CN107278203A - 作为JANUS激酶抑制剂的4,6‑取代的吡唑并[1,5‑a]吡嗪 - Google Patents

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Abstract

式I化合物：及其立体异构体和药学上可接受的盐和溶剂合物为一种或多种JAK激酶的抑制剂且可用于治疗JAK激酶相关疾病和病症，诸如自身免疫疾病、炎性疾病、移植器官、组织和细胞排斥以及血液系统病症和恶性肿瘤及其副发病变，其中R1、R2、R3和R4具有本说明书中所给定的含义。

Description

作为JANUS激酶抑制剂的4,6-取代的吡唑并[1,5-a]吡嗪
本发明涉及新颖化合物、包含所述化合物的药物组合物、用于制备所述化合物的方法和所述化合物在治疗中的用途。更特定而言，本发明涉及4,6-取代的吡唑并[1,5-a]吡嗪化合物，其为JAK激酶抑制剂。特定而言，所述化合物为Tyk2、JAK1、JAK2和/或JAK3的抑制剂，且可用于治疗JAK激酶相关疾病，诸如自身免疫疾病、炎性疾病、器官、组织和细胞移植物排斥，以及血液系统病症和恶性肿瘤。
非受体细胞内酪氨酸激酶的Janus激酶(JAK)家族的成员为细胞因子信号转导的组件。已鉴别四个家族成员：JAK1、JAK2、JAK3和Tyk2。JAK在由I型和II型细胞因子受体介导的细胞内信号传导中起关键作用。特定细胞因子受体链与特定JAK激酶缔合(综述于O'Sullivan等人,Mol.Immunol.,2007,44:2497；Murray J.,Immunol.,2007,178:2623中)。在细胞因子与其受体结合后，JAK得以活化且使受体磷酸化，从而在信号转导因子和转录活化因子(STAT)家族的特定成员中产生针对其它信号传导分子的对接位点。在磷酸化后，STAT二聚，易位至细胞核且使参与多种细胞类型的发育、生长、分化和维持的基因的表达活化。由JAK激酶介导的细胞因子诱导的反应在宿主防御中非常重要，且当失调时在免疫性或炎性疾病、免疫缺乏和恶性肿瘤的发病中起作用(O'Sullivan等人,Mol.Immunol.,2007,44:2497)。利用JAK/STAT的细胞因子的水平升高或降低已牵涉许多疾病状态。另外，多种疾病中已报导I型和II型细胞因子受体、JAK激酶、STAT蛋白和诸如磷酸酪氨酸磷酸酶、SOCS蛋白、PIAS蛋白的JAK/STAT调节蛋白的突变或多态性。当失调时，JAK介导的反应可正面或负面影响细胞，从而分别导致过度活化以及恶性肿瘤或免疫和造血缺陷，且表明使用JAK激酶抑制剂的效用。JAK/STAT信号传导途径涉及多种过度增殖和癌症相关过程，包括细胞周期进展、细胞凋亡、血管生成、侵袭、转移和逃避免疫系统(Haura等人,Nature ClinicalPractice Oncology,2005,2(6),315-324；Verna等人,Cancer and Metastasis Reviews,2003,22,423-434)。另外，JAK/STAT信号传导途径在造血细胞起源和分化以及调节促炎性和消炎性和免疫反应中非常重要(O'sullivan等人,Molecular Immunology 2007,44:2497)。由于细胞因子利用不同类型的JAK激酶(O'Sullivan等人,Mol.Immunol.,2007,44:2497；Murray J.,Immunol.,2007,178:2623)，故在与特定细胞因子相关的疾病中或在与JAK/STAT途径中的突变或多态性相关的疾病中具有不同的家族内选择性概况的JAK激酶的拮抗剂可能有效用。
JAK3缺乏小鼠展现严重复合型免疫缺乏综合征(scid)。原本健康的动物中的淋巴细胞发育障碍支持靶向JAK3对于与淋巴细胞活化相关的疾病的效用。
除JAK3缺乏小鼠的scid表型以外，经由JAK3相关的γ共用链在炎性和免疫反应中进行信号传导的细胞因子的表达升高表明JAK3抑制剂可阻止T细胞活化且预防移植手术后的移植物排斥或对罹患自身免疫或炎性病症的患者提供治疗效益(综述于O'Sullivan等人,Mol.Immunol.,2007,44:2497；Murray J.,Immunol.,2007,178:2623中)。
已描述酪氨酸激酶JAK3的抑制剂可用作免疫抑制剂(参见例如美国专利6,313,129；Borie等人,Curr.Opin.Investigational Drugs,2003,4:1297)。JAK3还显示在肥大细胞介导的变态反应和炎性疾病中起作用。
JAK1缺乏和/或JAK2缺乏动物无法存活。研究已确定获得性活化JAK2突变(JAK2V617F)在诸如真性红血球增多症、原发性血小板增多症和特发性骨髓纤维化的骨髓增殖性病症中高度盛行且在若干种其它疾病中的程度较低。突变JAK2蛋白能够在不存在细胞因子激发的情况下活化下游信号传导，从而引起自发性生长和/或对细胞因子的过敏反应，且被认为在驱动这些疾病方面起作用(Percy,M.J.和McMullin,M.F.,HematologicalOncology,2005,23(3-4),91-93)。其它恶性肿瘤中已描述引起JAK2功能失调的其它突变或易位(Ihle J.N.和Gilliland D.G.,Curr.Opin.Genet.Dev.,2007,17:8；Sayyah J.和Sayeski P.P.,Curr.Oncol.Rep.,2009,11:117)。已描述JAK2抑制剂适用于骨髓增殖性疾病(Santos等人,Blood,2010,115:1131；Barosi G.和Rosti V.,Curr.Opin.Hematol.,2009,16:129；Atallah E.和Versotvsek S.,2009 Exp.Rev.Anticancer Ther.9:663)。更罕见地，血液系统恶性肿瘤中已报导JAK1和JAK3中的突变(Vainchecker等人,Semin.CellDev.Biol.,2008,Aug.1；9(4):385-93)。JAK家族激酶抑制剂可能适用于这些情形(SayyahJ.和Sayeski P.P.,Curr.Oncol.Rep.,2009,11:117)。另外，利用JAK2进行信号传导的细胞因子的过度表达已牵涉诸多疾病状态(利用JAK2的细胞因子综述于O'Sullivan等人,Mol.Immunol.,2007,44:2497；Murray J.,Immunol.,2007,178:2623中)。
已报导JAK1与其它JAK1分子一起或与JAK2或JAK3协作进行信号传导，视细胞因子输入而定(利用JAK1的细胞因子综述于O'Sullivan 2007,Murray 2007中)。经由JAK1进行信号传导的细胞因子的水平升高已牵涉许多免疫性和炎性疾病。JAK1或JAK家族激酶拮抗剂可能适用于调节或治疗此种疾病。
Tyk2缺乏动物对若干类型病原体展现迟钝免疫反应且对一些自身免疫疾病的敏感性较低。此表型支持抑制Tyk2在特定疾病情形中的效用。特定而言，靶向Tyk2对于治疗IL-12、IL-23或1型IFN介导的疾病而言看似为一种有前景的策略。这些包括但不限于类风湿性关节炎、多发性硬化、狼疮、银屑病、银屑病性关节炎、发炎性肠病、葡萄膜炎和类肉瘤病(Shaw,M.等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,2003,100,11594-11599；Ortmann,R.A.,和Shevach,E.M.,Clin.Immunol.,2001,98,109-118；Watford等人,Immunol.Rev.,2004,202:139)。
第WO 2011/130146号(Array BioPharma Inc.)和第WO 2013/055645号(ArrayBioPharma Inc.)国际申请案公开了作为一种或多种JAK激酶的抑制剂的5,7-取代的咪唑并[1,2-c]嘧啶，其可用于治疗自身免疫疾病、炎性疾病、移植器官、组织和细胞的排斥以及血液系统病症和恶性肿瘤及其副发病变。
仍需要用于治疗自身免疫疾病、炎性疾病、器官、组织和细胞移植物排斥以及血液系统病症和恶性肿瘤的化合物和方法。
发明概要
现已发现4,6-取代的吡唑并[1,5-a]吡嗪化合物为一种或多种JAK激酶的抑制剂且可用于治疗JAK激酶相关疾病和病症，包括自身免疫疾病、炎性疾病、移植器官、组织和细胞排斥，以及血液系统病症和恶性肿瘤及其副发病变。
更特定而言，本文中提供通式I化合物：
及其立体异构体和药学上可接受的盐和溶剂合物，其中R1、R2、R3和R4如本文中所定义。
本文中还提供包含本发明化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物和药学上可接受的载体的药物组合物。
本文中还提供治疗由一种或多种JAK激酶介导(即，与其相关)的疾病或病症的方法，所述方法包括向需要此种治疗的受试者施用治疗有效量的如本文中所定义的通式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或其药物组合物。
在一个实施方案中，本文中提供一种治疗自身免疫疾病或炎性疾病的方法，所述方法包括向需要此种治疗的受试者施用治疗有效量的如本文中所定义的通式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或其药物组合物。
在一个实施方案中，本文中提供一种预防自身免疫疾病或炎性疾病的方法，所述方法包括向需要此种治疗的受试者施用治疗有效量的如本文中所定义的通式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或其药物组合物。
在一个实施方案中，本文中提供一种治疗器官、组织或细胞移植物排斥的方法，所述方法包括向需要此种治疗的受试者施用治疗有效量的如本文中所定义的通式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或其药物组合物。
在一个实施方案中，本文中提供一种预防器官、组织和细胞移植物排斥的方法，所述方法包括向需要此种治疗的受试者施用治疗有效量的如本文中所定义的通式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或其药物组合物。
在另一个实施方案中，本文中提供一种治疗血液系统病症和恶性肿瘤的方法，所述方法包括向需要此种治疗的受试者施用治疗有效量的如本文中所定义的通式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或其药物组合物。
本文中还提供如本文中所定义的通式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或其药物组合物以用于治疗，例如用于治疗JAK激酶相关疾病或病症。
本文中还提供如本文中所定义的通式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或其药物组合物以用于治疗自身免疫疾病和炎性疾病。
本文中还提供如本文中所定义的通式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或其药物组合物以用于治疗器官、组织和细胞移植物排斥。
本文中还提供如本文中所定义的通式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或其药物组合物以用于治疗血液系统病症和恶性肿瘤。
本文中还提供通式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或其药物组合物的用途，其用于制造用以治疗JAK激酶相关疾病或病症，诸如自身免疫疾病、炎性疾病，以及器官、组织和细胞移植物排斥以及血液系统病症和恶性肿瘤的药剂。
本文中还提供通式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或其药物组合物的用途，其用于制造用以治疗血液系统病症和恶性肿瘤的药剂。
本文中还提供一种用于抑制细胞中的JAK激酶活性的方法，所述方法包括使所述细胞与式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或其药物组合物接触，其中所述接触是在体外或体内。在一个实施方案中，所述细胞为哺乳动物细胞。
本文中还提供一种用于在有需要的受试者中治疗JAK激酶相关疾病或病症的药物组合，其包含(a)通式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物；(b)额外治疗剂；和(c)任选存在的至少一种药学上可接受的载体，以便同时、单独或相继用于治疗JAK激酶相关病症，其中通式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物和附加治疗剂的量可共同有效地治疗JAK激酶相关疾病或病症。本文中还提供包含此种组合的药物组合物。本文中还提供此种组合用于制备用以治疗JAK激酶相关病症的药剂的用途。本文中还提供包含此种组合以供同时、单独或相继使用的商业包装或产品。
本文中还提供用于制备通式I化合物的中间体。
本文中还提供本发明化合物的制备方法、分离方法和纯化方法。
发明详述
本文中提供可用于治疗JAK激酶相关疾病或病症，例如自身免疫疾病、炎性疾病、器官、组织和细胞移植物排斥，以及血液系统病症和恶性肿瘤的化合物和其药物组合物。
相应地，本发明的一个实施方案提供一种通式I化合物
或其立体异构体或药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：
R1为羟基(1-6C)烷基、HOCH2(亚环丙基)CH2-、(1-4C烷氧基)(1-6C)羟基烷基、(羟基)三氟(1-6C)烷基、二羟基(2-6C)烷基、H2N(3-6C)羟基烷基、(1-3C烷基)NH(3-6C)羟基烷基、(1-3C烷基)2N(3-6C)羟基烷基、H2N(1-4C烷氧基)(3-6C)烷基、Cyc1(CH2)m-、hetCyc1、hetCyc2CH2-、RaRbNC(＝O)CH2-、hetCyc3a(1-3C)烷基、hetCyc3b(2-3C)羟基烷基、RcRdN(2-3C)烷基、(1-3C烷基)2NSO2(2-3C)烷基、hetCyc4、(1-6C)烷基或CH3SO2(1-6C)烷基；
Cyc1为经1至2个独立地选自由HO、HOCH2-、(1-3C)烷基、H2NHC(＝O)-、(1-3C烷基)2NC(＝O)-和HOCH2CH2NHC(＝O)-组成的组的取代基取代的4至6元环烷基；
m为0或1；
hetCyc1为具有选自N、O和S的环杂原子的4至6元杂环，其中所述S任选地氧化成SO2，其中所述杂环任选地经选自由OH、(1-3C烷基)C(＝O)-、(1-3C烷基)SO2-、(1-3C烷基)NHC(＝O)-和NH2CH2C(＝O)-组成的组的取代基取代；
hetCyc2为具有环S原子的4至6元杂环，其中所述S氧化成SO2；
Ra和Rb独立地为H或(1-3C)烷基；或
Ra和Rb与其所连接的氮原子一起形成任选地具有环氧原子的4至6元环；
hetCyc3a和hetCyc3b独立地为具有1至2个独立地选自N和O的环杂原子的4至6元杂环，其中所述杂环任选地经1至2个独立地选自由卤素、OH、(1-4C)烷氧基、HOCH2-、(1-3C烷基)C(＝O)-和氧代组成的组的取代基取代；
Rc为H或(1-3C)烷基；
Rd为任选地经HOCH2-取代的(1-3C)烷基、(1-3C烷基)SO2-、hetCyca或(3-6C)环烷基；
hetCyca为任选地经1至2个独立地选自氧代和(1-3C)烷基的取代基取代的5至6元氮杂环；
hetCyc4为经((CH3)2N)2P(＝O)-或Y-C(＝O)-取代的氮杂环丁基；
Y为ReRfN(CH2)n-、hetCycbCH2-、Cyc2、羟基(1-3C)烷基、(1-3C烷基)2NC(＝O)-、(1-3C)烷基SO2-或(1-3C)烷基；
n为0或1；
Re和Rf独立地为H或(1-3C)烷基；
hetCycb为任选地经OH取代的4至5元氮杂环；
Cyc2为任选地经OH取代的(3-6C)环烷基；
R2为(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、氟(1-6C)烷基、羟基(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(3-6C)环烷基(任选地经一个或两个卤素取代)、(3-6C)环烷基CH2-、HOC(＝O)-或苯基；且
R3为(1-6C)烷基或(3-6C)环烷基；或
R2和R3与其所连接的碳原子一起形成任选地经一个或两个独立地选自OH、(1-6C)烷基和羟基(1-6C)烷基的取代基取代的3至7元环烷基环；或
R2和R3与其所连接的碳原子一起形成经SO2CF3取代的4元饱和氮杂环；且
R4为氢或(1-6C)烷基。
在式I的一个实施方案中，R1为羟基(1-6C)烷基。非限制性实例包括以下结构：
在一个实施方案中，R1为具有以下结构的HOCH2(亚环丙基(cyclopropylidine))CH2-：
在一个实施方案中，R1为(羟基)三氟(1-6C)烷基，即，如本文中所定义的(1-6C)烷基，其中一个氢原子经羟基置换，且三个氢原子经氟置换。非限制性实例为以下结构：
在一个实施方案中，R1为(1-4C烷氧基)(1-6C)羟基烷基，即，如本文中所定义的(1-6C)烷基，其中一个氢原子经羟基置换，且一个氢原子经(1-4C烷氧基)置换。非限制性实例为以下结构：
在一个实施方案中，R1为二羟基(2-6C)烷基，即如本文中所定义的(2-6C)烷基，其中两个氢原子经OH基团置换，其限制条件为所述两个OH基团不在同一碳上。非限制性实例包括以下结构：
在一个实施方案中，R1为H2N(3-6C)羟基烷基、(1-3C烷基)NH(3-6C)羟基烷基或(1-3C烷基)2N(3-6C)羟基烷基，即，如本文中所定义的(3-6C)烷基，其中一个氢原子经羟基置换，且另一氢原子分别经H2N-、(1-3C烷基)NH-或(1-3C烷基)2N-基团置换，其限制条件为所述羟基和所述含胺基团不在同一碳上。非限制性实例包括以下结构：
在一个实施方案中，R1为H2N(1-4C烷氧基)(3-6C)烷基，即，(3-6C)烷基，其中一个氢原子经H2N-基团置换，且另一氢原子经(1-4C)烷氧基置换，其限制条件为所述H2N-基团和(1-4C)烷氧基不在同一碳上。非限制性实例为以下结构：
在一个实施方案中，R1为Cyc1(CH2)m-，其中m为0或1且Cyc1为经1至2个独立地选自由HO、HOCH2-、(1-3C)烷基、H2NHC(＝O)-、(1-3C烷基)2NC(＝O)-和HOCH2CH2NHC(＝O)-组成的组的取代基取代的4至6元环烷基。R1当由Cyc1(CH2)m-表示时的非限制性实例包括以下结构：
在一个实施方案中，R1为hetCyc1，其中hetCyc1为具有选自N、O和S的环杂原子的4至6元杂环，其中所述S任选地氧化成SO2，其中所述杂环任选地经选自由OH、(1-3C烷基)C(＝O)-、(1-3C烷基)SO2-、(1-3C烷基)NHC(＝O)-和NH2CH2C(＝O)-组成的组的取代基取代。R1当由hetCyc1表示时的非限制性实例包括以下结构：
在一个实施方案中，R1为hetCyc2CH2-，其中hetCyc2为具有环S原子的4至6元杂环，其中所述S氧化成SO2。R1当由hetCyc2CH2-表示时的非限制性实例包括以下结构：
在一个实施方案中，R1为RaRbNC(＝O)CH2-，其中Ra和Rb独立地为H或(1-3C)烷基；或Ra和Rb与其所连接的氮原子一起形成任选地具有环氧原子的4至6元环。R1当由RaRbNC(＝O)CH2-表示时的非限制性实例包括以下结构：
在一个实施方案中，R1为hetCyc3a(1-3C)烷基(即，如本文中所定义的1-3C烷基，其中一个氢原子经hetCyc3a置换)或hetCyc3b(2-3C)羟基烷基(即，如本文中所定义的2-3C烷基，其中一个氢原子经羟基置换且另一氢原子经hetCyc3b置换)，其中hetCyc3a和hetCyc3b独立地为具有1至2个独立地选自N和O的环杂原子的4至6元杂环，其中所述杂环任选地经1至2个独立地选自由卤素、OH、(1-4C)烷氧基、HOCH2-(1-3C烷基)C(＝O)-和氧代组成的组的取代基取代。R1当由hetCyc3a(1-3C)烷基或hetCyc3b(2-3C)羟基烷基表示时的非限制性实例包括以下结构：
在一个实施方案中，R1为hetCyc3a(1-3C)烷基或hetCyc3b(2-3C)羟基烷基，其中hetCyc3为具有1至2个独立地选自N和O的环杂原子的4至6元杂环，其中所述杂环经1至2个独立地选自由卤素、OH、(1-4C)烷氧基、HOCH2-(1-3C烷基)C(＝O)-和氧代组成的组的取代基取代，且hetCyc3b为具有1至2个独立地选自N和O的环杂原子的4至6元杂环，其中所述杂环任选地经1至2个独立地选自由卤素、OH、(1-4C)烷氧基、HOCH2-(1-3C烷基)C(＝O)-和氧代组成的组的取代基取代。R1当由hetCyc3a(1-3C)烷基或hetCyc3b(2-3C)羟基烷基表示时的非限制性实例包括以下结构：
在一个实施方案中，R1为RcRdN(2-3C)烷基，即，如本文中所定义的(2-3C)烷基，其中一个氢原子经RcRdN-基团置换，其中Rc为H或(1-3C)烷基；Rd为任选地经HOCH2-取代的(1-3C)烷基、(1-3C烷基)SO2-、hetCyca或(3-6C)环烷基；且hetCyca为任选地经1至2个独立地选自氧代和(1-3C)烷基的取代基取代的5至6元氮杂环。R1当由RcRdN(2-3C)烷基表示时的非限制性实例包括以下结构：
在一个实施方案中，R1为(1-3C烷基)2NSO2(2-3C)烷基，即，如本文中所定义的(2-3C)烷基，其中一个氢原子经(1-3C烷基)2NSO2-基团置换。非限制性实例为以下结构：
在一个实施方案中，R1为hetCyc4，其中hetCyc4为经((CH3)2N)2P(＝O)-、Y-C(＝O)-或(1-3C)烷基SO2取代的氮杂环丁基环；Y为ReRfN(CH2)n-、hetCycbCH2-、Cyc2、羟基(1-3C)烷基、(1-3C烷基)2NC(＝O)-或(1-3C)烷基；n为0或1；Re和Rf独立地为H或(1-3C)烷基；hetCycb为任选地经OH取代的4至5元氮杂环；且Cyc2为任选地经OH取代的(3-6C)环烷基。R1当由hetCyc4表示时的非限制性实例包括以下结构：
在一个实施方案中，R1为hetCyc4，其中hetCyc4为经((CH3)2N)2P(＝O)-或Y-C(＝O)-取代的氮杂环丁基环；Y为ReRfN(CH2)n-、hetCycbCH2-、Cyc2、羟基(1-3C)烷基或(1-3C烷基)2NC(＝O)-；n为1；Re和Rf独立地为H或(1-3C)烷基；hetCycb为任选地经OH取代的4至5元氮杂环；且Cyc2为经OH取代的(3-6C)环烷基。R1当由hetCyc4表示时的非限制性实例包括以下结构：
在一个实施方案中，R1为(1-6C)烷基。在一个实施方案中，R1为甲基。
在一个实施方案中，R1为CH3SO2(1-6C)烷基。在一个实施方案中，R1为CH3SO2CH2CH2-或CH3SO2CH2CH2CH2-。
在通式I的一个实施方案中，R1为羟基(1-6C)烷基、HOCH2(亚环丙基)CH2-、(1-4C烷氧基)(1-6C)羟基烷基、(羟基)三氟(1-6C)烷基、二羟基(2-6C)烷基、H2N(3-6C)羟基烷基、(1-3C烷基)NH(3-6C)羟基烷基、(1-3C烷基)2N(3-6C)羟基烷基、H2N(1-4C烷氧基)(3-6C)烷基、Cyc1(CH2)m-、hetCyc1、hetCyc2CH2-、RaRbNC(＝O)CH2-、hetCyc3a(1-3C)烷基、hetCyc3b(2-3C)羟基烷基、RcRdN(2-3C)烷基、(1-3C烷基)2NSO2(2-3C)烷基或hetCyc4；
Cyc1为经1至2个独立地选自由HO、HOCH2-、(1-3C)烷基、H2NHC(＝O)-、(1-3C烷基)2NC(＝O)-和HOCH2CH2NHC(＝O)-组成的组的取代基取代的4至6元环烷基；
m为0或1；
hetCyc1为具有选自N、O和S的环杂原子的4至6元杂环，其中所述S任选地氧化成SO2，其中所述杂环经选自由OH、(1-3C烷基)C(＝O)-、(1-3C烷基)SO2-、(1-3C烷基)NHC(＝O)-和H2NCH2C(＝O)-组成的组的取代基取代；
hetCyc2为具有环S原子的4至6元杂环，其中所述S氧化成SO2；
Ra和Rb独立地为H或(1-3C)烷基；或
Ra和Rb与其所连接的氮原子一起形成任选地具有环氧原子的4至6元环；
hetCyc3a为具有1至2个独立地选自N和O的环杂原子的4至6元杂环，其中所述杂环经1至2个独立地选自由卤素、OH、(1-4C)烷氧基、HOCH2-、(1-3C烷基)C(＝O)-和氧代组成的组的取代基取代；
hetCyc3b为具有1至2个独立地选自N和O的环杂原子的4至6元杂环，其中所述杂环任选地经1至2个独立地选自由卤素、OH、(1-4C)烷氧基、HOCH2-、(1-3C烷基)C(＝O)-和氧代组成的组的取代基取代；
Rc为H或(1-3C)烷基；
Rd为任选地经HOCH2-取代的(1-3C)烷基、(1-3C烷基)SO2-、hetCyca或(3-6C)环烷基；
hetCyc4为经((CH3)2N)2P(＝O)-或Y-C(＝O)-取代的氮杂环丁基；
Y为ReRfN(CH2)n-、hetCycbCH2-、Cyc2、羟基(1-3C)烷基或(1-3C烷基)2NC(＝O)-；
n为0或1；
Re和Rf独立地为H或(1-3C)烷基；
hetCycb为任选地经OH取代的4至5元氮杂环；且
Cyc2为任选地经OH取代的(3-6C)环烷基。
在通式I的一个实施方案中，R1为羟基(1-6C)烷基、HOCH2(亚环丙基)CH2-、(1-4C烷氧基)(1-6C)羟基烷基、(羟基)三氟(1-6C)烷基、二羟基(2-6C)烷基、H2N(3-6C)羟基烷基、(1-3C烷基)NH(3-6C)羟基烷基、(1-3C烷基)2N(3-6C)羟基烷基、H2N(1-4C烷氧基)(3-6C)烷基、Cyc1(CH2)m-、hetCyc1、hetCyc2CH2-、RaRbNC(＝O)CH2-、hetCyc3a(1-3C)烷基、hetCyc3b(2-3C)羟基烷基、RcRdN(2-3C)烷基、(1-3C烷基)2NSO2(2-3C)烷基或hetCyc4；
Cyc1为经1至2个独立地选自由HO、HOCH2-、H2NHC(＝O)-、(1-3C烷基)2NC(＝O)-和HOCH2CH2NHC(＝O)-组成的组的取代基取代的4至6元环烷基；
m为0或1；
hetCyc1为具有选自N、O和S的环杂原子的4至6元杂环，其中所述S任选地氧化成SO2，其中所述杂环经选自由OH、(1-3C烷基)C(＝O)-、(1-3C烷基)SO2-、(1-3C烷基)NHC(＝O)-和H2NCH2C(＝O)-组成的组的取代基取代；
hetCyc2为具有环S原子的4至6元杂环，其中所述S氧化成SO2；
Ra和Rb独立地为H或(1-3C)烷基；或
Ra和Rb与其所连接的氮原子一起形成任选地具有环氧原子的4至6元环；
hetCyc3a为具有1至2个独立地选自N和O的环杂原子的4至6元杂环，其中所述杂环经1至2个独立地选自由卤素、OH、(1-4C)烷氧基、HOCH2-、(1-3C烷基)C(＝O)-和氧代组成的组的取代基取代；
hetCyc3b为具有1至2个独立地选自N和O的环杂原子的4至6元杂环，其中所述杂环任选地经1至2个独立地选自由卤素、OH、(1-4C)烷氧基、HOCH2-、(1-3C烷基)C(＝O)-和氧代组成的组的取代基取代；
Rc为H或(1-3C)烷基；
Rd为任选地经HOCH2-取代的(1-3C)烷基、(1-3C烷基)SO2-、hetCyca或(3-6C)环烷基；
hetCyc4为经((CH3)2N)2P(＝O)-或Y-C(＝O)-取代的氮杂环丁基；
Y为ReRfN(CH2)n-、hetCycbCH2-、Cyc2、羟基(1-3C)烷基或(1-3C烷基)2NC(＝O)-；
n为0或1；
Re和Rf独立地为H或(1-3C)烷基；
hetCycb为任选地经OH取代的4至5元氮杂环；且
Cyc2为任选地经OH取代的(3-6C)环烷基。
在通式I的一个实施方案中，R1为羟基(1-6C)烷基、HOCH2(亚环丙基)CH2-、(1-4C烷氧基)(1-6C)羟基烷基、(羟基)三氟(1-6C)烷基、二羟基(2-6C)烷基、H2N(3-6C)羟基烷基、(1-3C烷基)NH(3-6C)羟基烷基、(1-3C烷基)2N(3-6C)羟基烷基或H2N(1-4C烷氧基)(3-6C)烷基。
在通式I的一个实施方案中，R1为二羟基(2-6C)烷基、H2N(3-6C)羟基烷基、(1-3C烷基)NH(3-6C)羟基烷基或(1-3C烷基)2N(3-6C)羟基烷基。
在通式I的一个实施方案中，R1为二羟基(2-6C)烷基。
现将参考具有以下结构的式I部分：
在通式I的一个实施方案中，R2为(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、氟(1-6C)烷基、羟基(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(3-6C)环烷基(任选地经一个或两个卤素取代)、(3-6C)环烷基CH2-、HOC(＝O)-或苯基；R3为(1-6C)烷基或(3-6C)环烷基；且R4为氢或(1-6C)烷基。非限制性实例包括以下结构：
在通式I的一个实施方案中，R2为(1-6C)烷基；R3为(1-6C)烷基；且R4为氢。
在通式I的一个实施方案中，R2和R3与其所连接的碳原子一起形成任选地经一个或两个独立地选自OH、(1-6C)烷基和羟基(1-6C)烷基的基团取代的3至7元环烷基环；且R4为氢或(1-6C)烷基。在一个实施方案中，R4为氢或甲基。非限制性实例包括以下结构：
在通式I的一个实施方案中，R2和R3与其所连接的碳原子一起形成经SO2CF3取代的4元饱和氮杂环；且R4为氢或(1-6C)烷基。非限制性实例为以下结构：
在一个实施方案中，通式I包含式IA化合物及其立体异构体和药学上可接受的盐和溶剂合物，其中：
R1为羟基(1-6C)烷基、HOCH2(亚环丙基)CH2-、(1-4C烷氧基)(1-6C)羟基烷基、(羟基)三氟(1-6C)烷基、二羟基(2-6C)烷基、H2N(3-6C)羟基烷基、(1-3C烷基)NH(3-6C)羟基烷基、(1-3C烷基)2N(3-6C)羟基烷基、H2N(1-4C烷氧基)(3-6C)烷基、Cyc1(CH2)m-、hetCyc1、hetCyc2CH2-、RaRbNC(＝O)CH2-、hetCyc3a(1-3C烷基)-、hetCyc3b(2-3C)羟基烷基、RcRdN(2-3C)烷基、(1-3C烷基)2NSO2(2-3C)烷基或hetCyc4；
Cyc1为经1至2个独立地选自由HO、HOCH2-、(1-3C)烷基、H2NHC(＝O)-、(1-3C烷基)2NC(＝O)-和HOCH2CH2NHC(＝O)-组成的组的取代基取代的4至6元环烷基；
m为0或1；
hetCyc1为具有选自N、O和S的环杂原子的4至6元杂环，其中所述S任选地氧化成SO2，其中所述杂环经选自由OH、(1-3C烷基)C(＝O)-、(1-3C烷基)SO2-、(1-3C烷基)NHC(＝O)-和H2NCH2C(＝O)-组成的组的取代基取代；
hetCyc2为具有环S原子的4至6元杂环，其中所述S氧化成SO2；
Ra和Rb独立地为H或(1-3C)烷基；或
Ra和Rb与其所连接的氮原子一起形成任选地具有环氧原子的4至6元环；
hetCyc3a为具有1至2个独立地选自N和O的环杂原子的4至6元杂环，其中所述杂环经1至2个独立地选自由卤素、OH、(1-4C)烷氧基、HOCH2-、(1-3C烷基)C(＝O)-和氧代组成的组的取代基取代；
hetCyc3b为具有1至2个独立地选自N和O的环杂原子的4至6元杂环，其中所述杂环任选地经1至2个独立地选自由卤素、OH、(1-4C)烷氧基、HOCH2-、(1-3C烷基)C(＝O)-和氧代组成的组的取代基取代；
Rc为H或(1-3C)烷基；
Rd为任选地经HOCH2-取代的(1-3C)烷基、(1-3C烷基)SO2-、hetCyca或(3-6C)环烷基；
hetCyca为任选地经1至2个独立地选自氧代和(1-3C)烷基的取代基取代的5至6元氮杂环；
hetCyc4为经((CH3)2N)2P(＝O)-或Y-C(＝O)-取代的氮杂环丁基；
Y为ReRfN(CH2)n-、hetCycbCH2-、Cyc2、羟基(1-3C)烷基或(1-3C烷基)2NC(＝O)-；
n为0或1；
Re和Rf独立地为H或(1-3C)烷基；
hetCycb为任选地经OH取代的4至5元氮杂环；
Cyc2为任选地经OH取代的(3-6C)环烷基；
R2为(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、氟(1-6C)烷基、羟基(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(3-6C)环烷基(任选地经一个或两个卤素取代)、(3-6C)环烷基CH2-、HOC(＝O)-或苯基；且
R3为(1-6C)烷基或(3-6C)环烷基；或
R2和R3与其所连接的碳原子一起形成任选地经一个或两个独立地选自OH、(1-6C)烷基和羟基(1-6C)烷基的基团取代的3至7元环烷基环；或
R2和R3与其所连接的碳原子一起形成经SO2CF3取代的4元饱和氮杂环；且
R4为氢或(1-6C)烷基。
在式IA的一个实施方案中，R1为二羟基(2-6C)烷基。
在一个实施方案中，通式I包含式IB化合物及其立体异构体和药学上可接受的盐和溶剂合物，其中：
R1为羟基(1-6C)烷基、HOCH2(亚环丙基)CH2-、(1-4C烷氧基)(1-6C)羟基烷基、(羟基)三氟(1-6C)烷基、二羟基(2-6C)烷基、H2N(3-6C)羟基烷基、(1-3C烷基)NH(3-6C)羟基烷基、(1-3C烷基)2N(3-6C)羟基烷基或H2N(1-4C烷氧基)(3-6C)烷基；
R2为(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、氟(1-6C)烷基、羟基(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(3-6C)环烷基(任选地经一个或两个卤素取代)、(3-6C)环烷基CH2-、HOC(＝O)-或苯基；且
R3为(1-6C)烷基或(3-6C)环烷基；或
R2和R3与其所连接的碳原子一起形成任选地经一个或两个独立地选自OH、(1-6C)烷基和羟基(1-6C)烷基的基团取代的3至7元环烷基环；或
R2和R3与其所连接的碳原子一起形成经SO2CF3取代的4元饱和氮杂环；且
R4为氢或(1-6C)烷基。
在式IB的一个实施方案中，R1为二羟基(2-6C)烷基。
在式IB的一个实施方案中，R2为(1-6C)烷基，R3为(1-6C)烷基，且R4为氢。
在式IB的一个实施方案中，R1为二羟基(2-6C)烷基，R2为(1-6C)烷基，R3为(1-6C)烷基，且R4为氢。
在一个实施方案中，通式I包含式IC化合物及其立体异构体和药学上可接受的盐和溶剂合物，其中：
R1为羟基(1-6C)烷基、HOCH2(亚环丙基)CH2-、(1-4C烷氧基)(1-6C)羟基烷基、(羟基)三氟(1-6C)烷基、二羟基(2-6C)烷基、H2N(3-6C)羟基烷基、(1-3C烷基)NH(3-6C)羟基烷基、(1-3C烷基)2N(3-6C)羟基烷基或H2N(1-4C烷氧基)(3-6C)烷基；
R2为(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、氟(1-6C)烷基、羟基(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(3-6C)环烷基(任选地经一个或两个卤素取代)、(3-6C)环烷基CH2-、HOC(＝O)-或苯基；
R3为(1-6C)烷基或(3-6C)环烷基；且
R4为氢或(1-6C)烷基。
在式IC的一个实施方案中，R1为二羟基(2-6C)烷基。
在式IC的一个实施方案中，R2为(1-6C)烷基，R3为(1-6C)烷基，且R4为氢。
在式IC的一个实施方案中，R1为二羟基(2-6C)烷基，R2为(1-6C)烷基，R3为(1-6C)烷基，且R4为氢。
在一个实施方案中，通式I包含式ID化合物及其立体异构体和药学上可接受的盐和溶剂合物，其中：
R1为羟基(1-6C)烷基、HOCH2(亚环丙基)CH2-、(1-4C烷氧基)(1-6C)羟基烷基、(羟基)三氟(1-6C)烷基、二羟基(2-6C)烷基、H2N(3-6C)羟基烷基、(1-3C烷基)NH(3-6C)羟基烷基、(1-3C烷基)2N(3-6C)羟基烷基、H2N(1-4C烷氧基)(3-6C)烷基、Cyc1(CH2)m-、hetCyc1、hetCyc2CH2-、RaRbNC(＝O)CH2-、hetCyc3a(1-3C烷基)-、hetCyc3b(2-3C)羟基烷基、RcRdN(2-3C)烷基、(1-3C烷基)2NSO2(2-3C)烷基或hetCyc4；
Cyc1为经1至2个独立地选自由HO、HOCH2-、H2NHC(＝O)-、(1-3C烷基)2NC(＝O)-和HOCH2CH2NHC(＝O)-组成的组的取代基取代的4至6元环烷基；
m为0或1；
hetCyc1为具有选自N、O和S的环杂原子的4至6元杂环，其中所述S任选地氧化成SO2，其中所述杂环经选自由OH、(1-3C烷基)C(＝O)-、(1-3C烷基)SO2-、(1-3C烷基)NHC(＝O)-和H2NCH2C(＝O)-组成的组的取代基取代；
hetCyc2为具有环S原子的4至6元杂环，其中所述S氧化成SO2；
Ra和Rb独立地为H或(1-3C)烷基；或
Ra和Rb与其所连接的氮原子一起形成任选地具有环氧原子的4至6元环；
hetCyc3a为具有1至2个独立地选自N和O的环杂原子的4至6元杂环，其中所述杂环经1至2个独立地选自由卤素、OH、(1-4C)烷氧基、HOCH2-、(1-3C烷基)C(＝O)-和氧代组成的组的取代基取代；
hetCyc3b为具有1至2个独立地选自N和O的环杂原子的4至6元杂环，其中所述杂环任选地经1至2个独立地选自由卤素、OH、(1-4C)烷氧基、HOCH2-、(1-3C烷基)C(＝O)-和氧代组成的组的取代基取代；
Rc为H或(1-3C)烷基；
Rd为任选地经HOCH2-取代的(1-3C)烷基、(1-3C烷基)SO2-、hetCyca或(3-6C)环烷基；
hetCyca为任选地经1至2个独立地选自氧代和(1-3C)烷基的取代基取代的5至6元氮杂环；
hetCyc4为经((CH3)2N)2P(＝O)-或Y-C(＝O)-取代的氮杂环丁基；
Y为ReRfN(CH2)n-、hetCycbCH2-、Cyc2、羟基(1-3C)烷基或(1-3C烷基)2NC(＝O)-；
n为0或1；
Re和Rf独立地为H或(1-3C)烷基；
hetCycb为任选地经OH取代的4至5元氮杂环；
Cyc2为任选地经OH取代的(3-6C)环烷基；
R2为(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、氟(1-6C)烷基、羟基(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(3-6C)环烷基(任选地经一个或两个卤素取代)、(3-6C)环烷基CH2-、HOC(＝O)-或苯基；且
R3为(1-6C)烷基或(3-6C)环烷基；或
R2和R3与其所连接的碳原子一起形成任选地经一个或两个独立地选自OH、(1-6C)烷基和羟基(1-6C)烷基的基团取代的3至7元环烷基环；或
R2和R3与其所连接的碳原子一起形成经SO2CF3取代的4元饱和氮杂环；且
R4为氢或(1-6C)烷基。
在式ID的一个实施方案中，R1为二羟基(2-6C)烷基。
在式ID的一个实施方案中，R2为(1-6C)烷基，R3为(1-6C)烷基，且R4为氢。
在式ID的一个实施方案中，R1为二羟基(2-6C)烷基，R2为(1-6C)烷基，R3为(1-6C)烷基，且R4为氢。
在一个实施方案中，通式I包含式IE化合物及其立体异构体和药学上可接受的盐和溶剂合物，其中：
R1为Cyc1(CH2)m-或(1-6C)烷基；
Cyc1为任选地经1至2个独立地选自由(1-3C)烷基组成的组的取代基取代的4至6元环烷基；
m为0或1；
R2为(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、氟(1-6C)烷基、羟基(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(3-6C)环烷基(任选地经一个或两个卤素取代)、(3-6C)环烷基CH2-、HOC(＝O)-或苯基；且
R3为(1-6C)烷基或(3-6C)环烷基；或
R2和R3与其所连接的碳原子一起形成任选地经一个或两个独立地选自OH、(1-6C)烷基和羟基(1-6C)烷基的取代基取代的3至7元环烷基环；或
R2和R3与其所连接的碳原子一起形成经SO2CF3取代的4元饱和氮杂环；且
R4为氢或(1-6C)烷基。
应了解，根据本发明的某些化合物可含有一个或多个不对称中心，且因此可作为异构体混合物(诸如外消旋或非对映异构混合物)或以对映异构或非对映异构纯形式加以制备和分离。意欲本发明化合物的所有立体异构形式，包括但不限于非对映异构体、对映异构体和阻转异构体以及其混合物，诸如外消旋混合物，均形成本发明的一部分。
在本文中所示的结构中，在未说明任何特定手性原子的立体化学性质的情况下，则涵盖所有立体异构体且作为本发明化合物包括在内。在通过表示特定构形的实心楔形或短划线说明立体化学的情况下，则如此说明并定义所述立体异构体。
当词语用于描述取代基时，取代基的最右方所描述的组分为具有自由价的组分。为了说明，(1-4C烷氧基)(1-6C)烷基是指烷基基团，其中所述基团处于如所示的(1-6C)烷基的第一碳原子上。一个实例为2-甲氧基乙基，其可由以下结构表示：
如本文中所使用，处于名词前的词语“一个”表示一个或多个所述特定名词。
如本文中所使用的术语“(1-3C)烷基”、“(2-3C)烷基”、“(1-4C)烷基”、“(1-6C)烷基”、“(2-6C)烷基”和“(3-6C)烷基”分别是指具有一至三个碳原子、二至三个碳原子、一至四个碳原子、一至六个碳原子、二至六个碳原子和三至六个碳原子的饱和直链或支链单价烃基。实例包括但不限于甲基、乙基、1-丙基、异丙基、1-丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、2-甲基-2-丙基、戊基和己基。
如本文中所使用的术语“(1-6C)烷氧基”分别是指具有一至六个碳原子的饱和直链或支链单价烷氧基，其中所述基团处于氧原子上。实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和丁氧基。
如本文中所使用的术语“三氟(1-6C)烷基”、“二氟(1-6C)烷基”和“氟(1-6C)烷基”是指具有一至六个碳原子的饱和直链或支链单价基团，其中三个氢原子分别经三个、两个或一个氟原子置换。实例包括三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、3,3,3-三氟丙基和2,2-二氟乙基。
在使用术语“杂环”的情况下，该术语意欲指饱和杂环。
还应了解，某些通式I化合物可用作中间体以用于制备其它通式I化合物。
通式I化合物包括其盐。在某些实施方案中，所述盐为药学上可接受的盐。另外，通式I化合物包括此种化合物的其它盐，其未必为药学上可接受的盐且可适用作中间体以用于制备和/或纯化式I化合物和/或用于分离通式I化合物的对映异构体。盐的特定实例包括三氟乙酸盐和盐酸盐。
术语“药学上可接受”指示物质或组合物在化学上和/或在毒理学上与构成制剂的其它成分和/或用其治疗的哺乳动物相容。
如本文中所使用的术语“JAK激酶相关疾病或病症”是指与异常JAK激酶活性(包括所述激酶的过度表达或突变)相关的疾病或病症和由参与信号传导途径的JAK激酶介导的疾病。JAK激酶相关疾病和病症的非限制性实例包括本文中所描述的任何病症。
术语“JAK激酶”是指非受体细胞内酪氨酸激酶的Janus激酶(JAK)家族的四个家族成员，即，Tyk2、JAK1、JAK2和JAK3。
如本文中所使用，术语“JAK激酶抑制剂”当用于指通式I化合物时意谓通式I化合物为Tyk2、JAK1、JAK2和/或JAK3中的一者或多者的抑制剂。
应进一步了解，通式I化合物及其盐可呈溶剂合物形式分离，且相应地，任何此种溶剂合物均包括在本发明的范围内。举例而言，通式I化合物及其盐可以非溶剂合物形式以及与诸如水、乙醇和类似物的药学上可接受的溶剂的溶剂合物形式存在。
通式I化合物还可在构成此种化合物的一个或多个原子上含有非天然比例的原子同位素。即，原子，特定而言，当关于根据通式I的化合物提及时包含所述原子的所有同位素和同位素混合物，其是天然存在或合成产生，具有天然丰度或呈同位素增浓形式。举例而言，当提及氢时，应理解其是指1H、2H、3H或其混合物；当提及碳时，应理解其是指11C、12C、13C、14C或其混合物；当提及氮时，应理解其是指13N、14N、15N或其混合物；当提及氧时，应理解其是指14O、15O、16O、17O、18O或其混合物；且当提及氟时，应理解其是指18F、19F或其混合物。通式I化合物因此还包括具有一个或多个原子的一种或多种同位素的化合物及其混合物，包括放射性化合物，其中一个或多个非放射性原子已经其放射性增浓同位素之一置换。放射性标记化合物适用作治疗剂、研究试剂(例如测定试剂)和诊断剂(例如体内成像剂)。通式I化合物的所有同位素变化形式无论是否具放射性均意欲涵盖在本发明的范围内。
通式I化合物还包括本文中所描述的实施例1至218的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂合物。在一个实施方案中，通式I化合物选自由实施例1至218的化合物的游离碱、实施例1至218的化合物的三氟乙酸盐和实施例1至218的化合物的盐酸盐组成的组。
本发明还提供一种用于制备如本文中所定义的通式I化合物或其药学上可接受的盐的方法，其包括：
(a)使具有式II的相应化合物：
其中R2、R3和R4如针对通式I所定义，且Rt和Ru为H或(1-6C)烷基，或Rt和Ru与其所连接的原子一起形成任选地经1至4个选自(1-3C烷基)的取代基取代的5至6元环，与具有式III的相应化合物
其中R1如针对通式I所定义且L1为卤素、烷基磺酸酯基、芳基磺酸酯基或三氟甲磺酸酯基，在钯催化剂和碱存在下且任选地在配体存在下进行反应；或
(b)对于R1为(1-6C)烷基、羟基(1-6C)烷基、hetCyc1、hetCyc2CH2-、RaRbNC(＝O)CH2-、hetCyc3a(1-3C烷基)-、RcRdN(2-3C烷基)-、(1-3C烷基)2NSO2(2-3C烷基)-或CH3SO2(1-6C)烷基的通式I化合物，使具有式IV的相应化合物
其中R2、R3和R4如针对通式I所定义，与(1-6C)烷基-L2、羟基(1-6C)烷基-L2、hetCyc1-L2、hetCyc2CH2-L2、RaRbNC(＝O)CH2-L2、hetCyc3a(1-3C烷基)-L2、RcRdN(2-3C烷基)-L2、(1-3C烷基)2NSO2(2-3C烷基)-L2或CH3SO2(1-6C)烷基-L2且L2为卤素、烷基磺酸酯基或芳基磺酸酯基，在碱存在下进行反应，其中hetCyc1、Ra、Rb、hetCyc3a、Rc和Rd如针对式I所定义；或
(c)对于R1为二羟基(2-6C)烷基的通式I化合物，使具有式IV的相应化合物
其中R2、R3和R4如针对式I所定义，与具有式V、VI或VII的化合物
其中各R'为甲基，Rv、Rw和Rx独立地为H或甲基，且L3为卤素、烷基磺酸酯基或芳基磺酸酯基，在碱存在下进行反应，随后用盐酸处理；或
(d)对于R1为H2NCH2CH(OH)CH2-的通式I化合物，使具有式VIII的相应化合物
其中R2、R3和R4如针对通式I所定义，与碱反应；或
(e)对于R1为(1-3C烷基)NH(3-6C)羟基烷基、(1-3C烷基)2N(3-6C)羟基烷基或hetCyc3b(2-3C)羟基烷基-的通式I化合物，其中hetCyc3b为具有环氮原子的4至6元杂环，其中所述杂环任选地经1至2个独立地选自由卤素或(1-4C)烷氧基组成的组的取代基取代，使具有式IX的相应化合物
其中R2、R3和R4如针对通式I所定义，与具有式(1-3C烷基)NH2、(1-3C烷基)2NH或的试剂进行反应，
其中Ry和Rz独立地选自由卤素或(1-4C)烷氧基组成的组且hetCyc3b为具有环氮原子的4至6元杂环，其中所述杂环任选地经1至2个独立地选自由卤素或(1-4C)烷氧基组成的组的取代基取代；或
(f)对于R1为羟基(1-6C)烷基、(羟基)三氟(1-6C)烷基或(1-4C烷氧基)(1-6C)羟基烷基的通式I化合物，使具有式X的相应化合物
其中R2、R3和R4如针对通式I所定义，与具有式的试剂进行反应，其中G为(1-4C)烷基、三氟(1-4C)烷基或(1-4C烷氧基)(1-4C)烷基；或
(g)对于R1为
的通式I化合物，
使具有式XI的相应化合物
其中R2、R3和R4分别如针对通式I所定义且R1a为 与还原剂反应；或
(h)对于R1为羟基(1-6C)烷基的式I化合物，使其中羟基(1-6C)烷基经保护呈烷基酯形式的相应化合物与碱反应；或
(i)对于R1为RcRdN(CH2CH2)-或hetCyc3a(CH2CH2)-的通式I化合物，其中Rc、Rd和hetCyc3a如针对通式I所定义，使具有式XII的相应化合物
其中R2、R3和R4如针对通式I所定义且L4为卤素、烷基磺酸酯基或芳基磺酸酯基，与具有式RcRdNH2或的试剂反应，其中hetCyc3a如针对通式I所定义；或
(j)对于R1为H2NCH2CH(OCH3)CH2-的式I化合物，使具有式XIII的相应化合物
其中R2、R3和R4如针对通式I所定义，与肼反应；或
(k)对于R1为
的式I化合物，
使具有式XIV的相应化合物
其中R2、R3和R4如针对通式I所定义，与氧化剂反应；或
(l)对于R1为Cyc1(CH2)m-、Cyc1为经H2NHC(＝O)-或(1-3C烷基)2NC(＝O)-取代的4至6元环烷基且m为0的通式I化合物，使R1为Cyc1(CH2)m-、Cyc1为经CH3C(＝O)O-取代的4至6元环烷基且m为0的具有通式I的相应化合物与氨或(1-3C烷基)NH-反应；或
(m)对于R2与R3形成经SO2CF3取代的4元氮杂环且R1和R4如针对通式I所定义的通式I化合物，使具有式XIV的化合物
其中R1和R4如针对式I所定义，在碱存在下与三氟甲磺酸酐反应；且
任选地移除任何保护基且任选地制备其药学上可接受的盐。
在以上工序(a)、(b)、(c)和(i)中，烷基磺酸酯的实例包括磺酸甲酯，且芳基磺酸酯的实例为4-甲苯磺酸酯基(即，甲苯磺酰基)。
关于工序(a)，适合的钯催化剂包括Pd2(dba)3、Pd(OAc)2、Pd(PPh3)2Cl2、P(Cy)3、PdCl2(dppf)与CH2Cl2的复合物和Pd(PPh3)4。适合的配体包括XPHOS(二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯)、DIPHOS(1,2-双(二苯基膦)乙烷或外消旋BINAP(外消旋-2,2'-双(二苯基膦)-1,1'-联萘)。碱可为例如碱金属碳酸盐、氢氧化物、醇盐或乙酸盐，举例而言，诸如碳酸铯、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、叔丁醇钠或乙酸钾。适宜的溶剂包括非质子性溶剂，诸如醚(例如四氢呋喃或对二噁烷)、甲苯、DMF或DME。该反应可能宜在介于环境温度至120℃，例如80℃至110℃范围内的温度下进行。
关于工序(b)，碱可为例如碱金属氢化物或碳酸盐，诸如氢化钠、氢化钾、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯。适合的溶剂包括非质子性溶剂，诸如二甲基乙酰胺(DMA)。
关于工序(c)，碱可为例如碱金属氢化物或碳酸盐，诸如氢化钠、氢化钾、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯。适合的溶剂包括非质子性溶剂，诸如醚(例如四氢呋喃或对二噁烷)、DMF或DME。
关于工序(d)，适合的碱包括碱金属氢氧化物，诸如氢氧化锂。适合的溶剂包括非质子性溶剂，诸如醚(例如四氢呋喃或对二噁烷)、甲苯或DMF。
关于工序(g)，适合的还原剂包括硼氢化钠、氢化二异丁基铝和氢化锂铝。
关于工序(h)，碱可为例如碱金属氢化物或碳酸盐，诸如氢化钠、氢化钾、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯。
关于工序(k)，适合的氧化剂包括N-甲基吗啉-N-氧化物与四氧化锇的组合。
关于工序(m)，适合的碱包括胺碱，诸如二异丙基乙胺(DIEA)或三乙胺。适合的溶剂包括中性溶剂，诸如二氯甲烷和二氯乙烷。该反应宜在介于0℃与环境温度之间的温度下进行。
任何以上方法中所描述的化合物中的胺基均可用任何适宜的胺保护基加以保护。胺保护基的实例包括酰基和烷氧基羰基，诸如叔丁氧基羰基(Boc)和[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基(SEM)。同样，羧基可用任何适宜的羧基保护基加以保护。羧基保护基的实例包括(1-6C)烷基，诸如甲基、乙基和叔丁基。醇基可用任何适宜的醇保护基加以保护。醇保护基的实例包括苯甲基、三苯甲基、硅烷基醚和类似基团。
还提供适用作中间体以制备通式I化合物的式III、IV、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV和XV的化合物作为本发明的其它方面。
通式I化合物表示一种或多种JAK激酶的新颖抑制剂。特定而言，所述化合物为Tyk2、JAKl、JAK2和/或JAK3的抑制剂，且适用于治疗细胞因子或JAK激酶相关疾病，诸如自身免疫疾病、炎性疾病、移植器官、组织和细胞的排斥，以及血液系统病症和恶性肿瘤及其副发病变。
本发明化合物充当Tyk2抑制剂的能力可通过实施例A中所描述的测定来证实。
本发明化合物充当JAK1抑制剂的能力可通过实施例B中所描述的测定来证实。
本发明化合物充当JAK2抑制剂的能力可通过实施例C中所描述的测定来证实。
本发明化合物充当JAK3抑制剂的能力可通过实施例D中所描述的测定来证实。
通式I化合物可适用于治疗JAK激酶相关疾病和病症，诸如自身免疫疾病和炎性疾病。相应地，本文中提供一种在有需要的受试者中治疗JAK激酶相关疾病或病症的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的通式I化合物(例如本文中所描述的任何例示性化合物)或其药学上可接受的盐或溶剂合物或其药物组合物。本文中还提供一种在有需要的受试者中预防JAK激酶相关疾病或病症的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的通式I化合物(例如本文中所描述的任何例示性化合物)或其药学上可接受的盐或溶剂合物或其药物组合物。在一个非限制性实施方案中，自身免疫疾病或炎性疾病选自以下组：
(i)关节炎，包括类风湿性关节炎、青少年关节炎、银屑性病关节炎、反应性关节炎、强直性脊椎炎、骨关节炎和血清阴性关节病；
(ii)肠道炎症，包括克罗恩氏病(Crohn's disease)、溃疡性结肠炎、炎性肠病、乳糜泻、直肠炎和嗜酸性肠胃炎；
(iii)气道疾病，包括哮喘和其它阻塞性气道疾病，包括严重难治性哮喘、慢性哮喘、气道高反应性、支气管炎、过敏性哮喘和慢性阻塞性肺病；
(iv)变态反应，包括严重变态反应(包括过敏症)；
(v)眼部疾病、病症或病状，包括眼部自身免疫疾病、葡萄膜炎(包括与白塞氏病(Behcet's disease)相关的葡萄膜炎、晶状体诱导的葡萄膜炎)和视神经炎；
(vi)皮肤疾病、病状或病症，包括银屑病、特应性皮炎、严重皮炎、湿疹、硬皮病、瘙痒和其它瘙痒病状、斑形脱发和肥大细胞增多症；
(vii)败血病、系统性炎性反应综合征和中性粒细胞减少性发热；
(viii)纤维化，包括肝纤维化、特发性肺纤维化、骨髓纤维化和硬皮病；
(ix)痛风(痛风石的消退)；
(x)狼疮(也称为系统性红斑狼疮)，包括诸如皮肤型狼疮、狼疮性肾炎、神经精神性狼疮和其它表现的表现；
(xi)神经退行性疾病，包括脱髓鞘病，诸如多发性硬化、运动神经元疾病、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化和中风中的缺血性再灌注损伤；
(xii)糖尿病，包括I型糖尿病和糖尿病并发症、代谢综合征和肥胖；
(xiii)中轴型脊椎关节病(中轴型SpA)；和
(xiv)1型干扰素活化病症，诸如系统性红斑狼疮、艾卡迪-古铁雷斯综合征(Aicardi-Goutieres syndrome)综合征、肌炎和牙周炎。
自身免疫疾病和炎性疾病的其它实例包括肾病、类肉瘤病、胰腺炎、自身免疫甲状腺炎、纤维肌痛、动脉粥样硬化、自身免疫性溶血性贫血、恶性贫血的自身免疫萎缩性胃炎、自身免疫脑脊髓炎、自身免疫睾丸炎、古德帕斯丘氏病(Goodpasture's disease)、自身免疫心肌炎、自身免疫血小板减少症、交感性眼炎、重症肌无力、格雷夫斯氏病(Graves'disease)、原发性胆汁性肝硬变、慢性侵袭性肝炎、膜性肾小球病、修格连氏综合征(Sjogren's syndrome)、莱特尔氏综合征(Reiter's syndrome)、系统性硬化、结节性多动脉炎、大疱性类天疱疮、科根氏综合征(Cogan's syndrome)、韦格纳氏肉芽肿病(Wegener'sgranulomatosis)、囊性纤维化、混合型结缔组织病、抗磷脂综合征、多肌炎、皮肌炎、膜性肾炎、原发性硬化性胆管炎、严重慢性荨麻疹、巨细胞性动脉炎、嗜酸性食管炎和嗜酸性胃炎。
在一个实施方案中，本文中提供一种在有需要的受试者中治疗自身免疫或炎性疾病的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的通式I化合物(例如本文中所描述的任何例示性化合物)或其药学上可接受的盐或溶剂合物或其药物组合物，其中所述疾病或病症选自(i)关节炎，包括类风湿性关节炎、青少年关节炎、银屑性病关节炎、反应性关节炎、强直性脊椎炎、骨关节炎和血清阴性关节病；(ii)肠道炎症，包括克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、炎性肠病、乳糜泻、直肠炎和嗜酸性肠胃炎；(vi)皮肤疾病、病状或病症，包括银屑病、特应性皮炎、严重皮炎、湿疹、硬皮病、瘙痒和其它瘙痒病状、斑形脱发和肥大细胞增多症；和(x)狼疮(也称为系统性红斑狼疮)，包括诸如皮肤型狼疮、狼疮性肾炎、神经精神性狼疮和其它表现的表现。
在一个实施方案中，本文中提供一种在有需要的受试者中治疗自身免疫或炎性疾病的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的通式I化合物(例如本文中所描述的任何例示性化合物)或其药学上可接受的盐或溶剂合物或其药物组合物，其中所述疾病或病症选自狼疮、银屑病、银屑病性关节炎、类风湿性关节炎、多发性硬化和炎性肠病。
在一个实施方案中，本文中提供一种在有需要的受试者中预防疾病和病症的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的通式I化合物(例如本文中所描述的任何例示性化合物)或其药学上可接受的盐或溶剂合物或其药物组合物，其中所述疾病或病症选自：
(i)关节炎，包括类风湿性关节炎、青少年关节炎、银屑性病关节炎、反应性关节炎、强直性脊椎炎、骨关节炎和血清阴性关节病；
(ii)肠道炎症，包括克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、炎性肠病、乳糜泻、直肠炎和嗜酸性肠胃炎；
(vi)皮肤疾病、病状或病症，包括银屑病、特应性皮炎、严重皮炎、湿疹、硬皮病、瘙痒和其它瘙痒病状、斑形脱发和肥大细胞增多症；和
(x)狼疮(也称为系统性红斑狼疮)，包括诸如皮肤型狼疮、狼疮性肾炎、神经精神性狼疮和其它表现的表现。
通式I化合物还可适用于在有需要的受试者中治疗器官、组织或细胞移植物排斥，包括骨髓移植，和用于治疗自身免疫和炎性疾病以及其并发症，包括向所述受试者施用治疗有效量的至少一种式I化合物(例如本文中所描述的任何例示性化合物)或其药学上可接受的盐或溶剂合物或其药物组合物。
相应地，本文中提供一种在有需要的受试者中治疗器官、组织或细胞移植物排斥的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的至少一种通式I化合物(例如本文中所描述的任何例示性化合物)或其药学上可接受的盐或溶剂合物或其药物组合物。
本文中还提供一种在有需要的受试者中预防器官、组织或细胞移植物排斥的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的至少一种通式I化合物(例如本文中所描述的任何例示性化合物)或其药学上可接受的盐或溶剂合物或其药物组合物。
式I化合物还可适用于治疗某些恶性肿瘤，包括实体肿瘤、皮肤癌(例如黑素瘤)和血液系统恶性肿瘤，诸如淋巴瘤和白血病，且此外可适用于治疗其并发症，包括血液系统恶性肿瘤之后遗症(例如，用于治疗骨髓纤维化中的脾肿大)，以及实体肿瘤患者的恶病质。
相应地，本文中提供一种在受试者中治疗恶性肿瘤的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的式I化合物(例如本文中所描述的任何例示性化合物)或其药学上可接受的盐或溶剂合物或其药物组合物。在一个实施方案中，所述恶性肿瘤选自实体肿瘤、皮肤癌(例如黑素瘤)和血液系统恶性肿瘤。
在一些实施方案中，本文中提供一种用于对经诊断患有JAK激酶相关病症(例如，如本文中所描述的JAK激酶相关病症)的受试者进行治疗的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的通式I化合物(例如本文中所描述的任何例示性化合物)或其药学上可接受的盐或溶剂合物或其药物组合物。
在一些实施方案中，本发明化合物可用于与通过相同或不同的作用机制起作用的一种或多种额外治疗剂或疗法组合来治疗JAK相关疾病(例如，如本文中所描述的JAK激酶相关病症)。
在一些实施方案中，额外治疗剂选自以下组：环孢菌素A(例如或)、雷帕霉素、FK-506(他克莫司)、来氟米特、脱氧精胍菌素、霉酚酸酯(例如咪唑硫嘌呤(例如)、达利珠单抗(例如)、OKT3(例如)、AtGam、阿司匹林、醋氨酚、布洛芬、萘普生、吡罗昔康、消炎类固醇(例如泼尼松龙或地塞米松)、氨甲蝶呤、他汀类、抗TNF剂(例如(依那西普)或(阿达木单抗))、(阿巴西普)、环磷酰胺、霉酚酸、羟化氯喹和二甲双胍。
在一些实施方案中，所述额外治疗剂选自由以下组成的组：有丝分裂抑制剂、烷化剂、抗代谢物、反义DNA或RNA、嵌入抗生素、生长因子抑制剂、信号转导抑制剂、细胞周期抑制剂、酶抑制剂、类视黄醇受体调节剂、蛋白酶体抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、生物反应调节剂、抗激素、血管生成抑制剂、细胞抑制剂、抗雄激素、靶向抗体、HMG-CoA还原酶抑制剂和异戊二烯基蛋白转移酶抑制剂。
在一些实施方案中，所述额外治疗剂或疗法为手术或放射疗法，包括例如放射性碘疗法、外部束辐射和镭223疗法。
在一些实施方案中，本文中提供一种在有需要的受试者中治疗JAK激酶相关疾病或病症(例如，如本文中所描述的疾病或病症)的方法，其包括向所述受试者施用通式I化合物(例如本文中所描述的任何例示性化合物)或其药学上可接受的盐或溶剂合物或其药物组合物与至少一种额外疗法或治疗剂的组合，所述至少一种额外疗法或治疗剂选自环孢菌素A(例如或)、雷帕霉素、FK-506(他克莫司)、来氟米特、脱氧精胍菌素、霉酚酸酯(例如咪唑硫嘌呤(例如)、达利珠单抗(例如)、OKT3(例如)、AtGam、阿司匹林、醋氨酚、布洛芬、萘普生、吡罗昔康、消炎类固醇(例如泼尼松龙或地塞米松)、氨甲蝶呤、他汀类、抗TNF剂(例如(依那西普)或(阿达木单抗))、(阿巴西普)、环磷酰胺、霉酚酸、羟化氯喹、二甲双胍、有丝分裂抑制剂、烷化剂、抗代谢物、反义DNA或RNA、嵌入抗生素、生长因子抑制剂、信号转导抑制剂、细胞周期抑制剂、酶抑制剂、类视黄醇受体调节剂、蛋白酶体抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、生物反应调节剂、抗激素、血管生成抑制剂、细胞抑制剂、抗雄激素、靶向抗体、HMG-CoA还原酶抑制剂、异戊二烯基蛋白转移酶抑制剂、放射性碘疗法、外部束辐射和镭223疗法，其中通式I化合物(例如本文中所描述的任何例示性化合物)或其药学上可接受的盐或溶剂合物或其药物组合物与所述额外疗法或治疗剂的组合的量可有效治疗所述JAK激酶相关疾病或病症。在一个实施方案中，所述JAK激酶相关疾病或病症为上文所描述的任何疾病或病症。
额外治疗剂可呈一个或多个剂型与作为同一剂型的一部分或作为单独剂型的一个或多个剂量的通式I化合物(例如本文中所描述的任何例示性化合物)或其药学上可接受的盐或溶剂合物或其药物组合物一起根据本领域技术人员已知的标准药学实务通过相同或不同的施用途径且按照相同或不同的施用时程施用。
本文中还提供(i)一种用于在有需要的受试者中治疗JAK激酶相关疾病或病症的药物组合，其包含(a)通式I化合物(例如本文中所描述的任何例示性化合物)或其药学上可接受的盐或溶剂合物、(b)额外治疗剂和(c)任选地选用的至少一种药学上可接受的载体(例如用于同时、单独或依序用于治疗JAK激酶相关疾病或病症)，其中通式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物和额外治疗剂的量一起有效治疗所述JAK激酶相关疾病或病症；(ii)一种药物组合物，其包括此种组合；(iii)此种组合用于制备药剂以治疗JAK激酶相关疾病或病症的用途；和(iv)包括此种组合以供同时、单独或相继使用的商业包装或产品。
如本文中所使用的术语“药物组合”意谓由混合或组合超过一种活性成分，例如(a)通式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物和(b)另一治疗剂而产生且包括活性成分的固定和非固定组合的产物。术语“固定组合”意谓活性成分，例如(a)通式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物和(b)另一治疗剂，呈单一实体或剂型同时施用受试者。术语“非固定组合”意谓活性成分，例如(a)通式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物和(b)另一治疗剂，呈单独实体形式同时、并行或相继施用受试者而无特定时间限制，其中此种施用在受试者的体内提供两种化合物的治疗上有效的浓度。对于非固定组合，所述组合的个别活性成分可在治疗过程中的不同时间分开施用或以分开或单一组合形式并行施用。
如本文中所使用，术语“治疗”意谓完全或部分减轻与疾病或病症或病状(例如，JAK激酶相关疾病或病症，诸如本文中所描述的任何疾病和病症，包括自身免疫疾病、炎性疾病、移植器官、组织和细胞的排斥，以及血液系统病症和恶性肿瘤及其副发病变)相关的症状，或者减缓或停止那些症状的进一步进展或恶化。
如本文中所使用，如本文中所使用的术语“预防”意谓完全或部分预防疾病或病症或病状(例如，JAK激酶相关疾病或病症，诸如本文中所描述的任何疾病和病症，包括自身免疫疾病、炎性疾病、移植器官、组织和细胞的排斥，以及血液系统病症和恶性肿瘤及其副发病变)或其症状的发作、复发或传播。
术语“有效量”和“治疗有效量”是指当施用需要此种治疗的受试者时足以实现以下各项的化合物用量：(i)治疗特定疾病、病状或病症；(ii)减轻、改善或消除特定疾病、病状或病症的一种或多种症状；(iii)延迟特定疾病、病状或病症的一种或多种症状的发作；或(iv)完全或部分预防本文中所描述的疾病或病状的发作、复发或传播。将对应于此种用量的通式I化合物用量将视诸如特定化合物、疾病病状和其严重程度和需要治疗的受试者的特性(例如体重)的因素而变化，但仍可由本领域技术人员以常规方式确定。
如本文中所使用，可互换使用的术语“受试者”、“个体”或“患者”是指任何动物，包括哺乳动物。在一些实施方案中，受试者为人。在一些实施方案中，患者为人。在一些实施方案中，受试者已经历和/或展现欲治疗和/或预防的疾病或病症的至少一种症状。在一些实施方案中，受试者已鉴别或诊断为患有JAK激酶相关疾病或病症。在一些实施方案中，受试者为儿科患者(即，在诊断或治疗时年龄不满21岁的患者)。术语“儿科”可进一步分成不同的亚群，包括：新生儿(自出生至生命之前28天)；婴儿(第29天至小于两岁)；儿童(两岁至小于12岁)；和青少年(12岁至21岁(直至但不包括第二十二个生日))。
如本文中所使用，术语“哺乳动物”是指患有或处在发展本文中所描述的疾病的风险下的温血动物，且包括但不限于灵长类(包括人)、豚鼠、狗、猫、大鼠、小鼠和仓鼠。在一些实施方案中，哺乳动物为人。
通式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物可通过任何适宜的途径施用，例如施用胃肠道(例如经直肠或经口)、鼻、肺、肌肉组织或血管结构或局部(例如透皮、皮肤、经眼和粘膜，包括鼻内、阴道和直肠递送)。通式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物可以任何适宜的施用形式施用，例如片剂、粉剂、胶囊、溶液、分散剂、悬浮剂、糖浆、喷雾、栓剂、凝胶、乳液、贴片、软膏、乳膏等。此种组合物可含有药物制剂中的常规组分，例如稀释剂、载体、pH值调节剂、甜味剂、增量剂和其它活性剂。若需要非经肠施用，则组合物将为无菌的且呈适合于注射或输注的溶液或悬浮剂形式。此种组合物形成本发明的另一方面。
通过混合本文中所描述的化合物与载体或赋形剂来制备典型制剂。适合的载体和赋形剂对于本领域技术人员为众所周知的。
包含如本文中所提供的通式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物作为活性成分的组合物可配制成单位剂型，各剂量含有约5至约1,000mg(1g)，更通常约100mg至约500mg活性成分。术语“单位剂型”是指适合作为整体剂量以施用有需要的受试者的物理离散单元，各单位含有经计算可产生所要治疗效应且与适合的药物赋形剂缔合的预定量的活性成分。
在一些实施方案中，本文中所提供的组合物含有约5mg至约50mg活性成分。本领域技术人员应了解，此包括含有约5mg至约10mg、约10mg至约15mg、约15mg至约20mg、约20mg至约25mg、约25mg至约30mg、约30mg至约35mg、约35mg至约40mg、约40mg至约45mg或约45mg至约50mg活性成分的化合物或组合物。
在一些实施方案中，本文中所提供的组合物含有约50mg至约500mg活性成分。本领域技术人员应了解，此包括含有约50mg至约100mg、约100mg至约150mg、约150mg至约200mg、约200mg至约250mg、约250mg至约300mg、约350mg至约400mg或约450mg至约500mg活性成分的化合物或组合物。
在一些实施方案中，本文中所提供的组合物含有约500mg至约1,000mg活性成分。本领域技术人员应了解，此包括含有约500mg至约550mg、约550mg至约600mg、约600mg至约650mg、约650mg至约700mg、约700mg至约750mg、约750mg至约800mg、约800mg至约850mg、约850mg至约900mg、约900mg至约950mg或约950mg至约1,000mg活性成分的化合物或组合物。
活性成分可在较宽剂量范围内有效且一般以药学有效量施用。然而，应理解，实际施用的化合物的量通常将由医师根据相关情形决定，包括欲治疗的病状、所选施用途径、所施用的实际化合物、个别患者的年龄、体重和反应、患者症状的严重程度和类似因素。
相应地，在此提供一种药物组合物，其包含如上文所定义的通式I化合物(例如本文中所描述的任何例示性化合物)或其药学上可接受的盐或溶剂合物和药学上可接受的载体。在一个实施方案中，所述药物组合物经配制以便经口施用。在一个实施方案中，所述药物组合物被配制成片剂或胶囊。
本文中还提供一种通式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或其药物组合物以用于治疗。在一个实施方案中，本文中提供一种通式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物以用于在受试者中治疗细胞因子或JAK激酶相关疾病。
在一个实施方案中，本文中提供通式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或其药物组合物以用于在受试者中治疗自身免疫疾病和炎性疾病。
在一个实施方案中，本文中提供通式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或其药物组合物以用于在受试者中预防自身免疫疾病和炎性疾病。
在一个实施方案中，本文中提供通式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或其药物组合物以用于在受试者中治疗移植物排斥。
在一个实施方案中，本文中提供通式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或其药物组合物以用于在受试者中预防移植物排斥。
在一个实施方案中，本文中提供通式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或其药物组合物以用于在受试者中治疗血液系统病症和恶性肿瘤。
根据另一方面，本文中提供通式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或其药物组合物的用途，其用于在受试者中治疗细胞因子或JAK激酶相关疾病。
在一个实施方案中，本文中提供通式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或其药物组合物的用途，其用于治疗自身免疫疾病和炎性疾病。
在一个实施方案中，本发明提供通式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或其药物组合物的用途，其用于在受试者中治疗器官、组织或细胞移植物排斥。
在一个实施方案中，本文中提供通式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或其药物组合物的用途，其用于在受试者中治疗恶性肿瘤。
本文中还提供用于在细胞中抑制JAK激酶活性的方法，所述方法包括使所述细胞与式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或其药物组合物接触。在一个实施方案中，所述细胞为哺乳动物细胞。在一个实施方案中，所述接触在体外发生。在一个实施方案中，所述接触在体内发生。
如本文中所使用，术语“接触”是指在体外系统或体内系统中使所指示的部分在一起。举例而言，使JAK激酶与本文中所提供的化合物“接触”包括向具有JAK激酶的个体或患者(诸如人)施用本文中所提供的化合物，以及例如将本文中所提供的化合物引入含有含JAK激酶的细胞或经纯化制剂的样品中。
本文中提供适用于例如治疗JAK激酶相关疾病或病症的药物试剂盒，其包括含有本文中所提供的包含治疗有效量的通式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物的药物组合物的一个或多个容器。如本领域技术人员应显而易见，所述试剂盒可视需要还包括多种常规药物试剂盒组件中的一种或多种，举例而言，诸如含一种或多种药学上可接受的载体的容器、额外容器等。试剂盒中还可包括呈插页形式或呈标签形式的说明书，其指示欲施用的组分的量、关于投药的指导和/或关于混合组分的指导。
本领域技术人员应认识到，使用适合的已知和普遍接受的细胞和/或动物模型的体内和体外试验预示通式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或其药物组合物治疗或预防指定疾病或病症的能力。
本领域技术人员应进一步认识到，可根据临床和医学技术中众所周知的方法来完成利用通式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或其药物组合物在健康患者和/或罹患指定病症的患者中进行的人类临床试验，包括人类首用、剂量范围和效力试验。
实施例
以下实施例说明本发明。在以下所描述的实施例中，除非另有指示，否则所有温度均以℃加以阐述。除非另有指示，否则试剂购自市面供货商且不经进一步纯化即使用。
一般酶抑制测定法
实施例A、B、C和D中所描述的分别用于测定Tyk2、JAK1、JAK2和JAK3激酶活性的测定法利用基于激酶荧光肽底物的技术(Invitrogen)。测定混合物的特定组分描述于实施例A、B、C和D中。在这些测定法中，Mg2+在Omnia肽由激酶磷酸化后螯合以便在螯合增强荧光团Sox与磷酸酯基之间形成桥，从而增加在360nM下受激发时在485nM下的荧光发射。因此在激发360nm下读取反应，且使用PerkinElmer EnVision Multilabel平板读数器每50秒在485nm下测量发射持续45分钟。
Tyk2、JAK1、JAK2和JAK3测定的最终缓冲条件如下：25mM HEPES pH 7.4、10mMMgCl2、0.01％Triton X-100和1mM DTT。
IC50测定：
在DMSO中通过从500μM中间稀释液进行3倍连续稀释而以50x最终浓度制备化合物，得到具有10μM的高剂量的10点给药曲线。将这些的2μL等分试样转移至新鲜板以便用测定缓冲液进行十倍中间稀释。随后将经稀释的化合物的5μL等分试样转移至20μL实施例A、B、C和D中所描述的测定混合物中达2％DMSO最终浓度。各测定板上典型地包括标准或参考化合物以验证该板。对于各板，根据以下等式计算各孔的对照(POC)值百分比：
其中
使用标准四参数逻辑模型由POC估计IC50：
其中A＝最小Y(下渐近线)
B＝最大Y(上渐近线)
C＝EC50
D＝斜率因子
X＝化合物浓度(nM)
Y＝POC
IC50定义为拟合曲线中POC等于50时的抑制剂浓度。
实施例A
Tyk2抑制测定
使用一般酶抑制测定法筛选式I化合物抑制Tyk2的能力，其中测定混合物含有1mMATP、8μM Y12肽(目录号IVGN KPZ3121C；Invitrogen Corporation，Carlsbad，CA)和1nM Tyk2，总体积为25μL。在Array BioPharma Inc.(Boulder，CO)由自制杆状病毒表达并纯化包含氨基酸886至1187(其中10个额外组氨酸残基(组氨酸标签)处于羧基末端)的人Tyk2激酶结构域。在使用标准条件进行纯化之后使组氨酸标签裂解。
实施例B
JAK1抑制测定
使用一般酶抑制测定法筛选式I化合物抑制JAK1的能力，其中测定混合物含有1mMATP、8μM Y12肽(目录号IVGN KPZ3121C；Invitrogen Corporation，Carlsbad，CA)和12.5nM JAK1，总体积为25μL。JAK1购自Invitrogen Corporation，Carlsbad，CA(目录号IVGN PV4775)。
实施例C
JAK2抑制测定
使用一般酶抑制测定法筛选式I化合物抑制JAK2的能力，其中测定混合物含有1mMATP、10μM Y7肽(目录号IVGN KNZ3071C，Invitrogen Corporation，Carlsbad，CA)和4nM JAK2，总体积为25μL。JAK2购自Invitrogen Corporation，Carlsbad，CA(目录号IVGN PV4288)。
实施例D
JAK3抑制测定
使用一般酶抑制测定法筛选式I化合物抑制JAK3的能力，其中测定混合物含有1mMATP、10μM Y7肽(目录号IVGN KNZ3071C，Invitrogen Corporation，Carlsbad，CA)和2nM JAK3，总体积为25μL。JAK3购自Invitrogen Corporation，Carlsbad，CA(目录号IVGN PV4080)。
表1提供实施例中所描述的化合物在实施例A、B、C和D中所描述的测定法中加以测试时的平均IC50范围。对于表1中所示的各IC50值，“A”表示IC50值小于10nM，“B”表示IC50值大于10nM且小于100nM，“C”表示IC50值大于100nM且小于1000nM，且“D”表示IC50值大于1000nM且小于或等于10,000nM。
表1
N/T＝在实施例A、B、C和D中所描述的测定法中未测试但当在替代Tyk2、JAK1、JAK2和JAK3酶测定方案中加以测试时发现具有活性。
合成中间体的制备
制备1
4-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪盐酸盐
步骤A：在250mL乙腈中溶解2-氯-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙酮(18.3g，115mmol)和1H-吡唑-3,5-二甲酸二乙酯(24.5g，115mmol)，随后一次性添加经精细研磨的K2CO3(31.9g，231mmol)。在环境温度下将反应混合物搅拌隔夜。过滤反应混合物且用乙腈(100mL)洗涤滤饼。在真空中将滤液浓缩成稠油。将该油溶解于EtOAc(80mL)中，且随搅拌缓慢添加庚烷(200mL)。将所得固体搅拌2小时，随后过滤且用庚烷洗涤。在真空烘箱中干燥固体，得到1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑-3,5-二甲酸二乙酯(26.4g，77.4mmol，67.1％产率)。
步骤B：在500mL玻璃压力容器中将1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑-3,5-二甲酸二乙酯(8.0g，23.9mmol)和NH4OAc(55.3g，718mmol)合并在320mL乙酸中。密封该容器并且将反应混合物加热至120℃隔夜，随后在160℃下加热48小时。将反应混合物冷却至环境温度，随后倾入2L烧瓶中。缓慢添加水(960mL)且在冷却下搅拌混合物2小时。通过真空过滤来收集搅拌隔夜后所产生的精细粉红色悬浮液。收集固体且在真空烘箱中干燥，得到4-羟基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酸乙酯(5.45g，6.26mmol，26.2％产率)与4-羟基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酸(5.45g，13.9mmol，58.0％产率)的2:1混合物。
步骤C：将粗制4-羟基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酸乙酯(10.00g，34.81mmol)装入配备有机械搅拌、热电偶和配备有氮气球的回流冷凝器的500mL烧瓶中。添加6N HCl(100mL)并且将反应混合物加热至65℃后维持32小时。将反应混合物冷却至环境温度隔夜且添加水(100mL)。将反应混合物搅拌1小时，随后过滤。用水冲洗所得固体且在真空烘箱中干燥隔夜，得到6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酸(8.8g，33.95mmol，97.5％产率)。
步骤D：将6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酸(10.0g，38.6mmol)添加至配备有机械搅拌、热电偶、回流冷凝器和静态氮气压力的500mL烧瓶中。添加Cu(OAc)2(3.5g，19.3mmol)、1,10-啡啉(3.5g，19.3mmol)和N-甲基吡咯烷酮(100mL)。将反应混合物加热至165℃隔夜。将反应混合物冷却至环境温度，且添加3M HCl(200mL)，得到浆液，将其搅拌隔夜。通过真空过滤收集产物，用水冲洗，且在真空烘箱中干燥隔夜，得到6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮(8.0g，37.2mmol，96.4％产率)。
步骤E：向配有磁性搅拌棒、内部温度探测器和回流冷凝器的100mL 3颈烧瓶中添加6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮(5.0g，23.2mmol)，随后添加磷酰三氯(34.6mL，371mmol)。在氮气下将反应混合物加热至80℃后维持7小时。将反应混合物冷却至50℃，随后装入40mL乙腈且冷却至环境温度。过滤所得固体，用20mL乙腈洗涤且在真空烘箱中干燥，得到2.65g 4-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪盐酸盐。用80mL甲基叔丁基醚稀释滤液且在环境温度下将反应混合物搅拌隔夜。过滤所得固体并干燥，再得到2.97g产物。4-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪盐酸盐的总产量为4.55g(16.8mmol，72.5％产率)。
制备2
4-氯-6-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪盐酸盐
步骤A：将4-碘-1H-吡唑(5.0g，25.8mmol)溶解于DMF(50mL)中，且依序添加K2CO3(4.27g，30.9mmol)和1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(3.86mL，28.4mmol)。在环境温度下将反应混合物搅拌隔夜。随后将反应混合物倾入水中且用Et2O萃取，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到4-碘-1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑(8.3g，26.4mmol，103％产率)。
步骤B：将4-碘-1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑(8.1g，26mmol)溶解于THF(50mL)中且在冰浴中冷却。缓慢添加异丙基氯化镁(2.9M，8.9mL，26mmol)。将反应混合物搅拌10分钟，随后通过注射器缓慢添加溶解于THF(15mL)中的2-氯-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(3.5g，26mmol)。使反应混合物升温至环境温度且搅拌1小时。使反应混合物分配在EtOAc与1N HCl之间，并且使有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到呈琥珀色油状的粗制2-氯-1-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)乙酮(7.1g，27mmol，104％产率)，其缓慢固化。
步骤C：将粗制2-氯-1-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)乙酮(7.1g，21mmol)溶解于乙腈(100mL)中。添加1H-吡唑-3,5-二甲酸二乙酯(4.6g，21mmol)，随后添加K2CO3(5.9g，43mmol)，并且在45℃下将反应混合物搅拌1小时。将反应混合物冷却至环境温度，用EtOAc稀释，过滤并浓缩。经硅胶纯化残余物，得到呈白色固体状的1-(2-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑-3,5-二甲酸二乙酯(8.7g，20mmol，92％产率)。
步骤D：将1-(2-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑-3,5-二甲酸二乙酯(8.2g，18.6mmol)溶解于HOAc(100mL)中且添加NH4OAc(43.1g，559mmol)。在密封管中在120℃下将反应混合物加热48小时。将反应混合物冷却至环境温度，倾入水(200mL)中，过滤并干燥，得到呈白色固体状的4-羟基-6-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酸乙酯(5.65g，14.4mmol，77.1％产率)。
步骤E：使4-羟基-6-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酸乙酯(5.4g，14mmol)悬浮于THF(60mL)中且添加1M氢氧化锂(30mL，30mmol)。将反应混合物加热至50℃后维持30分钟。利用在强烈搅拌下缓慢添加1M HCl(35mL)来淬灭反应混合物。再添加水(10mL)以有助于搅拌。在50℃下将混合物强烈搅拌15分钟，随后冷却并过滤。用水洗涤所分离的固体且真空烘箱中干燥，得到呈白色固体状的4-羟基-6-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酸(4.6g，13mmol，92％产率)。
步骤F：将4-羟基-6-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酸(4.6g，13mmol)装入25mL烧瓶且添加1,10-啡啉(1.00g，5.5mmol)和二乙酰氧基铜(1.0g，5.5mmol)。用N-甲基吡咯烷酮(12mL)稀释反应混合物，随后在氮气下加热至165℃后维持6小时。将反应混合物冷却至环境温度隔夜，转移至含1N HCl(20mL)的烧瓶且在50℃下搅拌45分钟。随后过滤反应混合物，且用水洗涤所分离的固体并在真空烘箱中干燥，得到4.7g暗棕色固体。使经干燥的固体悬浮于1N HCl(60mL)中，且添加N-甲基吡咯烷酮(10mL)以有助于润湿。在65℃下将混合物搅拌1小时。过滤混合物且用水洗涤所分离的固体直至所得滤液无色。在真空烘箱中干燥所分离的固体，得到呈棕色固体状的6-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-醇(3.7g，12mmol，91％产率)。
步骤G：使6-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-醇(3.7g，11.5mmol)悬浮于磷酰基三氯(10.6mL，115mmol)中且在氮气下加热至80℃后维持3小时。将反应混合物冷却至环境温度且在强烈搅拌下倾入甲基叔丁基醚(80mL)中。将混合物搅拌10分钟，随后过滤。用甲基叔丁基醚洗涤所分离的固体且在真空烘箱中干燥，得到2.7g呈褐色固体状的所要产物。静置2天之后，滤液还具有固体。过滤这些固体并干燥，再得到1.2g 4-氯-6-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪盐酸盐(总产量：3.9g，10.4mmol，90.0％产率)。
制备3
4-氯-6-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪
向150mL玻璃弹状容器中添加4-氯-6-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(10.0g，29.4mmol)，合并苯甲醚(16.0mL，147mmol)、2,2,2-三氟乙酸(45.3mL，589mmol)和三氟甲磺酸(5.26mL，58.9mmol)且密封，并加热至75℃后维持4小时。用CH3CN稀释反应混合物且在减压下浓缩。立即用饱和碳酸氢钠将所得温热油淬灭且用EtOAc萃取。使所合并的有机层经MgSO4干燥，过滤且在减压下浓缩。使残余物溶解于100mLCH2Cl2中且超声处理2小时，搅拌1小时并进行超声处理，随后在接下来的30min内间歇性搅拌，以产生精细悬浮液。通过真空过滤收集固体并干燥，得到4-氯-6-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(6.99g，28.6mmol，97.3％产率)。
制备4
1-(戊-3-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑
使4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(4.0g，20.61mmol)、3-溴戊烷(5.121mL，41.23mmol)和Cs2CO3(8.060g，24.74mmol)悬浮于DMF(8mL)中且密封在玻璃加压容器中，并且加热至100℃隔夜。冷却至环境温度之后，缓慢移除盖帽[压力释放]，分配在水(20mL)与EtOAc(100mL)之间，用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。经硅胶(15％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到呈澄清无色油状的1-(戊-3-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(3.8g，14.38mmol，69.78％产率)。
制备5
(S)-1-(4-甲基戊-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)- 1H-吡唑
步骤A：将(R)-4-甲基戊-2-醇(3.74mL，29.4mmol)于无水CH2Cl2(30mL)中的0℃溶液用二异丙基乙胺(10.3mL，7.59mmol)处理，随后逐滴添加甲磺酰氯(2.5mL，32.3mmol)。将混合物搅拌2小时且分配在饱和NaHCO3水溶液(50mL)与CH2Cl2(50mL)之间，并且用CH2Cl2(2×30mL)萃取水层。用盐水(20mL)洗涤所合并的有机相，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到呈棕色油状的甲磺酸(R)-4-甲基戊-2-基酯，其不经纯化即直接用于下一步骤中。
步骤B：向4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(3.59g，18.5mmol)于无水DMA(10mL)中的溶液中依序添加甲磺酸(R)-4-甲基戊-2-基酯(5.0g，27.7mmol)和碳酸铯(12.0g，37.0mmol)。在密封容器中在80℃下将混合物搅拌隔夜。使混合物分配在水(100mL)与EtOAc(50mL)之间，且用EtOAc(2×50mL)萃取水层。用水(5×30mL)和盐水(30mL)洗涤所合并的有机相，随后经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到棕色油。经硅胶(9:1己烷:EtOAc)纯化该油，得到呈浅黄色油状的(S)-1-(4-甲基戊-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(3.21g，62.4％产率)。
使用制备3或4中所描述的程序来合成以下化合物。
制备37
1-(反-2-甲基环己基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H- 吡唑
步骤A：将2-甲基环己酮(5.41mL，44.6mmol)和肼甲酸叔丁酯(6.19g，46.8mmol)溶解于EtOH(50mL)中且在环境温度下搅拌隔夜。浓缩反应混合物且悬浮于1:1水:乙酸(30mL)中。逐份添加NaCNBH3(2.94g，46.8mmol)且在室温下将反应混合物搅拌3小时。将混合物缓慢倾入EtOAc(120mL)和2M K2CO3(40mL)中。分离有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩。经硅胶(10％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到2-(顺-2-甲基环己基)肼甲酸叔丁酯(3.0g)(具有较高Rf)和2-(反-2-甲基环己基)肼甲酸叔丁酯(4.1g，18.0mmol，40.3％产率)(具有较低Rf)。
步骤B：将2-(反-2-甲基环己基)肼甲酸叔丁酯(4.1g，18.0mmol)溶解于EtOH(25mL)中。添加氯化氢(10M，3.59mL，35.9mmol)并且将反应混合物加热至75℃后维持10分钟。添加1,1,3,3-四甲氧基丙烷(2.96mL，18.0mmol)并且将反应混合物加热2小时。将反应混合物冷却至室温，浓缩，分配在EtOAc与饱和NaHCO3水溶液之间，
经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。经硅胶(20％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到1-(反-2-甲基环己基)-1H-吡唑(1.5g，9.13mmol，50.9％产率)。
步骤C：将1-(反-2-甲基环己基)-1H-吡唑(1.5g，9.1mmol)溶解于CH2Cl2(30mL)中且添加1-溴吡咯烷-2,5-二酮(2.0g，11mmol)。在室温下将反应混合物搅拌3.5小时。使反应混合物分配在CH2Cl2与水之间，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。经硅胶(10％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到呈澄清无色油状的4-溴-1-(反-2-甲基环己基)-1H-吡唑(2.0g，8.2mmol，90％产率)。
步骤D：将4-溴-1-(反-2-甲基环己基)-1H-吡唑(2.0g，8.23mmol)溶解于二噁烷(80mL)中且用4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(2.30g，9.05mmol)和乙酸钾(2.42g，24.7mmol)处理。使氩气鼓泡通过反应混合物1分钟。添加PdCl2(dppf)*CH2Cl2(0.672g，0.823mmol)且使氩气鼓泡通过反应混合物1分钟。密封反应混合物且加热至95℃隔夜。用EtOAc稀释反应混合物，经由过滤并浓缩。经硅胶(5％至10％EtOAc/hex)纯化残余物，得到呈白色固体状的1-(反-2-甲基环己基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(1.35g，4.65mmol，56.6％产率)。
根据制备37中所描述的程序来合成以下化合物。
制备42
1-(1-环丙基丙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑
步骤A：将乙基氯化镁(8.20mL，16.4mmol)添加至50mL THF中，随后冷却至0℃。经10分钟将含环丙烷甲醛(1.00g，14.3mmol)的10mL THF逐滴添加至格林纳溶液中。在0℃下将反应混合物搅拌1小时，随后用NH4Cl淬灭。用Et2O反萃取反应混合物，经硫酸镁干燥，且在真空中浓缩(19℃浴温)，得到呈淡褐色油状的所要加合物1-环丙基丙-1-醇(0.998g，9.96mmol，69.8％产率)。
步骤B：将配备有搅拌棒和氮气入口的圆底烧瓶中装入4-碘-1H-吡唑(0.50g，2.58mmol)和25mL无水CH2Cl2。向此中添加1-环丙基丙-1-醇(0.31g，3.09mmol)和树脂结合的三苯基膦(1.36g，3.09mmol，2.27mmol/g)。在室温下将该混合物搅拌10分钟，随后冷激至0℃。通过注射器添加偶氮二甲酸二异丙酯(0.607mL，3.09mmol)且使混合物在0℃下搅拌10分钟，随后使其升温至室温后维持3小时。过滤反应混合物且在减压下浓缩滤液。使所得物质通过40g Redi Sep柱，用15％乙酸乙酯:己烷洗脱，得到呈油状的1-(1-环丙基丙基)-4-碘-1H-吡唑(0.140g，0.507mmol)。
步骤C：将配备有搅拌棒和氮气入口的圆底烧瓶中装入1-(1-环丙基丙基)-4-碘-1H-吡唑(0.140g，0.507mmol)、无水THF(5mL)和2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(0.283g，1.52mmol)。将反应混合物冷激至0℃且通过注射器添加异丙基氯化镁锂(1.06mL，1.01mmol，0.96M)。将混合物搅拌1小时，用饱和氯化铵溶液淬灭且使其升温至室温。添加水且用EtOAc萃取混合物。使所合并的有机萃取物经硫酸钠干燥且在减压下浓缩，得到呈油状的1-(1-环丙基丙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(0.120mg，85.7％产率)。
根据针对制备42所描述的程序来合成以下化合物。
制备45
1-(1-环丙基丁-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H- 吡唑
步骤A：将配备有搅拌棒和氮气入口的圆底烧瓶中装入2-环丙基乙酸(3.00g，30.0mmol)和120mL无水CH2Cl2。将反应混合物冷激至0℃且向此中添加N,O-二甲基羟基胺盐酸盐(3.51g，36.0mmol)、EDCI(6.89g，36.0mmol)、HOBt(4.86g，36.0mmol)和二异丙基乙胺(3.87g，36.0mmol)。使反应混合物升温至室温隔夜，随后用CH2Cl2稀释，用10％K2CO2水溶液洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩，得到3.77g呈油状的2-环丙基-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺。
步骤B：将含有2-环丙基-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(3.7g，26mmol)和130mL Et2O的圆底烧瓶冷激至-78℃。向此中添加乙基溴化镁(78mL，78mmol，1M，于THF中)且在-78℃下将反应混合物搅拌20分钟，随后使其升温至室温且通过缓慢添加1M HCl水溶液将其淬灭。用水稀释混合物且用EtOAc萃取。使所合并的有机萃取物经硫酸钠干燥且在减压下浓缩，得到1g呈油状的1-环丙基丁-2-酮。
步骤C：将含有1-环丙基丁-2-酮(1.0g，8.92mmol)的圆底烧瓶中装入90mL甲醇且冷激至0℃。向此中添加硼氢化钠(0.675g，17.8mmol)且在0℃下将混合物搅拌10分钟，随后使其升温至室温。在减压下浓缩混合物且用饱和氯化铵溶液淬灭。添加水且用EtOAc萃取混合物，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩，得到543mg呈油状的-环丙基丁-2-醇。
步骤D和E：按照制备42步骤B和C中所描述的程序，将1-环丙基丁-2-醇转化成1-(1-环丙基丁-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑。
按照制备45中所描述的程序来合成以下化合物。
制备47
1-(1-乙氧基乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑
步骤A：使4-碘-1H-吡唑(5.0g，25.8mmol)悬浮于甲苯(50mL)中且添加乙氧基乙烯(3.70mL，38.7mmol)。向该悬浮液中添加HCl[4M，于二噁烷中](0.161mL，0.644mmol)且将反应混合物加热至35℃后维持1小时。用固体NaHCO3将反应混合物淬灭并且搅拌1小时。过滤反应混合物并浓缩。通过库氏蒸馏对残余物进行纯化，得到呈浅黄色油状的1-(1-乙氧基乙基)-4-碘-1H-吡唑(7.1g，26.7mmol，104％产率)。
步骤B：将1-(1-乙氧基乙基)-4-碘-1H-吡唑(4.0g，15mmol)、双(频哪醇基)二硼(5.7g，23mmol)、KOAc(4.4g，45mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.61g，0.75mmol)合并在15mL DMSO中。搅拌反应混合物且用氩气鼓泡10分钟，随后密封烧瓶且将反应混合物加热至70℃隔夜。向反应混合物中添加200mL 1:1饱和碳酸氢钠:水且用EtOAc萃取混合物。用150mL盐水洗涤所合并的有机层。用EtOAc(300mL)反萃取所合并的水洗涤物。使所合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩。经硅胶(20％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到1-(1-乙氧基乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(2.9g，11mmol，72％产率)。
制备48
3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)戊酸甲酯
向4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(4g，21mmol)于CH3CN(30mL)中的溶液中添加2,3,4,6,7,8,9,10-八氢嘧啶并[1,2-a]氮杂环庚三烯(0.31g，2.1mmol)和(E)-戊-2-酸甲酯(3.3g，29mmol)并且在60℃下将反应混合物搅拌隔夜。在真空中浓缩反应混合物，且使残余物分配在水与EtOAc之间。用水、盐水洗涤所合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤且在真空中浓缩。经硅胶(20％EtOAc/CH2Cl2)纯化残余物，得到3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)戊酸甲酯。
使用制备48中所描述的程序来合成以下化合物。
制备50
2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)丙酸叔丁 酯
在氮气流下以小份向4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(1.0g，5.2mmol)于DMF(25mL)中的溶液中添加氢化钠(0.33g，8.2mmol)。添加2-溴丙酸叔丁酯(2.2g，10mmol)且在室温下将反应混合物搅拌隔夜。将反应混合物倾入水中且用EtOAc萃取水层。用水、盐水洗涤所合并的有机萃取物，经MgSO4干燥，且在真空中浓缩。经硅胶(0至30％EtOAc/CH2Cl2)纯化残余物，得到2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)丙酸叔丁酯(0.30g，17.6％产率)。
制备51
6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪
将4-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪盐酸盐(2.10g，7.77mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(2.74g，9.33mmol)、XPHOS(0.741g，1.55mmol)和Pd2(dba)3(0.356g，0.389mmol)合并在30mLTHF中。将反应混合物用氩气鼓泡1分钟，随后通过注射器添加2M K2CO3水溶液(15.5mL，31.1mmol)。鼓泡持续5分钟，随后密封反应混合物并且经周末加热至80℃。向反应混合物中添加100mL EtOAc和20mL水且进行层分离。用EtOAc洗涤水层且使所合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并浓缩。用CH2Cl2稀释残余物且搅拌5分钟，过滤并干燥，得到6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(1.37g，4.91mmol，63.1％产率)。
根据制备51中所描述的程序来合成以下化合物
制备53
甲磺酸(S)-(2,2,5,5-四甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲酯
步骤A：将(S)-(-)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-甲酸甲酯(4.6mL，32mmol)溶解于THF(125mL)中且在冰浴中冷却。缓慢添加甲基溴化镁(23mL，70mmol)且在室温下将反应混合物搅拌30分钟。小心地添加饱和NH4Cl水溶液。用EtOAc萃取反应混合物，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到(S)-2-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)丙-2-醇(4.2g，26mmol，82％产率)。
步骤B：将无水4-甲基苯磺酸(0.226g，1.31mmol)部分溶解于CH2Cl2(50mL)中，且添加(S)-2-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)丙-2-醇(4.2g，26.2mmol)。在室温下1小时之后，添加乙酸丙-1-烯-2-基酯(3.32mL，30.1mmol)且在室温下将反应混合物搅拌隔夜。用NaHCO3水溶液将反应混合物淬灭并且搅拌1小时。分配混合物，且使有机层经硫酸钠干燥并浓缩。经硅胶(10％EtOAc/己烷)纯化所得油，得到呈澄清无色油状的乙酸(S)-(2,2,5,5-四甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲酯(4.0g，19.8mmol，75.4％产率)。
步骤C：将乙酸(S)-(2,2,5,5-四甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲酯(4.0g，20mmol)溶解于THF(60mL)中且在冰浴中冷却。缓慢添加LiAlH4(9.9mL，9.9mmol)[1M，于THF中]且在0℃下将反应混合物搅拌30分钟。添加十水合硫酸钠且在室温下将反应混合物强烈搅拌20分钟。使所得悬浮液通过过滤并浓缩，得到呈澄清无色油状的粗制(S)-(2,2,5,5-四甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲醇(3.3g，21mmol，104％产率)。
步骤D：将(S)-(2,2,5,5-四甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲醇(3.3g，20.6mmol)溶解于CH2Cl2(100mL)中且在冰浴中冷却。添加三乙胺(4.31mL，30.9mmol)，随后添加甲磺酰氯(1.75mL，22.7mmol)。移除冰浴且使反应混合物升温至室温。45分钟之后，使反应混合物分配在水与CH2Cl2之间。使所合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。经硅胶(30％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到呈澄清无色油状的甲磺酸(S)-(2,2,5,5-四甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲酯(3.6g，15.1mmol，73.3％产率)。
根据制备53中所描述的程序来合成以下化合物。
制备55
甲磺酸((4R,5R)-2,2,5-三甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲酯
步骤A：将(4S,5R)-2,2,5-三甲基-1,3-二氧戊环-4-甲酸甲酯(5.0g，29mmol)溶解于THF(100mL)中且在冰浴中冷却。缓慢添加LiAlH4(14mL，14mmol)且在冰浴中搅拌30min。小心地添加十水合硫酸钠且在室温下搅拌20分钟。使混合物通过过滤并浓缩，得到呈澄清无色油状的((4R,5R)-2,2,5-三甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲醇(4.2g，29mmol，100％产率)。
步骤B：将((4R,5R)-2,2,5-三甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲醇(4.2g，28.7mmol)溶解于CH2Cl2(100mL)中且在冰浴中冷却。添加三乙胺(6.01mL，43.1mmol)，随后添加甲磺酰氯(2.45mL，31.6mmol)。移除冰浴且使反应混合物升温至室温。45min之后，使反应混合物分配在水与CH2Cl2之间，并且使所合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。经硅胶(30％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到呈澄清无色油状的甲磺酸((4R,5R)-2,2,5-三甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲酯(4.8g，21.4mmol，74.5％产率)。
根据制备55中所描述的程序来合成以下化合物。
制备57
甲磺酸(2,2,4-三甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲酯
步骤A：将氧化锇(VIII)(2.0mL，0.327mmol)添加至4-甲基吗啉4-氧化物(8.44g，72.1mmol)、水(10mL)、丙酮(7.5mL)和tBuOH(6.7mL)的溶液中。逐滴添加含甲基丙烯酸叔丁酯(5.71mL，35.2mmol)的丙酮(10mL)且在室温下搅拌反应混合物经周末。用稀NaHSO3水溶液淬灭反应混合物。分离各相且使有机层经硫酸钠干燥并浓缩，得到粗制2,3-二羟基-2-甲基丙酸叔丁酯(6.2g，35.2mmol，100％产率)，其不经进一步纯化即进入下一步。
步骤B：将粗制2,3-二羟基-2-甲基丙酸叔丁酯(6.2g，35.2mmol)溶解于2,2-二甲氧基丙烷(43.2mL，352mmol)中，且添加4-甲基苯磺酸(0.909g，5.28mmol)并且在室温下搅拌反应混合物隔夜。用饱和NaHCO3水溶液淬灭反应混合物且用EtOAc稀释。分离有机层，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到呈澄清无色油状的2,2,4-三甲基-1,3-二氧戊环-4-甲酸叔丁酯(5.3g，24.5mmol，69.6％产率)
步骤C：将2,2,4-三甲基-1,3-二氧戊环-4-甲酸叔丁酯(5.3g，25mmol)溶解于THF(100mL)中且在冰浴中冷却。缓慢添加LiAlH4(15mL，15mmol)且在冰浴中搅拌30min。小心地添加十水合硫酸钠，且使反应混合物升温至室温，搅拌20min，通过过滤并浓缩，得到呈澄清无色油状的(2,2,4-三甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲醇(3.1g，21mmol，87％产率)。
步骤D：将(2,2,4-三甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲醇(3.11g,21.3mmol)溶解于CH2Cl2(100mL)中且在冰浴中冷却。添加三乙胺(3.85mL，27.7mmol)，随后添加甲磺酰氯(1.81mL，23.4mmol)。移除冰浴且将反应混合物搅拌30min。使反应混合物分配在CH2Cl2与水之间，并且使所合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。经硅胶(50％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到呈澄清无色油状的甲磺酸(2,2,4-三甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲酯(4.0g，17.8mmol，83.8％产率)。
制备58
甲磺酸(2,2-二甲基-1,3-二氧六环-5-基)甲酯
将(2,2-二甲基-1,3-二氧六环-5-基)甲醇(1.0g，6.84mmol)溶解于CH2Cl2(30mL)中且在冰浴中冷却。添加三乙胺(1.14mL，8.21mmol)，随后添加甲磺酰氯(0.586mL，7.52mmol)且使反应混合物升温至室温。用0.1N HCl、饱和NaHCO3水溶液洗涤反应混合物，且使所合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到呈澄清无色油状的甲磺酸(2,2-二甲基-1,3-二氧六环-5-基)甲酯(1.5g，6.69mmol，97.8％产率)。
使用制备58中所描述的程序来合成以下化合物。
制备69
甲磺酸1-((R)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-2-基)乙酯
步骤A：将(R)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-2-甲醛(1.0g，5.9mmol)于THF(30mL)中的溶液冷却至0℃且逐滴添加甲基溴化镁(4.2mL，5.9mmol)。将反应混合物搅拌1小时，用水淬灭且用CH2Cl2萃取。用盐水洗涤所合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤且在真空中浓缩，得到甲磺酸1-((R)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-2-基)乙酯。该物质不经纯化即用于下一步骤。
步骤B：将1-((R)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-2-基)乙醇(0.90g，4.83mmol)于CH2Cl2(30mL)中的溶液冷却至0℃且添加N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(1.30mL，7.25mmol)。添加DMAP(1片)，随后逐滴添加甲磺酰氯(0.420mL，5.32mmol)。将反应混合物搅拌3小时。用水将反应混合物淬灭且进行层分离。用盐水洗涤所合并的有机层，经MgSO4干燥且在真空中浓缩，得到甲磺酸1-((R)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-2-基)乙酯。
使用制备69中所描述的程序来合成以下化合物。
制备71
甲磺酸2-(N-甲基甲基磺酰胺基)乙酯
将2-(甲基氨基)乙醇(2.1mL，26.6mmol)溶解于CH2Cl2(200mL)中并且将烧瓶置于水浴中。添加三乙胺(9.3mL，66.6mmol)，随后缓慢添加甲磺酰氯(4.6mL，58.6mmol)。1小时之后，用0.1M HCl和饱和NaHCO3水溶液洗涤反应混合物。使所合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到呈油状的甲磺酸2-(N-甲基甲磺酰胺基)乙酯(5.2g，22.48mmol，84.43％产率)。
制备72
甲磺酸(1,1-二氧离子基四氢-2H-噻喃-4-基)甲酯
步骤A：将四氢噻喃-4-甲酸甲酯(1.0g，6.2mmol)溶解于CH2Cl2(50mL)中且在冰浴中冷却。逐份添加3-氯过氧苯甲酸(3.4g，14mmol)且使反应混合物升温至室温隔夜。用CH2Cl2稀释反应混合物且用饱和NaHCO3水溶液洗涤，并且使所合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到呈白色固体状的四氢-2H-噻喃-4-甲酸甲酯1,1-二氧化物(1.1g，5.7mmol，92％产率)。
步骤B：将四氢-2H-噻喃-4-甲酸甲酯1,1-二氧化物(1.1g，5.7mmol)溶解于THF(50mL)中且在冰浴中冷却。缓慢添加LiAlH4(3.4mL，3.4mmol)且使反应混合物在冰浴中搅拌30分钟。逐份添加十水合硫酸钠。使反应混合物升温至室温，随后通过过滤并浓缩，得到呈白色固体状的4-(羟基甲基)四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物(.96g，5.8mmol，102％产率)。
步骤C：将4-(羟基甲基)四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物(0.90g，5.480mmol)溶解于CH2Cl2(25mL)中且在冰浴中冷却。添加三乙胺(1.146mL，8.221mmol)，随后添加甲磺酰氯(0.5111mL，6.576mmol)并移除冰浴。1小时之后，用CH2Cl2稀释反应混合物且用0.1M HCl、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到呈白色固体状的甲磺酸(1,1-二氧离子基四氢-2H-噻喃-4-基)甲酯(1.04g，4.292mmol，78.32％产率)。
制备73
顺-三甲基乙酸3-(甲苯磺酰氧基)环丁酯
步骤A：向三甲基乙酸3-氧代环丁酯(1.0g，5.88mmol)于EtOH(7.34mL，5.88mmol)中的0℃溶液中小心地添加NaBH4(0.333g，8.81mmol)。将反应混合物搅拌60分钟，随后用饱和NH4Cl水溶液(20mL)缓慢淬灭。用CH2Cl2(3×15mL)萃取反应混合物。用盐水洗涤所合并的萃取物，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到呈淡黄色油状的顺-三甲基乙酸3-羟基环丁酯。
步骤B：在0℃下向顺-三甲基乙酸3-羟基环丁酯(0.830g，4.82mmol)于吡啶(12.0mL，4.82mmol)中的溶液中添加对甲苯磺酰氯(1.84g，9.64mmol)。将反应混合物搅拌18小时，同时冰浴在2小时内升温至环境温度。浓缩混合物，用水稀释且用EtOAc萃取。用盐水洗涤所合并的萃取物，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余黄色油溶解于最少EtOAc(5mL)中且用己烷(90mL)稀释混合物并在冷冻器中冷却至-2℃后维持3小时。通过真空过滤分离所得固体且用己烷洗涤固体并且在真空中干燥，得到呈灰白色固体状的顺-三甲基乙酸3-(甲苯磺酰氧基)环丁酯(600mg，38％产率)。
制备74
4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪
向6-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(0.80g，1.8mmol)中添加TFA(4.1g，36mmol)且在70℃下将反应混合物搅拌4小时。通过在真空中浓缩移除TFA。使残余物在水中形成浆液且通过添加1M NaOH将水层碱化。用EtOAc萃取水层。用盐水洗涤所合并的有机萃取物，经MgSO4干燥，过滤且在真空中浓缩。经硅胶(0至10％MeOH/CH2Cl2)纯化残余物，得到呈固体状的4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(0.4g，1.2mmol，69％产率)。质谱(apci)m/z＝322.1(M+H)。1H NMR(d6-DMSO)δ13.04(s,1H),9.01(s,1H),8.75(s,1H),8.41(m,2H),8.20(m,1H),8.16(d,J＝2.5Hz,1H),7.36(m,1H),4.14(m,1H),1.97-1.80(m,4H),0.75(t,J＝7.4Hz,6H)。
根据针对制备74所描述的程序来制备以下化合物。
根据针对以下实施例1所描述的程序来制备以下化合物。
根据以下实施例31来制备以下化合物。
合成实例
实施例1
4-(1-(1-乙氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5- a]吡嗪
将4-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪盐酸盐(0.750g，2.78mmol)、1-(1-乙氧基乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(0.887g，3.33mmol)、二环己基(2',4',6'-三异丙基-[1,1'-联苯]-2-基)膦(0.397g，0.833mmol)和Pd2dba3(0.127g，0.139mmol)合并在30mL二噁烷中。用氩气将反应混合物鼓泡5分钟，随后在搅拌下添加碳酸钾(4.16mL，8.33mmol)。鼓泡再持续2分钟，随后密封反应容器，且随后加热至75℃隔夜。用200mL EtOAc稀释反应混合物且用20mL盐水洗涤。使有机层经MgSO4干燥，过滤且在减压下移除。经硅胶(80％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到4-(1-(1-乙氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(0.340g，0.957mmol，34.5％产率)。质谱(apci)m/z＝338.1(M+H)。1H NMR(d6-DMSO)δ9.01(d,J＝1.0Hz,1H),8.87(s,1H),8.43(s,1H),8.37(s,1H),8.18(d,J＝2.4Hz,1H),8.14(d,J＝0.9Hz,1H),7.40(dd,J＝2.5,1.0Hz,1H),5.69(q,J＝6.1Hz,1H),3.91(s,3H),3.55-3.46(m,1H),3.33-3.24(m,1H),1.72(d,J＝6.1Hz,3H),1.07(t,J＝7.0Hz,3H)。
实施例2
4-(1-环庚基-1H-吡唑-4-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪
将4-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪盐酸盐(30mg，0.11mmol)和1-环庚基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(64mg，0.22mmol)溶解于K2CO3(167μL，0.33mmol)和THF(1mL)中。添加Pd2dba3(2.5mg，0.0028mmol)和二环己基(2',4',6'-三异丙基-[1,1'-联苯]-2-基)膦(5.3mg，0.011mmol)。密封小瓶并加热至70℃隔夜。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，倾析，浓缩并经硅胶(80％EtOAc/己烷)纯化，得到呈褐色蜡状固体状的4-(1-环庚基-1H-吡唑-4-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(33mg，0.091mmol，82％产率)。质谱(apci)m/z＝362.2(M+H)。1H NMR(CDCl3)δ8.44(s,1H),8.21(s,1H),8.19(s,1H),8.02(m,1H),7.94(s,2H),6.93(m,1H),4.47-4.38(m,1H),3.99(s,3H),2.29-2.20(m,2H),2.12-2.00(m,2H),1.92-1.82(m,2H),1.76-1.55(m,6H)。
实施例3
4-(2-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1H-吡唑- 1-基)乙基)吗啉
向4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(0.042g，0.131mmol)于1mL DMA中的溶液中添加4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐(0.0486g，0.261mmol)和碳酸铯(0.170g，0.523mmol)，并且在70℃下将反应混合物搅拌隔夜。通过反相色谱法(C18，0至50％CH3CN/水)纯化反应混合物，得到4-(2-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1H-吡唑-1-基)乙基)吗啉(0.0222g，0.0511mmol，39.1％产率)。质谱(apci)m/z＝435.2(M+H)。1H NMR(CDCl3)δ8.46(d,J＝0.8Hz,1H),8.27(s,1H),8.17(s,1H),8.06(s,1H),8.03(d,J＝2.3Hz,1H),7.97(s,1H),6.95(dd,J＝2.3,0.8Hz,1H),4.32(t,J＝6.7Hz,2H),4.07-3.99(m,1H),3.72(m,4H),2.89(t,J＝6.7Hz,2H),2.53(m,4H),2.06-1.85(m,4H),0.86(t,J＝7.4Hz,3H)。
根据针对实施例3所描述的程序来制备以下化合物。
实施例22
6-(1-(2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基) 吡唑并[1,5-a]吡嗪
向4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(0.042g，0.131mmol)于1mL CH3CN中的溶液中添加(甲基磺酰基)乙烯(0.00139g，0.0131mmol)和2,3,4,6,7,8,9,10-八氢嘧啶并[1,2-a]氮杂环庚三烯(0.00mmol)，并且在70℃下将反应混合物搅拌隔夜。通过反相色谱法(C18，0至50％CH3CN/水)纯化反应混合物，得到6-(1-(2-(甲基磺酰基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(0.0397g，0.0929mmol，71.1％产率)。质谱(apci)m/z＝428.2(M+H)。1H NMR(CDCl3)δ8.48(s,1H),8.26(s,1h),8.19(s,1H),8.14(s,1H),8.04(m,2H),6.97(dd,J＝2.4,0.8Hz,1H),4.70(t,J＝6.1Hz,2H),4.04(m,1H),3.73(t,J＝6.1Hz,2H),2.61(s,3H),2.07-1.85(m,4H),0.86(t,J＝7.2Hz,6H)。
根据针对实施例57所描述的程序来制备以下化合物。
实施例25
4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1, 5-a]吡嗪盐酸盐
步骤A：向4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(0.080g，0.25mmol)于1mL DMA中的溶液中添加4-((甲基磺酰基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.21g，0.75mmol)和碳酸铯(0.32g，1.00mmol)，并且在70℃下将反应混合物搅拌隔夜。经硅胶(20％至100％EtOAc/CH2Cl2)纯化反应混合物，得到4-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.065g，0.13mmol，52％产率)。
步骤B：向4-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.060g，0.119mmol)于异丙醇(1mL)中的溶液中添加氯化氢(0.00434g，0.119mmol)(1mL 5M异丙醇溶液)，并且将反应混合物搅拌隔夜。在真空中浓缩反应混合物，得到4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪盐酸盐(39.8mg，83％产率)。质谱(apci)m/z＝405.2(M+H)。1H NMR(d6-DMSO)δ9.04(s,1H),8.98(br s,1H),8.74(s,1H),8.73(br s,1H),8.44(s,1H),8.40(s,1H),8.22(s,1H),8.18(d,J＝2.3Hz,1H),7.38(dd,J＝2.3,0.8Hz,1H),4.57(m,1H),4.14(m,1H),3.43(m,2H),3.11(m,2H),2.35-2.15(m,4H),1.88(m,4H),0.75(t,J＝7.2Hz,6H)。
根据针对实施例61所描述的程序来制备以下化合物。
实施例31
1-(4-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1H-吡唑- 1-基)哌啶-1-基)乙酮
将4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪盐酸盐(20mg，0.04mmol)在CH2Cl2(1mL)中搅拌且在冰浴中冷却。添加三乙胺(23μL，0.16mmol)，随后添加乙酸酐(5.9μL，0.06mmol)。在冰浴中将反应混合物搅拌15分钟，随后用水淬灭。进行层分离，且干燥有机层，过滤并浓缩。经硅胶纯化残余物，得到1-(4-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)乙酮(9mg，48％产率)。质谱(apci)m/z＝447.3(M+H)。1H NMR(d6-DMSO)δ8.98(d,J＝0.8Hz,1H),8.73(s,1H),8.46(s,1H),8.41(s,1H),8.16(m,2H),7.36(dd,J＝2.3,0.8Hz,1H),4.50(m,2H),4.13(m,1H),3.95(m,1H),3.24(m,1H),2.75(td,J＝12.9,2.3Hz,1H),2.10(m,2H),2.06(s,3H),2.00-1.75(m,6H),0.75(t,J＝7.4Hz,6H)。
根据针对实施例31所描述的程序，使用适当的酸酐、烷基磺酸酯或芳基磺酸酯来制备以下化合物。
实施例36
2-氨基-1-(4-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)- 1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)乙酮
步骤A：将4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪二盐酸盐(30mg，0.063mmol)在CH2Cl2(1mL)中搅拌且添加Et3N(52μL，0.38mmol)，随后添加2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯(34mg，0.13mmol)。在室温下将反应混合物搅拌1小时。添加水(0.1mL)且浓缩反应混合物。通过反相色谱法(5％至95％CH3CN/水)纯化残余物，得到(2-氧代-2-(4-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(25mg，71％产率)。
步骤B：将(2-氧代-2-(4-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(24mg，0.042mmol)溶解于CH2Cl2(2mL)中且添加5.5M HCl的异丙醇溶液(155μL，0.85mmol)。在室温下将反应混合物搅拌3小时。蒸发溶剂，得到2-氨基-1-(4-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)乙酮(21.5mg，94％产率)。质谱(apci)m/z＝462.2(M+H)。1H NMR(d6-DMSO)δ9.00(d,J＝0.8Hz,1H),8.74(s,1H),8.45(s,1H),8.40(s,1H),8.18(s,1H),8.17(d,J＝2.5Hz,1H),8.12(m,2H),7.37(dd,J＝2.5,1.0Hz,1H),4.56(tt,J＝11.1,4.1Hz,1H),4.49(m,1H),4.14(m,1H),3.95(m,4H),3.26(m,1H),2.93(m,1H),2.15(m,2H),2.01(m,1H),1.97-1.80(m,4H),0.75(t,J＝7.2Hz,6H)。
实施例37
6-(1-(1-(甲基磺酰基)氮杂环丁-3-基)-1H-吡唑-4-基)-4-(1-(戊-3-基)-1H-吡 唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪
步骤A：将4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(0.50g，1.6mmol)溶解于DMF(8mL)中。添加3-((甲基磺酰基)氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.39g，1.6mmol)和Cs2CO3(1.01g，3.1mmol)且将反应混合物加热至70℃隔夜。将反应混合物倾入水(100mL)中且用EtOAc萃取。用水洗涤所合并的有机萃取物，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。经硅胶(10％至80％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到3-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.55g，74％产率)。
步骤B：将3-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.5g，1.1mmol)溶解于CH2Cl2中。添加TFA(10mL)且在室温下将反应混合物搅拌3小时。浓缩反应混合物，分配在饱和NaHCO3水溶液与5％异丙醇/CHCl3之间。使有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到呈褐色固体状的6-(1-(氮杂环丁-3-基)-1H-吡唑-4-基)-4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(380mg，96％产率)。质谱(apci)m/z＝377.2(M+H)。
步骤C：将6-(1-(氮杂环丁-3-基)-1H-吡唑-4-基)-4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(30mg，0.0797mmol)溶解于THF(0.5mL)中且添加三乙胺(13.3μL，0.0956mmol)，随后添加甲磺酰氯(6.83μL，0.0877mmol)，并且将反应混合物搅拌15分钟。用水稀释反应混合物，并且用DCM随后用EtOAc萃取。干燥所合并的有机萃取物，过滤并浓缩。经硅胶(90％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到呈浅黄色固体状的6-(1-(1-(甲基磺酰基)氮杂环丁-3-基)-1H-吡唑-4-基)-4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(25mg，0.0550mmol，69.0％产率)。质谱(apci)m/z＝455.2(M+H)。1H NMR(CDCl3)δ8.47(d,J＝1.0Hz,1H),8.27(s,1H),8.17(s,1H),8.10(s,1H),8.04(m,2H),6.97(dd,J＝2.3,1.0Hz,1H),5.17(m,2H),4.53-4.40(m,4H),4.03(m,1H),3.06(m,1H),2.05-1.85(m,4H),0.86(t,J＝7.4Hz,6H)。
根据针对实施例80所描述的程序来制备以下化合物。
实施例44
2-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)丁 酸
向2-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)丁酸叔丁酯(0.20g，0.49mmol)于THF(5mL)中的溶液中添加氢氧化锂(2.5mL，4.9mmol)，且在室温下将反应混合物搅拌隔夜。浓缩反应混合物以移除THF，且用HCl(1M)将水层酸化。将水层萃取至EtOAc中，且用盐水洗涤有机层，经MgSO4干燥并在真空中浓缩，得到2-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)丁酸(0.140g，82％产率)。质谱(apci)m/z＝350.1(M-H)。1H NMR(d6-DMSO)δ13.16(s,1H),8.96(d,J＝0.8Hz,1H),8.75(s,1H),8.37(s,1H),8.32(s,1H),8.14(d,J＝2.4Hz,1H),8.09(s,1H),7.32(dd,J＝2.4,0.8Hz,1H),5.02(dd,J＝9.6,5.7Hz,1H),3.88(s,3H),2.30-2.15(m,2H),0.81(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例45
2-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)丁- 1-醇
向2-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)丁酸叔丁酯(0.05g，0.12mmol)于异丙醇(1mL)中的溶液中添加NaBH4(0.014g，0.37mmol)，且在室温下将反应混合物搅拌5小时。将反应混合物倾入水中且萃取至EtOAc中。用盐水洗涤有机层，经MgSO4干燥且在真空中浓缩。经硅胶(0％至10％MeOH/CH2Cl2)纯化残余物，得到2-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)丁-1-醇(0.013g，0.039mmol，31％产率)。质谱(apci)m/z＝338.1(M+H)。1H NMR(d6-DMSO)δ8.39(d,J＝1.0Hz,1H),8.23(s,1H),8.22(s,1H),8.00(d,J＝2.3Hz,1H),7.90(m,2H),6.89(dd,J＝2.4,1.0Hz,1H),4.24(m,1H),4.10-3.98(m,2H),3.97(s,3H),2.12-1.90(m,2H),0.95(t,J＝7.4Hz,3H)。
根据针对实施例45所描述的程序来制备以下化合物。
实施例48
4-(1-(3-乙基-1-((三氟甲基)磺酰基)氮杂环丁-3-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1-甲 基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪
步骤A：将4-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪盐酸盐(1.0g,3.7mmol)、3-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(2.01g，4.6mmol)、2-二环己基膦-2′,4′,6′-三异丙基联苯(XPHOS)(353mg，0.74mmol)和Pd2(dba)3(170mg，0.19mmol)合并在THF(15mL)中且用K2CO3(7.4mL，2.0M，14.8mmol)处理。密封反应容器，置于80℃油浴中并且搅拌隔夜。通过具有EtOAc的GF/F纸过滤反应混合物且用水洗涤。分离滤液层且用EtOAc(2×50mL)萃取水层。用盐水(50mL)洗涤所合并的有机相，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。经硅胶(20％丙酮/CH2Cl2)纯化残余物，得到呈米色固体状的3-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.47g，78.3％产率)。
步骤B：将3-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.47g，2.9mmol)于CH2Cl2(20mL)中的溶液用5-6N HCl/异丙醇(10mL)处理。使反应混合物在室温下搅拌隔夜。浓缩反应混合物且在真空中干燥，得到呈黄色固体状的2-(3-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁-3-基)乙酸乙酯二盐酸盐(1.56g，112％产率)。
步骤C：向2-(3-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁-3-基)乙酸乙酯二盐酸盐(1.39g，2.9mmol)于CH2Cl2(50mL)中的悬浮液中添加三乙胺(2.02mL，14.5mmol)，并且将所得溶液冷却至0℃且用三氟甲磺酰氯(340μL，3.19mmol)逐滴处理。在0℃下将反应混合物搅拌2小时。用三氟甲磺酰氯(200μL)处理反应混合物且再搅拌30分钟。使反应混合物分配在饱和NaHCO3水溶液(50mL)与CH2Cl2(50mL)之间且用CH2Cl2萃取水层。用盐水(20mL)洗涤所合并的有机相，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到呈米色泡沫状物的2-(3-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-((三氟甲基)磺酰基)氮杂环丁-3-基)乙酸乙酯(1.54g，98.6％产率)。
步骤D：在0℃下经3分钟向2-(3-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-((三氟甲基)磺酰基)氮杂环丁-3-基)乙酸乙酯(1.0g，1.86mmol)于THF(50mL)中的悬浮液中逐滴添加LiAlH4(1.11mL，1.0M，1.11mmol)。1小时之后，添加0.5mL LiAlH4并且将反应混合物搅拌10分钟。用十水合硫酸钠淬灭反应混合物，在室温下搅拌30分钟，随后经由GF/F纸过滤并浓缩。经硅胶(2.5％MeOH/CH2Cl2)纯化残余物，得到呈白色固体状的2-(3-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-((三氟甲基)磺酰基)氮杂环丁-3-基)乙醇(394mg，42.7％产率)。
步骤E：将2-(3-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-((三氟甲基)磺酰基)氮杂环丁-3-基)乙醇(50mg，0.10mmol)和全溴甲烷(67mg，0.20mmol)溶解于CH2Cl2(1mL)中。添加三苯基膦(53mg，0.20mmol)且在室温下将反应混合物搅拌1小时。直接经硅胶(70％EtOAc/己烷)纯化反应混合物，得到含一些P(O)Ph3的粗制4-(1-(3-(2-溴乙基)-1-((三氟甲基)磺酰基)氮杂环丁-3-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(81mg，0.14mmol，144％产率)。
步骤F：将4-(1-(3-(2-溴乙基)-1-((三氟甲基)磺酰基)氮杂环丁-3-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(56mg，0.10mmol)溶解于THF(1mL)中且添加2-甲基丙-2-醇钾(200μL，0.20mmol)。在室温下将反应混合物搅拌15分钟。用NH4OAc水溶液淬灭反应混合物。分离有机层，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。经硅胶(80％EtOAc/己烷)纯化残余物，随后进行反相色谱法(C18，10％至95％CH3CN/水)，得到呈白色泡沫状物的6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(1-(1-((三氟甲基)磺酰基)-3-乙烯基氮杂环丁-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(18mg，0.038mmol，38％产率)。
步骤G：将6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(1-(1-((三氟甲基)磺酰基)-3-乙烯基氮杂环丁-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(18mg，0.0376mmol)溶解于MeOH/EtOAc(2:1)中且添加10％Pd/C，并且在氢气氛围下搅拌1小时。经过滤反应混合物并浓缩，得到呈褐色固体状的4-(1-(3-乙基-1-((三氟甲基)磺酰基)氮杂环丁-3-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(14.8mg，0.0308mmol，81.9％产率)。质谱(apci)m/z＝481.1(M+H)。1H NMR(CDCl3)δ8.48(d,J＝1.0Hz,1H),8.31(s,1H),8.21(s,1H),8.05(d,J＝2.3Hz,1H),7.95(s,1H),7.93(s,1H),6.93(dd,J＝2.3,1.0Hz,1H),4.86(d,J＝8.6Hz,2H),4.38(d,J＝8.6Hz,2H),4.00(s,3H),2.36(q,J＝7.2Hz,3H)。
实施例49
6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(1-(1-甲基环戊基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5- a]吡嗪
将6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(0.100g，0.377mmol)和亚甲基环戊烷(0.992mL，9.42mmol)合并在3mL TFA中。反应混合物在添加后开始回流。浓缩反应混合物且使残余物分配在EtOAc(50mL)与1M NaOH(20mL)之间。用水和盐水洗涤有机层，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。经硅胶(10％丙酮/CH2Cl2)纯化残余物，得到6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(1-(1-甲基环戊基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(0.068g，0.194mmol，51.4％产率)。质谱(apci)m/z＝348.2(M+H)。1H NMR(CDCl3)δ8.44(d,J＝0.8Hz,1H),8.28(s,1H),8.23(s,1H),8.02(d,J＝2.3Hz,1H),7.94(s,2H),6.93(dd,J＝2.3,0.8Hz,1H),3.98(s,3H),2.47(m,2H),1.99(m,2H),1.84(m,4H),1.68(s,3H)。
根据针对实施例49所描述的程序来制备以下化合物。
实施例51
(2-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)环 戊基)甲醇
步骤A：将4-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪盐酸盐(0.565g，2.09mmol)、2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)环戊烷甲酸甲酯(0.670g，2.09mmol)和K2CO3(4.18mL，8.37mmol)于二噁烷50mL中的溶液用氮气脱气5分钟。添加Pd2(dba)3(0.192g，0.209mmol)和二环己基(2',4',6'-三异丙基-[1,1'-联苯]-2-基)膦(0.200g，0.418mmol)，并且将反应混合物脱气5分钟，随后加热至80℃隔夜。使反应混合物分配在水(50mL)与EtOAc(100mL)之间。用盐水洗涤有机层，经MgSO4干燥并浓缩。通过反相色谱法(C18，5％至95％CH3CN/水)纯化残余物，得到2-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)环戊烷甲酸甲酯(0.40g，48.8％产率)。
步骤B：将2-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)环戊烷甲酸甲酯(0.150g，0.38mmol)与4mL THF合并，并且冷却至-40℃。缓慢添加LiAlH4(0.38mL，0.38mmol)且将反应混合物搅拌1小时。向冷反应混合物中添加过量十水合硫酸钠，且搅拌反应混合物并使其升温至室温。1小时之后，用EtOAc(50mL)稀释反应混合物，经由尼龙膜过滤并浓缩，得到(2-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)环戊基)甲醇(0.118g，0.299mmol，78％产率)。质谱(apci)m/z＝364.1(M+H)。1H NMR(CDCl3)δ(非对映异构体的1:1混合物)8.41(d,J＝1.0Hz,1H),8.25(s,1H),8.21(s,1H),7.99(d,J＝2.5Hz,1H),7.91(m,2H),6.90(dd,J＝2.5,1.0Hz,1H),4.57(q,J＝8.0Hz,1H),4.41(q,J＝8.2Hz,0.5H),4.10(m,0.5H),3.96(s,3H),3.73(m,1H),3.65(m,1H),2.54(m,1H),2.42-2.20(m,2H),2.14-1.45(m,5H)。
实施例52
6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(1-(2-甲基环庚基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5- a]吡嗪
将6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(50mg，0.19mmol)和甲磺酸2-甲基环庚酯(58mg，0.28mmol)于DMA(2mL)中的溶液用碳酸铯(123mg，0.38mmol)处理，随后在密封管中在80℃下搅拌24小时。使反应混合物分配在水(30mL)与EtOAc(20mL)之间且用EtOAc萃取水层。用水和盐水洗涤所合并的有机相，随后经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。经硅胶(10％丙酮/CH2Cl2)纯化残余物，得到6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(1-(2-甲基环庚基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(0.035g，49％产率)。质谱(apci)m/z＝376.2(M+H)。1H NMR(CDCl3)δ(非对映异构体的1:1混合物)8.44(m,1H),8.22(s,1H),8.17(d,J＝2.2Hz,1H),8.02(dd,J＝2.3,1.2Hz,1H),7.94(s,2H),6.93(m,1H),4.55(dt,J＝10.2,5.3Hz,0.5H),3.99(s,3H),3.93(td,J＝10.0,3.7Hz,0.5H),2.45-2.20(m,3H),1.95-1.40(m,9H),1.25(d,J＝5.5Hz,1.5H),0.80(d,J＝6.6Hz,1.5H),0.74(d,J＝7.0Hz,1.5H)。
实施例53
2-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)环 戊醇
步骤A：在室温下，在1mL乙腈中合并6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(0.025g，0.0942mmol)、2-氯环戊酮(0.0168g，0.141mmol)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.0281mL，0.188mmol)。将反应混合物密封在氮气下且加热至80℃隔夜。浓缩反应混合物且经硅胶(20％丙酮/CH2Cl2)纯化，得到2-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)环戊酮(14mg，38％产率)。
步骤B：在0℃下，在1mL MeOH中合并2-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)环戊酮(0.012g，0.035mmol)与NaBH4(0.0039g，0.10mmol)。使反应混合物升温至室温且搅拌3小时。用3滴50％NaOH水溶液淬灭反应混合物。20分钟之后，用3滴TFA淬灭反应混合物，且通过反相色谱法(C18，5％至95％CH3CN/水+0.1％TFA)进行纯化，得到呈非对映异构体混合物形式的2-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)环戊醇(20mg，166％产率)。质谱(apci)m/z＝350.2(M+H)。1H NMR(CDCl3)δ8.46(m,1H),8.25(m,2H),8.03(d,J＝2.5Hz,1H),7.94(m,2H),6.92(m,1H),5.49(m,0.5H),4.92(m,1H),4.45(m,0.5H),3.99(m,4H),2.83(m,0.5H),2.51-1.85(m,4.5H),1.40-1.20(m,2H)。
实施例54
(R)-3-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1H-吡 唑-1-基)丙烷-1,2-二醇
步骤A：在氮气下向4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(0.56g，1.7mmol)于DMF(3mL)中的溶液中依序添加Cs2CO3(1.1g，3.5mmol)和(S)-4-(氯甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环(0.52g，3.5mmol)，并且将反应混合物加热至80℃隔夜。用EtOAc稀释反应混合物且用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥并在真空中浓缩。经硅胶(0至70％EtOAc/CH2Cl2)纯化所得物质，得到(R)-6-(1-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪。
步骤B：向含(R)-6-(1-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(0.4g，0.92mmol)的异丙醇(10mL)中添加4滴12M HCl，并且将反应混合物加热至55℃后维持2小时。在真空中浓缩反应混合物且使残余物溶解于水中。使用1N NaOH使水呈碱性且用EtOAc萃取水层。用盐水洗涤有机层，经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。经硅胶(0至10％MeOH/CH2Cl2)纯化残余物，得到(R)-3-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-1,2-二醇(0.25g，0.63mmol，69％产率)。质谱(apci)m/z＝396.2(M+H)。1H NMR(d6-DMSO)δ9.01(d,J＝1.0Hz,1H),8.74(s,1H),8.40(s,1H),8.36(s,1H),8.17(m,2H),7.37(dd,J＝2.5,1.0Hz,1H),5.05(d,J＝5.3Hz,1H),4.78(t,J＝5.9Hz,1H),4.30(dd,J＝13.7,3.9Hz,1H),4.15(m,1H),4.06(dd,J＝13.7,7.8Hz,1H),3.90(m,1H),3.46-3.34(m,2H),2.00-1.79(m,4H),0.76(t,J＝7.4Hz,6H)。
实施例55
(S)-3-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1H-吡 唑-1-基)丙烷-1,2-二醇
步骤A：向4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(0.5g，2mmol)于DMF(5mL)中的溶液中添加(R)-4-(氯甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环(0.5g，3mmol)和Cs2CO3(1g，3mmol)，并且将反应混合物加热至70℃隔夜。将反应混合物倾入水中且萃取至EtOAc中。用盐水洗涤所合并的有机相，经MgSO4干燥且在真空中浓缩。经硅胶(0至70％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到(S)-6-(1-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(0.4g，0.9mmol，59％产率)。
步骤B：向(S)-6-(1-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(0.4g，0.918mmol)于异丙醇(10mL)中的溶液中添加4滴HCl且将反应混合物加热至60℃后维持2小时。浓缩反应混合物，且使残余物分配在EtOAc与1N NaOH之间。分离所合并的有机相，用盐水洗涤，经MgSO4干燥且在真空中浓缩。经硅胶(1％至10％MeOH/CH2Cl2)纯化残余物，得到固体，与甲基叔丁基醚一起湿磨，得到(S)-3-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-1,2-二醇(0.118g，0.298mmol，32.5％产率)。质谱(apci)m/z＝396.2(M+H)。1HNMR(d6-DMSO)δ9.01(d,J＝0.8Hz,1H),8.74(s,1H),8.40(s,1H),8.36(s,1H),8.17(m,2H),7.37(dd,J＝2.5,1.0Hz,1H),5.05(d,J＝5.3Hz,1H),4.78(t,J＝5.7Hz,1H),4.30(dd,J＝13.7,3.9Hz,1H),4.15(m,1H),4.06(dd,J＝13.7,7.8Hz,1H),3.90(m,1H),3.46-3.34(m,2H),2.00-1.79(m,4H),0.76(t,J＝7.4Hz,6H)。
根据针对实施例55所描述的程序来制备以下化合物。
实施例81
2-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1H-吡唑-1- 基)丙烷-1,3-二醇
向4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(200mg，0.62mmol)于DMF(2mL)中的溶液中添加Cs2CO3(1.0g，3.1mmol)和甲磺酸2,2-二甲基-1,3-二氧六环-5-基酯(262mg，1.2mmol)，并且将反应混合物加热至80℃隔夜。将反应混合物倾入水中且用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机层，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。经硅胶(0至100％EtOAc/CH2Cl2)纯化残余物，得到6-(1-(2,2-二甲基-1,3-二氧六环-5-基)-1H-吡唑-4-基)-4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(0.2g，0.46mmol，74％产率)。
向6-(1-(2,2-二甲基-1,3-二氧六环-5-基)-1H-吡唑-4-基)-4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(0.18g，0.41mmol)于异丙醇(10mL)中的溶液中添加2滴12M HCl且将反应混合物加热至80℃后维持1小时。在真空中浓缩反应物且使该物质分配在饱和NaHCO3水溶液与EtOAc之间。用盐水洗涤有机层，经MgSO4干燥且在真空中浓缩。经硅胶(0至10％MeOH/CH2Cl2)纯化残余物，得到2-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-1,3-二醇(0.13g，0.33mmol，80％产率)。质谱(apci)m/z＝396.2(M+H)。1H NMR(d6-DMSO)δ8.99(d,J＝1.0Hz,1H),8.73(s,1H),8.40(s,1H),8.37(s,1H),8.16(m,2H),7.36(dd,J＝2.5,1.0Hz,1H),4.93(t,J＝5.5Hz,2H),4.30(五重峰,J＝6.5Hz,1H),4.15(m,1H),3.79(m,4H),1.99-1.79(m,4H),0.75(t,J＝7.4Hz,6H)。
实施例82
(S)-2-(4-(4-(1-(戊-2-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1H-吡 唑-1-基)丙烷-1,3-二醇
步骤A：向(S)-4-(1-(戊-2-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(0.10g，0.31mmol)于DMF(0.5mL)中的浆液中添加甲磺酸2-苯基-1,3-二氧六环-5-基酯(0.16g，0.62mmol)和Cs2CO3(0.20g，0.62mmol)，并且将反应混合物加热至70℃隔夜。使反应混合物分配在EtOAc与水之间。分离所合并的有机相，且用盐水洗涤，经MgSO4干燥且在真空中浓缩。经硅胶(0至100％EtOAc/CH2Cl2)纯化粗物质，得到(S)-4-(1-(戊-2-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1-(2-苯基-1,3-二氧六环-5-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(0.10g，0.21mmol，66％产率)。
步骤B：向(S)-4-(1-(戊-2-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1-(2-苯基-1,3-二氧六环-5-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(0.10g，0.21mmol)于异丙醇(10mL)中的溶液中添加2滴HCl，并且将反应混合物加热至60℃后维持2小时。在真空中浓缩反应混合物，且使残余物分配在EtOAc与0.1N NaOH之间。用盐水洗涤所合并的有机相，经MgSO4干燥且在真空中浓缩。经硅胶(0至10％MeOH/CH2Cl2)纯化粗物质，得到(S)-2-(4-(4-(1-(戊-2-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-1,3-二醇(0.009g，0.023mmol，11％产率)。质谱(apci)m/z＝396.2(M+H)。1H NMR(CDCl3)δ8.41(d,J＝1.0Hz,1H),8.20(s,2H),8.12(s,1H),8.01(d,J＝2.5Hz,1H),7.96(s,1H),6.94(dd,J＝2.3,0.8Hz,1H),4.48-4.36(m,2H),4.17-4.11(m,4H),1.99(m,1H),1.79(m,1H),1.59(d,J＝6.8Hz,3H),1.37-1.18(m,2H),0.93(t,J＝7.2Hz,3H)。
根据针对实施例82所描述的程序来制备以下化合物。
实施例89
(2S,3S)-3-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1H- 吡唑-1-基)丁烷-1,2-二醇
步骤A：将4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(0.2g，0.6mmol)中添加Cs2CO3(0.4g，1mmol)，随后添加8mL DMF。向反应混合物中添加甲磺酸1-((R)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-2-基)乙酯(0.3g，1mmol)，且在80℃下在N2下将反应混合物搅拌隔夜。冷却反应混合物且用水(750mL)稀释。用甲基叔丁基醚萃取水层两次。用水和盐水反萃取所合并的甲基叔丁基醚层，经MgSO4干燥且在真空中浓缩。经硅胶(20％至70％EtOAc/CH2Cl2)纯化粗物质，得到2种产物。较高洗脱点(峰A)为6-(1-((R)-1-((S)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-2-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(0.040g，0.082mmol)，而较低洗脱点(峰B)为6-(1-(1-((S)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-2-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(0.1g，0.2mmol，33％产率)。
步骤B：向6-(1-((S)-1-((S)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-2-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(0.07g，0.14mmol)于异丙醇(50mL)中的溶液中添加1滴浓HCl，并且将反应混合物加热至60℃后维持2小时。在真空中浓缩反应混合物，且使所产生的物质分配在1N NaOH与EtOAc之间。进行层分离且用EtOAc萃取水层。用盐水洗涤所合并的有机层且经MgSO4干燥，并且在真空中浓缩。经硅胶(0至10％MeOH/CH2Cl2)纯化残余物，得到(2S,3S)-3-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1H-吡唑-1-基)丁烷-1,2-二醇(分离的“峰A”)(0.030g，0.073mmol，51％产率)。质谱(apci)m/z＝410.2(M+H)。1H NMR(CDCl3)δ8.43(d,J＝0.8Hz,1H),8.24(s,1H),8.17(s,1H),8.07(s,1H),8.01(d,J＝2.3,Hz,1H),7.91(s,1H),6.93(dd,J＝2.3,0.8Hz,1H),4.58(m,1H),4.02(七重峰,J＝4.5Hz,1H),3.95(q,J＝5.1Hz,1H),3.59(dd,J＝11.5,5.6Hz,1H),3.52(dd,J＝11.3,5.3Hz,1H),2.05-1.84(m,4H),1.65(d,J＝7.0Hz,3H),0.85(t,J＝7.4Hz,6H)。
根据针对实施例89所描述的程序来制备以下化合物。
实施例93和实施例94
(R)-3-(4-(4-(1-((1R,2S)-2-甲基环戊基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪- 6-基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-1,2-二醇和(R)-3-(4-(4-(1-((1S,2R)-2-甲基环戊基)-1H-吡 唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-1,2-二醇
步骤A：将配备有搅拌棒的圆底烧瓶中装入4-(1-(顺-2-甲基环戊基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(0.057g，0.171mmol)和2mL DMA。向此中添加(S)-4-(氯甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环(0.034g，0.222mmol)和碳酸铯(0.11g，0.342mmol)。将反应混合物加热至70℃。约2.5小时之后，再添加0.5当量(S)-4-(氯甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环。在5小时之后，使反应混合物冷却至室温且用水稀释。用EtOAc萃取反应混合物，且用盐水洗涤所合并的有机萃取物，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。通过制备型TLC(2×0.5mm板，1:1乙酸乙酯:己烷，展开两次)纯化粗物质，得到6-(1-(((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-(1-((1R,2S)-2-甲基环戊基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(17mg，22％产率)。
步骤B：在含有6-(1-(((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-(1-(顺-2-甲基环戊基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(0.017g，0.038mmol)的微波压力管中装入1mL异丙醇和数滴浓HCl。密封该管且升温至60℃后维持2.5小时。在减压下浓缩反应混合物，且通过手性色谱法(Chiral Tech IA 4.6mm×450mm，5微米，15％EtOH/己烷，1mL/min)纯化粗物质，得到呈分离的非对映异构体形式的标题化合物。峰A：滞留时间＝11.3min；质谱(apci)m/z＝408.2(M+H)。峰B：滞留时间＝13.7min；质谱(apci)m/z＝408.2(M+H)。
实施例95和实施例96
(R)-3-(4-(4-(1-((S)-2,2-二甲基环戊基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪- 6-基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-1,2-二醇和(R)-3-(4-(4-(1-((R)-2,2-二甲基环戊基)-1H-吡 唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-1,2-二醇
步骤A：在60℃下将4-(1-(2,2-二甲基环戊基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(123mg，0.354mmol)、(S)-(-)-4-(氯甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环(53.2μL，0.389mmol)、Cs2CO3(231mg，0.708mmol)于DMF(1770μL,0.354mmol)中的悬浮液加热隔夜。使混合物分配在EtOAc与水之间。用EtOAc萃取水层。使所合并的有机层经硫酸钠干燥并浓缩。通过反相色谱法(5％至95％CH3CN/水)纯化残余物，得到6-(1-(((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-(1-(2,2-二甲基环戊基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(88mg，54％产率)。
步骤B：向6-(1-(((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-(1-(2,2-二甲基环戊基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(88mg，0.19mmol)于甲醇中的溶液中添加3滴浓HCl，并且在80℃下将反应混合物加热隔夜。浓缩反应混合物，且通过手性色谱法(Chiral Tech IA柱，4.6mm×250mm，5微米，30％EtOH/己烷，1mL/min)进行纯化，得到2种非对映异构体。任意指定立体化学。峰A：滞留时间＝24.6min；质谱(apci)m/z＝422.2；(M+H)。1H NMR(CDCl3)δ8.43(s,1H),8.21(s,1H),8.15(s,1H),8.02(m,2H),7.98(s,1H),6.92(dd,J＝2.3,0.8Hz,1H),4.34(m,3H),4.17(br s,1H),3.70(m,3H),2.64(br s,1H),2.50-2.31(m,2H),2.07-1.95(m,1H),1.90-1.75(m,2H),1.70-1.57(m,2H),1.17(s,3H),0.73(s,3H)。峰B：滞留时间＝27.6min；质谱(apci)m/z＝422.3(M+H)；1H NMR(CDCl3)δ8.44(s,1H),8.22(s,1H),8.15(s,1H),8.03(m,2H),7.99(s,1H),6.93(dd,J＝2.3,0.8Hz,1H),4.34(m,3H),4.17(br s,1H),3.68(br s,2H),3.57(br s,1H),2.54-2.30(m,3H),2.07-1.95(m,1H),1.90-1.75(m,2H),1.67-1.57(m,2H),1.17(s,3H),0.73(s,3H)。
实施例97
N-异丙基-2-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)- 1H-吡唑-1-基)乙酰胺
步骤A：向4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(0.060g，0.187mmol)于0.5mL DMA中的溶液中添加碳酸铯(0.243g，0.747mmol)和2-溴乙酸甲酯(0.0344mL，0.373mmol)，并且在70℃下将反应混合物搅拌4小时。通过反相色谱法(C18；0至50％CH3CN/水)纯化反应混合物，得到2-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1H-吡唑-1-基)乙酸甲酯(65mg，88％产率)。
步骤B：向2-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1H-吡唑-1-基)乙酸甲酯(0.0650g，0.165mmol)于THF(2mL)中的溶液中添加1M氢氧化锂(0.661mL，0.661mmol)，并且在室温下将反应混合物搅拌4小时。在真空中浓缩所合并的有机相且使用(HCl，1N)将水层酸化至pH 1。用EtOAc萃取水层且用盐水洗涤所合并的有机萃取物，经MgSO4干燥且在真空中浓缩，得到2-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1H-吡唑-1-基)乙酸(40mg，64％产率)。
步骤C：向2-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1H-吡唑-1-基)乙酸(0.04g，0.105mmol)于DMA(0.5mL)中的溶液中添加丙-2-胺(0.0249g，0.422mmol)和Hunig氏碱(0.0184mL，0.105mmol)，随后添加2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三膦杂环己烷2,4,6-三氧化物(0.134g，0.211mmol)，并且在室温下将反应混合物搅拌1小时。通过反相色谱法(C18，0至60％CH3CN/水)纯化反应混合物，得到N-异丙基-2-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺(0.0198g，0.0471mmol，44.7％产率)。质谱(apci)m/z＝421.2(M+H)。1H NMR(CDCl3)δ8.49(d,J＝0.8Hz,1H),8.27(s,1H),8.25(s,1H),8.09(s,1H),8.08(s,1H),8.06(d,J＝2.5Hz,1H),7.00(dd,J＝2.5,0.8Hz,1H),6.14(d,J＝7.4Hz,1H),4.85(s,2H),4.13-4.00(m,2H),2.07-1.86(m,4H),1.13(d,J＝6.7Hz,3H),0.86(t,J＝7.4Hz,6H)。
实施例98
1-氨基-3-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1H- 吡唑-1-基)丙-2-醇
向5-((4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)噁唑烷-2-酮(0.04g，0.10mmol)中添加1:1二噁烷/1M LiOH混合物，且在70℃下将反应混合物搅拌4小时。在真空中浓缩反应混合物，且通过反相色谱法(C18，5％至75％CH3CN/水)纯化该物质，得到1-氨基-3-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-醇(0.005g，0.01mmol，13％产率)。质谱(apci)m/z＝395.3(M+H)。1H NMR(CDCl3)δ8.45(d,J＝0.8Hz,1H),8.25(s,1H),8.17(s,1H),8.06(s,1H),8.02(d,J＝2.3Hz,1H),7.97(s,1H),6.94(dd,J＝2.3,1.0Hz,1H),4.32(dd,J＝13.9,3.7Hz,1H),4.23(dd,J＝13.9,6.7Hz,1H),4.02(m,2H),2.89(dd,J＝12.7,4.1Hz,1H),2.72(dd,J＝12.7,7.0Hz,1H),2.06-1.85(m,4H),0.86(t,J＝7.2Hz,6H)。
实施例99
(R)-1-(二甲基氨基)-3-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡 嗪-6-基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-醇
步骤A：将4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(300mg，0.933mmol)、(S)-2-(氯甲基)环氧乙烷(864mg，9.3mmol)和Cs2CO3(912mg，2.80mmol)置于DMF(2mL)中并且搅拌3小时。添加水且用EtOAc萃取反应混合物。用水洗涤所合并的有机层。浓缩有机层，得到粗制(S)-6-(1-(环氧乙烷-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
步骤B：将(R)-6-(1-(环氧乙烷-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(30mg，0.0795mmol)置于THF(1mL)中。添加2.0M二甲胺(397μL，0.795mmol)且密封反应容器并加热至50℃后维持18小时。浓缩反应混合物且经硅胶(2％至20％MeOH/CH2Cl2)纯化残余物，得到(R)-1-(二甲基氨基)-3-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-醇(18.1mg，0.0428mmol，53.9％产率)。质谱(apci)m/z＝423.3(M+H)。1H NMR(d6-DMSO)δ8.99(d,J＝0.8Hz,1H),8.73(s,1H),8.38(s,1H),8.34(s,1H),8.16(d,J＝2.3Hz,1H),8.15(s,1H),7.36(dd,J＝2.5,1.0Hz,1H),4.96(m,1H),4.27(dd,J＝13.1,2.9Hz,1H),4.14(m,1H),4.08-3.95(m,2H),2.28(t,J＝5.7Hz,2H),2.21(s,6H),1.97-1.80(m,4H),0.75(t,J＝7.2Hz,6H)。
根据针对实施例99所描述的程序来制备以下化合物。
实施例107
(R)-1-甲氧基-3-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6- 基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-醇
将4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(40mg，0.124mmol)溶解于DMF(0.5mL)中且依序添加60％氢化钠(5.97mg,0.149mmol)和(R)-2-(甲氧基甲基)环氧乙烷(14.5μL，0.162mmol)。将反应混合物加热至50℃隔夜。将反应物冷却至环境温度，用水(3mL)稀释且用EtOAc萃取。使有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。经硅胶(2％MeOH/EtOAc)纯化残余物，得到(R)-1-甲氧基-3-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-醇(29.5mg，0.0720mmol，57.9％产率)。质谱(apci)m/z＝410.2(M+H)。1H NMR(CDCl3)δ8.45(m,1H),8.26(s,1H),8.17(s,1H),8.03(m,2H),7.99(s,1H),6.95(dd,J＝2.5,1.0Hz,1H),4.37(dd,J＝13.5,3.1Hz,1H),4.31-4.20(m,2H),4.03(m,1H),3.45-3.55(m,5H),2.06-1.85(m,4H),0.86(t,J＝7.2Hz,6H)。
根据针对实施例107所描述的程序来制备以下化合物。
实施例117
2-甲基-1-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1H- 吡唑-1-基)丙-2-醇
向4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(0.050g，0.16mmol)于DMF(0.5mL)中的浆液中添加Cs2CO3(0.10g，0.31mmol)和2,2-二甲基环氧乙烷(0.022g，0.31mmol)，并且将反应混合物加热至70℃隔夜。使反应混合物分配在EtOAc与水之间。分离所合并的有机相，且用盐水洗涤，经MgSO4干燥且在真空中浓缩。经硅胶(0至10％MeOH/CH2Cl2)纯化该物质，得到2-甲基-1-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-醇(0.011g，0.028mmol，18％产率)。质谱(apci)m/z＝394.2(M+H)。1H NMR(CDCl3)δ8.47(d J＝1.0Hz,1H),8.27(s,1H),8.20(s,1H),8.04(d,J＝2.5Hz,1H),8.03(s,1H),8.02(s,1H),6.96(dd,J＝2.5,1.0Hz,1H),4.16(s,2H),4.03(m,1H),2.05-1.85(m,4H),1.24(s,6H),0.86(t,J＝7.4Hz,6H)。
实施例118
反-4-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1H-吡唑- 1-基)环己醇
步骤A：向4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(0.100g，0.311mmol)和4-甲基苯磺酸1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基酯(0.194g，0.622mmol)于DMF(1.56mL，0.311mmol)中的溶液中添加Cs2CO3(0.203g，0.622mmol)，并且在80℃下将混合物搅拌6小时。将反应混合物冷却至环境温度，随后用水(15mL)稀释并搅拌10分钟。用EtOAc萃取反应混合物且用盐水洗涤所合并的有机萃取物，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。经硅胶(70％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到呈白色泡沫状物的6-(1-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-1H-吡唑-4-基)-4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(120mg，83％产率)。
步骤B：在环境温度下将6-(1-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-1H-吡唑-4-基)-4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(0.114g，0.247mmol)于丙酮(1.23mL，0.247mmol)和HCl(0.823mL，2.47mmol，3.0M)中的溶液搅拌4小时。用3N NaOH(0.8mL)处理反应混合物且用EtOAc(10mL)稀释并且进行层分离。用EtOAc萃取反应混合物且使所合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。经硅胶(70％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到呈白色泡沫状物的4-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1H-吡唑-1-基)环己酮(94mg，91％产率)。
步骤C：将配备有搅拌棒和氮气入口的圆底烧瓶中装入4-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1H-吡唑-1-基)环己酮(0.090g，0.22mmol)和MeOH(2.2mL，0.22mmol)。将反应混合物冷激至0℃且一次性添加NaBH4(0.016g，0.43mmol)。使反应混合物经1.5小时升温至室温。用饱和氯化铵水溶液稀释反应混合物且用EtOAc萃取。经Na2SO4干燥所合并的萃取物，过滤并浓缩。经硅胶(5％MeOH/CH2Cl2)纯化残余物，得到呈白色泡沫状物的反-4-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1H-吡唑-1-基)环己醇(38mg，42％产率)。质谱(apci)m/z＝420.2(M+H)。1H NMR(CDCl3)δ8.45(s,1H),8.27(s,1H),8.17(s,1H),8.03(s,J＝1.7Hz,1H),8.00(s,1H),7.95(s,1H),6.95(m,1H),4.21(tt,J＝11.5,3.7Hz,1H),4.03(m,1H),3.79(m,1H),2.27(m,2H),2.17(m,2H),2.06-1.85(m,6H),1.54(m,2H),0.86(t,J＝7.4Hz,6H)。
根据针对实施例118所描述的程序来制备以下化合物。
实施例121
顺-4-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1H-吡唑- 1-基)环己醇
向含有反-4-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1H-吡唑-1-基)环己醇(0.028g，0.0667mmol)的小瓶中添加THF(1mL)。依序添加2-氯乙酸(0.00946g，0.100mmol)和PPh3(0.0263g，0.100mmol)。将溶液冷却至0℃且添加呈THF溶液(0.5mL)形式的偶氮二甲酸二乙酯(0.0158mL，0.100mmol)。将溶液避光保存且搅拌4小时，同时其缓慢升温至环境温度。随后在真空中移除THF且用EtOAc置换。用饱和NaHCO3水溶液洗涤溶液，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物溶解于二噁烷(1mL)中且添加水(1mL)。添加1N NaOH溶液直至pH值达到>10(0.5mL)。将混合物搅拌1小时且用1N KHSO4(1mL)淬灭反应混合物。用EtOAc萃取反应混合物。用饱和NaHCO3水溶液洗涤所合并的有机相，经Na2CO3干燥，过滤并浓缩。经硅胶(40％丙酮/己烷)纯化残余物，随后通过硅胶色谱法(5％MeOH/CH2Cl2)进行第二次纯化，得到呈灰白色固体状的顺-4-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1H-吡唑-1-基)环己醇(10.5mg，35％产率)。质谱(apci)m/z＝420.2(M+H)。1H NMR(CDCl3)δ8.46(s,1H),8.27(s,1H),8.19(s,1H),8.07(s,1H),8.03(d,J＝2.5Hz,1H),7.95(s,1H),6.95(dd,J＝2.5,1.0Hz,1H),4.25(tt,J＝11.1,3.7Hz,1H),4.14(m,1H),4.04(m,1H),2.28(qd,J＝12.9,3.7Hz,2H),2.09-1.85(m,8H),1.75(tt,J＝13.7,3.5Hz,2H),0.86(t,J＝7.2Hz,6H)。
实施例122和实施例123
((1s,3s)-3-((4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)- 1H-吡唑-1-基)甲基)环丁基)甲醇和((1r,3r)-3-((4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡 唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)环丁基)甲醇
步骤A：向4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(0.100g，0.311mmol)和3-((甲苯磺酰氧基)甲基)环丁烷甲酸苯甲酯(0.233g，0.622mmol)于DMF(1.56mL，0.311mmol)中的溶液中添加碳酸铯(0.203g，0.622mmol)，并且在80℃下将混合物搅拌20小时。用水(15mL)稀释反应混合物并搅拌10分钟。用EtOAc萃取混合物且用盐水洗涤所合并的有机萃取物，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。经硅胶(50％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到呈浅橙色油状的3-((4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)环丁烷甲酸苯甲酯(138mg，84.7％产率)。
步骤B：在0℃下向3-((4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)环丁烷甲酸苯甲酯(0.075g，0.14mmol)于THF(1.4mL，0.14mmol)中的溶液中添加二异丁基氢化铝(0.46mL，0.46mmol)(1.0M己烷)。将反应混合物搅拌1小时，随后用饱和Na/K酒石酸盐水溶液淬灭。搅拌反应混合物且进行层分离。用EtOAc萃取水相。使所合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。经硅胶(5％MeOH/CH2Cl2)纯化残余物，得到呈(1s,3s)与(1r,3r)非对映异构体的混合物形式且呈白色发泡体形式的(3-((4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)环丁基)甲醇(53mg，88％产率)。
步骤C：通过Chiral Tech IA柱(4.6mm×250mm 5微米)分离步骤B中所制备的两种非对映异构体，用20％EtOH/己烷以1mL/min洗脱。峰A(顺式构形(1s,3s))；滞留时间＝15.5min；质谱(apci)m/z＝420.2(M+H)；1H NMR(CDCl3)δ8.47(s,1H),8.29(s,1H),8.19(s,1H),8.05(d,J＝2.4Hz,1H),7.97(br s,2H),6.97(m,1H),4.20(d,J＝7.1Hz,2H),4.06(tt,J＝9.5,4.7Hz,1H),3.59(d,J＝5.9Hz,2H),2.83(m,1H),2.47(m,1H),2.22(m,2H),1.93(m,4H),1.68(m,2H),0.88(t,J＝7.7Hz,6H)。峰B(反式构形(1r,3r))；滞留时间＝18.1min；质谱(apci)m/z＝420.2(M+H)。1H NMR(CDCl3)δ8.47(s,1H),8.29(s,1H),8.19(s,1H),8.05(d,J＝2.4Hz,1H),7.96(br s,2H),6.97(m,1H),4.29(d,J＝7.1Hz,2H),4.06(tt,J＝9.5,4.79.5Hz,1H),3.71(d,J＝7.1Hz,2H),2.93(m,1H),2.56(m,1H),2.02(m,8H),0.88(t,J＝7.7Hz,6H)。
实施例124
2-甲基-2-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1H- 吡唑-1-基)丙-1-醇
步骤A：在室温下，向封盖反应小瓶中的4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(64mg，0.1991mmol)于600μL DMF中的搅拌溶液中依序添加2-溴-2-甲基丙酸乙酯(32.15μL，0.2191mmol)和Cs2CO3(35.85mg，0.5974mmol)。封盖反应混合物且加热至100℃。18小时之后，再添加3当量碳酸铯和1.1当量2-溴-2-甲基丙酸乙酯，且再次在100℃下将反应物加热隔夜。使反应混合物分配在乙酸乙酯(15mL)与水(15mL)之间。分离所合并的有机相且用水和盐水洗涤。使所合并的有机相经MgSO4干燥，过滤并浓缩。经硅胶(10％至50％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到2-甲基-2-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1H-吡唑-1-基)丙酸乙酯(51mg，58％产率)。
步骤B：在室温下，在氮气下向2-甲基-2-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1H-吡唑-1-基)丙酸乙酯(51mg，0.12mmol)于500μL无水甲醇中的搅拌溶液中添加呈固体形式的NaBH4(8.1mg，0.35mmol)。1小时之后再添加3当量硼氢化钠。用1mL饱和氯化铵溶液淬灭反应混合物且搅拌5分钟。用15mL乙酸乙酯稀释澄清溶液并且振荡。分离有机层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。经硅胶(20％至80％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到呈白色泡沫状物的2-甲基-2-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1H-吡唑-1-基)丙-1-醇(28mg，55％产率)。质谱(apci)m/z＝394.2(M+H)。1H NMR(CDCl3)δ8.45(d,J＝1.0Hz,1H),8.27(s,1H),8.18(s,1H),8.10(s,1H),8.03(d,J＝2.5Hz,1H),7.95(s,1H),6.95(dd,J＝2.5,1.0Hz,1H),4.02(m,1H),3.86(m,2H),3.76(m,1H),2.06-1.85(m,4H),1.63(s,6H),0.85(t,J＝7.4Hz,6H)。
实施例125
(S)-2-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1H-吡 唑-1-基)丙-1-醇
步骤A：向4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(0.05g，0.2mmol)于DMF(0.5mL)中的浆液中添加(S)-叔丁基(2-氯丙氧基)二甲基硅烷(0.06g，0.3mmol)和Cs2CO3(0.1g，0.3mmol)，并且将反应混合物加热至70℃隔夜。使反应混合物分配在EtOAc与水之间。分离所合并的有机相，且用盐水洗涤，经MgSO4干燥且在真空中浓缩。经硅胶(0至100％EtOAc/CH2Cl2)纯化残余物，得到(S)-6-(1-(1-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丙-2-基)-1H-吡唑-4-基)-4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(0.05g，0.1mmol，65％产率)。
步骤B：向(S)-6-(1-(1-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丙-2-基)-1H-吡唑-4-基)-4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(0.05g,0.1mmol)中添加含HCl的异丙醇(5M，2mL)，并且将反应混合物加热至80℃隔夜。在真空中浓缩反应混合物。使所得物质分配在EtOAc与1N NaOH之间。用盐水洗涤所合并的有机相，经MgSO4干燥且在真空中浓缩。经硅胶(0至10％MeOH/CH2Cl2)纯化残余物，得到(S)-2-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1H-吡唑-1-基)丙-1-醇(0.022g，0.058mmol，69％产率)。质谱(apci)m/z＝380.2(M+H)。1H NMR(CDCl3)δ8.44(d,J＝0.8Hz,1H),8.25(s,1H),8.18(s,1H),8.02(m,2H),7.98(s,1H),6.94(dd,J＝2.5,1.0Hz,1H),4.32-4.22(m,2H),4.11-3.94(m,2H),2.06-1.85(m,4H),1.28(d,J＝6.3Hz,3H),0.86(t,J＝7.4Hz,6H)。
根据针对实施例125所描述的程序来制备以下化合物。
实施例127
(S)-2-((4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1H-吡 唑-1-基)甲基)吗啉三氟乙酸
将4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(40mg，0.124mmol)、Cs2CO3(122mg，0.373mmol)和(S)-2-(溴甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(349mg,1.24mmol)置于DMF(1mL)中并且将反应混合物搅拌24小时。添加水且用EtOAc萃取反应混合物。浓缩有机层且使残余物溶解于含10％MeOH的CH2Cl2中。添加4N HCl(2mL)并且将反应混合物搅拌1小时。浓缩反应混合物且通过反相色谱法(0至60％ACN:水+0.1％TFA)纯化残余物，得到(S)-2-((4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)吗啉(10.2mg，0.0243mmol，19.5％产率)。1H NMR(CDCl3)δ10.5(brs,1H),9.85(br s,1H),8.49(s,1H),8.28(s,1H),8.20(s,1H),8.05(d,J＝2.5Hz,1H),8.01(s,1H),7.99(s,1H),6.97(dd,J＝2.5,0.8Hz,1H),4.85(br s,2H),4.36(m,2H),4.24(m,1H),4.10-3.90(m,3H),3.40(d,J＝12.1Hz,1H),3.21(d,J＝12.1Hz,1H),3.03(m,1H),2.82(t,J＝12.3Hz,1H),2.04-1.84(m,4H),0.84(t,J＝7.2Hz,6H)。
根据针对实施例127所描述的程序来制备以下化合物。
实施例129
(S)-2-(二甲基氨基)-3-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡 嗪-6-基)-1H-吡唑-1-基)丙-1-醇
步骤A：向4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(0.100g,0.311mmol)和(R)-2,2-二甲基-4-((甲苯磺酰氧基)甲基)噁唑烷-3-甲酸叔丁酯(0.240g，0.622mmol)于DMF(1.56mL，0.311mmol)中的溶液中添加Cs2CO3(0.203g，0.622mmol)，并且在80℃下将混合物搅拌16小时。将反应混合物冷却至环境温度，用水(15mL)稀释并搅拌10分钟。用EtOAc萃取反应混合物且用盐水洗涤所合并的有机萃取物，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。经硅胶(50％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到呈浓稠无色发泡油状的(S)-2,2-二甲基-4-((4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)噁唑烷-3-甲酸叔丁酯(158mg，95％产率)。
步骤B：在环境温度下将(S)-2,2-二甲基-4-((4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)噁唑烷-3-甲酸叔丁酯(0.148g,0.277mmol)于丙酮(1.38mL，0.277mmol)和HCl(1.85mL，5.54mmol，3.0M)中的溶液搅拌5小时。用3N NaOH(1.8mL)和饱和NaHCO3水溶液处理反应混合物，随后用EtOAc(10mL)稀释并且进行层分离。用EtOAc萃取水层且使所合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗制(S)-2-氨基-3-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1H-吡唑-1-基)丙-1-醇(91mg，83％产率)直接用于下一步骤中。
步骤C：向(S)-2-氨基-3-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1H-吡唑-1-基)丙-1-醇(0.043g，0.1090mmol)于二氯乙烷(1.5mL)中的溶液中添加甲醛(0.041mL，0.55mmol)(37％水溶液)。搅拌15分钟之后，用NaBH(OAc)3(0.115g，0.545mmol)处理反应混合物且在环境温度下将该混合物搅拌2小时。用水稀释反应混合物且用EtOAc萃取反应混合物。使所合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。经硅胶(10％MeOH/CH2Cl2)纯化残余物，得到(S)-2-(二甲基氨基)-3-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1H-吡唑-1-基)丙-1-醇(22mg，47％产率)。质谱(apci)m/z＝423.3(M+H)。1H NMR(CDCl3)δ8.46(d,J＝0.8Hz,1H),8.27(s,1H),8.16(s,1H),8.03(d,J＝2.5Hz,1H),7.98(s,1H),7.97(s,1H),6.95(dd,J＝2.5,1.0Hz,1H),4.42(dd,J＝13.9,5.7Hz,1H),4.15(dd,J＝13.9,7.8Hz,1H),4.03(m,1H),3.58(dd,J＝11.2,4.9Hz,1H),3.47(dd,J＝11.2,8.2Hz,1H),3.19(m,1H),2.41(s,6H),2.07-1.85(m,4H),0.86(t,J＝7.2Hz,6H)。
根据针对实施例129所描述的程序来制备以下化合物。
实施例132和实施例133
(1R,2S,4s)-4-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)- 1H-吡唑-1-基)环戊烷-1,2-二醇和(1R,2S,4r)-4-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡 唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1H-吡唑-1-基)环戊烷-1,2-二醇
步骤A：在室温下，在氮气下向4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(139mg，0.433mmol)于1.5mL DMF中的搅拌溶液中依序添加Cs2CO3(51.9mg，0.865mmol)和甲磺酸环戊-3-烯-1-基酯(140mg，0.865mmol)。将反应混合物加热至80℃隔夜。再添加2当量碳酸铯和甲磺酸环戊-3-烯-1-基酯且加热反应混合物隔夜。将反应混合物冷却至室温且用30mL乙酸乙酯稀释。用水和盐水洗涤有机层。使所合并的有机相经MgSO4干燥，过滤并浓缩。经硅胶(20％至80％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到6-(1-(环戊-3-烯-1-基)-1H-吡唑-4-基)-4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(42mg，25％产率)。
步骤B：在室温下，在氮气下向6-(1-(环戊-3-烯-1-基)-1H-吡唑-4-基)-4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(42mg，0.108mmol)于1mL 8:1丙酮:水中的搅拌溶液中添加呈固体形式的纯N-甲基吗啉-N-氧化物(22.9mg，0.195mmol)，随后通过注射器添加OsO4(42.5μL，0.00542mmol)(4％水溶液)，并且在室温下将反应混合物搅拌隔夜。用0.2M Na2S2O3水溶液(1mL)淬灭反应混合物且搅拌5分钟。用15mL二氯甲烷稀释反应混合物且用0.2M硫代硫酸钠洗涤。分离所合并的有机相，经MgSO4干燥，过滤并浓缩成棕色油，经硅胶(0至10％MeOH/二氯甲烷)纯化，得到两种非对映异构体。较快洗脱份(峰A)为(1R,2S,4r)-4-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1H-吡唑-1-基)环戊烷-1,2-二醇(次要异构体)：质谱(apci)m/z＝422.2(M+H)。1H NMR(CDCl3)δ8.44(d,J＝0.8Hz,1H),8.26(s,H),8.15(s,1H),8.04(d,J＝2.3Hz,1H),8.00(s,2H),6.96(dd,J＝2.3,1.0Hz,1H),4.79(tt,J＝9.4,3.3Hz,1H),4.46(m,1H),4.12(m,1H),4.03(m,1H),2.56(m,2H),2.11(m,2H),2.05-1.85(m,4H),0.86(t,J＝7.4Hz,6H)。较慢洗脱份(峰B)为(1R,2S,4s)-4-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1H-吡唑-1-基)环戊烷-1,2-二醇(主要异构体)：质谱(apci)m/z＝422.2(M+H)。1H NMR(CDCl3)δ8.45(d,J＝0.8Hz,1H),8.26(s,1H),8.16(s,1H),8.03(d,J＝2.5Hz,1H),7.98(s,1H),7.95(s,1H),6.95(dd,J＝2.3,0.8Hz,1H),5.05(m,1H),4.51(m,2H),4.03(m,1H),3.72(m,1H),2.44-2.35(m,6H),2.05-1.85(m,4H),0.86(t,J＝7.2Hz,6H)。
实施例134
N-(2-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1H-吡唑- 1-基)乙基)环丙胺三氟乙酸盐
步骤A：将4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(450mg，1.40mmol)、Cs2CO3(1369mg，4.20mmol)和(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(670mg，2.80mmol)置于DMF(8mL)中并且搅拌18小时。添加水且用EtOAc萃取混合物。用水洗涤所合并的有机萃取物。浓缩有机层，且粗制6-(1-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(672mg，100％产率)不经进一步纯化即用于下一步骤中。
步骤B：将6-(1-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(672mg，1.40mmol)置于10％MeOH/CH2Cl2(20mL)中且添加含4N HCl的二噁烷(2mL)。将反应混合物搅拌45分钟。利用缓慢添加饱和NaHCO3将反应混合物调节至pH 9。用CH2Cl2萃取反应混合物，合并，且浓缩。粗物质不经进一步纯化即用于下一步骤中。
步骤C：将2-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇(512mg，1.40mmol)和Et3N(391μL，2.80mmol)置于THF(15mL)中。添加甲磺酰氯(136μL，1.75mmol)且将反应混合物搅拌1小时。添加水且用CH2Cl2萃取混合物。浓缩所合并的有机层。经硅胶(1％至10％MeOH/CH2Cl2)纯化残余物，得到甲磺酸2-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1H-吡唑-1-基)乙酯(481mg，1.08mmol，77.4％产率)。
步骤D：将甲磺酸2-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1H-吡唑-1-基)乙酯(40mg，0.0902mmol)、Cs2CO3(88.2mg，0.271mmol)和环丙胺(15.4mg，0.271mmol)置于DMF(1mL)中且搅拌经周末。浓缩反应混合物且通过反相色谱法(0至50％CH3CN/水w/0.1％TFA)纯化粗物质，得到N-(2-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1H-吡唑-1-基)乙基)环丙胺三氟乙酸盐(20.7mg，0.0512mmol，56.7％产率)。质谱(apci)m/z＝405.3(M+H)。1H NMR(CDCl3)δ8.48(s,1H),8.34(s,1H),8.29(s,1H),8.13(s,1H),8.11(d,J＝2.5Hz,1H),7.94(s,1H),7.10(m,1H),4.61(m,2H),4.06(m,1H),3.73(m,2H),2.70(m,1H),2.05-1.86(m,4H),1.15(m,2H),0.90(m,2H),0.85(t,J＝7.2Hz,6H)。
根据针对实施例134所描述的程序来制备以下化合物。
实施例147
1-(2-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1H-吡唑- 1-基)乙基)哌嗪-2-酮
将3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.135g，0.676mmol)添加至氢化钠(0.0271g，0.676mmol)于DMF(2.25mL，0.225mmol)中的溶液中。缓慢添加甲磺酸2-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1H-吡唑-1-基)乙酯(0.100g，0.225mmol)且在室温下将反应混合物搅拌23小时。缓慢添加水(15mL)且用EtOAc萃取反应混合物。使所合并的有机萃取物经Na2SO4干燥并浓缩。经硅胶(0至10％MeOH/CH2Cl2)纯化残余物。将经浓缩的物质溶解于10％MeOH/CH2Cl2中且添加6N HCl的异丙醇溶液(3mL)，且将反应混合物搅拌2小时并浓缩。经硅胶(0至10％MeOH w/NH4OH/CH2Cl2)纯化所得固体，得到呈白色泡沫状物的1-(2-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1H-吡唑-1-基)乙基)哌嗪-2-酮(16.1mg，0.0360mmol，16.0％产率)。质谱(apci)m/z＝448.2(M+H)。1HNMR(CDCl3)δ8.43(d,J＝1.0Hz,1H),8.26(s,1H),8.18(s,1H),8.04(d,J＝2.3Hz,1H),7.95(s,1H),7.94(s,1H),6.96(dd,J＝2.5,1.0Hz,1H),4.39(t,J＝6.1Hz,2H),4.03(m,1H),3.75(t,J＝5.9Hz,2H),3.15(s,2H),2.88(m,1H),2.84(m,2H),2.52(m,2H),2.05-1.85(m,4H),0.85(t,J＝7.4Hz,6H)。
实施例148
(R)-2-甲氧基-3-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6- 基)-1H-吡唑-1-基)丙-1-胺
步骤A：将4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(125mg，0.389mmol)、2-(3-溴-2-甲氧基丙基)异吲哚啉-1,3-二酮(145mg，0.49mmol)和Cs2CO3(380mg，1.17mmol)在DMF(8mL)中加热至50℃后维持18小时。冷却反应混合物且添加水。用EtOAc萃取反应混合物。用水洗涤所合并的有机层。浓缩有机层且经硅胶(0至5％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到呈外消旋混合物形式的2-(2-甲氧基-3-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1H-吡唑-1-基)丙基)异吲哚啉-1,3-二酮(60mg，0.111mmol，28.6％产率)。通过手性色谱法纯化外消旋物质，得到2个峰，任意指定其绝对构形。峰A：任意指定的R构形。峰B：任意指定的S构形。
步骤B：将(R)-2-(2-甲氧基-3-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1H-吡唑-1-基)丙基)异吲哚啉-1,3-二酮(26mg，0.048mmol)[得自于前一步骤的峰A]置于THF(2mL)中。添加单水合肼(6.0mg，0.12mmol)且将反应混合物加热至65℃后维持18小时。冷却反应混合物且添加水。用CH2Cl2萃取反应混合物且浓缩所合并的有机萃取物。经硅胶(0.5％至18％MeOH w/NH4OH/CH2Cl2)纯化残余物，得到(R)-2-甲氧基-3-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1H-吡唑-1-基)丙-1-胺(分离的“峰A”)(6.7mg，0.016mmol，34％产率)。质谱(apci)m/z＝409.2(M+H)。1H NMR(CDCl3)δ8.46(d,J＝0.8Hz,1H),8.27(s,1H),8.17(s,1H),8.03(m,2H),7.99(s,1H),6.95(dd,J＝2.3,0.8Hz,1H),4.36(dd,J＝14.1,5.1Hz,1H),4.31(dd,J＝14.1,6.1Hz,1H),4.03(m,1H),3.69(五重峰,1H),3.38(s,3H),2.92(dd,J＝13.3,4.5Hz,1H),2.75(dd,J＝13.3,5.5Hz,1H),2.09-1.85(m,6H),0.86(t,J＝7.4Hz,6H)。
根据针对实施例148所描述的程序来制备以下化合物。
实施例150
2-(4-(4-(1-((1R,2R)-2-甲基环己基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6- 基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-1,3-二醇
步骤A：将4-氯-6-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪盐酸盐(1.2g，3.2mmol)、1-(反-2-甲基环己基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(1.1g，3.8mmol)和K2CO3(3.2mL，6.3mmol)溶解于THF(20mL)中且使氮气鼓泡通过反应混合物3分钟。添加XPHOS(0.15g，0.32mmol)和Pd2(dba)3(0.072g，0.079mmol)且将反应混合物加热至60℃隔夜。将反应混合物冷却至室温，分配在水与EtOAc之间，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。经硅胶(50％至75％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到呈油状的6-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-(1-(反-2-甲基环己基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(1.3g，2.8mmol，88％产率)。
步骤B：将6-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-(1-(反-2-甲基环己基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(1.3g，2.78mmol)溶解于TFA(25mL)中且加热至80℃后维持2.5小时。浓缩反应混合物且分配在EtOAc与1M NaOH之间，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。经硅胶(90％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到呈浅黄色固体状的4-(1-(反-2-甲基环己基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪外消旋混合物(630mg，1.81mmol，65.2％产率)。
步骤C：通过手性色谱法(Chiral Tech OJ-H，22mm×250mm，5微米，25％EtOH/己烷，23mL/min)纯化步骤B中所制备的外消旋物质(630mg)，得到两个峰，任意指定其绝对手性：峰A(滞留时间＝8.9min)：4-(1-((1S,2S)-2-甲基环己基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(287mg，0.826mmol，29.7％产率)和峰B(滞留时间＝11.3min)：4-(1-((1R,2R)-2-甲基环己基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(263mg，0.757mmol，27.2％产率)。
步骤D：将4-(1-((1R,2R)-2-甲基环己基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(80mg，0.23mmol)溶解于DMF(1mL)中且添加甲磺酸顺-2-苯基-1,3-二氧六环-5-基酯(119mg，0.46mmol)和Cs2CO3(225mg，0.69mmol)，并且加热至80℃隔夜。用水(3mL)稀释反应混合物且分配在水与EtOAc之间，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。经硅胶残余物残余物，得到4-(1-((1R,2R)-2-甲基环己基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1-(顺-2-苯基-1,3-二氧六环-5-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(68mg，0.13mmol，58％产率)。
步骤E：使4-(1-((1R,2R)-2-甲基环己基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1-((2R,5r)-2-苯基-1,3-二氧六环-5-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(68mg，0.13mmol)悬浮于EtOH(1mL)中且添加氯化氢(56μL，0.67mmol)，并且将反应物加热至60℃后维持4小时。使反应混合物分配在1N NaOH与CH2Cl2之间，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。经硅胶(6％MeOH/CH2Cl2)纯化残余物，得到呈白色固体状的2-(4-(4-(1-((1R,2R)-2-甲基环己基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-1,3-二醇(峰A)(19mg，0.045mmol，34％产率)。质谱(apci)m/z＝422.2(M+H)。1H NMR(d6-DMSO)δ8.99(m,1H),8.73(s,1H),8.37(s,2H),8.15(m,2H),7.35(m,1H),4.93(m,2H),4.30(m,1H),3.92(td,J＝11.0,4.9Hz,1H),3.79(t,J＝5.7Hz,4H),2.10-1.67(m,6H),1.39(m,2H),1.17(m,1H),0.65(d,J＝6.5Hz,3H)。
根据针对实施例150所描述的程序来制备以下化合物。
实施例153
(1R,2R)-2-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1H- 吡唑-1-基)环戊醇
步骤A：在室温下，在氮气下向4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(105mg，0.327mmol)于1mL DMF中的搅拌溶液中添加NaH(14.4mg，0.359mmol)(60％油分散液)。10分钟之后，通过注射器添加6-氧杂双环[3.1.0]己烷(31.1μL，0.359mmol)。3小时之后，再添加氢化钠和6-氧杂双环[3.1.0]己烷各1当量。将反应混合物加热至65℃隔夜。将反应混合物冷却至室温且用饱和氯化铵溶液(1mL)淬灭。使混合物分配在乙酸乙酯(15mL)与水(15mL)之间。分离所合并的有机相且用水和盐水洗涤。使所合并的有机相经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到粗制反-2-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1H-吡唑-1-基)环戊醇，其不经纯化即用于下一步骤。
步骤B：在室温下，在氮气下向粗制反-2-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1H-吡唑-1-基)环戊醇(87mg，0.21mmol)于2.1mL二氯甲烷中的搅拌溶液中依序添加咪唑(15mg，0.21mmol)和叔丁基二甲基硅烷基氯(32mg，0.21mmol)且搅拌隔夜。随后用二氯甲烷将反应混合物稀释至15mL且依序用10％柠檬酸溶液和饱和碳酸氢钠洗涤。分离所合并的有机相，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。经硅胶(10％至50％EtOAc/己烷)纯化残余物。通过手性色谱法(Phenomenex Lux-2，4.6mm×250mm，5微米，20％EtOH/己烷，1mL/min)分离经纯化的外消旋物质，得到2种对映异构体，即任意指定为6-(1-((1R,2R)-2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)环戊基)-1H-吡唑-4-基)-4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪的峰A(4.8min)和任意指定为6-(1-((1S,2S)-2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)环戊基)-1H-吡唑-4-基)-4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪的峰B(5.5min)。
步骤C：在室温下，在氮气下通过注射器向6-(1-((1R,2R)-2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)环戊基)-1H-吡唑-4-基)-4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(19mg，0.037mmol)[峰A]于1mL THF中的搅拌溶液中添加四丁基氟化铵(73μL，0.073mmol)(1M，于THF中)。45分钟之后，反应混合物完全反应且经硅胶(0至5％MeOH/CH2Cl2)进行纯化，得到(1R,2R)-2-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1H-吡唑-1-基)环戊醇(峰A)(14mg，94％产率)。质谱(apci)m/z＝406.2(M+H)。1H NMR(CDCl3)δ8.43(d,J＝0.8Hz,1H),8.25(s,1H),8.16(s,1H),8.02(d,J＝2.3Hz,1H),8.01(s,1H),7.97(s,1H),6.94(dd,J＝2.5,0.8Hz,1H),4.47(qd,7.6 1.6Hz,1H),4.39(m,1H),4.02(m,1H),3.16(d,J＝2.2Hz,1H),2.38(m,1H),2.25-2.11(m,2H),2.06-1.85(m,6H),1.79(m,1H),0.85(t,J＝7.2Hz,6H)。
根据针对实施例153所描述的程序来制备以下化合物。
实施例161
反-3-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1H-吡唑- 1-基)环丁醇
在0℃下向反-三甲基乙酸3-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1H-吡唑-1-基)环丁酯(0.079g，0.17mmol)于THF(1.1mL，0.17mmol)中的溶液中添加二异丁基氢化铝(0.53mL，0.53mmol)(1.0M己烷)。将反应混合物搅拌1小时，随后用饱和Na/K酒石酸盐水溶液小心地淬灭。搅拌反应混合物且进行层分离。用EtOAc萃取水相。使所合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。经硅胶(EtOAc)纯化残余物，得到呈白色泡沫状物的反-3-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1H-吡唑-1-基)环丁醇。质谱(apci)m/z＝392.2(M+H)。1H NMR(CDCl3)δ8.45(d,J＝1.0Hz,1H),8.27(s,1H),8.16(s,1H),8.03(d,J＝2.5Hz,1H),8.01(s,1H),7.99(s,1H),6.95(dd,J＝2.3,1.0Hz,1H),5.05(m,1H),4.79(m,1H),4.03(m,1H),2.93(m,2H),2.58(m,2H),2.06-1.85(m,5H),0.86(t,J＝7.4Hz,6H)。
实施例162
(1s,3s)-1-甲基-3-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6- 基)-1H-吡唑-1-基)环丁醇
将3-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1H-吡唑-1-基)环丁酮(25mg，0.0642mmol)置于THF中且冷却至0℃。添加甲基溴化镁(60.2μL，0.0963mmol)且在0℃下将反应混合物搅拌15分钟。缓慢添加水且用CH2Cl2萃取反应混合物。合并有机层并浓缩。经硅胶(0至8％MeOH/CH2Cl2)随后通过反相色谱法(C18，5％至95％CH3CN/水)纯化残余物，得到(1s,3s)-1-甲基-3-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1H-吡唑-1-基)环丁醇(23.8mg，0.0587mmol，91.4％产率)。质谱(apci)m/z＝406.2(M+H)。1H NMR(CDCl3)δ8.45(d,J＝0.8Hz,1H),8.26(s,1H),8.17(d,J＝0.6Hz,1H),8.03(m,2H),8.00(s,1H),6.95(dd,J＝2.5,1.0Hz,1H),4.57(m,1H),4.03(m,1H),3.38(s,1H),2.78(m,2H),2.67(m,2H),2.07-1.86(m,4H),1.48(s,3H),0.86(t,J＝7.4Hz,6H)。
实施例163和实施例164
(1s,3s)-1-(羟基甲基)-3-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a] 吡嗪-6-基)-1H-吡唑-1-基)环丁醇和(1r,3r)-1-(羟基甲基)-3-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H- 吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1H-吡唑-1-基)环丁醇
步骤A：将甲基三苯基溴化鏻(0.411g，1.15mmol)和2-甲基丙-2-醇钾(0.129g，1.15mmol)置于THF(7.34mL，1.03mmol)中且将反应混合物搅拌2小时。添加3-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1H-吡唑-1-基)环丁酮(0.400g，1.03mmol)且使反应混合物持续搅拌2小时。添加水(20mL)且用EtOAc萃取反应混合物。使所合并的有机层经Na2SO4干燥并浓缩。依序经硅胶(0至8％MeOH/CH2Cl2)和反相色谱法(C18，5％至95％CH3CN/水)纯化残余物，得到呈白色泡沫状物的6-(1-(3-亚甲基环丁基)-1H-吡唑-4-基)-4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(0.070g，0.181mmol，17.6％产率)。
步骤B：在室温下，在氮气下向6-(1-(3-亚甲基环丁基)-1H-吡唑-4-基)-4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(58mg，0.150mmol)于1mL 8:1丙酮:水中的搅拌溶液中依序添加N-甲基吗啉-N-氧化物(31.6mg，0.269mmol)和OsO4(58.7μL，0.00748mmol)(4％水溶液)。在室温下将反应混合物搅拌1小时，随后用0.2M Na2S2O3水溶液(1mL)淬灭且搅拌5分钟。用15mL二氯甲烷稀释反应混合物且用0.2M硫代硫酸钠洗涤。分离所合并的有机相，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，且经硅胶(0％至10％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到2种异构体。较快洗脱峰＝峰A：(1s,3s)-1-(羟基甲基)-3-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1H-吡唑-1-基)环丁醇(7.2mg，0.0171mmol，11.4％产率)。质谱(apci)m/z＝422.2(M+H)。1H NMR(CDCl3)δ8.46(s,1H),8.27(s,1H),8.17(s,1H),8.04(s,H),8.03(d,J＝2.5Hz,1H),8.02(s,1H),6.95(dd,J＝2.5,1.0Hz,1H),4.58(m,1H),4.03(m,1H),3.70(m,3H),2.88(m,2H),2.63(m,2H),2.08-1.86(m,5H),0.86(t,J＝7.4Hz,6H)；和较慢洗脱峰＝峰B:(1r,3r)-1-(羟基甲基)-3-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1H-吡唑-1-基)环丁醇(17.6mg，0.0418mmol，27.9％产率)。质谱(apci)m/z＝422.2(M+H)。1H NMR(CDCl3)δ8.45(s,1H),8.27(s,1H),8.16(s,1H),8.03(d,J＝2.2Hz,1H),8.00(s,1H),7.98(s,1H),6.95(d,J＝2.2Hz,1H),5.08(五重峰,J＝7.5Hz,1H),4.03(m,H),3.77(s,2H),2.79(m,2H),2.65(m,2H),2.50(br s,1H),2.12(br s,1H),2.05-1.86(m,4H),0.86(t,J＝7.1Hz,6H)。
实施例165
(反-3-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1H-吡 唑-1-基)环丁基)甲醇
步骤A：向4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(0.100g，0.311mmol)和3-氯环丁烷甲酸甲酯(0.0925g，0.622mmol)于DMF(1.56mL，0.311mmol)中的溶液中添加碳酸铯(0.203g，0.622mmol)，并且在80℃下将混合物搅拌5小时。将反应混合物冷却至环境温度，用水(15mL)稀释并搅拌10分钟。用EtOAc萃取反应混合物且用盐水洗涤所合并的萃取物，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。经硅胶(50％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到两种异构体。较快洗脱峰：反-3-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1H-吡唑-1-基)环丁烷甲酸甲酯(28mg，21％产率)，呈灰白色泡沫状物。较慢洗脱峰：顺-3-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1H-吡唑-1-基)环丁烷甲酸甲酯(58mg，43％产率)，呈浓稠油状。
步骤B：在0℃下向反-3-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1H-吡唑-1-基)环丁烷甲酸甲酯(0.025g，0.058mmol)于THF(0.58mL，0.058mmol)中的溶液中添加二异丁基氢化铝(0.18mL，0.18mmol)(1.0M己烷)。将混合物搅拌1小时，随后用饱和Na/K酒石酸盐水溶液淬灭。搅拌反应混合物且进行层分离。用EtOAc萃取水相。使所合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。经硅胶(5％MeOH/CH2Cl2)纯化残余物，得到呈灰白色泡沫状物的((1r,3r)-3-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1H-吡唑-1-基)环丁基)甲醇(20mg，85％产率)。质谱(apci)m/z＝406.2(M+H)。1H NMR(CDCl3)δ8.46(d,J＝0.8Hz,1H),8.27(s,1H),8.16(s,1H),8.03(m,2H),7.99(s,1H),6.95(dd,J＝2.5,1.0Hz,1H),4.95(五重峰,J＝7.6Hz,1H),4.03(m,1H),3.82(m,2H),2.80(m,2H),2.66(m,1H),2.46(m,2H),2.05-1.85(m,4H),0.86(t,J＝7.4Hz,6H)。
根据针对实施例165所描述的程序来制备以下化合物。
实施例167
(1r,3r)-3-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1H- 吡唑-1-基)环丁烷甲酰胺
向小瓶中添加(1r,3r)-3-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1H-吡唑-1-基)环丁烷甲酸甲酯(0.049g,0.11mmol)和含7N NH3的甲醇(0.81mL，5.7mmol)且用聚四氟乙烯内衬盖密封小瓶。使混合物升温至60℃且搅拌40小时。再添加含7N NH3的甲醇(0.81mL，5.7mmol)且在80℃下将混合物搅拌48小时。将混合物冷却至环境温度且用EtOAc稀释。用盐水洗涤混合物，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。经硅胶(5％MeOH/CH2Cl2)纯化残余物，得到呈灰白色固体状的(1r,3r)-3-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1H-吡唑-1-基)环丁烷甲酰胺(21mg，44％产率)。质谱(apci)m/z＝449.2(M+H)。1H NMR(CDCl3)δ8.46(s,1H),8.26(s,1H),8.17(s,1H),8.03(d,J＝2.5Hz,1H),8.01(s,1H),7.99(s,1H),6.95(dd,J＝2.4,0.8Hz,1H),5.48(br d,J＝11.1Hz,2H),5.15(五重峰,J＝7.8Hz,1H),4.03(m,1H),3.17(m,1H),2.95(m,2H),2.83(m,2H),2.06-1.86(m,4H),0.86(t,J＝7.2Hz,6H)。
根据针对实施例167所描述的程序来制备以下化合物。
实施例171
(1r,3r)-N-(2-羟基乙基)-3-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5- a]吡嗪-6-基)-1H-吡唑-1-基)环丁烷甲酰胺
步骤A：向小瓶中添加(1r,3r)-3-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1H-吡唑-1-基)环丁烷甲酸甲酯(0.049g，0.113mmol)和2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙胺(0.0328g，0.226mmol)，随后添加双(三甲基硅烷基)氨基锂溶液(0.170mL，0.170mmol，1.0M甲苯)。将反应混合物搅拌2小时。再添加双(三甲基硅烷基)氨基锂溶液(0.170mL，0.170mmol)。将反应混合物再搅拌2小时且通过添加饱和NH4Cl水溶液将其淬灭。随后用EtOAc萃取反应混合物且使所合并的萃取物经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。经硅胶(4％MeOH/EtOAc)纯化粗产物，得到呈无色油状的(1r,3r)-3-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1H-吡唑-1-基)-N-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)环丁烷甲酰胺(26mg，42％产率)。
步骤B：将(1r,3r)-3-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1H-吡唑-1-基)-N-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)环丁烷甲酰胺(0.024g，0.044mmol)溶解于MeOH(1.1mL，0.044mmol)中，且用盐酸(于2-丙醇中的5至6N溶液；0.18mL，0.88mmol)处理所得黄色溶液并且将反应混合物搅拌2小时。用3N NaOH(0.150mL)和饱和NaHCO3水溶液处理反应混合物直至呈碱性。用EtOAc(10mL)稀释反应混合物且进行层分离。用EtOAc萃取反应混合物且使所合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。经硅胶(6％MeOH/CH2Cl2)纯化粗产物，得到呈灰白色泡沫状物的(1r,3r)-N-(2-羟基乙基)-3-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1H-吡唑-1-基)环丁烷甲酰胺(15mg，66％产率)。质谱(apci)m/z＝449.2(M+H)。1H NMR(CDCl3)δ8.45(s,1H),8.26(s,1H),8.17(s,1H),8.03(d,J＝2.3Hz,1H),8.01(s,1H),8.00(s,1H),6.95(d,J＝2.3Hz,1H),6.03(t,J＝5.1Hz,1H),5.17(五重峰,J＝7.8Hz,1H),4.03(m,1H),3.78(t,J＝4.9Hz,2H),3.50(q,J＝5.5Hz,2H),3.12(m,1H),2.99-2.77(m,5H),2.06-1.85(m,4H),0.86(t,J＝7.2Hz,6H)。
根据针对实施例171所描述的程序来制备以下化合物。
实施例173
(S)-2-羟基-1-(3-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6- 基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁-1-基)丙-1-酮
步骤A：将6-(1-(氮杂环丁-3-基)-1H-吡唑-4-基)-4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(30mg，0.080mmol)溶解于CH2Cl2(1mL)中且添加吡啶(25.7μL，0.32mmol)，随后添加乙酸(S)-1-氯-1-氧代丙-2-基酯(20.2μL，0.16mmol)。搅拌1小时之后，用水(0.1mL)淬灭反应混合物并浓缩。通过反相色谱法(C18，10％至95％CH3CN/水)纯化残余物，得到乙酸(S)-1-氧代-1-(3-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁-1-基)丙-2-基酯(25mg,64％产率)。
步骤B：将乙酸(S)-1-氧代-1-(3-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁-1-基)丙-2-基酯(27mg，0.055mmol)溶解于MeOH(2mL)中。添加K2CO3(2mg，0.014mmol)且在室温下将反应混合物搅拌1小时。用Et2O(20mL)稀释反应混合物，过滤并浓缩，得到呈无色玻璃状的(S)-2-羟基-1-(3-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁-1-基)丙-1-酮(21mg，85％产率)。质谱(apci)m/z＝449.2(M+H)。1H NMR(CDCl3)δ8.47(s,1H),8.27(s,1H),8.16(d,J＝2.7Hz,1H),8.09(s,1H),8.05(m,2H),6.97(dd,J＝2.5,1.0Hz,1H),5.27(m,1H),4.75-4.51(m,4H),4.29(m,1H),4.04(m,1H),3.32(br s,1H),2.06-1.86(m,4H),1.40(m,3H),0.86(t,J＝7.4Hz,6H)。
根据针对实施例173所描述的程序来制备以下化合物。
实施例175
(R)-2-羟基-1-(3-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6- 基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁-1-基)丙-1-酮
将6-(1-(氮杂环丁-3-基)-1H-吡唑-4-基)-4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(0.05g，0.133mmol)和D-乳酸(0.0150g，0.166mmol)添加至DMF(1.90mL，0.133mmol)中。添加(2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐)(0.0657g，0.173mmol)且使反应混合物搅拌24小时。添加水(10mL)且用EtOAc萃取反应混合物。使所合并的有机层经Na2SO4干燥并浓缩。经硅胶(0至6％MeOH w/NH4OH/CH2Cl2)纯化天粗混合物，得到呈白色固体状的(R)-2-羟基-1-(3-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁-1-基)丙-1-酮(0.0092g，0.0205mmol，15.4％产率)。质谱(apci)m/z＝449.2(M+H)。1H NMR(CDCl3)δ8.47(s,1H),8.27(s,1H),8.16(d,J＝2.7Hz,1H),8.09(s,1H),8.05(m,2H),6.97(dd,J＝2.5,1.0Hz,1H),5.27(m,1H),4.75-4.51(m,4H),4.29(m,1H),4.04(m,1H),3.32(dd,J＝11.2,6.5Hz,1H),2.06-1.86(m,4H),1.40(t,J＝6.7Hz,3H),0.86(t,J＝7.4Hz,6H)。
根据针对实施例175所描述的程序来制备以下化合物。
实施例180
2-(3-羟基氮杂环丁-1-基)-1-(3-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并 [1,5-a]吡嗪-6-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁-1-基)乙酮
将6-(1-(氮杂环丁-3-基)-1H-吡唑-4-基)-4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(0.050g，0.1328mmol)和三乙胺(0.2036mL，1.461mmol)添加至DMF(1mL)中且添加2-氯乙酰氯(0.01321mL，0.1660mmol)。将反应混合物搅拌1.5小时。添加氮杂环丁-3-醇盐酸盐(0.1164g，1.063mmol)且将反应混合物再搅拌2小时。添加水(10mL)且用EtOAc萃取反应混合物。使所合并的有机层经Na2SO4干燥并浓缩。经硅胶(0至10％MeOH w/NH4OH/CH2Cl2)纯化混合物，得到呈白色固体状的2-(3-羟基氮杂环丁-1-基)-1-(3-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁-1-基)乙酮(0.0027g，0.005515mmol，4.152％产率)。质谱(apci)m/z＝490.2(M+H)。1H NMR(CDCl3)δ8.47(d,J＝1.0Hz,1H),8.27(s,1H),8.17(s,1H),8.10(s,1H),8.05(d,J＝2.3Hz,1H),8.03(s,1H),6.97(dd,J＝2.3,1.0Hz,1H),5.21(m,1H),4.68(d,J＝6.7Hz,2H),4.58-4.45(m,3H),4.04(m,1H),3.83(m,2H),3.27(d,J＝4.5Hz,2H),3.16(m,2H),2.05-1.85(m,4H),0.86(t,J＝7.4Hz,6H)。
根据针对实施例180所描述的程序来制备以下化合物。
实施例182
N,N-二甲基-2-氧代-2-(3-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a] 吡嗪-6-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁-1-基)乙酰胺
将6-(1-(氮杂环丁-3-基)-1H-吡唑-4-基)-4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(48mg，0.13mmol)在CH2Cl2(2mL)中搅拌且添加2-(二甲基氨基)-2-氧代乙酸(45mg，0.38mmol)、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(49mg，0.15mmol)和二异丙基乙胺(26.7μL，0.15mmol)。在室温下将反应混合物搅拌隔夜。用水淬灭反应混合物且分配在5％异丙醇的CH2Cl2与0.1M NaOH盐水溶液之间。用柠檬酸/盐水混合物洗涤有机层，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过反相色谱法(C18，10％至95％CH3CN/水)纯化残余物，得到呈无色玻璃状的N,N-二甲基-2-氧代-2-(3-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁-1-基)乙酰胺(17mg，28％产率)。质谱(apci)m/z＝476.3(M+H)。1H NMR(CDCl3)δ8.47(d,J＝1.0Hz,1H),8.26(s,1H),8.17(s,1H),8.11(s,1H),8.04(m,2H),6.97(dd,J＝2.5,1.0Hz,1H),5.25(m,1H),4.89(ddd,J＝11.0,8.2,1.4Hz,1H),4.77(dd,J＝10.4,5.5Hz,1H),4.64(ddd,J＝11.0,8.2,1.4Hz,1H),4.57(dd,J＝11.2,5.7Hz,1H),4.04(m,1H),3.21(s,3H),3.00(s,3H),2.06-1.85(m,4H),0.86(t,J＝7.4Hz,6H)。
实施例183
(S)-3-氨基-2-甲基-4-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡 嗪-6-基)-1H-吡唑-1-基)丁-2-醇
步骤A：向4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(0.100g，0.311mmol)和N-(叔丁氧基羰基)-3-碘-L-丙氨酸甲酯(0.205g，0.622mmol)于DMF(1.6mL)中的溶液中添加Cs2CO3(0.203g，0.622mmol)，且在85℃下将混合物搅拌16小时。将反应混合物冷却至环境温度，用水(15mL)稀释并搅拌10分钟。用EtOAc萃取混合物且用盐水洗涤所合并的萃取物，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。经硅胶(70％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到呈白色泡沫状物的(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1H-吡唑-1-基)丙酸甲酯(100mg，62％产率)。
步骤B：在0℃下向(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1H-吡唑-1-基)丙酸甲酯(0.095g,0.18mmol)于THF(0.91mL，0.18mmol)中的溶液中添加甲基溴化镁(0.30mL，0.91mmol)(3.0M Et2O)且在0℃下将混合物搅拌2小时，随后在环境温度下搅拌2小时。通过添加饱和NH4Cl水溶液(5mL)淬灭反应混合物且用EtOAc(3×10mL)萃取。使所合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。经硅胶(EtOAc)纯化残余物，得到呈淡黄色固体状的(S)-(3-羟基-3-甲基-1-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1H-吡唑-1-基)丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯(70mg，74％产率)。
步骤C：向(S)-(3-羟基-3-甲基-1-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1H-吡唑-1-基)丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.066g，0.13mmol)于EtOH(1.3mL，0.13mmol)和THF(1.3mL，0.13mmol)中的溶液中添加盐酸于2-丙醇中的5至6N溶液(0.51mL，2.5mmol)且在环境温度下将混合物搅拌7小时。用3N NaOH(1mL)处理反应混合物，随后添加饱和NaHCO3水溶液直至反应混合物呈碱性。用EtOAc(10mL)稀释反应混合物且进行层分离。用EtOAc萃取水层且使所合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。经硅胶(5％至8％MeOH+NH4OH/CH2Cl2)纯化残余物，得到呈白色泡沫状物的(S)-3-氨基-2-甲基-4-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1H-吡唑-1-基)丁-2-醇(44mg，82％产率)。质谱(apci)m/z＝423.2(M+H)。1H NMR(CDCl3)δ8.46(d,J＝1.0Hz,1H),8.27(s,1H),8.17(s,1H),8.03(m,2H),7.99(s,1H),6.96(dd,J＝2.3,0.8Hz,1H),4.47(dd,J＝13.7,3.1Hz,1H),4.03(m,2H),3.21(dd,J＝10.0,3.3Hz,1H),3.15(br s,1H),2.07-1.86(m,4H),1.32(s,3H),1.29(s,3H),0.86(t,J＝7.2Hz,6H)。
实施例184
4-((4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1H-吡唑-1- 基)甲基)哌啶-4-醇
步骤A：在室温下，在氮气下向4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(80mg，0.249mmol)于1mL DMF中的搅拌溶液中添加NaH(11.9mg，0.299mmol)(60％油分散液)。10分钟之后，添加1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸叔丁酯(69.0mg，0.324mmol)。将反应混合物加热至65℃且搅拌隔夜。用饱和氯化铵溶液(1mL)淬灭反应混合物且随后分配在乙酸乙酯与水之间。分离所合并的有机相，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。经硅胶(20％至80％乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，得到呈黄色固体状的4-羟基-4-((4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(66mg，50％产率)。
步骤B：在0℃下，在开放烧瓶中向4-羟基-4-((4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(66mg，0.12mmol)于1mL二氯甲烷中的搅拌溶液中添加TFA(1mL)并且将反应混合物搅拌1小时。在氮气流下将反应混合物浓缩至干燥且在二氯甲烷(15mL)与20％碳酸钠溶液(15mL)的混合物中将残余物搅拌5分钟。分离有机相且用二氯甲烷萃取水相。使所合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩。经硅胶(洗脱梯度0％-20％-50％MeOH/CH2Cl2+2％NH4OH)纯化残余物，且分离产物并浓缩至干燥。硅胶已溶解于此高甲醇色谱溶剂中。使粗产物首先经由含二氯甲烷的纸随后经由膜式过滤器进行过滤。浓缩之后，分离呈褐色固体状的4-((4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)哌啶-4-醇(39mg，69％产率)。质谱(apci)m/z＝435.2(M+H)。1H NMR(CDCl3)δ8.46(d,J＝1.0Hz,1H),8.26(s,1H),8.17(s,1H),8.03(d,J＝2.3Hz,1H),8.01(s,2H),6.96(dd,J＝2.3,1.0Hz,1H),5.30(s,1H),4.17(s,2H),4.03(m,1H),3.06(m,2H),2.93(dt,J＝12.3,3.9Hz,2H),2.06-1.85(m,4H),1.63(m,2H),1.49(m,2H),0.85(t,J＝7.2Hz,6H)。
实施例185
1-(4-羟基-4-((4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)- 1H-吡唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙酮
在0℃下，向4-((4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)哌啶-4-醇(20mg，0.046mmol)于460μL二噁烷和460μL 20％碳酸钠中的搅拌溶液中添加乙酰氯(4.9μL，0.069mmol)。1小时之后，再添加3当量乙酰氯。使反应混合物升温至室温且再搅拌一小时。使反应混合物分配在乙酸乙酯与水之间。用盐水洗涤所合并的有机相，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。经硅胶(0至10％甲醇/CH2Cl2)纯化残余物，得到1-(4-羟基-4-((4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙酮(5mg，21％产率)。质谱(apci)m/z＝477.2(M+H)。1H NMR(CDCl3)δ8.47(d,J＝1.0Hz,1H),8.27(s,1H),8.16(s,1H),8.04(d,J＝2.5Hz,1H),8.02(d,J＝0.6Hz,1H),7.98(s,1H),6.96(dd,J＝2.3,0.8Hz,1H),4.42(m,1H),4.15(s,2H),4.03(m,1H),3.62(m,1H),3.49(m,1H),3.05(m,1H),2.10(s,3H),2.05-1.86(m,4H),1.52(m,4H),0.86(t,J＝7.4Hz,6H)。
实施例186
2-氨基-1-(3-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)- 1H-吡唑-1-基)氮杂环丁-1-基)乙酮
将6-(1-(氮杂环丁-3-基)-1H-吡唑-4-基)-4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(75mg，0.20mmol)、Et3N(83.3μL，0.60mmol)和2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯(81.4mg，0.30mmol)置于CH2Cl2(5mL)中且搅拌1小时。添加水且用CH2Cl2萃取反应混合物。浓缩所合并的有机层。将残余物溶解于10％MeOH/CH2Cl2中且添加4N HCl的二噁烷溶液(2mL)，且将反应混合物搅拌2小时。添加饱和NaHCO3水溶液且用含10％MeOH的CH2Cl2萃取反应混合物。浓缩所合并的有机层。依序经硅胶(0至14％MeOH/CH2Cl2)和通过反相(5％至60％CH3CN:水w/0.1％TFA)纯化残余物，得到呈TFA盐形式的产物。将TFA盐溶解于含10％MeOH的CH2Cl2中且添加饱和NaHCO3水溶液。进行层分离且干燥有机层，过滤并浓缩，得到2-氨基-1-(3-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁-1-基)乙酮(20.8mg，24％产率)。质谱(apci)m/z＝434.2(M+H)。1H NMR(CDCl3)δ8.47(d,J＝1.0Hz,1H),8.27(s,1H),8.17(s,1H),8.10(s,1H),8.04(m,2H),6.97(dd,J＝2.3,1.0Hz,1H),5.24(m,1H),4.65-4.49(m,4H),4.04(m,1H),3.35(d,J＝4.7Hz,2H),2.07-1.85(m,4H),0.86(t,J＝7.4Hz,6H)。
实施例187
2-(甲基氨基)-1-(3-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪- 6-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁-1-基)乙酮双(2,2,2-三氟乙酸盐)
步骤A：将6-(1-(氮杂环丁-3-基)-1H-吡唑-4-基)-4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(60mg，0.16mmol)、Et3N(66μL，0.48mmol)和2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯(65mg，0.24mmol)置于CH2Cl2(3mL)中且搅拌1小时。添加水且用CH2Cl2萃取混合物。合并有机层并浓缩。通过反相色谱法(C18，10％至95％CH3CN/水)纯化残余物，得到(2-氧代-2-(3-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(65mg，76％产率)。
步骤B：将(2-氧代-2-(3-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(46mg，0.086mmol)溶解于DMF(2mL)中且添加60％NaH(6.9mg，0.17mmol)并搅拌2小时。添加MeI(5.9μL，0.095mmol)且在室温下搅拌隔夜。用水淬灭反应混合物且用EtOAc萃取。用水洗涤所合并的有机萃取物，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过反相色谱法(C18，10％至95％CH3CN/水)纯化残余物，得到甲基(2-氧代-2-(3-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(23mg，48.7％产率)。
步骤C：将甲基(2-氧代-2-(3-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(22mg，0.040mmol)溶解于CH2Cl2(1mL)中且添加TFA(0.6mL)并且将反应混合物搅拌1小时。浓缩反应混合物且置于高真空下，得到呈黄色泡沫状物的2-(甲基氨基)-1-(3-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁-1-基)乙酮双(2,2,2-三氟乙酸盐)(27mg，99％产率)。质谱(apci)m/z＝448.2(M+H)。
实施例188
(3R,4R)-4-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1H- 吡唑-1-基)哌啶-3-醇
步骤A：向4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(0.10g，0.31mmol)于DMF(0.5mL)中的浆液中添加Cs2CO3(0.20g，0.62mmol)和(1R,6S)-7-氧杂-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-甲酸叔丁酯(0.12g,0.62mmol)，并且在70℃下将反应混合物加热隔夜。使反应混合物分配在EtOAc与水之间。用盐水洗涤所合并的有机相，经MgSO4干燥且在真空中浓缩。经硅胶(0％至100％EtOAc/CH2Cl2)纯化残余物，得到2个斑点。据测定，上部斑点为(3R,4R)-3-羟基-4-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(50mg，31％产率)。
步骤B：向(3R,4R)-3-羟基-4-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.050g，0.096mmol)于CH2Cl2中的溶液中添加TFA(达最终浓度1:1)且在室温下将反应混合物搅拌1小时。在真空中浓缩反应混合物且与EtOAc一起共沸直至形成固体。收集该固体，得到(3R,4R)-4-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-3-醇(0.034g，0.081mmol，84％产率)。质谱(apci)m/z＝421.2(M+H)。1H NMR(CD2Cl2)δ8.40(d,J＝0.8Hz,1H),8.19(s,1H),8.14(s,1H),8.04(s,H),7.94(d,J＝2.3Hz,1H),7.93(s,1H),6.90(dd,J＝2.5,1.0Hz,1H),3.97(m,2H),3.81(td,J＝9.8,4.9Hz,1H),3.27(ddd,J＝12.1,4.9,1.0Hz,1H),3.12(m,1H),2.67(td,J＝12.5,2.7Hz,1H),2.52(dd,J＝12.1,10.0,1H),2.17(m,1H),2.03-1.77(m,6H),0.78(t,J＝7.4Hz,6H)。
实施例189
(1S,2R)-2-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1H- 吡唑-1-基)环戊醇
步骤A：在室温下，在氮气下向反-2-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1H-吡唑-1-基)环戊醇(90mg，0.22mmol)于2.2mL THF中的搅拌溶液中添加4-硝基苯甲酸(37mg，0.22mmol)和PPh3(58mg，0.22mmol)。添加偶氮二甲酸二异丙酯(43μL，0.22mmol)且在室温下将反应混合物搅拌隔夜。将反应混合物浓缩至干燥且经硅胶(0至50％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到呈外消旋混合物形式的4-硝基苯甲酸2-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1H-吡唑-1-基)环戊酯。在ChiralTech OJ-H柱(4.6mm×250mm 1:1EtOH/己烷，1mL/min)上分离外消旋物：峰A：10.1min，任意指定为(1S,2R)；和峰B：14.5min，任意指定为(1R,2S)。
步骤B：在室温下，在氮气下向(1S,2R)-4-硝基苯甲酸2-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1H-吡唑-1-基)环戊酯(26mg，0.0469mmol)[得自前一反应的峰A]于1mL甲醇中的搅拌溶液中添加2M K2CO3水溶液(70.3μL，0.141mmol)，并且将反应混合物搅拌隔夜。浓缩反应混合物，且在搅拌下分配在乙酸乙酯与水之间。进行层分离，且用盐水萃取有机层，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到呈澄清油状的(1S,2R)-2-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1H-吡唑-1-基)环戊醇(峰A)(17mg，85％产率)。质谱(apci)m/z＝406.2(M+H)。1H NMR(CDCl3)δ8.45(d,J＝1.0Hz,1H),8.26(s,1H),8.16(s,1H),8.07(s,1H),8.03(d,J＝2.3Hz,1H),8.00(s,1H),6.95(dd,J＝2.5,1.0Hz,1H),4.52(m,2H),4.03(m,1H),3.53(br s,1H),2.35(m,1H),2.23(m,1H),2.11(m,1H),2.05-1.85(m,6H),1.77(m,1H),0.86(t,J＝7.2Hz,6H)。
根据针对实施例189所描述的程序来制备以下化合物。
实施例191
2,2-二甲基-3-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)- 1H-吡唑-1-基)丙-1-醇
步骤A：向4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(50mg，0.16mmol)和2,2-二甲基-3-((甲基磺酰基)氧基)丙酸甲酯(65mg，0.31mmol)于DMA(2mL)中的溶液中添加碳酸铯(101mg，0.31mmol)。在100℃下在旋帽小瓶中将混合物搅拌隔夜。使反应混合物分配在水与EtOAc之间且用EtOAc(2×10mL)萃取水层。用水和盐水洗涤所合并的有机相，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到呈白色泡沫状物的2,2-二甲基-3-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1H-吡唑-1-基)丙酸甲酯(42mg，62％产率)。
步骤B：在0℃下向2,2-二甲基-3-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1H-吡唑-1-基)丙酸甲酯(42mg，0.10mmol)于甲醇(1mL)中的溶液中添加硼氢化钠(100mg，2.65mmol)。使反应混合物缓慢升温至室温隔夜。用饱和NH4Cl水溶液(10mL)处理反应混合物且搅拌10分钟，随后用CH2Cl2萃取。用盐水(5mL)洗涤所合并的有机相，经Na2SO4干燥并浓缩。经硅胶(20％丙酮/CH2Cl2)纯化残余物，得到呈无色玻璃状的2,2-二甲基-3-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1H-吡唑-1-基)丙-1-醇(25.5mg，65％产率)。质谱(apci)m/z＝408.2(M+H)。1H NMR(CDCl3)δ8.46(d,J＝1.0Hz,1H),8.27(s,1H),8.16(s,1H),8.03(d,J＝2.3Hz,1H),7.98(s,1H),7.93(s,1H),6.95(dd,J＝2.3,1.0Hz,1H),4.08(s,2H),4.03(m,1H),3.67(t,J＝6.8Hz,1H),3.25(d,J＝6.6Hz,2H),2.06-1.86(m,4H),1.00(s,6H),0.86(t,J＝7.2Hz,6H)。
根据针对实施例191所描述的程序来制备以下化合物。
实施例193
(2R)-3-(4-(4-(1-(1,1,1-三氟丁-2-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6- 基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-1,2-二醇
步骤A：将6-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(250mg，0.67mmol)和甲磺酸1,1,1-三氟丁-2-基酯(208mg，1.0mmol)于DMA(5mL)中的溶液用碳酸铯(439mg，1.35mmol)处理，随后在密封管中在80℃下搅拌隔夜。再用200mg甲磺酸1,1,1-三氟丁-2-基酯处理反应混合物且在80℃下搅拌。使反应混合物分配在水与EtOAc之间且用EtOAc萃取水层。用水和盐水洗涤所合并的有机相，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。经硅胶(10％丙酮/CH2Cl2)纯化残余物，得到呈浅黄色胶状的6-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-(1-(1,1,1-三氟丁-2-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪。
步骤B：将6-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-(1-(1,1,1-三氟丁-2-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(29mg，0.06mmol)用TFA(1mL)处理且在60℃下搅拌隔夜。浓缩混合物，随后分配在CH2Cl2与1N NaOH之间。用CH2Cl2萃取水相且用盐水洗涤所合并的有机相，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。经硅胶(2.5％MeOH/CH2Cl2)纯化残余物，得到呈白色固体状的6-(1H-吡唑-4-基)-4-(1-(1,1,1-三氟丁-2-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(12mg，55％产率)。
步骤C：向6-(1H-吡唑-4-基)-4-(1-(1,1,1-三氟丁-2-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(12mg，0.03mmol)于DMA(1mL)中的溶液中依序添加(S)-4-(氯甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环(9μL，0.07mmol)和碳酸铯(22mg，0.07mmol)。在70℃下将反应混合物搅拌隔夜。再添加(S)-4-(氯甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环(50μL)且在70℃下将反应混合物搅拌隔夜。使反应混合物分配在水与EtOAc之间且用EtOAc萃取水层。用水和盐水洗涤所合并的有机相，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。经硅胶(10％丙酮/CH2Cl2)纯化残余物，得到呈无色玻璃状的6-(1-(((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-(1-(1,1,1-三氟丁-2-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(8mg，50.6％产率)。
步骤D：将6-(1-(((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-(1-(1,1,1-三氟丁-2-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(8mg，0.02mmol)溶解于异丙醇(1mL)中且添加浓HCl(1滴)。在60℃下将反应混合物搅拌2小时。浓缩经冷却的反应混合物，且分配在2N NaOH与CH2Cl2之间。用CH2Cl2萃取水层且用盐水洗涤所合并的有机相，经Na2SO4干燥并浓缩，得到呈白色固体状的(2R)-3-(4-(4-(1-(1,1,1-三氟丁-2-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-1,2-二醇(4.7mg，64％产率)。质谱(apci)m/z＝436.2(M+H)。1H NMR(CDCl3)δ8.50(d,J＝0.8Hz,1H),8.32(s,1H),8.28(s,1H),8.06(m,2H),8.00(s,1H),6.95(dd,J＝2.5,0.8Hz,1H),4.73(m,1H),4.40-4.29(m,2H),4.13(m,1H),3.68-3.58(m,2H),2.41-2.18(m,2H),0.98(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例194和实施例195
(R)-3-(4-(4-(1-((R)-4,4,4-三氟丁-2-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡 嗪-6-基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-1,2-二醇盐酸盐和
(R)-3-(4-(4-(1-((S)-4,4,4-三氟丁-2-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡 嗪-6-基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-1,2-二醇盐酸盐
步骤A：将4-氯-6-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪盐酸盐(60mg，0.159mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-(4,4,4-三氟丁-2-基)-1H-吡唑(55.8mg，0.183mmol)、Pd2dba3(14.6mg，0.0159mmol)、XPHOS(15.2mg，0.0319mmol)于2M K2CO3(239μL，0.478mmol)和二噁烷(797μL，0.159mmol)中的混合物用氮气进行脱气且加热至80℃隔夜。使反应混合物分配在水与EtOAc之间，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。经硅胶(10％至50％EtOAc/CH2Cl2)纯化残余物，得到6-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-(1-(4,4,4-三氟丁-2-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(60mg，78.1％产率)。
步骤B：6-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-(1-(4,4,4-三氟丁-2-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(60mg，0.12mmol)于TFA(1246μL，0.12mmol)中的溶液。添加三氟甲磺酸(11μL，0.12mmol)且在80℃下将反应混合物加热24小时。浓缩反应混合物且不经纯化即进行下一步骤。
步骤C：将6-(1H-吡唑-4-基)-4-(1-(4,4,4-三氟丁-2-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(60mg，0.166mmol)溶解于DMF(0.8mL)中且添加Cs2CO3(108mg，0.332mmol)和(S)-(-)-4-(氯甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环(27.5mg，0.183mmol)。将反应混合物加热至80℃隔夜。使反应混合物分配在水与EtOAc之间，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。经硅胶纯化残余物，得到呈非对映异构混合物形式的6-(1-(((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-(1-(4,4,4-三氟丁-2-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪。
步骤D：通过Chiral Tech IA柱来实现步骤C中所制备的混合物的非对映异构分离，用30％EtOH/己烷洗脱，得到2个峰：6-(1-(((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-(1-((R)-4,4,4-三氟丁-2-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(第一洗脱峰)和6-(1-(((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-(1-((S)-4,4,4-三氟丁-2-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(第二洗脱峰)。任意指定绝对立体化学。
步骤E：将步骤D中所分离的经纯化非对映异构体分别溶解于MeOH(1mL)中且用20μL浓HCl处理4小时。浓缩溶液，分别得到(R)-3-(4-(4-(1-((R)-4,4,4-三氟丁-2-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-1,2-二醇盐酸盐(峰A)(6.2mg，65％产率)；质谱(apci)m/z＝436.1(M+H)；和(R)-3-(4-(4-(1-((S)-4,4,4-三氟丁-2-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-1,2-二醇盐酸盐(峰B)(5.5mg，72％产率)。质谱(apci)m/z＝436.1(M+H)。
根据针对实施例194和195所描述的程序来制备以下化合物。
实施例198和实施例199
(R)-3-(4-(4-(1-((S)-2,2-二氟戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪- 6-基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-1,2-二醇和(R)-3-(4-(4-(1-((R)-2,2-二氟戊-3-基)-1H-吡 唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-1,2-二醇
步骤A：将4-氯-6-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪盐酸盐(500mg，1.33mmol)、3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)戊-2-酮(481mg，1.73mmol)、Pd2dba3(122mg，0.133mmol)、XPHOS(127mg，0.266mmol)于2MK2CO3(1993μL，3.99mmol)和二噁烷(6645μL，1.33mmol)中的混合物用氮气进行脱气且在80℃下加热隔夜。使反应混合物分配在水与EtOAc之间，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。经硅胶(0至100％EtOAc/CH2Cl2)纯化残余物，得到3-(4-(6-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)戊-2-酮。
步骤B：在0℃下，在聚四氟乙烯瓶(50mL)中向3-(4-(6-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-1H-吡唑-1-基)戊-2-酮(350mg，0.768mmol)于CH2Cl2(3842μL，0.768mmol)中的溶液中添加三氟化二乙氨基硫(DAST)(305μl，2.31mmol)并且将所得混合物加热至40℃后维持3小时。将反应混合物转移至玻璃圆底烧瓶中并浓缩。经硅胶(0至5％MeOH/CH2Cl2)纯化残余物，得到4-(1-(2,2-二氟戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(300mg，82％产率)。
步骤C：将4-(1-(2,2-二氟戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(60mg，0.125mmol)在含三氟甲磺酸(100μL)的TFA(2mL)中加热至50℃后维持2小时。浓缩反应混合物且不经纯化即用于下一步骤中。
步骤D：在60℃下将4-(1-(2,2-二氟戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(50mg，0.140mmol)、(S)-(-)-4-(氯甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环(28.7μL，0.210mmol)、Cs2CO3(137mg，0.420mmol)于DMF(0.7mL)中的悬浮液加热3天。使反应混合物分配在水与EtOAc之间，用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。经硅胶纯化残余物，得到呈非对映异构混合物形式的(2R)-3-(4-(4-(1-(2,2-二氟戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-1,2-二醇(22mg，36％产率)。
步骤E：通过手性色谱法(Chiral Tech IA柱，4.6mm×250mm，5微米，25％EtOH/己烷，1mL/min)分离步骤D中所制备的非对映异构体。任意指定所分离的化合物的绝对手性。峰A：7mg；滞留时间＝16.7min；质谱(apci)m/z＝432.2(M+H)。1H NMR(CDCl3)δ8.47(s,1H),8.28(s,1H),8.24(s,1H),8.04(m,2H),7.99(s,1H),6.93(m,1H),4.43(m,1H),4.35(d,J＝5.3Hz,2H),4.17(五重峰,J＝4.9Hz,1H),3.73-3.63(m,2H),3.55(br s,1H),2.31-2.12(m,2H),1.65-1.50(m,3H),0.92(t,J＝7.2Hz,3H)。峰B：6mg；滞留时间＝18.1min滞留时间；质谱(apci)m/z＝432.2(M+H)。1H NMR(CDCl3)δ8.47(s,1H),8.28(s,1H),8.24(s,1H),8.04(m,2H),7.99(s,1H),6.93(m,1H),4.43(m,1H),4.35(d,J＝5.1Hz,2H),4.17(五重峰,J＝4.7Hz,1H),3.72-3.63(m,2H),3.55(br s,1H),2.47(br s,1H),2.32-2.13(m,2H),1.65-1.50(m,3H),0.92(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例200
(S)-4-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1H-吡 唑-1-基)丁烷-1,3-二醇
步骤A：向固体4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(0.40g，1.2mmol)和Cs2CO3(0.81g，2.5mmol)中添加DMF(5mL)，随后添加4-(氯甲基)-1,3-二噁烷(0.34g，2.5mmol)，且在80℃下将反应混合物搅拌隔夜。将反应混合物倾入水中且萃取至EtOAc中。用盐水洗涤所合并的有机相，经MgSO4干燥且在真空中浓缩。经硅胶(0至100％EtOAc/CH2Cl2)纯化残余物，得到6-(1-((1,3-二氧六环-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(0.4g，0.95mmol，76％产率)。
步骤B：向6-(1-((1,3-二氧六环-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(0.4g，0.9mmol)中添加含5M HCl的异丙醇，并且将反应混合物加热至80℃隔夜。在真空中浓缩反应混合物，且使残余物分配在EtOAc与1N NaOH之间。用盐水洗涤所合并的有机相，经MgSO4干燥且在真空中浓缩。经硅胶(0至10％MeOH/CH2Cl2)纯化该物质且自CH3CN中沉淀，得到4-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1H-吡唑-1-基)丁烷-1,3-二醇(0.2g，0.5mmol，51％产率)。
步骤C：向4-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1H-吡唑-1-基)丁烷-1,3-二醇(0.187g，0.457mmol)于CH2Cl2(5mL)中的溶液中添加1H-咪唑(0.124g，1.83mmol)和叔丁基氯二甲基硅烷(0.206g，1.37mmol)，并且将反应混合物搅拌隔夜。用1N HCl、盐水洗涤反应混合物，经MgSO4干燥且在真空中浓缩。经硅胶(0至50％EtOAc/CH2Cl2)纯化该物质，得到呈对映异构体混合物形式的6-(1-(2,4-双((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丁基)-1H-吡唑-4-基)-4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(0.10g,0.157mmol,34.3％产率)。
步骤D：通过手性色谱法(Chiral Tech AS-H柱，4.6mm×250mm，5微米，15％EtOH/己烷，1mL/min)分离步骤C中所制备的对映异构体。峰A，5.6min滞留时间。峰B，6.9min滞留时间。峰A任意指定为(S)-6-(1-(2,4-双((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丁基)-1H-吡唑-4-基)-4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪。
步骤E：向(S)-6-(1-(2,4-双((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丁基)-1H-吡唑-4-基)-4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(0.010g，0.016mmol)中添加含5MHCl的异丙醇，并且将反应混合物加热至60℃后维持2小时。在真空中浓缩反应混合物，且使残余物分配在EtOAc与碱性水之间。用盐水洗涤所合并的有机相，经MgSO4干燥且在真空中浓缩。经硅胶(0％至10％MeOH/CH2Cl2)纯化残余物，得到(S)-4-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1H-吡唑-1-基)丁烷-1,3-二醇(峰A)(0.0041g，0.010mmol，64％产率)。质谱(apci)m/z＝410.2(M+H)。1H NMR(CDCl3)δ8.45(d,J＝0.8Hz,1H),8.26(s,1H),8.25(s,1H),8.07(s,1H),8.05(d,J＝2.5Hz,1H).7.98(s,1H),6.98(dd,J＝2.3,0.8Hz,1H),4.35(br s,1H),4.31(dd,J＝13.5,2.7Hz,1H),4.21(dd,J＝13.7,7.4Hz,1H),4.04(m,1H),3.91(t,J＝5.3Hz,2H),2.06-1.85(m,4H),1.81-1.74(m,2H),0.86(t,J＝7.2Hz,6H)。
根据针对实施例200所描述的程序来制备以下化合物。
实施例202
(R)-2-甲基-3-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)- 1H-吡唑-1-基)丙烷-1,2-二醇
步骤A：将4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(250mg，0.778mmol)、Cs2CO3(760mg，2.33mmol)和甲磺酸(2,2,4-三甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲酯(174mg，0.778mmol)置于DMF(8mL)中且加热至70℃后维持18小时。添加水且用EtOAc萃取反应混合物。合并有机层且用水洗涤。浓缩有机层且经硅胶(0至60EtOAc/己烷)纯化残余物，得到呈异构体混合物形式的4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1-((2,2,4-三甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(325mg，0.723mmol，92.9％产率)。
步骤B：通过手性色谱法在Chiral Tech IA柱上(4.6mm×250mm，5微米)纯化4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1-((2,2,4-三甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(325mg，0.723mmol)，用20％EtOH:80％己烷以1mL/min洗脱。峰A(14.9min)，任意指定为R异构体；和峰B(20.9min)，任意指定为S异构体。
步骤C：向(R)-4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1-((2,2,4-三甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(107mg，0.238mmol)[得自前一步骤的峰A]于5mL异丙醇中的溶液中添加6滴HCl，并且在70℃下将反应混合物搅拌1小时。浓缩反应混合物且溶解于CH2Cl2中。添加饱和碳酸氢盐且用CH2Cl2萃取反应混合物。合并有机层并浓缩。经硅胶(0％至9％MeOH/CH2Cl2)纯化残余物，得到(R)-2-甲基-3-(4-(4-(1-(戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-1,2-二醇(峰A)(73.9mg，0.180mmol，75.8％产率)。质谱(apci)m/z＝410.2(M+H)。1H NMR(CDCl3)δ8.46(d,J＝0.8Hz,1H),8.26(s,1H),8.16(s,1H),8.03(m,2H),8.02(s,1H),6.96(dd,J＝2.3,0.8Hz,1H),4.34(d,J＝14.1Hz,1H),4.18(d,J＝14.1Hz,1H),4.03(m,1H),3.57(s,1H),3.52(dd,J＝11.5,6.7Hz,1H),3.39(dd,J＝11.3,6.7Hz,1H),2.80(t,J＝6.7Hz,1H),2.05-1.85(m,4H),1.22(s,3H),0.86(t,J＝7.4Hz,6H)。
根据针对实施例202所描述的程序来制备以下化合物。
实施例204
(R)-3-(4-(4-(1-((R)-1-((S)-2,2-二氟环丙基)丙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并 [1,5-a]吡嗪-6-基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-1,2-二醇
步骤A：将配备有搅拌棒的压力管中装入4-氯-6-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(0.100g，0.455mmol)和3mL二噁烷。向此中添加1-(1-(2,2-二氟环丙基)丙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(0.284g，0.911mmol，2mL，于二噁烷中)、Pd2dba3(0.0417g，0.0455mmol)、XPhos(0.0868g，0.182mmol)和K2CO3(0.911mL，1.82mmol，2M)。密封该管且升温至100℃后维持16小时。使混合物分配在水与EtOAc之间且经由GF/F滤纸过滤。用EtOAc萃取滤液，且使所合并的有机萃取物经硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。经硅胶(EtOAc)纯化残余物，得到呈褐色固体状的4-(1-(1-(2,2-二氟环丙基)丙基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(52mg，31％产率)。
步骤B：将配备有搅拌棒和氮气入口的圆底烧瓶中装入4-(1-(1-(2,2-二氟环丙基)丙基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(0.052g，0.141mmol)、2mL DMA和碳酸铯(0.138g，0.422mmol)。向此中添加(S)-4-(氯甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环(0.042g，0.282mmol)且使反应混合物升温至70℃后维持6小时。用水稀释反应混合物且用EtOAc萃取。用盐水洗涤所合并的有机萃取物，经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。经硅胶(EtOAc)纯化残余物，得到35mg呈非对映异构体混合物形式的产物。
步骤C：通过手性色谱法(Chiral Tech OJ-H，2.1cm×250mm，20％EtOH/己烷，24mL/min)分离步骤B中所制备的非对映异构体，得到2个峰，任意指定其手性。峰A(滞留时间＝16min)，任意指定为4-(1-((1R)-1-(2,2-二氟环丙基)丙基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1-(((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪；和峰B(滞留时间＝20min)，任意指定为4-(1-((1R)-1-(2,2-二氟环丙基)丙基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1-(((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪。
步骤X：将微波反应管中装入4-(1-((1R)-1-(2,2-二氟环丙基)丙基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1-(((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(0.012mg，0.025mmol)[得自前一步骤的峰A]和异丙醇(1mL)。向此中添加数滴浓HCl。密封该管且使反应混合物升温至60℃后维持3小时。在减压下浓缩反应混合物并且将粗物质溶解于25％异丙醇/CH2Cl2和10％K2CO3水溶液中。用25％异丙醇/CH2Cl2萃取混合物，且使所合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩，得到呈固体状的(R)-3-(4-(4-(1-((R)-1-((S)-2,2-二氟环丙基)丙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-1,2-二醇(“峰A”)(7mg，64％产率)。质谱(apci)m/z＝444.2(M+H)。1H NMR(CD3OD)δ8.70(d,J＝0.8Hz,1H),8.63(s,1H),8.38(s,1H),8.28(s,1H),8.10(s,1H),8.07(d,J＝2.5Hz,1H),7.20(dd,J＝2.3,0.8Hz,1H),4.37(dd,J＝13.9,4.1Hz,1H),4.20(dd,J＝14.1,7.6Hz,1H),4.05(m,2H),3.60-3.51(m,2H),2.38-2.13(m,2H),2.09-1.97(m,1H),1.59-1.48(m,1H),1.37-1.25(m,2H),0.92(t,J＝7.4Hz,3H)。
根据针对实施例204所描述的程序来制备以下化合物。
实施例207
(R)-3-(4-(4-(1-((1S,2R)-2-乙基环戊基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪- 6-基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-1,2-二醇
步骤A：在8mL DMF中合并4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(1.72g，8.84mmol)、甲磺酸1-环丁基丙酯(1.7g，8.84mmol)和Cs2CO3(3.02g，9.28mmol)，且用氩气将反应混合物鼓泡5分钟，随后密封容器且加热至100℃经周末。将反应混合物倾入饱和碳酸氢钠中且用EtOAc萃取。用1:1碳酸氢盐:水和盐水洗涤所合并的有机层，且用EtOAc萃取水层。使所合并的有机层经MgSO4干燥，过滤且在减压下浓缩。通过硅胶色谱法纯化粗物质，用3％丙酮/CH2Cl2进行洗脱，得到1-(1-环丁基丙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑和1-(反-2-乙基环戊基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(0.353g，14％产率)。
步骤B：在5mL THF中合并1-(1-环丁基丙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑与1-(反-2-乙基环戊基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(0.353g，1.22mmol)的混合物。添加4-氯-6-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪盐酸盐(0.458g，1.22mmol)、Pd2(dba)3(0.0557g，0.0608mmol)和XPhos(0.116g，0.243mmol)且用氩气将反应混合物鼓泡2分钟。添加K2CO3(2.43mL，4.87mmol)且将反应混合物再鼓泡3分钟，随后密封容器并加热至70℃隔夜。用EtOAc(30mL)和10mL水稀释反应混合物，且收集有机层并且经MgSO4干燥，过滤且在减压下浓缩。依序经硅胶(20％丙酮/CH2Cl2)和反相色谱法(C18，5％至95％CH3CN/水)纯化残余物，得到4-(1-(2-乙基环戊基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(0.150g，0.321mmol，26.4％产率)。
步骤C：将4-(1-(2-乙基环戊基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(0.150g，0.321mmol)溶解于1mL TFA中并且将反应混合物加热至80℃隔夜，随后在减压下浓缩。将残余物溶解于1M NaOH中且用EtOAc萃取。用盐水(10mL)洗涤所合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤且在减压下移除，得到呈外消旋混合物形式的4-(1-(2-乙基环戊基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪。
步骤D：通过手性色谱法(Chiral Tech OD-H，4.6cm×250mm，5微米，10％EtOH/己烷，1mL/min)纯化步骤C中所制备的外消旋混合物，得到两个峰，任意进行指定。峰A(滞留时间＝14.4min)：4-(1-((1S,2R)-2-乙基环戊基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪，和峰B(滞留时间＝17.1min)：4-(1-((1R,2S)-2-乙基环戊基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪。
步骤E：向4-(1-((1S,2R)-2-乙基环戊基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(7mg，0.02mmol)于DMA(0.5mL)中的溶液中依序添加(S)-4-(氯甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环(14μL，0.10mmol)和碳酸铯(13mg，0.04mmol)。在密封旋盖小瓶中在70℃下搅拌混合物隔夜。使混合物分配在水(5mL)与EtOAc(5mL)之间且用EtOAc萃取水层。用水和盐水洗涤所合并的有机相，随后经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到呈无色玻璃状的6-(1-(((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-(1-((1S,2R)-2-乙基环戊基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪。
步骤F：将6-(1-(((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-(1-((1S,2R)-2-乙基环戊基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(9mg，0.02mmol)溶解于异丙醇(1mL)中且添加浓HCl(1滴)。在60℃下将混合物搅拌2小时。浓缩经冷却的混合物，且使残余物分配在2N NaOH与CH2Cl2之间。用CH2Cl2萃取水层且用盐水洗涤所合并的有机萃取物，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。经硅胶(2％至5％MeOH/CH2Cl2)纯化残余物，得到呈白色固体状的(R)-3-(4-(4-(1-((1S,2R)-2-乙基环戊基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-1,2-二醇(峰A)(3.8mg,46％产率)。质谱(apci)m/z＝422.2(M+H)。1H NMR(CDCl3)δ8.46(d,J＝0.8Hz,1H),8.22(s,1H),8.14(s,1H),8.06(s,1H),8.03(s,J＝2.5Hz,1H),7.99(s,1H),6.94(dd,J＝2.4,0.8Hz,1H),4.81(td,J＝7.2,5.1Hz,1H),4.39-4.27(m,2H),4.11(m,1H),3.66-3.56(m,2H),2.40-2.22(m,2H),2.16-2.05(m,2H),2.02-1.94(m,1H),1.83-1.57(m,2H),1.17-1.09(m,1H),0.94-0.82(m,4H)。
根据针对实施例207所描述的程序来制备以下化合物。
实施例209
(R)-3-(4-(4-(1-((R)-1,1,1-三氟戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡 嗪-6-基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-1,2-二醇
步骤A：将4-氯-6-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪盐酸盐(0.322g，0.855mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-(1,1,1-三氟戊-3-基)-1H-吡唑(0.272g，0.855mmol)、Pd2dba3(0.0783g，0.0855mmol)、XPhos(0.0815g，0.171mmol)于2M K2CO3(1.28mL,2.56mmol)和二噁烷(4.27mL，0.855mmol)中的混合物用氮气脱气且在100℃下加热2小时。使反应混合物分配在EtOAc与盐水之间。用EtOAc萃取水层。使所合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。经硅胶(10％至80％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到6-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-(1-(1,1,1-三氟戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(339mg，80％产率)。
步骤B：将6-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-(1-(1,1,1-三氟戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(339mg，0.684mmol)于TFA(6842μL，0.684mmol)中的溶液在80℃下加热30分钟。添加三氟甲磺酸(60.8μL，0.684mmol)并且将反应物加热隔夜。浓缩反应混合物，分配在EtOAc与饱和NaHCO3水溶液之间，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗制6-(1H-吡唑-4-基)-4-(1-(1,1,1-三氟戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪，其不经进一步纯化即进行下一步骤。
步骤C：在60℃下将6-(1H-吡唑-4-基)-4-(1-(1,1,1-三氟戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(300mg，0.799mmol)、(S)-(-)-4-(氯甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环(120μL，0.879mmol)、Cs2CO3(521mg，1.60mmol)于DMF(3996μL，0.799mmol)中的悬浮液加热1天。用EtOAc稀释反应混合物，随后用水洗涤。使有机层经硫酸钠干燥并且浓缩，得到呈非对映异构体混合物形式的6-(1-((-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-(1-(1,1,1-三氟戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪。通过手性色谱法(Chiral Tech IA柱，4.6mm×250mm，5微米，15％EtOH/己烷，1mL/min)分离非对映异构体，得到峰A(滞留时间＝21.5min)，任意指定为R立体化学；和峰B(滞留时间＝24.3min)，任意指定为S立体化学。
步骤D：在65℃下将6-(1-(((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-(1-(1,1,1-三氟戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(42mg，0.086mmol)[得自前一步骤的峰A]和浓HCl(3滴)于甲醇中的溶液加热1小时。浓缩混合物且通过反相色谱法(C18，5％至95％CH3CN/水)纯化，得到(R)-3-(4-(4-(1-((R)-1,1,1-三氟戊-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-1,2-二醇(峰A)(33mg，86％产率)。质谱(apci)m/z＝450.2(M+H)。1H NMR(CD3OD)δ8.63(s,1H),8.55(s,1H),8.37(s,1H),8.25(s,1H),8.08(s,1H),8.06(s,J＝2.5Hz,1H),7.14(dd,J＝2.5,0.8Hz,1H),4.62(m,1H),4.39(dd,J＝14.1,4.3Hz,1H),4.23(dd,J＝14.1,7.4Hz,1H),4.07(m,1H),3.62-3.52(m,2H),3.11-2.96(m,1H),2.80-2.66(m,1H),2.15-1.91(m,2H),0.85(t,J＝7.2Hz,3H)。
根据针对实施例209所描述的程序来制备以下化合物。
实施例213
(R)-3-(4-(4-(1-((R)-1-环丙基丙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6- 基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-1,2-二醇
步骤A：在80mL THF中合并4-氯-6-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(6.5g，30mmol)、1-(1-环丙基丙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(12g，44mmol)、二环己基(2',4',6'-三异丙基-[1,1'-联苯]-2-基)膦(2.8g，5.9mmol)和Pd2(dba)3(1.4g，1.5mmol)。用氩气将反应混合物鼓泡3分钟。通过注射器向反应混合物中添加碳酸钾(44mL，89mmol)且将反应混合物再鼓泡5分钟，随后密封容器且加热至75℃后维持5小时。用EtOAc和CH2Cl2萃取经冷却的反应混合物。使有机层通过1:1MgSO4插塞且在减压下浓缩，产生浓稠的油。将此油与10倍体积的CH2Cl2(65mL)一起湿磨，且用CH2Cl2(30mL)洗涤所得固体。浓缩滤液且经硅胶(15％至30％丙酮/CH2Cl2)纯化，得到呈淡黄色泡沫状物的4-(1-(1-环丙基丙基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪外消旋混合物(4.9g，13mmol，45％产率)。
步骤B：通过手性SFC色谱法(IA柱，2.0×25cm，20％MeOH(0.1％DEA)/CO2，100巴，70mL/min)分离步骤A中所制备的外消旋混合物，得到2种化合物。峰A：(S)-4-(1-(1-环丙基丙基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪：5.2min滞留时间。峰B：(R)-4-(1-(1-环丙基丙基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪，6.1min滞留时间。任意指定绝对立体化学。
步骤C：向(R)-4-(1-(1-环丙基丙基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(1.1g，3.3mmol)于DMF(20mL)中的溶液中添加Cs2CO3(2.2g，6.6mmol)和(S)-4-(氯甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环(0.90mL，6.6mmol)并且将反应混合物加热至70℃隔夜。用EtOAc稀释反应混合物且用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。经硅胶(0至50％EtOAc/CH2Cl2作为洗脱剂)纯化残余物，得到4-(1-((R)-1-环丙基丙基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1-(((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(1.1g，2.5mmol，74％产率)。
步骤D：向4-(1-((R)-1-环丙基丙基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1-(((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(1.1g，2.5mmol)于异丙醇(20mL)中的溶液中添加5滴浓HCl并且将反应混合物加热至70℃后维持5小时。在真空中浓缩反应混合物，且使残余物分配在碱性水与EtOAc之间。用盐水洗涤所合并的有机相，经MgSO4干燥且在真空中浓缩。经硅胶(0至10％MeOH/ETOAc)纯化残余物，得到(R)-3-(4-(4-(1-((R)-1-环丙基丙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-1,2-二醇(峰B)(0.79g，1.9mmol，79％产率)。质谱(apci)m/z＝408.2(M+H)。1H NMR(d6-DMSO)δ8.99(d,J＝0.8Hz,1H),8.72(d,J＝0.6Hz,1H),8.37(s,1H),8.33(d,J＝0.6Hz,1H),8.16(d,J＝2.5Hz,1H),8.15(d,J＝0.6Hz,1H),7.35(dd,J＝2.5,1.0Hz,1H),5.04(d,J＝5.3Hz,1H),4.76(t,J＝5.7Hz,1H),4.28(dd,J＝13.7,3.9Hz,1H),4.04(dd,J＝13.7,7.8Hz,1H),3.88(m,1H),3.51(td,J＝9.2,5.1Hz,1H),3.44-3.33(m,2H),2.16-1.95(m,2H),1.40(m,1H),0.79(t,J＝7.2Hz,3H),0.67(m,1H),0.46-0.30(m,3H)。
根据针对实施例213所描述的程序来制备以下化合物。
实施例216
(R)-3-(4-(4-(1-(二环丙基甲基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)- 1H-吡唑-1-基)丙烷-1,2-二醇
步骤A：向1-(二环丙基甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(1.3g，4.6mmol)于THF(40mL)中的溶液中添加碳酸氢钠(7.6mL，11mmol)和4-氯-6-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(0.5g，2.3mmol)，且用N2将反应混合物吹扫20分钟。向反应混合物中添加Pd2(dba)3和XPhos各100mg，并且将反应混合物加热至83℃后维持4小时。使经冷却的反应混合物分配在EtOAc与水之间，用盐水洗涤，经MgSO4干燥且在真空中浓缩。经硅胶(20％至100％EtOAc/CH2Cl2)纯化残余物，得到4-(1-(二环丙基甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪。
步骤B：向4-(1-(二环丙基甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(0.10g，0.29mmol)于DMF(4mL)中的溶液中添加(S)-4-(氯甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环(0.087g，0.58mmol)和Cs2CO3(0.19g，0.58mmol)，并且在80℃下将反应混合物搅拌隔夜。使反应混合物分配在EtOAc与水之间。用盐水洗涤所合并的有机相，经MgSO4干燥且在真空中浓缩。经硅胶(0至100％EtOAc/CH2Cl2)纯化残余物，得到(R)-4-(1-(二环丙基甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(0.05g，0.11mmol，38％产率)。
步骤C：向(R)-4-(1-(二环丙基甲基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(0.050g，0.109mmol)于异丙醇(10mL)中的溶液中添加浓HCl(3滴)，且在室温下将反应混合物搅拌隔夜。在真空中浓缩反应混合物，且使残余物分配在EtOAc与1N NaOH之间。用盐水洗涤所合并的有机相，经MgSO4干燥且在真空中浓缩。经硅胶(0至10％MeOH/CH2Cl2)纯化残余物，得到(R)-3-(4-(4-(1-(二环丙基甲基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-1,2-二醇(0.0193g，0.0460mmol，42.3％产率)。质谱(apci)m/z＝420.2(M+H)。1H NMR(CDCl3)δ8.43(d,J＝0.8Hz,1H),8.32(s,1H),8.22(s,1H),8.04(s,1H),8.02(d,J＝2.5Hz,1H),7l98(s,1H),6.95(dd,J＝2.5,1.0Hz,1H),4.35(s,1H),4.33(d,J＝1.2Hz,1H),4.16(五重峰,J＝5.3Hz,1H),3.71-3.63(m,2H),3.13(t,J＝8.6Hz,1H),1.48-1.39(m,2H),0.77(m,2H),0.58(m,2H),0.53-0.39(m,4H)。
实施例217
(R)-3-(4-(4-(1-(顺-2-甲基环丁基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6- 基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-1,2-二醇
步骤A：在封盖反应小瓶中向1-(顺-2-甲基环丁基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(91mg，0.35mmol)于1mL二噁烷中的搅拌溶液中添加4-氯-6-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(76mg，0.35mmol)、2-(二环己基膦)-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯(17mg，0.035mmol)和2M K2CO3水溶液(347μL，0.69mmol)。用氩气将反应混合物鼓泡5分钟，随后添加Pd2(dba)3(16mg，0.017mmol)。将小瓶封盖且加热至80℃隔夜。将反应混合物冷却至室温且分配在二氯甲烷(15mL)与水(15mL)之间。分离所合并的有机相且用二氯甲烷萃取水相。使所合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩。经硅胶(10％至75％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到呈黄色固体状的4-(1-(顺-2-甲基环丁基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(17mg，15％产率)。
步骤B：在室温下在封盖反应小瓶中向4-(1-(顺-2-甲基环丁基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(17mg，0.05323mmol)于400μL DMF中的搅拌溶液中依序添加呈固体状的净Cs2CO3(34.69mg，0.1065mmol)和(S)-4-(氯甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环(14.54μL，0.1065mmol)。封盖反应混合物且加热至80℃后维持4小时。将反应混合物冷却至室温且用15mL乙酸乙酯稀释。用水和盐水洗涤有机相。分离所合并的有机相，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。经硅胶(10％至60％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到6-(1-(((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-(1-(顺-2-甲基环丁基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(11mg，47％产率)。
步骤C：在室温下，在封盖烧瓶中向6-(1-(((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-(1-(顺-2-甲基环丁基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(11mg，0.025mmol)于500μL异丙醇中的搅拌悬浮液中添加HCl(10μL，0.051mmol，5M异丙醇溶液)。将反应混合物加热至60℃后维持3小时。将反应混合物冷却至室温，在氮气流下干燥，随后搅拌至二氯甲烷(10mL)与20％碳酸钠溶液(10mL)的混合物中。5分钟之后，进行层分离且用二氯甲烷萃取水层。使所合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩。经硅胶(0至10％甲醇/CH2Cl2)纯化残余物，得到呈白色泡沫状物的(R)-3-(4-(4-(1-(顺-2-甲基环丁基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-1,2-二醇(4mg，37％产率)。质谱(apci)m/z＝394.2(M+H)。1H NMR(CDCl3)δ8.45(d,J＝0.8Hz,1H),8.25(s,1H),8.21(s,1H),8.03(m,2H),7.99(s,1H),6.95(dd,J＝2.5,1.0Hz,1H),5.01(q,J＝8.0Hz,1H),4.35(d,J＝5.3Hz,2H),4.17(五重峰,J＝4.9Hz,1H),3.72-3.64(m,2H),3.57(br s,1H),2.99-2.85(m,2H),2.62-2.53(m,1H),2.49(br s,1H),2.18(dq,J＝11.3,8.4Hz,1H),1.67(m,1H),0.91(d,J＝7.0Hz,3H)。
实施例218
(S)-1-(4-(4-(1-((R)-1-环丙基丙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6- 基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-醇
步骤A：向(R)-4-(1-(1-环丙基丙基)-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(0.15g，0.45mmol)[得自于实施例285中的手性色谱的峰B；手性任意指定]于THF(4mL)中的溶液中依序添加60％氢化钠(0.036g，0.90mmol)和(S)-2-甲基环氧乙烷(0.052g，0.90mmol)，并且在室温下将反应混合物搅拌隔夜。用水稀释反应混合物并且萃取至EtOAc中。用盐水洗涤所合并的有机相，经MgSO4干燥且在真空中浓缩。经硅胶(0至>100％EtOAc/CH2Cl2)纯化残余物，得到粗制(S)-1-(4-(4-(1-((R)-1-环丙基丙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-醇(0.1g，55％产率)。
步骤B：向(S)-1-(4-(4-(1-((R)-1-环丙基丙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-醇(0.1g，0.3mmol)于CH2Cl2中的溶液中添加1H-咪唑(0.03g，0.5mmol)和叔丁基氯二甲基硅烷(0.08g，0.5mmol)且在室温下将反应混合物搅拌隔夜。用HCl(1N)、
盐水洗涤反应混合物，经MgSO4干燥且在真空中浓缩。经硅胶(0至50％EtOAc/CH2Cl2)纯化残余物，得到6-(1-((S)-2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丙基)-1H-吡唑-4-基)-4-(1-((R)-1-环丙基丙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(0.50g，39％产率)。
步骤C：向6-(1-((S)-2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丙基)-1H-吡唑-4-基)-4-(1-((R)-1-环丙基丙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(0.050g，0.099mmol)于异丙醇(10mL)中的溶液中添加4滴浓HCl，且在室温下将反应混合物搅拌3小时。在真空中浓缩反应混合物，且使残余物分配在EtOAc与0.1M NaOH之间。用盐水洗涤所合并的有机相，经MgSO4干燥且在真空中浓缩。经硅胶(0至5％MeOH/CH2Cl2)纯化残余物，得到(S)-1-(4-(4-(1-((R)-1-环丙基丙基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-醇(0.015g，0.038mmol，39％产率)。质谱(apci)m/z＝392.2(M+H)。1H NMR(CDCl3)δ8.43(d,J＝1.0Hz,1H),8.24(s,1H),8.23(s,1H),8.02(m,2H),7.98(s,1H),6.94(dd,J＝2.3,1.0Hz,1H),4.32-4.22(m,2H),4.08(m,1H),3.40(m,1H),2.21-2.03(m,2H),1.42-1.32(m,1H),1.28(d,J＝6.3Hz,3H),0.91(t,J＝7.4Hz,3H),0.82-0.74(m,1H),0.62-0.54(m,1H),0.46-0.34(m,2H)。

Claims (31)

1.一种通式I化合物，
或其立体异构体或药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：
R1为羟基(1-6C)烷基、HOCH2(亚环丙基)CH2-、(1-4C烷氧基)(1-6C)羟基烷基、(羟基)三氟(1-6C)烷基、二羟基(2-6C)烷基、H2N(3-6C)羟基烷基、(1-3C烷基)NH(3-6C)羟基烷基、(1-3C烷基)2N(3-6C)羟基烷基、H2N(1-4C烷氧基)(3-6C)烷基、Cyc1(CH2)m-、hetCyc1、hetCyc2CH2-、RaRbNC(＝O)CH2-、hetCyc3a(1-3C)烷基、hetCyc3b(2-3C)羟基烷基、RcRdN(2-3C)烷基、(1-3C烷基)2NSO2(2-3C)烷基、hetCyc4、(1-6C)烷基或CH3SO2(1-6C)烷基；
Cyc1为经1至2个独立地选自由HO、HOCH2-、(1-3C)烷基、H2NHC(＝O)-、(1-3C烷基)2NC(＝O)-和HOCH2CH2NHC(＝O)-组成的组的取代基取代的4至6元环烷基；
m为0或1；
hetCyc1为具有选自N、O和S的环杂原子的4至6元杂环，其中所述S任选地氧化成SO2，其中所述杂环任选地经选自由OH、(1-3C烷基)C(＝O)-、(1-3C烷基)SO2-、(1-3C烷基)NHC(＝O)-和NH2CH2C(＝O)-组成的组的取代基取代；
hetCyc2为具有环S原子的4至6元杂环，其中所述S氧化成SO2；
Ra和Rb独立地为H或(1-3C)烷基；或
Ra和Rb与其所连接的氮原子一起形成任选地具有环氧原子的4至6元环；
hetCyc3a和hetCyc3b独立地为具有1至2个独立地选自N和O的环杂原子的4至6元杂环，其中所述杂环任选地经1至2个独立地选自由卤素、OH、(1-4C)烷氧基、HOCH2-、(1-3C烷基)C(＝O)-和氧代组成的组的取代基取代；
Rc为H或(1-3C)烷基；
Rd为任选地经HOCH2-取代的(1-3C)烷基、(1-3C烷基)SO2-、hetCyca或(3-6C)环烷基；
hetCyca为任选地经1至2个独立地选自氧代和(1-3C)烷基的取代基取代的5至6元氮杂环；
hetCyc4为经((CH3)2N)2P(＝O)-或Y-C(＝O)-取代的氮杂环丁基；
Y为ReRfN(CH2)n-、hetCycbCH2-、Cyc2、羟基(1-3C)烷基、(1-3C烷基)2NC(＝O)-、(1-3C)烷基SO2-或(1-3C)烷基；
n为0或1；
Re和Rf独立地为H或(1-3C)烷基；
hetCycb为任选地经OH取代的4至5元氮杂环；
Cyc2为任选地经OH取代的(3-6C)环烷基；
R2为(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、氟(1-6C)烷基、羟基(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(3-6C)环烷基(任选地经一个或两个卤素取代)、(3-6C)环烷基CH2-、HOC(＝O)-或苯基；且
R3为(1-6C)烷基或(3-6C)环烷基；或
R2和R3与其所连接的碳原子一起形成任选地经一个或两个独立地选自OH、(1-6C)烷基和羟基(1-6C)烷基的取代基取代的3至7元环烷基环；或
R2和R3与其所连接的碳原子一起形成经SO2CF3取代的4元饱和氮杂环；且
R4为氢或(1-6C)烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中：
R1为羟基(1-6C)烷基、HOCH2(亚环丙基)CH2-、(1-4C烷氧基)(1-6C)羟基烷基、(羟基)三氟(1-6C)烷基、二羟基(2-6C)烷基、H2N(3-6C)羟基烷基、(1-3C烷基)NH(3-6C)羟基烷基、(1-3C烷基)2N(3-6C)羟基烷基、H2N(1-4C烷氧基)(3-6C)烷基、Cyc1(CH2)m-、hetCyc1、hetCyc2CH2-、RaRbNC(＝O)CH2-、hetCyc3a(1-3C烷基)-、hetCyc3b(2-3C)羟基烷基、RcRdN(2-3C)烷基、(1-3C烷基)2NSO2(2-3C)烷基或hetCyc4；
Cyc1为经1至2个独立地选自由HO、HOCH2-、(1-3C)烷基、H2NHC(＝O)-、(1-3C烷基)2NC(＝O)-和HOCH2CH2NHC(＝O)-组成的组的取代基取代的4至6元环烷基；
m为0或1；
hetCyc1为具有选自N、O和S的环杂原子的4至6元杂环，其中所述S任选地氧化成SO2，其中所述杂环经选自由OH、(1-3C烷基)C(＝O)-、(1-3C烷基)SO2-、(1-3C烷基)NHC(＝O)-和H2NCH2C(＝O)-组成的组的取代基取代；
hetCyc2为具有环S原子的4至6元杂环，其中所述S氧化成SO2；
Ra和Rb独立地为H或(1-3C)烷基；或
Ra和Rb与其所连接的氮原子一起形成任选地具有环氧原子的4至6元环；
hetCyc3a为具有1至2个独立地选自N和O的环杂原子的4至6元杂环，其中所述杂环经1至2个独立地选自由卤素、OH、(1-4C)烷氧基、HOCH2-、(1-3C烷基)C(＝O)-和氧代组成的组的取代基取代；
hetCyc3b为具有1至2个独立地选自N和O的环杂原子的4至6元杂环，其中所述杂环任选地经1至2个独立地选自由卤素、OH、(1-4C)烷氧基、HOCH2-、(1-3C烷基)C(＝O)-和氧代组成的组的取代基取代；
Rc为H或(1-3C)烷基；
Rd为任选地经HOCH2-取代的(1-3C)烷基、(1-3C烷基)SO2-、hetCyca或(3-6C)环烷基；
hetCyca为任选地经1至2个独立地选自氧代和(1-3C)烷基的取代基取代的5至6元氮杂环；
hetCyc4为经((CH3)2N)2P(＝O)-或Y-C(＝O)-取代的氮杂环丁基；
Y为ReRfN(CH2)n-、hetCycbCH2-、Cyc2、羟基(1-3C)烷基或(1-3C烷基)2NC(＝O)-；
n为0或1；
Re和Rf独立地为H或(1-3C)烷基；
hetCycb为任选地经OH取代的4至5元氮杂环；
Cyc2为任选地经OH取代的(3-6C)环烷基；且
R2为(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、氟(1-6C)烷基、羟基(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(3-6C)环烷基(任选地经一个或两个卤素取代)、(3-6C)环烷基CH2-、HOC(＝O)-或苯基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为羟基(1-6C)烷基、HOCH2(亚环丙基)CH2-、(1-4C烷氧基)(1-6C)羟基烷基、(羟基)三氟(1-6C)烷基、二羟基(2-6C)烷基、H2N(3-6C)羟基烷基、(1-3C烷基)NH(3-6C)羟基烷基、(1-3C烷基)2N(3-6C)羟基烷基、H2N(1-4C烷氧基)(3-6C)烷基、Cyc1(CH2)m-、hetCyc1、hetCyc2CH2-、RaRbNC(＝O)CH2-、hetCyc3a(1-3C)烷基、hetCyc3b(2-3C)羟基烷基、RcRdN(2-3C烷基)-、(1-3C烷基)2NSO2(2-3C烷基)-或hetCyc4。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为羟基(1-6C)烷基、HOCH2(亚环丙基)CH2-、(1-4C烷氧基)(1-6C)羟基烷基、(羟基)三氟(1-6C)烷基、二羟基(2-6C)烷基、H2N(3-6C)羟基烷基、(1-3C烷基)NH(3-6C)羟基烷基、(1-3C烷基)2N(3-6C)羟基烷基或H2N(1-4C烷氧基)(3-6C)烷基。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为二羟基(2-6C)烷基、H2N(3-6C)羟基烷基、(1-3C烷基)NH(3-6C)羟基烷基或(1-3C烷基)2N(3-6C)羟基烷基。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为二羟基(2-6C)烷基。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为H2N(3-6C)羟基烷基、(1-3C烷基)NH(3-6C)羟基烷基或(1-3C烷基)2N(3-6C)羟基烷基。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中
R2为(1-6C)烷基、三氟(1-6C)烷基、二氟(1-6C)烷基、氟(1-6C)烷基、羟基(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(3-6C)环烷基(任选地经一个或两个卤素取代)、(3-6C)环烷基CH2-、HOC(＝O)-或苯基；
R3为(1-6C)烷基或(3-6C)环烷基；且
R4为氢或(1-6C)烷基。
9.根据权利要求8所述的化合物，其中：
R2为(1-6C)烷基；
R3为(1-6C)烷基；且
R4为氢。
10.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中：
R2和R3与其所连接的碳原子一起形成任选地经一个或两个独立地选自OH、(1-6C)烷基和羟基(1-6C)烷基的基团取代的3至7元环烷基环；且
R4为氢或(1-6C)烷基。
11.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中：
R2和R3与其所连接的碳原子一起形成经SO2CF3取代的4元饱和氮杂环；且
R4为氢或(1-6C)烷基。
12.根据权利要求1所述的化合物，其选自实施例1至218及其药学上可接受的盐。
13.根据权利要求12所述的化合物，其中化合物为三氟乙酸盐或盐酸盐。
14.一种药物组合物，其包含如权利要求1至13中任一项中所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物以及药学上可接受的稀释剂或载体。
15.一种用于在有需要的受试者中治疗JAK激酶相关疾病或病症的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的如权利要求1至13中任一项中所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或如权利要求14中所定义的药物组合物。
16.一种用于在有需要的受试者中治疗自身免疫疾病或炎性疾病的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的如权利要求1至13中任一项中所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或如权利要求14中所定义的药物组合物。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述疾病或病症选自：
(i)关节炎；
(ii)肠道炎症；
(iii)气道疾病；
(iv)变态反应；
(v)眼睛疾病、病症或病状；
(vi)皮肤疾病、病状或病症；
(vii)败血病、系统性炎性反应综合征和中性粒细胞减少性发热；
(viii)纤维化；
(ix)痛风；
(x)狼疮和狼疮的表现；
(xi)神经退行性疾病；
(xii)糖尿病和糖尿病并发症、代谢综合征以及肥胖；
(xiii)中轴型脊椎关节病(中轴型SpA)；和
(xiv)1型干扰素活化病症。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述疾病或病症选自：
(i)关节炎；
(ii)肠道炎症；
(vi)皮肤疾病；和
(x)狼疮和表现或狼疮。
19.一种用于在有需要的受试者中治疗器官、组织或细胞移植物排斥的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的如权利要求1至13中任一项中所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或如权利要求14中所定义的药物组合物。
20.一种用于在有需要的受试者中治疗恶性肿瘤的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的如权利要求1至13中任一项中所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或如权利要求14中所定义的药物组合物。
21.根据权利要求15至20中任一项所述的方法，其中所述式I化合物经配制以供经口施用。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述式I化合物被配制成片剂或胶囊。
23.根据权利要求15至22中任一项所述的方法，其还包括施用额外疗法或治疗剂。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述额外治疗剂选自由环孢菌素A、雷帕霉素、他克莫司、来氟米特、脱氧精胍菌素、霉酚酸酯、达利珠单抗、OKT3、AtGam、阿司匹林、醋氨酚、布洛芬、萘普生、吡罗昔康、消炎类固醇、氨甲蝶呤、他汀类、抗TNF剂、阿巴西普、环磷酰胺、霉酚酸、羟化氯喹和二甲双胍组成的组。
25.根据权利要求23所述的方法，其中所述额外治疗剂选自由有丝分裂抑制剂、烷化剂、抗代谢物、反义DNA或RNA、嵌入抗生素、生长因子抑制剂、信号转导抑制剂、细胞周期抑制剂、酶抑制剂、类视黄醇受体调节剂、蛋白酶体抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、生物反应调节剂、抗激素、血管生成抑制剂、细胞抑制剂、抗雄激素、靶向抗体、HMG-CoA还原酶抑制剂和异戊二烯基蛋白转移酶抑制剂组成的组。
26.如权利要求1至13中任一项中所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或如权利要求14中所定义的药物组合物，其用于治疗JAK激酶相关疾病或病症。
27.一种用于在细胞中抑制JAK激酶活性的方法，所述方法包括使所述细胞与如权利要求1至13中任一项中所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或如权利要求14中所定义的药物组合物接触。
28.如权利要求27所述的方法，其中所述接触在体外进行。
29.如权利要求27所述的方法，其中所述接触在体内进行。
30.根据权利要求27至29中任一项所述的方法，其中所述细胞为哺乳动物细胞。
31.一种用于制备如权利要求1所述的式I化合物或其药学上可接受的盐的方法，其包括：
(a)使具有式II的相应化合物：
其中R2、R3和R4如针对式I所定义，且Rt和Ru为H或(1-6C)烷基，或Rt和Ru与其所连接的原子一起形成任选地经1至4个选自(1-3C烷基)的取代基取代的5至6元环，与具有式III的相应化合物
其中R1如针对式I所定义且L1为卤素、烷基磺酸酯基、芳基磺酸酯基或三氟甲磺酸酯基，在钯催化剂和碱存在下且任选地在配体存在下进行反应；或
(b)对于R1为(1-6C)烷基、羟基(1-6C)烷基、hetCyc1、hetCyc2CH2-、RaRbNC(＝O)CH2-、hetCyc3a(1-3C烷基)-、RcRdN(2-3C烷基)-、(1-3C烷基)2NSO2(2-3C烷基)-或CH3SO2(1-6C)烷基的式I化合物，使具有式IV的相应化合物
其中R2、R3和R4如针对式I所定义，与(1-6C)烷基-L2、羟基(1-6C)烷基-L2、hetCyc1-L2、hetCyc2CH2-L2、RaRbNC(＝O)CH2-L2、hetCyc3a(1-3C烷基)-L2、RcRdN(2-3C烷基)-L2、(1-3C烷基)2NSO2(2-3C烷基)-L2或CH3SO2(1-6C)烷基-L2在碱存在下进行反应，且L2为卤素、烷基磺酸酯基或芳基磺酸酯基，其中hetCyc1、Ra、Rb、hdrCyc3a、Rc和Rd如针对式I所定义；或
(c)对于R1为二羟基(2-6C)烷基的式I化合物，使具有式IV的相应化合物
其中R2、R3和R4如针对式I所定义，与具有式V、VI或VII的化合物
其中各R'为甲基，Rv、Rw和Rx独立地为H或甲基，且L3为卤素原子、烷基磺酸酯基或芳基磺酸酯基，在碱存在下进行反应，随后用盐酸处理；或
(d)对于R1为H2NCH2CH(OH)CH2-的式I化合物，使具有式VIII的相应化合物
其中R2、R3和R4如针对式I所定义，与碱反应；或
(e)对于R1为(1-3C烷基)NH(3-6C)羟基烷基、(1-3C烷基)2N(3-6C)羟基烷基或hetCyc3b(2-3C)羟基烷基-的式I化合物，其中hetCyc3b为具有环氮原子的4至6元杂环，其中所述杂环任选地经1至2个独立地选自由卤素或(1-4C)烷氧基组成的组的取代基取代，使具有式IX的相应化合物
其中R2、R3和R4如针对式I所定义，与具有式(1-3C烷基)NH2、(1-3C烷基)2NH或的试剂进行反应，其中Ry和Rz独立地选自由卤素或(1-4C)烷氧基组成的组且hetCyc3b为具有环氮原子的4至6元杂环，其中所述杂环任选地经1至2个独立地选自由卤素或(1-4C)烷氧基组成的组的取代基取代；或
(f)对于R1为羟基(1-6C)烷基、(羟基)三氟(1-6C)烷基或(1-4C烷氧基)(1-6C)羟基烷基的式I化合物，使具有式X的相应化合物
其中R2、R3和R4如针对式I所定义，与具有式的试剂进行反应，其中G为(1-4C)烷基、三氟(1-4C)烷基或(1-4C烷氧基)(1-4C)烷基；或
(g)对于R1为
的式I化合物，
使具有式XI的相应化合物
其中R2、R3和R4分别如针对式I所定义且R1a为 与还原剂反应；或
(h)对于R1为羟基(1-6C)烷基的式I化合物，使其中羟基(1-6C)烷基经保护呈烷基酯形式的相应化合物与碱反应；或
(i)对于R1为RcRdN(CH2CH2)-或hetCyc3a(CH2CH2)-的式I化合物，其中Rc、Rd和hetCyc3a如针对式I所定义，使具有式XII的相应化合物
其中R2、R3和R4如针对式I所定义且L4为卤素、烷基磺酸酯基或芳基磺酸酯基，与具有式RcRdNH2或的试剂反应，其中hetCyc3a如针对式I所定义；或
(j)对于R1为H2NCH2CH(OCH3)CH2-的式I化合物，使具有式XIII的相应化合物
其中R2、R3和R4如针对式I所定义，与肼反应；或
(k)对于R1为
的式I化合物，
使具有式XIV的相应化合物
其中R2、R3和R4如针对式I所定义，与氧化剂反应；或
(l)对于R1为Cyc1(CH2)m-、Cyc1为经H2NHC(＝O)-或(1-3C烷基)2NC(＝O)-取代的4至6元环烷基且m为0的式I化合物，使R1为Cyc1(CH2)m-、Cyc1为经CH3C(＝O)O-取代的4至6元环烷基且m为0的具有式I的相应化合物与氨或(1-3C烷基)NH-反应；或
(m)对于R2与R3形成经SO2CF3取代的4元氮杂环且R1和R4如针对式I所定义的式I化合物，使具有式XIV的化合物
其中R1和R4如针对式I所定义，在碱存在下与三氟甲磺酸酐反应；且
任选地移除任何保护基且任选地制备其药学上可接受的盐。
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