JP2023519362A - トリアゾロン化合物 - Google Patents
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Abstract
ここに記載されるのは、トリアザロン式(Ｉ)：JPEG2023519362000106.jpg3243およびその薬学的に許容される塩である。式(Ｉ)の化合物の製造および使用方法も記載される。式(Ｉ)の化合物およびその薬学的に許容される塩は、例えばがん、運動障害または注意障害などのアデノシン受容体により介在される疾患または状態の処置において、アデノシン受容体アンタゴニストとして有用であり得る。
Description
背景
アデノシンは、いくつかの生理学的機能を調節する。細胞内で、アデノシンはエネルギー代謝、核酸代謝およびメチオニンサイクルに関与する；細胞外アデノシンは細胞間シグナル伝達に関わる。例えば、細胞外アデノシンは、炎症および感染の間の過度の免疫反応を防止する、強力な免疫抑制因子である。アデノシンはまた心血管系および中枢神経系を含む他の系に対しても作用する。
アデノシンは、いくつかの生理学的機能を調節する。細胞内で、アデノシンはエネルギー代謝、核酸代謝およびメチオニンサイクルに関与する；細胞外アデノシンは細胞間シグナル伝達に関わる。例えば、細胞外アデノシンは、炎症および感染の間の過度の免疫反応を防止する、強力な免疫抑制因子である。アデノシンはまた心血管系および中枢神経系を含む他の系に対しても作用する。
アデノシンの作用は、Ｇタンパク質共役受容体のファミリーにより介在される。Ａ１Ｒ、Ａ２ａＲ、Ａ２ｂＲおよびＡ３Ｒの少なくとも４サブタイプのアデノシン受容体が同定されている。Ａ１ＲおよびＡ３サブタイプは酵素アデニレートシクラーゼの活性を阻害し、一方Ａ２ａおよびＡ２ｂサブタイプは同酵素の活性を刺激し、それにより、細胞内のサイクリックＡＭＰレベルを調節する。
免疫系において、Ａ２ａおよびＡ２ｂアデノシン受容体の関与は、過度の免疫反応に対して組織を保護する、重要な制御機構である。腫瘍において、この経路は乗っ取られ、抗腫瘍免疫を妨害し、がん進行を促進する。さらに、多くの場合、腫瘍微小環境は高レベルの細胞外アデノシンを含む。故に、アデノシン受容体、とりわけＡ２ａＲおよびＡ２ｂＲは、がん治療の標的として同定されている。
多数のアデノシン受容体アンタゴニストが報告されている。例えば、国際出願ＷＯ２００６／１３８７３４はトリアゾロピリミジンカンナビノイド受容体１(ＣＢ－１)アンタゴニストを開示する。ＷＯ２００８／００２５９６およびＷＯ２００９／１１１４４９は、トリアゾロン部分を含むアデノシンＡ２ａ受容体アンタゴニストを開示する。ＷＯ２０１２／０３８９８０はアデノシン受容体アンタゴニストとして縮合三環化合物を開示する。ＷＯ２０１６／１６１２８２はＬＳＤ１阻害剤としてヘテロ環式化合物を開示する。ＷＯ２０１８／１６６４９３はＡ２ａ受容体アンタゴニストとして使用するためのヘテロアリール[４,３－ｃ]ピリミジン－５－アミン誘導体を開示する。
高度に可溶性であり、高度に選択的であり、かつ極めて強力なアデノシン受容体アンタゴニストに対する必要性が残っている。
概要
ある態様において、式(Ｉ)：
の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供され、ここで：
環Ａは：
であり得て；
各Ｒ１および各Ｒ２は、独立してハロ、Ｃ１－３アルキル、－Ｏ－Ｃ１－３アルキル、－ＣＯ２Ｒａまたは－ＮＲ７Ｒ８であり得て；
ここで、アルキルは、場合により－ＯＲａおよびハロから独立して選択される１以上の置換基で置換されており；
Ｒ３はＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、－ＣＯ２Ｒａ、－ＣＯＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ(Ｏ)－Ｒａまたは－ＮＨＣ(Ｏ)－ＯＲａであり得て；
ここで、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、独立して、Ｎ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｋから独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含み；
ここで、Ｒ３は場合によりハロ、シアノ、－Ｒａおよび－ＯＲａから選択される１～３個の置換基で置換されており；
Ｒ４は－(ＣＨＲｃ)ｉ－(ＮＲａ)ｊ－Ｒ５であり得て；
Ｒ５は、各々、Ｎ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｋから独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含む５員ヘテロシクリルまたは５員ヘテロアリールであり得て；
ここで、Ｒ５の１個または２個の環原子は場合により－Ｃ(＝Ｏ)－で置き換えられており；
ここで、Ｒ５は場合により１～４個の基－Ｘ－Ｒ６で置換されており；
各Ｘは、独立して結合、－Ｏ－、－ＮＲａ－、－Ｓ(Ｏ)ｋ－、－(ＣＨ２)ｍ－または－Ｃ(Ｏ)－であり得て；
各Ｒ６は、独立してＨ、ハロ、－ＯＲａ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、－ＣＯ２Ｒａ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－(ＣＨ２)ｎ－ＮＲａＲｂまたはシアノであり得て；
ここで、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの各々は、Ｎ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｋから独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含み；
ここで、各Ｃ３－８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールの１個または２個の環原子は、独立して、場合により－Ｃ(＝Ｏ)－で置換されており；
ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールの各々は、場合により－Ｒａ、－ＯＲａ、－(ＣＨ２)ｎ－ＮＲａＲｂおよびハロから独立して選択される１以上の置換基で置換されており；
各Ｒ７および各Ｒ８は、独立してＲａであり得て；
またはＲ７およびＲ８は、それらが結合している原子と一体となって、場合により－ＯＲａおよびハロから独立して選択される１以上の置換基で置換されている３～８員ヘテロシクリルを形成してよく；
各Ｒａおよび各Ｒｂは、独立してＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキルまたはＣ４－９シクロアルキルアルキルであり得て；
ここで、各Ｒａおよび各Ｒｂは、独立して、場合により－ＯＨおよびハロから独立して選択される１以上の置換基で置換されており；
各Ｒｃは、独立してＨ、ハロ、Ｃ１－３アルキルまたは－(ＣＨ２)ｎ－ＮＲａＲｂであり得て；
ここで、アルキルは、場合により－ＯＲａおよびハロから独立して選択される１以上の置換基で置換されており；
ａは０または１であり得て；
ｉは０、１、２または３であり得て；
ｊは０または１であり得て；
各ｋは、独立して０、１または２であり得て；
各ｍは、独立して１または２であり得て；そして
各ｎは、独立して、０または１であり得る。
ある態様において、式(Ｉ)：
環Ａは：
各Ｒ１および各Ｒ２は、独立してハロ、Ｃ１－３アルキル、－Ｏ－Ｃ１－３アルキル、－ＣＯ２Ｒａまたは－ＮＲ７Ｒ８であり得て；
ここで、アルキルは、場合により－ＯＲａおよびハロから独立して選択される１以上の置換基で置換されており；
Ｒ３はＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、－ＣＯ２Ｒａ、－ＣＯＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ(Ｏ)－Ｒａまたは－ＮＨＣ(Ｏ)－ＯＲａであり得て；
ここで、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、独立して、Ｎ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｋから独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含み；
ここで、Ｒ３は場合によりハロ、シアノ、－Ｒａおよび－ＯＲａから選択される１～３個の置換基で置換されており；
Ｒ４は－(ＣＨＲｃ)ｉ－(ＮＲａ)ｊ－Ｒ５であり得て；
Ｒ５は、各々、Ｎ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｋから独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含む５員ヘテロシクリルまたは５員ヘテロアリールであり得て；
ここで、Ｒ５の１個または２個の環原子は場合により－Ｃ(＝Ｏ)－で置き換えられており；
ここで、Ｒ５は場合により１～４個の基－Ｘ－Ｒ６で置換されており；
各Ｘは、独立して結合、－Ｏ－、－ＮＲａ－、－Ｓ(Ｏ)ｋ－、－(ＣＨ２)ｍ－または－Ｃ(Ｏ)－であり得て；
各Ｒ６は、独立してＨ、ハロ、－ＯＲａ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、－ＣＯ２Ｒａ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－(ＣＨ２)ｎ－ＮＲａＲｂまたはシアノであり得て；
ここで、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの各々は、Ｎ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｋから独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含み；
ここで、各Ｃ３－８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールの１個または２個の環原子は、独立して、場合により－Ｃ(＝Ｏ)－で置換されており；
ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールの各々は、場合により－Ｒａ、－ＯＲａ、－(ＣＨ２)ｎ－ＮＲａＲｂおよびハロから独立して選択される１以上の置換基で置換されており；
各Ｒ７および各Ｒ８は、独立してＲａであり得て；
またはＲ７およびＲ８は、それらが結合している原子と一体となって、場合により－ＯＲａおよびハロから独立して選択される１以上の置換基で置換されている３～８員ヘテロシクリルを形成してよく；
各Ｒａおよび各Ｒｂは、独立してＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキルまたはＣ４－９シクロアルキルアルキルであり得て；
ここで、各Ｒａおよび各Ｒｂは、独立して、場合により－ＯＨおよびハロから独立して選択される１以上の置換基で置換されており；
各Ｒｃは、独立してＨ、ハロ、Ｃ１－３アルキルまたは－(ＣＨ２)ｎ－ＮＲａＲｂであり得て；
ここで、アルキルは、場合により－ＯＲａおよびハロから独立して選択される１以上の置換基で置換されており；
ａは０または１であり得て；
ｉは０、１、２または３であり得て；
ｊは０または１であり得て；
各ｋは、独立して０、１または２であり得て；
各ｍは、独立して１または２であり得て；そして
各ｎは、独立して、０または１であり得る。
式(Ｉ)の化合物は、ＣＢ－１に対して選択的アデノシン受容体アンタゴニストであり得る。化合物は、Ａ２ａＲおよびＡ２ｂＲの少なくとも１個について１００nM以下のＫｉおよびＣＢ－１について１０,０００nM以上のＫｉを有し得る。
ある実施態様において、ｉは１であり得て、ＲｃはＨまたはＣ１－３アルキルであり得る。Ｒ５はイミダゾリル、１,２,４－オキサジアゾリル、１,２,５－オキサジアゾリル、１,３,４－オキサジアゾリル、１,２－オキサゾリル、１,３－オキサゾリル、ピラゾリル、ピロリジニル、ピロリル、テトラヒドロフラニル、テトラゾリル、チオフェニル、１,２,３－トリアゾリルおよび１,３,４－トリアゾリルから選択され得て、ここで、Ｒ５は、場合により１～４個の基－Ｘ－Ｒ６で置換されている。Ｘは結合であり得て、Ｒ６は、Ｃ１－６アルキルであり得る。
ある実施態様において、Ｒ３は、場合によりフルオロまたはクロロで置換されているフェニルであり得る。Ｒ１およびＲ２は、各々独立してハロ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＨまたは－ＯＣＨ３から選択され得る。
他の態様において、式(II)：
の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供され、ここで：
各Ｒ１および各Ｒ２は、独立してハロ、Ｃ１－３アルキルまたは－Ｏ－Ｃ１－３アルキルであり得て；
ここで、アルキルは、場合により－ＯＨおよびハロから独立して選択される１以上の置換基で置換されており；
環Ｂは、各々ＮおよびＯから独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含む５員ヘテロシクリルまたは５員ヘテロアリールであり得て；
各Ｒ９は、独立してハロまたはＣ１－３アルキルであり得て；
ここで、アルキルは、場合により－ＯＨおよびハロから独立して選択される１以上の置換基で置換されており；
各Ｒａおよび各Ｒｂは、独立してＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキルまたはＣ４－９シクロアルキルアルキルであり得て；
ここで、各Ｒａおよび各Ｒｂは、独立して、場合により－ＯＨおよびハロから独立して選択される１以上の置換基で置換されており；
ＲｃはＨ、ハロ、Ｃ１－３アルキルまたは－(ＣＨ２)ｎ－ＮＲａＲｂであり得て；
ここで、アルキルは、場合により－ＯＲａおよびハロから独立して選択される１以上の置換基で置換されており；
ＲｄはＨまたはハロであり得て；
ａは０または１であり得て；
ｂは０、１または２であり得て；そして
ｎは、０または１であり得る。
各Ｒ１および各Ｒ２は、独立してハロ、Ｃ１－３アルキルまたは－Ｏ－Ｃ１－３アルキルであり得て；
ここで、アルキルは、場合により－ＯＨおよびハロから独立して選択される１以上の置換基で置換されており；
環Ｂは、各々ＮおよびＯから独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含む５員ヘテロシクリルまたは５員ヘテロアリールであり得て；
各Ｒ９は、独立してハロまたはＣ１－３アルキルであり得て；
ここで、アルキルは、場合により－ＯＨおよびハロから独立して選択される１以上の置換基で置換されており；
各Ｒａおよび各Ｒｂは、独立してＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキルまたはＣ４－９シクロアルキルアルキルであり得て；
ここで、各Ｒａおよび各Ｒｂは、独立して、場合により－ＯＨおよびハロから独立して選択される１以上の置換基で置換されており；
ＲｃはＨ、ハロ、Ｃ１－３アルキルまたは－(ＣＨ２)ｎ－ＮＲａＲｂであり得て；
ここで、アルキルは、場合により－ＯＲａおよびハロから独立して選択される１以上の置換基で置換されており；
ＲｄはＨまたはハロであり得て；
ａは０または１であり得て；
ｂは０、１または２であり得て；そして
ｎは、０または１であり得る。
ある実施態様において環Ｂは、各々、場合により－Ｃ１－３アルキルから選択される１～３個の置換基で置換されているテトラヒドロフラニルまたは１,３－オキサゾリルであり得る。
他の態様において、化合物またはその薬学的に許容される塩が提供され、ここで、化合物は次のものからなる群から選択される：
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－７－フェニル－２－(２－ピラゾール－１－イルエチル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[２－(１－メチルイミダゾール－２－イル)エチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[２－(１Ｈ－イミダゾール－２－イル)エチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－７－フェニル－２－[２－(１Ｈ－テトラゾール－５－イル)エチル]－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[２－(１－メチルテトラゾール－５－イル)エチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[２－(２－メチルテトラゾール－５－イル)エチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[２－(２－エチルピラゾール－３－イル)エチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－７－フェニル－２－[１－(２－チエニル)エチル]－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－(オキサゾール－２－イルメチル)－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－(オキサゾール－４－イルメチル)－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[(１－メチルイミダゾール－２－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[(２－メチルピラゾール－３－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－(イソキサゾール－３－イルメチル)－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[(５－メチルイソキサゾール－３－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[(２－メチルオキサゾール－４－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[(１－メチルピラゾール－３－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[(５－メチル－１,３,４－オキサジアゾール－２－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[(３－メチルイミダゾール－４－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[(４－メチル－１,２,５－オキサジアゾール－３－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[(５－メチル－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[(３－メチル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[(５－メチルオキサゾール－４－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－(１Ｈ－イミダゾール－５－イルメチル)－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－(１Ｈ－イミダゾール－２－イルメチル)－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－７－フェニル－２－(１Ｈ－ピラゾール－５－イルメチル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－７－フェニル－２－(２Ｈ－テトラゾール－５－イルメチル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－(１,３,４－オキサジアゾール－２－イルメチル)－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[(４－メチル－１,２,４－トリアゾール－３－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[(５－メチル－１Ｈ－トリアゾール－４－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[(２－メチルトリアゾール－４－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－７－(４－フルオロフェニル)－２－[(５－メチルオキサゾール－４－イル)メチル]－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－２－[(２,５－ジメチルオキサゾール－４－イル)メチル]－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－７－(４－フルオロフェニル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－２－[[１－ベンジル－３－(３－メトキシフェニル)ピラゾール－４－イル]メチル]－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－１－オキシド－ピリジン－１－イウム－４－イル)－２－[(５－メチルオキサゾール－４－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－２－[(２,５－ジメチルオキサゾール－４－イル)メチル]－８－(２,６－ジメチル－１－オキシド－ピリジン－１－イウム－４－イル)－７－(４－フルオロフェニル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－１－オキシド－ピリジン－１－イウム－４－イル)－２－[(１－メチルイミダゾール－２－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－１－オキシド－ピリジン－１－イウム－４－イル)－７－(４－フルオロフェニル)－２－[(５－メチルオキサゾール－４－イル)メチル]－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２－メトキシ－６－メチル－４－ピリジル)－２－[(１－メチルイミダゾール－２－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[２－(ヒドロキシメチル)－６－メチル－４－ピリジル]－２－[(５－メチルオキサゾール－４－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[２－(ヒドロキシメチル)－６－メチル－４－ピリジル]－２－(オキサゾール－２－イルメチル)－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[２－(ヒドロキシメチル)－６－メチル－４－ピリジル]－２－[(１－メチルイミダゾール－２－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[２－(ヒドロキシメチル)－６－メチル－４－ピリジル]－２－(オキサゾール－４－イルメチル)－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[２－(ヒドロキシメチル)－６－メチル－４－ピリジル]－２－[(５－メチルイソキサゾール－３－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－２－[(３,５－ジメチルイミダゾール－４－イル)メチル]－８－[２－(ヒドロキシメチル)－６－メチル－４－ピリジル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[２－(ヒドロキシメチル)－６－メチル－４－ピリジル]－２－[(１－メチルピラゾール－３－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[２－(ヒドロキシメチル)－６－メチル－４－ピリジル]－２－[(４－メチル－１,２,５－オキサジアゾール－３－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[２－(ヒドロキシメチル)－６－メチル－４－ピリジル]－２－[(５－メチルオキサゾール－４－イル)メチル]－７－(２,３,４,５,６－ペンタジュウテリオフェニル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[２－(ヒドロキシメチル)－６－メチル－４－ピリジル]－２－[(１－メチルイミダゾール－２－イル)メチル]－７－(２,３,４,５,６－ペンタジュウテリオフェニル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[２－(ヒドロキシメチル)－６－メチル－４－ピリジル]－２－(オキサゾール－４－イルメチル)－７－(２,３,４,５,６－ペンタジュウテリオフェニル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－７－(４－フルオロフェニル)－８－[２－(ヒドロキシメチル)－６－メチル－４－ピリジル]－２－[(１－メチルイミダゾール－２－イル)メチル]－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－７－(４－フルオロフェニル)－８－[２－(ヒドロキシメチル)－６－メチル－４－ピリジル]－２－[(５－メチルオキサゾール－４－イル)メチル]－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－７－(４－フルオロフェニル)－８－[２－(ヒドロキシメチル)－６－メチル－４－ピリジル]－２－[(１－メチルピラゾール－３－イル)メチル]－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－２－[(２,５－ジメチルオキサゾール－４－イル)メチル]－７－(４－フルオロフェニル)－８－[２－(ヒドロキシメチル)－６－メチル－４－ピリジル]－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[２－クロロ－６－(ヒドロキシメチル)－４－ピリジル]－２－[(５－メチルオキサゾール－４－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[２－クロロ－６－(ヒドロキシメチル)－４－ピリジル]－２－[(１－メチルイミダゾール－２－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[２－クロロ－６－(ヒドロキシメチル)－４－ピリジル]－２－[(１－メチルイミダゾール－２－イル)メチル]－７－(２,３,４,５,６－ペンタジュウテリオフェニル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[２－クロロ－６－(ヒドロキシメチル)－４－ピリジル]－２－[(５－メチルオキサゾール－４－イル)メチル]－７－(２,３,４,５,６－ペンタジュウテリオフェニル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[２－クロロ－６－(ヒドロキシメチル)－４－ピリジル]－７－(４－フルオロフェニル)－２－[(１－メチルイミダゾール－２－イル)メチル]－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[２－クロロ－６－(ヒドロキシメチル)－４－ピリジル]－７－(４－フルオロフェニル)－２－[(５－メチルオキサゾール－４－イル)メチル]－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[２－(ヒドロキシメチル)－６－メトキシ－４－ピリジル]－２－[(５－メチルオキサゾール－４－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[２－(ヒドロキシメチル)－６－メトキシ－４－ピリジル]－２－[(１－メチルイミダゾール－２－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[２－(ヒドロキシメチル)－６－メトキシ－４－ピリジル]－２－[(１－メチルイミダゾール－２－イル)メチル]－７－(２,３,４,５,６－ペンタジュウテリオフェニル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[２－(ヒドロキシメチル)－６－メトキシ－４－ピリジル]－２－[(５－メチルオキサゾール－４－イル)メチル]－７－(２,３,４,５,６－ペンタジュウテリオフェニル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－７－(４－フルオロフェニル)－８－[２－(ヒドロキシメチル)－６－メトキシ－４－ピリジル]－２－[(５－メチルオキサゾール－４－イル)メチル]－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－７－(４－フルオロフェニル)－８－[２－(ヒドロキシメチル)－６－メトキシ－４－ピリジル]－２－[(１－メチルイミダゾール－２－イル)メチル]－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[２－(ヒドロキシメチル)－６－(トリフルオロメチル)－４－ピリジル]－２－[(５－メチルオキサゾール－４－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[２－(ヒドロキシメチル)－６－(トリフルオロメチル)－４－ピリジル]－２－[(１－メチルイミダゾール－２－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
ｔｅｒｔ－ブチル３－[５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－３－オキソ－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－２－イル]ピロリジン－１－カルボキシラート；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－７－フェニル－２－ピロリジン－３－イル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－(１－メチルピロリジン－３－イル)－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
ｔｅｒｔ－ブチル２－[[５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－３－オキソ－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－２－イル]メチル]ピロリジン－１－カルボキシラート；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－７－フェニル－２－(ピロリジン－２－イルメチル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[(１－メチルピロリジン－２－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[[(２Ｒ)－１－メチルピロリジン－２－イル]メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[[(２Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル]メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[[(２Ｓ)－１－(２－メトキシエチル)ピロリジン－２－イル]メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[[(２Ｒ)－１－(２－メトキシエチル)ピロリジン－２－イル]メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－２－[[(２Ｓ)－４,４－ジフルオロピロリジン－２－イル]メチル]－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－２－[[(２Ｒ)－４,４－ジフルオロピロリジン－２－イル]メチル]－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－２－[[(２Ｓ)－４,４－ジフルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル]メチル]－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－２－[[(２Ｒ)－４,４－ジフルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル]メチル]－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－２－(２－アミノ－１－テトラヒドロフラン－３－イル－エチル)－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－７－フェニル－２－[[(２Ｒ)－テトラヒドロフラン－２－イル]メチル]－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－７－フェニル－２－[[(２Ｓ)－テトラヒドロフラン－２－イル]メチル]－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[[(２Ｒ,４Ｓ)－４－フルオロピロリジン－２－イル]メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[[(２Ｒ,４Ｒ)－４－フルオロピロリジン－２－イル]メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[[(２Ｓ,４Ｓ)－４－フルオロピロリジン－２－イル]メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[[(２Ｓ,４Ｒ)－４－フルオロピロリジン－２－イル]メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[[(２Ｓ,４Ｓ)－４－ヒドロキシピロリジン－２－イル]メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[[(２Ｒ,４Ｒ)－４－ヒドロキシピロリジン－２－イル]メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[[(２Ｒ,４Ｒ)－４－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル]メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[[(２Ｓ,４Ｓ)－４－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル]メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－７－フェニル－２－(２－ピロリジン－１－イルエチル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２－メトキシ－６－メチル－４－ピリジル)－７－フェニル－２－[[(２Ｒ)－テトラヒドロフラン－２－イル]メチル]－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[２－(ヒドロキシメチル)－６－メチル－４－ピリジル]－７－フェニル－２－[[(２Ｓ)－テトラヒドロフラン－２－イル]メチル]－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[２－(ヒドロキシメチル)－６－メチル－４－ピリジル]－７－フェニル－２－[[(２Ｒ)－テトラヒドロフラン－２－イル]メチル]－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[２－(ヒドロキシメチル)－６－メチル－４－ピリジル]－７－(２,３,４,５,６－ペンタジュウテリオフェニル)－２－[[(２Ｒ)－テトラヒドロフラン－２－イル]メチル]－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－７－(４－フルオロフェニル)－８－[２－(ヒドロキシメチル)－６－メチル－４－ピリジル]－２－[[(２Ｒ)－テトラヒドロフラン－２－イル]メチル]－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[２－クロロ－６－(ヒドロキシメチル)－４－ピリジル]－７－フェニル－２－[[(２Ｒ)－テトラヒドロフラン－２－イル]メチル]－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[２－クロロ－６－(ヒドロキシメチル)－４－ピリジル]－７－(２,３,４,５,６－ペンタジュウテリオフェニル)－２－[[(２Ｒ)－テトラヒドロフラン－２－イル]メチル]－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[２－クロロ－６－(ヒドロキシメチル)－４－ピリジル]－７－(４－フルオロフェニル)－２－[[(２Ｒ)－テトラヒドロフラン－２－イル]メチル]－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[２－(ヒドロキシメチル)－６－メトキシ－４－ピリジル]－７－フェニル－２－[[(２Ｒ)－テトラヒドロフラン－２－イル]メチル]－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[２－(ヒドロキシメチル)－６－メトキシ－４－ピリジル]－７－(２,３,４,５,６－ペンタジュウテリオフェニル)－２－[[(２Ｒ)－テトラヒドロフラン－２－イル]メチル]－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－７－(４－フルオロフェニル)－８－[２－(ヒドロキシメチル)－６－メトキシ－４－ピリジル]－２－[[(２Ｒ)－テトラヒドロフラン－２－イル]メチル]－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[２－(ヒドロキシメチル)－６－(トリフルオロメチル)－４－ピリジル]－７－フェニル－２－[[(２Ｒ)－テトラヒドロフラン－２－イル]メチル]－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－７－フェニル－２－[２－[２－(２－チエニル)ピロリジン－１－イル]エチル]－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－７－フェニル－２－[２－[[１－(ピリジン－３－カルボニル)ピロリジン－３－イル]アミノ]エチル]－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[２－[メチル(１Ｈ－ピラゾール－４－イル)アミノ]エチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－２－[[１－[[２－(アミノメチル)フェニル]メチル]ピロリジン－２－イル]メチル]－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；および
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[(５－メチルオキサゾール－４－イル)メチル]－７－(１－ピペリジル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン。
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－７－フェニル－２－(２－ピラゾール－１－イルエチル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[２－(１－メチルイミダゾール－２－イル)エチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[２－(１Ｈ－イミダゾール－２－イル)エチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－７－フェニル－２－[２－(１Ｈ－テトラゾール－５－イル)エチル]－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[２－(１－メチルテトラゾール－５－イル)エチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[２－(２－メチルテトラゾール－５－イル)エチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[２－(２－エチルピラゾール－３－イル)エチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－７－フェニル－２－[１－(２－チエニル)エチル]－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－(オキサゾール－２－イルメチル)－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－(オキサゾール－４－イルメチル)－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[(１－メチルイミダゾール－２－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[(２－メチルピラゾール－３－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－(イソキサゾール－３－イルメチル)－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[(５－メチルイソキサゾール－３－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[(２－メチルオキサゾール－４－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[(１－メチルピラゾール－３－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[(５－メチル－１,３,４－オキサジアゾール－２－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[(３－メチルイミダゾール－４－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[(４－メチル－１,２,５－オキサジアゾール－３－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[(５－メチル－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[(３－メチル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[(５－メチルオキサゾール－４－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－(１Ｈ－イミダゾール－５－イルメチル)－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－(１Ｈ－イミダゾール－２－イルメチル)－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－７－フェニル－２－(１Ｈ－ピラゾール－５－イルメチル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－７－フェニル－２－(２Ｈ－テトラゾール－５－イルメチル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－(１,３,４－オキサジアゾール－２－イルメチル)－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[(４－メチル－１,２,４－トリアゾール－３－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[(５－メチル－１Ｈ－トリアゾール－４－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[(２－メチルトリアゾール－４－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－７－(４－フルオロフェニル)－２－[(５－メチルオキサゾール－４－イル)メチル]－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－２－[(２,５－ジメチルオキサゾール－４－イル)メチル]－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－７－(４－フルオロフェニル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－２－[[１－ベンジル－３－(３－メトキシフェニル)ピラゾール－４－イル]メチル]－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－１－オキシド－ピリジン－１－イウム－４－イル)－２－[(５－メチルオキサゾール－４－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－２－[(２,５－ジメチルオキサゾール－４－イル)メチル]－８－(２,６－ジメチル－１－オキシド－ピリジン－１－イウム－４－イル)－７－(４－フルオロフェニル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－１－オキシド－ピリジン－１－イウム－４－イル)－２－[(１－メチルイミダゾール－２－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－１－オキシド－ピリジン－１－イウム－４－イル)－７－(４－フルオロフェニル)－２－[(５－メチルオキサゾール－４－イル)メチル]－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２－メトキシ－６－メチル－４－ピリジル)－２－[(１－メチルイミダゾール－２－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[２－(ヒドロキシメチル)－６－メチル－４－ピリジル]－２－[(５－メチルオキサゾール－４－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[２－(ヒドロキシメチル)－６－メチル－４－ピリジル]－２－(オキサゾール－２－イルメチル)－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[２－(ヒドロキシメチル)－６－メチル－４－ピリジル]－２－[(１－メチルイミダゾール－２－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[２－(ヒドロキシメチル)－６－メチル－４－ピリジル]－２－(オキサゾール－４－イルメチル)－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[２－(ヒドロキシメチル)－６－メチル－４－ピリジル]－２－[(５－メチルイソキサゾール－３－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－２－[(３,５－ジメチルイミダゾール－４－イル)メチル]－８－[２－(ヒドロキシメチル)－６－メチル－４－ピリジル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[２－(ヒドロキシメチル)－６－メチル－４－ピリジル]－２－[(１－メチルピラゾール－３－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[２－(ヒドロキシメチル)－６－メチル－４－ピリジル]－２－[(４－メチル－１,２,５－オキサジアゾール－３－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[２－(ヒドロキシメチル)－６－メチル－４－ピリジル]－２－[(５－メチルオキサゾール－４－イル)メチル]－７－(２,３,４,５,６－ペンタジュウテリオフェニル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[２－(ヒドロキシメチル)－６－メチル－４－ピリジル]－２－[(１－メチルイミダゾール－２－イル)メチル]－７－(２,３,４,５,６－ペンタジュウテリオフェニル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[２－(ヒドロキシメチル)－６－メチル－４－ピリジル]－２－(オキサゾール－４－イルメチル)－７－(２,３,４,５,６－ペンタジュウテリオフェニル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－７－(４－フルオロフェニル)－８－[２－(ヒドロキシメチル)－６－メチル－４－ピリジル]－２－[(１－メチルイミダゾール－２－イル)メチル]－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－７－(４－フルオロフェニル)－８－[２－(ヒドロキシメチル)－６－メチル－４－ピリジル]－２－[(５－メチルオキサゾール－４－イル)メチル]－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－７－(４－フルオロフェニル)－８－[２－(ヒドロキシメチル)－６－メチル－４－ピリジル]－２－[(１－メチルピラゾール－３－イル)メチル]－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－２－[(２,５－ジメチルオキサゾール－４－イル)メチル]－７－(４－フルオロフェニル)－８－[２－(ヒドロキシメチル)－６－メチル－４－ピリジル]－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[２－クロロ－６－(ヒドロキシメチル)－４－ピリジル]－２－[(５－メチルオキサゾール－４－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[２－クロロ－６－(ヒドロキシメチル)－４－ピリジル]－２－[(１－メチルイミダゾール－２－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[２－クロロ－６－(ヒドロキシメチル)－４－ピリジル]－２－[(１－メチルイミダゾール－２－イル)メチル]－７－(２,３,４,５,６－ペンタジュウテリオフェニル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[２－クロロ－６－(ヒドロキシメチル)－４－ピリジル]－２－[(５－メチルオキサゾール－４－イル)メチル]－７－(２,３,４,５,６－ペンタジュウテリオフェニル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[２－クロロ－６－(ヒドロキシメチル)－４－ピリジル]－７－(４－フルオロフェニル)－２－[(１－メチルイミダゾール－２－イル)メチル]－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[２－クロロ－６－(ヒドロキシメチル)－４－ピリジル]－７－(４－フルオロフェニル)－２－[(５－メチルオキサゾール－４－イル)メチル]－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[２－(ヒドロキシメチル)－６－メトキシ－４－ピリジル]－２－[(５－メチルオキサゾール－４－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[２－(ヒドロキシメチル)－６－メトキシ－４－ピリジル]－２－[(１－メチルイミダゾール－２－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[２－(ヒドロキシメチル)－６－メトキシ－４－ピリジル]－２－[(１－メチルイミダゾール－２－イル)メチル]－７－(２,３,４,５,６－ペンタジュウテリオフェニル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[２－(ヒドロキシメチル)－６－メトキシ－４－ピリジル]－２－[(５－メチルオキサゾール－４－イル)メチル]－７－(２,３,４,５,６－ペンタジュウテリオフェニル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－７－(４－フルオロフェニル)－８－[２－(ヒドロキシメチル)－６－メトキシ－４－ピリジル]－２－[(５－メチルオキサゾール－４－イル)メチル]－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－７－(４－フルオロフェニル)－８－[２－(ヒドロキシメチル)－６－メトキシ－４－ピリジル]－２－[(１－メチルイミダゾール－２－イル)メチル]－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[２－(ヒドロキシメチル)－６－(トリフルオロメチル)－４－ピリジル]－２－[(５－メチルオキサゾール－４－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[２－(ヒドロキシメチル)－６－(トリフルオロメチル)－４－ピリジル]－２－[(１－メチルイミダゾール－２－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
ｔｅｒｔ－ブチル３－[５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－３－オキソ－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－２－イル]ピロリジン－１－カルボキシラート；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－７－フェニル－２－ピロリジン－３－イル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－(１－メチルピロリジン－３－イル)－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
ｔｅｒｔ－ブチル２－[[５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－３－オキソ－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－２－イル]メチル]ピロリジン－１－カルボキシラート；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－７－フェニル－２－(ピロリジン－２－イルメチル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[(１－メチルピロリジン－２－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[[(２Ｒ)－１－メチルピロリジン－２－イル]メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[[(２Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル]メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[[(２Ｓ)－１－(２－メトキシエチル)ピロリジン－２－イル]メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[[(２Ｒ)－１－(２－メトキシエチル)ピロリジン－２－イル]メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－２－[[(２Ｓ)－４,４－ジフルオロピロリジン－２－イル]メチル]－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－２－[[(２Ｒ)－４,４－ジフルオロピロリジン－２－イル]メチル]－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－２－[[(２Ｓ)－４,４－ジフルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル]メチル]－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－２－[[(２Ｒ)－４,４－ジフルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル]メチル]－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－２－(２－アミノ－１－テトラヒドロフラン－３－イル－エチル)－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－７－フェニル－２－[[(２Ｒ)－テトラヒドロフラン－２－イル]メチル]－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－７－フェニル－２－[[(２Ｓ)－テトラヒドロフラン－２－イル]メチル]－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[[(２Ｒ,４Ｓ)－４－フルオロピロリジン－２－イル]メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[[(２Ｒ,４Ｒ)－４－フルオロピロリジン－２－イル]メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[[(２Ｓ,４Ｓ)－４－フルオロピロリジン－２－イル]メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[[(２Ｓ,４Ｒ)－４－フルオロピロリジン－２－イル]メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[[(２Ｓ,４Ｓ)－４－ヒドロキシピロリジン－２－イル]メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[[(２Ｒ,４Ｒ)－４－ヒドロキシピロリジン－２－イル]メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[[(２Ｒ,４Ｒ)－４－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル]メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[[(２Ｓ,４Ｓ)－４－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル]メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－７－フェニル－２－(２－ピロリジン－１－イルエチル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２－メトキシ－６－メチル－４－ピリジル)－７－フェニル－２－[[(２Ｒ)－テトラヒドロフラン－２－イル]メチル]－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[２－(ヒドロキシメチル)－６－メチル－４－ピリジル]－７－フェニル－２－[[(２Ｓ)－テトラヒドロフラン－２－イル]メチル]－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[２－(ヒドロキシメチル)－６－メチル－４－ピリジル]－７－フェニル－２－[[(２Ｒ)－テトラヒドロフラン－２－イル]メチル]－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[２－(ヒドロキシメチル)－６－メチル－４－ピリジル]－７－(２,３,４,５,６－ペンタジュウテリオフェニル)－２－[[(２Ｒ)－テトラヒドロフラン－２－イル]メチル]－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－７－(４－フルオロフェニル)－８－[２－(ヒドロキシメチル)－６－メチル－４－ピリジル]－２－[[(２Ｒ)－テトラヒドロフラン－２－イル]メチル]－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[２－クロロ－６－(ヒドロキシメチル)－４－ピリジル]－７－フェニル－２－[[(２Ｒ)－テトラヒドロフラン－２－イル]メチル]－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[２－クロロ－６－(ヒドロキシメチル)－４－ピリジル]－７－(２,３,４,５,６－ペンタジュウテリオフェニル)－２－[[(２Ｒ)－テトラヒドロフラン－２－イル]メチル]－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[２－クロロ－６－(ヒドロキシメチル)－４－ピリジル]－７－(４－フルオロフェニル)－２－[[(２Ｒ)－テトラヒドロフラン－２－イル]メチル]－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[２－(ヒドロキシメチル)－６－メトキシ－４－ピリジル]－７－フェニル－２－[[(２Ｒ)－テトラヒドロフラン－２－イル]メチル]－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[２－(ヒドロキシメチル)－６－メトキシ－４－ピリジル]－７－(２,３,４,５,６－ペンタジュウテリオフェニル)－２－[[(２Ｒ)－テトラヒドロフラン－２－イル]メチル]－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－７－(４－フルオロフェニル)－８－[２－(ヒドロキシメチル)－６－メトキシ－４－ピリジル]－２－[[(２Ｒ)－テトラヒドロフラン－２－イル]メチル]－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[２－(ヒドロキシメチル)－６－(トリフルオロメチル)－４－ピリジル]－７－フェニル－２－[[(２Ｒ)－テトラヒドロフラン－２－イル]メチル]－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－７－フェニル－２－[２－[２－(２－チエニル)ピロリジン－１－イル]エチル]－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－７－フェニル－２－[２－[[１－(ピリジン－３－カルボニル)ピロリジン－３－イル]アミノ]エチル]－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[２－[メチル(１Ｈ－ピラゾール－４－イル)アミノ]エチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－２－[[１－[[２－(アミノメチル)フェニル]メチル]ピロリジン－２－イル]メチル]－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；および
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[(５－メチルオキサゾール－４－イル)メチル]－７－(１－ピペリジル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン。
ある実施態様において、化合物またはその薬学的に許容される塩は、次のものからなる群から選択され得る：
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－１－オキシド－ピリジン－１－イウム－４－イル)－７－(４－フルオロフェニル)－２－[(５－メチルオキサゾール－４－イル)メチル]－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－７－(４－フルオロフェニル)－８－[２－(ヒドロキシメチル)－６－メチル－４－ピリジル]－２－[(５－メチルオキサゾール－４－イル)メチル]－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；および
５－アミノ－８－[２－(ヒドロキシメチル)－６－メチル－４－ピリジル]－７－フェニル－２－[[(２Ｒ)－テトラヒドロフラン－２－イル]メチル]－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン。
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－１－オキシド－ピリジン－１－イウム－４－イル)－７－(４－フルオロフェニル)－２－[(５－メチルオキサゾール－４－イル)メチル]－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－７－(４－フルオロフェニル)－８－[２－(ヒドロキシメチル)－６－メチル－４－ピリジル]－２－[(５－メチルオキサゾール－４－イル)メチル]－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；および
５－アミノ－８－[２－(ヒドロキシメチル)－６－メチル－４－ピリジル]－７－フェニル－２－[[(２Ｒ)－テトラヒドロフラン－２－イル]メチル]－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン。
他の態様において、式(Ｉ)または式(II)の化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体、希釈剤または添加物を含む医薬組成物が提供される。
他の態様において、アデノシン受容体により介在される疾患または状態の処置のための、式(Ｉ)または式(II)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
ある実施態様において、アデノシン受容体により介在される疾患または状態は、肺がん、膵臓がん、前立腺がん、卵巣がん、子宮頚がん、結腸直腸がん、乳がん、脳がん、胃がん、肝臓がん、腎臓がん、子宮内膜がん、甲状腺がん、膀胱がん、神経膠がん、黒色腫またはその他固形腫瘍である。
他の特性、目的および利点は、明細書および特許請求の範囲から明らかである。
説明
式(Ｉ)および式(II)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、アデノシン受容体アンタゴニストとして有用である
式(Ｉ)および式(II)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、アデノシン受容体アンタゴニストとして有用である
式(Ｉ)：
の化合物またはその薬学的に許容される塩がここに記載される。
環Ａは：
である。
各Ｒ１および各Ｒ２は、独立して、ハロ、Ｃ１－３アルキル、－Ｏ－Ｃ１－３アルキル、－ＣＯ２Ｒａまたは－ＮＲ７Ｒ８であり；ここで、アルキルは、場合により－ＯＲａおよびハロから独立して選択される１以上の置換基で置換されている。
Ｒ３はＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、－ＣＯ２Ｒａ、－ＣＯＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ(Ｏ)－Ｒａまたは－ＮＨＣ(Ｏ)－ＯＲａであり；ここで、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、独立して、Ｎ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｋから独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含み；ここで、Ｒ３は、場合によりハロ、シアノ、－Ｒａおよび－ＯＲａから選択される１～３個の置換基で置換されている。
Ｒ４は－(ＣＨＲｃ)ｉ－(ＮＲａ)ｊ－Ｒ５である。
Ｒ５は、各々、Ｎ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｋから独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含む５員ヘテロシクリルまたは５員ヘテロアリールであり；ここで、Ｒ５の１個または２個の環原子は場合により－Ｃ(＝Ｏ)－で置き換えられており；ここで、Ｒ５は、場合により１～４個の基－Ｘ－Ｒ６で置換されている。
各Ｘは、独立して、結合、－Ｏ－、－ＮＲａ－、－Ｓ(Ｏ)ｋ－、－(ＣＨ２)ｍ－または－Ｃ(Ｏ)－である。
各Ｒ６は、独立して、Ｈ、ハロ、－ＯＲａ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、－ＣＯ２Ｒａ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－(ＣＨ２)ｎ－ＮＲａＲｂまたはシアノであり；ここで、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの各々は、Ｎ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｋから独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含み；ここで、各Ｃ３－８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールの１個または２個の環原子は、独立して、場合により－Ｃ(＝Ｏ)－で置換されており；ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールの各々は、場合により－Ｒａ、－ＯＲａ、－(ＣＨ２)ｎ－ＮＲａＲｂおよびハロから独立して選択される１以上の置換基で置換されている。
各Ｒ７および各Ｒ８は、独立して、Ｒａであり；またはＲ７およびＲ８は、それらが結合している原子と一体となって、場合により－ＯＲａおよびハロから独立して選択される１以上の置換基で置換されている３～８員ヘテロシクリルを形成する。
各Ｒａおよび各Ｒｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキルまたはＣ４－９シクロアルキルアルキルであり；ここで、各Ｒａおよび各Ｒｂは、独立して、場合により－ＯＨおよびハロから独立して選択される１以上の置換基で置換されている。
各Ｒｃは、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１－３アルキルまたは－(ＣＨ２)ｎ－ＮＲａＲｂであり；ここで、アルキルは、場合により－ＯＲａおよびハロから独立して選択される１以上の置換基で置換されている。
ａは０または１である。
ｉは０、１、２または３である。
ｊは０または１である。
各ｋは、独立して、０、１または２である。
各ｍは、独立して、１または２である。
各ｎは、独立して、０または１である。
ある実施態様において、ｉは１であり、ＲｃはＨまたはＣ１－３アルキルである。
ある実施態様において、Ｒ５は５員ヘテロシクリルである。Ｉｎ 他の実施態様、Ｒ５は５員ヘテロアリールである。
ある実施態様において、Ｒ５はイミダゾリル、１,２,４－オキサジアゾリル、１,２,５－オキサジアゾリル、１,３,４－オキサジアゾリル、１,２－オキサゾリル、１,３－オキサゾリル、ピラゾリル、ピロリジニル、ピロリル、テトラヒドロフラニル、テトラゾリル、チオフェニル、１,２,３－トリアゾリルおよび１,３,４－トリアゾリルから選択され、ここで、Ｒ５は、場合により１～４個の基－Ｘ－Ｒ６で置換されている。
ある実施態様において、Ｒ５は、各々、場合により－ＣＨ３で置換されているテトラヒドロフラニルまたは１,３－オキサゾリルである。
ある実施態様において、ｉは１であり；ＲｃはＨであり；ｊは０であり；そしてＲ５は、各々、場合により－ＣＨ３で置換されている１,３－オキサゾリルおよびテトラヒドロフラニルから選択される。
ある実施態様において、Ｒ１およびＲ２は、各々独立して－ＣＨ３または－ＣＨ２ＯＨであり；ｉは１であり；ＲｃはＨであり；ｊは０であり；そしてＲ５は、各々、場合により－ＣＨ３で置換されているテトラヒドロフラニルまたは１,３－オキサゾリルである。
ある実施態様において、Ｘは結合であり、Ｒ６はＣ１－６アルキルである。
ある実施態様において、Ｒ３は場合によりフルオロまたはクロロで置換されているフェニルである。
ある実施態様において、Ｒ１およびＲ２は、各々独立してハロ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＨまたは－ＯＣＨ３から選択される。
ある実施態様において、Ｒ１およびＲ２は、各々独立してハロ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＨまたは－ＯＣＨ３から選択され；そしてＲ３は場合によりフルオロまたはクロロで置換されているフェニルである。
ある実施態様において、Ｒ１およびＲ２は、各々独立してハロ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＨまたは－ＯＣＨ３から選択され；Ｒ３は場合によりフルオロまたはクロロで置換されているフェニルであり；ｉは１であり；そしてＲｃはＨである。
ある実施態様において、Ｒ１およびＲ２は、各々独立して－ＣＨ３または－ＣＨ２ＯＨであり；Ｒ３は場合によりフルオロまたはクロロで置換されているフェニルであり；ｉは１であり；ＲｃはＨであり；ｊは０であり；そしてＲ５は、各々、場合により－ＣＨ３で置換されているテトラヒドロフラニルまたは１,３－オキサゾリルである。
ある実施態様において、Ｒ３は場合によりフルオロまたはクロロで置換されているフェニルであり；ｉは１であり；ＲｃはＨまたはＣ１－３アルキルであり；ｊは０であり；そしてＲ５はイミダゾリル、１,２,４－オキサジアゾリル、１,２,５－オキサジアゾリル、１,３,４－オキサジアゾリル、１,２－オキサゾリル、１,３－オキサゾリル、ピラゾリル、ピロリジニル、ピロリル、テトラヒドロフラニル、テトラゾリル、チオフェニル、１,２,３－トリアゾリルおよび１,３,４－トリアゾリルから選択され、ここで、Ｒ５は、場合により１～４個の基－Ｘ－Ｒ６で置換されている。
ある実施態様において、Ｒ３は場合によりフルオロまたはクロロで置換されているフェニルであり；ｉは１であり；ＲｃはＨまたはＣ１－３アルキルであり；ｊは０であり；そしてＲ５はイミダゾリル、１,２,４－オキサジアゾリル、１,２,５－オキサジアゾリル、１,３,４－オキサジアゾリル、１,２－オキサゾリル、１,３－オキサゾリル、ピラゾリル、ピロリジニル、ピロリル、テトラヒドロフラニル、テトラゾリル、チオフェニル、１,２,３－トリアゾリルおよび１,３,４－トリアゾリルから選択され、ここで、Ｒ５は場合により１～４個の基－Ｘ－Ｒ６で置換されており、ここで、Ｘは結合であり、Ｒ６はＣ１－６アルキルである。
ある実施態様において、Ｒ３は場合によりフルオロまたはクロロで置換されているフェニルであり；ｉは１であり；ＲｃはＨまたはＣ１－３アルキルであり；ｊは０であり；そしてＲ５は、各々、場合により－ＣＨ３で置換されているテトラヒドロフラニルまたは１,３－オキサゾリルである。
式(II)：
の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。式(II)の化合物は、広い式(Ｉ)に含まれる。
各Ｒ１および各Ｒ２は、独立して、ハロ、Ｃ１－３アルキルまたは－Ｏ－Ｃ１－３アルキルであり；ここで、アルキルは、場合により－ＯＨおよびハロから独立して選択される１以上の置換基で置換されている。
環Ｂは、各々ＮおよびＯから独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含む５員ヘテロシクリルまたは５員ヘテロアリールである。
各Ｒ９は、独立して、ハロまたはＣ１－３アルキルであり；ここで、アルキルは、場合により－ＯＨおよびハロから独立して選択される１以上の置換基で置換されている。
各Ｒａおよび各Ｒｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキルまたはＣ４－９シクロアルキルアルキルであり；ここで、各Ｒａおよび各Ｒｂは、独立して、場合により－ＯＨおよびハロから独立して選択される１以上の置換基で置換されている。
ＲｃはＨ、ハロ、Ｃ１－３アルキルまたは－(ＣＨ２)ｎ－ＮＲａＲｂであり；ここで、アルキルは、場合により－ＯＲａおよびハロから独立して選択される１以上の置換基で置換されている。
ＲｄはＨまたはハロである。
ａは０または１である。
ｂは０、１または２である。
ｎは０または１である。
ある実施態様において、Ｒｄはハロである。
ある実施態様において、Ｒ１およびＲ２は、各々独立してハロ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＨまたは－ＯＣＨ３から選択される。
ある実施態様において、Ｒ１およびＲ２は、各々独立して－ＣＨ３または－ＣＨ２ＯＨである。
ある実施態様において、環Ｂはイミダゾリル、１,２,４－オキサジアゾリル、１,２,５－オキサジアゾリル、１,３,４－オキサジアゾリル、１,２－オキサゾリル、１,３－オキサゾリル、ピラゾリル、ピロリジニル、ピロリル、テトラヒドロフラニル、テトラゾリル、チオフェニル、１,２,３－トリアゾリルおよび１,３,４－トリアゾリルであり、ここで、Ｒ５は、場合により１～４個の基－Ｘ－Ｒ６で置換されている。
ある実施態様において、環Ｂはテトラヒドロフラニルまたは１,３－オキサゾリルであり、ｂは０または１であり、そして各Ｒ９は、独立して、Ｃ１－３アルキルである。
ある実施態様において、環Ｂはテトラヒドロフラニルである。
ある実施態様において、環Ｂは１,３－オキサゾリルである。
ある実施態様において、Ｒ１およびＲ２は、各々独立して－ＣＨ３または－ＣＨ２ＯＨであり；環Ｂはテトラヒドロフラニルまたは１,３－オキサゾリルであり；ｂは０または１であり；およびＲｃはＨである。
用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードをいう。
用語「アルキル」は、指定されているならば、特定の数の炭素原子を有する、完全飽和直鎖または分岐脂肪族基をいう(例えば、Ｃ１－１０アルキルは、１～１０個の炭素を有するアルキル基をいう)。例は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシル、ｎ－ヘプチル、ｎ－オクチルなどを含む。サイズに指定がないならば、「アルキル」は、１～１０個の炭素原子を有する基をいう。
用語「アルケニル」は、少なくとも１個の炭素－炭素二重結合を含み、指定されているならば、特定の数の炭素原子を有する、不飽和直鎖または分岐脂肪族基をいう。アルケニル基の例は、ビニル、アリル、１－プロペニル、２－ブテニル、３－ブテニル、３－メチルブト－１－エニル、１－ペンテニルおよび４－ヘキセニルを含むが、これらに限定されない。サイズに指定がないならば、「アルケニル」は、２～１０個の炭素原子を有する基をいう。
用語「アルキニル」は、少なくとも１個の炭素－炭素三重結合を含み、指定されているならば、特定の数の炭素原子を有する、不飽和直鎖または分岐脂肪族基をいう。アルキニル基の例は、エチニル、プロパルギルおよびブト－２－イニルを含むが、これらに限定されない。サイズに指定がないならば、「アルキニル」は、２～１０個の炭素原子を有する基をいう。
アルケニル基およびアルキニル基は、１を超える不飽和結合または二重および三重結合の混合を含み得る。
用語「シクロアルキル」は、３～１０個の炭素環原子を含み、１以上の炭素環原子が場合により－Ｃ(＝Ｏ)－で置き換えられていてよい、飽和または不飽和脂肪族環をいう。シクロアルキル基は、縮合または架橋環がシクロアルキルである縮合および／または架橋環を含み得る。「シクロアルキル」の適当な例は、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキシニル、シクロヘプチル、ノルボロニル、４－オキソシクロヘキシ－１－イルおよび３－オキソシクロヘプト－５－エン－１－イルを含むが、これらに限定されない。
用語「ヘテロシクリル」は、３～１０環原子を含み、１～４環原子が独立してＮ、ＯまたはＳであり、かつ１以上の炭素環原子が場合により－Ｃ(＝Ｏ)－で置き換えられていてよい飽和または不飽和ヘテロ環式環－をいう。環窒素または環硫黄原子は、場合により酸化されていてよく、例えば、－Ｎ(Ｏ)－、－Ｓ(Ｏ)－または－Ｓ(Ｏ)２－を含む。ヘテロシクリル基の環窒素原子は、場合により四級化されていてよい、例えば、－Ｎ＋(ＣＨ３)２－。ヘテロシクリル基は、縮合または架橋環がシクロアルキルまたはヘテロシクリル基である縮合および／または架橋環を含み得る。ヘテロ環式基の例は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピラニル、オクタヒドロキノリニル、オクタヒドロインドリジニルおよびデカヒドロキノリニルを含むが、これらに限定されない。
用語「アリール」は、６～１４環原子を含む単環式、二環式または三環式芳香族炭化水素基をいう。アリールは、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはアリール環に縮合したアリール環を含む、縮合環を含み得る。アリール基の例は、フェニル、ナフチル、アントラセニル、テトラヒドロナフチルおよびジヒドロ－１Ｈ－インデニルを含むが、これらに限定されない。
用語「ヘテロアリール」は、６～１４環原子を含み、１～４環原子が独立してＮ、ＯまたはＳである単環式、二環式または三環式芳香族基をいう。環窒素または環硫黄原子は、場合により酸化されていてよく、例えば、－Ｎ(Ｏ)－、－Ｓ(Ｏ)－または－Ｓ(Ｏ)２－を含む。ヘテロアリール基は、縮合または架橋環がシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール基である縮合および／または架橋環を含み得る。ヘテロアリール基の例は、ピロリル、フラニル、ピリジル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリミジニル、５,６,７,８－テトラヒドロキノリニル、ベンゾフラニル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、トリアジニルおよびテトラゾリルを含むが、これらに限定されない。
用語「多環式環系」は、２以上の縮合および／または架橋環を含むシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール基をいう。
ここに記載する一部化合物は、１を超える立体異性形態で存在し得る。このような化合物の記載は、特に断らない限り、ラセミ体を含む全ての幾何および光学異性体を含むことが意図される。
ここに記載する一部化合物は互変異性を示し得る。ここでの構造の記載は、典型的にこのような化合物の可能な互変異性形態の一つしか表していない。構造の記載は、このような化合物の全ての互変異性形態を含むことが意図されると理解されるべきである。
用語「薬学的に許容される塩」は、遊離化合物の生物学的活性を保持し、医薬としてヒトおよび／または動物に投与され得る式(Ｉ)の化合物の塩をいう。化合物の塩基性官能基の所望の塩を、本化合物を酸で処理して製造できる。適当な無機酸のいくつかの例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸およびリン酸を含むが、これらに限定されない。適当な有機酸のいくつかの例は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、スルホン酸およびサリチル酸を含むが、これらに限定されない。化合物の酸性官能基の所望の塩を、本化合物を塩基で処理して製造できる。酸化合物の適当な無機塩のいくつかの例は、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩およびカルシウム塩などのアルカリ金属およびアルカリ土類塩；アンモニウム塩；およびアルミニウム塩を含むが、これらに限定されない。酸化合物の適当な有機塩のいくつかの例は、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ－エチルピペリジン、Ν,Ν’－ジベンジルエチレンジアミンおよびトリエチルアミン塩を含むが、これらに限定されない。
式(Ｉ)の化合物は、指定の原子を、その同位体形態の何れかで含み得る。これに関連して、特記し得る本発明の実施態様は、(ａ)式(Ｉ)の化合物が化合物の何れの原子に関しても、同位体富化または標識されていない；および(ｂ)式(Ｉ)の化合物が化合物の１以上の原子に関して、同位体富化または標識されているものを含む。
ここでの式中の
の使用は、異なる基間の結合位置を示す。
例示的な式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、次のものを含む。
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－７－フェニル－２－(２－ピラゾール－１－イルエチル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[２－(１－メチルイミダゾール－２－イル)エチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[２－(１Ｈ－イミダゾール－２－イル)エチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－７－フェニル－２－[２－(１Ｈ－テトラゾール－５－イル)エチル]－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[２－(１－メチルテトラゾール－５－イル)エチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[２－(２－メチルテトラゾール－５－イル)エチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[２－(２－エチルピラゾール－３－イル)エチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－７－フェニル－２－[１－(２－チエニル)エチル]－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－(オキサゾール－２－イルメチル)－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－(オキサゾール－４－イルメチル)－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[(１－メチルイミダゾール－２－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[(２－メチルピラゾール－３－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－(イソキサゾール－３－イルメチル)－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[(５－メチルイソキサゾール－３－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[(２－メチルオキサゾール－４－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[(１－メチルピラゾール－３－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[(５－メチル－１,３,４－オキサジアゾール－２－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[(３－メチルイミダゾール－４－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[(４－メチル－１,２,５－オキサジアゾール－３－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[(５－メチル－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[(３－メチル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[(５－メチルオキサゾール－４－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－(１Ｈ－イミダゾール－５－イルメチル)－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－(１Ｈ－イミダゾール－２－イルメチル)－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－７－フェニル－２－(１Ｈ－ピラゾール－５－イルメチル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－７－フェニル－２－(２Ｈ－テトラゾール－５－イルメチル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－(１,３,４－オキサジアゾール－２－イルメチル)－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[(４－メチル－１,２,４－トリアゾール－３－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[(５－メチル－１Ｈ－トリアゾール－４－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[(２－メチルトリアゾール－４－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－７－(４－フルオロフェニル)－２－[(５－メチルオキサゾール－４－イル)メチル]－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－２－[(２,５－ジメチルオキサゾール－４－イル)メチル]－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－７－(４－フルオロフェニル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－２－[[１－ベンジル－３－(３－メトキシフェニル)ピラゾール－４－イル]メチル]－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－１－オキシド－ピリジン－１－イウム－４－イル)－２－[(５－メチルオキサゾール－４－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－２－[(２,５－ジメチルオキサゾール－４－イル)メチル]－８－(２,６－ジメチル－１－オキシド－ピリジン－１－イウム－４－イル)－７－(４－フルオロフェニル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－１－オキシド－ピリジン－１－イウム－４－イル)－２－[(１－メチルイミダゾール－２－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－１－オキシド－ピリジン－１－イウム－４－イル)－７－(４－フルオロフェニル)－２－[(５－メチルオキサゾール－４－イル)メチル]－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２－メトキシ－６－メチル－４－ピリジル)－２－[(１－メチルイミダゾール－２－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[２－(ヒドロキシメチル)－６－メチル－４－ピリジル]－２－[(５－メチルオキサゾール－４－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[２－(ヒドロキシメチル)－６－メチル－４－ピリジル]－２－(オキサゾール－２－イルメチル)－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[２－(ヒドロキシメチル)－６－メチル－４－ピリジル]－２－[(１－メチルイミダゾール－２－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[２－(ヒドロキシメチル)－６－メチル－４－ピリジル]－２－(オキサゾール－４－イルメチル)－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[２－(ヒドロキシメチル)－６－メチル－４－ピリジル]－２－[(５－メチルイソキサゾール－３－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－２－[(３,５－ジメチルイミダゾール－４－イル)メチル]－８－[２－(ヒドロキシメチル)－６－メチル－４－ピリジル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[２－(ヒドロキシメチル)－６－メチル－４－ピリジル]－２－[(１－メチルピラゾール－３－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[２－(ヒドロキシメチル)－６－メチル－４－ピリジル]－２－[(４－メチル－１,２,５－オキサジアゾール－３－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[２－(ヒドロキシメチル)－６－メチル－４－ピリジル]－２－[(５－メチルオキサゾール－４－イル)メチル]－７－(２,３,４,５,６－ペンタジュウテリオフェニル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[２－(ヒドロキシメチル)－６－メチル－４－ピリジル]－２－[(１－メチルイミダゾール－２－イル)メチル]－７－(２,３,４,５,６－ペンタジュウテリオフェニル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[２－(ヒドロキシメチル)－６－メチル－４－ピリジル]－２－(オキサゾール－４－イルメチル)－７－(２,３,４,５,６－ペンタジュウテリオフェニル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－７－(４－フルオロフェニル)－８－[２－(ヒドロキシメチル)－６－メチル－４－ピリジル]－２－[(１－メチルイミダゾール－２－イル)メチル]－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－７－(４－フルオロフェニル)－８－[２－(ヒドロキシメチル)－６－メチル－４－ピリジル]－２－[(５－メチルオキサゾール－４－イル)メチル]－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－７－(４－フルオロフェニル)－８－[２－(ヒドロキシメチル)－６－メチル－４－ピリジル]－２－[(１－メチルピラゾール－３－イル)メチル]－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－２－[(２,５－ジメチルオキサゾール－４－イル)メチル]－７－(４－フルオロフェニル)－８－[２－(ヒドロキシメチル)－６－メチル－４－ピリジル]－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[２－クロロ－６－(ヒドロキシメチル)－４－ピリジル]－２－[(５－メチルオキサゾール－４－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[２－クロロ－６－(ヒドロキシメチル)－４－ピリジル]－２－[(１－メチルイミダゾール－２－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[２－クロロ－６－(ヒドロキシメチル)－４－ピリジル]－２－[(１－メチルイミダゾール－２－イル)メチル]－７－(２,３,４,５,６－ペンタジュウテリオフェニル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[２－クロロ－６－(ヒドロキシメチル)－４－ピリジル]－２－[(５－メチルオキサゾール－４－イル)メチル]－７－(２,３,４,５,６－ペンタジュウテリオフェニル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[２－クロロ－６－(ヒドロキシメチル)－４－ピリジル]－７－(４－フルオロフェニル)－２－[(１－メチルイミダゾール－２－イル)メチル]－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[２－クロロ－６－(ヒドロキシメチル)－４－ピリジル]－７－(４－フルオロフェニル)－２－[(５－メチルオキサゾール－４－イル)メチル]－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[２－(ヒドロキシメチル)－６－メトキシ－４－ピリジル]－２－[(５－メチルオキサゾール－４－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[２－(ヒドロキシメチル)－６－メトキシ－４－ピリジル]－２－[(１－メチルイミダゾール－２－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[２－(ヒドロキシメチル)－６－メトキシ－４－ピリジル]－２－[(１－メチルイミダゾール－２－イル)メチル]－７－(２,３,４,５,６－ペンタジュウテリオフェニル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[２－(ヒドロキシメチル)－６－メトキシ－４－ピリジル]－２－[(５－メチルオキサゾール－４－イル)メチル]－７－(２,３,４,５,６－ペンタジュウテリオフェニル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－７－(４－フルオロフェニル)－８－[２－(ヒドロキシメチル)－６－メトキシ－４－ピリジル]－２－[(５－メチルオキサゾール－４－イル)メチル]－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－７－(４－フルオロフェニル)－８－[２－(ヒドロキシメチル)－６－メトキシ－４－ピリジル]－２－[(１－メチルイミダゾール－２－イル)メチル]－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[２－(ヒドロキシメチル)－６－(トリフルオロメチル)－４－ピリジル]－２－[(５－メチルオキサゾール－４－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[２－(ヒドロキシメチル)－６－(トリフルオロメチル)－４－ピリジル]－２－[(１－メチルイミダゾール－２－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
ｔｅｒｔ－ブチル３－[５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－３－オキソ－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－２－イル]ピロリジン－１－カルボキシラート；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－７－フェニル－２－ピロリジン－３－イル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－(１－メチルピロリジン－３－イル)－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
ｔｅｒｔ－ブチル２－[[５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－３－オキソ－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－２－イル]メチル]ピロリジン－１－カルボキシラート；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－７－フェニル－２－(ピロリジン－２－イルメチル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[(１－メチルピロリジン－２－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[[(２Ｒ)－１－メチルピロリジン－２－イル]メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[[(２Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル]メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[[(２Ｓ)－１－(２－メトキシエチル)ピロリジン－２－イル]メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[[(２Ｒ)－１－(２－メトキシエチル)ピロリジン－２－イル]メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－２－[[(２Ｓ)－４,４－ジフルオロピロリジン－２－イル]メチル]－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－２－[[(２Ｒ)－４,４－ジフルオロピロリジン－２－イル]メチル]－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－２－[[(２Ｓ)－４,４－ジフルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル]メチル]－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－２－[[(２Ｒ)－４,４－ジフルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル]メチル]－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－２－(２－アミノ－１－テトラヒドロフラン－３－イル－エチル)－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－７－フェニル－２－[[(２Ｒ)－テトラヒドロフラン－２－イル]メチル]－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－７－フェニル－２－[[(２Ｓ)－テトラヒドロフラン－２－イル]メチル]－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[[(２Ｒ,４Ｓ)－４－フルオロピロリジン－２－イル]メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[[(２Ｒ,４Ｒ)－４－フルオロピロリジン－２－イル]メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[[(２Ｓ,４Ｓ)－４－フルオロピロリジン－２－イル]メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[[(２Ｓ,４Ｒ)－４－フルオロピロリジン－２－イル]メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[[(２Ｓ,４Ｓ)－４－ヒドロキシピロリジン－２－イル]メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[[(２Ｒ,４Ｒ)－４－ヒドロキシピロリジン－２－イル]メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[[(２Ｒ,４Ｒ)－４－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル]メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[[(２Ｓ,４Ｓ)－４－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル]メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－７－フェニル－２－(２－ピロリジン－１－イルエチル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２－メトキシ－６－メチル－４－ピリジル)－７－フェニル－２－[[(２Ｒ)－テトラヒドロフラン－２－イル]メチル]－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[２－(ヒドロキシメチル)－６－メチル－４－ピリジル]－７－フェニル－２－[[(２Ｓ)－テトラヒドロフラン－２－イル]メチル]－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[２－(ヒドロキシメチル)－６－メチル－４－ピリジル]－７－フェニル－２－[[(２Ｒ)－テトラヒドロフラン－２－イル]メチル]－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[２－(ヒドロキシメチル)－６－メチル－４－ピリジル]－７－(２,３,４,５,６－ペンタジュウテリオフェニル)－２－[[(２Ｒ)－テトラヒドロフラン－２－イル]メチル]－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－７－(４－フルオロフェニル)－８－[２－(ヒドロキシメチル)－６－メチル－４－ピリジル]－２－[[(２Ｒ)－テトラヒドロフラン－２－イル]メチル]－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[２－クロロ－６－(ヒドロキシメチル)－４－ピリジル]－７－フェニル－２－[[(２Ｒ)－テトラヒドロフラン－２－イル]メチル]－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[２－クロロ－６－(ヒドロキシメチル)－４－ピリジル]－７－(２,３,４,５,６－ペンタジュウテリオフェニル)－２－[[(２Ｒ)－テトラヒドロフラン－２－イル]メチル]－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[２－クロロ－６－(ヒドロキシメチル)－４－ピリジル]－７－(４－フルオロフェニル)－２－[[(２Ｒ)－テトラヒドロフラン－２－イル]メチル]－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[２－(ヒドロキシメチル)－６－メトキシ－４－ピリジル]－７－フェニル－２－[[(２Ｒ)－テトラヒドロフラン－２－イル]メチル]－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[２－(ヒドロキシメチル)－６－メトキシ－４－ピリジル]－７－(２,３,４,５,６－ペンタジュウテリオフェニル)－２－[[(２Ｒ)－テトラヒドロフラン－２－イル]メチル]－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－７－(４－フルオロフェニル)－８－[２－(ヒドロキシメチル)－６－メトキシ－４－ピリジル]－２－[[(２Ｒ)－テトラヒドロフラン－２－イル]メチル]－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[２－(ヒドロキシメチル)－６－(トリフルオロメチル)－４－ピリジル]－７－フェニル－２－[[(２Ｒ)－テトラヒドロフラン－２－イル]メチル]－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－７－フェニル－２－[２－[２－(２－チエニル)ピロリジン－１－イル]エチル]－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－７－フェニル－２－[２－[[１－(ピリジン－３－カルボニル)ピロリジン－３－イル]アミノ]エチル]－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[２－[メチル(１Ｈ－ピラゾール－４－イル)アミノ]エチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－２－[[１－[[２－(アミノメチル)フェニル]メチル]ピロリジン－２－イル]メチル]－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；および
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[(５－メチルオキサゾール－４－イル)メチル]－７－(１－ピペリジル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン。
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－７－フェニル－２－(２－ピラゾール－１－イルエチル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[２－(１－メチルイミダゾール－２－イル)エチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[２－(１Ｈ－イミダゾール－２－イル)エチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－７－フェニル－２－[２－(１Ｈ－テトラゾール－５－イル)エチル]－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[２－(１－メチルテトラゾール－５－イル)エチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[２－(２－メチルテトラゾール－５－イル)エチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[２－(２－エチルピラゾール－３－イル)エチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－７－フェニル－２－[１－(２－チエニル)エチル]－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－(オキサゾール－２－イルメチル)－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－(オキサゾール－４－イルメチル)－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[(１－メチルイミダゾール－２－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[(２－メチルピラゾール－３－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－(イソキサゾール－３－イルメチル)－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[(５－メチルイソキサゾール－３－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[(２－メチルオキサゾール－４－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[(１－メチルピラゾール－３－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[(５－メチル－１,３,４－オキサジアゾール－２－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[(３－メチルイミダゾール－４－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[(４－メチル－１,２,５－オキサジアゾール－３－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[(５－メチル－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[(３－メチル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[(５－メチルオキサゾール－４－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－(１Ｈ－イミダゾール－５－イルメチル)－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－(１Ｈ－イミダゾール－２－イルメチル)－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－７－フェニル－２－(１Ｈ－ピラゾール－５－イルメチル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－７－フェニル－２－(２Ｈ－テトラゾール－５－イルメチル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－(１,３,４－オキサジアゾール－２－イルメチル)－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[(４－メチル－１,２,４－トリアゾール－３－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[(５－メチル－１Ｈ－トリアゾール－４－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[(２－メチルトリアゾール－４－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－７－(４－フルオロフェニル)－２－[(５－メチルオキサゾール－４－イル)メチル]－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－２－[(２,５－ジメチルオキサゾール－４－イル)メチル]－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－７－(４－フルオロフェニル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－２－[[１－ベンジル－３－(３－メトキシフェニル)ピラゾール－４－イル]メチル]－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－１－オキシド－ピリジン－１－イウム－４－イル)－２－[(５－メチルオキサゾール－４－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－２－[(２,５－ジメチルオキサゾール－４－イル)メチル]－８－(２,６－ジメチル－１－オキシド－ピリジン－１－イウム－４－イル)－７－(４－フルオロフェニル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－１－オキシド－ピリジン－１－イウム－４－イル)－２－[(１－メチルイミダゾール－２－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－１－オキシド－ピリジン－１－イウム－４－イル)－７－(４－フルオロフェニル)－２－[(５－メチルオキサゾール－４－イル)メチル]－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２－メトキシ－６－メチル－４－ピリジル)－２－[(１－メチルイミダゾール－２－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[２－(ヒドロキシメチル)－６－メチル－４－ピリジル]－２－[(５－メチルオキサゾール－４－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[２－(ヒドロキシメチル)－６－メチル－４－ピリジル]－２－(オキサゾール－２－イルメチル)－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[２－(ヒドロキシメチル)－６－メチル－４－ピリジル]－２－[(１－メチルイミダゾール－２－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[２－(ヒドロキシメチル)－６－メチル－４－ピリジル]－２－(オキサゾール－４－イルメチル)－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[２－(ヒドロキシメチル)－６－メチル－４－ピリジル]－２－[(５－メチルイソキサゾール－３－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－２－[(３,５－ジメチルイミダゾール－４－イル)メチル]－８－[２－(ヒドロキシメチル)－６－メチル－４－ピリジル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[２－(ヒドロキシメチル)－６－メチル－４－ピリジル]－２－[(１－メチルピラゾール－３－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[２－(ヒドロキシメチル)－６－メチル－４－ピリジル]－２－[(４－メチル－１,２,５－オキサジアゾール－３－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[２－(ヒドロキシメチル)－６－メチル－４－ピリジル]－２－[(５－メチルオキサゾール－４－イル)メチル]－７－(２,３,４,５,６－ペンタジュウテリオフェニル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[２－(ヒドロキシメチル)－６－メチル－４－ピリジル]－２－[(１－メチルイミダゾール－２－イル)メチル]－７－(２,３,４,５,６－ペンタジュウテリオフェニル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[２－(ヒドロキシメチル)－６－メチル－４－ピリジル]－２－(オキサゾール－４－イルメチル)－７－(２,３,４,５,６－ペンタジュウテリオフェニル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－７－(４－フルオロフェニル)－８－[２－(ヒドロキシメチル)－６－メチル－４－ピリジル]－２－[(１－メチルイミダゾール－２－イル)メチル]－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－７－(４－フルオロフェニル)－８－[２－(ヒドロキシメチル)－６－メチル－４－ピリジル]－２－[(５－メチルオキサゾール－４－イル)メチル]－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－７－(４－フルオロフェニル)－８－[２－(ヒドロキシメチル)－６－メチル－４－ピリジル]－２－[(１－メチルピラゾール－３－イル)メチル]－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－２－[(２,５－ジメチルオキサゾール－４－イル)メチル]－７－(４－フルオロフェニル)－８－[２－(ヒドロキシメチル)－６－メチル－４－ピリジル]－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[２－クロロ－６－(ヒドロキシメチル)－４－ピリジル]－２－[(５－メチルオキサゾール－４－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[２－クロロ－６－(ヒドロキシメチル)－４－ピリジル]－２－[(１－メチルイミダゾール－２－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[２－クロロ－６－(ヒドロキシメチル)－４－ピリジル]－２－[(１－メチルイミダゾール－２－イル)メチル]－７－(２,３,４,５,６－ペンタジュウテリオフェニル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[２－クロロ－６－(ヒドロキシメチル)－４－ピリジル]－２－[(５－メチルオキサゾール－４－イル)メチル]－７－(２,３,４,５,６－ペンタジュウテリオフェニル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[２－クロロ－６－(ヒドロキシメチル)－４－ピリジル]－７－(４－フルオロフェニル)－２－[(１－メチルイミダゾール－２－イル)メチル]－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[２－クロロ－６－(ヒドロキシメチル)－４－ピリジル]－７－(４－フルオロフェニル)－２－[(５－メチルオキサゾール－４－イル)メチル]－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[２－(ヒドロキシメチル)－６－メトキシ－４－ピリジル]－２－[(５－メチルオキサゾール－４－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[２－(ヒドロキシメチル)－６－メトキシ－４－ピリジル]－２－[(１－メチルイミダゾール－２－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[２－(ヒドロキシメチル)－６－メトキシ－４－ピリジル]－２－[(１－メチルイミダゾール－２－イル)メチル]－７－(２,３,４,５,６－ペンタジュウテリオフェニル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[２－(ヒドロキシメチル)－６－メトキシ－４－ピリジル]－２－[(５－メチルオキサゾール－４－イル)メチル]－７－(２,３,４,５,６－ペンタジュウテリオフェニル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－７－(４－フルオロフェニル)－８－[２－(ヒドロキシメチル)－６－メトキシ－４－ピリジル]－２－[(５－メチルオキサゾール－４－イル)メチル]－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－７－(４－フルオロフェニル)－８－[２－(ヒドロキシメチル)－６－メトキシ－４－ピリジル]－２－[(１－メチルイミダゾール－２－イル)メチル]－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[２－(ヒドロキシメチル)－６－(トリフルオロメチル)－４－ピリジル]－２－[(５－メチルオキサゾール－４－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[２－(ヒドロキシメチル)－６－(トリフルオロメチル)－４－ピリジル]－２－[(１－メチルイミダゾール－２－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
ｔｅｒｔ－ブチル３－[５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－３－オキソ－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－２－イル]ピロリジン－１－カルボキシラート；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－７－フェニル－２－ピロリジン－３－イル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－(１－メチルピロリジン－３－イル)－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
ｔｅｒｔ－ブチル２－[[５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－３－オキソ－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－２－イル]メチル]ピロリジン－１－カルボキシラート；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－７－フェニル－２－(ピロリジン－２－イルメチル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[(１－メチルピロリジン－２－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[[(２Ｒ)－１－メチルピロリジン－２－イル]メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[[(２Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル]メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[[(２Ｓ)－１－(２－メトキシエチル)ピロリジン－２－イル]メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[[(２Ｒ)－１－(２－メトキシエチル)ピロリジン－２－イル]メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－２－[[(２Ｓ)－４,４－ジフルオロピロリジン－２－イル]メチル]－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－２－[[(２Ｒ)－４,４－ジフルオロピロリジン－２－イル]メチル]－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－２－[[(２Ｓ)－４,４－ジフルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル]メチル]－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－２－[[(２Ｒ)－４,４－ジフルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル]メチル]－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－２－(２－アミノ－１－テトラヒドロフラン－３－イル－エチル)－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－７－フェニル－２－[[(２Ｒ)－テトラヒドロフラン－２－イル]メチル]－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－７－フェニル－２－[[(２Ｓ)－テトラヒドロフラン－２－イル]メチル]－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[[(２Ｒ,４Ｓ)－４－フルオロピロリジン－２－イル]メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[[(２Ｒ,４Ｒ)－４－フルオロピロリジン－２－イル]メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[[(２Ｓ,４Ｓ)－４－フルオロピロリジン－２－イル]メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[[(２Ｓ,４Ｒ)－４－フルオロピロリジン－２－イル]メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[[(２Ｓ,４Ｓ)－４－ヒドロキシピロリジン－２－イル]メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[[(２Ｒ,４Ｒ)－４－ヒドロキシピロリジン－２－イル]メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[[(２Ｒ,４Ｒ)－４－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル]メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[[(２Ｓ,４Ｓ)－４－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル]メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－７－フェニル－２－(２－ピロリジン－１－イルエチル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２－メトキシ－６－メチル－４－ピリジル)－７－フェニル－２－[[(２Ｒ)－テトラヒドロフラン－２－イル]メチル]－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[２－(ヒドロキシメチル)－６－メチル－４－ピリジル]－７－フェニル－２－[[(２Ｓ)－テトラヒドロフラン－２－イル]メチル]－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[２－(ヒドロキシメチル)－６－メチル－４－ピリジル]－７－フェニル－２－[[(２Ｒ)－テトラヒドロフラン－２－イル]メチル]－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[２－(ヒドロキシメチル)－６－メチル－４－ピリジル]－７－(２,３,４,５,６－ペンタジュウテリオフェニル)－２－[[(２Ｒ)－テトラヒドロフラン－２－イル]メチル]－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－７－(４－フルオロフェニル)－８－[２－(ヒドロキシメチル)－６－メチル－４－ピリジル]－２－[[(２Ｒ)－テトラヒドロフラン－２－イル]メチル]－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[２－クロロ－６－(ヒドロキシメチル)－４－ピリジル]－７－フェニル－２－[[(２Ｒ)－テトラヒドロフラン－２－イル]メチル]－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[２－クロロ－６－(ヒドロキシメチル)－４－ピリジル]－７－(２,３,４,５,６－ペンタジュウテリオフェニル)－２－[[(２Ｒ)－テトラヒドロフラン－２－イル]メチル]－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[２－クロロ－６－(ヒドロキシメチル)－４－ピリジル]－７－(４－フルオロフェニル)－２－[[(２Ｒ)－テトラヒドロフラン－２－イル]メチル]－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[２－(ヒドロキシメチル)－６－メトキシ－４－ピリジル]－７－フェニル－２－[[(２Ｒ)－テトラヒドロフラン－２－イル]メチル]－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[２－(ヒドロキシメチル)－６－メトキシ－４－ピリジル]－７－(２,３,４,５,６－ペンタジュウテリオフェニル)－２－[[(２Ｒ)－テトラヒドロフラン－２－イル]メチル]－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－７－(４－フルオロフェニル)－８－[２－(ヒドロキシメチル)－６－メトキシ－４－ピリジル]－２－[[(２Ｒ)－テトラヒドロフラン－２－イル]メチル]－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[２－(ヒドロキシメチル)－６－(トリフルオロメチル)－４－ピリジル]－７－フェニル－２－[[(２Ｒ)－テトラヒドロフラン－２－イル]メチル]－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－７－フェニル－２－[２－[２－(２－チエニル)ピロリジン－１－イル]エチル]－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－７－フェニル－２－[２－[[１－(ピリジン－３－カルボニル)ピロリジン－３－イル]アミノ]エチル]－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[２－[メチル(１Ｈ－ピラゾール－４－イル)アミノ]エチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－２－[[１－[[２－(アミノメチル)フェニル]メチル]ピロリジン－２－イル]メチル]－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；および
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[(５－メチルオキサゾール－４－イル)メチル]－７－(１－ピペリジル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン。
式(Ｉ)の化合物は、アデノシン受容体アンタゴニスト、すなわちＡ１Ｒ、Ａ２ａＲ、Ａ２ｂＲおよびＡ３Ｒの１以上のアンタゴニストであり得る。用語「アデノシン受容体アンタゴニスト」は、化合物、例えば、アデノシン受容体に結合し、その活性に拮抗する式(Ｉ)の化合物をいう。
ある場合、式(Ｉ)の化合物は選択的アデノシン受容体アンタゴニストである。用語「選択的」は、アデノシン受容体アンタゴニストであるが、他の生物学的標的には実質的に不活性である、式(Ｉ)の化合物の性質をいう。ここで使用する用語「実質的に不活性」は、(ｉ)アデノシン受容体に対する親和性と比較して、ある受容体に対する親和性が顕著に低い；(ii)ある受容体に対する実質的アゴニストまたはアンタゴニスト活性を示さない；または(ｉ)および(ii)両方である、化合物をいう。
用語「選択的アデノシン受容体アンタゴニスト」は、ある受容体に対する親和性より、少なくとも１００倍大きい、少なくとも１,０００倍大きいまたは少なくとも１０,０００倍大きい１以上のアデノシン受容体サブタイプに対する結合親和性を示す化合物をいう。換言すると、結合Ｋｉ値比(ある受容体：アデノシン受容体)は、少なくとも１００、少なくとも１,０００または少なくとも１０,０００であり得る。
特に、選択的アデノシン受容体アンタゴニストは、ＣＢ－１およびＣＢ－２と称されるカンナビノイド受容体などの他のＧタンパク質共役受容体に対して実質的に不活性であり得る。
式(Ｉ)の化合物は、Ａ２ａＲに対して、例えば、１００nM以下、１０nM以下または１nM以下の結合親和性Ｋｉを有し得る。
式(Ｉ)の化合物は、Ａ２ｂＲに対して、例えば、１００nM以下、１０nM以下または１nM以下の結合親和性Ｋｉを有し得る。
式(Ｉ)の化合物は、ＣＢ－１に対して、例えば、１,０００nM以上、１０,０００nM以上、１３,０００nM以上の結合親和性Ｋｉを有し得る。
式(Ｉ)の化合物は、ＣＢ－１に対して選択的アデノシン受容体アンタゴニストであり得る。
式(Ｉ)の化合物は、アデノシン受容体アンタゴニストとして活性であるが、ＣＢ－１に実質的に不活性であり得る。
式(Ｉ)の化合物は、種々のアデノシン受容体サブタイプ間でも選択的であり得る。ある実施態様において、式(Ｉ)の化合物はＡ２ａＲ選択的；Ａ２ｂＲ選択的；またはデュアルＡ２ａＲ／Ａ２ｂＲ選択的である。
Ａ２ａＲ選択的化合物は、Ａ１Ｒ、Ａ２ｂＲおよびＡ３Ｒの各々に対するその結合親和性より少なくとも１００倍強い、少なくとも１,０００倍強いまたは少なくとも１０,０００倍強いＡ２ａＲに対する結合親和性を示す。
Ａ２ｂＲ選択的化合物は、Ａ１Ｒ、Ａ２ａＲおよびＡ３Ｒの各々に対するその結合親和性より少なくとも１００倍強い、少なくとも１,０００倍強いまたは少なくとも１０,０００倍強い。
デュアルＡ２ａＲ／Ａ２ｂＲ選択的化合物は、Ａ１ＲおよびＡ３Ｒの各々に対するその結合親和性より少なくとも１００倍強い、少なくとも１,０００倍強いまたは少なくとも１０,０００倍強いＡ２ａＲに対する結合親和性を示す。デュアルＡ２ａＲ／Ａ２ｂＲ選択的はまた、Ａ１ＲおよびＡ３Ｒの各々に対するその結合親和性より少なくとも１００倍強い、少なくとも１,０００倍強いまたは少なくとも１０,０００倍強いＡ２ｂＲに対する結合親和性を示す。さらに、デュアルＡ２ａＲ／Ａ２ｂＲ選択的化合物について、Ａ２ａＲの結合親和性対Ａ２ｂＲの結合親和性の比は１００未満である。
ある実施態様において、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体、希釈剤または添加物を含む、医薬組成物が提供される。
本発明の組成物は、経口使用(例えば錠剤、ロゼンジ、硬または軟カプセル、水性または油性懸濁液、エマルジョン、分散性粉末または顆粒、シロップまたはエリキシルとして)、局所使用(例えばクリーム、軟膏、ゲルまたは水性または油性溶液または懸濁液として)、吸入による投与(例えば微粉末または液体エアロゾルとして)、吹送法による投与(例えば微粉末として)または非経腸投与(例えば静脈内、皮下、筋肉内または筋肉内投薬用無菌水性または油性溶液としてまたは直腸投薬用坐薬として)に適する形態であり得る。
錠剤製剤に適する薬学的に許容される添加物は、例えば、不活性希釈剤、例えばラクトース、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウムまたは炭酸カルシウム；造粒および崩壊剤、例えばトウモロコシデンプンまたはアルギン酸；結合剤、例えばデンプン；滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク；防腐剤、例えばｐ－ヒドロキシ安息香酸エチルまたはプロピル；および抗酸化剤、例えばアスコルビン酸を含む。錠剤製剤は、コーティングされていなくても、消化管内での崩壊と続く活性成分を修飾するためまたは安定性および／または見掛けを改善するためにコーティングされていてもよく、いずれの場合も、当分野で周知の慣用のコーティング剤および方法を使用する。
経口使用のための組成物は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセルまたは活性成分が水またはピーナツ油、液体パラフィンもしくはオリーブ油などの油と混合されている軟ゼラチンカプセルの形態であり得る。
式(Ｉ)の化合物は、アデノシン受容体により介在される疾患または状態の処置に有用である。ある実施態様において、アデノシン受容体により介在される疾患または状態の処置に使用するための、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。ある実施態様において、疾患または状態はＡ２ａＲ；他の実施態様において、Ａ２ｂＲ；さらに他の実施態様において、Ａ２ａＲおよびＡ２ｂＲ両者により介在される。
アデノシン受容体により介在される疾患または状態の一部例は、肺がん、膵臓がん、前立腺がん、卵巣がん、子宮頚がん、結腸直腸がん、乳がん、脳がん、胃がん、肝臓がん、腎臓がん、子宮内膜がん、甲状腺がん、膀胱がん、神経膠がん、黒色腫または他の固形腫瘍などのがん；パーキンソン病およびハンチントン病などの運動障害；および注意欠損障害および注意欠損多動障害などの注意障害を含む。アデノシン受容体により介在される他の疾患および状態は知られる。
ある実施態様において、アデノシン受容体により介在される疾患または状態の処置に使用するための、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
ある実施態様において、がん(肺がん、膵臓がん、前立腺がん、卵巣がん、子宮頚がん、結腸直腸がん、乳がん、脳がん、胃がん、肝臓がん、腎臓がん、子宮内膜がん、甲状腺がん、膀胱がん、神経膠がん、黒色腫または他の固形腫瘍を含む)の処置に使用するための、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
ある実施態様において、アデノシン受容体により介在される疾患または状態の処置に使用するための、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供され、ここで、化合物はＣＢ－１に対して選択的アデノシン受容体アンタゴニストである。
ある実施態様において、がん(肺がん、膵臓がん、前立腺がん、卵巣がん、子宮頚がん、結腸直腸がん、乳がん、脳がん、胃がん、肝臓がん、腎臓がん、子宮内膜がん、甲状腺がん、膀胱がん、神経膠がん、黒色腫または他の固形腫瘍を含む)の処置に使用するための、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供され、ここで、化合物は、ＣＢ－１に対して選択的アデノシン受容体アンタゴニストである。
ある実施態様において、アデノシン受容体により介在される疾患または状態を処置するための方法であって、そのような処置を必要とする対象に、有効量のアデノシン受容体により介在される疾患または状態を投与することを含む、方法が提供される。
ある実施態様において、がん(肺がん、膵臓がん、前立腺がん、卵巣がん、子宮頚がん、結腸直腸がん、乳がん、脳がん、胃がん、肝臓がん、腎臓がん、子宮内膜がん、甲状腺がん、膀胱がん、神経膠がん、黒色腫または他の固形腫瘍を含む)を処置するための方法であって、そのような処置を必要とする対象に、有効量の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法が提供される。
ある実施態様において、アデノシン受容体により介在される疾患または状態を処置する方法であって、そのような処置を必要とする対象に有効量の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、ここで、化合物は、ＣＢ－１に対して選択的アデノシン受容体アンタゴニストである、方法が提供される。
ある実施態様において、がん(肺がん、膵臓がん、前立腺がん、卵巣がん、子宮頚がん、結腸直腸がん、乳がん、脳がん、胃がん、肝臓がん、腎臓がん、子宮内膜がん、甲状腺がん、膀胱がん、神経膠がん、黒色腫または他の固形腫瘍を含む)を処置する方法であって、そのような処置を必要とする対象に有効量の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、ここで、化合物は、ＣＢ－１に対して選択的アデノシン受容体アンタゴニストである、方法が提供される。
ある実施態様において、アデノシン受容体により介在される疾患または状態の処置において使用するための医薬の製造において使用するための、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
ある実施態様において、がん(肺がん、膵臓がん、前立腺がん、卵巣がん、子宮頚がん、結腸直腸がん、乳がん、脳がん、胃がん、肝臓がん、腎臓がん、子宮内膜がん、甲状腺がん、膀胱がん、神経膠がん、黒色腫または他の固形腫瘍を含む)の処置において使用するための医薬の製造において使用するための、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
ある実施態様において、アデノシン受容体により介在される疾患または状態の処置において使用するための医薬の製造において使用するための、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、ここで、化合物は、ＣＢ－１に対して選択的アデノシン受容体アンタゴニストであるものが提供される。
ある実施態様において、がん(肺がん、膵臓がん、前立腺がん、卵巣がん、子宮頚がん、結腸直腸がん、乳がん、脳がん、胃がん、肝臓がん、腎臓がん、子宮内膜がん、甲状腺がん、膀胱がん、神経膠がん、黒色腫または他の固形腫瘍を含む)の処置において使用するための医薬の製造において使用するための、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、ここで、化合物は、ＣＢ－１に対して選択的アデノシン受容体アンタゴニストであるものが提供される。
式(Ｉ)の化合物は、次の一般的スキームに従い、製造され得る。
スキーム１ａおよび１ｂは、式(IV)の中間体６－置換－４－ヒドラジノ－２－アミノピリミジン化合物の製造を記載する。
スキーム２は、式(IV)の化合物の、式(Ｖ)の中間体７－置換－５－アミノ－８－ブロモ－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン化合物への変換を記載する。簡潔には、式(IV)の化合物をトリホスゲンで処理してトリアゾロン環を閉環させ、続いて(ＣＨ３)３ＰｈＮ＋Ｂｒ３
－で臭素化する。
スキーム３ａは、式(Ｖ)の化合物の、式(Ｉ)の化合物への変換を記載する。Ｒ４を用いる式(Ｖ)の化合物のアルキル化は、多様な方法、例えば、光延反応；アルコールメシル化、続いてアルキル化反応；アルコールトシル化、続いてアルキル化反応；またはアルコール塩素化、続いてアルキル化反応を使用して、実施され得る。
あるいは、Ｒ４－Ｂｒなどの化合物を使用して、式(Ｖ)の化合物を直接アルキル化し得る。
場合により、Ｒ４を、式(Ｖ)の化合物のアルキル化後、さらに修飾し得る。
スキーム３ｂは、式(Ｖ)の化合物の式(Ｉ)の化合物への変換の別経路を記載する。スキーム３ｂにおいて、[Ｐｇ]は、Ｐｇとして示す保護基の導入に適する試薬を表す。Ｒ４を用いる式(Ｖａ)の化合物のアルキル化は、多様な方法、例えば、光延反応；アルコールメシル化、続いてアルキル化反応；アルコールトシル化、続いてアルキル化反応；アルコール塩素化、続いてアルキル化反応を使用して、実施され得る。
あるいは、Ｒ４－Ｂｒなどの化合物を使用して、式(Ｖａ)の化合物を直接アルキル化し得る。
場合により、Ｒ４を、式(Ｖ)の化合物のアルキル化後、さらに修飾し得る。
場合により、式(Ｉ)の化合物を、さらに修飾して、例えば、異なる式(Ｉ)の化合物を形成し得る。
一般的技術
ＬＣＭＳ方法Ａ
装置：Agilent Technologies 1200 Series, Agilent LC/MSD SL、カラム：Waters XBridge C8３.５μm、４.６×５０mm。勾配[時間(分)／溶媒Ｂ(％)]：０.０／５,８.０／１００,８.１／１００,８.５／５,１０.０／５。(溶媒Ａ＝１０００mLのMilli-Q水中１mLのＴＦＡ；溶媒Ｂ＝１０００mLのＭｅＣＮ中１mLのＴＦＡ)；注入体積１μL(変わり得る)；ＵＶ検出２２０～４００nm；カラム温度２５℃；２.０mL／分。
ＵＶ不活性化合物については、ＥＬＳＤ検出器(Polymer Laboratories PL-ELS 2100 ICE)を上記装置に接続する。
ＬＣＭＳ方法Ａ
装置：Agilent Technologies 1200 Series, Agilent LC/MSD SL、カラム：Waters XBridge C8３.５μm、４.６×５０mm。勾配[時間(分)／溶媒Ｂ(％)]：０.０／５,８.０／１００,８.１／１００,８.５／５,１０.０／５。(溶媒Ａ＝１０００mLのMilli-Q水中１mLのＴＦＡ；溶媒Ｂ＝１０００mLのＭｅＣＮ中１mLのＴＦＡ)；注入体積１μL(変わり得る)；ＵＶ検出２２０～４００nm；カラム温度２５℃；２.０mL／分。
ＵＶ不活性化合物については、ＥＬＳＤ検出器(Polymer Laboratories PL-ELS 2100 ICE)を上記装置に接続する。
ＬＣＭＳ方法Ｂ
装置：Agilent Technologies 1200 Series, Agilent LC/MSD SL、カラム：Atlantis dC18 ５μm、４.６×ｘmm。勾配[時間(分)／溶媒Ｂ(％)]：０.０／１０、２.５／９５、４.５／９５、４.６／１０、６.０／１０。(溶媒Ａ＝１０００mLのMilli-Q水中１mLのＴＦＡ；溶媒Ｂ＝１０００mLのＭｅＣＮ中１mLのＴＦＡ)；注入体積１μL(変わり得る)；ＵＶ検出２１０～４００nm；カラム温度２５℃；１.５mL／分。
装置：Agilent Technologies 1200 Series, Agilent LC/MSD SL、カラム：Atlantis dC18 ５μm、４.６×ｘmm。勾配[時間(分)／溶媒Ｂ(％)]：０.０／１０、２.５／９５、４.５／９５、４.６／１０、６.０／１０。(溶媒Ａ＝１０００mLのMilli-Q水中１mLのＴＦＡ；溶媒Ｂ＝１０００mLのＭｅＣＮ中１mLのＴＦＡ)；注入体積１μL(変わり得る)；ＵＶ検出２１０～４００nm；カラム温度２５℃；１.５mL／分。
ＬＣＭＳ方法Ｃ
装置：Agilent Technologies 1200 Series, Agilent 6130四重極ＬＣ／ＭＳ、カラム：Zorbax C18 ５μm、４.６×５０mm。勾配[時間(分)／溶媒Ｂ(％)]：０.０／１０、２.５／９５、４.５／９５、４.６／１０、６.０／１０。(溶媒Ａ＝１０００mLのMilli-Q水中１mLのギ酸；溶媒Ｂ＝ＭｅＣＮ)；注入体積１μL(変わり得る)；ＵＶ検出２１０～４００nm；カラム温度２５℃；１.５mL／分。
装置：Agilent Technologies 1200 Series, Agilent 6130四重極ＬＣ／ＭＳ、カラム：Zorbax C18 ５μm、４.６×５０mm。勾配[時間(分)／溶媒Ｂ(％)]：０.０／１０、２.５／９５、４.５／９５、４.６／１０、６.０／１０。(溶媒Ａ＝１０００mLのMilli-Q水中１mLのギ酸；溶媒Ｂ＝ＭｅＣＮ)；注入体積１μL(変わり得る)；ＵＶ検出２１０～４００nm；カラム温度２５℃；１.５mL／分。
ＬＣＭＳ方法Ｄ
装置：Agilent Technologies 1200 Series, Agilent 6130四重極ＬＣ／ＭＳ、カラム：Zorbax C18 ５μm、４.６×５０mm。勾配[時間(分)／溶媒Ｂ(％)]：０.０／１０、４.０／９５、５.０／９５、５.５／１０、７.０／１０。(溶媒Ａ＝７７０.０８mgの酢酸アンモニウムの１０００mLのMilli-Q水溶液；溶媒Ｂ＝ＭｅＣＮ)；注入体積１μL(変わり得る)；ＵＶ検出２１０～４００nm；カラム温度２５℃；１.２mL／分。
装置：Agilent Technologies 1200 Series, Agilent 6130四重極ＬＣ／ＭＳ、カラム：Zorbax C18 ５μm、４.６×５０mm。勾配[時間(分)／溶媒Ｂ(％)]：０.０／１０、４.０／９５、５.０／９５、５.５／１０、７.０／１０。(溶媒Ａ＝７７０.０８mgの酢酸アンモニウムの１０００mLのMilli-Q水溶液；溶媒Ｂ＝ＭｅＣＮ)；注入体積１μL(変わり得る)；ＵＶ検出２１０～４００nm；カラム温度２５℃；１.２mL／分。
ＬＣＭＳ方法Ｅ
装置：Agilent Technologies 1200 Series, Agilent 6130四重極ＬＣ／ＭＳ、カラム：XBridge C8３.５μm、４.６×５０mm。勾配[時間(分)／溶媒Ｂ(％)]：０.０／５、８.０／１００、８.１／１００、８.５／５、１０.０／５。(溶媒Ａ＝７９０.０６mgの重炭酸アンモニウムを１０００mLのMilli-Q水に添加；溶媒Ｂ＝ＭｅＣＮ)；注入体積１μL(変わり得る)；ＵＶ検出２１０～４００nm；カラム温度２５℃；１.０mL／分。
装置：Agilent Technologies 1200 Series, Agilent 6130四重極ＬＣ／ＭＳ、カラム：XBridge C8３.５μm、４.６×５０mm。勾配[時間(分)／溶媒Ｂ(％)]：０.０／５、８.０／１００、８.１／１００、８.５／５、１０.０／５。(溶媒Ａ＝７９０.０６mgの重炭酸アンモニウムを１０００mLのMilli-Q水に添加；溶媒Ｂ＝ＭｅＣＮ)；注入体積１μL(変わり得る)；ＵＶ検出２１０～４００nm；カラム温度２５℃；１.０mL／分。
ＬＣＭＳ方法Ｆ
装置：Agilent 1100 Series LC/MSD。カラム：Zorbax SB-C18 １.８μm ４.６×１５mm。勾配[時間(分)／溶媒Ａ(％)]：０.０／１００；０.０１／１００；１.５／０；１.８／０；１.８１／１００。(溶媒Ａ＝Ｈ２Ｏ；溶媒Ｂ＝ＭｅＣＮ、いずれも０.１％ギ酸で修飾)。注入体積１μ(変わり得る)。ＵＶ検出２１５nm。カラム温度６０℃。
装置：Agilent 1100 Series LC/MSD。カラム：Zorbax SB-C18 １.８μm ４.６×１５mm。勾配[時間(分)／溶媒Ａ(％)]：０.０／１００；０.０１／１００；１.５／０；１.８／０；１.８１／１００。(溶媒Ａ＝Ｈ２Ｏ；溶媒Ｂ＝ＭｅＣＮ、いずれも０.１％ギ酸で修飾)。注入体積１μ(変わり得る)。ＵＶ検出２１５nm。カラム温度６０℃。
ＬＣＭＳ方法Ｇ
装置：Waters Acquity UPLCとWaters ELSDおよびWaters SQDマススペクトロメーター、カラム：Waters Acquity HSS T3 １.８μm、２.１×３０mm。勾配[時間(分)／溶媒Ｂ(％)]：０.０／２、１.５／９８、１.９／９８、１.９５／２、２.０／２。(溶媒Ａ＝１０００mLのＨＰＬＣグレード水中１mLのギ酸；溶媒Ｂ＝１０００mLのＭｅＣＮ中１mLのギ酸)；注入体積１μL；ＵＶ検出２１０～４００nm；カラム温度２５℃；１mL／分。
装置：Waters Acquity UPLCとWaters ELSDおよびWaters SQDマススペクトロメーター、カラム：Waters Acquity HSS T3 １.８μm、２.１×３０mm。勾配[時間(分)／溶媒Ｂ(％)]：０.０／２、１.５／９８、１.９／９８、１.９５／２、２.０／２。(溶媒Ａ＝１０００mLのＨＰＬＣグレード水中１mLのギ酸；溶媒Ｂ＝１０００mLのＭｅＣＮ中１mLのギ酸)；注入体積１μL；ＵＶ検出２１０～４００nm；カラム温度２５℃；１mL／分。
分取ＨＰＬＣ方法Ａ
装置：Agilent Technologies 1260 Infinity II Series LC。溶媒：Ａ－Ｈ２Ｏ中０.１％ＴＦＡ、Ｂ－ＭｅＯＨ、カラム：YMC Actus Triart C18(３０mm×２５０mm) ５μm。勾配[時間(分)／溶媒Ｂ(％)]：０.０／１０、２０／９５、２３／９５、２４／１０、２６／１０。
装置：Agilent Technologies 1260 Infinity II Series LC。溶媒：Ａ－Ｈ２Ｏ中０.１％ＴＦＡ、Ｂ－ＭｅＯＨ、カラム：YMC Actus Triart C18(３０mm×２５０mm) ５μm。勾配[時間(分)／溶媒Ｂ(％)]：０.０／１０、２０／９５、２３／９５、２４／１０、２６／１０。
分取ＨＰＬＣ方法Ｂ
装置：Agilent Technologies 1260 Infinity II Series LC。溶媒：Ａ－Ｈ２Ｏ中０.１％ＨＣＯＯＨ、Ｂ－ＭｅＣＮ、カラム：YMC Actus Triart C8(２０mm×２５０mm) ５μm。勾配[時間(分)／溶媒Ｂ(％)]：０.０／１０、２０／９５、２３／９５、２４／１０、２６／１０。
装置：Agilent Technologies 1260 Infinity II Series LC。溶媒：Ａ－Ｈ２Ｏ中０.１％ＨＣＯＯＨ、Ｂ－ＭｅＣＮ、カラム：YMC Actus Triart C8(２０mm×２５０mm) ５μm。勾配[時間(分)／溶媒Ｂ(％)]：０.０／１０、２０／９５、２３／９５、２４／１０、２６／１０。
分取ＨＰＬＣ方法Ｃ
装置：Agilent Technologies 1260 Infinity II Series LC。溶媒：Ａ－１０mM ＮＨ４ＨＣＯ３のＨ２Ｏ溶液、Ｂ－ＭｅＯＨまたはＭｅＣＮ、カラム：XBridge C8(１９mm×１５０mm)、５μmまたはYMC Actus Triart C18(３０mm×２５０mm) ５μm。勾配[時間(分)／溶媒Ｂ(％)]：０.０／１０、１５／９５、１８／９５、１９／１０、２１／１０。
装置：Agilent Technologies 1260 Infinity II Series LC。溶媒：Ａ－１０mM ＮＨ４ＨＣＯ３のＨ２Ｏ溶液、Ｂ－ＭｅＯＨまたはＭｅＣＮ、カラム：XBridge C8(１９mm×１５０mm)、５μmまたはYMC Actus Triart C18(３０mm×２５０mm) ５μm。勾配[時間(分)／溶媒Ｂ(％)]：０.０／１０、１５／９５、１８／９５、１９／１０、２１／１０。
分取ＨＰＬＣ方法Ｄ
装置：Agilent Technologies 1260 Infinity II Series LC。移動相：ヘキサンＢ：ＩＰＡ(６０：４０)、カラム：ＹＭＣシリカ(１９×１５０)mm、５μm、流速：１５mL／分。注：勾配は、サンプル分離および極性に基づき、サンプル毎に変わり得る。
装置：Agilent Technologies 1260 Infinity II Series LC。移動相：ヘキサンＢ：ＩＰＡ(６０：４０)、カラム：ＹＭＣシリカ(１９×１５０)mm、５μm、流速：１５mL／分。注：勾配は、サンプル分離および極性に基づき、サンプル毎に変わり得る。
分取ＨＰＬＣ方法Ｅ
装置：Agilent Technologies 1260 Infinity II Series LC。溶媒：Ａ－Ｈ２Ｏ、Ｂ－ＭｅＯＨまたはＭｅＣＮ。カラム：Waters Sunfire C18 OBD Prepカラム、１００Å、５μm、１９mm×１００mm。勾配[時間(分)／溶媒Ｂ(％)]：０.０／１０、２０／９５、２３／９５、２４／１０、２６／１０。
装置：Agilent Technologies 1260 Infinity II Series LC。溶媒：Ａ－Ｈ２Ｏ、Ｂ－ＭｅＯＨまたはＭｅＣＮ。カラム：Waters Sunfire C18 OBD Prepカラム、１００Å、５μm、１９mm×１００mm。勾配[時間(分)／溶媒Ｂ(％)]：０.０／１０、２０／９５、２３／９５、２４／１０、２６／１０。
ＳＦＣ方法Ａ
装置：Thar Multigram III Preparative SFC。溶媒：Ａ－ＣＯ２、Ｂ－２mLの１０００mLのＭｅＯＨ中ＮＨ４ＯＨ、カラム：Chiralpak IB ５μm、２１×２５０mm。定組成１５％；排気圧力１００バール；ＵＶ検出２２０nm；カラム温度３５℃；７０.０mL／分。
装置：Thar Multigram III Preparative SFC。溶媒：Ａ－ＣＯ２、Ｂ－２mLの１０００mLのＭｅＯＨ中ＮＨ４ＯＨ、カラム：Chiralpak IB ５μm、２１×２５０mm。定組成１５％；排気圧力１００バール；ＵＶ検出２２０nm；カラム温度３５℃；７０.０mL／分。
中間体の合成経路
式(Ｉ)の化合物の合成に使用した中間体の製造に使用した合成経路１～８を、下に記載する。合成経路１～８の詳細は、下の表１に詳述するとおり、他の中間体の合成に使用する技術の例である。
式(Ｉ)の化合物の合成に使用した中間体の製造に使用した合成経路１～８を、下に記載する。合成経路１～８の詳細は、下の表１に詳述するとおり、他の中間体の合成に使用する技術の例である。
合成経路１：中間体１の製造方法
中間体１：５－アミノ－８－ブロモ－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３(２Ｈ)－オン
工程１：この反応を、２×２５０ｇバッチとして実施した。脱気したフェニルボロン酸(２５０ｇ、２.０５mol)、４,６－ジクロロ－２－アミノピリミジン(６７２ｇ、４.１０mol)およびＫ２ＣＯ３(８４８ｇ、６.１５mol)のＣＨ３ＣＮ(１５Ｌ)およびＨ２Ｏ(２Ｌ)懸濁液に、室温でＰｄ(ＰＰｈ３)４(１１８ｇ、０.１０mol)を加え、得られた反応混合物を９０℃で６時間加熱した。反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残留物をＨ２Ｏ(４Ｌ)およびＤＣＭ(１０Ｌ)と激しく撹拌し、不溶固体をブフナー漏斗で濾別し、ＤＣＭ(３Ｌ)で濯いだ。濾液を分液漏斗に入れ有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーで、２３０～４００シリカメッシュを使用して精製し、０～１５％ＥｔＯＡｃの石油エーテル溶液で溶出して、４－クロロ－６－フェニルピリミジン－２－アミン(３５０ｇ、４１％)を灰白色固体として得た。
LCMS(方法A): m/z 206 (M+H)+ (ES+), 2.53分, UV活性
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.05 - 8.03 (m, 2H), 7.52 - 7.47 (m, 3H), 7.21 (s, 1H). 交換可能-NH2プロトンは観察されなかった
中間体１：５－アミノ－８－ブロモ－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３(２Ｈ)－オン
LCMS(方法A): m/z 206 (M+H)+ (ES+), 2.53分, UV活性
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.05 - 8.03 (m, 2H), 7.52 - 7.47 (m, 3H), 7.21 (s, 1H). 交換可能-NH2プロトンは観察されなかった
工程２：撹拌中の４－クロロ－６－フェニルピリミジン－２－アミン(３５０ｇ、１.７０mol)のＥｔＯＨ(４.０Ｌ)懸濁液に、ヒドラジン水和物(２５５ｇ、５.１mol)を加え、混合物を９０℃で１５時間加熱した。反応物を減圧下濃縮した。得られた残留物をジエチルエーテル(１Ｌ)および１０％重炭酸ナトリウム溶液(１Ｌ)で摩砕した。得られた固体をブフナー漏斗で濾過して集め、ジエチルエーテル(２００mL)で濯ぎ、減圧下乾燥させて、４－ヒドラジニル－６－フェニルピリミジン－２－アミン(２５０ｇ、７３％)を灰白色固体として得た。
LCMS(方法C): m/z 202 (M+H)+ (ES+), 0.69分, UV活性
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.94 - 7.91 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.48 - 7.42 (m, 3H), 6.47 (s, 1H), 6.00 (s, 2H), 4.25 (s, 2H)
LCMS(方法C): m/z 202 (M+H)+ (ES+), 0.69分, UV活性
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.94 - 7.91 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.48 - 7.42 (m, 3H), 6.47 (s, 1H), 6.00 (s, 2H), 4.25 (s, 2H)
工程３：４－ヒドラジニル－６－フェニルピリミジン－２－アミン(２５０ｇ、１.２４mol)の乾燥ＴＨＦ(３.０Ｌ)溶液に、Ｎ２下、－３０℃に冷却し、トリホスゲン(７３５ｇ、２.４８mol)を少しずつ加え、混合物を、同温度で４５分間撹拌した。反応物を、激しく撹拌しながら氷冷水(１０Ｌ)で注意深く急冷した。発泡が止んだら、反応物を減圧下濃縮した。得られた固体をブフナー漏斗での濾過により集め、水(１Ｌ)で濯ぎ、減圧下乾燥させて、５－アミノ－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３(２Ｈ)－オン(２００ｇ、７０％)を黄色固体として得た。
LCMS(方法C): m/z 228 (M+H)+ (ES+), 1.64分, UV活性
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.46 (s, 1H), 8.05 - 7.98 (m, 3H), 7.65 (s, 1H), 7.50 - 7.44 (m, 3H), 6.93 (s, 1H)
LCMS(方法C): m/z 228 (M+H)+ (ES+), 1.64分, UV活性
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.46 (s, 1H), 8.05 - 7.98 (m, 3H), 7.65 (s, 1H), 7.50 - 7.44 (m, 3H), 6.93 (s, 1H)
工程４：懸濁液のＤＣＭ／ＭｅＯＨ１：１(２Ｌ)５－アミノ－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３(２Ｈ)－オン(２００ｇ、０.８８mol)に、Ｎ２雰囲気下、ＣａＣＯ３(８８ｇ、０.８８mol)、続いて(ＣＨ３)３ＰｈＮ＋ Ｂｒ３
－(３３１ｇ、０.８８mol)を加え、混合物を、室温で１時間撹拌した。反応混合物をブフナー漏斗で濾過し、少量のＭｅＯＨ／ＤＣＭ(１：１)で濯ぎ、減圧下乾燥させて、中間体１、５－アミノ－８－ブロモ－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３(２Ｈ)－オン(１６０ｇ、５９％)を明褐色固体として得た。
LCMS(方法C): m/z 306 (M+H)+ (ES+), 1.78分, UV活性
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.57 (s, 1H), 7.62 - 7.60 (m, 2H), 7.45 - 7.41 (m, 3H). 交換可能-NH2プロトンは観察されなかった
LCMS(方法C): m/z 306 (M+H)+ (ES+), 1.78分, UV活性
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.57 (s, 1H), 7.62 - 7.60 (m, 2H), 7.45 - 7.41 (m, 3H). 交換可能-NH2プロトンは観察されなかった
合成経路２：中間体６の製造方法
中間体６：５－アミノ－８－(２,６－ジメチルピリジン－４－イル)－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３(２Ｈ)－オン
工程１：５－アミノ－８－ブロモ－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３(２Ｈ)－オン(１６.２ｇ、５３mmol)のＴＨＦ(２００mL)懸濁液に、０℃で、ＴＥＡ(１９mL、１３６.３mmol)を加え、続いて(２－(クロロメトキシ)エチル)トリメチルシラン(１１.３ｇ、６７.８mmol)を滴下した。反応物を０℃で１時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ(２５０mL)および水(２００mL)に分配した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮した。粗製生成物を、Biotage-Isoleraにより、１００ｇシリカsnapを使用し、勾配０～３０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出して精製して、中間体６９、５－アミノ－８－ブロモ－７－フェニル－２－((２－(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３(２Ｈ)－オン(１２ｇ、５２％)を灰白色固体として得た。
LCMS(方法B): m/z 436 (M+H)+ (ES+), 3.25分, UV活性
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.56 (s, 2H), 7.62 (d, J=7.1 Hz, 2H), 7.45 (d, J=6.6 Hz, 3H), 5.18 (s, 2H), 3.66 (t, J=8.2 Hz, 2H), 0.91 (t, J=8.2 Hz, 2H), 0.04 (s, 9H)
中間体６：５－アミノ－８－(２,６－ジメチルピリジン－４－イル)－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３(２Ｈ)－オン
LCMS(方法B): m/z 436 (M+H)+ (ES+), 3.25分, UV活性
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.56 (s, 2H), 7.62 (d, J=7.1 Hz, 2H), 7.45 (d, J=6.6 Hz, 3H), 5.18 (s, 2H), 3.66 (t, J=8.2 Hz, 2H), 0.91 (t, J=8.2 Hz, 2H), 0.04 (s, 9H)
工程２：脱気した５－アミノ－８－ブロモ－７－フェニル－２－((２－(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３(２Ｈ)－オン(１１ｇ、２５mmol)、２,６－ジメチル－４－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)ピリジン(６.５ｇ、２８mmol)およびＫ２ＣＯ３(８.６ｇ、６２.５mmol)の１,４－ジオキサン(１５０mL)および水(３０mL)懸濁液に、室温でＰｄ(ＰＰｈ３)４(１.４４ｇ、１.２５mmol)を加え、反応混合物を１２０℃で５時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ(３００mL)および水(２００mL)に分配した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮した。粗製生成物を、Biotage-Isoleraにより、１００ｇシリカsnapを使用し、勾配０～８０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出して精製して、５－アミノ－８－(２,６－ジメチルピリジン－４－イル)－７－フェニル－２－((２－(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３(２Ｈ)－オン(７.５ｇ、６４％)を黄色固体として得た。
LCMS(方法B): m/z 462 (M+H)+ (ES+), 2.55分, UV活性
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.30 - 7.26 (m, 5H), 6.82 (s, 2H), 5.13 (s, 2H), 3.63 (t, J=7.4 Hz, 2H), 2.29 (s, 6H), 0.88 (t, J=7.4 Hz, 2H), 0.06 (s, 9H). 交換可能-NH2プロトンは観察されなかった
LCMS(方法B): m/z 462 (M+H)+ (ES+), 2.55分, UV活性
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.30 - 7.26 (m, 5H), 6.82 (s, 2H), 5.13 (s, 2H), 3.63 (t, J=7.4 Hz, 2H), 2.29 (s, 6H), 0.88 (t, J=7.4 Hz, 2H), 0.06 (s, 9H). 交換可能-NH2プロトンは観察されなかった
工程３：５－アミノ－８－(２,６－ジメチルピリジン－４－イル)－７－フェニル－２－((２－(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３(２Ｈ)－オン(７ｇ、１５mmol)をＴＦＡ(４０mL)に溶解し、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、高真空下乾燥させた。得られた残留物をＥｔＯＨ(３０mL)に溶解し、水性ＮＨ４ＯＨ(５０mL)を注意深く加え、反応混合物を６０℃で２時間加熱した。固体をブフナー漏斗での濾過により集め、水(１０mL)およびＥｔＯＨ(１０mol)で洗浄し、減圧下乾燥させて、中間体６、５－アミノ－８－(２,６－ジメチルピリジン－４－イル)－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３(２Ｈ)－オン(４.５ｇ、８９％)を黄色固体として得た。
LCMS(方法A): m/z 333 (M+H)+ (ES+), 1.98分, UV活性
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.25 (s, 1H), 8.14 (s, 2H), 7.29 - 7.25 (m, 5H), 6.82 (s, 2H), 2.29 (s, 6H)
LCMS(方法A): m/z 333 (M+H)+ (ES+), 1.98分, UV活性
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.25 (s, 1H), 8.14 (s, 2H), 7.29 - 7.25 (m, 5H), 6.82 (s, 2H), 2.29 (s, 6H)
合成経路３：中間体２６の製造方法
中間体２６：５－アミノ－８－ブロモ－７－(４－フルオロフェニル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３(２Ｈ)－オン
工程１：撹拌中の４,６－ジクロロピリミジン－２－アミン(４００ｇ、２.４３mol)のＥｔＯＨ(５Ｌ)懸濁液に、ヒドラジン水和物(３６５ｇ、７.３１mol)を加え、混合物を９０℃で１５時間加熱した。反応物を減圧下濃縮した。得られた残留物をジエチルエーテル(１Ｌ)および１０％重炭酸ナトリウム溶液(１Ｌ)で摩砕した。得られた固体をブフナー漏斗で濾過して集め、ジエチルエーテル(２００mL)で濯ぎ、減圧下乾燥させて、４－クロロ－６－ヒドラジニルピリミジン－２－アミン(３００ｇ、７７％)を灰白色固体として得た。
LCMS(方法C): m/z 160 (M+H)+ (ES+), 0.37分, UV活性
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.10 (s, 1H), 6.36 (s, 2H), 5.97 (s, 1H), 4.26 (s, 2H)
中間体２６：５－アミノ－８－ブロモ－７－(４－フルオロフェニル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３(２Ｈ)－オン
LCMS(方法C): m/z 160 (M+H)+ (ES+), 0.37分, UV活性
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.10 (s, 1H), 6.36 (s, 2H), 5.97 (s, 1H), 4.26 (s, 2H)
工程２：脱気した４－クロロ－６－ヒドラジニルピリミジン－２－アミン(３００ｇ、１.８７mol)、４－フルオロフェニルボロン酸(３１３ｇ、２.２４mol)およびＫ２ＣＯ３(７７４ｇ、５.６１mol)の１,４－ジオキサン(６Ｌ)およびＨ２Ｏ(１Ｌ)懸濁液に、室温でＰｄ(ＰＰｈ３)４(１０７ｇ、０.０９３mol)を加え、得られた反応混合物を１１０℃で１５時間加熱した。反応混合物を減圧下濃縮して、１,４－ジオキサンを除去した。得られた残留物をＨ２Ｏ(４Ｌ)と激しく撹拌して、固体を得て、それをブフナー漏斗で濾過し、ＭｅＯＨ(１Ｌ)で濯いだ。固体を減圧下乾燥させて、４－(４－フルオロフェニル)－６－ヒドラジニルピリミジン－２－アミン(２００ｇ、４９％)を緑色固体として得た。
LCMS(方法C): m/z 220 (M+H)+ (ES+), 0.76分, UV活性
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.00 - 7.96 (m, 2H), 7.854 (s,1H), 7.29 - 7.24 (m, 2H), 6.45 (s, 1H), 6.01 (s, 2H), 4.24 (s, 2H)
LCMS(方法C): m/z 220 (M+H)+ (ES+), 0.76分, UV活性
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.00 - 7.96 (m, 2H), 7.854 (s,1H), 7.29 - 7.24 (m, 2H), 6.45 (s, 1H), 6.01 (s, 2H), 4.24 (s, 2H)
工程３：４－(４－フルオロフェニル)－６－ヒドラジニルピリミジン－２－アミン(２００ｇ、０.９１mol)の乾燥ＴＨＦ(３.０Ｌ)溶液に、Ｎ２下、－３０℃に冷却し、トリホスゲン(５３８ｇ、１.８２mol)を少しずつ加え、混合物を、同温度で１時間撹拌した。反応物を、激しく撹拌しながら氷冷水(１０Ｌ)で注意深く急冷した。発泡が止んだら、反応物を減圧下濃縮した。得られた固体をブフナー漏斗での濾過により集め、水(１Ｌ)で濯ぎ、減圧下乾燥させて、５－アミノ－７－(４－フルオロフェニル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３(２Ｈ)－オン(１５０ｇ、６７％)を黄色固体として得た。
LCMS(方法C): m/z 246 (M+H)+ (ES+), 1.77分, UV活性
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.43 (s, 1H), 8.19 - 8.01 (m, 2H), 7.95 - 7.52 (m, 2H), 7.50 - 7.27 (m, 2H), 6.92 (s, 1H)
LCMS(方法C): m/z 246 (M+H)+ (ES+), 1.77分, UV活性
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.43 (s, 1H), 8.19 - 8.01 (m, 2H), 7.95 - 7.52 (m, 2H), 7.50 - 7.27 (m, 2H), 6.92 (s, 1H)
工程４：この反応を２×７５ｇバッチで実施した。５－アミノ－７－(４－フルオロフェニル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３(２Ｈ)－オン(１５０ｇ、０.６６mol)のＤＣＭ／ＭｅＯＨ１：１(２Ｌ)懸濁液に、Ｎ２雰囲気下、ＣａＣＯ３(６６ｇ、０.６６mol)、続いて(ＣＨ３)３ＰｈＮ＋ Ｂｒ３
－(２５０ｇ、０.６６mol)を加え、混合物を、室温で１時間撹拌した。反応混合物をブフナー漏斗で濾過し、少量のＭｅＯＨ／ＤＣＭ(１：１)で濯ぎ、減圧下乾燥させて、中間体２６、５－アミノ－８－ブロモ－７－(４－フルオロフェニル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３(２Ｈ)－オン(１２０ｇ、６０％)を明褐色固体として得た。
LCMS(方法C): m/z 323 (M+H)+ (ES+), 1.87分, UV活性
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.58 (s, 1H), 8.19 - 8.01 (m, 2H), 7.70 - 7.67 (m, 2H), 7.32 - 7.27 (m, 2H)
LCMS(方法C): m/z 323 (M+H)+ (ES+), 1.87分, UV活性
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.58 (s, 1H), 8.19 - 8.01 (m, 2H), 7.70 - 7.67 (m, 2H), 7.32 - 7.27 (m, 2H)
合成経路４：トシル化および置換反応を介するアルキル化トリアゾロピリミジノンの代表的製造法
中間体２７：５－アミノ－８－ブロモ－７－(４－フルオロフェニル)－２－((５－メチルオキサゾール－４－イル)メチル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３(２Ｈ)－オン
塩化トシル(２.６７ｇ、１４.０mmol)、ＴＥＡ(５.４２mL、３７.６２mmol)およびＤＭＡＰ(０.１９７ｇ、１.６１７mmol)のＤＣＭ(１５mL)溶液に、０℃で、(５－メチルオキサゾール－４－イル)メタノール(１.４６ｇ、１２.９mmol)を加え、得られた反応混合物を、室温で３０分間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ(２０mL)および水(２０mL)に分配した。有機層を分離し、減圧下濃縮して、トシル化中間体を得た。トシル化中間体をＤＭＳＯ(３０mL)に溶解し、５－アミノ－８－ブロモ－７－(４－フルオロフェニル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３(２Ｈ)－オン(３.５ｇ、１０.８２mmol)およびＫ２ＣＯ３(４.４７ｇ、３２.３mmol)を加え、反応混合物を８０℃で２時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ(３０mL)および水(３０mL)に分配した。有機層を分離し、減圧下濃縮した。粗製生成物を、Biotage-Isoleraにより、２５ｇシリカsnapを使用し、０～１００％ＥｔＯＡｃの石油エーテル溶液勾配で溶出して精製して、中間体２７、５－アミノ－８－ブロモ－７－(４－フルオロフェニル)－２－((５－メチルオキサゾール－４－イル)メチル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３(２Ｈ)－オンを灰白色固体として得た。
LCMS(方法C): m/z 419 (M+H)+ (ES+), 2.20分, UV活性
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.19 (s, 1H), 7.79-7.61 (m, J=7.6, 2H), 7.38-7.28 (m, 2H), 4.91 (s, 2H), 3.77 (s, 3H). 交換可能-NH2プロトンは観察されなかった
中間体２７：５－アミノ－８－ブロモ－７－(４－フルオロフェニル)－２－((５－メチルオキサゾール－４－イル)メチル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３(２Ｈ)－オン
LCMS(方法C): m/z 419 (M+H)+ (ES+), 2.20分, UV活性
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.19 (s, 1H), 7.79-7.61 (m, J=7.6, 2H), 7.38-7.28 (m, 2H), 4.91 (s, 2H), 3.77 (s, 3H). 交換可能-NH2プロトンは観察されなかった
合成経路５：ピリジルボロン酸エステルの代表的製造法
中間体３２：２－メトキシ－６－メチル－４－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)ピリジン
脱気した(１,５－シクロオクタジエン)(メトキシ)イリジウム(Ｉ)二量体(１０８mg、０.１６mmol)、４,４’－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２,２’－ジピリジル(５４mg、０.２０mmol)の乾燥ヘキサン溶液に、ビス－ピナコラトジボラン(１.２ｇ、４.８７mmol)を加え、６０℃で１０分間加熱した。２－メトキシ－６－メチルピリジン(５００mg、０.４.０５mmol)を反応混合物に加え、６０℃で１４時間加熱した。反応物を減圧下濃縮して、粗製中間体３２、２－メトキシ－６－メチル－４－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)ピリジン(８００mg)を褐色ガム状物として得て、それをさらに精製することなく次工程で使用した。
中間体３２：２－メトキシ－６－メチル－４－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)ピリジン
合成経路６：ＳＥＭ保護を利用する鈴木カップリングを介するトリアゾロピリミジンアナログの代表的製造法
中間体３３：メチル４－(５－アミノ－３－オキソ－７－フェニル－２,３－ジヒドロ－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－８－イル)－６－メチルピコリナート
工程１：合成経路ａ(下記参照)、工程２に準ずる方法で、中間体３４を使用して製造して、メチル４－(５－アミノ－３－オキソ－７－フェニル－２－((２－(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)－２,３－ジヒドロ－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－８－イル)－６－メチルピコリナート(６ｇ、６４％)を黄色固体として得た。
LCMS(方法A): m/z 507 (M+H)+ (ES+), 2.46分, UV活性
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.67 (s, 1H), 7.32-7.27 (m, 6H), 5.14 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.64 (t, J=7.8 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 0.89 (t, J=7.8 Hz, 2H), 0.01 (s, 9H). 交換可能-NH2プロトンは観察されなかった
中間体３３：メチル４－(５－アミノ－３－オキソ－７－フェニル－２,３－ジヒドロ－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－８－イル)－６－メチルピコリナート
LCMS(方法A): m/z 507 (M+H)+ (ES+), 2.46分, UV活性
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.67 (s, 1H), 7.32-7.27 (m, 6H), 5.14 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.64 (t, J=7.8 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 0.89 (t, J=7.8 Hz, 2H), 0.01 (s, 9H). 交換可能-NH2プロトンは観察されなかった
工程２：メチル４－(５－アミノ－３－オキソ－７－フェニル－２－((２－(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)－２,３－ジヒドロ－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－８－イル)－６－メチルピコリナート(１ｇ、１.９mmol)のＴＦＡ(１５mL)溶液を、室温で３０分間撹拌した。ＴＬＣによりモニターして反応の完了後、反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残留物をＭｅＯＨ(２０mL)に溶解し、ＤＩＰＥＡ(１.７mL、９.８mmol)を加え、得られた反応混合物を６０℃で４時間加熱した。沈殿を濾過により集め、ＭｅＯＨ(２×２mL)で洗浄し、減圧下乾燥させて、中間体３３、メチル４－(５－アミノ－３－オキソ－７－フェニル－２,３－ジヒドロ－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－８－イル)－６－メチルピコリナート(０.５５ｇ、６７％)を黄色固体として得た。
LCMS(方法A): m/z 377 (M+H)+ (ES+), 1.65分, UV活性
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.46 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.32-7.25 (m, 6H), 3.85 (s, 3H), 2.47 (s, 3H). 交換可能-NH2プロトンの１つは観察されなかった
LCMS(方法A): m/z 377 (M+H)+ (ES+), 1.65分, UV活性
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.46 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.32-7.25 (m, 6H), 3.85 (s, 3H), 2.47 (s, 3H). 交換可能-NH2プロトンの１つは観察されなかった
合成経路７：アミンのアルキル化の代表的方法
中間体５５：(Ｓ)－(１－(２－メトキシエチル)ピロリジン－２－イル)メタノール
(Ｓ)－ピロリジン－２－イルメタノール(４００mg、３.９６mmol)およびＫ２ＣＯ３(１.０９ｇ、７.９２mmol)のＭｅＣＮ(２０mL)懸濁液に、室温で、１－ブロモ－２－メトキシエタン(０.６６ｇ、４.７５mmol)を加え、懸濁液を８０℃で１５時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ(５０mL)およびＨ２Ｏ(５０mL)に分配した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、中間体５５、(Ｓ)－(１－(２－メトキシエチル)ピロリジン－２－イル)メタノール(４００mg、６３％)を黄色ガム状物として得た。
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 4.33 (s, 1H), 3.41 - 3.37 (m, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.20 - 3.19 (m, 1H), 3.01 - 2.93 (m, 2H), 2.43 - 2.42 (m, 2H), 2.19 - 2.16 (m, 1H), 1.77 - 1.74 (m, 1H), 1.62 - 1.51 (m, 3H)
中間体５５：(Ｓ)－(１－(２－メトキシエチル)ピロリジン－２－イル)メタノール
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 4.33 (s, 1H), 3.41 - 3.37 (m, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.20 - 3.19 (m, 1H), 3.01 - 2.93 (m, 2H), 2.43 - 2.42 (m, 2H), 2.19 - 2.16 (m, 1H), 1.77 - 1.74 (m, 1H), 1.62 - 1.51 (m, 3H)
合成経路８：中間体７１の製造方法
中間体７１、２－(５－アミノ－８－(２,６－ジメチルピリジン－４－イル)－３－オキソ－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－２(３Ｈ)－イル)エチルメタンスルホネート
５－アミノ－８－(２,６－ジメチルピリジン－４－イル)－２－(２－ヒドロキシエチル)－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３(２Ｈ)－オン(４ｇ、０.０１mol)およびＴＥＡ(４mL、０.０３mol)のＴＨＦ(６０mL)懸濁液に、０℃で、塩化メタンスルホニル(１mL、０.０１２mol)を１０分間かけて滴下した。ＴＬＣによる反応の完了後、反応混合物をＥｔＯＡｃ(５０mL)および塩水溶液(５０mL)に分配した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮した。粗製生成物をｎ－ヘキサン(２×２０mL)で摩砕し、傾捨し、高真空下乾燥させて、中間体７１、２－(５－アミノ－８－(２,６－ジメチルピリジン－４－イル)－３－オキソ－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－２(３Ｈ)－イル)エチルメタンスルホネート(３.４ｇ、７０％)を黄色固体として得た。
LCMS(方法B): m/z 349 (M+H)+ (ES+), 2.14分, UV活性
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.62 - 7.60 (m, 2H), 7.46 - 7.44 (m, 3H), 4.83 (t, J=6.0 Hz, 1H), 3.95-3.81 (m, 5.6 Hz, 2H), 3.72 - 3.68 (m, 2H). 交換可能-NH2プロトンは観察されず
中間体７１、２－(５－アミノ－８－(２,６－ジメチルピリジン－４－イル)－３－オキソ－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－２(３Ｈ)－イル)エチルメタンスルホネート
LCMS(方法B): m/z 349 (M+H)+ (ES+), 2.14分, UV活性
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.62 - 7.60 (m, 2H), 7.46 - 7.44 (m, 3H), 4.83 (t, J=6.0 Hz, 1H), 3.95-3.81 (m, 5.6 Hz, 2H), 3.72 - 3.68 (m, 2H). 交換可能-NH2プロトンは観察されず
下記実施例の製造に使用した中間体を表１に挙げる。化合物を、示す合成経路の方法により製造した(「Rte.」)。経路番号またはデータが示されていない場合は、市販品を使用した。ＬＣＭＳおよび１Ｈ ＮＭＲデータを、精製品について示す(または精製を実施しないとき、「粗製で使用」として示す)。ある場合、他の中間体の製造に使用した中間体を括弧で示す；例えば、中間体２８を、中間体２６および中間体２９を使用して、合成経路４を介して製造した。
実施例の合成経路１－１～４－１
実施例１－１～４－１の化合物の製造に使用した合成経路ａ～ａｅを、下に記載する。合成経路ａ～ａｅの方法は、下の表２に詳記する、他の化合物の製造に使用した操作の例示である。
実施例１－１～４－１の化合物の製造に使用した合成経路ａ～ａｅを、下に記載する。合成経路ａ～ａｅの方法は、下の表２に詳記する、他の化合物の製造に使用した操作の例示である。
合成経路ａ
実施例１－１：５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－７－フェニル－２－(２－ピラゾール－１－イルエチル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン
工程１：中間体１、５－アミノ－８－ブロモ－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３(２Ｈ)－オン(０.３ｇ、０.９８mmol)、２－(１Ｈ－ピラゾール－１－イル)エタン－１－オール(０.１０ｇ、０.８９mmol)およびトリフェニルホスフィン(０.３８ｇ、１.４７mmol)のＴＨＦ(１０mL)懸濁液に、室温で、ジ－３級ブチルアゾ－ジカルボキシラート(０.３３ｇ、１.４７mmol)を加え、反応混合物を、室温で１０分間撹拌した。ＴＬＣにより反応完了後、反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残留物を、Biotage-Isoleraにより、１０ｇシリカsnapを使用し、勾配０～５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出して精製して、２－(２－(１Ｈ－ピラゾール－１－イル)エチル)－５－アミノ－８－ブロモ－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３(２Ｈ)－オンを灰白色固体(２００mg、５１％)として得た。
LCMS(方法B): m/z 400 (M+H)+ (ES+), 3.52分, UV活性
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.71 - 7.55 (m, 2H), 7.46 - 7.44 (m, 5H), 6.22 (s, 1H), 4.20 (t, J=7.6 Hz, 2H), 3.72 (t, J=7.6 Hz, 2H). 交換可能-NH2プロトンは観察されなかった
実施例１－１：５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－７－フェニル－２－(２－ピラゾール－１－イルエチル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン
LCMS(方法B): m/z 400 (M+H)+ (ES+), 3.52分, UV活性
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.71 - 7.55 (m, 2H), 7.46 - 7.44 (m, 5H), 6.22 (s, 1H), 4.20 (t, J=7.6 Hz, 2H), 3.72 (t, J=7.6 Hz, 2H). 交換可能-NH2プロトンは観察されなかった
工程２：２－(２－(１Ｈ－ピラゾール－１－イル)エチル)－５－アミノ－８－ブロモ－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３(２Ｈ)－オン(０.２０ｇ、０.４９mmol)、中間体３、２,６－ジメチルピリジン－４－ボロン酸ピナコールエステル(０.１２ｇ、０.５４mmol)およびＫ２ＣＯ３(１３７mg、０.９９mmol)の１,４－ジオキサン／Ｈ２Ｏ(４mL／１mL)中の混合物を数分間脱気し、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(２９mg、０.０２mmol)を加え、容器を密封し、１２０℃で５時間加熱した。ｒ.ｔ.に冷却後、反応混合物をＨ２Ｏ(５mL)およびＥｔＯＡｃ(１０mL)に分配した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を、Biotage-Isoleraにより、１０ｇシリカsnapを使用し、勾配０～１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出して精製して、実施例１－１、５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－７－フェニル－２－(２－ピラゾール－１－イルエチル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン(３５mg、１６％)を黄色固体として得た。
LCMS(方法A): m/z 427 (M+H)+ (ES+), 2.46分, UV活性
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.68 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.27 - 7.24 (m, 5H), 6.77 (s, 2H), 6.28-6.01 (m, 1H), 4.42 (t, J=6.0 Hz, 2H), 4.14 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.28 (s, 6H). 交換可能-NH2プロトンは観察されなかった
LCMS(方法A): m/z 427 (M+H)+ (ES+), 2.46分, UV活性
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.68 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.27 - 7.24 (m, 5H), 6.77 (s, 2H), 6.28-6.01 (m, 1H), 4.42 (t, J=6.0 Hz, 2H), 4.14 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.28 (s, 6H). 交換可能-NH2プロトンは観察されなかった
合成経路ｂ
実施例１－４：５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－７－フェニル－２－[２－(１Ｈ－テトラゾール－５－イル)エチル]－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン
工程１：５－アミノ－８－ブロモ－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３(２Ｈ)－オン(３００mg、０.９８mmol)およびＫ２ＣＯ３(４０６mg、２.９mmol)のＭｅＣＮ(３mL)懸濁液に、室温で、３－ブロモプロパンニトリル(１９６mg、０.１４７mmol)を加えた。反応混合物を７５℃で１２時間加熱した。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ(１０mL)およびＨ２Ｏ(１０mL)に分配した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮し、Biotage-Isoleraにより、１０ｇシリカsnapを使用し、勾配５０～７０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出して精製して、３－(５－アミノ－８－ブロモ－３－オキソ－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－２(３Ｈ)－イル)プロパンニトリル(９０mg、２５％)を白色固体として得た。
LCMS(方法B): m/z 359 (M+H)+ (ES+), 2.44分, UV活性
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.60 - 7.90 (s, 2H), 7.64 - 7.61 (m, 2H), 7.47 - 7.44 (m, 3H), 4.13 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.01 (t, J=6.4 Hz, 2H)
実施例１－４：５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－７－フェニル－２－[２－(１Ｈ－テトラゾール－５－イル)エチル]－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン
LCMS(方法B): m/z 359 (M+H)+ (ES+), 2.44分, UV活性
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.60 - 7.90 (s, 2H), 7.64 - 7.61 (m, 2H), 7.47 - 7.44 (m, 3H), 4.13 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.01 (t, J=6.4 Hz, 2H)
工程２：経路ａ、工程２に準ずる方法で製造した。
工程３：３－(５－アミノ－８－(２,６－ジメチルピリジン－４－イル)－３－オキソ－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－２(３Ｈ)－イル)プロパンニトリル(２０２mg、０.５２mmol)、ＮａＮ３(６７mg、１.０３mmol)および塩化アンモニウム(６９mg、１.３mmol)のＮ,Ｎ－ジメチルホルムアミド(５mL)中の混合物を、１２０℃で１５時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ(２０mL)で希釈し、焼結漏斗で濾過した。濾液を減圧下濃縮し、粗製化合物を分取ＨＰＬＣ方法(方法Ａ)により精製した。集めたフラクションを減圧下濃縮し、得られた残留物をＳＣＸカートリッジに通し、２Ｎメタノール性アンモニアで溶出して、実施例１－４、２－(２－(１Ｈ－テトラゾール－５－イル)エチル)－５－アミノ－８－(２,６－ジメチルピリジン－４－イル)－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３(２Ｈ)－オン(１１０mg、４９％)を黄色固体として得た。表題化合物のデータは、表２に示す。
合成経路ｃ
実施例１－５および１－６：５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[２－(１－メチルテトラゾール－５－イル)エチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オンおよび５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[２－(２－メチルテトラゾール－５－イル)エチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン
２－(２－(１Ｈ－テトラゾール－５－イル)エチル)－５－アミノ－８－(２,６－ジメチルピリジン－４－イル)－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３(２Ｈ)－オン(８０mg、０.１８mmol)およびＫ２ＣＯ３(７４mg、０.５４mmol)のＭｅＣＮ(１０mL)懸濁液に、室温で、ＭｅＩ(３０mg、０.２mmol)を加え、反応物を室温で１時間撹拌した。反応物を濾過し、濃縮した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣ方法(方法Ａ)により精製した。最初に溶出したピークを減圧下濃縮し、ＤＣＭ中１５％ＭｅＯＨ(１０mL)および１０％ＮａＨＣＯ３溶液(１０mL)に分配した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮し、高真空下乾燥させて、実施例１－５、５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[２－(１－メチルテトラゾール－５－イル)エチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン(２２mg、２６％)を黄色固体として得た。表題化合物のデータは、表３に示す。この化合物の構造をＮＯＥ試験により確認した。ＨＰＬＣから２番目に溶出したピークを減圧下濃縮し、ＥｔＯＡｃ(１０mL)および１０％ＮａＨＣＯ３溶液(１０mL)に分配した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮し、高真空下乾燥させて、実施例１－６、５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[２－(２－メチルテトラゾール－５－イル)エチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン(１３mg、１６％)を黄色固体として得た。表題化合物のデータは、表２に示す。
実施例１－５および１－６：５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[２－(１－メチルテトラゾール－５－イル)エチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オンおよび５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[２－(２－メチルテトラゾール－５－イル)エチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン
合成経路ｄ：光延反応を介するアルキル化トリアゾロピリミジノンの代表的製造法
実施例１－７：５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[２－(２－エチルピラゾール－３－イル)エチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン
５－アミノ－８－ブロモ－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３(２Ｈ)－オン(７５mg、０.２５mmol)、２－(１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル)エタン－１－オール(３８mg、０.２７mmol)およびトリフェニルホスフィン(７７mg、０.２９mmol)のＴＨＦ(３mL)中の混合物に、ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－アゾジカルボキシラート(７７mg、０.２７mmol)を加え、反応物を室温で１８時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、粗製生成物を分取ＨＰＬＣ(方法Ｅ)により精製して、実施例１－７、５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[２－(２－エチルピラゾール－３－イル)エチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン(７.７mg、７％)を得た。表題化合物のデータは、表２に示す。
実施例１－７：５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[２－(２－エチルピラゾール－３－イル)エチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン
合成経路ｅ：アルコールメシル化、続いてアルキル化反応を介するアルキル化トリアゾロピリミジノンの代表的製造法
実施例１－９、５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－(オキサゾール－２－イルメチル)－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン
オキサゾール－２－イルメタノール(３６mg、０.３６mmol)およびＴＥＡ(１０３mg、０.９０mmol)のＤＣＭ(１０mL)溶液に、０℃で、塩化メシル(５６mg、０.４５mmol)を加え、反応混合物を、室温で３０分間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ(２０mL)および水(２０mL)に分配した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮して、メシル化中間体を得た。メシル化中間体をＭｅＣＮ(２０mL)および５－アミノ－８－(２,６－ジメチルピリジン－４－イル)－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３(２Ｈ)－オン(１００mg、０.３０mmol)、に溶解し、Ｋ２ＣＯ３(１２５mg、０.９０mmol)を加え、８０℃で１６時間、密閉バイアル中で加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ(２０mL)および水(２０mL)に分配した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣ(方法Ａ)により精製した。フラクションを濃縮し、ＥｔＯＡｃ(１０mL)で希釈し、１０％重炭酸ナトリウム溶液(１０mL)で洗浄した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固して、実施例１－９、５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－(オキサゾール－２－イルメチル)－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン(２１mg、０.１６％)を黄色固体として得た。表題化合物のデータは、表２に示す。
実施例１－９、５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－(オキサゾール－２－イルメチル)－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン
合成経路ｆ：アルコールトシル化、続いてアルキル化反応を介するアルキル化トリアゾロピリミジノンの代表的製造法
実施例１－１２：５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[(２－メチルピラゾール－３－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン
Ｎ,Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン(３.６mg、０.０３mmol)、ＴＥＡ(４５.６mg、０.４５mmol)および塩化トシル(６３.１mg、０.３３mmol)のＤＣＭ(１０mL)溶液に、０℃で、(１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル)メタノール(４０.４mg、０.３６mmol)を加え、反応混合物を、室温で１時間撹拌した。ＴＬＣによりモニターして反応の完了後、反応混合物をＤＣＭ(２０mL)および水(２０mL)に分配した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮して、トシル化中間体を得た。トシル化中間体をＤＭＳＯ(１０mL)に溶解し、５－アミノ－８－(２,６－ジメチルピリジン－４－イル)－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３(２Ｈ)－オン(１００mg、０.３０mmol)およびＫ２ＣＯ３(１２５mg、０.９０mmol)を加え、８０℃で１６時間、密閉バイアル中で加熱した。ＴＬＣによりモニターして反応の完了後、反応混合物をＥｔＯＡｃ(２０mL)および水(２０mL)に分配した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣ(方法Ａ)により精製した。フラクションを減圧下濃縮し、得られた残留物をＥｔＯＡｃ(１０mL)で希釈し、１０％重炭酸ナトリウム溶液(１０mL)で洗浄した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、実施例１－１２、５－アミノ－８－(２,６－ジメチルピリジン－４－イル)－２－((１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル)メチル)－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３(２Ｈ)－オン(１５mg、１１％)を黄色固体として得た。表題化合物のデータは、表２に示す。
実施例１－１２：５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[(２－メチルピラゾール－３－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン
合成経路ｇ：アルコールの塩素化に続くアルキル化反応を介するアルキル化トリアゾロピリミジノンの代表的製造法
実施例１－１６：５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[(１－メチルピラゾール－３－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン
(１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル)メタノール(４１mg、０.３６mmol)のＴＨＦ(１０mL)溶液に、０℃で、ＳＯＣｌ２(１mL)を滴下し、６０℃で２時間撹拌した。(あるいは、トルエンを溶媒として使用し、反応物を１１０℃に加熱してもよい)。ＴＬＣによりモニターして反応の完了後、反応混合物をＥｔＯＡｃ(２０mL)および１０％重炭酸ナトリウム溶液(１０mL)に分配した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮して、クロロ－中間体を得た。このクロロ－中間体をＭｅＣＮ／ＤＭＳＯ(２０mL／１mL)に溶解し、５－アミノ－８－(２,６－ジメチルピリジン－４－イル)－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３(２Ｈ)－オン(１００mg、０.３０mmol)およびＫ２ＣＯ３(１２５mg、０.９０mmol)を加え、８０℃で１６時間、密閉バイアル中で加熱した。ＴＬＣによりモニターして反応の完了後、反応混合物をＥｔＯＡｃ(２０mL)および水(２０mL)に分配した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣ(方法Ａ)により精製した。フラクションを濃縮し、得られた残留物をＥｔＯＡｃ(１０mL)で希釈し、１０％重炭酸ナトリウム溶液(１０mL)で洗浄した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、実施例１－１６、５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[(１－メチルピラゾール－３－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン(１８mg、１４％)を黄色固体として得た。表題化合物のデータは、表２に示す。
実施例１－１６：５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[(１－メチルピラゾール－３－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン
合成経路ｈ：アルキル化反応を介するアルキル化トリアゾロピリミジノンの代表的製造法
実施例１－１９：５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[(４－メチル－１,２,５－オキサジアゾール－３－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン
５－アミノ－８－(２,６－ジメチルピリジン－４－イル)－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３(２Ｈ)－オン(５０mg、０.１５)および３－(ブロモメチル)－４－メチル－１,２,５－オキサジアゾール(２６.６mg、０.１５mmol)のＤＭＳＯ(５mL)溶液に、室温で、Ｋ２ＣＯ３(６２.３mg、０.４５mmol)を加え、得られた反応混合物を８０℃で１時間加熱した。ＴＬＣによりモニターして反応の完了後、反応混合物をＥｔＯＡｃ(１０mL)および水(１０mL)に分配した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮して、粗製生成物を得た。粗製化合物を、Biotage-Isoleraにより、１０ｇシリカゲルsnapを使用し、０～１００％ＥｔＯＡｃの石油エーテル勾配で溶出して精製して、実施例１－１９、５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[(４－メチル－１,２,５－オキサジアゾール－３－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン(２２mg、３４％)を黄色固体として得た。表題化合物のデータは、表２に示す。
実施例１－１９：５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[(４－メチル－１,２,５－オキサジアゾール－３－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン
合成経路ｉ
実施例１－２０：５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[(５－メチル－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン
(３－メチル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル)メタノール(９０mg、０.７８３mmol)およびＴＥＡ(０.４mL、３.０１２mmol)のＤＣＭ(１０mL)溶液に、０℃で、塩化メシル(０.０７mL、０.９０３mmol)を加え、反応混合物を、室温で３０分間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ(２０mL)および水(１０mL)に分配した。有機層を分離し、減圧下濃縮して、メシル化中間体を得た。メシル化中間体をＤＭＳＯ(１０mL)に溶解し、５－アミノ－８－(２,６－ジメチルピリジン－４－イル)－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３(２Ｈ)－オン(２００mg、０.６０２mmol)およびＫ２ＣＯ３(２４９mg、１.８０７mmol)を加え、得られた反応混合物を８０℃で２時間、密閉バイアル中で加熱した。反応混合物を氷冷水で反応停止させた。得られた固体を濾過し、ＥｔＯＨで洗浄し、減圧下乾燥させて、５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[(５－メチル－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン(４９mg、０.１８％)を灰白色固体として得た。表題化合物のデータは、表２に示す。
実施例１－２０：５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[(５－メチル－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン
合成経路ｊ
実施例１－２６：５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－７－フェニル－２－(２Ｈ－テトラゾール－５－イルメチル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン
工程１：５－アミノ－８－(２,６－ジメチルピリジン－４－イル)－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３(２Ｈ)－オン(１００mg、０.３０mmol)およびＫ２ＣＯ３(８４mg、０.６０mmol)のＭｅＣＮ(８mL)およびＤＭＳＯ(２mL)溶液に、２－ブロモアセトニトリル(３６mg、０.３０mmol)を滴下し、８０℃で１６時間、封管中で加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ(２０mL)および水(２０mL)に分配し、有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮して、粗製２－(５－アミノ－８－(２,６－ジメチルピリジン－４－イル)－３－オキソ－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－２(３Ｈ)－イル)アセトニトリル(７０mg、６２％)、を得て、それをさらに精製することなく次工程で使用した。
LCMS(方法A): m/z 372 (M+H)+ (ES+), 2.15分, UV活性
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.32 - 7.28 (m, 5H), 6.84 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 2.31 (s, 6H). 交換可能-NH2プロトンは観察されなかった
実施例１－２６：５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－７－フェニル－２－(２Ｈ－テトラゾール－５－イルメチル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン
LCMS(方法A): m/z 372 (M+H)+ (ES+), 2.15分, UV活性
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.32 - 7.28 (m, 5H), 6.84 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 2.31 (s, 6H). 交換可能-NH2プロトンは観察されなかった
工程２：２－(５－アミノ－８－(２,６－ジメチルピリジン－４－イル)－３－オキソ－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－２(３Ｈ)－イル)アセトニトリル(７０mg、０.１８mmol)、ＮａＮ３(３７mg、０.５６mmol)およびＮＨ４Ｃｌ(３０.２mg、０.５６mmol)のＤＭＦ(１５mL)溶液を１２０℃で１６時間、封管中で加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ(２０mL)および水(２０mL)に分配し、有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製物を分取ＨＰＬＣ(方法Ａ)により精製した。フラクションを濃縮し、得られた残留物をＥｔＯＡｃ(１０mL)で希釈し、１０％重炭酸ナトリウム溶液(１０mL)で洗浄した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固して、５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－７－フェニル－２－(２Ｈ－テトラゾール－５－イルメチル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン(３０mg、３８％)を黄色固体として得た。表題化合物のデータは、表２に示す。
合成経路ｋ
実施例１－２７：５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－(１,３,４－オキサジアゾール－２－イルメチル)－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン
工程１：５－アミノ－８－(２,６－ジメチルピリジン－４－イル)－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３(２Ｈ)－オン(２００mg、０.６０２mmol)のＤＭＳＯ(５mL)溶液に、Ｋ２ＣＯ３(２４９mg、１.８０７mmol)およびブロモ酢酸エチル(７３mg、０.６６２mmol)を加え、得られた反応混合物を、７０℃で２時間撹拌した。反応混合物を氷冷水で反応停止させ、撹拌した。沈殿を濾過し、減圧下乾燥させて、エチル２－(５－アミノ－８－(２,６－ジメチルピリジン－４－イル)－３－オキソ－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－２(３Ｈ)－イル)アセテート(１５０mg、５９％)を黄色固体として得た。
LCMS(方法A): m/z 419 (M+H)+ (ES+), 2.00分, UV活性
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.45 (s, 2H), 7.28 (s, 5H), 6.83 (d, J=9.8 Hz, 2H), 4.73 (s, 2H), 4.19-4.14 (m, 2H), 2.29 (s, 6H), 1.22 (t, J=14.1 Hz, 3H)
実施例１－２７：５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－(１,３,４－オキサジアゾール－２－イルメチル)－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン
LCMS(方法A): m/z 419 (M+H)+ (ES+), 2.00分, UV活性
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.45 (s, 2H), 7.28 (s, 5H), 6.83 (d, J=9.8 Hz, 2H), 4.73 (s, 2H), 4.19-4.14 (m, 2H), 2.29 (s, 6H), 1.22 (t, J=14.1 Hz, 3H)
工程２：エチル２－(５－アミノ－８－(２,６－ジメチルピリジン－４－イル)－３－オキソ－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－２(３Ｈ)－イル)アセテート(１５０mg、０.３５８mmol)のＥｔＯＨ(１０mL)溶液に、ヒドラジン水和物(４４.８mg、０.８９７mmol)を加え、得られた反応混合物を９０℃で１６時間加熱した。反応混合物を減圧下蒸発させた。粗製生成物をＥｔＯＡｃ(２×２mL)で摩砕し、傾捨し、減圧下乾燥させて、２－(５－アミノ－８－(２,６－ジメチルピリジン－４－イル)－３－オキソ－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－２(３Ｈ)－イル)アセトヒドラジドを薄緑色固体(７５mg、５１％)として得て、それをさらに精製せずに使用した。
LCMS(方法A): m/z 405 (M+H)+ (ES+), 1.67分, UV活性
LCMS(方法A): m/z 405 (M+H)+ (ES+), 1.67分, UV活性
工程３：２－(５－アミノ－８－(２,６－ジメチルピリジン－４－イル)－３－オキソ－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－２(３Ｈ)－イル)アセトヒドラジド(７５mg、０.１８５mmol)のキシレン(５mL)溶液に、オルトギ酸トリエチル(５５mg、０.３７１mmol)および触媒量のＡｃＯＨを加え、得られた反応混合物を１３０℃で１６時間加熱した。反応混合物を減圧下蒸発させて、揮発物を除去した。粗製生成物をＥｔＯＡｃ(１０mL)および水(５mL)に分配した。有機層を分離し、塩水(５mL)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮した。粗製化合物を分取ＴＬＣ(ＧＦ２５４シリカ被覆ガラスプレート(２０×２０cm)；移動相：２％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)により精製して、５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－(１,３,４－オキサジアゾール－２－イルメチル)－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン(１０mg、１３％)を黄色固体として得た。表題化合物のデータは、表２に示す。
合成経路ｌ
実施例１－２９：５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[(５－メチル－１Ｈ－トリアゾール－４－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン
工程１：撹拌中の５－アミノ－８－(２－メチルピリジン－４－イル)－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３(２Ｈ)－オン(１００mg、０.３０１mmol)のＤＭＳＯ(３mL)溶液に、Ｋ２ＣＯ３(１０３mgを加え)、続いて１－ブロモブト－２－イン(６０mg、０.４５mmol)を加えた。反応物を５０℃で１時間加熱し、次いで氷水で希釈し、沈殿した化合物を濾過し、乾燥させて、５－アミノ－２－(ブト－２－イン－１－イル)－８－(２,６－ジメチルピリジン－４－イル)－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３(２Ｈ)－オン(７０mg、６３％)を黄色固体として得た。
LCMS(方法C): m/z 385 (M+H)+ (ES+), 1.67分, UV活性
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.27-7.25 (m, 5H), 6.83 (s, 2H), 4.61 (d, J=4.0 Hz, 2H), 2.30 (s, 6H), 1.79-1.78 (m, 3H). 交換可能-NH2プロトンは観察されなかった
実施例１－２９：５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[(５－メチル－１Ｈ－トリアゾール－４－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン
LCMS(方法C): m/z 385 (M+H)+ (ES+), 1.67分, UV活性
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.27-7.25 (m, 5H), 6.83 (s, 2H), 4.61 (d, J=4.0 Hz, 2H), 2.30 (s, 6H), 1.79-1.78 (m, 3H). 交換可能-NH2プロトンは観察されなかった
工程２：５－アミノ－２－(ブト－２－イン－１－イル)－８－(２,６－ジメチルピリジン－４－イル)－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３(２Ｈ)－オン(６０mg)、ＮａＮ３(２０mg)およびＮＨ４Ｃｌ(２５mg)のＤＭＦ(７５mL)懸濁液を１２０℃で４８時間加熱した。反応混合物を氷水(１０mL)およびＥｔＯＡｃ(１０mL)に分配した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣ(方法－Ａ)により精製した。フラクションを減圧下濃縮し、得られた残留物をＥｔＯＡｃ(１０mL)および１０％ＮａＨＣＯ３溶液(１０mL)に分配した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮して、(５－アミノ－８－(２,６－ジメチルピリジン－４－イル)－２－((５－メチル－１Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル)メチル)－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３(２Ｈ)－オン(１４mg、２５％)を黄色固体として得た。表題化合物のデータは、表２に示す。
合成経路ｍ
実施例１－３０：５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[(２－メチルトリアゾール－４－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン
工程１：撹拌中の５－アミノ－８－(２,６－ジメチルピリジン－４－イル)－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３(２Ｈ)－オン(２５０mg、０.７５mmol)およびＫ２ＣＯ３(３１１mg、２.２５mmol)のＤＭＳＯ(８mL)溶液に、０℃で、３－ブロモプロプ－１－イン(８９.５mg、０.７５mmol)を加え、反応混合物を５０℃で１時間加熱した。反応混合物を氷冷水で希釈し、沈殿した固体を濾過により集め、水(１０mL)で濯ぎ、減圧下乾燥させて、５－アミノ－８－(２,６－ジメチルピリジン－４－イル)－７－フェニル－２－(プロプ－２－イン－１－イル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３(２Ｈ)－オン(２００mg、７４％)を黄色固体として得た。
LCMS(方法C): m/z 371 (M+H)+ (ES+), 1.08分, UV活性
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.28-7.25 (m, 5H), 6.83 (s, 2H), 4.68 (d, J=4.0 Hz, 2H), 3.34 (s, 1H), 2.33 (s, 6H). -NH2の交換可能プロトン観察されず
実施例１－３０：５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[(２－メチルトリアゾール－４－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン
LCMS(方法C): m/z 371 (M+H)+ (ES+), 1.08分, UV活性
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.28-7.25 (m, 5H), 6.83 (s, 2H), 4.68 (d, J=4.0 Hz, 2H), 3.34 (s, 1H), 2.33 (s, 6H). -NH2の交換可能プロトン観察されず
工程２：５－アミノ－８－(２,６－ジメチルピリジン－４－イル)－７－フェニル－２－(プロプ－２－イン－１－イル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３(２Ｈ)－オン(２００mg、０.５３mmol)、ＮａＮ３(７０mg、１.０９mmol)およびＮＨ４Ｃｌ(８５.０４mg、１.５９mmol)のＤＭＦ(３０mL)懸濁液を、１２０℃で４８時間加熱した。反応物を氷冷水(１０mL)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(１５mL)で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮した。粗製生成物を、Biotage-Isoleraにより２３０～４００シリカメッシュを使用し、勾配としての０～１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出して精製して、(２－((１Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル)メチル)－５－アミノ－８－(２,６－ジメチルピリジン－４－イル)－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３(２Ｈ)－オン(５０mg、２０％)を黄色固体として得た。
LCMS(方法D): m/z 414 (M+H)+ (ES+), 2.39分, UV活性
LCMS(方法D): m/z 414 (M+H)+ (ES+), 2.39分, UV活性
工程３：撹拌中の２－((１Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル)メチル)－５－アミノ－８－(２,６－ジメチルピリジン－４－イル)－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３(２Ｈ)－オン(５０mg、０.１２１mmol)およびＫ２ＣＯ３(４９mg、０.３６mmol)のＤＭＦ(５mL)溶液に、０℃、ＭｅＩ(０.０８ml、０.７５mmol)を加え、反応混合物を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を氷冷水で希釈し、沈殿した固体を濾取して、粗製生成物を得た。粗製物質を分取ＨＰＬＣ(方法Ａ)により精製した。フラクションを濃縮し、得られた残留物をＥｔＯＡｃ(１０mL)で希釈し、１０％重炭酸ナトリウム溶液(１０mL)で洗浄した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[(２－メチルトリアゾール－４－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン(１０mg、１９％)を薄黄色固体として得た。表題化合物のデータは、表２に示す。
合成経路ｎ：ピリジン－Ｎ－オキシドの代表的製造法
実施例１－３４：５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－１－オキシド－ピリジン－１－イウム－４－イル)－２－[(５－メチルオキサゾール－４－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン
５－アミノ－８－(２,６－ジメチルピリジン－４－イル)－２－((５－メチルオキサゾール－４－イル)メチル)－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３(２Ｈ)－オン(９５mg、０.２２mmol)のＤＣＭ溶液に、０℃で、ｍ－ＣＰＢＡ(４６mg、０.２６mmol)を少しずつ加え、得られた反応混合物を、室温で３０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ(１５mL)および水(１０mL)に分配した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣ(方法Ａ)により精製し、フラクションを濃縮し、得られた残留物をＥｔＯＡｃ(１０mL)で希釈し、１０％重炭酸ナトリウム溶液(１０mL)で洗浄した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、４－(５－アミノ－２－((５－メチルオキサゾール－４－イル)メチル)－３－オキソ－７－フェニル－２,３－ジヒドロ－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－８－イル)－２,６－ジメチルピリジン１－オキシド(７.３mg、８％)を黄色固体として得た。表題化合物のデータは、表２に示す。
実施例１－３４：５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－１－オキシド－ピリジン－１－イウム－４－イル)－２－[(５－メチルオキサゾール－４－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン
合成経路ｏ：アルコール塩素化およびアルキル化、続いてエステル還元を介するヒドロキシメチルピリジンアナログの代表的製造法
実施例１－３９：５－アミノ－８－[２－(ヒドロキシメチル)－６－メチル－４－ピリジル]－２－[(５－メチルオキサゾール－４－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン
工程１：５－メチルオキサゾール－４－イル)メタノール(３６mg、０.３２mmol)のＣＨ３Ｃｌ(５mL)溶液に、０℃で、塩化チオニル(０.０５mL、０.６６mmol)を滴下し、得られた反応混合物を５０℃で６０分間加熱した。ＴＬＣによりモニターして反応の完了後、反応混合物を減圧下濃縮して、塩素化中間体を得た。塩素化中間体をＤＭＳＯ(２mL)に溶解し、メチル４－(５－アミノ－３－オキソ－７－フェニル－２,３－ジヒドロ－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－８－イル)－６－メチルピコリナート(１００mg、０.２６mmol)およびＫ２ＣＯ３(１１０mg、０.７９mmol)を加え、得られた反応混合物を８０℃で２時間、封管中で加熱した。ＴＬＣによりモニターして反応の完了後、反応混合物をＥｔＯＡｃ(１０mL)および水(１０mL)に分配した。有機層を分離し、減圧下濃縮した。粗製生成物を、Biotage-Isoleraにより、１０ｇシリカsnapを使用し、０～１００％ＥｔＯＡｃの石油エーテル溶液勾配で溶出して精製して、メチル４－(５－アミノ－２－((５－メチルオキサゾール－４－イル)メチル)－３－オキソ－７－フェニル－２,３－ジヒドロ－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－８－イル)－６－メチルピコリナート(８０mg、６６％)を黄色固体として得た。
LCMS(方法C): m/z 472 (M+H)+ (ES+), 1.69分, UV活性
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.17 (s, 1H), 7.32 (s, 2H), 7.29-7.26 (m, 4H), 7.20 (s, 1H), 4.87 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.36 (s, 6H). 交換可能-NH2プロトンは観察されなかった
実施例１－３９：５－アミノ－８－[２－(ヒドロキシメチル)－６－メチル－４－ピリジル]－２－[(５－メチルオキサゾール－４－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン
LCMS(方法C): m/z 472 (M+H)+ (ES+), 1.69分, UV活性
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.17 (s, 1H), 7.32 (s, 2H), 7.29-7.26 (m, 4H), 7.20 (s, 1H), 4.87 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.36 (s, 6H). 交換可能-NH2プロトンは観察されなかった
工程２：メチル４－(５－アミノ－２－((５－メチルオキサゾール－４－イル)メチル)－３－オキソ－７－フェニル－２,３－ジヒドロ－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－８－イル)－６－メチルピコリナート(８０mg、０.１６mmol)のＴＨＦ(５mL)溶液に、０℃で、水素化トリエチルホウ素リチウム(ＴＨＦ中１Ｍ、０.３３mL、０.３３mmol)を滴下し、反応混合物を、室温で２０分間撹拌した。ＴＬＣによりモニターして反応の完了後、反応混合物をＥｔＯＡｃ(５mL)およびＨ２Ｏ(５mL)に分配した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣ(方法Ａ)により精製した。フラクションを濃縮し、得られた残留物をＥｔＯＡｃ(１０mL)で希釈し、１０％重炭酸ナトリウム溶液(１０mL)で洗浄した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、５－アミノ－８－(２－(ヒドロキシメチル)－６－メチルピリジン－４－イル)－２－((５－メチルオキサゾール－４－イル)メチル)－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３(２Ｈ)－オン(１８mg、２４％)を黄色固体として得た。表題化合物のデータは、表２に示す。
合成経路ｐ：アルコールトシル化およびアルキル化、続いてエステル還元を介するヒドロキシメチルピリジンアナログの代表的製造法
実施例１－４０：５－アミノ－８－[２－(ヒドロキシメチル)－６－メチル－４－ピリジル]－２－(オキサゾール－２－イルメチル)－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン
工程１：塩化トシル(５５.７mg、０.７９mmol)、ＤＭＡＰ(３.２mg、０.０２)およびＴＥＡ(０.１mL、０.０７mmol)のＤＣＭ(１０mL)溶液に、０℃で、オキサゾール－２－イルメタノール(３２mg、０.３１mmol)をＤＣＭ(０.５mL)に溶解して加え、反応混合物を、室温で３０分間撹拌した。ＴＬＣによりモニターして反応の完了後、反応混合物をＤＣＭ(２０mL)および水(２０mL)に分配した。有機層を分離し、減圧下濃縮して、トシル化中間体を得た。トシル化中間体をＤＭＳＯ(２mL)に溶解し、メチル４－(５－アミノ－３－オキソ－７－フェニル－２,３－ジヒドロ－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－８－イル)－６－メチルピコリナート(１００mg、０.２６mmol)およびＫ２ＣＯ３(１１０mg、０.２９mmol)のＤＭＳＯ(２mL)懸濁液に加え、得られた反応混合物を５０℃で６時間、密閉バイアル中で加熱した。ＴＬＣによりモニターして反応の完了後、反応混合物をＥｔＯＡｃ(１０mL)および水(１０mL)に分配した。有機層を分離し、減圧下濃縮した。粗製生成物を、Biotage-Isoleraにより、１０ｇシリカゲルsnapを使用し、０～１００％ＥｔＯＡｃの石油エーテル勾配で溶出して精製して、メチル４－(５－アミノ－２－(オキサゾール－２－イルメチル)－３－オキソ－７－フェニル－２,３－ジヒドロ－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－８－イル)－６－メチルピコリナート(７０mg、５７％)を黄色固体として得た。
LCMS(方法C): m/z 458 (M+H)+ (ES+), 1.60分, UV活性
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.12 (s, 1H),7.67 (s,1H) 7.27-7.21 (m, 5H), 6.82-6.76 (m, 2H), 3.80 (s, 2H), 2.95 (d, J=5.2 Hz, 3H), 2.51 (s, 3H). 交換可能-NH2プロトンは観察されなかった
実施例１－４０：５－アミノ－８－[２－(ヒドロキシメチル)－６－メチル－４－ピリジル]－２－(オキサゾール－２－イルメチル)－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン
LCMS(方法C): m/z 458 (M+H)+ (ES+), 1.60分, UV活性
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.12 (s, 1H),7.67 (s,1H) 7.27-7.21 (m, 5H), 6.82-6.76 (m, 2H), 3.80 (s, 2H), 2.95 (d, J=5.2 Hz, 3H), 2.51 (s, 3H). 交換可能-NH2プロトンは観察されなかった
工程２：経路ｏ、工程２に準ずる方法で実施して、５－アミノ－８－[２－(ヒドロキシメチル)－６－メチル－４－ピリジル]－２－(オキサゾール－２－イルメチル)－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン(４.８mg、７.３％)を黄色固体として得た。表題化合物のデータは、表２に示す。
合成経路ｑ：アルコールトシル化および置換、続いて鈴木カップリングおよびエステル還元を介するヒドロキシメチルピリジンアナログの代表的製造法
実施例２－２９：５－アミノ－８－[２－(ヒドロキシメチル)－６－メチル－４－ピリジル]－７－フェニル－２－[[(２Ｒ)－テトラヒドロフラン－２－イル]メチル]－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン
工程１；Ｎ,Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン(１９.９mg、０.１６mmol)、ＴＥＡ(２４７.５mg、２.４５mmol)および塩化トシル(３４２.０mg、１.７９mmol)のＤＣＭ(２０mL)溶液に、０℃で、(Ｒ)－(テトラヒドロフラン－２－イル)メタノール(１９９.９mg、１.９６mmol)を加え、反応物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ(２０mL)およびＨ２Ｏ(２０mL)に分配した。有機層を分離し、減圧下濃縮して、トシル化中間体を得た。トシル化中間体をＤＭＳＯ(３０mL)に溶解し、５－アミノ－８－ブロモ－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３(２Ｈ)－オン(５００mg、１.６３mmol)およびＫ２ＣＯ３(６７６mg、４.０９mmol)を加え、次いで８０℃で４時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ(２０mL)およびＨ２Ｏ(２０mL)に分配した。有機層を分離し、減圧下濃縮して、(Ｒ)－５－アミノ－８－ブロモ－７－フェニル－２－((テトラヒドロフラン－２－イル)メチル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３(２Ｈ)－オン(４００mg、６２％)を灰白色固体として得た。粗製生成物をさらに精製することなく次工程で使用した。
LCMS(方法A): m/z 390 (M+H)+ (ES+), 2.38分, UV活性
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.82 - 7.77 (m, 1H), 7.64 - 7.60 (m, 2H), 7.50 - 7.44 (m, 2H), 4.23 - 4.02 (m, 1H), 4.00 - 3.96 (m, 2H), 3.86 - 3.79 (m, 2H), 3.74 - 3.66 (m, 2H), 1.99 - 1.91 (m, 2H). 交換可能-NH2プロトンは観察されなかった
実施例２－２９：５－アミノ－８－[２－(ヒドロキシメチル)－６－メチル－４－ピリジル]－７－フェニル－２－[[(２Ｒ)－テトラヒドロフラン－２－イル]メチル]－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン
LCMS(方法A): m/z 390 (M+H)+ (ES+), 2.38分, UV活性
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.82 - 7.77 (m, 1H), 7.64 - 7.60 (m, 2H), 7.50 - 7.44 (m, 2H), 4.23 - 4.02 (m, 1H), 4.00 - 3.96 (m, 2H), 3.86 - 3.79 (m, 2H), 3.74 - 3.66 (m, 2H), 1.99 - 1.91 (m, 2H). 交換可能-NH2プロトンは観察されなかった
工程２；(Ｒ)－５－アミノ－８－ブロモ－７－フェニル－２－((テトラヒドロフラン－２－イル)メチル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３(２Ｈ)－オン(２００mg、０.５１mmol)、メチル６－メチル－４－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)ピコリナート(１７０mg、０.６１mmol)およびＫ２ＣＯ３(２１２mg、１.５３mmol)の１,４－ジオキサン(１０mL)およびＨ２Ｏ(５mL)懸濁液に、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(５９mg、０.０５１mmol)を加え、１１０℃で５時間加熱した。反応混合物をＨ２Ｏ(２０mL)およびＥｔＯＡｃ(３０mL)に分配した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮した。粗製生成物を、Biotage-Isoleraにより、１０ｇシリカsnapを使用し、０～１００％ＥｔＯＡｃの石油エーテル溶液勾配で溶出して精製して、メチル(Ｒ)－４－(５－アミノ－３－オキソ－７－フェニル－２－((テトラヒドロフラン－２－イル)メチル)－２,３－ジヒドロ－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－８－イル)－６－メチルピコリナート(１００mg、４２％)を得た。
LCMS(方法B): m/z 461 (M+H)+ (ES+), 2.15分, UV活性
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.70 (s, 1H), 7.65 - 7.57 (m, 3H), 7.32 - 7.26 (m, 5H), 4.16 - 4.13 (m, 1H), 3.86 - 3.74 (m, 6H), 3.66 - 3.62 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.00 - 1.67 (m, 3H), 1.25 - 1.18 (m, 1H)
LCMS(方法B): m/z 461 (M+H)+ (ES+), 2.15分, UV活性
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.70 (s, 1H), 7.65 - 7.57 (m, 3H), 7.32 - 7.26 (m, 5H), 4.16 - 4.13 (m, 1H), 3.86 - 3.74 (m, 6H), 3.66 - 3.62 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.00 - 1.67 (m, 3H), 1.25 - 1.18 (m, 1H)
工程３；メチル(Ｒ)－４－(５－アミノ－３－オキソ－７－フェニル－２－((テトラヒドロフラン－２－イル)メチル)－２,３－ジヒドロ－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－８－イル)－６－メチルピコリナート(１００mg、０.２１mmol)のＴＨＦ溶液に、室温で、水素化トリエチルホウ素リチウム(３４.５mg、０.３２mmol)を少しずつ加え、１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(２０mL)およびＨ２Ｏ(１０mL)に分配した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣ(方法Ａ)により精製し、フラクションを濃縮し、残留物を酢酸エチル(１０mL)で希釈し、１０％重炭酸ナトリウム溶液(１０mL)で洗浄した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固して、５－アミノ－８－[２－(ヒドロキシメチル)－６－メチル－４－ピリジル]－７－フェニル－２－[[(２Ｒ)－テトラヒドロフラン－２－イル]メチル]－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン(２３mg、２４％)を黄色固体として得た。
実施例２－２９をさらにＳＦＣ方法Ａにより精製した。精製中、恐らく実施例２－２９の合成中に形成されたエナンチオマー、実施例２－２８(５－アミノ－８－[２－(ヒドロキシメチル)－６－メチル－４－ピリジル]－７－フェニル－２－[[(２Ｓ)－テトラヒドロフラン－２－イル]メチル]－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン)を、市販サンプルに存在した小量の中間体６２のエナンチオマーから単離した。ＳＦＣ方法Ａを使用して、最初に溶出したピークは実施例２－２８(９.７３分)であり、２番目に溶出したピークは実施例２－２９(１０.３２分)であった。
合成経路ｒ：アルキル化、続いて鈴木およびエステル還元を介するヒドロキシメチルピリジンアナログの代表的製造法
実施例１－４２：５－アミノ－８－[２－(ヒドロキシメチル)－６－メチル－４－ピリジル]－２－(オキサゾール－４－イルメチル)－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン
工程１：経路ｈに準ずる方法で実施して、中間体３６を使用して、５－アミノ－８－ブロモ－２－(オキサゾール－４－イルメチル)－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３(２Ｈ)－オンを白色固体として得た。
LCMS(方法C): m/z 388 (M+H)+ (ES+), 1.82分, UV活性
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.37 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.60 (d, J=6.4 Hz, 2H), 7.49 - 7.39 (m, 3H), 4.96 (s, 2H). 交換可能-NH2プロトンは観察されなかった
実施例１－４２：５－アミノ－８－[２－(ヒドロキシメチル)－６－メチル－４－ピリジル]－２－(オキサゾール－４－イルメチル)－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン
LCMS(方法C): m/z 388 (M+H)+ (ES+), 1.82分, UV活性
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.37 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.60 (d, J=6.4 Hz, 2H), 7.49 - 7.39 (m, 3H), 4.96 (s, 2H). 交換可能-NH2プロトンは観察されなかった
工程２：経路ａ、工程２に準ずる方法で実施して、中間体３４を使用して、メチル４－(５－アミノ－２－(オキサゾール－４－イルメチル)－３－オキソ－７－フェニル－２,３－ジヒドロ－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－８－イル)－６－メチルピコリナートを黄色固体として得た。
LCMS(方法C): m/z 458 (M+H)+ (ES+), 1.58分, UV活性
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.36 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.31-7.23 (m, 6H), 4.94 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.28 (s, 3H). 交換可能-NH2プロトンは観察されなかった
LCMS(方法C): m/z 458 (M+H)+ (ES+), 1.58分, UV活性
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.36 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.31-7.23 (m, 6H), 4.94 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.28 (s, 3H). 交換可能-NH2プロトンは観察されなかった
工程３：経路ｏ、工程２に準ずる方法で実施して、５－アミノ－８－[２－(ヒドロキシメチル)－６－メチル－４－ピリジル]－２－(オキサゾール－４－イルメチル)－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オンを灰白色固体として得た。表題化合物のデータは、表２に示す。
合成経路ｓ：光延反応、続いてエステル還元を介するヒドロキシメチルピリジンアナログの代表的製造法
実施例１－４３：５－アミノ－８－[２－(ヒドロキシメチル)－６－メチル－４－ピリジル]－２－[(５－メチルイソキサゾール－３－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン
工程１：経路ｄに準ずる方法で製造して、中間体１４およびＤＣＭを溶媒として使用し、次いでBiotage-Isoleraにより、１０ｇシリカsnapを使用し、０～１００％ＥｔＯＡｃの石油エーテル勾配で溶出して精製して、メチル４－(５－アミノ－２－((５－メチルイソキサゾール－３－イル)メチル)－３－オキソ－７－フェニル－２,３－ジヒドロ－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－８－イル)－６－メチルピコリナートを薄黄色固体として得た。
LCMS(方法C): m/z 472 (M+H)+ (ES+), 1.82分, UV活性
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.69 (s, 1H), 7.32-7.23 (m, 6H), 6.22 (s, 1H), 5.06 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.34 (s, 6H). 交換可能-NH2プロトンは観察されなかった
実施例１－４３：５－アミノ－８－[２－(ヒドロキシメチル)－６－メチル－４－ピリジル]－２－[(５－メチルイソキサゾール－３－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン
LCMS(方法C): m/z 472 (M+H)+ (ES+), 1.82分, UV活性
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.69 (s, 1H), 7.32-7.23 (m, 6H), 6.22 (s, 1H), 5.06 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.34 (s, 6H). 交換可能-NH2プロトンは観察されなかった
工程２：経路ｏ、工程２に準ずる方法で実施して、５－アミノ－８－(２－(ヒドロキシメチル)－６－メチルピリジン－４－イル)－２－((５－メチルイソキサゾール－３－イル)メチル)－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３(２Ｈ)－オンを黄色固体として得た。表題化合物のデータは、表２に示す。
合成経路ｔ：アルキル化反応、続いてエステル還元を介するヒドロキシメチルピリジンアナログの代表的製造法
実施例１－４６：５－アミノ－８－[２－(ヒドロキシメチル)－６－メチル－４－ピリジル]－２－[(４－メチル－１,２,５－オキサジアゾール－３－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン
工程１：経路ｈに準ずる方法で製造して、メチル４－(５－アミノ－２－((４－メチル－１,２,５－オキサジアゾール－３－イル)メチル)－３－オキソ－７－フェニル－２,３－ジヒドロ－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－８－イル)－６－メチルピコリナートを黄色固体として得た。
LCMS(方法B): m/z 473 (M+H)+ (ES+), 1.91分, UV活性
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.68 (s, 1H), 7.30 - 7.24 (m, 5H), 7.18 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.41 (s, 3H). 交換可能-NH2プロトンは観察されなかった
実施例１－４６：５－アミノ－８－[２－(ヒドロキシメチル)－６－メチル－４－ピリジル]－２－[(４－メチル－１,２,５－オキサジアゾール－３－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン
LCMS(方法B): m/z 473 (M+H)+ (ES+), 1.91分, UV活性
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.68 (s, 1H), 7.30 - 7.24 (m, 5H), 7.18 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.41 (s, 3H). 交換可能-NH2プロトンは観察されなかった
工程２：経路ｏ、工程２に準ずる方法で実施して、５－アミノ－８－[２－(ヒドロキシメチル)－６－メチル－４－ピリジル]－２－[(４－メチル－１,２,５－オキサジアゾール－３－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オンを黄色固体として得た。表題化合物のデータは、表２に示す。
合成経路ｕ
実施例１－５３：５－アミノ－２－[(２,５－ジメチルオキサゾール－４－イル)メチル]－７－(４－フルオロフェニル)－８－[２－(ヒドロキシメチル)－６－メチル－４－ピリジル]－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン
工程１：経路ａ、工程２に準ずる方法で、中間体３４を使用して製造して、メチル４－(５－アミノ－２－((２,５－ジメチルオキサゾール－４－イル)メチル)－７－(４－フルオロフェニル)－３－オキソ－２,３－ジヒドロ－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－８－イル)－６－メチルピコリナート(１.６ｇ、５５％)を黄色固体として得た。
LCMS(方法C): m/z 504 (M+H)+ (ES+), 1.76分, UV活性
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.68 (s, 1H), 7.32-7.28 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.14-7.09 (m, 2H), 5.76 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.40 (s, 9H). 交換可能-NH2プロトンは観察されなかった
実施例１－５３：５－アミノ－２－[(２,５－ジメチルオキサゾール－４－イル)メチル]－７－(４－フルオロフェニル)－８－[２－(ヒドロキシメチル)－６－メチル－４－ピリジル]－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン
LCMS(方法C): m/z 504 (M+H)+ (ES+), 1.76分, UV活性
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.68 (s, 1H), 7.32-7.28 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.14-7.09 (m, 2H), 5.76 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.40 (s, 9H). 交換可能-NH2プロトンは観察されなかった
工程２：経路ｏ、工程２に準ずる方法で実施して、５－アミノ－２－[(２,５－ジメチルオキサゾール－４－イル)メチル]－７－(４－フルオロフェニル)－８－[２－(ヒドロキシメチル)－６－メチル－４－ピリジル]－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン(２７０mg、２９％)を黄色固体として得た。表題化合物のデータは、表２に示す。
合成経路ｖ：アルコール塩素化および置換、続いて鈴木カップリングおよびエステル還元を介するヒドロキシメチルピリジンアナログの代表的製造法
実施例１－５５：５－アミノ－８－[２－クロロ－６－(ヒドロキシメチル)－４－ピリジル]－２－[(１－メチルイミダゾール－２－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン
工程１：(１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル)メタノール(２２０mg、１.９６０mmol)のＣＨＣｌ３溶液に、ＳＯＣｌ２(２９１mg、２.４５mmol)を０℃で加え、得られた反応混合物を、５０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣによりモニターして反応の完了後、反応混合物を減圧下濃縮して、塩素化中間体を得た。塩素化中間体をＤＭＳＯ(２０mL)に溶解し、５－アミノ－８－ブロモ－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３(２Ｈ)－オン(５００mg、１.６３３mmol)およびＫ２ＣＯ３(６７６mg、４.９０１mmol)を加え、反応混合物を６０℃で２時間加熱した。ＴＬＣによりモニターして反応の完了後、反応混合物を氷水に注加して、固体を得て、得られた固体をブフナー漏斗で濾取し、減圧下乾燥させて、５－アミノ－８－ブロモ－２－((１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル)メチル)－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３(２Ｈ)－オン(６００mg、８７％)を黄色固体として得た。
LCMS(方法C): m/z 400 (M+H)+ (ES+), 2.27分, UV活性
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.62-7.60 (m, 2H), 7.45 (d, J=6.4 Hz, 3H), 7.15 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.72 (s, 3H). 交換可能-NH2プロトンは観察されなかった。
(また、一部アナログについて、反応混合物をＥｔＯＡｃ(３０mL)および水(３×２０mL)に分配した。有機層を分離し、減圧下濃縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、シリカメッシュ(２３０～４００)を使用し、０～１００％ＥｔＯＡｃの石油エーテル勾配で溶出して、所望の生成物を得た)
実施例１－５５：５－アミノ－８－[２－クロロ－６－(ヒドロキシメチル)－４－ピリジル]－２－[(１－メチルイミダゾール－２－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン
LCMS(方法C): m/z 400 (M+H)+ (ES+), 2.27分, UV活性
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.62-7.60 (m, 2H), 7.45 (d, J=6.4 Hz, 3H), 7.15 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.72 (s, 3H). 交換可能-NH2プロトンは観察されなかった。
(また、一部アナログについて、反応混合物をＥｔＯＡｃ(３０mL)および水(３×２０mL)に分配した。有機層を分離し、減圧下濃縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、シリカメッシュ(２３０～４００)を使用し、０～１００％ＥｔＯＡｃの石油エーテル勾配で溶出して、所望の生成物を得た)
工程２：経路ａ、工程２に準ずる方法で、中間体４４を使用して製造して、メチル４－(５－アミノ－２－((１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル)メチル)－３－オキソ－７－フェニル－２,３－ジヒドロ－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－８－イル)－６－クロロピコリナート(１００mg、２６％)を黄色固体として得た。
LCMS(方法C): m/z 491 (M+H)+ (ES+), 1.29分, UV活性
LCMS(方法C): m/z 491 (M+H)+ (ES+), 1.29分, UV活性
工程３：経路ｏ、工程２に準ずる方法で実施して、５－アミノ－８－[２－クロロ－６－(ヒドロキシメチル)－４－ピリジル]－２－[(１－メチルイミダゾール－２－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン(１３mg、１４％)を黄色固体として得た。表題化合物のデータは、表２に示す。
合成経路ｗ：アミンアナログのＢｏｃ脱保護の代表的方法
実施例２－２：５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－７－フェニル－２－ピロリジン－３－イル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン
ｔｅｒｔ－ブチル３－(５－アミノ－８－(２,６－ジメチルピリジン－４－イル)６－３－オキソ－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－２(３Ｈ)－イル)ピロリジン－１－カルボキシラート(１２０mg、０.２３mmol)のＤＣＭ溶液に２０％ＴＦＡ(５mL)を加え、反応混合物を室温で１５時間撹拌した。ＴＬＣにより反応の完了確認後、反応物を減圧下濃縮した。粗製物をＭｅＯＨ(２mL)に溶解し、ＤＳＣ－ＳＣＸカラム(６mL)を通し、水(５mL)で洗浄した。化合物をＭｅＯＨ中２Ｍアンモニア(１０mL)で溶出し、濃縮し、凍結乾燥して、５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－７－フェニル－２－ピロリジン－３－イル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン(２６mg、２７％)を黄色固体として得た。表題化合物のデータは、表２に示す。
実施例２－２：５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－７－フェニル－２－ピロリジン－３－イル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン
合成経路ｘ：ホルムアルデヒドを使用するアミンの還元的アミノ化の代表的方法
実施例２－６：５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[(１－メチルピロリジン－２－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン
５－アミノ－８－(２,６－ジメチルピリジン－４－イル)－７－フェニル－２－(ピロリジン－２－イルメチル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３(２Ｈ)－オン(９０mg、０.２１mmol)のＭｅＣＮ(１０mL)懸濁液に、３６％ホルムアルデヒド溶液(０.０２mL、０.２３mmol)およびナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(１３３mg、０.６３mmol)を加え、１時間、室温で撹拌した。水(５mL)で反応停止させ、ＥｔＯＡｃ(２×１０mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して、５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[(１－メチルピロリジン－２－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン(７５mg、８０％)を黄色固体として得た。表題化合物のデータは、表２に示す。
実施例２－６：５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[(１－メチルピロリジン－２－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン
合成経路ｙ：ジ－フッ素化ピロリジンアナログの代表的製造法
実施例２－１１：５－アミノ－２－[[(２Ｓ)－４,４－ジフルオロピロリジン－２－イル]メチル]－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン
工程１：１－(ｔｅｒｔ－ブチル)２－メチル(２Ｓ,４Ｒ)－４－ヒドロキシピロリジン－１,２－ジカルボキシラート(２ｇ、８.２２mmol)のＤＣＭ(３０mL)懸濁液に、０℃で、Dess-Martinペルヨージナン(７ｇ、１６.４４mmol)を加え、室温で３時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ(１００mL)および飽和ＮａＨＣＯ３溶液(１０mL)に分配した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮した。粗製化合物を、Biotage-Isoleraにより、２５ｇシリカsnapを使用し、勾配０～２０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出して精製して、１－(ｔｅｒｔ－ブチル)２－メチル(Ｓ)－４－オキソピロリジン－１,２－ジカルボキシラート(１.６ｇ、７４％)を無色ガム状物として得た。
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 4.67 - 4.62 (m, 1H), 3.88 - 3.80 (m, 1H), 3.72 - 3.66 (m, 4H), 3.15 - 3.07 (m, 1H), 2.63 - 2.55 (m, 1H), 1.40 (d, J=16.0 Hz, 9H)
実施例２－１１：５－アミノ－２－[[(２Ｓ)－４,４－ジフルオロピロリジン－２－イル]メチル]－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 4.67 - 4.62 (m, 1H), 3.88 - 3.80 (m, 1H), 3.72 - 3.66 (m, 4H), 3.15 - 3.07 (m, 1H), 2.63 - 2.55 (m, 1H), 1.40 (d, J=16.0 Hz, 9H)
工程２：１－(ｔｅｒｔ－ブチル)２－メチル(Ｓ)－４－オキソピロリジン－１,２－ジカルボキシラート(１.５ｇ、６.１６mmol)のＤＣＭ懸濁液に、－７８℃で、ジエチルアミノ三フッ化硫黄(１.９８ｇ、１２.３２mmol)を滴下し、室温で１５時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液(２０mL)で反応停止させ、ＤＣＭ(２×３０mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮した。粗製生成物を、Biotage-Isoleraにより、２５ｇシリカsnapを使用し、勾配０～１０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出して精製し、１－(ｔｅｒｔ－ブチル)２－メチル(Ｓ)－４,４－ジフルオロピロリジン－１,２－ジカルボキシラート(１.４ｇ、９４％)を無色ガム状物として得た。
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 4.58 - 4.45 (m, 1H), 3.91 - 3.77 (m, 5H), 2.76 - 2.67 (m, 1H), 2.54 - 2.44 (m, 1H), 1.44 (d, J=18.0 Hz, 9H)
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 4.58 - 4.45 (m, 1H), 3.91 - 3.77 (m, 5H), 2.76 - 2.67 (m, 1H), 2.54 - 2.44 (m, 1H), 1.44 (d, J=18.0 Hz, 9H)
工程３：１－(ｔｅｒｔ－ブチル)２－メチル(Ｓ)－４,４－ジフルオロピロリジン－１,２－ジカルボキシラート(１.１ｇ、４.１５mmol)のＴＨＦ(２０mL)溶液に、０℃で、２Ｍ ＬｉＢＨ４溶液(３.１mL、６.２２mmol)を加え、室温で２時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液(２５mL)の滴下により反応停止させ、ＥｔＯＡｃ(３０mL)で抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル(Ｓ)－４,４－ジフルオロ－２－(ヒドロキシメチル)ピロリジン－１－カルボキシラート(５００mg、５０％)を灰白色ガム状物として得た。
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 4.20 - 4.18 (m, 1H), 3.77 - 3.65 (m, 4H), 2.54 - 2.49 (m, 1H), 2.20 - 2.18 (m, 1H), 1.50 (s, 9H). 交換可能－OHプロトンは観察されなかった
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 4.20 - 4.18 (m, 1H), 3.77 - 3.65 (m, 4H), 2.54 - 2.49 (m, 1H), 2.20 - 2.18 (m, 1H), 1.50 (s, 9H). 交換可能－OHプロトンは観察されなかった
工程４：経路ｅに準ずる方法で製造して、Biotage-Isoleraにより、２５ｇシリカsnapを使用し、勾配０～１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出して精製して、ｔｅｒｔ－ブチル(Ｓ)－２－((５－アミノ－８－(２,６－ジメチルピリジン－４－イル)－３－オキソ－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－２(３Ｈ)－イル)メチル)－４,４－ジフルオロピロリジン－１－カルボキシラート(１５０mg、１８％)を黄色固体として得た。
LCMS(方法A): m/z 552 (M+H)+ (ES+), 3.68分, UV活性
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.30 - 7.70 (m, 2H), 7.27 - 7.25 (m, 5H), 6.84 (s, 2H), 4.31 - 4.29 (m, 1H), 4.05 - 4.03 (m, 2H), 3.98 - 3.96 (m, 1H), 3.94 - 3.92 (m, 1H), 2.70 - 2.60 (m, 2H), 2.22 (s, 6H), 1.34 (s, 9H)
LCMS(方法A): m/z 552 (M+H)+ (ES+), 3.68分, UV活性
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.30 - 7.70 (m, 2H), 7.27 - 7.25 (m, 5H), 6.84 (s, 2H), 4.31 - 4.29 (m, 1H), 4.05 - 4.03 (m, 2H), 3.98 - 3.96 (m, 1H), 3.94 - 3.92 (m, 1H), 2.70 - 2.60 (m, 2H), 2.22 (s, 6H), 1.34 (s, 9H)
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル(Ｓ)－２－((５－アミノ－８－(２,６－ジメチルピリジン－４－イル)－３－オキソ－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－２(３Ｈ)－イル)メチル)－４,４－ジフルオロピロリジン－１－カルボキシラート(２２０mg、０.３９mmol)の１,４－ジオキサン(３mL)溶液に、室温で、４Ｎ １,４－ジオキサン中ＨＣｌ(３mL)を加え、反応混合物を、室温で５時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、次いでＥｔＯＡｃ(１０mL)および飽和ＮａＨＣＯ３溶液(１０mL)に分配した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮して、５－アミノ－２－[[(２Ｓ)－４,４－ジフルオロピロリジン－２－イル]メチル]－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン(１００mg、８１％)を黄色固体として得た。表題化合物のデータは、表２に示す。
合成経路ｚ：Ｂｏｃ保護戦略を利用するアルキル化トリアゾロピリミジノンの代表的製造法
実施例２－１５：５－アミノ－２－(２－アミノ－１－テトラヒドロフラン－３－イル－エチル)－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン
２－アミノ－１－(オキソラン－３－イル)エタン－１－オール(１３１mg、１mmol)をＭｅＯＨ(２mL)に溶解し、溶液を０℃に冷却し、Ｂｏｃ２Ｏ(２２９mg；１.０５mmol)を一度に加えた。反応混合物室温で２～３時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、残留物をｉ－Ｐｒ／ヘキサン混合物から結晶化して、Ｂｏｃ保護アミンを得た。５－アミノ－８－(２,６－ジメチルピリジン－４－イル)－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３(２Ｈ)－オン(６６mg；０.２０mmol)、Ｂｏｃ保護アミン(２８mg、０.２２mmol)およびＰＰｈ３(６８mg、０.２６mmol)のＴＨＦ(３mL)溶液に、ジ－ｔ－ブチル－アゾジカルボキシラート(５１mg、０.２２mmol)を加えた。反応混合物を、室温で１６～１８時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、残留物をＤＣＭ(３mL)に溶解し、ＴＦＡ(０.５mL)を加えた。反応混合物を室温で２時間音波処理し、次いで減圧下濃縮し、粗製生成物を分取ＨＰＬＣ－ＭＳ(Ｃ１８カラム１００×１９mm、Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨまたはＭｅＣＮ)により精製して、５－アミノ－２－(２－アミノ－１－テトラヒドロフラン－３－イル－エチル)－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン(３６mg、４１％)を得た。表題化合物のデータは、表２に示す。
実施例２－１５：５－アミノ－２－(２－アミノ－１－テトラヒドロフラン－３－イル－エチル)－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン
合成経路ａａ：フッ素化ピロリジンアナログの代表的製造法
実施例２－１８：５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[[(２Ｒ,４Ｓ)－４－フルオロピロリジン－２－イル]メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン
工程１：１－(ｔｅｒｔ－ブチル)２－メチル(２Ｒ,４Ｒ)－４－ヒドロキシピロリジン－１,２－ジカルボキシラート(０.５ｇ、２.０３８mmol)のＤＣＭ懸濁液に、－７８℃で、ジエチルアミノ三フッ化硫黄(０.５３mL、４.０７６mmol)を滴下し、室温で１５時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液(１０mL)で反応停止させ、ＤＣＭ(２０mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮した。粗製生成物を、Biotage-Isoleraにより、１０ｇシリカsnapを使用し、勾配０～１０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出して精製して、１－(ｔｅｒｔ－ブチル)２－メチル(２Ｒ,４Ｓ)－４－フルオロピロリジン－１,２－ジカルボキシラート(０.２３ｇ、４５％)を無色ガム状物として得た。
1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ: 5.30 - 5.17 (m, 1H), 4.51 - 4.40 (m, 1H), 3.98 - 3.82 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.71 - 3.51 (m, 1H), 2.67 - 2.56 (m, 1H), 2.21 - 2.04 (m, 1H), 1.44 (s, 9H)
実施例２－１８：５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[[(２Ｒ,４Ｓ)－４－フルオロピロリジン－２－イル]メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン
1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ: 5.30 - 5.17 (m, 1H), 4.51 - 4.40 (m, 1H), 3.98 - 3.82 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.71 - 3.51 (m, 1H), 2.67 - 2.56 (m, 1H), 2.21 - 2.04 (m, 1H), 1.44 (s, 9H)
工程２：経路ｙ、工程３に準ずる方法で製造して、ｔｅｒｔ－ブチル(２Ｒ、４Ｓ)－４－フルオロ－２－(ヒドロキシメチル)ピロリジン－１－カルボキシラート(１８０mg、８８％)を無色ガム状物として得た。
1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ: 5.19 - 5.06 (m, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.17 - 3.79 (m, 3H), 3.62 - 3.50 (m, 1H), 3.43 - 3.41 (m, 1H), 2.42 - 2.32 (m, 1H), 1.50 (s, 9H)
1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ: 5.19 - 5.06 (m, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.17 - 3.79 (m, 3H), 3.62 - 3.50 (m, 1H), 3.43 - 3.41 (m, 1H), 2.42 - 2.32 (m, 1H), 1.50 (s, 9H)
工程３：経路ｄに準ずる方法で製造して、Biotage-Isoleraにより、１０ｇシリカsnapを使用し、勾配０～５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出して精製して、ｔｅｒｔ－ブチル(２Ｒ,４Ｓ)－２－((５－アミノ－８－(２,６－ジメチルピリジン－４－イル)－３－オキソ－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－２(３Ｈ)－イル)メチル)－４－フルオロピロリジン－１－カルボキシラート(６０mg、１４％)を黄色固体として得た。
LCMS(方法A): m/z 533 (M+H)+ (ES+), 3.40分, UV活性
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.28 - 7.23 (m, 5H), 6.81 (s, 2H), 5.28 - 5.10 (m, 1H), 4.18 - 4.10 (m, 1H), 3.95 - 3.92 (m, 2H), 2.33 - 2.26 (m, 8H), 2.17 - 1.99 (m, 2H), 1.15 (s, 9H). 交換可能-NH2プロトンは観察されなかった
LCMS(方法A): m/z 533 (M+H)+ (ES+), 3.40分, UV活性
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.28 - 7.23 (m, 5H), 6.81 (s, 2H), 5.28 - 5.10 (m, 1H), 4.18 - 4.10 (m, 1H), 3.95 - 3.92 (m, 2H), 2.33 - 2.26 (m, 8H), 2.17 - 1.99 (m, 2H), 1.15 (s, 9H). 交換可能-NH2プロトンは観察されなかった
工程４：経路ｙ、工程５に準ずる方法で製造して、５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[[(２Ｒ,４Ｓ)－４－フルオロピロリジン－２－イル]メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン(２０mg、３６％)を黄色固体として得た。表題化合物のデータは、表２に示す。
合成経路ａｂ：ＭＯＭ保護戦略を使用するアルキル化トリアゾロピリミジノンの代表的製造法
実施例２－２２：５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[[(２Ｓ,４Ｓ)－４－ヒドロキシピロリジン－２－イル]メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン
工程１：１－(ｔｅｒｔ－ブチル)２－メチル(２Ｓ,４Ｓ)－４－ヒドロキシピロリジン－１,２－ジカルボキシラート(０.５ｇ、２.０mmol)の(５０mL)ＤＭＦ懸濁液に、ジ－イソプロピルエチルアミン(１.３ｇ、１.０mmol)を室温で加え、０℃に冷却し、ＭＯＭクロライド(０.６６ｇ、８.１５mmol)を滴下した。反応混合物を、室温で１２時間撹拌した。反応物に水(２０mL)を加えて反応停止させ、ＥｔＯＡｃ(２×２０mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮した。粗製化合物を、Biotage-Isoleraにより、１０ｇシリカsnapを使用し、勾配０～５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出して精製し、１－(ｔｅｒｔ－ブチル)２－メチル(２Ｓ,４Ｓ)－４－(メトキシメトキシ)ピロリジン－１,２－ジカルボキシラート(０.４ｇ、６８％)を黄色液体として得た。
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 4.56 (m, 2H), 4.29 - 4.24 (m, 2H), 3.58 - 3.58 (m, 4H), 3.23 (s, 4H), 3.23 (s, 1H), 2.01 - 1.99 (m, 1H), 1.20 (s, 9H)
実施例２－２２：５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[[(２Ｓ,４Ｓ)－４－ヒドロキシピロリジン－２－イル]メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 4.56 (m, 2H), 4.29 - 4.24 (m, 2H), 3.58 - 3.58 (m, 4H), 3.23 (s, 4H), 3.23 (s, 1H), 2.01 - 1.99 (m, 1H), 1.20 (s, 9H)
工程２：経路ｙ、工程３に準ずる方法で製造して、Biotage-Isoleraにより、１０ｇシリカsnapを使用し、勾配０～５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出して精製して、ｔｅｒｔ－ブチル(２Ｓ,４Ｓ)－２－(ヒドロキシメチル)－４－(メトキシメトキシ)ピロリジン－１－カルボキシラート(０.３ｇ、８３％)を無色液体として得た。
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 4.68 - 4.62 (m, 1H), 4.60 - 4.56 (m, 2H), 4.15 - 4.05 (m, 1H), 3.69 - 3.57 (m, 4H), 3.21 (s, 4H), 2.00 - 1.99 (m, 2H), 1.40 (s, 9H)
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 4.68 - 4.62 (m, 1H), 4.60 - 4.56 (m, 2H), 4.15 - 4.05 (m, 1H), 3.69 - 3.57 (m, 4H), 3.21 (s, 4H), 2.00 - 1.99 (m, 2H), 1.40 (s, 9H)
工程３：経路ｄに準ずる方法で製造して、Biotage-Isoleraにより、１０ｇシリカsnapを使用し、勾配０～１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出して精製して、ｔｅｒｔ－ブチル(２Ｓ,４Ｓ)－２－((５－アミノ－８－(２,６－ジメチルピリジン－４－イル)－３－オキソ－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－２(３Ｈ)－イル)メチル)－４－(メトキシメトキシ)ピロリジン－１－カルボキシラート(１３０mg、３０％)を黄色固体として得た。
LCMS(方法B): m/z 576 (M+H)+ (ES+), 2.29分, UV活性
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.28 - 7.25 (m, 5H), 6.82 (s, 2H), 4.64 - 4.63 (m, 1H), 4.58 - 4.42 (m, 1H), 4.30 - 4.25 (m, 1H), 4.11 - 4.09 (m, 2H), 4.07 - 4.06 (m, 1H), 3.95 - 3.93 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.28 (s, 6H), 2.11 - 2.06 (m, 3H), 1.33 (s, 9H). 交換可能-NH2プロトンは観察されなかった
LCMS(方法B): m/z 576 (M+H)+ (ES+), 2.29分, UV活性
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.28 - 7.25 (m, 5H), 6.82 (s, 2H), 4.64 - 4.63 (m, 1H), 4.58 - 4.42 (m, 1H), 4.30 - 4.25 (m, 1H), 4.11 - 4.09 (m, 2H), 4.07 - 4.06 (m, 1H), 3.95 - 3.93 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.28 (s, 6H), 2.11 - 2.06 (m, 3H), 1.33 (s, 9H). 交換可能-NH2プロトンは観察されなかった
工程４：経路ｙ、工程５に準ずる方法で製造して、５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[[(２Ｓ,４Ｓ)－４－ヒドロキシピロリジン－２－イル]メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン(７０mg、７１％)を黄色固体として得た。表題化合物のデータは、表２に示す。
合成経路ａｃ
実施例２－２７：５－アミノ－８－(２－メトキシ－６－メチル－４－ピリジル)－７－フェニル－２－[[(２Ｒ)－テトラヒドロフラン－２－イル]メチル]－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン
工程１：経路ａ、工程２に準ずる方法で製造して、５－アミノ－８－(２－フルオロ－６－メチルピリジン－４－イル)－７－フェニル－２－((２－(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３(２Ｈ)－オン(１.４ｇ、２６％)を黄色固体として得た。
LCMS(方法C): m/z 467 (M+H)+ (ES+), 2.60分, UV活性
実施例２－２７：５－アミノ－８－(２－メトキシ－６－メチル－４－ピリジル)－７－フェニル－２－[[(２Ｒ)－テトラヒドロフラン－２－イル]メチル]－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン
LCMS(方法C): m/z 467 (M+H)+ (ES+), 2.60分, UV活性
工程２：５－アミノ－８－(２－フルオロ－６－メチルピリジン－４－イル)－７－フェニル－２－((２－(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３(２Ｈ)－オン(１.４ｇ、２.９９mmol)のＭｅＯＨ溶液に、２５％ＭｅＯＨ中ＮａＯＭｅ(１.３mL、６.０mmol)を加え、得られた反応混合物を封管中で９０℃で１６時間加熱した。ＴＬＣによりモニターして反応の完了後、反応混合物をＨ２Ｏ(２５mL)およびＥｔＯＡｃ(５０mL)に分配した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、Biotage-Isoleraにより、２５ｇシリカゲルスナップを使用し、０～８０％ＥｔＯＡｃの石油エーテル勾配で溶出して精製して、５－アミノ－８－(２－メトキシ－６－メチルピリジン－４－イル)－７－フェニル－２－((２－(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３(２Ｈ)－オン(６００mg、４３％)を黄色固体として得た。
LCMS(方法C): m/z 479 (M+H)+ (ES+), 2.86分, UV活性
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.28-7.24 (m, 5H), 6.57 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.32 (d, J=8.4 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.07-1.04 (m, 9H). 交換可能-NH2プロトンは観察されなかった
LCMS(方法C): m/z 479 (M+H)+ (ES+), 2.86分, UV活性
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.28-7.24 (m, 5H), 6.57 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.32 (d, J=8.4 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.07-1.04 (m, 9H). 交換可能-NH2プロトンは観察されなかった
工程３：経路６、工程２に準ずる方法で製造して、５－アミノ－８－(２－メトキシ－６－メチルピリジン－４－イル)－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３(２Ｈ)－オン(２５０mg、５７％)を黄色固体として得た。
LCMS(方法C): m/z 349 (M+H)+ (ES+), 1.51分, UV活性
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.28 - 7.22 (m, 5H), 6.63 (s, 1H), 6.34 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.26 (s, 3H). 交換可能-NHおよび-NH2プロトンは観察されなかった
LCMS(方法C): m/z 349 (M+H)+ (ES+), 1.51分, UV活性
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.28 - 7.22 (m, 5H), 6.63 (s, 1H), 6.34 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.26 (s, 3H). 交換可能-NHおよび-NH2プロトンは観察されなかった
工程４：経路ｆに準ずる方法で、中間体６２を使用して製造して、５－アミノ－８－(２－メトキシ－６－メチル－４－ピリジル)－７－フェニル－２－[[(２Ｒ)－テトラヒドロフラン－２－イル]メチル]－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン(７mg、５％)を灰白色固体として得た。表題化合物のデータは、表２に示す。
合成経路ａｄ：メシラート置換を介するアルキル化トリアゾロピリミジノンアミンアナログの代表的製造法
実施例３－１：５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－７－フェニル－２－[２－[２－(２－チエニル)ピロリジン－１－イル]エチル]－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン
２－(５－アミノ－８－(２,６－ジメチルピリジン－４－イル)－３－オキソ－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－２(３Ｈ)－イル)エチルメタンスルホネート１(７３mg、０.１６mmol)のＭｅＣＮ(２mL)懸濁液に、Ｋ２ＣＯ３(６６mg；０.４８mmol)および２－(チオフェン－２－イル)ピロリジン(２９mg、０.１９mmol)を加えた。反応混合物を１００℃で１５時間加熱し、次いでＥｔＯＡｃ(５mL)およびＨ２Ｏ(５mL)に分配した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣ(方法Ｅ)により精製して、５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－７－フェニル－２－[２－[２－(２－チエニル)ピロリジン－１－イル]エチル]－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン(１８mg、２２％)を得た。表題化合物のデータは、表２に示す。
実施例３－１：５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－７－フェニル－２－[２－[２－(２－チエニル)ピロリジン－１－イル]エチル]－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン
合成経路ａｅ
実施例４－１：５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[(５－メチルオキサゾール－４－イル)メチル]－７－(１－ピペリジル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン
工程１：経路ｆに準ずる方法で製造して、中間体７７を使用し、Biotage-Isoleraにより、２５ｇシリカゲルスナップを使用し、０～８０％ＥｔＯＡｃの石油エーテル勾配で溶出して精製して、５－アミノ－７－クロロ－８－(２,６－ジメチルピリジン－４－イル)－２－((５－メチルオキサゾール－４－イル)メチル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３(２Ｈ)－オン(５６０mg、４０％)を灰白色固体として得た。
LCMS(方法C): m/z 386 (M+H)+ (ES+), 0.98分, UV活性
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.75 (s, 1H), 7.09 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 2.43 (s, 6H), 2.30 (s, 3H). 交換可能-NH2プロトンは観察されなかった
実施例４－１：５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[(５－メチルオキサゾール－４－イル)メチル]－７－(１－ピペリジル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン
LCMS(方法C): m/z 386 (M+H)+ (ES+), 0.98分, UV活性
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.75 (s, 1H), 7.09 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 2.43 (s, 6H), 2.30 (s, 3H). 交換可能-NH2プロトンは観察されなかった
工程２：５－アミノ－７－クロロ－８－(２、６－ジメチルピリジン－４－イル)－２－((５－メチルオキサゾール－４－イル)メチル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３(２Ｈ)－オン(５６０mg、１.４５mmol)およびピペリジン(２mL)の懸濁液を封管に入れ、１００℃で１６時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ(３０mL)およびＨ２Ｏ(２×２０mL)に分配した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮した。粗製化合物を分取ＨＰＬＣ(方法Ａ)により精製した。フラクションを濃縮し、得られた残留物をＥｔＯＡｃ(２０mL)で希釈し、１０％重炭酸ナトリウム溶液(１５mL)で洗浄した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[(５－メチルオキサゾール－４－イル)メチル]－７－(１－ピペリジル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン(７０mg、１１％)を黄色固体として得た。表題化合物のデータは、表２に示す。
実施例５：アデノシン受容体結合アッセイ
阻害結合アッセイを、ＢａｃＭａｍヒトアデノシンＡ２Ａ受容体に感染させたＨＥＫ２９３細胞から調製した０.２μgの膜またはＢａｃＭａｍヒトアデノシンＡ１受容体に感染させたＨＥＫ２９３細胞から調製した１.４μgの膜を使用して実施した。膜を、種々の濃度の化合物および１nM[３Ｈ]ＺＭ２４１３８５(ＨＥＫ２９３－ｈＡ２Ａ)または[３Ｈ]ＤＰＣＰＸ(ＣＨＯ－ｈＡ１)の存在下、２５℃で１時間、５０mM Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ(ＨＥＫ２９３－ｈＡ２Ａ；ｐＨ７.４)または５０mM Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ、１００mM ＮａＣｌ、１０mM ＭｇＣｌ２(ＣＨＯ－ｈＡ１；ｐＨ７.４)中インキュベートした。次いで、アッセイをTomTecセルハーベスターを使用するＧＦ／ＢグレードUnifilterでの急速濾過により停止させ、続いてｄｄＨ２Ｏで５×０.５ml洗浄した。非特異的結合を、１μM ＣＧＳ１５９４３(ＨＥＫ２９３－ｈＡ２Ａ)または１μM ＤＰＣＰＸ(ＣＨＯ－ｈＡ１)の存在下規定した。結合した放射活性を液体シンチレーション計数により決定し、阻害曲線を、４パラメータロジスティック方程式を使用して分析した。ＩＣ５０値をはチェン・プルソフ方程式を使用して、飽和結合試験から導いたＫＤ値を使用してＫｉ値に変換した。結果を表３に示す。
阻害結合アッセイを、ＢａｃＭａｍヒトアデノシンＡ２Ａ受容体に感染させたＨＥＫ２９３細胞から調製した０.２μgの膜またはＢａｃＭａｍヒトアデノシンＡ１受容体に感染させたＨＥＫ２９３細胞から調製した１.４μgの膜を使用して実施した。膜を、種々の濃度の化合物および１nM[３Ｈ]ＺＭ２４１３８５(ＨＥＫ２９３－ｈＡ２Ａ)または[３Ｈ]ＤＰＣＰＸ(ＣＨＯ－ｈＡ１)の存在下、２５℃で１時間、５０mM Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ(ＨＥＫ２９３－ｈＡ２Ａ；ｐＨ７.４)または５０mM Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ、１００mM ＮａＣｌ、１０mM ＭｇＣｌ２(ＣＨＯ－ｈＡ１；ｐＨ７.４)中インキュベートした。次いで、アッセイをTomTecセルハーベスターを使用するＧＦ／ＢグレードUnifilterでの急速濾過により停止させ、続いてｄｄＨ２Ｏで５×０.５ml洗浄した。非特異的結合を、１μM ＣＧＳ１５９４３(ＨＥＫ２９３－ｈＡ２Ａ)または１μM ＤＰＣＰＸ(ＣＨＯ－ｈＡ１)の存在下規定した。結合した放射活性を液体シンチレーション計数により決定し、阻害曲線を、４パラメータロジスティック方程式を使用して分析した。ＩＣ５０値をはチェン・プルソフ方程式を使用して、飽和結合試験から導いたＫＤ値を使用してＫｉ値に変換した。結果を表３に示す。
実施例６：ＣＢ－１受容体結合および拮抗作用
受容体結合：トランスフェクトＣＨＯ細胞におけるヒトＣＢ－１カンナビノイド受容体のアゴニスト部位に対する化合物の親和性評価を、放射リガンド結合アッセイで決定した：細胞膜ホモジネート(２０μg タンパク質)を、５０mM Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ(ｐＨ７.４)、５mM ＭｇＣｌ２、２.５mM ＥＤＴＡおよび０.３％ＢＳＡを含む緩衝液中、試験化合物の非存在下または存在下、０.５nM[３Ｈ]ＣＰ ５５９４０と１２０分間、３７℃でインキュベートする。非特異的結合を、１０μM ＷＩＮ ５５２１２－２存在下で決定する。
インキュベーション後、サンプルを、０.３％ＰＥＩに予め浸漬したグラスファイバーフィルター(GF/B, Packard)を通して減圧下急速に濾過し、９６サンプルセルハーベスター(Unifilter, Packard)を使用して、５０mM Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ(ｐＨ７.４)および０.５％ＢＳＡを含む氷冷緩衝液で数回濯ぐ。フィルターを乾燥させ、次いで、シンチレーションカクテル(Microscint 0, Packard)を使用するシンチレーションカウンター(Topcount, Packard)で放射活性を計数する。
標準参照化合物はＣＰ ５５９４０であり、それを各実験で数濃度で試験して、ＩＣ５０を計算する競合曲線を得る。
受容体結合：トランスフェクトＣＨＯ細胞におけるヒトＣＢ－１カンナビノイド受容体のアゴニスト部位に対する化合物の親和性評価を、放射リガンド結合アッセイで決定した：細胞膜ホモジネート(２０μg タンパク質)を、５０mM Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ(ｐＨ７.４)、５mM ＭｇＣｌ２、２.５mM ＥＤＴＡおよび０.３％ＢＳＡを含む緩衝液中、試験化合物の非存在下または存在下、０.５nM[３Ｈ]ＣＰ ５５９４０と１２０分間、３７℃でインキュベートする。非特異的結合を、１０μM ＷＩＮ ５５２１２－２存在下で決定する。
インキュベーション後、サンプルを、０.３％ＰＥＩに予め浸漬したグラスファイバーフィルター(GF/B, Packard)を通して減圧下急速に濾過し、９６サンプルセルハーベスター(Unifilter, Packard)を使用して、５０mM Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ(ｐＨ７.４)および０.５％ＢＳＡを含む氷冷緩衝液で数回濯ぐ。フィルターを乾燥させ、次いで、シンチレーションカクテル(Microscint 0, Packard)を使用するシンチレーションカウンター(Topcount, Packard)で放射活性を計数する。
標準参照化合物はＣＰ ５５９４０であり、それを各実験で数濃度で試験して、ＩＣ５０を計算する競合曲線を得る。
受容体拮抗作用：ＨＴＲＦ検出方法を使用することにより、アゴニスト誘導ｃＡＭＰ調節に対する影響を測定することにより決定し、トランスフェクトＣＨＯ細胞で発現されるヒトＣＢ１受容体での化合物のアンタゴニスト活性の評価。
細胞を、２０mM ＨＥＰＥＳ(ｐＨ７.４)添加ＨＢＳＳ緩衝液(Invitrogen)に懸濁し、次いで５.１０３細胞／ウェル密度でマイクロプレートに分配し、次のものの何れかの存在下、５分間、室温でプレインキュベートする：ＨＢＳＳ(刺激対照)、３μMまたは種々の濃度(ＩＣ５０決定)の参照アンタゴニストＡＭ ２８１(基底対照)または試験化合物。
その後、参照アゴニストＣＰ ５５９４０およびアデニリルシクラーゼアクティベーターＮＫＨ ４７７を、それぞれ３nMおよび３μMの最終濃度で加える。
基底対照測定のために、ＣＰ ５５９４０を３μM ＡＭ ２８１を含むウェルから除く。
３７℃で２０分間インキュベーション後、細胞を溶解し、蛍光アクセプター(Ｄ２標識ｃＡＭＰ)および蛍光ドナー(ユウロピウムクリプタートで標識した抗ｃＡＭＰ抗体)を加える。
６０分間、室温の後、蛍光伝達を、マイクロプレートリーダー(Rubystar, BMG)を使用してλｅｘ＝３３７nmおよびλｅｍ＝６２０および６６５nmで測定する。ｃＡＭＰ濃度を、６６５nmでのシグナル測定値を６２０nmでの測定値で除して、決定する(比率)。
結果を、３nM ＣＰ ５５９４０に対する対照応答のパーセント阻害として表わす。
標準参照アンタゴニストはＡＭ ２８１であり、それを各実験で、数濃度で試験して、ＩＣ５０値を計算する濃度－応答曲線を作成する。
表４において、Ｋｉが空欄であるのは、観察された結合が、Ｋｉ値の測定に弱すぎたことを示す。
細胞を、２０mM ＨＥＰＥＳ(ｐＨ７.４)添加ＨＢＳＳ緩衝液(Invitrogen)に懸濁し、次いで５.１０３細胞／ウェル密度でマイクロプレートに分配し、次のものの何れかの存在下、５分間、室温でプレインキュベートする：ＨＢＳＳ(刺激対照)、３μMまたは種々の濃度(ＩＣ５０決定)の参照アンタゴニストＡＭ ２８１(基底対照)または試験化合物。
その後、参照アゴニストＣＰ ５５９４０およびアデニリルシクラーゼアクティベーターＮＫＨ ４７７を、それぞれ３nMおよび３μMの最終濃度で加える。
基底対照測定のために、ＣＰ ５５９４０を３μM ＡＭ ２８１を含むウェルから除く。
３７℃で２０分間インキュベーション後、細胞を溶解し、蛍光アクセプター(Ｄ２標識ｃＡＭＰ)および蛍光ドナー(ユウロピウムクリプタートで標識した抗ｃＡＭＰ抗体)を加える。
６０分間、室温の後、蛍光伝達を、マイクロプレートリーダー(Rubystar, BMG)を使用してλｅｘ＝３３７nmおよびλｅｍ＝６２０および６６５nmで測定する。ｃＡＭＰ濃度を、６６５nmでのシグナル測定値を６２０nmでの測定値で除して、決定する(比率)。
結果を、３nM ＣＰ ５５９４０に対する対照応答のパーセント阻害として表わす。
標準参照アンタゴニストはＡＭ ２８１であり、それを各実験で、数濃度で試験して、ＩＣ５０値を計算する濃度－応答曲線を作成する。
表４において、Ｋｉが空欄であるのは、観察された結合が、Ｋｉ値の測定に弱すぎたことを示す。
他の実施態様は、次の特許請求の範囲の範囲内である。
Claims (15)
- 式(Ｉ)：
環Ａは：
各Ｒ１および各Ｒ２は、独立して、ハロ、Ｃ１－３アルキル、－Ｏ－Ｃ１－３アルキル、－ＣＯ２Ｒａまたは－ＮＲ７Ｒ８であり；
ここで、アルキルは、場合により－ＯＲａおよびハロから独立して選択される１以上の置換基で置換されており；
Ｒ３はＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロ、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、－ＣＯ２Ｒａ、－ＣＯＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ(Ｏ)－Ｒａまたは－ＮＨＣ(Ｏ)－ＯＲａであり；
ここで、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、独立して、Ｎ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｋから独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含み；
ここで、Ｒ３は場合によりハロ、シアノ、－Ｒａおよび－ＯＲａから選択される１～３個の置換基で置換されており；
Ｒ４は－(ＣＨＲｃ)ｉ－(ＮＲａ)ｊ－Ｒ５であり；
Ｒ５は、各々、Ｎ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｋから独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含む５員ヘテロシクリルまたは５員ヘテロアリール；
ここで、Ｒ５の１個または２個の環原子は場合により－Ｃ(＝Ｏ)－で置き換えられており；
ここで、Ｒ５は場合により１～４個の基－Ｘ－Ｒ６で置換されており；
各Ｘは、独立して、結合、－Ｏ－、－ＮＲａ－、－Ｓ(Ｏ)ｋ－、－(ＣＨ２)ｍ－または－Ｃ(Ｏ)－であり；
各Ｒ６は、独立して、Ｈ、ハロ、－ＯＲａ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、－ＣＯ２Ｒａ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－(ＣＨ２)ｎ－ＮＲａＲｂまたはシアノであり；
ここで、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの各々は、Ｎ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｋから独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含み；
ここで、各Ｃ３－８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールの１個または２個の環原子は、独立して、場合により－Ｃ(＝Ｏ)－で置換されており；
ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールの各々は、場合により－Ｒａ、－ＯＲａ、－(ＣＨ２)ｎ－ＮＲａＲｂおよびハロから独立して選択される１以上の置換基で置換されており；
各Ｒ７および各Ｒ８は、独立して、Ｒａであり；
またはＲ７およびＲ８は、それらが結合している原子と一体となって、場合により－ＯＲａおよびハロから独立して選択される１以上の置換基で置換されている３～８員ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒａおよび各Ｒｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキルまたはＣ４－９シクロアルキルアルキルであり；
ここで、各Ｒａおよび各Ｒｂは、独立して、場合により－ＯＨおよびハロから独立して選択される１以上の置換基で置換されており；
各Ｒｃは、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１－３アルキルまたは－(ＣＨ２)ｎ－ＮＲａＲｂであり；
ここで、アルキルは、場合により－ＯＲａおよびハロから独立して選択される１以上の置換基で置換されており；
ａは０または１であり；
ｉは０、１、２または３であり；
ｊは０または１であり；
各ｋは、独立して、０、１または２であり；
各ｍは、独立して、１または２であり；そして
各ｎは、独立して、０または１である、
化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 化合物がＣＢ－１に対して選択的アデノシン受容体アンタゴニストである、請求項１の化合物。
- 化合物がＡ２ａＲおよびＡ２ｂＲの少なくとも１個に対して１００nM以下のＫｉを有し、かつＣＢ－１に対して１０,０００nM以上のＫｉを有する、請求項２の化合物。
- ｉが１であり、ＲｃがＨまたはＣ１－３アルキルである、請求項１～３の何れかの化合物。
- Ｒ５がイミダゾリル、１,２,４－オキサジアゾリル、１,２,５－オキサジアゾリル、１,３,４－オキサジアゾリル、１,２－オキサゾリル、１,３－オキサゾリル、ピラゾリル、ピロリジニル、ピロリル、テトラヒドロフラニル、テトラゾリル、チオフェニル、１,２,３－トリアゾリルおよび１,３,４－トリアゾリルから選択され、ここで、Ｒ５が場合により１～４個の基－Ｘ－Ｒ６で置換されている、請求項１～４の何れかの化合物。
- Ｘが結合であり、Ｒ６がＣ１－６アルキルである、請求項５の化合物。
- Ｒ３が場合によりフルオロまたはクロロで置換されているフェニルである、請求項１～６の何れかの化合物。
- Ｒ１およびＲ２が各々独立してハロ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＨまたは－ＯＣＨ３から選択される、請求項１～７の何れかの化合物。
- 式(II)：
各Ｒ１および各Ｒ２が独立して、ハロ、Ｃ１－３アルキルまたは－Ｏ－Ｃ１－３アルキルであり；
ここで、アルキルが場合により－ＯＨおよびハロから独立して選択される１以上の置換基で置換されており；
環Ｂが各々ＮおよびＯから独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含む５員ヘテロシクリルまたは５員ヘテロアリールであり；
各Ｒ９が独立して、ハロまたはＣ１－３アルキルであり；
ここで、アルキルが場合により－ＯＨおよびハロから独立して選択される１以上の置換基で置換されており；
各Ｒａおよび各Ｒｂが独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキルまたはＣ４－９シクロアルキルアルキルであり；
ここで、各Ｒａおよび各Ｒｂが独立して、場合により－ＯＨおよびハロから独立して選択される１以上の置換基で置換されており；
ＲｃがＨ、ハロ、Ｃ１－３アルキルまたは－(ＣＨ２)ｎ－ＮＲａＲｂであり；
ここで、アルキルが場合により－ＯＲａおよびハロから独立して選択される１以上の置換基で置換されており；
ＲｄがＨまたはハロであり；
ａが０または１であり；
ｂが０、１または２であり；そして
ｎが０または１である、
化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 環Ｂがテトラヒドロフラニルまたは１,３－オキサゾリルであり、ｂが０または１であり、そして各Ｒ９が独立して、Ｃ１－３アルキルである、請求項９の化合物。
- 次のものからなる群から選択される、化合物またはその薬学的に許容される塩：
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－７－フェニル－２－(２－ピラゾール－１－イルエチル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[２－(１－メチルイミダゾール－２－イル)エチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[２－(１Ｈ－イミダゾール－２－イル)エチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－７－フェニル－２－[２－(１Ｈ－テトラゾール－５－イル)エチル]－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[２－(１－メチルテトラゾール－５－イル)エチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[２－(２－メチルテトラゾール－５－イル)エチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[２－(２－エチルピラゾール－３－イル)エチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－７－フェニル－２－[１－(２－チエニル)エチル]－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－(オキサゾール－２－イルメチル)－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－(オキサゾール－４－イルメチル)－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[(１－メチルイミダゾール－２－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[(２－メチルピラゾール－３－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－(イソキサゾール－３－イルメチル)－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[(５－メチルイソキサゾール－３－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[(２－メチルオキサゾール－４－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[(１－メチルピラゾール－３－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[(５－メチル－１,３,４－オキサジアゾール－２－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[(３－メチルイミダゾール－４－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[(４－メチル－１,２,５－オキサジアゾール－３－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[(５－メチル－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[(３－メチル－１,２,４－オキサジアゾール－５－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[(５－メチルオキサゾール－４－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－(１Ｈ－イミダゾール－５－イルメチル)－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－(１Ｈ－イミダゾール－２－イルメチル)－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－７－フェニル－２－(１Ｈ－ピラゾール－５－イルメチル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－７－フェニル－２－(２Ｈ－テトラゾール－５－イルメチル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－(１,３,４－オキサジアゾール－２－イルメチル)－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[(４－メチル－１,２,４－トリアゾール－３－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[(５－メチル－１Ｈ－トリアゾール－４－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[(２－メチルトリアゾール－４－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－７－(４－フルオロフェニル)－２－[(５－メチルオキサゾール－４－イル)メチル]－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－２－[(２,５－ジメチルオキサゾール－４－イル)メチル]－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－７－(４－フルオロフェニル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－２－[[１－ベンジル－３－(３－メトキシフェニル)ピラゾール－４－イル]メチル]－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－１－オキシド－ピリジン－１－イウム－４－イル)－２－[(５－メチルオキサゾール－４－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－２－[(２,５－ジメチルオキサゾール－４－イル)メチル]－８－(２,６－ジメチル－１－オキシド－ピリジン－１－イウム－４－イル)－７－(４－フルオロフェニル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－１－オキシド－ピリジン－１－イウム－４－イル)－２－[(１－メチルイミダゾール－２－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－１－オキシド－ピリジン－１－イウム－４－イル)－７－(４－フルオロフェニル)－２－[(５－メチルオキサゾール－４－イル)メチル]－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２－メトキシ－６－メチル－４－ピリジル)－２－[(１－メチルイミダゾール－２－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[２－(ヒドロキシメチル)－６－メチル－４－ピリジル]－２－[(５－メチルオキサゾール－４－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[２－(ヒドロキシメチル)－６－メチル－４－ピリジル]－２－(オキサゾール－２－イルメチル)－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[２－(ヒドロキシメチル)－６－メチル－４－ピリジル]－２－[(１－メチルイミダゾール－２－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[２－(ヒドロキシメチル)－６－メチル－４－ピリジル]－２－(オキサゾール－４－イルメチル)－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[２－(ヒドロキシメチル)－６－メチル－４－ピリジル]－２－[(５－メチルイソキサゾール－３－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－２－[(３,５－ジメチルイミダゾール－４－イル)メチル]－８－[２－(ヒドロキシメチル)－６－メチル－４－ピリジル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[２－(ヒドロキシメチル)－６－メチル－４－ピリジル]－２－[(１－メチルピラゾール－３－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[２－(ヒドロキシメチル)－６－メチル－４－ピリジル]－２－[(４－メチル－１,２,５－オキサジアゾール－３－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[２－(ヒドロキシメチル)－６－メチル－４－ピリジル]－２－[(５－メチルオキサゾール－４－イル)メチル]－７－(２,３,４,５,６－ペンタジュウテリオフェニル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[２－(ヒドロキシメチル)－６－メチル－４－ピリジル]－２－[(１－メチルイミダゾール－２－イル)メチル]－７－(２,３,４,５,６－ペンタジュウテリオフェニル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[２－(ヒドロキシメチル)－６－メチル－４－ピリジル]－２－(オキサゾール－４－イルメチル)－７－(２,３,４,５,６－ペンタジュウテリオフェニル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－７－(４－フルオロフェニル)－８－[２－(ヒドロキシメチル)－６－メチル－４－ピリジル]－２－[(１－メチルイミダゾール－２－イル)メチル]－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－７－(４－フルオロフェニル)－８－[２－(ヒドロキシメチル)－６－メチル－４－ピリジル]－２－[(５－メチルオキサゾール－４－イル)メチル]－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－７－(４－フルオロフェニル)－８－[２－(ヒドロキシメチル)－６－メチル－４－ピリジル]－２－[(１－メチルピラゾール－３－イル)メチル]－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－２－[(２,５－ジメチルオキサゾール－４－イル)メチル]－７－(４－フルオロフェニル)－８－[２－(ヒドロキシメチル)－６－メチル－４－ピリジル]－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[２－クロロ－６－(ヒドロキシメチル)－４－ピリジル]－２－[(５－メチルオキサゾール－４－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[２－クロロ－６－(ヒドロキシメチル)－４－ピリジル]－２－[(１－メチルイミダゾール－２－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[２－クロロ－６－(ヒドロキシメチル)－４－ピリジル]－２－[(１－メチルイミダゾール－２－イル)メチル]－７－(２,３,４,５,６－ペンタジュウテリオフェニル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[２－クロロ－６－(ヒドロキシメチル)－４－ピリジル]－２－[(５－メチルオキサゾール－４－イル)メチル]－７－(２,３,４,５,６－ペンタジュウテリオフェニル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[２－クロロ－６－(ヒドロキシメチル)－４－ピリジル]－７－(４－フルオロフェニル)－２－[(１－メチルイミダゾール－２－イル)メチル]－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[２－クロロ－６－(ヒドロキシメチル)－４－ピリジル]－７－(４－フルオロフェニル)－２－[(５－メチルオキサゾール－４－イル)メチル]－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[２－(ヒドロキシメチル)－６－メトキシ－４－ピリジル]－２－[(５－メチルオキサゾール－４－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[２－(ヒドロキシメチル)－６－メトキシ－４－ピリジル]－２－[(１－メチルイミダゾール－２－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[２－(ヒドロキシメチル)－６－メトキシ－４－ピリジル]－２－[(１－メチルイミダゾール－２－イル)メチル]－７－(２,３,４,５,６－ペンタジュウテリオフェニル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[２－(ヒドロキシメチル)－６－メトキシ－４－ピリジル]－２－[(５－メチルオキサゾール－４－イル)メチル]－７－(２,３,４,５,６－ペンタジュウテリオフェニル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－７－(４－フルオロフェニル)－８－[２－(ヒドロキシメチル)－６－メトキシ－４－ピリジル]－２－[(５－メチルオキサゾール－４－イル)メチル]－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－７－(４－フルオロフェニル)－８－[２－(ヒドロキシメチル)－６－メトキシ－４－ピリジル]－２－[(１－メチルイミダゾール－２－イル)メチル]－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[２－(ヒドロキシメチル)－６－(トリフルオロメチル)－４－ピリジル]－２－[(５－メチルオキサゾール－４－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[２－(ヒドロキシメチル)－６－(トリフルオロメチル)－４－ピリジル]－２－[(１－メチルイミダゾール－２－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
ｔｅｒｔ－ブチル３－[５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－３－オキソ－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－２－イル]ピロリジン－１－カルボキシラート；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－７－フェニル－２－ピロリジン－３－イル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－(１－メチルピロリジン－３－イル)－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
ｔｅｒｔ－ブチル２－[[５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－３－オキソ－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－２－イル]メチル]ピロリジン－１－カルボキシラート；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－７－フェニル－２－(ピロリジン－２－イルメチル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[(１－メチルピロリジン－２－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[[(２Ｒ)－１－メチルピロリジン－２－イル]メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[[(２Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル]メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[[(２Ｓ)－１－(２－メトキシエチル)ピロリジン－２－イル]メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[[(２Ｒ)－１－(２－メトキシエチル)ピロリジン－２－イル]メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－２－[[(２Ｓ)－４,４－ジフルオロピロリジン－２－イル]メチル]－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－２－[[(２Ｒ)－４,４－ジフルオロピロリジン－２－イル]メチル]－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－２－[[(２Ｓ)－４,４－ジフルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル]メチル]－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－２－[[(２Ｒ)－４,４－ジフルオロ－１－メチル－ピロリジン－２－イル]メチル]－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－２－(２－アミノ－１－テトラヒドロフラン－３－イル－エチル)－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－７－フェニル－２－[[(２Ｒ)－テトラヒドロフラン－２－イル]メチル]－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－７－フェニル－２－[[(２Ｓ)－テトラヒドロフラン－２－イル]メチル]－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[[(２Ｒ,４Ｓ)－４－フルオロピロリジン－２－イル]メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[[(２Ｒ,４Ｒ)－４－フルオロピロリジン－２－イル]メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[[(２Ｓ,４Ｓ)－４－フルオロピロリジン－２－イル]メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[[(２Ｓ,４Ｒ)－４－フルオロピロリジン－２－イル]メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[[(２Ｓ,４Ｓ)－４－ヒドロキシピロリジン－２－イル]メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[[(２Ｒ,４Ｒ)－４－ヒドロキシピロリジン－２－イル]メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[[(２Ｒ,４Ｒ)－４－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル]メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[[(２Ｓ,４Ｓ)－４－ヒドロキシ－１－メチル－ピロリジン－２－イル]メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－７－フェニル－２－(２－ピロリジン－１－イルエチル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２－メトキシ－６－メチル－４－ピリジル)－７－フェニル－２－[[(２Ｒ)－テトラヒドロフラン－２－イル]メチル]－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[２－(ヒドロキシメチル)－６－メチル－４－ピリジル]－７－フェニル－２－[[(２Ｓ)－テトラヒドロフラン－２－イル]メチル]－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[２－(ヒドロキシメチル)－６－メチル－４－ピリジル]－７－フェニル－２－[[(２Ｒ)－テトラヒドロフラン－２－イル]メチル]－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[２－(ヒドロキシメチル)－６－メチル－４－ピリジル]－７－(２,３,４,５,６－ペンタジュウテリオフェニル)－２－[[(２Ｒ)－テトラヒドロフラン－２－イル]メチル]－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－７－(４－フルオロフェニル)－８－[２－(ヒドロキシメチル)－６－メチル－４－ピリジル]－２－[[(２Ｒ)－テトラヒドロフラン－２－イル]メチル]－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[２－クロロ－６－(ヒドロキシメチル)－４－ピリジル]－７－フェニル－２－[[(２Ｒ)－テトラヒドロフラン－２－イル]メチル]－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[２－クロロ－６－(ヒドロキシメチル)－４－ピリジル]－７－(２,３,４,５,６－ペンタジュウテリオフェニル)－２－[[(２Ｒ)－テトラヒドロフラン－２－イル]メチル]－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[２－クロロ－６－(ヒドロキシメチル)－４－ピリジル]－７－(４－フルオロフェニル)－２－[[(２Ｒ)－テトラヒドロフラン－２－イル]メチル]－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[２－(ヒドロキシメチル)－６－メトキシ－４－ピリジル]－７－フェニル－２－[[(２Ｒ)－テトラヒドロフラン－２－イル]メチル]－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[２－(ヒドロキシメチル)－６－メトキシ－４－ピリジル]－７－(２,３,４,５,６－ペンタジュウテリオフェニル)－２－[[(２Ｒ)－テトラヒドロフラン－２－イル]メチル]－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－７－(４－フルオロフェニル)－８－[２－(ヒドロキシメチル)－６－メトキシ－４－ピリジル]－２－[[(２Ｒ)－テトラヒドロフラン－２－イル]メチル]－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[２－(ヒドロキシメチル)－６－(トリフルオロメチル)－４－ピリジル]－７－フェニル－２－[[(２Ｒ)－テトラヒドロフラン－２－イル]メチル]－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－７－フェニル－２－[２－[２－(２－チエニル)ピロリジン－１－イル]エチル]－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－７－フェニル－２－[２－[[１－(ピリジン－３－カルボニル)ピロリジン－３－イル]アミノ]エチル]－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[２－[メチル(１Ｈ－ピラゾール－４－イル)アミノ]エチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－２－[[１－[[２－(アミノメチル)フェニル]メチル]ピロリジン－２－イル]メチル]－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；および
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－４－ピリジル)－２－[(５－メチルオキサゾール－４－イル)メチル]－７－(１－ピペリジル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン。 - 次のものから成る群から選択される、請求項１１の化合物またはその薬学的に許容される塩：
５－アミノ－８－(２,６－ジメチル－１－オキシド－ピリジン－１－イウム－４－イル)－７－(４－フルオロフェニル)－２－[(５－メチルオキサゾール－４－イル)メチル]－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－７－(４－フルオロフェニル)－８－[２－(ヒドロキシメチル)－６－メチル－４－ピリジル]－２－[(５－メチルオキサゾール－４－イル)メチル]－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；および
５－アミノ－８－[２－(ヒドロキシメチル)－６－メチル－４－ピリジル]－７－フェニル－２－[[(２Ｒ)－テトラヒドロフラン－２－イル]メチル]－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン。 - 請求項１～１２の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体、希釈剤または添加物を含む、医薬組成物。
- アデノシン受容体により介在される疾患または状態の処置のための、請求項１～１２の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
- アデノシン受容体により介在される疾患または状態が肺がん、膵臓がん、前立腺がん、卵巣がん、子宮頚がん、結腸直腸がん、乳がん、脳がん、胃がん、肝臓がん、腎臓がん、子宮内膜がん、甲状腺がん、膀胱がん、神経膠がん、黒色腫またはその他固形腫瘍である、請求項１４の使用。
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