KR20140076619A - 5,7-치환된-이미다조[1,2-c]피리미딘 - Google Patents

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KR20140076619A
KR20140076619A KR1020147012686A KR20147012686A KR20140076619A KR 20140076619 A KR20140076619 A KR 20140076619A KR 1020147012686 A KR1020147012686 A KR 1020147012686A KR 20147012686 A KR20147012686 A KR 20147012686A KR 20140076619 A KR20140076619 A KR 20140076619A
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마크 로렌스 보이스
로렌스 이. 버지스
씨. 토드 이어리
로버트 그론버그
브루노 피. 하쉬
다렌 하베이
에릭 제임스 힉켄
크리스토퍼 에프. 크라서
엘렌 레어드
데이비드 에이. 모레노
마크 씨. 문슨
리 렌
존 이. 로빈슨
스티븐 티. 슈라처
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어레이 바이오파마 인크.
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Abstract

식 I의 화합물 및 그의 입체이성질체 및 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물은 1 이상의 JAK 키나제의 억제제이고 자가면역 질환, 염증성 질환, 이식된 장기, 조직 및 세포의 거부, 뿐만 아니라 혈액 장애 및 악성종양 및 그의 공동병적상태의 치료에 유용하다:
Figure pct00116

여기서 R1, R2, R3, R4, R5, R6, X1 및 X2는 명세서에서 주어진 의미를 갖는다.

Description

5,7-치환된-이미다조[1,2-c]피리미딘 {5,7-SUBSTITUTED-IMIDAZO[1,2-c]PYRIMIDINES}
본 발명은 신규한 화합물, 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 상기 화합물을 제조하는 방법, 및 상기 화합물의 치료 용도에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 JAK 키나아제의 억제제인 특정한 5,7-치환된-이미다조[1,2-c]피리미딘 화합물에 관한 것이다. 특히, 상기 화합물은 Tyk2, JAKl, JAK2 및/또는 JAK3의 억제제이며, 자가면역 질환, 염증성 질환, 장기, 조직 및 세포 이식 거부반응, 및 혈액 장애 및 악성종양과 같은 JAK 키나아제 관련 질환의 치료에 유용하다.
비수용체 세포내 티로신 키나아제의 야누스(Janus) 키나아제(JAK) 패밀리의 멤버들은 사이토카인 신호 전달의 구성요소이다. 4개의 패밀리 멤버들이 확인되었다: JAKl, JAK2, JAK3 및 Tyk2. JAK는 제I형 및 제Ⅱ형 사이토카인 수용체를 통해 매개되는 세포내 신호전달에서 핵심적인 역할을 한다. 특이적 사이토카인 수용체 사슬들이 특정 JAK 키나아제들과 관련되어 있다(문헌[O'Sullⅳan 등, Mol. Immunol., 2007, 44:2497; Murray J., Immunol., 2007, 178:2623]에서 검토됨). 사이토카인이 그의 수용체에 결합할 때, JAK가 활성화되고 상기 수용체를 인산화시켜, 다른 신호전달 분자, 특히 전사의 신호 전달자 및 활성자(STAT) 패밀리의 멤버를 위한 도킹(docking) 부위가 생성된다. 인산화시에, STAT는 이량화되어 핵으로 이동하며, 여러 가지 세포 유형의 발달, 성장, 분화 및 유지에 관련된 유전자들의 발현을 활성화시킨다. JAK 키나아제에 의해 매개되는 사이토카인-유도 반응은 숙주 방어에 중요하며, 이상조절되는 경우 면역 또는 염증성 질환, 면역 결핍 및 악성종양을 발병시키는 역할을 한다(문헌[O'Sullⅳan 등, Mol. Immunol. 2007, 44:2497]). JAK/STAT를 이용하는 사이토카인 수준의 증가 또는 감소는 수많은 질환 상태와 관련되어 왔다. 또한, 제I형 또는 제Ⅱ형 사이토카인 수용체, JAK 키나아제, STAT 단백질 및 JAK/STAT 조절 단백질, 예컨대 포스포티로신 포스파타아제, SOCS 단백질, PIAS 단백질에서의 돌연변이 또는 다형성이 여러 가지 질환에서 보고되어 왔다. 이상조절되는 경우, JAK 매개 반응이 세포에 긍정적으로 또는 부정적으로 영향을 미쳐 각각 과활성화 및 악성종양 또는 면역 및 조혈 결핍을 야기할 수 있으며, 이는 JAK 키나아제의 억제제의 사용을 위한 유용성을 제시한다. JAK/STAT 신호전달 경로는 세포-주기 진행, 세포자멸사(apoptosis), 신생혈관형성, 침입, 전이 및 면역계의 회피를 포함하는 여러 가지 과증식성 및 암 관련 과정들과 관련되어 있다(문헌[Haura 등, Nature Clinical Practice Oncology, 2005, 2(6), 315-324; Verna 등, Cancer and Metastasis Reⅵews, 2003, 22, 423-434]). 또한, JAK/STAT 신호전달 경로는 조혈 세포의 생성 및 분화에 중요하며 전-염증성 및 항-염증성 및 면역 반응을 조절하는데 중요하다(문헌[O'Sullⅳan 등, Molecular Immunology 2007, 44:2497]). 사이토카인은 상이한 패턴의 JAK 키나아제를 이용하기 때문에(문헌[O'Sullⅳan 등, Mol. Immunol., 2007, 44:2497; Murray J., Immunol., 2007, 178:2623]), 특정 사이토카인과 관련된 질환에서 또는 JAK/STAT 경로에서의 돌연변이 또는 다형성과 관련된 질환에서 상이한 패밀리내 선택성 프로파일을 갖는 JAK 키나아제의 길항제에 대한 유용성이 존재할 수 있다.
JAK3 결핍 마우스는 중증 복합성 면역결핍 증후군(scid)을 나타낸다. 다른 건강한 동물에서 림프구 성장의 실패는 림프구 활성화와 관련된 질환에 대해서 JAK3을 표적으로 하는 것의 유용성을 뒷받침한다.
JAK3 결핍 마우스의 scid 표현형 외에도, 염증성 및 면역 반응에서 JAK3 관련 감마 공통 사슬을 통해 신호를 전달하는 사이토카인의 발현 증가는 JAK3의 억제제가 T-세포 활성화를 방해하며 이식 수술 후, 이식편의 거부반응을 방지하거나, 자가면역 장애나 염증성 장애 환자에게 치료적 이익을 제공할 수 있음을 제시한다(문헌[O'Sullivan 등, Mol. Immunol., 2007, 44:2497; Murray J., Immunol., 2007, 178:2623]에서 검토됨).
티로신 키나아제 JAK3의 억제제들이 면역억제제로 유용하다고 설명되어왔다(예를 들면, 미국 특허 6,313,129; 문헌[Borie 등, Curr. Opin. Investigational Drugs, 2003, 4:1297] 참조). JAK3은 또한 비만세포 매개 알러지 반응 및 염증성 질환에서 역할을 하는 것으로 나타났다.
JAK1- 및 JAK2- 결핍 동물들은 생존할 수 없다. 연구들은 진성 적혈구증가증, 본태성 혈소판증가증 및 특발성 골수섬유증과 같은 골수증식성 장애 및 보다 드물게는 몇 가지 다른 질환에서 후천성 활성화 JAK2 돌연변이(JAK2V617F)의 높은 유병률을 확인해왔다. 상기 돌연변이 JAK2 단백질은 사이토카인 자극이 없는 경우 하부 신호전달을 활성화시켜, 자발적인 성장 및/또는 사이토카인에 대한 과민증을 야기할 수 있으며, 이들 질환을 유도하는 역할을 하는 것으로 여겨진다(문헌[Percy, M.J. and McMullin M.F., Hematological Oncology., 2005, 23(3-4), 91-93]). 이상조절된 JAK2 기능을 초래하는 부가적인 돌연변이 또는 전위가 다른 악성종양에서 설명되어 왔다(문헌[Ihle J.N. and Gilliland D.G., Curr. Opin. Genet. Dev., 2007, 17:8; Sayyah J. and Sayeski P.P., Curr. Oncol. Rep., 2009, 11:117]). JAK2의 억제제가 골수증식성 질환에 유용한 것으로 설명되어 왔다(문헌[Santos 등, Blood, 2010, 115:1131; Barosi G. and Rosti V., Curr. Opin. Hematol., 2009, 16:129, Atallah E. and Versotvsek S., 2009 Exp. Rev. Anticancer Ther. 9:663]). 보다 드물게는, JAK1 및 JAK3의 돌연변이가 혈액 악성종양에서 보고되어 왔다(문헌[Vainchecker 등, Semin . Cell Dev . Biol ., 2008, Aug. 1; 9(4):385-93]). JAK 패밀리 키나아제 억제제는 이들 환경에 유용할 수 있다(문헌[Sayyah J. and Sayeski P.P., Curr. Oncol. Rep., 2009, 11:117]). 또한, 신호전달을 위해 JAK2를 이용하는 사이토카인의 과발현이 질환 상태와 연관되어 왔다(JAK2를 이용하는 사이토카인이 문헌[O'Sullⅳan 등, Mol. Immunol., 2007, 44:2497; Murray J., Immunol., 2007, 178:2623]에서 검토됨).
JAK1은 다른 JAK1 분자와 함께 또는 사이토카인 투입에 따라 JAK2 또는 JAK3과 협력하여 신호를 전달하는 것으로 보고되어 왔다(JAK1을 이용하는 사이토카인이 문헌[O'Sullⅳan 2007, Murray 2007]에서 검토됨). JAK1을 통해 신호를 전달하는 사이토카인의 상승된 수준은 수많은 면역 및 염증성 질환과 연관되어 왔다. JAK1 또는 JAK 패밀리 키나아제 길항제가 상기 질환을 조절하거나 치료하는데 유용할 수 있다.
Tyk2 결핍 동물들은 몇 가지 유형의 병원균에 대해 둔감한 면역 반응을 나타내며, 일부 자가면역 질환에 덜 걸린다. 이 표현형은 특정 질환 환경에서 Tyk2를 억제하는 것의 유용성을 뒷받침한다. 특히, Tyk2를 표적화하는 것은 IL-12-, IL-23- 또는 제1형 IFN 매개 질환 또는 질환의 치료를 위한 유망한 전략인 것으로 보인다. 이들은 비제한적으로 류마티스성 관절염, 다발성 경화증, 루푸스, 건선, 건선성 관절염, 염증성 장질환, 포도막염 및 유육종증을 포함한다(문헌[Shaw, M. 등, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2003, 100, 11594-11599; Ortmann,. R.A., and Shevach, E.M. Clin. Immunol., 2001, 98, 109-118; Watford 등, Immunol. Rev., 2004, 202:139]).
자가면역 질환, 염증성 질환, 장기, 조직 및 세포 이식 거부반응, 및 혈액 장애 및 악성종양의 치료를 위한 화합물 및 방법이 여전히 요구된다.
발명의 개요
5,7-치환된-이미다조[1,2-c]피리미딘 화합물은 1 이상의 JAK 키나제의 억제제이고 자가면역 질환, 염증성 질환, 이식된 장기, 조직 및 세포의 거부, 뿐만 아니라 혈액 장애 및 악성종양 및 그의 공동병적상태를 치료하는데 유용한 것으로 이제 발견되었다.
더 구체적으로, 본 발명의 일 측면은 식 I의 화합물 및 그의 입체이성질체 및 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물을 제공한다:
Figure pct00001
여기서 R1, R2, R3, R4, R5, R6, X1 및 X2는 본원에서 규정된 바와 같다.
본 발명의 또 하나의 측면은 식 IA의 화합물 및 그의 입체이성질체 및 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물을 제공한다:
Figure pct00002
여기서 R1, R2, R3, R3a, R4, R5, 및 R6은 본원에서 규정된 바와 같다.
본 발명의 또 하나의 측면은 1 이상의 JAK 키나제에 의해 조절되는 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 그와 같은 치료가 필요한 포유동물에게 효과적인 양의 본 발명의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함한다. 일 구현예에서, 질환 또는 장애는 자가면역 질환, 염증성 질환, 및 장기, 조직 및 세포 이식 거부로부터 선택된다. 또 하나의 구현예에서, 질환 또는 장애는 혈액 장애 및 악성종양으로부터 선택된다.
본 발명의 또 하나의 측면은 본 발명의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 및 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 또 하나의 측면은 치료에 사용하기 위한, 본 발명의 화합물을 제공한다.
본 발명의 또 하나의 측면은 자가면역 질환, 염증성 질환, 및 장기, 조직 및 세포 이식 거부로부터 선택된 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한, 본 발명의 화합물을 제공한다.
본 발명의 또 하나의 측면은 혈액 장애 및 악성종양의 치료에 사용하기 위한, 본 발명의 화합물을 제공한다.
본 발명의 또 하나의 측면은 자가면역 질환, 염증성 질환, 및 장기, 조직 및 세포 이식 거부로부터 선택된 질환 또는 장애의 치료용 약제의 제조에서의 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명의 또 하나의 측면은 혈액 장애 및 악성종양의 치료용 약제의 제조에서의 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명의 또 하나의 측면은 식 I의 화합물의 제조용 중간체를 제공한다.
본 발명의 또 하나의 측면은 본 발명의 화합물의 제조 방법, 분리 방법, 및 정제 방법을 포함한다.
상세한 발명의 설명
화합물, 및 그의 약제학적 조성물이 본원에서 제공되고, 이것은 자가면역 질환, 염증성 질환, 장기, 조직 및 세포 이식 거부, 및 혈액 장애 및 악성종양으로부터 선택된 질환 및 장애의 치료에서 유용하다.
따라서, 본 발명의 하나의 구현예는 일반식 I의 화합물 및 그의 입체이성질체 및 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물을 제공한다:
Figure pct00003
여기서:
X1은 N 또는 CR3b이고;
X2은 N 또는 CR3a이고;
R1은 hetAr1, hetAr2, hetAr3, Ar1, Ar2, (3-6C)사이클로알킬 또는 N-(1-3C 알킬)피리디노닐이고;
hetAr1은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 고리 헤테로원자를 갖는 5 원 헤테로아릴 고리이고 할로겐, (1-6C)알킬, 플루오로(1-6C)알킬, 디플루오로(1-6C)알킬, 트리플루오로(1-6C)알킬, (1-4C 알콕시)(1-6C)알킬, 트리메틸실릴(1-4C 알콕시)(1-6C)알킬, (3-6C)사이클로알킬, 4-6 원 옥사사이클릭 고리, hetCyca(1-2C)알킬, hetAra(1-2C)알킬 및 (1-4C 알킬설포닐)(1-6C 알킬)로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
hetCyca는 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 고리 헤테로원자를 갖는 6 원 헤테로사이클이고 (1-6C)알킬로 선택적으로 치환되고;
hetAra는 1 또는 2 개의 고리 질소 원자를 갖는 6 원 헤테로아릴이고;
hetAr2는 3 개의 고리 질소 원자를 갖는 9-원 바이사이클릭 부분적으로 불포화된 또는 완전 불포화된 헤테로사이클릭 고리이고 (1-6C)알킬로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
hetAr3는 1 또는 2 개의 고리 질소 원자를 갖는 6 원 헤테로아릴이고 (1-6C)알킬, hetCycb 및 (1-6C)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
hetCycb는 1 또는 2 개의 고리 질소 원자를 갖는 6-원 헤테로사이클이고 (1-6C)알킬로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
Ar1은 할로겐, hetCycc, hetCycd, hetArb, 트리플루오로(1-6C)알킬 및 (1-6C)알콕시로부터 선택된 치환체로 치환된 페닐이고;
hetCycc는 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 고리 헤테로원자를 갖는 6 원 헤테로사이클이고 (1-6C)알킬로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
hetCycd는 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 고리 헤테로원자를 갖는 8-원 다리걸친 헤테로사이클릭 고리이고;
hetArb는 1 또는 2 개의 고리 질소 원자를 갖는 5-원 헤테로아릴 고리이고 (1-6C)알킬로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
Ar2는 5-6 원 아자사이클릭 고리에 융합된 벤조 고리이고 (1-6C)알킬로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
R2는 수소, 할로겐, (1-4C)알킬, CF3, CN, 또는 (3-4C)사이클로알킬이고;
R3, R3a 및 R3b는 독립적으로 수소, (1-6C)알킬, CF3, F, Cl, CN 또는 (3-6C)사이클로알킬이고;
R4는 수소이고,
R5는 수소, (1 이상의 할로겐에 의해 선택적으로 치환된) (3-6C)사이클로알킬, (1 이상의 할로겐에 의해 선택적으로 치환된) (3-6C)사이클로알킬CH2-, (1-6C)알킬, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 고리 헤테로원자를 갖는 4-6 원 헤테로사이클, 또는 1 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐이고,
또는 R4 및 R5는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 플루오로(1-6C)알킬, 디플루오로(1-6C)알킬, 트리플루오로(1-6C)알킬, (1-6C알킬)C(=O)O-, -SO2Rc, (1-6C)알킬, (1-6C알킬)C(=O)-, 페닐C(=O)-, 사이클로프로필-C(=O)-, (1-6C 알킬)NHC(=O)-, 디(1-6C 알킬)NC(=O)-, 또는 시아노(1-6C알킬)로부터 선택된 치환체로 치환된 4- 또는 5-원 아자사이클릭 고리를 형성하고,
또는 R4 및 R5는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 메틸 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 3-6-원 카보사이클릭 고리를 형성하고;
Rc는 H, 플루오로(1-3C)알킬, 디플루오로(1-3C)알킬 트리플루오로(1-3C)알킬, (3-6C)사이클로알킬, 사이클로프로필아미노, 사이클로프로필메틸, (1-6C)알킬, 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-원 헤테로아릴이고, 여기서 상기 5-원 헤테로아릴은 (1-6C)알킬로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
R6은 H, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (3-6C)사이클로알킬, 플루오로(1-6C)알킬, 디플루오로(1-6C)알킬, 트리플루오로(1-6C)알킬, (3-6C 사이클로알킬)(1-3C)알킬, 하이드록시(1-6C)알킬, (1-3C 알콕시)(1-6C)알킬, (1-3C 알킬서파닐)(1-3C)알킬, (1-3C 알킬)OC(=O)(1-3C)알킬, 카복시(1-6C)알킬, 플루오로(2-6C)알케닐, 디플루오로(2-6C)알케닐 또는 (1-6C)알킬C(=O)CH2-이다.
일 구현예에서, 식 B의 화합물은 일반식 IA의 화합물 및 그의 입체이성질체 및 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물을 포함한다:
Figure pct00004
R1은 hetAr1, hetAr2, hetAr3, Ar1, Ar2, (3-6C)사이클로알킬, 또는 N-(1-3C 알킬)피리디노닐이고;
hetAr1은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 고리 헤테로원자를 갖는 5 원 헤테로아릴 고리이고 할로겐, (1-6C)알킬, 플루오로(1-6C)알킬, 디플루오로(1-6C)알킬, 트리플루오로(1-6C)알킬, (1-4C 알콕시)(1-6C)알킬, 트리메틸실릴(1-4C 알콕시)(1-6C)알킬, (3-6C)사이클로알킬, 4-6 원 옥사사이클릭 고리, hetCyca(1-2C)알킬, hetAra(1-2C)알킬 및 (1-4C 알킬설포닐)(1-6C 알킬)로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
hetCyca는 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 고리 헤테로원자를 갖는 6 원 헤테로사이클이고 (1-6C)알킬로 선택적으로 치환되고;
hetAra는 1 또는 2 개의 고리 질소 원자를 갖는 6 원 헤테로아릴이고;
hetAr2는 3 개의 고리 질소 원자를 갖는 9-원 바이사이클릭 부분적으로 불포화된 또는 완전 불포화된 헤테로사이클릭 고리이고 (1-6C)알킬로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
hetAr3는 1 또는 2 개의 고리 질소 원자를 갖는 6 원 헤테로아릴이고 (1-6C)알킬, hetCycb 및 (1-6C)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
hetCycb는 1 또는 2 개의 고리 질소 원자를 갖는 6-원 헤테로사이클이고 (1-6C)알킬로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
Ar1은 할로겐, hetCycc, hetCycd, hetArb, 트리플루오로(1-6C)알킬 및 (1-6C)알콕시로부터 선택된 치환체로 치환된 페닐이고;
hetCycc는 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 고리 헤테로원자를 갖는 6 원 헤테로사이클이고 (1-6C)알킬로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
hetCycd는 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 고리 헤테로원자를 갖는 8-원 다리걸친 헤테로사이클릭 고리이고;
hetArb는 1 또는 2 개의 고리 질소 원자를 갖는 5-원 헤테로아릴 고리이고 (1-6C)알킬로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
Ar2는 5-6 원 아자사이클릭 고리에 융합된 벤조 고리이고 (1-6C)알킬로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
R2는 수소, 할로겐, (1-4C)알킬, CF3, CN, 또는 (3-4C)사이클로알킬이고;
R3 및 R3a는 독립적으로 수소, (1-6C)알킬, CF3, F, Cl, CN 또는 (3-6C)사이클로알킬이고;
R4는 수소이고,
R5는 수소, (1 이상의 할로겐에 의해 선택적으로 치환된) (3-6C)사이클로알킬 또는 (1 이상의 할로겐에 의해 선택적으로 치환된) (3-6C)사이클로알킬CH2-이고,
또는 R4 및 R5는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 플루오로(1-6C)알킬, 디플루오로(1-6C)알킬, 트리플루오로(1-6C)알킬, (1-6C알킬)C(=O)O- 및 -SO2Rc로부터 선택된 치환체로 치환된 4- 또는 5-원 아자사이클릭 고리를 형성하고;
Rc는 플루오로(1-3C)알킬, 디플루오로(1-3C)알킬 트리플루오로(1-3C)알킬, 또는 (3-6C)사이클로알킬이고;
R6은 (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (3-6C)사이클로알킬, 플루오로(1-6C)알킬, 디플루오로(1-6C)알킬, 트리플루오로(1-6C)알킬, (3-6C 사이클로알킬)(1-3C)알킬, 하이드록시(1-6C)알킬, (1-3C 알콕시)(1-6C)알킬, (1-3C 알킬서파닐)(1-3C)알킬, (1-3C 알킬)OC(=O)(1-3C)알킬 또는 카복시(1-6C)알킬이다.
식 I의 일 구현예에서, R1은 hetAr1이고, 여기서 hetAr1은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 고리 헤테로원자를 갖는 5 원 헤테로아릴 고리이고 할로겐, (1-6C)알킬, 플루오로(1-6C)알킬, 디플루오로(1-6C)알킬, 트리플루오로(1-6C)알킬, (1-4C 알콕시)(1-6C)알킬, 트리메틸실릴(1-4C 알콕시)(1-6C)알킬, (3-6C)사이클로알킬, 4-6 원 옥사사이클릭 고리, hetCyca(1-2C)알킬, hetAra(1-2C)알킬 및 (1-4C 알킬설포닐)(1-6C 알킬)로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체로 선택적으로 치환된다. 일 구현예에서, hetAr1은 상기 치환체 중 하나 또는 2 개로 치환된다. 일 구현예에서, hetAr1은 상기 치환체 중 하나로 치환된다.
hetAr1에 대한 할로겐 치환의 특정한 예는 F, Cl, 및 Br를 포함한다.
hetAr1에 대한 (1-6C)알킬 치환체의 특정한 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 및 tert-부틸을 포함한다.
hetAr1에 대한 플루오로(1-6C)알킬 치환체의 특정한 예는 플루오로메틸 및 플루오로에틸을 포함한다.
hetAr1에 대한 디플루오로(1-6C)알킬 치환체의 특정한 예는 디플루오로메틸 및 디플루오로에틸을 포함한다.
hetAr1에 대한 트리플루오로(1-6C)알킬 치환체의 특정한 예는 트리플루오로메틸 및 2,2,2-트리플루오로에틸을 포함한다.
hetAr1에 대한 (1-4C 알콕시)(1-6C)알킬 치환체의 특정한 예는 메톡시메틸, 에톡시에틸, 에톡시에틸, (2-이소프로폭시)에틸, 메톡시메틸, 및 2-메톡시프로프-2-일을 포함한다. 일 구현예에서, (1-4C 알콕시)(1-6C)알킬 치환체는 메톡시메틸, 에톡시에틸, 에톡시에틸 및 (2-이소프로폭시)에틸로부터 선택된다.
hetAr1에 대한 트리메틸실릴(1-4C 알콕시)(1-6C)알킬 치환체의 특정한 예는 트리메틸실릴에톡시메틸이다.
hetAr1에 대한 (3-6C)사이클로알킬 치환체의 특정한 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 포함한다.
hetAr1에 대한 4-6 원 옥사사이클릭 고리 치환체의 특정한 예는 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐 및 테트라하이드로피라닐 그룹을 포함한다.
hetAr1에 대한 hetCyca(1-2C)알킬 치환체의 특정한 예는 피페리디닐메틸, 피페리디닐에틸, 피페라지닐메틸, 피페라지닐메틸 및 모폴리닐메틸이다. 특정한 예는 (4-메틸피페라지닐)에틸을 포함한다.
hetAr1에 대한 hetAra(1-2C)알킬 치환체의 특정한 예는 피리디닐메틸, 피리디닐에틸, 피리미디닐메틸 및 피리미디닐에틸이다. 특정한 예는 피리드-3-일메틸을 포함한다.
hetAr1에 대한 (1-4C 알킬설포닐)(1-6C 알킬) 치환체의 특정한 예는 CH3SO2(1-6C 알킬), 예를 들면 CH3SO2CH2CH2-을 포함한다.
일 구현예에서, hetAr1은 할로겐, (1-6C)알킬, 플루오로(1-6C)알킬, 디플루오로(1-6C)알킬, 트리플루오로(1-6C)알킬, (1-4C 알콕시)(1-6C)알킬, 트리메틸실릴(1-4C 알콕시)(1-6C)알킬, (3-6C)사이클로알킬, 4-6 원 옥사사이클릭 고리, hetCyca(1-2C)알킬, hetAra(1-2C)알킬 및 (1-4C 알킬설포닐)(1-6C 알킬)로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 피라졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 티아디아졸릴, 이미다졸릴, 피롤릴 또는 티오페닐이다.
일 구현예에서, hetAr1은 할로겐, (1-6C)알킬, 플루오로(1-6C)알킬, 디플루오로(1-6C)알킬, 트리플루오로(1-6C)알킬, (1-4C 알콕시)(1-6C)알킬, 트리메틸실릴(1-4C 알콕시)(1-6C)알킬, (3-6C)사이클로알킬, 4-6 원 옥사사이클릭 고리, hetCyca(1-2C)알킬, hetAra(1-2C)알킬 및 (1-4C 알킬설포닐)(1-6C 알킬)로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 피라졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 티아디아졸릴 또는 이미다졸릴이다.
일 구현예에서, hetAr1은 할로겐, (1-6C)알킬, 플루오로(1-6C)알킬, 디플루오로(1-6C)알킬, 트리플루오로(1-6C)알킬, (1-4C 알콕시)(1-6C)알킬, 트리메틸실릴(1-4C 알콕시)(1-6C)알킬, (3-6C)사이클로알킬, 4-6 원 옥사사이클릭 고리, hetCyca(1-2C)알킬, hetAra(1-2C)알킬 및 (1-4C 알킬설포닐)(1-6C 알킬)로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 피라졸-4-일, 티아졸-5-일, 이미다졸-1-일 또는 1,3,4-티아디아졸-2-일이다.
일 구현예에서, hetAr1은 할로겐, (1-6C)알킬, 플루오로(1-6C)알킬, 디플루오로(1-6C)알킬, 트리플루오로(1-6C)알킬, (1-4C 알콕시)(1-6C)알킬, 트리메틸실릴(1-4C 알콕시)(1-6C)알킬, (3-6C)사이클로알킬, 4-6 원 옥사사이클릭 고리, hetCyca(1-2C)알킬, hetAra(1-2C)알킬 및 (1-4C 알킬설포닐)(1-6C 알킬)로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 피라졸-4-일, 티아졸-5-일, 또는 이미다졸-1-일이다.
일 구현예에서, hetAr1은 F, Cl, Br, 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, (2-이소프로폭시)에틸, 트리메틸실릴에톡시메틸, 사이클로부틸, 4-테트라하이드로-2H-피라닐, (4-메틸피페라지닐)에틸, 피리드-3-일메틸 및 CH3SO2CH2CH2-로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 피라졸-4-일, 티아졸-5-일, 이미다졸-1-일 또는 1,3,4-티아디아졸-2-일이다.
일 구현예에서, hetAr1은 F, Cl, Br, 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, (2-이소프로폭시)에틸, 트리메틸실릴에톡시메틸, 사이클로부틸, 4-테트라하이드로-2H-피라닐, (4-메틸피페라지닐)에틸, 피리드-3-일메틸 및 CH3SO2CH2CH2-로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 피라졸-4-일, 티아졸-5-일 또는 이미다졸-1-일이다.
일 구현예에서, hetAr1은 할로겐, (1-6C)알킬, 플루오로(1-6C)알킬, 디플루오로(1-6C)알킬, 트리플루오로(1-6C)알킬, (1-4C 알콕시)(1-6C)알킬, 트리메틸실릴(1-4C 알콕시)(1-6C)알킬, (3-6C)사이클로알킬, 4-6 원 옥사사이클릭 고리, hetCyca(1-2C)알킬, hetAra(1-2C)알킬 및 (1-4C 알킬설포닐)(1-6C 알킬)로부터 선택된 치환체로 선택적으로 치환된 피라졸-4-일이다.
일 구현예에서, hetAr1은 F, Cl, Br, 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, (2-이소프로폭시)에틸, 트리메틸실릴에톡시메틸, 사이클로부틸, 옥세타닐, 4-테트라하이드로-2H-피라닐, (4-메틸피페라지닐)에틸, 피리드-3-일메틸 및 CH3SO2CH2CH2-로부터 선택된 치환체로 선택적으로 치환된 피라졸-4-일이다.
일 구현예에서, hetAr1은 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, (2-이소프로폭시)에틸, 트리메틸실릴에톡시메틸, 및 사이클로부틸로부터 선택된 치환체로 선택적으로 치환된 피라졸-4-일이다.
일 구현예에서, hetAr1은 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸 및 2,2,2-트리플루오로에틸로부터 선택된 치환체로 선택적으로 치환된 피라졸-4-일이다.
일 구현예에서, hetAr1은 (1-6C)알킬로부터 선택된 치환체로 선택적으로 치환된 피라졸-4-일이다. 일 구현예에서, hetAr1은 메틸로 선택적으로 치환된 피라졸-4-일이다.
hetAr1로 나타낼 때 R1의 특정한 예는 하기 구조를 포함한다:
Figure pct00005
Figure pct00006
일 구현예에서, R1은 hetAr2이고, 여기서 hetAr2는 3 개의 고리 질소 원자를 갖는 9-원 바이사이클릭 부분적으로 불포화된 또는 완전 불포화된 헤테로사이클릭 고리이고 (1-6C)알킬로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체로 선택적으로 치환된다.
일 구현예에서, hetAr2는 (1-6C)알킬, 예컨대 메틸 또는 에틸로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피라지닐이다.
hetAr2로 나타낼 때 R1의 특정한 예는 하기 구조를 포함한다:
Figure pct00007
일 구현예에서, R1은 hetAr3이고, 여기서 hetAr3는 1 또는 2 개의 고리 질소 원자를 갖는 6 원 헤테로아릴이고 (1-6C)알킬, hetCycb 및 (1-6C)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체로 선택적으로 치환된다.
일 구현예에서, hetAr3은 (1-6C)알킬, hetCycb 및 (1-6C)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 피리딜 또는 피리미딜이다.
hetAr3에 대한 (1-6C)알킬 치환체의 예는 메틸 및 에틸을 포함한다.
hetAr3에 대한 hetCycb 치환체의 예는 (1-6C)알킬, 예컨대 메틸 또는 에틸로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 피페리디닐 및 피페라지닐 고리를 포함한다. hetCycb의 특정한 예는 4-메틸피페라지닐을 포함한다.
hetAr3에 대한 (1-6C)알콕시 치환체의 예는 메톡시 및 에톡시를 포함한다.
일 구현예에서, hetAr3은 메틸, 4-메틸피페라지닐 또는 메톡시로 선택적으로 치환된 피리딜이다.
hetAr3로 나타낼 때 R1의 특정한 예는 하기 구조를 포함한다:
Figure pct00008
일 구현예에서, R1은 Ar1이고, 여기서 Ar1은 할로겐, hetCycc, hetCycd, hetArb, 트리플루오로(1-6C)알킬 및 (1-6C)알콕시로부터 선택된 치환체로 치환된 페닐이다.
Ar1에 대한 할로겐 치환체의 특정한 예는 F, Cl 및 Br를 포함한다.
일 구현예에서, Ar1은 hetCycc로 치환된 페닐이고, 여기서 hetCycc는 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 고리 헤테로원자를 갖는 6 원 헤테로사이클이고 (1-6C)알킬로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체로 선택적으로 치환된다. hetCycc의 예는 (1-6C)알킬, 예를 들면 메틸 및 에틸로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 피페리디닐, 피페라지닐 및 모폴리닐 고리를 포함한다. hetCycc의 특정한 예는 1-메틸피페리딘-4-일, 1-메틸피페라진-4-일 및 모폴리닐을 포함한다.
일 구현예에서, Ar1은 hetCycd로 치환된 페닐이고, 여기서 hetCycd는 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 고리 헤테로원자를 갖는 8-원 다리걸친 헤테로사이클릭 고리이다. hetCycd의 예는 8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥타닐이다.
일 구현예에서, Ar1은 hetArb로 치환된 페닐이고, 여기서 hetArb는 1 또는 2 개의 고리 질소 원자를 갖는 5-원 헤테로아릴 고리이고 (1-6C)알킬로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체로 선택적으로 치환된다. hetArb의 예는 (1-6C)알킬, 예를 들면 메틸 및 에틸로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 피롤릴 및 피라졸릴 고리를 포함한다. hetArb의 특정한 예는 1-메틸피라졸-3-일이다.
일 구현예에서, Ar1은 하기로부터 선택된 치환체로 선택적으로 치환된 페닐이다: (i) 모폴리닐, (ii) (1-6C)알킬로 선택적으로 치환된 피페리디닐, (iii) (1-6C)알킬로 선택적으로 치환된 피페라지닐, (iv) 옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄, (v) (1-6C)알킬로 선택적으로 치환된 피라졸릴, (vi) 트리플루오로(1-6C)알킬, 및 (vi) (1-6C)알콕시.
일 구현예에서 Ar1은 모폴린-4-일, 1-메틸피페리딘-4-일, 1-메틸피페라진-4-일, 8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1] 옥타닐, 1-메틸-1H-피라졸릴, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로부터 선택된 치환체로 치환된 페닐이다.
일 구현예에서, Ar1은 트리플루오로(1-6C)알킬 또는 (1-6C)알콕시로 치환된 페닐이다. 일 구현예에서, Ar1은 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 치환된 페닐이다.
Ar1로 나타낼 때 R1의 특정한 예는 하기 구조를 포함한다:
Figure pct00009
일 구현예에서, R1은 Ar2이고, 여기서 Ar2는 5-6 원 아자사이클릭 고리에 융합된 벤조 고리이고 (1-6C)알킬, 예컨대 메틸 또는 에틸로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체로 선택적으로 치환된다. 일 구현예에서, Ar2는 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일 또는 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일 (1-6C)알킬로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체로 선택적으로 치환된다. Ar2로 나타낼 때 R1의 특정한 예는 하기 구조를 포함한다:
Figure pct00010
일 구현예에서, R1은 hetAr1, hetAr2, hetAr3, Ar1 및 Ar2로부터 선택된다.
일 구현예에서, R1은 hetAr1 및 hetAr2로부터 선택된다.
일 구현예에서, R1은 Ar1 및 Ar2로부터 선택된다.
일 구현예에서, R1은 N-(1-3C 알킬)피리디노닐이다. 일 구현예에서, R1은 N-메틸피리도닐이다. 일 구현예에서, R1은 1-메틸피리딘-2(1H)-온-5-일 또는 1-디메틸피리딘-2(1H)-온-4-일이고, 이것은 하기 구조로 각각 나타낼 수 있다:
Figure pct00011
일 구현예에서, R1은 (3-6C) 사이클로알킬이다. 일 구현예에서, R1은 사이클로프로필이다.
일 구현예에서, R2는 수소이다.
일 구현예에서, R2는 할로겐이다. 일 구현예에서, R2는 F, Cl 또는 Br이다. 일 구현예에서, R2는 F 또는 Cl이다. 일 구현예에서, R2는 F이다. 일 구현예에서, R2는 Cl이다.
식 I의 일 구현예에서, R2는 (1-4C)알킬이다. 일 구현예에서, R2는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸이다. 식 I의 일 구현예에서, R2은 (1-3C)알킬이다. 일 구현예에서, R2는 메틸이다.
식 I의 일 구현예에서, R2는 CF3이다.
식 I의 일 구현예에서, R2는 CN이다.
식 I의 일 구현예에서, R2는 (3-4C)사이클로알킬이다. 식 I의 일 구현예에서, R2은 사이클로프로필이다.
식 I의 일 구현예에서, R2은 수소, 할로겐, (1-4C)알킬, CF3 및 CN으로부터 선택된다.
식 I의 일 구현예에서, R2은 수소, F, Cl, 메틸, CF3 및 CN으로부터 선택된다.
식 I의 일 구현예에서, R2는 수소, F, Cl, Br, 메틸 또는 CN이다.
식 I의 일 구현예에서, R2는 수소, F, Cl 또는 CN이다.
식 I의 일 구현예에서, R2는 수소, Cl 또는 CN이다.
일 구현예에서, R3는 수소이다.
일 구현예에서, R3은 (1-6C)알킬이다. 특정한 예는 메틸이다.
일 구현예에서, R3는 CF3이다.
일 구현예에서, R3는 F이다.
일 구현예에서, R3는 Cl이다.
일 구현예에서, R3는 CN이다.
일 구현예에서, R3은 (3-6C)사이클로알킬이다. 일 구현예에서, R3은 사이클로프로필이다.
일 구현예에서, R3은 수소 또는 메틸이다.
일 구현예에서, R3은 수소, (1-6C)알킬, CF3, F 및 Cl로부터 선택된다.
일 구현예에서, R3은 수소, 메틸, F 및 Cl로부터 선택된다.
일 구현예에서, X1은 N이고 X2는 CR3a이고, 이로써 이미다조[1,2-c]피리미딘 고리의 5-위치에서의 잔기는 구조 A로서 보여진 구조를 갖는다:
Figure pct00012
여기서 상기 물결선은 이미다조[1,2-c]피리미딘 고리의 5-위치에 대한 부착점을 나타내고 R3, R3a, R4, R5 및 R6은 식 I에 대해 규정된 바와 같다.
구조 A의 일 구현예에서, R3a는 수소이다.
구조 A의 일 구현예에서, R3a은 (1-6C)알킬이다. 특정한 예는 메틸이다.
구조 A의 일 구현예에서, R3a는 CF3이다.
구조 A의 일 구현예에서, R3a는 F이다.
구조 A의 일 구현예에서, R3a는 Cl이다.
구조 A의 일 구현예에서, R3a는 CN이다.
구조 A의 일 구현예에서, R3a은 (3-6C)사이클로알킬이다. 일 구현예에서, R3a은 사이클로프로필이다.
구조 A의 일 구현예에서, R3 및 R3a는 수소, (1-6C 알킬), CF3, F, 및 Cl로부터 독립적으로 선택된다. 일 구현예에서, R3 및 R3a는 수소, F, Cl, CF3 및 메틸로부터 독립적으로 선택된다. 일 구현예에서, R3 및 R3a는 수소 및 (1-6C 알킬)로부터 독립적으로 선택된다. 일 구현예에서, R3 및 R3a는 수소 및 메틸로부터 독립적으로 선택된다.
구조 A의 일 구현예에서, R3 및 R3a 둘 모두는 수소이다.
일 구현예에서, X1는 CR3b이고 X2는 CR3a이고, 이로써 이미다조[1,2-c]피리미딘 고리의 5-위치에서의 그룹은 구조 B로서 보여진 구조를 갖는다:
Figure pct00013
여기서 상기 물결선은 이미다조[1,2-c]피리미딘 고리의 5-위치에 대한 부착점을 나타내고 R3, R3a, R3b, R4, R5 및 R6은 식 I에 대해 규정된 바와 같다.
구조 B의 일 구현예에서, R3, R3a 및 R3b는 수소이다.
일 구현예에서, X1는 CR3b이고 X2는 N이고, 이로써 이미다조[1,2-c]피리미딘 고리의 5-위치에서의 잔기는 구조 C로서 보여진 구조를 갖는다:
Figure pct00014
여기서 상기 물결선은 이미다조[1,2-c]피리미딘 고리의 5-위치에 대한 부착점을 나타내고 R3, R3b, R4, R5 및 R6은 식 I에 대해 규정된 바와 같다.
구조 C의 일 구현예에서 , R3 및 R3b는 수소이다.
일 구현예에서, X1은 N이고 X2는 N이고, 이로써 이미다조[1,2-c]피리미딘 고리의 5-위치에서의 잔기는 구조 D로서 보여진 구조를 갖는다:
Figure pct00015
여기서 상기 물결선은 이미다조[1,2-c]피리미딘 고리의 5-위치에 대한 부착점을 나타내고 R3, R4, R5 및 R6은 식 I에 대해 규정된 바와 같다.
구조 D의 일 구현예에서, R3는 수소이다.
식 I의 일 구현예에서, R4은 수소이고 R5는 수소, (1 이상의 할로겐에 의해 선택적으로 치환된) (3-6C)사이클로알킬, (1 이상의 할로겐에 의해 선택적으로 치환된) (3-6C)사이클로알킬CH2-, (1-6C)알킬, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-6 원 헤테로사이클, 또는 1 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐이다.
일 구현예에서, R4은 수소이고 R5는 수소, (1 이상의 할로겐에 의해 선택적으로 치환된) (3-6C)사이클로알킬, 또는 (1 이상의 할로겐에 의해 선택적으로 치환된) (3-6C)사이클로알킬CH2-이다.
일 구현예에서, R4은 수소이고 R5는 수소이다.
일 구현예에서, R4은 수소이고 R5는 1 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된 (3-6C)사이클로알킬이다. 일 구현예에서, R4은 수소이고 R5는 1 이상의 불소로 선택적으로 치환된 (3-6C)사이클로알킬이다. 일 구현예에서, R4은 수소이고 R5는 사이클로프로필이다, 2,2-디플루오로사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이다. 일 구현예에서, R4은 수소이고 R5은 사이클로프로필이다.
일 구현예에서, R4은 수소이고 R5는 (3-6C)사이클로알킬CH2-이고 이것은 1 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된다. 일 구현예에서, R4은 수소이고 R5는 (3-6C)사이클로알킬CH2-이고 이것은 1 이상의 불소로 선택적으로 치환된다. 일 구현예에서, R4은 수소이고 R5는 사이클로프로필메틸이다.
일 구현예에서, R4은 수소이고 R5은 (1-6C)알킬이다. 일 구현예에서, R4은 수소이고 R5는 에틸이다.
일 구현예에서, R4은 수소이고 R5는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 고리 헤테로원자를 갖는 4-6 원 헤테로사이클이다. 일 구현예에서, R4은 수소이고 R5는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-원 헤테로사이클이다. 일 구현예에서, R4은 수소이고 R5는 테트라하이드로피라닐이다.
일 구현예에서, R4은 수소이고 R5은 1 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐이다. 일 구현예에서, R4은 수소이고 R5은 1 이상의 불소로 선택적으로 치환된 페닐이다.
일 구현예에서, R4은 수소이고 R5는 수소, 사이클로프로필 또는 사이클로프로필메틸이다.
일 구현예에서, R4 및 R5는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 플루오로(1-6C)알킬, 디플루오로(1-6C)알킬, 트리플루오로(1-6C)알킬, (1-6C알킬)C(=O)O-, -SO2Rc, (1-6C)알킬, (1-6C알킬)C(=O)-, 페닐C(=O)-, 사이클로프로필-C(=O)-, (1-6C 알킬)NHC(=O)-, 디(1-6C 알킬)NC(=O)-, 또는 시아노(1-6C알킬)로부터 선택된 치환체로 치환된 4- 또는 5-원 아자사이클릭 고리를 형성한다.
일 구현예에서, R4 및 R5는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 플루오로(1-6C)알킬, 디플루오로(1-6C)알킬, 트리플루오로(1-6C)알킬, (1-6C알킬)C(=O)O- 및 -SO2Rc로부터 선택된 치환체로 치환된 4-원 아자사이클릭 고리를 형성한다. 일 구현예에서, 상기 치환체는 4-원 아자사이클릭 고리의 질소 원자에 커플링된다.
일 구현예에서, R4 및 R5는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 플루오로(1-6C)알킬, 디플루오로(1-6C)알킬 및 트리플루오로(1-6C)알킬로부터 선택된 치환체로 치환된 4-원 아자사이클릭 고리를 형성한다. 일 구현예에서, R4 및 R5는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 플루오로메틸, 3-플루오로프로필, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 1,3-디플루오로프로프-2-일, 2,2,2-트리플루오로에틸, 및 3,3,3-트리플루오로프로필로부터 선택된 치환체로 치환된 4-원 아자사이클릭 고리를 형성한다. 일 구현예에서, 상기 치환체는 4-원 아자사이클릭 고리의 질소 원자에 커플링된다.
일 구현예에서, R4 및 R5는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, (1-6C알킬)C(=O)O-로부터 선택된 치환체로 치환된 4-원 아자사이클릭 고리를 형성한다. 일 구현예에서, R4 및 R5는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, (CH3)3CC(=O)O-로 치환된 4-원 아자사이클릭 고리를 형성한다. 일 구현예에서, 상기 치환체는 4-원 아자사이클릭 고리의 질소 원자에 커플링된다.
일 구현예에서, R4 및 R5는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, -SO2Rc로 치환된 4-원 아자사이클릭 고리를 형성하고, 여기서 Rc는 H, 플루오로(1-3C)알킬, 디플루오로(1-3C)알킬 트리플루오로(1-3C)알킬, (3-6C)사이클로알킬, 사이클로프로필아미노, 사이클로프로필메틸, (1-6C)알킬, 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-원 헤테로아릴이다. 일 구현예에서, 상기 치환체는 4-원 아자사이클릭 고리의 질소 원자에 커플링된다. 일 구현예에서, R4 및 R5는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 1 이상의 메틸로 선택적으로 치환된 -SO2CH3, -SO2CH2CH3, -SO2CH2CH2CH3, -SO2CH(CH3)2, -SO2CHH2CF3, -SO2CF3, -SO2CF2CF3, SO2CF2H, SO2CH2CF3, -SO2-사이클로프로필, 시클릴프로필아미노, 사이클로프로필메틸, 메틸, 이소프로필, 또는 피라졸릴 그룹으로 치환된 4-원 아자사이클릭 고리를 형성한다.
일 구현예에서, R4 및 R5는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, -SO2Rc로 치환된 4-원 아자사이클릭 고리를 형성하고, 여기서 Rc는 플루오로(1-3C)알킬, 디플루오로(1-3C)알킬 트리플루오로(1-3C)알킬, 또는 (3-6C)사이클로알킬이다. 일 구현예에서, 상기 치환체는 4-원 아자사이클릭 고리의 질소 원자에 커플링된다. 일 구현예에서, R4 및 R5는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, -SO2CH3, -SO2CH2CH3, -SO2CH2CH2CH3, -SO2CH(CH3)2, -SO2CHH2CF3, -SO2CF3, -SO2CF2CF3, SO2CF2H, SO2CH2CF3 또는 -SO2-사이클로프로필로 치환된 4-원 아자사이클릭 고리를 형성한다. 일 구현예에서, R4 및 R5는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, -SO2CF3, SO2CF2H 또는 -SO2-사이클로프로필로 치환된 4-원 아자사이클릭 고리를 형성한다. 일 구현예에서, 상기 치환체는 4-원 아자사이클릭 고리의 질소 원자에 커플링된다.
일 구현예에서, R4 및 R5는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 플루오로메틸, 3-플루오로프로필, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 1,3-디플루오로프로프-2-일, 2,2,2-트리플루오로에틸, 3,3,3-트리플루오로프로필, SO2CH3, SO2CH2CH3, SO2CH2CH2CH3, SO2CH(CH3)2, SO2CH2CH2CF3, SO2CF3, SO2CF2CF3, SO2CF2H 및 -SO2사이클로프로필로부터 선택된 치환체로 치환된 4-원 아자사이클릭 고리를 형성한다. 일 구현예에서, 상기 치환체는 4-원 아자사이클릭 고리의 질소 원자에 커플링된다.
일 구현예에서, R4 및 R5는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, (1-6C)알킬로 치환된 4-원 아자사이클릭 고리를 형성한다. 일 구현예에서, R4 및 R5는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 에틸로 치환된 4-원 아자사이클릭 고리를 형성한다. 일 구현예에서, 상기 치환체는 4-원 아자사이클릭 고리의 질소 원자에 커플링된다.
일 구현예에서, R4 및 R5는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께,(1-6C알킬)C(=O)-로 치환된 4-원 아자사이클릭 고리를 형성한다. 일 구현예에서, R4 및 R5는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, CH3C(=O)-로 치환된 4-원 아자사이클릭 고리를 형성한다. 일 구현예에서, 상기 치환체는 4-원 아자사이클릭 고리의 질소 원자에 커플링된다.
일 구현예에서, R4 및 R5는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 페닐C(=O)-로 치환된 4-원 아자사이클릭 고리를 형성한다. 일 구현예에서, 상기 치환체는 4-원 아자사이클릭 고리의 질소 원자에 커플링된다.
일 구현예에서, R4 및 R5는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 사이클로프로필-C(=O)-로 치환된 4-원 아자사이클릭 고리를 형성한다. 일 구현예에서, 상기 치환체는 4-원 아자사이클릭 고리의 질소 원자에 커플링된다.
일 구현예에서, R4 및 R5는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, (1-6C 알킬)NHC(=O)-로 치환된 4-원 아자사이클릭 고리를 형성한다. 일 구현예에서, R4 및 R5는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, CH3CH2NHC(=O)-로 치환된 4-원 아자사이클릭 고리를 형성한다. 일 구현예에서, 상기 치환체는 4-원 아자사이클릭 고리의 질소 원자에 커플링된다.
일 구현예에서, R4 및 R5는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 디(1-6C 알킬)NC(=O)-로 치환된 4-원 아자사이클릭 고리를 형성한다. 일 구현예에서, R4 및 R5는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, Me2NC(=O)로 치환된 4-원 아자사이클릭 고리를 형성한다. 일 구현예에서, 상기 치환체는 4-원 아자사이클릭 고리의 질소 원자에 커플링된다.
일 구현예에서, R4 및 R5는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 시아노(1-6C알킬)로 치환된 4-원 아자사이클릭 고리를 형성한다. 일 구현예에서, R4 및 R5는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, CNCH2-로 치환된 4-원 아자사이클릭 고리를 형성한다. 일 구현예에서, 상기 치환체는 4-원 아자사이클릭 고리의 질소 원자에 커플링된다.
일 구현예에서, R4 및 R5는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 플루오로(1-6C)알킬, 디플루오로(1-6C)알킬, 트리플루오로(1-6C)알킬, (1-6C알킬)C(=O)O- 및 -SO2Rc로부터 선택된 치환체로 치환된 5-원 아자사이클릭 고리를 형성한다. 일 구현예에서, 상기 치환체는 5-원 아자사이클릭 고리의 질소 원자에 커플링된다.
일 구현예에서, R4 및 R5는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 플루오로(1-6C)알킬, 디플루오로(1-6C)알킬 및 트리플루오로(1-6C)알킬로부터 선택된 치환체로 치환된 5-원 아자사이클릭 고리를 형성한다. 일 구현예에서, R4 및 R5는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 플루오로메틸, 3-플루오로프로필, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 1,3-디플루오로프로프-2-일, 2,2,2-트리플루오로에틸, 및 3,3,3-트리플루오로프로필로부터 선택된 치환체로 치환된 5-원 아자사이클릭 고리를 형성한다. 일 구현예에서, 상기 치환체는 5-원 아자사이클릭 고리의 질소 원자에 커플링된다.
일 구현예에서, R4 및 R5는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, (1-6C알킬)C(=O)O-로부터 선택된 치환체로 치환된 5-원 아자사이클릭 고리를 형성한다. 일 구현예에서, R4 및 R5는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, (CH3)3CC(=O)O-로 치환된 5-원 아자사이클릭 고리를 형성한다. 일 구현예에서, 상기 치환체는 5-원 아자사이클릭 고리의 질소 원자에 커플링된다.
일 구현예에서, R4 및 R5는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, -SO2Rc로 치환된 5-원 아자사이클릭 고리를 형성하고, 여기서 Rc는 H, 플루오로(1-3C)알킬, 디플루오로(1-3C)알킬 트리플루오로(1-3C)알킬, (3-6C)사이클로알킬, 사이클로프로필아미노, 사이클로프로필메틸, (1-6C)알킬, 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-원 헤테로아릴이다. 일 구현예에서, 상기 치환체는 5-원 아자사이클릭 고리의 질소 원자에 커플링된다.
일 구현예에서, R4 및 R5는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, -SO2Rc로 치환된 5-원 아자사이클릭 고리를 형성하고, 여기서 Rc는 플루오로(1-3C)알킬, 디플루오로(1-3C)알킬 트리플루오로(1-3C)알킬, 또는 (3-6C)사이클로알킬이다. 일 구현예에서, 상기 치환체는 5-원 아자사이클릭 고리의 질소 원자에 커플링된다. 일 구현예에서, R4 및 R5는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, -SO2CH3, -SO2CH2CH3, -SO2CH2CH2CH3, -SO2CH(CH3)2, -SO2CH2CH2CF3, -SO2CF3, -SO2CF2CF3, SO2CF2H 또는 -SO2-사이클로프로필로 치환된 5-원 아자사이클릭 고리를 형성한다. 일 구현예에서, R4 및 R5는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, -SO2CF3, SO2CF2H 또는 -SO2-사이클로프로필로 치환된 5-원 아자사이클릭 고리를 형성한다. 일 구현예에서, 상기 치환체는 5-원 아자사이클릭 고리의 질소 원자에 커플링된다.
일 구현예에서, R4 및 R5는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 플루오로메틸, 3-플루오로프로필, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 1,3-디플루오로프로프-2-일, 2,2,2-트리플루오로에틸, 3,3,3-트리플루오로프로필, SO2CH3, SO2CH2CH3, SO2CH2CH2CH3, SO2CH(CH3)2, SO2CH2CH2CF3, SO2CF3, SO2CF2CF3, SO2CF2H 및 -SO2사이클로프로필로부터 선택된 치환체로 치환된 5-원 아자사이클릭 고리를 형성한다. 일 구현예에서, 상기 치환체는 5-원 아자사이클릭 고리의 질소 원자에 커플링된다.
일 구현예에서, R4 및 R5는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 메틸 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 3-6-원 카보사이클릭 고리를 형성한다. 일 구현예에서, R4 및 R5는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 사이클로펜틸 고리를 형성한다. 일 구현예에서, R4 및 R5는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 사이클로부틸 고리를 형성한다.
일 구현예에서, R4 및 R5는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, (1-6C)알킬로 치환된 5-원 아자사이클릭 고리를 형성한다. 일 구현예에서, R4 및 R5는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 에틸로 치환된 4-원 아자사이클릭 고리를 형성한다. 일 구현예에서, 상기 치환체는 5-원 아자사이클릭 고리의 질소 원자에 커플링된다.
일 구현예에서, R4 및 R5는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, (1-6C알킬)C(=O)-로 치환된 5-원 아자사이클릭 고리를 형성한다. 일 구현예에서, R4 및 R5는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, CH3C(=O)-로 치환된 5-원 아자사이클릭 고리를 형성한다. 일 구현예에서, 상기 치환체는 5-원 아자사이클릭 고리의 질소 원자에 커플링된다.
일 구현예에서, R4 및 R5는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 페닐C(=O)-로 치환된 5-원 아자사이클릭 고리를 형성한다. 일 구현예에서, 상기 치환체는 5-원 아자사이클릭 고리의 질소 원자에 커플링된다.
일 구현예에서, R4 및 R5는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 사이클로프로필-C(=O)-로 치환된 5-원 아자사이클릭 고리를 형성한다. 일 구현예에서, 상기 치환체는 5-원 아자사이클릭 고리의 질소 원자에 커플링된다.
일 구현예에서, R4 및 R5는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, (1-6C 알킬)NHC(=O)-로 치환된 5-원 아자사이클릭 고리를 형성한다. 일 구현예에서, R4 및 R5는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, CH3CH2NHC(=O)-로 치환된 5-원 아자사이클릭 고리를 형성한다. 일 구현예에서, 상기 치환체는 5-원 아자사이클릭 고리의 질소 원자에 커플링된다.
일 구현예에서, R4 및 R5는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 디(1-6C 알킬)NC(=O)-로 치환된 5-원 아자사이클릭 고리를 형성한다. 일 구현예에서, R4 및 R5는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, Me2NC(=O)로 치환된 5-원 아자사이클릭 고리를 형성한다. 일 구현예에서, 상기 치환체는 5-원 아자사이클릭 고리의 질소 원자에 커플링된다.
일 구현예에서, R4 및 R5는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 시아노(1-6C알킬)로 치환된 5-원 아자사이클릭 고리를 형성한다. 일 구현예에서, R4 및 R5는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, CNCH2-로 치환된 5-원 아자사이클릭 고리를 형성한다. 일 구현예에서, 상기 치환체는 5-원 아자사이클릭 고리의 질소 원자에 커플링된다.
일 구현예에서, R6은 수소이다.
일 구현예에서, R6은 (1-6C)알킬이다. 그 예들은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, 펜틸 및 헥실. 일 구현예에서, R6은 메틸 또는 에틸을 포함한다.
일 구현예에서, R6은 (2-6C)알케닐이다. 그 예들은 에테닐, 프로페닐 및 부테닐을 포함한다. 일 구현예에서, R6은 1-프로펜-3-일이다. 일 구현예에서, R6은 프로펜-1-일, 프로펜-2-일 또는 2-부텐-1-일이다.
일 구현예에서, R6은 (2-6C)알키닐이다. 일 구현예에서, R6은 1-프로핀-3-일 또는 부틴-2-일이다.
일 구현예에서, R6은 (3-6C)사이클로알킬이다. 일 구현예에서, R6은 사이클로프로필이다.
일 구현예에서, R6은 플루오로(1-6C)알킬이다. 일 구현예에서, R6은 2-플루오로에틸 또는 3-플루오로프로필이다.
일 구현예에서, R6은 디플루오로(1-6C)알킬이다. 일 구현예에서, R6은 2,2-디플루오로에틸 또는 3,3-디플루오로프로필이다.
일 구현예에서, R6은 트리플루오로(1-6C)알킬이다. 일 구현예에서, R6은 2,2,2-트리플루오로에틸 또는 3,3,3-트리플루오로프로필이다.
일 구현예에서, R6은 (3-6C 사이클로알킬)(1-3C)알킬이다. 일 구현예에서, R6은 사이클로프로필메틸이다.
일 구현예에서, R6은 하이드록시(1-6C)알킬이다. 일 구현예에서, R6은 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시프로프-1-일, 2-하이드록시프로프-2-일 또는 3-하이드록시프로프-1-일이다.
일 구현예에서, R6은 (1-3C 알콕시)(1-6C)알킬이다. 일 구현예에서, R6은 2-메톡시에틸 또는 2-에톡시에틸이다.
일 구현예에서, R6은 (1-3C 알킬서파닐)(1-3C)알킬이다. 일 구현예에서, R6은 2-(메틸설파닐)에틸 (MeS-CH2CH2-)이다.
일 구현예에서, R6은 (1-3C 알킬)OC(=O)(1-3C)알킬이다. 일 구현예에서, R6은 CH3CH2OC(=O)CH2- 또는 CH3OCH(=O)CH2-이다.
일 구현예에서, R6은 카복시(1-6C)알킬이다. 일 구현예에서, R6은 HOC(=O)CH2-이다.
일 구현예에서, R6은 플루오로(2-6C)알케닐이다. 일 구현예에서, R6은 3-플루오로프로핀-2-일이다.
일 구현예에서, R6은 디플루오로(2-c)알케닐이다. 일 구현예에서, R6은 3,3-디플루오로프로핀-2-일이다.
일 구현예에서, R6은 (1-6C)알킬C(=O)CH2-이다. 일 구현예에서, R6은 CH3C(=O)CH2-이다.
일 구현예에서, R6은 (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐 또는 (3-6C)사이클로알킬이다.
일 구현예에서, R6은 플루오로(1-6C)알킬, 디플루오로(1-6C)알킬 또는 트리플루오로(1-6C)알킬이다.
일 구현예에서, R6은 하이드록시(1-6C)알킬, (1-3C 알콕시)(1-6C)알킬, (1-3C 알킬서파닐)(1-3C)알킬, (1-3C 알킬)C(=O)O(1-3C)알킬 또는 카복시(1-6C)알킬이다.
일 구현예에서, R6은 하기로부터 선택된다: 메틸, 에틸, 1-프로펜-3-일, 1-프로핀-3-일, 사이클로프로필, 2-플루오로에틸 또는 3-플루오로프로필, 2,2-디플루오로에틸, 3,3-디플루오로프로필, 2,2,2-트리플루오로에틸, 3,3,3-트리플루오로프로필, 사이클로프로필메틸, 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸, 2-메톡시에틸, 2-메틸설파닐에틸, CH3CH2OC(=O)CH2- 및 HOC(=O)CH2-.
식 I의 이미다조[1,2-c]피리미딘 고리의 5-위치에서의 잔기의 특정한 예는 그의 거울상이성질체를 포함하면서 하기 구조를 포함한다:
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
여기서 상기 물결선은 식 I의 이미다조[1,2-c]피리미딘 고리에 대한 부착점을 나타낸다. 상기 잔기의 어떤 구현예에서, R3 및 R3a는 수소이다.
식 I의 일 구현예에서, R1은 hetAr1, hetAr2, hetAr3, Ar1 및 Ar2로부터 선택되고; R2은 수소이고; R3은 수소이고; R3a은 수소이고; R4은 수소이고; R5는 수소, (1 이상의 할로겐에 의해 선택적으로 치환된) (3-6C)사이클로알킬, 또는 (1 이상의 할로겐에 의해 선택적으로 치환된) (3-6C)사이클로알킬CH2-이고; R6은 (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (3-6C)사이클로알킬, 플루오로(1-6C)알킬, 디플루오로(1-6C)알킬, 트리플루오로(1-6C)알킬, (3-6C 사이클로알킬)(1-3C)알킬, 하이드록시(1-6C)알킬, (1-3C 알콕시)(1-6C)알킬, (1-3C 알킬서파닐)(1-3C)알킬, (1-3C 알킬)OC(=O)(1-3C)알킬 또는 카복시(1-6C)알킬이다.
식 I의 일 구현예에서, R1은 hetAr1이고; R2은 수소이고; R3은 수소이고; R3a은 수소이고; R4은 수소이고; R5는 수소, (1 이상의 할로겐에 의해 선택적으로 치환된) (3-6C)사이클로알킬, 또는 (1 이상의 할로겐에 의해 선택적으로 치환된) (3-6C)사이클로알킬CH2-이고; R6은 (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (3-6C)사이클로알킬, 플루오로(1-6C)알킬, 디플루오로(1-6C)알킬, 트리플루오로(1-6C)알킬, (3-6C 사이클로알킬)(1-3C)알킬, 하이드록시(1-6C)알킬, (1-3C 알콕시)(1-6C)알킬, (1-3C 알킬서파닐)(1-3C)알킬, (1-3C 알킬)OC(=O)(1-3C)알킬 또는 카복시(1-6C)알킬이다.
식 I의 일 구현예에서, R1은 hetAr1, hetAr2, hetAr3, Ar1 및 Ar2로부터 선택되고; R2은 수소이고; R3은 수소이고; R3a은 수소이고; R4 및 R5는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 플루오로(1-6C)알킬, 디플루오로(1-6C)알킬, 트리플루오로(1-6C)알킬, (1-6C알킬)C(=O)O-, 및 -SO2Rc로부터 선택된 치환체로 치환된 4-원 아자사이클릭 고리를 형성하고; R6은 (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (3-6C)사이클로알킬, 플루오로(1-6C)알킬, 디플루오로(1-6C)알킬, 트리플루오로(1-6C)알킬, (3-6C 사이클로알킬)(1-3C)알킬, 하이드록시(1-6C)알킬, (1-3C 알콕시)(1-6C)알킬, (1-3C 알킬서파닐)(1-3C)알킬, (1-3C 알킬)OC(=O)(1-3C)알킬 또는 카복시(1-6C)알킬이다.
식 I의 일 구현예에서, R1은 hetAr1이고; R2은 수소이고; R3은 수소이고; R3a은 수소이고; R4 및 R5는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 플루오로(1-6C)알킬, 디플루오로(1-6C)알킬, 트리플루오로(1-6C)알킬, (1-6C알킬)C(=O)O-, 및 -SO2Rc로부터 선택된 치환체로 치환된 4-원 아자사이클릭 고리를 형성하고; R6은 (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (3-6C)사이클로알킬, 플루오로(1-6C)알킬, 디플루오로(1-6C)알킬, 트리플루오로(1-6C)알킬, (3-6C 사이클로알킬)(1-3C)알킬, 하이드록시(1-6C)알킬, (1-3C 알콕시)(1-6C)알킬, (1-3C 알킬서파닐)(1-3C)알킬, (1-3C 알킬)OC(=O)(1-3C)알킬 또는 카복시(1-6C)알킬이다.
식 I의 일 구현예에서, R1은 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, (2-이소프로폭시)에틸, 트리메틸실릴에톡시메틸, 사이클로부틸, 옥세타닐, 4-테트라하이드로-2H-피라닐, (4-메틸피페라지닐)에틸 및 피리드-3-일메틸로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 피라졸-4-일, 티아졸-5-일, 이미다졸-1-일 또는 1,3,4-티아디아졸-2-일이고; R2은 수소이고; R3 및 R3a는 수소이고; R4은 수소이고; R5는 수소, (1 이상의 할로겐에 의해 선택적으로 치환된) (3-6C)사이클로알킬, 또는 (1 이상의 할로겐에 의해 선택적으로 치환된) (3-6C)사이클로알킬CH2-이고; R6은 (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (3-6C)사이클로알킬, 플루오로(1-6C)알킬, 디플루오로(1-6C)알킬, 트리플루오로(1-6C)알킬, (3-6C 사이클로알킬)(1-3C)알킬, 하이드록시(1-6C)알킬, (1-3C 알콕시)(1-6C)알킬, (1-3C 알킬서파닐)(1-3C)알킬, (1-3C 알킬)OC(=O)(1-3C)알킬 또는 카복시(1-6C)알킬이다.
식 I의 일 구현예에서, R1은 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, (2-이소프로폭시)에틸, 트리메틸실릴에톡시메틸, 사이클로부틸, 옥세타닐, 4-테트라하이드로-2H-피라닐, (4-메틸피페라지닐)에틸 및 피리드-3-일메틸로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 피라졸-4-일, 티아졸-5-일, 이미다졸-1-일 또는 1,3,4-티아디아졸-2-일이고; R2은 수소이고; R3 및 R3a는 수소이고; R4 및 R5는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 플루오로메틸, 3-플루오로프로필, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 1,3-디플루오로프로프-2-일, 2,2,2-트리플루오로에틸, 및 3,3,3-트리플루오로프로필로부터 선택된 치환체로 치환된 4-원 아자사이클릭 고리를 형성하고; R6은 (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (3-6C)사이클로알킬, 플루오로(1-6C)알킬, 디플루오로(1-6C)알킬, 트리플루오로(1-6C)알킬, (3-6C 사이클로알킬)(1-3C)알킬, 하이드록시(1-6C)알킬, (1-3C 알콕시)(1-6C)알킬, (1-3C 알킬서파닐)(1-3C)알킬, (1-3C 알킬)OC(=O)(1-3C)알킬 또는 카복시(1-6C)알킬이다.
식 I의 일 구현예에서, R1은 (1-6C)알킬, 플루오로(1-6C)알킬, 디플루오로(1-6C)알킬, 트리플루오로(1-6C)알킬, (1-4C 알콕시)(1-6C)알킬, 트리메틸실릴(1-4C 알콕시)(1-6C)알킬, (3-6C)사이클로알킬, 4-6 원 옥사사이클릭 고리, hetCyca(1-2C)알킬, hetAra(1-2C)알킬 및 (1-4C 알킬설포닐)(1-6C 알킬)로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 피라졸-4-일이고; R2은 수소이고; R3 및 R3a는 수소이고; R4은 수소이고; R5는 수소, (1 이상의 할로겐에 의해 선택적으로 치환된) (3-6C)사이클로알킬, 또는 (1 이상의 할로겐에 의해 선택적으로 치환된) (3-6C)사이클로알킬CH2-이고; R6은 (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (3-6C)사이클로알킬, 플루오로(1-6C)알킬, 디플루오로(1-6C)알킬, 트리플루오로(1-6C)알킬, (3-6C 사이클로알킬)(1-3C)알킬, 하이드록시(1-6C)알킬, (1-3C 알콕시)(1-6C)알킬, (1-3C 알킬서파닐)(1-3C)알킬, (1-3C 알킬)OC(=O)(1-3C)알킬 또는 카복시(1-6C)알킬이다.
식 I의 일 구현예에서, R1은 (1-6C)알킬, 플루오로(1-6C)알킬, 디플루오로(1-6C)알킬, 트리플루오로(1-6C)알킬, (1-4C 알콕시)(1-6C)알킬, 트리메틸실릴(1-4C 알콕시)(1-6C)알킬, (3-6C)사이클로알킬, 4-6 원 옥사사이클릭 고리, hetCyca(1-2C)알킬, hetAra(1-2C)알킬 및 (1-4C 알킬설포닐)(1-6C 알킬)로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 피라졸-4-일이고; R2은 수소이고; R3 및 R3a는 수소이고; R4 및 R5는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, -SO2CH3, -SO2CH2CH3, -SO2CH2CH2CH3, -SO2CH(CH3)2, -SO2CH2CH2CF3, -SO2CF3, -SO2CF2CF3 SO2CF2H 또는 -SO2-사이클로프로필로 치환된 4-원 아자사이클릭 고리를 형성하고; R6은 (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (3-6C)사이클로알킬, 플루오로(1-6C)알킬, 디플루오로(1-6C)알킬, 트리플루오로(1-6C)알킬, (3-6C 사이클로알킬)(1-3C)알킬, 하이드록시(1-6C)알킬, (1-3C 알콕시)(1-6C)알킬, (1-3C 알킬서파닐)(1-3C)알킬, (1-3C 알킬)OC(=O)(1-3C)알킬 또는 카복시(1-6C)알킬이다.
식 I의 일 구현예에서, R1은 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, (2-이소프로폭시)에틸, 트리메틸실릴에톡시메틸, 사이클로부틸, 옥세타닐, 4-테트라하이드로-2H-피라닐, (4-메틸피페라지닐)에틸 및 피리드-3-일메틸로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 피라졸-4-일이고; R2은 수소이고; R3 및 R3a는 수소이고; R4은 수소이고; R5는 수소, (1 이상의 할로겐에 의해 선택적으로 치환된) (3-6C)사이클로알킬, 또는 (1 이상의 할로겐에 의해 선택적으로 치환된) (3-6C)사이클로알킬CH2-이고; R6은 (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (3-6C)사이클로알킬, 플루오로(1-6C)알킬, 디플루오로(1-6C)알킬, 트리플루오로(1-6C)알킬, (3-6C 사이클로알킬)(1-3C)알킬, 하이드록시(1-6C)알킬, (1-3C 알콕시)(1-6C)알킬, (1-3C 알킬서파닐)(1-3C)알킬, (1-3C 알킬)OC(=O)(1-3C)알킬 또는 카복시(1-6C)알킬이다.
식 I의 일 구현예에서, R1은 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, (2-이소프로폭시)에틸, 트리메틸실릴에톡시메틸, 사이클로부틸, 옥세타닐, 4-테트라하이드로-2H-피라닐, (4-메틸피페라지닐)에틸 및 피리드-3-일메틸로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 피라졸-4-일이고; R2은 수소이고; R3 및 R3a는 수소이고; R4 및 R5는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, -SO2CH3, -SO2CH2CH3, -SO2CH2CH2CH3, -SO2CH(CH3)2, -SO2CH2CH2CF3, -SO2CF3, -SO2CF2CF3, SO2CF2H 또는 -SO2-사이클로프로필로 치환된 4-원 아자사이클릭 고리를 형성하고; R6은 (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (3-6C)사이클로알킬, 플루오로(1-6C)알킬, 디플루오로(1-6C)알킬, 트리플루오로(1-6C)알킬, (3-6C 사이클로알킬)(1-3C)알킬, 하이드록시(1-6C)알킬, (1-3C 알콕시)(1-6C)알킬, (1-3C 알킬서파닐)(1-3C)알킬, (1-3C 알킬)OC(=O)(1-3C)알킬 또는 카복시(1-6C)알킬이다.
본 발명에 따른 화합물이 비대칭성의 1 이상의 중심을 함유할 수 있고 따라서 이성질체의 혼합물 예컨대 라세미 또는 부분입체이성질체 혼합물로서, 또는 거울상이성질체적으로 또는 부분입체이성질체적으로 순수한 형태으로 제조 및 단리될 수 있다는 것이 인정될 것이다. 부분입체이성질체, 거울상이성질체 및 회전장애이성질체를 비제한적으로 포함하는 본 발명의 화합물의 모든 입체이성질체 형태, 뿐만 아니라 그의 혼합물 예컨대 라세미 혼합물이 본 발명의 일부를 형성하는 것으로 의도된다.
본원에 보여진 구조에서, 여기서 임의의 특정한 키랄 원자의 입체화학은 명시되지 않고, 이때 모든 l 입체이성질체가 고려되고 본 발명의 화합물로서 포함된다. 입체화학이 특정한 배치를 나타내는 연속 쐐기 또는 단속선으로 명시되는 경우, 이때 상기 입체이성질체는 그렇게 명시되고 규정된다.
치환체를 기재하기 위해 용어가 사용될 때, 상기 치환체의 극우(rightmost)-기재된 성분은 유리 원자가를 갖는 성분이다. 설명하기 위해, 2-메틸설파닐)에틸은 에틸 라디칼을 의미하고, 여기서 상기 라디칼은 에틸 그룹의 제1 탄소 원자 상에 존재하고 에틸 라디칼의 제2 탄소 원자는 보여진 바와 같이 메틸설파닐 그룹으로 치환된다:
Figure pct00021
용어 "(1-3C)알킬", "(1-4C)알킬", "(1-6C)알킬"은, 본원에서 사용된 바와 같이 1 내지 3 개의 탄소 원자, 1 내지 4 개의 탄소 원자, 또는 1 내지 6 개의 탄소 원자, 각각의 포화된 선형 또는 분지형-사슬 1가 탄화수소 라디칼을 의미한다. 그 예들은, 비제한적으로, 메틸, 에틸, 1-프로필, 이소프로필, 1-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 2-메틸-2-프로필, 펜틸, 및 헥실을 포함한다.
용어들 "(1-4C)알콕시" 및 "(1-6C)알콕시"는, 본원에서 사용된 바와 같이 1 내지 4 개의 탄소 원자 또는 1 내지 6 개의 탄소 원자, 각각의 포화된 선형 또는 분지형-사슬 1가 알콕시 라디칼을 의미한다, 여기서 상기 라디칼은 산소 원자 상에 있다. 그 예들은 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 및 부톡시를 포함한다.
용어 "플루오로(1-6C)알킬"은, 본원에서 사용된 바와 같이 1 내지 6 개의 탄소 원자의 포화된 선형 또는 분지형-사슬 1가 라디칼을 의미하고, 여기서 수소 원자 중 하나불소에 의해 대체된다. 그 예들은 플루오로메틸, 3-플루오로프로필 및 2-플루오로에틸을 포함한다.
용어 "디플루오로(1-6C)알킬"은, 본원에서 사용된 바와 같이 1 내지 6 개의 탄소 원자의 포화된 선형 또는 분지형-사슬 1가 라디칼을 의미하고, 여기서 수소 원자 중 2 개는 불소에 의해 대체된다. 그 예들은 디플루오로메틸, 2,2-디플루오로에틸, 3,3-디플루오로프로필 및 1,3-디플루오로프로프-2-일을 포함한다.
용어 "트리플루오로(1-6C)알킬" 및 "트리플루오로(1-3C)알킬"은, 본원에서 사용된 바와 같이 1 내지 6 개의 탄소 원자의 포화된 선형 또는 분지형-사슬 1가 라디칼 및 1 내지 3 개의 탄소 원자, 각각을 의미하고, 여기서 수소 원자 중 3 개는 불소에 의해 대체된다. 그 예들은 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 및 3,3,3-트리플루오로프로필을 포함한다.
용어 "테트라플루오로(1-6C)알킬"은, 본원에서 사용된 바와 같이 1 내지 6 개의 탄소 원자의 포화된 선형 또는 분지형-사슬 1가 라디칼을 의미하고, 여기서 수소 원자 중 4 개는 불소에 의해 대체된다. 일 예는 1,1,2,2-테트라플루오로프로판이다.
용어 "(1-4C 알콕시)(1-6C)알킬"은, 본원에서 사용된 바와 같이 1 내지 6 개의 탄소 원자의 포화된 선형 또는 분지형-사슬 1가 라디칼을 의미하고, 여기서 수소 원자 중 하나는 본원에서 규정된 바와 같이 (1-4C 알콕시) 그룹에 의해 대체된다. 그 예들은 메톡시메틸 (CH3OCH2-) 및 메톡시에틸 (CH3OCH2CH2-)를 포함한다.
용어 "트리메틸실릴(1-4C 알콕시)(1-6C)알킬"은, 본원에서 사용된 바와 같이 1 내지 6 개의 탄소 원자의 포화된 선형 또는 분지형-사슬 1가 라디칼을 의미하고, 여기서 수소 원자 중 하나는 트리메틸실릴(1-4C 알콕시) 그룹에 의해 대체된다. 일 예는 트리메틸실릴에톡시메틸 (Me3SiCH2CH2OCH2-)를 포함한다.
용어 "트리메틸실릴(1-4C 알콕시)"는, 본원에서 사용된 바와 같이 1 내지 4 개의 탄소 원자의 포화된 선형 또는 분지형-사슬 1가 알콕시 라디칼을 의미하고, 여기서 상기 라디칼은 산소 원자 상에 있고, 여기서 수소 원자 중 하나는 트리메틸실릴 그룹에 의해 대체된다.
용어 "(1-4C 알킬설포닐)(1-6C 알킬)"은, 본원에서 사용된 바와 같이 1 내지 6 개의 탄소 원자의 포화된 선형 또는 분지형-사슬 1가 라디칼을 의미하고, 여기서 수소 원자 중 하나는 (1-4C 알킬)설포닐 그룹, 즉, (1-4C)SO2- 그룹에 의해 대체된다.
용어 "할로겐"은 플루오로, 클로, 브로모 및 아이오도를 포함한다.
용어 "헤테로사이클"이 사용되는 예에서, 용어는 포화된 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릭 고리를 의미하는 것으로 의도된다. 일 구현예에서, 용어 "헤테로사이클"은, 본원에서 사용된 바와 같이 포화된 헤테로사이클릭 고리를 의미한다.
식 I의 어떤 화합물은 식 I의 추가 화합물의 제조를 위한 중간체로서 사용될 수 있다는 것이 또한 인정될 것이다.
식 I의 화합물은 그의 염을 포함한다. 어떤 구현예에서, 염은 약제학적으로 허용가능한 염이다. 또한, 식 I의 화합물은 반드시 약제학적으로 허용가능한 염일 필요는 없고 식 I의 화합물을 제조 및/또는 정제하고/거나 식 I의 화합물의 거울상이성질체를 분리하기 위한 유용한 중간체일 수 있는 그와 같은 화합물의 다른 염을 포함한다.
용어 "약제학적으로 허용가능한"이란 물질 또는 조성물이 제형을 포함하는 다른 성분, 및/또는 그것으로 치료될 포유동물과 화학적으로 및/또는 독물학적으로 상화적이라는 것을 의미한다.
식 I의 화합물 및 그의 염은 용매화물의 형태로 단리될 수 있고, 따라서 임의의 그와 같은 용매화물은 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 추가로 인정될 것이다. 예를 들면, 식 I의 화합물 및 그의 염은 약제학적으로 허용가능한 용매 예컨대 물, 에탄올, 등과 함께 불용매화된 뿐만 아니라 용매화된 형태로 존재할 수 있다.
본 발명의 화합물은 그와 같은 화합물을 구성하는 원자 중 1 이상에서 비천연 비의 원자 동위원소를 또한 함유할 수 있다. 즉, 원자는, 특히 식 I에 따른 화합물과 관련하여 언급될 때, 천연 존재비로 또는 동위원소로 풍부한 형태로 자연 발생 또는 합성으로 생산된 원자의 모든 동위원소 또는 동위원소 혼합물을 포함한다. 예를 들면, 수소가 언급될 때, 1H, 2H, 3H 또는 그의 혼합물을 의미하는 것으로 이해되고; 탄소가 언급될 때, 11C, 12C, 13C, 14C 또는 그의 혼합물을 의미하는 것으로 이해되고; 질소가 언급될 때, 13N, 14N, 15N 또는 그의 혼합물을 의미하는 것으로 이해되고; 산소가 언급될 때, 14O, 15O, 16O, 17O, 18O 또는 그의 혼합물을 의미하는 것으로 이해되고; 플루오로가 언급될 때, 18F, 19F 또는 그의 혼합물을 의미하는 것으로 이해된다. 따라서 본 발명에 따른 화합물은 또한 1 이상의 원자의 1 이상의 동위원소를 갖는 화합물, 및 방사성 화합물을 포함하는 그의 혼합물을 포함하고, 여기서 1 이상의 비-방사선 원자는 방사성 풍부한 동위원소 중의 하나에 의해 대체되었다. 방사선표지된 화합물은 치료제, 연구 시약, 예를 들면, 검정 시약, 및 진단제, 예를 들면, 생체내 조영제로서 유용하다. 본 발명의 화합물의 모든 동위원소 변동은, 방사성이든지 아니든지, 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.
본 발명의 화합물은 이하에서 기재된 실시예 1-102의 화합물을 또한 포함하고, "참조예"로서 라벨링된 것은 제외된다. 화합물 라벨링된 "참조예" (즉, 실시예 75, 84, 92, 93, 96, 97, 및 99)은 이하에서 기재된 시험관내 검정에서 활성이 약한 거으로 발견되었고, 식 I의 화합물을 제조시 대표적인 방법을 설명하기 위해 제공된다. 따라서, 일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 실시예 1-74, 76-83, 85-91, 94, 95, 98, 및 100-102에서 명명된 화합물은 포함한다.
본 발명은 본원에서 규정된 바와 같이 식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조 방법을 추가로 포함하고, 상기 방법은 하기를 포함한다:
(a) 식 I (여기서 R4은 수소이고; R5는 수소, (1 이상의 할로겐에 의해 선택적으로 치환된) (3-6C)사이클로알킬 또는 (1 이상의 할로겐에 의해 선택적으로 치환된) (3-6C)사이클로알킬CH2-이고; R6은 (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (3-6C)사이클로알킬, 플루오로(1-6C)알킬, 디플루오로(1-6C)알킬, 트리플루오로(1-6C)알킬, (3-6C 사이클로알킬)(1-3C)알킬이고, R1, R2, R3, X1 및 X2는 식 I에 대해 규정된 바와 같다)의 화합물에 대해, 트리페닐포스핀 및 커플링제의 존재에서 상응하는 식 II의 화합물:
Figure pct00022
을 하기 식의 상응하는 화합물과 반응시키고,
Figure pct00023
(여기서 R4은 수소이고; R5는 수소, (1 이상의 할로겐에 의해 선택적으로 치환된) (3-6C)사이클로알킬 또는 (1 이상의 할로겐에 의해 선택적으로 치환된) (3-6C)사이클로알킬CH2-이고; R6은 (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (3-6C)사이클로알킬, 플루오로(1-6C)알킬, 디플루오로(1-6C)알킬, 트리플루오로(1-6C)알킬, (3-6C 사이클로알킬)(1-3C)알킬이다); 또는
(b) 식 I (여기서 R6은 HOCH2CH2-이고; R1, R2, R3, R4, R5, X1 및 X2는 식 I에 대해 규정된 바와 같다)의 화합물에 대해, 하기 식의 상응하는 화합물:
Figure pct00024
을 환원제로 처리하거나;
(c) 식 I (여기서 R6은 메톡시(1-6C)알킬이고; R1, R2, R3, R4, R5, X1 및 X2는 식 I에 대해 규정된 바와 같다)의 화합물에 대해, 염기의 존재에서 상응하는 화합물 (여기서 R6은 하이드록시(1-6C)알킬이다)을 메틸 아이오다이드로 처리하거나;
(d) 식 I (여기서 R6은 HOCH2-이고; R5는 (3-6C)사이클로알킬이고; R4은 수소이고; R1, R2, R3, X1 및 X2는 식 I에 대해 규정된 바와 같다)의 화합물에 대해, 염기의 존재에서 식 II의 화합물:
Figure pct00025
을 하기 식의 화합물:
Figure pct00026
과 반응시키거나;
(e) 식 I (여기서 R6은 (1-3C알킬)OC(=O)CH2-이고; R5는 (3-6C)사이클로알킬이고; R4은 수소이고; R1, R2, R3, X1 및 X2는 식 I에 대해 규정된 바와 같다)의 화합물에 대해, 2,8,9-트리이소부틸-2,5,8,9-테트라아자-1-포스파바이사이클로[3.3.3]운데칸의 존재에서 식 II의 화합물:
Figure pct00027
을 하기 식의 화합물:
Figure pct00028
과 반응시키거나;
(f) 식 I (여기서 R6은 플루오로(1-6C)알킬이고; R1, R2, R3, R4, R5, X1 및 X2는 식 I에 대해 규정된 바와 같다)의 화합물에 대해, 상응하는 식 I'의 화합물:
Figure pct00029
(여기서 R6a는 CH3SO3(1-6C)알킬이고, R1, R2, R3, R4, R5, X1 및 X2는 식 I에 대해 규정된 바와 같다)을 테트라부틸암모늄 플루오라이드와 반응시키거나;
(g) 식 I (여기서 R4 및 R5는 플루오로(1-6C)알킬, 디플루오로(1-6C)알킬 또는 트리플루오로(1-6C)알킬로 치환된 4-원 아자사이클릭 고리를 형성하고, R1, R2, R3, R6, X1 및 X2는 식 I에 대해 규정된 바와 같다)의 화합물에 대해, 염기의 존재에서 식 III의 상응하는 화합물:
Figure pct00030
을 식 L3-R10 (여기서 L3은 이탈 그룹 또는 원자이고 R10는 플루오로(1-6C)알킬, 디플루오로(1-6C)알킬 또는 트리플루오로(1-6C)알킬이다)의 상응하는 화합물과 커플링시키거나;
(h) 식 I (여기서 R4 및 R5는 SO2CF3로 치환된 4-원 아자사이클릭 고리를 형성하고, R1, R2, R3, R6, X1 및 X2는 식 I에 대해 규정된 바와 같다)의 화합물에 대해, 염기의 존재에서 식 III의 상응하는 화합물:
Figure pct00031
을 트리플루오로메탄설폰산 무수물과 반응시키거나;
(i) 식 I (여기서 R4 및 R5는 SO2Rc로 치환된 4-원 아자사이클릭 고리를 형성하고, 여기서 Rc, R1, R2, R3, R6, X1 및 X2는 식 I에 대해 규정된 바와 같다)의 화합물에 대해, 염기의 존재에서 식 III의 상응하는 화합물:
Figure pct00032
을 식 Cl-SO2Rc의 상응하는 화합물과 커플링시키거나;
(j) 식 I (여기서 R2는 Cl이고, R1, R3, R4, R5, R6, X1 및 X2는 식 I에 대해 규정된 바와 같다)의 화합물에 대해, 상응하는 식 I''의 화합물:
Figure pct00033
(여기서 R2는 수소이고, R1, R3, R4, R5, R6, X1 및 X2는 식 I에 대해 규정된 바와 같다)을 1-클로로피롤리딘-2,5-디온과 반응시키거나;
(k) 식 I (여기서 R2는 CN이고, R1, R3, R4, R5, R6, X1 및 X2는 식 I에 대해 규정된 바와 같다)의 화합물에 대해, 상응하는 식 I''의 화합물:
Figure pct00034
(여기서 R2는 수소이고, R1, R3, R4, R5, R6, X1 및 X2는 식 I에 대해 규정된 바와 같다)을 1-아이오도피롤리디닌-2,5-디온과 반응시키고 그 다음 I'의 수득한 3-아이오도-치환된 유도체를 CuCN으로 처리하거나;
(l) 식 I (여기서 R2는 F이고, R1, R3, R4, R5, R6, X1 및 X2는 식 I에 대해 규정된 바와 같다)의 화합물에 대해, 상응하는 식 I''의 화합물
Figure pct00035
(여기서 R2는 수소이고, R1, R3, R4, R5, R6, X1 및 X2는 식 I에 대해 규정된 바와 같다)을 친전자성 불소화제와 반응시키거나;
(m) 식 I (여기서 R2는 F이고, R1, R3, R4, R5, R6, X1 및 X2는 식 I에 대해 규정된 바와 같다)의 화합물에 대해, 상응하는 식 I'''의 화합물:
Figure pct00036
을 알킬 리튬 또는 알킬 마그네슘 할라이드 시약과 반응시키고, 그 다음 친전자성 불소화제로 처리하고;
선택적으로 임의의 보호 그룹을 제거하고 선택적으로 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제조한다.
상기 인용된 임의의 방법의 일 구현예에서, X1은 N이고 X2는 CR3a이다.
방법 (a)을 참조하면 적당한 커플링제는 디이소프로필 아조디카복실레이트 (DIAD) 또는 디에틸 아조디카복실레이트 (DEAD)를 포함한다. 반응은 바람직하게는 고온, 예를 들면 60 ℃에서 수행된다.
방법 (b)을 참조하면, 적당한 환원제는 LiBH4, Na(OAc)3BH 및 NaCNBH3을 포함한다.
방법 (c)을 참조하면, 적당한 염기는 알칼리 금속 하이드라이드 예컨대 NaH을 포함한다.
방법 (d)을 참조하면, 적당한 염기는 알칼리 금속 하이드라이드 예컨대 NaH을 포함한다.
방법 (g)을 참조하면, 적당한 염기는 아민 염기, 예컨대 DIEA (디이소프로필에틸아민) 또는 트리에틸아민, 또는 알칼리 금속 카보네이트 예컨대 예를 들면 세슘 카보네이트, 나트륨 카보네이트, 칼륨 카보네이트을 포함한다. 적당한 용매는 디클로메탄, 디클로에탄, THF, 아세토니트릴 및 DMF을 포함한다. 반응은 편리하게 0 ℃ 내지 주위 온도의 온도에서 수행된다. 이탈 원자 L3은 할로겐 원자, 예를 들면 클로일 수 있다. 대안적인, L3은 이탈 그룹, 예컨대 트리플레이트 (OTf) 또는 설포닐 클로라이드 (SO2Cl)일 수 있다.
방법 (h) 및 (i)을 참조하면, 적당한 염기는 아민 염기, 예컨대 DIEA 또는 트리에틸아민을 포함한다. 적당한 용매는 중성 용매 예컨대 디클로메탄 및 디클로에탄을 포함한다. 반응은 편리하게 0 ℃ 내지 주위 온도의 온도에서 수행된다.
방법 (j)을 참조하면 적당한 용매는 디클로메탄 및 디클로에탄을 포함한다. 반응은 편리하게 0 ℃ 내지 주위 온도의 온도에서 수행된다.
방법 (k)을 참조하면, 1-아이오도피롤리딘-2,5-디온 과의 반응의 적당한 용매는 디클로메탄 및 디클로에탄을 포함한다. 반응은 편리하게 0 ℃ 내지 주위 온도의 온도에서 수행된다. 아이오도 중간체와 CuCN와의 반응의 적당한 용매는 DMF이다.
방법 (l) 및 (m)을 참조하면, 친전자성 불소화제의 예는 1-클로메틸-4-플루오로-1,4-디아조니아바이사이클로[2.2.2]옥탄 비스(테트라플루오로보레이트) (Selectfluor로서 또한 공지됨)이다. 반응은 주위 온도에서 또는 고온에서 적당한 용매 예컨대 방법 (l)에 대해서 아세토니트릴 또는 방법 (m)에 대해서 에테르 용매에서 편리하게 수행된다.
식 II의 화합물은 식 IV의 상응하는 화합물:
Figure pct00037
또는 그의 보호된 유도체 (여기서 L1은 이탈 원자이고 R1 및 R2는 식 I에 대해 규정된 바와 같다)를 식 V의 상응하는 화합물과 커플링하여 제조될 수 있다:
Figure pct00038
여기서 R3, R4, R5, R6, X1 및 X2는 식 I에 대해 규정된 바와 같고 Rx 및 Ry는 수소 또는 (1-6C)알킬이거나, Rx 및 Ry는 이들이 연결되는 원자들과 함께, (1-3C 알킬)로부터 선택된 1-4 치환체로 선택적으로 치환된 5-6 원 고리를 형성하고, 여기서 상기 커플링은 팔라듐 촉매 및 염기의 존재에서 및 선택적으로 리간드의 존재에서 일어날 수 있다. 일 구현예에서, X1은 N이고 X2는 CR3a이다. 적당한 팔라듐 촉매는 Pd(PPh3)4, Pd2(dba)3, Pd(OAc)2, 및 Pd(PPh3)2Cl2를 포함한다. 적당한 리간드는 XPHOS, DIPHOS 또는 rac-BINAP를 포함한다. 염기를 예를 들면 하기일 수 있다: 알칼리 금속 카보네이트, 하이드록사이드, 알콕사이드 또는 아세테이트, 예컨대 예를 들면 세슘 카보네이트, 나트륨 카보네이트, 칼륨 카보네이트, 나트륨 하이드록사이드, 나트륨 tert-부톡사이드 또는 칼륨 아세테이트. 편리한 용매는 비양성자성 용매 예컨대 에테르 (예를 들면 테트라하이드로푸란 또는 p-디옥산), 톨루엔, DMF 또는 DME. 반응은 주위 온도 내지 120 ℃, 예를 들면 80 내지 110 ℃ 범위의 온도에서 편리하게 수행될 수 있다. 이탈 원자 L1는 할로겐 원자, 예컨대 클로라이드일 수 있다.
대안적으로, 식 I의 화합물 (여기서 R2은 수소이다)은 염기의 존재에서 식 VI의 상응하는 화합물:
Figure pct00039
또는 그의 보호된 유도체 (여기서 R1, R3, R4, R5, R6, X1 및 X2는 식 I에 대해 규정된 바와 같다)를 2-클로아세트알데하이드와 함께 고리화하여 제조될 수 있다. 일 구현예에서, X1은 N이고 X2는 CR3a이다. 염기는 예를 들면 하기일 수 있다: 알칼리 금속 아세테이트, 카보네이트, 하이드록사이드, 또는 알콕사이드, 예컨대 예를 들면 칼륨 아세테이트, 세슘 카보네이트, 나트륨 카보네이트, 칼륨 카보네이트, 나트륨 하이드록사이드 또는 나트륨 tert-부톡사이드. 적당한 용매는 알코올성 용매 예컨대 에탄올을 포함한다. 반응은 pH 7 완충액, 예컨대 포스페이트 완충액의 존재에서 편리하게 수행된다. 반응은 편리하게 고온, 예컨대 90-100 ℃에서 수행된다.
식 III의 화합물은 DBU의 존재에서 식 II의 화합물:
Figure pct00040
을 하기 식의 시약:
Figure pct00041
과 반응시키고 그 다음 아민 보호 그룹을 제거하여 제조될 수 있다. 식 II의 일 구현예에서, X1은 N이고 X2는 CR3a이다.
상기 방법들 중 임의의 것에서 기재된 화합물 중 아민 그룹은 예를 들면 하기에서 기재된 바와 같이 임의의 편리한 아민 보호 그룹으로 보호될 수 있다: Greene & Wuts, eds., "Protecting Groups in Organic Synthesis", 2nd ed. New York; John Wiley & Sons, Inc., 1991. 아민 보호 그룹의 예는 아실 및 알콕시카보닐 그룹, 예컨대 t-부톡시카보닐 (BOC), 및 [2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸 (SEM)을 포함한다. 마찬가지로, 카복실 그룹은 예를 들면 하기에서 기재된 바와 같이 임의의 편리한 카복실 보호 그룹으로 보호될 수 있다: Greene & Wuts, eds., "Protecting Groups in Organic Synthesis", 2nd ed. New York; John Wiley & Sons, Inc., 1991. 카복실 보호 그룹의 예는 (1-6C)알킬 그룹, 예컨대 메틸, 에틸 및 t-부틸을 포함한다. 알코올 그룹은 예를 들면 하기에서 기재된 바와 같이 임의의 편리한 알코올 보호 그룹으로 보호될 수 있다: Greene & Wuts, eds., "Protecting Groups in Organic Synthesis", 2nd ed. New York; John Wiley & Sons, Inc., 1991. 알코올 보호 그룹의 예는 벤질, 트리틸, 실릴 에테르, 등을 포함한다.
식들 I', I'', I''', III, V 및 VI의 화합물은 또한 신규한 것으로 믿어지고 본 발명의 추가 측면으로서 제공된다.
식 I의 화합물은 1 이상의 JAK 키나제의 신규 억제제는 나타낸다. 특히, 본 화합물은 Tyk2, JAKl, JAK2, 및/또는 JAK3의 억제제이고, 사이토카인 또는 JAK 키나아제-연관된 질환 예컨대 자가면역 질환, 염증성 질환, 이식된 장기, 조직 및 세포의 거부, 뿐만 아니라 혈액 장애 및 악성종양 및 그의 공동병적상태의 치료에 유용하다.
Tyk2의 억제제로서 작용하는 본 발명의 화합물의 능력은 실시예 A에서 기재된 검정에 의해 실증될 수 있다.
JAK1의 억제제로서 작용하는 본 발명의 화합물의 능력은 실시예 B에서 기재된 검정에 의해 실증될 수 있다.
JAK2의 억제제로서 작용하는 본 발명의 화합물의 능력은 실시예 C에서 기재된 검정에 의해 실증될 수 있다.
JAK3의 억제제로서 작용하는 본 발명의 화합물의 능력은 실시예 D에서 기재된 검정에 의해 실증될 수 있다.
식 I의 화합물은 JAK 키나아제-연관된 질환 예컨대 자가면역 질환 및 염증성 질환의 치료에 유용할 수 있다.
자가면역 질환 및 염증성 질환의 예는 비제한적으로 하기를 포함한다:
(i) 류마티스성 관절염, 소아 관절염, 건선성 관절염, 반응성 관절염, 강직 척추염, 골관절염, 및 혈청검사음성 관절병증을 포함하는 관절염;
(ii) 크론병, 궤양성 대장염, 염증성 장질환, 소아지방변증, 직장염증, 및 호산구성 위장염을 포함하는 장 염증;
(iii) 천식을 포함하는 기도 질환 및 심각한 난치성 천식, 만성 천식, 기도 하이퍼-반응성, 기관지염, 알러지성 천식, 및 만성 폐색 폐 질환을 포함하는 다른 폐쇄성 기도 질환;
(iv) 심각한 알러지 반응 (과민증 포함)을 포함하는 알러지 반응;
(v) 눈의 자가면역 질환을 포함하는 안구 질환, 장애 또는 상태, 베체트병, 수정체 포도막염 및 시각 신경염과 연관된 포도막염을 포함하는 포도막염;
(vi) 건선, 아토피 피부염, 심각한 피부염, 습진, 공피증, 가려움증 및 다른 소양 상태, 원형탈모증 및 비만세포증을 포함하는 피부 질환, 상태 또는 장애;
(vii) 패혈증, 전신 염증 반응 증후군, 및 호중구감소열;
(viii) 간 섬유증, 특발성 폐 섬유증, 골수섬유증 및 공피증을 포함하는 섬유증;
(ix) 통풍 (통풍결절의 해결);
(x) 징후 예컨대 피부 낭창, 낭창성 신염, 신경정신적 낭창 및 다른 징후를 포함하는 낭창 (또한 전신 홍반성 낭창으로도 또한 알려짐);
(xi) 탈수초성 질환, 예컨대 다발성 경화증, 운동 뉴런 질환, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축 측삭 경화증, 및 뇌졸중 중 허혈 재관류 손상을 포함하는 신경퇴행성 질환;
(xii) 제I형 당뇨병 및 당뇨병, 대사 증후군 및 비만으로부터 합병증을 포함하는 당뇨병, 및
(xiii) 축성 척추관절염 (축성 SpA).
자가면역 질환 및 염증성 질환의 추가 예는 하기를 포함한다: 신병증, 유육종증, 췌장염, 자가면역 갑상선염, 섬유근육통, 죽상경화증, 자가면역 용혈성 빈혈, 악성 빈혈의 자가면역 위축성 위염, 자가면역 뇌척수염, 자가면역 고환염, 굿파스튜어병, 자가면역 심근염, 자가면역 혈소판감소증, 교감성 안염, 중증 근무력증, 그레이브스병, 원발성 담도성 간경변증, 만성 공격성 간염, 막성 사구체병증, 쇼그렌 증후군, 라이터 증후군, 전신 경화증, 결절성 다발동맥염, 수포성 유천포창, 코간 증후군, 베게너 육아종증, 낭포성 섬유증, 혼합된 결합 조직 질환, 항인지질 증후군, 다발성 근염, 피부근염, 막성 신장증, 원발성 경화 담관염, 심각한 만성 두드러기, 거대세포 동맥염, 호산구성 식도염, 및 호산구성 위염.
따라서, 본 발명은 치료가 필요한 포유동물에서 자가면역 질환 및 염증성 질환으로부터 선택된 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 추가로 제공하고, 상기 방법은 포유동물에게 치료 효과량의 적어도 1의 식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함한다.
일 구현예에서, 자가면역 또는 염증성 질환은 낭창, 건선, 건선성 관절염, 류마티스성 관절염, 다발성 경화증 및 염증성 장질환으로부터 선택된다.
본 발명의 화합물은 골수 이식을 포함하는 장기, 조직 및 세포 이식편의 치료에 그리고 자가면역 및 염증성 질환 및 그것으로부터 생기는 합병증의 치료에서 또한 유용할 수 있다.
따라서, 본 발명은 추가로, 치료가 필요한 포유동물에서 장기, 조직 또는 세포 이식 거부를 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 포유동물에게 치료 효과량의 적어도 1의 식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 화합물은 고형 종양, 피부암, 및 혈액 악성종양 예컨대 림프종 및 백혈병을 포함하는 어떤 악성종양을 치료하는데 또한 유용할 수 있고, 혈액 악성종양의 후유증을 포함하는 그의 합병증의 치료에서 (예를 들면, 골수섬유증에서 비장비대증의 치료에서), 뿐만 아니라 고형 종양이 있는 환자의 악액질의 치료에서 추가로 유용할 수 있다.
따라서, 본 발명은 추가로, 포유동물의 악성종양을 치료하는 방법을 제공하고, 이 방법은 상기 포유동물에게 치료 효과량의 식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
식 I의 화합물은 유일한 치료로서 단독 투여될 수 있고 동일한 또는 상이한 작용 기전에 의해 작동하는 1 이상의 다른 물질 및/또는 치료제와 함께 투여될 수 있다. 이들 제제들은 비제한적으로 하기를 포함할 수 있다: 사이클로스포린 A (예를 들면 Sandimmune® 또는 Neoral®), 라파마이신, FK-506 (타크롤리무스), 레플루노마이드, 데옥시스페르구알린, 마이코페놀레이트 (예를 들면 Cellcept®, 아자티오프린 (예를 들면 Imuran®), 다클리주맙 (예를 들면 Zenapax®), OKT3 (예를 들면 Orthocolone®.), AtGam, 아스피린, 아세트아미노펜, 이부프로펜, 나프록센, 피록시캄, 항염증 스테로이드 (예를 들면 프레드니솔론 또는 덱사메타존), 메토트렉세이트, 스타틴, 항-TNF 제제 (예를 들면, Enbrel® (에타네르셉트) 또는 Humira® (아달리무맙)), Orencia® (아바타셉트), 사이클로포스파마이드, 마이코페놀산, 하이드록시클로퀸, 및 메트포르민. 이들 제제들은 동일 또는 별도의 복용 형태의 일부로서, 동일 또는 상이한 투여 경로를 통해, 및 동일 또는 상이한 투여 계획으로 당해분야의 숙련가에게 공지된 표적 약제학적 실시에 따라 식 I의 1 이상의 화합물과 함께 투여될 수 있다.
일 구현예에서, 포유동물에서 자가면역 질환 및 염증성 질환의 치료에 사용하기 위한, 효과적인 양의 하기를 포함하는 약제학적 조합이 본원에서 제공된다: (a) 식 I의 적어도 1의 화합물; 및 (b) 사이클로스포린 A (예를 들면 Sandimmune® 또는 Neoral®), 라파마이신, FK-506 (타크롤리무스), 레플루노마이드, 데옥시스페르구알린, 마이코페놀레이트 (예를 들면 Cellcept®, 아자티오프린 (예를 들면 Imuran®), 다클리주맙 (예를 들면 Zenapax®), OKT3 (예를 들면 Orthocolone®.), AtGam, 아스피린, 아세트아미노펜, 이부프로펜, 나프록센, 피록시캄, 항염증 스테로이드 (예를 들면 프레드니솔론 또는 덱사메타존), 메토트렉세이트, 스타틴, 항-TNF 제제 (예를 들면, Enbrel® (에타네르셉트) 또는 Humira® (아달리무맙)), Orencia® (아바타셉트), 사이클로포스파마이드, 마이코페놀산, 하이드록시클로퀸, 및 메트포르민로부터 선택된 적어도 1의 다른 제제, 여기서 조합의 성분 (a) 및 (b)는 별도의 복용 형태 또는 동일한 복용 형태이다.
용어 "약제학적 조합"은 본원에서 사용된 바와 같이 1 초과의 활성 성분의 혼합 또는 조합으로 수득되고 활성 성분의 고정된 및 비-고정된 조합 둘 모두를 포함하는 생성물을 의미한다. 용어 "고정된 조합"은, 활성 성분, 예를 들면 (a) 식 I의 화합물 및 (b) 또 하나의 제제 둘 모두는 단일 독립체 또는 복용량의 형태로 동시에 환자에게 투여된다는 것을 의미한다. 용어 "비-고정된 조합"은, 활성 성분, 예를 들면, (a) 식 I의 화합물 및 (b) 또 하나의 제제 둘 모두가 특정 시한 없이 동시에, 병행하여 또는 순차적으로 별도의 독립체로서 환자에게 투여된다는 것을 의미하고, 여기서 그와 같은 투여는 환자의 신체에서 2 개의 화합물의 치료적으로 효과적인 수준을 제공한다. 비-고정된 조합에 대해, 조합의 개별적인 조합 파트너는 분할된 또는 단일 조합 형태로 치료의 과정 동안에 또는 병행하여 별도로 상이한 시간에 투여될 수 있다.
의학적 종양학의 분야에서 암이 있는 각 환자를 치료하기 위해 상이한 치료 형태의 조합을 사용하는 것은 정상적인 실시이다. 의학적 종양학에서 본 발명의 조성물에 부가하여 그와 같은 합동 치료의 다른 성분(들)은, 예를 들면, 수술, 방사선치료, 화학치료, 신호 전달 억제제 및/또는 모노클로날 항체일 수 있다.
따라서, 식 I의 화합물은 하기로부터 선택된 1 이상의 제제와 조합하여 투여될 수 있다: 유사분열 억제제, 알킬화제, 항-대사물, 안티센스 DNA 또는 RNA, 삽입작용 항생제, 성장 인자 억제제, 신호 전달 억제제, 세포 주기 억제제, 효소 억제제, 레티노이드 수용체 조절인자, 프로테아솜 억제제, 토포이소머라제 억제제, 생물학적 반응 조절물질, 항-호르몬, 신생혈관형성 억제제, 세포증식억제제 항-안드로겐, 표적 항체, HMG-CoA 환원효소 억제제, 및 프레닐-단백질 트랜스페라제 억제제. 이들 제제들은 동일 또는 별도의 복용 형태의 일부로서, 동일 또는 상이한 투여 경로를 통해, 및 동일 또는 상이한 투여 계획으로 당해분야의 숙련가에게 공지된 표적 약제학적 실시에 따라 식 I의 1 이상의 화합물과 함께 투여될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어들 "치료" 또는 "치료하는"은, 장애 또는 상태와 연관된 증상 (예를 들면, 본원에 기재된 바와 같이 자가면역 질환, 염증성 질환, 이식된 장기, 조직 및 세포의 거부, 뿐만 아니라 혈액 장애 및 악성종양 및 그의 공동병적상태)의 전체 또는 부분적인 완화, 또는 그 증상의 추가 진행 또는 악화의 감속 또는 정지를 의미한다.
용어들 "효과적인 양" 및 "치료 효과량"이란, 그와 같은 치료가 필요한 포유동물에게 투여될 때, (i) 특정한 질환, 상태, 또는 장애를 치료하고, (ii) 특정한 질환, 상태, 또는 장애의 1 이상의 증상을 약화, 개선 또는 제거하고, 또는 (iii) 본원에서 기재된 특정한 질환, 상태, 또는 장애의 1 이상의 증상을 개시를 지연시키는데 충분한 화합물의 양을 의미한다. 그와 같은 양에 해당할 식 I의 화합물의 양은 인자 예컨대 특정한 화합물, 질환 상태 및 그의 중증도, 치료가 필요한 포유동물의 동일성 (예를 들면, 체중)에 따라 변하지만, 그럼에도 불구하고 당해분야의 숙련가에 의해 일상적으로 결정될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "포유동물"은 본원에서 기재된 질환을 가지고 있거나 그것을 발달시킬 위험이 있는 혼혈동물을 의미하고, 비제한적으로, 인간을 포함하여 기니아 피그, 개, 고양이, 랫트, 마우스, 햄스터, 및 영장류를 포함한다.
본 발명의 화합물은 임의의 편리한 경로, 예를 들면 위장관 (예를 들면 직장으로 또는 경구로), 코, 폐, 근육조직 또는 맥관구조로 또는 경피로 또는 진피로 투여될 수 있다. 화합물은 임의의 편리한 투여 형태, 예를 들면 정제, 분말, 캡슐, 용액, 분산물, 서스펜션, 시럽, 스프레이, 좌약, 겔, 에멀젼, 패치 등으로 투여될 수 있다. 그와 같은 조성물은 약제학적 제제, 예를 들면 희석제, 담체, pH 조정제, 감미제, 팽화제, 및 추가 활성제에서 관례적인 성분을 함유할 수 있다. 비경구 투여를 원한다면, 조성물은 멸균되고 주사 또는 주입에 적당한 용액 또는 서스펜션 형태일 수 것이다. 그와 같은 조성물은 본 발명의 추가 측면을 형성한다.
본 발명은 추가로, 상기에서 규정된 바와 같은 식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
적당한 경구 복용 형태의 예는 약 90-30 mg 무수 락토오스, 약 5-40 mg 나트륨 크로스카르멜로오스, 약 5-30 mg 폴리비닐피롤리돈 ("PVP") K30, 및 약 1-10 mg 마그네슘 스테아레이트와 화합된 약 25 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg, 또는 500 mg의 본 발명의 화합물을 함유하는 정제이다. 분말화된 성분은 먼저 함께 혼합되고 그 다음 PVP의 용액과 혼합된다. 수득한 조성물은 건조되고 과립화되고, 마그네슘 스테아레이트와 혼합되고 종래의 장비를 사용하여 정제 형태로 압축될 수 있다. 에어로졸 제형은 적당한 완충액, 예를 들면 포스페이트 완충액에서 본 발명의 화합물, 예를 들면 5-400 mg을 용해시키고, 원한다면 등장화제, 예를 들면, 염 예컨대 나트륨 클로라이드를 부가하여 제조될 수 있다, 원한다면. 용액은, 예를 들면, 불순물 및 오염물질을 제거하기 위해 0.2 마이크론 필터를 사용하여 전형적으로 여과된다.
본 발명은 추가로, 치료에 사용하기 위한, 식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다. 일 구현예에서, 본 발명은 포유동물에서 사이토카인 또는 JAK 키나아제-연관된 질환의 치료에서 사용하기 위한, 식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
일 구현예에서, 본 발명은 포유동물에서 자가면역 질환 및 염증성 질환의 치료에서 사용하기 위한, 식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
일 구현예에서, 본 발명은 포유동물에서 이식 거부의 치료에서 사용하기 위한, 식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
일 구현예에서, 본 발명은 포유동물에서 혈액 장애 및 악성종양의 치료에 사용하기 위한, 식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
추가 측면에 따라, 본 발명은 포유동물에서 사이토카인 또는 JAK 키나아제-연관된 질환의 치료에서의 식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
일 구현예에서, 본 발명은 자가면역 질환 및 염증성 질환의 치료에서의 식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
일 구현예에서, 본 발명은 포유동물에서 장기, 조직 또는 세포 이식 거부의 치료에서의 식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
일 구현예에서, 본 발명은 포유동물에서 악성종양의 치료에서의 식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
실시예
하기 실시예는 본 발명을 예시한다. 하기 기재된 실시예에서, 달리 나타내지 않는 한, 모든 온도는 섭씨로 제시된다. 시약들은 Aldrich Chemical Company, Lancaster, Alfa, Aesar, TCI, Maybridge 또는 다른 적합한 공급업체와 같은 상업적 공급업체로부터 구입하였고, 달리 나타내지 않는 한, 추가 정제 없이 사용하였다. THF, DCM, 톨루엔, DMF 및 디옥산은 Sure/Seal(상표명) 병으로 Aldrich에서 구입하였고, 받은 대로 사용하였다.
하기에 제시된 반응들은 일반적으로 질소 또는 아르곤의 양압 하에서 또는 무수 용매 중에서 건조관을 이용하여(달리 나타내지 않는 한) 수행하였고, 반응 플라스크는 통상적으로 고무 격막이 있어 주사기를 통해 기질 및 시약을 도입하였다. 유리제품은 오븐 건조 및/또는 열 건조되거나, 질소 흐름 하에서 건조되었다.
컬럼 크로마토그래피는, 달리 명시하지 않는 한, 실리카 겔 또는 C-18 역상 컬럼을 갖는 Biotage 시스템(제조사: Dyax Corporation) 상에서, 또는 실리카 SepPak 카트리지(Waters) 상에서, 또는 실리카 겔 상에서의 통상적인 플래시 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 수행하였다.
일반적인 효소 억제 검정 방법
각각 Tyk2, JAK1, JAK2 및 JAK3 키나아제 활성을 결정하기 위한 실시예 A, B, C 및 D에 기재된 검정은 Omnia® 키나아제 형광 펩타이드 기질-기반의 기술(Inⅵtrogen)을 이용하였다. 검정 혼합물의 구체적인 성분들이 실시예 A, B, C 및 D에 기재되어 있다. 이들 검정에서, 상기 키나아제에 의한 Omnia 펩타이드의 인산화시에 Mg2 +가 킬레이트화되어 킬레이트-증대된 형광단 Sox 및 포스페이트 사이에 다리를 형성하며, 그 결과 360 nM에서 여기되는 경우 485 nM에서 형광 방출이 증가한다. 그러므로, 상기 반응은 여기 360 nm에서 판독하였고, 방출은 PerkinElmer EnVision Multilabel Plate Reader를 이용하여 45 분 동안 매 50 초마다 485 nm에서 측정하였다.
Tyk2, JAK1, JAK2 및 JAK3 검정을 위한 최종 완충액 조건은 다음과 같았다: 25 mM HEPES, pH 7.4, 10 mM MgCl2, 0.01% Triton X-100 및 1 mM DTT.
IC 50 결정:
10점 용량 곡선(10-point dosing curve)을 제공하기 위하여 500-μM 중간 희석으로부터 3배 연속 희석을 수행함으로써 화합물들을 DMSO 중에서 50x 최종 농도로 제조하였다. 이들 중 2 μL 분취량을 검정 완충액을 이용한 10배 중간 희석을 위해 새로운 플레이트로 옮겼다. 그 후, 상기 희석된 화합물 중 5 μL 분취량을 2%의 DMSO의 최종 농도를 위해 실시예 A, B, C 및 D에 기술된 20 μL의 검정 혼합물로 옮겼다. 상기 플레이트를 입증하기 위해 표준 또는 참조 화합물을 전형적으로 각 검정 플레이트에 포함시켰다. 각 플레이트에 대하여, 하기 식에 따라 각 웰에 대해 대조군의 백분율(POC) 값을 계산하였다:
Figure pct00042
상기 식에서,
Figure pct00043
는 평균 비억제 대조군이고,
Figure pct00044
는 평균 배경이다.
IC50은 표준 4-파라미터 논리 모델을 이용하여 상기 POC로부터 추정하였다:
Figure pct00045
상기 식에서,
A는 최소값 Y(바닥 점근선)이고,
B는 최대값 Y(최고 점근선)이고,
C는 EC50이고,
D는 기울기 인자이고,
X는 화합물 농도(nM)이고,
Y는 POC이다.
IC50은 피팅된 곡선에 대해 POC가 50인 억제제의 농도로서 정의된다.
실시예 A
Tyk2 억제 검정
화학식 I의 화합물을 일반적인 효소 억제 검정 방법을 이용하여 Tyk2를 억제하는 능력에 대하여 스크리닝하였고, 상기 검정 방법에서 검정 혼합물은 20 μL의 총 부피 안에 10 μM(Km app) 또는 1 mM ATP, 8 μM Omnia® Y12 펩타이드(카달로그 번호 ⅣGN KPZ3121C; Inⅵtrogen Corporation, Carlsbad, CA) 및 2 nM Tyk2를 함유하였다. 카복시 말단에 10개의 부가적인 히스티딘 잔기(히스티딘 태그)를 갖는 아미노산 886 내지 1187을 포함하는, 인간 Tyk2 키나아제 도메인을 발현시키고, Array BioPharma Inc.(Boulder, CO)에서 사내 배큘로바이러스로부터 정제하였다. 상기 히스티딘 태그를 표준 조건을 이용하여 정제한 후, 절단하였다.
실시예 B
JAK1 억제 검정
화학식 I의 화합물을 일반적인 효소 억제 검정 방법을 이용하여 JAK1을 억제하는 능력에 대하여 스크리닝하였고, 상기 검정 방법에서 검정 혼합물은 20 μL의 총 부피 안에 40 μM(Km app) 또는 1 mM ATP, 8 μM Omnia® Y12 펩타이드(카달로그 번호 ⅣGN KPZ3121C; Inⅵtrogen Corporation, Carlsbad, CA) 및 15 nM JAK1을 함유하였다. JAK1은 Invitrogen Corporation(Carlsbad, CA)(카달로그 번호 ⅣGN PV4775)로부터 구입하였다.
실시예 C
JAK2 억제 검정
화학식 I의 화합물을 일반적인 효소 억제 검정 방법을 이용하여 JAK2를 억제하는 능력에 대하여 스크리닝하였고, 상기 검정 방법에서 검정 혼합물은 20 μL의 총 부피 안에 25 μM(Km app) 또는 1 mM ATP, 10 μM Omnia® Y7 펩타이드(카달로그 번호 ⅣGN KNZ3071C, Inⅵtrogen Corporation, Carlsbad, CA) 및 5 nM JAK2를 함유하였다. JAK2는 Invitrogen Corporation(Carlsbad, CA)(카달로그 번호 ⅣGN PV4288)으로부터 구입하였다.
실시예 D
JAK3 억제 검정
화학식 I의 화합물을 일반적인 효소 억제 검정 방법을 이용하여 JAK3을 억제하는 능력에 대하여 스크리닝하였고, 상기 검정 방법에서 검정 혼합물은 20 μL의 총 부피 안에 10 μM(Km app) 또는 1 mM ATP, 10 μM Omnia® Y7 펩타이드(카달로그 번호 ⅣGN KNZ3071C, Inⅵtrogen Corporation, Carlsbad, CA) 및 2.5 nM JAK3을 함유하였다. JAK3은 Invitrogen Corporation(Carlsbad, CA)(카달로그 번호 ⅣGN PV4080)으로부터 구입하였다.
화학식 I의 화합물은 Tyk2, JAK1, JAK2 및/또는 JAK3의 억제제이다. 화합물이 각각 실시예 A, B, C 또는 D의 상기 검정에서 시험될 때 1000 nM 이하의 IC50 값을 갖는 경우, 화합물은 Tyk2, JAK1, JAK2 및/또는 JAK3의 억제제인 것으로 간주된다.
표 A는 실시예 A, B, C 및 D에 기재된 검정에서 시험될 때 실시예에 기재된 화합물의 평균 IC50 범위를 제공한다. 표 A에 나타난 각 IC50 값에 대하여, "A"는 10 nM미만의 IC50 값을 나타내며, "B"는 10 nM 내지 100 nM의 IC50 값을 나타내고, "C"는 100 nM 초과 1000 nM 미만의 IC50 값을 나타내며, "D"는 1000 nM 초과의 IC50 값을 나타낸다.
표 A
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
N/A = 이용불가능
제조 A
5-클로로-7-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일) 이미다조 [1,2-c]피리미딘
Figure pct00050
건조 DCM (90 mL) 중 7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-5(6H)-온 (9.60 g, 44.6 mmol)의 서스펜션에 DIEA를 부가하고 서스펜션을 주위 온도에서 5 분 동안 교반했다. 혼합물을 0 ℃로 냉각하고 POCl3 (12.3 mL, 134 mmol)을 5 분에 걸쳐 부가했다. 혼합물을 주위 온도에 도달하도록 하고 수득한 걸쭉한 슬러리를 건조 DCM (50 mL)로 처리했다. 혼합물을 주위 온도에서 23 시간 동안 격렬하게 교반했다. 수득한 밝은 황갈색 서스펜션을 헥산 (90 mL)으로 희석하고 진공 여과로 수집했다. 수집된 고형물을 Et2O로 세정하고 진공에서 건조시켜서 조 생성물을 염으로서 얻었다. 조 생성물을 5:20:75 MeOH/DIEA/EtOAc (200 mL)에서 현탁시키고 30 분 동안 주위 온도에서 교반했다. 혼합물을 5% MeOH/EtOAc로 용출하는 Celite®의 층으로 캡핑된 SiO2 플러그를 통해 여과했다. 여과물을 농축하고 잔여 고형물을 진공에서 건조하여 표제 화합물 (5.65 g, 54% 수율)을 밝은 크림색 고체로서 제공했다. MS (apci) m/z = 234.2 (M+H).
제조 B
7-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-5-(1H- 피라졸 -4-일) 이미다조 [1,2-c]피리미딘 (방법 1)
Figure pct00051
DME (4 mL) 중 5-클로로-7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-c]피리미딘 (132 mg, 0.565 mmol) 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (164 mg, 0.847 mmol)의 혼합물에 1M K2CO3 (1.69 mL, 1.69 mmol)을 부가하고 수득한 용액을 15 분 동안 N2로 퍼지했다. Pd(PPh3)4 (65.3 mg, 0.0565 mmol)을 부가하고, 플라스크를 밀봉하고, 혼합물을 90 ℃에서 15 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각하고 H2O (10 mL)로 희석했다. 수성 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 추출물을 조합하고, 헥산 (1 vol)로 희석했다. 15 분 동안 정치한 후, 수득한 침전물을 진공 여과로 수집하고 50% EtOAc-헥산으로 세정하여 원하는 생성물을 얻었다. EtOAc 여과물을 1M NaOH로 추출하고 추출물을 이전의 수성부로 조합햇다. 수성 혼합물을 6M HCl로 처리하여 pH 4를 얻고, 그 다음 NaCl로 처리하여 포화를 만들었다. 혼합물을 DCM으로 추출하고 조합된 추출물을 Na2SO4, 사에서 건조시키고, Celite® 패드를 통해 여과하고 농축했다. 잔여 생성물을 이전의 배치와 조합하고 진공에서 건조하여 표제 화합물 (133 mg, 89% 수율)을 밝은 황색 고체로서 제공했다. MS (apci) m/z = 266.2 (M+H).
제조 C
7-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-5-(1H- 피라졸 -4-일) 이미다조 [1,2-c]피리미딘 하이드로클로라이드 (방법 2)
Figure pct00052
단계 A: 6-클로로-2-(1-((2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-1H- 피라졸 -4-일)피리미딘-4-아민 및 2-클로로-6-(1-((2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-1H- 피라졸 -4-일)피리미딘-4- 아민의 제조: 2,6-디클로피리미딘-4-아민 (4.00 g, 24.4 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸 (14.0 g, 36.6 mmol) 및 K3PO4 (15.5 g, 73.2 mmol)을 디옥산 (120 mL, 24.4 mmol) 및 H2O (4.39 mL, 244 mmol)에서 현탁시켰다. 질소 하에서 탈가스한 후, Pd(PPh3)4 (1.41 g, 1.22 mmol)을 부가하고 반응을 밀봉하고 50 ℃에서 15 시간 동안 교반했다. 냉각 후, 반응 혼합물을 포화된 수성 NaHCO3 및 EtOAc 사이에서 분할했다. 조합된 유기 층들을 물 및 염수로 세정하고 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축하여 조 물질을 황색 오렌지색 오일로서 제공했다. 조 혼합물을 20-100% EtOAc/헥산 구배로 용출하는 실리카 크로마토그래피로 정제하여 6-클로로-2-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-아민 (4.00 g, 50.3%) 및 2-클로로-6-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-아민 (2.96 g, 37.2% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 326.1 (M+H). 생성물의 구조 및 레지오이성질체를 관찰된 nOe로 확인했다.
단계 B: 6-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-2-(1-((2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 )- 메틸 )-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4- 아민의 제조: 6-클로로-2-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-아민 (1.00 g, 3.07 mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (0.958 g, 4.60 mmol), K3PO4 (1.95 g, 9.21 mmol), 및 Pd(PPh3)4 (0.355 g, 0.307 mmol)을 디옥산 (15.3 mL) 및 H2O (0.829 mL)에서 현탁시켰다. 질소로 탈가스한 후, 반응 혼합물을 100 ℃로 밤새 가열했다. 냉각 후, 반응 혼합물을 EtOAc에서 희석하고 물 및 염수로 세정했다. 조합된 유기 층들을 MgSO4로 건조하고, 여과하고 농축하여 오렌지색 오일을 얻었다. 0-10% MeOH/EtOAc의 구배로 용출하는 실리카 크로마토그래피로 조 물질을 정제하여 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시) 메틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-아민 (0.623 g, 1.68 mmol, 54.7% 수율)을 걸쭉한 황색 오일로서 얻었다. MS (apci) m/z = 372.4 (M+H).
단계 C: 7-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-5-(1-((2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 )- 메틸 )-1H- 피라졸 -4-일)이미다조[ 1,2-c]피리미딘의 제조: 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-아민 (2.0 g, 5.4 mmol)을 40 mL의 pH 7 포스페이트 완충액 및 16 mL의 EtOH의 혼합물에서 현탁시켰다. 우유빛 백색 혼합물에 NaOAc (0.79 g, 9.7 mmol) 그 다음 2-클로아세트알데하이드 (1.0 mL, 8.1 mmol)을 부가했다. 그 다음 반응 혼합물을 95 ℃로 가열했다. 5 시간 후, 반응은 불완전하였고 또 하나의 부분의 2-클로아세트알데하이드 (0.10 mL, 0.81 mmol)을 부가하고 반응을 추가 1 시간 동안 교반했다. 냉각 후, 반응 혼합물을 EtOAc 및 포화된 NaHCO3로 희석했다. 분리 후, 유기 층을 염수로 세정하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축했다. 잔여물을 디에틸 에테르에서 희석하고, 초음파처리하고, 여과하여 0.88 g의 7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)-메틸)-1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-c]피리미딘을 회백색 고형물로서 얻었다. 추가적 생성물을 여과물의 농축으로 수득하고 0-10% MeOH/EtOAc을 사용하는 실리카 크로마토그래피로 정제했다. 이것으로 또 하나의 0.80 g의 중간체를 얻었다. MS (apci) m/z = 396.2 (M+H).
단계 D: 7-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-5-(1H- 피라졸 -4-일) 이미다조 [1,2-c]피리미딘 하이드로클로라이드의 제조: 7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-c]피리미딘 (75 mg, 0.19 mmol)을 DCM (950 μL, 0.19 mmol)에서 용해시켰다. 이것에 디옥산 (950 μL, 0.95 mmol) 중 4N HCl를 부가하고 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하고, 혼합물을 농축 건조하여 표제 화합물을 제공했다. MS (apci) m/z = 266.2 (M+H).
제조 D
Tert -부틸 3-( 시아노메틸 )-3-(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일)-1H- 피라졸 -1-일) 아제티딘 -1- 카복실레이트
Figure pct00053
단계 A: tert -부틸 3-( 시아노메틸렌 ) 아제티딘 -1- 카복실레이트의 제조: 5L 플라스크에서, 500 mL의 THF 중 NaH (24.531 g, 613.34 mmol)의 서스펜션을 빙욕에서 냉각했다. THF (200 mL) 중 디에틸 시아노메틸포스포네이트 (104.08 mL, 648.39 mmol)의 용액을 적가했다. 부가 후, 또 하나의 120 mL의 THF을 부가하여 교반을 도왔다. 반응을 주위 온도로 1 시간 동안 따뜻하게 하고 그 다음 0 ℃로 1 시간 동안 역냉각하여 우유빛 황색 용액을 얻었다. 그 다음 THF (400 mL) 중 tert-부틸 3-옥소아제티딘-1-카복실레이트 (100.00 g, 584.13 mmol)의 용액을 1 시간에 걸쳐 적가했다. 그 결과로 생긴 반응 혼합물을 15 시간 동안 교반하고, 그 다음 물로 켄칭하고 농축하여 THF를 제거했다. 그 결과로 생긴 수용액을 EtOAc로 추출했다. 조합된 유기 층들을 염수로 세정하고 MgSO4로 건조했다. 여과물을 농축하여 황색 오일을 얻었고, 이것은 밤새 교반 후 황색 고형물로서 침전되었다. 이러한 고형물을 차가운 EtOAc에서 희석하고, 초음파처리하고, 여과하고 차가운 EtOAc 및 헥산으로 세정하여 82.09 g의 크림색 고체 (80%)를 얻었다. 추가적 생성물을, 여과물을 진공에서 농축하고 20-30% EtOAc/헥산의 구배를 사용하는 실리카 크로마토그래피로 정제하여 단리하여 추가적 18.6 g (18%)의 tert-부틸 3-(시아노메틸렌)아제티딘-1-카복실레이트를 얻었다. 1H NMR (CDCl3) δ 5.38 (m, 1H), 4.69-4.72 (m, 2H), 4.60-4.63 (m, 2H), 1.46 (s, 9H).
단계 B: tert-부틸 3-(시아노메틸)-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-카복실레이트의 제조: 5L 플라스크에서, tert-부틸 3-(시아노메틸렌)아제티딘-1-카복실레이트 (제조 F, 단계 A; 94.2 g, 485 mmol) 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (85.6 g, 441 mmol)을 아세토니트릴 (882 mL)에서 용해시켰다. 그 다음 이것에 DBU (33.0 mL, 220 mmol)을 부가했다. 수득한 깨끗한 오렌지색 갈색 혼합물을 주위 온도에서 15 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 농축하여 용매를 제거하여 암적색-오렌지색 오일을 얻었다. 고형 결정이 몇 시간 내에 주위 온도에서 형성되었다. 이것을, 차가운 Et2O 및 차가운 EtOAc (주의 깊게 용해를 방지하기 위해)로 세정하여 단리하여 110 g (64% 수율)의 표제 화합물을 얻었다. 재결정화를 반복하여 또 하나의 13.7 g (8% 수율)을 얻었다. 추가적 화합물을 상기 재결정화로부터 여과물의 정제로 단리했다. 이것을 20-50% EtOAc/헥산 구배로 용출하는 실리카 크로마토그래피로 정제하여 추가적 22.7 g (13%)의 표제 화합물을 얻었다. MS (apci) m/z = 289.2 (M+H-Boc).
제조 E
7- 클로이미다조[1,2-c]피리미딘 -5(6H)-온
Figure pct00054
단계 A: 7-클로로-5-( 메틸티오 ) 이미다조 [1,2-c]피리미딘 하이드로클로라이드의 제조: 1,4-디옥산 (50 mL) 중 6-클로로-2-(메틸티오)피리미딘-4-아민 (25.17 g, 143.3 mmol) 및 2-클로아세트알데하이드 (27.73 mL, 215.0 mmol) (50 % 수성)의 용액을 95 ℃에서 14 시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각되도록 하고 그 다음 빙욕에서 냉각했다. 반응 혼합물을 여과하고 고형물을 디옥산으로 세정하여 7-클로로-5-(메틸티오)이미다조[1,2-c]피리미딘 하이드로클로라이드 (24.01 g, 101.7 mmol, 70.96% 수율)을 황갈색 분말로서 얻었다. MS (apci) m/z = 200.0 (M+H).
단계 B: 7- 클로이미다조[1,2-c]피리미딘 -5(6H)-온의 제조: 7-클로로-5-(메틸티오)이미다조[1,2-c]피리미딘 하이드로클로라이드 (10.5 g, 44.5 mmol)을 MeOH (40 mL)에서 부분적으로 용해시키고 그 다음 물 (100 mL) 중 칼륨 하이드록사이드 (11.2 g, 200 mmol)의 용액을 서서히 부가하고 반응을 가열 환류했다. 반응으로 메탄 티올이 생성되었고, 이로써 후드에서 유독한 가스를 함유하도록 주의했다. 2 시간 후 반응을 냉각하고 그 다음 1N HCl의 용액으로 중화하여 6 내지 7의 pH에 도달했다. 반응을 여과하고 고형물을 MeOH로 세정했다. 고형물을 필터 케이크 상에서 건조하고 그 다음 고진공 펌프 상에서 건조하여 7-클로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(6H)-온 (6.6 g, 87% 수율)을 백색 고형물로서 제공했다. MS (apci) m/z = 170.1 (M+H).
실시예 1
에틸 2-(3-(4-(7-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일) 이미다조 [1,2-c]피리미딘-5-일)-1H- 피라졸 -1-일)-1-(트리플루오로메틸설포닐) 아제티딘 -3-일)아세테이트
Figure pct00055
단계 A: 7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-c]피리미딘 (10.00 g, 37.7 mmol), tert-부틸 3-(2-에톡시-2-옥소에틸리덴)아제티딘-1-카복실레이트 (11.824 g, 49.006 mmol) 및 DBU (2.82 mL, 18.8 mmol)을 CH3CN (100 mL)에서 유리 조각에서 현탁시키고 60 ℃에서 밤새 가열했다. 고형물을 여과로 수집하고 MeCN로 세정하고 고진공 하에서 건조하여 tert-부틸 3-(2-에톡시-2-옥소에틸)-3-(4-(7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-카복실레이트 (13.80 g, 27.2 mmol, 72.3 % 수율)을 얻었다.
단계 B: tert-부틸 3-(2-에톡시-2-옥소에틸)-3-(4-(7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-카복실레이트 (4.00 g, 7.90 mmol)을 40 mL의 DCM에서 용해시키고, 그 다음 디옥산 중 HCl (19.7 mL, 79.0 mmol) 4.0 M을 부가했다. 그 다음 반응을 밤새 주위 온도에서 교반하고 그 다음 진공에서 농축했다. 잔여물을 포화된 수성 NaHCO3로 처리하고 에틸 아세테이트로 추출하고, 건조시키고 진공에서 농축하여, 에틸 2-(3-(4-(7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-3-일)아세테이트 (2.97 g, 7.31 mmol, 92.5 % 수율)을 밝은 황색 오일로서 얻었다.
단계 C: 에틸 2-(3-(4-(7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-3-일)아세테이트 (1.5 g, 3.69 mmol)을 DCM (100 mL)에서 현탁시키고 DIEA (6.4 mL, 36.9 mmol) 및 DMAP (0.0451 g, 0.369 mmol)을 부가하고 반응 혼합물을 0 ℃에서 30 분 동안 교반했다. 트리플릭산 무수물 (0.931 ml, 5.53 mmol)을 적가하고 0 ℃에서 1 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 포화된 수성 NaHCO3으로 켄칭하고 DCM로 희석했다. 층들을 분리하고 조합된 유기 층들을 MgSO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하여 조 물질을 얻었고, 이것을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (용출물: 1-4 % 9:1 MeOH:NH4OH/DCM)로 정제하여 에틸 2-(3-(4-(7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(트리플루오로메틸설포닐)아제티딘-3-일)아세테이트를 얻었다.
실시예 2
2-(3-(4-(7-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일) 이미다조 [1,2-c]피리미딘-5-일)-1H- 피라졸 -1-일)-1-(( 트리플루오로메틸 ) 설포닐 ) 아제티딘 -3-일)아세트산
Figure pct00056
에틸 2-(3-(4-(7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(트리플루오로메틸설포닐)아제티딘-3-일)아세테이트 (0.500 g, 0.93 mmol)을 THF (20 mL)에서 현탁시키고 MeOH (5 mL) 및 LiOH (0.60 ml, 1.21 mmol)을 부가하고 반응 혼합물을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 10% 시트르산으로 산성화하고 그 다음 DCM 및 물 사이에서 분할했다. 수성물을 DCM (및 몇 방울의 MeOH)로 재추출하고 조합된 유기 층들을 MgSO4 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축하여 조 2-(3-(4-(7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(트리플루오로메틸설포닐)아제티딘-3-일)아세트산 (0.249 g, 0.49 mmol, 52.5 % 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 511.1 (M+H).
실시예 3
2-(3-(4-(7-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일) 이미다조 [1,2-c]피리미딘-5-일)-1H- 피라졸 -1-일)-1-(( 트리플루오로메틸 ) 설포닐 ) 아제티딘 -3-일)에탄올
Figure pct00057
에틸 2-(3-(4-(7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(트리플루오로메틸설포닐)아제티딘-3-일)아세테이트 (0.200 g, 0.371 mmol)을 EtOH/THF (10 mL)의 1:1 혼합물에서 현탁시키고, LiBH4 (0.0162 g, 0.743 mmol)을 나누어서 부가했다. 반응 혼합물을, 모든 보로하이드라이드가 용해되고 가스 방출이 멈출 때까지 될 때까지 주위 온도에서 교반했다. 그 다음 플라스크를 밀봉하고 반응 혼합물을 50 ℃에서 2 시간 동안 가열했다. LC-MS 분석은 일부 전환을 보여주었다. 추가적 LiBH4을 부가하고 시스템을 50 ℃에서 밤새 가열했다. LC-MS는 원하는 질량으로의 완전한 전환을 보여주었다. 반응 혼합물을 포화된 수성 NH4Cl 및 EtOAc 사이에서 분할했다. 조합된 유기 층들을 MgSO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하여 조 물질을 얻었고, 이것을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (용출물: MeOH:NH4OH/DCM의 9:1 혼합물의 1-3%)로 정제하여 2-(3-(4-(7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(트리플루오로메틸설포닐)아제티딘-3-일)에탄올 (0.105 g, 0.212 mmol, 57 % 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 497.1 (M+H).
실시예 4
5-(1-(3-(2- 메톡시에틸 )-1-(( 트리플루오로메틸 ) 설포닐 ) 아제티딘 -3-일)-1H-피라졸-4-일)-7-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일) 이미다조 [1,2-c]피리미딘
Figure pct00058
2-(3-(4-(7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-1H-피라졸-1-일)-1-(트리플루오로메틸설포닐)아제티딘-3-일)에탄올 (0.100 g, 0.201 mmol)을 DMA (5 mL)에서 현탁시키고, NaH (0.0121 g, 0.302 mmol)을 나누어서 부가했다. 반응 혼합물을 완전한 탈양성자첨가가 관찰될 때까지 주위 온도에서 교반했다. MeI (0.0251 mL, 0.408 mmol)을 부가하고 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 포화된 수성 NH4Cl 및 EtOAc 사이에서 분할했다. 조합된 유기 층들을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하여 조 물질을 얻었고, 이것을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (용출물: 9:1 MeOH:NH4OH/DCM의 1-3% 혼합물)로 정제하여 5-(1-(3-(2-메톡시에틸)-1-(트리플루오로메틸설포닐)아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-c]피리미딘 (0.083 g, 0.163 mmol, 80.7 % 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 511.1 (M+H).
실시예 5
5-(1-에틸-1H- 피라졸 -4-일)-7-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일) 이미다조 [1,2-c]피리미딘
Figure pct00059
무수 아세토니트릴 (10 ml) 중 7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-c]피리미딘 (0.40 g, 1.508 mmol)의 서스펜션을 주위 온도에서 3-사이클로프로필부트-2-엔니트릴 (0.4847 g, 4.524 mmol) 그 다음 DBU (0.24 ml, 1.605 mmol)로 처리했다. 조 물질을 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제했다. 반응의 부산물인 표제 화합물을 1% 수율 (0.0061 g)로 단리했다. (MS (apci) m/z = 294.3 (M+H).
실시예 6
2- 사이클로프로필 -2-(4-(7-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일) 이미다조 [1,2-c]피리미딘-5-일)-1H- 피라졸 -1-일)에탄올
Figure pct00060
단계 A: 얼음에서 냉각된 400 mL THF 중 에틸 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)아세테이트 (7.75 g, 35.5 mmol) 및 N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 (7.27 g, 74.5 mmol)에, THF (71.0 mL, 142 mmol) 중 이소프로필마그네슘 클로라이드의 2.0M 용액을 적가했다. 혼합물을 주위 온도로 서서히 따뜻해 지도록 했다. 반응 혼합물을 수성 NH4Cl로 켄칭하고 1/3 용적으로 농축했다. 잔여물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출했다. EtOAc를 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-N-메톡시-N-메틸아세트아미드 (7.50 g, 32.1 mmol, 90.5% 수율)을 담황색 오일로서 얻었다. 1HNMR (CDCl3) 및 LC/MS는 원하는 구조와 일치되었다.
단계 B: 얼음에서 냉각된 15 mL THF 중 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-N-메톡시-N-메틸아세트아미드 (1.50 g, 6.43 mmol)의 용액에 THF (22.5 mL, 11.2 mmol) 중 0.5M 사이클로프로필마그네슘 브로마이드를 적가했다. 맑은 황색 용액은 5 분 후에 탁하게 되었다. 서스펜션을 빙욕에서 80 분 동안 교반했다. 그 다음 반응 혼합물을 포화된 수성 NH4Cl로 켄칭하고 농축했다. 수성 잔여물을 물 및 DCM 사이에서 분할했다. 수성 층을 또 하나의 부분의 DCM으로 추출했다. DCM 층들을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 1.56 g 황색 오일을 얻었다. 오일을 20:1 헥산/EtOAc을 갖는 50 g Biotage SNAP 칼럼 상에서 정제하여, 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-사이클로프로필에타논 (0.61 g, 2.85 mmol, 44.3 % 수율)을 무색 오일로서 얻었다.
단계 C: 빙욕에서 냉각된 6 mL 메탄올 중 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-사이클로프로필에타논 (0.61 g, 2.8 mmol)에, 부가된 나트륨 보로하이드라이드 (0.065 g, 1.7 mmol)을 부가하고, 반응 혼합물을 2.5 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 4 mL 포화된 수성 NH4Cl, 4 mL 1M HCl, 50 mL DCM로 처리하고, 5 분 동안 교반하고, 물로 희석하고, 층들을 분리했다. 수성 층을 또 하나의 부분의 DCM으로 추출했다. 조합된 DCM 층들을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 0.52 g의 조 물질을 무색 오일로서 얻었다. 조 물질을 10:1 헥산: EtOAc를 갖는 50 g Biotage SNAP 칼럼 상에서 크로마토그래피를 수행하여, 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-사이클로프로필에탄올 (0.44 g, 2.0 mmol, 71% 수율)을 무색 오일로서 얻었다.
단계 D: 얼음에서 냉각된 5 mL DCM 중 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-사이클로프로필에탄올 (0.050 g, 0.23 mmol)에 트리에틸아민 (0.048 mLml, 0.35 mmol) 및 1,4-디아자바이사이클로[2.2.2]옥탄 (0.008 g, 0.069 mmol)을 부가했다. 이것에 메탄설포닐 클로라이드 (0.022 mL, 0.28 mmol)을 부가했다. 맑은 용액을 빙욕 온도에서 교반했다. 45 분 후, 반응 혼합물을 수성 NaHCO3로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-사이클로프로필에틸 메탄설포네이트 (0.063 g, 0.214 mmol, 93% 수율)을 무색 오일로서 얻었다.
단계 E: 얼음에서 냉각된 1.0 mL DMF 중 7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-c]피리미딘 (0.037 g, 0.139 mmol)를 함유하는 바이알에 60% 나트륨 하이드라이드 (0.006 g, 0.160 mmol)을 부가했다. 혼합물을 주위 온도에서 10 분 동안 교반하고, 그 다음 1 mL DMF 중 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-사이클로프로필에틸 메탄설포네이트 (0.0616 g, 0.209 mmol)의 용액을 부가했다. 바이알을 밀봉하고 가열된 60 ℃에서. 반응 혼합물을 물 및 EtOAc 사이에서 분할했다. EtOAc를 물, 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 46.2 mg의 조 물질을 얻었다. 조 물질을 10:1 EtOAc:MeOH를 갖는 10 g Biotage SNAP 칼럼 상에서 크로마토그래피를 수행하여, 2.9 mg의 5-(1-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-사이클로프로필에틸)-1H-피라졸-4-일)-7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-c]피리미딘을 무색 필름으로서 얻었다
단계 F: 2 mL THF 중 5-(1-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-사이클로프로필에틸)-1H-피라졸-4-일)-7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-c]피리미딘 (0.0029 g, 0.0063 mmol)에 THF (0.019 mL, 0.019 mmol) 중 1M TBAF을 부가하고, 혼합물을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 농축하고 잔여물을 물 및 EtOAc 사이에서 분할했다. EtOAc를 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축했다. 조 물질을 8:1 EtOAc:MeOH를 갖는 10 g Biotage SNAP 칼럼 상에서 크로마토그래피를 수행하여, 2-사이클로프로필-2-(4-(7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-1H-피라졸-1-일)에탄올 (0.0008 g, 0.0023 mmol, 37% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 350.2 (M+H).
실시예 7
7-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-5-(1-( 펜트 -3-인-1-일)-1H- 피라졸 -4-일) 이미다조 [1,2-c]피리미딘
Figure pct00061
7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-c]피리미딘 (0.198 g, 0.746 mmol)을 THF (1.9 mL)에서 용해된 중 트리페닐포스핀 (0.587 g, 2.24 mmol) 및 펜트-3-인-1-올 (0.207 g, 2.46 mmol)의 혼합물에 부가했다. 혼합물을 60 ℃로 가열하고 뜨거운 용액을 톨루엔 (1.2 mL)에서 용해된 디이소프로필 아조디카복실레이트 (0.441 ml, 2.240 mmol)의 용과 함께 적가 처리했다. 부가의 끝 쯤에, 혼합물은 동질하게 되었다. 부가 후, 혼합물을 60 ℃에서 추가 2 시간 동안 가열했다. 반응을 냉각하고 진공에서 농축하고 그 다음 메틸렌 클로라이드를 사용하는 실리카겔 칼럼 상에 직접적으로 적용했다. 칼럼을 (이소프로판올 중 2% NH4OH) / 메틸렌 클로라이드의 구배로 용출했다. 원하는 생성물을 회백색 고형물, (225 mg, 91%)로서 회수했다. APCI MS (+) m/z 332.2 (M + H)+.
실시예 8
5-(1-( 부트 -3-인-1-일)-1H- 피라졸 -4-일)-7-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일) 이미다조 [1,2-c]피리미딘
Figure pct00062
7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-c]피리미딘 (0.198 g, 0.7464 mmol)을 THF (1.9 mL)에서 용해된 트리페닐포스핀 (0.587 g, 2.24 mmol) 및 부트-3-인-1-올 (0.173 g, 2.46 mmol)의 용액에 부가했다. 혼합물을 60 ℃로 가열하고 뜨거운 용액을 톨루엔 (1.2 mL)에서 용해된 디이소프로필 아조디카복실레이트 (0.441 ml, 2.24 mmol)의 용액과 함께 적가 처리했다. 부가의 끝 쯤에, 혼합물은 동질하게 되었다. 부가 후, 혼합물을 60 ℃에서 추가 3 시간 동안 가열했다. 반응을 냉각하고 메틸렌 클로라이드를 사용하는 실리카겔 칼럼 상에 직접적으로 적용했다. 칼럼을 (이소프로판올 중 2% NH4OH)/메틸렌 클로라이드의 구배로 용출했다. 원하는 생성물을 회백색 고형물 (231 mg, 97%)로서 단리했다. APCI MS (+) m/z 318.3.(M　+ H)+.
실시예 9
5-(1-( 디사이클로프로필메틸 )-1H- 피라졸 -4-일)-7-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일) 이미다조 [1,2-c]피리미딘
Figure pct00063
7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-c]피리미딘 (0.198 g, 0.746 mmol)을 THF (1.9 mL)에서 용해된 트리페닐포스핀 (0.587 g, 2.24 mmol) 및 디사이클로프로필메탄올 (0.276 g, 2.46 mmol)의 용액에 부가했다. 혼합물을 60 ℃로 가열하고 뜨거운 용액을 톨루엔 (1.2 mL)에서 용해된 디이소프로필 아조디카복실레이트 (0.441 mL, 2.24 mmol)과 함께 적가 처리했다. 부가의 끝쯤에, 혼합물은 동질하게 되었다. 부가 후, 혼합물을 60 ℃에서 20 시간 동안 가열했다. 혼합물을 냉각하고 농축하여 걸쭉한 시럼을 얻었다. 이러한 시럽을 메틸렌 클로라이드에서 용해시키고 물로 세정하고, Na2SO4로 건조시키고 진공에서 농축했다. 잔여물을 (IPA 중 2% NH4OH)/메틸렌 클로라이드의 구배로 용출된 실리카겔 칼럼에 적용했다. 생성물을 황색 오일로서 단리했고, 이것은 서서히 고형되었다 (206 mg, 77%). APCI MS (+) m/z 360.2 (M + H)+.
실시예 10
5-(1-(1- 사이클로프로필펜트 -4-엔-2-일)-1H- 피라졸 -4-일)-7-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일) 이미다조 [1,2-c]피리미딘
Figure pct00064
단계 A: 아연-구리 쌍 (17.8 g, 111 mmol)을 디에틸 에테르 (42 mL)에서 슬러리화하고로 처리하고 요오드 결정 (0.182 g, 0.719 mmol)으로 처리했다. 혼합물을 갈색이 희미해질 때까지 교반했다. 헵타-1,6-디엔-4-올 (6.2 g, 55.3 mmol) 및 디아이오도메탄 (8.92 ml, 111 mmol)의 혼합물을 적가하고, 서스펜션을 완만한 환류에서 60 시간 동안 가열하면서 교반했다. 혼합물을 냉각하고, 추가적 디에틸 에테르로 희석하고, 셀라이트로 처리하고, 그 다음 셀라이트의 베드를 통해 혼합물을 여과했다. 여과물을 차가운 5% HCl, 냉수, 포화된 NaHCO3, 포화된 NaCl로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 호박색 오일을 얻었다. 원유를 증발 증류하고 0.6 mm Hg에서80-90 ℃에서 비등하는 분획을 수집했다. 무색 오일 (393 mg)은 양성자 NMR에 의해 확인되는 바와 같이 1,3-디사이클로프로필프로판-2-올 및 1-사이클로프로필펜트-4-엔-2-올의 혼합물을 함유했다.
단계 B: 7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-c]피리미딘 (0.248 g, 0.935 mmol)을 트리페닐포스핀 (0.736 g, 2.80 mmol) 및 THF (2.4 mL) 중 1,3-디사이클로프로필프로판-2-올 및 1-사이클로프로필펜트-4-엔-2-올 (0.393 g, 2.80 mmol)의 혼합물과 조합했다. 혼합물을 60 ℃로 가열하고 뜨거운 용액을 톨루엔 (1.5 mL)에서 용해된 디이소프로필 아조디카복실레이트 (0.552 mL, 2.80 mmol)의 용액으로 적가 처리했다. 부가의 끝 쯤에, 혼합물은 동질하게 되었다. 부가 후, 혼합물을 60 ℃에서 2 시간 동안 가열했다. 냉각 후, 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 희석하고 물로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축했다. 잔여물을 (이소프로판올 중 2% NH4OH)/메틸렌 클로라이드의 구배로 용출하는 SiO2 상에서 크로마토그래피를 수행했다. 단리된 물질은 2개의 생성물의 혼합물이었다. 이러한 혼합물을 단일 주입을 사용하여 역상 실리카겔 상에서 정제했다 (Phenomenex Luna 5u C18(2), 100Å, Axia Pac, 150 x 21.2 mm, 5 마이크론 칼럼, (물 + 0.1% TFA) 및 (MeCN + 0.1% TFA)의 5-95% 구배. 5-(1-(1-사이클로프로필펜트-4-엔-2-일)-1H-피라졸-4-일)-7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-c]피리미딘을 제1 용출 피크로서 단리했다 (28.3 mg, 8%). APCI　MS　(+) m/z 374.2 (M + H)+.
실시예 11
5-(1-(1,3- 디사이클로프로필프로판 -2-일)-1H- 피라졸 -4-일)-7-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일) 이미다조 [1,2-c]피리미딘
Figure pct00065
단계 A: 아연-구리 쌍 (17.8 g, 111 mmol)을 디에틸 에테르 (42 mL)에서 슬러리화하고로 처리하고 요오드 결정 (0.182 g, 0.719 mmol)로 처리하고 혼합물을 갈색이 희미해질 때까지 교반했다. 헵타-1,6-디엔-4-올 (6.2 g, 55.3 mmol) 및 디아이오도메탄 (8.92 ml, 111 mmol)의 혼합물을 상기 혼합물에 적가하고, 서스펜션을 완만한 환류에서 60 시간 동안 가열하면서 교반했다. 혼합물을 냉각하고, 추가적 디에틸 에테르로 희석하고, Celite®로 처리하고, 그 다음 셀라이트®의 베드를 통해 여과했다. 여과물을 차가운 5% HCl, 냉수, 포화된 NaHCO3, 포화된 NaCl로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하여 호박색 오일을 얻었다. 원유를 증발 증류하고 0.6 mm Hg에서 80-90 ℃에서 비등하는 분획을 수집했다. 무색 오일 (393 mg)은 양성자 NMR로 확인된 바와 같이 1,3-디사이클로프로필프로판-2-올 및 1-사이클로프로필펜트-4-엔-2-올의 혼합물이었다.
단계 B: 7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-c]피리미딘 (0.248 g, 0.935 mmol)을 트리페닐포스핀 (0.736 g, 2.80 mmol) 및 THF (2.4 mL) 중 1,3-디사이클로프로필프로판-2-올 및 1-사이클로프로필펜트-4-엔-2-올 (0.393 g, 2.80 mmol)의 혼합물과 조합했다. 혼합물을 60 ℃로 가열하고 뜨거운 용액을 톨루엔 (1.5 mL)에서 용해된 디이소프로필 아조디카복실레이트 (0.552 mL, 2.80 mmol)의 용액과 적가 처리했다. 부가의 끝 쯤에, 혼합물은 동질하게 되었다. 부가 후, 혼합물을 60 ℃에서 2 시간 동안 가열했다. 냉각 후, 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 희석하고 물로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축했다. 잔여물을 (이소프로판올 중 2% NH4OH)/메틸렌 클로라이드의 구배로 용출하는 SiO2 상에서 크로마토그래피를 수행했다. 단리된 물질은 2개의 생성물의 혼합물이었다. 이러한 혼합물을 단일 주입을 사용하여 역상 실리카겔 상에서 정제했다 (Phenomenex Luna 5u C18(2), 100Å, Axia Pac, 150 x 21.2 mm, 5 마이크론 칼럼, (물 + 0.1% TFA) 및 (MeCN + 0.1% TFA)의 5-95% 구배. 원하는 생성물을 제2 용출 피크로서 단리했다 (44.3 mg, 12%). APCI　MS　(+) m/z 388.3 (M + H)+.
실시예 12
에틸 3- 사이클로프로필 -3-(4-(7-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일) 이미다조 [1,2-c]피리미딘-5-일)-1H- 피라졸 -1-일) 프로파노에이트
Figure pct00066
단계 A: 에틸 3- 사이클로프로필아크릴레이트의 제조: 에틸 2-(디에톡시포스포릴)아세테이트 (39.83 mL, 200.7 mmol)을 THF (300 ml)에서 용해시키고 0 ℃로 냉각했다. 나트륨 하이드라이드 (8.029 g, 200.7 mmol)을 적가하고 반응을 주위 온도로 따뜻하게 했다. 1 시간 후 사이클로프로판 카복스알데하이드 (10.00 mL, 133.8 mmol)을 적가하고 반응을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반되도록 했다. 반응 혼합물을 포화된 수성 NaHCO3 및 EtOAc로 희석했다. 조합된 유기 층들을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하여 조 물질을 얻었다. 조 물질을 75% 헥산/CH2Cl2로 용출하는 실리카겔 플러그로 정제하여 18.5g (97%)의 원하는 생성물을 무색 오일로서 얻었다. 생성물은 1H NMR에 의해 E:Z 아이소머의 97:3 혼합물인 것으로 측정되었다.
단계 B: 에틸 3- 사이클로프로필 -3-(4-(7-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일) 이미다조 [1,2-c]피리미딘-5-일)-1H- 피라졸 -1-일) 프로파노에이트의 제조: 밀봉가능 플라스크에 7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-c]피리미딘 (5.0 g, 18.8 mmol), (E)-에틸 3-사이클로프로필아크릴레이트 (5.28 g, 37.7 mmol), 아세토니트릴 (62.8 mL) 및 DBU (1.42 mL, 9.42 mmol)을 부가했다. 플라스크를 밀봉하고 혼합물을 100 ℃에서 16 시간 동안 교반했다. 혼합물을 주위 온도로 냉각하고 감압 하에서 농축하여 조 물질을 얻었고, 이것을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (2-6 % MeOH / DCM)로 정제하여 5.26 g (67%)의 원하는 생성물을 회백색 분말로서 제공했다. 검출된 MS APCI (+) m/z 406.2 (M+1).
실시예 13
3- 사이클로프로필 -3-(4-(7-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일) 이미다조 [1,2-c]피리미딘-5-일)-1H- 피라졸 -1-일)프로판-1-올
Figure pct00067
THF (2.06 mL) 및 에탄올 (2.06 mL) 중 에틸 3-사이클로프로필-3-(4-(7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-1H-피라졸-1-일)프로파노에이트 (0.250 g, 0.617 mmol)의 용액에 LiBH4 (0.0269 g, 1.23 mmol)을 부가했다. 그 다음 혼합물을 주위 온도로 따뜻하게 하고 여기서 1 시간 동안 교반했다. 그 다음 혼합물을 50 ℃로 따뜻하게 하고 여기서 3 시간 동안 교반했다. 혼합물을 주위 온도로 냉각하고 농축했다. 혼합물을 포화된 수성 NH4Cl로 처리하고 CH2Cl2로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 조 생성물을 (6% NH4OH/MeOH를 갖는 3 내지 10% MeOH/CH2Cl2) 실리카겔 칼럼 크로마토그래피으로 정제하여 0.101 g (44%)의 생성물을 백색 고형물로서 얻었다. 검출된 MS APCI (+) m/z 364.2 (M+1).
실시예 14
5-(1-(1- 사이클로프로필에틸 )-1H- 피라졸 -4-일)-7-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일) 이미다조 [1,2-c]피리미딘
Figure pct00068
7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-c]피리미딘 (213.2 mg, 0.804 mmol)을 THF (0.2 M)에서 용해시키고 알파-메틸사이클로프로판메탄올 (207.7 mg, 2.411 mmol) 및 트리페닐포스핀 (632.4 mg, 2.411 mmol)로 처리하고 반응 혼합물을 60 ℃로 가열했다. 그 다음 반응 혼합물을 디에틸 아조디카복실레이트 (1.10 mL, 2.411 mmol, 40% wt)로 처리하고 60 ℃에서 4 시간 동안 교반하고 그 다음 주위 온도로 냉각하고 진공에서 농축했다. 조 물질의 실리카겔 크로마토그래피 (DCM/IPA), 그 다음 C18 크로마토그래피 (물/ACN)로 5-(1-(1-사이클로프로필에틸)-1H-피라졸-4-일)-7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-c]피리미딘 (89.3 mg, 0.268 mmol, 33.3% 수율)을 제공했다. m/z (APCI-pos) M+1 = 334.1.
실시예 15
5-(1-(1- 사이클로프로필부틸 )-1H- 피라졸 -4-일)-7-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일) 이미다조 [1,2-c]피리미딘
Figure pct00069
단계 A: 오븐 건조된 플라스크에서, 사이클로프로판카브알데하이드 (2.0 g, 28.5 mmol)을 디에틸 에테르 (0.4 M)에서 용해시키고 N2의 분위기 하에서 두었다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각하고, 프로필마그네슘 클로라이드 (21.4 mL, 42.8 mmol, 2.0 M)로 적가 처리했다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, 그 다음 반응 혼합물을 얼음 상에 부어서 켄칭했다. 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하고, 물 및 염수로 세정하고 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과했다. 조 물질을 증류로 정제하여 1-사이클로프로필부탄-1-올 (2.80 g, 24.5 mmol, 85.9% 수율)을 제공했다.
단계 B: 7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-c]피리미딘 (203.1 mg, 0.766 mmol)을 THF (0.2 M)에서 용해시키고 1-사이클로프로필부탄-1-올 (262.3 mg, 2.297 mmol) 및 트리페닐포스핀 (602.4 mg, 2.297 mmol)로 처리하고 60 ℃로 가열했다. 그 다음 반응 혼합물을 디에틸 아조디카복실레이트 (1.10 mL, 2.297 mmol, 40% wt)로 처리하고 4 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각하고 진공에서 농축했다. 조 물질의 실리카겔 크로마토그래피 (DCM/IPA) 그 다음 C18 크로마토그래피 (물/ACN)로 5-(1-(1-사이클로프로필부틸)-1H-피라졸-4-일)-7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-c]피리미딘 (100.6 mg, 0.278 mmol, 36.4% 수율)을 제공했다. m/z (APCI-pos) M+1 = 362.2.
실시예 16
5-(1-(3- 메틸 -1-( 트리플루오로메틸설포닐 ) 아제티딘 -3-일)-1H- 피라졸 -4-일)-7-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일) 이미다조 [1,2-c]피리미딘
Figure pct00070
단계 A: 오븐 건조된 플라스크에서, tert-부틸 3-옥소아제티딘-1-카복실레이트 (1.01 g, 5.900 mmol)을 디에틸 에테르 (0.2 M)에서 용해시키고 N2의 분위기 하에 두었다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각하고 메틸마그네슘 브로마이드 (2.07 mL, 6.195 mmol, 3.0 M)로 적가 처리했다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하고 그 다음 얼음에 부어서 켄칭했다. 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하고, 물 및 염수로 세정하고 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 tert-부틸 3-하이드록시-3-메틸아제티딘-1-카복실레이트 (865.3 mg, 4.621 mmol, 78.3% 수율)를 제공했다.
단계 B: 7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-c]피리미딘 (269.0 mg, 1.01 mmol)을 THF (0.1 M)에서 용해시키고 tert-부틸 3-하이드록시-3-메틸아제티딘-1-카복실레이트 (570.0 mg, 3.04 mmol) 및 트리페닐포스핀 (798.0 mg, 3.04 mmol)로 처리하고 60 ℃로 가열했다. 그 다음 반응 혼합물을 디에틸 아조디카복실레이트 (1.40 mL, 3.04 mmol, 40% wt)로 처리하고 24 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각하고 진공에서 농축했다. 실리카겔 크로마토그래피 (DCM/IPA) 그 다음 C18 크로마토그래피 (물/ACN)로 tert-부틸 3-메틸-3-(4-(7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-카복실레이트 (82.3 mg, 0.095 mmol, 9.34% 수율)을 제공했다.
단계 C: Tert-부틸 3-메틸-3-(4-(7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-카복실레이트 (82.3 mg, 0.189 mmol)을 1,4-디옥산 (1.0 mL) 중 4 N HCl에서 용해시키고 주위 온도에서 1 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축했다. 잔여물을 4:1 DCM:IPA에 용해시키고,로 세정하고 포화된 NaHCO3 염수로 세정하고 상에서 건조시키고 Na2SO4, 여과하고, 진공에서 농축하여 7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(1-(3-메틸아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-c]피리미딘 (40.0 mg, 0.120 mmol, 63.2% 수율).
단계 D: 7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(1-(3-메틸아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-c]피리미딘 (40.0 mg, 0.120 mmol)을 DCM (0.1 M)에서 용해시키고, 0 ℃로 냉각하고, 그 다음 순차적으로 N-N-디이소프로필에틸아민 (104.2 μL, 0.598 mmol) 및 트리플루오로메탄설폰산 무수물 (30.2 μL, 0.179 mmol)로 처리했다. 반응 혼합물을 주위 온도로 따뜻하게 하고 24 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 DCM로 희석하고, 포화된 NaHCO3로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축했다. 조 물질의 실리카겔 크로마토그래피 (DCM/IPA) 그 다음 C18 크로마토그래피 (물/ACN)로 5-(1-(3-메틸-1-(트리플루오로메틸설포닐)아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-c]피리미딘 (3.4 mg, 0.007 mmol, 5.5% 수율)을 제공했다. m/z (APCI-pos) M+1 = 467.1.
실시예 17
5-(1-(1- 사이클로프로필 -3- 플루오로프로필 )-1H- 피라졸 -4-일)-7-(1- 메틸 -1H-피라졸-4-일) 이미다조 [1,2-c]피리미딘
Figure pct00071
단계 A: 에틸 3-사이클로프로필-3-(4-(7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-1H-피라졸-1-일)프로파노에이트 (423.4 mg, 1.044 mmol)을 2:1 EtOH/THF (0.1 M)에서 용해시키고, 0 ℃로 냉각하고, 그 다음 리튬 보로하이드라이드 (45.5 mg, 2.089 mmol)로 처리했다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하고 그 다음 50 ℃로 16 시간 동안 냉각했다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각하고 농축했다. 잔여물을 포화된 NH4Cl로 켄칭하고, DCM로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축했다. 조 물질의 실리카겔 크로마토그래피 (DCM/IPA)로 3-사이클로프로필-3-(4-(7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-1H-피라졸-1-일)프로판-1-올 (260.9 mg, 0.718 mmol, 68.8% 수율)을 제공했다.
단계 B: 3-사이클로프로필-3-(4-(7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-1H-피라졸-1-일)프로판-1-올 (168.3 mg, 0.463 mmol)을 DCM (0.1 M)에서 용해시키고, 0 ℃로 냉각하고, 트리에틸아민 (94.2 μL, 0.695 mmol) 및 메탄설폰산 무수물 (96.8 mg, 0.556 mmol)로 순차적으로 처리했다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하고 그 다음 포화된 NaHCO3로 켄칭했다. 조합된 유기 층들을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 3-사이클로프로필-3-(4-(7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-1H-피라졸-1-일)프로필 메탄설포네이트 (178.2 mg, 0.404 mmol, 87.2% 수율)을 제공했다.
단계 C: 3-사이클로프로필-3-(4-(7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-1H-피라졸-1-일)프로필 메탄설포네이트 (178.2 mg, 0.404 mmol)을 THF (0.1 M)에서 용해시키고 1.0 M 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (807 μL, 0.807 mmol)로 처리하고 60 ℃에서 1 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각하고 진공에서 농축하고, 조 물질을 실리카겔 크로마토그래피 (DCM/IPA)로 정제하여 5-(1-(1-사이클로프로필-3-플루오로프로필)-1H-피라졸-4-일)-7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-c]피리미딘 (91.4 mg, 0.250 mmol, 62.0% 수율)을 제공했다. m/z (APCI-pos) M+1 = 366.1.
실시예 18
5-(1-(3-(2- 플루오로에틸 )-1-( 트리플루오로메틸설포닐 ) 아제티딘 -3-일)-1H-피라졸-4-일)-7-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일) 이미다조 [1,2-c]피리미딘
Figure pct00072
단계 A: Tert-부틸 3-옥소아제티딘-1-카복실레이트 (19.0 g, 111.0 mmol)을 THF (400 mL)에서 용해시키고, 0 ℃로 냉각하고, 나트륨 하이드라이드 (6.66 g, 166.0 mmol, 60% wt)로 적가 처리했다. 반응 혼합물을 주위 온도로 따뜻하게 하고 트리에틸 포스포노아세테이트 (33.0 mL, 166.0 mmol)의 150 mL THF 용액으로 적가 처리하고 2 시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 반응 혼합물을 포화된 NaHCO3로 켄칭하고 진공에서 농축했다. 잔여물을 EtOAc로 추출하고, 포화된 NaHCO3로 세정하고 염수로 세정하고 조합된 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축했다. 조 물질의 실리카겔 크로마토그래피 (2% NH4OH를 갖는 DCM/IPA)로 tert-부틸 3-(2-에톡시-2-옥소에틸리덴)아제티딘-1-카복실레이트 (21.0 g, 87.0 mmol, 78.4% 수율)을 제공했다.
단계 B: 4-브로모피라졸 (6.7 g, 45.59 mmol)을 ACN (0.3 M)에서 용해시키고 tert-부틸 3-(2-에톡시-2-옥소에틸리덴)아제티딘-1-카복실레이트 (12.1 g, 51.15 mmol) 및 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운덱-7-엔 (7.50 mL, 50.15 mmol)로 순차적으로 처리하고 60 ℃로 16 시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각하고 진공에서 농축했다. 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산 /EtOAc)로 정제하여 tert-부틸 3-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)-3-(2-에톡시-2-옥소에틸)아제티딘-1-카복실레이트 (14.5 g, 37.35 mmol, 81.9% 수율)을 제공했다.
단계 C: Tert-부틸 3-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)-3-(2-에톡시-2-옥소에틸)아제티딘-1-카복실레이트 (14.5 g, 37.3 mmol)을 THF (0.2 M)에서 용해시키고, 0 ℃로 냉각하고, 디이소부틸알루미늄 하이드라이드 (62.2 mL, 93.4 mmol, 1.5 M)로 적가 처리했다. 혼합물을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하고 그 다음 0 ℃로 역냉각시키고 0.5 N 나트륨 칼륨 타르트레이트를 천천히 부가하여 켄칭했다. 혼합물을 GF/F 종이를 통해 여과하고, 여과물을 진공에서 농축했다. 잔여물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세정하고 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축했다. 조 물질의 실리카겔 크로마토그래피 (헥산/EtOAc)로 tert-부틸 3-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)-3-(2-하이드록시에틸)아제티딘-1-카복실레이트 (7.3 g, 21.1 mmol, 56.5% 수율)을 제공했다.
단계 D: Tert-부틸 3-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)-3-(2-하이드록시에틸)아제티딘-1-카복실레이트 (7.3 g, 21.1 mmol)을 DCM (0.2 M)에서 용해시키고, 0 ℃로 냉각하고, 그 다음 트리에틸아민 (8.63 mL, 63.3 mmol) 및 메탄설폰산 무수물 (7.35 g, 42.2 mmol)로 순차적으로 처리하고 주위 온도에서 1 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 추가적 DCM로 희석하고 NaHCO3로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 tert-부틸 3-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)-3-(2-(메틸설포닐옥시)에틸)아제티딘-1-카복실레이트 (8.95 g, 21.1 mmol, 100% 수율)을 제공했다.
단계 E: Tert-부틸 3-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)-3-(2-(메틸설포닐옥시)에틸)아제티딘-1-카복실레이트 (8.95 g, 21.1 mmol)을 THF (0.2 M)에서 용해시키고 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (28.1 mL, 42.2 mmol, 1.5 M)로 처리하고 60 ℃에서 2 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각하고 농축했다. 잔여물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세정하고 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축했다. 실리카겔 크로마토그래피의 조 물질의 정제로 tert-부틸 3-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)-3-(2-플루오로에틸)아제티딘-1-카복실레이트 (3.12 g, 8.96 mmol, 42.5% 수율)을 제공했다. m/z (APCI-pos) M+1-Boc = 247.9
단계 F: Tert-부틸 3-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)-3-(2-플루오로에틸)아제티딘-1-카복실레이트 (958.1 mg, 2.751 mmol)을 1,4-디옥산 (0.2 M)에서 용해시키고 비스(피나콜레이트)디보론 (768.6 mg, 3.027 mmol) 및 칼륨 아세테이트 (810.1 mg, 8.254 mmol)로 처리했다. 반응 혼합물을 아르곤으로 탈가스하고 이것에 디클로메탄 (226.4 mgs, 0.275 mmol)과의 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐 (II) 클로라이드 복합물을 부가했다. 반응 용기를 밀봉하고 90 ℃로 4 시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각하고, GF/F 종이를 통해 여과하고, 농축했다. 잔여물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세정하고 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 tert-부틸 3-(2-플루오로에틸)-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-카복실레이트 (1088 mg, 2.753 mmol, 100% 수율)를 제공했다.
단계 G: 5-클로로-7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-c]피리미딘 (580.0 mg, 2.482 mmol)을 4:1 ACN:물 (0.2 M)에서 용해시키고 tert-부틸 3-(2-플루오로에틸)-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-카복실레이트 (1079 mg, 2.730 mmol) 및 칼륨 카보네이트 (686.1 mg, 4.965 mmol)로 처리했다. 반응 혼합물을 아르곤으로 탈가스하고 이것에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (143.4 mg, 0.124 mmol)을 부가했다. 반응 용기를 밀봉하고 85 ℃로 24 시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각하고 농축했다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (2% NH4OH를 갖는 DCM/IPA)로 정제하여 tert-부틸 3-(2-플루오로에틸)-3-(4-(7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-카복실레이트 (484.2 mg, 1.038 mmol, 41.8% 수율)으르 제공했다. m/z (APCI-pos) M+1 = 467.2.
단계 H: Tert-부틸 3-(2-플루오로에틸)-3-(4-(7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-카복실레이트 (484.2 mg, 1.038 mmol)을 1,4-디옥산 (1.0 mL) 중 4 N HCl에서 용해시키고 주위 온도에서 2 시간 동안 교반했다. 그 다음 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 5-(1-(3-(2-플루오로에틸)아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-c]피리미딘 트리하이드로클로라이드 (493.8 mg, 1.038 mmol, 100% 수율)을 제공했다. m/z (APCI-pos) M+1 = 367.1
단계 I: 5-(1-(3-(2-플루오로에틸)아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-c]피리미딘 트리하이드로클로라이드 (207.0 mg, 0.435 mmol)을 DCM (0.1 M)에서 용해시키고 N,N-디이소프로필에틸아민 (758 μL, 4.351 mmol), N,N-디메틸피리딘-4-아민 (5.3 mg, 0.044 mmol), 및 트리플루오로메탄설폰산 무수물 (103 μL, 0.609 mmol)로 순차적으로 처리하고 주위 온도에서 30 분 동안 교반했다. 그 다음 혼합물을 추가적 DCM로 희석하고 NaHCO3로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축했다. 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피 (2% NH4OH를 갖는 DCM/IPA) 그 다음 C18 크로마토그래피 (물/ACN)로 정제하여 5-(1-(3-(2-플루오로에틸)-1-(트리플루오로메틸설포닐)아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-c]피리미딘 (40.8 mg, 0.082 mmol, 18.8% 수율)을 제공했다. m/z (APCI-pos) M+1 = 499.1.
실시예 19
5-(1-(3-(2- 플루오로에틸 )-1-(2,2,2- 트리플루오로에틸 ) 아제티딘 -3-일)-1H-피라졸-4-일)-7-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일) 이미다조 [1,2-c]피리미딘
Figure pct00073
5-(1-(3-(2-플루오로에틸)아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-c]피리미딘 트리하이드로클로라이드 (27.3 mg, 0.057 mmol)을 DCM (0.1 M)에서 용해시키고 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (100 μL, 0.574 mmol) 및 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트 (26.6 mg, 0.115 mmol)로 순차적으로 처리하고 주위 온도에서 2 시간 동안 교반했다. 그 다음 반응 혼합물을 추가적 DCM로 희석하고 NaHCO3로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축했다. 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피 (2% NH4OH를 갖는 DCM/IPA) 그 다음 C18 크로마토그래피 (물/ACN)로 정제하여 5-(1-(3-(2-플루오로에틸)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-c]피리미딘 (7.2 mg, 0.016 mmol, 28.0% 수율)을 제공했다. m/z (APCI-pos) M+1 = 449.2.
실시예 20
5-(1-(3-에틸-1-( 트리플루오로메틸설포닐 ) 아제티딘 -3-일)-1H- 피라졸 -4-일)-7-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일) 이미다조 [1,2-c]피리미딘
단계 A: Tert-부틸 3-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)-3-(2-(메틸설포닐옥시)에틸)아제티딘-1-카복실레이트 (8.95 g, 21.1 mmol)을 THF (0.2 M)에서 용해시키고 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (28.1 mL, 42.2 mmol, 1.5 M)로 처리하고 60 ℃에서 2 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각하고 농축했다. 잔여물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세정하고 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축했다. 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 3-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)-3-비닐아제티딘-1-카복실레이트 (1.51 g, 4.60 mmol, 21.8% 수율)을 제공했다.
단계 B: Tert-부틸 3-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)-3-비닐아제티딘-1-카복실레이트 (443.7 mg, 1.352 mmol)을 디옥산 (6.8 mL, 0.2 M)에서 용해시키고 이것에 비스(피나콜레이트)디보론 (377.6 mg, 1.487 mmol), 칼륨 아세테이트 (398.0 mg, 4.056 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐 (II) 클로라이드:디클로메탄 복합물 (111.2 mg, 0.1352 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 아르곤으로 15 분 동안 탈가스하고 그 다음 90 ℃로 4 시간 동안 아르곤 하에서 가열했다. 그 다음 혼합물을 주위 온도로 냉각하고 농축했다. 잔여물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세정하고 건조시키고, 여과하고 농축했다. 조 생성물을 단계 C에서 직접적으로 사용했다.
단계 C: 5-클로로-7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-c]피리미딘 (285 mg, 1.220 mmol)을 4:1 ACN/물 (6.1 mL, 0.2 M)에서 용해시키고 이것에 tert-부틸 3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)-3-비닐아제티딘-1-카복실레이트 (503.5 mg, 1.342 mmol), 칼륨 카보네이트 (337.2 mg, 2.439 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (70.47 mg, 0.0610 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 아르곤으로 15 분 동안 탈가스하고 그 다음 85 ℃로 24 시간 동안 아르곤 하에서 가열했다. 그 다음 혼합물을 주위 온도로 냉각하고 농축했다. 실리카겔 크로마토그래피로 tert-부틸 3-(4-(7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-1H-피라졸-1-일)-3-비닐아제티딘-1-카복실레이트 (0.219 g, 0.49 mmol, 40% 수율 2 단계에 걸쳐)를 제공했다. m/z (APCI-pos) M+1 = 447.2.
단계 D: EtOAc/MeOH (1:1) 중 tert-부틸 3-(4-(7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-1H-피라졸-1-일)-3-비닐아제티딘-1-카복실레이트 (0.219 g, 0.490 mmol)의 용액에 10% Pd/C (0.0522 g, 0.0490 mmol)을 부가하고 혼합물을 10 분 동안 질소로 퍼지했다. 그 다음 반응 혼합물을 수소 밸룬 하에 두었고 12 시간 동안 교반했다. 혼합물을 GF/F 페이퍼를 통해 여과하여 팔라듐을 제거하고 여과물을 농축했다. 조 생성물을 EtOAc 및 그 다음 EtOAc/MeOH (20:1)로 용출하는 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 tert-부틸 3-에틸-3-(4-(7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-카복실레이트 (120 mg, 0.268 mmol, 55.0% 수율)을 얻었다. m/z (APCI-pos) M+1 = 449.2.
단계 E: MeOH 중tert-부틸 3-에틸-3-(4-(7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-카복실레이트 (0.120 g, 0.268 mmol)을 디옥산 (5.0 mL, 20 mmol) 중 4N HCl로 실온에서 3 시간 동안 처리했다. 반응 혼합물을 농축하여 5-(1-(3-에틸아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-c]피리미딘 트리하이드로클로라이드을 얻었고, 이것을 단계 F에서 정제없이 사용했다.
단계 F: 5-(1-(3-에틸아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-c]피리미딘 트리하이드로클로라이드 (0.060 g, 0.1311 mmol)을 DCM (5 mL)에서 용해시키고 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.2283 mL, 1.311 mmol), N,N-디메틸피리딘-4-아민 (0.001601 g, 0.01311 mmol), 및 그 다음 트리플루오로메탄설폰산 무수물 (0.03087 mL, 0.1835 mmol)로 주위 온도에서 1 시간 동안 처리했다. 반응 혼합물을DCM로 희석하고 물로 세정했다. 조합된 유기 층들을 건조시키고, 여과하고 농축했다. 조 생성물을 EtOAc 및 그 다음 EtOAc/MeOH (20:1)로 용출하는 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 5-(1-(3-에틸-1-(트리플루오로메틸설포닐)아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-c]피리미딘 (56 mg, 0.117 mmol, 89.0% 수율)을 얻었다. m/z (APCI-pos) M+1 = 481.1.
실시예 21
7-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-5-(1-(2-( 메틸티오 )에틸)-1H- 피라졸 -4-일) 이미다조 [1,2-c]피리미딘
Figure pct00075
단계 A 7-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일) 이미다조 [1,2-c]피리미딘-5(6H)-온의 제조: 이소프로필 알코올 (400 mL) 중 7-클로이미다조[1,2-c]피리미딘-5(6H)-온 (제조 E; 10.0 g, 59.0 mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (19.0 g, 88.5 mmol) 및 XPHOS (2.81 g, 5.90 mmol)의 혼합물에 2M K3PO4 (88.5 mL, 177 mmol)을 부가했다. 혼합물을 N2로 15 분 동안 격렬한 혼합과 함께 퍼지하고 Pd2dba3 (2.70 g, 2.95 mmol)을 부가했다. 혼합물을 환류에서 N2 대기 하에서 20 시간 동안 가열했다. 혼합물에 추가적 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (6.00 g) 및 Pd2dba3 (1.00 g)을 충전하고 환류에서 추가 20 시간 동안 가열했다. 혼합물을 주위 온도로 냉각하고 농축하여 수성 시럽을 얻었다. 시럽을 H2O (500 mL) 및 50% EtOAc-헥산 (250 mL)로 분할하고 혼합했다. 혼합물을 여과지를 통해 여과하고 오렌지색 유기 층을 제거했다. 수성 층을 50% EtOAc/헥산으로 세정하고 빙욕 상에서 냉각했다. 용액을 교반하면서 농축된 HCl로 처리하여 pH 6을 얻고 수득한 미세 침전물을 수집하고, H2O 및 Et2O로 세정하고 진공 하에서 건조하여 표제 화합물 (9.65 g, 76% 수율)을 희미한 회색 고체로서 제공했다. MS (apci) m/z = 216.2 (M+H).
단계 B: 5-클로로-7-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일) 이미다조 [1,2-c]피리미딘의 제조: 건조 DCM (90 mL) 중 7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-5(6H)-온 (9.60 g, 44.6 mmol)의 서스펜션에 DIEA를 부가하고 서스펜션을 주위 온도에서 5 분 동안 교반했다. 혼합물을 0 ℃로 냉각하고 POCl3 (12.3 mL, 134 mmol)을 5 분에 걸쳐 부가했다. 혼합물을 주위 온도에 도달하도록 하고 수득한 걸쭉한 슬러리를 건조 DCM (50 mL)로 처리했다. 혼합물을 주위 온도에서 23 시간 동안 격렬하게 교반했다. 수득한 밝은 황갈색 서스펜션을 헥산 (90 mL)으로 희석하고 진공 여과로 수집했다. 수집된 고형물을 Et2O로 세정하고 진공에서 건조시켜서 조 생성물 염을 얻었다. 염을 5:20:75 MeOH/DIEA/EtOAc (200 mL)에서 현탁시키고 30 분 동안 주위 온도에서 교반했다. 혼합물을 5% MeOH/EtOAc으로 용출하는 셀라이트 층으로 캡핑된 SiO2 플러그를 통해 여과했다. 여과물을 농축하고 잔여 고체 진공에서 건조시켜서 5-클로로-7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-c]피리미딘 (5.65 g, 54% 수율)을 밝은 크림색 고체로서 제공했다. MS (apci) m/z = 234.2 (M+H).
단계 C: 오버헤드 기계적 교반기를 갖는 5L 4-목 플라스크에서 5-클로로-7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-c]피리미딘 (34.83 g, 149.1 mmol), tert-부틸 3-(시아노메틸)-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-카복실레이트 (제조 D; 86.82 g, 223.6 mmol), 및 K3PO4 (94.92 g, 447.2 mmol)를 분말 깔때기로 부가했다. 디옥산 (745.3 mL, 149.1 mmol)을 부가하여 깔때기를 헹구었다. Pd(PPh3)4 (17.23 g, 14.91 mmol)을 부가하고, 그 다음 74.5 mL의 물을 부가했다. 반응 혼합물을 내부 온도 프로브로 층정된 바와 같이70 ℃로 서서히 가열했다. 6 시간 동안 가열한 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각했다. 반응 혼합물을 EtOAc (500 mL) 및 물 (100 mL)에서 희석하고, 그 다음 그 결과로 생긴 고형물을 여과했다. 고형물을 EtOAc (2 x 500 mL)로 세정하여 회색-백색 고형물을 얻었고, 이것을 5L 4-목 플라스크로 재도입하고 1L의 물 및 300 mL의 EtOAc로 희석했다. 이것을 3 시간 동안 교반하고, 그 다음 고형물을 여과로 단리했다. EtOAc (2 x 500 mL)로 세정한 후, 고형물을 건조하여 tert-부틸 3-(시아노메틸)-3-(4-(7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-카복실레이트 (60.83 g, 132.4 mmol, 88.81% 수율)을 얻었다. MS (apci) m/z = 460.1 (M+H).
단계 D: 5L 4-목 플라스크에 오버헤드 교반기를 구비하고 N2로 퍼지했다. 이것에 tert-부틸 3-(시아노메틸)-3-(4-(7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-카복실레이트 (실시예 61; 60.83 g, 132.4 mmol) 및 디옥산 (661.9 mL, 132.4 mmol)을 부가하고 플라스크를 냉수욕에서 두었다. 디옥산 (661.9 mL, 2648 mmol) 중 4N HCl을 빠른 흐름으로 부가했다. 추가적 50 mL의 디옥산을 부가하여 측면 아래로 세정했다. 반응은 2 시간 후 고착되었고, 이로써 디옥산 중 또 하나의 140 mL의 HCl을 부가했다. 4 시간 후, 디옥산 중 또 하나의 50 mL의 HCl을 부가하여 완료를 이끌었다. 고형물을 여과하고, 디옥산으로 세정하고, 그 다음 Et2O로 세정했다. 그 결과로 생긴 고형물을 고진공 하에서 건조하여 76 g (77중량 %, 103% 수율)의 2-(3-(4-(7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-3-일)아세토니트릴 트리하이드로클로라이드를 분말성 백색 고형물로서 얻었다. MS (apci) m/z = 360.2 (M+H).
단계 E: DMF (1 mL) 중 2-(3-(4-(7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-3-일)아세토니트릴 트리하이드로클로라이드 (0.100 g, 0.213 mmol)의 용액에 0 ℃에서 NaH (0.034 g, 0.85 mmol)을 부가했다. 수득한 혼합물을 0 ℃에서 15 분 동안 교반했다. 이 혼합물에 DMF (0.5 mL) 중 2-클로에틸 메틸 황화물 (0.023 mL, 0.23 mmol)의 용액을 부가했다. 반응 혼합물을 주위 온도로 따뜻하게 하고 24 시간 동안 교반했다. 추가적 0.01 mL의 2-클로에틸 메틸 황화물의 부가 후, 반응 혼합물을 추가 21 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각하고 포화된 수성 NH4Cl로 켄칭했다. 수득한 혼합물을 CH2Cl2로 3회 추출했다. 조합된 유기 층들을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 조 물질을 얻었고, 이것을 실리카겔 플래시 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 내지 CH2Cl2 중 5% MeOH)로 정제했다. 7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(1-(2-(메틸티오)에틸)-1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-c]피리미딘을 반응의 부산물로서 단리했다 (0.034 g, 0.100 mmol, 47.0% 수율). LCMS (APCI) M+1 = 340.1.
하기 화합물을 상기 기재된 방법에 따라 또한 제조했다.
표 B
Figure pct00076
Figure pct00077
Figure pct00078
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Claims (35)

  1. 일반식 I의 화합물 및 그의 입체이성질체 및 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물:
    Figure pct00100

    여기서:
    X1은 N 또는 CR3b이고;
    X2는 N 또는 CR3a이고;
    R1은 hetAr1, hetAr2, hetAr3, Ar1, Ar2, (3-6C)사이클로알킬 또는 N-(1-3C 알킬)피리디노닐이고;
    hetAr1은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 고리 헤테로원자를 갖는 5 원 헤테로아릴 고리이고, 할로겐, (1-6C)알킬, 플루오로(1-6C)알킬, 디플루오로(1-6C)알킬, 트리플루오로(1-6C)알킬, (1-4C 알콕시)(1-6C)알킬, 트리메틸실릴(1-4C 알콕시)(1-6C)알킬, (3-6C)사이클로알킬, 4-6 원 옥사사이클릭 고리, hetCyca(1-2C)알킬, hetAra(1-2C)알킬 및 (1-4C 알킬설포닐)(1-6C 알킬)로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    hetCyca는 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 고리 헤테로원자를 갖는 6 원 헤테로사이클이고, (1-6C)알킬로 선택적으로 치환되고;
    hetAra는 1 또는 2 개의 고리 질소 원자를 갖는 6 원 헤테로아릴이고;
    hetAr2는 3 개의 고리 질소 원자를 갖는 9-원 바이사이클릭 부분적으로 불포화된 또는 완전 불포화된 헤테로사이클릭 고리이고, (1-6C)알킬로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    hetAr3은 1 또는 2 개의 고리 질소 원자를 갖는 6 원 헤테로아릴이고, (1-6C)알킬, hetCycb 및 (1-6C)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    hetCycb는 1 또는 2 개의 고리 질소 원자를 갖는 6-원 헤테로사이클이고, (1-6C)알킬로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    Ar1은 할로겐, hetCycc, hetCycd, hetArb, 트리플루오로(1-6C)알킬 및 (1-6C)알콕시로부터 선택된 치환체로 치환된 페닐이고;
    hetCycc는 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 고리 헤테로원자를 갖는 6 원 헤테로사이클이고, (1-6C)알킬로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    hetCycd는 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 고리 헤테로원자를 갖는 8-원 다리걸친 헤테로사이클릭 고리이고;
    hetArb는 1 또는 2 개의 고리 질소 원자를 갖는 5-원 헤테로아릴 고리이고, (1-6C)알킬로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    Ar2는 5-6 원 아자사이클릭 고리에 융합된 벤조 고리이고, (1-6C)알킬로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    R2는 수소, 할로겐, (1-4C)알킬, CF3, CN, 또는 (3-4C)사이클로알킬이고;
    R3, R3a 및 R3b는 독립적으로 수소, (1-6C)알킬, CF3, F, Cl, CN 또는 (3-6C)사이클로알킬이고;
    R4는 수소이고,
    R5는 수소, (1 이상의 할로겐에 의해 선택적으로 치환된) (3-6C)사이클로알킬, (1 이상의 할로겐에 의해 선택적으로 치환된) (3-6C)사이클로알킬CH2-, (1-6C)알킬, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 고리 헤테로원자를 갖는 4-6 원 헤테로사이클, 또는 1 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐이거나,
    또는 R4 및 R5는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 플루오로(1-6C)알킬, 디플루오로(1-6C)알킬, 트리플루오로(1-6C)알킬, (1-6C알킬)C(=O)O-, -SO2Rc, (1-6C)알킬, (1-6C알킬)C(=O)-, 페닐C(=O)-, 사이클로프로필-C(=O)-, (1-6C 알킬)NHC(=O)-, 디(1-6C 알킬)NC(=O)-, 또는 시아노(1-6C알킬)로부터 선택된 치환체로 치환된 4- 또는 5-원 아자사이클릭 고리를 형성하거나,
    또는 R4 및 R5는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 메틸 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 3-6-원 카보사이클릭 고리를 형성하고;
    Rc는 H, 플루오로(1-3C)알킬, 디플루오로(1-3C)알킬 트리플루오로(1-3C)알킬, (3-6C)사이클로알킬, 사이클로프로필아미노, 사이클로프로필메틸, (1-6C)알킬, 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-원 헤테로아릴이고, 여기서 상기 5-원 헤테로아릴은 (1-6C)알킬로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    R6은 H, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (3-6C)사이클로알킬, 플루오로(1-6C)알킬, 디플루오로(1-6C)알킬, 트리플루오로(1-6C)알킬, (3-6C 사이클로알킬)(1-3C)알킬, 하이드록시(1-6C)알킬, (1-3C 알콕시)(1-6C)알킬, (1-3C 알킬서파닐)(1-3C)알킬, (1-3C 알킬)OC(=O)(1-3C)알킬, 카복시(1-6C)알킬, 플루오로(2-6C)알케닐, 디플루오로(2-6C)알케닐 또는 (1-6C)알킬C(=O)CH2-이다.
  2. 청구항 1에 있어서,
    R1은 hetAr1, hetAr2, hetAr3, Ar1, Ar2, (3-6C)사이클로알킬, 또는 N-(1-3C 알킬)피리디노닐이고;
    hetAr1은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 고리 헤테로원자를 갖는 5 원 헤테로아릴 고리이고, 할로겐, (1-6C)알킬, 플루오로(1-6C)알킬, 디플루오로(1-6C)알킬, 트리플루오로(1-6C)알킬, (1-4C 알콕시)(1-6C)알킬, 트리메틸실릴(1-4C 알콕시)(1-6C)알킬, (3-6C)사이클로알킬, 4-6 원 옥사사이클릭 고리, hetCyca(1-2C)알킬, hetAra(1-2C)알킬 및 (1-4C 알킬설포닐)(1-6C 알킬)로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    hetCyca는 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 고리 헤테로원자를 갖는 6 원 헤테로사이클이고, (1-6C)알킬로 선택적으로 치환되고;
    hetAra는 1 또는 2 개의 고리 질소 원자를 갖는 6 원 헤테로아릴이고;
    hetAr2는 3 개의 고리 질소 원자를 갖는 9-원 바이사이클릭 부분적으로 불포화된 또는 완전 불포화된 헤테로사이클릭 고리이고, (1-6C)알킬로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    hetAr3은 1 또는 2 개의 고리 질소 원자를 갖는 6 원 헤테로아릴이고, (1-6C)알킬, hetCycb 및 (1-6C)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    hetCycb는 1 또는 2 개의 고리 질소 원자를 갖는 6-원 헤테로사이클이고, (1-6C)알킬로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    Ar1은 할로겐, hetCycc, hetCycd, hetArb, 트리플루오로(1-6C)알킬 및 (1-6C)알콕시로부터 선택된 치환체로 치환된 페닐이고;
    hetCycc는 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 고리 헤테로원자를 갖는 6 원 헤테로사이클이고, (1-6C)알킬로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    hetCycd는 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 고리 헤테로원자를 갖는 8-원 다리걸친 헤테로사이클릭 고리이고;
    hetArb는 1 또는 2 개의 고리 질소 원자를 갖는 5-원 헤테로아릴 고리이고, (1-6C)알킬로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    Ar2는 5-6 원 아자사이클릭 고리에 융합된 벤조 고리이고, (1-6C)알킬로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    R2는 수소, 할로겐, (1-4C)알킬, CF3, CN, 또는 (3-4C)사이클로알킬이고;
    R3 및 R3a는 독립적으로 수소, (1-6C)알킬, CF3, F, Cl, CN 또는 (3-6C)사이클로알킬이고;
    R4는 수소이고,
    R5는 수소, (1 이상의 할로겐에 의해 선택적으로 치환된) (3-6C)사이클로알킬 또는 (1 이상의 할로겐에 의해 선택적으로 치환된) (3-6C)사이클로알킬CH2-이거나,
    또는 R4 및 R5는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 플루오로(1-6C)알킬, 디플루오로(1-6C)알킬, 트리플루오로(1-6C)알킬, (1-6C알킬)C(=O)O- 및 -SO2Rc로부터 선택된 치환체로 치환된 4- 또는 5-원 아자사이클릭 고리를 형성하고;
    Rc는 플루오로(1-3C)알킬, 디플루오로(1-3C)알킬 트리플루오로(1-3C)알킬, 또는 (3-6C)사이클로알킬이고;
    R6은 (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (3-6C)사이클로알킬, 플루오로(1-6C)알킬, 디플루오로(1-6C)알킬, 트리플루오로(1-6C)알킬, (3-6C 사이클로알킬)(1-3C)알킬, 하이드록시(1-6C)알킬, (1-3C 알콕시)(1-6C)알킬, (1-3C 알킬서파닐)(1-3C)알킬, (1-3C 알킬)OC(=O)(1-3C)알킬 또는 카복시(1-6C)알킬인 화합물.
  3. 청구항 1 또는 2에 있어서, R1은 hetAr1인 화합물.
  4. 청구항 3에 있어서, hetAr1은 할로겐, (1-6C)알킬, 플루오로(1-6C)알킬, 디플루오로(1-6C)알킬, 트리플루오로(1-6C)알킬, (1-4C 알콕시)(1-6C)알킬, 트리메틸실릴(1-4C 알콕시)(1-6C)알킬, (3-6C)사이클로알킬, 4-6 원 옥사사이클릭 고리, hetCyca(1-2C)알킬, hetAra(1-2C)알킬 및 (1-4C 알킬설포닐)(1-6C 알킬)로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체로 선택적으로 치환된, 피라졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 티아디아졸릴, 이미다졸릴, 피롤릴 또는 티오페닐인 화합물.
  5. 청구항 4에 있어서, hetAr1은 할로겐, (1-6C)알킬, 플루오로(1-6C)알킬, 디플루오로(1-6C)알킬, 트리플루오로(1-6C)알킬, (1-4C 알콕시)(1-6C)알킬, 트리메틸실릴(1-4C 알콕시)(1-6C)알킬, (3-6C)사이클로알킬, 4-6 원 옥사사이클릭 고리, hetCyca(1-2C)알킬, hetAra(1-2C)알킬 및 (1-4C 알킬설포닐)(1-6C 알킬)로부터 선택된 치환체로 선택적으로 치환된 피라졸-4-일인 화합물.
  6. 청구항 5에 있어서, hetAr1은 (1-6C)알킬로부터 선택된 치환체로 선택적으로 치환된 피라졸-4-일인 화합물.
  7. 청구항 1 또는 2에 있어서, R1은 hetAr2인 화합물.
  8. 청구항 1 또는 2에 있어서, R1은 hetAr3인 화합물.
  9. 청구항 1 또는 2에 있어서, R1은 Ar1 및 Ar2로부터 선택되는 화합물.
  10. 청구항 1 내지 9 중 어느 하나의 항에 있어서, R4는 수소이고, R5는 수소, (3-6C)사이클로알킬 또는 (3-6C)사이클로알킬CH2-인 화합물.
  11. 청구항 10에 있어서, R4는 수소, 사이클로프로필 또는 사이클로프로필메틸인 화합물.
  12. 청구항 1 내지 9 중 어느 하나의 항에 있어서, R4 및 R5는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 플루오로(1-6C)알킬, 디플루오로(1-6C)알킬, 트리플루오로(1-6C)알킬, (1-6C알킬)C(=O)O- 및 -SO2Rc로부터 선택된 치환체로 치환된 4-원 아자사이클릭 고리를 형성하는 화합물.
  13. 청구항 12에 있어서, R4 및 R5는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 플루오로(1-6C)알킬, 디플루오로(1-6C)알킬 및 트리플루오로(1-6C)알킬로부터 선택된 치환체로 치환된 4-원 아자사이클릭 고리를 형성하는 화합물.
  14. 청구항 12에 있어서, R4 및 R5는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, (1-6C알킬)C(=O)O-로부터 선택된 치환체로 치환된 4-원 아자사이클릭 고리를 형성하는 화합물.
  15. 청구항 12에 있어서, R4 및 R5는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, -SO2Rc로 치환된 4-원 아자사이클릭 고리를 형성하는 화합물.
  16. 청구항 15에 있어서, R4 및 R5는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, -SO2CH3, -SO2CH2CH3, -SO2CH2CH2CH3, -SO2CH(CH3)2, -SO2CH2CH2CF3, -SO2CF3, -SO2CF2CF3, SO2CF2H 또는 -SO2-사이클로프로필로 치환된 4-원 아자사이클릭 고리를 형성하는 화합물.
  17. 청구항 1 내지 9 중 어느 하나의 항에 있어서, R4 및 R5는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 플루오로(1-6C)알킬, 디플루오로(1-6C)알킬, 트리플루오로(1-6C)알킬, (1-6C알킬)C(=O)O- 및 -SO2Rc로부터 선택된 치환체로 치환된 5-원 아자사이클릭 고리를 형성하는 화합물.
  18. 청구항 17에 있어서, R4 및 R5는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, (1-6C알킬)C(=O)O-로부터 선택된 치환체로 치환된 4-원 아자사이클릭 고리를 형성하는 화합물.
  19. 청구항 17에 있어서, R4 및 R5는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, -SO2Rc로 치환된 4-원 아자사이클릭 고리를 형성하는 화합물.
  20. 청구항 1 내지 19 중 어느 하나의 항에 있어서, R6은 (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (3-6C)사이클로알킬, 플루오로(1-6C)알킬, 디플루오로(1-6C)알킬, 트리플루오로(1-6C)알킬 또는 (3-6C 사이클로알킬)(1-3C)알킬인 화합물.
  21. 청구항 20에 있어서, R6은 (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐 또는 (3-6C)사이클로알킬인 화합물.
  22. 청구항 20에 있어서, R6은 플루오로(1-6C)알킬, 디플루오로(1-6C)알킬 또는 트리플루오로(1-6C)알킬인 화합물.
  23. 청구항 20에 있어서, R6은 하이드록시(1-6C)알킬, (1-3C 알콕시)(1-6C)알킬, (1-3C 알킬서파닐)(1-3C)알킬, (1-3C 알킬)OC(=O)(1-3C)알킬 또는 카복시(1-6C)알킬인 화합물.
  24. 청구항 1 내지 23 중 어느 하나의 항에 있어서, R2는 수소인 화합물.
  25. 청구항 1 내지 24 중 어느 하나의 항에 있어서, R3 및 R3a는 수소, (1-6C 알킬), CF3, F 및 Cl로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
  26. 청구항 25에 있어서, R3 및 R3a는 수소인 화합물.
  27. 청구항 1 내지 26에 있어서, X1은 N이고, X2는 CR3a인 화합물.
  28. 청구항 1 내지 26에 있어서, X1은 CR3b이고, X2는 CR3a인 화합물.
  29. 실시예 1-74, 76-83, 85-91, 94, 95, 98 및 100-102 중 임의의 것으로부터 선택된 화합물.
  30. 청구항 1 내지 29 중 어느 하나에서 규정된 식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 및 약제학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  31. 포유동물에서 자가면역 질환 또는 염증성 질환을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 상기 포유동물에게 치료 효과량의 청구항 1 내지 29 중 어느 하나에서 규정된 식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는 방법.
  32. 포유동물에서 기관, 조직 또는 세포 이식 거부를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 상기 포유동물에게 치료 효과량의 청구항 1 내지 29 중 어느 하나에서 규정된 식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는 방법.
  33. 포유동물에서 약성종양을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 상기 포유동물에게 치료 효과량의 청구항 1 내지 29 중 어느 하나에서 규정된 식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는 방법.
  34. 치료에 사용하기 위한, 청구항 1 내지 29 중 어느 하나의 항에서 규정된 식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  35. 하기를 포함하는, 청구항 1의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법:
    (a) 식 I (여기서 R4는 수소이고; R5는 수소, (1 이상의 할로겐에 의해 선택적으로 치환된) (3-6C)사이클로알킬 또는 (1 이상의 할로겐에 의해 선택적으로 치환된) (3-6C)사이클로알킬CH2-이고; R6은 (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (3-6C)사이클로알킬, 플루오로(1-6C)알킬, 디플루오로(1-6C)알킬, 트리플루오로(1-6C)알킬, (3-6C 사이클로알킬)(1-3C)알킬이고, R1, R2, R3, X1 및 X2는 식 I에 대해 규정된 바와 같음)의 화합물에 대해, 트리페닐포스핀 및 커플링제의 존재에서 상응하는 식 II의 화합물:
    Figure pct00101

    을 하기 식의 상응하는 화합물과 반응시키거나,
    Figure pct00102

    (여기서 R4는 수소이고; R5는 수소, (1 이상의 할로겐에 의해 선택적으로 치환된) (3-6C)사이클로알킬 또는 (1 이상의 할로겐에 의해 선택적으로 치환된) (3-6C)사이클로알킬CH2-이고; R6은 (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐, (2-6C)알키닐, (3-6C)사이클로알킬, 플루오로(1-6C)알킬, 디플루오로(1-6C)알킬, 트리플루오로(1-6C)알킬, (3-6C 사이클로알킬)(1-3C)알킬임);
    (b) 식 I (여기서 R6은 HOCH2CH2-이고; R1, R2, R3, R4, R5, X1 및 X2는 식 I에 대해 규정된 바와 같음)의 화합물에 대해, 하기 식의 상응하는 화합물:
    Figure pct00103

    을 환원제로 처리하거나;
    (c) 식 I (여기서 R6은 메톡시(1-6C)알킬이고; R1, R2, R3, R4, R5, X1 및 X2는 식 I에 대해 규정된 바와 같음)의 화합물에 대해, 염기의 존재에서 상응하는 화합물 (여기서 R6은 하이드록시(1-6C)알킬임)을 메틸 아이오다이드로 처리하거나;
    (d) 식 I (여기서 R6은 HOCH2-이고; R5는 (3-6C)사이클로알킬이고; R4는 수소이고; R1, R2, R3, X1 및 X2는 식 I에 대해 규정된 바와 같음)의 화합물에 대해, 염기의 존재에서 식 II의 화합물:
    Figure pct00104

    을 하기 식의 화합물:
    Figure pct00105

    과 반응시키거나;
    (e) 식 I (여기서 R6은 (1-3C알킬)OC(=O)CH2-이고; R5는 (3-6C)사이클로알킬이고; R4는 수소이고; R1, R2, R3, X1 및 X2는 식 I에 대해 규정된 바와 같음)의 화합물에 대해, 2,8,9-트리이소부틸-2,5,8,9-테트라아자-1-포스파바이사이클로[3.3.3]운데칸의 존재에서 식 II의 화합물:
    Figure pct00106

    을 하기 식의 화합물
    Figure pct00107

    과 반응시키거나;
    (f) 식 I (여기서 R6은 플루오로(1-6C)알킬이고; R1, R2, R3, R4, R5, X1 및 X2는 식 I에 대해 규정된 바와 같음)의 화합물에 대해, 상응하는 식 I'의 화합물:
    Figure pct00108

    (여기서 R6a는 CH3SO3(1-6C)알킬이고, R1, R2, R3, R4, R5, X1 및 X2는 식 I에 대해 규정된 바와 같음)을 테트라부틸암모늄 플루오라이드와 반응시키거나;
    (g) 식 I (여기서 R4 및 R5는 플루오로(1-6C)알킬, 디플루오로(1-6C)알킬 또는 트리플루오로(1-6C)알킬로 치환된 4-원 아자사이클릭 고리를 형성하고, R1, R2, R3, R6, X1 및 X2는 식 I에 대해 규정된 바와 같음)의 화합물에 대해, 염기의 존재에서 식 III의 상응하는 화합물:
    Figure pct00109

    을 식 L3-R10 (여기서 L3은 이탈 그룹 또는 원자이고, R10은 플루오로(1-6C)알킬, 디플루오로(1-6C)알킬 또는 트리플루오로(1-6C)알킬임)의 상응하는 화합물과 커플링시키거나;
    (h) 식 I (여기서 R4 및 R5는 SO2CF3로 치환된 4-원 아자사이클릭 고리를 형성하고, R1, R2, R3, R6, X1 및 X2는 식 I에 대해 규정된 바와 같음)의 화합물에 대해, 염기의 존재에서 식 III의 상응하는 화합물:
    Figure pct00110

    을 트리플루오로메탄설폰산 무수물과 반응시키거나;
    (i) 식 I (여기서 R4 및 R5는 SO2Rc로 치환된 4-원 아자사이클릭 고리를 형성하고, 여기서 Rc, R1, R2, R3, R6, X1 및 X2는 식 I에 대해 규정된 바와 같음)의 화합물에 대해, 염기의 존재에서 식 III의 상응하는 화합물:
    Figure pct00111

    을 식 Cl-SO2Rc의 상응하는 화합물과 커플링시키거나;
    (j) 식 I (여기서 R2는 Cl이고, R1, R3, R4, R5, R6, X1 및 X2는 식 I에 대해 규정된 바와 같음)의 화합물에 대해, 상응하는 식 I''의 화합물:
    Figure pct00112

    (여기서 R2는 수소이고, R1, R3, R4, R5, R6, X1 및 X2는 식 I에 대해 규정된 바와 같음)을 1-클로로피롤리딘-2,5-디온과 반응시키거나;
    (k) 식 I (여기서 R2는 CN이고, R1, R3, R4, R5, R6, X1 및 X2는 식 I에 대해 규정된 바와 같음)의 화합물에 대해, 상응하는 식 I''의 화합물:
    Figure pct00113

    (여기서 R2는 수소이고, R1, R3, R4, R5, R6, X1 및 X2는 식 I에 대해 규정된 바와 같음)을 1-아이오도피롤리디닌-2,5-디온과 반응시키고, 그 다음 수득한 I'의 3-아이오도-치환된 유도체를 CuCN으로 처리하거나;
    (l) 식 I (여기서 R2는 F이고, R1, R3, R4, R5, R6, X1 및 X2는 식 I에 대해 규정된 바와 같음)의 화합물에 대해, 상응하는 식 I''의 화합물
    Figure pct00114

    (여기서 R2는 수소이고, R1, R3, R4, R5, R6, X1 및 X2는 식 I에 대해 규정된 바와 같음)을 친전자성 불소화제와 반응시키거나;
    (m) 식 I (여기서 R2는 F이고, R1, R3, R4, R5, R6, X1 및 X2는 식 I에 대해 규정된 바와 같음)의 화합물에 대해, 상응하는 식 I'''의 화합물:
    Figure pct00115

    을 알킬 리튬 또는 알킬 마그네슘 할라이드 시약과 반응시키고, 그 다음 친전자성 불소화제로 처리하고;
    선택적으로 임의의 보호 그룹을 제거하고, 선택적으로 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제조한다.
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