的 1,4-环氧六环溶液(20mL)中，室温搅拌反应30分钟。减压浓缩除去溶剂，残余物溶解于无水N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，冷却至0℃，依次加入DIPEA(1.45 mL，8.78mmol)和3-氰基吖丁啶-1-磺酰氯(95mg，0.527mmol)，反应混合液继续于0℃下搅拌反应16.5小时。减压浓缩除去溶剂，残余物经过反相HPLC 分离得标题化合物(70mg，32％)。
1H NMR(400MHz，MeOD-d4)δ7.37(d，J＝6.0Hz，1H)，6.94(d，J＝6.0 Hz，1H)，6.25(s，1H)，4.44-4.34(m，1H)，4.26(s，2H)，4.16(t，J＝8.5Hz， 2H)，4.12-4.05(m，2H)，3.57(ddd，J＝15.3，8.7，6.5Hz，1H)，2.31(s，3H)， 2.23-2.10(m，4H)，2.01(d，J＝7.4Hz，2H)，1.73(dd，J＝18.2，7.1Hz，2H).
MS m/z(ESI):500.1[M+H]+.
实施例9
3-((3-exo)-3-(((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基))-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-腈
Figure RE-GDA0003160795760000561
将叔丁基-(3-exo)-3-((7-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基) 氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯(100mg，0.21mmol)溶于盐酸1,4-环氧六环溶液(4.0N，5mL)中，室温搅拌30分钟后将反应液浓缩；然后将其溶解于N,N- 二甲基甲酰胺(10mL)中，缓慢滴加入DIPEA(108mg，0.84mmol)，室温下搅拌 10分钟，加入3-腈基氮杂环丁烷-1-磺酰氯(45mg，0.25mmol)后继续室温搅拌过夜。将反应液减压浓缩，所得产物经prep-HPLC得到标题化合物白色固体(14.4 mg，13％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ＝12.02(s，1H)，9.81(s，1H)，7.61(s，1H)， 6.90(s，1H)，6.59(d，J＝57.6Hz，2H)，4.74(s，1H)，3.96(t，J＝8.4Hz，2H)， 3.85(dd，J＝16.8Hz，6.4，4H)，3.75-3.67(m，1H)，2.14(s，3H)，2.00(d，J＝ 8.4Hz，2H)，1.87-1.60(m，8H).
MS m/z(ESI):514.1[M+H]+.
实施例10
1-(((3-exo)-3-(甲基(4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基) 氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-腈
Figure RE-GDA0003160795760000571
第一步：叔丁基-(3-exo)-3-(甲基(4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3- d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯的制备
Figure RE-GDA0003160795760000572
往2-氯-N-(5-甲基-1氢-吡唑-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺(250mg，0.94mmol)的正丁醇(10mL)的溶液中，依次加入叔丁基-(3-exo)-3-(甲基氨基)-9-氮杂二环 [3.3.1]壬烷-9-羧酸酯(287mg，1.13mmol)，DIPEA(242mg，1.88mmol)，然后160℃微波条件下搅拌15小时。反应结束用乙酸乙酯萃取反应液(15mL x 3)，饱和氯化钠水溶液洗涤(15mL x 3)，收集有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩有机相，所得产物用硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝98:2)得到标题化合物淡白色固体(228mg，50％)。
MS m/z(ESI):484.2[M+H]+.
第二步：1-(((3-exo)-3-(甲基(4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-腈的制备
Figure RE-GDA0003160795760000573
将叔丁基-(3-exo)-3-(甲基(4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶 -2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯(100mg，0.21mmol)溶于盐酸1,4-环氧六环溶液(4.0N，5mL)中，室温搅拌30分钟后将反应液浓缩；然后将其溶解于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，缓慢滴加入DIPEA(108mg，0.84mmol)，室温下搅拌10分钟，加入3-腈基氮杂环丁烷-1-磺酰氯(45mg，0.25mmol)后继续室温搅拌过夜。将反应液减压浓缩，所得产物经prep-HPLC得到标题化合物白色固体(46.0mg，42％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ＝12.09(s，1H)，9.79(s，1H)，7.68(d，J＝6.0 Hz，1H)，7.02(d，J＝6.0Hz，1H)，6.43(s，1H)，5.77(s，1H)，3.98(dt，J＝ 14.4，8.4Hz，6H)，3.84-3.74(m，1H)，2.90(s，3H)，2.22(s，3H)，2.13-1.61(m， 10H).
MS m/z(ESI):528.2[M+H]+.
实施例11
1-(((3-exo)-3-(甲基(6-甲基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶- 2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)磺酰)吖丁啶-3-甲腈
Figure RE-GDA0003160795760000581
第一步反应：叔-丁基(3-exo)-3-(甲基(6-甲基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基) 噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
Figure RE-GDA0003160795760000582
将2-氯-6-甲基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺(150mg，0.536mmol)和叔-丁基(3-exo)-3-(甲基氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(257mg，1.072mmol)加入到正丁醇(10mL)中，微波合成仪加热至170℃反应8小时。减压浓缩除去溶剂，残余物溶解于二氯甲烷中，依次经过饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析分离得到标题化合物(73mg，28％)。
MS m/z(ESI):484.2[M+H]+.
第二步反应：1-(((3-exo)-3-(甲基(6-甲基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)磺酰)吖丁啶-3-甲腈的制备
Figure RE-GDA0003160795760000591
将叔-丁基(3-exo)-3-(甲基(6-甲基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(73mg，0.151mmol)溶解于4MHCl的1,4-环氧六环(20mL)中，室温搅拌反应30分钟。减压浓缩除去溶剂，残余固体溶解于无水N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，冷却至0℃，依次加入DIPEA(0.75mL，4.53mmol)和3-氰基吖丁啶-1-磺酰氯(30mg，0.166mmol)，反应混合液继续于0℃下搅拌反应4.5小时。减压浓缩除去溶剂，残余物经prep- HPLC分离得到标题化合物(31.5mg，40％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.06(s，1H)，9.66(s，1H)，7.35(s，1H)， 6.48(s，1H)，5.31-5.15(m，1H)，4.18(d，J＝1.0Hz，2H)，4.06(t，J＝8.6Hz， 2H)，4.00-3.91(m，2H)，3.80(ddd，J＝12.8，8.9，6.5Hz，1H)，2.90(s，3H)， 2.40(s，3H)，2.22(s，3H)，2.07-1.99(m，2H)，1.95(dd，J＝18.2，7.0Hz，2H)， 1.88-1.79(m，2H)，1.62(dd，J＝11.8，4.1Hz，2H).
MS m/z(ESI):528.2[M+H]+.
实施例12
1-(((3-exo)-3-(甲基(4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)磺酰)吖丁啶-3-甲腈
Figure RE-GDA0003160795760000601
第一步反应：叔-丁基(3-exo)-3-(甲基(4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
Figure RE-GDA0003160795760000602
将2-氯-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺(100mg，0.376mmol)和叔-丁基(3-exo)-3-(甲基氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(181mg，0.752mmol)加入到正丁醇(3mL)中，微波合成仪加热至170℃反应18小时。减压浓缩除去溶剂，残余物直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):470.2[M+H]+.
第二步反应：1-(((3-exo)-3-(甲基(4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d] 嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)磺酰)吖丁啶-3-甲腈的制备
Figure RE-GDA0003160795760000603
将叔-丁基(3-exo)-3-(甲基(4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶 -2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯溶解于4M HCl的1,4-环氧六环(20mL)中，室温搅拌反应30分钟，减压浓缩除去溶剂，残余物经反相柱层析分离得117mg白色固体。
将上述白色固体溶解于无水N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，冷却至0℃，依次加入DIPEA(0.14mL，0.632mmol)和3-氰基吖丁啶-1-磺酰氯(57mg，0.316 mmol)，反应混合液继续于0℃下搅拌反应17小时。减压浓缩除去溶剂，残余物经prep-HPLC分离得到标题化合(16.4mg，10％)。
1H NMR(400MHz，MeOD-d4)δ7.37(d，J＝5.9Hz，1H)，6.98(d，J＝5.7 Hz，1H)，6.40(s，1H)，5.40-5.28(m，1H)，4.31-4.24(m，2H)，4.17(t，J＝8.5 Hz，2H)，4.11-4.04(m，2H)，3.57(ddd，J＝15.4，8.9，6.7Hz，1H)，3.04(s， 3H)，2.31(s，3H)，2.17(dd，J＝8.6，3.3Hz，2H)，2.11-2.01(m，2H)，2.00-1.92 (m，2H)，1.75(ddd，J＝10.8，4.3，2.7Hz，2H).
MS m/z(ESI):514.1[M+H]+.
实施例13
2-(二甲氨基)-1-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)乙烷-1-酮
Figure RE-GDA0003160795760000611
将叔丁基-(3-exo)-3-((7-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基) 氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯(100mg，0.21mmol)溶于盐酸1,4-环氧六环溶液(4.0N，5mL)中，室温搅拌30分钟后将反应液浓缩；然后加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(120mg，0.32mmol)后将其溶解于 N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，缓慢滴加入DIPEA(108mg，0.84mmol)，冰水浴下搅拌10分钟，加入二甲基甘氨酸(24mg，0.23mmol)后继续搅拌1小时。将反应液减压浓缩，所得产物经prep-HPLC得到标题化合物白色固体(17.1mg，18％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ＝12.00(s，1H)，9.80(s，1H)，7.61(s，1H)， 6.98-6.45(m，3H)，4.76(s，1H)，4.59(s，1H)，4.27(s，1H)，3.30(s，6H)，3.05 (s，2H)，2.16(s，3H)，2.14(s，2H)，2.07-1.92(m，2H)，1.86-1.40(m，6H).
MS m/z(ESI):455.2[M+H]+.
实施例14
2-(二甲氨基)-1-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)乙烷-1-酮
Figure RE-GDA0003160795760000621
将叔丁基-(3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基) 氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(40mg，0.09mmol)溶于盐酸1,4-环氧六环溶液(4.0N，2mL)中，室温搅拌30分钟后将反应液浓缩；然后加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(51mg，0.13mmol)后将其溶解于N,N- 二甲基甲酰胺(5mL)中，缓慢滴加入DIPEA(46mg，0.36mmol)，冰水浴下搅拌 10分钟，加入二甲基甘氨酸(10mg，0.1mmol)后继续搅拌1小时。将反应液减压浓缩，所得产物经prep-HPLC得到标题化合物白色固体(4.4mg，11％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ＝12.08(s，1H)，9.88(s，1H)，7.65(s，1H)， 7.11-6.46(m，3H)，4.47(d，J＝30.0Hz，3H)，3.06(s，2H)，2.21(s，9H)，2.04- 1.66(m，6H)，1.62-1.44(m，2H).
MS m/z(ESI):441.2[M+H]+.
实施例15
1-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)- 8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-2-吗啉代乙烷-1-酮
Figure RE-GDA0003160795760000631
将叔丁基-(3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基) 氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(40mg，0.09mmol)溶于盐酸1,4-环氧六环溶液(4.0N，2mL)中，室温搅拌30分钟后将反应液浓缩；然后加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(51mg，0.13mmol)后将其溶解于N,N- 二甲基甲酰胺(5mL)中，缓慢滴加入DIPEA(46mg，0.36mmol)，冰水浴下搅拌 10分钟，加入2-吗啉代乙酸(14.5mg，0.1mmol)后继续搅拌1小时。将反应液减压浓缩，所得产物经prep-HPLC得到标题化合物白色固体(7.8mg，18％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ＝12.07(s，1H)，9.88(s，1H)，7.66(s，1H)， 7.11-6.49(m，3H)，4.48(d，J＝26.4Hz，3H)，3.60(s，4H)，3.17(s，2H)，2.46 (s，4H)，2.23(s，3H)，1.98(s，2H)，1.90-1.45(m，6H).
MS m/z(ESI):483.2[M+H]+.
实施例16
1-((3-exo)-3-(甲基(4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基) 氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-2-吗啉代乙烷-1-酮
Figure RE-GDA0003160795760000632
1-((3-exo)-3-(甲基(4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基) 氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-2-吗啉代乙烷-1-酮的制备参照实施例244。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.85(s,1H),8.22(s,1H),7.68(d,J＝6.0Hz, 1H),7.02(d,J＝6.0Hz,1H),6.53(s,1H),5.37(s,1H),4.54(d,J＝16.4Hz,2H),3.58 (d,J＝4.0Hz,4H),3.04(d,J＝13.2Hz,2H),2.85(s,3H),2.45(s,4H),2.23(s,3H), 2.03-1.97(m,2H),1.87-1.59(m,6H).
MS m/z(ESI):497.2[M+H]+.
实施例17
1-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)- 9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-2-吗啉代乙烷-1-酮
Figure RE-GDA0003160795760000641
将叔丁基-(3-exo)-3-((7-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基) 氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯(100mg，0.21mmol)溶于盐酸1,4-环氧六环溶液(4.0N，5mL)中，室温搅拌30分钟后将反应液浓缩；然后加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(120mg，0.31mmol)后将其溶解于 N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，缓慢滴加入DIPEA(108mg，0.84mmol)，冰水浴下搅拌10分钟，加入2-吗啉代乙酸(33mg，0.23mmol)后继续搅拌1小时。将反应液减压浓缩，所得产物经prep-HPLC得到标题化合物白色固体(18.0mg，17％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ＝12.08(s，1H)，9.87(s，1H)，7.68(s，1H)， 7.07-6.53(m，3H)，4.83(s，1H)，4.65(s，1H)，4.37(s，1H)，3.59(d，J＝4.0Hz， 4H)，3.12(dd，J＝25.2，12.4Hz，2H)，2.39(s，4H)，2.21(s，3H)，2.11-1.51(m， 10H).
MS m/z(ESI):497.2[M+H]+.
实施例18
1-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)- 9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(甲基氨基)-乙烷-1-酮
Figure RE-GDA0003160795760000651
第一步：叔丁基甲基(2-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-2羰基乙基)氨基甲酸酯的制备
Figure RE-GDA0003160795760000652
将叔丁基-(3-exo)-3-((7-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基) 氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯(200mg，0.42mmol)溶于盐酸1,4-环氧六环溶液(4.0N，10mL)中，室温搅拌30分钟后将反应液浓缩；然后加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(240mg，0.64mmol)后将其溶解于 N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，缓慢滴加入DIPEA(216mg，1.68mmol)，冰水浴下搅拌10分钟，加入N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基甘氨酸(87mg，0.46mmol)后继续搅拌1小时。反应结束用二氯甲烷萃取反应液(15mL x 3)，饱和氯化钠水溶液洗涤(15mL x 3)，收集有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩有机相，所得产物用硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝95:5)得到标题化合物白色固体(205mg， 90％)。
MS m/z(ESI):541.2[M+H]+.
第二步：1-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2- 基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(甲基氨基)-乙烷-1-酮的制备
Figure RE-GDA0003160795760000661
将叔丁基甲基(2-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-2羰基乙基)氨基甲酸酯(205mg，0.38mmol)溶于盐酸1,4-环氧六环溶液(4.0N，10mL)中，室温搅拌30分钟后，在冰水浴中向反应液逐滴滴加氨水(10mL)，然后将反应液减压浓缩，所得产物经prep- HPLC得到标题化合物白色固体(37.6mg，22％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ＝12.10(s，1H)，9.88(s，1H)，7.68(s，1H)， 6.96(s，1H)，6.61(s，2H)，4.84(s，1H)，4.69(s，1H)，4.12(s，1H)，2.29(s， 3H)，2.20(s，3H)，2.15-1.96(m，3H)，1.87-1.47(m，10H).
MS m/z(ESI):441.2[M+H]+.
实施例19
((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9- 氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)((R)-吡咯烷-2-基)甲酮
Figure RE-GDA0003160795760000662
((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9- 氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)((R)-吡咯烷-2-基)甲酮的制备参照实施例18。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝12.08(s，1H)，9.89(s，1H)，7.66(s，1H)， 7.06-6.51(m，3H)，4.55-4.35(m，3H)，3.73(s，1H)，3.01(s，1H)，2.64(d，J＝ 6.8Hz，2H)，2.23(s，3H)，2.10-1.43(m，12H).
MS m/z(ESI):453.1[M+H]+.
实施例20
((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9- 氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)((S)-吡咯烷-2-基)甲酮
Figure RE-GDA0003160795760000671
((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9- 氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)((S)-吡咯烷-2-基)甲酮的制备参照实施例18。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝12.11(s，1H)，9.90(s，1H)，7.67(s，1H)， 5.98-6.54(m，3H)，4.58-4.35(m，3H)，4.09-4.02(m，1H)，3.11(s，1H)，2.97- 2.64(m，2H)，2.23(s，3H)，2.10-1.37(m，10H).
MS m/z(ESI):453.1[M+H]+.
实施例21
((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9- 氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)((R)-吗啉-3-基)甲酮
Figure RE-GDA0003160795760000672
((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9- 氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)((R)-吗啉-3-基)甲酮的制备参照实施例18。
MS m/z(ESI):483.2[M+H]+.
实施例22
((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9- 氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)((R)-吡咯烷-2-基)甲酮
Figure RE-GDA0003160795760000681
((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9- 氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)((R)-吡咯烷-2-基)甲酮的制备参照实施例18。
MS m/z(ESI):467.2[M+H]+.
实施例23
2-((2-甲氧基乙基)氨基)-1-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并 [2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)乙烷-1-酮
Figure RE-GDA0003160795760000682
2-((2-甲氧基乙基)氨基)-1-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并 [2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)乙烷-1-酮的制备参照实施例 18。
MS m/z(ESI):485.2[M+H]+.
实施例24
1-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)- 9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)-2-((吡啶-3-基甲基)氨基)乙烷-1-酮
Figure RE-GDA0003160795760000683
1-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)- 9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)-2-((吡啶-3-基甲基)氨基)乙烷-1-酮的制备参照实施例18。
MS m/z(ESI):518.2[M+H]+.
实施例25
2-((4-甲氧苄基)氨基)-1-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并 [2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)乙烷-1-酮
Figure RE-GDA0003160795760000691
2-((4-甲氧苄基)氨基)-1-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并 [2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)乙烷-1-酮的制备参照实施例 18。
MS m/z(ESI):533.2[M+H]+.
实施例26
2-(乙胺基)-1-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶- 2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)乙烷-1-酮
Figure RE-GDA0003160795760000692
2-(乙胺基)-1-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶- 2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)乙烷-1-酮的制备参照实施例18。
MS m/z(ESI):441.2[M+H]+.
实施例27
2-(环丙基氨基)-1-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)乙烷-1-酮
Figure RE-GDA0003160795760000701
2-(环丙基氨基)-1-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)乙烷-1-酮的制备参照实施例18。
MS m/z(ESI):453.2[M+H]+.
实施例28
1-((3-exo)-3-(甲基(4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基) 氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙烷-1-酮
Figure RE-GDA0003160795760000702
将叔丁基-(3-exo)-3-(甲基(4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶 -2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯(100mg，0.21mmol)溶于盐酸1,4-环氧六环溶液(4.0N，5mL)中，室温搅拌30分钟后将反应液浓缩；然后加入2-(7- 氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(120mg，0.31mmol)后将其溶解于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，缓慢滴加入DIPEA(108mg，0.84mmol)，冰水浴下搅拌10分钟，加入2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酸(36mg，0.23mmol)后继续搅拌 1小时。将反应液减压浓缩，所得产物经prep-HPLC得到标题化合物白色固体 (43.8mg，40％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ＝12.07(s，1H)，9.79(s，1H)，7.68(d，J＝6.0 Hz，1H)，7.02(d，J＝6.0Hz，1H)，6.46(s，1H)，5.81(s，1H)，4.71(s，1H)， 4.39(s，1H)，3.22(d，J＝12.8Hz，1H)，3.06(d，J＝12.8Hz，1H)，2.85(s， 3H)，2.40(s，8H)，2.22(s，3H)，2.17(s，3H)，2.12-2.02(m 2H)，1.90-1.61(m， 8H).
MS m/z(ESI):424.2[M+H]+.
实施例29
1-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)- 9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙烷-1-酮
Figure RE-GDA0003160795760000711
将叔丁基-(3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基) 氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯(100mg，0.21mmol)溶于盐酸1,4-环氧六环溶液(4.0N，5mL)中，室温搅拌30分钟后将反应液浓缩；然后加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(120mg，0.31mmol)后将其溶解于 N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，缓慢滴加入DIPEA(108mg，0.84mmol)，冰水浴下搅拌10分钟，加入2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酸(36mg，0.23mmol)后继续搅拌1小时。将反应液减压浓缩，所得产物经prep-HPLC得到标题化合物白色固体(25.2 mg，24％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝12.07(s，1H)，9.92(s，1H)，7.68(s，1H)， 6.96-6.61(m，3H)，4.85(s，1H)，4.65(s，1H)，4.37(s，1H)，3.10(s，2H)，2.37 (s，8H)，2.21(s，3H)，2.14(s，3H)，2.09-1.99(m，2H)，1.97-1.46(m，8H).
MS m/z(ESI):510.2[M+H]+.
实施例30
1-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)- 9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(哌嗪-1-基)乙烷-1-酮
Figure RE-GDA0003160795760000721
1-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)- 9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(哌嗪-1-基)乙烷-1-酮的制备参照实施例18。
MS m/z(ESI):496.2[M+H]+.
实施例31
((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9- 氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)(吡啶-2-基)甲酮
Figure RE-GDA0003160795760000722
将叔丁基-(3-exo)-3-((7-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基) 氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯(100mg，0.21mmol)溶于盐酸1,4-环氧六环溶液(4.0N，5mL)中，室温搅拌30分钟后将反应液浓缩；然后加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(120mg，0.31mmol)后将其溶解于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，缓慢滴加入DIPEA(108mg，0.84mmol)，冰水浴下搅拌10分钟，加入吡啶-2-甲酸(28mg，0.23mmol)后继续搅拌1小时。将反应液减压浓缩，所得产物经prep-HPLC得到标题化合物白色固体(27.3mg，21％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ＝12.07(s，1H)，9.86(s，1H)，8.59(d，J＝4.4 Hz，1H)，7.94(td，J＝7.7，1.6Hz，1H)，7.73-7.44(m，3H)，7.05-6.50(m，3H)， 4.84(d，J＝28.0Hz，2H)，3.94(s，1H)，2.21(s，3H)，2.18-1.59(m，10H).
MS m/z(ESI):475.1[M+H]+.
实施例32
((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9- 氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)(吡啶-3-基)甲酮
Figure RE-GDA0003160795760000731
将叔丁基-(3-exo)-3-((7-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基) 氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯(100mg，0.21mmol)溶于盐酸1,4-环氧六环溶液(4.0N，5mL)中，室温搅拌30分钟后将反应液浓缩；然后加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(120mg，0.31mmol)后将其溶解于 N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，缓慢滴加入DIPEA(108mg，0.84mmol)，冰水浴下搅拌10分钟，加入吡啶-3-甲酸(28mg，0.23mmol)后继续搅拌1小时。将反应液减压浓缩，所得产物经prep-HPLC得到标题化合物白色固体(28.6mg，22％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝12.07(s，1H)，9.87(s，1H)，8.71-8.58(m， 2H)，7.84(d，J＝7.6Hz，1H)，7.69(d，J＝6.0Hz，1H)，7.51(dd，J＝7.6，4.8 Hz，1H)，6.96(d，J＝5.2Hz，1H)，6.68-6.50(m，2H)，4.83(d，J＝39.2Hz， 2H)，3.78(s，1H)，2.21(s，3H)，2.13-1.61(m，10H).
MS m/z(ESI):475.1[M+H]+.
实施例33
((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9- 氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)(吡啶-4-基)甲酮
Figure RE-GDA0003160795760000741
将叔丁基-(3-exo)-3-((7-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基) 氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯(100mg，0.21mmol)溶于盐酸1,4-环氧六环溶液(4.0N，5mL)中，室温搅拌30分钟后将反应液浓缩；然后加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(120mg，0.31mmol)后将其溶解于 N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，缓慢滴加入DIPEA(108mg，0.84mmol)，冰水浴下搅拌10分钟，加入吡啶-4-甲酸(28mg，0.23mmol)后继续搅拌1小时。将反应液减压浓缩，所得产物经prep-HPLC得到标题化合物白色固体(34.5mg，27％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝12.07(s，1H)，9.87(s，1H)，8.69(d，J ＝6.0Hz，2H)，7.69(d，J＝5.6Hz，1H)，7.39(d，J＝5.6Hz，2H)，6.97(d，J ＝6.0Hz，1H)，6.57(d，J＝7.6Hz，2H)，4.82(d，J＝41.6Hz，2H)，3.68(s， 1H)，2.21(s，3H)，2.14-1.59(m，10H).
MS m/z(ESI):475.1[M+H]+.
实施例34
(1-甲基-1氢-咪唑-2-基)((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并 [2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)甲酮
Figure RE-GDA0003160795760000751
将叔丁基-(3-exo)-3-((7-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基) 氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯(100mg，0.21mmol)溶于盐酸1,4-环氧六环溶液(4.0N，5mL)中，室温搅拌30分钟后将反应液浓缩；然后加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(120mg，0.31mmol)后将其溶解于 N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，缓慢滴加入DIPEA(108mg，0.84mmol)，冰水浴下搅拌10分钟，加入1-甲基-1氢-咪唑-2-羧酸(29mg，0.23mmol)后继续搅拌1小时。将反应液减压浓缩，所得产物经prep-HPLC得到标题化合物白色固体(15.0 mg，12％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝12.08(s，1H)，9.87(s，1H)，7.68(s，1H)， 7.29(s，1H)，6.97(s，2H)，6.65(s，2H)，4.91-4.80(m，3H)，3.77(s，3H)，2.22 (s，3H)，2.14-1.60(m，10H).
MS m/z(ESI):478.2[M+H]+.
实施例35
(1-甲基-1氢-咪唑-4-基)((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并 [2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)甲酮
Figure RE-GDA0003160795760000761
(1-甲基-1氢-咪唑-4-基)((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并 [2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)甲酮的制备参照实施例21
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝12.08(s，1H)，9.86(s，1H)，7.70-7.60(m，3H)，6.95(s，1H)，6.65(s，1H)，5.57(s，1H)，4.82(d，J＝65.2Hz，3H)，3.68 (s，3H)，2.22(s，3H)，2.13-1.58(s，10H).
MS m/z(ESI):478.1[M+H]+.
实施例36
N4-(5-甲基-1氢-吡唑-3-基)-N2-((3-exo)-8(吡啶-3基磺酰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺
Figure RE-GDA0003160795760000762
将叔丁基-(3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基) 氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(40mg，0.09mmol)溶于盐酸1,4-环氧六环溶液(4.0N，2mL)中，室温搅拌30分钟后将反应液浓缩；然后加入N,N-二甲基甲酰胺(5mL)将其溶解，缓慢滴加入DIPEA(46mg，0.36mmol)，冰水浴下搅拌 10分钟，加入吡啶-3-磺酰氯(18mg，0.1mmol)后继续搅拌1小时。将反应液减压浓缩，所得产物经prep-HPLC得到标题化合物白色固体(5.6mg，13％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ＝12.01(s，1H)，9.86(s，1H)，9.05(s，1H)， 8.87(d，J＝4.4Hz，1H)，8.31(d，J＝8.0Hz，1H)，7.65(dd，J＝7.8Hz，5.0， 2H)，6.97(s，1H)，6.78(s，1H)，6.54(s，1H)，4.33(s，2H)，3.17(d，J＝5.2 Hz，1H)，2.14(s，3H)，1.99(s，2H)，1.76-1.56(m，4H)，1.35-1.26(m，2H).
MS m/z(ESI):497.1[M+H]+.
实施例37
N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-N2-((3-exo)-8-(吡啶-2-基磺酰)-8-氮杂二环[3.2.1] 辛烷-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺
Figure RE-GDA0003160795760000771
N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-N2-((3-exo)-8-(吡啶-2-基磺酰)-8-氮杂二环[3.2.1] 辛烷-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺的制备参照实施例23。
1H NMR(400MHz,CD3OD:CDCl3,v/v＝1:2)δ8.70(d,J＝4.6Hz,1H),8.00 (dt,J＝8.0,4.6Hz,2H),7.60(ddd,J＝6.8,4.8,1.8Hz,1H),7.35(d,J＝6.0Hz,1H), 6.92(d,J＝6.0Hz,1H),6.19(s,1H),4.43(s,2H),4.40-4.32(m,1H),2.27(s,3H), 2.15(ddd,J＝12.7,5.3,2.6Hz,2H),1.88-1.81(m,2H),1.80-1.70(m,2H),1.62(dd,J ＝8.6,4.7Hz,2H).
MS m/z(ESI):497.1[M+H]+.
实施例38
N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-N2-((3-exo)-9-(吡啶-2-基磺酰)-9-氮杂二环[3.3.1] 壬烷-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺
Figure RE-GDA0003160795760000781
将叔-丁基(3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基) 氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯(100mg，0.213mmol)分散于4M HCl的 1,4-环氧六环(15mL)中，室温搅拌反应60分钟，减压浓缩除去溶剂，残余固体溶解于无水N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，冷却至0℃，依次加入DIPEA (1.05mL，6.39mmol)和吡啶-2-磺酰氯(40mg，0.224mmol)，反应混合液继续于 0℃下搅拌反应2.5小时。减压浓缩除去溶剂，残余物经prep-HPLC分离得到标题化合物为白色固体(12.4mg，25％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.07(s,1H),9.85(s,1H),8.78(d,J＝4.0Hz, 1H),8.08(td,J＝7.7,1.4Hz,1H),7.96(d,J＝7.8Hz,1H),7.67(dd,J＝6.7,4.7Hz, 2H),6.95(s,1H),6.59(d,J＝30.3Hz,2H),4.85-4.71(m,1H),4.18(s,2H),2.17(s, 3H),2.05(dd,J＝12.8,4.9Hz,3H),1.68(d,J＝2.6Hz,7H).
MS m/z(ESI):511.1[M+H]+.
实施例39
N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-N2-((3-exo)-9-(吡啶-3-基磺酰)-9-氮杂二环[3.3.1] 壬烷-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺
Figure RE-GDA0003160795760000782
N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-N2-((3-exo)-9-(吡啶-3-基磺酰)-9-氮杂二环[3.3.1] 壬烷-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺的制备参照实施例38。
1H NMR(400MHz,CD3OD:CDCl3,v/v＝1:1)δ9.11(s,1H),8.84(d,J＝3.9Hz, 1H),8.29(d,J＝8.2Hz,1H),7.70-7.62(m,1H),7.39(d,J＝5.9Hz,1H),6.96(d,J＝5.8Hz,1H),6.62(s,1H),5.05-4.90(m,1H),4.34(d,J＝2.8Hz,2H),2.55-2.19(m, 5H),2.19-1.61(m,8H).
MS m/z(ESI):511.1[M+H]+.
实施例40
N2-((3-exo)-9-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)磺酰)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-N4- (5-甲基-1H-吡唑-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺
Figure RE-GDA0003160795760000791
N2-((3-exo)-9-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)磺酰)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-N4- (5-甲基-1H-吡唑-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺的制备参照实施例38。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.05(s，1H)，9.86(s，1H)，7.67(d，J＝ 2.9Hz，1H)，7.45(s，1H)，7.08(s，1H)，6.96(d，J＝4.9Hz，1H)，6.73-6.47(m， 2H)，4.88-4.74(m，1H)，4.12(s，2H)，3.87(s，3H)，2.19(s，3H)，2.09(ddd， J＝5.5，5.1，1.0Hz，3H)，1.91-1.58(m，7H).
MS m/z(ESI):514.1[M+H]+.
实施例41
N,N-二甲基-2-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶 -2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)乙酰胺
Figure RE-GDA0003160795760000792
Figure RE-GDA0003160795760000801
将叔丁基-(3-exo)-3-((7-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基) 氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯(100mg，0.21mmol)溶于盐酸1,4-环氧六环溶液(4.0N，5mL)中，室温搅拌30分钟后将反应液浓缩；然后加入N,N-二甲基甲酰胺(5mL)将其溶解，缓慢滴加入DIPEA(108mg，0.84mmol)，冰水浴下搅拌10分钟，加入2-溴-N,N-二甲基乙酰胺(38mg，0.23mmol)后继续搅拌1小时。将反应液减压浓缩，所得产物经prep-HPLC得到标题化合物白色固体(16.6mg， 17％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ＝12.00(s，1H)，9.80(s，1H)，7.63(s，1H)， 6.74(d，J＝128.0Hz，3H)，4.62(s，1H)，3.42(s，2H)，3.04(s，3H)，2.86(s， 2H)，2.77(s，3H)，2.16(s，3H)，1.96-1.47(m，10H).
MS m/z(ESI):455.2[M+H]+.
实施例42
N4-(5-甲基-1氢-吡唑-3-基)-N2-((3-exo)-9-(吡啶-2-基甲基)-9-氮杂二环[3.3.1] 壬烷-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺
Figure RE-GDA0003160795760000802
Figure RE-GDA0003160795760000811
将叔丁基-(3-exo)-3-((7-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基) 氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯(100mg，0.21mmol)溶于盐酸1,4-环氧六环溶液(4.0N，5mL)中，室温搅拌30分钟后将反应液浓缩；然后将其溶解于N,N- 二甲基甲酰胺(5mL)中，缓慢滴加入DIPEA(108mg，0.84mmol)，冰水浴下搅拌 10分钟，加入2-(氯甲基)吡啶盐酸盐(38mg，0.23mmol)后升温至70℃搅拌过夜。将反应液减压浓缩，所得产物经prep-HPLC得到标题化合物白色固体(20.8mg， 22％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝12.06(s，1H)，9.85(s，1H)，8.47(d，J ＝4.0Hz，1H)，7.81-7.48(m，3H)，7.33-6.52(m，4H)，4.74(s，1H)，3.92(s， 2H)，2.89(s，2H)，2.23(d，J＝13.6Hz，3H)，2.08-1.50(m，10H).
MS m/z(ESI):461.1[M+H]+.
实施例43
N2-((3-exo)-9-((1-甲基-1氢-咪唑-2-基)甲基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)- N4-(5-甲基-1氢-吡唑-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺
Figure RE-GDA0003160795760000812
N2-((3-exo)-9-((1-甲基-1氢-咪唑-2-基)甲基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)-N4- (5-甲基-1氢-吡唑-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺的制备参照实施例42。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝12.06(s，1H)，9.84(s，1H)，7.67(s，1H)，7.08(s，1H)，6.95(s，1H)，6.74-6.55(m，3H)，4.69(s，1H)，3.91(s，2H)，3.69 (s，3H)，2.84(s，2H)，2.20(s，3H)，2.01-1.66(m，10H).
MS m/z(ESI):464.2[M+H]+.
实施例44
3-((3-exo))-3-((4-((5-(羟甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure RE-GDA0003160795760000821
第一步：(3-((2-氯噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-1H-吡唑-5-基)甲醇的制备
Figure RE-GDA0003160795760000822
将2,4-二氯噻吩并[2,3-d]嘧啶(100mg，0.49mmol)、(3-氨基-1H-吡唑-5-基)甲醇(55mg，0.49mmol)、DIPEA(190mg，1.47mmol)加入N’N-二甲基甲酰胺(2mL) 中，反应液在70℃条件下搅拌过夜。减压浓缩，所得粗品用快速硅胶柱层析分离纯化得到标题化合物为黄色固体(100mg，73％)。
MS m/z(ESI):282.0[M+H]+.
第二步：叔-丁基(3-exo)-3-((4-((5-(羟甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d] 嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
Figure RE-GDA0003160795760000823
将(3-((2-氯噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-1H-吡唑-5-基)甲醇(100mg，0.36mmol)、N-Boc-exo-3-氨基托烷乙酸盐(113mg，0.40mmol)、DIPEA(140mg，1.08 mmol)加入正丁醇(2.5mL)中，反应液均匀混合后，在微波加热150℃条件下反应10小时，冷却至室温，减压浓缩，所得粗品用快速硅胶柱层析分离纯化得到标题化合物为淡黄色固体(60mg，35％)。
MS m/z(ESI):472.0[M+H]+.
第三步：3-((3-exo)-3-((4-((5-(羟甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶 -2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备
Figure RE-GDA0003160795760000831
将叔-丁基(3-exo)-3-((4-((5-(羟甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶- 2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(60mg，0.13mmol)溶于甲醇(10mL)中，随后缓慢将盐酸二氧六环(4N，2.5mL)滴入反应液中，在室温条件下反应2 小时，减压浓缩，所得粗品加入由甲醇(15mL)，DIPEA(0.5mL)，丙烯腈(1mL) 混合的溶液中，室温条件下反应2小时，减压浓缩，用prep-HPLC分离纯化得到标题化合物为白色固体(11.6mg，21％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.39(dd，J＝6.0Hz，1H)，6.99(dd，J＝5.6 Hz，1H),6.02-6.04(m,1H)，4.60(s,2H)，4.21-4.24(m，1H),3.45-3.42(m,2H)， 2.83(s，2H)，2.69-2.65(m，2H),2.08-1.91(m，6H)，1.69(t，J＝12.4Hz，2H).
MS m/z(ESI):425.1[M+H]+.
实施例45
3-((3-exo)-3-((4-((5-(羟甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈
Figure RE-GDA0003160795760000832
3-((3-exo)-3-((4-((5-(羟甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈的制备参照实施例44。
MS m/z(ESI):439.2[M+H]+.
实施例46
3-((3-exo)-3-((4-((5-(羟甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)(甲基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈
Figure RE-GDA0003160795760000841
3-((3-exo)-3-((4-((5-(羟甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)(甲基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈的制备参照实施例44。
MS m/z(ESI):453.2[M+H]+.
实施例47
1-(((3-exo)-3-((4-((5-(羟甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)磺酰)吖丁啶-3-甲腈
Figure RE-GDA0003160795760000842
1-(((3-exo)-3-((4-((5-(羟甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)磺酰)吖丁啶-3-甲腈的制备参照实施例44。
MS m/z(ESI):530.2[M+H]+.
实施例48
3-((3-exo)-3-((6-甲基-4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2- 基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure RE-GDA0003160795760000851
第一步：叔丁基-(3-exo)-3-((6-甲基-4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
Figure RE-GDA0003160795760000852
往2-氯-6-甲基-N-(5-甲基-1氢-吡唑-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺(200mg，0.72mmol)的正丁醇(10mL)的溶液中，依次加入叔丁基-(3-exo)-3-氨基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(194mg，0.86mmol)，DIPEA(186mg，1.44mmol)，然后 160℃微波条件下搅拌15小时。反应结束用乙酸乙酯萃取反应液(15mL x 3)，饱和氯化钠水溶液洗涤(15mLx 3)，收集有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩有机相，所得产物用硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝98:2)得到标题化合物淡黄色固体(124mg，37％)。
MS m/z(ESI):470.2[M+H]+.
第二步：3-((3-exo)-3-((6-甲基-4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d] 嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备
Figure RE-GDA0003160795760000853
将叔丁基-(3-exo)-3-((6-甲基-4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(124mg，0.26mmol)溶于盐酸1,4-环氧六环溶液(4.0N，5mL)中，室温搅拌30分钟后将反应液浓缩；然后加入甲醇(10mL)将其溶解，缓慢滴加入DIPEA(137mg，1.06mmol)，室温下搅拌10分钟，加入丙烯腈(21mg，0.39mmol)后继续搅拌2小时。将反应液减压浓缩，所得产物经prep-HPLC得到标题化合物白色固体(12.7mg，12％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ＝9.70(s,1H),7.30(s,1H),6.59(s,3H),4.15(s, 1H),3.29(s,2H),2.61(s,4H),2.39(s,3H),2.22(s,3H),1.90(s,2H),1.78-1.50(m, 6H).
MS m/z(ESI):423.2[M+H]+.
实施例49
3-((3-exo)-3-((7-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-5-基)氨基)- 9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈
Figure RE-GDA0003160795760000861
第一步：5-氯-N-(5-甲基-1氢-吡唑-3-基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-胺的制备
Figure RE-GDA0003160795760000862
往5,7-二氯噻唑并[5,4-d]嘧啶(206mg，1mmol)的二甲亚砜(10mL)的溶液中，依次加入3-氨基-5-甲基吡唑(116mg，1.2mmol)，DIPEA(258mg，2mmol)，然后70℃加热搅拌一小时。反应结束向反应液中加入水(50mL)，有固体析出，将固体过滤并用乙酸乙酯打浆处理后得到标题化合物黄色固体(200mg，75％)。
MS m/z(ESI):267.0[M+H]+.
第二步：叔丁基-(3-exo)-3-((7-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-5-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯的制备
Figure RE-GDA0003160795760000871
往5-氯-N-(5-甲基-1氢-吡唑-3-基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-胺(200mg，0.75mmol)的正丁醇(10mL)的溶液中，依次加入叔丁基-(3-exo)-3-氨基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯(216mg，0.9mmol)，DIPEA(193mg，1.5mmol)，然后160℃微波条件下搅拌15小时。反应结束用乙酸乙酯萃取反应液(15mL x 3)，饱和氯化钠水溶液洗涤(15mL x 3)，收集有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩有机相，所得产物用硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝95:5)得到标题化合物淡黄色固体(232mg，66％)。
MS m/z(ESI):471.2[M+H]+.
第三步：3-((3-exo)-3-((7-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-5- 基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈的制备
Figure RE-GDA0003160795760000872
将叔丁基-(3-exo)-3-((7-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-5-基) 氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯(232mg，0.49mmol)溶于盐酸1,4-环氧六环溶液(4.0N，5mL)中，室温搅拌30分钟后将反应液浓缩；然后加入甲醇(10mL) 将其溶解，缓慢滴加入DIPEA(127mg，0.98mmol)，室温下搅拌10分钟，加入丙烯腈(39mg，0.74mmol)后继续搅拌2小时。将反应液减压浓缩，所得产物经 prep-HPLC得到标题化合物淡黄色固体(63mg，30％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ＝12.06(s，1H)，9.29(s，1H)，8.76(d，J＝ 18.8Hz，1H)，6.92(d，J＝7.2Hz，1H)，6.57(s，1H)，4.67(s，1H)，3.31(s， 2H)，2.58(t，J＝6.2Hz，4H)，2.19(s，3H)，2.00-1.65(m，10H).
MS m/z(ESI):424.2[M+H]+.
实施例50
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氧代)- 8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure RE-GDA0003160795760000881
第一步：叔-丁基(3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氧代)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
Figure RE-GDA0003160795760000882
室温下将NaH(120mg，3.01mmol，60％)分批加入到叔-丁基(3-exo)-3-羟基 -8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(427mg，1.88mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL) 溶液中，室温搅拌5分钟，然后滴加2-氯-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)噻吩并[2,3-d] 嘧啶-4-胺(100mg，0.376mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液，氮气保护下升温至120℃搅拌2小时。将反应液冷却至室温后倾入冰水(10mL)中搅拌10分钟，过滤，滤液用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，收集有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩有机溶剂，所得残余物经硅胶柱层析分离纯化得到标题化合物为黄色油状物(149mg，87％)。
第二步：3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基) 氧代)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备
Figure RE-GDA0003160795760000883
将叔-丁基(3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基) 氧代)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(77mg，0.169mmol)溶解于甲醇(2mL)中，室温搅拌下加入4M HCl的1,4-二氧六环(2mL)，室温下搅拌反应1小时，反应液减压浓缩，残余物重新溶解于无水甲醇(1mL)中，依次加入DIPEA(109mg， 0.844mmol)和丙烯腈(45mg，0.844mmol)，所得反应混合液继续于室温下搅拌反应1小时。反应液减压浓缩后，残余物用硅胶层析初步分离纯化，再用制备TLC 进一步分离纯化，得标题化合物为灰色固体(7mg，10％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.50(d，J＝6.1Hz，1H)，7.22(d，J＝5.9Hz， 1H)，6.51(s，1H)，5.43-5.26(m，1H)，3.44-3.37(m，2H)，2.78(t，J＝6.9Hz， 2H)，2.62(t，J＝6.9Hz，2H)，2.33(s，3H)，2.12-2.00(m，4H)，1.86-1.74(m， 4H).
MS m/z(ESI):410.1[M+H]+.
实施例51
3-((3-exo)-3-((6-(甲氧基甲基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure RE-GDA0003160795760000891
3-((3-exo)-3-((6-(甲氧基甲基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例48。
MS m/z(ESI):453.2[M+H]+.
实施例52
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-6-吗啉代噻吩并[2,3-d]嘧啶-2- 基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure RE-GDA0003160795760000901
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-6-吗啉代噻吩并[2,3-d]嘧啶-2- 基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例48。
MS m/z(ESI):494.2[M+H]+.
实施例53
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-6-(吗啉代甲基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure RE-GDA0003160795760000902
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-6-(吗啉代甲基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例48。
MS m/z(ESI):508.3[M+H]+.
实施例54
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-6-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈
Figure RE-GDA0003160795760000911
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-6-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈的制备参照实施例48。
MS m/z(ESI):535.3[M+H]+.
实施例55
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-6-(吡啶-3-基硫代)噻吩并[2,3- d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈
Figure RE-GDA0003160795760000912
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-6-(吡啶-3-基硫代)噻吩并[2,3-d] 嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈的制备参照实施例48。
MS m/z(ESI):532.2[M+H]+.
实施例56
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)- 8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-腈
Figure RE-GDA0003160795760000921
将叔丁基-(3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基) 氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(100mg，0.22mmol)溶于盐酸1,4-环氧六环溶液(4.0N，5mL)中，室温搅拌30分钟后将反应液浓缩；然后将其溶解于N,N- 二甲基甲酰胺(10mL)中，缓慢滴加入DIPEA(108mg，0.84mmol)，室温下搅拌 10分钟，加入3-腈基氮杂环丁烷-1-磺酰氯(45mg，0.25mmol)后继续室温搅拌过夜。将反应液减压浓缩，所得产物经prep-HPLC得到标题化合物白色固体(23.2 mg，21％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝12.07(s，1H)，9.74(s，1H)，7.90(s，1H)， 7.00(s，1H)，6.54(s，2H)，4.27(s，1H)，4.13(s，2H)，4.04(t，J＝8.4Hz，2H)， 3.98-3.89(m，2H)，3.80(dd，J＝15.2，6.0Hz，1H)，2.23(s，3H)，1.99(s，4H)， 1.84(d，J＝7.2Hz，2H)，1.63(s，2H).
MS m/z(ESI):500.1[M+H]+.
实施例57
1-(((3-exo)-3-((6-甲基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2- 基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)磺酰)吖丁啶-3-甲腈
Figure RE-GDA0003160795760000931
1-(((3-exo)-3-((6-甲基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基) 氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)磺酰)吖丁啶-3-甲腈的制备参照实施例38。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.02(s，1H)，9.64(s，1H)，6.77-6.45(m， 3H)，4.25-4.23(m，1H)，4.12(s，2H)，4.06-4.02(m，2H)，3.95-3.88(m，2H)， 3.83-3.77(m，1H)，2.24-2.21(m，4H)，1.99-1.98(m，5H)，1.84-1.81(m，2H)， 1.64-1.59(m，3H).
MS m/z(ESI):513.1[M+H]+.
实施例58
2-(二甲氨基)-1-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)乙烷-1-酮
Figure RE-GDA0003160795760000932
2-(二甲氨基)-1-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)乙烷-1-酮的制备参照实施例56。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝12.06(s，1H)，9.72(s，1H)，7.89(s，1H)， 6.99(s，1H)，6.49(d，J＝58.8Hz，2H)，4.59-4.28(m，3H)，3.04(s，2H)，2.15 (s，9H)，1.98-1.80(m，6H)，1.59-1.45(m，2H).
MS m/z(ESI):441.1[M+H]+.
实施例59
1-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)- 9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-2-吗啉代乙烷-1-酮
Figure RE-GDA0003160795760000941
第一步：叔丁基-(3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯的制备
Figure RE-GDA0003160795760000942
往2-氯-N-(5-甲基-1氢-吡唑-3-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺(250mg，0.94mmol)的正丁醇(10mL)的溶液中，依次加入叔丁基-(3-exo)-3-氨基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯(271mg，1.13mmol)，DIPEA(242mg，1.88mmol)，然后160℃微波条件下搅拌15小时。反应结束用乙酸乙酯萃取反应液(15mL x 3)，饱和氯化钠水溶液洗涤(15mL x 3)，收集有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩有机相，所得产物用硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝98:2)得到标题化合物淡白色固体(150mg，34％)。
MS m/z(ESI):470.1[M+H]+.
第二步：叔丁基-(3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯的制备
Figure RE-GDA0003160795760000943
将叔丁基-(3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基) 氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯(100mg，0.21mmol)溶于盐酸1,4-环氧六环溶液(4.0N，5mL)中，室温搅拌30分钟后将反应液浓缩；然后加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(120mg，0.31mmol)后将其溶解于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，缓慢滴加入DIPEA(108mg，0.84mmol)，冰水浴下搅拌10分钟，加入2-吗啉代乙酸(33mg，0.23mmol)后继续搅拌1小时。将反应液减压浓缩，所得产物经prep-HPLC得到标题化合物白色固体(17.8mg，17％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝11.99(s，1H)，9.69(s，1H)，7.84(s，1H)， 7.07-6.23(m，3H)，4.77(s，1H)，4.58(s，1H)，4.30(s，1H)，3.52(d，J＝4.0Hz， 4H)，3.10-3.01(m，2H)，2.32(s，3H)，2.14(s，2H)，2.09-1.39(m，10H).
MS m/z(ESI):497.1[M+H]+.
实施例60
1-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)- 9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(甲基氨基)乙烷-1-酮
Figure RE-GDA0003160795760000951
1-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)- 9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(甲基氨基)乙烷-1-酮的制备参照实施例18。
MS m/z(ESI):441.2[M+H]+.
实施例61
((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)-9- 氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)(吡啶-2-基)甲酮
Figure RE-GDA0003160795760000952
((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)-9- 氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)(吡啶-2-基)甲酮的制备参照实施例59。
MS m/z(ESI):475.2[M+H]+.
实施例62
(1-甲基-1H-咪唑-2-基)((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[3,2- d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)甲酮
Figure RE-GDA0003160795760000961
(1-甲基-1H-咪唑-2-基)((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[3,2- d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)甲酮的制备参照实施例59。
MS m/z(ESI):478.2[M+H]+.
实施例63
2-(二甲氨基)-1-((1R,3r,5S)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[3,2-d] 嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)乙烷-1-酮
Figure RE-GDA0003160795760000962
2-(二甲氨基)-1-((1R,3r,5S)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[3,2-d] 嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)乙烷-1-酮的制备参照实施例13。
MS m/z(ESI):441.2[M+H]+.
实施例64
N,N-二甲基-2-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)乙酰胺
Figure RE-GDA0003160795760000971
将叔丁基-(3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基) 氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(100mg，0.21mmol)溶于盐酸1,4-环氧六环溶液(4.0N，5mL)中，室温搅拌30分钟后将反应液浓缩；然后加入N,N-二甲基甲酰胺(5mL)将其溶解，缓慢滴加入DIPEA(108mg，0.84mmol)，冰水浴下搅拌10分钟，加入2-溴-N,N-二甲基乙酰胺(38mg，0.23mmol)后继续搅拌1小时。将反应液减压浓缩，所得产物经prep-HPLC得到标题化合物白色固体(16.4mg， 17％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝12.05(s，1H)，9.74(s，1H)，7.90(d，J ＝4.0Hz，1H)，7.14-6.30(m，3H)，4.15(s，1H)，3.32-3.23(m，4H)，3.08(s， 3H)，2.83(s，3H)，2.22(s，3H)，1.97(s，2H)，1.82-1.55(m，6H).
MS m/z(ESI):441.1[M+H]+.
实施例65
3-((3-exo)-3-((4-((5-(羟甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d嘧啶- 2-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈
Figure RE-GDA0003160795760000981
第一步：(3-((2-氯-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-1H-吡唑-5-基)甲醇的制备
Figure RE-GDA0003160795760000982
将2,4-二氯-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶(200mg，0.91mmol)、(3-氨基-1H-吡唑 -5-基)甲醇(120mg，1.09mmol)、DIPEA(350mg，2.73mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，混合均匀后在条件70℃下反应过夜。冷却至室温，反应液中分别加入水(30mL)，乙酸乙酯(20mL*3)萃取，合并有机相，减压浓缩，所得粗品用快速硅胶柱层析分离纯化得到标题化合物为白色固体(200mg，75％)。
MS m/z(ESI):296.0[M+H]+.
第二步：叔-丁基(3-exo)-3-((4-((5-(羟甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯的制备
Figure RE-GDA0003160795760000983
将(3-((2-氯-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-1H-吡唑-5-基)甲醇(150mg， 0.51mmol)、叔-丁基(3-exo)-3-氨基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯草酸盐(200 mg，0.61mmol)、DIPEA(200mg，1.53mmol)加入正丁醇(3mL)中，均匀混合后，在微波加热165℃条件下，反应8小时，冷却至室温，反应液减压浓缩，所得粗品(200mg)不纯化，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):500.1[M+H]+.
第三步：(3-((2-(((3-exo)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2- d]嘧啶-4-基)氨基)-1H-吡唑-5-基)甲醇的制备
Figure RE-GDA0003160795760000991
向叔-丁基(3-exo)-3-((4-((5-(羟甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2- d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯(200mg，0.40mmol)的甲醇(10 mL)溶液中，缓慢滴加盐酸二氧六环(4N，5mL)，反应液室温反应3小时，减压浓缩，所得粗品用prep-HPLC分离纯化得到标题化合物为黄色固体(100mg，63％)。
MS m/z(ESI):400.1[M+H]+.
第四步：3-((3-exo)-3-((4-((5-(羟甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2- d嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈的制备
Figure RE-GDA0003160795760000992
将(3-((2-(((3-exo)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-3-基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-1H-吡唑-5-基)甲醇(100mg，0.25mmol)、丙烯腈(0.2mL)、 DIPEA(0.1mL)加入甲醇(10mL)中，均匀混合后，在室温条件下反应1小时，减压浓缩，所得粗品用prep-HPLC分离纯化得到标题化合物为白色固体(11.7mg， 10％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.28(s，1H)，10.12(s，1H)，7.09-6.64(m， 2H)，6.29-6.23(s，1H)，5.22-4.94(m，1H)，4.67-4.37(m，3H)，2.95(s，2H)， 2.85-2.81(m，2H)，2.70-2.57(m，5H)，1.95-1.49(m，10H).
MS m/z(ESI):453.2[M+H]+.
实施例66
3-(cis-5-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)丙腈
Figure RE-GDA0003160795760001001
第一步：叔-丁基cis-5-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-羧酸酯的制备
Figure RE-GDA0003160795760001002
将2-氯-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺(100mg，0.376mmol)，叔-丁基cis-5-氨基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-羧酸酯(102mg，0.452 mmol)，DIPEA(146mg，1.13mmol)分别加入到NMP(1mL)中，氮气保护下微波加热至160℃反应8小时。将反应液冷却至室温后倾入冰水(10mL)中搅拌10分钟，过滤，滤饼用水(15mL)洗涤，真空干燥得到标题化合物为黄色固体(171mg，粗品)。
第二步：3-(cis-5-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)丙腈的制备
Figure RE-GDA0003160795760001011
将叔-丁基cis-5-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-羧酸酯(86mg，0.188mmol)溶解于甲醇(2mL) 中，室温搅拌下加入4M HCl的1,4-二氧六环(2mL)，室温下搅拌反应1小时，反应液减压浓缩，残余物重新溶解于无水甲醇(2mL)中，依次加入DIPEA(121mg， 0.938mmol)和丙烯腈(15mg，0.282mmol)，所得反应混合液继续于室温下搅拌反应16小时。反应液用DCM(20mL)稀释后，用水(5mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物用硅胶层析分离纯化，得标题化合物为白色固体(17mg，22％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.36(d，J＝6.0Hz，1H)，7.02-6.86(m，1H)， 6.54(s，0.6H)，5.80(s，0.4H)，4.34-4.09(m，1H)，2.86-2.72(m，4H)，2.73-2.57 (m，4H)，2.40-2.19(m，7H)，1.57-1.37(m，2H).
MS m/z(ESI):409.1[M+H]+.
实施例67
3-(cis-5-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1氢)-基)丙腈
Figure RE-GDA0003160795760001012
第一步：叔丁基-cis-5-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶- 2-基)氨基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1氢)-羧酸酯的制备
Figure RE-GDA0003160795760001021
往2-氯-N-(5-甲基-1氢-吡唑-3-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺(100mg，0.38mmol)的正丁醇(5mL)的溶液中，依次加入叔丁基-cis-5-氨基六氢环戊二烯并[c]吡咯- 2(1氢)-羧酸酯(102mg，0.45mmol)，DIPEA(98mg，0.76mmol)，然后160℃微波条件下搅拌15小时。反应结束用乙酸乙酯萃取反应液(15mL x 3)，饱和氯化钠水溶液洗涤(15mL x 3)，收集有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩有机相，所得产物用硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝95:5)得到标题化合物淡黄色固体(80mg，46％)。
MS m/z(ESI):456.2[M+H]+.
第二步：3-(cis-5-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基) 氨基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1氢)-基)丙腈的制备
Figure RE-GDA0003160795760001022
将叔丁基-cis-5-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1氢)-羧酸酯(80mg，0.18mmol)溶于盐酸1,4-环氧六环溶液(4.0N，2mL)中，室温搅拌30分钟后将反应液浓缩；然后加入甲醇(5 mL)将其溶解，缓慢滴加入DIPEA(93mg，0.72mmol)，室温下搅拌10分钟，加入丙烯腈(14mg，0.27mmol)后继续搅拌2小时。将反应液减压浓缩，所得产物经prep-HPLC得到标题化合物白色固体(26.3mg，37％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝12.30(s，1H)，9.92(s，1H)，7.90(s，1H)， 7.51-6.25(m，3H)，4.11(s，1H)，2.66(dd，J＝13.6，7.2Hz，6H)，2.22(s，8H)， 1.31(s，3H).
MS m/z(ESI):409.1[M+H]+.
实施例68
3-(4-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1- 基)丙腈
Figure RE-GDA0003160795760001031
第一步：叔-丁基4-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基) 氨基)哌啶-1-羧酸酯的制备
Figure RE-GDA0003160795760001032
将2-氯-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺(100mg，0.376mmol)，1-BOC-4-氨基哌啶(108mg，0.539mmol)，DIPEA(146mg，1.13mmol)分别加入到NMP(1mL)中，氮气保护下微波加热至130℃反应16小时。将反应液冷却至室温后倾入冰水(10mL)中搅拌10分钟，过滤，滤饼用水(5mL)洗涤，真空干燥得到标题化合物为黄色固体(100mg，粗品)。
第二步：3-(4-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基) 哌啶-1-基)丙腈的制备
Figure RE-GDA0003160795760001033
将叔-丁基4-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基) 哌啶-1-羧酸酯(100mg，0.233mmol)溶解于甲醇(2mL)中，室温搅拌下加入4M HCl的乙酸乙酯(2mL)，室温下搅拌反应2小时，反应液减压浓缩，残余物重新溶解于无水甲醇(2mL)中，依次加入DIPEA(150mg，1.17mmol)和丙烯腈(62mg， 1.17mmol)，所得反应混合液继续于室温下搅拌反应1小时。反应液用DCM(20 mL)稀释后，用水(5mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物用硅胶层析分离纯化得标题化合物为白色固体(18mg，20％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.37(d，J＝6.0Hz，1H)，6.97(d，J＝6.1Hz， 1H)，6.55(s，0.5H)，5.81(s，0.5H)，3.92-3.74(m，1H)，3.04-2.88(m，2H)，2.81- 2.57(m，4H)，2.44-2.15(m，5H)，2.14-1.97(m，2H)，1.73-1.52(m，2H).
MS m/z(ESI):383.1[M+H]+.
实施例69
1-((4-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1- 基)磺酰)吖丁啶-3-甲腈
Figure RE-GDA0003160795760001041
1-((4-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1- 基)磺酰)吖丁啶-3-甲腈的制备参照实施例8。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.38(d，J＝6.0Hz，1H)，6.99(d，J＝6.0Hz， 1H)，6.49(s，0.5H)，5.83(s，0.5H)，4.20-4.10(m，2H)，4.07-3.99(m，2H)，3.99- 3.89(m，1H)，3.77-3.61(m，3H)，3.09-2.99(m，2H)，2.28(s，3H)，2.17-2.06(m， 2H)，1.67-1.51(m，2H).
MS m/z(ESI):474.0[M+H]+.
实施例70
1-(4-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1- 基)-2-(甲基氨基)乙烷-1-酮
Figure RE-GDA0003160795760001051
1-(4-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1- 基)-2-(甲基氨基)乙烷-1-酮的制备参照实施例18。
MS m/z(ESI):401.2[M+H]+.
实施例71
1-(4-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1- 基)-2-吗啉代乙烷-1-酮
Figure RE-GDA0003160795760001052
1-(4-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1- 基)-2-吗啉代乙烷-1-酮的制备参照实施例17。
MS m/z(ESI):457.2[M+H]+.
实施例72
(4-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)(吡啶-2-基)甲酮
Figure RE-GDA0003160795760001053
(4-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)(吡啶-2-基)甲酮的制备参照实施例31。
MS m/z(ESI):435.2[M+H]+.
实施例73
3-(4-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1- 基)丙腈
Figure RE-GDA0003160795760001061
3-(4-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基) 丙腈的制备参照实施例1。
MS m/z(ESI):383.2[M+H]+.
实施例74
1-((4-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1- 基)磺酰)吖丁啶-3-甲腈
Figure RE-GDA0003160795760001062
1-((4-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1- 基)磺酰)吖丁啶-3-甲腈的制备参照实施例1。
MS m/z(ESI):474.1[M+H]+.
实施例75
1-(4-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1- 基)-2-吗啉代乙烷-1-酮
Figure RE-GDA0003160795760001071
1-(4-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1- 基)-2-吗啉代乙烷-1-酮的制备参照实施例17。
MS m/z(ESI):457.2[M+H]+.
实施例76
(4-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)(吡啶-2-基)甲酮
Figure RE-GDA0003160795760001072
(4-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)(吡啶-2-基)甲酮的制备参照实施例31。
MS m/z(ESI):435.2[M+H]+.
实施例77
3-(endo-6-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-3- 氮杂二环[3.1.0]己烷-3-基)丙腈
Figure RE-GDA0003160795760001073
3-(endo-6-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-3- 氮杂二环[3.1.0]己烷-3-基)丙腈的制备参照实施例3。
MS m/z(ESI):381.2[M+H]+.
实施例78
3-(endo-6-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)-3- 氮杂二环[3.1.0]己烷-3-基)丙腈
Figure RE-GDA0003160795760001081
3-(endo-6-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)-3- 氮杂二环[3.1.0]己烷-3-基)丙腈的制备参照实施例1。
MS m/z(ESI):381.2[M+H]+.
实施例79
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环 [3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure RE-GDA0003160795760001082
第一步：2-氯-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺的制备
Figure RE-GDA0003160795760001083
将2,4-二氯喹唑啉(199mg,1.0mmol)、5-甲基-1H-吡唑-3-胺(99mg,1.02mmol) 以及三乙胺(213mg,2.1mmol)加入无水乙醇(5mL)中，室温下搅拌18小时。将反应液减压浓缩，所得固体悬浮于水-乙醇(v\v＝9:1,20mL)中，过滤后所得固体经石油醚洗涤，干燥得标题化合物(240mg,92％)。
MS m/z(ESI):260.1,262.1[M+H]+.
第二步：叔-丁基(3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯
Figure RE-GDA0003160795760001091
将2-氯-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺(40mg,0.154mmol)和叔丁基 (3-exo)-3-氨基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(70mg,0.308mmol)加入到正丁醇 (3mL)中，室温搅拌均匀后微波150℃反应4小时。减压浓缩除去溶剂，残余物经硅胶柱层析分离纯化得到标题化合物粗品(120mg),直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):450.2[M+H]+.
第三步：3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备
Figure RE-GDA0003160795760001092
将叔-丁基(3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯粗品(120mg,0.154mmol)溶解于甲醇(3mL)中，室温搅拌下加入4M HCl的1,4-二氧六环溶液(10mL)中,所得反应液室温搅拌反应30 分钟，减压浓缩除去溶剂，残余物溶解于无水甲醇(10mL)中，室温搅拌下依次加入二异丙基乙基胺(0.51mL,3.08mmol)和丙烯腈(10mg,0.154mmol),所得反应混合液继续于室温下搅拌反应2.5小时，减压浓缩除去溶剂，残余物依次经硅胶柱层析和反相HPLC分离纯化得标题化合物(6.0mg,10％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.04(d,J＝8.1Hz,1H),7.58(t,J＝7.5Hz,1H), 7.39(s,1H),7.16(t,J＝7.5Hz,1H),6.62(s,1H),4.35(s,1H),3.37(s,2H),2.76(t,J ＝6.9Hz,2H),2.62(t,J＝6.9Hz,2H),2.31(s,3H),2.16-1.74(m,6H),1.67(t,J＝11.7 Hz,2H).
MS m/z(ESI):403.2[M+H]+.
实施例80
3-((3-exo)-3-((7-甲氧基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8- 氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure RE-GDA0003160795760001101
第一步：2-氯-7-甲氧基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺的制备
Figure RE-GDA0003160795760001102
将2,4-二氯-7-甲氧基喹唑啉(500mg，2.18mmol)，5-甲基-1H-吡唑-3-胺(223 mg，2.29mmol)，DIPEA(592mg，4.58mmol)分别加入到无水乙醇(10mL)中，室温下搅拌3天。将反应液过滤，滤饼用乙腈(5mL)洗涤，真空干燥，得到标题化合物为白色固体(355mg，56％)。
MS m/z(ESI):290.1[M+H]+.
第二步：(3-exo)-3-((7-甲氧基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯的制备
Figure RE-GDA0003160795760001111
将化合物2-氯-7-甲氧基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺(355mg，1.23mmol)，叔丁基(3-exo)-3-氨基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯乙酸盐(421mg，1.47mmol)和DIPEA(475mg，3.68mmol)混合于正丁醇(7mL)中，将该混合液微波加热至150℃搅拌反应4小时。将反应液冷却至室温后减压浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化得到标题化合物为白色固体(259mg，44％)。
MS m/z(ESI):480.2[M+H]+.
第三步：3-((3-exo)-3-((7-甲氧基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基) 氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备
Figure RE-GDA0003160795760001112
将叔-丁基(3-exo)-3-((7-甲氧基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基) 氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(259mg，0.540mmol)溶解于甲醇(3mL)中，室温搅拌下加入4M HCl的1,4-二氧六环(4mL)，室温下搅拌反应1小时，反应液减压浓缩，残余物重新溶解于无水甲醇(3mL)中，依次加入DIPEA(349mg， 2.70mmol)和丙烯腈(43mg，0.810mmol)，所得反应混合液继续于室温下搅拌反应0.5小时。将反应液过滤，滤液减压浓缩除，残余物经硅胶柱层析分离纯化得标题化合物为白色固体(76.8mg，33％)。
1H NMR(400MHz，Methanol-d4)δ8.12(s，1H)，7.14-6.75(m，2H)，6.50(s， 1H)，4.50-4.21(m，1H)，3.92(s，3H)，3.41(s，2H)，2.91-2.55(m，4H)，2.34(s， 3H)，2.14-1.50(m，7H)，1.40-1.23(m，1H).
MS m/z(ESI):433.2[M+H]+.
实施例81
3-((3-exo)-3-((7-溴-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure RE-GDA0003160795760001121
第一步：7-溴-2-氯-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺的制备
Figure RE-GDA0003160795760001122
将7-溴-2,4-二氯喹唑啉(3.36g，12.1mmol)，5-甲基-1H-吡唑-3-胺(1.29g，13.3mmol)，TEA(2.57g，25.4mmol)分别加入到无水乙醇(67mL)中，室温下搅拌16小时。将反应液过滤，滤饼用无水乙醇(20mL)洗涤，真空干燥，得到标题化合物为白色固体(4.17g，100％)。
第二步：叔丁基(3-exo)-3-((7-溴-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基) 氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
Figure RE-GDA0003160795760001123
将化合物7-溴-2-氯-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺(500mg，1.48mmol)，叔丁基(3-exo)-3-氨基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯乙酸盐(465mg，1.62mmol)和DIPEA(591mg，4.58mmol)混合于NMP(5mL)中，将该混合液微波加热至130℃搅拌反应4小时。将反应液冷却至室温后倾入25mL冰水中搅拌 30分钟。混合物过滤，滤饼用乙腈(2mL)洗涤，减压干燥，得标题化合物为灰色固体(877mg，100％)。
第三步：3-((3-exo)-3-((7-溴-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备
Figure RE-GDA0003160795760001131
将叔丁基(3-exo)-3-((7-溴-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)- 8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(220mg，0.416mmol)溶解于甲醇(2mL)中，室温搅拌下加入4M HCl的1,4-二氧六环(2mL)，室温下搅拌反应2小时，反应液减压浓缩，残余物重新溶解于无水甲醇(2mL)中，依次加入DIPEA(269mg，2.08 mmol)和丙烯腈(66mg，1.25mmol)，所得反应混合液继续于室温下搅拌反应1小时。将反应液过滤，滤液减压浓缩除，残余物经硅胶柱层析分离纯化得标题化合物为白色固体(17.4mg，9％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.94(d，J＝8.8Hz，1H)，7.74-7.37(m，1H)， 7.24(dd，J＝8.9，2.0Hz，1H)，6.59(s，0.8H)，5.92(s，0.2H)，4.51-4.12(m， 1H)，3.42-3.35(m，2H)，2.75(t，J＝6.9Hz，2H)，2.62(t，J＝6.9Hz，2H)，2.31 (s，3H)，2.09-1.61(m，8H).
MS m/z(ESI):481.1[M+H]+.
实施例82
3-((3-exo)-3-((7-氯-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure RE-GDA0003160795760001141
第一步：2,7-二氯-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺的制备
Figure RE-GDA0003160795760001142
将2,4,7-三氯喹唑啉(2.0g，8.58mmol)，5-甲基-1H-吡唑-3-胺(915mg，9.42mmol)，TEA(1.82g，18.0mmol)分别加入到无水乙醇(40mL)中，室温下搅拌16 小时。将反应液过滤，滤饼用无水乙醇(5mL)洗涤，真空干燥，得到标题化合物为白色固体(2.5g，99％)。
MS m/z(ESI):294.0[M+H]+.
第二步：叔-丁基(3-exo)-3-((7-氯-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
Figure RE-GDA0003160795760001143
将化合物2,7-二氯-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺(500mg，1.70mmol)，叔丁基(3-exo)-3-氨基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯乙酸盐(535mg，1.87mmol) 和DIPEA(681mg，5.27mmol)混合于NMP(7mL)中，将该混合液微波加热至180 ℃搅拌反应2小时。将反应液冷却至室温后，加入到冰水中搅拌，将析出的固体过滤。滤饼用水洗涤，真空干燥，然后经硅胶柱层析分离纯化得到标题化合物为白色固体(405mg，49％)。
MS m/z(ESI):484.2[M+H]+.
第三步：3-((3-exo)-3-((7-氯-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备
Figure RE-GDA0003160795760001151
将叔-丁基(3-exo)-3-((7-氯-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(405mg，0.837mmol)溶解于甲醇(4mL)中，室温搅拌下加入4M HCl的1,4-二氧六环(2.5mL)，室温下搅拌反应1小时，反应液减压浓缩，残余物重新溶解于无水甲醇(4mL)中，依次加入DIPEA(486mg， 3.77mmol)和丙烯腈(53mg，1.00mmol)，所得反应混合液继续于室温下搅拌反应 16小时。将反应液过滤，滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析初步分离纯化后再用prep-HPLC分离纯化得标题化合物为白色固体(40mg，11％)。
1H NMR(400MHz，Methanol-d4)δ8.02(d，J＝8.8Hz，1H)，7.54-7.22(m， 1H)，7.14-7.07(m，1H)，6.71-6.49(m，0.6H)，6.05-5.76(m，0.4H)，4.44-4.17(m， 1H)，3.40-3.35(m，2H)，2.75(t，J＝7.0Hz，2H)，2.62(t，J＝6.9Hz，2H)，2.46- 2.12(m，3H)，2.07-2.00(m，2H)，1.96-1.75(m，4H)，1.71-1.61(m，2H).
MS m/z(ESI):437.2[M+H]+.
实施例83
3-((3-exo)-3-((7-氟-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure RE-GDA0003160795760001161
3-((3-exo)-3-((7-氟-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例82。
MS m/z(ESI):421.2[M+H]+.
实施例84
3-((3-exo)-3-((5-氯-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure RE-GDA0003160795760001162
3-((3-exo)-3-((5-氯-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例80。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.24(s，1H)，9.62(s，1H)，7.45(t，J＝ 8.0Hz，1H)，7.33-6.92(m，3H)，6.92-6.55(m，1H)，4.32-4.15(m，1H)，3.33- 3.25(m，2H)，2.68-2.56(m，4H)，2.26(s，3H)，2.00-1.85(m，2H)，1.83-1.54(m， 6H).
MS m/z(ESI):437.2[M+H]+.
实施例85
3-((3-exo)-3-((8-甲基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure RE-GDA0003160795760001171
3-((3-exo)-3-((8-甲基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例80。
1H NMR(400MHz，Methanol-d4)δ7.86(d，1H)，7.44(d，J＝7.1Hz，1H)， 7.03(t，J＝7.7Hz，1H)，6.70-6.54(m，0.6H)，5.96-5.84(m，0.4H)，4.49-4.32(m， 1H)，3.46-3.36(m，2H)，2.75(t，J＝6.9Hz，2H)，2.62(t，J＝6.9Hz，2H)，2.48 (s，3H)，2.38-2.17(m，3H)，2.10-1.89(m，4H)，1.88-1.77(m，2H)，1.64(t，J ＝12.0Hz，2H).
MS m/z(ESI):417.2[M+H]+.
实施例86
3-((3-exo)-3-((8-氯-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure RE-GDA0003160795760001172
3-((3-exo)-3-((8-氯-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例80。
1H NMR(400MHz，Methanol-d4)δ8.01(s，1H)，7.69(d，J＝7.6Hz，1H)， 7.09(s，1H)，6.83-5.77(m，1H)，4.52-4.26(m，1H)，3.57-3.36(m，2H)，2.94- 2.71(m，2H)，2.71-2.53(m，2H)，2.32(s，3H)，2.19-1.49(m，8H).
MS m/z(ESI):437.2[M+H]+.
实施例87
3-((3-exo)-3-((6-氯-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure RE-GDA0003160795760001181
3-((3-exo)-3-((6-氯-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例80。
1H NMR(400MHz，Methanol-d4)δ8.15(d，J＝2.3Hz，1H)，7.54(d，J＝8.8 Hz，1H)，7.49-7.21(m，1H)，6.72-6.46(m，0.6H)，6.08-5.75(m，0.4H)，4.46- 4.20(m，1H)，3.41-3.36(m，2H)，2.76(t，J＝7.0Hz，2H)，2.62(t，J＝7.0Hz， 2H)，2.42-2.22(m，3H)，2.08-2.01(m，2H)，1.97-1.77(m，4H)，1.72-1.61(m， 2H).
MS m/z(ESI):437.2[M+H]+.
实施例87
3-((3-exo)-3-((6-氯-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure RE-GDA0003160795760001182
3-((3-exo)-3-((6-氯-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例80。
1H NMR(400MHz，Methanol-d4)δ8.15(d，J＝2.3Hz，1H)，7.54(d，J＝8.8 Hz，1H)，7.49-7.21(m，1H)，6.72-6.46(m，0.6H)，6.08-5.75(m，0.4H)，4.46- 4.20(m，1H)，3.41-3.36(m，2H)，2.76(t，J＝7.0Hz，2H)，2.62(t，J＝7.0Hz， 2H)，2.42-2.22(m，3H)，2.08-2.01(m，2H)，1.97-1.77(m，4H)，1.72-1.61(m， 2H).
MS m/z(ESI):437.2[M+H]+.
实施例88
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-(吡啶-3-基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure RE-GDA0003160795760001191
第一步：叔-丁基(3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-(吡啶-3-基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
Figure RE-GDA0003160795760001192
将叔-丁基(3-exo)-3-((7-溴-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(400mg，0.758mmol)，3-吡啶硼酸(187mg，1.52mmol)，Pd(dppf)Cl2(110mg，0.152mmol)，碳酸铯(740g，2.27mmol)分别加入到dioxane(8mL)和水(0.8mL)的混合溶剂中，氮气保护下升温至100℃搅拌1小时。将反应液浓缩后，残留物经硅胶柱层析分离纯化得标题化合物为淡黄色胶状体(160mg，40％)。
第二步：3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-(吡啶-3-基)喹唑啉- 2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备
Figure RE-GDA0003160795760001201
将叔-丁基(3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-(吡啶-3-基)喹唑啉- 2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(160mg，0.302mmol)溶解于甲醇(4mL)中，室温搅拌下加入4M HCl的1,4-二氧六环(4mL)，室温下搅拌反应1小时，反应液减压浓缩，残余物重新溶解于无水甲醇(2mL)中，依次加入DIPEA(195 mg，1.51mmol)和丙烯腈(48mg，0.906mmol)，所得反应混合液继续于室温下搅拌反应2小时。反应后减压浓缩，残余物经硅胶柱层析初步分离纯化，得灰色固体，该灰色固体用N,N-二甲基甲酰胺/乙腈(2mL/4mL)打浆，滤出的固体再用 N,N-二甲基甲酰胺/乙腈(1.1mL/2.2mL)打浆，滤出固体，真空干燥，得标题化合物为白色固体(49mg，34％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.90(d，J＝2.3Hz，1H)，8.59(dd，J＝4.9， 1.6Hz，1H)，8.31-8.08(m，2H)，7.84-7.40(m，3H)，6.63(s，0.8H)，5.94(s， 0.2H)，4.49-4.26(m，1H)，3.45-3.37(m，2H)，2.77(t，J＝6.9Hz，2H)，2.63(t， J＝6.9Hz，2H)，2.34(s，3H)，2.13-1.63(m，8H).
MS m/z(ESI):480.2[M+H]+.
实施例89
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-(吡啶-4-基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure RE-GDA0003160795760001211
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-(吡啶-4-基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例88。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.73-8.58(m，2H)，8.21(d，J＝8.5Hz，1H)， 7.95-7.64(m，3H)，7.59-7.49(m，1H)，6.64(s，1H)，4.49-4.22(m，1H)，3.45- 3.35(m，2H)，2.77(t，J＝7.0Hz，2H)，2.63(t，J＝7.0Hz，2H)，2.33(s，3H)， 2.16-1.58(m，8H).
MS m/z(ESI):480.2[M+H]+.
实施例90
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-(吡啶-2-基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure RE-GDA0003160795760001212
3-((3-exo)-3-((7-氟-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例88。
MS m/z(ESI):480.3[M+H]+.
实施例91
3-((3-exo)-3-((7-(5-甲氧基吡啶-3-基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉- 2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure RE-GDA0003160795760001221
3-((3-exo)-3-((7-(5-甲氧基吡啶-3-基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉- 2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例88。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.54-8.41(m，1H)，8.27(d，J＝2.7Hz，1H)， 8.17(d，J＝8.5Hz，1H)，7.88-7.56(m，2H)，7.47(dd，J＝8.5，1.8Hz，1H)， 6.62(s，1H)，4.49-4.25(m，1H)，3.97(s，3H)，3.44-3.37(m，2H)，2.76(t，J＝7.0Hz，2H)，2.63(t，J＝7.0Hz，2H)，2.32(s，3H)，2.10-1.64(m，8H).
MS m/z(ESI):510.2[M+H]+.
实施例92
3-((3-exo)-3-((7-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉- 2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure RE-GDA0003160795760001222
3-((3-exo)-3-((7-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉- 2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例88。
MS m/z(ESI):510.3[M+H]+.
实施例93
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-苯基喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure RE-GDA0003160795760001231
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-苯基喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例88。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，少量CD3OD)δ8.47-8.23(m，1H)，7.88-7.69 (m，2H)，7.67-7.25(m，5H)，6.92-6.62(m，0.8H)，5.88(s，0.2H)，4.41-4.20(m， 1H)，3.58(s，2H)，2.76-2.57(m，4H)，2.38-2.11(m，3H)，2.06-1.47(m，8H).
MS m/z(ESI):479.3[M+H]+.
实施例94
3-((3-exo)-3-((7-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure RE-GDA0003160795760001232
第一步：叔-丁基(3-exo)-3-((7-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-4-((5-甲基-1H-吡唑 -3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
Figure RE-GDA0003160795760001241
将叔-丁基(3-exo)-3-((7-溴-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(100mg，0.189mmol)，(1-环丙基-1H-吡唑-4- 基)硼酸(35mg，0.227mmol)，碳酸铯(185mg，0.567mmol)，氯(2-二环己基膦基-2,4,6-三异丙基-1,1-联苯基)[2-(2-氨基-1,1-联苯)]钯(II)(X-Phos Pd G2)(15 mg，0.0189mmol)分别加入到二氧六环(2mL)和水(0.4mL)的混合溶剂中，氮气置换三次后，升温至100℃搅拌反应2小时。将反应液冷却后减压浓缩，剩余物用硅胶柱层析纯化得到标题化合物为棕色油状物(60mg，57％)。
第二步：3-((3-exo)-3-((7-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基) 氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备
Figure RE-GDA0003160795760001242
将叔-丁基(3-exo)-3-((7-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基) 氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(60mg，0.108mmol)溶解于甲醇(2mL)中，室温搅拌下加入4M HCl的1,4-二氧六环(2mL)，室温下搅拌反应1小时，反应液减压浓缩，残余物重新溶解于无水甲醇(1mL)中，依次加入DIPEA(70mg，0.542mmol)和丙烯腈(17mg，0.324mmol)，所得反应混合液继续于室温下搅拌反应16小时。反应液用DCM(30mL)稀释后，用水(10mL)洗涤，减压浓缩，残余物用硅胶层析初步分离纯化，得标题化合物为灰色固体(20mg， 36％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.20(s，1H)，8.06(d，J＝8.3Hz，1H)， 7.93(s，1H)，7.72-7.34(m，2H)，6.60(s，1H)，4.45-4.23(m，1H)，3.78-3.67(m， 1H)，3.43-3.36(m，2H)，2.76(t，J＝6.8Hz，2H)，2.63(t，J＝6.8Hz，2H)，2.32 (s，3H)，2.09-1.64(m，8H)，1.24-1.00(m，4H).
MS m/z(ESI):509.2[M+H]+.
实施例95
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure RE-GDA0003160795760001251
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例94。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.09(s，1H)，8.03(d，J＝8.5Hz，1H)，7.93 (s，1H)，7.64-7.43(m，1H)，7.38(dd，J＝8.6，1.7Hz，1H)，6.62(s，0.8H)， 5.92(s，0.2H)，4.42-4.28(m，1H)，3.95(s，3H)，3.42-3.36(m，2H)，2.76(t，J ＝7.0Hz，2H)，2.63(t，J＝7.0Hz，2H)，2.32(s，3H)，2.08-2.01(m，2H)，2.00- 1.80(m，4H)，1.77-1.62(m，2H).
MS m/z(ESI):483.2[M+H]+.
实施例96
3-((3-exo)-3-((7-(1-(2-氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基) 喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure RE-GDA0003160795760001261
3-((3-exo)-3-((7-(1-(2-氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基) 喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例94。
MS m/z(ESI):515.3[M+H]+.
实施例97
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-(噻唑-4-基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure RE-GDA0003160795760001262
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-(噻唑-4-基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例94。
MS m/z(ESI):486.2[M+H]+.
实施例98
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-(吡啶-3-基)喹唑啉-2-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈
Figure RE-GDA0003160795760001271
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-(吡啶-3-基)喹唑啉-2-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈的制备参照实施例88。
MS m/z(ESI):494.3[M+H]+.
实施例99
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-2-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈
Figure RE-GDA0003160795760001272
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-2-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈的制备参照实施例88。
MS m/z(ESI):497.3[M+H]+.
实施例100
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-吗啉代喹唑啉-2-基)氨基)-8- 氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure RE-GDA0003160795760001281
第一步：叔-丁基(3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-吗啉代喹唑啉 -2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
Figure RE-GDA0003160795760001282
将叔-丁基(3-exo)-3-((7-溴-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(300mg，0.568mmol)，吗啉(494mg，5.68 mmol)，Pd2(dba)3(104mg，0.114mmol)，DavePhos(90mg，0.227mmol)，t- BuONa(109mg，1.14mmol)分别加入到dioxane(6mL)中，氮气保护下升温至 100℃搅拌4小时。将反应液冷却至室温后加入乙酸乙酯(20mL)稀释，分别用水(20mL)、饱和氯化钠水溶液(10mL)洗涤，收集有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，所得残余物经硅胶柱层析分离纯化得到标题化合物为淡黄色油状物(66mg，22％)。
第二步：3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-吗啉代喹唑啉-2-基) 氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备
Figure RE-GDA0003160795760001291
将叔-丁基(3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-吗啉代喹唑啉-2-基) 氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(66mg，0.123mmol)溶解于甲醇(2mL)中，室温搅拌下加入4M HCl的1,4-二氧六环(2mL)，室温下搅拌反应1小时，反应液减压浓缩，残余物重新溶解于无水甲醇(1mL)中，依次加入DIPEA(80mg， 0.617mmol)和丙烯腈(20mg，0.369mmol)，所得反应混合液继续于室温下搅拌反应2小时。反应液减压浓缩后，残余物用硅胶层析初步分离纯化，再用制备TLC 进一步分离纯化，得标题化合物为灰色固体(12mg，20％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.06(d，J＝9.3Hz，1H)，7.08(d，J＝9.4Hz， 1H)，6.68(s，1H)，6.49(s，1H)，4.46-4.28(m，1H)，3.97-3.73(m，4H)，3.52- 3.36(m，6H)，2.73(t，J＝6.7Hz，2H)，2.62(t，J＝6.7Hz，2H)，2.34(s，3H)， 2.11-1.61(m，8H).
MS m/z(ESI):488.2[M+H]+.
实施例101
3-((3-exo)-3-((7-(3-甲氧基吖丁啶-1-基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure RE-GDA0003160795760001292
3-((3-exo)-3-((7-(3-甲氧基吖丁啶-1-基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例100。
MS m/z(ESI):488.3[M+H]+.
实施例102
3-((3-exo)-3-((7-(4-甲氧基哌啶-1-基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉- 2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure RE-GDA0003160795760001301
3-((3-exo)-3-((7-(4-甲氧基哌啶-1-基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉- 2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例100。
MS m/z(ESI):516.3[M+H]+.
实施例103
3-((3-exo)-3-((7-(4-(二甲氨基)哌啶-1-基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure RE-GDA0003160795760001302
3-((3-exo)-3-((7-(4-(二甲氨基)哌啶-1-基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例100。
MS m/z(ESI):529.3[M+H]+.
实施例104
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-(吡咯烷-1-基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure RE-GDA0003160795760001311
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-(吡咯烷-1-基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例100。
MS m/z(ESI):472.3[M+H]+.
实施例105
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-(甲基氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure RE-GDA0003160795760001312
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-(甲基氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例100。
MS m/z(ESI):432.3[M+H]+.
实施例106
3-((3-exo)-3-((7-(甲基(噁丁环-3-基甲基)氨基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基) 喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure RE-GDA0003160795760001321
3-((3-exo)-3-((7-(甲基(噁丁环-3-基甲基)氨基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基) 喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例100。
MS m/z(ESI):502.3[M+H]+.
实施例107
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-(((1-甲基吖丁啶-3-基)甲基) 氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure RE-GDA0003160795760001322
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-(((1-甲基吖丁啶-3-基)甲基) 氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例100。
MS m/z(ESI):501.3[M+H]+.
实施例108
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基) 氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure RE-GDA0003160795760001331
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基) 氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例100。
MS m/z(ESI):516.3[M+H]+.
实施例109
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-(((1-甲基哌啶-4-基)甲基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure RE-GDA0003160795760001332
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-(((1-甲基哌啶-4-基)甲基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例100。
MS m/z(ESI):529.3[M+H]+.
实施例110
3-((3-exo)-3-((7-(甲基(吡啶-3-基甲基)氨基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure RE-GDA0003160795760001341
3-((3-exo)-3-((7-(甲基(吡啶-3-基甲基)氨基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例100。
MS m/z(ESI):523.3[M+H]+.
实施例111
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-吗啉代喹唑啉-2-基)氨基)-9- 氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈
Figure RE-GDA0003160795760001342
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-吗啉代喹唑啉-2-基)氨基)-9- 氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈的制备参照实施例100。
MS m/z(ESI):502.3[M+H]+.
实施例112
3-((3-exo)-3-((7-(1H-咪唑-1-基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基) 氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure RE-GDA0003160795760001351
3-((3-exo)-3-((7-(1H-咪唑-1-基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基) 氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例100。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.29(s，1H)，8.21(d，J＝8.9Hz，1H)， 7.70(s，1H)，7.64-7.26(m，2H)，7.19(s，1H)，6.62(s，0.8H)，5.93(s，0.2H)， 4.47-4.22(m，1H)，3.41-3.36(m，2H)，2.76(t，J＝6.9Hz，2H)，2.63(t，J＝6.9 Hz，2H)，2.33(s，3H)，2.08-2.01(m，2H)，2.00-1.79(m，4H)，1.74-1.63(m， 2H).
MS m/z(ESI):469.2[M+H]+.
实施例113
3-((3-exo)-3-((7-(2-甲氧基乙氧基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2- 基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure RE-GDA0003160795760001352
3-((3-exo)-3-((7-(2-甲氧基乙氧基)-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2- 基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例80。
MS m/z(ESI):477.3[M+H]+.
实施例114
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-(噁丁环-3-基甲氧基)喹唑啉- 2-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈
Figure RE-GDA0003160795760001361
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-(噁丁环-3-基甲氧基)喹唑啉- 2-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈的制备参照实施例80。
MS m/z(ESI):503.3[M+H]+.
实施例115
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-((1-甲基吖丁啶-3-基)甲氧基) 喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure RE-GDA0003160795760001362
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-((1-甲基吖丁啶-3-基)甲氧基) 喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例80。
MS m/z(ESI):502.3[M+H]+.
实施例116
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-(吡啶-3-基甲氧基)喹唑啉-2- 基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure RE-GDA0003160795760001363
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-(吡啶-3-基甲氧基)喹唑啉-2- 基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例80。
MS m/z(ESI):510.3[M+H]+.
实施例117
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-((1-甲基吖丁啶-3-基)氧代)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure RE-GDA0003160795760001371
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-((1-甲基吖丁啶-3-基)氧代)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例80。
MS m/z(ESI):488.3[M+H]+.
实施例118
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-((1-甲基哌啶-4-基)氧代)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure RE-GDA0003160795760001372
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-((1-甲基哌啶-4-基)氧代)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例80。
MS m/z(ESI):516.3[M+H]+.
实施例119
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-(吗啉代甲基)喹唑啉-2-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈
Figure RE-GDA0003160795760001381
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-(吗啉代甲基)喹唑啉-2-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈的制备参照实施例80。
MS m/z(ESI):516.3[M+H]+.
实施例120
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-(1-甲基吖丁啶-3-基)喹唑啉- 2-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈
Figure RE-GDA0003160795760001382
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-(1-甲基吖丁啶-3-基)喹唑啉- 2-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈的制备参照实施例80。
MS m/z(ESI):486.3[M+H]+.
实施例121
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-(噁丁环-3-基)喹唑啉-2-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈
Figure RE-GDA0003160795760001391
3-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-(噁丁环-3-基)喹唑啉-2-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈的制备参照实施例80。
MS m/z(ESI):473.3[M+H]+.
实施例122
1-(((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环 [3.2.1]辛烷-8-基)磺酰)吖丁啶-3-甲腈
Figure RE-GDA0003160795760001392
将叔-丁基(3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(100mg，0.222mmol)溶解于4M HCl的1,4-环氧六环溶液(10mL)中，室温搅拌反应30分钟。减压浓缩除去溶剂，残余物溶解于无水N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，冷却至0℃，依次加入DIPEA(0.73mL， 4.44mmol)和3-氰基吖丁啶-1-磺酰氯(44mg，0.244mmol)，反应混合液继续于0℃下搅拌反应5小时。减压浓缩除去溶剂，残余物经过反相HPLC分离得标题化合物(59.3mg，54％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.12(s，1H)，7.50(s，1H)，7.29(d，J＝44.1 Hz，1H)，7.06(s，1H)，6.58(s，1H)，4.36(s，1H)，4.12(s，2H)，4.03(t，J＝ 8.4Hz，2H)，3.90(t，J＝7.0Hz，2H)，3.69-3.57(m，1H)，2.20(s，3H)，2.10- 1.51(m，8H).
MS m/z(ESI):494.2[M+H]+.
实施例123
1-(((3-exo)-3-((7-氯-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)磺酰)吖丁啶-3-甲腈
Figure RE-GDA0003160795760001401
将叔-丁基(3-exo)-3-((7-氯-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(174mg，0.36mmol)溶解于4M HCl的1,4- 环氧六环溶液(20mL)中，室温搅拌反应30分钟。减压浓缩除去溶剂，残余物溶解于无水N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，冷却至0℃，依次加入DIPEA(1.19 mL，7.2mmol)和3-氰基吖丁啶-1-磺酰氯(78mg，0.432mmol)，反应混合液继续于0℃下搅拌反应16.5小时。减压浓缩除去溶剂，残余物经过反相HPLC分离得标题化合物(17.7mg，9％)。
1H NMR(400MHz，MeOD-d4)δ8.02(s，1H)，7.42(s，1H)，7.20(s，1H)， 6.57(s，1H)，4.51-4.40(m，1H)，4.27(s，2H)，4.17(t，J＝8.5Hz，2H)，4.13- 4.05(m，2H)，3.64-3.53(m，1H)，2.34(s，3H)，2.16(s，4H)，1.98(d，J＝42.2 Hz，2H)，1.76(t，J＝11.9Hz，2H).
MS m/z(ESI):528.2[M+H]+.
实施例124
1-(((3-exo)-3-((7-氟-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)磺酰)吖丁啶-3-甲腈
Figure RE-GDA0003160795760001411
1-(((3-exo)-3-((7-氟-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)磺酰)吖丁啶-3-甲腈的制备参照实施例122。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.11(dd，J＝9.1，6.1Hz，1H)，7.21-6.82(m， 2H)，6.56(s，0.8H)，5.88(s，0.2H)，4.58-4.34(m，1H)，4.29-4.19(m，2H)，4.17- 4.08(m，2H)，4.06-3.96(m，2H)，3.72-3.58(m，1H)，2.31(s，3H)，2.18-1.85(m， 6H)，1.82-1.66(m，2H).
MS m/z(ESI):512.1[M+H]+.
实施例125
1-(((3-exo)-3-((7-环丙基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8- 氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)磺酰)吖丁啶-3-甲腈
Figure RE-GDA0003160795760001412
1-(((3-exo)-3-((7-环丙基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8- 氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)磺酰)吖丁啶-3-甲腈的制备参照实施例122。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.04(s，1H)，7.26-6.93(m，2H)，6.50(s， 1H)，4.58-4.37(m，1H)，4.31-4.18(m，2H)，4.18-4.07(m，2H)，4.06-3.95(m， 2H)，3.71-3.58(m，1H)，2.32(s，3H)，2.17-1.71(m，8H)，1.34-1.25(m，1H)， 1.19-1.03(m，2H)，0.94-0.75(m，2H).
MS m/z(ESI):534.1[M+H]+.
实施例126
3-((3-exo)-3-(((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-腈
Figure RE-GDA0003160795760001421
第一步：叔丁基-(3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯的制备
Figure RE-GDA0003160795760001422
往2-氯-N-(5-甲基-1氢-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺(200mg，0.77mmol)的正丁醇(10mL)的溶液中，依次加入叔丁基-(3-exo)-3-氨基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯(222mg，0.92mmol)，DIPEA(199mg，1.54mmol)，然后170℃微波条件下搅拌4小时。反应结束用乙酸乙酯萃取反应液(15mL x 3)，饱和氯化钠水溶液洗涤 (15mL x 3)，收集有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩有机相，所得产物用硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝95:5)得到标题化合物白色固体(275mg， 77％)。
MS m/z(ESI):464.2[M+H]+.
第三步：3-((3-exo)-3-(((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)- 9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-腈的制备
Figure RE-GDA0003160795760001431
将叔丁基-(3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯(100mg，0.21mmol)溶于盐酸1,4-环氧六环溶液(4.0 N，5mL)中，室温搅拌30分钟后将反应液浓缩；然后将其溶解于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，缓慢滴加入DIPEA(108mg，0.84mmol)，室温下搅拌10分钟，加入3-腈基氮杂环丁烷-1-磺酰氯(45mg，0.25mmol)后继续室温搅拌过夜。将反应液减压浓缩，所得产物经prep-HPLC得到标题化合物白色固体(30.5mg，29％)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ＝12.09(s，1H)，10.04(s，1H)，8.24(s，1H)， 7.45(s，1H)，7.33-6.42(m，4H)，4.79(s，1H)，4.01-3.79(m，6H)，3.74-3.67(m， 1H)，2.15(s，3H)，2.09-1.57(m，10H).
MS m/z(ESI):508.2[M+H]+.
实施例127
1-(((3-exo)-3-((7-甲氧基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)(甲基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)磺酰)吖丁啶-3-甲腈
Figure RE-GDA0003160795760001432
第一步反应：2-氯-7-甲氧基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺的制备
Figure RE-GDA0003160795760001441
将2,4-二氯-7-甲氧基喹唑啉(497mg，2.17mmol)、5-甲基-1H-吡唑-3-胺(221 mg，2.28mmol)和DIPEA(0.75mL，4.56mmol)加入无水乙醇(10mL)中，室温下搅拌24小时后升温至50℃反应5小时。减压浓缩除去溶剂，残余物经乙醇- 水(v/v＝1：9，20mL)混合溶剂洗涤，滤渣经减压干燥得标题化合物(509mg， 81％)。
MS m/z(ESI):290.0[M+H]+.
第二步反应：叔-丁基(3-exo)-3-((7-甲氧基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)(甲基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
Figure RE-GDA0003160795760001442
将2-氯-7-甲氧基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺(150mg，0.518 mmol)、叔-丁基(3-exo)-3-(甲基氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(249mg， 1.036mmol)和DIPEA(0.43mL，2.59mmol)加入正丁醇(3mL)中，微波合成仪加热至170℃反应6小时。减压浓缩除去溶剂，残余物经反相柱层析分离得到标题化合物(193mg，75％)。
MS m/z(ESI):494.2[M+H]+.
第三步反应：1-(((3-exo)-3-((7-甲氧基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉 -2-基)(甲基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)磺酰)吖丁啶-3-甲腈的制备
Figure RE-GDA0003160795760001451
将叔-丁基(3-exo)-3-((7-甲氧基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)(甲基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(193mg，0.39mmol)溶解于4 M HCl的1,4-环氧六环(20mL)中，室温搅拌反应60分钟，减压浓缩除去溶剂，残余固体溶解于无水N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，冷却至0℃，依次加入DIPEA(1.93mL，11.7mmol)和3-氰基吖丁啶-1-磺酰氯(71mg，0.39mmol)，反应混合液继续于0℃下搅拌反应4小时。减压浓缩除去溶剂，残余物经prep- HPLC分离得到标题化合物(97mg，46％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.11(s，1H)，9.77(s，1H)，8.23(d，J＝ 8.9Hz，1H)，6.72(s，1H)，6.67(d，J＝8.8Hz，1H)，6.48(s，1H)，5.40-5.25(m， 1H)，4.18(s，2H)，4.06(t，J＝8.6Hz，2H)，4.01-3.92(m，2H)，3.87-3.74(m， 4H)，2.96(s，3H)，2.23(s，3H)，2.06-1.89(m，4H)，1.83(d，J＝5.8Hz，2H)， 1.61(d，J＝11.2Hz，2H).
MS m/z(ESI):538.2[M+H]+.
实施例128
1-(((3-exo)-3-((7-甲氧基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-9- 氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)磺酰)吖丁啶-3-甲腈
Figure RE-GDA0003160795760001452
第一步反应：叔-丁基(3-exo)-3-((7-甲氧基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯
Figure RE-GDA0003160795760001461
将2-氯-7-甲氧基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺(50mg，0.173mmol) 和叔-丁基(3-exo)-3-氨基-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯草酸盐(171mg，0.518 mmol)加入到正丁醇(10mL)中，微波合成仪加热至170℃反应8小时，减压浓缩除去溶剂，残余物经硅胶柱层析分离得到标题化合物(68mg，80％)。
MS m/z(ESI):494.2[M+H]+.
第二步反应：1-(((3-exo)-3-((7-甲氧基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉 -2-基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)磺酰)吖丁啶-3-甲腈
Figure RE-GDA0003160795760001462
将叔-丁基(3-exo)-3-((7-甲氧基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基) 氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯(68mg，0.138mmol)溶解于4M HCl的 1,4-环氧六环(15mL)中，室温搅拌反应60分钟。减压浓缩除去溶剂，残余固体溶解于无水N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，冷却至0℃，依次加入DIPEA (0.68mL，4.14mmol)和3-氰基吖丁啶-1-磺酰氯(25mg，0.138mmol)，反应混合液继续于0℃下搅拌反应8小时。减压浓缩除去溶剂，残余物经prep-HPLC 分离得到标题化合物(6.9mg，9％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.10(s，1H)，9.83(s，1H)，8.24(d，J＝ 7.3Hz，1H)，6.65(dd，J＝29.7，20.4Hz，4H)，4.83(s，1H)，4.02(t，J＝8.5 Hz，2H)，3.92(dd，J＝14.9，8.4Hz，4H)，3.87-3.73(m，4H)，2.21(s，3H)，2.04(d，J＝4.3Hz，3H)，1.92-1.68(m，7H).
MS m/z(ESI):538.2[M+H]+.
实施例129
Figure RE-GDA0003160795760001471
将叔-丁基(3-exo)-3-((7-氯-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯分散于二氯甲烷(2mL)中，加入4M HCl的 1,4-环氧六环溶液(20mL)，反应混合液于室温下搅拌反应1.5小时。减压浓缩除去溶剂，残余物于油泵上减压干燥10分钟。将得到的粗品溶解于无水N,N-二甲基甲酰胺中(8mL)，冰水浴冷却至0℃，搅拌条件下依次加入DIPEA(1.2mL， 7.1mmol)、二甲基甘氨酸(0.31mL，4.72mmol)和HATU(118mg，0.31mmol)，所得反应混合液继续于0℃下搅拌反应60分钟。减压浓缩除去溶剂，粗品经 prep-HPLC分离得标题化合物为白色固体(20.7mg，21％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.12(s，1H)，8.33(s，1H)，7.31(s，1H)， 7.17(s，1H)，7.13-6.86(m，2H)，6.60(s，1H)，4.52(s，1H)，4.42(d，J＝3.4Hz， 2H)，3.16(s，2H)，2.38-2.12(m，9H)，2.05-1.94(m，2H)，1.93-1.73(m，4H)， 1.63-1.46(m，2H).
MS m/z(ESI):469.1[M+H]+.
实施例130
2-(二甲氨基)-1-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)乙烷-1-酮
Figure RE-GDA0003160795760001481
2-(二甲氨基)-1-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)乙烷-1-酮的制备参照实施例129。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.21(s，1H)，10.13(s，1H)，8.33(s，1H)， 7.54(t，J＝7.5Hz，1H)，7.27(d，J＝30.8Hz，1H)，7.08(s，1H)，6.78(s，1H)， 6.61(s，1H)，4.56(d，J＝6.1Hz，1H)，4.48(s，1H)，4.32(d，J＝5.3Hz，1H)， 3.65(dd，J＝32.9，14.8Hz，2H)，2.53(s，6H)，2.25(s，3H)，1.94(ddd，J＝36.8， 20.0，10.6Hz，6H)，1.56(dd，J＝19.2，9.5Hz，2H).
MS m/z(ESI):435.2[M+H]+.
实施例131
((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环 [3.2.1]辛烷-8-基)(吡啶-2-基)甲酮
Figure RE-GDA0003160795760001482
((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)(吡啶-2-基)甲酮的制备参照实施例129。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.29(s，1H)，10.80(s，1H)，10.33(s， 1H)，8.61(d，J＝4.3Hz，1H)，8.52-8.24(m，1H)，7.96(td，J＝7.8，1.7Hz， 1H)，7.73(d，J＝7.8Hz，1H)，7.71-7.57(m，1H)，7.52(ddd，J＝7.5，4.9，1.0 Hz，1H)，7.39(d，J＝18.4Hz，1H)，7.21(d，J＝39.2Hz，1H)，6.60(s，1H)， 4.74(s，1H)，4.69-4.44(m，2H)，2.27(s，3H)，2.12-1.69(m，8H).
MS m/z(ESI):455.2[M+H]+.
实施例132
((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环 [3.2.1]辛烷-8-基)(吡啶-3-基)甲酮
Figure RE-GDA0003160795760001491
((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环 [3.2.1]辛烷-8-基)(吡啶-3-基)甲酮的制备参照实施例129。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.25(s，1H)，10.36(s，1H)，10.05(s，1H)，8.78-8.62(m，2H)，8.34(d，J＝29.6Hz，1H)，7.90(d，J＝7.0Hz，1H)， 7.62-7.48(m，2H)，7.31(dd，J＝19.3，8.1Hz，1H)，7.12(s，1H)，6.60(s，1H)， 4.68(d，J＝4.8Hz，1H)，4.53(d，J＝9.2Hz，1H)，4.02(d，J＝3.1Hz，1H)， 2.25(s，3H)，2.16-1.48(m，8H).
MS m/z(ESI):455.2[M+H]+.
实施例133
((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环 [3.2.1]辛烷-8-基)(吡啶-4-基)甲酮
Figure RE-GDA0003160795760001492
((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环 [3.2.1]辛烷-8-基)(吡啶-4-基)甲酮的制备参照实施例129。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.23(s，1H)，10.21(s，1H)，8.70(d，J＝ 5.5Hz，2H)，8.32(dd，J＝28.3，8.1Hz，1H)，7.59-7.51(m，1H)，7.45(d，J＝ 1.8Hz，2H)，7.36-7.22(m，1H)，7.09(t，J＝7.4Hz，1H)，6.86(s，1H)，6.59 (s，1H)，4.67(d，J＝4.9Hz，1H)，4.61-4.44(m，1H)，3.94(d，J＝1.9Hz，1H)， 2.24(s，3H)，2.09-1.53(m，8H).
MS m/z(ESI):455.2[M+H]+.
实施例134
2,2-二氟-1-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8- 氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)乙烷-1-酮
Figure RE-GDA0003160795760001501
将叔-丁基(3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(100mg，0.222mmol)溶解于4M HCl的1,4-环氧六环溶液(10mL)中，室温搅拌反应30分钟。减压浓缩除去溶剂，残余物溶解于无水N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，冷却至0℃，加入DIPEA(0.73mL，4.44 mmol)，混合均匀后再加入二氟乙酸(0.023mL，0.233mmol)和HATU(169mg， 4.44mmol)的混合物(预先溶解于1mL干燥N,N-二甲基甲酰胺中反应10分钟)，反应混合液继续于0℃下搅拌反应1小时。减压浓缩除去溶剂，残余物经过反相HPLC分离得标题化合物(48.9mg，52％)。
1H NMR(400MHz，MeOD-d4)δ7.99(d，J＝7.7Hz，1H)，7.56-7.44(m， 1H)，7.40-7.19(m，1H)，7.13-7.03(m，1H)，6.55(d，J＝4.7Hz，1H)，6.33(t， J＝53.6Hz，1H)，4.57(s，2H)，4.46-4.40(m，1H)，2.18(d，J＝33.6Hz，3H)， 2.09-1.75(m，6H)，1.56(t，J＝12.1Hz，2H).
MS m/z(ESI):428.1[M+H]+.
实施例135
N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-N2-((3-exo)-8-(吡啶-3-基磺酰)-8-氮杂二环[3.2.1] 辛烷-3-基)喹唑啉-2,4-二胺
Figure RE-GDA0003160795760001511
将叔-丁基(3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(100mg，0.222mmol)溶解于4M HCl的1,4-环氧六环溶液(10mL)中，室温搅拌反应30分钟。减压浓缩除去溶剂，残余物溶解于无水N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，冷却至0℃，依次加入DIPEA(0.73mL， 4.44mmol)和3-吡啶磺酰氯盐酸盐(50mg，0.233mmol)，反应混合液继续于0 ℃下搅拌反应0.5小时。减压浓缩除去溶剂，残余物经过反相HPLC分离得标题化合物(20.5mg，19％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.98(d，J＝2.0Hz，1H)，8.76(dd，J＝4.8， 1.4Hz，1H)，8.27-8.19(m，1H)，8.14-8.01(m，1H)，7.60-7.44(m，2H)，7.29(ddd， J＝15.0，9.9，4.2Hz，1H)，7.07(t，J＝7.4Hz，1H)，6.58-6.39(m，1H)，4.30 (dd，J＝6.0，2.6Hz，3H)，2.17(s，3H)，2.08-1.95(m，2H)，1.74(dd，J＝16.7， 6.2Hz，2H)，1.64(dd，J＝17.3，6.7Hz，2H)，1.43-1.32(m，2H).
MS m/z(ESI):491.1[M+H]+.
实施例136
N2-((3-exo)-8-((2-甲氧基乙基)磺酰)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-N4-(5-甲基 -1H-吡唑-3-基)喹唑啉-2,4-二胺
Figure RE-GDA0003160795760001512
将叔-丁基(3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(100mg，0.222mmol)溶解于4M HCl的1,4-环氧六环溶液(10mL)中，室温搅拌反应30分钟。减压浓缩除去溶剂，残余物溶解于无水N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，冷却至0℃，依次加入DIPEA(0.73mL， 4.44mmol)和2-甲氧基乙烷-1-磺酰氯(37mg，0.233mmol)，反应混合液继续于0℃下搅拌反应2小时。减压浓缩除去溶剂，残余物经过反相HPLC分离得标题化合物(25.1mg，43％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.31(s，1H)，7.64(s，1H)，7.41(s，1H)， 7.24(dd，J＝23.8，8.5Hz，1H)，6.61(s，1H)，4.49-4.43(m，1H)，4.26(s，2H)， 3.76(t，J＝6.2Hz，2H)，3.43-3.29(m，5H)，2.32(s，3H)，2.11-1.86(m，6H)， 1.74(t，J＝13.5Hz，2H).
MS m/z(ESI):472.2[M+H]+.
实施例137
N2-((3-exo)-8-(2-氟乙基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-N4-(5-甲基-1H-吡唑- 3-基)喹唑啉-2,4-二胺
Figure RE-GDA0003160795760001521
将叔-丁基(3-exo)-3-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(100mg，0.222mmol)溶解于4M HCl的1,4-环氧六环溶液(10mL)中，室温搅拌反应30分钟。减压浓缩除去溶剂，残余物溶解于无水N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，依次加入无水碳酸钾(184mg，1.33mmol) 和1-溴-2-氟乙烷(50mg，0.233mmol)，反应混合液于40℃下搅拌反应19小时。减压浓缩除去溶剂，残余物经过反相HPLC分离得标题化合物(27.3mg， 31％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.15(d，J＝17.8Hz，1H)，7.56(s，1H)， 7.35(d，J＝44.5Hz，1H)，7.11(s，1H)，6.71(s，1H)，4.64-4.45(m，2H)，4.33- 4.19(m，1H)，3.35(s，2H)，2.91-2.68(m，2H)，2.32(s，3H)，2.11-1.56(m，8H).
MS m/z(ESI):396.2[M+H]+.
实施例138
3-((3-exo)-3-((7-氯-4-((5-(羟甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)(甲基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈
Figure RE-GDA0003160795760001531
第一步：(3-((2,7-二氯喹唑啉-4-基)氨基)-1H-吡唑-5-基)甲醇的制备
Figure RE-GDA0003160795760001532
将2,4,7-三氯喹唑啉(300mg，1.29mmol)、(3-氨基-1H-吡唑-5-基)甲醇(180 mg，1.55mmol)、DIPEA(500mg，3.87mmol)加入1,4-二氧六环(5mL)中，均匀混合后在室温条件下反应过夜。减压浓缩，所得粗品中加入甲醇(5mL)，过滤，固体干燥得到标题化合物为白色固体(350mg，87％)
MS m/z(ESI):310.0[M+H]+.
第二步：叔-丁基(3-exo)-3-((7-氯-4-((5-(羟甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉- 2-基)(甲基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
Figure RE-GDA0003160795760001533
将(3-((2,7-二氯喹唑啉-4-基)氨基)-1H-吡唑-5-基)甲醇(150mg，0.49mmol)、叔-丁基(3-exo)-3-(甲基氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-羧酸酯(150mg，0.58 mmol)、DIPEA(190mg，1.47mmol)加入正丁醇(2mL)中，混匀后于微波150℃条件下反应10小时，冷却至室温，反应液减压浓缩，所得粗品用快速硅胶柱层析分离纯化得到目标产物为白色固体(140mg，55％)。
MS m/z(ESI):528.2[M+H]+.
第三步：3-((3-exo)-3-((7-氯-4-((5-(羟甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基) 喹唑啉-2-基)(甲基)氨基)-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷-9-基)丙腈的制备
Figure RE-GDA0003160795760001541
向叔-丁基(3-exo)-3-((7-氯-4-((5-(羟甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)(甲基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(140mg，0.27mmol)的甲醇(10 mL)溶液中，缓慢滴加盐酸二氧六环(4N，2mL)，室温反应2小时，反应液减压浓缩，将所得粗品溶于甲醇(15mL)中，在室温条件下，分别加入DIPEA(0.5mL)，丙烯腈(25mg，0.46mmol)，室温反应1小时。反应液减压浓缩，用prep-HPLC 分离纯化得到标题化合物为白色固体(22mg，20％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.41(s，1H)，10.02(s，1H)，8.35(d，J＝ 8.4Hz，1H)，7.28(s，1H)，7.06(d，J＝8.4Hz，1H)，6.52-6.54(m，1H)，5.53- 5.55(m，1H)，5.25(s，1H)，4.46(t，J＝5.2Hz，2H)，3.31-2.87(m，7H)，2.66- 2.59(m，2H)，2.08-1.87(m，5H)，1.60-1.41(m，5H).
MS m/z(ESI):481.2[M+H]+.
实施例139
3-((3-exo)-3-((7-氯-4-((5-(羟甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)(甲基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈
Figure RE-GDA0003160795760001551
3-((3-exo)-3-((7-氯-4-((5-(羟甲基)-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)(甲基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的制备参照实施例138。
H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.45(s，1H)，10.08(d，J＝8.8Hz，1H)，8.36(d，J＝8.8Hz，1H)，7.29(s，1H)，7.07(d，J＝8.8Hz，1H)，6.62-6.54(m， 1H)，5.27-5.11(m，2H)，4.50(d，J＝5.6Hz，2H)，3.31-2.27(m，2H)，2.94(d， J＝16.0Hz，3H)，2.67-2.58(m，4H)，1.92-1.81(m，4H)，1.71-1.62(m，2H)， 1.39-1.23(m，2H).
MS m/z(ESI):467.2[M+H]+.
实施例140
3-(4-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)哌啶-1-基)丙腈
Figure RE-GDA0003160795760001552
3-(4-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)哌啶-1-基)丙腈的制备参照实施例68。
1H NMR(400MHz，CD3OD:CDCl3，v/v＝1:1)δ8.03(d，J＝8.1Hz，1H)， 7.59(d，J＝7.9Hz，1H)，7.44(s，1H)，7.20(t，J＝7.4Hz，1H)，6.63(s，1H)， 5.92(s，1H)，4.01-3.87(m，1H)，2.98(d，J＝11.6Hz，2H)，2.77(t，J＝6.9Hz， 2H)，2.64(t，J＝6.9Hz，2H)，2.45-2.22(m，5H)，2.19-2.07(m，2H)，1.65(td， J＝14.0，3.4Hz，2H).
MS m/z(ESI):377.1[M+H]+.
实施例141
1-((4-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰)吖丁啶-3-甲腈
Figure RE-GDA0003160795760001561
1-((4-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)哌啶-1-基)磺酰)吖丁啶-3-甲腈的制备参照实施例122。
1H NMR(400MHz，CD3OD:CDCl3，v/v＝1:1)δ8.04(d，J＝8.1Hz，1H)， 7.65-7.59(m，1H)，7.45(d，J＝8.2Hz，1H)，7.22(t，J＝7.5Hz，1H)，6.31(s， 1H)，4.17(t，J＝8.3Hz，2H)，4.12-4.01(m，3H)，3.74(d，J＝12.7Hz，2H)， 3.61(ddd，J＝15.1，8.7，6.4Hz，1H)，3.06(t，J＝11.3Hz，2H)，2.32(s，3H)， 2.21-2.11(m，2H)，1.64(td，J＝13.6，3.3Hz，2H).
MS m/z(ESI):468.1[M+H]+.
实施例142
3-(endo-6-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-基)丙腈
Figure RE-GDA0003160795760001562
3-(endo-6-((4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-基)丙腈的制备参照实施例79。
MS m/z(ESI):375.2[M+H]+.
二、生物学测试评价
以下结合测试例进一步描述解释本发明，但这些实施例并非意味着限制本发明的范围。
测试例1、本发明化合物对JAK激酶活性抑制作用的测定
实验目的：该测试例的目的是测试化合物对JAK激酶活性抑制的活性。
实验仪器：离心机(5702R)购自Eppendorf公司，移液器购自Eppendorf或 Rainin公司，酶标仪购自美国BioTek公司,型号为SynergyH1全功能酶标仪。
实验方法：本实验采用荧光共振能量转移(TR-FRET)的方法测试化合物对 JAK激酶活性的抑制作用，并得出化合物对JAK激酶活性的半数抑制浓度IC50。
具体实验操作如下：
激酶反应在白色384孔板(PerkinElmer)中进行，每孔加入1-5μL用DMSO 和ddH2O稀释的不同浓度的化合物，阳性对照孔加入1-5μL相应溶媒，然后每孔加入1-5μL用激酶缓冲液(HEPES 50-250mM，MgCl2 5-20mM等)稀释的0.1- 20nM JAK激酶溶液，阴性对照孔加入1-5μL的激酶缓冲液，加入1～5ul包含多肽底物和ATP的底物混合液，室温孵育0.5～5小时，加入10ul EDTA和含标记抗体的检测液，室温孵育1～24小时，用BioTek Synergy H1酶标仪测定各板孔的约620nm和665nm荧光信号值，通过荧光信号值计算抑制率。根据不同浓度的抑制率通过曲线拟合得出化合物的IC50。
实验数据处理方法：
通过于板上阳性对照孔(DMSO对照孔)和阴性对照孔(不添加激酶)计算使用化合物处理的孔的百分比抑制数据{％抑制率＝100-[(测试化合物值-阴性对照值)]/(阳性对照值-阴性对照值)×100}。使用GraphPad prism拟合不同浓度和相应百分比抑制率数据至4参数非线性逻辑公式计算出IC50值。
实验结论：
通过以上方案得出本发明所示的实施例化合物在JAK1/2/3/TYK2激酶活性试验中显示出如下表19的生物活性。
表19
Figure RE-GDA0003160795760001571
Figure RE-GDA0003160795760001581
Figure RE-GDA0003160795760001591
Figure RE-GDA0003160795760001601
Figure RE-GDA0003160795760001611
由上表可知：以上实施例化合物都能显著抑制JAK1/2/3/TYK2激酶的酶学活性，部分化合物对JAK1/2/3/TYK2激酶表现出强效的抑制作用(NA表示未检测)。
测试例2、本发明化合物对细胞JAK-STAT信号通路抑制作用的测定
实验目的：
该测试例的目的是测试化合物对细胞JAK-STAT信号通路抑制的活性。
实验仪器：
微孔板振荡器(88880024)购自Thermo ScientificTM公司
离心机(5702R)购自Eppendorf公司
移液器购自Eppendorf公司
酶标仪购自美国BioTek公司，型号为SynergyH1全功能酶标仪。
实验方法：
本实验采用U266细胞系，通过INF-α刺激激活JAK-STAT信号通路，检测化合物对其下游STAT3磷酸化的抑制活性，并得出化合物对JAK-STAT信号通路活性的半数抑制浓度IC50。
具体实验操作如下：
384孔检测板中铺入U266细3-12μL，每孔细胞个数为100-300K，加入2 μL梯度稀释好的化合物溶液，室温350rpm震荡孵育2小时。2小时后加入2μL INF-α，INF-α终浓度1000U/mL，室温震荡15分钟。加入2-5μL(5X)LANCE Ultra Lysis Buffer 2溶液，室温震荡2小时。2小时后加入5μL终浓度为0.5nM 的LANCE Ultra Eu-labeled Anti-STAT3 Antibody(PerkinElmer)和终浓度为5nM 的LANCE Ultra ULight-labeled Anti-STAT3 Antibody(PerkinElmer)溶液，室温孵育过夜。酶标仪测定各板孔的665nm荧光信号值，通过荧光信号值计算抑制率，根据不同浓度的抑制率通过曲线拟合得出化合物的IC50。
实验数据处理方法：
通过于板上阳性对照孔(DMSO对照孔)和阴性对照孔(不加细胞)计算使用化合物处理的孔的百分比抑制数据{％抑制率＝100-[(测试化合物值-阴性对照值)]/(阳性对照值-阴性对照值)×100}。使用GraphPad prism拟合不同浓度和相应百分比抑制率数据至4参数非线性逻辑公式计算出IC50值。
实验结论：
通过以上方案得出本发明所示的实施例化合物对U266细胞JAK-STAT信号通路活性中显示出如下表20的生物活性。
表20
Figure RE-GDA0003160795760001621
Figure RE-GDA0003160795760001631
由上表可知：以上实施例化合物对人骨髓瘤细胞U266的JAK-STAT信号通路活性具有明显的抑制作用。
测试3、Balb/C小鼠药代动力学测定
1.研究目的：
以Balb/C小鼠为受试动物，研究化合物实施例1、实施例8、实施例9、实施例15、实施例17、实施例18、实施例28、实施例31、实施例33、实施例34、实施例38、实施例48、实施例49、实施例59、实施例67、实施例68、实施例80、实施例81、实施例82、实施例88、实施例100、实施例122、和实施例123，在5mg/kg剂量下口服给药后小鼠体内(血浆和结肠、回肠组织)的药代动力学行为，通过分析结肠和回肠的药物浓度，以及结肠/回肠药物浓度、结肠/血浆药物浓度比值，筛选PK优异的化合物用于下一步研究。
2.试验方案
2.1试验药品：
本发明实施例1、实施例8、实施例9、实施例15、实施例17、实施例18、实施例28、实施例31、实施例33、实施例34、实施例38、实施例48、实施例 49、实施例59、实施例67、实施例68、实施例80、实施例81、实施例82、实施例88、实施例100、实施例122、和实施例123，自制。
2.2试验动物：
Balb/C Mouse每组12只，雄性，上海杰思捷实验动物有限公司，动物生产许可证号(SCXK(沪)2013-0006N0.311620400001794)。
2.3给药：
Balb/C小鼠每组12只，雄性；禁食一夜后分别p.o.，剂量为5mg/kg，给药体积10mL/kg。
2.4样品采集：
小鼠给药前和给药后，在0、0.5、1、2、3、5和7小时，采用CO2处死，心脏采血0.2mL，置于EDTA-K2试管中，4℃6000rpm离心6分钟分离血浆，于-80℃保存；回肠取靠近盲肠端，长度约4-5cm；结肠同样取靠近盲肠端，长度约2-3cm，取出称重后，置于2mL离心管中，于-80℃保存。
2.5样品处理：
1)血浆样品40uL加入160uL乙腈沉淀，混合后3500×g离心5～20分钟。
2)血浆和肠匀浆样品30μL加入90μL含内标(100ng/mL)乙腈沉淀，混合后13000rpm离心8分钟。
3)取处理后上清溶液70uL加入70μL水，涡旋混合10分钟，随后取 20μL进行LC/MS/MS分析待测化合物的浓度，LC/MS/MS分析仪器：AB Sciex API 4000Qtrap。
2.6液相分析
●液相条件：Shimadzu LC-20AD泵
●色谱柱：Agilent ZORBAX XDB-C18(50×2.1mm,3.5μm)移动相：
A液为0.1％甲酸水溶液，B液为乙腈
·流速：0.4mL/min
·洗脱时间：0-4.0分钟，洗脱液如下：
Figure RE-GDA0003160795760001651
3.试验结果与分析
药代动力学主要参数用WinNonlin 6.1计算得到，小鼠药代实验结果见表21：
表21
Figure RE-GDA0003160795760001652
Figure RE-GDA0003160795760001661
Figure RE-GDA0003160795760001671
NA表示未检出或未检测(血药浓度的检测定量限为1ng/ml，当血液检测中 Cmax为NA时，血液检测指标中的NA是指未检出；当血液检测中Cmax高于定量限1ng/ml时，血液检测指标中的NA是指未检测；组织(结肠与回肠)中的 NA表示未检测)。
实验结论：
从表中小鼠药代动力学(PK)实验结果可以看出：本发明实施例化合物在结肠和回肠中表现出良好的暴露水平，血药浓度时间曲线下面积(AUC)和最大血药浓度(Cmax)均达到筛选标准；并且化合物的结肠/回肠药物浓度、结肠/血浆药物浓度比值高，表现出良好的选择性。
测试4、体内药效试验步骤及结果
4.1实验目的：
评价实施例化合物在DSS(dextran sulfate sodium)诱导的C57BL/6小鼠结肠炎模型上的药效。
4.2.实验主要材料
4.2.1仪器
1、天平Mettler toledo AL104
2、天平TP-602
4.2.2试剂
1、右旋糖酐硫酸钠(DSS)：MP Biomedicals,LLC,Solon,Ohio,货号：
160110
2、环孢素(CsA)：瑞士诺华公司，批号：S0033A
3、羧甲基纤维素钠：国药集团化学试剂有限公司
4、吐温80：Sigma，货号：8CBM 513V
4.2.3实验动物
表22
动物种属及品系： C57BL/6
性别、年龄/体重： 雌性，6-8周龄/18-20克
供应商： 上海斯莱克实验动物有限公司
4.3.实验步骤
4.3.1分组
根据动物体重，在day-1天，使用BioBook软件对动物进行随机分组，以确保每组动物的体重值相似，以减少偏差，分组及给药方案见下表。
分组及给药方案
表23
Figure RE-GDA0003160795760001691
a:溶媒为0.5％CMC-Na+1％Tween 80
b:间隔8小时
4.3.2实验过程
1、试剂配制
含DSS饮用水：将适量的DSS粉末溶解于高压灭菌过的饮用水中，配置成2％ DSS溶液。
2、肠炎诱导
第-1天，动物被平均分为12组，每组10只。(具体分组方案参照表1)
第0天9:00开始到第6天9:00，第2组到第9组小鼠饮用含2％DSS水溶液6 天(从第0天到第6天)，之后小鼠自由饮用正常用水3天(从第6天9:00到第9天剖检前)。将造模当天计为0天。DSS水溶液用锡箔纸包裹，保证避光。每2天更换一次DSS水溶液。
第1组小鼠自由饮用正常用水9天(从第0天9:00到第9天剖检前)。
3、给药
具体的给药剂量，给药途径和给药时间参照上表。
4.4测量
1)体重
记录频率为一天一次。
2)日常疾病指数(DAI)
记录频率为一天一次，按照以下标准评为4个等级：
体重变化(0，≤1％；1，1-5％；2，5-10％；3，10-15％；4，>15％)；
血便(0，阴性；4，阳性)；
粪便评分(0，正常；2，稀便；4，腹泻)
以上3部分的分数相加除以3得到日常疾病指数值(DAI)。根据每天DAI评分绘制DAI-时间(天)曲线，并计算曲线下峰面积(AUC)。DAI AUC下降比例为给药组与Vehicle组相比计算所得，计算公式为(DAI AUC给药组-DAI AUCVehicle) /DAI AUCVehicle×100％
4.5.实验结果：
表24
Figure RE-GDA0003160795760001701
4.6.实验结论
在DSS诱导的C57BL/6小鼠结肠炎模型上，以上实施例化合物能显著降低日常疾病指数(DAI)，有明显药效。
三、晶型研究
1.1实验仪器
1.1.1物理化学检测仪器的一些参数
表25
Figure RE-GDA0003160795760001702
Figure RE-GDA0003160795760001711
1.2仪器和液相分析条件
1.2.1仪器与设备
表26
仪器名称 型号
分析天平 Sartorius BSA224S-CW
纯水机 Milli-Q Plus，Millipore
高效液相色谱仪 Agilent1260
泵 Agilent G1311B
进样器 G1329B
柱温箱 G1316A
检测器 G1315D
1.2.2色谱条件
色谱柱：ZORBAX(SB-C8，3.5μm，4.6*75mm)
流速：1.5mL/min
柱温：40℃
检测波长：242nm
进样体积：5.0μL
运行时间：15min
稀释剂：ACN-水(v/v，1:1)
流动相：A：水(0.05％三氟乙酸)；B：乙腈(0.05％三氟乙酸)
表27
T(min) A(％) B(％)
0.00 95 5
8.00 60 40
12.00 10 90
12.10 95 5
15.00 95 5
1.不同晶型的制备
1.1化合物III自由碱晶型A的制备
称取1000mg化合物III自由碱的盐酸盐到40mL的玻璃瓶中，加入7mL 甲醇，50℃加热搅拌，加1M HCl盐酸溶液使其溶清后过滤，加入1M NaOH溶液至其有沉淀析出(pH10左右)，室温搅拌过夜，过滤水洗，固体50℃真空干燥，得到自由碱晶型A。经检测分析，其有如下如图1所示的XRPD图。
1.2化合物III自由碱晶型B的制备
称取1000mg化合物III自由碱的盐酸盐到40mL的玻璃瓶中，加入6.67mL 甲醇，50℃加热搅拌，加1M HCl盐酸溶液使其溶清后过滤，加入1M NaOH溶液至其有沉淀析出(pH10左右)，室温搅拌过夜，过滤水洗，固体50℃真空干燥，得到自由碱晶型B。经检测分析，其有如下如图2所示的XRPD图。
1.3化合物III自由碱晶型C的制备
称取10mg化合物III自由碱晶型B到2mL的玻璃瓶中，加入200μl乙腈， 50℃打浆1周后离心，去除上清液，剩余固体放入50℃真空干燥箱中烘干至恒重，得到自由碱晶型C。经检测分析，其有如下如图3所示的XRPD图、如图4 所示的DSC图及如图5所示的TGA图。
1.4化合物III自由碱晶型D的制备
称取10mg化合物III自由碱晶型B到2mL的玻璃瓶中，加入200μl乙酸乙酯，50℃打浆1周后离心，去除上清液，剩余固体放入50℃真空干燥箱中烘干至恒重，得到自由碱晶型D。经检测分析，其有如下如图6所示的XRPD图、如图7所示的DSC图及如图8所示的TGA图。
1.5化合物III自由碱晶型E的制备
称取10mg化合物III自由碱晶型B到2mL的玻璃瓶中，加入200μl乙醇， 50℃打浆1周后离心，去除上清液，剩余固体放入50℃真空干燥箱中烘干至恒重，得到自由碱晶型E。经检测分析，其有如下如图9所示的XRPD图、如图10 所示的DSC图及如图11所示的TGA图。
1.6化合物III自由碱晶型F的制备
称取10mg化合物III自由碱晶型B到2mL的玻璃瓶中，加入200μl 3-戊酮， 50℃打浆1周后离心，去除上清液，剩余固体放入50℃真空干燥箱中烘干至恒重，得到自由碱晶型F。经检测分析，其有如下如图12所示的XRPD图、如图 13所示的DSC图及如图14所示的TGA图。
1.7化合物III自由碱晶型G的制备
称取10mg化合物III自由碱晶型B到2mL的玻璃瓶中，加入200μl甲苯， 50℃打浆1周后离心，去除上清液，剩余固体放入50℃真空干燥箱中烘干至恒重，得到自由碱晶型G。经检测分析，其有如下如图15所示的XRPD图。
1.8化合物III自由碱晶型H的制备
称取10mg化合物III自由碱晶型B到2mL的玻璃瓶中，加入200μl异丙醇，50℃打浆1周后离心，去除上清液，剩余固体放入50℃真空干燥箱中烘干至恒重，得到自由碱晶型H。经检测分析，其有如下如图16所示的XRPD图、如图17所示的DSC图及如图18所示的TGA图。
1.9化合物III自由碱晶型I的制备
称取10mg化合物III自由碱晶型B到2mL的玻璃瓶中，加入200μl 2-丁醇， 50℃打浆1周后离心，去除上清液，剩余固体放入50℃真空干燥箱中烘干至恒重，得到自由碱晶型I。经检测分析，其有如下如图19所示的XRPD图、如图 20所示的DSC图及如图21所示的TGA图。
1.10化合物III自由碱晶型J的制备
称取10mg化合物III自由碱晶型B到2mL的玻璃瓶中，加入200μl 2-丁酮， 50℃打浆1周后离心，去除上清液，剩余固体放入50℃真空干燥箱中烘干至恒重，得到自由碱晶型J。经检测分析，其有如下如图22所示的XRPD图、如图 23所示的DSC图及如图24所示的TGA图。
1.11化合物III自由碱晶型K的制备
称取10mg化合物III自由碱晶型B到2mL的玻璃瓶中，加入200μl 2-甲基 -四氢呋喃，50℃打浆1周后离心，去除上清液，剩余固体放入50℃真空干燥箱中烘干至恒重，得到自由碱晶型K。经检测分析，其有如下如图25所示的XRPD 图。
1.12化合物III自由碱晶型L的制备
称取10mg化合物III自由碱晶型B到2mL的玻璃瓶中，加入200μl 1-丙醇， 50℃打浆1周后离心，去除上清液，剩余固体放入50℃真空干燥箱中烘干至恒重，得到自由碱晶型L。经检测分析，其有如下如图26所示的XRPD图、如图 27所示的DSC图及如图28所示的TGA图。
1.13化合物III自由碱晶型M的制备
称取10mg化合物III自由碱晶型B到2mL的玻璃瓶中，加入200μl醋酸异丙酯，50℃打浆1周后离心，去除上清液，剩余固体放入50℃真空干燥箱中烘干至恒重，得到自由碱晶型M。经检测分析，其有如下如图29所示的XRPD图、如图30所示的DSC图及如图31所示的TGA图。
1.14化合物III自由碱晶型N的制备
称取10mg化合物III自由碱晶型B到2mL的玻璃瓶中，加入200μl氯苯， 50℃打浆1周后离心，去除上清液，剩余固体放入50℃真空干燥箱中烘干至恒重，得到自由碱晶型N。经检测分析，其有如下如图32所示的XRPD图。
1.15化合物III自由碱晶型O的制备
称取10mg化合物III自由碱晶型B到2mL的玻璃瓶中，加入200μl甲酸乙酯，50℃打浆1周后离心，去除上清液，剩余固体放入50℃真空干燥箱中烘干至恒重，得到自由碱晶型O。经检测分析，其有如下如图33所示的XRPD图、如图34所示的DSC图及如图35所示的TGA图。
1.16化合物III自由碱晶型P的制备
称取10mg化合物III自由碱晶型B到2mL的玻璃瓶中，加入200μl甲醇， 50℃打浆1周后离心，去除上清液，剩余固体放入50℃真空干燥箱中烘干至恒重，得到自由碱晶型P。经检测分析，其有如下如图36所示的XRPD图、如图 37所示的DSC图及如图38所示的TGA图。
1.17化合物III自由碱晶型Q的制备
称取10mg化合物III自由碱晶型A到2mL的玻璃瓶中，加入200μl甲醇， 50℃打浆过夜后离心，去除上清液，剩余固体放入50℃真空干燥箱中烘干至恒重，得到自由碱晶型Q。经检测分析，其有如下如图39所示的XRPD图、如图 40所示的DSC图及如图41所示的TGA图。
1.18化合物IV自由碱晶型A的制备
称取9.4g(3-exo)-3-((7-甲氧基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯溶解于甲醇(47mL)中，在温度10-20℃下搅拌下加入4M HCl的1,4-二氧六环(94mL)，在20-30℃下搅拌反应1-2小时，反应完成后，过滤反应液，滤饼使用甲醇(20mL)洗涤，并将固体直接用于下一步反应，将固体溶于甲醇中(56mL)，在温度为10-20℃下，滴加DIPEA(10g， 0.0784mol)，滴加完毕后，调整反应液温度为20-30℃，并滴加丙烯腈(3.1g，0.0588 mol)至反应溶液中，在20-30℃温度下反应2小时。将反应液过滤，滤饼用15mL 甲醇洗涤，干燥后得式IV化合物白色固体(7.6g)。经检测分析，其有如下如图 42所示的XRPD图，如图43所示的DSC图及如图44所示的TGA图。
2.固体稳定性实验
2.1实验目的：
考察化合物III晶型A和化合物III晶型C、化合物III晶型D、化合物III晶型Q及化合物IV晶型A在光照5000lx、高温60℃、高湿92.5％RH、高温高湿 50℃75％RH条件下，化合物的物理化学稳定性，为晶型筛选与化合物贮存提供依据。
2.2实验方案：
取化合物III晶型A、化合物III晶型C、化合物III晶型D、化合物III晶型 Q及化合物IV晶型A各约2mg，于光照5000lx、高温60℃、高湿92.5％RH、高温高湿50℃75％RH条件下，考察5天、10天，用HPLC，外标法测定含量，并采用色谱峰面积归一化法计算有关物质的变化。
2.3实验结果：
自由碱不同晶型物理化学稳定性结果：
表28
Figure RE-GDA0003160795760001751
以上数据表明，化合物III晶型C在高温、高湿及高温高湿条件都比较稳定。
3引湿性实验
3.1实验目的
考察化合物III自由碱晶型A、化合物III自由碱晶型C及化合物IV自由碱晶型A在不同相对湿度条件下的引湿性，为化合物晶型筛选与贮存提供依据。
3.2实验方案：
将化合物III自由碱晶型A、化合物III自由碱晶型C及化合物IV自由碱晶型A置不同相对湿度的饱和水蒸气中，使化合物与水蒸气达到动态平衡，并计算平衡后化合物吸湿增重的百分数。
3.3实验结果：
化合物III自由碱晶型A经0-95％相对湿度条件下吸湿与解吸湿循环2次，自由碱晶型A的XRPD谱图并未发生改变，即晶型未转变。
化合物III自由碱晶型C在RH80％条件下吸湿增重约0.717％，略有引湿性。经0-95％相对湿度条件下吸湿与解吸湿循环2次，自由碱晶型C的XRPD谱图并未发生改变，即晶型未转变。
化合物IV自由碱晶型A在RH80％条件下吸湿增重约0.5354％，略有引湿性。经0-95％相对湿度条件下吸湿与解吸湿循环2次，自由碱晶型A的XRPD 谱图并未发生改变，即晶型未转变。
4.不同介质中溶解度实验
4.1实验目的
比较化合物III自由碱晶型A和化合物IV自由碱晶型A在不同pH介质、人工模拟胃液(FaSSGF)、禁食人工模拟肠液(FaSSIF)、非禁食人工模拟肠液 (FeSSIF)、禁食人工模拟结肠液(FaSSCoF)、非禁食人工模拟结肠液(FeSSCoF) 以及纯水等媒介中溶解度大小，为可成药性评估提供依据。
4.2实验方案：
将约1mg化合物III自由碱晶型A和约1mg化合物IV自由碱晶型A分别混悬到不同介质中6小时，用HPLC，外标法测定化合物37℃下的热力学溶解度。
4.3实验结果：如表29所示
表29
Figure RE-GDA0003160795760001761
由以上实验结果可知，该晶型的溶解度均满足局部治疗所需的药物浓度。
5.多晶筛选及稳定晶型确认实验
5.1实验目的：
通过多晶筛选，找到比较稳定的化合物晶型。
5.2实验方案：
选择有一定溶解度的有机溶剂、水，将不同晶型悬浮于溶剂体系中，室温搅拌打浆1周后，离心，弃掉上清液，固体在50℃条件真空干燥(-0.1Mpa)过夜后，测定固体的XRPD、DSC及TGA，并进行比较。
5.3实验结果：
通过打浆，改变结晶溶剂、结晶方式等共得到17种晶型，分别为化合物III 晶型A、化合物III晶型B、化合物III晶型C、化合物III晶型D、化合物III晶型E、化合物III晶型F、化合物III晶型G、化合物III晶型H、化合物III晶型 I、化合物III晶型J、化合物III晶型K、化合物III晶型L、化合物III晶型M、化合物III晶型N、化合物III晶型O、化合物III晶型P及化合物IV自由碱晶型A。通过对比不同晶型的DSC图谱，可以判断出化合物III晶型C和化合物III晶型I的热力学稳定性更好。

Claims (12)

1.通式(I)所示化合物的晶型，其结构如下所示：
Figure FDA0003083689180000011
其中：
L1选自键、-(CH2)r-、-(CH2)rS(O)2-、-S(O)2(CH2)r-、-(CH2)rS(O)2NRa-、-(CH2)rNRa-、-C(O)(CH2)r-、-C(O)(CH2)rNRa-、-C(O)(CH2)rNRa(CH2)s-、-(CH2)rC(O)-或-(CH2)rC(O)NRa-；
Ra选自氢、C1-6烷基、C1-6羟烷基或C1-6烷氧基；
R1选自氢、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基或5-10元杂芳基，任选地进一步被氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6羟烷基中的一个或多个取代基所取代，优选氢、氰基、卤素、C1-3烷基、C3-6环烷基、3-8元杂环基，苯基或5-6元含氮杂芳基，任选地进一步被氰基、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基或C1-3羟烷基中的一个或多个取代基所取代；
R2选自氢或C1-6烷基；
R3选自氢、羟基、卤素、氨基、C1-6烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基单取代的氨基、C1-6烷基双取代的氨基、C3-8环烷基、3-10元杂环基、C6-12芳基或5-10元杂芳基，任选地进一步被卤素、氨基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C1-6烷基单取代的氨基、C1-6烷基双取代的氨基、C3-8环烷基、3-10元杂环基、C6-12芳基或5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代，优选氢、羟基、卤素、氨基、C1-3烷基、C3-6环烷基、含1-2个选自N、O或S杂原子的4-7元杂环基，苯基或5-6元含氮杂芳基，任选地进一步被卤素、氨基、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3羟烷基、C1-3烷基单取代的氨基、C1-3烷基双取代的氨基、C3-6环烷基、4-7元杂环基，苯基或5-6元含氮杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R4选自氢、C1-6烷基、C1-6羟烷基或C1-6烷氧基；
环A选自芳基、五元含硫杂环基，优选苯基、
Figure FDA0003083689180000012
Figure FDA0003083689180000021
环B选自5-10元含氮杂环基，优选
Figure FDA0003083689180000022
Figure FDA0003083689180000023
m为1、2或3；
r为0、1、2或3；
s为1、2或3。
2.根据权利要求1所述的晶型，其特征在于，所述通式(I)进一步如通式(II)所示：
Figure FDA0003083689180000024
其中，n为1或2。
3.根据权利要求1或2所述的晶型，其特征在于，所述R1选自氢、氰基、卤素、C1-3烷基、苯基、
Figure FDA0003083689180000025
Figure FDA0003083689180000031
任选地进一步被氰基、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基中的一个或多个取代基所取代。
4.根据权利要求1所述的晶型，其特征在于，所述R3选自氢、羟基、氟、氯、溴、氨基、甲氨基、乙基氨基、二甲基氨基、甲基、乙基、羟甲基、甲氧基、乙氧基、苯基、
Figure FDA0003083689180000032
Figure FDA0003083689180000033
任选地进一步被卤素、氨基、C1-3烷基单取代的氨基、C1-3烷基双取代的氨基、C1-3烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、苯基、
Figure FDA0003083689180000034
Figure FDA0003083689180000035
Figure FDA0003083689180000036
中的一个或多个取代基所取代。
5.根据权利要求1所述的晶型，其特征在于，所述通式(I)选自以下化合物：
Figure FDA0003083689180000037
Figure FDA0003083689180000041
Figure FDA0003083689180000051
Figure FDA0003083689180000061
Figure FDA0003083689180000071
Figure FDA0003083689180000081
Figure FDA0003083689180000091
6.1-((3-exo)-3-((4-((5-甲基-1氢-吡唑-3-基)氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-基)-2-(甲基氨基)-乙烷-1-酮的晶型，包括晶型A～Q，其中：
所述晶型A的X-射线粉末衍射图谱在2θ为19.7±0.2°处具有特征峰；优选地，还包含在2θ为7.0±0.2°和16.1±0.2°处具有特征峰；更优选地，还包含在2θ为13.9±0.2°、16.6±0.2°、20.9±0.2°和22.8±0.2°处具有特征峰；进一步优选地，还包含在2θ为10.5±0.2°、15.1±0.2°、19.3±0.2°、19.7±0.2°、20.4±0.2°、24.0±0.2°、24.5±0.2°和29.2±0.2°处具有特征峰；最优选地，其X-射线粉末衍射图谱基本如图1所示；
所述晶型B的X-射线粉末衍射图谱在2θ为17.4±0.2°处具有特征峰；优选地，还包含在2θ为20.9±0.2°和26.5±0.2°处具有特征峰；更优选地，还包含在2θ为14.4±0.2°、16.7±0.2°、19.2±0.2°和20.3±0.2°处具有特征峰；进一步优选地，还包含在2θ为15.2±0.2°、15.9±0.2°、19.6±0.2°、21.6±0.2°、23.0±0.2°、23.6±0.2°、26.1±0.2°和28.3±0.2°处具有特征峰；更进一步优选地，还包含在2θ为6.8±0.2°、10.8±0.2°和29.5±0.2°处具有特征峰，最优选地，其X-射线粉末衍射图谱基本如图2所示；
所述晶型C的X-射线粉末衍射图谱在2θ为20.2±0.2°处具有特征峰；优选地，还包含在2θ为14.3±0.2°和15.5±0.2°处具有特征峰；更优选地，还包含在2θ为19.2±0.2°、21.5±0.2°、25.3±0.2°和27.5±0.2°处具有特征峰；进一步优选地，还包含在2θ为16.9±0.2°、18.3±0.2°、23.0±0.2°和24.5±0.2°处具有特征峰，最优选地，其X-射线粉末衍射图谱基本如图3所示；
所述晶型D的X-射线粉末衍射图谱在2θ为23.3±0.2°处具有特征峰；优选地，还包含在2θ为16.1±0.2°和17.6±0.2°处具有特征峰；更优选地，还包含在2θ为7.4±0.2°、20.4±0.2°、22.0±0.2°和22.4±0.2°处具有特征峰；进一步优选地，还包含在2θ为11.6±0.2°、11.8±0.2°、14.4±0.2°、16.6±0.2°、18.8±0.2°、19.6±0.2°、23.8±0.2°和28.9±0.2°处具有特征峰；更进一步优选地，还包含在2θ为8.7±0.2°、9.2±0.2°、10.9±0.2°、13.6±0.2°、15.0±0.2°、15.3±0.2°、18.0±0.2°、18.4±0.2°、20.0±0.2°、20.8±0.2°、24.9±0.2°、27.6±0.2°和28.1±0.2°处具有特征峰，最优选地，其X-射线粉末衍射图谱基本如图6所示；
所述晶型E的X-射线粉末衍射图谱在2θ为7.3±0.2°处具有特征峰；优选地，还包含在2θ为20.5±0.2°和21.7±0.2°处具有特征峰；更优选地，还包含在2θ为8.5±0.2°、17.2±0.2°、22.1±0.2°和22.8±0.2°处具有特征峰；进一步优选地，还包含在2θ为10.8±0.2°、11.6±0.2°、14.4±0.2°、16.2±0.2°、16.5±0.2°、17.7±0.2°、23.8±0.2°和28.3±0.2°处具有特征峰；更进一步优选地，还包含在2θ为27.7±0.2°和29.4±0.2°处具有特征峰，最优选地，其X-射线粉末衍射图谱基本如图9所示；
所述晶型F的X-射线粉末衍射图谱在2θ为22.9±0.2°处具有特征峰；优选地，还包含在2θ为12.3±0.2°和20.2±0.2°处具有特征峰；更优选地，还包含在2θ为12.6±0.2°、14.6±0.2°、18.4±0.2°和24.6±0.2°处具有特征峰；进一步优选地，还包含在2θ为8.1±0.2°、16.1±0.2°、16.6±0.2°、17.8±0.2°、22.0±0.2°、23.1±0.2°、29.5±0.2°和30.2±0.2°处具有特征峰，最优选地，其X-射线粉末衍射图谱基本如图12所示；
所述晶型G的X-射线粉末衍射图谱在2θ为19.6±0.2°处具有特征峰；优选地，还包含在2θ为15.4±0.2°和19.0±0.2°处具有特征峰；更优选地，还包含在2θ为6.9±0.2°、7.7±0.2°、11.0±0.2°和22.7±0.2°处具有特征峰；进一步优选地，还包含在2θ为13.6±0.2°、13.8±0.2°、16.0±0.2°、17.6±0.2°、18.1±0.2°、20.7±0.2°、21.3±0.2°和27.3±0.2°处具有特征峰；更进一步优选地，还包含在2θ为8.7±0.2°、10.4±0.2°、13.1±0.2°、14.9±0.2°、20.3±0.2°、22.4±0.2°、23.5±0.2°、25.5±0.2°和27.8±0.2°处具有特征峰，最优选地，其X-射线粉末衍射图谱基本如图15所示；
所述晶型H的X-射线粉末衍射图谱在2θ为7.2±0.2°处具有特征峰；优选地，还包含在2θ为16.0±0.2°和20.8±0.2°处具有特征峰；更优选地，还包含在2θ为16.4±0.2°、17.6±0.2°、19.7±0.2°和21.9±0.2°处具有特征峰；进一步优选地，还包含在2θ为8.3±0.2°、11.7±0.2°、14.6±0.2°、15.2±0.2°、19.1±0.2°、20.3±0.2°、23.6±0.2°和27.3±0.2°处具有特征峰；更进一步优选地，还包含在2θ为9.2±0.2°、13.3±0.2°、18.4±0.2°和22.7±0.2°处具有特征峰，最优选地，其X-射线粉末衍射图谱基本如图16所示；
所述晶型I的X-射线粉末衍射图谱在2θ为6.8±0.2°处具有特征峰；优选地，还包含在2θ为13.7±0.2°和18.6±0.2°处具有特征峰；更优选地，还包含在2θ为15.1±0.2°、15.5±0.2°、20.5±0.2°和20.7±0.2°处具有特征峰；进一步优选地，还包含在2θ为8.2±0.2°、11.8±0.2°、17.7±0.2°、20.2±0.2°、22.4±0.2°、23.1±0.2°、23.5±0.2°和27.0±0.2°处具有特征峰，最优选地，其X-射线粉末衍射图谱基本如图19所示；
所述晶型J的X-射线粉末衍射图谱在2θ为20.5±0.2°处具有特征峰；优选地，还包含在2θ为18.7±0.2°和20.2±0.2°处具有特征峰；更优选地，还包含在2θ为6.8±0.2°、12.2±0.2°、12.6±0.2°和22.8±0.2°处具有特征峰；进一步优选地，还包含在2θ为14.5±0.2°、15.5±0.2°、16.0±0.2°、16.5±0.2°、18.4±0.2°、21.9±0.2°、23.1±0.2°和24.6±0.2°处具有特征峰；更进一步优选地，还包含在2θ为13.7±0.2°、15.1±0.2°、22.5±0.2°和30.1±0.2°处具有特征峰，最优选地，其X-射线粉末衍射图谱基本如图22所示；
所述晶型K的X-射线粉末衍射图谱在2θ为19.5±0.2°处具有特征峰；优选地，还包含在2θ为6.7±0.2°和15.9±0.2°处具有特征峰；更优选地，还包含在2θ为10.3±0.2°、13.7±0.2°、16.3±0.2°和22.5±0.2°处具有特征峰；进一步优选地，还包含在2θ为10.0±0.2°、12.2±0.2°、14.9±0.2°、19.1±0.2°、20.2±0.2°、20.7±0.2°、23.7±0.2°、26.2±0.2°和29.0±0.2°处具有特征峰，最优选地，其X-射线粉末衍射图谱基本如图25所示；
所述晶型L的X-射线粉末衍射图谱在2θ为7.2±0.2°处具有特征峰；优选地，还包含在2θ为21.3±0.2°和22.5±0.2°处具有特征峰；更优选地，还包含在2θ为16.0±0.2°、21.9±0.2°、22.2±0.2°和27.3±0.2°处具有特征峰，进一步优选地，还包含在2θ为8.4±0.2°、16.9±0.2°、17.5±0.2°、19.5±0.2°、20.3±0.2°、23.6±0.2°、24.1±0.2°和27.9±0.2°处具有特征峰，更进一步优选地，还包含在2θ为11.6±0.2°、14.5±0.2°、15.6±0.2°、16.4±0.2°、20.1±0.2°和30.4±0.2°处具有特征峰，最优选地，其X-射线粉末衍射图谱基本如图26所示；
所述晶型M的X-射线粉末衍射图谱在2θ为18.6±0.2°处具有特征峰；优选地，还包含在2θ为15.7±0.2°和25.1±0.2°处具有特征峰；更优选地，还包含在2θ为21.7±0.2°、23.4±0.2°、24.0±0.2°和28.1±0.2°处具有特征峰；进一步优选地，还包含在2θ为10.5±0.2°、12.9±0.2°、14.2±0.2°、16.0±0.2°、16.8±0.2°、17.4±0.2°、19.6±0.2°和22.3±0.2°处具有特征峰；更进一步优选地，还包含在2θ为9.3±0.2°、21.2±0.2°、22.8±0.2°、29.4±0.2°和32.2±0.2°处具有特征峰，最优选地，其X-射线粉末衍射图谱基本如图29所示；
所述晶型N的X-射线粉末衍射图谱在2θ为19.1±0.2°处具有特征峰；优选地，还包含在2θ为15.4±0.2°和19.7±0.2°处具有特征峰；更优选地，还包含在2θ为7.6±0.2°、10.9±0.2°、21.0±0.2°和21.3±0.2°处具有特征峰；进一步优选地，还包含在2θ为13.5±0.2°、18.0±0.2°、18.8±0.2°、22.6±0.2°、25.4±0.2°、26.2±0.2°和27.3±0.2°处具有特征峰，最优选地，其X-射线粉末衍射图谱基本如图32所示；
所述晶型O的X-射线粉末衍射图谱在2θ为23.8±0.2°处具有特征峰；优选地，还包含在2θ为12.7±0.2°和17.9±0.2°处具有特征峰；更优选地，还包含在2θ为14.4±0.2°、17.6±0.2°、21.0±0.2°和24.7±0.2°处具有特征峰；进一步优选地，还包含在2θ为8.4±0.2°、13.0±0.2°、19.6±0.2°、20.7±0.2°、22.7±0.2°、26.6±0.2°、28.7±0.2°和30.9±0.2°处具有特征峰；更进一步优选地，还包含在2θ为6.7±0.2°、12.0±0.2°、14.8±0.2°、15.8±0.2°、16.5±0.2°、19.0±0.2°和23.0±0.2°处具有特征峰，最优选地，其X-射线粉末衍射图谱基本如图33所示；
所述晶型P的X-射线粉末衍射图谱在2θ为23.2±0.2°处具有特征峰；优选地，还包含在2θ为14.9±0.2°和16.5±0.2°处具有特征峰；更优选地，还包含在2θ为8.3±0.2°、13.4±0.2°、19.2±0.2°和20.2±0.2°处具有特征峰；进一步优选地，还包含在2θ为7.8±0.2°、9.3±0.2°、11.6±0.2°、12.6±0.2°、16.0±0.2°、18.5±0.2°、19.6±0.2°和27.4±0.2°处具有特征峰；更进一步优选地，还包含在2θ为15.3±0.2°和22.1±0.2°处具有特征峰，最优选地，其X-射线粉末衍射图谱基本如图36所示；
所述晶型Q的X-射线粉末衍射图谱在2θ为16.4±0.2°处具有特征峰；优选地，还包含在2θ为13.5±0.2°和20.0±0.2°处具有特征峰；更优选地，还包含在2θ为9.1±0.2°、14.7±0.2°、15.9±0.2°和27.9±0.2°处具有特征峰；进一步优选地，还包含在2θ为7.7±0.2°、11.7±0.2°、11.9±0.2°、18.4±0.2°、19.5±0.2°、22.3±0.2°、26.4±0.2°和27.3±0.2°处具有特征峰，最优选地，其X-射线粉末衍射图谱基本如图39所示。
7.3-((3-exo)-3-((7-甲氧基-4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙腈的晶型A，其X-射线粉末衍射图谱在2θ(±0.2°)为8.2±0.2°处具有衍射峰；优选地，还包含在2θ(±0.2°)为9.7±0.2°和20.4±0.2°处具有衍射峰；更优选地，还包含在2θ(±0.2°)为13.5±0.2°、17.4±0.2°、21.1±0.2°和26.6±0.2°处具有衍射峰；进一步优选地，还包含在2θ(±0.2°)为16.5±0.2°、16.8±0.2°、14.1±0.2°、19.1±0.2°、19.4±0.2°、22.8±0.2°、27.1±0.2°和28.5±0.2°处具有衍射峰；更进一步优选地，还包含在2θ(±0.2°)为9.4±0.2°、19.8±0.2°和23.6±0.2°处具有衍射峰；
进一步优选地，其X-射线粉末衍射图谱基本如图42所示，其DSC图谱基本如图43所示，其TGA图谱基本如图44所示。
8.根据权利要求1-7任意一项所述的晶型，其特征在于，所述晶型为含溶剂或不含溶剂的晶型，其中所述的溶剂选自水、甲醇、丙酮、乙酸乙酯、乙腈、乙醇、88％丙酮、2-甲基-四氢呋喃、二氯甲烷、1,4-二氧六环、苯、甲苯、异丙醇、正丁醇、异丁醇、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、正丙醇、叔丁醇、2-丁酮、3-戊酮、正庚烷、甲酸乙酯、醋酸异丙酯、环己烷、甲基叔丁基醚或异丙醚。
9.根据权利要求8所述的晶型，其特征在于，所述溶剂的个数为为0.2-3，优选0.2、0.5、1、1.5、2、2.5或3，更优选0.5、1、2或3。
10.一种制备权利要求1-9任意一项所述化合物的晶型的方法，具体包括如下步骤：
1)称取适量的化合物，用不良溶剂混悬，悬浮密度优选为50～200mg/mL；
2)以上所得混悬液在一定温度下振摇一定时间，温度优选0～50℃，时间优选1～10天；
3)将以上混悬液快速离心，去除上清液，干燥至恒重得到目标产物；
其中：
所述的不良性溶剂选自丙酮、甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙腈、乙醇、88％丙酮、2-甲基-四氢呋喃、二氯甲烷、1,4-二氧六环、苯、甲苯、氯苯、异丙醇、正丁醇、异丁醇、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、正丙醇、甲酸乙酯、醋酸异丙酯、叔丁醇、2-丁酮或3-戊酮中的一种或多种；优选甲酸乙酯、乙酸乙酯、四氢呋喃、丙酮、乙腈、甲醇、乙醇、二氯甲烷、醋酸异丙酯或异丙醇中的一种或多种；
或者，
1)称取适量的化合物，用良溶剂溶解；
2)在一定温度下向以上所得溶液中加入反溶剂，搅拌至固体析出，温度优选0～50℃；
3)将以上混悬液快速离心，去除上清液，剩余固体干燥至恒重得到目标产物；
其中：
所述的良性溶剂选自甲醇、丙酮、乙酸乙酯、乙腈、乙醇、88％丙酮、2-甲基-四氢呋喃、二氯甲烷、1,4-二氧六环、苯、甲苯、异丙醇、正丁醇、异丁醇、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、正丙醇、叔丁醇、2-丁酮或3-戊酮中的一种或多种；优选甲醇、二甲基亚砜或异丁醇中的一种或两种；
所述的不良溶剂选自二氯甲烷、甲苯、甲酸乙酯、乙酸乙酯、2-甲基-四氢呋喃、乙醇、正庚烷、1,4-二氧六环、水、醋酸异丙酯、环己烷、甲基叔丁基醚、甲苯或异丙醚中的一种或多种；优选水、正庚烷、环己烷或甲基叔丁基醚中的一种或多种。
11.一种药物组合物，其含有治疗有效量的权利要求1-9中任一项所述化合物的晶型，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
12.根据权利要求1-9中任一项所述的晶型或权利要求11所述的药物组合物在制备预防和/或治疗与JAK激酶相关疾病药物中的应用，所述的JAK激酶相关疾病优选炎症性疾病和/或肿瘤疾病；
优选地，所述的炎症性疾病选自类风湿性关节炎、皮炎、银屑病、炎症性肠病；其中炎症性肠病优选慢性肠道炎症性疾病，进一步优选溃疡性结肠炎和克罗恩氏病；
所述的肿瘤疾病选自骨髓纤维化、真性红细胞增多症及原发性血小板增多症、骨髓细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病、乳腺导管癌及非小细胞肺癌。
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