CN103987713A - 5,7-取代的咪唑并[1,2-c]嘧啶 - Google Patents

5,7-取代的咪唑并[1,2-c]嘧啶 Download PDF

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Abstract

式I化合物与其立体异构体和药用盐与溶剂化物是一种或多种JAK激酶的抑制剂，并且适用于治疗自身免疫疾病、炎性疾病、移植器官、组织和细胞的排斥反应以及血液病及恶性肿瘤以及它们的共病，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、X1和X2具有说明书中给出的含义。

Description

5,7-取代的咪唑并[1,2-c]嘧啶
本发明涉及新颖化合物、包含化合物的药物组合物、制备化合物的方法和化合物在疗法中的用途。更尤其，其涉及某些作为JAK激酶抑制剂的5,7-取代的咪唑并[1,2-c]嘧啶化合物。具体来说，化合物是Tyk2、JAK1、JAK2和/或JAK3的抑制剂并且适用于治疗JAK激酶相关的疾病，如自身免疫疾病，炎性疾病，器官、组织和细胞移植排斥反应，以及血液病和恶性肿瘤。
非受体细胞内酪氨酸激酶的两面神激酶(Janus kinase，JAK)家族的成员是细胞因子信号转导的组分。已鉴别出四个家族成员：JAK1、JAK2、JAK3和Tyk2。JAK在通过I型和II型细胞因子受体介导的细胞内信号传导中发挥重要作用。特定的细胞因子受体链与具体的JAK激酶缔合(评述于O'Sullivan等人,Mol.Immunol.,2007,44:2497；Murray J.,Immunol.,2007,178:2623中)。细胞因子一旦结合到它们的受体，JAK即活化并且磷酸化受体，产生用于其它信号传导分子(特别是信号转导子和转录活化子(STAT)家族的成员)的停泊位点(docking site)。一旦磷酸化，STAT即二聚，移位到核中并且活化牵涉于多种细胞类型的发育、生长、分化和维持的基因的表达。细胞因子诱导的由JAK激酶介导的反应在宿主防御中尤其重要，并且当失调时，在免疫或炎性疾病、免疫缺陷和恶性肿瘤的发病机制中起作用(O'Sullivan等人,Mol.Immunol.2007,44:2497)。利用JAK/STAT的细胞因子的含量升高或降低已牵涉于多种疾病状态中。另外，已在多种疾病中报导1型和II型细胞因子受体、JAK激酶、STAT蛋白和JAK/STAT调节蛋白(如磷酸化酪氨酸磷酸酶、SOCS蛋白、PIAS蛋白)的突变或多形现象。当失调时，JAK介导的反应可能会积极或消极地影响细胞，分别引起过度活化和恶性肿瘤或免疫与造血缺陷，并且表明使用JAK激酶抑制剂的效用。JAK/STAT信号传导路径牵涉于多种过度增殖性及癌症相关的过程中，包括细胞周期进程、细胞凋亡、血管生成、侵袭、转移和逃避免疫系统(Haura等人,NatureClinical Practice Oncology,2005,2(6),315-324；Verna等人,Cancer andMetastasis Reviews,2003,22,423-434)。另外，JAK/STAT信号传导路径在造血细胞生成与分化以及调节促炎性及消炎反应和免疫反应方面是重要的(O'Sullivan等人,Molecular Immunology2007,44:2497)。由于细胞因子利用不同JAK激酶型态(O'Sullivan等人,Mol.Immunol.,2007,44:2497；Murray J.,Immunol.,2007,178:2623)，所以具有不同家族内选择性概况的JAK激酶拮抗剂对于与具体细胞因子有关的疾病或与JAK/STAT路径的突变或多形现象有关的疾病可具有效用。
JAK3缺陷型小鼠展现出严重联合免疫缺陷综合征(scid)。其它健康动物的淋巴细胞发育不足支持靶向JAK3对于与淋巴细胞活化有关的疾病的效用。
除JAK3缺陷型小鼠的scid表型以外，在炎症性及免疫反应中通过与JAK3缔合的γ公共链进行信号传导的细胞因子的表达升高亦表明JAK3抑制剂会阻碍T细胞活化并且预防移植手术后移植物的排斥反应，或向罹患自身免疫或炎症性病症的患者提供治疗益处(评述于O'Sullivan等人,Mol.Immunol.,2007,44:2497；Murray J.,Immunol.,2007,178:2623中)。
酪氨酸激酶JAK3的抑制剂已被描述适用作免疫抑制剂(参见例如美国专利6,313,129；Borie等人,Curr.Opin.Investigational Drugs,2003,4:1297)。JAK3还展示在肥大细胞介导的过敏性反应和炎性疾病中起作用。
JAK1缺陷型和JAK2缺陷型动物无法存活。研究已鉴别出后天的活化JAK2突变(JAK2V617F)在骨髓增殖性病症(如真性红细胞增多症、原发性血小板增多症和特发性骨髓纤维化)中的发病率高，并且在几种其它疾病中程度较低。突变型JAK2蛋白能够在不存在细胞因子刺激的情况下活化下游信号传导，导致自发生长和/或对细胞因子的过敏性，并且相信其在驱动这些疾病中起作用(Percy,M.J.和McMullin M.F.,Hematological Oncology,2005,23(3-4),91-93)。已描述在其它恶性肿瘤中造成JAK2功能调节异常的其它突变或移位(Ihle J.N.和Gilliland D.G.,Curr.Opin.Genet.Dev.,2007,17:8；SayyahJ.和Sayeski P.P.,Curr.Oncol.Rep.,2009,11:117)。JAK2抑制剂已描述适用于骨髓增殖性疾病(Santos等人,Blood,2010,115:1131；Barosi G.和Rosti V.,Curr.Opin.Hematol.,2009,16:129；Atallah E.和Versotvsek S.,2009Exp.Rev.Anticancer Ther.9:663)。更罕见的是，已报导血液学恶性肿瘤中JAK1和JAK3的突变(Vainchecker等人,Semin.Cell Dev.Biol.,2008年8月1日；9(4):385-93)。JAK家族激酶抑制剂可以适用于这些背景(Sayyah J.和SayeskiP.P.,Curr.Oncol.Rep.,2009,11:117)。另外，利用JAK2进行信号传导的细胞因子的过度表达已牵涉于疾病状态中(利用JAK2的细胞因子评述于O'Sullivan等人,Mol.Immunol.,2007,44:2497；Murray J.,Immunol.,2007,178:2623中)。
已报导，取决于细胞因子输入，JAK1与其它JAK1分子或与JAK2或JAK3合作进行信号传导(利用JAK1的细胞因子评述于O'Sullivan2007,Murray2007中)。通过JAK1进行信号传导的细胞因子的含量升高已牵涉于许多免疫和炎性疾病中。JAK1或JAK家族激酶拮抗剂可以适用于调节或治疗这类疾病。
Tyk2缺陷型动物对几种类型的病原体展现出迟钝的免疫反应并且对一些自身免疫疾病的易感性较低。这种表型支持具体疾病背景中抑制Tyk2的效用。具体地说，靶向Tyk2似乎是一种有希望用于治疗IL-12介导、IL-23介导或1型IFN介导的疾病或病征的策略。这些疾病包括(但不限于)类风湿性关节炎、多发性硬化、狼疮、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、炎症性肠病、葡萄膜炎和类肉瘤病(Shaw,M.等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,2003,100,11594-11599；Ortmann,R.A.和Shevach,E.M.Clin.Immunol.,2001,98,109-118；Watford等人,Immunol.Rev.,2004,202:139)。
仍需要用于治疗自身免疫疾病，炎性疾病，器官、组织和细胞移植排斥反应，和血液病和恶性肿瘤的化合物和方法。
发明概述
现已发现5,7-取代的咪唑并[1,2-c]嘧啶化合物是一种或多种JAK激酶的抑制剂并且适用于治疗自身免疫疾病，炎性疾病，移植器官、组织及细胞的排斥反应，以及血液病和恶性肿瘤与它们的共病。
更具体地说，本发明的一个方面提供式I化合物：
与其立体异构体和药用盐与溶剂化物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、X1和X2如本文中所定义。
本发明的另一个方面提供式IA化合物：
与其立体异构体和药用盐与溶剂化物，其中R1、R2、R3、R3a、R4、R5和R6如本文中所定义。
本发明的另一个方面提供治疗由一种或多种JAK激酶调节的疾病或病症的方法，包括向需要这种治疗的哺乳动物施用有效量本发明化合物或其药用盐或溶剂化物。在一个实施方案中，疾病或病症选自自身免疫疾病，炎性疾病，和器官、组织和细胞移植排斥反应。在另一个实施方案中，疾病或病症选自血液病和恶性肿瘤。
本发明的另一方面提供一种药物组合物，包含本发明化合物或其药用盐或溶剂化物，和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本发明的另一方面提供用于疗法的本发明化合物。
本发明的另一方面提供用于治疗选自自身免疫疾病、炎性疾病和器官、组织和细胞移植排斥反应的疾病或病症的本发明化合物。
本发明的另一方面提供用于治疗血液病和恶性肿瘤的本发明化合物。
本发明的另一方面提供本发明化合物的用途，其用于制造治疗选自自身免疫疾病，炎性疾病和器官、组织和细胞移植排斥反应的疾病或病症的药物。
本发明的另一方面提供本发明化合物的用途，其用于制造治疗血液病和恶性肿瘤的药物。
本发明的另一方面提供制备式I化合物的中间体。
本发明的另一方面包括制备本发明化合物的方法、分离本发明化合物的方法和纯化本发明化合物的方法。
发明详述
本文提供适用于治疗选自以下疾病和病症的化合物与其药物组合物：自身免疫疾病，炎性疾病，器官、组织及细胞移植排斥反应，和血液病和恶性肿瘤。
因此，本发明的一个实施方案提供通式I化合物
与其立体异构体和药用盐与溶剂化物，其中：
X1是N或CR3b；
X2是N或CR3a；
R1是hetAr1、hetAr2、hetAr3、Ar1、Ar2、(3-6C)环烷基或N-(1-3C烷基)吡啶酮基；
hetAr1是5元杂芳基环，其具有1到3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、(1-6C)烷基、氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、(1-4C烷氧基)(1-6C)烷基、三甲基甲硅烷基(1-4C烷氧基)(1-6C)烷基、(3-6C)环烷基、4元到6元氧杂环、hetCyca(1-2C)烷基、hetAra(1-2C)烷基和(1-4C烷基磺酰基)(1-6C烷基)；
hetCyca是6元杂环，其具有1到2个独立地选自N和O的环杂原子并且任选地被(1-6C)烷基取代；
hetAra是具有1到2个环氮原子的6元杂芳基；
hetAr2是9元二环部分不饱和或完全不饱和杂环，其具有3个环氮原子并且任选地被一个或多个独立地选自(1-6C)烷基的取代基取代；
hetAr3是6元杂芳基，其具有1到2个环氮原子并且任选地被一个或多个独立地选自(1-6C)烷基、hetCycb和(1-6C)烷氧基的取代基取代；
hetCycb是6元杂环，其具有1到2个环氮原子并且任选地被一个或多个独立地选自(1-6C)烷基的取代基取代；
Ar1是苯基，其被选自以下的取代基取代：卤素、hetCycc、hetCycd、hetArb、三氟(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基；
hetCycc是6元杂环，其具有1到2个独立地选自N和O的环杂原子并且任选地被一个或多个独立地选自(1-6C)烷基的取代基取代；
hetCycd是具有1到2个独立地选自N和O的环杂原子的8元桥接杂环；
hetArb是5元杂芳基环，其具有1到2个环氮原子并且任选地被一个或多个独立地选自(1-6C)烷基的取代基取代；
Ar2是稠合到5元到6元氮杂环并且任选地被一个或多个独立地选自(1-6C)烷基的取代基取代的苯并环；
R2是氢、卤素、(1-4C)烷基、CF3、CN或(3-4C)环烷基；
R3、R3a和R3b独立地是氢、(1-6C)烷基、CF3、F、Cl、CN或(3-6C)环烷基；
R4是氢，以及
R5是氢、(3-6C)环烷基(任选地被一个或多个卤素取代)、(3-6C)环烷基CH2-(任选地被一个或多个卤素取代)、(1-6C)烷基、具有1到2个独立地选自N、O和S的环杂原子的4元到6元杂环，或任选地被一个或多个卤素取代的苯基，
或R4和R5连同它们连接的碳原子一起形成4元或5元氮杂环，所述氮杂环被选自以下的取代基取代：氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、(1-6C烷基)C(＝O)O-、-SO2Rc、(1-6C)烷基、(1-6C烷基)C(＝O)-、苯基C(＝O)-、环丙基-C(＝O)-、(1-6C烷基)NHC(＝O)-、二(1-6C烷基)NC(＝O)-或氰基(1-6C烷基)，
或R4和R5连同它们连接的碳原子一起形成3元到6元碳环，所述碳环任选地被一个或多个独立地选自甲基和卤素的取代基取代；
Rc是H、氟(1-3C)烷基、二氟(1-3C)烷基、三氟(1-3C)烷基、(3-6C)环烷基、环丙基氨基、环丙基甲基、(1-6C)烷基，或具有1到2个独立地选自N、O和S的环杂原子的5元杂芳基，其中所述5元杂芳基任选地被一个或多个独立地选自(1-6C)烷基的取代基取代；以及
R6是H、(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、(3-6C)环烷基、氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、(3-6C环烷基)(1-3C)烷基、羟基(1-6C)烷基、(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基、(1-3C烷基硫基)(1-3C)烷基、(1-3C烷基)OC(＝O)(1-3C)烷基、羧基(1-6C)烷基、氟(2-6C)烯基、二氟(2-6C)烯基或(1-6C)烷基C(＝O)CH2-。
在一个实施方案中，式B化合物包括通式IA化合物
与其立体异构体和药用盐与溶剂化物，其中：
R1是hetAr1、hetAr2、hetAr3、Ar1、Ar2、(3-6C)环烷基或N-(1-3C烷基)吡啶酮基；
hetAr1是5元杂芳基环，其具有1到3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、(1-6C)烷基、氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、(1-4C烷氧基)(1-6C)烷基、三甲基甲硅烷基(1-4C烷氧基)(1-6C)烷基、(3-6C)环烷基、4元到6元氧杂环、hetCyca(1-2C)烷基、hetAra(1-2C)烷基和(1-4C烷基磺酰基)(1-6C烷基)；
hetCyca是6元杂环，其具有1到2个独立地选自N和O的环杂原子并且任选地被(1-6C)烷基取代；
hetAra是具有1到2个环氮原子的6元杂芳基；
hetAr2是9元二环部分不饱和或完全不饱和杂环，其具有3个环氮原子并且任选地被一个或多个独立地选自(1-6C)烷基的取代基取代；
hetAr3是6元杂芳基，其具有1到2个环氮原子并且任选地被一个或多个独立地选自(1-6C)烷基、hetCycb和(1-6C)烷氧基的取代基取代；
hetCycb是6元杂环，其具有1到2个环氮原子并且任选地被一个或多个独立地选自(1-6C)烷基的取代基取代；
Ar1是苯基，其被选自以下的取代基取代：卤素、hetCycc、hetCycd、hetArb、三氟(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基；
hetCycc是6元杂环，其具有1到2个独立地选自N和O的环杂原子并且任选地被一个或多个独立地选自(1-6C)烷基的取代基取代；
hetCycd是具有1到2个独立地选自N和O的环杂原子的8元桥接杂环；
hetArb是5元杂芳基环，其具有1到2个环氮原子并且任选地被一个或多个独立地选自(1-6C)烷基的取代基取代；
Ar2是稠合到5元到6元氮杂环并且任选地被一个或多个独立地选自(1-6C)烷基的取代基取代的苯并环；
R2是氢、卤素、(1-4C)烷基、CF3、CN或(3-4C)环烷基；
R3和R3a独立地是氢、(1-6C)烷基、CF3、F、Cl、CN或(3-6C)环烷基；
R4是氢，以及
R5是氢、(3-6C)环烷基(任选地被一个或多个卤素取代)或(3-6C)环烷基CH2-(任选地被一个或多个卤素取代)，
或R4和R5连同它们连接的碳原子一起形成4元或5元氮杂环，所述氮杂环被选自以下的取代基取代：氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、(1-6C烷基)C(＝O)O-和-SO2Rc；
Rc是氟(1-3C)烷基、二氟(1-3C)烷基、三氟(1-3C)烷基或(3-6C)环烷基；以及
R6是(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、(3-6C)环烷基、氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、(3-6C环烷基)(1-3C)烷基、羟基(1-6C)烷基、(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基、(1-3C烷基硫基)(1-3C)烷基、(1-3C烷基)OC(＝O)(1-3C)烷基或羧基(1-6C)烷基。
在式I的一个实施方案中，R1是hetAr1，其中hetAr1是5元杂芳基环，其具有1到3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、(1-6C)烷基、氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、(1-4C烷氧基)(1-6C)烷基、三甲基甲硅烷基(1-4C烷氧基)(1-6C)烷基、(3-6C)环烷基、4元到6元氧杂环、hetCyca(1-2C)烷基、hetAra(1-2C)烷基和(1-4C烷基磺酰基)(1-6C烷基)。在一个实施方案中，hetAr1被所述取代基中的一或两个取代基取代。在一个实施方案中，hetAr1被所述取代基中的一个取代基取代。
hetAr1的卤素取代基的具体实例包括F、Cl和Br。
hetAr1的(1-6C)烷基取代基的具体实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和叔丁基。
hetAr1的氟(1-6C)烷基取代基的具体实例包括氟甲基和氟乙基。
hetAr1的二氟(1-6C)烷基取代基的具体实例包括二氟甲基和二氟乙基。
hetAr1的三氟(1-6C)烷基取代基的具体实例包括三氟甲基和2,2,2-三氟乙基。
hetAr1的(1-4C烷氧基)(1-6C)烷基取代基的具体实例包括甲氧基甲基、乙氧基乙基、乙氧基乙基、(2-异丙氧基)乙基、甲氧基甲基和2-甲氧基丙-2-基。在一个实施方案中，(1-4C烷氧基)(1-6C)烷基取代基选自甲氧基甲基、乙氧基乙基、乙氧基乙基和(2-异丙氧基)乙基。
hetAr1的三甲基甲硅烷基(1-4C烷氧基)(1-6C)烷基取代基的具体实例是三甲基甲硅烷基乙氧基甲基。
hetAr1的(3-6C)环烷基取代基的具体实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
hetAr1的4元到6元氧杂环取代基的具体实例包括氧杂环丁烷基、四氢呋喃基和四氢吡喃基。
hetAr1的hetCyca(1-2C)烷基取代基的具体实例包括哌啶基甲基、哌啶基乙基、哌嗪基甲基、哌嗪基甲基和吗啉基甲基。具体实例是(4-甲基哌嗪基)乙基。
hetAr1的hetAra(1-2C)烷基取代基的具体实例包括吡啶基甲基、吡啶基乙基、嘧啶基甲基和嘧啶基乙基。具体实例是吡啶-3-基甲基。
hetAr1的(1-4C烷基磺酰基)(1-6C烷基)取代基的具体实例包括CH3SO2(1-6C烷基)，例如CH3SO2CH2CH2-。
在一个实施方案中，hetAr1是吡唑基、噻唑基、噁唑基、噻二唑基、咪唑基、吡咯基或噻吩基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、(1-6C)烷基、氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、(1-4C烷氧基)(1-6C)烷基、三甲基甲硅烷基(1-4C烷氧基)(1-6C)烷基、(3-6C)环烷基、4元到6元氧杂环、hetCyca(1-2C)烷基、hetAra(1-2C)烷基和(1-4C烷基磺酰基)(1-6C烷基)。
在一个实施方案中，hetAr1是吡唑基、噻唑基、噁唑基、噻二唑基或咪唑基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、(1-6C)烷基、氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、(1-4C烷氧基)(1-6C)烷基、三甲基甲硅烷基(1-4C烷氧基)(1-6C)烷基、(3-6C)环烷基、4元到6元氧杂环、hetCyca(1-2C)烷基、hetAra(1-2C)烷基和(1-4C烷基磺酰基)(1-6C烷基)。
在一个实施方案中，hetAr1是吡唑-4-基、噻唑-5-基、咪唑-1-基或1,3,4-噻二唑-2-基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、(1-6C)烷基、氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、(1-4C烷氧基)(1-6C)烷基、三甲基甲硅烷基(1-4C烷氧基)(1-6C)烷基、(3-6C)环烷基、4元到6元氧杂环、hetCyca(1-2C)烷基、hetAra(1-2C)烷基和(1-4C烷基磺酰基)(1-6C烷基)。
在一个实施方案中，hetAr1是吡唑-4-基、噻唑-5-基或咪唑-1-基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、(1-6C)烷基、氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、(1-4C烷氧基)(1-6C)烷基、三甲基甲硅烷基(1-4C烷氧基)(1-6C)烷基、(3-6C)环烷基、4元到6元氧杂环、hetCyca(1-2C)烷基、hetAra(1-2C)烷基和(1-4C烷基磺酰基)(1-6C烷基)。
在一个实施方案中，hetAr1是吡唑-4-基、噻唑-5-基、咪唑-1-基或1,3,4-噻二唑-2-基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：F、Cl、Br、甲基、乙基、异丙基、异丁基、2,2,2-三氟乙基、(2-异丙氧基)乙基、三甲基甲硅烷基乙氧基甲基、环丁基、4-四氢-2H-吡喃基、(4-甲基哌嗪基)乙基、吡啶-3-基甲基和CH3SO2CH2CH2-。
在一个实施方案中，hetAr1是吡唑-4-基、噻唑-5-基或咪唑-1-基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：F、Cl、Br、甲基、乙基、异丙基、异丁基、2,2,2-三氟乙基、(2-异丙氧基)乙基、三甲基甲硅烷基乙氧基甲基、环丁基、4-四氢-2H-吡喃基、(4-甲基哌嗪基)乙基、吡啶-3-基甲基和CH3SO2CH2CH2-。
在一个实施方案中，hetAr1是吡唑-4-基，其任选地被选自以下的取代基取代：卤素、(1-6C)烷基、氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、(1-4C烷氧基)(1-6C)烷基、三甲基甲硅烷基(1-4C烷氧基)(1-6C)烷基、(3-6C)环烷基、4元到6元氧杂环、hetCyca(1-2C)烷基、hetAra(1-2C)烷基和(1-4C烷基磺酰基)(1-6C烷基)。
在一个实施方案中，hetAr1是吡唑-4-基，其任选地被选自以下的取代基取代：F、Cl、Br、甲基、乙基、异丙基、异丁基、2,2,2-三氟乙基、(2-异丙氧基)乙基、三甲基甲硅烷基乙氧基甲基、环丁基、氧杂环丁烷基、4-四氢-2H-吡喃基、(4-甲基哌嗪基)乙基、吡啶-3-基甲基和CH3SO2CH2CH2-。
在一个实施方案中，hetAr1是吡唑-4-基，其任选地被选自以下的取代基取代：甲基、乙基、异丙基、异丁基、2,2,2-三氟乙基、(2-异丙氧基)乙基、三甲基甲硅烷基乙氧基甲基和环丁基。
在一个实施方案中，hetAr1是吡唑-4-基，其任选地被选自以下的取代基取代：甲基、乙基、异丙基、异丁基和2,2,2-三氟乙基。
在一个实施方案中，hetAr1是吡唑-4-基，其任选地被选自(1-6C)烷基的取代基取代。在一个实施方案中，hetAr1是任选地被甲基取代的吡唑-4-基。
R1在由hetAr1表示时的具体实例包括以下结构：
在一个实施方案中，R1是hetAr2，其中hetAr2是9元二环部分不饱和或完全不饱和杂环，其具有3个环氮原子并且任选地被一个或多个独立地选自(1-6C)烷基的取代基取代。
在一个实施方案中，hetAr2是5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪基，其任选地被一个或多个独立地选自(1-6C)烷基(如甲基或乙基)的取代基取代。
R1在由hetAr2表示时的具体实例包括以下结构：
在一个实施方案中，R1是hetAr3，其中hetAr3是6元杂芳基，其具有1到2个环氮原子并且任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：(1-6C)烷基、hetCycb和(1-6C)烷氧基。
在一个实施方案中，hetAr3是吡啶基或嘧啶基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：(1-6C)烷基、hetCycb和(1-6C)烷氧基。
hetAr3的(1-6C)烷基取代基的实例包括甲基和乙基。
hetAr3的hetCycb取代基的实例包括哌啶基和哌嗪基环，其任选地被一个或多个独立地选自(1-6C)烷基(如甲基或乙基)的取代基取代。hetCycb的具体实例包括4-甲基哌嗪基。
hetAr3的(1-6C)烷氧基取代基的实例包括甲氧基和乙氧基。
在一个实施方案中，hetAr3是吡啶基，其任选地被甲基、4-甲基哌嗪基或甲氧基取代。
R1在由hetAr3表示时的具体实例包括以下结构：
在一个实施方案中，R1是Ar1，其中Ar1是苯基，其被选自以下的取代基取代：卤素、hetCycc、hetCycd、hetArb、三氟(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基。
Ar1的卤素取代基的具体实例包括F、Cl和Br。
在一个实施方案中，Ar1是被hetCycc取代的苯基，其中hetCycc是6元杂环，其具有1到2个独立地选自N和O的环杂原子并且任选地被一个或多个独立地选自(1-6C)烷基的取代基取代。hetCycc的实例包括哌啶基、哌嗪基和吗啉基环，其任选地被一个或多个独立地选自(1-6C)烷基(例如甲基和乙基)的取代基取代。hetCycc的具体实例包括1-甲基哌啶-4-基、1-甲基哌嗪-4-基和吗啉基。
在一个实施方案中，Ar1是被hetCycd取代的苯基，其中hetCycd是具有1到2个独立地选自N和O的环杂原子的8元桥接杂环。hetCycd的实例是8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛基。
在一个实施方案中，Ar1是被hetArb取代的苯基，其中hetArb是5元杂芳基环，其具有1到2个环氮原子并且任选地被一个或多个独立地选自(1-6C)烷基的取代基取代。hetArb的实例包括吡咯基和吡唑基环，其任选地被一个或多个独立地选自(1-6C)烷基(例如甲基和乙基)的取代基取代。hetArb的具体实例是1-甲基吡唑-3-基。
在一个实施方案中，Ar1是任选地被选自以下的取代基取代的苯基：(i)吗啉基；(ii)哌啶基，其任选地被(1-6C)烷基取代；(iii)哌嗪基，其任选地被(1-6C)烷基取代；(iv)氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷；(v)吡唑基，其任选地被(1-6C)烷基取代；(vi)三氟(1-6C)烷基；和(vi)(1-6C)烷氧基。
在一个实施方案中，Ar1是被选自以下的取代基取代的苯基：吗啉-4-基、1-甲基哌啶-4-基、1-甲基哌嗪-4-基、8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛基、1-甲基-1H-吡唑基、甲氧基或三氟甲基。
在一个实施方案中，Ar1是被三氟(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基取代的苯基。在一个实施方案中，Ar1是被甲氧基或三氟甲基取代的苯基。
R1在由Ar1表示时的具体实例包括以下结构：
在一个实施方案中，R1是Ar2，其中Ar2是稠合到5元到6元氮杂环并且任选地被一个或多个独立地选自(1-6C)烷基(如甲基或乙基)的取代基取代的苯并环。在一个实施方案中，Ar2是1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基或1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基，其任选地被一个或多个独立地选自(1-6C)烷基的取代基取代。R1在由Ar2表示时的具体实例包括以下结构：
在一个实施方案中，R1选自hetAr1、hetAr2、hetAr3、Ar1和Ar2。
在一个实施方案中，R1选自hetAr1和hetAr2。
在一个实施方案中，R1选自Ar1和Ar2。
在一个实施方案中，R1是N-(1-3C烷基)吡啶酮基。在一个实施方案中，R1是N-甲基吡啶酮基。在一个实施方案中，R1是1-甲基吡啶-2(1H)-酮-5-基或1-二甲基吡啶-2(1H)-酮-4-基，其可分别由以下结构表示：
在一个实施方案中，R1是(3-6C)环烷基。在一个实施方案中，R1是环丙基。
在一个实施方案中，R2是氢。
在一个实施方案中，R2是卤素。在一个实施方案中，R2是F、Cl或Br。在一个实施方案中，R2是F或Cl。在一个实施方案中，R2是F。在一个实施方案中，R2是Cl。
在式I是一个实施方案中，R2是(1-4C)烷基。在一个实施方案中，R2是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基。在式I的一个实施方案中，R2是(1-3C)烷基。在一个实施方案中，R2是甲基。
在式I的一个实施方案中，R2是CF3。
在式I的一个实施方案中，R2是CN。
在式I的一个实施方案中，R2是(3-4C)环烷基。在式I的一个实施方案中，R2是环丙基。
在式I的一个实施方案中，R2选自氢、卤素、(1-4C)烷基、CF3和CN。
在式I的一个实施方案中，R2选自氢、F、Cl、甲基、CF3和CN。
在式I的一个实施方案中，R2是氢、F、Cl、Br、甲基或CN。
在式I的一个实施方案中，R2是氢、F、Cl或CN。
在式I的一个实施方案中，R2是氢、Cl或CN。
在一个实施方案中，R3是氢。
在一个实施方案中，R3是(1-6C)烷基。具体实例是甲基。
在一个实施方案中，R3是CF3。
在一个实施方案中，R3是F。
在一个实施方案中，R3是Cl。
在一个实施方案中，R3是CN。
在一个实施方案中，R3是(3-6C)环烷基。在一个实施方案中，R3是环丙基。
在一个实施方案中，R3是氢或甲基。
在一个实施方案中，R3选自氢、(1-6C)烷基、CF3、F和Cl。
在一个实施方案中，R3选自氢、甲基、F和Cl。
在一个实施方案中，X1是N并且X2是CR3a，从而咪唑并[1,2-c]嘧啶环的5位上的残基具有如结构A所展示的结构：
其中波形线指示与咪唑并[1,2-c]嘧啶环的5位的连接点并且R3、R3a、R4、R5和R6如对于式I所定义。
在结构A的一个实施方案中，R3a是氢。
在结构A的一个实施方案中，R3a是(1-6C)烷基。具体实例是甲基。
在结构A的一个实施方案中，R3a是CF3。
在结构A的一个实施方案中，R3a是F。
在结构A的一个实施方案中，R3a是Cl。
在结构A的一个实施方案中，R3a是CN。
在结构A的一个实施方案中，R3a是(3-6C)环烷基。在一个实施方案中，R3a是环丙基。
在结构A的一个实施方案中，R3和R3a独立地选自氢、(1-6C烷基)、CF3、F和Cl。在一个实施方案中，R3和R3a独立地选自氢、F、Cl、CF3和甲基。在一个实施方案中，R3和R3a独立地选自氢和(1-6C烷基)。在一个实施方案中，R3和R3a独立地选自氢和甲基。
在结构A的一个实施方案中，R3和R3a均是氢。
在一个实施方案中，X1是CR3b并且X2是CR3a，从而咪唑并[1,2-c]嘧啶环的5位上的基团具有如结构B所展示的结构：
其中波形线指示与咪唑并[1,2-c]嘧啶环的5位的连接点并且R3、R3a、R3b、R4、R5和R6如对于式I所定义。
在结构B的一个实施方案中，R3、R3a和R3b是氢。
在一个实施方案中，X1是CR3b并且X2是N，从而咪唑并[1,2-c]嘧啶环的5位上的残基具有如结构C所展示的结构：
其中波形线指示与咪唑并[1,2-c]嘧啶环的5位的连接点并且R3、R3b、R4、R5和R6如对于式I所定义。
在结构C的一个实施方案中，R3和R3b是氢。
在一个实施方案中，X1是N并且X2是N，从而咪唑并[1,2-c]嘧啶环的5位上的残基具有如结构D所展示的结构：
其中波形线指示与咪唑并[1,2-c]嘧啶环的5位的连接点并且R3、R4、R5和R6如对于式I所定义。
在结构D的一个实施方案中，R3是氢。
在式I的一个实施方案中，R4是氢并且R5是氢、(3-6C)环烷基(任选地被一个或多个卤素取代)、(3-6C)环烷基CH2-(任选地被一个或多个卤素取代)、(1-6C)烷基、具有1到2个独立地选自N、O和S的环杂原子的5元到6元杂环，或任选地被一个或多个卤素取代的苯基。
在一个实施方案中，R4是氢并且R5是氢、(3-6C)环烷基(任选地被一个或多个卤素取代)或(3-6C)环烷基CH2-(任选地被一个或多个卤素取代)。
在一个实施方案中，R4是氢并且R5是氢。
在一个实施方案中，R4是氢并且R5是任选地被一个或多个卤素取代是(3-6C)环烷基。在一个实施方案中，R4是氢并且R5是任选地被一个或多个氟取代的(3-6C)环烷基。在一个实施方案中，R4是氢并且R5是环丙基、2,2-二氟环丙基、环丁基、环戊基或环己基。在一个实施方案中，R4是氢并且R5是环丙基。
在一个实施方案中，R4是氢并且R5是任选地被一个或多个卤素取代的(3-6C)环烷基CH2-。在一个实施方案中，R4是氢并且R5是任选地被一个或多个氟取代的(3-6C)环烷基CH2-。在一个实施方案中，R4是氢并且R5是环丙基甲基。
在一个实施方案中，R4是氢并且R5是(1-6C)烷基。在一个实施方案中，R4是氢并且R5是乙基。
在一个实施方案中，R4是氢并且R5是具有1到2个独立地选自N、O和S的环杂原子的4元到6元杂环。在一个实施方案中，R4是氢并且R5是具有1到2个独立地选自N、O和S的环杂原子的5元杂环。在一个实施方案中，R4是氢并且R5是四氢吡喃基。
在一个实施方案中，R4是氢并且R5是任选地被一个或多个卤素取代的苯基。在一个实施方案中，R4是氢并且R5是任选地被一个或多个氟取代的苯基。
在一个实施方案中，R4是氢并且R5是氢、环丙基或环丙基甲基。
在一个实施方案中，R4和R5连同它们连接的碳原子一起形成4元或5元氮杂环，所述氮杂环被选自以下的取代基取代：氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、(1-6C烷基)C(＝O)O-、-SO2Rc、(1-6C)烷基、(1-6C烷基)C(＝O)-、苯基C(＝O)-、环丙基-C(＝O)-、(1-6C烷基)NHC(＝O)-、二(1-6C烷基)NC(＝O)-或氰基(1-6C烷基)。
在一个实施方案中，R4和R5连同它们连接的碳原子一起形成4元氮杂环，所述氮杂环被选自以下的取代基取代：氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、(1-6C烷基)C(＝O)O-和-SO2Rc。在一个实施方案中，取代基与4元氮杂环的氮原子偶联。
在一个实施方案中，R4和R5连同它们连接的碳原子一起形成4元氮杂环，所述氮杂环被选自以下的取代基取代：氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基和三氟(1-6C)烷基。在一个实施方案中，R4和R5连同它们连接的碳原子一起形成4元氮杂环，所述氮杂环被选自以下的取代基取代：氟甲基、3-氟丙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、1,3-二氟丙-2-基、2,2,2-三氟乙基和3,3,3-三氟丙基。在一个实施方案中，取代基与4元氮杂环的氮原子偶联。
在一个实施方案中，R4和R5连同它们连接的碳原子一起形成4元氮杂环，所述氮杂环被选自(1-6C烷基)C(＝O)O-的取代基取代。在一个实施方案中，R4和R5连同它们连接的碳原子一起形成4元氮杂环，所述氮杂环被(CH3)3CC(＝O)O-取代。在一个实施方案中，取代基与4元氮杂环的氮原子偶联。
在一个实施方案中，R4和R5连同它们连接的碳原子一起形成4元氮杂环，所述氮杂环被-SO2Rc取代，其中Rc是H、氟(1-3C)烷基、二氟(1-3C)烷基、三氟(1-3C)烷基、(3-6C)环烷基、环丙基氨基、环丙基甲基、(1-6C)烷基或具有1到2个独立地选自N、O和S的环杂原子的5元杂芳基。在一个实施方案中，取代基与4元氮杂环的氮原子偶联。在一个实施方案中，R4和R5连同它们连接的碳原子一起形成4元氮杂环，所述氮杂环被以下基团取代：-SO2CH3、-SO2CH2CH3、-SO2CH2CH2CH3、-SO2CH(CH3)2、-SO2CHH2CF3、-SO2CF3、-SO2CF2CF3、SO2CF2H、SO2CH2CF3、-SO2-环丙基、环丙基氨基、环丙基甲基、甲基、异丙基，或任选地被一个或多个甲基取代的吡唑基。
在一个实施方案中，R4和R5连同它们连接的碳原子一起形成4元氮杂环，所述氮杂环被-SO2Rc取代，其中Rc是氟(1-3C)烷基、二氟(1-3C)烷基、三氟(1-3C)烷基或(3-6C)环烷基。在一个实施方案中，取代基与4元氮杂环的氮原子偶联。在一个实施方案中，R4和R5连同它们连接的碳原子一起形成4元氮杂环，所述氮杂环被以下基团取代：-SO2CH3、-SO2CH2CH3、-SO2CH2CH2CH3、-SO2CH(CH3)2、-SO2CHH2CF3、-SO2CF3、-SO2CF2CF3、SO2CF2H、SO2CH2CF3或-SO2-环丙基。在一个实施方案中，R4和R5连同它们连接的碳原子一起形成4元氮杂环，所述氮杂环被以下基团取代：-SO2CF3、SO2CF2H或-SO2-环丙基。在一个实施方案中，取代基与4元氮杂环的氮原子偶联。
在一个实施方案中，R4和R5连同它们连接的碳原子一起形成4元氮杂环，所述氮杂环被选自以下的取代基取代：氟甲基、3-氟丙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、1,3-二氟丙-2-基、2,2,2-三氟乙基、3,3,3-三氟丙基、SO2CH3、SO2CH2CH3、SO2CH2CH2CH3、SO2CH(CH3)2、SO2CH2CH2CF3、SO2CF3、SO2CF2CF3、SO2CF2H和-SO2环丙基。在一个实施方案中，取代基与4元氮杂环的氮原子偶联。
在一个实施方案中，R4和R5连同它们连接的碳原子一起形成4元氮杂环，所述氮杂环被(1-6C)烷基取代。在一个实施方案中，R4和R5连同它们连接的碳原子一起形成4元氮杂环，所述氮杂环被乙基取代。在一个实施方案中，取代基与4元氮杂环的氮原子偶联。
在一个实施方案中，R4和R5连同它们连接的碳原子一起形成4元氮杂环，所述氮杂环被(1-6C烷基)C(＝O)-取代。在一个实施方案中，R4和R5连同它们连接的碳原子一起形成4元氮杂环，所述氮杂环被CH3C(＝O)-取代。在一个实施方案中，取代基与4元氮杂环的氮原子偶联。
在一个实施方案中，R4和R5连同它们连接的碳原子一起形成4元氮杂环，所述氮杂环被苯基C(＝O)-取代。在一个实施方案中，取代基与4元氮杂环的氮原子偶联。
在一个实施方案中，R4和R5连同它们连接的碳原子一起形成4元氮杂环，所述氮杂环被环丙基-C(＝O)-取代。在一个实施方案中，取代基与4元氮杂环的氮原子偶联。
在一个实施方案中，R4和R5连同它们连接的碳原子一起形成4元氮杂环，所述氮杂环被(1-6C烷基)NHC(＝O)-取代。在一个实施方案中，R4和R5连同它们连接的碳原子一起形成4元氮杂环，所述氮杂环被CH3CH2NHC(＝O)-取代。在一个实施方案中，取代基与4元氮杂环的氮原子偶联。
在一个实施方案中，R4和R5连同它们连接的碳原子一起形成4元氮杂环，所述氮杂环被二(1-6C烷基)NC(＝O)-取代。在一个实施方案中，R4和R5连同它们连接的碳原子一起形成4元氮杂环，所述氮杂环被Me2NC(＝O)取代。在一个实施方案中，取代基与4元氮杂环的氮原子偶联。
在一个实施方案中，R4和R5连同它们连接之碳原子一起形成4元氮杂环，所述氮杂环被氰基(1-6C烷基)取代。在一个实施方案中，R4和R5连同它们连接的碳原子一起形成4元氮杂环，所述氮杂环被CNCH2-取代。在一个实施方案中，取代基与4元氮杂环的氮原子偶联。
在一个实施方案中，R4和R5连同它们连接的碳原子一起形成5元氮杂环，所述氮杂环被选自以下的取代基取代：氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、(1-6C烷基)C(＝O)O-和-SO2Rc。在一个实施方案中，取代基与5元氮杂环的氮原子偶联。
在一个实施方案中，R4和R5连同它们连接的碳原子一起形成5元氮杂环，所述氮杂环被选自以下的取代基取代：氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基和三氟(1-6C)烷基。在一个实施方案中，R4和R5连同它们连接的碳原子一起形成5元氮杂环，所述氮杂环被选自以下的取代基取代：氟甲基、3-氟丙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、1,3-二氟丙-2-基、2,2,2-三氟乙基和3,3,3-三氟丙基。在一个实施方案中，取代基与5元氮杂环的氮原子偶联。
在一个实施方案中，R4和R5连同它们连接的碳原子一起形成5元氮杂环，所述氮杂环被选自(1-6C烷基)C(＝O)O-的取代基取代。在一个实施方案中，R4和R5连同它们连接的碳原子一起形成5元氮杂环，所述氮杂环被(CH3)3CC(＝O)O-取代。在一个实施方案中，取代基与5元氮杂环的氮原子偶联。
在一个实施方案中，R4和R5连同它们连接的碳原子一起形成5元氮杂环，所述氮杂环被-SO2Rc取代，其中Rc是H、氟(1-3C)烷基、二氟(1-3C)烷基、三氟(1-3C)烷基、(3-6C)环烷基、环丙基氨基、环丙基甲基、(1-6C)烷基或具有1到2个独立地选自N、O和S的环杂原子的5元杂芳基。在一个实施方案中，取代基与5元氮杂环的氮原子偶联。
在一个实施方案中，R4和R5连同它们连接的碳原子一起形成5元氮杂环，所述氮杂环被-SO2Rc取代，其中Rc是氟(1-3C)烷基、二氟(1-3C)烷基、三氟(1-3C)烷基或(3-6C)环烷基。在一个实施方案中，取代基与5元氮杂环的氮原子偶联。在一个实施方案中，R4和R5连同它们连接的碳原子一起形成5元氮杂环，所述氮杂环被以下基团取代：-SO2CH3、-SO2CH2CH3、-SO2CH2CH2CH3、-SO2CH(CH3)2、-SO2CH2CH2CF3、-SO2CF3、-SO2CF2CF3、SO2CF2H或-SO2-环丙基。在一个实施方案中，R4和R5连同它们连接的碳原子一起形成5元氮杂环，所述氮杂环被以下基团取代：-SO2CF3、SO2CF2H或-SO2-环丙基。在一个实施方案中，取代基与5元氮杂环的氮原子偶联。
在一个实施方案中，R4和R5连同它们连接的碳原子一起形成5元氮杂环，所述氮杂环被以下基团取代：氟甲基、3-氟丙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、1,3-二氟丙-2-基、2,2,2-三氟乙基、3,3,3-三氟丙基、SO2CH3、SO2CH2CH3、SO2CH2CH2CH3、SO2CH(CH3)2、SO2CH2CH2CF3、SO2CF3、SO2CF2CF3、SO2CF2H和-SO2环丙基。在一个实施方案中，取代基与5元氮杂环的氮原子偶联。
在一个实施方案中，R4和R5连同它们连接的碳原子一起形成3元至6元碳环，所述碳环任选地被一个或多个独立地选自甲基和卤素的取代基取代。在一个实施方案中，R4和R5连同它们连接的碳原子一起形成环戊基环。在一个实施方案中，R4和R5连同它们连接的碳原子一起形成环丁基环。
在一个实施方案中，R4和R5连同它们连接的碳原子一起形成5元氮杂环，所述氮杂环被(1-6C)烷基取代。在一个实施方案中，R4和R5连同它们连接的碳原子一起形成4元氮杂环，所述氮杂环被乙基取代。在一个实施方案中，取代基与5元氮杂环的氮原子偶联。
在一个实施方案中，R4和R5连同它们连接的碳原子一起形成5元氮杂环，所述氮杂环被(1-6C烷基)C(＝O)-取代。在一个实施方案中，R4和R5连同它们连接的碳原子一起形成5元氮杂环，所述氮杂环被CH3C(＝O)-取代。在一个实施方案中，取代基与5元氮杂环的氮原子偶联。
在一个实施方案中，R4和R5连同它们连接的碳原子一起形成5元氮杂环，所述氮杂环被苯基C(＝O)-取代。在一个实施方案中，取代基与5元氮杂环的氮原子偶联。
在一个实施方案中，R4和R5连同它们连接的碳原子一起形成5元氮杂环，所述氮杂环被环丙基-C(＝O)-取代。在一个实施方案中，取代基与5元氮杂环的氮原子偶联。
在一个实施方案中，R4和R5连同它们连接的碳原子一起形成5元氮杂环，所述氮杂环被(1-6C烷基)NHC(＝O)-取代。在一个实施方案中，R4和R5连同它们连接的碳原子一起形成5元氮杂环，所述氮杂环被CH3CH2NHC(＝O)-取代。在一个实施方案中，取代基与5元氮杂环的氮原子偶联。
在一个实施方案中，R4和R5连同它们连接的碳原子一起形成5元氮杂环，所述氮杂环被二(1-6C烷基)NC(＝O)-取代。在一个实施方案中，R4和R5连同它们连接的碳原子一起形成5元氮杂环，所述氮杂环被Me2NC(＝O)取代。在一个实施方案中，取代基与5元氮杂环的氮原子偶联。
在一个实施方案中，R4和R5连同它们连接的碳原子一起形成5元氮杂环，所述氮杂环被氰基(1-6C烷基)取代。在一个实施方案中，R4和R5连同它们连接的碳原子一起形成5元氮杂环，所述氮杂环被CNCH2-取代。在一个实施方案中，取代基与5元氮杂环的氮原子偶联。
在一个实施方案中，R6是氢。
在一个实施方案中，R6是(1-6C)烷基。实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、戊基和己基。在一个实施方案中，R6是甲基或乙基。
在一个实施方案中，R6是(2-6C)烯基。实例包括乙烯基、丙烯基和丁烯基。在一个实施方案中，R6是1-丙烯-3-基。在一个实施方案中，R6是丙烯-1-基、丙烯-2-基或2-丁烯-1-基。
在一个实施方案中，R6是(2-6C)炔基。在一个实施方案中，R6是1-丙炔-3-基或丁炔-2-基。
在一个实施方案中，R6是(3-6C)环烷基。在一个实施方案中，R6是环丙基。
在一个实施方案中，R6是氟(1-6C)烷基。在一个实施方案中，R6是2-氟乙基或3-氟丙基。
在一个实施方案中，R6是二氟(1-6C)烷基。在一个实施方案中，R6是2,2-二氟乙基或3,3-二氟丙基。
在一个实施方案中，R6是三氟(1-6C)烷基。在一个实施方案中，R6是2,2,2-三氟乙基或3,3,3-三氟丙基。
在一个实施方案中，R6是(3-6C环烷基)(1-3C)烷基。在一个实施方案中，R6是环丙基甲基。
在一个实施方案中，R6是羟基(1-6C)烷基。在一个实施方案中，R6是羟基甲基、2-羟基乙基、2-羟基丙-1-基、2-羟基丙-2-基或3-羟基丙-1-基。
在一个实施方案中，R6是(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基。在一个实施方案中，R6是2-甲氧基乙基或2-乙氧基乙基。
在一个实施方案中，R6是(1-3C烷基硫基)(1-3C)烷基。I在一个实施方案中，R6是2-(甲硫基)乙基(MeS-CH2CH2-)。
在一个实施方案中，R6是(1-3C烷基)OC(＝O)(1-3C)烷基。在一个实施方案中，R6是CH3CH2OC(＝O)CH2-或CH3OCH(＝O)CH2-。
在一个实施方案中，R6是羧基(1-6C)烷基。在一个实施方案中，R6是HOC(＝O)CH2-。
在一个实施方案中，R6是氟(2-6C)烯基。在一个实施方案中，R6是3-氟丙炔-2-基。
在一个实施方案中，R6是二氟(2-C)烯基。在一个实施方案中，R6是3,3-二氟丙炔-2-基。
在一个实施方案中，R6是(1-6C)烷基C(＝O)CH2-。在一个实施方案中，R6是CH3C(＝O)CH2-。
在一个实施方案中，R6是(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基或(3-6C)环烷基。
在一个实施方案中，R6是氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基或三氟(1-6C)烷基。
在一个实施方案中，R6是羟基(1-6C)烷基、(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基、(1-3C烷基硫基)(1-3C)烷基、(1-3C烷基)C(＝O)O(1-3C)烷基或羧基(1-6C)烷基。
在一个实施方案中，R6选自甲基、乙基、1-丙烯-3-基、1-丙炔-3-基、环丙基、2-氟乙基或3-氟丙基、2,2-二氟乙基、3,3-二氟丙基、2,2,2-三氟乙基、3,3,3-三氟丙基、环丙基甲基、羟基甲基、2-羟基乙基、2-甲氧基乙基、2-甲硫基乙基、CH3CH2OC(＝O)CH2-和HOC(＝O)CH2-。
式I咪唑并[1,2-c]嘧啶环的5位上的残基的具体实例包括以下结构：
包括其对映异构体，其中波形线指示与式I咪唑并[1,2-c]嘧啶环的连接点。在上述基团的某些实施方案中，R3和R3a是氢。
在式I的一个实施方案中，R1选自hetAr1、hetAr2、hetAr3、Ar1和Ar2；R2是氢；R3是氢；R3a是氢；R4是氢；R5是氢、(3-6C)环烷基(任选地被一个或多个卤素取代)或(3-6C)环烷基CH2-(任选地被一个或多个卤素取代)；以及R6是(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、(3-6C)环烷基、氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、(3-6C环烷基)(1-3C)烷基、羟基(1-6C)烷基、(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基、(1-3C烷基硫基)(1-3C)烷基、(1-3C烷基)OC(＝O)(1-3C)烷基或羧基(1-6C)烷基。
在式I的一个实施方案中，R1是hetAr1；R2是氢；R3是氢；R3a是氢；R4是氢；R5是氢、(3-6C)环烷基(任选地被一个或多个卤素取代)或(3-6C)环烷基CH2-(任选地被一个或多个卤素取代)；以及R6是(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、(3-6C)环烷基、氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、(3-6C环烷基)(1-3C)烷基、羟基(1-6C)烷基、(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基、(1-3C烷基硫基)(1-3C)烷基、(1-3C烷基)OC(＝O)(1-3C)烷基或羧基(1-6C)烷基。
在式I的一个实施方案中，R1选自hetAr1、hetAr2、hetAr3、Ar1和Ar2；R2是氢；R3是氢；R3a是氢；R4和R5连同它们连接的碳原子一起形成4元氮杂环，所述氮杂环被选自以下的取代基取代：氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、(1-6C烷基)C(＝O)O-和-SO2Rc；以及R6是(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、(3-6C)环烷基、氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、(3-6C环烷基)(1-3C)烷基、羟基(1-6C)烷基、(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基、(1-3C烷基硫基)(1-3C)烷基、(1-3C烷基)OC(＝O)(1-3C)烷基或羧基(1-6C)烷基。
在式I的一个实施方案中，R1是hetAr1；R2是氢；R3是氢；R3a是氢；R4和R5连同它们连接的碳原子一起形成4元氮杂环，所述氮杂环被选自以下的取代基取代：氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、(1-6C烷基)C(＝O)O-和-SO2Rc；以及R6是(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、(3-6C)环烷基、氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、(3-6C环烷基)(1-3C)烷基、羟基(1-6C)烷基、(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基、(1-3C烷基硫基)(1-3C)烷基、(1-3C烷基)OC(＝O)(1-3C)烷基或羧基(1-6C)烷基。
在式I的一个实施方案中，R1是吡唑-4-基、噻唑-5-基、咪唑-1-基或1,3,4-噻二唑-2-基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：甲基、乙基、异丙基、异丁基、2,2,2-三氟乙基、(2-异丙氧基)乙基、三甲基甲硅烷基乙氧基甲基、环丁基、氧杂环丁基、4-四氢-2H-吡喃基、(4-甲基哌嗪基)乙基及吡啶-3-基甲基；R2是氢；R3和R3a是氢；R4是氢；R5是氢、(3-6C)环烷基(任选地被一个或多个卤素取代)或(3-6C)环烷基CH2-(任选地被一个或多个卤素取代)；以及R6是(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、(3-6C)环烷基、氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、(3-6C环烷基)(1-3C)烷基、羟基(1-6C)烷基、(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基、(1-3C烷基硫基)(1-3C)烷基、(1-3C烷基)OC(＝O)(1-3C)烷基或羧基(1-6C)烷基。
在式I的一个实施方案中，R1是吡唑-4-基、噻唑-5-基、咪唑-1-基或1,3,4-噻二唑-2-基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：甲基、乙基、异丙基、异丁基、2,2,2-三氟乙基、(2-异丙氧基)乙基、三甲基甲硅烷基乙氧基甲基、环丁基、氧杂环丁基、4-四氢-2H-吡喃基、(4-甲基哌嗪基)乙基及吡啶-3-基甲基；R2是氢；R3和R3a是氢；R4和R5连同它们连接的碳原子一起形成4元氮杂环，所述氮杂环被选自以下的取代基取代：氟甲基、3-氟丙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、1,3-二氟丙-2-基、2,2,2-三氟乙基及3,3,3-三氟丙基；以及R6是(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、(3-6C)环烷基、氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、(3-6C环烷基)(1-3C)烷基、羟基(1-6C)烷基、(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基、(1-3C烷基硫基)(1-3C)烷基、(1-3C烷基)OC(＝O)(1-3C)烷基或羧基(1-6C)烷基。
在式I的一个实施方案中，R1是吡唑-4-基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：(1-6C)烷基、氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、(1-4C烷氧基)(1-6C)烷基、三甲基甲硅烷基(1-4C烷氧基)(1-6C)烷基、(3-6C)环烷基、4元到6元氧杂环、hetCyca(1-2C)烷基、hetAra(1-2C)烷基和(1-4C烷基磺酰基)(1-6C烷基)；R2是氢；R3和R3a是氢；R4是氢；R5是氢、(3-6C)环烷基(任选地被一个或多个卤素取代)或(3-6C)环烷基CH2-(任选地被一个或多个卤素取代)；以及R6是(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、(3-6C)环烷基、氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、(3-6C环烷基)(1-3C)烷基、羟基(1-6C)烷基、(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基、(1-3C烷基硫基)(1-3C)烷基、(1-3C烷基)OC(＝O)(1-3C)烷基或羧基(1-6C)烷基。
在式I的一个实施方案中，R1是吡唑-4-基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：(1-6C)烷基、氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、(1-4C烷氧基)(1-6C)烷基、三甲基甲硅烷基(1-4C烷氧基)(1-6C)烷基、(3-6C)环烷基、4元到6元氧杂环、hetCyca(1-2C)烷基、hetAra(1-2C)烷基及(1-4C烷基磺酰基)(1-6C烷基)；R2是氢；R3和R3a是氢；R4和R5连同它们连接的碳原子一起形成4元氮杂环，所述氮杂环被以下基团取代：-SO2CH3、-SO2CH2CH3、-SO2CH2CH2CH3、-SO2CH(CH3)2、-SO2CH2CH2CF3、-SO2CF3、-SO2CF2CF3、SO2CF2H或-SO2-环丙基；以及R6是(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、(3-6C)环烷基、氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、(3-6C环烷基)(1-3C)烷基、羟基(1-6C)烷基、(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基、(1-3C烷基硫基)(1-3C)烷基、(1-3C烷基)OC(＝O)(1-3C)烷基或羧基(1-6C)烷基。
在式I的一个实施方案中，R1是吡唑-4-基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：甲基、乙基、异丙基、异丁基、2,2,2-三氟乙基、(2-异丙氧基)乙基、三甲基甲硅烷基乙氧基甲基、环丁基、氧杂环丁基、4-四氢-2H-吡喃基、(4-甲基哌嗪基)乙基及吡啶-3-基甲基；R2是氢；R3和R3a是氢；R4是氢；R5是氢、(3-6C)环烷基(任选地被一个或多个卤素取代)或(3-6C)环烷基CH2-(任选地被一个或多个卤素取代)；以及R6是(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、(3-6C)环烷基、氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、(3-6C环烷基)(1-3C)烷基、羟基(1-6C)烷基、(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基、(1-3C烷基硫基)(1-3C)烷基、(1-3C烷基)OC(＝O)(1-3C)烷基或羧基(1-6C)烷基。
在式I的一个实施方案中，R1是吡唑-4-基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：甲基、乙基、异丙基、异丁基、2,2,2-三氟乙基、(2-异丙氧基)乙基、三甲基甲硅烷基乙氧基甲基、环丁基、氧杂环丁基、4-四氢-2H-吡喃基、(4-甲基哌嗪基)乙基和吡啶-3-基甲基；R2是氢；R3和R3a是氢；R4和R5连同它们连接的碳原子一起形成4元氮杂环，所述氮杂环被以下基团取代：-SO2CH3、-SO2CH2CH3、-SO2CH2CH2CH3、-SO2CH(CH3)2、-SO2CH2CH2CF3、-SO2CF3、-SO2CF2CF3、SO2CF2H或-SO2-环丙基；以及R6是(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、(3-6C)环烷基、氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、(3-6C环烷基)(1-3C)烷基、羟基(1-6C)烷基、(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基、(1-3C烷基硫基)(1-3C)烷基、(1-3C烷基)OC(＝O)(1-3C)烷基或羧基(1-6C)烷基。
应了解，某些本发明化合物可以含有一个或多个不对称中心并且因此可以呈异构体混合物(如外消旋混合物或非对映异构体混合物)或以对映异构纯或非对映异构纯形式制备和分离。意欲本发明化合物的所有立体异构形式(包括(但不限于)非对映异构体、对映异构体和阻转异构体)以及其混合物(如外消旋混合物)都形成本发明的一部分。
在本文中所展示的结构中，如果未指定任一具体手性原子的立体化学，则所有立体异构体都涵盖并且包括在内作为本发明的化合物。若由表示具体组态的实心楔形或短划线来指定立体化学，则如此规定并且定义所述立体异构体。
当使用词语描述取代基时，取代基的最右边描述之组分是具有自由价的组分。为了说明，2-甲硫基)乙基指乙基，其中所述基团在乙基的第一个碳原子上并且乙基的第二个碳原子被甲硫基取代，如下所示：
如本文所用的术语“(1-3C)烷基”、“(1-4C)烷基”、“(1-6C)烷基”分别指1到3个碳原子、1到4个碳原子或1到6个碳原子的饱和直链或支链单价烃基。实例包括(但不限于)甲基、乙基、1-丙基、异丙基、1-丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、2-甲基-2-丙基、戊基和己基。
如本文所用的术语“(1-4C)烷氧基”和“(1-6C)烷氧基”分别指1到4个碳原子或1到6个碳原子的饱和直链或支链单价烷氧基，其中基团在氧原子上。实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和丁氧基。
如本文所用的术语“氟(1-6C)烷基”指具有1到6个碳原子的饱和直链或分支链单价基团，其中一个氢原子被氟置换。实例包括氟甲基、3-氟丙基和2-氟乙基。
如本文所用的术语“二氟(1-6C)烷基”指具有1到6个碳原子的饱和直链或支链单价基团，其中两个氢原子被氟置换。实例包括二氟甲基、2,2-二氟乙基、3,3-二氟丙基和1,3-二氟丙-2-基。
如本文所用的术语“三氟(1-6C)烷基”和“三氟(1-3C)烷基”分别指1到6个碳原子和1到3个碳原子的饱和直链或支链单价基团，其中三个氢原子被氟置换。实例包括三氟甲基、2,2,2-三氟乙基和3,3,3-三氟丙基。
如本文所用的术语“四氟(1-6C)烷基”指1到6个碳原子的饱和直链或支链单价基团，其中四个氢原子被氟置换。实例是1,1,2,2-四氟丙烷。
如本文所用的术语“(1-4C烷氧基)(1-6C)烷基”指1到6个碳原子的饱和直链或支链单价基团，其中一个氢原子被如本文所定义的(1-4C烷氧基)置换。实例包括甲氧基甲基(CH3OCH2-)和甲氧基乙基(CH3OCH2CH2-)。
如本文所用的术语“三甲基甲硅烷基(1-4C烷氧基)(1-6C)烷基”指1到6个碳原子的饱和直链或支链单价基团，其中一个氢原子被三甲基甲硅烷基(1-4C烷氧基)置换。实例包括三甲基甲硅烷基乙氧基甲基(Me3SiCH2CH2OCH2-)。
如本文所用的术语“三甲基甲硅烷基(1-4C烷氧基)”指1到4个碳原子的饱和直链或支链单价烷氧基，其中所述基团在氧原子上，其中一个氢原子被三甲基甲硅烷基置换。
如本文所用的术语“(1-4C烷基磺酰基)(1-6C烷基)”指1到6个碳原子的饱和直链或支链单价基团，其中一个氢原子被(1-4C烷基)磺酰基(即(1-4C)SO2-基)置换。
术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘。
在使用术语“杂环”的情况下，术语欲指饱和或部分不饱和杂环。在一个实施方案中，如本文所用的术语“杂环”指饱和杂环。
还应了解，某些式I化合物可以用作制备其它式I化合物的中间体。
式I化合物包括其盐。在某些实施方案中，盐是药用盐。另外，式I化合物包括化合物的其它盐，其未必是药用盐，并且可以适用作制备和/或纯化式I化合物和/或分离式I化合物的对映异构体的中间体。
术语“药学上可接受的”指示物质或组合物与构成调配物的其它成分和/或治疗的哺乳动物在化学和/或毒理学上相容。
应进一步了解，式I化合物和它们的盐可以以溶剂化物的形式分离，并且因此任何这种溶剂化物包括于本发明范畴内。本发明化合物。例如，式I化合物和它们的盐可以非溶剂化物以及与药学上可接受的溶剂(如水、乙醇等等)形成的溶剂化物形式存在。
本发明化合物还可在构成这类化合物的一个或多个原子处含有非天然比例的原子同位素。即，尤其当关于式I化合物提及一原子时，所述原子包含那个原子的天然存在或以合成方式产生的具有天然丰度或呈同位素增浓形式的所有同位素和同位素混合物。例如，当提及氢时，应了解指1H、2H、3H或其混合物；当提及碳时，应了解指11C、12C、13C、14C或其混合物；当提及氮时，应了解指13N、14N、15N或其混合物；当提及氧时，应了解指14O、15O、16O、17O、18O或其混合物；并且当提及氟时，应了解指18F、19F或其混合物。本发明化合物因此还包含具有一个或多个原子的一种或多种同位素的化合物和其混合物，包括放射性化合物，其中一个或多个非放射性原子被它的放射性增浓同位素中的一个置换。放射性标记化合物适用作治疗剂、研究试剂(例如分析试剂)和诊断剂，例如活体内显像剂。本发明化合物的所有放射性或非放射性同位素变体皆意欲涵盖于本发明范畴内。
本发明化合物还包括下文所述的实例1到102中的化合物，例外的实例标记为“参考实例”。在下文所述的体外分析中发现：标记为“参考实例”的化合物(即，实例75、84、92、93、96、97和99)是微弱活性的，并且提供这些化合物以说明制备式I化合物的代表性方法。因此，在一个实施方案中，本发明化合物包括在实例1到74、76到83、85到91、94、95、98和100到102中所指定的化合物。
本发明进一步提供制备如本文所定义的式I化合物或其药用盐的方法，其包括：
(a)对于式I化合物，其中R4是氢；R5是氢、(3-6C)环烷基(任选地被一个或多个卤素取代)或(3-6C)环烷基CH2-(任选地被一个或多个卤素取代)；并且R6是(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、(3-6C)环烷基、氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、(3-6C环烷基)(1-3C)烷基，以及R1、R2、R3、X1和X2如对于式I所定义，使式II的相应化合物
与具有下式的相应化合物在三苯基膦和偶联剂存在下反应
其中R4是氢；R5是氢、(3-6C)环烷基(任选地被一个或多个卤素取代)或(3-6C)环烷基CH2-(任选地被一个或多个卤素取代)；并且R6是(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、(3-6C)环烷基、氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、(3-6C环烷基)(1-3C)烷基；或
(b)对于式I化合物，其中R6是HOCH2CH2-；并且R1、R2、R3、R4、R5、X1和X2如对于式I所定义，用还原剂处理具有下式的相应化合物：
(c)对于式I化合物，其中R6是甲氧基(1-6C)烷基；并且R1、R2、R3、R4、R5、X1和X2如对于式I所定义，在碱存在下用碘代甲烷处理R6是羟基(1-6C)烷基的相应化合物；或
(d)对于式I化合物，其中R6是HOCH2-；R5是(3-6C)环烷基；R4是氢；并且R1、R2、R3、X1和X2如对于式I所定义，使式II化合物
与具有下式的化合物在碱存在下反应
(e)对于式I化合物，其中R6是(1-3C烷基)OC(＝O)CH2-；R5是(3-6C)环烷基；R4是氢；并且R1、R2、R3、X1和X2如对于式I所定义，使式II化合物
与具有下式的化合物在2,8,9-三异丁基-2,5,8,9-四氮杂-1-磷杂二环[3.3.3]十一烷存在下反应，
(f)对于式I化合物，其中R6是氟(1-6C)烷基；并且R1、R2、R3、R4、R5、X1和X2如对于式I所定义，使式I'的相应化合物与四丁基氟化铵反应
其中R6a是CH3SO3(1-6C)烷基，并且R1、R2、R3、R4、R5、X1和X2如对于式I所定义；或
(g)对于式I化合物，其中R4与R5形成被氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基或三氟(1-6C)烷基取代的4元氮杂环，并且R1、R2、R3、R6、X1和X2如对于式I所定义，使具有式III的相应化合物
与具有式L3-R10的相应化合物在碱存在下偶联，其中L3是离去基团或原子并且R10是氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基或三氟(1-6C)烷基；或
(h)对于式I化合物，其中R4与R5形成被SO2CF3取代的4元氮杂环，并且R1、R2、R3、R6、X1和X2如对于式I所定义，使具有式III的相应化合物
与三氟甲烷磺酸酐在碱存在下反应；或
(i)对于式I化合物，其中R4与R5形成被SO2Rc取代的4元氮杂环，其中Rc、R1、R2、R3、R6、X1和X2如对于式I所定义，使具有式III的相应化合物
与具有式Cl-SO2Rc的相应化合物在碱存在下偶联；或
(j)对于式I化合物，其中R2是Cl，并且R1、R3、R4、R5、R6、X1和X2如对于式I所定义，使式I"的相应化合物与1-氯吡咯烷-2,5-二酮反应
其中R2是氢，并且R1、R3、R4、R5、R6、X1和X2如对于式I所定义；或
(k)对于式I化合物，其中R2是CN，并且R1、R3、R4、R5、R6、X1和X2如对于式I所定义，使式I"的相应化合物与1-碘吡咯烷-2,5-二酮反应
其中R2是氢，并且R1、R3、R4、R5、R6、X1和X2如对于式I所定义，随后用CuCN处理所得的I'的3-碘取代衍生物；或
(l)对于式I化合物，其中R2是F，并且R1、R3、R4、R5、R6、X1和X2如对于式I所定义，使式I"的相应化合物与亲电子氟化剂反应
其中R2是氢，并且R1、R3、R4、R5、R6、X1和X2如对于式I所定义；或
(m)对于式I化合物，其中R2是F，并且R1、R3、R4、R5、R6、X1和X2如对于式I所定义，使式I"'的相应化合物与烷基卤化锂或烷基卤化镁试剂反应
随后用亲电子氟化剂处理；以及
任选地移除任何保护基并且任选地制备其药用盐。
在任何上述方法的一个实施方案中，X1是N并且X2是CR3a。
针对方法(a)，合适的偶联剂包括偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)或偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)。优选在高温下，例如在60℃下进行反应。
针对方法(b)，合适的还原剂包括LiBH4、Na(OAc)3BH和NaCNBH3。
针对方法(c)，合适的碱包括碱金属氢化物，如NaH。
针对方法(d)，合适的碱包括碱金属氢化物，如NaH。
针对方法(g)，合适的碱包括胺碱，如DIEA(二异丙基乙胺)或三乙胺，或碱金属碳酸盐，如碳酸铯、碳酸钠、碳酸钾。合适的溶剂包括二氯甲烷、二氯乙烷、THF、乙腈和DMF。宜在0℃到环境温度的温度下进行反应。离去原子L3可以是卤素原子，例如氯。或者，L3可以是离去基，如三氟甲磺酸酯基(OTf)或磺酰氯(SO2Cl)。
针对方法(h)和(i)，合适的碱包括胺碱，如DIEA或三乙胺。合适的溶剂包括中性溶剂，如二氯甲烷和二氯乙烷。宜在0℃到环境温度的温度下进行反应。
针对方法(j)，合适的溶剂包括二氯甲烷和二氯乙烷。宜在0℃到环境温度的温度下进行反应。
针对方法(k)，合适用于与1-碘吡咯烷-2,5-二酮进行的反应的溶剂包括二氯甲烷和二氯乙烷。宜在0℃到环境温度的温度下进行反应。合适用于使碘代中间体与CuCN进行反应的溶剂是DMF。
针对方法(l)和(m)，亲电子氟化剂的实例是1-氯甲基-4-氟-1,4-重氮阳离子二环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸盐)(也称为Selectfluor)。宜在环境温度下或在高温下，于合适的溶剂(如乙腈(对于方法(l))或醚溶剂(对于方法(m)))中进行反应。
可通过以下步骤制备式II化合物：使具有式IV的相应化合物
或其保护的衍生物，其中L1是离去原子并且R1和R2如对于式I所定义，与具有式V的相应化合物偶联，
其中R3、R4、R5、R6、X1和X2如对于式I所定义并且Rx和Ry是氢或(1-6C)烷基，或Rx和Ry连同它们连接的原子一起形成5元到6元环，所述环任选地被1到4个选自(1-3C烷基)的取代基取代，其中所述偶联在钯催化剂和碱存在下并且任选地在配体存在下进行。在一个实施方案中，X1是N并且X2是CR3a。合适的钯催化剂包括Pd(PPh3)4、Pd2(dba)3、Pd(OAc)2和Pd(PPh3)2Cl2。适合的配体包括XPHOS、DIPHOS或rac-BINAP。碱可以是例如碱金属碳酸盐、氢氧化物、醇盐或乙酸盐，如碳酸铯、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、叔丁醇钠或乙酸钾。合适的溶剂包括非质子性溶剂，如醚(例如四氢呋喃或对二噁烷)、甲苯、DMF或DME。宜在环境温度到120℃范围内的温度(例如80℃到110℃)下进行反应。离去原子L1可是卤素原子，如氯。
或者，可通过以下步骤来制备R2是氢的式I化合物：在碱存在下用2-氯乙醛使具有式VI的相应化合物
或其保护衍生物环化，其中R1、R3、R4、R5、R6、X1和X2如对于式I所定义。在一个实施方案中，X1是N并且X2是CR3a。碱可以是例如碱金属乙酸盐、碳酸盐、氢氧化物或醇盐，例如像乙酸钾、碳酸铯、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠或叔丁醇钠。合适的溶剂包括醇溶剂，如乙醇。宜在pH7缓冲液(如磷酸盐缓冲液)存在下进行反应。宜在高温(如90℃到100℃)下进行反应。
可通过以下步骤制备式III化合物：使式II化合物
与具有下式的试剂在DBU存在下反应
随后移除胺保护基。在式II的一个实施方案中，X1是N并且X2是CR3a。
上述任何方法中所述的化合物中的胺基可用任何合适胺保护基保护，例如如Greene和Wuts编,“Protecting Groups in Organic Synthesis”,第2版,NewYork；John Wiley&Sons,Inc.,1991中所述。胺保护基的实例包括酰基和烷氧羰基，如叔丁氧羰基(BOC)和[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基(SEM)。同样，羧基可以用任何适当羧基保护基保护，例如如Greene和Wuts编,“ProtectingGroups in Organic Synthesis”,第2版,New York；John Wiley&Sons,Inc.,1991中所述。羧基保护基的实例包括(1-6C)烷基，如甲基、乙基和叔丁基。醇基可以用任何合适醇保护基保护，例如如Greene和Wuts编,“ProtectingGroups in Organic Synthesis”,第2版,New York；John Wiley&Sons,Inc.,1991中所述。醇保护基的实例包括苯甲基、三苯甲基、甲硅烷基醚等等。
还相信，式I'、I″、I″'、III、V和VI化合物是新颖化合物并且提供作为本发明的其它方面。
式I化合物代表一种或多种JAK激酶的新颖抑制剂。具体来说，化合物是Tyk2、JAK1、JAK2和/或JAK3的抑制剂，并且适用于治疗细胞因子或JAK激酶相关的疾病，如自身免疫疾病，炎性疾病，移植器官、组织和细胞的排斥反应以及血液病和恶性肿瘤，和它们的共病。
本发明化合物充当Tyk2抑制剂的能力可通过实例A中所述的分析证明。
本发明化合物充当JAK1抑制剂的能力可通过实例B中所述的分析证明。
本发明化合物充当JAK2抑制剂的能力可通过实例C中所述的分析证明。
本发明化合物充当JAK3抑制剂的能力可通过实例D中所述的分析证明。
式I化合物可以适用于治疗JAK激酶相关的疾病，如自身免疫疾病和炎性疾病。
自身免疫疾病和炎性疾病的实例包括(但不限于)：
(i)关节炎，包括类风湿性关节炎、青少年关节炎、牛皮癣性关节炎、反应性关节炎、强直性脊柱炎、骨关节炎和血清反应阴性关节病；
(ii)肠炎，包括克罗恩氏病(Crohn's disease)、溃疡性结肠炎、炎症性肠病、乳糜泻、直肠炎和嗜酸细胞性胃肠炎；
(iii)气道疾病，包括哮喘和其它阻塞性气道疾病，包括严重难治性哮喘、慢性哮喘、气道过度反应、支气管炎、过敏性哮喘和慢性阻塞性肺病；
(iv)过敏性反应，包括严重过敏性反应(包括全身性过敏)；
(v)眼部疾病、病症或病状，包括眼部自身免疫疾病、葡萄膜炎(包括与白塞氏病(Behcet's disease)有关的葡萄膜炎)、隐形眼镜引发的葡萄膜炎和视神经炎；
(vi)皮肤疾病、病状或病症，包括牛皮癣、异位性皮炎、严重皮炎、湿疹、硬皮病、搔痒症和其它其它搔痒病状、斑形脱发和肥大细胞增多症；
(vii)败血症、全身性炎症性反应综合征和中性粒细胞减少性发热；
(viii)纤维化，包括肝纤维化、特发性肺纤维化、骨髓纤维化和硬皮病；
(ix)痛风(痛风石消退)；
(x)狼疮(也称为全身性红斑狼疮)，包括如皮肤狼疮、狼疮肾炎、神经精神性狼疮和其它表现；
(xi)神经退化性疾病，包括髓鞘脱失病，如多发性硬化、运动神经元病、阿兹海默氏病(Alzheimer's disease)、帕金森氏病(Parkinson's disease)、肌萎缩性侧索硬化和中风缺血再灌注损伤；
(xii)糖尿病，包括I型糖尿病和糖尿病并发症、代谢综合征和肥胖症，以及
(xiii)中轴型脊柱关节病(中轴型SpA)。
自身免疫疾病和炎性疾病的其它实例包括肾病、类肉瘤病、胰腺炎、自身免疫性甲状腺炎、肌肉纤维疼痛、动脉粥样硬化、自身免疫性溶血性贫血、恶性贫血的自身免疫性萎缩性胃炎、自身免疫性脑脊髓炎、自身免疫性睾丸炎、古德帕斯彻氏病(Goodpasture's disease)、自身免疫性心肌炎、自身免疫性血小板减少、交感性眼炎、重症肌无力、格雷夫斯氏病(Graves'disease)、原发性胆汁性肝硬化、慢性侵袭性肝炎、膜性丝球体病、休格连氏综合征(Sjogren's syndrome)、莱特尔氏综合征(Reiter's syndrome)、全身性硬化、多发性结节性动脉炎、大疱性类天疱疮、寇甘氏综合征(Cogan's syndrome)、韦格纳肉牙肿病(Wegener's granulomatosis)、囊肿性纤维化、混合型结缔组织病、抗磷脂综合征、多发性肌炎、皮肌炎、膜性肾炎、原发性硬化性胆管炎、严重慢性荨麻疹、巨细胞性动脉炎、嗜酸细胞性食管炎和嗜酸细胞性胃炎。
因此，本发明进一步提供一种治疗有需要的哺乳动物的选自自身免疫疾病和炎性疾病噁疾病或病症的方法，其包括向哺乳动物施用治疗有效量的至少一种式I化合物或其药用盐。
在一个实施方案中，自身免疫或炎性疾病选自狼疮、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、类风湿性关节炎、多发性硬化和炎症性肠病。
本发明化合物还可以适用于治疗器官、组织和细胞移植，包括骨髓移植，并且适用于治疗自身免疫和炎性疾病以及由其引起的并发症。
因此，本发明进一步提供一种治疗有需要的哺乳动物的器官、组织或细胞移植排斥反应的方法，其包括向哺乳动物施用治疗有效量的至少一种式I化合物或其药用盐。
本发明化合物还可以适用于治疗某些恶性肿瘤，包括实体肿瘤、皮肤癌和血液学恶性肿瘤，如淋巴瘤和白血病，并且进一步可以适用于治疗其并发症，包括血液学恶性肿瘤的后遗症(例如适用于治疗骨髓纤维化的脾肿大)以及患有实体肿瘤的患者的恶病质。
因此，本发明进一步提供一种治疗哺乳动物的恶性肿瘤的方法，其包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的式I化合物。
式I化合物可以作为单一疗法单独施用或可另外与一种或多种以相同或不同作用机制起作用的其它物质和/或治疗一起施用。这些试剂可包括(但不限于)环孢素A(cyclosporin A)(例如或)、雷帕霉素(rapamycin)、FK-506(他克莫司(tacrolimus))、来氟米特(leflunomide)、去氧精液蛋白(deoxyspergualin)、霉酚酸酯(mycophenolate)(例如)、硫唑嘌呤(azathioprine)(例如)、达利珠单抗(daclizumab)(例如)、OKT3(例如)、AtGam、阿司匹灵(aspirin)、乙酰胺苯酚(acetaminophen)、布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、吡罗昔康(piroxicam)、消炎性类固醇(例如泼尼龙(prednisolone)或地塞米松(dexamethasone))、甲胺喋呤(methotrexate)、他汀类(statin)、抗-TNF剂(例如(依那西普(etanercept))或(阿达木单抗(adalimumab)))、(阿巴西普(abatacept))、环磷酰胺(cyclophosphamide)、霉酚酸(mycophenolic acid)、羟氯奎(hydroxychloroquine)和二甲双胍(metformin)。这些试剂可以根据本领域技术人员所知的标准药物规范与一种或多种式I化合物作为同一或各别剂型的一部分，通过相同或不同施用途径，并且按照相同或不同施用时程施用。
在一个实施方案中，本文提供一种药物组合，其包含有效量的：(a)至少一种式I化合物；和(b)至少一种选自以下的其它试剂：环孢素A(例如或)、雷帕霉素、FK-506(他克莫司)、来氟米特、去氧精液蛋白、霉酚酸酯(例如)、硫唑嘌呤(例如)、达利珠单抗(例如、OKT3(例如)、AtGam、阿司匹灵、乙酰胺苯酚、布洛芬、萘普生、吡罗昔康、消炎性类固醇(例如泼尼龙或地塞米松)、甲胺喋呤、他汀类、抗TNF剂(例如(依那西普)或(阿达木单抗))、(阿巴西普)、环磷酰胺、霉酚酸、羟氯奎及二甲双胍，所述药物组合用于治疗哺乳动物的自身免疫疾病和炎性疾病，其中所述组合的组分(a)和(b)处于各别剂型中或处于同一剂型中。
如本文所用的术语“药物组合”意谓由混合或组合超过一种活性成分得到的产物，并且包括活性成分的固定和非固定组合。术语“固定组合”意谓活性成分，例如(a)式I化合物和(b)另一试剂均同时以单个实体或剂量的形式向患者施用。术语“非固定组合”意谓活性成分，例如(a)式I化合物和(b)另一试剂作为各别实体同时、并行或依序向患者施用而无特定时间限制，其中所述施用可在患者体内提供治疗有效含量的两种化合物。对于非固定组合，组合的个别组合搭配物可以在疗法过程中在不同时间单独施用或以分开或单个组合形式并行施用。
在医学肿瘤学领域中，使用不同治疗形式的组合治疗患有癌症的每一患者是常规惯例。在医学肿瘤学中，除本发明组合物之外，联合治疗的其它组分可以是例如手术、放射疗法、化学疗法、信号转导抑制剂和/或单克隆抗体。
因此，式I化合物可以与一种或多种选自以下的试剂组合施用：有丝分裂抑制剂、烷化剂、抗代谢物、反义DNA或RNA、嵌入抗生素、生长因子抑制剂、信号转导抑制剂、细胞周期抑制剂、酶抑制剂、类视黄醇受体调节剂、蛋白酶体抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、生物反应调节剂、抗激素剂、血管生成抑制剂、细胞抑制剂、抗雄激素剂、靶向抗体、HMG-CoA还原酶抑制剂和异戊二烯基-蛋白质转移酶抑制剂。这些试剂可以根据本领域技术人员所知的标准药物规范与一种或多种式I化合物作为同一或各别剂型的一部分，通过相同或不同施用途径，并且按照相同或不同施用时程施用。
如本文所用的术语“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”意谓完全或部分减轻与病症或病状(例如如本文所述的自身免疫疾病，炎性疾病，移植器官、组织和细胞的排斥反应，以及血液病和恶性肿瘤和它们的共病)有关的症状，或减缓或阻止那些症状进一步进展或恶化。
术语“有效量”和“治疗有效量”指化合物在向需要这种治疗的哺乳动物施用时足以达成以下目的的量：(i)治疗具体疾病、病状或病症，(ii)减轻、改善或消除具体疾病、病状或病症的一个或多个症状，或(iii)延迟本文所述的具体疾病、病状或病症的一个或多个症状发作。式I化合物的对应于所述量的量将取决于如具体化合物、疾病病状和它的严重度、需要治疗的哺乳动物的本身特点(例如体重)的因素变化，但仍可由本领域技术人员常规确定。
如本文所用的术语“哺乳动物”指患有本文所述的疾病或有产生本文所述疾病的风险的温血动物，并且包括(但不限于)豚鼠、狗、猫、大鼠、小鼠、仓鼠和灵长类动物，包括人类。
本发明化合物可通过任何便利的途径施用，例如施用到胃肠道(例如经直肠或经口)、鼻、肺、肌肉系统或血管结构中，或经皮或真皮施用。化合物可以任何便利的施用形式施用，例如锭剂、散剂、胶囊、溶液、分散液、混悬液、糖浆、喷雾剂、栓剂、凝胶剂、乳剂、贴片等。这类组合物可以含有药物制剂中的习知组分，例如稀释剂、载体、pH值调节剂、甜味剂、填充剂和其它活性剂。若需要非经肠施用，则组合物应是无菌的并且呈适用于注射或输注的溶液或混悬液形式。这类组合物形成本发明的另一方面。
本发明进一步提供一种药物组合物，其包含如上文所定义的式I化合物或其药用盐，和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
合适的口服剂型的实例是含有以下的锭剂：约25mg、50mg、100mg、250mg或500mg本发明化合物，以及约90mg到30mg无水乳糖、约5mg到40mg交联羧甲纤维素钠、约5mg到30mg聚乙烯吡咯烷酮(“PVP”)K30和约1mg到10mg硬脂酸镁。首先将粉末成分混合在一起并且接着与PVP溶液混合。可将所得组合物干燥，粒化，与硬脂酸镁混合并且使用习知设备压制成锭剂形式。气溶胶制剂可通过将例如5mg到400mg本发明化合物溶解于合适缓冲溶液(例如磷酸盐缓冲液)中，必要时添加张力剂(例如盐，如氯化钠)来制备。通常例如使用0.2微米过滤器过滤溶液来移除杂质和污染物。
本发明进一步提供一种式I化合物或其药用盐，其用于疗法中。在一个实施方案中，本发明提供一种式I化合物或其药用盐，其用于治疗哺乳动物的细胞因子或JAK激酶相关的疾病。
在一个实施方案中，本发明提供一种式I化合物或其药用盐，其用于治疗哺乳动物的自身免疫疾病和炎性疾病。
在一个实施方案中，本发明提供一种式I化合物或其药用盐，其用于治疗哺乳动物的移植排斥反应。
在一个实施方案中，本发明提供一种式I化合物或其药用盐，其用于治疗哺乳动物的血液病和恶性肿瘤。
根据另一方面，本发明提供式I化合物或其药用盐的用途，其用于治疗哺乳动物的细胞因子或JAK激酶相关的疾病。
在一个实施方案中，本发明提供式I化合物或其药用盐的用途，其用于治疗自身免疫疾病和炎性疾病。
在一个实施方案中，本发明提供式I化合物或其药用盐的用途，其用于治疗哺乳动物的器官、组织或细胞移植排斥反应。
在一个实施方案中，本发明提供式I化合物或其药用盐的用途，其用于治疗哺乳动物的恶性肿瘤。
实例
以下实例说明本发明。在下文所述的实例中，除非另外指示，否则所有温度均以摄氏度阐述。试剂购自商业供应商，如Aldrich Chemical Company、Lancaster、Alfa、Aesar、TCI、Maybridge或其它合适供应商，并且除非另外指示，否则未经进一步纯化即供使用。THF、DCM、甲苯、DMF和二噁烷以Sure/SealTM瓶形式购自Aldrich，并且原样使用。
以下阐述的反应一般在氮气或氩气正压力下或用干燥管(除非另有说明)在无水溶剂中进行，并且反应烧瓶通常装有橡胶隔片来通过注射器引入基质和试剂。玻璃器皿被烘干和/或加热干燥或在干燥氮气流下干燥。
除非另作说明，否则在具有硅胶或C-18逆相管柱的Biotage系统(制造商：Dyax Corporation)上或在二氧化硅SepPak滤筒(Waters)上，或使用习知硅胶快速柱层析进行柱层析。
一般酶抑制分析法
实例A、B、C和D中所述的分别用于测定Tyk2、JAK1、JAK2和JAK3激酶活性的分析利用基于激酶荧光肽底物的技术(Invitrogen)。分析混合物的特定组分描述于实例A、B、C和D中。在这些分析中，在Omnia肽由激酶磷酸化后使Mg2+螯合以在螯合增强荧光团Sox与磷酸酯之间形成桥，使得当在360nM下激发时在485nM处的荧光发射增强。因此使用PerkinElmer EnVision多标记培养盘读取器在激发360nm下读取反应物并且在485nm下每50秒量测发射，持续45分钟。
用于Tyk2、JAK1、JAK2和JAK3分析的最终缓冲液条件如下：25mMHEPES(pH7.4)、10mM MgCl2、0.01％Triton X-100和1mM DTT。
IC50测定：
通过从500-μM中间稀释液进行3倍连续稀释，得到高剂量是10μM的10点给药曲线，在DMSO中以50倍的最终浓度制备化合物。将这些化合物的2-μL等分试样转移到新培养盘中用于用分析缓冲液制得10倍中间稀释液。接着将稀释化合物的5-μL等分试样转移到20-μL实例A、B、C和D中所述的分析混合物中，使DMSO的最终浓度是2％。在各分析培养盘上通常包括标准或参考化合物以确认所述培养盘。对于各培养盘，根据下列等式计算各孔的对照百分比(POC)值：
其中
使用标准4参数逻辑模型从POC估算IC50：
Y = A + B - A 1 + ( C X ) D ,
其中A＝Y最小值(底部渐近线)
B＝Y最大值(顶部渐近线)
C＝EC50
D＝斜率因子
X＝化合物浓度(nM)
Y＝POC
IC50定义为对于拟合曲线POC等于50时的抑制剂浓度。
实例A
Tyk2抑制分析
使用一般酶抑制分析法针对式I化合物抑制Tyk2的能力筛选式I化合物，其中分析混合物含有10μM(Km app)或1mM ATP、8μMY12肽(目录编号IVGN KPZ3121C；Invitrogen Corporation,Carlsbad,CA)和2nMTyk2，总体积是20μL。从Array BioPharma Inc.(Boulder,CO)内部的杆状病毒表达并且纯化包含氨基酸886到1187并且在羧基端上具有10个额外组氨酸残基(组氨酸标签)的人类Tyk2激酶域。在使用标准条件纯化后使组氨酸标签裂解。
实例B
JAK1抑制分析
使用一般酶抑制分析法针对式I化合物抑制JAK1的能力筛选式I化合物，其中分析混合物含有40μM(Km app)或1mM ATP、8μMY12肽(目录编号IVGN KPZ3121C；Invitrogen Corporation,Carlsbad,CA)和15nMJAK1，总体积是20μL。JAK1购自Invitrogen Corporation,Carlsbad,CA(目录编号IVGN PV4775)。
实例C
JAK2抑制分析
使用一般酶抑制分析法针对式I化合物抑制JAK2的能力筛选式I化合物，其中分析混合物含有25μM(Km app)或1mM ATP、10μMY7肽(目录编号IVGN KNZ3071C；Invitrogen Corporation,Carlsbad,CA)及5nMJAK2，总体积是20μL。JAK2购自Invitrogen Corporation,Carlsbad,CA(目录编号IVGN PV4288)。
实例D
JAK3抑制分析
使用一般酶抑制分析法针对式I化合物抑制JAK3的能力筛选式I化合物，其中分析混合物含有10μM(Km app)或1mM ATP、10μMY7肽(目录编号IVGN KNZ3071C；Invitrogen Corporation,Carlsbad,CA)和2.5nM JAK3，总体积是20μL。JAK3购自Invitrogen Corporation,Carlsbad,CA(目录编号IVGN PV4080)。
式I化合物是Tyk2、JAK1、JAK2和/或JAK3的抑制剂。若当分别在实例A、B、C或D的上述分析中试验时化合物的IC50值等于或小于1000nM，则认所述化合物是Tyk2、JAK1、JAK2和/或JAK3的抑制剂。
表A提供当在实例A、B、C和D中所述的分析中试验时实例中所述的化合物的平均IC50范围。对于表A中所示的每一IC50值，“A”表示IC50值小于10nM，“B”表示IC50值在10nM与100nM之间，“C”表示IC50值大于100nM并且小于1000nM，并且“D”表示IC50值大于1000nM。
表A
N/A＝不可得
制备A
5-氯-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶
向7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(6H)-酮(9.60g，44.6mmol)在无水DCM(90mL)中的悬浮液中添加DIEA并且在环境温度下搅拌悬浮液5分钟。将混合物冷却到0℃并且经5分钟添加POCl3(12.3mL，134mmol)。使混合物达到环境温度并且用无水DCM(50mL)处理所得浓稠浆液。在环境温度下剧烈搅拌混合物23小时。用己烷(90mL)稀释所得的淡棕褐色悬浮液并且通过真空过滤收集。用Et2O洗涤所收集的固体并且在真空中干燥，得到呈盐形式的粗产物。将粗产物悬浮在5:20:75MeOH/DIEA/EtOAc(200mL)中并且在环境温度下搅拌30分钟。使混合物过滤通过覆盖有层的SiO2塞，用5％MeOH/EtOAc洗脱。浓缩滤液并且在真空中干燥残余固体，得到呈淡奶白色固体的标题化合物(5.65g，54％产率)。MS(apci)m/z＝234.2(M+H)。
制备B
7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶(方法1)
向5-氯-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶(132mg，0.565mmol)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(164mg，0.847mmol)在DME(4mL)中的混合物中添加1M K2CO3(1.69mL，1.69mmol)并且用N2净化所得溶液15分钟。添加Pd(PPh3)4(65.3mg，0.0565mmol)，密封烧瓶，并且在90℃下搅拌混合物15小时。将反应混合物冷却到环境温度并且用H2O(10mL)稀释。用EtOAc萃取混合物水溶液，合并萃取物并且用己烷(1体积)稀释。静置15分钟之后，通过真空过滤收集所得沉淀物并且用50％EtOAc-己烷洗涤，得到所需产物。用1M NaOH萃取EtOAc滤液并且将萃取物与先前的水性部分合并。用6M HCl处理混合物水溶液达pH4，然后用NaCl处理直到饱和。用DCM萃取混合物并且使合并萃取物经过Na2SO4干燥、过滤通过垫和浓缩。将残余产物与前一批产物合并且在真空中干燥，得到呈淡黄色固体的标题化合物(133mg，89％产率)。MS(apci)m/z＝266.2(M+H)。
制备C
7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶盐酸盐(方 法2)
步骤A：制备6-氯-2-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4- 基)嘧啶-4-胺和2-氯-6-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基) 嘧啶-4-胺：使2,6-二氯嘧啶-4-胺(4.00g，24.4mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑(14.0g，36.6mmol)和K3PO4(15.5g，73.2mmol)悬浮于二噁烷(120mL，24.4mmol)及H2O(4.39mL，244mmol)中。在氮气下脱气后，添加Pd(PPh3)4(1.41g，1.22mmol)并且密封反应物并在50℃下搅拌15小时。冷却后，使反应混合物在饱和NaHCO3水溶液与EtOAc之间进行分配。合并的有机层用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并且在减压下浓缩，得到呈浓稠黄橙色油状物的粗物质。使粗混合物通过二氧化硅层析(用20％到100％EtOAc/己烷梯度洗脱)纯化，得到6-氯-2-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺(4.00g，50.3％)和2-氯-6-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺(2.96g，37.2％产率)。MS(apci)m/z＝326.1(M+H)。通过观测到的nOe确认产物的结构和区域异构体。
步骤B：制备6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧 基)-甲基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺：将6-氯-2-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺(1.00g，3.07mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(0.958g，4.60mmol)、K3PO4(1.95g，9.21mmol)和Pd(PPh3)4(0.355g，0.307mmol)悬浮于二噁烷(15.3mL)和H2O(0.829mL)中。在用氮气脱气后，加热反应混合物到100℃过夜。冷却后，在EtOAc中稀释反应混合物并且用水和盐水洗涤。合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并且浓缩成橙色油状物。使粗物质通过二氧化硅层析(用0％到10％MeOH/EtOAc的梯度洗脱)纯化，得到呈浓稠黄色油状的6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺(0.623g，1.68mmol，54.7％产率)。MS(apci)m/z＝372.4(M+H)。
步骤C：制备7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧 基)-甲基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶：将6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺(2.0g，5.4mmol)悬浮于40mL pH7磷酸盐缓冲液与16mL EtOH的混合物中。向乳白色混合物中添加NaOAc(0.79g，9.7mmol)，随后添加2-氯乙醛(1.0mL，8.1mmol)。然后加热反应混合物到95℃。5小时后，反应不完全并且再添加一部分2-氯乙醛(0.10mL，0.81mmol)并再搅拌反应物1小时。冷却后，用EtOAc和饱和NaHCO3稀释反应混合物。分离后，有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。残余物在乙醚中稀释，音波处理，并且过滤，得到0.88g呈灰白色固体的7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)-甲基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶。通过浓缩滤液得到附加产物并且通过二氧化硅层析使用0％到10％MeOH/EtOAc纯化。这样得到另外0.80g中间体。MS(apci)m/z＝396.2(M+H)。
步骤D：制备7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c] 嘧啶盐酸盐：将7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶(75mg，0.19mmol)溶解于DCM(950μL，0.19mmol)中。向其中添加4N HCl的二噁烷溶液(950μL，0.95mmol)并在环境温度下搅拌1小时，并且将混合物浓缩到干燥，得到标题化合物。MS(apci)m/z＝266.2(M+H)。
制备D
3-(氰基甲基)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1- 基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
步骤A：制备3-(氰基亚甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯：在5L烧瓶中，将NaH(24.531g，613.34mmol)的500mL THF悬浮液在冰浴槽中冷却。逐滴添加氰基甲基膦酸二乙酯(104.08mL，648.39mmol)的THF(200mL)溶液。添加后，再添加120mL THF来帮助搅拌。加温反应物到环境温度并维持1小时，然后冷却回0℃并维持1小时，得到乳黄色溶液。然后经1小时逐滴添加3-氧代氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(100.00g，584.13mmol)的THF(400mL)溶液。搅拌所得反应混合物15小时，然后用水淬灭并浓缩来移除THF。用EtOAc萃取所得水溶液。合并的有机层用盐水洗涤并用MgSO4干燥。将滤液浓缩成黄色油状物，其在静置过夜后沉淀出黄色固体。在冷EtOAc中稀释这个固体，音波处理，过滤并且用冷EtOAc和己烷洗涤，得到82.09g奶白色固体(80％)。通过在真空中浓缩滤液分离附加产物，并且通过二氧化硅层析使用20％到30％EtOAc/己烷的梯度纯化，得到另外18.6g(18％)3-(氰基亚甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯。1H NMR(CDCl3)δ5.38(m,1H),4.69-4.72(m,2H),4.60-4.63(m,2H),1.46(s,9H)。
步骤B：制备3-(氰基甲基)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯：在5L烧瓶中，将3-(氰基亚甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(制备F，步骤A；94.2g，485mmol)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(85.6g，441mmol)溶解于乙腈(882mL)中。增加向其中添加DBU(33.0mL，220mmol)。在环境温度下搅拌所得澄清橙棕色混合物15小时。浓缩反应混合物以移除溶剂并得到深红橙色油状物。在环境温度下在几小时内形成固体晶体。通过用冷Et2O和冷EtOAc洗涤(小心地洗涤防止溶解)分离出这个晶体，得到110g(64％产率)标题化合物。重复再结晶，另外得到13.7g(8％产率)。通过纯化从上述再结晶滤液分离出额外化合物。通过二氧化硅层析(用20％到50％EtOAc/己烷梯度洗脱)纯化所述化合物，得到另外22.7g(13％)标题化合物。MS(apci)m/z＝289.2(M+H-Boc)。
制备E
7-氯咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(6H)-酮
步骤A：制备7-氯-5-(甲硫基)咪唑并[1,2-c]嘧啶盐酸盐：在95℃下加热6-氯-2-(甲硫基)嘧啶-4-胺(25.17g，143.3mmol)和2-氯乙醛(27.73mL，215.0mmol)(50％水溶液)的1,4-二噁烷(50mL)溶液14小时。使反应混合物冷却到环境温度，然后在冰浴槽中冷却。过滤反应混合物并用二噁烷洗涤固体，得到呈棕褐色粉末的7-氯-5-(甲硫基)咪唑并[1,2-c]嘧啶盐酸盐(24.01g，101.7mmol，70.96％产率)。MS(apci)m/z＝200.0(M+H)。
步骤B：制备7-氯咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(6H)-酮：将7-氯-5-(甲硫基)咪唑并[1,2-c]嘧啶盐酸盐(10.5g，44.5mmol)部分溶解于MeOH(40mL)中，然后缓慢添加氢氧化钾(11.2g，200mmol)的水(100mL)溶液，并加热反应物到回流。反应产生甲硫醇，所以注意，通风橱中含有这种有毒气体。2小时后，冷却反应物，然后用1N HCl溶液中和以达到pH值在6与7之间。过滤反应物并用MeOH洗涤固体。使固体在滤饼上干燥，然后在高真空泵上干燥，得到呈白色固体的7-氯咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(6H)-酮(6.6g，87％产率)。MS(apci)m/z＝170.1(M+H)。
实例1
2-(3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1- 基)-1-(三氟甲磺酰基)氮杂环丁-3-基)乙酸乙酯
步骤A：在玻璃高压容器中将7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶(10.00g，37.7mmol)、3-(2-乙氧基-2-氧代亚乙基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(11.824g，49.006mmol)和DBU(2.82mL，18.8mmol)悬浮于CH3CN(100mL)中并且在60℃下加热过夜。通过过滤收集固体并用MeCN洗涤并且在高真空下干燥，得到3-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(13.80g，27.2mmol，72.3％产率)。
步骤B：将3-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(4.00g，7.90mmol)溶解于40mL DCM中，随后添加4.0M HCl的二噁烷溶液(19.7mL，79.0mmol)。然后在环境温度下搅拌反应物过夜，然后在真空中浓缩。用饱和NaHCO3水溶液处理残余物并于乙酸乙酯中萃取，干燥并且在真空中浓缩，得到呈淡黄色油状物的2-(3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁-3-基)乙酸乙酯(2.97g，7.31mmol，92.5％产率)。
步骤C：将2-(3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁-3-基)乙酸乙酯(1.5g，3.69mmol)悬浮于DCM(100mL)和DIEA(6.4mL，36.9mmol)中并添加DMAP(0.0451g，0.369mmol)，并且在0℃下搅拌反应混合物30分钟。逐滴添加三氟甲磺酸酐(0.931ml，5.53mmol)并且在0℃下搅拌1小时。用饱和NaHCO3水溶液使反应混合物淬灭并且用DCM稀释。分离各层并且用MgSO4干燥合并的有机层，并在减压下浓缩，得到粗物质，通过快速柱层析(洗脱液：1％到4％9:1MeOH:NH4OH/DCM)将其纯化，得到2-(3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(三氟甲磺酰基)氮杂环丁-3-基)乙酸乙酯。
实例2
2-(3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1- 基)-1-((三氟甲基)磺酰基)氮杂环丁-3-基)乙酸
将2-(3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(三氟甲磺酰基)氮杂环丁-3-基)乙酸乙酯(0.500g，0.93mmol)悬浮于THF(20mL)、MeOH(5mL)中，并添加LiOH(0.60ml，1.21mmol)，并且在环境温度下搅拌反应混合物2小时。用10％柠檬酸将反应混合物酸化，然后使其在DCM与水之间分配。用DCM(和几滴MeOH)再萃取水层，并用MgSO4干燥合并的有机层并且在减压下浓缩，得到粗2-(3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(三氟甲磺酰基)氮杂环丁-3-基)乙酸(0.249g，0.49mmol，52.5％产率)。MS(apci)m/z＝511.1(M+H)。
实例3
2-(3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1- 基)-1-((三氟甲基)磺酰基)氮杂环丁-3-基)乙醇
将2-(3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(三氟甲磺酰基)氮杂环丁-3-基)乙酸乙酯(0.200g，0.371mmol)悬浮于EtOH/THF的1:1混合物(10mL)中，并逐份添加LiBH4(0.0162g，0.743mmol)。在环境温度下搅拌反应混合物直到所有硼氢化物呈溶解状态并且气体逸出停止为止。然后密封烧瓶并在50℃下加热反应混合物2小时。LC-MS分析展示一些转化。再添加LiBH4并在50℃下加热系统过夜。LC-MS分析展示完全转化成所需物质。使反应混合物在饱和NH4Cl水溶液与EtOAc之间分配。合并的有机层经过MgSO4干燥并在减压下浓缩，得到粗物质，将其通过快速柱层析(洗脱液：1％到3％MeOH:NH4OH/DCM的9:1混合物)纯化，得到2-(3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(三氟甲磺酰基)氮杂环丁-3-基)乙醇(0.105g，0.212mmol，57％产率)。MS(apci)m/z＝497.1(M+H)。
实例4
5-(1-(3-(2-甲氧基乙基)-1-((三氟甲基)磺酰基)氮杂环丁-3-基)-1H-吡唑 -4-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶
将2-(3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(三氟甲磺酰基)氮杂环丁-3-基)乙醇(0.100g，0.201mmol)悬浮于DMA(5mL)中，且并且逐份添加NaH(0.0121g，0.302mmol)。在环境温度下搅拌反应混合物直到观测到完全去质子化为止。添加MeI(0.0251mL，0.408mmol)并在环境温度下搅拌反应混合物过夜。使反应混合物在饱和NH4Cl水溶液与EtOAc之间分配。合并的有机层用盐水洗涤，经过MgSO4干燥并在减压下浓缩，得到粗物质，将其通过快速柱层析(洗脱液：1％到3％9:1MeOH:NH4OH/DCM混合物)纯化，得到5-(1-(3-(2-甲氧基乙基)-1-(三氟甲磺酰基)氮杂环丁-3-基)-1H-吡唑-4-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶(0.083g，0.163mmol，80.7％产率)。MS(apci)m/z＝511.1(M+H)。
实例5
5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶
在环境温度下7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶(0.40g，1.508mmol)的无水乙腈(10ml)悬浮液用3-环丙基丁-2-烯腈(0.4847g，4.524mmol)处理，随后用DBU(0.24ml，1.605mmol)处理。通过快速柱层析纯化粗物质。分离出标题化合物，其是反应的副产物(1％产率，0.0061g)。(MS(apci)m/z＝294.3(M+H)。
实例6
2-环丙基-2-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡 唑-1-基)乙醇
步骤A：向在冰中冷却的于400mL THF中的2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)乙酸乙酯(7.75g，35.5mmol)与N,O-二甲基羟胺盐酸盐(7.27g，74.5mmol)中逐滴添加2.0M氯化异丙基镁的THF(71.0mL，142mmol)溶液。使混合物缓慢升温到环境温度。反应混合物用NH4Cl水溶液淬灭并浓缩到1/3体积。残余物用水稀释并用EtOAc萃取。EtOAc用盐水洗涤，经过MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到呈浅黄色油状物的2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(7.50g，32.1mmol，90.5％产率)。1H NMR(CDCl3)和LC/MS与所需结构一致。
步骤B：向在冰中冷却的2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(1.50g，6.43mmol)的15mL THF溶液中逐滴添加0.5M溴化环丙基镁的THF(22.5mL，11.2mmol)溶液。在5分钟后澄清黄色溶液变得混浊。在冰浴槽中搅拌悬浮液80分钟。然后反应混合物用饱和NH4Cl水溶液淬灭并浓缩。使残余物水溶液在水与DCM之间分配。再用一部分DCM萃取水层。DCM层经过MgSO4干燥，过滤，并蒸发，得到1.56g黄色油状物。在50g Biotage SNAP柱上用20:1己烷/EtOAc纯化油状物，得到呈无色油状物的2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-1-环丙基乙酮(0.61g，2.85mmol，44.3％产率)。
步骤C：向在冰浴槽中冷却的于6mL甲醇中的2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-1-环丙基乙酮(0.61g，2.8mmol)中，添加硼氢化钠(0.065g，1.7mmol)，并搅拌反应混合物2.5小时。反应混合物用4mL饱和NH4Cl水溶液、4mL1M HCl、50mL DCM处理，搅拌5分钟，用水稀释，并分离各层。再用一部分DCM萃取水层。合并的DCM层经过MgSO4干燥，过滤，并蒸发，得到0.52g呈无色油状物的粗物质。在50g Biotage SNAP柱上用10:1己烷:EtOAc对粗物质进行层析，得到呈无色油状物的2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-1-环丙基乙醇(0.44g，2.0mmol，71％产率)。
步骤D：向在冰中冷却的于5mL DCM中的2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-1-环丙基乙醇(0.050g，0.23mmol)中添加三乙胺(0.048mLml，0.35mmol)和1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(0.008g，0.069mmol)。向其中添加甲烷磺酰氯(0.022mL，0.28mmol)。在冰浴温度下搅拌澄清溶液。45分钟后，反应混合物用NaHCO3水溶液洗涤，经过MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到呈无色油状物的甲烷磺酸2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-1-环丙基乙酯(0.063g，0.214mmol，93％产率)。
步骤E：向在冰中冷却的含有1.0mL DMF中的7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶(0.037g，0.139mmol)的小瓶中添加60％氢化钠(0.006g，0.160mmol)。在环境温度下搅拌混合物10分钟，然后添加甲烷磺酸2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-1-环丙基乙酯(0.0616g，0.209mmol)的1mL DMF溶液。密封小瓶并在60℃下加热。使反应混合物在水与EtOAc之间分配。EtOAc用水、盐水洗涤，经过MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到46.2mg粗物质。在10g Biotage SNAP柱上用10:1EtOAc:MeOH对粗物质进行层析，得到2.9mg呈无色薄膜的5-(1-(2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-1-环丙基乙基)-1H-吡唑-4-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶。
步骤F：向于2mL THF中的5-(1-(2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-1-环丙基乙基)-1H-吡唑-4-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶(0.0029g，0.0063mmol)中添加1M于THF(0.019mL，0.019mmol)中的TBAF，并在环境温度下搅拌混合物1小时。浓缩反应混合物并使残余物在水与EtOAc之间分配。EtOAc用盐水洗涤，经过MgSO4干燥，过滤并浓缩。在10g BiotageSNAP柱上用8:1EtOAc:MeOH对粗物质进行层析，得到2-环丙基-2-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇(0.0008g，0.0023mmol，37％产率)。MS(apci)m/z＝350.2(M+H)。
实例7
7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(1-(戊-3-炔-1-基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c] 嘧啶
将7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶(0.198g，0.746mmol)添加到三苯基膦(0.587g，2.24mmol)与戊-3-炔-1-醇(0.207g，2.46mmol)溶解于THF(1.9mL)中的混合物中。加热混合物到60℃并用溶解于甲苯(1.2mL)中的偶氮二甲酸二异丙酯(0.441ml，2.240mmol)溶液逐滴处理热溶液。在添加即将结束时，混合物变成均质的。添加后，在60℃下再加热混合物2小时。冷却反应物并在真空中浓缩，然后使用二氯甲烷将其直接施加到硅胶柱上。用(含2％NH4OH的异丙醇)/二氯甲烷的梯度对管柱进行洗脱。回收呈灰白色固体的所需产物(225mg，91％)。APCI MS(+)m/z332.2(M+H)+。
实例8
5-(1-(丁-3-炔-1-基)-1H-吡唑-4-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c] 嘧啶
将7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶(0.198g，0.7464mmol)添加到溶解于THF(1.9mL)中的三苯基膦(0.587g，2.24mmol)与丁-3-炔-1-醇(0.173g，2.46mmol)溶液中。加热混合物到60℃并用溶解于甲苯(1.2mL)中的偶氮二甲酸二异丙酯(0.441ml，2.24mmol)溶液逐滴处理热溶液。在添加即将结束时，混合物变成均质的。添加后，在60℃下再加热混合物3小时。冷却反应物并使用二氯甲烷将其直接施加到硅胶柱上。用(含2％NH4OH的异丙醇)/二氯甲烷的梯度对管柱进行洗脱。分离出呈灰白色固体的所需产物(231mg，97％)。APCI MS(+)m/z318.3.(M+H)+。
实例9
5-(1-(二环丙基甲基)-1H-吡唑-4-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并 [1,2-c]嘧啶
将7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶(0.198g，0.746mmol)添加到溶解于THF(1.9mL)中的三苯基膦(0.587g，2.24mmol)与二环丙基甲醇(0.276g，2.46mmol)溶液中。加热混合物到60℃并用溶解于甲苯(1.2mL)中的偶氮二甲酸二异丙酯(0.441ml，2.24mmol)溶液逐滴处理热溶液。在添加即将结束时，混合物变成均质的。添加后，在60℃下再加热混合物20小时。冷却混合物并浓缩成浓稠浆液。将这种浓稠浆液溶解于二氯甲烷中并用水洗涤，经过Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将残余物施加到硅胶柱上，用(含2％NH4OH的IPA)/二氯甲烷的梯度洗脱。分离出呈黄色油状物的产物，其缓慢凝固(206mg，77％)。APCI MS(+)m/z360.2(M+H)+。
实例10
5-(1-(1-环丙基戊-4-烯-2-基)-1H-吡唑-4-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪 唑并[1,2-c]嘧啶
步骤A：将锌-铜偶(Zinc-Copper couple) (17.8g，111mmol)在乙醚(42mL)中制成浆料并用碘晶体(0.182g，0.719mmol)处理。搅拌混合物直到棕色褪去为止。逐滴添加庚-1,6-二烯-4-醇(6.2g，55.3mmol)与二碘甲烷(8.92ml，111mmol)的混合物，并搅拌悬浮液，同时在平缓回流下加热60小时。冷却混合物，再用乙醚稀释，用硅藻土处理，然后过滤混合物通过硅藻土床。滤液用冷5％HCl、冷水、饱和NaHCO3、饱和NaCl洗涤，经过Na2SO4干燥，过滤并将其浓缩成琥珀色油状物。以蒸发方式蒸馏粗油状物并收集在0.6mmHg下在80℃与90℃之间沸腾的馏分。如由质子NMR所确定，无色油状物(393mg)含有1,3-二环丙基丙-2-醇与1-环丙基戊-4-烯-2-醇的混合物。
步骤B：将7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶(0.248g，0.935mmol)与三苯基膦(0.736g，2.80mmol)和1,3-二环丙基丙-2-醇与1-环丙基戊-4-烯-2-醇的混合物(0.393g，2.80mmol)在THF(2.4mL)中合并。加热混合物到60℃并用溶解于甲苯(1.5mL)中的偶氮二甲酸二异丙酯(0.552mL，2.80mmol)溶液逐滴处理热溶液。在添加即将结束时，混合物变成均质的。添加后，在60℃下再加热混合物2小时。冷却后，混合物用二氯甲烷稀释并用水洗涤，经过Na2SO4干燥并在真空中浓缩。在SiO2上对残余物进行层析，用(含2％NH4OH的异丙醇)/二氯甲烷的梯度洗脱。分离出的物质是两种产物的混合物。在逆相硅胶(Phenomenex Luna5u C18(2)，Axia Pac，150×21.2mm，5微米柱，(水+0.1％TFA)与(MeCN+0.1％TFA)的5％到95％梯度)上使用单次注入来纯化这个混合物。分离出作为第一洗脱峰的5-(1-(1-环丙基戊-4-烯-2-基)-1H-吡唑-4-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶(28.3mg，8％)。APCI MS(+)m/z374.2(M+H)+。
实例11
5-(1-(1,3-二环丙基丙-2-基)-1H-吡唑-4-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑 并[1,2-c]嘧啶
步骤A：将锌-铜偶(17.8g，111mmol)在乙醚(42mL)中制成浆料并用碘晶体(0.182g，0.719mmol)处理并且搅拌混合物直至棕色褪去为止。将庚-1,6-二烯-4-醇(6.2g，55.3mmol)与二碘甲烷(8.92ml，111mmol)的混合物逐滴添加到混合物中，并搅拌悬浮液，同时在平缓回流下加热60小时。冷却混合物，再用乙醚稀释，用处理，然后过滤通过床。滤液用冷5％HCl、冷水、饱和NaHCO3、饱和NaCl洗涤，经过Na2SO4干燥并将其浓缩成琥珀色油状物。以蒸发方式蒸馏粗油状物并收集在0.6mm Hg下在80℃与90℃之间沸腾的馏分。如由质子NMR所确定，无色油状物(393mg)是1,3-二环丙基丙-2-醇与1-环丙基戊-4-烯-2-醇的混合物。
步骤B：将7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶(0.248g，0.935mmol)与三苯基膦(0.736g，2.80mmol)和1,3-二环丙基丙-2-醇与1-环丙基戊-4-烯-2-醇的混合物(0.393g，2.80mmol)在THF(2.4mL)中合并。加热混合物到60℃并用溶解于甲苯(1.5mL)中的偶氮二甲酸二异丙酯(0.552mL，2.80mmol)溶液逐滴处理热溶液。在添加即将结束时，混合物变成均质的。添加后，在60℃下再加热混合物2小时。冷却后，混合物用二氯甲烷稀释并用水洗涤，经过Na2SO4干燥并在真空中浓缩。在SiO2上对残余物进行层析，用(含2％NH4OH的异丙醇)/二氯甲烷的梯度洗脱。分离出的物质是两种产物的混合物。在逆相硅胶(Phenomenex Luna5u C18(2)，Axia Pac，150×21.2mm，5微米柱，(水+0.1％TFA)与(MeCN+0.1％TFA)的5％到95％梯度)上使用单次注入来纯化这个混合物。分离出作为第二溶离峰的所需产物(44.3mg，12％)。APCI MS(+)m/z388.3(M+H)+。
实例12
3-环丙基-3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡 唑-1-基)丙酸乙酯
步骤A：制备3-环丙基丙烯酸乙酯：将2-(二乙氧基磷酰基)乙酸乙酯(39.83mL，200.7mmol)溶解于THF(300ml)中并冷却到0℃。逐份添加氢化钠(8.029g，200.7mmol)并加温反应物到环境温度。1小时后，逐滴添加环丙烷甲醛(10.00mL，133.8mmol)并在环境温度下使反应物搅拌2小时。用饱和NaHCO3水溶液和EtOAc稀释反应混合物。合并的有机层用盐水洗涤，经过MgSO4干燥并在减压下浓缩，得到粗物质。在用75％己烷/CH2Cl2洗脱的情况下，由硅胶塞纯化粗物质，得到18.5g(97％)呈无色油状物的所需产物。由1H NMR测定产物是E型:Z型异构体的97:3混合物。
步骤B：制备3-环丙基-3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶 -5-基)-1H-吡唑-1-基)丙酸乙酯：向可密封烧瓶中添加7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶(5.0g，18.8mmol)、(E)-3-环丙基丙烯酸乙酯(5.28g，37.7mmol)、乙腈(62.8mL)和DBU(1.42mL，9.42mmol)。密封烧瓶并在100℃下搅拌混合物16小时。将混合物冷却到环境温度并在减压下浓缩，得到粗物质，将其通过快速柱层析(2％到6％MeOH/DCM)纯化，得到5.26g(67％)呈灰白色粉末的所需产物。检测到MS APCI(+)m/z406.2(M+1)。
实例13
3-环丙基-3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡 唑-1-基)丙-1-醇
向3-环丙基-3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)丙酸乙酯(0.250g，0.617mmol)的THF(2.06mL)与乙醇(2.06mL)的溶液中添加LiBH4(0.0269g，1.23mmol)。然后加温混合物到环境温度，在环境温度下将其搅拌1小时。然后加温混合物到50℃，在50℃下将其搅拌3小时。冷却混合物到环境温度并浓缩成浓稠浆液。混合物用饱和NH4Cl水溶液处理并用CH2Cl2萃取。合并的有机萃取物经过Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗产物通过硅胶柱层析(含6％NH4OH/MeOH的3％到10％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到0.101g(44％)呈白色固体的产物。检测出MS APCI(+)m/z364.2(M+1)。
实例14
5-(1-(1-环丙基乙基)-1H-吡唑-4-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并 [1,2-c]嘧啶
将7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶(213.2mg，0.804mmol)溶解于THF(0.2M)中并用α-甲基环丙烷甲醇(207.7mg，2.411mmol)和三苯基膦(632.4mg，2.411mmol)处理并且加热反应混合物到60℃。然后用偶氮二甲酸二乙酯(1.10mL，2.411mmol，40％wt)处理反应混合物并在60℃下搅拌4小时，然后冷却到环境温度并在真空中浓缩。对粗物质进行硅胶层析(DCM/IPA)，随后进行C18层析(水/ACN)，得到5-(1-(1-环丙基乙基)-1H-吡唑-4-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶(89.3mg，0.268mmol，33.3％产率)。m/z(APCI-pos)M+1＝334.1。
实例15
5-(1-(1-环丙基丁基)-1H-吡唑-4-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并 [1,2-c]嘧啶
步骤A：在烘干的烧瓶中，将环丙烷甲醛(2.0g，28.5mmol)溶解于乙醚(0.4M)中并置放在N2氛围下。冷却反应混合物到0℃，并逐滴地用氯化丙基镁(21.4mL，42.8mmol，2.0M)处理。在0℃下搅拌反应混合物1小时，然后通过将反应混合物倾注到冰上来淬灭。混合物用乙醚萃取，用水和盐水洗涤，经过Na2SO4干燥并过滤。通过蒸馏纯化粗物质，得到1-环丙基丁-1-醇(2.80g，24.5mmol，85.9％产率)。
步骤B：将7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶(203.1mg，0.766mmol)溶解于THF(0.2M)中，并用1-环丙基丁-1-醇(262.3mg，2.297mmol)和三苯基膦(602.4mg，2.297mmol)处理并且加热到60℃。然后用偶氮二甲酸二乙酯(1.10mL，2.297mmol，40％wt)处理反应混合物并搅拌4小时。冷却反应混合物到环境温度并在真空中浓缩。对粗物质进行硅胶层析(DCM/IPA)，随后进行C18层析(水/ACN)，得到5-(1-(1-环丙基丁基)-1H-吡唑-4-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶(100.6mg，0.278mmol，36.4％产率)。m/z(APCI-pos)M+1＝362.2。
实例16
5-(1-(3-甲基-1-(三氟甲磺酰基)氮杂环丁-3-基)-1H-吡唑-4-基)-7-(1-甲基 -1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶
步骤A：在烘干的烧瓶中，将3-氧代氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.01g，5.900mmol)溶解于乙醚(0.2M)中并置放在N2氛围下。冷却反应混合物到0℃，并逐滴地用溴化甲基镁(2.07mL，6.195mmol，3.0M)处理。在0℃下搅拌反应混合物1小时，然后通过倾注到冰上来淬灭。混合物用乙醚萃取，用水和盐水洗涤，经过Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(865.3mg，4.621mmol，78.3％产率)。
步骤B：将7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶(269.0mg，1.01mmol)溶解于THF(0.1M)中并用3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(570.0mg，3.04mmol)和三苯基膦(798.0mg，3.04mmol)处理并且加热到60℃。然后用偶氮二甲酸二乙酯(1.40mL，3.04mmol，40％wt)处理反应混合物并搅拌24小时。冷却反应混合物到环境温度并在真空中浓缩。进行硅胶层析(DCM/IPA)，随后进行C18层析(水/ACN)，得到3-甲基-3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(82.3mg，0.095mmol，9.34％产率)。
步骤C：将3-甲基-3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(82.3mg，0.189mmol)溶解于4N HCl的1,4-二噁烷溶液(1.0mL)中并在环境温度下搅拌1小时。在真空中浓缩反应混合物。将残余物溶解于4:1DCM:IPA中，用饱和NaHCO3和盐水洗涤，经过Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(1-(3-甲基氮杂环丁-3-基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶(40.0mg，0.120mmol，63.2％产率)。
步骤D：将7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(1-(3-甲基氮杂环丁-3-基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶(40.0mg，0.120mmol)溶解于DCM(0.1M)中，冷却得到0℃，然后依次用N-N-二异丙基乙胺(104.2μL，0.598mmol)和三氟甲烷磺酸酐(30.2μL，0.179mmol)处理。将反应混合物升温到环境温度并搅拌24小时。反应混合物用DCM稀释，用饱和NaHCO3洗涤，经过Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。对粗物质进行硅胶层析(DCM/IPA)，随后进行C18层析(水/ACN)，得到5-(1-(3-甲基-1-(三氟甲磺酰基)氮杂环丁-3-基)-1H-吡唑-4-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶(3.4mg，0.007mmol，5.5％产率)。m/z(APCI-pos)M+1＝467.1。
实例17
5-(1-(1-环丙基-3-氟丙基)-1H-吡唑-4-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑 并[1,2-c]嘧啶
步骤A：将3-环丙基-3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)丙酸乙酯(423.4mg，1.044mmol)溶解于2:1EtOH/THF(0.1M)中，冷却到0℃，然后用硼氢化锂(45.5mg，2.089mmol)处理。在环境温度下搅拌反应混合物1小时，然后加热到50℃并维持16小时。冷却反应混合物到环境温度并浓缩。残余物用饱和NH4Cl淬灭，用DCM萃取，经过Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。对粗物质进行硅胶层析(DCM/IPA)，得到3-环丙基-3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)丙-1-醇(260.9mg，0.718mmol，68.8％产率)。
步骤B：将3-环丙基-3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)丙-1-醇(168.3mg，0.463mmol)溶解于DCM(0.1M)中，冷却到0℃，并依次用三乙胺(94.2μL，0.695mmol)和甲烷磺酸酐(96.8mg，0.556mmol)处理。在环境温度下搅拌反应混合物1小时然后用饱和NaHCO3淬灭。分离合并的有机层，经过Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到甲烷磺酸3-环丙基-3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)丙酯(178.2mg，0.404mmol，87.2％产率)。
步骤C：将甲烷磺酸3-环丙基-3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)丙酯(178.2mg，0.404mmol)溶解于THF(0.1M)中并用1.0M四丁基氟化铵(807μL，0.807mmol)处理并且在60℃下搅拌1小时。冷却反应混合物到环境温度并在真空中浓缩，并且通过硅胶层析(DCM/IPA)纯化粗物质，得到5-(1-(1-环丙基-3-氟丙基)-1H-吡唑-4-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶(91.4mg，0.250mmol，62.0％产率)。m/z(APCI-pos)M+1＝366.1。
实例18
5-(1-(3-(2-氟乙基)-1-(三氟甲磺酰基)氮杂环丁-3-基)-1H-吡唑-4- 基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶
步骤A：将3-氧代氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(19.0g，111.0mmol)溶解于THF(400mL)中，冷却到0℃，并用氢化钠(6.66g，166.0mmol，60％wt)逐份处理。将反应混合物升温到环境温度并逐滴用150mL膦酰基乙酸三乙酯的THF溶液(33.0mL，166.0mmol)处理并且在环境温度下搅拌2小时。反应混合物用饱和NaHCO3淬灭并在真空中浓缩。残余物用EtOAc萃取，用饱和NaHCO3和盐水洗涤，并且合并的有机萃取物经过Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。对粗物质进行硅胶层析(含2％NH4OH的DCM/IPA)，得到3-(2-乙氧基-2-氧代亚乙基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(21.0g，87.0mmol，78.4％产率)。
步骤B：将4-溴吡唑(6.7g，45.59mmol)溶解于ACN(0.3M)中并依次用3-(2-乙氧基-2-氧代亚乙基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(12.1g，51.15mmol)和1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(7.50mL，50.15mmol)处理并且加热到60℃并维持16小时。冷却反应混合物到环境温度并在真空中浓缩。通过硅胶层析(己烷/EtOAc)纯化粗产物，得到3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-(2-乙氧基-2-氧代乙基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(14.5g，37.35mmol，81.9％产率)。
步骤C：将3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-(2-乙氧基-2-氧代乙基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(14.5g，37.3mmol)溶解于THF(0.2M)中，冷却到0℃，并逐滴地用氢化二异丁基铝(62.2mL，93.4mmol，1.5M)处理。在环境温度下搅拌混合物1小时然后冷却回0℃并通过缓慢添加0.5N酒石酸钠钾来淬灭。过滤混合物通过GF/F滤纸，并在真空中浓缩滤液。残余物用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，经过Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。对粗物质进行硅胶层析(己烷/EtOAc)，得到3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-(2-羟基乙基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(7.3g，21.1mmol，56.5％产率)。
步骤D：将3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-(2-羟基乙基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(7.3g，21.1mmol)溶解于DCM(0.2M)中，冷却到0℃，然后依次用三乙胺(8.63mL，63.3mmol)和甲烷磺酸酐(7.35g，42.2mmol)处理，并在环境温度下搅拌1小时。反应混合物用DCM稀释并用NaHCO3洗涤，经过Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-(2-(甲磺酰氧基)乙基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(8.95g，21.1mmol，100％产率)。
步骤E：将3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-(2-(甲磺酰氧基)乙基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(8.95g，21.1mmol)溶解于THF(0.2M)中并用四丁基氟化铵(28.1mL，42.2mmol，1.5M)处理并在60℃下搅拌2小时。冷却反应混合物到环境温度并浓缩。残余物用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，经过Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶层析纯化粗物质，得到3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-(2-氟乙基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(3.12g，8.96mmol，42.5％产率)。m/z(APCI-pos)M+1-Boc＝247.9
步骤F：将3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-(2-氟乙基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(958.1mg，2.751mmol)溶解于1,4-二噁烷(0.2M)中并用双(频哪醇基)二硼(768.6mg，3.027mmol)和乙酸钾(810.1mg，8.254mmol)处理。用氩气使反应混合物脱气并向其中添加与二氯甲烷加合的氯化1,1'-双(二苯膦基)二茂铁钯(II)(226.4mg，0.275mmol)。密封反应容器并加热到90℃维持4小时。冷却反应混合物到环境温度，过滤通过GF/F滤纸并浓缩。残余物用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，经过Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到3-(2-氟乙基)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1088mg，2.753mmol，100％产率)。
步骤G：将5-氯-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶(580.0mg，2.482mmol)溶解于4:1ACN:水(0.2M)中并用3-(2-氟乙基)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1079mg，2.730mmol)和碳酸钾(686.1mg，4.965mmol)处理。用氩气使反应混合物脱气并向其中添加四(三苯基膦)钯(0)(143.4mg，0.124mmol)。密封反应容器并加热至85℃维持24小时。冷却反应混合物到环境温度并浓缩。通过管柱层析(含2％NH4OH的DCM/IPA)纯化粗产物，得到3-(2-氟乙基)-3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(484.2mg，1.038mmol，41.8％产率)。m/z(APCI-pos)M+1＝467.2。
步骤H：将3-(2-氟乙基)-3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(484.2mg，1.038mmol)溶解于4N HCl的1,4-二噁烷溶液(1.0mL)中并在环境温度下搅拌2小时。然后在真空中浓缩反应混合物，得到5-(1-(3-(2-氟乙基)氮杂环丁-3-基)-1H-吡唑-4-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶三盐酸盐(493.8mg，1.038mmol，100％产率)。m/z(APCI-pos)M+1＝367.1。
步骤I：将5-(1-(3-(2-氟乙基)氮杂环丁-3-基)-1H-吡唑-4-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶三盐酸盐(207.0mg，0.435mmol)溶解于DCM(0.1M)中并依次用N,N-二异丙基乙胺(758μL，4.351mmol)、N,N-二甲基吡啶-4-胺(5.3mg，0.044mmol)和三氟甲烷磺酸酐(103μL，0.609mmol)处理，并在环境温度下搅拌30分钟。然后混合物用DCM稀释并用NaHCO3洗涤，经过Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶层析(含2％NH4OH的DCM/IPA)纯化粗产物，随后进行C18层析(水/ACN)，得到5-(1-(3-(2-氟乙基)-1-(三氟甲磺酰基)氮杂环丁-3-基)-1H-吡唑-4-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶(40.8mg，0.082mmol，18.8％产率)。m/z(APCI-pos)M+1＝499.1。
实例19
5-(1-(3-(2-氟乙基)-1-(2,2,2-三氟乙基)氮杂环丁-3-基)-1H-吡唑-4- 基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶
将5-(1-(3-(2-氟乙基)氮杂环丁-3-基)-1H-吡唑-4-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶三盐酸盐(27.3mg，0.057mmol)溶解于DCM(0.1M)中并依次用N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(100μL，0.574mmol)和三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙酯(26.6mg，0.115mmol)处理，并在环境温度下搅拌2小时。然后反应混合物用DCM稀释并用NaHCO3洗涤，经过Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶层析(含2％NH4OH的DCM/IPA)纯化粗产物，随后进行C18层析(水/ACN)，得到5-(1-(3-(2-氟乙基)-1-(2,2,2-三氟乙基)氮杂环丁-3-基)-1H-吡唑-4-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶(7.2mg，0.016mmol，28.0％产率)。m/z(APCI-pos)M+1＝449.2。
实例20
5-(1-(3-乙基-1-(三氟甲磺酰基)氮杂环丁-3-基)-1H-吡唑-4-基)-7-(1-甲基 -1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶
步骤A：将3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-(2-(甲磺酰氧基)乙基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(8.95g，21.1mmol)溶解于THF(0.2M)中并用四丁基氟化铵(28.1mL，42.2mmol，1.5M)处理并在60℃下搅拌2小时。冷却反应混合物到环境温度并浓缩。残余物用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，经过Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶层析纯化粗产物，得到3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-乙烯基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.51g，4.60mmol，21.8％产率)。
步骤B：将3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-乙烯基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(443.7mg，1.352mmol)溶解于二噁烷(6.8mL，0.2M)中并向其中添加双(频哪醇基)二硼(377.6mg，1.487mmol)、乙酸钾(398.0mg，4.056mmol)和氯化1,1'-双(二苯膦基)二茂铁钯(II):二氯甲烷加合物(111.2mg，0.1352mmol)。用氩气使反应混合物脱气15分钟然后在氩气下加热到90℃维持4小时。然后冷却混合物到环境温度并浓缩。残余物用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，干燥，过滤并浓缩。粗产物直接用于步骤C中。
步骤C：将5-氯-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶(285mg，1.220mmol)溶解于4:1ACN/水(6.1mL，0.2M)中并向其中添加3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)-3-乙烯基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(503.5mg，1.342mmol)、碳酸钾(337.2mg，2.439mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(70.47mg，0.0610mmol)。用氩气使反应混合物脱气15分钟然后在氩气下加热到85℃维持24小时。然后冷却混合物到环境温度并浓缩。进行硅胶层析，得到3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)-3-乙烯基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.219g，0.49mmol，40％产率(经过2个步骤))。m/z(APCI-pos)M+1＝447.2。
步骤D：向3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)-3-乙烯基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.219g，0.490mmol)的EtOAc/MeOH(1:1)溶液中添加10％Pd/C(0.0522g，0.0490mmol)并用氮气吹洗混合物10分钟。然后将反应混合物置放在氢气球下并搅拌12小时。过滤混合物通过GF/F滤纸以移除钯并浓缩滤液。经由柱层析，用EtOAc洗脱然后用EtOAc/MeOH(20:1)洗脱，纯化粗产物，得到3-乙基-3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(120mg，0.268mmol，55.0％产率)。m/z(APCI-pos)M+1＝449.2。
步骤E：在室温下用4N HCl的二噁烷溶液(5.0mL，20mmol)处理在MeOH中的3-乙基-3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.120g，0.268mmol)3小时。浓缩反应混合物，得到5-(1-(3-乙基氮杂环丁-3-基)-1H-吡唑-4-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶三盐酸盐，其在未纯化的情况下用于步骤F中。
步骤F：将5-(1-(3-乙基氮杂环丁-3-基)-1H-吡唑-4-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶三盐酸盐(0.060g，0.1311mmol)溶解于DCM(5mL)中并用N,N-二异丙基乙胺(0.2283mL，1.311mmol)、N,N-二甲基吡啶-4-胺(0.001601g，0.01311mmol)处理，然后在环境温度下用三氟甲烷磺酸酐(0.03087mL，0.1835mmol)处理1小时。用DCM稀释反应混合物并用水洗涤。干燥合并的有机层，过滤并浓缩。经由柱层析，用EtOAc洗脱然后用EtOAc/MeOH(20:1)洗脱，纯化粗产物，得到5-(1-(3-乙基-1-(三氟甲磺酰基)氮杂环丁-3-基)-1H-吡唑-4-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶(56mg，0.117mmol，89.0％产率)。m/z(APCI-pos)M+1＝481.1。
实例21
7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(1-(2-(甲硫基)乙基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并 [1,2-c]嘧啶
步骤A：制备7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(6H)-酮：向7-氯咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(6H)-酮(制备E；10.0g，59.0mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(19.0g，88.5mmol)和XPHOS(2.81g，5.90mmol)于异丙醇(400mL)中的混合物中添加2M K3PO4(88.5mL，177mmol)。在剧烈混合下用N2吹洗混合物15分钟并添加Pd2dba3(2.70g，2.95mmol)。在回流下在N2氛围下加热混合物20小时。向混合物中再装入1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(6.00g)和Pd2dba3(1.00g)并在回流下再加热20小时。冷却混合物到环境温度并浓缩成水性糖浆状物。使糖浆状物分配成H2O(500mL)与50％EtOAc-己烷(250mL)并混合。混合物经过滤纸过滤并移除橙色有机层。用50％EtOAc/己烷洗涤水层并在冰浴槽上冷却。在搅拌下用浓HCl处理溶液达到pH6并收集所得精细沉淀物，用H2O和Et2O洗涤并在真空下干燥，得到呈淡灰色固体的标题化合物(9.65g，76％产率)。MS(apci)m/z＝216.2(M+H)。
步骤B：制备5-氯-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶：向7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(6H)-酮(9.60g，44.6mmol)的无水DCM(90mL)悬浮液中添加DIEA并在环境温度下搅拌悬浮液5分钟。冷却混合物到0℃并经过5分钟添加POCl3(12.3mL，134mmol)。使混合物达到环境温度并用无水DCM(50mL)处理所得浓稠浆液。在环境温度下剧烈搅拌混合物23小时。用己烷(90mL)稀释所得的淡棕褐色悬浮液并通过真空过滤收集。用Et2O洗涤所收集的固体并在真空中干燥，得到粗产物盐。将盐悬浮于5:20:75MeOH/DIEA/EtOAc(200mL)中并在环境温度下搅拌30分钟。混合物用覆盖有硅藻土层的SiO2塞过滤，用5％MeOH/EtOAc洗脱。浓缩滤液并在真空中干燥残余固体，得到呈淡奶白色固体的5-氯-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶(5.65g，54％产率)。MS(apci)m/z＝234.2(M+H)。
步骤C：在具有顶置式机械搅拌器的5L4颈烧瓶中通过粉末漏斗添加5-氯-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶(34.83g，149.1mmol)、3-(氰基甲基)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(制备D；86.82g，223.6mmol)和K3PO4(94.92g，447.2mmol)。添加二噁烷(745.3mL，149.1mmol)，冲洗漏斗。添加Pd(PPh3)4(17.23g，14.91mmol)，随后添加74.5mL水。缓慢加热反应混合物到70℃，如由内部温度探针所量测。加热6小时后，冷却反应混合物到环境温度。在EtOAc(500mL)和水(100mL)中稀释反应混合物，然后滤出所得固体。用EtOAc(2×500mL)洗涤固体，得到灰白色固体，再将其引入回5L4颈烧瓶中并用1L水和300mL EtOAc稀释。将其搅拌3小时，然后通过过滤分离固体。用EtOAc(2×500mL)洗涤后，干燥固体，得到3-(氰基甲基)-3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(60.83g，132.4mmol，88.81％产率)。MS(apci)m/z＝460.1(M+H)。
步骤D：使5L4颈烧瓶装备有顶置式搅拌器并用N2吹洗。向其中添加3-(氰基甲基)-3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(实例61；60.83g，132.4mmol)和二噁烷(661.9mL，132.4mmol)并将烧瓶置放于冷却水浴槽中。以快速流添加4N HCl的二噁烷溶液(661.9mL，2648mmol)。再添加50mL二噁烷，洗涤侧面。反应在2小时后停止，因此再添加140mL HCl的二噁烷溶液。4小时后，再添加50mL HCl的二噁烷溶液，完成反应。过滤固体，用二噁烷洗涤，然后用Et2O洗涤。在高真空下干燥所得固体，得到76g(77重量％，103％产率)呈白色粉末固体的2-(3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁-3-基)乙腈三盐酸盐。MS(apci)m/z＝360.2(M+H)。
步骤E：在0℃下向2-(3-(4-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁-3-基)乙腈三盐酸盐(0.100g，0.213mmol)的DMF(1mL)溶液中添加NaH(0.034g，0.85mmol)。在0℃下搅拌所得混合物15分钟。向这个混合物中添加2-氯乙基甲硫醚(0.023mL，0.23mmol)的DMF(0.5mL)溶液。将反应混合物升温到环境温度并搅拌24小时。再添加0.01mL2-氯乙基甲硫醚后，再搅拌反应混合物21小时。将反应混合物冷却到0℃并用饱和NH4Cl水溶液淬灭。用CH2Cl2萃取所得混合物三次。合并的有机层经过MgSO4干燥，过滤，并在减压下浓缩，得到粗物质，将其通过硅胶快速柱层析(CH2Cl2到含5％MeOH的CH2Cl2)纯化。分离作为反应副产物的7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(1-(2-(甲硫基)乙基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶(0.034g，0.100mmol，47.0％产率)。LCMS(APCI)M+1＝340.1。
还根据上述方法制备以下化合物。
表B

Claims (35)

1.通式I化合物与其立体异构体和药用盐与溶剂化物
其中：
X1是N或CR3b；
X2是N或CR3a；
R1是hetAr1、hetAr2、hetAr3、Ar1、Ar2、(3-6C)环烷基或N-(1-3C烷基)吡啶酮基；
hetAr1是5元杂芳基，其具有1至3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、(1-6C)烷基、氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、(1-4C烷氧基)(1-6C)烷基、三甲基甲硅烷基(1-4C烷氧基)(1-6C)烷基、(3-6C)环烷基、4元到6元氧杂环、hetCyca(1-2C)烷基、hetAra(1-2C)烷基和(1-4C烷基磺酰基)(1-6C烷基)；
hetCyca是6元杂环基，其具有1到2个独立地选自N和O的环杂原子并且任选地被(1-6C)烷基取代；
hetAra是具有1到2个环氮原子的6元杂芳基；
hetAr2是9元二环部分不饱和或完全不饱和杂环基，其具有3个环氮原子并且任选地被一个或多个独立地选自(1-6C)烷基的取代基取代；
hetAr3是6元杂芳基，其具有1到2个环氮原子并且任选地被一个或多个独立地选自(1-6C)烷基、hetCycb和(1-6C)烷氧基的取代基取代；
hetCycb是6元杂环基，其具有1到2个环氮原子并且任选地被一个或多个独立地选自(1-6C)烷基的取代基取代；
Ar1是苯基，其被选自以下的取代基取代：卤素、hetCycc、hetCycd、hetArb、三氟(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基；
hetCycc是6元杂环基，其具有1到2个独立地选自N和O的环杂原子并且任选地被一个或多个独立地选自(1-6C)烷基的取代基取代；
hetCycd是具有1到2个独立地选自N和O的环杂原子的8元桥接杂环基；
hetArb是5元杂芳基，其具有1到2个环氮原子并且任选地被一个或多个独立地选自(1-6C)烷基的取代基取代；
Ar2是稠合到5元到6元氮杂环并且任选地被一个或多个独立地选自(1-6C)烷基的取代基取代的苯并环基；
R2是氢、卤素、(1-4C)烷基、CF3、CN或(3-4C)环烷基；
R3、R3a和R3b独立地是氢、(1-6C)烷基、CF3、F、Cl、CN或(3-6C)环烷基；
R4是氢，以及
R5是氢、(3-6C)环烷基(任选地被一个或多个卤素取代)、(3-6C)环烷基CH2-(任选地被一个或多个卤素取代)、(1-6C)烷基、具有1到2个独立地选自N、O和S的环杂原子的4元到6元杂环基，或任选地被一个或多个卤素取代的苯基，
或R4和R5连同它们连接的碳原子一起形成4元或5元氮杂环，所述氮杂环被选自以下的取代基取代：氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、(1-6C烷基)C(＝O)O-、-SO2Rc、(1-6C)烷基、(1-6C烷基)C(＝O)-、苯基C(＝O)-、环丙基-C(＝O)-、(1-6C烷基)NHC(＝O)-、二(1-6C烷基)NC(＝O)-或氰基(1-6C烷基)，
或R4和R5连同它们连接的碳原子一起形成3元到6元碳环，所述碳环任选地被一个或多个独立地选自甲基和卤素的取代基取代；
Rc是H、氟(1-3C)烷基、二氟(1-3C)烷基、三氟(1-3C)烷基、(3-6C)环烷基、环丙基氨基、环丙基甲基、(1-6C)烷基，或具有1到2个独立地选自N、O和S的环杂原子的5元杂芳基，其中所述5元杂芳基任选地被一个或多个独立地选自(1-6C)烷基的取代基取代；以及
R6是H、(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、(3-6C)环烷基、氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、(3-6C环烷基)(1-3C)烷基、羟基(1-6C)烷基、(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基、(1-3C烷基硫基)(1-3C)烷基、(1-3C烷基)OC(＝O)(1-3C)烷基、羧基(1-6C)烷基、氟(2-6C)烯基、二氟(2-6C)烯基或(1-6C)烷基C(＝O)CH2-。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中：
R1是hetAr1、hetAr2、hetAr3、Ar1、Ar2、(3-6C)环烷基或N-(1-3C烷基)吡啶酮基；
hetAr1是5元杂芳基，其具有1到3个独立地选自N、O和S的环杂原子并且任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、(1-6C)烷基、氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、(1-4C烷氧基)(1-6C)烷基、三甲基甲硅烷基(1-4C烷氧基)(1-6C)烷基、(3-6C)环烷基、4元到6元氧杂环、hetCyca(1-2C)烷基、hetAra(1-2C)烷基和(1-4C烷基磺酰基)(1-6C烷基)；
hetCyca是6元杂环基，其具有1到2个独立地选自N和O的环杂原子并且任选地被(1-6C)烷基取代；
hetAra是具有1到2个环氮原子的6元杂芳基；
hetAr2是9元二环部分不饱和或完全不饱和杂环基，其具有3个环氮原子并且任选地被一个或多个独立地选自(1-6C)烷基的取代基取代；
hetAr3是6元杂芳基，其具有1到2个环氮原子并且任选地被一个或多个独立地选自(1-6C)烷基、hetCycb和(1-6C)烷氧基的取代基取代；
hetCycb是6元杂环基，其具有1到2个环氮原子并且任选地被一个或多个独立地选自(1-6C)烷基的取代基取代；
Ar1是苯基，其被选自以下的取代基取代：卤素、hetCycc、hetCycd、hetArb、三氟(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基；
hetCycc是6元杂环基，其具有1到2个独立地选自N和O的环杂原子并且任选地被一个或多个独立地选自(1-6C)烷基的取代基取代；
hetCycd是具有1到2个独立地选自N和O的环杂原子的8元桥接杂环基；
hetArb是5元杂芳基，其具有1到2个环氮原子并且任选地被一个或多个独立地选自(1-6C)烷基的取代基取代；
Ar2是稠合到5元到6元氮杂环并且任选地被一个或多个独立地选自(1-6C)烷基的取代基取代的苯并环基；
R2是氢、卤素、(1-4C)烷基、CF3、CN或(3-4C)环烷基；
R3和R3a独立地是氢、(1-6C)烷基、CF3、F、Cl、CN或(3-6C)环烷基；
R4是氢，以及
R5是氢、(3-6C)环烷基(任选地被一个或多个卤素取代)或(3-6C)环烷基CH2-(任选地被一个或多个卤素取代)，
或R4和R5连同它们连接的碳原子一起形成4元或5元氮杂环，所述氮杂环被选自以下的取代基取代：氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、(1-6C烷基)C(＝O)O-和-SO2Rc；
Rc是氟(1-3C)烷基、二氟(1-3C)烷基、三氟(1-3C)烷基或(3-6C)环烷基；以及
R6是(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、(3-6C)环烷基、氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、(3-6C环烷基)(1-3C)烷基、羟基(1-6C)烷基、(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基、(1-3C烷基硫基)(1-3C)烷基、(1-3C烷基)OC(＝O)(1-3C)烷基或羧基(1-6C)烷基。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R1是hetAr1。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中hetAr1是吡唑基、噻唑基、噁唑基、噻二唑基、咪唑基、吡咯基或噻吩基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、(1-6C)烷基、氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、(1-4C烷氧基)(1-6C)烷基、三甲基甲硅烷基(1-4C烷氧基)(1-6C)烷基、(3-6C)环烷基、4元到6元氧杂环基、hetCyca(1-2C)烷基、hetAra(1-2C)烷基和(1-4C烷基磺酰基)(1-6C烷基)。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中hetAr1是吡唑-4-基，其任选地被选自以下的取代基取代：卤素、(1-6C)烷基、氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、(1-4C烷氧基)(1-6C)烷基、三甲基甲硅烷基(1-4C烷氧基)(1-6C)烷基、(3-6C)环烷基、4元到6元氧杂环基、hetCyca(1-2C)烷基、hetAra(1-2C)烷基和(1-4C烷基磺酰基)(1-6C烷基)。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中hetAr1是吡唑-4-基，其任选地被选自(1-6C)烷基的取代基取代。
7.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R1是hetAr2。
8.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R1是hetAr3。
9.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R1选自Ar1和Ar2。
10.根据权利要求1到9中任一项所述的化合物，其中R4是氢并且R5是氢、(3-6C)环烷基或(3-6C)环烷基CH2-。
11.根据权利要求10所述的化合物，其中R4是氢、环丙基或环丙基甲基。
12.根据权利要求1到9中任一项所述的化合物，其中R4和R5连同它们连接的碳原子一起形成4元氮杂环，所述氮杂环被选自以下的取代基取代：氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、(1-6C烷基)C(＝O)O-和-SO2Rc。
13.根据权利要求12所述的化合物，其中R4和R5连同它们连接的碳原子一起形成4元氮杂环，所述氮杂环被选自以下的取代基取代：氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基和三氟(1-6C)烷基。
14.根据权利要求12所述的化合物，其中R4和R5连同它们连接的碳原子一起形成4元氮杂环，所述氮杂环被选自(1-6C烷基)C(＝O)O-的取代基取代。
15.根据权利要求12所述的化合物，其中R4和R5连同它们连接的碳原子一起形成4元氮杂环，所述氮杂环被-SO2Rc取代。
16.根据权利要求15所述的化合物，其中R4和R5连同它们连接的碳原子一起形成4元氮杂环，所述氮杂环被以下基团取代：-SO2CH3、-SO2CH2CH3、-SO2CH2CH2CH3、-SO2CH(CH3)2、-SO2CH2CH2CF3、-SO2CF3、-SO2CF2CF3、SO2CF2H或-SO2-环丙基。
17.根据权利要求1到9中任一项所述的化合物，其中R4和R5连同它们连接的碳原子一起形成5元氮杂环，所述氮杂环被选自以下的取代基取代：氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、(1-6C烷基)C(＝O)O-和-SO2Rc。
18.根据权利要求17所述的化合物，其中R4和R5连同它们连接的碳原子一起形成4元氮杂环，所述氮杂环被选自(1-6C烷基)C(＝O)O-的取代基取代。
19.根据权利要求17所述的化合物，其中R4和R5连同它们连接的碳原子一起形成4元氮杂环，所述氮杂环被-SO2Rc取代。
20.根据权利要求1到19中任一项所述的化合物，其中R6是(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、(3-6C)环烷基、氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基或(3-6C环烷基)(1-3C)烷基。
21.根据权利要求20所述的化合物，其中R6是(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基或(3-6C)环烷基。
22.根据权利要求20所述的化合物，其中R6是氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基或三氟(1-6C)烷基。
23.根据权利要求20所述的化合物，其中R6是羟基(1-6C)烷基、(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基、(1-3C烷基硫基)(1-3C)烷基、(1-3C烷基)OC(＝O)(1-3C)烷基或羧基(1-6C)烷基。
24.根据权利要求1到23中任一项所述的化合物，其中R2是氢。
25.根据权利要求1到24中任一项所述的化合物，其中R3和R3a独立地选自氢、(1-6C烷基)、CF3、F和Cl。
26.根据权利要求25所述的化合物，其中R3和R3a是氢。
27.根据权利要求1到26中任一项所述的化合物，其中X1是N并且X2是CR3a。
28.根据权利要求1到26中任一项所述的化合物，其中X1是CR3b并且X2是CR3a。
29.选自实例1到74、76到83、85到91、94、95、98和100到102中任一实施例的化合物。
30.药物组合物，其包含如权利要求1到29中任一项所述的式I化合物或其药用盐或溶剂化物和药用稀释剂或载体。
31.用于治疗哺乳动物的自身免疫疾病或炎性疾病的方法，其包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的如权利要求1到29中任一项所述的式I化合物或其药用盐或溶剂化物。
32.用于治疗哺乳动物的器官、组织或细胞移植排斥反应的方法，其包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的如权利要求1到29中任一项所述的式I化合物或其药用盐或溶剂化物。
33.用于治疗哺乳动物的恶性肿瘤的方法，其包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的如权利要求1到29中任一项所述的式I化合物或其药用盐或溶剂化物。
34.根据权利要求1到29中任一项所述的式I化合物或其药用盐或溶剂化物，其用于疗法中。
35.制备如权利要求1的化合物或其药用盐的方法，其包括：
(a)对于式I化合物，其中R4是氢；R5是氢、(3-6C)环烷基(任选地被一个或多个卤素取代)或(3-6C)环烷基CH2-(任选地被一个或多个卤素取代)；并且R6是(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、(3-6C)环烷基、氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、(3-6C环烷基)(1-3C)烷基，并且R1、R2、R3、X1和X2如对于式I所定义，
使式II的相应化合物
与具有下式的相应化合物在三苯基膦和偶联剂存在下反应
其中R4是氢；R5是氢、(3-6C)环烷基(任选地被一个或多个卤素取代)或(3-6C)环烷基CH2-(任选地被一个或多个卤素取代)；并且R6是(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、(3-6C)环烷基、氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、(3-6C环烷基)(1-3C)烷基；或
(b)对于式I化合物，其中R6是HOCH2CH2-；并且R1、R2、R3、R4、R5、X1和X2如对于式I所定义，
用还原剂处理具有下式的相应化合物
(c)对于式I化合物，其中R6是甲氧基(1-6C)烷基；并且R1、R2、R3、R4、R5、X1和X2如对于式I所定义，
在碱存在下用碘代甲烷处理其中R6是羟基(1-6C)烷基的相应化合物；或
(d)对于式I化合物，其中R6是HOCH2-；R5是(3-6C)环烷基；R4是氢；并且R1、R2、R3、X1和X2如对于式I所定义，
使式II化合物
与具有下式的化合物在碱存在下反应：
(e)对于式I化合物，其中R6是(1-3C烷基)OC(＝O)CH2-；R5是(3-6C)环烷基；R4是氢；并且R1、R2、R3、X1和X2如对于式I所定义，
使式II化合物
与具有下式的化合物在2,8,9-三异丁基-2,5,8,9-四氮杂-1-磷杂二环[3.3.3]十一烷存在下反应
(f)对于式I化合物，其中R6是氟(1-6C)烷基；并且R1、R2、R3、R4、R5、X1和X2如对于式I所定义，
使式I'的相应化合物与四丁基氟化铵反应
其中R6a是CH3SO3(1-6C)烷基，并且R1、R2、R3、R4、R5、X1和X2如对于式I所定义；或
(g)对于式I化合物，其中R4和R5形成4元氮杂环，所述氮杂环被以下基团取代：氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基或三氟(1-6C)烷基，并且R1、R2、R3、R6、X1和X2如对于式I所定义，
使具有式III的相应化合物
与具有式L3-R10的相应化合物在碱存在下偶联，其中L3是离去基团或原子并且R10是氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基或三氟(1-6C)烷基；或
(h)对于式I化合物，其中R4和R5形成4元氮杂环，所述氮杂环被SO2CF3取代，并且R1、R2、R3、R6、X1和X2如对于式I所定义，
使具有所述式III的相应化合物
与三氟甲烷磺酸酐在碱存在下反应；或
(i)对于式I化合物，其中R4和R5形成4元氮杂环，所述氮杂环被SO2Rc取代，其中Rc、R1、R2、R3、R6、X1和X2如对于式I所定义，
使具有所述式III的相应化合物
与具有式Cl-SO2Rc的相应化合物在碱存在下偶联；或
(j)对于式I化合物，其中R2是Cl，并且R1、R3、R4、R5、R6、X1和X2如对于式I所定义，
使式I"的相应化合物与1-氯吡咯烷-2,5-二酮反应
其中R2是氢，并且R1、R3、R4、R5、R6、X1和X2如对于式I所定义；或
(k)对于式I化合物，其中R2是CN，并且R1、R3、R4、R5、R6、X1和X2如对于式I所定义，
使式I"的相应化合物与1-碘吡咯烷-2,5-二酮反应
其中R2是氢，并且R1、R3、R4、R5、R6、X1和X2如对于式I所定义，
随后用CuCN处理所得的I'的3-碘取代衍生物；或
(l)对于式I化合物，其中R2是F，并且R1、R3、R4、R5、R6、X1和X2如对于式I所定义，
使式I"的相应化合物与亲电子氟化剂反应
其中R2是氢，并且R1、R3、R4、R5、R6、X1和X2如对于式I所定义；或
(m)对于式I化合物，其中R2是F，并且R1、R3、R4、R5、R6、X1和X2如对于式I所定义，
使式I"'的相应化合物
与烷基卤化锂或烷基卤化镁试剂反应，随后用亲电子氟化剂处理；以及
任选地移除任何保护基并且任选地制备其药用盐。
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