RU2017123387A - 4,6-ЗАМЕЩЕННЫЕ ПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРАЗИНЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ЯНУС-КИНАЗЫ - Google Patents
4,6-ЗАМЕЩЕННЫЕ ПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРАЗИНЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ЯНУС-КИНАЗЫ Download PDFInfo
- Publication number
- RU2017123387A RU2017123387A RU2017123387A RU2017123387A RU2017123387A RU 2017123387 A RU2017123387 A RU 2017123387A RU 2017123387 A RU2017123387 A RU 2017123387A RU 2017123387 A RU2017123387 A RU 2017123387A RU 2017123387 A RU2017123387 A RU 2017123387A
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- alkyl
- formula
- hetcyc
- compound
- hydroxyalkyl
- Prior art date
Links
- 229940122245 Janus kinase inhibitor Drugs 0.000 title 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 128
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims 51
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims 29
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 21
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 19
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims 16
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 13
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims 12
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 11
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 7
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 7
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 5
- 125000005227 alkyl sulfonate group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000005228 aryl sulfonate group Chemical group 0.000 claims 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims 4
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 claims 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims 3
- PQIOSYKVBBWRRI-UHFFFAOYSA-N methylphosphonyl difluoride Chemical group CP(F)(F)=O PQIOSYKVBBWRRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims 3
- MAUMSNABMVEOGP-UHFFFAOYSA-N (methyl-$l^{2}-azanyl)methane Chemical compound C[N]C MAUMSNABMVEOGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 claims 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims 2
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 claims 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 claims 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 2
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 claims 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 claims 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims 2
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 claims 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims 2
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 108020004491 Antisense DNA Proteins 0.000 claims 1
- 108020005544 Antisense RNA Proteins 0.000 claims 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims 1
- 229940123587 Cell cycle inhibitor Drugs 0.000 claims 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 claims 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 claims 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 claims 1
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 claims 1
- 208000002633 Febrile Neutropenia Diseases 0.000 claims 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 claims 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 claims 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 claims 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 claims 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 claims 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims 1
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 claims 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims 1
- 229940079156 Proteasome inhibitor Drugs 0.000 claims 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 claims 1
- 208000006045 Spondylarthropathies Diseases 0.000 claims 1
- 206010051379 Systemic Inflammatory Response Syndrome Diseases 0.000 claims 1
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 claims 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical class OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960003697 abatacept Drugs 0.000 claims 1
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 claims 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 claims 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims 1
- 238000011374 additional therapy Methods 0.000 claims 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 claims 1
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 claims 1
- 230000003388 anti-hormonal effect Effects 0.000 claims 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 claims 1
- -1 antihormones Substances 0.000 claims 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 claims 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 claims 1
- 239000003816 antisense DNA Substances 0.000 claims 1
- 229940092117 atgam Drugs 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 208000037979 autoimmune inflammatory disease Diseases 0.000 claims 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 claims 1
- 239000003184 complementary RNA Substances 0.000 claims 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 claims 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 claims 1
- 229960002806 daclizumab Drugs 0.000 claims 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 claims 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 claims 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 claims 1
- 229960002706 gusperimus Drugs 0.000 claims 1
- 229960004171 hydroxychloroquine Drugs 0.000 claims 1
- XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N hydroxychloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CCO)CC)=CC=NC2=C1 XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 claims 1
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 claims 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims 1
- 239000012444 intercalating antibiotic Substances 0.000 claims 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 claims 1
- 229960000681 leflunomide Drugs 0.000 claims 1
- VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N leflunomide Chemical compound O1N=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1C VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 claims 1
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 claims 1
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 claims 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 claims 1
- 229940014456 mycophenolate Drugs 0.000 claims 1
- 229960000951 mycophenolic acid Drugs 0.000 claims 1
- IDINUJSAMVOPCM-INIZCTEOSA-N n-[(1s)-2-[4-(3-aminopropylamino)butylamino]-1-hydroxy-2-oxoethyl]-7-(diaminomethylideneamino)heptanamide Chemical compound NCCCNCCCCNC(=O)[C@H](O)NC(=O)CCCCCCN=C(N)N IDINUJSAMVOPCM-INIZCTEOSA-N 0.000 claims 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 claims 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 claims 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims 1
- 229940099990 ogen Drugs 0.000 claims 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 claims 1
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 claims 1
- 239000003207 proteasome inhibitor Substances 0.000 claims 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims 1
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 claims 1
- 102000027483 retinoid hormone receptors Human genes 0.000 claims 1
- 108091008679 retinoid hormone receptors Proteins 0.000 claims 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 claims 1
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 claims 1
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 claims 1
- 201000005671 spondyloarthropathy Diseases 0.000 claims 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims 1
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 claims 1
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 claims 1
- 125000002827 triflate group Chemical group FC(S(=O)(=O)O*)(F)F 0.000 claims 1
- 239000002451 tumor necrosis factor inhibitor Substances 0.000 claims 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Oncology (AREA)
Claims (159)
1. Соединение общей формулы I:
I
или его стереоизомер, или фармацевтически приемлемая соль, или сольват, где:
R1 представляет собой гидрокси(1-6C)алкил, HOCH2(циклопропилидин)CH2-, (1-4C алкокси)(1-6C)гидроксиалкил, (гидрокси)трифтор(1-6C)алкил, дигидрокси(2-6C)алкил, H2N(3-6C)гидроксиалкил, (1-3C алкил)NH(3-6C)гидроксиалкил, (1-3C алкил)2N(3-6C)гидроксиалкил, H2N(1-4C алкокси)(3-6C)алкил, Cyc1(CH2)m-, hetCyc1, hetCyc2CH2-, RaRbNC(=O)CH2-, hetCyc3a(1-3C)алкил, hetCyc3b(2-3C)гидроксиалкил, RcRdN(2-3C)алкил, (1-3C алкил)2NSO2(2-3C)алкил, hetCyc4, (1-6C)алкил или CH3SO2(1-6C)алкил;
Cyc1 представляет собой 4-6-членный циклоалкил, замещенный 1-2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из HO, HOCH2-, (1-3C)алкила, H2NHC(=O)-, (1-3C алкил)2NC(=O)- и HOCH2CH2NHC(=O)-;
m равен 0 или 1;
hetCyc1 представляет собой 4-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее гетероатом в кольце, выбранный из N, O и S, причем S необязательно окислена до SO2, а указанное гетероциклическое кольцо необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, состоящей из OH, (1-3C алкил)C(=O)-, (1-3C алкил)SO2-, (1-3C алкил)NHC(=O)- и NH2CH2C(=O)-;
hetCyc2 представляет собой 4-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее атом S в кольце, причем S окислена до SO2;
Ra и Rb независимо представляют собой H или (1-3C)алкил, или
Ra и Rb вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-6-членное кольцо, необязательно содержащее атом кислорода в кольце;
hetCyc3a и hetCyc3b независимо представляют собой 4-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома в кольце, независимо выбранных из N и O, причем указанное гетероциклическое кольцо необязательно замещено 1-2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, OH, (1-4C)алкокси, HOCH2-, (1-3C алкил)C(=O)- и оксо;
Rc представляет собой H или (1-3C)алкил;
Rd представляет собой (1-3C)алкил, (1-3C алкил)SO2-, hetCyca или (3-6C)циклоалкил, необязательно замещенный HOCH2-;
hetCyca представляет собой 5-6-членное азациклическое кольцо, необязательно замещенное 1-2 заместителями, независимо выбранными из оксо и (1-3C)алкила;
hetCyc4 представляет собой азетидинил, замещенный ((CH3)2N)2P(=O)- или Y-C(=O)-;
Y представляет собой ReRfN(CH2)n-, hetCycbCH2-, Cyc2, гидрокси(1-3C)алкил, (1-3C алкил)2NC(=O)-, (1-3C)алкилSO2- или (1-3C)алкил;
n равен 0 или 1;
Re и Rf независимо представляют собой H или (1-3C)алкил;
hetCycb представляет собой 4-5-членное азациклическое кольцо, необязательно замещенное OH;
Cyc2 представляет собой (3-6C)циклоалкил, необязательно замещенный OH;
R2 представляет собой (1-6C)алкил, трифтор(1-6C)алкил, дифтор(1-6C)алкил, фтор(1-6C)алкил, гидрокси(1-6C)алкил, (1-6C)алкокси, (3-6C)циклоалкил (необязательно замещенный одним или двумя галогенами), (3-6C)циклоалкилCH2-, HOC(=O)- или фенил, и
R3 представляет собой (1-6C)алкил или (3-6C)циклоалкил, или
R2 и R3 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-7-членное циклоалкильное кольцо, необязательно замещенное одним или двумя заместителями, независимо выбранными из OH, (1-6C)алкила и гидрокси(1-6C)алкила, или
R2 и R3 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 4-членное насыщенное азациклическое кольцо, замещенное SO2CF3; и
R4 представляет собой водород или (1-6C)алкил.
2. Соединение по п. 1, где:
R1 представляет собой гидрокси(1-6C)алкил, HOCH2(циклопропилидин)CH2-, (1-4C алкокси)(1-6C)гидроксиалкил, (гидрокси)трифтор(1-6C)алкил, дигидрокси(2-6C)алкил, H2N(3-6C)гидроксиалкил, (1-3C алкил)NH(3-6C)гидроксиалкил, (1-3C алкил)2N(3-6C)гидроксиалкил, H2N(1-4C алкокси)(3-6C)алкил, Cyc1(CH2)m-, hetCyc1, hetCyc2CH2-, RaRbNC(=O)CH2-, hetCyc3a(1-3C алкил)-, hetCyc3b(2-3C)гидроксиалкил, RcRdN(2-3C)алкил, (1-3C алкил)2NSO2(2-3C)алкил или hetCyc4;
Cyc1 представляет собой 4-6-членный циклоалкил, замещенный 1-2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из HO, HOCH2-, (1-3C)алкила, H2NHC(=O)-, (1-3C алкил)2NC(=O)- и HOCH2CH2NHC(=O)-;
m равен 0 или 1;
hetCyc1 представляет собой 4-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее гетероатом в кольце, выбранный из N, O и S, причем S необязательно окислена до SO2, а указанное гетероциклическое кольцо замещено заместителем, выбранным из группы, состоящей из OH, (1-3C алкил)C(=O)-, (1-3C алкил)SO2-, (1-3C алкил)NHC(=O)- и H2NCH2C(=O)-;
hetCyc2 представляет собой 4-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее атом S в кольце, причем S окислена до SO2;
Ra и Rb независимо представляют собой H или (1-3C)алкил, или
Ra и Rb вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-6-членное кольцо, необязательно содержащее атом кислорода в кольце;
hetCyc3a представляет собой 4-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома в кольце, независимо выбранных из N и O, причем указанное гетероциклическое кольцо замещено 1-2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, OH, (1-4C)алкокси, HOCH2-, (1-3C алкил)C(=O)- и оксо;
hetCyc3b представляет собой 4-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома в кольце, независимо выбранных из N и O, причем указанное гетероциклическое кольцо необязательно замещено 1-2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, OH, (1-4C)алкокси, HOCH2-, (1-3C алкил)C(=O)- и оксо;
Rc представляет собой H или (1-3C)алкил;
Rd представляет собой (1-3C)алкил, (1-3C алкил)SO2-, hetCyca или (3-6C)циклоалкил, необязательно замещенный HOCH2-;
hetCyca представляет собой 5-6-членное азациклическое кольцо, необязательно замещенное 1-2 заместителями, независимо выбранными из оксо и (1-3C)алкила;
hetCyc4 представляет собой азетидинил, замещенный ((CH3)2N)2P(=O)- или Y-C(=O)-;
Y представляет собой ReRfN(CH2)n-, hetCycbCH2-, Cyc2, гидрокси(1-3C)алкил или (1-3C алкил)2NC(=O)-;
n равен 0 или 1;
Re и Rf независимо представляют собой H или (1-3C)алкил;
hetCycb представляет собой 4-5-членное азациклическое кольцо, необязательно замещенное OH;
Cyc2 представляет собой (3-6C)циклоалкил, необязательно замещенный OH; и
R2 представляет собой (1-6C)алкил, трифтор(1-6C)алкил, дифтор(1-6C)алкил, фтор(1-6C)алкил, гидрокси(1-6C)алкил, (1-6C)алкокси, (3-6C)циклоалкил (необязательно замещенный одним или двумя галогенами), (3-6C)циклоалкилCH2-, HOC(=O)- или фенил.
3. Соединение по п. 1, где R1 представляет собой гидрокси(1-6C)алкил, HOCH2(циклопропилидин)CH2-, (1-4C алкокси)(1-6C)гидроксиалкил, (гидрокси)трифтор(1-6C)алкил, дигидрокси(2-6C)алкил, H2N(3-6C)гидроксиалкил, (1-3C алкил)NH(3-6C)гидроксиалкил, (1-3C алкил)2N(3-6C)гидроксиалкил, H2N(1-4C алкокси)(3-6C)алкил, Cyc1(CH2)m-, hetCyc1, hetCyc2CH2-, RaRbNC(=O)CH2-, hetCyc3a(1-3C)алкил, hetCyc3b(2-3C)гидроксиалкил, RcRdN(2-3C алкил)-, (1-3C алкил)2NSO2(2-3C алкил)- или hetCyc4.
4. Соединение по п. 1, где R1 представляет собой гидрокси(1-6C)алкил, HOCH2(циклопропилидин)CH2-, (1-4C алкокси)(1-6C)гидроксиалкил, (гидрокси)трифтор(1-6C)алкил, дигидрокси(2-6C)алкил, H2N(3-6C)гидроксиалкил, (1-3C алкил)NH(3-6C)гидроксиалкил, (1-3C алкил)2N(3-6C)гидроксиалкил или H2N(1-4C алкокси)(3-6C)алкил.
5. Соединение по п. 1, где R1 представляет собой дигидрокси(2-6C)алкил, H2N(3-6C)гидроксиалкил, (1-3C алкил)NH(3-6C)гидроксиалкил или (1-3C алкил)2N(3-6C)гидроксиалкил.
6. Соединение по п. 1, где R1 представляет собой дигидрокси(2-6C)алкил.
7. Соединение по п. 1, где R1 представляет собой H2N(3-6C)гидроксиалкил, (1-3C алкил)NH(3-6C)гидроксиалкил или (1-3C алкил)2N(3-6C)гидроксиалкил.
8. Соединение по любому из пп. 1-7, где:
R2 представляет собой (1-6C)алкил, трифтор(1-6C)алкил, дифтор(1-6C)алкил, фтор(1-6C)алкил, гидрокси(1-6C)алкил, (1-6C)алкокси, (3-6C)циклоалкил (необязательно замещенный одним или двумя галогенами), (3-6C)циклоалкилCH2-, HOC(=O)- или фенил;
R3 представляет собой (1-6C)алкил или (3-6C)циклоалкил; и
R4 представляет собой водород или (1-6C)алкил.
9. Соединение по п. 8, где:
R2 представляет собой (1-6C)алкил;
R3 представляет собой (1-6C)алкил; и
R4 представляет собой водород.
10. Соединение по любому из пп. 1-7, где:
R2 и R3 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-7-членное циклоалкильное кольцо, необязательно замещенное одной или двумя группами, независимо выбранными из OH, (1-6C)алкила и гидрокси(1-6C)алкила; и
R4 представляет собой водород или (1-6C)алкил.
11. Соединение по любому из пп. 1-7, где:
R2 и R3 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 4-членное насыщенное азациклическое кольцо, замещенное SO2CF3; и
R4 представляет собой водород или (1-6C)алкил.
12. Соединение по п. 1, выбранное из соединений примеров 1-218 и их фармацевтически приемлемых солей.
13. Соединение по п. 12, которое представляет собой соль трифторуксусной кислоты или соль соляной кислоты.
14. Фармацевтическая композиция, которая содержит соединение формулы I, определенное в любом из пп. 1-13, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель.
15. Способ лечения заболевания или расстройства, связанного с киназой JAK, у субъекта, нуждающегося в этом, который включает введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, определенного в любом из пп. 1-13, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, или фармацевтической композиции, определенной в п. 14.
16. Способ лечения аутоиммунного заболевания или воспалительного заболевания у субъекта, нуждающегося в этом, который включает введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, определенного в любом из пп. 1-13, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, или фармацевтической композиции, определенной в п. 14.
17. Способ по п. 16, отличающийся тем, что заболевание или расстройство выбрано из:
(i) артрита;
(ii) воспалений кишечника;
(iii) заболеваний дыхательных путей;
(iv) аллергических реакций;
(v) заболеваний, расстройств или патологических состояний глаза;
(vi) заболеваний, патологических состояний или расстройств кожи;
(vii) сепсиса, синдрома системной воспалительной реакции и нейтропенической лихорадки;
(viii) фиброза;
(ix) подагры;
(x) волчанки и проявлений волчанки;
(xi) нейродегенеративных заболеваний;
(xii) диабета и осложнений при диабете, метаболического синдрома и ожирения;
(xiii) аксиальной спондилоартропатии (аксиальной СпА); и
(xiv) расстройств активации интерферона 1 типа.
18. Способ по п. 17, отличающийся тем, что заболевание или расстройство выбрано из:
(i) артрита;
(ii) воспалений кишечника;
(vi) заболеваний кожи; и
(x) волчанки и проявлений волчанки.
19. Способ лечения отторжения трансплантированных органов, тканей или клеток у субъекта, нуждающегося в этом, который включает введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, определенного в любом из пп. 1-13, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, или фармацевтической композиции, определенной в п. 14.
20. Способ лечения злокачественного новообразования у субъекта, нуждающегося в этом, который включает введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, определенного в любом из пп. 1-13, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, или фармацевтической композиции, определенной в п. 14.
21. Способ по любому из пп. 15-20, отличающийся тем, что указанное соединение формулы I введено в состав для перорального введения.
22. Способ по п. 21, отличающийся тем, что указанное соединение формулы I введено в состав таблетки или капсулы.
23. Способ по любому из пп. 15-22, дополнительно включающий применение дополнительной терапии или терапевтического агента.
24. Способ по п. 23, отличающийся тем, что дополнительный терапевтический агент выбран из группы, состоящей из: циклоспорина A, рапамицина, такролимуса, лефлуномида, дезоксиспергуалина, микофенолата, даклизумаба, OKT3, AtGam, аспирина, ацетаминофена, ибупрофена, напроксена, пироксикама, противовоспалительных стероидов, метотрексата, статинов, анти-ФНО агентов, абатацепта, циклофосфамида, микофеноловой кислоты, гидроксихлорохина и метформина.
25. Способ по п. 23, отличающийся тем, что дополнительный терапевтический агент выбран из группы, состоящей из: ингибиторов митоза, алкилирующих агентов, антиметаболитов, антисмысловых ДНК или РНК, интеркалирующих антибиотиков, ингибиторов факторов роста, ингибиторов сигнальной трансдукции, ингибиторов клеточного цикла, ингибиторов ферментов, модуляторов рецепторов ретиноида, ингибиторов протеасомы, ингибиторов топоизомеразы, модификаторов биологического отклика, антигормонов, ингибиторов ангиогенеза, цитостатических агентов, антиандрогенов, нацеленных антител, ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы и ингибиторов пренил-протеинтрансферазы.
26. Соединение формулы I, определенное в любом из пп. 1-13, или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, или фармацевтическая композиция, определенная в п. 14, для применения для лечения заболевания или расстройства, связанного с киназой JAK.
27. Способ ингибирования активности киназы JAK в клетке, который включает приведение клетки в контакт с соединением формулы I, определенным в любом из пп. 1-13, или его фармацевтически приемлемой солью или сольватом, или фармацевтической композицией, определенной в п. 14.
28. Способ по п. 27, отличающийся тем, что указанное приведение в контакт осуществляют in vitro.
29. Способ по п. 27, отличающийся тем, что указанное приведение в контакт осуществляют in vivo.
30. Способ по любому из пп. 27-29, отличающийся тем, что клетка представляет собой клетку млекопитающего.
31. Способ получения соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли по п. 1, который включает:
(a) приведение в контакт соответствующего соединения, имеющего формулу II:
II
где R2, R3 и R4 такие, как определено для формулы I, а Rt и Ru представляют собой H или (1-6C)алкил, или Rt и Ru вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-6-членное кольцо, необязательно замещенное 1-4 заместителями, выбранными из (1-3C алкила), с соответствующим соединением, имеющим формулу III
III
где R1 такой, как определено для формулы I, и L1 представляет собой галоген, алкилсульфонатную группу, арилсульфонатную группу или трифлатную группу, в присутствии палладиевого катализатора и основания и необязательно в присутствии лиганда; или
(b) для соединения формулы I, где R1 представляет собой (1-6C)алкил, гидрокси(1-6C)алкил, hetCyc1, hetCyc2CH2-, RaRbNC(=O)CH2-, hetCyc3a(1-3C алкил)-, RcRdN(2-3C алкил)-, (1-3C алкил)2NSO2(2-3C алкил)- или CH3SO2(1-6C)алкил, приведение в контакт соответствующего соединения, имеющего формулу IV
IV
где R2, R3 и R4 такие, как определено для формулы I, с (1-6C)алкил-L2, гидрокси(1-6C)алкил-L2, hetCyc1-L2, hetCyc2CH2-L2, RaRbNC(=O)CH2-L2, hetCyc3a(1-3C алкил)-L2, RcRdN(2-3C алкил)-L2, (1-3C алкил)2NSO2(2-3C алкил)-L2 или CH3SO2(1-6C)алкил-L2, и L2 представляет собой галоген, алкилсульфонатную группу или арилсульфонатную группу, в присутствии основания, где hetCyc1, Ra, Rb, hdrCyc3a, Rc и Rd такие, как определено для формулы I; или
(c) для соединения формулы I, где R1 представляет собой дигидрокси(2-6C)алкил, приведение в контакт соответствующего соединения, имеющего формулу IV
IV
где R2, R3 и R4 такие, как определено для формулы I, с соединением, имеющим формулу V, VI или VII
где каждый R' представляет собой метил, Rv, Rw и Rx независимо представляют собой H или метил, и L3 представляет собой атом галогена, алкилсульфонатную группу или арилсульфонатную группу, в присутствии основания с последующей обработкой соляной кислотой; или
(d) для соединения формулы I, где R1 представляет собой H2NCH2CH(OH)CH2-, приведение в контакт соответствующего соединения, имеющего формулу VIII
VIII
где R2, R3 и R4 такие, как определено для формулы I, с основанием; или
(e) для соединения формулы I, где R1 представляет собой (1-3C алкил)NH(3-6C)гидроксиалкил, (1-3C алкил)2N(3-6C)гидроксиалкил или hetCyc3b(2-3C)гидроксиалкил-, где hetCyc3b представляет собой 4-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее атом азота в кольце, причем указанное гетероциклическое кольцо необязательно замещено 1-2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена или (1-4C)алкокси, приведение в контакт соответствующего соединения, имеющего формулу IX
IX
где R2, R3 и R4 такие, как определено для формулы I, с реагентом, имеющим формулу (1-3C алкил)NH2, (1-3C алкил)2NH или 
, где Ry и Rz независимо выбраны из группы, состоящей из галогена или (1-4C)алкокси, а hetCyc3b представляет собой 4-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее атом азота в кольце, причем указанное гетероциклическое кольцо необязательно замещено 1-2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена или (1-4C)алкокси; или
(f) для соединения формулы I, где R1 представляет собой гидрокси(1-6C)алкил, (гидрокси)трифтор(1-6C)алкил или (1-4C алкокси)(1-6C)гидроксиалкил, приведение в контакт соответствующего соединения, имеющего формулу X
X
где R2, R3 и R4 такие, как определено для формулы I, с реагентом, имеющим формулу 
, где G представляет собой (1-4C)алкил, трифтор(1-4C)алкил или (1-4C алкокси)(1-4C)алкил; или
(g) для соединения формулы I, где R1 представляет собой
приведение в контакт соответствующего соединения, имеющего формулу XI
XI
где R2, R3 и R4 такие, как определено для формулы I, а R1a представляет собой
, соответственно, с восстанавливающим агентом; или
(h) для соединения формулы I, где R1 представляет собой гидрокси(1-6C)алкил, приведение в контакт соответствующего соединения, в котором гидрокси(1-6C)алкил защищен сложной алкилэфирной группой, с основанием; или
(i) для соединения формулы I, где R1 представляет собой RcRdN(CH2CH2)- или hetCyc3a(CH2CH2)-, где Rc, Rd и hetCyc3a такие, как определено для формулы I, приведение в контакт соответствующего соединения, имеющего формулу XII
XII
где R2, R3 и R4 такие, как определено для формулы I, а L4 представляет собой галоген, алкилсульфонатную группу или арилсульфонатную группу, с реагентом, имеющим формулу RcRdNH2 или 
, где hetCyc3a такой, как определено для формулы I; или
(j) для соединения формулы I, где R1 представляет собой H2NCH2CH(OCH3)CH2-, приведение в контакт соответствующего соединения, имеющего формулу XIII
XIII
где R2, R3 и R4 такие, как определено для формулы I, с гидразином; или
(k) для соединения формулы I, где R1 представляет собой
приведение в контакт соответствующего соединения, имеющего формулу XIV
XIV
где R2, R3 и R4 такие, как определено для формулы I, с окисляющим агентом; или
(l) для соединения формулы I, где R1 представляет собой Cyc1(CH2)m-, Cyc1 представляет собой 4-6-членный циклоалкил, замещенный H2NHC(=O)- или (1-3C алкил)2NC(=O)-, и m равен 0, приведение в контакт соответствующего соединения формулы I, где R1 представляет собой Cyc1(CH2)m-, Cyc1 представляет собой 4-6-членный циклоалкил, замещенный CH3C(=O)O-, и m равен 0, с аммиаком или (1-3C алкил)NH-; или
(m) для соединения формулы I, где R2 и R3 образуют 4-членное азациклическое кольцо, замещенное SO2CF3, а R1 и R4 такие, как определено для формулы I, приведение в контакт соответствующего соединения, имеющего формулу XIV
XIV
где R1 и R4 такие, как определено для формулы I, с трифторметансульфоновым ангидридом в присутствии основания; и
необязательно удаляют любые защитные группы и необязательно получают фармацевтически приемлемые соли соединений.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201462088068P | 2014-12-05 | 2014-12-05 | |
| US62/088,068 | 2014-12-05 | ||
| PCT/US2015/064062 WO2016090285A1 (en) | 2014-12-05 | 2015-12-04 | 4,6-SUBSTITUTED-PYRAZOLO[1,5-a]PYRAZINES AS JANUS KINASE INHIBITORS |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2021102805A Division RU2021102805A (ru) | 2014-12-05 | 2015-12-04 | 4,6-ЗАМЕЩЕННЫЕ ПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРАЗИНЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ЯНУС-КИНАЗЫ |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2017123387A true RU2017123387A (ru) | 2019-01-11 |
| RU2017123387A3 RU2017123387A3 (ru) | 2019-06-03 |
| RU2742938C2 RU2742938C2 (ru) | 2021-02-11 |
Family
ID=55069089
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2021102805A RU2021102805A (ru) | 2014-12-05 | 2015-12-04 | 4,6-ЗАМЕЩЕННЫЕ ПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРАЗИНЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ЯНУС-КИНАЗЫ |
| RU2017123387A RU2742938C2 (ru) | 2014-12-05 | 2015-12-04 | 4,6-ЗАМЕЩЕННЫЕ ПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРАЗИНЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ЯНУС-КИНАЗЫ |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2021102805A RU2021102805A (ru) | 2014-12-05 | 2015-12-04 | 4,6-ЗАМЕЩЕННЫЕ ПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРАЗИНЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ЯНУС-КИНАЗЫ |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US10189845B2 (ru) |
| EP (2) | EP3227297B1 (ru) |
| JP (2) | JP6641373B2 (ru) |
| KR (1) | KR20170090476A (ru) |
| CN (1) | CN107278203B (ru) |
| AU (1) | AU2015357585B2 (ru) |
| BR (1) | BR112017011798A2 (ru) |
| CA (1) | CA2969709A1 (ru) |
| CL (1) | CL2017001422A1 (ru) |
| CO (1) | CO2017006674A2 (ru) |
| CR (1) | CR20170309A (ru) |
| DK (1) | DK3227297T3 (ru) |
| ES (1) | ES2865483T3 (ru) |
| HR (1) | HRP20210501T1 (ru) |
| HU (1) | HUE054371T2 (ru) |
| IL (1) | IL252656A0 (ru) |
| MX (1) | MX2017007284A (ru) |
| MY (1) | MY191016A (ru) |
| PH (1) | PH12017501032A1 (ru) |
| PL (1) | PL3227297T3 (ru) |
| PT (1) | PT3227297T (ru) |
| RS (1) | RS61693B1 (ru) |
| RU (2) | RU2021102805A (ru) |
| SG (1) | SG11201704542SA (ru) |
| SI (1) | SI3227297T1 (ru) |
| TW (1) | TWI725004B (ru) |
| UA (1) | UA120065C2 (ru) |
| WO (1) | WO2016090285A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA201704494B (ru) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CR20170309A (es) | 2014-12-05 | 2018-02-02 | Celgene Corp | Pirazolo [1,5-a] pirazinas 4,6-sustituidas como inhibidores de janus cinasas |
| UA119835C2 (uk) | 2016-02-24 | 2019-08-12 | Пфайзер Інк. | ПОХІДНІ ПІРАЗОЛО[1,5-а]ПІРАЗИН-4-ІЛУ ЯК JAK-ІНГІБІТОРИ |
| US11028080B2 (en) | 2016-03-11 | 2021-06-08 | Denali Therapeutics Inc. | Substituted pyrimidines as LRKK2 inhibitors |
| BR112018075569A2 (pt) | 2016-06-16 | 2019-03-19 | Denali Therapeutics Inc. | pirimidin-2-ilamino-1h-pirazóis como inibidores de lrrk2 para uso no tratamento de distúrbios neurodegenerativos |
| GB201617758D0 (en) * | 2016-10-20 | 2016-12-07 | Almac Discovery Limited | Pharmaceutical compounds |
| EP3571203B1 (en) | 2017-01-18 | 2023-06-07 | Array BioPharma Inc. | Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrazine compounds as ret kinase inhibitors |
| US20200157081A1 (en) * | 2017-05-24 | 2020-05-21 | Denali Therapeutics Inc. | Compounds, compositions and methods |
| EP3668858A1 (en) | 2017-08-14 | 2020-06-24 | Pfizer Inc | Pyrazolo[1,5-a]pyrazin-4-yl and related derivatives |
| CN111615514B (zh) | 2018-01-18 | 2022-10-11 | 奥瑞生物药品公司 | 作为ret激酶抑制剂的取代的吡唑并[4,3-c]吡啶化合物 |
| CA3087578C (en) | 2018-01-18 | 2023-08-08 | Array Biopharma Inc. | Substituted pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compounds as ret kinase inhibitors |
| TWI802635B (zh) | 2018-01-18 | 2023-05-21 | 美商亞雷生物製藥股份有限公司 | 作為ｒｅｔ激酶抑制劑之經取代吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物 |
| ES2922314T3 (es) | 2018-09-10 | 2022-09-13 | Array Biopharma Inc | Compuestos heterocíclicos condensados como inhibidores de cinasa RET |
| CA3136468A1 (en) * | 2019-04-12 | 2020-10-15 | Primegene (Beijing) Co., Ltd. | Pyrazolopyrazine derived compounds and pharmaceutical compositions used as jak inhibitors |
| JOP20210298A1 (ar) | 2019-05-14 | 2023-01-30 | Provention Bio Inc | طرق وتركيبات للوقاية من مرض السكري من النوع الأول |
| CN113150012B (zh) * | 2020-01-22 | 2023-03-24 | 浙江海正药业股份有限公司 | 吡唑并[1,5-a]吡嗪类衍生物及其制备方法和用途 |
| CN115715194A (zh) | 2020-04-04 | 2023-02-24 | 辉瑞公司 | 治疗冠状病毒疾病2019的方法 |
| CA3237632A1 (en) * | 2021-11-12 | 2023-05-19 | Changqing WEI | Pyrazolo fused ring compound and use thereof |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL141434A0 (en) | 1998-08-21 | 2002-03-10 | Parker Hughes Inst | Quinazoline derivatives |
| DE102007032349A1 (de) * | 2007-07-11 | 2009-01-15 | Bayer Healthcare Ag | Imidazo-, Pyrazolopyrazine und Imidazotriazine und ihre Verwendung |
| EA021568B1 (ru) * | 2009-12-23 | 2015-07-30 | Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед | Конденсированные гетероароматические пирролидиноны как ингибиторы syk |
| ES2627703T3 (es) * | 2010-01-22 | 2017-07-31 | Fundación Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas Carlos Iii | Inhibidores de PI3·quinasa |
| UY33213A (es) | 2010-02-18 | 2011-09-30 | Almirall Sa | Derivados de pirazol como inhibidores de jak |
| US20110241987A1 (en) * | 2010-04-01 | 2011-10-06 | Smart Technologies Ulc | Interactive input system and information input method therefor |
| SG184870A1 (en) | 2010-04-14 | 2012-11-29 | Array Biopharma Inc | 5, 7-substituted-imidazo [1, 2-c] pyrimidines as inhibitors of jak kinases |
| US20140228349A1 (en) * | 2011-10-12 | 2014-08-14 | Array Biopharma Inc. | 5,7-substituted-imidazo[1,2-c]pyrimidines |
| UA112795C2 (uk) * | 2012-03-28 | 2016-10-25 | Мерк Патент Гмбх | Біциклічні піразинонові похідні |
| CR20170309A (es) | 2014-12-05 | 2018-02-02 | Celgene Corp | Pirazolo [1,5-a] pirazinas 4,6-sustituidas como inhibidores de janus cinasas |
-
2015
- 2015-12-04 CR CR20170309A patent/CR20170309A/es unknown
- 2015-12-04 CA CA2969709A patent/CA2969709A1/en not_active Abandoned
- 2015-12-04 SI SI201531544T patent/SI3227297T1/sl unknown
- 2015-12-04 PT PT158199331T patent/PT3227297T/pt unknown
- 2015-12-04 CN CN201580066136.5A patent/CN107278203B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2015-12-04 WO PCT/US2015/064062 patent/WO2016090285A1/en active Application Filing
- 2015-12-04 EP EP15819933.1A patent/EP3227297B1/en active Active
- 2015-12-04 KR KR1020177018122A patent/KR20170090476A/ko unknown
- 2015-12-04 BR BR112017011798A patent/BR112017011798A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2015-12-04 ES ES15819933T patent/ES2865483T3/es active Active
- 2015-12-04 MX MX2017007284A patent/MX2017007284A/es unknown
- 2015-12-04 JP JP2017529681A patent/JP6641373B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2015-12-04 RS RS20210415A patent/RS61693B1/sr unknown
- 2015-12-04 SG SG11201704542SA patent/SG11201704542SA/en unknown
- 2015-12-04 MY MYPI2017702034A patent/MY191016A/en unknown
- 2015-12-04 DK DK15819933.1T patent/DK3227297T3/da active
- 2015-12-04 AU AU2015357585A patent/AU2015357585B2/en not_active Ceased
- 2015-12-04 EP EP21152373.3A patent/EP3878451A1/en not_active Withdrawn
- 2015-12-04 PL PL15819933T patent/PL3227297T3/pl unknown
- 2015-12-04 RU RU2021102805A patent/RU2021102805A/ru unknown
- 2015-12-04 HU HUE15819933A patent/HUE054371T2/hu unknown
- 2015-12-04 US US15/532,937 patent/US10189845B2/en active Active
- 2015-12-04 UA UAA201707008A patent/UA120065C2/uk unknown
- 2015-12-04 RU RU2017123387A patent/RU2742938C2/ru active
- 2015-12-04 TW TW104140878A patent/TWI725004B/zh not_active IP Right Cessation
-
2017
- 2017-06-02 PH PH12017501032A patent/PH12017501032A1/en unknown
- 2017-06-04 IL IL252656A patent/IL252656A0/en active IP Right Grant
- 2017-06-05 CL CL2017001422A patent/CL2017001422A1/es unknown
- 2017-06-30 CO CONC2017/0006674A patent/CO2017006674A2/es unknown
- 2017-07-03 ZA ZA2017/04494A patent/ZA201704494B/en unknown
-
2018
- 2018-12-06 US US16/212,493 patent/US10730880B2/en active Active
-
2019
- 2019-12-11 JP JP2019223760A patent/JP2020055859A/ja active Pending
-
2020
- 2020-06-02 US US16/890,663 patent/US11028093B2/en active Active
-
2021
- 2021-03-29 HR HRP20210501TT patent/HRP20210501T1/hr unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2017123387A (ru) | 4,6-ЗАМЕЩЕННЫЕ ПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРАЗИНЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ЯНУС-КИНАЗЫ | |
| JP6483666B2 (ja) | 選択的に置換されたキノリン化合物 | |
| ES2406691T3 (es) | Nuevos compuestos útiles para el tratamiento de enfermedades degenerativas e inflamatorias | |
| Noji et al. | Discovery of a Janus kinase inhibitor bearing a highly three-dimensional Spiro scaffold: JTE-052 (delgocitinib) as a new dermatological agent to treat inflammatory skin disorders | |
| RU2481332C2 (ru) | Октагидропенталеновые соединения в качестве антагонистов хемокиновых рецепторов | |
| CA2875619C (en) | Aminotriazolopyridine for use in the treatment of inflammation, and pharmaceutical compositions thereof | |
| US10179771B2 (en) | Compounds and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of inflammatory disorders | |
| EP2917214A1 (en) | Substituted pyrimidinyl and pyridinyl-pyrrolopyridinones, process for their preparation and their use as kinase inhibitors | |
| KR20120107919A (ko) | Ｊａｋ 억제제로서 5-페닐-(1,2,4)트라이아졸로(1,5-ａ)피리딘-2-일 카복스아미드 | |
| BR112020011746A2 (pt) | compostos heterocíclicos bicíclicos substituídos atuando como inibidores de prmt5 | |
| TW201936604A (zh) | 用於治療發炎病症之新穎化合物及彼等之醫藥組合物 | |
| JP2017504627A (ja) | 新規複素環式化合物 | |
| JP6248948B2 (ja) | ３環性ピロロピリジン化合物及びｊａｋ阻害剤 | |
| KR20140025430A (ko) | 퇴행성 및 염증성 질병의 치료에 유용한 신규의 화합물 | |
| WO2015197550A1 (en) | Novel dihydropyridoisoquinolinones and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of inflammatory disorders | |
| ES2744213T3 (es) | Compuesto tricíclico e inhibidor de JAK | |
| JPWO2016204153A1 (ja) | 置換ジヒドロピロロピラゾール誘導体 | |
| TWI727392B (zh) | 噻二唑irak4抑制劑 | |
| JP2015528018A (ja) | アリールラクタムキナーゼ阻害剤 | |
| EA028587B1 (ru) | Ариллактамные ингибиторы киназы | |
| JP2019516790A (ja) | ある種のタンパク質キナーゼ阻害剤 | |
| JP2016132649A (ja) | 新規イミダゾピリジン誘導体およびその医薬用途 | |
| Murineddu et al. | Synthesis of biologically active bridged diazabicycloheptanes | |
| KR102511209B1 (ko) | 벤즈이미다졸 유도체 및 염증 질환의 치료를 위한 그의 약학 조성물 | |
| WO2014111380A1 (en) | Novel compound useful for the treatment of degenerative and inflammatory diseases |