UA119835C2

UA119835C2 - ПОХІДНІ ПІРАЗОЛО[1,5-а]ПІРАЗИН-4-ІЛУ ЯК JAK-ІНГІБІТОРИ

Info

Publication number: UA119835C2
Application number: UAA201808148A
Authority: UA
Inventors: Мет'ю Френк Браун; Мэтью Фрэнк Браун; Алпай Дерменджі; Алпай Дерменджи; Ендрю Фенсам; Эндрю ФЕНСАМ; Брайан Стівен Ґерстенверґер; Брайан Стивен Герстенвергер; Мет'ю Меррілл Гейвард; Мэтью Меррилл Гейвард; Дейфідд Ріс Овен; Дейфидд Рис Овен; Стівен Вейн Райт; Стивен Вэйн Райт; Лі Хуан Сін; Ли Хуан Син; Сяоцзін Ян; Сяоцзин Ян
Original assignee: Пфайзер Інк.; Пфайзер Инк.
Priority date: 2016-02-24
Filing date: 2017-02-10
Publication date: 2019-08-12
Also published as: CA2958490C; PH12018501788A1; TWI665201B; TW201741313A; HRP20200781T1; NZ744349A; MD3419978T2; CL2018002358A1; CA2958490A1; CO2018008799A2; HK1258157A1; IL260923B; UY37133A; US20190071448A1; AU2017222417B2; MY189118A; ECSP18072109A; EP3712153A1; CU20180078A7; ES2794779T3

Abstract

Винахід стосується сполуки, яка має структуру: , (I) або її фармацевтично прийнятної солі або фармацевтично прийнятного сольвату зазначеної сполуки або фармацевтично прийнятної солі, де А, А’ та А” незалежно є О, С=О, C-R’ або N-R”, де R’ та R” незалежно можуть бути Н, аміно, -NR7COR6, COR6, -CONR7R8, (С1-С6алкілом) або гідроксі(С1-С6алкілом), та R” може бути присутнім або відсутнім, та присутній, коли дозволяють правила валентності та коли не більше ніж один з А, А’ та А” є О або С=О; R0 та R незалежно є Н, Вr, Сl, F або С1-С6алкілом; R1 є Н, С1-С6алкілом або гідроксі(С1-С6алкілом); R2 вибирають з групи, яка складається з Н, С1-С6алкілу, С1-С6алкокси, гідроксі(С1-С6алкілу), феніл(С1-С6алкілу), формілу, гетероарилу, гетероциклілу, -COR6, -OCOR6, -COOR6, -NR7COR6, -CONR7R8 та -(CH2)n-W, де W є ціано, гідрокси, С3-С8циклоалкілом, -SO2NR7R8 та -SO2-R9, де R9 є С1-С6алкілом, С3-С8циклоалкілом, гетероарилом або гетероциклілом; де кожен із зазначених алкілу, циклоалкілу, гетероциклілу, або гетероарилу може бути незаміщеним або заміщеним галогеном, ціано, гідрокси або С1-С6алкілом; X є C-R3 або N, де R3 може бути Η або С1-С6алкілом; R4 тa R5 незалежно є Н, аміно, С1-С6алкілом або гідроксі(С1-С6алкілом); R6, R7 та R8 кожен незалежно є Н, С1-С6алкілом, С1-С4алкоксі(С1-С6алкілом) або С3-С8циклоалкілом, зазначений С1-С6алкіл є необов'язково заміщеним галогеном, CN або гідрокси; або R7 та R8 разом з атомом, зв'язаним з ними, утворюють 5- або 6-членне кільце, причому зазначене кільце є необов'язково заміщеним галогеном, гідрокси, CN або С1-С6алкілом; та n дорівнює 0, 1, 2 або 3. Також передбаченими є способи лікування, як інгібіторами Янус-кінази, та фармацевтичні композиції, які містять сполуки за винаходом та їх комбінації з іншими терапевтичними агентами.

Description

або її фармацевтично прийнятної солі або фармацевтично прийнятного сольвату зазначеної сполуки або фармацевтично прийнятної солі, де А, А" та А" незалежно є 0, С-0, С-В' або М-В", де ЕВ та В" незалежно можуть бути Н, аміно, -МА7СОВ»в, СОВ»в, -СОМА?Вв, (С1і-Свалкілом) або гідроксі(Сі-Свалкілом), та В" може бути присутнім або відсутнім, та присутній, коли дозволяють правила валентності та коли не більше ніж один з А, А" та А" є О або С-О; Но та В незалежно є

Н, ВЕ, СІ, Е або С:-Свалкілом; В: є Н, С:і-Свалкілом або гідроксі(С:-Свалкілом); В» вибирають з групи, яка складається з Н, Сі-Свалкілу, Сі-Свалкокси, гідроксі(Сі-Свалкілу), феніл(Сі-Свалкілу), формілу, гетероарилу, гетероциклілу, -СОНв, -ОСОН»в, -«СООН5, -МА?СОН»в, -«СОМА?В»в та -(СНг)п-

М, де МУ є ціано, гідрокси, Сз-Свциклоалкілом, -502МА7НВв та -502-Н»е, де Не» є Сі-Свалкілом, Сз-

Свциклоалкілом, гетероарилом або гетероциклілом; де кожен із зазначених алкілу, циклоалкілу, гетероциклілу, або гетероарилу може бути незаміщеним або заміщеним галогеном, ціано, гідрокси або Сі-Свалкілом; Х є С-Нз або М, де Вз може бути Н або С:і-Свалкілом; Ва та В5 незалежно є Н, аміно, Сі-Свалкілом або гідроксі(Сі-Свалкілом); Нє, В та РВ8 кожен незалежно є

Н, С:і-Свалкілом, Сі-Слалкоксі(Сі-Свалкілом) або Сз-Свциклоалкілом, зазначений С:і-Свалкіл є необов'язково заміщеним галогеном, СМ або гідрокси; або В»; та Вв разом з атомом, зв'язаним з ними, утворюють 5- або 6б-членне кільце, причому зазначене кільце є необов'язково заміщеним галогеном, гідрокси, СМ або Сі-Свалкілом; та п дорівнює 0, 1, 2 або 3. Також передбаченими є способи лікування, як інгібіторами Янус-кінази, та фармацевтичні композиції, які містять сполуки за винаходом та їх комбінації з іншими терапевтичними агентами.

Мо х Во /

Ві -

Ко їх ше

Ів уд 1 (щ

АД"

КБ

ГАЛУЗЬ ВИНАХОДУ

Винахід стосується фармацевтично активних ТУК2 ліганд та аналогів піразоло|1,5-а|піразин- 4-ілу. Такі сполуки є придатними для інгібування Янус кінази (АК). Винахід також стосується композицій, включаючи способи одержання таких сполук та способи лікування та попередження станів, опосередкованих УАК.

Передумови створення винаходу

Протеїнкіназами є родини ферментів, які каталізують фосфорилювання специфічних залишків в протеїнах, широко класифікованих в тирозинових та серин/гтреонінових кіназах.

Невідповідна активність кінази, що виникає через мутацію, надекспресію або невідповідну регуляцію, дисрегуляцію чи дерегуляцію, а також надлишкове або знижене продукування факторів росту або цитокінів, тягне за собою багато захворювань, включаючи, але не обмежуючись цим, захворювання на рак, серцево-судинні захворювання, алергії, астму та інші респіраторні захворювання, аутоїмунні захворювання, запальні захворювання, захворювання кісток, порушення обміну речовин, та неврологічні і нейродегенеративні розлади, такі як хвороба Альцгеймера. Невідповідна активність кінази ініціює низку біологічних клітинних відповідей, які стосуються росту клітин, диференціації клітин, клітинної функції, виживання, апоптозу та рухливості клітин, причетних до вищезгаданих та пов'язаних з цим захворювань.

Таким чином, протеїнкінази з'явилися як важливий клас ферментів як мішені для терапевтичної дії. Зокрема, УАК родина клітинних протеїнових тирозинкіназ (ЧАК, ЗАК2, УАКЗ та Тукг) відіграє центральну роль в цитокіновій сигнальній функції (КіззеїЇема еї аї, Ссепе, 2002, 285, 1; Матаока єї аі. Сепоте Віоіоду 2004, 5, 253)). При зв'язуванні з їх рецепторами цитокіни активують ЗУАК, які далі фосфорилюють цитокіновий рецептор, таким чином створюючи ділянки стикування для молекул сигнальної функції, зокрема елементів передавача сигналу та активатора родини транскрипцій (ЗТАТ), що в кінці кінців призводить до генної експресії.

Відомо, що багато цитокінів активують ЧАК родину. Дані цитокіни включають родину інтерферонів (ІЕМ) (ІЄМ-альфа, ІЄМ-бета, ІЕМ-омега, лімітин, ІЕМ-гама, 1-10, 11-19, / -20, ІІ -22), др130 родину (ІІ -6, 1-11, О5М, ПЕ, СМТЕ, ММТРЕТ-1/В5БЕ-3, 1-С5Е, СТРЕТ-1, лептин, ІІ -12, ІІ - 23), родину гама-С (1-2, 1-7, ТІ Р, 1-9, 11-15, 1-21, 1-4, 11-13), 1-3 родину (1-3, І -5, СІМ-

СЕ), одноланцюгову родину (ЕРО, СН, РЕ, ТРО), рецептори тирозинкінази (ЕСЕ, РОСЕ, С5Е-

Зо 1, НОБ) та О-протеїнові кон'юговані рецептори (АТ).

Існує потреба в нових сполуках, які ефективно та селективно інгібують специфічні УАК ферменти: зокрема, ТУК2. ТУК2 є членом родини ЧАК кінази, та є важливим в сигналізації інтерферонів типу І (включаючи ІЕМ альфа, ІМЕ бета), 1-6, 1-10, 1/-12 та І -23 (І іапа, У. єї аї.,

Ехреп Оріпіоп оп Тнегарешіс Тагоеїв, 18, 5, 571-580 (2014)). Як такий, ТУК2 сигналізує з іншими членами родини ДАК кіназ в наступних комбінаціях: ТУИК2АКІТ, ТУК2ЮАК2, ТУК2/ОАКТЛАКО.

Показано, що ТУК2 є важливим в у диференціації та функції багатьох типів клітин, важливих при запальних захворюваннях та аутоїмунних захворюваннях, включаючи природні клітини- кілери, В-клітини та типи Т.хелперних клітин. Аберантна експресія ТУК2 пов'язується з декількома аутоїмунними або запальними станами. Модуляція імунної активності через інгібування активності ТУК2 кінази може довести корисність в лікуванні різних імунних розладів (ОЗпеа У, Рієпде В, Іттипйу, 36, 542-50 (2012); Митау, Р.., у. Іттипої., 178, 2623-2629 (2007); Кіззеїєма, Т., еї аІ., Сепе, 285, 1-24 (2002)), в той же час уникаючи УАК2, сигнального шляху, залежного від еритропоетину (ЕРО) та тромбопоетину (ТРО) (Мецибрацег Н., єї аї., Сеї, 93(3), 397-409 (1998); Рагдапаз Е., єї а!., СеїІ, 93(3), 385-95 (1998)).

СУТЬ ВИНАХОДУ

Винахід стосується сполуки Формули І, яка має структуру:

МС хв и

Ві -

Ко

Х А-МЖМ А

М ох шу д"

Не () або її фармацевтично прийнятну сіль, або фармацевтично прийнятний сольват зазначеної сполуки або фармацевтично прийнятної солі, в якій: А, А" та А" незалежно є 0, СО, С-К" або

М-К", де ЕК" та КЕ" незалежно можуть бути Н, аміно, -МА7СОР»в, СОН, -СОМНА»;Вв, С1-Св алкіл, або гідроксі(С1-Св алкіл), та КЕ" може бути присутнім або відсутнім, та є присутнім, коли дозволяють правила валентності, та коли не більше, ніж один з А, А" та А" є О або С-0О; Ко та К незалежно

Є Н, Вг, СІ, Е, або С.і-Св алкіл; Б: є Н, Сі-Св алкіл, або гідроксі(С1-Свє алкіл); К2 вибирають з групи, яка складається з Н, С:-Свє алкілу, Сі-Сє алкокси, гідроксі(С1і-Сє алкілу), феніл(С:1-Свє алкілу), формілу, гетероарилу, гетероциклілу, -«СОНє, -ОСОР»в, -СООНВ»в, -МА?СОН», -СОМА?НВ»в, та - (СНг)-УМ, де МУ є ціано, гідрокси, Сз-Св циклоалкіл, -502МА7Вв, та -502-Н», де Ко є Сі-Св алкіл,

Сз-Св циклоалкіл, гетероарил, або гетероцикліл; де кожен із зазначеного алкілу, циклоалкілу, гетероциклілу, або гетероарилу може бути незаміщеним або заміщеним галогеном, ціано, гідрокси, або Сі-Св алкілом; Х є С-Вз або М, де Кз може бути Н або С.:-Св алкіл; Ба та В5 незалежно є Н, аміно, С1-Сє алкілом або гідроксі(С:1-Св алкіл); Кє, В? та Кв кожен незалежно є Н,

Сі-Св алкілом, Сі-С4 алкоксі(Сі-Сє алкіл) або Сз-Св циклоалкілом, зазначений С.:і-Св алкіл є необов'язково заміщеним галогеном, СМ або гідрокси; або, К7 та Кв разом з атомом, зв'язаним з ними, утворюють 5- або б-членне кільце, причому зазначене кільце є необов'язково заміщеним галогеном, гідрокси, СМ, або С1-Свє алкілом; та, п дорівнює 0, 1, 2 або 3.

В інших аспектах, представлений винахід також передбачає: фармацевтичні композиції, які містять фармацевтично прийнятний носій та сполуку

Формули І; способи лікування станів або розладів, які включають запалення, аутоїмунне захворювання, системний червоний вовчак, вовчаковий нефрит, дискоїдний вовчак, шкірний вовчак, вовчак центральної нервової системи, ревматоїдний артрит, псоріатичний артрит, запальне захворювання кишківнику, хворобу Крона, виразковий коліт, астму, алергічну астму, діабет типу

І, поліміозит, дерматоміозит, інтерферонопатії типу І, включаючи синдром Айкарді-Гут'єреса та інші менделевські захворювання надекспресії інтерферону типу І, розсіяний склероз, первинний прогресуючий розсіяний склероз, рецидивно-ремітуючий розсіяний склероз, первинний біліарний цироз також відомий як первинний біліарний холангіт, первинний склерозуючий холангіт, аутоїмунний гепатит, неалюогольне жирове захворювання печінки, неалкогольний стеатогепатит, псоріаз, дерматоміозит, склеродермію, атопічний дерматит, вітиліго, алопецію

Зо ареата, спондилопатію, анкілозуючий спондиліт, хворобу Альцгеймера, нейро-запальний міозит, васкуліт, звичайну пухирчатку, хворобу Крона, вовчак, нефрит, псоріаз, розсіяний склероз, великий депресійний розлад, алергію, астму, хворобу Шегрена, синдром сухих очей, відторгнення трансплантата, захворювання на рак, запальне захворювання кишківнику, септичний шок, кардіопульмональну дисфункцію, вітиліго, алопецію, гостре респіраторне захворювання, анкілозуючий спондиліт, аутоіїмунний гепатит, первинний склерозуючий холангіт, первинний біліарний цироз, хворобу Альцгеймера, або кахексію, шляхом введення суб'єкту, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості сполуки Формули | або її фармацевтично прийнятної солі;

Способи лікування станів або розладів, які включають атопічний дерматит, екзему, псоріаз, склеродермію, вовчак, свербіж, втому, інші стани свербіння, алергічні реакції, включаючи алергічний дерматит у ссавців, алергічні захворювання у коней, включаючи гіперчутливість до укусів, літню екзему, солодкий свербіж у коней, емфізему легень, запальне захворювання дихальних шляхів, рецидивну обструкцію дихальних шляхів, гіперреактивність дихальних шляхів, та хронічне обструктувне захворювання легень, шляхом введення ссавцю, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості сполуки Формули І, або її фармацевтично прийнятної солі; та, способи одержання сполук за представленим винаходом.

Представлений винахід буде також зрозумілий з наступного опису, наведеного лише як приклад. Представлений винахід стосується класу похідних піразоло|1,5-а|піразин-4-ілу.

Зокрема, представлений винахід стосується сполук піразоло|1,5-а|Іпіразин-4-ілу сполук, корисних як інгібітори ЗАК, та зокрема ТУК2. Незважаючи на те, що представлений винахід не є настільки обмеженим, високу оцінку різних аспектів винаходу буде надано завдяки наступному обговоренню та прикладам.

Термін "алкіл", самостійно або в комбінації, означає ациклічну, насичену вуглеводневу групу

Формули СеНгпи, яка може бути лінійною або розгалуженою. Приклади таких груп включають метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, ізоаміл та гексил. Якщо не зазначено інше, алкільна група містить від 1 до 6 атомів карбону. Вміст атомів карбону в алкілі та різних інших фрагментах, що містять вуглеводень, є показаним з допомогою префіксу, що позначає меншу та більшу кількість атомів карбону в фрагменті, іншими словами, префікс Сі-С; позначає фрагмент, що містить від цілого числа "і" до цілого числа ")" атомів 60 карбону. Таким чином, наприклад, С:і-Св алкіл стосується алкілу, що містить від одного до шести атомів карбону.

Термін "гідрокси, " як використовується в даному документі, означає ОН групу. Термін "гетероцикліл" стосується насиченого або частково насиченого (тобто неароматичного) гетероциклу, який містить від трьох до десяти кільцевих атомів, де один або декілька, переважно, один, два або три кільцевих атомів є гетероатомом(ами), вибраним(ими) з М, О та 5, де останні є карбоном, та який може бути приєднаним через кільцевий атом нітрогену або кільцевий атом карбону. Одночасно, коли заміщений, замісник може бути розташованим при кільцевому атомі нітрогену (якщо замісник є приєднаним через атом карбону) або при кільцевому атомі карбону (в усіх випадках). Конкретні приклади включають оксираніл, азиридиніл, оксетаніл, азетидиніл, тетрагідрофураніл, піролідиніл, тетрагідропіраніл, піперидиніл, 1,4-діоксаніл, морфолініл, піперазиніл, азепаніл, оксепаніл, оксазепаніл та діазепініл.

Термін "арил" стосується ароматичного моноциклічного або біциклічного вуглеводню, який містить від шести до десяти атомів карбону, який може бути приєднаним через кільцевий атом карбону. Одночасно, коли заміщений, замісник може бути розташованим при кільцевому атомі карбону. Конкретні приклади включають феніл, толуїл, ксиліл, триметилфеніл та нафтил.

Приклади замісників арилу включають алкіл, гідроксил, галоген, нітрил, алкокси, трифлуорметил, карбоксамідо, ЗО2Ме, бензил та заміщений бензил.

Термін "гетероарил" стосується одновалентного ароматичного моноциклічного або біциклічного гетероциклу, який містить від п'яти до десяти кільцевих атомів, де один або декілька, переважно, один, два або три кільцевих атомів є гетероатомом(ами), вибраним(ими) з

М, О та 5, де останні є карбоном, та який може бути приєднаним через кільцевий атом карбону або кільцевий атом нітрогену з відповідною валентністю. Одночасно, коли заміщений, замісник може бути розташованим при кільцевому атомі карбону або кільцевому атомі нітрогену з відповідною валентністю. Конкретні приклади включають, але не обмежуються цим, тієніл, фураніл, піроліл, піразоліл, імідазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, триазоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, тетразоліл, піридил, піридазиніл, піримідиніл та піразиніл. Термін "циклоалкіл" означає моноциклічну, насичену вуглеводневу групу Формули СяНгп. Приклади включають, але не обмежуються цим, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил та

Зо циклогептил. Якщо не зазначено інше, циклоалкільна група містить від З до 8 атомів карбону.

Терміни "галоген" та "атом галогену" стосується флуориду (РЕ), хлориду (СІ), броміду (Вг) або йодиду (1).

Термін "ссавець" стосується людини, сільськогосподарських тварин або домашніх тварин.

Термін "домашня тварина" або "домашні тварини" стосується тварин, яких утримують як улюбленців або домашніх тварин. Приклади домашніх тварин включають собак, котів та гризунів, включаючи хом'яків, морських свинок, пісчанок, тощо, кроликів, тхорів та пташок.

Термін "сільськогосподарська тварина" стосується тварин, яких вирощують або розводять в сільському господарстві для виробництва продуктів, таких як їжа або волокна, або для їх праці.

В деяких варіантах здійснення, сільськогосподарські тварини є придатними для споживання ссавцями, наприклад, людьми. Приклади сільськогосподарських тварин включають велику рогату худобу, кіз, коней, свиней, овець, включаючи ягнят та кролів, а також птицю, таку, як кури, качки та індики.

Термін "лікуючий" або "лікування" означає послаблення симптомів, пов'язаних із захворюванням, розладом або станом, або припинення подальшого прогресування або погіршення цих симптомів. В залежності від захворювання та стану пацієнта, термін "лікування", як використовується в даному документі, може включати одне або більше зі сцілення, паліативного та профілактичного лікування. Крім того, лікування може включати введення фармацевтичного препарату за представленим винаходом в комбінації з іншими способами лікування.

Термін "терапевтично ефективний" показує здатність агента попереджати або зменшувати тяжкість розладу. Фраза ""-ерапевтично ефективний" повинна розумітися як еквівалент фрази "ефективний для лікування, попередження або покращення", та обидві призначені для оцінки кількості агенту, яка досягатиме мети полегшення важкості захворюваняя на рак, серцево- судинного захворювання або болю та запалення, та зниження частоти випадків захворювань протягом лікування кожним агентом самостійно. "Фармацевтично прийнятний" означає прийнятний для застосування у ссавців, домашніх тварин або сільськогосподарських тварин.

Якщо замісники є описаними як такі, що є "незалежно вибраними" з групи, то кожен замісник вибирають незалежно від іншого. Кожен замісник, таким чином, може бути ідентичним або бо відрізнятися від іншого(их) замісникаків).

ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ

Представлений винахід стосується нових сполук, які Є модуляторами ТУК2, для лікування захворювань та станів, пов'язаних з дирегуляцією ТУК2. Представлений винахід, крім того, передбачає фармацевтичні композиції, які містять такі модулятори ферментів ЗАК, а також способи лікування та/або попередження таких захворювань та станів. Відповідно, представлений винахід стосується сполуки Формули І, як представлено вище, яка має структуру (1):

М-М /

В -

Ко

Кк

ХА р А

Ух ши д"

КБ

(І)

Винахід також стосується сполуки, яка має структуру (Іа):

Кз

М--М /

В -

Ко

Кк

Х Ам р А ух ши д"

КБ

(а) або її фармацевтично прийнятну сіль, або фармацевтично прийнятний сольват зазначеної сполуки або фармацевтично прийнятної солі, де: А, А" та А" незалежно є 0, 0-0, С-К" або М-

К", де ЕК" та К" незалежно можуть бути Н, аміно, -МА?СОВ»в, СОНВе, -СОМА»Рв, С1-Свє алкіл- або гідроксі(С1-Св алкіл)-, та КЕ" може бути присутнім або відсутнім, та є присутнім, коли дозволяють правила валентності, та коли не більше, ніж один з А, А" та А" є О або С-0О; Ко та К незалежно

Є Н, Вг, СІ, Е або Сі-Св алкілом; ЕК: є Н, С:і-Сє алкілом або гідрокси(С1-Св алкіл)-; В2 вибирають з групи, яка складається з Н, С1-Свє алкілу, Сі-Свє алкокси-, гідроксі(С1і-Св алкілу)-, феніл(С1-Св алкілу)-, формілу, гетероарилу, гетероциклілу, -«СОВв, -ОСОВ», -«СООВв, -МА7СОВ», -«СОМА;В»в, та -(СНг)н-МУ, де УМ є ціано, гідрокси, Сз-Св циклоалкіл, -502МА7Ав, та -502-Н»е, де Ко є С1-Св алкіл, Сз-Св циклоалкіл, гетероарил, або гетероцикліл; де кожен із зазначеного алкілу, циклоалкілу, гетероциклілу, або гетероарилу може бути незаміщеним або заміщеним галогеном, ціано, гідрокси, або Сі-Св алкілом; ЮЕз може бути Н або С:-Св алкіл; Бал та В5 незалежно є Н, аміно, С1-Сє алкілом або гідроксі(С:1-Св алкіл); Кє, В? та Кв кожен незалежно є Н,

Сі-Св алкілом, С1-Са4 алкоксі(С1-Св алкіл) або Сз-Св циклоалкілом, а зазначений Сі-Сє алкіл є необов'язково заміщеним галогеном, СМ або гідрокси; або, К7 та Кв разом з атомом, зв'язаним з ними, утворюють 5- або б-членне кільце, причому зазначене кільце є необов'язково заміщеним галогеном, гідрокси, СМ, або С1-Свє алкілом; та, п дорівнює 0, 1, 2 або 3.

Зо Винахід, крім того, передбачає сполуку, яка має структуру (ІБ):

Те Ко

Ж

М-М /

Ву й

Ко ве Х-м р з

М-Е пе- /

М

КБ

(ІБ) або її фармацевтично прийнятну сіль, або фармацевтично прийнятний сольват зазначеної сполуки або фармацевтично прийнятної солі, де: В" є Н, -СОНв, -СОМНА;Вв, С:1-Св алкіл-, або гідроксі(С1-Св алкіл)-; Но та В незалежно є Н, ВГ, СІ, Е або С:-Св алкілом; В: є Н, С:і-Св алкілом або гідроксі(С1-Свє алкіл); 2 вибирають з групи, яка складається з Н, Сі-Св алкілу, С--Св алкокси, гідроксі(Сі-Сє алкілу), феніл(Сі-Свє алкілу), формілу, гетероарилу, гетероциклілу, -СОВв, -

ОСОВв, -СООНВ в, -МА7СОВ, -«СОМА?Вв, та -(СНг)п-УМ, де МУ є ціано, гідрокси, Сз-Св циклоалкіл, -

ЗО2МА7Вв, та -502-Н»е, де Ко є Сі-Св алкіл, Сз-Св циклоалкіл, гетероарил, або гетероцикліл; де кожен із зазначеного алкілу, циклоалкілу, гетероциклілу, або гетероарилу може бути незаміщеним або заміщеним галогеном, ціано, гідрокси, або С1-Свє алкілом; Кз може бути Н або

С.-Св алкіл; Е5 є Н, аміно, С:і-Св алкіл, або гідроксі(С1-Свє алкіл); Ев, В7 та Евз кожен незалежно є

Н, Сі-Св алкіл, С1-С4 алкоксі(Сі-Свє алкіл)у, або Сз-Св циклоалкіл, зазначений С:і-Свє алкіл є необов'язково заміщеним галогеном, СМ або гідрокси; або, К7 та Кв разом з атомом, зв'язаним з ними, утворюють 5- або б-членне кільце, причому зазначене кільце є необов'язково заміщеним галогеном, гідрокси, СМ, або С1і-Св алкіл; та, п дорівнює 0, 1, 2 або 3.

Винахід також стосується сполуки, яка має структуру (Іс):

Мо Ко ауд

М-М / - - "Х М

Х мА -Ж й ч"'

М-к пе-

М

КБ

(Іс) або її фармацевтично прийнятну сіль, або фармацевтично прийнятний сольват зазначеної сполуки або фармацевтично прийнятної солі, де: В" є Н, -СОНВв, -СОМНА?Вв, Сі-Св алкіл, або гідроксі(С1-Св алкіл); 2 вибирають з групи, яка складається з Н, С:-Св алкілу-, Сі-Сє алкокси-, гідроксі(Сі-Сє алкілу)-, феніл(Сі-Св алкілу)-, формілу, гетероарилу, гетероциклілу, -СОВв, -

ЗО2МВАНв, та -502-Н»е, де К» є Сі-Св алкіл, Сз-Св циклоалкіл, гетероарил, або гетероциклілу; де кожен із зазначеного алкілу, циклоалкілу, гетероциклілу, або гетероарилу може бути незаміщеним або заміщеним галогеном, ціано, гідрокси, або Сі-Св алкілом; Кз є Н або С:-Св алкіл; К5 є Н, аміно, С1-Св алкіл-, або гідроксі(С1-Св алкіл)-; Вє, А; та Кв кожен незалежно є Н, С-

Св алкіл-, Сі-С4 алкоксі(Сі-Св алкіл)-, або Сз-Св циклоалкіл, зазначений Сі-Св алкіли є

Ко) необов'язково заміщеним галогеном, СМ або гідрокси; або, К7 та Кв разом з атомом, зв'язаним з ними, утворюють 5- або б-членне кільце, причому зазначене кільце є необов'язково заміщеним галогеном, гідрокси, СМ, або С:-Свє алкілом; та, п дорівнює 1, 2 або 3. В конкретному варіанті здійснення, винахід передбачає зазначену сполуку, в якій ЕК" є Сі-Св алкіл, та 5 є Н.

Винахід також стосується сполуки, яка має структуру (Ід):

Кк

М-М / - 7 М-Е" пе- /

М

КБ

(а) або її фармацевтично прийнятну сіль, або фармацевтично прийнятний сольват зазначеної сполуки або фармацевтично прийнятної солі, де: ВЕ" є Н, -СОНВв, -СОМНА?Вв, Сі-Св алкіл, або гідроксі(С1-Св алкіл)у; Е2 вибирають з групи, яка складається з Н, С:і-Св алкілу, Сі--Св алкокси, гідроксі(Сі-Сє алкілу), феніл(Сі-Свє алкілу), формілу, гетероарилу, гетероциклілу, -СОВв, -

ЗО2МА7Вв, та -502-Н»е, де Ко є Сі-Св алкіл, Сз-Св циклоалкіл, гетероарил, або гетероцикліл; де кожен із зазначеного алкілу, циклоалкілу, гетероциклілу, або гетероарилу може бути незаміщеним або заміщеним галогеном, ціано, гідрокси, або Сі-Свє алкілом; К5 є Н, аміно, С1-Св алкіл-, або гідроксі(С1-Св алкіл)-; Нє, В7 та Кз кожен незалежно є Н, С:1-Св алкіл, Сі-Са алкоксі(С1-

Св алкіл), або Сз-Св циклоалкіл, зазначений С.1-Свє алкіл є необов'язково заміщеним галогеном,

СМ або гідрокси; або, К7; та Кав разом з атомом, зв'язаним з ними, утворюють 5- або б-членне кільце, причому зазначене кільце є необов'язково заміщеним галогеном, гідрокси, СМ, або С1-Св алкілом; та, п дорівнює 1, 2 або 3. В конкретному варіанті здійснення, винахід передбачає зазначену сполуку, в якій К" є С1-Св алкіл, та К5 є Н.

Винахід також стосується сполуки, яка має структуру (Іє):

Кк а 2

М-М / -

ХА Дт

М--СНз п-/

М

(Іє) або її фармацевтично прийнятну сіль, або фармацевтично прийнятний сольват зазначеної сполуки або фармацевтично прийнятної солі, де: К2 вибирають з групи, яка складається з Н, С1-

Св алкілу-, Сі-Св алкокси-, гідроксі(Сі-Св алкілу)-, феніл(С1і-Св алкілу)-, формілу, гетероарилу, гетероциклілу, -«СОН8, -0ОСОНВ, -СООНВ8, -«СОМВА"НВ, та -(СНег)н-МУ, де УМ є ціано, гідрокси, Сз-Св циклоалкіл, -502МА"Н8Я, та -502-Е", де К" є Сі-Св алкіл, Сз-Св циклоалкіл, гетероарил, або гетероциклілу; де кожен із зазначеного алкілу, циклоалкілу, гетероциклілу, або гетероарилу може бути незаміщеним або заміщеним галогеном, ціано, гідрокси, або С1-Св алкілом; Кв, В? та

Вв кожен незалежно є Н, С:і-Св алкіл-, Сі-С4 алкоксі(Сі-Сє алкіл)у- або Сз-Св циклоалкіл, зазначений Сі-Сє алкіл є необов'язково заміщеним галогеном, СМ або гідрокси; або, К7 та Кв разом з атомом, зв'язаним з ними, утворюють 5- або 6б-членне кільце, причому зазначене кільце

Ко) є необов'язково заміщеним галогеном, гідрокси, СМ, або С1-Свє алкілом; та, п дорівнює 1, 2 або 3. В конкретному варіанті здійснення, винахід передбачає зазначену сполуку, в якій Кг є -(СНг)п-

МУ, де МУ є ціано, та п дорівнює 1, 2 або 3.

Винахід також стосується сполуки, яка має структуру (І:

М--М 4 ХХ

ЗУ

МАЯ" пен /

М

КБ

(1) або її фармацевтично прийнятну сіль, або фармацевтично прийнятний сольват зазначеної сполуки або фармацевтично прийнятної солі, де: В" є Н, -СОНв, -СОМНА;Вв, С:1-Св алкіл-, або гідроксі(С1-Св алкіл)-; В5 є Н, аміно, С:і-Свє алкіл-, або гідроксі(С1-Св алкіл)-; Нє, В7 та Кв кожен незалежно є Н, С1-Св алкіл-, С1-С4 алкокси(С1і-Св алкіл)-, або Сз-Св циклоалкіл, зазначений С1і-Св алкіл є необов'язково заміщеним галогеном, СМ або гідрокси; або, К7 та Ка разом з атомом, зв'язаним з ними, утворюють 5- або б-членне кільце, причому зазначене кільце є необов'язково заміщеним галогеном, гідрокси, СМ, або Сі-Свє алкілом; та, п дорівнює 0, 1, 2 або 3. В конкретному варіанті здійснення, винахід передбачає зазначену сполуку, в якій К" є Сі-Св алкіл.

В іншому конкретному варіанті здійснення, винахід передбачає зазначену сполуку, в якій К" є метил.

В певних варіантах здійснення, винахід стосується сполуки, вибраної з групи, яка складається з: (17, Зг)-3-(4-(6-(3З-аміно-1-метил-1Н-піразол-4-іл)піразолої|1,5-а|піразин-4-іл)-1 Н-піразол-1-іл)-

З-(ціанометил)циклобутан-1-карбонітрилу; 2,2'-(3-(4-(6-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)/піразоло|1,5-а|піразин-4-іл)-1 Н-піразол-1-іл)азетидин- 1,3-діілудіацетонітрилу; 2-(15, Зг)-1-(4-(6-(5-(гідроксиметил)-1Н-піразол-З3-іл)піразоло|1,5-а|піразин-4-іл)-1 Н-піразол- 1-ілу-3-метоксициклобутил)ацетонітрилу; 5-(4-(1-((15,. 3/)-1-(ціанометил)-3-метоксициклобутил)-1 Н-піразол-4-іл)піразоло|1,5-а|піразин- б-іл)-1Н-піразол-3-карбоксаміду; (15, 35)-3-(ціанометил)-3-(4-(6-(5-(гідроксиметил)ізоксазол-3-іл)піразоло|1,5-а|піразин-4-іл)- 1Н-піразол-1-іл)уциклобутан-1-карбонітрилу;

С, Зг)-3-(ціанометил)-3-(4-(6-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)піразоло|1,5-а|піразин-4-іл)-1 Н- піразол-1-іл/уциклобутан-1-карбонітрилу; (15, 35)-3-(ціанометил)-3-(4-(6-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)піразоло|1,5-а|піразин-4-іл)-1 Н- піразол-1-ілуциклобутан-1-карбонітрилу; (17, 0 3г)-3-(ціаанометил)-3-(4-(3-метил-6-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)піразоло|1,5-а|піразин-4-іл)-

Зо 1Н-піразол-1-іл)уциклобутан-1-карбонітрилу; 2-(1т, 35)-1-(4-(6-(З-аміно-1 Н-піразол-5-іл)піразоло|1,5-а|піразин-4-іл)-1 Н-піразол-1-іл)-3- метоксициклобутил)ацетонітрилу; (17, З)-3-(ціанометил)-3-(4-(6-(1-(гідроксиметил)-1 Н-піразол-4-іл)піразоло|1,5-а|піразин-4-іл)- 1Н-піразол-1-іл)уциклобутан-1-карбонітрилу; та, 2-(1-етил-3-(4-(6-(5-(гідроксиметил)-1Н-піразол-З3-іл)піразоло|1,5-а|піразин-4-іл)-1 Н-піразол- 1-іллуазетидин-З3-іл)ацетонітрилу, або, її фармацевтично прийнятну сіль.

В певному варіанті здійснення, винахід стосується сполуки, яка є (1г, Зг)-3-(4-(6-(З-аміно-1- метил-1Н-піразол-4-іл)піразоло|1,5-а|піразин-4-іл)-1 Н-піразол-1-іл)-3--(ціанометил)цикло-бутан- 1- карбонітрил, або його фармацевтично прийнятну сіль.

В певному варіанті здійснення, винахід стосується сполуки, яка є 2,2/-(3-(4-(6-(1-метил-1 Н- піразол-4-іл)піразоло|1,5-а|піразин-4-іл)-1 Н-піразол-1-іл)азетидин-1,3-дііл)діацетонітрил, або його фармацевтично прийнятну сіль.

В певному варіанті здійснення, винахід стосується сполуки, яка є 2-((15, Зг)-1-(4-(6-(5- (гідроксиметил)-1 Н-піразол-3-іл)піразоло|1,5-а|піразин-4-іл)-1 Н-піразол-1-іл)-3-метоксицикло- бутил)ацетонітрил, або його фармацевтично прийнятну сіль.

В певному варіанті здійснення, винахід стосується сполуки, яка є 5-(4-(1-(15, Зг)-1- (ціанометил)-3-метоксициклобутил)-1Н-піразол-4-іл)піразоло|1,5-а|піразин-6-іл)-1 Н-піразол-3- карбоксамід, або його фармацевтично прийнятну сіль.

В певному варіанті здійснення, винахід стосується сполуки, яка є (15, 35)-3-(ціаанометил)-3- (4-(6-(5-(гідроксиметил)ізоксазол-З3-іл)піразоло|1,5-а|піразин-4-іл)-1 Н-піразол-1-ілуциклобутан- 1- карбонітрил, або його фармацевтично прийнятну сіль.

В певному варіанті здійснення, винахід стосується сполуки, яка є (1г, Зг)-3-(ціанометил)-3-(4- (6-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)піразоло|1,5-а|піразин-4-іл)-1 Н-піразол-1-іл)уциклобутан- 1- карбонітрил, або його фармацевтично прийнятну сіль.

В іншому певному варіанті здійснення, винахід стосується сполуки, яка є (15, 35)-3- (ціанометил)-3-(4-(6-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)піразоло|1,5-а|піразин-4-іл)-1 Н-піразол-1- іл)уциклобутан-1-карбонітрил, або його фармацевтично прийнятну сіль.

В ще іншому певному варіанті здійснення, винахід стосується сполуки, яка є (1г, Зг)-3- (ціанометил)-3-(4-(З-метил-6-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)піразоло|1,5-а|піразин-4-іл)-1Н-піразол-1- іл)уциклобутан-1-карбонітрил, або його фармацевтично прийнятну сіль.

В іншому певному варіанті здійснення, винахід стосується сполуки, яка є 2-((1г, 35)-1-(4-(6- (З-аміно-1 Н-піразол-5-іл)піразоло|1,5-а|піразин-4-іл)-1 Н-піразол-1-іл)-3- метоксициклобутил)ацетонітрил, або його фармацевтично прийнятну сіль.

В іншому певному варіанті здійснення, винахід стосується сполуки, яка є 2-(1-етил-3-(4-(6-(5- (гідроксиметил)-1Н-піразол-3-іл)піразоло|1,5-а|піразин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл)уазетидин-3- іл)лацетонітрил, ог, його фармацевтично прийнятну сіль.

Винахід, крім того, передбачає фармацевтичну або ветеренарну композицію, яка містить сполуку Формули І та Іа-ї або її фармацевтично прийнятну сіль, та фармацевтично прийнятний носій.

Винахід стосується способу лікування захворювання або стану, для якого показаний інгібітор

Тук2, у суб'єкта, який потребує такої терапії, який включає введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості сполуки Формули І або Іа-ї, або її фармацевтично прийнятної солі або фармацевтично прийнятного сольвату вказаної сполуки або солі.

Винахід стосується способу лікування або попередження розладу або стану, вибраного з алергічного риніту, закладеності носа, ринореї, багаторічного риніту, назального запалення, астми всіх типів, хронічного обструктивного захворювання легенів, хронічного або гострого бронхоспазму, хронічного бронхіту, обструкції малих дихальних шляхів, емфіземи, хронічної

Зо еозинофільної пневмонії синдрому розладу дихання у дорослих, загострення гіпер- реактивності дихальних шляхів внаслідок терапії іншим лікарським засобом, легеневого судинного захворювання, легеневої артеріальної гіпертензії, гострого пошкодження легенів, бронхоектазу, синуситу, алергічного кон'юнктивіту, ідіопатичного легеневого фіброзу або атопічного дерматиту, що включає введення зазначеному суб'єкту терапевтично ефективної кількості сполуки Формули І та Іа-ї, або її фармацевтично прийнятної солі, або фармацевтично прийнятного сольвату зазначеної сполуки або солі.

Винахід стосується способу лікування первинного біліарного цирозу, яке включає введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості сполуки Формули І або Іа-ї, або її фармацевтично прийнятної солі, або фармацевтично прийнятного сольвату зазначеної сполуки або солі.

Винахід стосується способу лікування захворювання або стану, вибраного з запалення, запалення, аутоїмунного захворювання, системного червоного вовчаку, вовчакового нефриту, дискоїдного вовчаку, шкірного вовчаку, вовчаку центральної нервової системи, ревматоїдного артриту, псоріатичного артриту, запального захворювання кишківнику, хвороби Крона, виразкового коліту, астми, алергічної астми, діабету типу І, поліміозиту, дерматоміозиту, інтерферонопатії типу !/, включаючи синдром Айкарді-Гутєреса та інші менделевські захворювання надекспресії інтерферону типу !, множинного склерозу, первинного прогресуючого множинного склерозу, рецидивно-ремітуючого множинного склерозу, первинного біліарного цирозу також відомого як первинний біліарний холангіт, первинного склерозуючого холангіту, аутоїмунного гепатиту, неалкогольного жирового захворювання печінки, неалкогольного стеатогепатиту, псоріазу, дерматоміозиту, склеродермії, атопічного дерматиту, вітиліго, алопеції ареата, спондилопатії, анкілозуючого спондиліту, хвороби Альцгеймера, нейро-запалення, який включає введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості сполуки

Формули І або Іа-ї, або її фармацевтично прийнятної солі, або фармацевтично прийнятного сольвату зазначеної сполуки або солі.

Винахід стосується способу лікування симптомів запального або аутоімунного захворювання, включаючи прурит та втому.

В певних варіантах здійснення, терапевтично ефективна кількість, яка використовується відповідно до способу, становить від 0,01 мг/кг маси тіла/день до 100 мг/кг маси тіла/день. В певних інших варіантах здійснення, терапевтично ефективна кількість, яка використовується 60 відповідно до способу, полягає в тому, що терапевтично ефективна кількість становить від 0,1 мг/кг маси тіла/день до 10 мг/кг маси тіла/день.

Сполуки за винаходом, які мають однакову молекулярну Формулу, але відрізняються природою або послідовністю зв'язування їх атомів або розташування їх атомів у просторі, називаються "ізомерами". Ізомери, які відрізняються у розташуванні їх атомів у просторі, називаються "стереоізомерами". Фахівцям в даній галузі буде зрозуміло, що сполука Формули може існувати як цис- та транс-ахіральні діастереомери.

Включеними в межі описаних сполук є всі ізомери (наприклад, цис-, транс- або діастереомери) сполук, описаних в даному документі самостійно, а також в будь-яких сумішах.

Всі дані форми, включаючи енантіомери, діастереомери, цис, транс, син, анти, сольвати (включаючи гідрати), таутомери та їх суміші є включеними в описані сполуки. Стереоізомерні суміші, наприклад, суміші діастереомерів, можуть бути розділені на їх відповідні ізомери відомим способом з допомогою прийнятних способів розділення. Наприклад, діастереомерні суміші можуть бути розділені на їх окремі діастереомери шляхом фракціонованої кристалізації, хроматографії, розподілу в розчинниках та подібних процедур. Дане розділення може відбуватися або на рівні однієї з вихідних сполук, або самої сполуки Формули | сама.

Енантиомери можуть бути розділені шляхом утворення діастереомерних солей, наприклад, шляхом утворення солі з енантіомерно чистою хіральною кислотою або використовуючи хроматографію, наприклад, з допомогою ВЕРХ, використовуючи хроматографічні субстрати з хіральними лігандами. Представлений винахід включає всі фармацевтично прийнятні ізотопно- мічені сполуки Формули Ї, де один або декілька атомів є заміщеними атомами, що мають такий самий атомний номер, але атомну масу або масовий номер відмінний від атомної маси або масового номеру, який переважає в природі.

Приклади ізотопів прийнятних для включення в сполуки за винаходом включають ізотопи гідрогену, такі як 2Н та ЗН, карбону, такі як 710, 193С та ис, хлору, такий як З5СІ, флуору, такий як 18г, йоду, такі як 729| та 7125І, нітрогену, такі як "ЗМ та "»М, оксигену, такі як 750, 770 та 780, фосфору, такий як ЗР, та сульфуру, такий як 255.

Деякі ізотопно-мічені сполуки Формули І, наприклад, ті в які введено радіоактивний ізотоп, є прийнятними у вивченні поширення лікарського засобу та/або субстратної тканини. Радіоактивні ізотопи тритій, тобто ЗН, та сагрон-14, тобто ""С, є, зокрема, прийнятними для такої мети з точки

Зо зору простоти введення та легкого способу детекції.

Заміщення більш важкими ізотопами, такими як дейтерій, тобто "Н, може принести певні терапевтичні переваги, що є результатом більш високої метаболічної стабільності, наприклад, підвищення іп мімо періоду напів-виведення або зниження необхідної дози, та відповідно може бути переважним в деяких ситуаціях. Заміщення ізотопами, що випромінюють позитрони,

З5 такими як "С, 78Е, 150 та "ЗМ, може бути корисним в позитрон випромінюючих топографічних (РЕТ) дослідженнях для перевірки занятості рецепторів субстрату. Ізотопно-мічену сполуку

Формули І можуть зазвичай одержувати за традиційними методиками, відомими фахівцю в даній галузі з рівня техніки або способом аналогічним до тих, які описані в представлених прикладах та одержаннях, використовуючи відповідний ізотопно-мічений реагент замість неміченого реагенту, що раніше використовувався.

В терапевтичному застосуванні для лікування розладів у ссавця, сполука за представленим винаходом або її фармацевтичні композиції можуть бути введені перорально, парентерально, місцево, ректально, трансмукозильно або кишково. Парентеральне введення включає непрямі ін'єкції для генерування системного ефекту або прямих ін'єкцій у постраждалі ділянки. Місцеві введення включають лікування шкіри або органів, легко доступних при місцевому застосуванні, наприклад, очі або вуха... Включеною також є трансдермальна доставка для створення системного ефекту. Ректальне введення включає форму супозиторіїв. Переважні шляхи введення є пероральними та парентеральними.

Фармацевтично прийнятні солі сполук Формули І та Іа-ї включають їх кислотні адитивні та основні солі. Прийнятні кислотні адитивні солі утворюються з кислот, які утворюють нетоксичні солі. Приклади включають ацетатні, адипінатні, аспартатні, бензоатні, безилатні, бікарбонатні/карбонатні, бісульфатні/сульфатні, боратні, камсилатні, цитратні, цикламатні, едизилатні, езилатні, форміатні, фумаратні, глюцептатні, глюконатні, глюкуронатні, гексафлуорфосфатні, гібензатні, гідрохлорид/хлоридні, гідробромід/бромідні, гідройодид/йодидні, ізетіонатні, лактатні, малатні, малеатні, малонатні, мезилатні, метилсульфатні, нафтилатні, 2-напсилатні, нікотинатні, нітратні, оротатні, оксалатні, пальмітатні, памоатні, фосфатні/гідрогенфосфатні/дигідрогенфосфатні, піроглутаматні, сахаратні, стеаратні, сукцинатні, таннатні, тартратні, тозилатні, трифлуорацетатні та ксинафоатні солі. бо Прийнятні основні солі утворюються з основ, які утворюють нетоксичні солі. Приклади включають алюмінієві, аргінінові, бензатинові, кальцієві, холінові, діетиламінові, діоламінові, гліцинові, лізинові, магнієві, меглюмінові, оламінові, калієві, натрієві, трометамінові та цинкові солі.

Крім того, можуть бути утворені напівсолі кислот та основ, наприклад, гемісульфатні та гемікальцієві солі. Для розгляду прийнятних солей, дивіться Напароок ої Рпаптасешцшііса! Зайве:

Ргорепієв, 5еІесіїоп, апа Ове 2їайі апа М/ептшй (УМПеу-МСН, 2002).

Фармацевтично прийнятні солі сполук Формули І! та Іа-ї можуть одержувати, відповідно, за одним або більше з трьох способів: (Її) шляхом взаємодії сполуки Формули І та Іа-ї з бажаною кислотою або основою; (ії) шляхом видалення кислотно- або основно-лабільної захисної групи з прийнятного попередника сполуки Формули І та Іа-ї або розкриття циклу прийнятного циклічного попередника, наприклад, лактону або лактаму, використовуючи бажану кислоту чи основу; або (ії) шляхом перетворення однієї солі сполуки Формули | та Іа-ї на іншу за реакцією з відповідною кислотою або основою, або з допомогою прийнятної іон-обмінної колонки. Всі три реакції, як правило, здійснюють в розчині. Одержану в результаті сіль можуть осаджувати та збирати фільтрацією або можуть виділяти шляхом випаровування розчинника. Ступінь іонізації в одержаній в результаті солі може варіювати від повністю іонізованої до практично неіонізованої.

Фармацевтичні композиції за представленим винаходом можуть виробляти за способами добре відомими в даній галузі, наприклад, застосовуючи загальноприйняте змішування, розчинення, гранулювання, виготовлення драже, розтирання в порошок, емульгування, капсулювання, захоплення, процеси ліофілізування або висушування при розпиленні.

Фармацевтичні композиції для застосування у відповідності з представленим винаходом можуть бути сФормульованими за загальноприйнятим способом, застосовуючи один або більше фармацевтично прийнятних носіїв, включаючи ексципієнти та допоміжні речовини, які полегшують використання активної сполуки у виробництві препаратів, які можуть застосовуватися фармацевтично. Прийнятний препарат залежить від вибраного шляху введення. Фармацевтично прийнятні ексципієнти та носії є, як правило, відомими фахівцю в даній галузі та є, таким чином, включеними в даний винахід. Такі ексципієнти та носії є описаними, наприклад, в "Кетіпдіоп'є Рпаптасешіса! Зсіепсе5" Маск Рир. Со., Мем/ Уегзеу

Зо (1991). Препарати за винаходом можуть бути призначені для короткої дії, швидкого вивільнення, подовженої дії та уповільненого вивільнення. Таким чином, фармацевтичні препарати, крім того, можуть бути сФормульовані для контрольованого вивільнення або уповільненого вивільнення.

Фармацевтичні композиції прийнятні для застосування в представленому винаході включають комозиції, в яких активні інгредієнти містяться в кількості достатній для досягнення призначеної мети, тобто, контролю або лікування розладів або захворювань. Більш конкретно, терапевтично ефективна кількість означає кількість сполуки, ефективну для попередження, полегшення або покращення симптомів/ознак захворювання або подовження тривалості життя суб'єкта, якого лікують.

Кількість активного компоненту, який є сполуку за даним винаходом, в фармацевтичній композиції та її одиничній дозованій формі, може варіювати та регулюватись в широкому діапазоні в залежності від способу введення, ефективності конкретної сполуки та потрібної концентрації. Визначення терапевтично ефективної кількості знаходиться в межах можливостей фахівця в даній галузі. Загалом, кількість активного компоненту буде знаходитись в діапазоні від 0,01 95 до 99 95 за масою комозиції.

Загалом, терапевтично ефективна кількість дозування активного компоненту буде знаходитись в діапазоні від приблизно 0,01 до приблизно 100 мг/кг маси тіла/день, переважно від приблизно 0,1 до приблизно 10 мг/кг маси тіла/день, більш переважно від приблизно 0,3 до З мг/кг маси тіла/день, ще більш переважно від приблизно 0,3 до 1,5 мг/кг маси тіла/день. Слід розуміти, що дозування можуть варіювати в залежності від потреб кожного суб'єкта та тяжкості розладів або захворювань, які лікують.

Потрібна доза може, з метою зручності, бути присутньою в одиничній дозі або як розділені дози, які вводяться з відповідними інтервалами, наприклад, як два, три, чотири або більше піддоз на день. Піддоза сама по собі може бути додатково розділена, наприклад, на ряд дискретних вільно рознесенних введень; таких як багаторазові інгаляції з інсуфлятора або при застосуванні декількох крапель в око.

Крім того, слід розуміти, що початкова доза, яка вводиться, може бути збільшена вище верхнього рівня для того, щоб швидко досягти необхідної концентрації в плазмі. З іншого боку, початкова доза може бути меншою за оптимальну, та добова доза може бути поступово бо збільшеною під час курсу лікування в залежності від конкретної ситуації. Якщо потрібно, денна доза також може бути розділена на декілька доз для введення, наприклад, від двох до чотирьох разів на день.

Представлений винахід також передбачає будь-які застосування, способи або композиції, як визначено вище, де сполука Формули І або Іа-ї, або її фармацевтично прийнятна сіль, або фармацевтично прийнятний сольват зазначеної сполуки або солі, застосовується в комбінації з іншою фармакологічно активною сполукою, зокрема однією з функціонально визначених класів або конкретних сполук, наведених нижче. Дані агенти можуть вводити як частину однієї й тієї ж або окремими дозованими формами з використанням однакових або різних способів введення та з однаковими або різними режимами введення відповідно до стандартної фармацевтичної практики, відомої фахівцеві в даній галузі.

Прийнятні агенти для застосування в комбінованій терапії зі сполукою Формули І або Іа-ї, або її фармацевтично прийнятною сіллю, або фармацевтично прийнятним сольватом зазначеної сполуки або солі включають сульфасалазин, мезалазин, преднізолон, азатіоприн, інфліксимаб, адалімумаб, белімумаб, бецертолізумаб, наталізумаб, ведолізумаб, гідрокортизон, будесонід, циклоспорин, такролімус, фексофенадин, б-меркаптопурин, метотрексат, урсодезоксихолеву кислоту, ообетіхолієву кислоту, антигістаміни, рифампін, преднізон, метотрексат, азатіоприн, циклофосфамід, гідроксихлорохін, мофетил, мікофенолат натрію, такролімус, лефлуномид, хлорохін та хінакрин, талідомід, ритуксан, НПЗЗи, солюмедрол, депомедрол та дексаметазон.

Інші прийнятні агенти для застосування в комбінованій терапії зі сполукою Формули І або Іа-ї або її фармацевтично прийнятною сіллю або фармацевтично прийнятним сольватом зазначеної сполуки або солі включають: антагоніст 5-ліпоксигенази, який активує протеїн (ГГАР); антагоніст лейкотрієну (І ТЕА), такий як антагоніст І ТВа, І ТС, І ТО», І ТЕ», Сувзі Ті або

Суві Т2, наприклад, монтелукаст або зафірлукаст; антагоніст рецепторів гістаміну, таких як антагоніст рецепторів гістаміну типу 1 або антагоніст рецепторів гістаміну типу 2, наприклад, лоратидин, фексофенадин, дезоратидин, левоцетиризин, метапірилен або цетиризин; агоніст а1-адренорецептора або агоніст «2-адренорецептора, наприклад, фенілефрін, метоксамін, оксиметазолін або метилнорефрін; антагоніст мускаринового рецептора М3, наприклад тіотропіум або іпратропіум; подвійний антагоніст/82 агоніст мускаринового рецептора М3;

Ко) інгібітор РОЕ, такий як інгібітор РОЕЗ, інгібітор РОЕЯ4 або інгібітор РОЕ5, наприклад, теофілін, силденафіл, варденафіл, тадалафіл, ібудиласт, циломіласт або рофлуміласт; кромоглікат натрію або недокроміл натрію; інгібітор циклооксигенази (СОХ), такий як неселективний інгібітор (наприклад, аспірин або ібупрофен) або селективний інгібітор (наприклад, целекоксиб або валдекоксиб); глюкокортикостероїд, наприклад, флютиказон, мометазон, дексаметазон, преднізолон, будесонід, циклесонід або бекламетазон; протизапальне моноклональне антитіло, наприклад, інфліксимаб, адалімумаб, танезумаб, ранібізумаб, бевацізумаб або меполізумаб; рВ2-агоніст, наприклад, салметерол, альбутерол, сальбутамол, фенотерол або формотерол, зокрема Вр2-агоніст тривалого дії; антагоніст інтигрину, наприклад, наталізумаб; молекулярний інгібітор адгезії, такий як антагоніст МІ А-4; антагоніст рецептора кініна Ві або В»;; імуносупресивний агент, такий як інгібітор ІЧЕ-шляху (наприклад, омалізумаб) або циклоспорин; інгібітор матричної металлопротеази (ММР), такий як інгібітор ММР-9 або ММР-12; тахікініновий антагоніст рецепторів МК, МК» або МК»; інгібітор протеази, такий як інгібітор еластази, хімази або катеопсину С; агоніст рецептора аденозину Ага; антагоніст рецептора аденозину Агь; інгібітор урокінази; агоніст рецептора допаміну (наприклад, ропінірол), зокрема агоніст рецептора допаміну 02 (наприклад, бромкриптин); модулятор шляху МЕКВ, такий як інгібітор

ІКК; додатковий модулятор сигнального шляху цитокіну, такий як інгібітор ЗАК-кінази, 5укК кінази, рЗ38-кінази, 5РНК-1 кінази, Кпо кінази, ЕСЕ-К або МК-2; муколітичний, мукокінетичний чи антитусивний агент; антибіотик; антивірусний агент; вакцину; хемокін; блокатор епітеліального натрієвого каналу (ЕМасС) або інгібітор епітеліального натрієвого каналу (ЕМас); агоніст нуклеотидного рецептора, такий як агоніст Р2У2; інгібітор тромбоксану; ніацин; інгібітор 5- липоксигенази (5-ГО), наприклад, зилейтон; фактор адгезії, такий як М АМ, ІСАМ або ЕГАМ; антагоніст рецептора СКТН2 (ОР); антагоніст рецептора простагландину О» (ОРІ); інгібітор синтези гематопоетичного простагландину 02 (НРОЮОЗБ); інтерферон-В; розчинний людський

ТМЕ рецептор, наприклад, етанерцепт; інгібітор НОАС; інгібітор фосфоінозитотид-3-кінази гама (РІЗКУ); інгібітор фосфоінозитид-З3-кінази дельта (РІЗКб); антагоніст рецептора СХСК-1 або

СХОВ-2; інгібітор ІРАК-4; та інгібітор ТІ 2-4 або ТІ К-9, включаючи фармацевтично прийнятні солі конкретно названих сполук та фармацевтично прийнятні сольвати зазначених конкретно названих сполук та солей.

Відповідно, винахід передбачає способи лікування або попередження захворювання, стану 60 або розладу, пов'язаного з ЧАК у суб'єкта, такого як людини або нелюдський ссавець, який включає введення ефективної кількості однієї або декількох сполук, описаних в даному документі, суб'єкту. Прийнятні суб'єкти, яких можуть лікувати, включають свійські або дикі тварини, тварини - домашні улюбленці, такі як собаки, кішки, коні, тощо; свійську худобу, включаючи, корів та інших жуйних тварин, свиней, птицю, кроликів, тощо; примати, наприклад, мавпи, такі як макак-резус та яванський макак (також відомий як крабоїд або довгохвостий) мавпи, мармозетки, тамарини, шимпанзе, макаки, тощо; та гризуни, такі як щури, миші, піщаники, морські свинки, тощо. В одному варіанті здійснення сполука вводиться у фармацевтично прийнятній формі, необов'язково в фармацевтично прийнятному носії.

Стани, в яких селективне націлювання шляху ЧАК або модулювання УАК киназ, зокрема

ТУК2, як вважається, є терапевтично корисним, включають, серед іншого, артрит, астму, аутоїмунні захворювання, види захворювання на рак або пухлини, цукровий діабет, деякі захворювання, розлади або стани очей, запалення, запалення кишківнику, алергії або стани, нейродегенеративні захворювання, псоріаз та відторгнення трансплантата. Стани, які можуть мати перевагу від селективного інгібування ТУК2, більш докладно обговорюються нижче.

Відповідно, сполуку Формули І або Іа-ї або її фармацевтично прийнятні солі та сольвати, та їх фармацевтичні композиції можуть застосовуватись для лікування різних станів або захворювань, таких як наступні:

Артрити, включаючи ревматоїдний артрит, ювенільний артрит, та псоріатичний артрит;

Аутоїмунні або запальні захворювання або розлади, наприклад, тиреоїдит Хашимото, аутоїмунна гемолітична анемія, аутоїмунний атрофічний гастрит злоякісної анемії, аутоїмунний енцефаломієліт, аутоїмунний орхіт, хвороба Гудпасчера, аутоїмунна тромбоцитопенія, симпатична офтальмія, міастенія гравіс, хвороба Грейвса, первинний біліарний цироз печінки, аутоїмунний гепатит, первинний склерозуючий холангіт, хронічний агресивний гепатит, неалкогольне жирове захворювання печінки, неалкогольний стеатогепатит виразковий коліт та мембранна гломерулопатія, системний червоний вовчак, ревматоїдний артрит, синдром

Шегрена, синдром Рейтера, поліміозит, дерматоміозит, інтерферонопатії типу І. включаючи

Синдром Айкарді-Гут'єреса та інші менделевські захворювання надекспресії інтерферону типу Ї, системний склероз, нодозний поліартериїт, розсіяний склероз, рецидивно-ремітуючий розсіяний склероз, первинний прогресуючий розсіяний склероз, вторинний прогресуючий розсіяний

Зо склероз, та бульозний пемфігоїд, та додаткові аутоїмунні захворювання, які можуть бути на основі О-клітин (гуморальний) або на основі ТРЕТ-клітин, включаючи синдром Когана, анкілозуючий спондилоартрит, гранулематоз Вегенера, аутоїмунна алопеція, діабет типу І або юнацький діабет, або тиреоїдит;

Форми захворювання на рак або пухлини, включаючи рак травноголилунково-кишкового

З5 тракту, рак товстої кишки, рак печінки, рак шкіри, включаючи мастоцитому та плоско клітинну карциному, рак молочної залози, рак яєчників, рак передміхурової залози, лімфому, лейкемію, в тому числі гострий мієлоїдний лейкоз та хронічний мієлоїдний лейкоз, рак нирки, рак легенів, м'язовий рак, рак кісток, рак сечового міхура, рак мозку, меланому, включаючи оральну та метастатичну меланому, саркому Капоші, мієломи, в тому числі множинна мієлома, мієлопроліферативні розлади, проліферативну діабетичну ретинопатію, та ангіогенно- опосередковані розлади в тому числі солідні пухлини;

Цукровий діабет, включаючи діабет типу І або ускладнення від цукрового діабету;

Очні захворювання, розлади або стани, включаючи аутоімунні захворювання ока, кератокон'юнктивіт, весняний кон'юнктивіт, увеїт, включаючи увеїт, пов'язаний із захворюванням

Бехчета та фактоантигенний увеїт, кератит, герпетичний кератит, конусний кератит, рогівкова епітеліальна дистрофія, кератолейкома, пемфігоїд кон'юктиви, виразку Мурена, склерит, офтальмопатія Грейвса, синдром Фогта-Коянаги-Харада, сухий кератокон'юктивіт (сухе око), фліктена, іридоцикліт, саркоїдоз, ендокринну офтальмопатію, симпатичний офтальміт, алергічний кон'юктивіт або очну неоваскуляризацію;

Кишкові запалення, включаючи хворобу Крона, виразковий коліт, запальне захворювання кишківнику, глютеїнчутлива целіакія, проктит, еозинофільний гастроентерит або мастоцитоз;

Нейродегенеративні захворювання, включаючи захворювання рухових нейронів, хворобу

Альцгеймера, хворобу Паркенсона, аміотрофічний бічний склероз, хворобу Хантінгтона, церебральну ішемію або нейродегенеративне захворювання, викликане травматичним пошкодженням, напад, глутаматну нейротоксичність або гіпоксію; ішемічне/реперфузійне пошкодження при інсульті, ішемію міокарда, ниркову ішемію, серцеві напади, гіпертрофію серця, атеросклероз та артеріосклероз, гіпоксію органів або агрегацію тромбоцитів;

Захворювання, стани або розлади шкіри, включаючи атопічний дерматит, екзему, псоріаз, склеродермію, свербіж або інші сверблячі стани, вітиліго, алопецію; бо Алергічні реакції включаючи алергічний дерматит у ссавців (включаючи алергічні захворювання у коней, такі як гіперчутливість до укусів), літню екзему, солодкий свербіж у коней, емфізему легень, запальне захворювання дихальних шляхів, рецидивуючу обструкцію дихальних шляхів, гіперчутливість дихальних шляхів або хронічне обструктувне захворювання легень;

Астма та інші обструктивні захворювання дихальних шляхів, включаючи хронічну або застарілу астму, пізню астму, бронхіт, бронхіальну астму, алергічну астму, ендогенну бронхіальну астму, екзогенну бронхіальну астму або пильову астму;

Відторгнення трансплантата, включаючи відторгнення трансплантату острівців підшлункової залози, відторгнення трансплантату кісткового мозку, захворювання трансплантат-проти- господаря, відторгнення трансплантату органу та клітини, такого як кістковий мозок, хрящ, рогівка, серце, міжхребцевий диск, острівок, нирка, кінцівка, печінка, легеня, м'яз, міобласт, нерв, підшлункова залоза, шкіра, тонка кишка або трахея, або ксенотрансплантація.

Хімічний синтез

Фахівцю у даній галузі буде зрозуміло, що умови експерименту, викладені в наступних схемах є ілюстрацією прийнятних умов для здійснення показаних перетворень, та можуть бути необхідними або бажаними для того, щоб змінювати точні умови, використовувані для одержання сполук Формули (І). Крім того, буде зрозуміло, що може бути необхідним або бажаним здійснити перетворення в іншій послідовності від тієї, яка описана на схемах, або модифікувати одне або декілька перетворень, щоб забезпечити бажану сполуку за винаходом.

Всі похідні Формули (І) можуть бути одержані за процедурами, описаними в загальних способах, представлених нижче, або за їх відповідними модифікаціями. Винахід також стосується будь-якого одного або декілька з даних способів отримання похідних Формули (І), на додаток до будь-яких нових проміжних сполук, використовуваних в них. Фахівцю в даній галузі буде зрозуміло, що наступні реакції можуть нагріватися термічно або під дією мікрохвильового опромінення.

Крім того, буде зрозуміло, що може бути необхідним або бажаним здійснити перетворення в іншій послідовності від тієї що описана в схемах, або модифікувати одне або декілька перетворень, щоб забезпечити бажану сполуку за винаходом.

Наведені нижче способи, включаючи ті, які зазначені в Прикладах та Отриманнях,

Зо ілюструють способи синтезу сполук Формули (І). Фахівцю в даній галузі буде зрозуміло, що сполуки за винаходом, та проміжні сполуки для них, можуть бути отримані за способами іншими, ніж ті, які конкретно описані в даному документі, наприклад, шляхом адаптації способів, описаних в даному документі, наприклад, за способами, відомими в даній галузі. Прийнятні керівництва щодо синтезу, взаємоперетворення функціональних груп, застосування захисних груп, тощо, є, наприклад: "Сотргепепвзіме Огдапіс Тгапе5топтпайнопв" Бу КС ІГагоск, МСН Рибіїзпетгв

Іпс. (1989); Адмапсей Огдапіс Спетівігу" У. Магсп, У/їеу Іпіегзсієпсе (1985); "Оєезідпіпд Огаапіс

Зупіпезів" 5 Маїтеп, УМ еу Іпіегзсієпсе (1978); "Огдапіс Зупіпевзів - Те Різсоппесіїп Арргоаси"

З ММагтеп, Уміеу Іпіегзсіепсе (1982); "Зцідероок юю Огдапіс Зупіпезіє" КК МасКіе та ОМ тій,

Гопдтап (1982); "Ргоїесіїме сгоирз5 іп Огдапіс Зупіпевзізї" ТУУ Сгеепе та РОМ Умиї5, допп УМіІеу апа бопв, Іпс. (1999); та "Ргоїесііпд Сгоир5" РУ), Косіеп5Кі, беогд Тпіете Мегіад (1994); та будь- які оновлені версії зазначених стандартних робіт.

Крім того, фахівцю в даній галузі буде зрозуміло, що може бути необхідним або бажаним на будь-якій стадії синтезу сполук за винаходом захистити одну або декілька чутливих груп, таким чином, щоб запобігти небажаним побічним реакціям. Зокрема, може бути необхідним або бажаним захистити аміно групи або групи карбонової кислоти. Захисні групи, які використовуються для отримання сполук за винаходом можуть використовуватись в звичайному способі. Дивіться, наприклад, ті, які описані в "згеепе"5 Ргоїесіїме Сгоимрз іп Огдапіс зупіпевзіб" Тпеодога М/ Сгеепе та Реїег з М УМцї5, третє видання, (опп Умієу апа 5оп5, 1999), зокрема розділи 7 ("Ргоїесіоп ог їйе Атіпо Сгоир") та 5 ("Ргоїесійоп їог Ше Сагроху! Сгоимр"), включені в даний документ у вигляді посилання, який також описує способи видалення таких груп.

В загальних способах синтезу нижче, якщо не вказано інше, замісники є такими, як визначено вище, з посиланням на сполуки Формули (І) вище.

Там, де надаються співвідношення розчинників, співвідношення надані за об'ємом.

Сполуки за винаходом можуть бути одержані за будь-яким способом, відомим в даній галузі для одержання сполук аналогічної структури. Зокрема, сполуки за винаходом можуть бути одержані за процедурами, описаними у вигляді посилання на схеми, які слідують, або за конкретними способами, описаними в Прикладах, або за аналогічними до них способами.

Фахівцю в даній галузі буде зрозуміло, що умови експерименту викладені в наступних бо схемах, які слідують, є ілюстрацією прийнятних умов для здійснення показаних перетворень, та що може бути необхідним або бажаним змінювати конкретні умови, використовувані для отримання сполук Формули (1).

Крім того, фахівцю в даній галузі буде зрозуміло, що може бути необхідним або бажаним на будь-якій стадії синтезу сполук за винаходом захистити одну або декілька чутливих груп, щоб запобітти небажаним побічним реакціям. Зокрема, може бути необхідним або бажаним захистити аміногрупи або групи карбонової кислоти. Захисні групи, які використовуються для отримання сполук за винаходом можуть використовуватись в звичайному способі. Дивіться, наприклад, ті, які описані в "Ягеєпе"5 Ргоїесіїме СтоиМрз іп Огдапіс Зупіпезів" Тпеодога М/ Стеєпе та Рейїег С М УМиї5, третє видання, (опп Уміеу апа Боп5, 1999), зокрема розділи 7 ("Ргоїесіоп ог

Ше Атіпо Огоишмр") та 5 ("Ргоїесіоп їог Те Сагроху! Сгоишмр"), включені в даний документ у вигляді посилання, який також описує способи видалення таких груп.

Всі похідні Формули (І) можуть бути одержані за процедурами, описаними в загальних способах, представлених нижче, або за їх відповідними модифікаціями. Представлений винахід також охоплює будь-який один або декілька з даних способів отримання похідних Формули (1), на додаток до будь-який нових проміжних сполук, використовуваних в них. Фахівцю в даній галузі буде зрозуміло, що наступні реакції можуть нагріватися термічно або під дією мікрохвильового опромінення.

Крім того, буде зрозуміло, що може бути необхідним або бажаним здійснити перетворення в іншій послідовності від тієї що описана в схемах, або модифікувати одне або декілька перетворень, щоб отримати бажану сполуку за винаходом. Схемами є репрезентативні способи, прийнятні для синтезу сполук за представленим винаходом. Вони не повинні обмежувати обсяг винаходу будь-яким чином.

Відповідно до першого способу, сполуки Формули І можуть бути отримані зі сполук Формул (А), (В), (С) та (0), як проілюстровано на схемі 1.

Схема 1

М хз Ме не пак ние: ММ о МИ

Кк мМ КА пн ві» а - сі ве М в І й вн у Ша

У т) ВМ о,

Же Нації Він (3

В. м ей і

М (х а) мм ж Вих т во зер е -ї т 7 р ізн ай чад

КЕ уче

ИТА

(ФІ в; п;

Схема 1

На схемі 1, сполука Формули Ві (де М-Наї) перетворюється в сполуку Формули Вії (Х-В(ОВ)2) за рахунок обробки прийнятним боронатом, таким як В»е(Ріп)г2, в присутності

Зо прийнятної основи, такої як К»бОз, та прийнятного каталізатору, такого як Ра(аррОсСі» в прийнятному розчиннику, такому як діоксан. Фахівцю в даній галузі також знає, що альтернативні стратегії металорганічного сполучення можуть застосовуватись за участі альтернативних партнерів сполучення, металів та комбінацій розчинників. Сполуку Формули Вії отримують та виділяють, як описано вище, або отримують іп 5йи без виділення в послідовній стратегії крос-сполучення, що є добре зрозумілим фахівцю в даній галузі. Таким чином, сполука

Формули Вії крос-сполучається зі сполукою Формули А в присутності прийнятного каталізатора, такого як Рас(арросі», прийнятної основи, такої як КаСОз в прийнятному розчиннику, такому як діоксан при прийнятній температурі від кімнатної температури до температури кипіння.

Отриману в результаті сполуку Формули С крос-сполучають зі сполукою Формули 0, яка містить прийнятну групу, що відщеплюється, таку як ВизЗп або (Ріп)2«В, прийнятний металевий каталізатор, такий як Ра(РРІз)4, в прийнятному розчиннику, такому як МесСМ, при кімнатних або підвищених температурах.

Відповідно до другого способу сполуку Формули ! також отримують за реакцією металорганічного крос-сполучення сполук Формули Е зі сполукою Формули В, схема 2.

Схема 2

Во й М Я

А що Ех

Ман; рас я Ве й Мотив, ч що мМ Кк. нин ви як ї А ем Е. Ї ие ди тк й Я жах

КЕ ч ка Що М (В ВМ я яА, (В зд - Най), ЩІ)» ді ТА" у- Най), ВеОЩ)» (і) ве

Схема? а

Сполука Формули Ві (де М-Наї) перетворюється в сполуку Формули Вії (М-В(ОК)2) за рахунок обробки прийнятним борона том, таким як В(Ріп)г2, в присутності прийнятної основи, такої як К»СО»з, та прийнятного каталізатора, такого як Ра(аррОСі» в прийнятному розчиннику, такому як діоксан. Фахівцю в даній галузі також відомо, що альтернативні стратегії металорганічного сполучення можуть застосовуватись за участі альтернативних партнерів сполучення, металів та комбінацій розчинників. Сполуку Формули Вії отримують та виділяють, як описано вище, або отримують іп 5йи без виділення в послідовній стратегії крос-сполучення, що є добре зрозумілим фахівцю в даній галузі. Таким чином, сполука Формули Вії крос- сполучається зі сполукою Формули Е в присутності прийнятного каталізатора, такого як

Ра(аррі)Сі», прийнятної основи, такої як КаСОз в прийнятному розчиннику, такому як діоксан при прийнятній температурі від кімнатної температурі до температури кипіння.

Відповідно до третього способу, сполуку Формули І отримують шляхом алкілування, ацилювання, сульфонілювання, тощо, сполуки Формули 0, Схема 3.

Схема З

Апкілування та ацилування вільної МН

Кз

М. МН М. -х сей во ан

У ні їні Й ї т

М й ВСОПв М-м З ха "То8О2сІ вия

З Н Й

Ко "ту ве Ко. А, в ИН ще У

ЩІ М по яА Є д Кк ще а М -к рен п А роя т ди їх -г де

Схема З (0 0)

Відповідно до четвертого способу, сполуку Формули І отримують за приєднанням по

Міхаєлю сполуки Формули Н зі сполукою Формули У в присутності прийнятної ненуклеофільної основи, такої як ОВО в прийнятному розчиннику, такому як МесМ при прийнятній температурі, схема 4.

Схема 4 м. хх В. м-мн А, ви Ме, и; ВИШ з і пл й х о. им м | орви в й яв - А ву н Ву; ме: шк й рми А пед 2 Од

КЕ ад во (н) (п Схема 4 (й

Схема 5 ілюструє спосіб отримання сполук Формули Р. Діестер Формули Еі обробляють алкілуючим агентом Формули К та основою, такою як К2СОз в прийнятному розчиннику, такому як месмМ. Отриманий в результаті діестер Формули Еїї потім циклізують в присутності МНаОАс в прийнятному розчиннику, такому як ЕН при підвищеній температурі, отримуючи біциклічну гетероциклічну сполуку Формули Еїїй. Сполуку Формули Еїї гідролізують до сполуки Формули Еїм прийнятною основою, такою як ГІОН, в прийнятному розчиннику, такому як МеОоН. Отриману в результаті карбонову кислоту Формули Еім термічно декарбоксилюють в прийнятному розчиннику, такому як сульфолан, при підвищеній температурі, такій як 280 "С. Отриману в результаті сполуку Формули Ем хлорують шляхом обробки прийнятним реагентом, таким як

РОСІз, в прийнятному розчиннику, такому як МесмМ, при прийнятній температурі, такій як температура кипіння, отримуючи сполуку Формули Р.

Схема 5 то с! о ;

МА Го шк , На! шо А й о, кю о А иа М -Н | ве ря де І ве" Ві М... й К

Б в. (Б) 5 й ї (Бі)

Но сн Во он р ст їм р не др ПД В зв пі ДИ но обоє

ДА дк (ЦО) (БЖ - - ші ---ххкхл а р в - 5 6Ь4Ьф - Ко Ху КБ вуж: поможе дА дк (вх) (2)

Схема 5

Наступні схеми та описані описи надають загальні відомості щодо одержання сполук за винаходом. Сполуки за винаходом можуть бути отримані за будь-яким способом, відомим в даній галузі для отримання сполук аналогічної структури. Зокрема, сполуки за винаходом можуть бути одержані за процедурами, описаними у вигляді посилання на схеми, що застосовано далі, або з допомогою конкретних способів, описаних в прикладах, або за подібними способами до них.

Фахівцю в даній галузі буде зрозуміло, що умови експерименту викладені в наступних схемах, які застосовано далі, є ілюстрацією прийнятних умов для здійснення показаних перетворень, та що може бути необхідним або бажаним змінювати конкретні умови, застосовані для отримання сполук Формули (1).

Крім того, фахівцю в даній галузі буде зрозуміло, що може бути необхідним або бажаним на будь-якій стадії синтезу сполук за винаходом захистити одну або декілька чутливих груп, таким чином, щоб запобігти небажаним побічним реакціям. Зокрема, може бути необхідним або бажаним захистити аміно групи або групи карбонової кислоти. Захисні групи, які використовуються для отримання сполук за винаходом можуть використовуватись в звичайному способі. Дивіться, наприклад, ті, які описані в Ргоїесіїме Стоимрзв іп Огдапіс Зупіпезів

Тпеодога УУ Сгеепе та Ребег 5 М Умиї5, третє видання, (опп Уміеу апа 5оп5, 1999), зокрема розділи 7 ("Ргоїесійоп Тог їе Атіпо сгоир") та 5 ("Ргоїесііоп Тог їе Сагроху! Сгоимр"), включені в даний документ у вигляді посилання, який також описує способи видалення таких груп.

Всі похідні Формули І та Іа-ї можуть бути одержані за процедурами, описаними в загальних способах, представлених нижче, або за їх відповідними модифікаціями. Представлений винахід також охоплює будь-який один або декілька з даних способів отримання похідних Формули (1), на додаток до будь-який нових проміжних сполук, використовуваних в них. Фахівцю в даній галузі в даній галузі буде зрозуміло, що наступні реакції можуть нагріватися термічно або під дією мікрохвильового опромінення.

При здійсненні синтезу сполук за винаходом фахівець в даній галузі визнає необхідність пробувати та аналізувати реакційні суміші перед роботою для того, щоб контролювати прогрес реакцій та вирішувати, чи слід продовжувати реакцію, чи це є готовий до обробки, щоб отримати бажаний продукт. Загальні способи для аналізу реакційних сумішей включають тонкошарову хроматографію (ТШХ), рідинну хроматографію/мас-спектроскопію (РХ-МС), та ядерний магнітний резонанс (ЯМР).

Фахівцю в даній галузі також визнає, що сполуки за винаходом можуть бути отримані як суміші діастереомерів або геометричних ізомерів (наприклад, цис- та трансо- заміщення в циклоалкановому кільці). Дані ізомери можуть бути розділені, використовуючі стандартні хроматографічні методики, такі як хроматографія на силікагелі з нормальною фазою, препаративна рідинна хроматографія високого тиску з оберненою фазою або надкритична рідинна хроматографія. Фахівець в даній галузі також визнає, що деякі сполуки за винаходом є хіралними та, таким чином, можуть бути отримані як рацемічні або скалемічні суміші енантіомерів. Декілька способів є доступними та є добре відомими фахівцям в даній галузі щодо розділення енантіомерів. Переважний спосіб щодо звичайного розділення енантіомерів є надкритичну рідинну хроматографію із застосуванням хіральної стаціонарної фази.

ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНИЙ РОЗДІЛ

Якщо не зазначено інше, реакції протікають в атмосфері азоту. Хроматографію на силікагелі проводили з використанням 250-400 меш силікагелю із застосуванням азоту під тиском (х- 10-15 фунтів/дюйм) для проходження розчинника через колонку ("флеш-хроматографія"). Де вказано,

Зо розчини та реакційні суміші концентрували, застосовуючи випарювання на роторі під вакуумом.

Номенклатура даного патенту прописується так, як описано ІШРАС (Міжнародний союз чистої та прикладної хімії) та застосовуючи СпетВіоЮОгам/ ОКга 13.0, РегКіп ЕІтег для створення назв.

Наступні необмежуючії Отримання та Приклади ілюструють отримання сполук та солей за представленим винаходом. В Прикладах та Отриманнях, які наведені нижче, та в зазначених вище Схемах, можуть бути зроблені посилання на наступні скорочення, визначення та аналітичні процедури. Інші скорочення, загальновідомі в даній галузі, також можуть бути застосовано. Застосовують стандартну номенклатуру ІОРАС.

АсСОН є оцтову кислоту; водн. є водний;

Вос є трет-бутоксикарбоніл; ш є широкий; насичений сольовий розчин є насичений розчин натрію хлориду у воді; трет-Ви є трет-бутил; п-Виг і є п-бутиллітій; "С є градуси за Цельсієм;

Ср є карбобензилокси;

СОбСіз є дейтеро-хлороформ;

СОІ дорівнює 1,1"-карбонілдіімідазол; конц. є концентрований (стосовно реагентів);

С52СОз є цезію карбонат; б є хімічний зсув; д є дублет;

РВИ є 1,8-діазабіциклої|5.4.Ф)ундек-7-ен;

ДХМ є дихлорметан;

ОНР є 3,4-дигідро-2Н-піран;

ДІПЕА є М, М-діізопропілетиламін;

ОМАР є 4-диметиламінопіридин;

ДМФ є М, М-диметилформамід; 60 ДМСО є диметилсульфоксид;

ЕСО є дієтиловий етер;

КОДАс є етилацетат;

ЕН є етанол; (ЕЮР(О)СН2СМ є діеєтил(іціанометилуфосфонат; г є грам;

ГХ-МеС є газову хроматографію мас-спектрометрію

НОЇ є гідрохлоридну кислоту;

НОО-Н є мурашину кислоту;

ВЕРХ є високоефективну рідинну хроматографію; год. є години;

На5О» є сульфатну кислоту;

КСО» є калію карбонат;

КНеРоз є калію дигідрофосфат

К»НРО: є калію моногідрофосфат;

КзРоОх є калію фосфат (трьохосновний);

КОАсС є калію ацетат л є літр;

РХ-МС є рідинну хроматографію мас-спектрометрію;

І іВг є літію бромід;

ПОН є літій гідроксид; м є мультиплет;

М є молярний;

Мескм є ацетонітрил;

Меон є метанол; мг є міліграм;

Ма5о» є магнію сульфат;

МГц є мегаГерц; хв. є хвилини; мл є мілілітр; ммоль є мілімоль; моль є моль;

МС п/з є пік іона у мас-спектрі;

МТЕЕ є метил трет-бутиловий етер

Мавн(оОАс): є натрію триацетоксиборгідрид;

МагСо: є натрію карбонат;

Мансоз є натрію гідрокарбонат;

МанНгРО»х є натрію дигідрофосфат;

МагНРО» є натрію моногідрофосфат; маї є натрію йодид;

МаїЇОх є натрію перйодат;

Маодс є натрію ацетат;

Маосі є натрію гідрохлорит;

Маон є натрію гідроксид;

МН: є аміак;

МНАСІ є амонію хлорид;

МНАОН є амонію гідроксид;

МНАОАс є амонію ацетат;

ЯМР є ядерно-магнітний резонанс;

О50О» є осмію тетроксид;

Ра/С є паладій на вугіллі;

Ра(аррі)Сі» є 1,1-бісб(ідифенілфосфіно)фероцен паладіюції) дихлорид (СА: 72287-26-4);

Ра(арр)СІ2.ДХМмМ є 1,1-бісбідифенілфосфіно)фероцен паладію(І) дихлорид; комплекс з дихлорметаном (СА5: 95464-05-4);

РаА(ОАсС)» є паладію ацетат;

РДАІ(РРз)4« є тетра(трифенілфосфін)паладію;

РМВ-СІ є (4-метокси)бензилхлорид;

РОСІ»з є фосфору (М) оксихлорид; м.ч. є мільйонна частка; фунт/кв. дюйм є фунти на квадратний дюйм; бо РТЗА є пара-толуолсульфонову кислоту

РУНВ»:з є піридин гідробромід пербромід

РУНСІ є піридину гідрохлорид кв є квартет;

КІ є час утримання;

ВНг(ОАс)- є димер родію (ІЇ) ацетату;

Висіз гідрат є гідрат рутенію (Ії) хлориду; с є синглет;

ОСІ» є тіонілхлорид; т є триплет;

ТВАВ є тетрабутиламонію бромід

ТЕА є триєтиламін;

ТФО є трифлуороцтову кислоту;

ТГФ є тетрагідрофуран;

ТМССІ є хлортриметилсилан; мкл є мікролітр; мкмоль є мікромоль

ХРПпо5 Ра 02 є хлор(2-дициклогексилфосфіно-2",4",6'-триіїзопропіл-1,1"-біфеніл)|(2-(2'-аміно- 1,1"-біфеніл)|паладію(І); САЗ 1310584-14-5.

Спектри "Н ядерно-магнітного резонансу (ЯМР) у всіх випадках відповідали запропонованим структурам. Характеристичні хімічні зсуви (б) надаються в мільйонних частках в слабкому полі від тетраметилсилану, застосовуючи загальноприйняті скорочення для позначення основних піків: наприклад, с, синглет; д, дублет; т, триплет; кв, квартет; м, мультиплет; ш, широкий.

Наступні скорочення застосовують для загальноприйнятих розчинників в ЯМР: СОзСМ, дейтероацетонітрил; СОСІз, дейтерохлороформ; ДМСО-ає, дейтеродиметилсульфоксид; та

СОзОр, дейтерометанол. Де це доречно, таутомери може бути можуть бути записані в межах даних ЯМР; та деякі обмінні протони можуть бути невидимими.

Мас-спектри реєстрували використовуючи вплив електронної іонізації (ЕІ), електроспрей іонізації (ЕЇЇ) або хімічної іонізації атмосферного тиску (АРХІ). Отримані іони повідомляються як

МС т/27 та можуть бути позитивними іонами сполуки МІ", сполуки плюс протон ІМНІ, або

Зо сполуки плюс іон натрію (ММа|". У деяких випадках іони, які спостерігаються, можуть бути тільки фрагменти іонів, які повідомляють як |МН- (втрачений фрагмент)". Якщо це доречно, повідомлені іони призначаються для ізотопів хлору (СІ та/або З3"СІ), брому ("Вг та/або 8'Вг) та стануму (120511).

Якщо для очищення сполук застосовують ТШХ, хроматографію або ВЕРХ, то фахівець в даній галузі може вибрати будь-який відповідний розчинник або комбінацію розчинників для очищення бажаної сполуки. Хроматографічні розділення (крім ВЕРХ) проводили з використанням силікагелевого адсорбента, якщо не зазначено інше.

Всі реакції проводили із застосуванням безперервного перемішування в атмосфері газоподібного азоту або аргону, якщо не зазначено інше. В деяких випадках реакційні суміші продували газоподібним азотом або аргоном до початку реакції. В даних випадках газоподібний азот або аргон барботували через рідку фазу суміші протягом приблизно визначеного часу.

Розчинники, які використовували, були комерційними, безводних класів. Всі вихідні матеріали були комерційно доступними продуктами. В деяких випадках, наводиться ідентифікаційний номер СПпетіса! Арзігасі5 Зегмісе (САБ) для допоги. В деяких випадках, вихідні матеріали отримували відповідно до описаних в літературі процедур, як зазначено зірочкою (У). Фахівцю в даній галузі буде зрозуміло, що слово "концентрують", як застосовують в даному документі, як правило, стосується на практиці випаровування розчинника при зниженому тиску, яке, як правило, здійснюється, застосовуючи роторний випарник.

Умови ГХ-МС

Колонка: 12 м х 0,2 мм, НР-1 Метилсилоксан, 0,33 мкм плівка, 1,0 мл/хв. Потік через колонку.

Способи: 7,6 хв.: Початкова температура термошафи 105 "С; 0,1 хв. утримання; 30 "С/хв. швидкість зміни температури до 300 "С кінцева точка на 7,6 хв.; або 7,6 хв.: Початкова температура термошафи 60 "С; 0,1 хв. утримання; 40 "С/хв. швидкість зміни температури до 320 "С кінцева точка на 7,6 хв.; або 5,1 хв.: Початкова температура термошафи 40 "С; 0,1хв. утримання; 30 "С/хв. швидкість зміни температури до 150 "С кінцева точка на 5,1хв.

ГХ Вхідні параметри: фронтальний вхвд, розщеплення 30:1, Не, тиск 8 фунт/кв. дюйм, 250 "С інжектор, 33,9 мл/хв. Загальний потік.

МСО синхронізація: температура джерела 230"С, Оцай температура 150"7С, А!йх2 температура 2807 бо Об'єм впорскування: 1,0 мкл

Компоненти системи: Адієпі 5890 ГХ термошафа з мас-селективним детектором Адіепі

Умови РХ-МС

Кислота: Умаїег5 Асдийу НЗ5 Т3, 2,1 мм х 50 мм, С18, 1,7 мкм; Температура колонки 60 "С

Основа: Умаїег5 Асдийу ОРІ С ВЕН, 2,1 мм х 50 мм, С18, 1,8 мкм; Температура колонки 60 "С

Рухома фаза: А: 0,1 95 мурашиної кислоти у воді (об./06.); Рухома фаза В: 0,1 95 мурашиної кислоти в ацетонітрилі (об./о6.).

Рухома фаза А: 0,1 95 аміак у воді (06./06.); Рухома фаза В: 0,1 95 аміак в ацетонітрилі (об./об.)

Профілі градієнтів: 1,5 хв. Пробіг: початкові умови: А-95 95:8-5 95; утримання спочатку 0,0- 0, 1хв.; лінійна швидкість зміни температури до А-5 95:8-95 95 вище 0,1-1,0хв.; утримання при А- 5 У6:8-95 95 1,0-1,1хв.; повернення до початкових умов 1,1-1,5хв.

Способи очистки (РМ)

Сполуки з прикладів чистили відповідно до одного зі способів очистки (РМ), зазначених нижче, якщо інше не описується:

Спосіб очистки А: Препаративна ВЕРХ з використанням |Адеїіа мепизії АВ С18 150 х 21,2 мм х 5 мкм, від 16 96 Месм у воді (0,225 95 мурашиної кислоти) до 36 96 Месм у воді (0,225 95 мурашиної кислоти)

Спосіб очистки В: Препаративна ВЕРХ з використанням |(Рпепотепех Сетіпі С18 250 х 21,2 мм х 8 мкм або 150 мм х 25 мм х 5 мкм; від 16-55 95 Месм у воді (0,1 95 аміаку) до 36-60 95

Мескм у воді (0,1 95 аміаку))

Спосіб очистки С: (УМО-Асіиз Ттгіаг С18 150 х ЗОмкм, їтот 24 95 Мескм у воді (0,1 95 аміак) то 44 95 Меск у воді (0,1 95 аміакю))

Спосіб очистки ОЮ: Препаративна ВЕРХ з використанням |(Рпепотепех Септіпі С18 250 х 21,2 мм х 8 мкм, від 25 96 МесмМ у воді (аміак рРН-10) до 45 956 МесмМ у воді (аміак рН-10)| з наступною хіральною хроматографією з використанням АБ 250 х 25 мм в.д. колонки 20 мкм, з надкритичним СО»: ЕН або ІРА (0,05 95 водного аміаку) 70:30 при 50-80 мл/хв.

Спосіб очистки Е: Препаративна ВЕРХ з використанням (Рпепотепех Сетіпі С18 250 х 21,2 мм х 8 мкм, від 25 96 Месм у воді (0,225 95 аміаку) до 45 95 Месм у воді (0,225 95 аміаку) з

Зо наступною хіральною хроматографією з використанням АО 250 мм х 30 мм х 20 мкм колонки з рухомою фазою А: надкритичний СОг та рухома фаза В Меон з 0,1 95 аміаку А:В 50:50 при 180 мл/хв.

Спосіб очистки Е: Силікагелева колоночна хроматографія, елюювання від 10095 ДХМ до 12 95 Мен з 1 55 МНАОН.

Спосіб очистки б: Силікагелева колоночна хроматографія елюювання 97:21

ДХМ:Меон:МН»з з наступною препаративною ВЕРХ.

Спосіб очистки Н: Препаративна ВЕРХ з використанням колонки: Умаїег5 ХВгідде С18 19 мм х 100 мм, 5 мк; Рухома фаза А: 0,03 95 амонію гідроксиду у воді (06./06.); Рухома фаза В: 0,03 95 амонію гідроксиду в ацетонітрилі (06./06.); від 5-20 95 В до 40-100 95 В при швидкості потоку 25 мл/хв.

Спосіб очистки І: Препаративна ВЕРХ з використанням колонки: УМасег5 Зипіїге С18 19 мм х 100 мм, 5 мк; Рухома фаза А: 0,0595 ТФО у воді (06./06.); Рухома фаза В: 0,0595 ТФО в ацетонітрилі (06./06.); від 20 905 В до 40 95 В при 6,75 хвилини, потім до 100 95 В на 7 хвилинах при швидкості потоку 30 мл/хв.

Питоме обертання

Питоме обертання грунтується на рівнянні |сФ| - (100-с0/1-с) та повідомляються як одиничні числа де концентрація с є в г/100 мл та довжина шляху л в дециметрах. Одиниці питомого обертання, (град. мл) / (г-дм), є невираженими та не включені у значення, яке повідомляється.

Отримання 1

Етил 1-(ціанометил)-1Н-піразол-3-карбоксилат

М хм і ви і); та

Етил 1-(ціанометил)-1Н-піразол-5-карбоксилат

(е)

Срех х

М-М сем

До суспензії С52бОз (2100 г, 6,44 моль) в ДМФ (12 л) додавали етил 1Н-піразол-3- карбоксилат (750 г, 5,36 моль), з наступним додаванням 2-хлорацетонітрилу (450 г, 5,96 моль), та суміш перемішували при приблизно 25 "С протягом приблизно 16 год. Реакційну суміш виливали у воду (12 л) та екстрагували ЕОАс (5 х 5 л). Об'єднані ЕІЮАс екстракти промивали насиченим сольовим розчином (2 х 5 л), сушили (Маг250О054) та концентрували, отримуючи залишок, який чистили, використовуючи хроматографію, отримуючи етил 1-(ціанометил)-1 Н- піразол-З-карбоксилат (398 г, 39 95) у вигляді жовтої олії та етил 1-(ціанометил)-1Н-піразол-5- карбоксилат (680 г). Етил 1-(ціанометил)-1 Н-піразол-5-карбоксилат розчиняли в МТБЕ (15 л) та промивали насиченим сольовим розчином (3 х 5 л), сушили (Маг25О4) та концентрували, отримуючи сполуку у вигляді жовтої олії (489 г, 51 95).

І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) б: 7,49 (с, 1 Н), 6,82 (с, 1 Н), 5,45 (с, 2 Н), 4,29 (кв, 2 Н), 1,29 (т, З

Н).

РХ-МС т/2-180,1 ІМНІ"

Отримання 2

Етил 1-(2-аміно-2-оксоетил)-1Н-піразол-5-карбоксилат (о)

Ср а опо вн,

Дві ідентичні реакції проводили паралельно.

До розчину етил 1-(ціанометил)-1Н-піразол-5о--карбоксилату (Отримання 1, 235,5 г, 1,32 моль) в ТФО (1,2 л) додавали конц. Н25Ох (377 мл, 7,04 моль) при приблизно 25 "С. Реакційну суміш перемішували при приблизно 25 "С протягом приблизно 16 год. Перед тим як об'єднати з паралельною реакцією та концентрували, щоб видалити більшість ТФО. Залишок виливали в кригу з водою (5 л) та екстрагували ЕІОАсС (5 л). Водну фазу далі екстрагували ЕІОАсС (10 х 5 л), та об'єднані ЕІАс екстракти промивали насиченим водн. Мансоз (2 х 10 л), сушили (Маг25О»4) та концентрували, отримуючи названу сполуку у вигляді жовтої твердої речовини (477 г, 92 Убв).

ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз) 6: 7,60 (с, 1 Н), 6,93 (с, 1 Н), 5,90 (ше, 1 Н), 5,71 (шс, 1 Н), 5,27 (с, 2 Н), 4,35 (кв, 2 Н), 1,37 (т, З Н).

РХ-МС т/2-198,2 |МНІ"

Отримання З

Піразоло|1,5-а|піразин-4,6(5Н, 7Н)-діон (е);

Сн х

Мо

До розчину етил 1-(2-аміно-2-оксоетил)-1Н-піразол-5-карбоксилату (Отримання 2, 466 г, 2,17 моль) в ЕЮН (56 л) додавали МаосїВи (498 г, 5,20 моль) в ТГФф (4 л) при приблизно 25 2С. Біла суспензія утворювалась під час додавання, та суміш потім нагрівали до приблизно 70 б протягом приблизно 16 год. Реакційну суміш охолоджували до приблизно 25 С та підкислювали до приблизно рН 6 12 М водн. НСІ (500 мл), що в результаті призводило до утворення білої суспензії. Суміш концентрували, отримуючи названу сполуку (змішану з натрію хлоридом) у вигляді жовтої твердої речовини (783 г). Отримане використовували без додаткової очистки.

І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6: 11,82 (с, 1 Н), 7,74 (с, 1 Н), 6,97 (с, 1 Н), 5,19 (с, 2 Н).

РХ-МС т/2-152,1 |ІМНІ"

Отримання 4 4,6-Дихлорпіразоло|1,5-а|піразин

СІ се

Три ідентичні реакції проводили паралельно.

Піразоло|1,5-а|піразин-4,6(5Н, 7Н)-діон (Отримання 3, 278 г, 1,14 моль) додавали до РОСІз (1,84 кг, 12 моль) при приблизно 25 "С, з наступним додаванням РУНСІ (131 г, 1,14 моль).

Реакційну суміш нагрівали при приблизно 120 "С протягом приблизно 16 год. Реакційні суміші охолоджували до приблизно 25 "С та концентрували, щоб видалити більшість РОСІіз. Кожен залишок розбавляли ЕІОАс (2 л) та три ЕІОАс екстракти поєднували та виливали в 1 М водн.

МангРох (7,5 л) при приблизно 25 "С та фільтрували через шар Сеїйеф. Відфільтрований корж промивали ЕЮАсС (3 х 2 л), та всі фільтрати поєднували, та відокремлювали від водної фази.

Водну фазу екстрагували МТБЕ (10 л). Об'єднані ЕЮОАс та МТБЕ екстракти промивали насиченим сольовим розчином (2 х 5 л), сушили (Маг5О4) та концентрували. Залишок чистили, використовуючи хроматографію, та продукт розтирали з петролейним етером (300 мл) та фільтрували. Відфільтрований корж сушили, отримуючи названу сполуку у вигляді білої твердої речовини (110 г, 22 б).

І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б: 8,42 (с, 1 Н), 8,06 (с, 1 Н), 6,93 (с, 1 Н).

РХ-МС т/2-189,8 МНІ" (97СІ ізотоп)

Отримання 5 1-(1-Метил-1Н-піразол-4-іл)етан-1-он ва д

М

До суміші 1-метилпіразолу (750 г, 9,16 моль) та оцтового ангідриду (1,7 кг, 16,67 моль) додавали концентровану Н25О4 (75 г, 0,75 моль) при приблизно 20 С. Реакційну суміш нагрівали при приблизно 150 «С протягом приблизно З год. Після охолодження, дві суміші поєднували, виливали в кригу з водою (15 л), рН регулювали до приблизно 10 20 95 водн. МаОН та екстрагували ДХМ (4 х 10 л). Об'єднані ДХМ екстракти сушили (Маг50О54) та концентрували, отримуючи названу сполуку у вигляді коричневої олії (1240 г, 72 Убв). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6: 7,86 (с, 1 Н), 7,84 (с, 1 Н), 3,92 (с, З Н), 2,40 (с, З Н).

ГХ-МС т/2-109,0 (М-СНз|"

Отримання 6

Зо 2-Бром-1-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)етан-1-он і) ве

М-

М

До розчину 1-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)етан-1-ону (Отримання 5, 620 г, 5 моль) в ДХМ (12 л) та етанолі (З л) додавали РУНВ»Гз: (1,6 кг, 5 моль) при приблизно 15 "С. Суміш перемішували при приблизно 15 "С протягом приблизно 18 год. Дві реакційні суміші поєднували, гасили водою (10 л), розділяли, та водну фазу екстрагували ДХМ (4 х 10 л). Об'єднані ДХМ екстракти сушили (Маг2504) та концентрували, щоб видалити приблизно 69 л розчинника. Залишок розбавляли петролейним етером (5 л), перемішували при приблизно 15 "С протягом приблизно 30 хв., та суміш фільтрували. Осад сушили, отримуючи названу сполуку у вигляді жовтої твердої речовини (1,73 кг, 85 б).

І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6: 7,97 (с, 1 Н), 7,91 (с, 1 Н), 4,17 (с, 2 Н), 3,93 (с, З Н).

РХ-МС т/2-203,1 |ІМНІ" (Вг ізотоп)

Отримання 7

Дієтил 1-(2-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)-2-оксоетил)-1 Н-піразол-3,5-дикарбоксилат о 0-х -- М

ЯМ в (о);

Дві реакції проводили паралельно.

До суміші 2-бром-1-(1-метил-1 Н-піразол-4-ілуетан-1-ону (Отримання 6; 500 г, 2,46 моль) та діетил-1Н-піразол-3,5-дикарбоксилату (580 г, 2,73 моль) в ДМФ (8 л) додавали С52СОз (1050 г, 3,23 моль) при приблизно 20 "С. Через приблизно 18 год., дві реакційні суміші поєднували, розбавляли водою (10 л) та екстрагували ДХМ (3 х 10 л). Об'єднані ДХМ екстракти сушили (Маг25054) та концентрували. Залишок чистили, використовуючи хроматографію, отримуючи названу сполуку у вигляді жовтої твердої речовини (1,53 кг, 93 95).

І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б: 7,96 (с, 2 Н), 7,46 (с, 1 Н), 5,86 (с, 2 Н), 4,45 (кв, 2 Н), 4,32 (кв, 2

Н), 3,99 (с, З Н), 1,44 (т, З Н), 1,36 (т, З Н).

РХ-МС т/2-335,0 |МНІ"

Отримання 8

Етил 4-гідрокси-6-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)піразоло|1,5-а|піразин-2-карбоксилат он з у хм ру /9 М на

М

До розчину діетил 1-(2-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)-2-оксоетил)-1Н-піразол-3,5-дикарбоксилату (Отримання 7; 510 г, 1,52 моль) в етанолі (б лу додавали МНаОАс (352 г, 4,57 моль) при приблизно 20 "С. Суміш нагрівали в автоклаві при приблизно 130 С протягом приблизно 24 год.

Реакційну суміш охолоджували до приблизно 50 "С, та поєднували, та фільтрували. Осад сушили, отримуючи названу сполуку (1090 г, 83 95) у вигляді майже білої твердої речовини.

І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6: 11,35 (ш с, 1 Н), 8,31 (с, 1 Н), 8,20 (с, 1 Н), 8,05 (с, 1 Н), 7,38 (с, 1 Н), 4,34 (кв, 2 Н), 3,89 (с, З Н), 1,33 (т, З Н).

РХ-МС т/2-288,0 ІМНІ

Отримання 9 4-Гідрокси-6-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)піразоло|1,5-а|піразин-2-карбонова кислота он

З ур

НО 0

М-

М

До суспензії етил 4-гідрокси-6-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)піразоло|1,5-а|піразин-2- карбоксилату (Отримання 8, 545 г, 1,9 моль) в Меон (10 л) додавали 1 М водн. Масон (5,75 л)

Зо при приблизно 20 С. Через приблизно 30 хв., суспензія стала прозорим розчином, та перемішування продовжували при приблизно 20 С протягом приблизно 18 год. Реакційну суміш регулювали до рН приблизно 2, застосовуючи 12 М водн. НСІ (650 мл), об'єднували, та концентрували, щоб видалити більшість МеоОН. Залишок фільтрували, та осад сушили, отримуючи названу сполуку у вигляді майже білої твердої речовини (1040 г, 100 95). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6: 13,25 (ш с, 1 Н), 11,67 (с, 1 Н), 8,34 (с, 1 Н), 8,16 (с, 1 Н), 8,06 (с, 1 Н), 7,32 (с, 1 Н), 3,88 (с, З Н).

РХ-МС т/2-260,0 |МНІ"

Отримання 10 6-(1-Метил-1Н-піразол-4-іл)піразоло|1,5-а|піразин-4-ол он со -М ра

М-

М

П'ять ідентичних реакцій проводили паралельно. 4-Гідрокси-6-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)піразоло|1,5-а|піразин-2-карбонову кислоту (Отримання 9, 85 г, 0,328 моль) додавали порціями до попередньо нагрітого сульфолану (800 мл) при приблизно 280 20. П'ять реакційних сумішей перемішували при приблизно 280 20 протягом приблизно 2 год., охолоджували до приблизно 25 "С, та перемішували протягом приблизно 18 год. Реакційні суміші поєднували, та суміш чистили, використовуючи хроматографію, елюючи петролейним етером-ЕТОАс (10:1 10 0:1), з наступним ДХМ-Меон (10:11), отримуючи названу сполуку у вигляді жовтої твердої речовини (490 г, 75 Урв).

ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6: 11,45 (с, 1 Н), 8,28 (с, 1 Н), 8,10 (с, 1 Н), 8,04 (с, 1 Н), 7,88 (с, 1 Н), 6,99 (с, 1 Н), 3,88 (с, З Н).

РХ-МС т/2-216,0 |МНІ"

Отримання 11 4-Хлор-6-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)піразоло|1,5-а|піразин

СІ се -М ра

М-

М

До суспензії 6-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)піразоло|1,5-а|Іпіразин-4-олу (Отримання 10, 307 г, 1,43 моль) в МесМ (7,5 л) додавали РОСіз (2006 г, 13 моль) при приблизно 25 "С. Суміш нагрівали при приблизно 85 "С протягом приблизно 48 год. Реакційні суміші поєднували та фільтрували. Осад промивали Е(ОАс та сушили в вакуумі. Висушений осад чистили, використовуючи хроматографію, отримуючи жовту тверду речовину, яку розчиняли в ДХМ (15 л) та промивали 1 М водн. МанНСоОз (5 л). ДХМ концентрували, щоб видалити приблизно 13 л розчинника, та залишок розбавляли МТБЕ (2 л) та петролейним етером (2 л). Суміш фільтрували, та осад сушили, отримуючи названу сполуку у вигляді жовтої твердої речовини (385 г, 58 95).

ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5: 9,22 (с, 1 Н), 8,27 (с, 1 Н), 8,21 (с, 1 Н), 8,04 (с, 1 Н), 7,02 (с, 1

Н), 3,88 (с, З Н).

РХ-МС т/2-233,8 МНЕ. (СІ ізотоп)

Отримання 12

Зо 1-(4-Метоксибензил)-1Н-піразол-4-карбонова кислота -о ї крон

Мм-

Частина 1: Три ідентичні реакції проводили паралельно...

До перемішуваного розчину етил 1Н-піразол-4-карбоксилати (16 г, 110 ммоль) в МесМ (160 мл) додавали РМВ-СІ (85,8 г, 548 ммоль) та К»СОз (23,7 г, 171 ммоль), та суміш нагрівали при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом приблизно 18 год. Три серії охолоджували, об'єднували та фільтрували. Фільтрат концентрували, отримуючи етил 1-(4-метоксибензил)-1Н- піразол-4-карбоксилат у вигляді жовтої олії, яку використовували без додаткової очистки.

Частина 2: Три ідентичні реакції проводили паралельно...

До перемішуваного розчину сирого етил 1-(4-метоксибензил)-1Н-піразол-4-карбоксилату (Частина 1, 50,0 г, 96 ммоль) в ТГФ (150 мл) та МеОнН (150 мл) додавали розчин ГІОН (10 г, 238 ммоль) у воді (75 мл). Суміш нагрівали при приблизно 60 "С протягом приблизно 18 год. Три серії поєднували та випаровували насухо. Залишок розбавляли водою (800 мл) та МеОнН (150 мл) та промивали ЕТОАс (2 х 500 мл). ЕОАс екстракти відкидали, та водний розчин підкислювали до рН приблизно 2, застосовуючи 6 М водн. НСІ та екстрагували ЕОАс (2 х 800 мл). Об'єднані ЕТОАс екстракти промивали насиченим сольовим розчином (500 мл), сушили (Маг25054) та концентрували, отримуючи названу сполуку у вигляді білої твердої речовини (33,0 г, 83 90 за дві стадії).

І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6: 12,34 (ш с, 1 Н), 8,32 (с, 1 Н), 7,79 (с, 1 Н), 7,23 (м, 2 Н), 6,89 (м, 2 Н), 5,26 (с, 2 Н), 3,72 (с, З Н).

Отримання 13 1-(4-Метоксибензил)-1Н-піразол-4-карбонілхлорид -о0

Ї я

М-

Розчин 1-(4-метоксибензил)-1Н-піразол-4-карбонової кислоти (Отримання 12, 25,0 г, 110 ммоль) в ОСІ» (40 мл) перемішували при приблизно 60 "С протягом приблизно 5 год. Розчин концентрували, отримуючи названу сполуку у вигляді коричневої олії (27,0 г, 100 95), яку використовували без додаткової очистки або характеристики.

Отримання 14

М-Метокси-1-(4-метоксибензил)-М-метил-1 Н-піразол-4-карбоксамід -о0

Ї

У й прю

М

До розчину М, О-диметилгідроксиламіну гідрохлориду (26,3 г, 269 ммоль) та ТЕА (131,0 г, 129 моль) в ДХМ (200 мл) повільно додавали розчин 1-(4-метоксибензил)-1Н-піразол-4- карбонілу хлориду (Отримання 13, 27,0 г, 108 ммоль) в ДХМ (50 мл). Після того, як додавання завершилось, реакційну суміш перемішували при приблизно 20 "С протягом приблизно 5 год.

Суміш розбавляли ДХМ (150 мл) та водою (300 мл). Об'єднані ДХМ екстракти промивали насиченим сольовим розчином, сушили (Ма»5Ой) та концентрували, отримуючи названу сполуку (20,0 г, 67 95) у вигляді коричневої олії, яку використовували без додаткової очистки.

І"Н ЯМР (400 МГц, СОС») 0: 7,99 (с, 1 Н), 7,90 (с, 1 Н), 7,22 (д, 2 Н), 6,89 (д, 2 Н), 5,25(с,2 Н), 3,81 (с, З Н), 3,69 (с, З Н), 3,31 (с, З Н).

РХ-МС т/2-275,0 |МНІ"

Отримання 15 1-(1-(4-Метоксибензил)-1 Н-піразол-4-іл)етан-1-он -о (о) сус

М-

Зо До розчину М-метокси-1-(4-метоксибензил)-М-метил-1 Н-піразол-4-карбоксаміду (Отримання 14, 10,0 г, 36,3 ммоль) в ТГФ (120 мл) додавали по краплям З М метилмагнію бромід в етері (24,2 мл) при приблизно 0 С. Реакційну суміш нагрівали до приблизно 25 "С та перемішували протягом приблизно 5 год. Реакційну суміш гасили додаванням насиченого водн. МНАСІ (100 мл) та екстрагували ЕЮОАс (2 х 200 мл). Об'єднані ЕЮОАс екстракти сушили (Маг5О4) та концентрували. Концентровані залишки з обох експериментів поєднували та чистили, використовуючи хроматографію, отримуючи названу сполуку (10,0 г, 60 Фо) у вигляді коричневої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) 5: 8,47 (с, 1 Н), 7,91 (с, 1 Н), 7,25(м,2Н), 6,90 (м, 2 Н), 5,27 (с, 2

Н), 3,72 (с, З Н), 2,34 (с, З Н).

РХ-МС т/2-231,7 |МНІ"

Отримання 16 2-Бром-1-(1-(4-метоксибензил)-1Н-піразол-4-ілуетан-1-он

-0 (о)

М

М-

До розчину 1-(1-(4-метоксибензил)-1Н-піразол-4-іл)уетан-1-ону (Отримання 15, 8,0 г, 34,7 ммоль) в ДХМ (96 мл) та ЕЮН (24 мл) додавали РУНВ»гз (13,3 г, 41,7 ммоль) при приблизно 20 б. Реакційні суміші витримували при приблизно 25 "С протягом приблизно 18 год. та гасили водою (100 мл) перед тим, як об'єднували та екстрагували ЕОАсС (2 х 300 мл). Об'єднані ЕОАДс екстракти промивали насиченим сольовим розчином, сушили (Маг25О4) та концентрували.

Залишок чистили, використовуючи хроматографію, отримуючи жовту тверду речовину.

Оримане розтирали з МТБЕ (100 мл), отримуючи названу сполуку (15,0 г, 70 95) у вигляді жовтої твердої речовини. Додатковий зразок (5,0 г, 23 95) дещо нечистого продукту отримували у вигляді жовтої твердої речовини шляхом концентрування суспендованих розчинів.

І"Н ЯМР (400 МГц, СОС») 6: 7,99 (с, 1 Н), 7,89 (с, 1 Н), 7,23 (м, 2 Н), 6,92 (м, 2 Н), 6,92 (м, 2

Н), 5,25 (с,2Н), 4,15 (с, 2 Н), 3,81 (с, З Н).

РХ-МС т/2-333,0 |ММа!|" (9'Вг ізотоп)

Отримання 17

Диметил 1-(2-(1-(4-метоксибензил)-1 Н-піразол-4-іл)-2-оксоетил)-1Н-піразол-3,5- дикарбоксилат вощ (е) я. мі

М І ба, о (о);

До суміші диметил 1Н-піразол-3,5-дикарбоксилату (1 г, 5 ммоль) та 2-бром-1-(1-(4- метоксибензил)-1Н-піразол-4-іл)уетан-1-ону (Отримання 16, 2,18 г, 7,06 ммоль) в ДМФ (20 мл) додавали С52С0Оз (2,3 г, 7,06 ммоль) при приблизно 20 2С. Через приблизно 2 дні, суміш концентрували насухо. Залишок розчиняли в ДХМ та промивали один раз насиченим водн.

МН:АСІ. ДХМ концентрували, та залишок чистили, використовуючи хроматографію. Продукт перемішували в ЕОАс (20 мл) при приблизно 20 "С протягом приблизно 18 год. Тверді речовини, які утворювались, фільтрували та сушили, отримуючи названу сполуку (1,38 г, 60 Об).

І"Н ЯМР (400 МГц, СОС») 0: 7,96 (с, 1 Н), 7,82 (с, 1 Н), 7,42(с,1 Н), 7,24 (д,2Н), 6,93 (д, 2 Н), 5,80 (с, 2 Н), 5,27 (с, 2 Н), 3,95 (с, З Н), 3,84 (с, З Н), 3,83 (с, З Н).

РХ-МС т/2-413,1 |МНІ"

Отримання 18

Зо Метил 4-гідрокси-6-(1-(4-метоксибензил)-1Н-піразол-4-іл)піразоло|1,5-а|піразин-2- карбоксилат "о но

Мія зам та

Етил 4-гідрокси-6-(1-(4-метоксибензил)-1 Н-піразол-4-іл)піразоло|1,5-а|Іпіразин-2-карбоксилат

"о но х

Ге! вн, /" м

Шість ідентичних реакцій проводили паралельно.

В кожну з шести ємностей додавали диметил 1-(2-(1-(4-метоксибензил)-1 Н-піразол-4-іл)-2- оксоетил)-1Н-піразол-3,5-дикарбоксилат (Отримання 17, 300 мг, 0,73 ммоль), МНаОАс (336 мг, 4,37 ммоль) та ЕН (б мл). Суміші нагрівали під дією мікрохвильового опромінення при приблизно 150 Сб протягом приблизно 2 год., потім охолоджували до приблизно 20 ес, перемішували протягом приблизно 1 год., та фільтрували. Об'єднані тверді речовини сушили, отримуючи суміш з обох названих сполук, які використовували без додаткової очистки на наступній стадії (1,61 г).

І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 56: 11,65 (ш с, 1 Н), 8,38 (с, 1 Н), 8,17 (с, 1 Н), 8,07 (с, 1 Н), 7,36 (с, 1 Н), 7,26 (д, 2 Н), 6,93 (д, 2 Н), 5,75 (с, 1 Н), 5,28 (с, 2 Н), 3,86 (с, З Н), 3,74 (с, З Н).

Отриманим є метиловий естер, який був основним компонентом.

РХ-МС т/2-380,1 ІМНІ", 394,1 ІМНІ

Отримання 19 4-Гідрокси-6-(1-(4-метоксибензил)-1Н-піразол-4-іл)піразоло|1,5-а|піразин-2-карбонова кислота "о но

М но М о хм

До розчину суміші з метил 4-гідрокси-6-(1-(4-метоксибензил)-1Н-піразол-4-іл)піразоло|1,5- а|піразин-2-карбоксилату та етил 4-гідрокси-6-(1-(4-метоксибензил)-1Н-піразол-4- іл)упіразоло|1,5-а|піразин-2-карбоксилату (Отримання 18, 524 мг, приблизно 1,38 ммоль) в МЕОН (10 мл) додавали 1 М водн. Маон (4,83 мл). Суміш витримували при приблизно 20 "С протягом приблизно 18 год. перед тим, як додавали додатковий 1 М водн. Маон (1,38 мл). Суміш витримували при приблизно 20 С протягом приблизно 24 додаткових годин. Меон випаровували, та залишок розбавляли водою (2 мл) та перемішували при приблизно 40 20 доки всі тверді речовини не розчинилися. Розчин підкислювали 12 М водн. НСІ та перемішували при приблизно 0 "С протягом приблизно 10 хв. Отриманий в результаті осад фільтрували, та осад промивали водою. Тверді речовини сушили в вакуумі, отримуючи названу сполуку (487 мг, 96 об).

І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6: 11,65 (с, 1 Н), 8,38 (с, 1 Н), 8,18 (м, 1 Н), 8,10 (с, 1 Н), 7,25-

Зо 7,32 (м, 4 Н), 6,95 (м, 2 Н), 5,28 (с, 2 Н), 3,78 (с, З Н).

РХ-МС т/2-366,0 |МНІ"

Отримання 20 6-(1-(4-Метоксибензил)-1 Н-піразол-4-іл)упіразоло|1,5-а|піразин-4-ол "о но со о м -М

М а,

М

Три реакції проводили паралельно.

Зразок 1: 4-Гідрокси-6-(1-(4-метоксибензил)-1Н-піразол-4-іл)піразоло|1,5-а|піразин-2-карбонову кислоту (Отримання 19, 40 мг, 0,11 ммоль) нагрівали при приблизно 350 "С протягом приблизно 10 секунд доки майже біла тверда речовина не розплавилась та не перетворилась на темно- коричневу рідину.

Зразок 2: 4-гідрокси-6-(1-(4-метоксибензил)-1 Н-піразол-4-іл)піразоло|1,5-а|піразин-2-карбонову кислоту (Отримання 19, 120 мг, 0,33 ммоль) нагрівали при приблизно 350 б протягом приблизно 15 секунд доки майже біла тверда речовина не розплавилась та не перетворилась на темно-коричневу рідину.

Зразок 3: 4-гідрокси-6-(1-(4-метоксибензил)-1 Н-піразол-4-іл)піразоло|1,5-а|піразин-2-карбонову кислоту (Отримання 19, 310 мг, 0,85 ммоль) нагрівали при приблизно 350 б протягом приблизно 15 секунд доки майже біла тверда речовина вся не розплавилась та не перетворилась на темно-коричневу рідину.

Всі три серії охолоджували, об'єднували та концентрували двічі з толуолом, отримуючи названу сполуку, яку використовували без додаткової очистки на наступній стадії.

І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6: 11,43 (с, 1 Н), 8,37 (с, 1 Н), 8,11 (с, 1 Н), 8,08 (с, 1 Н), 7,88 (д, 1 Н), 7,28 (д, 2 Н), 6,99 (д, 1 Н), 6,94 (д, 2 Н), 5,28 (с, 2 Н), 3,76 (с, З Н).

РХ-МС т/2-3221 |ІМНІ"

Отримання 21 4-Хлор-6-(1-(4-метоксибензил)-1Н-піразол-4-іл)піразоло|1,5-а|піразин "о

СІ со о х сю 6-(1-(4-Метоксибензил)-1 Н-піразол-4-іл)/піразоло|1,5-а|піразин-4-ол (Отримання 20, 390 мг, 1,21 ммоль), РУНСІ (143 мг, 1,21 ммоль) та РОСІ» (10 мл) нагрівали при приблизно 120 2 протягом приблизно 18 год. Суміш концентрували, та залишок обробляють водн. розчином

МанНегРО», витримуючи рН приблизно 4. Отриману в результаті розчин перемішували при приблизно 20 "С протягом приблизно 10 хв. та екстрагували три рази ДХМ. Об'єднані ДХМ екстракти сушили та концентрували, отримуючи названу сполуку у вигляді коричневої твердої речовини (300 мг, 72 95).

І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6: 8,74 (с, 1 Н), 8,50 (с, 1 Н), 8,22 (м, 2 Н), 7,45 (м, 2 Н), 6,92-7,02 (м, З Н), 3,88 (с, 2 Н), 2,15 (с, З Н).

РХ-МС т/2-340,0 |МНІ"

Отримання 22

Зо трет-Бутил 4-(б-хлорпіразоло|1,5-а|піразин-4-іл)-1 Н-піразол-1-карбоксилат о А. пло 4 - 5

А

Розчин 4,6-дихлорпіразоло/1,5-а|піразину (Отримання 4, 700 мг, 3,72 ммоль), трет-бутил 4- (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразол-1-карбоксилату (1100 мг, 3,72 ммоль), 2 М водн. КзРоОх (З мл, 6 ммоль) в 1,4-діоксані (10,0 мл) продували аргоном протягом приблизно 5 хв. До отриманого додавали біс(три-трет-бутилфосфін)паладію(0) (96,1 мг, 0,19 ммоль), та реакційну суміш витримували при приблизно 20 "С протягом приблизно 18 год. Розчинник концентрували, отримуючи бурштиновий залишок, який завантажували в ДХМ та чистили, використовуючи хроматографію, отримуючи названу сполуку (710 мг, 60 95). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б: 8,82 (м, 1 Н), 8,44 (м, З Н), 8,14 (с, 1 Н), 1,60 (с, 9 Н).

РХ-МС т/2-220,1 ІМН-ВОСІ

Отримання 23 трет-Бутил 4-(6-вінілпіразоло|1,5-а|піразин-4-іл)-1Н-піразол-1-карбоксилат

ЗК.

М-М о 4 - а мен

Розчин трет-бутил 4-(6-хлорпіразоло(|1,5-а|піразин-4-іл)-1 Н-піразол-1-карбоксилату (Отримання 22, 700 мг, 2,19 ммоль) та трибутилі(вініл)станану (694 мг, 2,19 ммоль) в 1,4-діоксані (30 мл) продували аргоном протягом приблизно 5 хв. з наступним додаванням ХРпо5 Ра с2 (344 мг, 0,44 ммоль). Суміш нагрівали до приблизно 55 "С протягом приблизно 18 год. Суміш концентрували, та залишок чистили, використовуючи хроматографію, отримуючи названу сполуку (449 мг, 66 9).

ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6: 8,79 (с, 1 Н), 8,46 (с, 1 Н), 8,26 (с, 1 Н), 8,07 (д, 1 Н), 6,95 (дд, 1

Н), 6,77 (дд, 1 Н), 6,43 (дд, 1 Н), 5,52 (дд, 1 Н), 1,74 (с, 9 Н).

РХ-МС т/2-312,3 ІМНІ"

Отримання 24 трет-Бутил 4-(6-формілпіразоло|1,5-а|піразин-4-іл)-1 Н-піразол-1-карбоксилат

ХА-

Мм-М о що а на (е)

Розчин трет-бутил 4-(б-вінілпіразоло|1,5-а|піразин-4-іл)-1 Н-піразол-1-карбоксилату (Отримання 23; 446 мг, 1,43 ммоль) та 2,6-лутидину (767 мг, 7,16 ммоль) в 1,4-діоксані (9 мл) та воді (3 мл) охолоджували до приблизно 0 С, та додавали МаЇОл- (1530 мг, 7,16 ммоль) та 4 95 водн. розчин 0505 (0,54 мл). Суміші давали нагрітися до приблизно 20 "С протягом приблизно З год. Тверді речовини видаляли фільтрацією та промивали етером. Об'єднані 1,4-діоксан та етер концентрували, та залишок чистили, використовуючи хроматографію, отримуючи названу сполуку у вигляді майже білої твердої речовини (289 мг, 65 Об).

ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6: 10,20 (с, 1 Н), 9,01 (с, 1 Н), 8,85 (с, 1 Н), 8,50 (с, 1 Н), 8,30 (д, 1

Н), 7,08-7,12 (м, 1 Н), 1,73 (с, 9 Н).

РХ-МС т/2-314,2 |МНІ"

Отримання 25 трет-Бутил є-4-(6-((гідроксіїміно)метил)піразоло|1,5-а|піразин-4-іл)-1Н-піразол-1-карбоксилат

З А-

М-М о 4 -

В ТІ и

М

"он

Гідроксиламін НС! (112 мг, 1,58 ммоль) додавали до суміші трет-бутил 4-(6- формілпіразоло|1,5-а|піразин-4-іл)-1Н-піразол-1-карбоксилату (Отримання 24, 450 мг, 1,44 ммоль), та МагСОз (196 мг, 1,58 ммоль) в Меон (20 мл). Суміш витримували при приблизно 20

Зо об протягом приблизно 1,5 год. Суміш концентрували, додавали воду (30 мл), та суміш перемішували протягом приблизно 5 хв. перед тим, як тверді речовини фільтрували та сушили, отримуючи названу сполуку у вигляді майже білої твердої речовини (325 мг, 69 95).

І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6: 10,46 (ш с, 1 Н), 9,53 (с, 1 Н), 8,81 (с, 1 Н), 8,46 (с, 1 Н), 8,41 (с, 1

Н), 8,19 (д, 1 Н), 7,03 (д, 1 Н), 1,73 (с, 9 Н).

РХ-МС т/2-329,2 |МНІ"

Отримання 26 (3-(4-"1Н-Піразол-4-іл)піразоло|1,5-а|піразин-б-іл)ізоксазол-5-іл)уметанол м-н 4 - а г х -М. 2

М вок

М-о он

Розчин натрію гідрохлориту (приблизно 1295 - 15595, 0,19 мл приблизно 3,0 ммоль) додавали по краплям до розчину трет-бутил (Е)-4-(6-(гідроксіміно)метил)піразоло|1,5- а|піразин-4-іл)-1Н-піразол-1-карбоксилату (Отримання 25, 200 мг, 0,61 ммоль) та пропагілового спирту (171 мг, 3,05 ммоль) в ДХМ (5 мл) при приблизно 0 "С. Суміші давали нагрітися до приблизно 20 С протягом приблизно 18 год. Отриману в результаті тверду речовину фільтрували, отримуючи названу сполуку (115 мг, 67 Об).

І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 0: 9,14 (с, 1 Н), 8,56 (с, 2 Н), 8,31 (д, 1 Н), 7,50 (д, 1 Н), 7,09 (с, 1

Н), 4,57-4,75 (м, 2 Н).

РХ-МС т/2-283,1 |ІМНІ"

Отримання 27 3-(Ціанометилен)циклобутан-1-карбонітрил

М

М й я

Розчин 3-оксоциклобутан-1-карбонітрил" (СА5: 20249-16-5, 14,5 г, 152 ммоль) в ТГФф (250 мл) додавали до суміші (ЕС)2Р(О)СНОСМ (31,1 г, 175 ммоль), ГіВг (19,9 г, 229 ммоль) та ТЕА (30,9 г, 305 ммоль) в ТГФ (300 мл) при приблизно 25 "б. Через приблизно 16 год., суміш фільтрували, та фільтрат концентрували. Залишок чистили, використовуючи хроматографію, отримуючи названу сполуку у вигляді світло-жовтої олії (16,01 г, 89 У). "Дивіться Зупіпеїййс Соттипісайоп5 2005, 35, 657 - 662. "Н ЯМР (400 МГц, СОзЗСМ) 6: 5,38 (с, 1 Н), 3,30-3,43 (м, 2 Н), 3,16-3,30 (м, З Н).

РХ-МС т/2-119,1 |(МНІ"

Приклад 1 (15, 35)-3-«"Ціанометил)-3-(4-(6-(5-(гідроксиметил)ізоксазол-3-іл)піразоло|1,5-а|піразин-4-іл)- 1Н-піразол-1-іл)уциклобутан-1-карбонітрил (цис-ізомер)

М

Х | ка мА 4 - я ху-М ру

ІЗ

М-о он

Ви (89,0 мг, 0,58 ммоль) додавали до розчину (3-(4-(1Н-піразол-4-іл)піразоло|1,5-а|піразин- б-іл)ізоксазол-5-іл)уметанолу (Отримання 26; 55,0 мг, 0,19 ммоль) та 3- (ціанометилен)циклобутан-1-карбонітрилу (Отримання 27; 23,0 мг, 0,19 ммоль) в МесмМ (4 мл).

Реакційну суміш продували азотом та перемішували при приблизно 20 "С протягом приблизно 20 год. Суміш розподіляли між ЕОАс (5 мл) та 1 М водн. МаНоРО. (5 мл). ЕЮАсС відокремлювали, сушили (Маг5О:4), та концентрували. Залишок чистили, застосовуючи

Зо хроматографію, отримуючи названу сполуку (5 мг, 6 95).

І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав) 6: 9,26 (м, 1 Н), 8,92 (м, 1 Н), 8,54 (м, 1 Н), 8,40 (м, 1 Н), 7,52 (м, 1 Н), 7,14 (м, 1 Н), 5,55 (шс, 1 Н), 4,70 (с, 2 Н), 3,60 (м, З Н), 3,42-3,45 (м, 2 Н), 2,78-2,83 (м, 2 Н).

РХ-МС т/2-401,4 |МНІ"

Отримання 28 трет-Бутил 3-(ціанометил)-3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразол-1- іл)уазетидин-1-карбоксилат 8

М о чи

М-М

ИЙ

В. о о

До розчину трет-бутил 3-(ціанометилен)азетидин-1-карбоксилату (СА5 1153949-11-1, 7,00 г, 36,1 ммоль) в МесМм (100 мл) додавали 4-піразолборонової кислоти пінаколовий естер (7,71 г, 39,7 ммоль) та ОВИ (2,75 г, 18,0 ммоль) при приблизно 25 С. Через приблизно 18 год., суміш концентрували, та залишок чистили, застосовуючи колоночну хроматографію, отримуючи названу сполуку у вигляді білої твердої речовини (11 г, 78 95). "Н ЯМР (400 МГц, СОС») 6: 7,92 (с, 1 Н), 7,86 (с, 1 Н), 4,40 (м,2 Н), 4,21 (м, 2 Н), 3,52 (с,2 Н), 1,44 (с, 9 Н), 1,32 (с, 12 Н).

ІЇ6-МеС т/2-333,0 |(МН-СаНві

Отримання 29 трет-Бутил 3-(4-(6б-хлорпіразоло|1,5-а|піразин-4-іл)-1 Н-піразол-1-іл)-3-(ціанометил)азетидин- 1-карбоксилат не й

М

Ах с ВІ х мо

До розчину трет-бутил 3-(ціанометил)-3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н- піразол-1-іллазетидин-ї-карбоксилату (Отримання 28, 362 мг, 0,93 ммоль) та 4,6- дихлорпіразоло|1,5-а|Іпіразину (Отримання 4; 167 мг, 0,89 ммоль) в 1,4-діоксані (5 мл) додавали 2 М водн. КзРОх (1,40 мл) при приблизно 25 б. Суміш продували аргоном протягом приблизно 2 хв., та додавали біс(три-трет-бутилфосфін)паладію (0) (94,3 мг, 0,184 ммоль). Суміш перемішували при приблизно 20 "б протягом приблизно 2 год. Суміш розбавляли ДХМ, розділяли, та водну фазу екстрагували двічі ДХМ. Об'єднані ДХМ екстракти сушили (Ма250»54) та концентрували. Залишок чистили, використовуючи хроматографію, отримуючи названу сполуку у вигляді білої твердої речовини (295 мг, 75 б).

Коо) І"Н ЯМР (400 МГц, СОС») 0: 8,42 (с, 1 Н), 8,41 (с, 1 Н), 8,31 (с,1 Н), 8,10 (д, 1 Н), 7,02 (д, 1 Н), 4,54 (д, 2 Н), 4,31 (д, З Н), 3,33 (с, 2 Н), 1,49 (с, 9 Н).

РХ-МС т/2-358,1 |МН-СаНав|"

Отримання 30 2-(3-(4-(6-Хлорпіразоло|1,5-а|піразин-4-іл)-1 Н-піразол-1-іл)-1-(циклопропілметил)азетидин-3- іл)яацетонітрил

М ел хх со х

Частина 1

До розчину трет-бутил 3-(4-(6б-хлорпіразоло|1,5-а|піразин-4-іл)-1 Н-піразол-1-іл)-3- (ціанометил)азетидин-1-карбоксилату (Отримання 29, 0,56 г, 1,35 ммоль) в ДХМ (13,5 мл) додавали ТФО (7 мл) при приблизно 25 "С. Через приблизно 4 год., суміш концентрували насухо, отримуючи 2-(3-(4-(б-хлорпіразоло|1,5-а|піразин-4-іл)-1 Н-піразол-1-іллуазетидин-3- іл)ацетонітрил у вигляді жовтої твердої речовини (578 мг, приблизно 100 95), яку використовували без додаткової очистки.

Частина 2

До розчину 2-(3-(4-(б-хлорпіразоло|1,5-а|піразин-4-іл)-1 Н-піразол-1-іллуазетидин-3- іл)яацетонітрилу (Частина 1, 1,35 ммоль) та бромметилциклопропану (365 мг, 2,71 ммоль) в ДМФ (13,5 мл) додавали ТЕА (548 мг, 5,41 ммоль) при приблизно 25 "б. Суміш нагрівали при приблизно 50 С протягом приблизно 14 год. Охолоджений розчин розбавляли водою (20 мл) та екстрагували ЕЮАсС (3 х 20 мл). Об'єднані ЕЇОАс екстракти промивали насиченим сольовим розчином (30 мл), сушили (Маг25О4) та концентрували. Залишок чистили, використовуючи хроматографію, отримуючи названу сполуку у вигляді жовтої твердої речовини (314 мг, 63 95).

І"Н ЯМР (400 МГц, СОС») 0: 8,39 (с, 1 Н), 8,37 (с, 1 Н), 8,27 (с,1 Н), 8,08 (д, 1 Н), 7,02 (д, 1 Н),

З3,78-3,84 (м, 2 Н), 3,59 (д, 2 Н), 3,42 (с, 2 Н), 2,45 (д, 2 Н), 0,77-0,87 (м, 1 Н), 0,48-0,55 (м, 2 Н), 0,14 (кв, 2 Н).

РХ-МС т/2-367,9 МНІ" (25СІ ізотоп)

Отримання 31

Етил 3-(трибутилсетаніл)-1 Н-піразол-5-карбоксилат

Мо є слу зу Мн

Етинілтрибутилстанан (50 г, 158 ммоль) додавали до розчину етилдіазоацетату (19,9 г, 175 ммоль) в толуолі (500 мл) при приблизно 25 С. Розчин нагрівали протягом приблизно 16 год. при приблизно 100 С, потім концентрували, отримуючи сирий продукт у вигляді жовтої олії (110 г). Отримане об'єднували із сирим продуктом з еквівалентної реакції, яку проводили з етинілтрибутилстананом (22 г, 70 ммоль) та етилдіазоацетатом (8,76 г, 77 ммоль), та об'єднані залишки чистили, застосовуючи колоночну хроматографію на оксиді алюмінію, отримуючи

Зо названу сполуку у вигляді жовтої олії (42 г, 61 95).

ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз) б: 10,28 (ш с, 1 Н), 6,84-6,99 (м, 1 Н), 4,41 (кв, 2 Н), 1,47-1,67 (м, 6

Н)У, 1,41 (т, З Н), 1,28-1,39 (м, 6 Н), 1,04-1,24 (м, 6 Н), 0,90 (т, 9 Н).

РХ-МС т/ 431,2 |МНІ" (2051 ізотоп).

Отримання 32 (3-"Трибутилстаніл)-1Н-піразол-5-іл)уметанол но лю

Етил 3-(трибутилстаніл)-1 Н-піразол-5-карбоксилат (Отримання 31, 6000 мг, 13,98 ммоль) в

ТГФ (200 мл) додавали до перемішуваної суспензії літійалюмогідриду (3108 мг, 83,9 ммоль) в

ТГФ (200 мл) при приблизно -10 б. Через приблизно 4 год., суміш гасили декагідратом Маг25О04 при приблизно -10 "Сб доки не припинялось виділення пухирців газу. Суміш фільтрували, та відфільтрований корж промивали ТГФ (500 мл) та ДХМ (5 х 500 мл). Об'єднані фільтрати концентрували, отримуючи названу сполуку у вигляді білої твердої речовини (4460 мг, 82 95).

І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6: 10,35 (ш с, 1 Н), 6,28-6,43 (м, 1 Н), 4,75 (с, 2 Н), 1,49-1,60 (м, 6

Н), 1,29-1,39 (м, 6 Н), 1,08-1,15 (м, 6 Н), 0,87-0,93 (м, 9 Н).

РХ-МС т/2-388,9 |МНІ" (2051 ізотоп)

Приклад 2 2-(1-"Циклопропілметил)-3-(4-(6-(5-(гідроксиметил)-1 Н-піразол-З3-іл)піразоло|1,5-а|піразин-4- іл)-1Н-піразол-1-іл)азетидин-3-іл)яацетонітрил

М

- 5 и а І

М х тон он

До розчину 2-(3-(4-(б-хлорпіразоло|1,5-а|піразин-4-іл)-1 Н-піразол-1-іл)-1- (циклопропілметил)азетидин-З3-іллацетонітрилу (Отримання 30, 204 мг, 0,55 ммоль) та 3- (трибутилстаніл)-1Н-піразол-5-іл)уметанолу (Отримання 32, 215 мг, 0,55 ммоль) додавали ХРпо5

Ра с2 (43,6 мг, 0,055 ммоль) в 1,4-діоксані (5,5 мл). Суміш нагрівали при приблизно 110 20 протягом приблизно 4 год. Суміш випаровували насухо, та залишок об'єднували із залишком з еквівалентної реакції з використанням 2-(3-(4-(б-хлорпіразоло|1,5-а|піразин-4-іл)-1 Н-піразол-1- іл)-1--'циклопропілметил)азетидин-3-іл)луацетонітрилу (Отримання 30, 110 мг, 0,27 ммоль) та 3- (трибутилстаніл)-1Н-піразол-5-ілуметанолу (Отримання 32, 105 мг, 0,27 ммоль). Об'єднані залишки чистили, застосовуючи ВЕРХ, отримуючи названу сполуку (112 мг, 31 95). "Н ЯМР (400 МГц, СОС») 0: 8,66 (с, 1 Н), 8,64-8,69 (м, 1 Н), 8,38 (с, 1 Н), 8,23 (с, 1 Н), 8,06 (д, 1 Н), 6,94 (д, 1 Н), 6,67 (с, 1 Н), 4,80 (с, 2 Н), 3,80 (д, 2 Н), 3,62 (д, 2 Н), 3,41 (с,2 Н), 2,44 (д, 2 Н), 0,76-0,86 (м, 1 Н), 0,46-0,53 (м, 2 Н), 0,10-0,16 (м, 2 Н).

РХ-МС т/ 430,1 |МНІ"

Отримання 33 2-(3-(4-(6-Хлорпіразоло|1,5-а|піразин-4-іл)-1 Н-піразол-1-іллуазетидин-3-іл)ацетонітрил

М

ІЇ,

НИ

М-М х х с В

Х

-М

М А

До розчину трет-бутил 3-(4-(6б-хлорпіразоло|1,5-а|піразин-4-іл)-1 Н-піразол-1-іл)-3- (ціанометил)азетидин-1-карбоксилату (Отримання 29, 485 мг, 1,17 ммоль) в ДХМ (20 мл) додавали ТФО (6 мл) при приблизно 0 "б. Суміш перемішували при приблизно 25 "С протягом приблизно 4 год. Розчин концентрували. рН залишку регулювали до приблизно 9 конц. МНАОН (приблизно 0,5 мл) та розподіляли між водою (10 мл) та ДХМ (30 мл). Водний розчин екстрагували ДХМ (3 х 30 мл). Об'єднані ДХМ екстракти сушили (Маг25О4) та концентрували, отримуючи названу сполуку у вигляді жовтої твердої речовини (300 мг, 81 95).

ІН ЯМР (400 МГц, СОзОб) 6: 8,91 (с, 1 Н), 8,72 (с, 1 Н), 8,53 (с, 1 Н), 8,20 (д, 1 Н), 7,40 (д, 1

Н), 4,90 (д, 2 Н), 4,66 (д, 2 Н), 3,72 (с, 2 Н).

РХ-МС т/ 313,9 |МНІ" (25СІ ізотоп)

Отримання 34 2-(3-(4-(6-Хлорпіразоло|1,5-а|піразин-4-іл)-1 Н-піразол-1-іл)-1-етилазетидин-3-іл)лацетонітрил

М щі

М

Мм-М х Х а Я І хх мем. сі

Натрію ацетат (314 мг, 3,82 ммоль) та ацетальдегід (842 мг, 19,1 ммоль) додавали до розчину /2-(3-(4-(б-хлорпіразоло|1,5-а|піразин-4-іл)-1 Н-піразол-1-іл)уазетидин-3-іл)ацетонітрилу (Отримання 33, 120 мг, 0,38 ммоль) в Меон (6 мл), та суміш перемішували протягом приблизно 4 год. Потім додавали Мавн(оОдс)з (243 мг, 1,15 ммоль), та суміш перемішували протягом приблизно довше 16 год. при приблизно 25 "б. Суміш концентрували, та залишок чистили, використовуючи хроматографію, отримуючи названу сполуку у вигляді жовтої твердої речовини (115 мг, 88 об).

І"Н ЯМР (400 МГц, СОС») 0: 8,41 (с, 1 Н), 8,39 (с, 1 Н), 8,29 (с, 1 Н), 8,10 (д, 1 Н), 7,04 (д, 1 Н), 3,79 (д, 2 Н), 3,59 (д, 2 Н), 3,43 (с, 2 Н), 2,65 (кв, 2 Н), 1,06 (т, З Н).

РХ-МС т/2-342,1 |МНІ" (9СІ ізотоп)

Приклад З 2-(1-Етил-3-(4-(6-(5-(гідроксиметил)-1 Н-піразол-З3-іл)піразоло|1,5-а|піразин-4-іл)-1 Н-піразол- 1-іллуазетидин-3-іл)уацетонітрил ( М чу

М

М-М хо Х а В

Х

-М 2

М вав

М-юн о он

До розчину /2-(3-(4-(б-хлорпіразоло|1,5-а|піразин-4-іл)-1 Н-піразол-1-іл)-1-етилазетидин-3- іллуацетонітрилу (Отримання 34, 100 мг, 0,29 ммоль) в 1,4-діоксані (5 мл) додавали 3-

Зо (трибутилстаніл)-1Н-піразол-5-іл)уметанол (Отримання 32, 136 мг, 0,35 ммоль) та ХРіо5 Ра 62 (23,0 мг, 0,029 ммоль). Суміш нагрівали при приблизно 110 "б протягом приблизно 16 год.

Суміш концентрували, та залишок чистили, використовуючи хроматографію. Продукт далі чистили, застосовуючи ВЕРХ, отримуючи названу сполуку у вигляді жовтої твердої речовини (59 мг, 46 95).

І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6: 13,21 (с, 0,5 Н), 12,93 (с, 0,5 Н), 9,23 (с,0,5Н), 9,07 (с, 1 Н), 8,6-8,89 (м, 1 Н), 8,69 (с, 0,5 Н), 8,47 (с, 0,5 Н), 8,26 (с, 1 Н), 7,47-7,53 (м, 1 Н), 6. - 9-6,94 (м, 1 Н), 5,35 (с, 0,5 Н), 5,35 (с, 0,5 Н), 4,50-4,57 (м, 2 Н), 3,68-3,71 (м, 2 Н), 3,57-3,54 (м, 4 Н), 3,17-3,16 (м, 0,5 Н), 2,57-2,54 (м, 2 Н), 0,96-0,93 (м, З Н). Даний спектр відповідав присутності таутомерів, які відрізнялися.

РХ-МС т/2-404,3 |МНІ"

Отримання 35 2-Циклобутиліденацетонітрил

М

- дО

Суміш з (ЕСО)2Р(О)СНСМ (4,48 г, 25,2 ммоль), І іВг (1,96 г, 22,6 ммоль) та ТЕА (2,28 г, 22,6 ммоль) в сухому ТГф (40 мл) перемішували при приблизно 25 "С протягом приблизно 2 год. До отриманого додавали розчин циклобутанону (1,58 г, 22,6 ммоль) в ТГФ (5 мл) при приблизно 25 об. Через приблизно 16 год., суміш концентрували, та залишок чистили, використовуючи хроматографію, отримуючи названу сполуку у вигляді безбарвної олії (1,2 г, 57 Убв).

І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б: 5,11 (квін), 2,93-3,05 (м), 2,82-2,92 (м), 2,04-2,17 (м).

Отримання 36 2-(1-(4-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразол-1- іл)уциклобутил)ацетонітрил -М ван Ї (в) хх

Мт

До суміші з 2-циклобутиліденацетонітрилу (Отримання 35, 200 мг, 2,15 ммоль) та 4- піразолборонової кислоти пінаколового естеру (458 мг, 2,36 ммоль) в МесМ (15 мл) додавали рвВиИ (981 мг, 6,44 ммоль). Реакційну суміш перемішували при приблизно 25 С протягом приблизно 16 год. та потім нагрівали до приблизно 50 "С протягом приблизно 24 год. Суміш концентрували, та залишок чистили, використовуючи хроматографію, отримуючи названу сполуку у вигляді безбарвної олії (150 мг, 24 б).

ІН ЯМР (400 МГц, СОС») б: м 7,89 (с, 1 Н), 7,86 (с, 1 Н), 3,09 (с, 2 Н), 2,68-2,80 (м, 2 Н), 2,45- 2,55 (м, 2 Н), 2,01-2,10 (м, 2 Н), 1,33 (с, 12 Н).

РХ-МС т/2-287,9 |МНІ"

Приклад 4 2-(1-(4-(6-(1-Метил-1 Н-піразол-4-іл)піразоло|1,5-а|піразин-4-іл)-1Н-піразол-1- іл)уциклобутил)ацетонітрил ел хх в мМ

М

Х

До суміші З 2-(1-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразол-1- іл)уциклобутил)ацетонітрилу (Отримання 36, 129 мг, 045 ммоль) та 4-хлор-6-(1-метил-1 Н-

Зо піразол-4-іл)піразоло|1,5-а|Іпіразину (Отримання 11, 100 мг, 0,43 ммоль) в 1,4-діоксані (4,3 мл) додавали 2 М водн. КзРОх (0,85 мл) та Расіхаррю) (15,7 мг, 0,021 ммоль). Суміш продували азотом протягом приблизно 1 хв. та перемішували при приблизно 80 "С протягом приблизно 16 год. Реакційну суміш об'єднували з еквівалентною реакцією, що проводили з використанням 2- (1-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразол-1-іл)уциклобутил)ацетонітрилу (Отримання 36, 20 мг, 0,07 ммоль) та 4-хлор-6-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)піразоло|1,5-а|піразину (Отримання 11, 19. мг, 0,083 ммоль), 2 М водн. КзРОх (0,14 мл) та Расіх(аррі) (2,5 мг, 0,0035 ммоль) в 1,4-діоксані (2 мл). Об'єднані реакційні суміші концентрували, та залишок чистили, використовуючи хроматографію. Сполуку далі чистили, застосовуючи ВЕРХ, отримуючи названу сполуку у вигляді білої твердої речовини (22 мг, 12 б).

ІН ЯМР (400 МГц, СОзОб) б: 8,68 (с, 1 Н), 8,63 (с, 1 Н), 8,39 (с, 1 Н), 8,22 (с, 1 Н), 8,07 (д, 1

Н), 8,06 (с, 1 Н), 7,21 (д, 1 Н), 3,97 (с, З Н), 3,94-3,99 (м, 1 Н), 3,37 (с, 2 Н), 3,35-3,39 (м, 1 Н), 2,84-2,95 (м, 2 Н), 2,54 (ддд, 2 Н), 2,05-2,21 (м, 2 Н).

РХ-МС т/2-358,9 |МНІ"

Отримання 37

2-((11, 35)-1-(4-Бром-1Н-піразол-1-іл)-3-метоксициклобутил)ацетонітрил (транс-ізомер) і М: но я г

С та 2-((15, 3)-1-(4-Бром-1Н-піразол-1-іл)-3-метоксициклобутил)ацетонітрил (цис-ізомер). "о. яв

Вг й

М

РВи (4,25 мл, 28,4 ммоль) додавали до розчину 2-(3З-метоксициклобутиліден)ацетонітрилу (Отримання 90, 3,50 г, 28,4 ммоль) та 4-бромпіразолу (4,18 г, 28,4 ммоль) в МесМм (80 мл) при приблизно 25 "С. Через приблизно 18 год., суміш виливали в МанНегРоОх (17,04 г, 142 ммоль) у воді, та фази розділяли. Водний шар екстрагували двічі ЕІОАсС, та об'єднані ЕАс екстракти концентрували. Надлишок 4-бромпіразолу видаляли, використовуючи хроматографію, елюючи

ДХМ:ТГФ (1000 ї0 95:5). Речовину далі чистили, використовуючи хроматографію, елюючи сумішшю етер:гептан, отримуючи 2-((1г, 35)-1-(4-бром-1Н-піразол-1-іл)-3- метоксициклобутил)ацетонітрил у вигляді білої твердої речовини (транс-ізомер, 2,19 г, 28 9)

І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6: 7,62 (с, 1 Н), 7,55 (с, 1 Н), 3,99 (тт, 1 Н), 3,30 (с, З Н), 3,12 (с, 2

Н), 2,96-3,04 (м, 2 Н), 2,44-2,51 (м, 2 Н).

РХ-МС т/2-270,0 МНЕ ("Вг ізотоп) та 2-(15, 3/)-1-(4-бром-1Н-піразол-1-ілу-3-метоксициклобутил)ацетонітрил у вигляді безбарвної олії (цис-ізомер, 5,00 г, 65 б).

ІН ЯМР (400 МГц, СОС») б: 7,60 (с, 1 Н), 7,53 (с, 1 Н), 4,00 (квін, 1 Н), 3,29 (с, З Н), 2,99 (с, 2

Н), 2,85-2,96 (м, 2 Н), 2,56-2,67 (м, 2 Н).

РХ-МС т/2-270,0 МНІ" ("Вг ізотоп)

Отримання 38 2-(1т, 35)-3-Метокси-1-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразол-1- іл)уциклобутил)ацетонітрил.

М М: пог (е)

С

Суміш З 2-(1т, 35)-1-(4-бром-1Н-піразол-1-іл)-3-метоксициклобутил)ацетонітрилу (Отримання 37, транс-ізомер, 3399 мг, 12,58 ммоль), біс(пінаколато)дудибору (3510 мг, 13,8

Зо ммоль) та калію ацетату (3700 мг, 37,7 ммоль) в 1,4-діоксані (33 мл) продували аргоном протягом приблизно 5 хв., з наступним додаванням ХРпо5 Ра с2 (1980 мг, 2,52 ммоль) при приблизно 25 "С. Суміш нагрівали при приблизно 65 "б протягом приблизно 4 год. Суміш концентрували, та залишок чистили, використовуючи хроматографію, отримуючи тверду речовину. До отриманої твердої речовини додавали Е(ОАсС (10 мл) та гептан (40 мл), та суміш перемішували при приблизно 25 "С протягом приблизно 30 хв. Тверді речовини фільтрували та сушили в вакуумі, отримуючи названу сполуку у вигляді білої твердої речовини (1,95 г, 49 Об).

І"Н ЯМР (500 МГц, СОСІ») 6: 7,91 (с, 1 Н), 7,87 (с, 1 Н), 3,98 (тт, 1 Н), 3,28 (с, З Н), 3,17 (с, 2

Н), 2,98-3,07 (м, 2 Н), 2,45-2,53 (м, 2 Н), 1,31 (с, 12 Н).

РХ-МС т/2-318,0 |МНІ"

Отримання 39 2-(1т, 35)-1-(4-(6-Хлорпіразоло|1,5-а|піразин-4-іл)-1 Н-піразол-1-іл)-3- метоксициклобутил)ацетонітрил

М ле, /

І

М-М хо І) а х

Розчин 2-((1г, 35)-3-метокси-1-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразол-1- іл)уциклобутил)ацетонітрилу (Отримання 38, 1950 мг, 6,15 ммоль), 4,6б-дихлорпіразоло|1,5- а|Іпіразину (Отримання 4, 1160 мг, 6,15 ммоль) та 2 М водн. КзРоОх (9,22 мл) в 1,4-діоксані (25 мл) продували аргоном протягом приблизно 5 хв. з наступним додаванням біс(три-трет- бутилфосфін)паладію (0) (157 мг, 0,31 ммоль) при приблизно 25 "С. Через приблизно 2 год., суміш розбавляли ЕОАс, фази розділяли, та водну фазу екстрагували двічі ДХМ. Об'єднані

ЕЮОАс та ДХМ екстракти сушили (Маг5054) та концентрували, отримуючи тверду речовину, яку перекристалізовували з теплої (приблизно 40 "С) суміші з ДХМ та гептану, отримуючи названу сполуку у вигляді майже білої твердої речовини (1,12 г, 53 95). Фільтрат концентрували та чистили, використовуючи хроматографію, отримуючи додаткову названу сполуку (1,01 г, 47 Об).

ІН ЯМР (500 МГц, СОСІ») б: м 8,39 (д, 1 Н), 8,38 (с, 1 Н), 8,28 (с, 1 Н), 8,09 (д, 1 Н), 7,03 (дд, 1

Н), 4,04-4,10 (м, 1 Н), 3,33 (с, З Н), 3,25 (с, 2 Н), 3,09-3,17 (м, 2 Н), 2,53-2,61 (м, 2 Н).

РХ-МС т/2-343,1 |МНІ" (95СІ ізотоп)

Отримання 40 3,5-Дибром-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол

Вг і

М

До розчину 3,5-дибромпіразолу" (СА5: 67460-86-0, 18,0 г, 79,7 ммоль) та ОНР (30 мл) додавали СЕзЗСООН (73 мг, 0,64 ммоль). Суміш нагрівали при приблизно 95 С протягом приблизно 12 год. Реакційну суміш гасили Маон (96 мг, 2,4 ммоль) та потім концентрували.

Залишок чистили, використовуючи хроматографію, отримуючи названу сполуку (11,5 г, 46 Об). "Дивіться: Уивіи5 Пебрід5 Аппаїеп дег Спетіеєе 1959, 625, 55 - 65.

І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») 0: 6,35 (с, 1 Н), 5,42 (д, 1 Н), 4,05 (м, 1 Н), 3,65 (м, 1 Н), 2,38-2,48 (м, 1 Н), 2,11 (м, 1 Н), 1,90 (м, 1 Н), 1,62-1,77 (м, З Н).

РХ-МС т/2-226,7 |МН-ТНРІ: ("Вг, 8'Вг ізотоп)

Отримання 41

З3-Бром-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-карбонова кислота

Ве, "7 ой і) н-Вигі (2,5 М, 15,8 мл, 39,5 ммоль) додавали по краплям до розчину 3,5-дибром-1-

Зо (тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразолу (Отримання 40, 9,4 г, 30,0 ммоль) в ТГФ (87 мл) при приблизно -78 "б. Суміш витримували при приблизно -78 "С протягом приблизно 2 год. Розчин

СО» (отримують шляхом барботування СОг в безводному ТГФ (100 мл) протягом 20 хв. при приблизно -70 "Сб та перемішування при такій температурі протягом приблизно 1,5 год.) додавали по краплям при цьому витримуючи внутрішню температуру реакції нижче приблизно - 65 "б. Суміш потім перемішували при приблизно -70 б протягом приблизно 1 год. рН суміші регулювали до приблизно 4, застосовуючи 1 М водн. НСІ при приблизно 0 "С та екстрагували

ЕОАс (3 х 100 мл). Об'єднані ЕІОАс екстракти промивали насиченим сольовим розчином (2 х мл), сушили (Маг50О») та концентрували. Залишок чистили, використовуючи хроматографію,

отримуючи названу сполуку у вигляді жовтої твердої речовини (5,0 г, 60 Об).

І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 0: 6,99 (с, 1 Н), 6,17 (дд, 1 Н), 3,90 (д, 1 Н), 3,49-3,66 (м, 2 Н), 2,12-2,28 (м, 1 Н), 1,91-2,04 (м, 1 Н), 1,83-1,92 (м, 1 Н), 1,58-1,70 (м, 1 Н), 1,45-1,57 (м, 2 Н).

Отримання 42 трет-Бутил (3-бром-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-5-ілукарбамат

Ве, ра іо) /

М нн г

Дифенілфосфорилу азид (10 г, 36,4 ммоль) додавали до розчину 3-бром-1-(тетрагідро-2Н- піран-2-іл)-1Н-піразол-5-карбонової кислоти (Отримання 41, 5 г, 18,17 ммоль) та ДІПЕА (6,4 мл, 37,0 ммоль) в трет-бутанолі (60,6 мл). Суміш нагрівали при приблизно 45 С протягом приблизно 30 хв., та потім нагрівали при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом приблизно 5 год. Суміш розбавляли ЕОАс (300 мл) та промивали насиченим водн. Мансоз (3 х 100 мл), насичений сольовий розчином (2 х 100 мл), сушили (Маг25О4) та концентрували.

Залишок чистили, використовуючи хроматографію, отримуючи названу сполуку у вигляді світло- жовтої олії (3,36 г, 53 У).

ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6: 9,64 (ш с, 1 Н), 6,26 (с, 1 Н), 5,44 (дд, 1 Н), 3,84 (д, 1 Н), 3,55- 3,70 (м, 1 Н), 2,08-2,20 (м, 1 Н), 1,91-2,00 (м, 1 Н), 1,75 (дд, 1 Н), 1,54-1,64 (м, 1 Н), 1,48-1,53 (м, 2

Н), 1,46 (с, 9 Н).

РХ-МС т/2-367,9 |ММа|: (Вг ізотоп)

Отримання 43

З-Бром-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-5-(диВос)-аміно-1Н-піразол

Ве, ра гу х

Мо г і.

ОМАР (27 мг, 0,22 ммоль) додавали до розчину трет-бутил (3-бром-1-(тетрагідро-2Н-піран-2- іл)-1 Н-піразол-5-ілукарбамату (Отримання 42, 390 мг, 1,13 ммоль), ди-трет-бутил дикарбонату (492 мг, 2,25 ммоль) та ТЕА (0,47 мл, 3,38 ммоль) в ДХМ (4 мл) при приблизно 20 С. Через приблизно 18 год., суміш концентрували, та залишок чистили, використовуючи хроматографію, отримуючи названу сполуку (450 мг, 89 95)

І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6: 6,42 (с, 1 Н), 5,15 (м, 1 Н), 4,02 (м, 1 Н), 3,60 (м, 1 Н), 2,40 (м, 1

Н), 2,15 (м, 1 Н), 1,88 (м, 1 Н), 1,58-1,76 (м, З Н), 1,48 (с, 18 Н).

РХ-МС т/2-467,9 |ММа|: (Вг ізотоп)

Зо Отримання 44 2-(1т, 35)-1-(4-(6-(5-(ДиВос)-аміно-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-піразол-З-іл)піразоло|1,5- а|піразин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл)-3-метоксициклобутил)ацетонітрил

07 м- Мм-М -х

ВІ Ге) у-

Х (о); -М. 2 уУ-

М-м 0уУ-о 9

Суміш з КОАс (110 мг, 1,06 ммоль), біс(пінаколато)дибору (164 мг, 0,64 ммоль), 3-бром-1- (тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-5-(диВос)-аміно-1Н-піразолу (Отримання 43, 191 мг, 0,43 ммоль) та

ХРПоз5 Ра с2 (55 мг, 0,07 ммоль) в 1,4-діоксані (3,5 мл) нагрівали до приблизно 65 "С протягом 5 приблизно 3,5 год. Суміш охолоджували до приблизно 25 "С та додавали 2-(1г, 35)-1-(4-(6- хлорпіразоло|1,5-а|піразин-4-іл)-1 Н-піразол-1-іл)-3-метокси-циклобутил)ацетонітрил (Отримання 39, 68 мг, 0,20 ммоль), та суміш продували азотом перед тим, як додавали 2 М водн. КзРО4 (0,53 мл, 1,06 ммоль) та ХРіоз Ра с2 (55 мг, 0,07 ммоль). Суміш нагрівали при приблизно 80 20 протягом приблизно З год. Реакційну суміш гасили насиченим сольовим розчином та екстрагували ЕОАс. ЕТОАс екстракт концентрували, та залишок чистили, використовуючи хроматографію, отримуючи названу сполуку у вигляді жовтої твердої речовини (91 мг, 32 95). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6: 9,08 (с, 1 Н), 8,39 (с, 1 Н), 8,33 (с, 1 Н), 8,09 (д, 1 Н), 6,97 (д, 1 Н), 6,90 (с, 1 Н), 5,26 (дд, 1 Н), 4,02-4,11 (м, 2 Н), 3,64 (т, 1 Н), 3,34 (с, З Н), 3,25 (с, 2 Н), 3,12-3,20 (м, 2 Н), 2,55-2,62 (м, 2 Н), 2,17-2,25 (м, 1 Н), 1,93 (дд, 1 Н), 1,58-1,82 (м, 4 Н), 1,45 (с, 18 Н).

РХ-МС т/2-674,5 |МНІ"

Отримання 45 2-(1т, 35)-1-(4-(6-(5-Аміно-1Н-піразол-З3-іл)піразоло|1,5-а|піразин-4-іл)-1 Н-піразол-1-іл)-3- метоксициклобутил)ацетонітрил

АСНз о

Мм- ММ

А

ВІ

Х м р й і ОУ-мн,

МАМ

ТФО (2 мл) додавали до 2-((1г, 35)-1-(4-(6-(5-(диВос)-аміно-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)- піразол-З-іл)піразоло|1,5-а|піразин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл)-3-метоксициклобутил)-ацетонітрилу (Отримання 44, 91 мг, 0,13 ммоль) в безводному ДХМ (1 мл) при приблизно 20 С. Через приблизно 1 год., суміш концентрували. Додавали ДХМ, з наступним насиченим водн. МансСоз доки рН розчину не став основним. Фази розділяли, та водну фазу екстрагували двічі ДХМ.

Об'єднані ДХМ екстракти сушили (Маг25О4), концентрували, та залишок чистили, використовуючи хроматографію, отримуючи названу сполуку (50 мг, 95 95).

ІН ЯМР (400 МГц, СОС») 6: 8,53 (с, 1 Н), 8,40 (с, 1 Н), 8,25 (с, 1 Н), 8,06 (с, 1 Н), 6,96 (ше, 1

Н), 6,01 (ше, 1 Н), 4,33 (ш с, 1 Н), 4,05 (м, 1 Н), 3,31 (с, З Н), 3,25 (с, 2 Н), 3,11 (дд, 2 Н), 2,55 (дд, 2 Н).

Коо) РХ-МС т/2-390,3 |МНІ"

Приклад 5

М-(3-(4-(1-((1т, 35)-1-"Ціанометил)-3-метоксициклобутил)-1 Н-піразол-4-іл)піразоло|1,5- а|піразин-6-іл)-1 Н-піразол-5-іллуацетамід лН о з

Мм- ММ -Х в: (о) х -М 27 у-

Мм-кн 2-(1т, 35)-1-(4-(6-(5-Аміно-1Н-піразол-З3-іл)піразоло|1,5-а|піразин-4-іл)-1 Н-піразол-1-іл)-3- метокси-циклобутил)ацетонітрил (Отримання 45, 39 мг, 0,1 ммоль) завантажували в реакційну пробірку, яку потім відкачували та заповнювали три рази азотом. До отриманого додавали безводний ДХМ (1 мл). Пробірку охолоджували до приблизно 0 С перед тим, як додавали М- метилморфолін (11 мг, 0,11 ммоль) та ацетилхлорид (8,6 мг, 0,11 ммоль). Суміші давали нагрітися до приблизно 25 "С протягом приблизно 18 год. Суміш концентрували, та залишок розчиняли в МеонН (2 мл). додавали К»СбОз (30 мг, 0,22 ммоль) при приблизно 0 С. Через приблизно З год., суміш фільтрували через СеїйефФ. Фільтрат концентрували, та залишок чистили, використовуючи хроматографію, отримуючи названу сполуку (30 мг, 63 Об).

ІН ЯМР (400 МГц, СОзОб) б: 8,80 (с, 1 Н), 8,75 (с, 1 Н), 8,40 (с, 1 Н), 8,09 (д, 1 Н), 7,23 (д, 1

Н), 6,88 (с, 1 Н), 4,02-4,12 (м, 1 Н), 3,81 (с, З Н), 3,34 (с, 2 Н), 3,15-3,24 (м, 2 Н), 2,48-2,59 (м, 2 Н), 2,21 (с, З Н).

РХ-МС т/2-432,2 |МНІ"

Отримання 46

Етил 5-(4-(1-((1г, 35)-1-(ціанометил)-3-метоксициклобутил)-1 Н-піразол-4-іл)піразоло

П1,5-аІпіразин-б-іл)-1 Н-піразол-З-карбоксилат

М у, / в

М-М х х 5 и

М - щдщшщ-х т нм. м о,

Розчин 2-(1т, 35)-1-(4-(б-хлорпіразоло|1,5-а|піразин-4-іл)-1 Н-піразол-1-іл)-3- метоксициклобутил)ацетонітрилу (Отримання 39, 200 мг, 0,58 ммоль) та етил 3- (трибутилстаніл)-1Н-піразол-5-карбоксилату (Отримання 31, 300 мг, 0,70 ммоль) в 1,4-діоксані (5,8 мл) продували азотом та додавали ХРпо5 Ра с2 (45,9 мг, 0,058 ммоль) при приблизно "б. Реакційну суміш нагрівали при приблизно 80 С протягом приблизно 16 год. Охолоджену суміш чистили, використовуючи хроматографію, отримуючи названу сполуку у вигляді жовтої 25 твердої речовини (220 мг, 84 95).

І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6: 14,09 (с, 1 Н), 9,39 (с, 1 Н), 9,10 (с, 1 Н), 8,72 (с, 1 Н), 8,30 (д, 1 Н), 7,59 (д, 1 Н), 7,53 (д, 1 Н), 4,33 (кв, 2 Н), 4,01 (дд, 1 Н), 3,44 (с, З Н), 3,22 (с, 2 Н), 3,14-3,20 (м, 2 Н), 2,43-2,48 (м, 2 Н), 1,34 (т, З Н).

РХ-МС т/2-447,2 |МНІ"

Приклад 6 5-(4-(1-(1г, 35)-1-"Ціанометил)-3-метоксициклобутил)-1 Н-піразол-4-іл)піразоло|1,5-а|піразин- б-іл)-М-метил-1Н-піразол-3-карбоксамід

/й / у, / м-М хо х а І

Х (о) ни

І

НМ-м 0 НнМ-

Розчин етил 5-(4-(1-((1т, 35)-1-(ціанометил)-3-метоксициклобутил)-1 Н-піразол-4- іл)упіразоло!|1,5-а|піразин-б-іл)-1 Н-піразол-З3-карбоксилату (Отримання 46, 100 мг, 0,22 ммоль) в 30 ую МемМнН»е в ЕЮН розчин (35 мл) герметизували в мікрохвильовій пробірці при приблизно 20 б. Через приблизно 16 год., суміш концентрували, та залишок чистили, застосовуючи ВЕРХ, отримуючи названу сполуку у вигляді білої твердої речовини (62 мг, 58 Об).

ІН ЯМР (400 МГц, СОзОб) 6: 9,00 (с, 1 Н), 8,91 (с, 1 Н), 8,57 (с, 1 Н), 8,18 (с, 1 Н), 7,37 (ше, 1

НУ, 7,26 (с, 1 Н), 4,61 (с, 1 Н), 4,04-4,15 (м, 1 Н), 3,37 (с, З Н), 3,33 (с, 2 Н), 3,18-3,26 (м, 2 Н), 2,95 (с, З Н), 2,56 (дд, 2 Н).

РХ-МС т/2-4321 МАНІ"

Отримання 47 трет-Бутил 3-(ціанометил)-3-(4-(6-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)піразоло|1,5-а|піразин-4-іл)-1 Н- піразол-1-іллазетидин-1-карбоксилат (о;

М ие

М-М ! - с

Х дн не!

До ємності додавали 4-хлор-6-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)піразоло|1,5-а|Іпіразин (Отримання 11, 150 мг), трет-бутил 3-(ціанометил)-3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1 Н- піразол-1-іллазетидин-1-карбоксилат (Отримання 28, 374 мг, 0,96 ммоль), 2 М водн. МагСбОз (0,96 мл) та 1,4-діоксан (4 мл). Суміш продували аргоном протягом приблизно 5 хв., з наступним додаванням Расіг(аррі) (93,7 мг, 0,13 ммоль). Суміш нагрівали при приблизно 120 "С протягом приблизно 1 год. під дією мікрохвильового опромінення. Суміш розбавляли ЕАс, промивали водою, сушили (Маг50О4), та концентрували. Залишок чистили, використовуючи хроматографію, отримуючи названу сполуку у вигляді жовтої твердої речовини (233 мг, 79 95). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6: 9,03 (с, 1 Н), 8,95 (с, 1 Н), 8,53 (с, 1 Н), 8,37 (с, 1 Н), 8,20 (д, 1

Н), 8,16 (с, 1 Н), 7,46 (с, 1 Н), 4,54 (д, 2 Н), 4,25 (д, З Н), 3,91 (с, З Н), 3,67 (с, 2 Н), 1,42 (с, 9 Н).

РХ-МС т/2-460,2 |МНІ"

Отримання 48 2-(3-(4-(6-(1-Метил-1 Н-піразол-4-іл)піразоло|1,5-а|піразин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл)уазетидин-3- іл)уацетонітрил

М

ХМ ст

М-М ! - с В ТІ

Х два

М

Зо ТФО (1 мл) додавали до трет-бутил 3-(ціанометил)-3-(4-(6-(1-метил-1Н-піразол-4-

іл)піразоло|1,5-а|піразин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл)уазетидин-1-карбоксилату (Отримання 47, 233 мг, 0,51 ммоль) в ДХМ (5 мл) при приблизно 25 "С. Через приблизно 90 хв., суміш концентрували.

Залишок концентрували двічі з толуолом, потім сушили в вакуумі. Залишок розчиняли в Меон та пропускали через шар карбонатної смоли на полімерній підложці. Елюйований розчин концентрували, отримуючи названу сполуку (200 мг, приблизно 100 95), яку використовували без додаткової очистки.

ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6: 9,12 (с, 1 Н), 9,06 (с, 1 Н), 8,58 (с, 1 Н), 8,39 (с, 1 Н), 8,22 (д, 1

Н), 8,17 (с, 1 Н), 7,50 (д, 1 Н), 4,68-4,77 (м, 2 Н), 4,35-4,40 (м, 2 Н), 3,93 (с, 2 Н), 3,91 (с, З Н).

РХ-МС т/2-360,5 |МНІ"

Приклад 7 2,2'-(3-(4-(6-(1-Метил-1 Н-піразол-4-іл)піразоло|1,5-а|піразин-4-іл)-1 Н-піразол-1-іл)азетидин- 1,3-дііл)удіацетонітрил

М

Ходи

М-М ! - с

МАМ

- т-

М

ДІПЕА (132 мкл, 0,76 ммоль) додавали до розчину 2-(3-(4-(6-(1-метил-1 Н-піразол-4- іл)піразоло|1,5-а|піразин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл)азетидин-3-іл)ласетрет-онітрилу (Отримання 48, 91 мг, 0,25 ммоль) в ДМФ (2 мл). Бромацетонітрил (36 мг, 0,30 ммоль) додавали при приблизно 25 об. Через приблизно 18 год., реакційну суміш гасили конц. МНАОН та перемішували при приблизно 25 "С протягом приблизно 10 хв. Суміш концентрували, та залишок розбавляли

ДХМ. ДХМ промивали двічі насиченим водн. МНаАсСІ, потім двічі насиченим водн. Маг6СбОз. ДХМ сушили (Ма»25О4) та концентрували. Залишок.чистили, використовуючи хроматографію, отримуючи названу сполуку у вигляді майже білої твердої речовини (68 мг, 68 Об).

ІН ЯМР (400 МГц, СОзО0) 6: 8,77 (с, 1 Н), 8,74 (с, 1 Н), 8,45 (с, 1 Н), 8,25 (с, 1 Н), 8,08-8,10 (м, 2 Н), 7,25 (д, 1 Н), 4,01 (д, 2 Н), 3,98 (с, З Н), 3,86 (д, 2 Н), 3,78 (с, 2 Н), 3,54 (с, 2 Н).

РХ-МС т/2-399,3 |МНІ"

Приклад 8 2-(3-(4-(6-(1-Метил-1Н-піразол-4-іл)піразоло|1,5-а|піразин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл)-1- (метилсульфоніл)азетидин-3-іл)лацетонітрил

М (о)

М 520

Мм-М 4 ря с -м АК я

М- щі!

До розчину /2-(3-(4-(6-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)піразоло|1,5-а|піразин-4-іл)-1 Н-піразол-1-

Зо іл)яазетидин-3-іл)іацетонітрилу (Отримання 48, 120 мг, 0,27 ммоль) та ТЕА (331 мг, 3,27 ммоль) в

ДХМ (20 мл) додавали метансульфонілхлорид (313 мг, 2,73 ммоль) при приблизно 0 б. Суміш потім перемішували при приблизно 10 б протягом приблизно 1 год., перед тим, як концентрували. Залишок чистили з використанням ВЕРХ, отримуючи названу сполуку у вигляді білої твердої речовини (39 мг, 33 Об).

І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав) 6: 9,05 (с, 1 Н), 8,99 (с, 1 Н), 8,57 (с, 1 Н), 8,37 (с, 1 Н), 8,21 (д, 1

Н), 8,17 (с, 1 Н), 7,47 (д, 1 Н), 4,65 (д, 2 Н), 4,30 (д, 2 Н), 3,91 (с, З Н), 3,70 (с, 2 Н), 3,14 (с, З Н).

РХ-МС т/2-437,9 |МНІ"

Приклад 9 2-(1-"Циклопропілсульфоніл)-3-(4-(6-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)піразоло|1,5-а|піразин-4-іл)- 1Н-піразол-1-іл)азетидин-3-іл)ацетонітрил

М (о) мМ 520

Ху )»

Мм-М 4 - з В

Х м р

М

"87 М--

М

До суміші 2-(3-(4-(6-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)піразоло|1,5-а|піразин-4-іл)-1 Н-піразол-1- іл)яазетидин-3-іл)уацетонітрилу (Отримання 48, 100 мг, 0,25 ммоль) в ДХМ (10 мл) додавали ТЕА (153 мг, 1,52 ммоль) та циклопропансульфонілхлорид (107 мг, 0,76 ммоль) при приблизно 0 20.

Суміш перемішували при приблизно 20 "С протягом приблизно 16 год., потім концентрували.

Залишок чистили, застосовуючи ВЕРХ, отримуючи названу сполуку у вигляді білої твердої речовини (60 мг, 46 Об).

ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6: 9,05 (с, 1 Н), 9,00 (с, 1 Н), 8,57 (с, 1 Н), 8,37 (с, 1 Н), 8,21 (д, 1

Н), 8,16 (с, 1 Н), 7,46 (д, 1 Н), 4,69 (д, 2 Н), 4,32 (д, 2 Н), 3,91 (с, З Н), 3,70 (с, 2 Н), 2,85 (м, 1 Н), 0,96-1,09 (м, 4 Н).

РХ-МС т/2-464,0 |МНІ"

Приклад 10 2-(3-(4-(6-(1-Метил-1Н-піразол-4-іл)піразоло|1,5-а|піразин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл)-1- пропіонілазетидин-3-іл)лацетонітрил

М о

Їх

Мм-М ! д с а

М М. "7 т-

М

До розчину /2-(3-(4-(6-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)піразоло|1,5-а|піразин-4-іл)-1 Н-піразол-1- іл)яазетидин-3-іл)іуацетонітрилу (Отримання 48, 90 мг, 0,23 ммоль) в ДХМ (5 мл) додавали ТЕА (69 мг, 0,68 ммоль) та пропіоновий ангідрид (59 мг, 0,45 ммоль). Реакційну суміш перемішували при приблизно 20 "С протягом приблизно 30 хв., потім концентрували, та залишок чистили, застосовуючи ВЕРХ, отримуючи названу сполуку у вигляді білої твердої речовини (28 мг, 30 б).

І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав) 6: 9,05 (с, 1 Н), 8,97 (с, 1 Н), 8,55 (с, 1 Н), 8,37 (с, 1 Н), 8,21 (д, 1

НІ, 8,16 (с, 1 Н), 7,46 (д, 1 Н), 4,80 (д, 1 Н), 4,52 (дд, 2 Н), 4,23 (д, 1 Н), 3,91 (с, З Н), 3,70 (с, 2 Н), 2,16 (кв, 2 Н), 0,99 (т, З Н).

РХ-МС т/ 416,0 |МНІ"

Отримання 49 2-(3-«Бензилокси)циклобутиліден)ацетонітрил

Дртв в,

ГіВг (0,270 г, 3,12 ммоль) завантажували в вакуумі, потім наповнювали азотом, та додавали

ТГФ (28 мл), з наступним додаванням (ЕСО)2РОСНеСМ (0,53 мл, 3,12 ммоль) та ТЕА (0,79 мл,

Зо 5,67 ммоль). Отриманий в результаті розчин перемішували при приблизно 20 С протягом приблизно 45 хв., потім додавали розчин 3-(бензилокси)циклобутанону (500 мг, 2,84 ммоль) в сухому ТГФ (3 мл). Через приблизно 5 год., суміш виливали в ЕОАс (100 мл), та ЕЮАсС промивали три рази насиченим водн. МНАСІ (3 х 50 мл) та насиченим сольовим розчином (25 мл). ЕЮАс екстракт сушили (М95054) та концентрували. Залишок хроматографували, отримуючи названу сполуку (480 мг, 85 95).

ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ») б: 7,29-7,43 (м, 5 Н), 5,24 (квін, 1 Н), 4,45-4,53 (м, 2 Н), 4,19 (квін, 1

Н), 3,18-3,29 (м, 1 Н), 3,03-3,13 (м, 1 Н), 2,86-3,00 (м, 2 Н).

Отримання 50 2-(3-Гідроксициклобутил)ацетонітрил и но

Паладію гідроксид на вугіллі (2095 Ра, вологий, 430 мг) додавали до розчину 2-(3- (бензилокси)циклобутиліден)ацетонітрилу (Отримання 49, 430 мг, 2,16 ммоль) в ТГФ (6,5 мл).

Суміш піддавали дії підвищеного тиску воднем (100 фунт/кв. дюйм) в сталевому реакторі та перемішували при приблизно 20 С протягом приблизно 1 год. додавали додатковий паладію гідроксид на вугіллі (20 95 Ра, вологий, 430 мг), та суміш знову піддавали дії підвищеного тиску воднем (100 фунт/кв. дюйм) та перемішували протягом приблизно довше 1,5 год. Суміш розбавляли ЕЇОАс, фільтрували через Сеїйетф, та фільтрат концентрували, отримуючи названу сполуку у вигляді безбарвної олії (240 мг, 100 95), як суміш цис- та транс-ізомерів.

Ізомер 1: "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б: 4,52 (квін, 1 Н), 2,63-2,74 (м, 2 Н), 2,19-2,28 (м, 4 Н), 2,07-2,17 (м, 1 Н), 1,83 (ш с, 1 Н).

Ізомер 2: "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») 0: 4,14-4,25 (м, 1 Н), 2,55-2,64 (м, 2 Н), 2,48 (дд, 4 Н), 1,83 (ш с, 1 Н), 1,67-1,79 (м, 1 Н).

Отримання 51 2-(3-Оксоциклобутил)ацетонітрил ри: М іо)

До розчину 2-(3-гідроксициклобутил)ацетонітрилу (Отримання 50, 50 мг, 0,45 ммоль) в сухому ТГФ (1,8 мл) додавали перйодинан Деса-Мартіна (СА5: 87413-09-0, 216 мг, 0,49 ммоль).

Ємність герметизували в атмосфері навколишнього середовища та перемішували при приблизно 50 "Сб протягом приблизно 2 год. Суміш розбавляли ЕБО (10 мл) з наступним насиченим водн. Мансо»з (4 мл). додавали натрію тіосульфат пентагідрат (954 мг, 3,82 ммоль), та суміш інтенсивно перемішували протягом приблизно 10 хв., доки всі тверді речовини не розчинялися. Фази розділяли, та водну фазу екстрагували один раз Е2БО. Об'єднані Е2О екстракти сушили (М9505) та концентрували. Залишок чистили, використовуючи хроматографію, отримуючи названу сполуку у вигляді безбарвної олії (27 мг, 55 Об).

І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІі») 6: 3,23-3,37 (м, 2 Н), 2,89-3,01 (м, 2 Н), 2,75-2,89 (м, 1 Н), 2,69 (д, 2

Коо) Н). 136 ЯМР (101 МГц, СОС») 6: 203,6, 117,6, 52,3, 23,1, 20,6.

Отримання 52 2-(3-"Ціанометил)циклобутиліден)ацетонітрил ма У м

Названу сполуку отримували (75мг, 8995) з використанням способу з Отримання 35 з використанням 2-(3-оксоциклобутил)ацетонітрилу (Отримання 51, 70 мг, 0,64 ммоль), (ЕЮ)2РОСНЬСМ (213 мг, 1,15 ммоль), ГіВг (100 мг, 1,15 ммоль) та ТЕА (0,27 мл, 1,92 ммоль).

Названу сполуку використовували безпосередньо в наступній реакції (Приклад 11 та 12).

І"Н ЯМР (400 МГц, СОС») 6: 5,25 (м, 1 Н), 3,10-3,30 (м, 2 Н), 2,80 (м, З Н), 2,60 (м, 2 Н).

ГХ-МС т/2-132 МІ"

Отримання 53 6-(1-Метил-1Н-піразол-4-іл)-4-(1Н-піразол-4-іл)піразоло|1,5-а|піразин

М-МН 4 ря

Би М

ХМ

М ою

М

Ра(аррі)СіІ» (5,01 г, 6,85 ммоль) додавали до суміші з 4-хлор-6-(1-метил-1Н-піразол-4- іл)упіразоло!|1,5-а|піразину (Отримання 11, 8 г, 34 ммоль), трет-бутил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразол-1-карбоксилату (12,1 г, 41,1 ммоль) та 2 М водн. КгСОз (34,2 мл) в 1,4-діоксані (30 мл) та толуолі (30 мл) при приблизно 10 2, при цьому струмінь азоту барботували через розчин. Суміш перемішували при приблизно 100 "С протягом приблизно 16 год., потім витримували при приблизно 10 "С протягом приблизно 48 год. Суміш фільтрували, та фільтрат концентрували. Залишок чистили, використовуючи хроматографію, отримуючи названу сполуку у вигляді сірої олії (6,3 г, 69 Об).

І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав) 6: 8,97 (с, 1 Н), 8,72 (с, 1 Н), 8,40 (с, 1 Н), 8,35 (с, 1 Н), 8,15 (д, 1

Н), 8,12 (с, 1 Н), 7,36 (д, 1 Н), 3,91 (с, З Н).

РХ-МС т/2-265,8 |МНІ"

Приклад 11 2,2-((15, 35)-1-(4-(6-(1-Метил-1 Н-піразол-4-іл)піразоло|1,5-а|піразин-4-іл)-1 Н-піразол-1- іл/уциклобутан-1,З-дііл)удіацетонітрил (цис-ізомер)

М

М гу од, с, Зм м-М 4 - в: а г -м АК я

М-

М та

Приклад 12 2,2А(, Зг)-1-(4-(6-(1-Метил-1 Н-піразол-4-іл)піразоло|1,5-а|піразин-4-іл)-1Н-піразол-1- іл/уциклобутан-1,З-дііл)удіацетонітрил (транс-ізомер)

М

М ут»

Зм

М-М 4 - а -м ру

М-

М орви (34 МГ, 0,22 ммоль) додавали до суспензії 2-(3- (ціанометил)циклобутиліден)ацетонітрилу (Отримання 52, 32 мг, 0,24 ммоль) та 6-(1-метил-1 Н- піразол-4-іл)-4-(1Н-піразол-4-іл)піразоло|1,5-а|піразину (Отримання 53, 53 мг, 0,20 ммоль) в

Месм (4,8 мл). Суміш нагрівали при приблизно 50 Сб протягом приблизно 16 години, потім концентрували. Залишок чистили, використовуючи хроматографію, отримуючи суміш названих сполук, як 1:1 суміш цис/гтранс-ізомерів (80 мг, 83 95). Ізомери розділяли, застосовуючи ВЕРХ, отримуючи 2,2-(15, 35)-1-(4-(6-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)піразоло|1,5-а|піразин-4-іл)-1Н-піразол- 1-ілуциклобутан-1,З-діїл)діацетонітрил, у вигляді твердої речовини (цис-ізомер, 27 мг, 36 Об).

І"Н ЯМР (500 МГц, 9:11 СОСІз-СОзО0) б: 8,45 (с, 1 Н), 8,35 (с, 1 Н), 8,25 (с, 1 Н), 7,99 (д, 1 Н), 7,95 (с, 1 Н), 7,92 (с, 1 Н), 6,93 (с, 1 Н), 3,95 (с, З Н), 3,72 (с, 2 Н), 3,18 (с, 2 Н), 2,81-2,91(м,2 Н), 2,72-2,81 (м, 1 Н), 2,72-2,81 (м, 1 Н), 2,64-2,72 (м, 2 Н), 2,61 (д, 2 Н).

РХ-МС т/2-399,1 |ІМНІ-

Зо та 2,2-((1й Зг)-1-(4-(6-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)піразоло|1,5-а|піразин-4-іл)-1Н-піразол-1- ілуцикло-бутан-1,З-діїл)діацетонітрил у вигляді твердої речовини (транс-ізомер, 14 мг, 18 95).

ІН ЯМР (500 МГц, СОС») б: 8,49 (с, 1 Н), 8,46 (с, 1 Н), 8,32 (с, 1 Н), 8,05 (д, 1 Н), 7,96 (м, 2 Н), 6,95 (д, 1 Н), 4,00 (с, З Н), 3,75 (ш с, 1 Н), 3,15-3,25 (м, 2 Н), 3,11 (с, 2 Н), 2,88 (тт, 1 Н), 2,64 (д, 2

Н), 2,48-2,59 (м, 2 Н).

РХ-МС т/2-399,1 |ІМНІ

Отримання 54 2-(3-«Бензилокси)циклобутиліден)ацетонітрил ис вд

До розчину (ЕЮ2Р(О)СНЬСМ (24 1 г, 136 ммоль) в сухому ТГФ (500 мл) додавали ГГ іІВг (11,8 г, 136 ммоль) та ТЕА (18,4 г, 182 ммоль), та отриману в результаті суміш перемішували при приблизно 20 С протягом приблизно 1 год. До отриманого додавали 3-(бензилокси)циклобутан- 1-он (16,00 г, 90,8 ммоль). Суміш перемішували при приблизно 20 "б протягом приблизно 20 год. Суміш фільтрували, та фільтрат концентрували. Залишок чистили, використовуючи хроматографію, отримуючи названу сполуку у вигляді світло-жовтої рідини (18 г, 99 Об).

І"Н ЯМР (400 МГц, СОС») 0: 7,29-7,40 (м, 5 Н), 5,24 (дт, 1 Н), 4,45-4,53 (м, 2 Н), 4,19 (квін, 1

Н), 3,19-3,29 (м, 1 Н), 3,03-3,13 (м, 1 Н), 2,86-3,00 (м, 2 Н).

РХ-МС т/2-200,1 |МНІ"

Отримання 55 2-(3-(Бензилокси)-1-(4-(6-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)піразоло|1,5-а|піразин-4-іл)-1 Н-піразол-1- іл)уциклобутил)ацетонітрил (суміш цис- та транс-ізомерів)

М з,

ТЯ

Мм-М 4 -

І хм р

М- т т-

М

Ви (1,448 г, 9,4 ммоль) додавали до розчину 6-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)-4-(1 Н-піразол-4- іл)упіразоло|1,5-а|піразину (Отримання 53, 313 МГ, 118 ммоль) та 2-(3- (бензилокси)циклобутиліден)ацетонітрилу (Отримання 54, 470 мг, 2,36 ммоль) в Месм (6,38 мл). Суміш перемішували при приблизно 20 "С протягом приблизно 18 год., потім виливали у водн. розчин МанНегРОзї, отримуючи рН приблизно 5. Суміш екстрагували три рази ДХМ.

Об'єднані ДХМ екстракти концентрували, та залишок чистили, використовуючи хроматографію, отримуючи названу сполуку (474 мг, 86 95).

І"Н ЯМР (400 МГц, СОзОбр) 6: 8,67-8,72 (м, 2 Н), 8,63 (с, 1 Н), 8,39 (с, 1 Н), 8,22 (с, 1 Н), 8,04- 8,10 (м, 2 Н), 7,25-7,42 (м, 5 Н), 4,53 (с, 2 Н), 4,24-4,34 (м, 1 Н), 3,97 (с, З Н), 3,29 (с, 2 Н), 2,92- 3,02 (м, 2 Н), 2,77-2,88 (м, 2 Н).

РХ-МС т/2-465,3 |МНІ"

Приклад 13 2-(15, Зг)-3-Гідрокси-1-(4-(6-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)піразоло|1,5-а|піразин-4-іл)-1 Н-піразол- 1-іл)уциклобутил)ацетонітрил

Зо (цис-ізомер)

М

Х й Ще

М-й : д в: х м ру

М т М- ні! та

Приклад 14 РЕ-06877900 2-(1г, 35)-3-Гідрокси-1-(4-(6-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)піразоло|1,5-а|піразин-4-іл)-1 Н-піразол- 1-іл)уциклобутил)ацетонітрил (транс-ізомер)

М

Ху «он "ЖК

Мм-М 4 - а -м АКя

М-

М

Натрію йодид сушили, застосовуючи нагрівальний пістолет при повному нагріванні протягом 5 хв., потім охолоджували до приблизно 25 2С під азотом перед використанням. Висушений МаїЇ (1,21 г, 8,1 ммоль) додавали при приблизно 20 С до перемішуваного розчину (2-(3- (бензилокси)-1-(4-(6-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)піразоло|1,5-а|піразин-4-іл)-1 Н-піразол- 1- іл)уциклобутил)ацетонітрилу (Отримання 55, 377 мг, 0,81 ммоль) в Месм (12 мл), з наступним додаванням ТМССІ (1,05 мл, 8,1 ммоль). Суміш перемішували при приблизно 50 "С протягом приблизно 18 год. додавали додаткову частину як Маї, так і ТМОСІ, та суміш витримували при приблизно 50 С протягом додаткових приблизно 8 год. Охолоджену суміш виливали в охолоджений кригою насичений водн. МанНсСоОз, який містить натрію тіосульфат пентагідрат (10,1 г, 40,6 ммоль) та екстрагували три рази ЕІЮАс. Об'єднані ЕІОАс екстракти концентрували, отримуючи суміш з двох названих сполук. Дану суміш чистили, використовуючи хроматографію, отримуючи 2-((15, Зг)-3З-гідрокси-1-(4-(6-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)піразоло|1,5-а|піразин-4-іл)-1 Н- піразол-1-іл)уциклобутил)ацетонітрил (транс-ізомер, 80 мг, 26 9)

І"Н ЯМР (400 МГц, СОзОб0) 6: 8,72 (с, 1 Н), 8,71 (с, 1 Н), 8,42 (с, 1 Н), 8,24 (с, 1 Н), 8,05-8,10 (м, 2 Н), 7,24 (д, 1 Н), 4,34-4,44 (м, 1 Н), 3,98 (с, З Н), 3,35 (с, 2 Н), 3,22-3,28 (м, 2 Н), 2,49 (дд, 2

Н).

РХ-МС т/2-375,4 |МНІ" та 2-(1ї З35)-3-гідрокси-1-(4-(6-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)піразоло|1,5-а|піразин-4-іл)-1 Н- піразол-1-іл)уциклобутил)ацетонітрил (цис-ізомер, 180 мг, 59 б).

ІН ЯМР (400 МГц, СОзОб) 6: 8,67 (с, 1 Н), 8,62 (с, 1 Н), 8,38 (с, 1 Н), 8,21 (с, 1 Н), 8,07 (д, 1

Н), 8,05 (с, 1 Н), 8,04-8,06 (м, 1 Н), 7,21 (д, 1 Н), 4,41 (квін, 1 Н), 3,97 (с, З Н), 3,28 (с, 2 Н), 2,95- 3,04 (м, 2 Н), 2,68-2,78 (м, 2 Н).

РХ-МС т/2-375,4 |МНІ"

Приклад 15

Зо 2-(1г, 35)-3-Метокси-1-(4-(6-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)піразоло|1,5-а|піразин-4-іл)-1 Н-піразол- 1-іл)уциклобутил)ацетонітрил (транс-ізомер)

М у о

Уа,

М-М 4 д в: -м ЖК

М-

М та

Приклад 16 2-(15, Зг)-3-Метокси-1-(4-(6-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)піразоло|1,5-а|піразин-4-іл)-1 Н-піразол- 1-іл)уциклобутил)ацетонітрил (цис-ізомер)

хх у о

Мм-М -д в: хм ру ні!

Розчин суміші з 2-((15, Зг)-З-гідрокси-1-(4-(6-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)піразоло|1,5-а|піразин- 4-іл)-1 Н-піразол-1-ілуциклобутил)ацетонітрилу та 2-((1, 35)-3-Гідрокси-1-(4-(6-(1-метил-1 Н- піразол-4-іл)/піразоло|1,5-а|піразин-4-іл)-1 Н-піразол-1-ілуциклобутил)ацетонітрилу (Приклади 13 та 14, суміш з цис- та транс-ізомерів, 48 мг, 0,13 ммоль) в ТГФф (0,2 мл) послідовно обробляли тетрабутиламонію бромідом (ТВАВ, 126 мг, 0,38 ммоль), 1 М водн. Маон (1,02 мл) та диметилсульфатом (6 мкл). Реакційну ємність герметизували та перемішували інтенсивно при приблизно 20 "С протягом приблизно 1 год. Додавали додатковий диметилсульфат (14 мкл) та

ТВАВ (10 мг), та реакційну суміш витримували при приблизно 20 "С протягом приблизно 2 год.

Суміш екстрагували три рази ЕОАс, та об'єднані ЕОАс екстракти сушили (Маг25О4) та концентрували. Залишок чистили, використовуючи хроматографію, отримуючи суміш з цис- та транс-ізомерів. Додаткова очистка із застосуванням ВЕРХ давала 2-(1г, 35)-3-метокси-1-(4-(6- (1-метил-1Н-піразол-4-іл)піразоло|1,5-а|піразин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл)уциклобутил)ацетонітрил.:-: у вигляді твердої речовини (транс-ізомер, 10 мг, 20 о)

І"Н ЯМР (400 МГц, СОзСМ) 6: 8,61 (д, 1 Н), 8,55 (с, 1 Н), 8,38 (с, 1 Н), 8,12 (с, 1 Н), 8,05 (д, 1

Н), 7,99 (с, 1 Н), 7,13 (д, 1 Н), 3,99-4,08 (м, 1 Н), 3,93 (с, З Н), 3,27 (с, 5 Н), 3,13-3,21 (м, 2 Н), 2,45-2,53 (м, 2 Н).

РХ-МС т/2-389,1 |МНІ" та 2-(15, Зг)-З-метокси-1-(4-(6-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)піразоло|1,5-а|піразин-4-іл)-1 Н- піразол-1-іл)уциклобутил)ацетонітрил у вигляді твердої речовини (цис-ізомер, 17 мг, 33 Об).

ІН ЯМР (400 МГц, СОзСМ) 6: 8,60 (д, 1 Н), 8,49 (с, 1 Н), 8,36 (с, 1 Н), 8,12 (с, 1 Н), 8,04 (д, 1

Н), 7,98 (с, 1 Н), 7,12 (дд, 1 Н), 4,03 (квін, 1 Н), 3,92 (с, З Н), 3,26 (с, З Н), 3,19 (с, 2 Н), 2,89-2,97 (м, 2 Н), 2,65-2,74 (м, 2 Н).

РХ-МС т/2-389,1 |МНІ"

Отримання 56

Бензил (К)-2-метил-3-оксоазетидин-1-карбоксилат (о;

Ум -о о

Частина 1

Розчин М, 4-диметил-М-нітрозобензолсульфонаміду (Оіа;а|дФф), 21,25 г, 99,19 ммоль) в ЕБО

Зо (150 мл) додавали по краплям до розчину КОН (6 г, 106,9 ммоль) та 2-(2-етоксіетоксі)етанолу (30 мл) та води (10 мл) при приблизно 70 "С. Суміш нагрівали при приблизно 70 2С, та етерний розчин діазометану збирали у вигляді жовтої рідини, застосовуючи дистиляцію (100 мл, за оцінками містив 66 ммоль діазометану) з використанням конденсору суха крига/ацетон, та одразу використовували в Частині 2.

Частина 2

Етилхлорформіат (2,430 г, 22,4 ммоль) додавали по краплям до розчину Ср2-ЮО-аланіну (5,00 г, 22,4 ммоль) та ТЕА (2,27 мг, 22,4 ммоль) в ТГФф (50 мл) при приблизно -15 "С. Реакційну суміш суміш нагрівали до приблизно 0 С, та по краплям додавали розчин діазометану з Частини 1 (100 мл, приблизно 66 ммоль) та перемішували при приблизно 20 "С протягом приблизно 16 год. Реакційну суміш гасили водою (10 мл) та екстрагували ЕІОАс (2 х 30 мл). Об'єднані ЕАс екстракти сушили (Маг25О054) та концентрували. Залишок чистили, використовуючи хроматографію, отримуючи діазо-кетонну проміжну сполуку (4,5 г, 81 95) у вигляді білої твердої речовини. Речовину використовували в Частині 3.

Частина З

До розчину діазо-кетонної проміжної сполуки з Частини 2 (4,50 г, 18,2 ммоль) в ДХМ (450 мл)

додавали ТЕА (18 мг, 0,18 ммоль) та ЕпПг(ОАс)» (40 мг, 0,091 ммоль) при приблизно 0 "С. Суміш перемішували протягом приблизно 16 год. при приблизно 25 "С. Суміш гасили водою (50 мл) та

ДХМ фазу відокремлювали та концентрували. Залишок чистили, використовуючи хроматографію, отримуючи названу сполуку у вигляді білої твердої речовини (1,20 г, 30 95).

І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б: 7,34-7,38 (м, 5 Н), 5,18 (м, 2 Н), 5,03 (м, 1 Н), 4,65-4,81 (м, 2 Н), 1,49 (д, З Н).

ГХ-МС т/2-219 |МІ"

Отримання 57

Бензил (К)-3-(ціанометилен)-2-метилазетидин-1-карбоксилат

Те ! о / но (о)

До суміші ГГ іІВг (166 мг, 1,92 ммоль) та ТЕА (277 мг, 2,74 ммоль) в ТГФ (10 мл) додавали (ЕФ2Р(ІО)СНОСМ (339 мг, 1,92 ммоль) при приблизно 25 "С. Через приблизно 2,5 год., додавали бензил (К)-2-метил-3-оксоазетидин-1-карбоксилат (Отримання 56, 300 мг, 1,37 ммоль) в ТГФ (2 мл) при приблизно 25 С, та суміш перемішували протягом приблизно 16 год. Суміш концентрували, та залишок чистили, використовуючи хроматографію, отримуючи названу сполуку у вигляді суміші з Е/7 олефінових ізомерів у вигляді безбарвної олії (290 мг, 87 9).

І"Н ЯМР (400 МГц, СОС») 6: 7,33-7,40 (м, 5 Н), 5,36 (м, 1 Н), 5,10-5,17 (м, 2 Н), 4,97 (м, 1 Н), 4,63-4,77 (м, 2 Н), 1,50-1,67 (м, З Н).

Отримання 58

Бензил (2К)-3-(ціанометил)-2-метил-3-(4-(6-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)піразоло|1,5-а|піразин- 4-іл)-1Н-піразол-1-іллуазетидин-1-карбоксилат (о) М

Ху Й

Го М стра ч І а

З-М ру - -

М

До розчину 6-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)-4-(1 Н-піразол-4-іл)піразоло|1,5-а|піразину (Отримання 53, 268 мг, 1,01 ммоль) в МесМ (15 мл) додавали бензил (Н)-3-(ціанометилен)-2- метилазетидин-1-карбоксилат (Отримання 57, 294 мг, 1,21 ммоль) та ОВО (77 мг, 0,51 ммоль) при приблизно 15 "С. Суміш перемішували при приблизно 25 "С протягом приблизно 7 год. перед тим, як розбавляли ЕІОАсС (50 мл) та промивали 1 М водн. лимонною кислотою (15 мл) з наступним промиванням насиченим сольовим розчином (15 мл). ЕІОАс екстракт концентрували, та залишок чистили, використовуючи хроматографію, отримуючи названу сполуку у вигляді жовтої смоли (500 мг, 97 95).

І"Н ЯМР (400 МГц, СОС») 6: 8,49 (с, 1 Н), 8,33 (с, 1 Н), 8,32 (с, 1 Н), 8,05 (д, 1 Н), 7,96 (с, 1 Н), 7,95 (с, 1 Н), 7,33-7,40 (м, 5 Н), 6,93 (д, 2 Н), 5,15(с,2Н), 4,87 (м,1Н), 461 (д,1Н),426 (д, 1 Н), 4,01 (с, З Н), 3,27 (с, 2 Н), 1,69 (д, З Н).

РХ-МС т/2-530,1 |Ма-Ма|"

Отримання 59 2-(28)-2-Метил-3-(4-(6-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)піразоло|1,5-а|піразин-4-іл)-1Н-піразол- 1- іл)яазетидин-3-іл)уацетонітрил

М

/й

ІТ хо І

М щ-Мм р т М-

М

До суміші Маї (2,36 г, 15,8 ммоль) в Месм (16 мл) додавали ТМССІ (2 мл, 15,8 ммоль) при приблизно 0 "С. Суміш перемішували при приблизно 15 "С протягом приблизно 4 год. Розчин бензил (2К)-3-(ціанометил)-2-метил-3-(4-(6-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)піразоло|1,5-а|піразин-4- 5 іл)-1 Н-піразол-1-іллуазетидин-1-карбоксилату (Отримання 58, 400 мг, 0,79 ммоль) в МесмМ (4 мл) додавали при приблизно 0 "С. Перемішування продовжували при приблизно 15 "С протягом приблизно З год. Суміш охолоджували до приблизно 10 С та гасили додаванням ТЕА (2 мл).

Суміш концентрували. Залишок розчиняли в ЕІЮАс (20 мл) та Меон (2 мл), та присутні тверді речовини видаляли фільтрацією. Фільтрат концентрували, та залишок чистили, застосовуючи

ТШХ, отримуючи названу сполуку у вигляді жовтої твердої речовини (200 мг, 68 Об).

І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав) 6: 9,06 (с, 1 Н), 9,03 (с, 1 Н), 8,59 (с, 1 Н), 8,39 (с, 1 Н), 8,22 (д, 1

Н), 8,16 (с, 1 Н), 7,47 (с, 1 Н), 5,09 (м, 1 Н), 4,74 (д, 1 Н), 4,24 (д, 1 Н), 3,91 (с, З Н), 2,99 (с, 2 Н), 1,65 (д, З Н).

РХ-МС т/2-374,0 |МНІ"

Приклад 17 2-(28, 35)-2-Метил-3-(4-(6-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)піразоло|1,5-а|піразин-4-іл)-1Н-піразол- 1-іл)-1-(2,2,2-трифлуоретил)азетидин-3-іл)лацетонітрил

М

/й

Е М в р

Е М-м хо х а І -м ЖК я

М-

М

До розчину 2-(2Н8)-2-метил-3-(4-(6-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)/піразоло|1,5-а|піразин-4-іл)-1 Н- піразол-1-іллазетидин-З3-іл)яуацетонітрилу (Отримання 59, 200 мг, 0,43 ммоль) в ДМФ (5 мл) додавали 2,2,2-трифлуоретил трифлуорметансульфонат (298 мг, 1,29 ммоль) та ДІПЕА (332 мг, 2,57 ммоль). Суміш перемішували при приблизно 10 С протягом приблизно 36 год. перед тим, як розбавляли ЕТОАс (30 мл) та промивали насиченим сольовим розчином (15 мл). ЕЮАс екстракт концентрували, залишок чистили, застосовуючи ВЕРХ, отримуючи названу сполуку у вигляді суміші діастереомерів (80 мг, 41 95) у вигляді білої твердої речовини. Додаткова очистка

ВЕРХ давала названу сполуку у вигляді білої твердої речовини (41,8 мг, 21 95, 94,7 95 е.н.).

І"Н ЯМР (400 МГц, СОзСМ) б: 8,59 (с, 1 Н), 8,45 (с, 1 Н), 8,36 (с, 1 Н), 8,10 (с, 1 Н), 8,04 (д, 1

Н), 7,98 (с, 1 Н), 7,09-7,13 (м, 1 Н), 3,92-3,96 (м, 1 Н), 3,91 (с, З Н), 3,84-3,89 (м, 1 Н), 3,77-3,84 (м, 1 Н), 3,38 (с, 2 Н), 3,28-3,43 (м, 1 Н), 3,15 (да, 1 Н), 1,36 (д, З Н).

Коо) РХ-МС т/2-456,2 |МНІ"

Приклад 18 2-(1т, 3г)-1-(4-(6-(1-Метил-1 Н-піразол-4-іл)піразоло|1,5-а|піразин-4-іл)-1 Н-піразол-1-іл)-3-(1 Н- піразол-5-іл)уциклобутил)ацетонітрил 5О0

М НнМ-М

Ху мін

Уа,

Мм-М 4 - в В ТІ

Хх -М 2

М ле

М

До розчину ГіВг (70 мг, 0,81 ммоль), ТЕА (205 Ці, 1,47 ммоль) в ТГФ (10 мл), додавали (ЕФ2Р(ІО)СНОСМ (143 мг, 0,81 ммоль). Суміш перемішували при приблизно 20 "С протягом приблизно 30 хв. Додавали 3-(1Н-піразол-5-іл)уциклобутан-1-он (Отримання 99, 100 мг, 0,74 ммоль), та суміш витримували при приблизно 20 "С протягом приблизно 18 год. Приблизно 30 95 реакційного розчину відбирали, та додавали 6-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)-4-(1Н-піразол-4- іл)упіразоло|1,5-а|Іпіразин (Отримання 53, 58 мг, 0,22 ммоль) та ОВО (110 мкл, 0,73 ммоль) в

Месм (5 мл). Перемішування при приблизно 20 "С продовжували протягом приблизно 20 год.

Суміш концентрували, та залишок чистили, використовуючи хроматографію, отримуючи названу сполуку (6 мг, 6 Об).

І"Н ЯМР (500 МГц, СОзОБ) 6: 8,85 (с, 1 Н), 8,73 (с, 1 Н), 8,46 (с, 1 Н), 8,26 (с, 1 Н), 8,10 (с, 2

Н), 7,60 (ш с, 1 Н), 7,28 (д, 1 Н), 6,32 (д, 1 Н), 3,95-4,04 (м, З Н), 3,69-3,78 (м, 1 Н), 3,33-3,43 (м, 2

Н), 2,77-2,89 (м, 2 Н).

РХ-МС т/2-425,4 |МНІ

Приклад 19 (15, 35)-3-«"Ціанометил)-3-(4-(6-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)піразоло|1,5-а|піразин-4-іл)-1 Н- піразол-1-ілуциклобутан-1-карбонітрил

М

) м- Шк хх а І х -М. 2

М лю

М

До розчину (15, 35)-3-(ціанометил)-3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н- піразол-1-іл)уциклобутан-1-карбонітрилу (Отримання 91, 539 мг, 1,72 ммоль) та 4-хлор-6-(1- метил-1 Н-піразол-4-іл)/піразоло|1,5-а|піразину (Отримання 11, 350 мг, 1,5 ммоль) в 1,4-діоксані (7,5 мл) додавали 2 М водн. КзРОх (2,25 мл) при приблизно 25 "С. Суміш завантажували під азотом, потім додавали ХРпо5 Ра с2 (11,8 мг, 0,0150 ммоль). Суміш нагрівали при приблизно 40 "С протягом приблизно б год., потім нагрівали до приблизно 80 С, щоб розчинився осаджений продукт. Водний шар видаляли, при цьому витримуючи температуру при приблизно 80 2С, потім 1,4-діоксанову фазу додавали до ЕН (70 мл, попередньо нагрітого до приблизно 50 "С). Суміш перемішували протягом приблизно 10 хв. при приблизно 50 "С перед тим, як видаляли з нагрівання. Перемішування при приблизно 25 "С продовжували протягом приблизно 18 год. Тверді речовини фільтрували та промивали ЕН (2 х 25 мл) та сушили в вакуумі,

Зо отримуючи названу сполуку у вигляді білої твердої речовини (483 мг, 84 95). темп. пл. 217 - 220 26

І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 0: 9,02 (с, 1Н), 8,87 (с, 1Н), 8,51 (с, 1Н), 8,37 (с, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 3,92 (с, ЗН), 3,65-3,59 (м, 1Н), 3,57 (с, 2Н), 3,26-3,16 (м, 2Н), 2,88 (м, 2Н). 3 ЯМР (101 МГц, ДМСО-дв) б: 145,21, 142,50, 140,09, 137,15, 133,80, 131,39, 129,54, 129,24, 121,94, 121,03, 120,33, 117,69, 114,55, 99,94, 59,62, 39,28, 36,90, 27,42, 14,64.

РХ-МС т/2-384,2 |МНІ"

Приклад 20

С, Зг)-3-(Ціанометил)-3-(4-(6-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)піразоло|1,5-а|піразин-4-іл)-1 Н- піразол-1-ілуциклобутан-1-карбонітрил

М

М м- Мт хх и х мМ ру

М- т М- щі!

До розчину (1г, 3Зг)-3-(ціанометил)-3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н- піразол-1-іл)уциклобутан-1-карбонітрилу (Отримання 91, 3,38 г, 10,8 ммоль) та 4-хлор-6-(1- метил-1 Н-піразол-4-іл)/піразоло|1,5-а|піразину (Отримання 11, 2,20 г, 9,4 ммоль) в 1,4-діоксані (47,1 мл) додавали 2 М водн. КзРОї (14,1 мл). Азот барботували через суміш протягом приблизно 5 хв. при приблизно 25 "С, потім додавали ХРпо5 Ра с2 (37,0 мг, 0,047 ммоль).

Суміш нагрівали при приблизно 40 С протягом приблизно 18 год., потім нагрівали до приблизно 80 С, щоб розчинився осаджений продукт. Водний шар видаляли, при цьому витримуючи температуру при приблизно 80 еС, потім 1,4-діоксанову фазу додавали до ЕЮН (471 мл, попередньо нагрітого до приблизно 50 С). Суміш перемішували протягом приблизно 10 хв. при приблизно 50 С перед тим, як видаляли з нагрівання. Перемішування при приблизно 25 "С продовжували протягом приблизно б год. Тверді речовини фільтрували та промивали

ЕЮН (2 х 25 мл), водою (2 х 50 мл), та ЕН (2 х 25 мл). Осад сушили в вакуумі, отримуючи названу сполуку у вигляді білої твердої речовини (3,61 г, 74 б).

Названу сполуку (500 мг, 1,30 ммоль) нагрівали в 1,4-діоксані (6,5 мл) при приблизно 80 С доки вся речовина не розчинилася. Додавали 1,2-бісідифенілфосфіно)етан (7,8 мг, 0,019 ммоль) та нагрівання при приблизно 80 "С продовжували протягом приблизно 4 год., потім 1,4- діоксанову фазу додавали до ЕН (58,7 мл, попередньо нагрітого до приблизно 50 20).

Додаткові 6,5 мл попередньо нагрітого ЕН використовували для промивання реакційної ємності. Суміш видаляли з нагрівання. Перемішування при приблизно 25 "С продовжували протягом приблизно 18 год. Тверді речовини фільтрували та промивали ЕН (2 х 5 мл), водою (5 мл), потім ЕЮН (3 х 5 мл). Осад сушили в вакуумі, отримуючи названу сполуку у вигляді білої твердої речовини (450 мг, 90 95).

Температура плавлення 213 - 215 20 "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6: 9,02 (с, 1 Н) 8,92 (с, 1 Н) 8,52 (с, 1 Н) 8,37 (с, 1 Н) 8,19 (с, 1 Н) 8,16 (с, 1 Н) 7,45 (с, 1 Н) 3,91 (с, З Н) 3,55-3,65 (м, 1 Н) 3,52 (с, 2 Н) 3,22-3,38 (м, 2 Н) 2,85-3,00

Коо) (м, 2 Н).

Зб ЯМР (126 МГц, ДМСО-дв) б: 145,17, 142,46, 140,20, 137,13, 133,78, 131,38, 129,82, 129,51, 122,28, 121,13, 120,33, 117,30, 114,54, 99,91, 61,51, 39,26, 36,26, 29,65, 16,05.

РХ-МС т/2-384,1 |МНІ".

Отримання 60

С, Зг)-3-(Ціанометил)-3-(3З-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1 Н- піразол-1-ілуциклобутан-1-карбонітрил (транс-ізомер)

М М дл

М-м

Мак в та (15, 35)-3-«"Ціанометил)-3-(3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н- піразол-1-ілуциклобутан-1-карбонітрил (цис-ізомер)

Ме, ул

М-м ак оо т

До розчину З-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразолу (600 мг, 2,88 ммоль) та 3-(ціанометилен)циклобутан-1-карбонітрилу (Отримання 27, 341 мг, 2,88 ммоль) в Месм (28,8 мл) додавали ОВИ (439 мг, 2,88 ммоль) при приблизно 20 С. Через приблизно 18 год. при приблизно 20 оС, суміш виливали в ЕТАс та 1095 водн. КаНРО». ЕЮАс відокремлювали, та водну фазу екстрагували ще двічі ЕЮАс. Об'єднані ЕЮАс екстракти промивали насиченим сольовим розчином, сушили (Маг25О4) та концентрували. Залишок чистили, застосовуючи колоночну хроматографію, отримуючи (1г, Зг)-3-(ціанометил)-3-(З-метил- 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразол-1-іл)уциклобутан-1-карбонітрил (транс-ізомер, 325 мг, 35 95)

І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6: 7,79 (с, 1 Н), 3,17-3,28 (м, З Н), 3,16 (с, 2 Н), 2,81-2,89(м,2 Н), 2,39 (с, З Н), 1,32 (с, 12 Н).

РХ-МС т/2-327,2 |ІМНІ та (15, 35)-3-(ціанометил)-3-(3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1 Н- піразол-1-іл)уциклобутан-1-карбонітрил (цис-ізомер, 171 мг, 18 Об). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6: 7,75 (с, 1 Н), 3,18-3,28 (м, 1 Н), 3,08-3,18 (м, 2 Н), 3,05 (с, 2 Н), 2,93-3,02 (м, 2 Н), 2,39 (с, З Н), 1,32 (с, 12 Н).

РХ-МС т/2-327,2 |МНІ"

Приклад 21 (17, 3)-3-(Ціанометил)-3-(З-метил-4-(6-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)піразоло|1,5-а|піразин-4-іл)- 1Н-піразол-1-іл)уциклобутан-1-карбонітрил

М

5.

М-М ОМ с-м

Ф а

Хм ру

М дю

М

До розчину (1г, 3г)-3-(ціанометил)-3-(3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)-1Н-піразол-1-іл)уциклобутан-1-карбонітрилу (Отримання 60, транс-ізомер, 209 мг, 0,64 ммоль) в 14-діоксані (4,3 мл) додавали 4-хлор-6-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)піразоло|1,5-а|піразин

Зо (Отримання 11, 150 мг, 0,64 ммоль) та 2 М водн. КзРОх (0,96 мл). Суміш продували азотом протягом приблизно 5 хв., потім додавали ХРпо5 Ра 02 (101 мг, 0,13 ммоль). Суміш нагрівали при приблизно 40 "Сб протягом приблизно 2 год., потім концентрували. Залишок розчиняли в

ЕОАс, та ЕТОАс промивали водою. Водну фазу екстрагували ще двічі ЕТОАс, потім один раз

ДХМ. Об'єднані ЕІЮАс та ДХМ екстракти сушили (Маг50»), концентрували, та залишок чистили, використовуючи хроматографію, отримуючи тверду речовину, яку перекристалізовували з

Месм, отримуючи названу сполуку (120 мг, 47 б).

ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5: 9,00 (с, 1 Н), 8,74 (с, 1 Н), 8,26 (с, 1 Н), 8,18 (с, 1 Н), 8,08 (с, 1

Н), 7,32 (с, 1 Н), 3,91 (с, З Н), 3,55 (квін, 1 Н), 3,48 (с, 2 Н), 3,22-3,30 (м, 2 Н), 2,84-2,93 (м, 2 Н), 2,63 (с, З Н).

РХ-МС т/2-398,3 |МНІ"

Отримання 61 4-Бром-1-метил-3-((тетрагідро-2Н-піран-2-іл)окси)метил)-1Н-піразол

М,

Ве. о (Є

ГИ

До розчину 4-бром-1-метил-1 Н-піразол-З3-метанолу (720 мг, 3,77 ммоль) в ТГФ (30 мл) додавали ОНР (951 мг, 11,3 ммоль) та РТ5А (14 мг, 0,075 ммоль). Розчин перемішували при приблизно 50 Сб протягом приблизно 16 год. Суміш концентрували, та залишок чистили, використовуючи хроматографію, отримуючи названу сполуку у вигляді безбарвної олії (1,0 г, 84 об).

ІН ЯМР (400 МГц, СОСІЗз) 6: 7,37 (с, 1 Н), 4,81 (т, 1 Н), 4,74 (д, 1 Н), 4,46 (д, 1 Н), 3,96-4,03 (м, 1 Н), 3,88 (с, З Н), 3,56-3,63 (м, 1 Н), 1,80-1,93 (м, 1 Н), 1,59-1,78 (м, З Н), 1,48-1,57 (м, 2 Н).

РХ-МС т/2-190,7 |(МН-ТНРІ"

Отримання 62 (15, 35)-3-«"Ціанометил)-3-(4-(6-(1-метил-3-((тетрагідро-2Н-піран-2-іл)уокси)метил)-1 Н- піразол-4-іл)піразоло|1,5-а|піразин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл)уциклобутан-1-карбонітрил

М у «аг

У

М-М щі а м М. те М-

М

ОО

Частина 1

До розчину 4-бром-1-метил-3-((тетрагідро-2Н-піран-2-іл)уокси)метил)-1 Н-піразолу (Отримання 61, 200 мг, 0,73 ммоль) в 1,4-діоксані (10 мл) додавали КОАс (313 мг, 3,19 ммоль), та біс(пінаколато)дибор (405 мг, 1,59 ммоль). Суміш продували азотом протягом приблизно 5 хв. перед додаванням Ра(арросіг (78 мг, 0,11 ммоль). Суміш нагрівали при приблизно 90 20 протягом приблизно 18 год. Суміш концентрували, отримуючи забруднений зразок 1-метил-3- («(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)окси)метил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1 Н- піразолу у вигляді чорної олії (234 мг), яку використовували в Частині 2 нижче без додаткової очистки.

Частина 2

Суміш з (1г, Зг)-3-(4-(б-хлорпіразоло|1,5-а|піразин-4-іл)-1 Н-піразол-1-іл)-3-(ці«анометил) циклобутан-1-карбонітрилу (Отримання 75, 85 мг, 0,25 ммоль), 1-метил-3-((тетрагідро-2 Н- піран-2-іл)окси)метил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразолу (Частина 1, 81 мг, 0,25 ммоль), та 2 М водн. КзРО»а (1,0 мл) в 1,4-діоксані (3,0 мл) продували аргоном протягом приблизно 2 хв., після чого додавали ХРпо5 Ра с2 (39 мг, 0,050 ммоль). Реакційну суміш нагрівали при приблизно 45 Сб протягом приблизно 45 хв. 1,4-діоксанову фазу відокремлювали від водної фази, яку екстрагували далі ЕЮАсС (5 мл). Об'єднані 1,4-діоксанові та ЕОАс екстракти сушили (Маг250») та концентрували. Залишок, який чистили, використовуючи хроматографію, давав названу сполуку (50 мг, 40 95). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6: 8,92 (с, 1 Н), 8,45 (с, 1 Н), 8,33 (с, 1 Н), 8,07-8,10 (м, 1 Н), 8,00 (с, 1 Н), 6,96 (д, 1 Н), 5,02 (д, 1 Н), 4,87-4,91 (м, 1 Н), 4,70 (м, 1 Н), 4,59 (д, 1 Н), 4,51 (д, 1 Н), 3,99 (с,

З Н), 3,51-3,62 (м, 2 Н), 3,34-3,44 (м, 1 Н), 3,29 (с, 2 Н), 2,99 (м, 2 Н), 1,80-1,96 (м, З Н), 1,68-1,80 (м, З Н).

РХ-МС т/2-498,3 |МНІ"

Приклад 22

С, Зг)-3-«"Ціанометил)-3-(4-(6-(3-(гідроксиметил)-1-метил-1 Н-піразол-4-іл)піразоло|1,5- а|піразин-4-іл)-1 Н-піразол-1-ілуциклобутан-1-карбонітрил

М у «а

У

М-М 4 д и и 5-м р "тт М- но М

РТЗА (10 мг, 0,052 ммоль) додавали до розчину (15, 35)-3-(ціанометил)-3-(4-(6-(1-метил-3- («(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)окси)метил)-1Н-піразол-4-іл)піразолої|1,5-а|піразин-4-іл)-1 Н-піразол- 1-іл)уциклобутан-1-карбонітрилу (Отримання 62, 50 мг, 0,10 ммоль) в МеонН (10 мл). Реакційну суміш витримували при приблизно 20 С протягом приблизно 18 год. Осаджену тверду речовину фільтрували, отримуючи названу сполуку (20 мг, 48 Об).

І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав) 6: 9,00 (с, 1 Н), 8,91 (с, 1 Н), 8,48 (с, 1 Н), 8,35 (с, 1 Н), 8,22 (д, 1

НУ, 7,47 (д, 1 Н), 5,41 (ш с, 1 Н), 4,66 (с, 2 Н), 3,88 (с, З Н), 3,54-3,62 (м, 1 Н), 3,52 (с, 2 Н), 3,28- 3,34 (м, 2 Н), 2,90-2,98 (м, 2 Н).

РХ-МС т/2-414,4 |МНІ"

Отримання 63 (17, 00 3)-3-("Ціанометил)-3-(4-(6-(1-метил-з3-нітро-1 Н-піразол-4-іл)піразоло|1,5-а|піразин-4-іл)- 1Н-піразол-1-іл)уциклобутан-1-карбонітрил

М

Ху мае "КУ

М-М - з В х -М. 2

М бо

ОМ М

Частина 1

До розчину 4-бром-1-метил-З-нітро-1Н-піразолу (200 мг, 0,97 ммоль) в 1,4-діоксані (10 мл) додавали КОАс (285 мг, 2,90 ммоль), та біс(пінаколато)удибор (368 мг, 1,45 ммоль). Суміш продували азотом протягом приблизно 5 хв., після чого додавали Ра(арросі» (70,8 мг, 0,097 ммоль). Суміш нагрівали при приблизно 90 б протягом приблизно 18 год. Суміш концентрували, отримуючи забруднений 1-метил-З3-нітро-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,9,2- діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразол у вигляді чорної олії, яку використовували без додаткової очистки в Частині 2.

Частина 2

Суміш З Сг, Зг)-3-(4-(б-хлорпіразоло|1,5-а|піразин-4-іл)-1 Н-піразол-1-іл)-3- (ціанометил)циклобутан-1-карбонітрилу (Отримання 75, 130 мг, 0,38 ммоль), 1-метил-З-нітро-4- (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразолу (Частина 1, 97 мг, 0,38 ммоль), та 2 М

Зо водн. КзРОх (2,0 мл) в 1,4-діоксані (6,0 мл) продували аргоном протягом приблизно 2 хв., після чого додавали ХРпо5 Ра сг (60,6 мг, 0,077 ммоль). Суміш нагрівали при приблизно 45 2 протягом приблизно 45 хв... 1,4-діоксанову фазу відокремлювали від водної фази, яку далі екстрагували ЕІЮАс (10 мл). Об'єднані 1,4-діоксанові та ЕІОАс екстракти сушили (Маг5О54) та концентрували. Залишок чистили, використовуючи хроматографію, отримуючи названу сполуку (120 мг, 72 б).

ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6: 9,10 (с, 1 Н), 8,90 (с, 1 Н), 8,56 (с, 1 Н), 8,43 (с, 1 Н), 8,32 (д, 1

Н), 7,56 (шс, 1 Н), 4,05 (с, З Н), 3,54-3,60 (м, 1 Н), 3,51 (с, 2 Н), 3,18-3,29 (м, 2 Н), 2,88-2,98 (м, 2

Н).

РХ-МС т/2-429,4 |МНІ"

Приклад 23 (17, 3г)-3-(4-(6-(3-Аміно-1-метил-1 Н-піразол-4-іл)піразолої|1,5-а|піразин-4-іл)-1 Н-піразол-1-іл)-

З3-(ціанометил)циклобутан-1-карбонітрил

М

Ху мае

Та,

М-М 4 д х -М 2

М бо 5 НЬМ М

До розчину (1г, Зг)-З-(ціанометил)-3-(4-(6-(1-метил-З-нітро-1 Н-піразол-4-іл)піразоло|1,5- а|піразин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл)уциклобутан-1-карбонітрилу (Отримання 63, 120 мг, 0,28 ммоль) в

ЕЮН (3 мл) та воді (0,5 мл) додавали МНАСІ (90 мг, 1,68 ммоль) та порошок заліза (50 мг, 0,90 ммоль). Реакційну суміш перемішували при приблизно 60 2 протягом приблизно 18 год., після чого додавали додаткові порції порошку заліза та МНАСІ. Суміш нагрівали при приблизно 100 С протягом приблизно З год. Суміш концентрували та додавали гарячий ЕН (20 мл).

Нерозчинені тверді речовини видаляли фільтрацією. Фільтрат концентрували, та залишок чистили, використовуючи хроматографію, отримуючи названу сполуку у вигляді білої твердої речовини (10 мг, 9 95).

ІН ЯМР (400 МГц, СОзОб) 6: 8,74 (с, 1 Н), 8,67 (с, 1 Н), 8,40 (с, 1 Н), 8,08 (д, 1 Н), 7,94 (с, 1

Н), 7,24 (д, 1 Н), 3,77 (с, З Н), 3,47-3,55 (м, 1 Н), 3,43 (с, 2 Н), 3,34-3,41 (м, 2 Н), 2,98 (дд, 2 Н).

РХ-МС т/2-399,4 |МНІ"

Отримання 64

З3,5-Дибром-1-метил-1Н-піразол

Ве.

У.

М м Вг

Розчин 3,5-дибромпіразолу (6,5 г, 28,7 ммоль) в ТГФ (30 мл) додавали по краплям до охолодженої кригою суспензії з Ман (2,88 г, 60 95 в мінеральній олії, 71,9 ммоль) в ТГФ (45 мл).

Суміш перемішували при приблизно 0 "С протягом приблизно 1 год. Додавали йодметан (5,37 мл, 86,3 ммоль), та суміш перемішували при приблизно 0 "С протягом приблизно З год., потім перемішування продовжували при приблизно 15 "С протягом приблизно 2 год. Суміш виливали в насичений водн. МНАСІ (20 мл) та екстрагували ЕЮАс (40 мл). Е(Ас екстракт промивали насиченим сольовим розчином (20 мл), сушили (Маг50»4), та концентрували. Залишок чистили, використовуючи хроматографію, отримуючи названу сполуку у вигляді безбарвної олії (5,5 г, 79 об).

Коо) І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6: 6,31 (с, 1 Н), 3,87 (с, З Н).

РХ-МС т/2-240,6 |МНІ" (ВГ, 8'Вг ізотоп)

Отримання 65

З3-Бром-1-метил-1Н-піразол-5-карбонова кислота он ве (е)

М-М х

Розчин 3,5-дибром-1-метил-1Н-піразолу (Отримання 64, 3,0 г, 12,5 ммоль) в ТГФ (30 мл) обробляють по краплям п-Виїі (2,5 М, 6,25 мл, 15,6 ммоль) при приблизно -70 "С. Через приблизно 30 хв. при даній температурі, по краплям додавали розчин СОг в ТГФ (30 мл), при цьому витримуючи температуру всередині нижче приблизно -65 "С. Суміш перемішували при даній температурі протягом приблизно 1 год. Реакційну суміш потім виливали в 1 М водн. НСІ (50 мл), та суміш частково концентрували, щоб видалити більшість ТГФ. Водний шар екстрагували ДХМ (50 мл). ДХМ екстракт сушили (Маг25О4) та концентрували, отримуючи названу сполуку у вигляді жовтої твердої речовини (2,1 г, 81 Об).

І"НЯМР (400 МГц, ДМСО- ав) 6: 13,70 (ш с, 1Н), 6,95 (с, 1Н), 4,04 (с, ЗН).

РХ-МС т/2-206,9 |МНІ: (У'Вг ізотоп)

Отримання 66 трет-Бутил (3-бром-1-метил-1Н-піразол-5-іл)укарбамат "я

Ве у-о

І 5-Мн х

Дифенілфосфорилазид (18,8 г, 68,5 ммоль) додавали до розчину 5-бром-2-метил-2Н- піразол-3-карбонової кислоти (Отримання 65, 7,02 г, 34,2 ммоль) та ДІПЕА (11,9 мл, 68,5 ммоль) в трет-бутанолі (114 мл). Суміш перемішували при приблизно 45 "С протягом приблизно 30 хв., потім нагрівали при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом приблизно 5 год.

Охолоджену суміш розбавляли ЕОАсС (60 мл) та промивали насиченим водн. МанНсоОз (2 х 30 мл) та насиченим сольовим розчином (20 мл). ЕАс екстракт концентрували, та залишок чистили, використовуючи хроматографію, отримуючи названу сполуку у вигляді жовтої твердої речовини (4,80 г, 51 Об). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав) 6: 6,28 (ш с, 1Н), 6,18 (с, 1Н), 3,73 (с, ЗН), 1,50 (с, 9Н).

РХ-МС т/2-221,7 |МН-СаНа|: (9'Вг ізотоп)

Отримання 67

З-Бром-1-метил-5-(диВос)-аміно-1 Н-піразол оо -- М. о в

ММ ів)

Ди-трет-бутил дикарбонат (1,58 г, 7,24 ммоль) додавали до розчину трет-бутил (3-бром-1- метил-1Н-піразол-5-ілукарбамату (Отримання 66, 2,0 г, 7,24 ммоль), ТЕА (4,04 мл, 29,0 ммоль), та ОМАР (177 мг, 1,45 ммоль) в ДХМ (40 мл). Суміш перемішували при приблизно 20 б протягом приблизно 18 год. Додавали воду (25 мл), та суміш екстрагували ДХМ (2 х 30 мл).

Об'єднані ДХМ екстракти концентрували, та залишок чистили хроматографію, отримуючи названу сполуку (1,85 г, 67)90.

І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6: 6,06-6,20 (м, 1 Н), 3,64 (с, З Н), 1,44 (с, 18 Н).

РХ-МС т/2-378,2 |МНІ: (9'Вг ізотоп)

Приклад 24 2-(1, 35)-1-(4-(6-(5-Аміно-1-метил-1Н-піразол-3-іл)піразоло|1,5-а|піразин-4-іл)-1 Н-піразол-1- іл)-З-метоксициклобутил)ацетонітрил

М у, / 1 м-М ч х 5 и

М-М Км

М 7 "М-

МН»

Частина 1

Суміш з 3-бром-1-метил-5-(диВос)-аміно-1 Н-піразолу (Отримання 67, 1200 мг, 3,19 ммоль),

КОАс (988 мг, 9,57 ммоль) та біс(пінаколато)дибору (1210 мг, 4,78 ммоль) в 1,4-діоксані (15 мл) продували аргоном протягом приблизно 5 хвилини перед тим як додавали ХРіоз Ра с2 (502 мг, 0,64 ммоль). Реакційну суміш нагрівали при приблизно 65 "С протягом приблизно 3,5 год., потім додавали 2-(15, Зг)-1-(4-(б-хлорпіразоло|1,5-а|піразин-4-іл)-1 Н-піразол-1-іл)у-3-метоксицикло- бутил)ацетонітрил (Отримання 100, 1090 мг, 3,19 ммоль), 2 М водн. КзРОх (4,78 мл) та ХРпо5 ра с2 (502 мг, 0,64 ммоль). Суміш продували аргоном знову, потім нагрівали при приблизно 80 б протягом приблизно 1 год. Додавали ЕІОАСс, та фази розділяли. Водну фазу екстрагували ще двічі ЕІАсС, та об'єднані ЕІОАс екстракти концентрували. Залишок чистили, використовуючи хроматографію, отримуючи суміш з моно- та ди-ВОС проміжних сполук (710 мг, 36 95), яку використовували в Частині 2.

Частина 2

ТФО (6 мл, 80 ммоль) додавали до розчину моно- та ди-ВОС проміжних сполук з Частини 1 (710 мг, 1,18 ммоль) в ДХМ (б мл) при приблизно 20 "С. Через приблизно 1 год., суміш концентрували. ДХМ додавали, з наступним додаванням достатньо насиченого водн. Мансо»з, перевести рН розчину в основне. Фази розділяли, та водну фазу екстрагували ще двічі ДХМ.

Об'єднані ДХМ екстракти сушили (Маг25О:5) та концентрували. Еквівалентну реакцію з використанням сполуки з Частини 1 (220 мг, 0,36 ммоль) та ТФО (2 мл, 30 ммоль) в ДХМ (2 мл) об'єднували з речовиною з реакційної суміші вище, та об'єднані зразки чистили, використовуючи хроматографію, отримуючи названу сполуку у вигліді прозорої смоли (470 мг, 99 9).

І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 0: 8,81 (с, 1 Н), 8,73 (с, 1 Н), 8,40 (с, 1 Н), 8,21 (д, 1 Н), 7,44 (д, 1

Н), 5,33 (ш с, 2 Н), 3,94-4,02 (м, 1 Н), 3,62 (с, З Н), 3,44 (с, 2 Н), 3,21 (с, З Н), 3,14-3,20 (м, 2 Н), 2,39-2,45 (м, 2 Н).

РХ-МС т/2-404,5 |МНІ"

Отримання 68

Дієтил 4-бром-1Н-піразол-3,5-дикарбоксилат ую

М-МН

Суміш з діетилового естеру 1Н-піразол-3,5-дикарбонової кислоти (4,0 г, 18,85 ммоль) та М- бромсукциніміду (4,03 г, 22,6 ммоль) в суміші з конц. нітратною кислотою та крижаною оцтовою кислотою (12,0 мл, 5:95 об./06.) нагрівали, застосовуючи мікрохвильове опромінення при приблизно 120 С протягом приблизно 20 хвилини. Всього 13,0 г (61,26 ммоль) вихідної речовини дієтилового естеру 1Н-піразол-3,5-дикарбонової кислоти було завантажено в даному способі в паралельних серіях. Отриману в результаті коричневі сирі реакційні суміші поєднували, виливали у воду (260 мл), та обробляли достатньою кількістю Мансо»з для того,

Зо щоб перевести рН розчину в основне. Суміш екстрагували ЕІЮАс (3 х 300 мл). Об'єднані ЕЮАс екстракти сушили (Ма»5О4) та концентрували, отримуючи названу сполуку у вигляді майже білої твердої речовини (17,0 г, 95 95).

ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6: 8,79 (ш с, 1 Н), 4,44 (кв, 4 Н), 1,42 (т, 6 Н).

РХ-МС т/2-290,7 МНІ" (Вг ізотоп)

Отримання 69

Дієтил 4-бром-1-(2-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)-2-оксоетил)-1Н-піразол-3,5-дикарбоксилат щ Вг о бр

М-мМ (е)

О-

М. щ Ге

Розчин діетилового естеру 4-бром-1Н-піразол-3,5-дикарбонової кислоти (Отримання 68, 9,66 г, 33,18 ммоль) та 2-бром-1-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)-етанону (Отримання 6, 6,0 г, 29,55 ммоль) в Мескм (140 мл) обробляли К2СОз (5,31 г, 38,40 ммоль), та реакційну суміш перемішували при приблизно 25 "С протягом приблизно 16 год. Додавали воду (100 мл), та суміш екстрагували

ЕОАс (3 х 100 мл). Об'єднані ЕІЮАс екстракти сушили (Маг5О»5) та концентрували. Залишок чистили, використовуючи хроматографію, отримуючи названу сполуку у вигляді білої твердої речовини (10,0 г, 82 Об). "НЯМР (400 МГц, СОС») б: 7,95 (с, 1 Н), 7,92 (с, 1 Н), 5,82 (с, 2 Н), 4,43 (кв, 2 Н), 4,36 (кв, 2

Н), 3,96 (с, З Н), 1,45 (т, З Н), 1,35 (т, З Н).

РХ-МС т/2-436,8 |ММа|" (9'Вг ізотоп)

Отримання 70

Дієтил 4-метил-1-(2-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)-2-оксоетил)-1Н-піразол-3,5-дикарбоксилат со о) нач ще

М-мМ (е)

О-

М. щ о

Суміш з Кг2СОз (11,0 г, 79,9 ммоль) та діетилового естеру 4-бром-1Н-(2-(1-метил-1 Н-піразол- 4-іл)-2-оксоетил|-1Н-піразол-3,5-дикарбонової кислоти (Отримання 69, 11,0 г, 26,62 ммоль) в

ДМФ (133,0 мл) продували азотом при приблизно 25 С, після чого додавали Ра(аррОсСі» (1950 мг, 2,66 ммоль) та триметилбороксин (10,0 г, 79,9 ммоль), та розчин нагрівали при приблизно 110 "С протягом приблизно 5 год. Охолоджену реакційну суміш розбавляли ЕІОАс (100 мл), та отриману в результаті суміш промивали насиченим сольовим розчином (2 х 100 мл), сушили (Маг2504), та концентрували. Залишок чистили, використовуючи хроматографію, отримуючи названу сполуку у вигляді жовтої твердої речовини (5,45 г, 50 95).

ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6: 7,92 (с, 1 Н), 7,90 (с, 1 Н), 5,78 (с, 2 Н), 4,41 (кв, 2 Н), 4,28 (кв, 2

Н), 3,95 (с, З Н), 2,58 (с, З Н), 1,39 (т, З Н), 1,31 (т, З Н).

РХ-МС т/2-348,9 |МНІ"

Отримання 71

Етил 4-гідрокси-3-метил-6-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)піразоло|1,5-а|піразин-2-карбоксилат он ен (е) М-м й - -

М

Діетиловий естер 4-метил-(2-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)-2-оксо-етилі|-1 Н-піразол-3,5- дикарбонової кислоти (Отримання 70, 5,35 г, 15,36 ммоль) змішували з сухим ЕН (15 мл) та концентрували. Отриману в результаті тверду речовину розчиняли в ЕН (40 мл), та додавали

МНАОАс (3,55 г, 46,1 ммоль). Реакційну суміш нагрівали при приблизно 130 "С в автоклаві протягом приблизно 8 год. Після охолодження, суміш фільтрували, та осад сушили, отримуючи названу сполуку у вигляді майже білої твердої речовини (3,40 г, 73 9).

І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6: 11,45 (ш с, 1 Н), 8,27 (с, 1 Н), 8,08 (с, 1 Н), 8,02 (с, 1 Н), 4,31 (м, 2 Н), 3,87 (с, З Н), 2,61 (с, З Н), 1,24-1,40 (м, З Н).

РХ-МС т/2-301,8 |МНІ"

Отримання 72 4-Гідрокси-3-метил-6-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)-піразоло|1,5-а|Іпіразин-2-карбонова кислота он но тя

ХМ

(о) М де щі

Літію гідроксид моногідрат (1,42 г, 33,9 ммоль) додавали до суспензії етилового естеру 4-

Зо гідрокси-3-метил-6-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)-піразоло|1,5-а|піразин-2-карбонової кислоти (Отримання 71, 3,40 г, 11,3 ммоль) в ТГФ (50 мл), Меон (50 мл) та воді (25 мл). Суміш перемішували при приблизно 60С протягом приблизно 4 год. Охолоджену суміш концентрували, та додавали воду (50 мл). рН суміші регулювали до приблизно 2 додаванням 12

М водн. НСІ. Отриманий в результаті осад фільтрували та промивали водою (50 мл), потім сушили в вакуумі, отримуючи названу сполуку у вигляді твердої речовини. "НЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6: 12,90-13,20 (ш с, 1 Н), 11,40 (с, 1 Н), 8,30 (с, 1 Н), 8,02 (м, 2

Н), 3,90 (с, З Н), 2,60 (с, З Н).

РХ-МС т/2-301,8 ІМНІ", 323,8 |ММа|"

Отримання 73

З-Метил-6-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)-піразоло|1,5-а|піразин-4-ол он

Со

ХМ

М Як

М

4-Гідрокси-3-метил-6-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)-піразоло|1,5-а|Іпіразин-2-карбонову кислоту (Отримання 72, 2,58 г, 9,44 ммоль) додавали порціями до попередньо нагрітого сульфолану (18,9 мл) при приблизно 280 С. Коли додавання завершилось, суміш перемішували протягом додаткової 1 год. при приблизно 280 "С. Охолоджену суміш чистили одразу, застосовуючи хроматографію на силікагелі (елюювання петролейним етером:'Е(ОАс (від 100:0 до 50:50), потім дхм:мМмеон (91:9)), отримуючи названу сполуку у вигляді жовтої твердої речовини (1,50 г, 69 95).

І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав) 5: 11,20 (с, 1 Н), 8,38 (с, 1 Н), 8,02 (с, 1 Н), 7,96 (с, 1 Н), 7,70 (с, 1 Н), 3,85 (с, З Н), 2,40 (с, З Н).

Отримання 74 4-Хлор-3-метил-6-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)-піразоло|1,5-а|піразин

СІ

Со

ХМ ру

М на

М

До суспензії З-метил-6-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)-піразоло|1,5-а|піразин-4-олу (Отримання 73, 1,40 г, 6,11 ммоль) в МесМ (60,0 мл) додавали РОСІ"з (4,68 г, 30,5 ммоль). Реакційну суміш нагрівали при приблизно 80 "С протягом приблизно 16 год. Після охолодження, суміш виливали у воду (200 мл) при приблизно 25 "С. рН суміші регулювали до приблизно 9 додаванням насиченого водн. МаНсСоОз (200 мл), потім екстрагували ЕАс (5 х 100 мл). Об'єднані ЕЮАс екстракти сушили (Маг25О054) та концентрували. Залишок чистили, використовуючи хроматографію, потім додатково чистили, застосовуючи ВЕРХ, отримуючи названу сполуку у вигляді білої твердої речовини (163 мг, 11 95).

І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6: 8,37 (с, 1 Н), 7,89 (с, 1 Н), 7,85 (с, 1 Н), 7,80 (с, 1 Н), 3,96 (с, З Н), 2,57 (с, З Н).

РХ-МС т/2-247,7 |МНІ" (2СІ ізотоп)

Приклад 25 (17, 3)-3-(Ціанометил)-3-(4-(3-метил-6-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)піразоло|1,5-а|піразин-4-іл)- 1Н-піразол-1-іл)уциклобутан-1-карбонітрил

М

Ма, / де

М-М хо х с -м АК я

М-

М

До розчину 4-хлор-3-метил-6-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)-піразоло|1,5-а|піразину (Отримання 74, 98 мг, 0,40 ммоль) та (1г, 3Зг)-3-(ціанометил)-3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-

Зо іл)-1 Н-піразол-1-ілуциклобутан-1-карбонітрилу (Отримання 91, 247 мг, 0,79 ммоль) в 1,4-діоксані (9 мл) додавали 2 М водн. КзРО» (0,59 мл) при приблизно 25 "С, та суміш продували азотом протягом приблизно 2 хв. перед тим, як додавали ХРпоз5 Ра с2 (62,3 мг, 0,079 ммоль). Суміш продували азотом протягом приблизно З хв., потім нагрівали при приблизно 80 б протягом приблизно 16 год. Суміш фільтрували та концентрували. Залишок чистили, використовуючи хроматографію, потім додатково чистили, застосовуючи ВЕРХ, отримуючи названу сполуку у вигляді світло-жовтої твердої речовини (56 мг, 36 б).

І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 0: 8,98 (с, 1 Н), 8,94 (с, 1 Н), 8,60 (с, 1 Н), 8,27 (с, 1 Н), 8,22 (с, 1

Н), 8,10 (с, 1 Н), 7,98 (с, 1 Н), 3,90 (с, З Н), 3,52-3,57 (м, З Н), 3,19-3,26 (м, 2 Н), 2,91-2,97 (м, 2 Н), 3,06 (с, З Н). бо

РХ-МС т/2-398,0 ІМНІ"

Отримання 75 (17 37-3-(4-(6-Хлорпіразоло|1,5-а|піразин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл)-3-(ціанометил)циклобутан- 1- карбонітрил

М у /

Х Ї

М-М що

І х м-н

Суміш з 4,6-дихлорпіразоло|1,5-а|Іпіразину (Отримання 4, 350 мг, 1,86 ммоль), (1г, Зг)-3- (ціанометил)-3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразол-1-іл)уциклобутан-1- карбонітрилу, (Отримання 91, транс-ізомер, 581 мг, 1,86 ммоль), та 2 М водн. КзРоОх (2,79 мл) в 1,4-діоксані (10 мл) продували аргоном протягом приблизно 5 хв., після чого додавали біс(три- трет-бутилфосфін)паладію (0) (48,0 мг, 0,093 ммоль). Суміш витримували при приблизно 25 20 протягом приблизно 2 год., потім фільтрували. Осад промивали Еї2О та сушили. Фільтрат концентрували, розтирали з ЕБО, фільтрували, промивали ЕО та сушили. Два осади поєднували, отримуючи названу сполуку у вигляді білої твердої речовини (605 мг, 96 9б).

ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6: 9,05 (д, 1 Н), 8,93 (с, 1 Н), 8,46 (с, 1 Н), 8,32 (д, 1 Н), 7,61 (д, 1

Н), 3,55-3,62 (м, 1 Н), 3,54 (с, 2 Н), 3,24-3,32 (м, 2 Н), 2,89-3,00 (м, 2 Н).

РХ-МС т/2-338,2 |МНІ"

Приклад 26

С, Зг)-3-(Ціанометил)-3-(4-(6-(5-метил-1 Н-піразол-З3-іл)/піразоло|1,5-а|піразин-4-іл)-1 Н- піразол-1-ілуциклобутан-1-карбонітрил

М

М. я

З -

Ме мМ

ЩУ

М х вису

М М-МН

Частина 1

Суміш З Сг, Зг)-3-(4-(б-хлорпіразоло|1,5-а|піразин-4-іл)-1 Н-піразол-1-іл)-3- (ціанометил)циклобутан-1-карбонітрилу (Отримання 75, 85 мг, 0,25 ммоль), З-метил-1- (тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразолу (Отримання 93, 73 мг, 0,25 ммоль), та 2 М водн. КзРоОх (1,0 мл) в 1,4-діоксані (3,0 мл) продували аргоном протягом приблизно 2 хв., після чого додавали ХРпо5 Ра сі2 (39,6 мг, 0,050 ммоль).

Суміш нагрівали при приблизно 45 "Сб протягом приблизно 45 хв. перед тим, як охолоджували та концентрували. Залишок чистили, використовуючи хроматографію, отримуючи (1г, Зг)-3- (ціанометил)-3-(4-(6-(5-метил-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол-З3-іл)піразоло|1,5-

Зо а|піразин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл)уциклобутан-1-карбонітрил (26 мг, 22 95), який використовували безпосередньо в Частині 2.

РХ-МС т/2-384,3 |МН-ТНРІ"

Частина 2

ТФО (1 мл) додавали до розчину (г, Зг)-3-(ціанометил)-3-(4-(6-(5-метил-1-(тетрагідро-2Н- піран-2-іл)-1Н-піразол-З3-іл)/піразоло|1,5-а|піразин-4-іл)-1 Н-піразол-1-іл)уциклобутан- 1- карбонітрилу (26 мг, 0,055 ммоль) в ДХМ (2 мл). Реакційну суміш нагрівали до приблизно 50 20 протягом приблизно 1 год. Суміш концентрували, та залишок концентрували двічі з толуолом (5 мл кожен раз). Залишок потім чистили, використовуючи хроматографію, отримуючи тверду речовину, яку далі розтирали з етером, отримуючи названу сполуку (8 мг, 38 Об).

І"Н ЯМР (400 МГц, СОзСМ) 6: 8,87 (с, 1 Н), 8,66 (с, 1 Н), 8,48 (с, 1 Н), 8,15 (д, 1 Н), 7,23 (с, 1

НУ, 6,73 (с, 1 Н), 3,46 (дд, 1 Н), 3,36 (с, 2 Н), 3,32-3,41 (м, 2 Н), 2,98 (дд, 2 Н), 2,37 (с, З Н).

РХ-МС т/2-384,4 |МНІ"

Приклад 27 2-(15, 3г)-1-(4-(6-(5-«Гідроксиметил)-1Н-піразол-З3-іл)піразоло|1,5-а|піразин-4-іл)-1 Н-піразол- 1-ілу-3-метоксициклобутил)ацетонітрил кдд м-М

ЩУ

І т- М. й кад

М ря он

Розчин 2-((15, Зг)-1-(4-(б-хлорпіразоло|1,5-а|піразин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл)-3-метокси циклобутил)ацетонітрилу (Отримання 82, 100 мг, 0,29 ммоль), та (3-(трибутилстаніл)-1 Н- піразол-5-ілуметанолу (Отримання 32, 113 мг, 0,29 ммоль) в 1,4-діоксані (2 мл) продували аргоном протягом 5 хв., з наступним додаванням ХРпоз Ра с2 (45,9 мг, 0,058 ммоль). Суміш нагрівали при приблизно 80 "С протягом приблизно 18 год. Отриманий в результаті осад фільтрували, промивали 1,4-діоксаном та БО, та сушили, отримуючи названу сполуку у вигляді білої твердої речовини (62 мг, 53 Об).

ІН ЯМР (400 МГц, СОзСМ) б: 8,86 (с, 1 Н), 8,58 (с, 1 Н), 8,44 (с, 1 Н), 8,13 (д, 1 Н), 7,21 (д, 1

Н), 6,85 (с, 1 Н), 4,65 (д, 2 Н), 4,05 (квін, 1 Н), 3,27 (с, З Н), 3,21 (с, 2 Н), 2,90-2,99 (м, 2 Н), 2,67- 2,16 (м,2 Н).

РХ-МС т/2-405,3 |МНІ"

Приклад 28 2-(1, 35)-1-(4-(6-(5-«"Гідроксиметил)-1Н-піразол-З3-іл)піразоло|1,5-а|піразин-4-іл)-1 Н-піразол- 1-ілу-3-метоксициклобутил)ацетонітрил кт м-й щу

М

-- М. 4 ав

М ше-- он

Розчин 2-(1г, 35)-1-(4-(б-хлорпіразоло|1,5-а|піразин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл)-3-метокси циклобутил)ацетонітрилу (Отримання 39; 1000 мг, 2,92 ммоль) та (3-(трибутилстаніл)-1 Н- піразол-5-ілуметанолу (Отримання 32, 1130 мг, 2,92 ммоль) в 1,4-діоксані (2 мл) продували аргоном протягом 5 хв., з наступним додаванням ХРпоз Ра с2 (45,9 мг, 0,058 ммоль). Суміш нагрівали при приблизно 80 "С протягом приблизно 18 год. Осад фільтрували та потім чистили, використовуючи хроматографію, отримуючи майже білу тверду речовину. Тверді речовини нагрівали в достатньо киплячому ЕН доки повністю не розчинились, та потім перемішували протягом приблизно 18 год. при приблизно 20 "С. Осад фільтрували та сушили в вакуумі,

Зо отримуючи названу сполуку у вигляді кристалічної твердої речовини (507 мг, 43 95).

І"Н ЯМР (400 МГц, СОзСМ) 0: 11,48 (ш с), 8,89 (с), 8,65 (с), 8,46 (с), 8,15 (д), 7,23 (с), 6,87 (с), 4,67 (д), 4,08 (квін), 3,31 (с), 3,30 (с), 3,15-3,25 (м), 2,53 (дд).

РХ-МС т/2-405,3 |МНІ"

Отримання 76

Етил 5-(трибутилстаніл)ізоксазол-З-карбоксилат у щу ро гу о-М

ТЕА (0,69 мл, 4,95 ммоль) додавали по краплям охолодженого кригою розчину етил 2-хлор- 2-(гідроксіїміно)дацетату (500 мг, 3,30 ммоль) та етинілтрибутилстанану (1040 мг, 3,30 ммоль) в

ЕгО (10 мл). Реакційну суміш нагрівали до приблизно 20 "С та витримували протягом приблизно 18 год. Суміш концентрували, та залишок чистили, використовуючи хроматографію, отримуючи названу сполуку у вигляді безбарвної олії (810 мг, 57 9).

І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6: 6,80 (с, 1 Н), 6,77-6,84 (м, 1 Н), 4,45 (кв, 2 Н), 1,51-1,63 (м, 6 Н), 1,43 (т, З Н), 1,34 (д кв, 6 Н), 1,15-1,26 (м, 6 Н), 0,90 (т, 9 Н).

РХ-МС т/2-454,2 |ММа|" (12051п ізотоп)

Отримання 77

Етил 5-(4-(1-((1т, Зг)-3-ціано-1-(ціанометил)циклобутил)-1Н-піразол-4-іл)піразолої|1,5- а|піразин-б-іл)ізоксазол-3-карбоксилат

М

Дт

МАМ

4 д з ГІ х пн

М о-к Оу,

Розчин Сг, Зг)-3-(4-(б-хлорпіразоло|1,5-а|піразин-4-іл)-1 Н-піразол-1-іл)-3- (ціанометил)циклобутан-1-карбонітрилу (Отримання 75, 110 мг, 0,33 ммоль) та етил 5- (трибутилстаніл)ізоксазол-3-карбоксилату (Отримання 76, 140 мг, 0,33 ммоль) в 1,4-діоксані (З мл) продували аргоном протягом приблизно 5 хв., з наступним додаванням ХРіоз Ра сі2 (51,2 мг, 0,065 ммоль). Суміш нагрівали при приблизно 100 "С протягом приблизно 5 год. Суміш концентрували, та залишок чистили, використовуючи хроматографію, отримуючи названу сполуку у вигляді світло-жовтої твердої речовини (66 мг, 45 9б).

ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6: 9,44 (с, 1 Н), 9,02 (с, 1 Н), 8,60 (с, 1 Н), 8,42 (д, 1 Н), 7,65 (д, 1

Н), 7,62 (с, 1 Н), 4,44 (кв, 2 Н), 3,54-3,63 (м, 1 Н), 3,53 (с, 2 Н), 3,26-3,36 (м, 2 Н), 2,90-2,98 (м, 2

Н), 1,37 (т, З Н).

РХ-МС т/2-443,3 |МНІ"

Приклад 29 5-(4-(1-(1г, 3у)-3-Ціано-1-(ціанометил)циклобутил)-1 Н-піразол-4-іл)піразоло|1,5-а|піразин-6- іл)ізоксазол-3-карбоксамід

М г м-кі 4 д и М

Х нику / о-м мно

Розчин етил 5-(4-(1-((1г, Зг)-3-ціано-1-(ціаанометил)циклобутил)-1 Н-піразол-4-іл)піразоло|1,5- а|Іпіразин-б-іл)/ізоксазол-3-карбоксилату (Отримання 77, 54 мг, 0,12 ммоль) в метанолі (3 мл) обробляли 7 М розчином газоподібного аміаку в метанолі (2 мл, 14 ммоль). Реакційну ємність щільно герметизували, та суміш нагрівали при приблизно 95 "С протягом приблизно 18 год.

Після охолодження, осад фільтрували, промивали ЕТОАс з наступним Еб2О, та сушили, отримуючи названу сполуку у вигляді білої твердої речовини (45 мг, 89 Об). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5: 9,36 (с, 1 Н), 9,01 (с, 1 Н), 8,58 (с, 1 Н), 8,41 (д, 1 Н), 8,21 (шс, 1 Н), 7,91 (ш с, 1 Н), 7,64 (д, 1 Н), 7,50 (с, 1 Н), 3,55-3,62 (м, 1 Н), 3,53 (с, 2 Н), 3,26-3,35 (м, 2 Н), 2,90-2,98 (м, 2 Н).

РХ-МС т/2-414,3 |МНІ"

Отримання 78 2-(1т, 35)-1-(4-(6-(5-(ДиВос)-аміно-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-піразол-З-іл)піразоло|1,5- а|піразин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл)-3-метоксициклобутил)ацетонітрил 07 м-- М-м

Ж Х х -

Х М Ге) у.

М-М ах У о са "М о ще (о)

Суміш з 3-бром-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-5-(диВос)-аміно-1Н-піразолу (Отримання 43, 233 мг, 0,52 ммоль), КОАс (162 мг, 1,57 ммоль), та біс(пінаколато)дибору (199 мг, 0,78 ммоль) в 1,4- діоксані (4 мл) продували аргоном протягом приблизно 5 хв., після чого додавали ХРпоз Ра се (82,1 мг, 0,10 ммоль). Суміш нагрівали при приблизно 65 "С протягом приблизно 3,5 год. Після охолодження до приблизно 20 "С, додавали 2-(1г, 35)-1-(4-(б-хлорпіразоло|1,5-а|піразин-4-іл)- 1Н-піразол-1-іл)-3-метоксицикло-бутил)ацето-нітрил (Отримання 39, 125 мг, 0,36 ммоль), 2 М водн. КзРО» (0,783 мл) та ХРіо5 Ра 52 (82,1 мг, 0,10 ммоль). Суміш знову продували аргоном, потім нагрівали при приблизно 80 "С протягом приблизно 1 год. Після охолодження, суміш розбавляли ЕІОАсС, та фази розділяли. Водну фазу екстрагували двічі ЕІОАс, та об'єднані ЕІОАс екстракти концентрували. Залишок чистили, використовуючи хроматографію, отримуючи названу сполуку у вигляді прозорої олії (220 мг, 62 б).

І"Н ЯМР (400 МГц, СОС») 0: 9,08 (с, 1 Н), 8,39 (с, 1 Н), 8,33 (с, 1 Н), 8,09 (д, 1 Н), 6,97 (д, 1 Н), 6,90 (с, 1 Н), 5,26 (дд, 1 Н), 4,03-4,11 (м, 2 Н), 3,64 (т, 1 Н), 3,34 (с, З Н), 3,25 (с, 2 Н), 3,11-3,19 (м, 2 Н), 2,55-2,63 (м, 2 Н), 2,21 (м, 1 Н), 1,93 (дд, 1 Н), 1,59-1,84 (м, 4 Н), 1,45 (с, 18 Н).

РХ-МС т/2-674,5 |МНІ"

Приклад 30 2-(1т, 35)-1-(4-(6-(3-Аміно-1 Н-піразол-5-іл)піразоло|1,5-а|піразин-4-іл)-1 Н-піразол-1-іл)-3- метоксициклобутил)ацетонітрил м о м- ММ

К и М х- р і У-мн,

М-МмНн

Зо ТФО (3 мл) додавали до розчину 2-((1г, 35)-1-(4-(6-(5-(диВос)-аміно-1-(тетрагідро-2Н-піран-2- іл)у-піразол-З3-іл)піразоло|1,5-а|піразин-4-іл)-1 Н-піразол-1-іл)-3-метоксициклобутил)ацетонітрилу (Отримання 78, 220 мг, 0,33 ммоль) в ДХМ (2 мл) при приблизно 20 "С. Через приблизно 1 год. при даній температурі, суміш концентрували, та залишок розчиняли в ДХМ та насиченому водн.

МансСоОз, забезпечуючи, щоб рН був основним. ДХМ відокремлювали, та водну фазу екстрагували двічі ДХМ. Об'єднані ДХМ екстракти сушили (Маг505), концентрували, та залишок чистили, використовуючи хроматографію з наступним ВЕРХ, отримуючи названу сполуку у вигляді білої твердої речовини (17 мг, 13 Об).

ІН ЯМР (400 МГц, СОзОб) б: 8,89 (с, 1 Н), 8,84 (с, 1 Н), 8,54 (с, 1 Н), 8,17-8,18 (м, 1 Н), 7,34 (с, 1 Н), 6,22 (с, 1 Н), 4,09-4,12 (м, 1 Н), 3,39 (с, З Н), 3,22-3,27 (м, 2 Н), 2,56-2,60 (м, 2 Н).

РХ-МС т/2-390,3 |МНІ"

Отримання 79 (4-Бром-1-метил-1Н-піразол-3-іл)уметанол

Гео) Вг /

Кв

Й

Натрію боргідрид (3,4 г, 90 ммоль) додавали до розчину етил 4-бром-1-метил-1Н-піразол-3- карбоксилату (4,2 г, 18 ммоль) в безводному ЕН (150 мл) при приблизно 5 С. Суміш потім нагрівали при приблизно 50 "С протягом приблизно 16 год., після чого додавали ЕАс (100 мл) та воду (100 мл). ЕОАс відокремлювали, сушили (Маг25О4), та концентрували. Залишок чистили, використовуючи хроматографію, отримуючи названу сполуку у вигляді білої твердої речовини (1,05 г, 31 Об).

ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6: 7,84 (с, 1 Н), 5,01 (14, 1 Н), 4,33 (д, 2 Н), 3,77 (с, З Н).

РХ-МС т/2-192,7 МНІ (9'Вг ізотоп)

Отримання 80 4-Бром-1-метил-3-((тетрагідро-2Н-піран-2-іл)окси)метил)-1Н-піразол 4;

Ге) Вг

Й

Кв

М

До розчину (4-бром-1-метил-1 Н-піразол-3-ілуметанолу (Отримання 79, 1,00 мг, 5,23 ммоль) в

ТГФ (30 мл) додавали ОНР (1,32 г, 15,7 ммоль) та РТЗА (19,9 мг, 0,10 ммоль). Розчин нагрівали при приблизно 50 "С протягом приблизно 16 год. Суміш концентрували, та залишок чистили, використовуючи хроматографію, отримуючи названу сполуку у вигляді безбарвної олії (1,02 г, 71 об).

ІН ЯМР (400 МГц, СОСІЗз) 6: 7,36 (с, 1 Н), 4,80 (т, 1 Н), 4,73 (д, 1 Н), 4,45 (д, 1 Н), 3,95-4,03 (м, 1 Н), 3,87 (с, З Н), 3,53-3,64 (м, 1 Н), 1,78-1,93 (м, 1 Н), 1,60-1,77 (м, З Н), 1,45-1,60 (м, 2 Н).

РХ-МС т/2-174,6 (МН-ТНРІ"

Отримання 81

Зо 1-Метил-3-((тетрагідро-2Н-піран-2-іл)окси)метил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,9,2- діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразол фі е; -М в-о

Кк

До розчину 4-бром-1-метил-3-((тетрагідро-2Н-піран-2-іл)уокси)метил)-1 Н-піразолу (Отримання 80, 330 мг, 1,20 ммоль) в ДМФ (12 мл) додавали біс(пінаколато)дибор (457 мг, 1,8 ммоль) та КОАс (353 мг, 3,6 ммоль). Суміш продували азотом протягом приблизно 2 хв., після чого додавали Ра(арросі» (87,8 мг, 0,12 ммоль). Суміш нагрівали при приблизно 90 "С протягом приблизно 16 год. Охолоджену суміш фільтрували через шар СеїйеФ, та фільтр промивали метанолом(15 мл). Фільтрат концентрували, отримуючи забруднену названу сполуку у вигляді темної смоли (1,17 г), яку використовували в Прикладі 31 наступн без додаткової очистки.

ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз) б: 7,61 (с, 1 Н), 4,75-4,77 (м, 1 Н), 4,50-4,57 (м, 2 Н), 4,03-4,10 (м, 1

Н), 3,91-3,98 (м, 1 Н), 3,89 (с, З Н), 1,81-1,90 (м, 1 Н), 1,61-1,76 (м, З Н), 1,49-1,56 (м, 2 Н), 1,30 (с,

12 Н).

РХ-МС т/2-239,1 |ІМН-ТНРІ"

Приклад 31 2-(1г, 35)-1-(4-(6-(3-«"Гідроксиметил)-1-метил-1 Н-піразол-4-іл)піразоло|1,5-а|піразин-4-іл)-1 Н- піразол-1-іл)у-3-метоксициклобутил)ацетонітрил

М

/й сно 7-м х. у с В ГІ х -М. 2

М чи но М

Частина 1

Суміш 3 2-(1ї, 35)-1-(4-(б-хлорпіразоло|1,5-а|піразин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл)-3-метокси- циклобутил)ацетонітрилу (Отримання 39, 80 мг, 0,23 ммоль), 1-метил-3-((тетрагідро-2Н-піран-2- іл)уокси)метил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразолу (Отримання 81, 376 мг, 1,17 ммоль), та 2 М водн. КзРоОх (0,35 мл) в 1,4-діоксані (2,5 мл) обробляли ХРпо5 Ра с2 (18,4 мг, 0,023 ммоль), та суміш продували азотом. Суміш нагрівали при приблизно 60 20 протягом приблизно 20 год. Суміш концентрували, та залишок чистили, використовуючи хроматографію, отримуючи названу сполуку у вигляді жовтої смоли. Даний зразок об'єднували з продуктом з еквівалентної реакції, яку проводили з використанням 2-((1г, 35)-1-(4-(6- хлорпіразоло|1,5-а|піразин-4-іл)-1 Н-піразол-1-іл)-3-метоксициклобутил)ацетонітрилу (Отримання 39, 120 мг, 0,35 ммоль), 1-метил-3-((тетрагідро-2Н-піран-2-іл)окси)метил)-4- (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразолу (Отримання 81, 564 мг, 1,75 ммоль), 2

М водн. КзРО»х (0,525 мл), та ХРпо5 Ра с2 (13,8 мг, 0,023 ммоль) в 1,4-діоксані (3,5 мл), отримуючи 2-(1г, 35)-3-метокси-1-(4-(6-(1-метил-3-((тетрагідро-2Н-піран-2-іл)окси)метил)-1 Н- піразол-4-іл)/піразоло|1,5-а|піразин-4-іл)-1 Н-піразол-1-ілуциклобутил)ацетонітрил із загальним виходом 150 мг (51 95), який використовували в Частині 2 без додаткової очистки.

Частина 2

ТФО (1 мл) додавали до охолодженого кригою розчину 2-((1г, 35)-3-метокси-1-(4-(6-(1-метил- 3-((тетрагідро-2Н-піран-2-іл)окси)метил)-1 Н-піразол-4-іл)піразоло|1,5-а|піразин-4-іл)-1 Н- піразол-1-ілуциклобутил)ацетонітрилу (Частина 1, 150 мг, 0,30 ммоль) в ДХМ (3 мл). Суміш перемішували з охолодженням кригою протягом приблизно 2 год., потім концентрували.

Залишок чистили, застосовуючи ВЕРХ, отримуючи названу сполуку у вигляді світло-жовтої твердої речовини (53 мг, 38 95).

Коо) І"Н ЯМР (400 МГц, СОзОБ) б: 8,87 (с, 1 Н), 8,69 (с, 1 Н), 8,40 (с, 1 Н), 8,21 (с, 1 Н), 8,13 (д, 1

Н), 7,28 (д, 1 Н), 4,83 (с, 2 Н), 4,05-4,14 (м, 1 Н), 3,96 (с, З Н), 3,37 (с, 2 Н), 3,34 (с, З Н), 3,18-3,27 (м, 2 Н), 2,53-2,62 (м, 2 Н).

РХ-МС т/2-419,1 |МНІ"

Отримання 82 2-(15, Зг)-1-(4-(6-Хлорпіразоло|1,5-а|піразин-4-іл)-1 Н-піразол-1-іл)-3- метоксициклобутил)ацетонітрил

М

/й ле, /

М-М х х 5 М х м-н р

Частина 1

До оорозчину /2-(15, 3/)-1-(4-бром-1Н-піразол-1-іл)у-3-метоксициклобутил)ацетонітрилу (Отримання 37, цис-ізомер, 400 мг, 1,48 ммоль) в толуолі (9 мл) додавали біс(пінаколато)дибор (564 мг, 2,22 ммоль) та КОАс (436 мг, 4,44 ммоль). Суміш продували азотом протягом приблизно З хв., після чого додавали Ра(аррОсі» (108 мг, 0,15 ммоль). Суміш знову продували азотом протягом приблизно З хв., потім нагрівали при приблизно 110 "С протягом приблизно 16 год. Охолоджену суміш концентрували, та залишок чистили, використовуючи хроматографію, отримуючи забруднений 2-((15, Зг)-3-метокси-1-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)- 1Н-піразол-1-іл)уциклобутил)ацетонітрил у вигляді світло-жовтої олії (500 мг), яку використовували в Частині 2.

Частина 2

Розчин 2-((15, Зг)-З-метокси-1-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразол-1- іл)уциклобутил)ацетонітрилу (Частина 1, 470 мг, 1,48 ммоль) та 4,6б-дихлорпіразоло|1,5- а|Іпіразину (Отримання 4, 279 мг, 1,48 ммоль), та 2 М водн. К2СОз (2,22 мл) в 1,4-діоксані (10 мл) продували азотом протягом приблизно 2 хв., після чого додавали Ра(аррО)Сі» (108 мг, 0,15 ммоль). Суміш знову продували азотом протягом приблизно З хв., потім нагрівали при приблизно 90 "С протягом приблизно 16 год. Охолоджену суміш концентрували, та залишок чистили, використовуючи хроматографію, отримуючи названу сполуку у вигляді жовтої твердої речовини (130 мг, 26 95).

І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6: 8,40 (с, 1 Н), 8,35 (с, 1 Н), 8,27 (с, 1 Н), 8,08 (д, 1 Н), 7,00 (с, 1 Н), 4,05 (квін, 1 Н), 3,30 (с, З Н), 3,10 (с, 2 Н), 3,00 (м, 2 Н), 2,75(м, 2 Н).

РХ-МС т/2-343,2 |МНІ" (СІ ізотоп)

Отримання 83

Етил 5-(4-(1-((15, Зг)-1-(ціанометил)-З-метоксициклобутил)-1Н-піразол-4-іл)піразоло|1,5- а|піразин-б-іл)-1Н-піразол-3-карбоксилат

М

/й ле, /

М-М хо х и хм Ге)

М- у л/

НМ- м Оу,

Розчин 2-((15, Зг)-1-(4-(б-хлорпіразоло|1,5-а|піразин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл)-3-метокси циклобутил)ацетонітрилу (Отримання 82, 120 мг, 0,35 ммоль) та етил 5-(трибутилстаніл)-1 Н- піразол-З-карбоксилату (Отримання 31, 150 мг, 0,35 ммоль) в 1,4-діоксані (5 мл) обробляли

ХРпоз Ра с2 (13,8 мг, 0,017 ммоль), та суміш продували азотом протягом приблизно 2 хв.

Суміш нагрівали при приблизно 110 С протягом приблизно 2 год. Охолоджену суміш концентрували, та залишок чистили, використовуючи хроматографію, отримуючи названу сполуку у вигляді жовтої твердої речовини (180 мг).

Коо) ІН ЯМР (400 МГц, СОС») 6: 9,05 (ш с, 1 Н), 8,39 (с, 1 Н), 8,32 (с, 1 Н), 8,14 (с, 1 Н), 7,65 (с, 1

Н), 7,02 (с, 1 Н), 6,88 (с, 1 Н), 4,44-4,50 (м, 2 Н), 4,08 (т, 1 Н), 3,80 (с, З Н), 3,13 (с, 2 Н), 3,00-3,08 (м, 2 Н), 2,75-2,83 (м, 2 Н), 1,46 (т, З Н).

РХ-МС т/2-447 1 |ІМНІ"

Приклад 32 5-(4-(1-(15, З3г)-1-"Ціанометил)-З-метоксициклобутил)-1Н-піразол-4-іл)піразоло|1,5-а|піразин- 6-іл)-1Н-піразол-З-карбоксамід /й / ле /

Мм-М хо х а х ни

І нМ-м МН»о

Розчин етил 5-(4-(1-((15, З3г)-1-(ціанометил)-3-метоксициклобутил)-1Н-піразол-4- іл)упіразоло!|1,5-а|піразин-б-іл)-1 Н-піразол-3-карбоксилату (Отримання 83, 100 мг, 0,22 ммоль) в

Меон (2 мл) обробляли 4 М розчином газоподібного аміаку в метанолі (1 мл). Реакційну ємність щільно герметизували, та суміш нагрівали при приблизно 60 «С протягом приблизно 16 год.

Суміш концентрували, та залишок чистили, застосовуючи ВЕРХ, отримуючи названу сполуку (23 мг, 25 95). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6: 13,79 (ш с, 1 Н), 9,31 (ш с, 1 Н), 9,00 (ш с, 1 Н), 8,67 (ше, 1 Н), 8,28 (д, 1 Н), 7,56 (шс, 2 Н), 7,39 (ш с, 1 Н), 7,25-7,35 (м, 1 Н), 4,08 (квін, 1 Н), 3,44 (с, 2 Н), 3,21 (с, З Н), 2,79-2,90 (м, 2 Н), 2,63-2,73 (м, З Н).

РХ-МС т/2-440,1 |ММа|"

Отримання 84 2-(Тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-2Н-1,2,3-триазол - М 2-0

М о

До суміші 1Н-1,2,3-триазолу (15 г, 220 ммоль) в ДХМ (724 мл) додавали ОНР (21,9 г, 261 ммоль) та РТ5А (0,374 г, 2,17 ммоль). Суміш витримували при приблизно 25 "С протягом приблизно 18 год., після чого додавали Маон (96 мг, 2,39 ммоль). Суміш перемішували при приблизно 25 "С протягом приблизно 1 год., потім фільтрували. Фільтрат концентрували, та залишок чистили, використовуючи хроматографію, отримуючи названу сполуку у вигляді безбарвної олії (18 г, 54 95).

ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6: 7,68 (с, 2 Н), 5,74 (дд, 1 Н), 4,00-4,08 (м, 1 Н), 3,69-3,81 (м, 1 Н), 2,36-2,51 (м, 1 Н), 2,02-2,20 (м, 2 Н), 1,61-1,81 (м, З Н).

Отримання 85 2-(Тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-2Н-1,2,3- триазол 5 о-В., М

Мо,

М (в)

До розчину 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолану (24 г, 129 ммоль) в пентані (200 мл) додавали 4,4-ди-трет-бутил-2,2'-біпіридин (0,315 Г, 1,18 ммоль) та (1,5- циклооктадієн)(метоксі)іридію (І) димер (234 мг, 0,35 ммоль). Розчин швидко ставав червоного кольору, та спостерігалось виділення газу. Через приблизно 15 хв. додавали 2-(тетрагідро-2Н- піран-2-іл)-2Н-1,2,3-триазол (Отримання 84, 18 г, 117 ммоль). Суміш перемішували при приблизно 25 "С протягом приблизно б год. Суміш концентрували, та залишок чистили,

Зо використовуючи хроматографію, отримуючи названу сполуку у вигляді безбарвної твердої речовини (26 г, 79 Об).

ІН ЯМР (400 МГц, СОС») 0: 7,99 (с, 1 Н), 5,81 (дд, 1 Н), 4,07 (д, 1 Н), 3,67-3,78 (м, 1 Н), 2,41- 2,55 (м, 1 Н), 2,02-2,16 (м, 2 Н), 1,60-1,80 (м, З Н), 1,37 (с, 12 Н).

РХ-МС т/2-113,9 (МН-С2НоМ

Отримання 86

С, Зг)-3-«"Ціанометил)-3-(4-(6-(2-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-2Н-1,2,3-триазол-4- іл)піразоло|1,5-а|піразин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл)уциклобутан-1-карбонітрил

М

Х «аг

У

М-М 4 - а

Х 1) дн,

М

Суміш З Сг, Зг)-3-(4-(б-хлорпіразоло|1,5-а|піразин-4-іл)-1 Н-піразол-1-іл)-3- (ціанометил)циклобутан-1-карбонітрилу (Отримання 75, 300 мг, 0,89 ммоль), 2-(тетрагідро-2Н- піран-2-іл)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-2Н-1,2,3-триазолу (Отримання 85, 248 мг, 0,89 ммоль), та 2 М водн. КзРОх (1 мл) в 1,4-діоксані (4 мл) продували аргоном протягом приблизно 5 хв., після чого додавали ХРпоз5 Ра с2 (140 мг, 0,18 ммоль). Суміш нагрівали при приблизно 50 "С протягом приблизно 1 год., потім охолоджували та розбавляли ЕЇОАс. Фази розділяли, та водну фазу екстрагували двічі ДХМ. Об'єднані ЕТАс та ДХМ екстракти сушили (Маг25054) та концентрували. Залишок чистили, використовуючи хроматографію, отримуючи названу сполуку у вигліді прозорої смоли (384 мг, 95 Об). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІЗз) 6: 9,02 (с, 1 Н), 8,41 (с, 1 Н), 8,35 (с, 1 Н), 8,28 (с,1 Н), 8,13 (д, 1 Н), 7,00 (д, 1 Н), 5,81 (дд, 1 Н), 4,06-4,12 (м, 1 Н), 3,77-3,87 (м, 1 Н), 3,35-3,47 (м, З Н), 3,30 (с, 2 Н), 2,95-3,04 (м, 2 Н), 2,45-2,59 (м, 1 Н), 2,12-2,24 (м, 2 Н), 1,69-1,87 (м, З Н).

РХ-МС т/2-455,3 |МНІ"

Отримання 87

С, Зг)-3-(4-(6-(2Н-1,2,3-Триазол-4-іл)піразоло|1,5-а|піразин-4-іл)-1 Н-піразол-1-іл)-3- (ціанометил)циклобутан-1-карбонітрил

М у ке

КУ м-М 4 - в а І

М -М М

М х. тон ні!

Суспензію з (1г, Зг)-3-(ціаанометил)-3-(4-(6-(2-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-2Н-1,2,3-триазол-4- іл)упіразоло!|1,5-а|піразин-4-іл)-1 Н-піразол-1-ілуциклобутан-1-карбонітрилу (Отримання 86, 384 мг, 0,84 ммоль) в МеонН (5 мл) обробляли РТ5А (16,1 мг, 0,084 ммоль). Суміш нагрівали при приблизно 60 С протягом приблизно 3,5 год. Тверді речовини розчиняли з утворенням однорідного розчину, після чого осаджувалась біла тверда речовина. Нагрівання продовжували протягом додаткової приблизно 1 год. Суміш охолоджували до приблизно 0 С протягом приблизно 30 хв. та фільтрували. Осад промивали МеонН, та сушили в вакуумі, отримуючи названу сполуку у вигляді білої твердої речовини (204 мг, 65 Об). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6: 9,05 (с, 1 Н), 8,97 (с, 1 Н), 8,72 (ш с, 1 Н), 8,57 (с, 1 Н), 8,46 (с, 1 Н), 8,30 (с, 1 Н), 7,56 (с, 1 Н), 3,55-3,62 (м, 1 Н), 3,53 (с, 2 Н), 3,22-3,30 (м, 2 Н), 2,89-3,00 (м, 2

Н).

РХ-МС т/2-371,3 |МНІ"

Приклад 33 (17, 3)-3-(Ціанометил)-3-(4-(6-(1-метил-1 Н-1,2,3-триазол-4-іл)піразоло|1,5-а|піразин-4-іл)-1 Н- піразол-1-ілуциклобутан-1-карбонітрил

М

Х ке "У

М-М 4 - а а 5 -М ма М, м

М

Х

Зо До суміші з (1г, Зг)-3-(4-(6-(2Н-1,2,3-триазол-4-іл)піразоло|1,5-а|піразин-4-іл)-1 Н-піразол-1-іл)-

З3-(ціанометил)циклобутан-1-карбонітрилу (Отримання 87, 100 мг, 0,27 ммоль) та К»2СОз (75 мг, 0,54 ммоль) в ДМФ (1 мл) додавали йодметан (0,034 мл, 0,540 ммоль). Суміш перемішували протягом приблизно 2 год. при приблизно 25 "С. Суміш фільтрували, та відфільтрований корж промивали двічі ДХМ. Фільтрат концентрували, та залишок чистили, використовуючи хроматографію з наступним ВЕРХ, отримуючи названу сполуку у вигляді білої твердої речовини (40 мг, 39 95).

І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6: 9,19 (с, 1 Н), 8,51 (с, 1 Н), 8,33 (с, 1 Н), 8,30 (с, 1 Н), 8,15 (д, 1 Н), 7,03 (с, 1 Н), 4,22 (с, З Н), 3,35-3,46 (м, З Н), 3,30 (с, 2 Н), 2,99 (д, 2 Н).

РХ-МС т/2-385,4 |МНІ"

Приклад 34 (15, 35)-3-"Ціанометил)-1-метил-3-(4-(6-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)піразоло|1,5-а|піразин-4-іл)- 1Н-піразол-1-іл)уциклобутан-1-карбонітрил

М т / му

М-М х. Х а -М ру т М-

Б М та

Приклад 35 (17, 3й)-3-(Ціанометил)-1-метил-3-(4-(6-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)піразоло|1,5-а|піразин-4-іл)- 1Н-піразол-1-іл)уциклобутан-1-карбонітрил

М

/ че м-М х х и х -М. 2

М ою

М

Ви (327 мг, 2,15 ммоль) додавали до розчину 6-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)-4-(1 Н-піразол-4- іл)упіразоло|1,5-а|піразину (Отримання 53, 190 мг, 0,72 ммоль) та 3-(ціанометилен)-1- метилциклобутан-1-карбонітрилу (Отримання 89, 142 мг, 1,07 ммоль) в Месм (15 мл), та суміш перемішували при приблизно 50 "С протягом приблизно 4 год. Суміш концентрували, та залишок чистили, використовуючи хроматографію, отримуючи залишок, який додатково чистили, застосовуючи ТШХ, отримуючи суміш з двох названих сполук (200 мг, 70 90) у вигляді коричневої твердої речовини. Суміш ізомерів розділяли, застосовуючи ВЕРХ, отримуючи (г,

Зг)-3-(ціаанометил)-1-метил-3-(4-(6-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)піразоло|1,5-а|піразин-4-іл)-1 Н- піразол-1-ілуциклобутан-1-карбонітрил у вигляді світло-рожевої твердої речовини (транс-ізомер, 24 мг 8 Об)

ІН ЯМР (400 МГц, СОзСМ) 6: 8,36 (с, 1 Н), 8,28 (с, 1 Н), 8,26-8,31 (м, 1 Н), 8,14 (с, 1 Н), 7,86 (с, 1 Н), 7,79 (д, 1 Н), 7,73 (с, 1 Н), 6,87 (д, 1 Н), 3,66 (с, З Н), 3,10 (с, 2 Н), 2,80-2,92 (м, 4 Н), 1,25 (с, З Н).

І"Н ЯМР (400 МГц, СОзСМ) б: 8,68 (с, 1 Н), 8,63 (с, 1 Н), 8,44 (с, 1 Н), 8,14 (с, 1 Н), 8,05 (д, 1

Н), 8,00 (с, 1 Н), 7,15 (д, 1 Н), 3,92 (с, З Н), 3,47-3,55 (м, 2 Н), 3,19 (с, 2 Н), 2,74-2,82 (м, 2 Н), 1,63 (с, З Н).

Зо РХ-МС т/2-398,0 |МНІ" та 419,9 |ММа|"

Отримання 88 1-Метил-3-оксоциклобутан-1-карбонітрил лк - о с

Частина 1

До розчину діїзопропіламіну (1,30 г, 12,9 ммоль) в ТГФ (30 мл) додавали 2,5 М н-Виї і (5,15 мл) при приблизно 0 "С. Розчин перемішували протягом приблизно 30 хв. при приблизно 0 б перед тим, як охолоджували до приблизно -78 оС. Додавали З-метиленциклобутан-1- карбонітрил (1,00 г, 10,74 ммоль), та розчин перемішували протягом приблизно 1 год. при приблизно -78 "С. Йодметан (1,98 г, 14,0 ммоль) додавали до розчину при приблизно -78 2С, потім суміші давали нагрітися до приблизно 20 "С та витримували при даній температурі протягом приблизно 0,5 год. Додавали насичений водн. МНАСІ (30 мл), та суміш екстрагували

ЕЮАс (3 х 30 мл). Об'єднані ЕМЮОАс екстракти концентрували, отримуючи 1-метил-3- метиленциклобутан-1-карбонітрил у вигляді світло-жовтої олії (1,1 г, 96 Об).

ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз) б: 4,90-4,98 (м, 2 Н), 3,23-3,35 (м, 2 Н), 2,64-2,75 (м, 2 Н), 1,55 (с, З

Н).

Частина 2

До суміші 1-метил-З-метиленциклобутан-1-карбонітрилу (1,10 г, 10,3 ммоль) та Кисіз гідрату (50,9 мг, 0,23 ммоль) в суміші з ДХМ (20 мл), МесМ (20 мл) та води (40 мл) додавали МаІО4 (8,78 г, 41,1 ммоль) в невеликими порціями при приблизно 5 "С. Суміш потім перемішували при приблизно 25 "С протягом приблизно 17 год. Водну фазу відокремлювали та екстрагували ДХМ (2 х 50 мл). ДХМ екстракти поєднували з фазою ДХМ - МесмМ та сушили (Маг5054), потім фільтрували через приблизно 10 г силікагелю. Силікагель промивали ДХМ (50 мл). Фільтрат концентрували, отримуючи названу сполуку у вигляді коричневої олії (0,80 г, 71 Об).

І"Н ЯМР (400 МГц, СОС») 6: 3,71 (м, 2 Н), 3,14 (м, 2 Н), 1,71 (с, З Н).

Отримання 89 3-(Ціанометилен)-1-метилциклобутан-1-карбонітрил

М

Суміш з 1-метил-3-оксоциклобутан-1-карбонітрилу (Отримання 88, 0,80 г, 7,0 ммоль), (ЕЮР(ІО)СНЬСМ (1,43 г, 8,06 ммоль), ГіВг (0,955 г, 11,0 ммоль) та ТЕА (1,48 г, 14,7 ммоль) в

ТГФ (20 мл) перемішували при приблизно 25 "С протягом приблизно 16 год. Додавали воду (30 мл), та суміш екстрагували ЕЮАс (3 х 50 мл). Об'єднані ЕІОАс екстракти сушили (Ма5Оа4) та концентрували. Залишок чистили, використовуючи хроматографію, отримуючи названу сполуку у вигляді безбарвної олії (0,65 г, 70 Об).

І"Н ЯМР (400 МГц, СОС») 6: 5,34 (м, 1 Н), 3,47 (м, 2 Н), 2,98 (м, 2 Н), 1,60 (с, З Н).

ГХ-МС т/2-131 МАНІ

Отримання 90 2-(3-Метоксициклобутиліден)ацетонітрил

Ам 4 6-0 /

Частина 1

Дванадцять ідентичних реакцій проводили паралельно наступним чином:

Для кожної реакції, в 100 мл герметичну пробірку завантажували метоксіетен (37 г, 637 ммоль), ДІПЕА (9,88 г, 76,4 ммоль), та ацетилхлорид (5 г, 60 ммоль) при приблизно -30 20.

Суміш потім нагрівали при приблизно 70 "С протягом приблизно 5 год. Дванадцять реакцій поєднували та промивали 1 М водн. НСІ (2 х 100 мл), насиченим водн. Мансоз (2 х 100 мл), сушили (Ма»25О4) та концентрували, отримуючи сирий зразок З-метоксициклобутан-1-ону у вигляді чорної олії (27 г, 37 90). Дана речовина була приблизно 50 95 чистоти за оцінками по "Н

ЯМР та її використовували без додаткової очистки в Частині 2.

Частина 2

До суміші ГіВг (13,4 г, 154 ммоль) та ТЕА (39 мл, 280 ммоль) в ТГФ (200 мл) додавали (ЕФ2Р(ІО)СНЬСМ (26 г, 147 ммоль) при приблизно 0 "С. Перемішування продовжували при приблизно 25 "С протягом приблизно 2 год. До отриманої суміші додавали розчин сирого 3- метоксициклобутан-1-ону, отриманого в Частині 1 (13 г, приблизно 70 ммоль) в ТГФф (40 мл) при приблизно 0 С. Суміш потім перемішували при приблизно 25 "С протягом приблизно 16 год. Дві реакційні суміші поєднували та концентрували. Залишок чистили, використовуючи хроматографію, отримуючи названу сполуку у вигляді світло-жовтої олії (9,2 г, 56 Убв).

І"Н ЯМР (400 МГц, СОС») 6: 5,25 (м, 1 Н), 4,05 (м, 1 Н), 3,30 (с, З Н), 3,25 (м, 1 Н), 3,10 (м, 1

Н), 2,85 (м, 2 Н).

РХ-МС т/2-124,08 |МНІ"

Отримання 91

С, Зг)-3-(Ціанометил)-3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразол-1- іл)уциклобутан-1-карбонітрил (транс-ізомер)

М

Ме /

Мм-М и

В.

Б та (15, 35)-3-(ціанометил)-3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразол-1- іл)уциклобутан-1-карбонітрил (цис-ізомер)

М

М / тд

М-М чи "В.

ХЕ

До розчину 4-(4,4,5,5,-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразолу (1,3 кг, 6,67 моль) в

Мескм (43 л) додавали З3-ціанометилен)циклобутан-1-карбонітрил (Отримання 27, 953 г, 8 моль) та СОВИ (3,06 кг, 20,1 моль) при приблизно 20 "С. Перемішування продовжували при приблизно 20 «С протягом приблизно 16 год. Суміш виливали в 1 М водн. КНгРОЯ4 (10 л) та екстрагували

ЕОАсС (5 х 5 л). Об'єднані ЕІОАс екстракти концентрували, та залишок чистили, використовуючи хроматографію, отримуючи (1г, Зг)-3-(ціанометил)-3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан- 2-іл)-1Н-піразол-1-іл)уциклобутан-1-карбонітрил у вигляді білої твердої речовини (транс-ізомер, 610 г, 30 95) температура плавлення 137 - 140 26

І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6: 7,90 (с, 1 Н), 7,88 (с, 1 Н), 3,21-3,28 (м, З Н), 3,19 (с, 2 Н), 2,86- 2,94 (м, 2 Н), 1,33 (с, 12 Н). 136; ЯМР (101 МГц, СОзО0) 6: 147,54, 136,49, 122,49, 117,11, 84,96, 61,93, 37,52, 30,47, 25,28, 25,18, 17,21.

РХ-МС т/2-313,1 |МНІ" та (15, 35)-3-(ціанометил)-3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразол-1- іл/уциклобутан-1-карбонітрил у вигляді майже білої твердої речовини (цис-ізомер, 250 г, 12 Об). температура плавлення 95 - 98 20

І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6: 7,86 (с, 2 Н), 3,24-3,31 (м, 1 Н), 3,13-3,21 (м, 2 Н), 3,07 (с, 2 Н), 2,96-3,04 (м, 2 Н), 1,34 (с, 12 Н). 136 ЯМР (101 МГц, СОзОБ) 6: 147,43, 135,94, 121,94, 117,37, 84,98, 75,96, 60,10, 37,95, 28,42, 25,29, 16,16.

РХ-МС т/2-313,1 |МНІ"

Отримання 92

Зо 5-Метил-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол

М де і) та

З-Метил-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол т.

Суміш з З-метилпіразолу (1,00 г, 12,18 ммоль), ОНР (1,54 г, 18,3 ммоль) та ТФО (0,007 мл,

0,089 ммоль) нагрівали при приблизно 85 "С протягом приблизно 4 год. Суміш охолоджували до приблизно 20 "С, та додавали Ман (60 95 в ої, 20 мг, 0,5 ммоль). Перемішування при приблизно 20 "С продовжували протягом приблизно 18 год. Суміш концентрували, залишок чистили, використовуючи хроматографію, отримуючи 5-метил-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол у вигляді олії (400 мг, 20 95)

І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б: 7,45 (д, 1 Н), 6,05 (д, 1 Н), 5,24-5,30 (м, 1 Н), 4,00-4,08 (м, 1 Н), 3,61-3,70 (м, 1 Н), 2,41-2,55 (м, 1 Н), 2,35 (с, З Н), 2,08-2,18 (м, 1 Н), 1,93-2,02 (м, 1 Н), 1,65-1,77 (м, 2 Н), 1,55-1,64 (м, 1 Н).

ГХ-МС т/2-166,1 МІ" та З-метил-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразол у вигляді олії (352 мг, 15 95).

ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6: 7,48 (д, 1 Н), 6,08 (д, 1 Н), 5,29 (дд, 1 Н), 4,08 (дт, 1 Н), 3,64-3,74 (м, 1 Н), 2,30 (с, З Н), 2,07-2,18 (м, 1 Н), 1,98-2,07 (м, 2 Н), 1,64-1,77 (м, З Н).

ГХ-МС т/2-166,1 МІ"

Отримання 93

З3-Метил-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1 Н- піразол хе о-В ту. 2,5 М розчин н-ВиїГі в гексані (0,44 мл, 1,10 ммоль) додавали до розчину З-метил-1- (тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1Н-піразолу (Отримання 92, 200 мг, 1,10 ммоль) в ТГФ (2 мл) при приблизно -70 "С. Суміш перемішували при даній температурі протягом приблизно 10 хв. перед тим, як додавали 2-ізопропокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан (214 мг, 1,15 ммоль).

Суміш витримували при приблизно -70 "С протягом довше приблизно 1 год., потім нагрівали до приблизно 20 "С та концентрували, отримуючи названу сполуку, змішану з приблизно 65 95 непровзаємодіяного З-метил-1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-1 Н-піразолу. Дану суміш використовували без додаткової очистки.

ІН 'ЯМР (400 МГц, СОС») 6: 6,51 (с, 1 Н), 5,76 (дд, 1 Н), 4,01-4,12 (м, 1 Н), 3,59-3,74 (м, 1 Н), 2,37-2,51 (м, 2 Н), 2,29 (с, З Н), 1,97-2,18 (м, 1 Н), 1,62-1,76 (м, 2 Н), 1,47-1,62 (м, 1 Н), 1,33 (с, 12

Н).

ГХ-МС т/2-292,2 |МІ"

Зо Отримання 94 3-(Бензилокси)-М-метокси-М-метилциклобутанкарбоксамід о Ь

М п

ОО

До розчину 3-(бензилокси)циклобутанкарбонової кислоти (324 г, 1,57 моль) в ДХМ (1,5 л) порціями додавали СО! (280 г, 1,73 моль). Суміш нагрівали при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом приблизно 2 год., після чого додавали М, О-диметилгідроксиламіну гідрохлорид (183,7 г, 1,88 моль) та ТЕА (261 мл, 1,88 моль). Суміш нагрівали при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом додаткових приблизно З год., потім перемішували при приблизно 25 "С протягом приблизно 16 год. ДХМ промивали насиченим водн. К2СОз, сушили (К»СОз), та концентрували. Залишок чистили, використовуючи хроматографію, отримуючи названу сполуку (298 г, 76 Об).

І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6: 7,24-7,38 (м, 5 Н), 4,37 (с, 2 Н), 4,06-4,15 (м, 1 Н), 3,61 (с, З

Н), 3,09 (с, З Н), 2,96 (с, 1 Н), 2,30-2,40 (м, 2 Н), 2,09-2,22 (м, 1 Н), 1,95-2,07 (м, 1 Н).

Отримання 95 1-(З-«Бензилокси)циклобутил|єетанон ді. щи

До розчину 3-(бензилокси)-М-метокси-М-метилциклобутанкарбоксаміду (Отримання 94, 298 г, 12 моль) в ТГФ (1,5 л) додавали по краплям розчин метилмагнію броміду (1,3 моль) при приблизно -20 С. Після того, як додавання метилмагнію броміду завершилось, охолоджуючу баню видаляли, та суміші давали нагрітися до приблизно 25 С. Потім додавали 0,5 М водн. НСІ (2,5 л), та суміш екстрагували ЕСО (1 л ж 500 мл). Об'єднані ЕСО екстракти промивали водою, сушили (Ма»5О4), та концентрували. Залишок чистили, використовуючи хроматографію, отримуючи названу сполуку (194 г, 79 95).

ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6: 7,24-7,38 (м, 5 Н), 4,35 (с, 2 Н), 3,90-3,99 (м, 0,5 Н), 3,16-3,24 (м, 0,5 Н), 2,75-2,87 (м, 1 Н), 2,31-2,40 (м, 2 Н), 2,06-2,15 (м, 1 Н), 2,04 (с, 1,5 Н), 1,99 (с, 1,5 Н), 1,687-1,97 (м, 1 Н).

Отримання 96 1-(З-«Бензилокси)циклобутил|-3-(диметиламіно)проп-2-ен-1-он о /

ДМ ух о

До розчину 1-ІЗ3-«(бензилокси)циклобутил|ієтанону (Отримання 95,194 г, 0,95 моль) в ДМФ (500 мл) додавали диметилформаміду диметилацеталь (285 г, 2,4 моль). Суміш нагрівали при приблизно 110 "С протягом приблизно 12 год. Суміш концентрували, отримуючи названу сполуку (258 г), яку використовували без очистки або додаткової характеристики.

Отримання 97 5-ІЗ-«Бензилокси)циклобутилі|-1 Н-піразол 7 нн у! б

До розчину 1-ІЗ-(бензилокси)циклобутил|-3-(диметиламіно)проп-2-ен-1-ону (Отримання 96, 110 г, 0,42 моль) в МеонН (500 мл) додавали гідразину гідрат (30 г, 0,6 моль). Суміш нагрівали при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом приблизно 12 год., потім концентрували.

Залишок чистили, використовуючи хроматографію, отримуючи названу сполуку (79 г, 82 9бв), яку використовували без очистки або додаткової характеристики.

Отримання 98 3-(1Н-Піразол-5-іл)уциклобутанол но о-3

М-МН

Зо До розчину 5-ІЗ-«(бензилокси)циклобутил|-1Н-піразолу (Отримання 97, 79 г, 0,35 моль) в метанолі (800 мл) в 2 л колбі для гідрогенізування додавали паладій на вугіллі (10 95 Ра, 16 г).

Суміш піддавали дії підвищеного тиску водню (30 фунт/кв. дюйм), та суміш струшавали при приблизно 602С протягом приблизно 12 год. Додавали додатковуий паладій на вугіллі (10 9» Ра, 16 г), та гідрогенізування продовжували протягом приблизно 10 год. Суміш фільтрували, та фільтрат концентрували. Залишок чистили, використовуючи хроматографію, отримуючи названу сполуку (46 г, 96 95), яку використовували без очистки або додаткової характеристики.

Отримання 99 3-(1Н-піразол-5-іл)уциклобутан-1-он оше:

Х й

М-МН

До розчину оксалілхлориду (7,8 мл, 0,09 моль) в ДХМ (50 мл) при приблизно -78 "б додавали по краплям розчин ДМСО (12,7 мл, 0,18 моль) в ДХМ (50 мл). Суміш перемішували протягом приблизно 30 хв., потім по краплям додавали 3-(1Н-піразол-5-ілуциклобутанол (Отримання 98, 13,7 г, 0,09 моль) при даній температурі. Отриману в результаті суміш витримували протягом приблизно 30 хв., після чого по краплям додавали ТЕА (25 мл, 0,18 моль). Охолоджуючу баню видаляли, та суміші давали нагрітися до приблизно 25 С та витримували при такій температурі протягом приблизно З год., потім додавали водний розчин

К»бОз (100 мл). ДХМ відокремлювали, та водну фазу екстрагували ДХМ. Об'єднані ДХМ екстракти промивали водою, сушили (Маг25О.:), та концентрували. Залишок чистили, використовуючи хроматографію, отримуючи названу сполуку (7,4 г, 55 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6: 12,56 (с, 1 Н), 7,61 (с, 1 Н), 6,21 (д, 1 Н), 3,46-3,68 (м, 1 Н), 3,37-3,46 (м, 2 Н), 3,15-3,25 (м, 2 Н).

РХ-МС т/2-137,1 ІМНІ"

Отримання 100 2-(1т, 35)-1-(4-(6-хлорпіразоло|1,5-а|піразин-4-іл)-1 Н-піразол-1-іл)-3- метоксициклобутил)ацетонітрил (транс-ізомер)

М

0, сх /

СІ

М-М хо х с: ТІ х

Нв,

Частина 1

До оорозчину /2-(1 35)-1-(4-бром-1Н-піразол-1-іл)у-3-метоксициклобутил)ацетонітрилу (Отримання 37, транс-ізомер, 3399 мг, 12,58 ммоль) в 1,4-діоксані (33 мл) додавали біс(пінаколато)дибор (3510 мг, 13,8 ммоль) та КОАс (3700 мг, 37,7 ммоль). Суміш продували аргоном протягом приблизно 5 хв., після чого додавали ХРпо5 Ра с2 (1980 мг, 2,52 ммоль).

Суміш нагрівали при приблизно 65 С протягом приблизно 4 год. Охолоджену суміш концентрували, та залишок чистили, використовуючи хроматографію. Продукт перемішували з

ЕТАс (10 мл) при приблизно 25 С, потім додавали гептан (40 мл), та давали відбутися кристалізації протягом приблизно 30 хв. Осад фільтрували та сушили, отримуючи 2-((1г, 35)-3- метокси-1-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразол-1- іл/уциклобутил)ацетонітрил у вигляді білої твердої речовини (1950 мг, 49 95).

І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) б: 7,91 (с, 1 Н), 7,87 (с, 1 Н), 3,98 (тт, 1 Н), 3,29 (с, З Н), 3,17 (с,2

Н), 2,97-3,07 (м, 2 Н), 2,44-2,53 (м, 2 Н), 1,33 (с, 12 Н).

РХ-МС т/2-318,0 |МНІ"

Частина 2

Розчин 2-((1г, 35)-3-метокси-1-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразол-1- іл)уциклобутил)ацетонітрилу (Частина 1, 1950 мг, 6,15 ммоль) та 4,6-дихлорпіразоло|1,5- а|Іпіразину (Отримання 4, 1160 мг, 6,15 ммоль), та 2 М водн. КзРОх (9,22 мл) в 1,4-діоксані (25 мл) продували аргоном протягом приблизно 5 хв., після чого додавали біс(три-трет- бутилфосфін)паладію (0) (157 мг, 0,31 ммоль). Суміш перемішували при приблизно 25 "б протягом приблизно 2 год. Охолоджену суміш розбавляли ЕАс, та фази розділяли. Водну фазу екстрагували двічі ДХМ. Об'єднані ЕЮОАс та ДХМ екстракти сушили (Ма250О»4) та концентрували. Залишок розчиняли в ДХМ (20 мл) та нагрівали при приблизно 40 "С доки весь не розчинився, потім додавали гептан (10 мл), та давали відбутися кристалізації протягом приблизно 30 хв. Осад фільтрували та сушили, отримуючи названу сполуку у вигляді майже білої твердої речовини (1120 мг, 5395). Фільтрат концентрували та залишок чистили, використовуючи хроматографію, отримуючи додаткову названу сполуку (640 мг, 30 Об).

ІН ЯМР (500 МГц, СОС») б: 8,39 (д, 1 Н), 8,38 (с, 1 Н), 8,28 (с, 1 Н), 8,08 (д, 1 Н), 7,03 (дд, 1

Н), 4,03-4,10 (м, 1 Н), 3,34 (с, З Н), 3,25 (с, 2 Н), 3,08-3,16 (м, 2 Н), 2,53-2,60 (м, 2 Н).

РХ-МС т/2-343,3 |МНІ" (95СІ ізотоп)

Отримання 101

Етил 5-метил-1-(2-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)-2-оксоетил)-1Н-піразол-3-карбоксилат іо) о ту

М-к о і ві

М

!

Етил З-метил-1Н-піразол-5-карбоксилат (92 мг, 0,6 ммоль), 2-бром-1-(1-метил-1Н-піразол-4- іл)уетан-1-он (Отримання 6, 134 мг, 0,6бммоль) та К»бОз (104 мг, 0,75 ммоль) поєднували в

Месм (2 мл), та суспензію перемішували при приблизно 40 "С протягом приблизно 16 год.

Тверді речовини відфільтровували, та фільтрат концентрували. Залишок чистили, використовуючи хроматографію, отримуючи названу сполуку у вигляді жовтої олії (125 мг, 5,5 б).

ІН ЯМР (400 МГц, СОСІз) б: 7,86 (с, 2 Н), 6,73 (с, 1 Н), 5,65 (с, 2 Н), 4,26 (кв, 2 Н), 3,95 (с, З

Н), 2,32 (с, З Н), 1,31 (т, З Н).

РХ-МС т/2-277 1 |МНІ"

Отримання 102 2-Метил-6-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)піразоло|1,5-а|піразин-4-ол он сої м ьо

М-

М

До розчину етил 5-метил-1-(2-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)-2-оксоетил)-1Н-піразол-3- карбоксилату (Отримання 101, 125 мг, 0,45 ммоль) в ЕН (5 мл) додавали МНАСАс (105 мг, 1,06 ммоль). Суміш нагрівали під дією мікрохвильового опромінення при приблизно 105 2 протягом приблизно 4 год. Суміш концентрували, та залишок розчиняли в ЕН та концентрували знову, отримуючи названу сполуку (110 мг, 85 95). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5: 8,25 (с, 1 Н), 8,01 (с, 1 Н), 7,97 (с, 1 Н), 6,76 (с, 1 Н), 3,87 (с, З

Н), 2,34 (с, З Н).

РХ-МС т/2-230,0 |МНІ"

Отримання 103 4-Хлор-2-метил-6-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)піразоло|1,5-а|піразин сі осо фМ-М Дех

М- щі 2-Метил-6-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)піразоло|1,5-а|піразин-4-ол (Отримання 102) суспендували в РОСІіз та нагрівали при приблизно 120 "С протягом приблизно 6 год. Розчин

Зо концентрували, отримуючи забруднений зразок названої сполуки, яку використовували на наступній стадії без додаткової очистки.

РХ-МС т/2-248,0 (МНІ" (СІ ізотоп)

Приклад 36 (17, 3)-3-(Ціанометил)-3-(4-(2-метил-6-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)піразоло|1,5-а|піразин-4-іл)- 1Н-піразол-1-іл)уциклобутан-1-карбонітрил (транс-ізомер)

М

Х Ще «КЗ

Мм-М / - дос -М АКя

М-

М

Суміш З сирого 4-хлор-2-метил-6-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)піразоло|1,5-а|піразину (Отримання 103, 100 мг, 0,40 ммоль), (1г, Зг)-3-(ціанометил)-3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразол-1-іл)уциклобутан-1-карбонітрилу (Отримання 91, 132 мг, 0,42 ммоль), Ра(адррОСІ» ДХМ (16,5 мг, 0,02 ммоль), та К2СОз (167 мг, 1,21 ммоль) поєднували в суміші з 1,4-діоксану (2,5 мл) та води (0,5 мл). Суміш продували азотом протягом приблизно 5 хв., потім нагрівали при приблизно 90 С протягом приблизно З год. Суміш концентрували, та залишок чистили, використовуючи хроматографію та ВЕРХ, отримуючи названу сполуку (5,6 мг,

З 9о за дві стадії).

ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6: 8,37 (с, 1 Н), 8,33 (с, 1 Н), 8,30 (с, 1 Н), 7,92 (с, 1 Н), 7,90 (с, 1 Н), 6,68 (с, 1 Н), 3,99 (с, З Н), 3,32-3,42 (м, З Н), 3,27 (с, 2 Н), 2,93-3,02 (м, 2 Н), 2,56 (с, З Н).

РХ-МС т/2-398,0 |МНІ"

Отримання 104 3-((4-Метоксибензил)окси)-1-метил-1 Н-піразол о

До 100 мл круглодонної колби додавали 1-метил-1Н-піразол-3-ол (1,40 г, 14,3 ммоль), ДМФ (30 мл), та К»бОз (3,94 г, 28,5 ммоль). На завершення до суміші додавали 4- метоксибензилхлорид (2,32 мл, 17,1 ммоль). Суміш нагрівали при приблизно 60 "С протягом приблизно 8 години. Суміш потім розбавляли водою (80 мл) та екстрагували ЕІОАсС (60 мл х 3).

Об'єднані ЕТОАс екстракти промивали насиченим сольовим розчином (60 мл х 2), сушили (Маг25054) та концентрували. Залишок чистили, використовуючи хроматографію, отримуючи названу сполуку у вигляді безбарвної олії (2,6 г, 83 9).

І"Н ЯМР (400 МГц, СОС») 6: 7,38 (д, 2 Н), 7,13 (д, 1 Н), 6,91 (д, 2 Н), 5,64 (д, 1 Н), 5,11 (с,2 Н), 3,82 (с, З Н), 3,76 (с, З Н).

РХ-МС т/2-218,9 |МНІ"

Отримання 105 4-Йод-3-((4-метоксибензил)окси)-1-метил-1 Н-піразол

І р ой

До 100 мл круглодонної колби додавали 3-((4-метоксибензил)окси)-1-метил-1 Н-піразол (Отримання 104, 1,0 г, 4,58 ммоль) та МесМ (20 мл), після чого до суміші додавали церієвий амонію нітрат (1,51 г, 2,75 ммоль) та йод (698 мг, 2,75 ммоль). Коричневу суміш перемішували при приблизно 20 "С протягом приблизно 1 год. Суміш гасили 5 95 водним розчином натрію бісульфіту (50 мл) та екстрагували ЕТОАс (40 мл х 3). Об'єднані ЕОАс екстракти сушили (Маг25054) та концентрували. Залишок чистили, використовуючи хроматографію, отримуючи названу сполуку у вигляді зеленої олії (800 мг, 51 95).

І"Н ЯМР (400 МГц, СОС») 0: 7,40 (д, 2 Н), 7,19 (с, 1 Н), 6,91 (д, 2 Н), 5,18 (с, 2 Н), 3,82 (с, З Н), 3,77 (с, З Н).

Отримання 106

3-((4-Метоксибензил)окси)-1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1 Н- піразол ск в-о о то по

До 100 мл круглодонної колби додавали 4-йод-3-((4-метоксибензил)окси)-1-метил-1Н- піразол (Отримання 105, 800 мг, 2,32 ммоль) та ТГФ (16 мл), з наступним додаванням по краплям ізопропілмагнію хлориду (1,3 М в ТГФ, 2,15 мл, 2,79 ммоль) до суміші при приблизно - "С. Суміш перемішували при температурі від приблизно -18 "С до 10 "С протягом приблизно 45 хв. До суміші додавали 2-ізопропокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан (649 мг, 3,49 ммоль) при приблизно -10 "С, та суміші давали нагрітися до приблизно 15 "С протягом 10 приблизно 1,5 год. Додатковий ізопропілмагнію хлорид (1,3 М в ТГФ, 0,72 мл, 0,93 ммоль) та 2- ізопропокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан (216 мг, 1,16 ммоль) додавали до суміші при приблизно -15 "С. Суміші давали нагрітися до приблизно 15 "С протягом приблизно 1 год.

Суміш розбавляли ЕОАс (40 мл) та промивали насиченим водним розчином МНаСІ (30 мл), насиченим сольовим розчином (30 мл), сушили (Маг50»4), та концентрували. Залишок чистили, використовуючи хроматографію, отримуючи названу сполуку у вигляді білої твердої речовини (600 мг, 75 У).

І"Н ЯМР (400 МГц, СОС») 6: 7,40-7,45 (м, З Н), 6,88 (д, 2 Н), 5,24 (с, 2 Н), 3,81 (с, З Н), 3,73 (с,

З Н)У, 1,31 (с, 12 Н).

РХ-МС т/2-345,1 |ІМНІ"

Отримання 107 (1, Зг)-3-(Ціанометил)-3-(4-(6-(3-((4-метоксибензил)окси)-1-метил-1Н-піразол-4- іл)піразоло|1,5-а|піразин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл)уциклобутан-1-карбонітрил

КУ М

7 / ше ОМе

М-М х х и Ге! и м

М

Х

До 25 мл круглодонної колби додавали (1г, З3г)-3-(4-(б-хлорпіразоло|1,5-а|піразин-4-іл)-1 Н- піразол-1-іл)-3-(ціанометил)циклобутан-1-карбонітрил (Отримання 75, 300 мг, 0,88 ммоль), 3-((4- метоксибензил)окси)-1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразол (Отримання 106, 367 мг, 1,07 ммоль), діоксан (16 мл), ХРпоз Ра 2 (140 мг, 0,178 ммоль) та2 М водн. КзРО. (3,55 мл, 7,11 ммоль). Суміш завантажували під азотом, потім нагрівали при приблизно 60 "С протягом приблизно 4 год. Суміш розбавляли водою (70 мл) та екстрагували

Зо ЕАс (50 мл х 3). Об'єднані ЕОАс екстракти сушили (Ма»5О»4) та концентрували. Залишок чистили, використовуючи хроматографію, отримуючи названу сполуку у вигляді жовтої твердої речовини (450 мг, 98 95). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав) 6: 8,92 (с, 1 Н), 8,57 (с, 1 Н), 8,52 (с, 1 Н), 8,31 (с, 1 Н), 8,16 (д, 1

Н), 7,50 (д, 2 Н), 7,45 (с, 1 Н), 7,00 (д, 2 Н), 5,29 (с, 2 Н), 3,95 (с, З Н), 3,82 (с, З Н), 3,55-3,59 (м, 1

Н), 3,52 (с, 2 Н), 3,25-3,32 (м, 2 Н), 2,94 (дд, 2 Н).

РХ-МС т/2-542,1 |ММа|"

Приклад 37

С, Зг)-3-(Ціанометил)-3-(4-(6-(1-метил-3-оксо-2,3-дигідро-1 Н-піразол-4-іл)піразоло|1,5- а|піразин-4-іл)-1 Н-піразол-1-ілуциклобутан-1-карбонітрил (транс-ізомер)

КМ М ше

М-М х х з В ТІ Ге! ів

МН

М

Х

(Пе Зг)-3-(Ціанометил)-3-(4-(6-(3-((4-метоксибензил)окси)-1-метил-1Н-піразол-4- іл)піразоло|1,5-а|піразин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл)уциклобутан-1-карбонітрил (Отримання 107, 450 мг, 0,86 ммоль) та ТФО (13 мл) перемішували при приблизно 10 "С протягом приблизно 4 год.

Суміш концентрували, та залишок розбавляли ДХМ (40 мл) та Меон (40 мл) та нейтралізували твердим МанНсСОз. Суміш фільтрували. Фільтрат концентрували, та залишок чистили, застосовуючи ВЕРХ, отримуючи названу сполуку у вигляді жовтої твердої речовини (54 мг, 16 Ов).

І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6: 10,76 (ш с, 1 Н), 8,92 (с, 1 Н), 8,71 (с, 1 Н), 8,51 (с, 1 Н), 8,18 (д, 1 Н), 8,16 (с, 1 Н), 7,45 (д, 1 Н), 3,73 (с, З Н), 3,55-3,62 (м, 1 Н), 3,53 (с, 2 Н), 3,25-3,33 (м, 2 Н), 2,90-2,99 (м, 2 Н).

РХ-МС т/2-400,1 |МНІ"

Біологічна оцінка

Сполуки за винаходом оцінювали, застосовуючи іп мійго способи, щоб визначити їх відповідну здатність інгібувати УАК кінази (ТУК2, ЗАКТ, УАК2, З9АКЗ).

Формат аналізу

Інгібіторну активність людського ЧАК визначали з використанням мікрофлюідного аналізу для моніторингу фосфорилювання синтетичного пептиду рекомбінантним кіназним доменом людини кожного з чотирьох членів ЧАК родини ЧАК, ЗАК2, УАКЗ та ТУК2. Реакційні суміші містили 1 мкМ флуоресцентно міченого синтетичного пептиду, концентрацію меншу, ніж видиму

Кт та 1 мМ АТФ. Кожна умова аналізу була оптимізований для концентрації ферменту та часу інкубування при кімнатній температурі для одержання коефіцієнта перетворення від 20 95 до 30 956 фосфорілізованого пептидного продукту. Реакції припинялися додаванням стоп-буфера, який містить ЕДТО. Використовуючи технологію зсуву мобільності ГавСпір 3000 (Саїїрег І їїє

Зсіепсе), кожну реакцію аналізу відбирали для визначення рівня фосфорилювання. Дана технологія грунтується на розділенні, що дозволяє безпосередньо виявляти флуоресцентно помічені субстрати та продукти. Розділення контролюють шляхом поєднання вакуумного тиску та напруженості електричного поля, оптимізованих для кожного пептидного субстрату.

Протокол аналізу

Зо УЧТАК Саїірег аналіз ферменту при 1 мМ АТФ

Сполуки додавали до 384-лункового планшету. Реакційні суміші містили 10 мМ НЕРЕ5, рн 7,4, 10 мМ Масіг, 0,01 95 ВЗА, 0,0005 95 Тмееп 20, 1 мМ АТФ та 1 мкМ пептидного субстрату.

Аналізи ЧАК! та ТУК2 містили 1 мкм ІКе(де пептиду (ХЕАМ-ККЗКООУМТМОІЮ), та аналізи

ЧУАК2 та ЗЧАКЗ містили 1 мкм ЗАКІііде пептиду (РІТС-КОСЕЕЕЕУРЕЕЇ МКК). Аналізи ініціювали додаванням 20 нМ 9АКТ1, 1 НМ З9АК2, 1 нм ЗАКЗ або 1 нм ТУК2 ферменту та інкубували при кімнатній температурі протягом трьох годин для ДАК, 60 хвилин для УАК2, 75 хвилин для УАКЗ або 135 хвилин для ТУК2. концентрації ферментів та час інкубування оптимізували для кожного нового ферментного препарату та в незначній мірі модифікували протягом часу, щоб забезпечити 20 95-30 95 фосфорилювання. Аналізи зупиняли 15 мкл 180 мМ НЕРЕЗ, рН 7,4, 20

ММ ЕДТО, 0,2 95 покриваючого реагента 3. Планшети аналізу розташовували в пристрої Саїїрег

Їйе Зсіепсе ЇС3000, та з кожної лунки відбирали зразок, застосовуючи відповідні умови розділення, щоб виміряти нефосфорильований та фосфорильований пептид.

Аналіз даних

Дані збирали з використанням програмного забезпечення НТ5 УМеїЇ Апаїугег від Саїїрег І їе зЗсіепсе5. Вихідними даними для аналізу даних є відсоток продукту, який перетворюється, розрахований за висотою піку (Рівняння 1).

Рівняння 1: 95 перетвореного продукту - 100"(продукт)/ (продукт ж субстрат))

Відсотковий ефект при кожній концентрації сполуки розраховували на основі лунки позитивного та негативного контролю, яка була включена в кожен планшет аналізу (Рівняння 2).

Лунки позитивного контролю містили концентрацію насичення контрольної сполуки, яка забезпечувала рівень фосфорилювання, співставимий з фоном (тобто повністю відбувається інгібування ХАКІ, ЗАК2, ЗАКЗ або ТУК2). Лунки негативного контролю містили тільки ДМСО (в тій самій концентрації, що і в лунках зі сполукою), який використовувався для визначення фонової активності в аналізі (тобто, не відбувається інгібування ЧУАК1, ЗАК2, ЗАКЗ або ТУК2).

Рівняння 2: 95 ефект - 100"((лунка зі зразком - негативний контроль)/(позитивний контроль - негативний контроль))

Відсотковий ефект наносили на графік по відношенню до концентрації сполуки. Необмежена сигмоїдна крива була була апроксимована з використанням 4 параметричної логістичної моделі, та визначали концентрацію сполуки, необхідну для 50 95 інгібування (ІСзо) (Рівняння 3).

Рівняння 3: у - (птах-тіп)/1 -- (х//Сво)"5))) ж тіп

Де тах є максимальну асимптоту (повне інгібування), тіп є мінімальну асимптоту (ніякого інгібування) та 5 є коефіцієнт нахилу. Значення ІСзо повідомляються в НМ для кожної сполуки:

Таблиця

Дані ЗАК Саїірег аналізу 77617 1777111721111111117111115720 | 5 7 17171717171моб1шщ 28171111 2651171111114211111111111»928200 778.18 71777111185....| .ЮЙжьа юю я181111111111273 77111138» 77716... | ..юЮюЮю.16 1 664 | .ЮюЮюЮюЮю99 2 юж лоб 2719 Ї1771111716111171717111117121171711111718111117171111111ло6 22311119 1111717711111431 17711111 26111111111119о1 нн ин: ши шт п ПИ: З Ло ПОН ОТ Тот по ни и а о То ПО ТС ЛО ПОН: Ух ПОН

Вибрані сполуки оцінювалися щодо їх здатності інгібувати сигналінг ІЇ-12 в цитометричному аналізі цільної крові людини. Сигнали 1-12 через ТУК2 та ЧАК2.

Аналіз фосфорилювання, індукованого 1-12 цільної крові людини

Досліджувані зразки отримували як 30 мМ вихідні розчини в ДМСО. 11-точкові 2,5 серії розбавлення створювали в ДМСО з верхньою концентрацією 10 мМ. Подальше розбавлення проводили шляхом додавання 4 мкл зазначених вище розчинів досліджуваних зразків в 96 мкл

РВЗ з верхньою концентрацією 400 мкм. Цільну кров людини збирали збирали у здорових донорів шляхом пункції вени в пробірки для збору Масшціаїіпег, що містять гепарин натрію (Мо в каталозі 366480; Весіоп ОісКіпзоп, ЕгапКіпт їаКе5, МУ). Кров нагрівали до 37"С перед використанням. Цільну кров людини аліквотували (90 мл/лунка) в 9б-лункових, глибоких, з. М- подібним дном планшетах та обробляли сполукою в 11 різних концентраціях (0,2 95 ДМСО кінцева) при 37 "С протягом 60 хвилин. Після цього виникла проблема з 1-12 (5 мл/лунка, кінцева, 5 нг/мл) протягом 15 хвилин. Зразки обробляли теплим буфером 1Х І узе/Ріх (700 мл/лунка) для припинення активації та подальшого інкубування при 37 "С протягом 20 хвилин, щоб лізувати еритроцити. Планшети центрифугували при 300 х д протягом 5 хвилин, супернатант відсмоктували, та клітини промивали 800 мл на лунку фарбуючого буферу (РВ5 який містить 0,595 фетальної бичачої сироватки та 0,01 95 натрію азиду). Промиті клітинні пелети знову суспендували 350 мл/лунка попередньо охолодженому 9095 метанолі, та інкубували при 4 "С протягом 30 хвилин. Планшети центрифугували при 300 х д протягом 5 хвилин, супернатант, який містить 90 95 метанолу відсмоктували, та клітини промивали 800 мл мл на лунку фарбуючого буферу. Клітинні пелети знову суспендували в фарбуючому буфері, який містить анти-р5ТАТА-АІехаБіногб47 (від 1 до 150 розбавлення, 150 мл/лунка), та інкубували при кімнатній температурі в темноті протягом ночі.

Зразки переносили в 96-лункові планшети з О-подібним дном, та проточний цитометричний аналіз проводили на РАСзсСаїїриг або | 5КРогпезза, обладнаному завантажувачем плпншетів

НТ (ВО Віозсієпсе5). Популяція лімфоцитів регулювалась для гістограмного аналізу реТАТА.

Фонову флуоресценцію визначали з використанням нестимульованих клітин, та поріг розташовувався у підніжжя піку, щоб включити «0,5 95 популяції клітин, які дають сигнал вищий за порогове значення. Гістограмний статистичний аналіз проводили з використанням програмного забезпечення СеїПОцезіо Рго версії 5.2.1 (ВО Віозсіепсез) або ЕАСО5бІма версії 6.2

Зо (ВО Віозсіепсез). Відносну одиницю флуоресценції (КЕШ), яка вимірює рівень фосфо 5ТАТА, розраховували шляхом множення відсоткової позитивної популяції та її середньої флуоресценції. Дані з 11 концентрацій сполук (одноразово при кожній концентрації) нормалізували у вигляді відсотку від контролю, грунтуючись на Формулі: до Контролю - 100 х (А-В)ДО-В) де А є КРИ з лунок, які містять сполуку та ІЇ-12, В є КРШ з лунок без 1-12 та сполуки (мінімальна флуоресценція) та С є КЕ з лунок, які містять тільки 1-12 (максимальна флуоресценція). Криві інгібування та значення ІСво визначали з використанням програмного забезпечення Ргіст версії 5 (сгарпРад, Іа дова, СА).

Таблиця ЇЇ

Дані щодо 1-12 цільної крові людини 111127. 1.86 2

Claims

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ

1. Сполука, яка має структуру (1):

і г. ще кт А Ма вих я о М ТАЖ; тд і і т ,() або її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятний сольват зазначеної сполуки або фармацевтично прийнятної солі, в якій: А, А'та А" незалежно є 0, С-0, С-В або М-В", причому В' та В" незалежно можуть бути Н, аміно, -МА7СОВ»в, СОРВв, -СОМНА;Вв», С:і-Свалкілом або гідроксі(С:і-Свалкіл)-, та В" може бути присутнім або відсутнім, та присутній, коли дозволяють правила валентності та коли не більше ніж один з А, А'та А" є О або С-О; Во та В незалежно є Н, ВГ, СІ, Е або Сі-Свалкілом; Ві є Н, Сі-Свалкілом або гідроксі(С1-Свалкіл)-; Аг вибрано з групи, яка складається з Н, Сі-Свалкілу-, Сі-Свалкокси-, гідроксі(Сі-Свалкілу)-, феніл(С:-Свалкілу)-, формілу, гетероарилу, гетероциклілу, -«СОВв, -ОСОВ», -СООНВ», -МА7СОНВ б, СОМВА?Вв та -(СНг)п-МУ, де МУ є ціано, гідрокси, Сз-Свциклоалкілом, -502МА7ВАв та -502-Н», де В» є Сі-Свалкілом, Сз-Свциклоалкілом, гетероарилом або гетероциклілом, причому кожен із зазначених алкілу, циклоалкілу, гетероциклілу або гетероарилу може бути незаміщеним або заміщеним галогеном, ціано, гідрокси або С:і-Свалкілом; Х є С-Вз або М, де Аз може бути Н або С:-Свалкілом; Ва та Н5 незалежно є Н, аміно, Сі-Свалкілом або гідроксі(Сі-Свалкіл)-; Вв, А; та 8 кожен незалежно є Н, С.:-Свалкілом, С:і-Слалкоксі(Сі-Свалкіл)у або сСз- Свциклоалкілом, а зазначений С.і-Свалкіл є необов'язково заміщеним галогеном, СМ або гідрокси; або В; та Вв разом з атомом, зв'язаним з ними, утворюють 5- або 6б-членне кільце, причому зазначене кільце є необов'язково заміщеним галогеном, гідрокси, СМ або Сі-Свалкілом; тапеє0,1,2 або 3.

2. Сполука за п. 1, яка має структуру (Іа): Мо ря Ве Хв /й ра пе М-к ; й А ь ВИ дк бек тем їх ше зош лю А ОА і су ЯК й. ,; (з) або її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятний сольват зазначеної сполуки або фармацевтично прийнятної солі, в якій: А, А' та А" незалежно є 0, С-0, С-В' або М-В", де В та В" незалежно можуть бути Н, аміно, - МА?СОВ, СОН, -«СОМА?Вв, С:і-Свалкілом або гідроксі(С:і-Свалкіл), та В" може бути присутнім або відсутнім, та присутній, коли дозволяють правила валентності та коли не більше ніж один з А, А'та А" є О або С-О; Во та В незалежно є Н, ВГ, СІ, Е або Сі-Свалкілом;

В: є Н, Сі-Свалкілом або гідроксі(С-і-Свалкіл); Аг вибрано з групи, яка складається з Н, Сі-Свалкілу-, Сі-Свалкокси-, гідроксі(Сі-Свалкілу)-, феніл(С1-Свалкілу)-, формілу, гетероарилу, гетероциклілу, -«СОВв, -ОСОВ», -«СООН в, -МА7СОНВ 6, - СОМВА?Вв та -(СНг)п-МУ, де МУ є ціано, гідрокси, Сз-Свциклоалкілом, -502МА7ВАв та -502-Н», де В» є Сі-Свалкілом, Сз-Свциклоалкілом, гетероарилом або гетероциклілом, причому кожен із зазначених алкілу, циклоалкілу, гетероциклілу або гетероарилу може бути незаміщеним або заміщеним галогеном, ціано, гідрокси або С:і-Свалкілом; Вз може бути Н або С:-Свалкілом; Ва та Н5 незалежно є Н, аміно, Сі-Свалкілом або гідроксі(Сі-Свалкіл)-; Ав, ВА? та Вв кожен незалежно є Н, Сі-Свалкілом, Сі-Слалкоксі(Сі-Свалкілу- або сСз- Свциклоалкілом, а зазначений С.і-Свалкіл є необов'язково заміщеним галогеном, СМ або гідрокси; або В; та Вв разом з атомом, зв'язаним з ними, утворюють 5- або 6б-членне кільце, причому зазначене кільце є необов'язково заміщеним галогеном, гідрокси, СМ або Сі-Свалкілом; тапеєо0,1,2 або 3.

3. Сполука за п. 1, яка має структуру (ІБ): ки он М я- дина рез в і нт ! пише ШИ і щ- елек в ; (ІБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятний сольват зазначеної сполуки або фармацевтично прийнятної солі, в якій: В" є Н, -СОВв, -СОМА?В»в, С:і-Свалкілом або гідроксі(Сі-Свалкіл)-; Во та В незалежно є Н, ВГ, СІ, Е або Сі-Свалкілом; В: є Н, Сі-Свалкілом або гідроксіС--Свалкіл; Аг вибрано з групи, яка складається з Н, Сі-Свалкілу, Сі-Свалкокси, гідроксі(Сі-Свалкілу), феніл(С1-Свалкілу), формілу, гетероарилу, гетероциклілу, -«СОВв, -ОСОВв, -«СООН в, -МА?СОН вв, - СОМВА?Вв та -(СНг)п-МУ, де МУ є ціано, гідрокси, Сз-Свциклоалкілом, -502МА7ВАв та -502-Н», де В» є Сі-Свалкілом, Сз-Свциклоалкілом, гетероарилом або гетероциклілом, причому кожен із зазначених алкілу, циклоалкілу, гетероциклілу або гетероарилу може бути незаміщеним або заміщеним галогеном, ціано, гідрокси або Сі-Свалкілом; Вз може бути Н або С:-Свалкілом; В5 незалежно є Н, аміно, Сі-Свалкілом або гідроксі(С-і-Свалкіл); Ко) Вв, А; та 8 кожен незалежно є Н, С.:-Свалкілом, С:і-Слалкоксі(Сі-Свалкіл)у або сСз- Свциклоалкілом, а зазначений С.і-Свалкіл є необов'язково заміщеним галогеном, СМ або гідрокси; або В; та Вв разом з атомом, зв'язаним з ними, утворюють 5- або 6б-членне кільце, причому зазначене кільце є необов'язково заміщеним галогеном, гідрокси, СМ або Сі-Свалкілом; тапеєо0,1,2 або 3.

4. Сполука за п. 3, в якій В" є Сі-Свалкілом, та В5 є Н.

5. Сполука за п. 1 яка має структуру (Іс):

МО йтню се к-к оо мМ ще; у ве шт ий Кт ЦЯ зді ЕМ, Пре ік ра І ; (Іс) або її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятний сольват зазначеної сполуки або фармацевтично прийнятної солі, в якій: В" є Н, -СОВв, -СОМА?В»в, Сі-Свалкіл- або гідроксі(С:-Свалкіл)-; Аг вибрано з групи, яка складається з Н, С:і-Свалкілу, Сі-Свалкокси-, гідроксі(С1і-Свалкілу)-, феніл(С1-Свалкілу)-, формілу, гетероарилу, гетероциклілу, -«СОВв, -ОСОВ», -«СООН в, -МА7СОНВ 6, - СОМВА?Вв та -(СНг)п-МУ, де МУ є ціано, гідрокси, Сз-Свциклоалкілом, -502МА7ВАв та -502-Н», де В» є Сі-Свалкілом, Сз-Свциклоалкілом, гетероарилом або гетероциклілом, причому кожен із зазначених алкілу, циклоалкілу, гетероциклілу або гетероарилу може бути незаміщеним або заміщеним галогеном, ціано, гідрокси або Сі-Свалкілом; Вз є Н, С:і-Свалкілом, аміно, ціано або Сі-Свалкокси-; В5 є Н, аміно, С:і-Св алкілом або гідроксі(Сі-Свалкілом)-; Ав, ВА? та Вв кожен незалежно є Н, Сі-Свалкілом, Сі-Слалкоксі(Сі-Свалкілу- або сСз- Свциклоалкілом, а зазначений С.і-Свалкіл є необов'язково заміщеним галогеном, СМ або гідрокси; або В; та Вв разом з атомом, зв'язаним з ними, утворюють 5- або 6б-членне кільце, причому зазначене кільце є необов'язково заміщеним галогеном, гідрокси, СМ або Сі-Свалкілом; тапе0,1,2 або 3.

6. Сполука за п. 5, в якій В" є Сі-Свалкілом, та В5 є Н.

7. Сполука за п. 1, яка має структуру (Ід): меч ши ММ й х щи: дк ни : Кл М ко ! - ва ЩЕ , сві Кк (ід) або її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятний сольват зазначеної сполуки або фармацевтично прийнятної солі, в якій: В" є Н, -СОВв, -СОМА?В»в, С:і-Свалкілом або гідроксі(Сі-Свалкіл)-; Аг вибрано з групи, яка складається з Н, С:і-Свалкілу, Сі-Свалкокси-, гідроксі(С1і-Свалкілу)-, феніл(Сі-Свалкілу)-, формілу, гетероарилу, гетероциклілу, -СОВв, -ОСОНВв, -«СООВв, -«СОМА;АНв та -(СНео)н-МУ, де М/ є ціано, гідрокси, Сз-Свциклоалкіл-, -502МА;Нв та -502-Не, де Не є Сі- Свалкілом, Сз-Свциклоалкілом, гетероарилом або гетероциклілом, причому кожен із зазначених алкілу, циклоалкілу, гетероциклілу або гетероарилу може бути незаміщеним або заміщеним галогеном, ціано, гідрокси або Сі-Свалкілом; Ко) В5 є Н, аміно, С:і-Свалкіл- або гідроксі(С1-Свалкіл)-; Ав, В; та Нв кожен незалежно є Н, С.:-Свалкілом, С:і-Слалкоксі(Сі--Свалкілом) або сСз- Свциклоалкілом, а зазначений С.і-Свалкіл є необов'язково заміщеним галогеном, СМ або гідрокси; або В; та Вв разом з атомом, зв'язаним з ними, утворюють 5- або 6б-членне кільце, причому зазначене кільце є необов'язково заміщеним галогеном, гідрокси, СМ або Сі-Свалкілом; тапеб,1,2 або 3.

8. Сполука за п. 7, в якій В" є Сі--Свалкілом, та В5 є Н.

9. Сполука за п. 1, яка має структуру (Іє): мо фею не м-М го ший т Кеш че М Ж шкї і: ни о ось ЧИНИ Дема й (в) або її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятний сольват зазначеної сполуки або фармацевтично прийнятної солі, в якій: Аг вибрано з групи, яка складається з Н, С:і-Свалкілу, Сі-Свалкокси-, гідроксі(С1і-Свалкілу)-, феніл(С1-Свалкілу)-, формілу, гетероарилу, гетероциклілу -«СОВв, -ОСОВ»в, -«СООВв, -«СОМА?Ав та -(СНг)н-МУ, де МУ/ є ціано, гідрокси, Сз-Свциклоалкілом, -502МА;Нв та -502-Но, де Во є Сі- Свалкілом, Сз-Свциклоалкілом, гетероарилом або гетероциклілом, причому кожен із зазначених алкілу, циклоалкілу, гетероциклілу або гетероарилу може бути незаміщеним або заміщеним галогеном, ціано, гідрокси або Сі-Свалкілом; Ав, В; та Нв кожен незалежно є Н, С.:-Свалкілом, С:і-Слалкоксі(Сі--Свалкілом) або сСз- Свциклоалкілом, а зазначений С.і-Свалкіл є необов'язково заміщеним галогеном, СМ або гідрокси; або В; та Вв разом з атомом, зв'язаним з ними, утворюють 5- або 6б-членне кільце, причому зазначене кільце є необов'язково заміщеним галогеном, гідрокси, СМ або Сі-Свалкілом; тапе0,1,2 або 3.

10. Сполука за п. 9, в якій В» є -(СН?е)п-МУ/, де МУ є ціано, та п є 1, 2 або 3.

11. Сполука за п. 1, яка має структуру (І):

МО. оче Медик ї в -ї « Ше що М я перс ди щ я ;(Ю або її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтично прийнятний сольват зазначеної сполуки або фармацевтично прийнятної солі, в якій: В" є Н, С:і-Свалкілом або гідроксі(С:і-Свалкіл)-; та В5 є Н, аміно, Сі-Свалкілом або гідроксі(С1-Свалкіл)-.

12. Сполука за п. 11, в якій В" є Сі-Свалкілом, та В5 є Н.

13. Сполука за п. 1, вибрана з групи, яка складається з: (17,31)-3-(4-(6-(З-аміно-1-метил-1Н-піразол-4-іл)піразоло|1,5-а|піразин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл)-3- (ціанометил)циклобутан-1-карбонітрилу; 2,2'-(3-(4-(6-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)піразоло|1,5-а|піразин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл)азетидин-1,3- діїл)удіацетонітрилу; Зо 2-(15,3г)-1-(4-(6-(5-(«гідроксиметил)-1Н-піразол-3-іл)піразоло|1,5-а|піразин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл)- З-метоксициклобутил)ацетонітрилу; 5-(4-(1-(15,3/)-1-"(ціанометил)-3-метоксициклобутил)-1Н-піразол-4-іл)піразоло|(1,5-а|піразин-6б- іл)-1ІН-піразол-3-карбоксаміду; (15,35)-3-(ціанометил)-3-(4-(6-(5-(гідроксиметил)ізоксазол-З3-іл)піразоло|1,5-а|піразин-4-іл)-1Н- піразол-1-іл)уциклобутан-1-карбонітрилу; (17,37)-3-(ціанометил)-3-(4-(6-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)піразоло|1,5-а|піразин-4-іл)-1Н-піразол-1- іл)уциклобутан-1-карбонітрилу;

(15,35)-3-(ціанометил)-3-(4-(6-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)піразоло|1,5-а|піразин-4-іл)-1Н-піразол-1- іл)уциклобутан-1-карбонітрилу; (17,3г)-3-(ціанометил)-3-(4-(З-метил-6-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)піразоло|1,5-а|піразин-4-іл)-1 Н- піразол-1-іл/уциклобутан-1-карбонітрилу; 2-(11,35)-1-(4-(6-(З-аміно-1Н-піразол-5-іл)піразоло|1,5-а|піразин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл)-3- метоксициклобутил)ацетонітрилу; 2-(1-етил-3-(4-(6-(5-(гідроксиметил)-1Н-піразол-З3-іл)піразоло|1,5-а|піразин-4-іл)-1Н-піразол-1- іл)уазетидин-3-іл)ацетонітрилу; (17,3г)-3-(ціанометил)-3-(4-(6-(1-метил-3-оксо-2,3-дигідро-1 Н-піразол-4-іл)піразоло|1,5-а|піразин- 4-іл)-1Н-піразол-1-ілуциклобутан-1-карбонітрилу (транс-ізомер); (17,3г)-3-(ціанометил)-3-(4-(6-(1-(гідроксиметил)-1Н-піразол-4-іл)піразоло|1,5-а|піразин-4-іл)-1 Н- піразол-1-іл/уциклобутан-1-карбонітрилу; або її фармацевтично прийнятна сіль.

14. Сполука за п. 1, яка є (1г,3г)-3-(4-(6-(З-аміно-1-метил-1Н-піразол-4-іл)піразоло|1,5-а|піразин- 4-іл)-1Н-піразол-1-іл)-3-(ціанометил)циклобутан-і-карбонітрилом або його фармацевтично прийнятною сіллю.

15. Сполука за п. 1, яка є 2,2-(3-(4-(6-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)/піразоло|1,5-а|піразин-4-іл)-1н- піразол-1-іллазетидин-1,З-діїл)удіацетонітрилом або його фармацевтично прийнятною сіллю.

16. Сполука за п. 1, яка є 2-((15,3г)-1-(4-(6-(5-(гідроксиметил)-1Н-піразол-З-іл)піразоло|1,5- а|піразин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл)-3-метоксициклобутил)іацетонітрилом або його фармацевтично прийнятною сіллю.

17. Сполука за п. 1, яка є 5-(4-(1-(15,3г)-1-(ціанометил)-3-метоксициклобутил)-1Н-піразол-4- іл)упіразоло|1,5-а|піразин-б-іл)-1Н-піразол-З-карбоксамідом або його фармацевтично прийнятною сіллю.

18. Сполука за п. 1, яка є (15,35)-3-(ціанометил)-3-(4-(6-(5-(гідроксиметил)ізоксазол-3- іл)піразоло|1,5-а|піразин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл)уциклобутан-1-карбонітрилом або його фармацевтично прийнятною сіллю.

19. Сполука за п. 1, яка є (1г,3/)-3-(ціанометил)-3-(4-(6-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)піразоло!|1,5- а|піразин-4-іл)-1Н-піразол-1-ілуциклобутан-1-карбонітрилом або його фармацевтично Зо прийнятною сіллю.

20. Сполука за п. 1, яка є (15,35)-3-(ціанометил)-3-(4-(6-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)піразоло|1,5- а|піразин-4-іл)-1Н-піразол-1-ілуциклобутан-1-карбонітрилом або його фармацевтично прийнятною сіллю.

21. Сполука за п. 1, яка є (1г,3г)-3-(ціанометил)-3-(4-(З-метил-6-(1-метил-1Н-піразол-4- іл)упіразоло|1,5-а|піразин-4-іл)-1Н-піразол-1-ілуциклобутан-1-карбонітрилом або його фармацевтично прийнятною сіллю.

22. Сполука за п. 1, яка є 2-(1г,35)-1-(4-(6-(З-аміно-1Н-піразол-5-іл)/піразоло|1,5-а|піразин-4-іл)- 1Н-піразол-1-іл)-3-метоксициклобутил)ацетонітрилом або його фармацевтично прийнятною сіллю.

23. Сполука за п. 1, яка є 2-(1-етил-3-(4-(6-(5-(гідроксиметил)-1Н-піразол-З3-іл)піразоло|1,5- а|піразин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл)луазетидин-3-іляуацетонітрилом або його фармацевтично прийнятною сіллю.

24. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за п. 1 або її фармацевтично прийнятну сіль або фармацевтично прийнятний сольват зазначеної сполуки або солі та фармацевтично прийнятний ексципієнт.

25. Спосіб лікування захворювання або стану, для якого показаним є інгібітор Тук2, у суб'єкта, який потребує такого лікування, який полягає у введенні суб'єкту терапевтично ефективної кількості сполуки за п. 1 або її фармацевтично прийнятної солі або фармацевтично прийнятного сольвату зазначеної сполуки або солі.

26. Спосіб лікування запального або аутоімунного стану, який полягає у введенні суб'єкту, який страждає від цього, терапевтично ефективної кількості сполуки за п. 1 або її фармацевтично прийнятної солі або фармацевтично прийнятного сольвату зазначеної сполуки або солі.

27. Спосіб лікування захворювання або стану, вибраного з запалення, аутоімунного захворювання, системного червоного вовчака, вовчакового нефриту, дискоїдного вовчака, шкірного вовчака, вовчака центральної нервової системи, ревматоїдного артриту, псоріатичного артриту, запального захворювання кишечнику, хвороби Крона, виразкового коліту, астми, алергічної астми, діабету типу І, поліміозиту, дерматоміозиту, інтерферонопатії типу І, включаючи синдром Айкарді-Гутьєреса та інші менделевські захворювання надекспресії інтерферону типу І, розсіяного склерозу, первинного прогресуючого розсіяного склерозу, бо рецидивно-ремітуючого розсіяного склерозу, первинного біліарного цирозу, також відомого як первинний біліарний холангіт, первинного склерозуючого холангіту, аутоіїмунного гепатиту, неалкогольного жирового захворювання печінки, неалкогольного стеатогепатиту, псоріазу, дерматоміозиту, склеродермії, атопічного дерматиту, вітиліго, алопеції ареата, спондилопатії, анкілозуючого спондиліту, хвороби Альцгеймера, нейрозапалення, який полягає у введенні суб'єкту, який страждає від зазначеного захворювання або стану, терапевтично ефективної кількості сполуки за п. 1 або її фармацевтично прийнятної солі або фармацевтично прийнятного сольвату зазначеної сполуки або солі.

28. Спосіб лікування симптому аутоїмунного або запального захворювання, який полягає у введенні суб'єкту, який страждає від цього, терапевтично ефективної кількості сполуки за п. 1 або її фармацевтично прийнятної солі або фармацевтично прийнятного сольвату зазначеної сполуки або солі.

29. Спосіб за п. 28, в якому симптом вибирають з групи, яка складається з, наприклад, пруриту та втоми І.