BR112020021612A2 - derivados substituídos de di-hidropirazolo pirazina carboxamida - Google Patents

Abstract

A invenção refere-se aos derivados substituídos de di-hidropirazolo pirazina carboxamida e aos processos para sua preparação, e também ao seu uso para preparação de medicamentos para o tratamento e/ou profilaxia de doenças, em particular distúrbios cardiovasculares, preferivelmente distúrbios trombóticos ou tromboembólicos, e diabetes, e também distúrbios urogenitais e oftálmicos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para “DERIVA- DOS SUBSTITUÍDOS DE DI-HIDROPIRAZOLO PIRAZINA CARBO- XAMIDA”.

[1] A invenção refere-se aos derivados substituídos de di-hidro- pirazolo pirazina carboxamida e aos processos para sua preparação, e também ao seu uso para preparação de medicamentos para o tratamen- to e/ou profilaxia de doenças, em particular distúrbios cardiovasculares, preferivelmente distúrbios trombóticos ou tromboembólicos, e diabetes, e também distúrbios urogenitais e oftálmicos.

[2] Aterotrombose é a principal complicação de aterosclerose e é subjacente a várias das doenças humanas mais letais, tais como in- farto do miocárdio (IM), acidente vascular cerebral isquêmico (IS) e doença oclusiva arterial periférica (PAOD). O processo é iniciado pela deposição de lipídios e sua subsequente oxidação na parede arterial que induz o recrutamento de células inflamatórias e a formação de placas ateroscleróticas. Essas placas são cobertas por uma capa fi- brosa que mantém o conteúdo da placa separado do fluxo sanguíneo. Dentro da placa, mecanismos pró-inflamatórios levam as células infla- matórias a produzir metaloproteinases da matriz que digerem as prote- ínas da capa fibrosa. A capa afinada é chamada de "vulnerável", o que significa que a capa pode se romper com relativa facilidade em respos- ta aos estresses. Quando a capa se rompe ou sua cobertura endotelial sofre erosão, o conteúdo da placa entra em contato com o sangue e provoca a formação de um trombo intravascular por ativação de pla- quetas e coagulação sanguínea. Este processo, formando um trombo em placas, é denominado Aterotrombose. Se obstrutivo, o trombo in- travascular resultante interrompe o fluxo sanguíneo e causa isquemia dos tecidos a jusante com consequências clínicas dramáticas, repre- sentando a principal causa de morte e morbidade em todo o mundo.

[3] Dado o mecanismo de obstrução do vaso aterotrombótico,

a prevenção atual visa os mecanismos de trombose, que é a formação patológica de tampões intravasculares. Os mecanismos de trombose abrangem duas vias interligadas, a cascata de coagulação e a agrega- ção de plaquetas, que uma vez ativadas por uma lesão de vaso agem sinergicamente para construir o coágulo intravascular obstruindo o lú- men do vaso. Os medicamentos anticoagulantes e antiagregantes, usados para prevenir a aterotrombose, provocaram uma redução con- siderável da taxa de segundos infartos do miocárdio e uma diminuição da mortalidade a longo prazo de cerca de 30% antes da década de 1980 para menos de 10% após os anos 2000 (Arch. Intern. Med. 2002, 162, 2405-2410; Lancet 2011, 377, 2193-2204). Especificamente, o inibidor de COX, Aspirina, e o antagonista de repector P2Y12 de ADP, Clopidogrel, são componentes de terapia antiplaquetária dupla. Prasu- grel e Ticagrelor são bloqueadores de P2Y12 alternativos que de- monstraram reduções de eventos isquêmicos cardiovasculares (N. Engl. J. Med. 2007, 357, 2001-2015; ibid. 2009, 361, 1045-1057). O inibidor de fator Xa de coagulação, Rivaroxaban, também mostrou benefícios para pacientes com doença vascular aterosclerótica estável (N. Engl. J. Med. 2017, 377, 1319-1330). No entanto, a ativação das plaquetas e coagulação do sangue também é crucial para a hemosta- sia e evitar a perda excessiva de sangue após lesão vascular. Conse- quentemente, os fármacos antiplaquetários e anticoagulantes atual- mente comercializados alcançam seu efeito terapêutico às custas de aumento das taxas de hemorragia. Portanto, um fármaco antitrombóti- co seguro deve preservar a competência de hemostasia.

[4] Uma abordagem para ampliar a janela terapêutica entre a dose antitrombótica eficaz e a dose que compromete a hemoestase é visar mecanismos que se restringem ao sítio das paredes dos vasos ate- roscleróticos. Tem sido amplamente demonstrado que as placas hospe- dam e mantêm a inflamação. Um mediador pró-trombótico produzido por mecanismos inflamatórios dentro das placas, porém não por paredes vasculares saudáveis, seria um alvo ideal para impactar a aterotrombose apenas no sítio da placa, sem impacto na hemostasia sistêmica. Entre outros fatores, a síntese local de prostanoides a partir do ácido araquidô- nico (AA) na parede do vaso arterial pode desempenhar um papel pro- fundo na aterosclerose. Além do TXA2, a via de AA gera vários outros mediadores, por exemplo, a prostaglandina E2 (PGE2). Concentrações aumentadas de PGE2 foram medidas nas paredes vasculares ateroscle- róticas de camundongos e humanos [Circulation 2001, 104, 921-927; J. Exp. Med. 2007, 204, 311-320; Cardiovasc. Res. 2014, 101, 482-491]. Uma vez liberada na ruptura da placa, a PGE2 liga-se a quatro recepto- res específicos, EP1, EP2, EP3 e EP4, nas membranas celulares. A PGE2 demonstrou interferir com a função plaquetária humana e de muri- no por meio de receptores de EP3 e EP4 (Eur. J. Pharmacol. 1991, 194, 63-70). A estimulação de EP3 potencializa a ativação e agregação pla- quetária induzida por agonistas primários como colágeno ou ADP, en- quanto que a estimulação de EP4 inibe a ativação plaquetária. Este equi- líbrio dependente de PGE2 de inibição e ativação plaquetária pode ser inclinado pela modulação de receptores EP3 ou EP4 (Platelets 2010, 21, 329-342; Prostaglandins & Other Lipid Mediators 2015, 121, 4-16).

[5] Portanto, o bloqueio do receptor EP3 por antagonistas espe- cíficos deve ser uma estratégia benéfica para prevenção e tratamento de aterotrombose por anulação local da ativação plaquetária sem alte- rar a hemostasia.

[6] Em pacientes que sofrem de PAOD, as paredes dos vasos cronicamente inflamados produzem PGE2 para ativar os receptores EP3 não só nas plaquetas, porém também nas células do músculo liso vascu- lar, evitando assim o relaxamento microvascular e contribuindo para a má perfusão dos tecidos periféricos. Portanto, espera-se que um antago- nista para o receptor EP3 forneça benefício terapêutico especificamente em PAOD.

[7] Além disso, PGE2 que se origina de processos inflamatórios mostrou comprometer a secreção de insulina estimulada por glicose a partir de células beta pancreáticas por meio da via de receptor EP3 (Diabetes 2013, 62, 1904-1912). Portanto, os antagonistas de EP3 po- dem representar uma estratégia benéfica no tratamento de pacientes com diabetes tipo II.

[8] No rim e trato urogenital, a PGE2 participa na regulação de microcirculação renal, diurese e excitabilidade da bexiga. Os antago- nistas do receptor EP3 podem auxiliar a melhorar os distúrbios renais e, em particular, a resolver a hiperatividade da bexiga.

[9] Além disso, para muitos distúrbios, a combinação de princí- pios antitrombóticos e anti-inflamatórios pode também ser particular- mente atrativa para prevenir o aprimoramento mútuo de coagulação e ativação plaquetária.

[10] No campo da oftalmologia, os derivados de prostaglandina participam na regulação de inflamação e pressão intraocular. Portanto, os compostos que modulam os respectivos receptores podem ter um benefício na prevenção e tratamento de doenças oculares.

[11] Certos derivados de pirazolo pirazina são conhecidos ter diferente atividade farmacêutica e são úteis, por exemplo, como inibi- dores de autotaxina ou inibidores de histona demetilases, ou para o tratamento de câncer, doenças cardiovasculares, infecções virais e como herbicidas (confome, WO 2015/129821, WO 2014/139326, WO 2013/143663, WO 2009/082687, WO 2009/023179, WO 2006/050803, WO 2005/120516, e WO 2017/144995).

[12] WO 2015/052610 e WO 2016/103097 fornecem antagonis- tas de receptor de prostaglandina EP3 tendo um derivado de indazol, indol ou quinoline substituído com piridinona. Antagonistas de receptor EP3 com base em amida ou piridinona são também descritos em ACS

Med. Chem. Lett. 2010, 1, 316-320 e em Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009, 19, 4292-4295, ibid. 2011, 21, 2806-2811, ibid. 2016, 26, 2670-

2675.

[13] É, portanto, um objetivo da presente invenção para fornecer novos compostos para o tratamento de distúrbios cardiovasculares, em particular de distúrbios trombóticos ou tromboembólicos, em hu- manos e animais, cujos compostos têm uma ampla janela terapêutica e, além disso, um bom comportamento farmacocinético.

[14] Surpreendentemente, descobriu-se agora que certos deri- vados substituídos de di-hidropirazolo pirazina carboxamida represen- tam antagonistas altamente potentes do receptor de prostaglandina EP3.

[15] A invenção fornece compostos da fórmula (I) (I) em que R1 representa C1-C6-alquila, C2-C6-halogenoalquila, C3-C6- cicloalquila ou o grupo –L-RE, onde alquila pode ser substituída por 1 ou 2 substituintes independente- mente selecionados do grupo que consiste em hidroxila, ciano, ciclopropi- la, ciclobutila, azetidin-1-ila (que pode ser substituída por 1 ou 2 átomos de flúor), metóxi, metilsulfonila, carbamoíla, NRaRb (onde Ra e Rb são in- dependentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C4-alquila, C2-C6-halogenoalquila ou ciclopropila, ou onde Ra e Rb jun- tamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados podem for- mar um anel morfolina) e C1-C3-halogenoalcóxi, onde halogenoalcóxi é substituído por 1 a 3 átomos de flúor, e onde halogenoalquila é substituída por 1 a 6 átomos de flúor e pode ser também substituída por 1 ou 2 substituintes independentemente seleci- onados do grupo que consiste em hidroxila, metoxicarbonila, NRcRd (onde Rc e Rd são independentemente selecionados do grupo que con- siste em hidrogênio, C1-C4-alquila, C2-C6-halogenoalquila ou ciclopropila, ou onde Rc e Rd juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados podem formar um anel morfolina), e onde no anel cicloalquila, um grupo CH2 pode ser substituído por CReRf, O, SO2 ou NR5, e onde a cicloalquila pode ser substituída por 1 substi- tuinte selecionado do grupo que consiste em metila, etila, n-propila, iso- propila, hidroxila, trifluorometila, di-(C1-C2-alquil)amino-metila, ciano, fenila e piridinila, ou pode ser substituída por 1 ou 2 substituintes de flú- or, onde a fenila pode ser substituída por 1 ou 2 substituintes independen- temente selecionados do grupo que consiste em flúor, cloro, metóxi e ciano, e onde a piridinila pode ser substituída por 1 substituinte de metóxi, e Re e Rf juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ligados formam outra C3-C6-cicloalquila, onde novamente um grupo CH2 pode ser substituído por SO2, e R5 representa hidrogênio, C1-C4-alquila, C2-C6-halogenoalquila substituída por 1 a 3 átomos de flúor, ciclopropila, metilcarbonila, metoxi- carbonila ou terc-butoxicarbonila, e L representa uma ligação ou C1-C6-alcanodi-ila, onde alcanodi-ila pode ser substituída por 1 ou 2 substituintes indepen- dentemente selecionados do grupo que consiste em cloro, hidroxila, me-

tóxi, metoxicarbonila, carboxila, carbamoíla, ciclopropila, 1- hidroxiciclopropila, amino, dimetilamino, (etil)(2-hidroxietil)amino, terc- butoxicarbonilamino, N3, azetidin-1-ila (que pode ser substituída por 1 ou 2 átomos de flúor), pirrolidin-1-ila (que pode ser substituída por 1 ou 2 átomos de flúor), morfolin-4-ila, 1H-1,2,4-triazol-1-ila e N-terc-butóxi- azeditin-3-ila, e adicionalmente por até 3 átomos de flúor, RE representa fenila, fenóxi, piridinila, pirimidinila, pirazinila, tieni- la, pirazolila, oxazolila, isoxazolila, imidazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,2,4- triazolila, naftila, 1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-1-ila, quinolinila, benzimi- dazolila, 2-oxo-2,3-di-hidro-1H-benzimidazol-5-ila, indolila, 2,3-di-hidro-1- H-indenila, benzodioxolila, 2,3-di-hidro-benzodioxinila, 3,4-di-hidro-2H- cromen-4-ila, ciclo-hexila, morfolin-4-ila, azetidin-1-ila, pirrolidin-1-ila, 2- oxo-1,3-oxazolidin-5-ila ou 4-ciclopropil-2,5-dioxoimidazolidin-4-ila, onde fenila pode ser substituída por 1 ou 2 substituintes independente- mente selecionados do grupo que consiste em halogênio, C1-C4-alquila, hidroxila, metóxi, trifluorometila, trifluorometóxi, difluorometóxi, dimetila- minometila, metilsulfonila, sulfamoíla e pirrolidin-1-ilmetila, onde fenóxi pode ser substituído por 1 ou 2 substituintes independen- temente selecionados do grupo que consiste em cloro e metila, onde piridinila pode ser substituída por 1 ou 2 substituintes independen- temente selecionados do grupo que consiste em cloro, metila, trifluoro- metila, metóxi e 2,2,2-trifluoroetóxi, onde pirimidinila pode ser substituída por 1 ou 2 substituintes de metila, onde pirazinila pode ser substituída por um substituinte de 2,2,2- trifluoroetóxi, onde pirazolila pode ser substituída por 1 a 3 substituintes independen- temente selecionados do grupo que consiste em cloro, C1-C4-alquila e ciclopropila, onde oxazolila pode ser substituída por 1 substituinte de metila, onde imidazolila pode ser substituída por 1 substituinte de metila,

onde 1,2,4-oxadiazol pode ser substituída por 1 substituinte de metila, onde 1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-1-ila pode ser substituída por 1 substi- tuinte de metóxi, onde 1,2,4-triazolila pode ser substituída por 1 substituinte de metila ou etila, onde indolila pode ser substituída por 1 ou 2 substituintes de metila, onde 2,3-di-hidro-1-H-indenila pode ser substituída por 1 substituinte de hidroxila, onde 3,4-di-hidro-2H-cromen-4-ila pode ser dissubstituída na posição 2 por metila e adicionalmente substituída por 1 substituinte selecionado de metila e metóxi, onde azetidin-1-ila pode ser substituída por 1 substituinte de flúor ou hi- droxila, onde pirrolidin-1-ila pode ser substituída por 1 substituinte de flúor ou hi- droxila, R2 representa um grupo da fórmula or or

R2-AA R2-B R2-C or or or

R2-D R2-E R2-F onde # é o ponto de ligação ao anel pirazinona, Q1 representa CR8A ou N, Q2 representa CR8 ou N, R6 representa hidrogênio, halogênio, C1-C4-alquila, C1-C4- halogenoalquila, C1-C4-alcóxi, C1-C4-halogenoalcóxi ou C3-C6- cicloalquila, R7 representa hidrogênio, halogênio, C1-C4-alquila, C1-C4- halogenoalquila, C1-C4-alcóxi, C1-C4-halogenoalcóxi ou C3-C6-

cicloalquila, com a condição de que pelo menos um ou R6 e R7 não seja hidrogênio, R7A representa hidrogênio ou halogênio, R8 representa hidrogênio ou halogênio, R8A representa hidrogênio ou halogênio, X representa CH ou N, Y representa CH ou N, Z representa CR9 ou N, onde no máximo um de X, Y e Z is N, R9 representa hidrogênio, halogênio ou C1-C4-alquila, A1 representa CH2, O ou NMe, A2 representa CH2, O ou NMe, A3 representa CH2 ou O, onde tanto A1 quanto A2 serão diferentes de O, se A3 for O, R10 representa hidrogênio ou halogênio, R11 representa hidrogênio ou C1-C4-alquila, R3 representa hidrogênio, halogênio, ciano, C1-C4-alquila ou C1- C2-halogenoalquila, R4 representa hidrogênio, halogênio, C1-C4-alquila, C1-C4- halogenoalquila, C3-C6-cicloalquila, ciano ou C1-C3-alkoxymetila, onde em um anel cicloalquila, um carbono pode ser substituído por NR12, e onde a cicloalquila pode ser substituída por 1 ou 2 átomos de flúor, R12 representa hidrogênio, C1-C4-alquila ou C1-C4- alquilaminocarbonila, e os sais dos mesmos, os N-óxidos, os solvatos dos mesmos e os sol- vatos dos sais ou dos N-óxidos dos mesmos.

[16] O termo “substituído” significa que um ou mais átomos de hidrogênio no átomo ou grupo designado são substituídos por uma se- leção do grupo indicado, desde que a valência normal do átomo de-

signado nas circunstâncias existentes não seja excedida. Com- binações de substituintes e/ou variáveis são permitidas.

[17] Como usado aqui, o termo “um ou mais”, por exemplo, na definição dos substituintes dos compostos de fórmula geral (I) da pre- sente invenção, significa “1, 2, 3, 4 ou 5, particularmente 1, 2, 3 ou 4, mais particularmente 1, 2 ou 3, ainda mais particularmente 1 ou 2”.

[18] Se no presente texto qualquer item for referido como "como mencionado aqui", isso significa que ele pode ser mencionado em qualquer lugar no presente texto.

[19] No contexto da presente invenção, a menos que especifi- cado de outro modo, os substituintes são definidos como segue:

[20] O termo “halogênio” ou “halogeno” como em combinações, por exemplo, em halogenoalquila significa um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo, particularmente um átomo de flúor, cloro ou bromo, ainda mais particularmente flúor ou cloro.

[21] O termo “C1-C4-alquila”, “C1-C5-alquila” e “C1-C6-alquila” sig- nifica um grupo hidrogênio monovalente, linear ou ramificado, saturado tendo de 1, 2, 3, ou 4 átomos de carbono, 1, 2, 3, 4 ou 5 átomos de carbono, e 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, por exemplo, um gru- po metila, etila, propila, isopropila, n-butila, sec-butila, isobutila, terc- butila, pentila, isopentila, 2-metilbutila, 1-metilbutila, 1-etilpropila, 1,2-dimetilpropila, neo-pentila, 1,1-dimetilpropila, hexila, 1-metilpentila, 2-metilpentila, 3-metilpentila, 4-metilpentila, 1-etilbutila, 2-etilbutila, 1,1-dimetilbutila, 2,2-dimetilbutila, 3,3-dimetilbutila, 2,3-dimetilbutila, 1,2-dimetilbutila ou 1,3-dimetilbutila, ou um isômero do mesmo. Parti- cularmente, o referido grupo tem de 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono (“C1-C4-alquil”), por exemplo, um grupo metila, etila, propila, isopropila, butila, sec-butil isobutila, ou terc-butila, mais particularmente 1, 2 ou 3 átomos de carbono (“C1-C3-alquil”), por exemplo, um grupo metila, eti- la, n-propila ou isopropila.

[22] O termo “C1-C6-halogenoalquila”, “C2-C6-halogenoalquila”, “C1-C4-halogenoalquila”, “C1-C3-halogenoalquila” e “C1-C2-halogeno- alquila” representa um grupo hidrogênio monovalente, linear ou ramifi- cado, saturado em que o termo “alquila” é como definido supra, e em que um ou mais dos átomos de hidrogênio são substituídos, idêntica ou diferentemente, com um átomo de halogênio. Particularmente, o referido átomo de halogênio é um átomo de flúor. O referido grupo C1-C6-haloalquila é, por exemplo fluorometila, difluorometila, trifluoro- metila, 2-fluoroetila, 2,2-difluoroetila, 2,2,2-trifluoroetila, pentafluoroeti- la, 3,3,3-trifluoropropan-1-ila, 1,1,1-trifluoropropan-2-ila, 1,3-difluoro- propan-2-ila, 3-fluoropropan-1-ila, 1,1,1-trifluorobutan-2-ila, e 3,3,3-tri- fluoro-1-metil-propan-1-ila.

[23] O termo “C1-C3-halogenoalcóxi” e “C1-C2-halogenoalcóxi” representa um grupo C1-C3-alcóxi ou C1-C2-alcóxi monovalente, linear ou ramificado, saturado (onde alcóxi representa um radical alxóxi mo- novalente, de cadeia linear ou ramificada, saturado tendo de 1 a 3 ou 1 a 2 átomos de carbono, por meio de exemplo e com preferência, me- tóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi), em que um ou mais dos átomos de hidrogênio são substituídos, idêntica ou diferentemente, com um áto- mo de halogênio. Particularmente, o referido halogênio é um átomo de flúir. O referido grupo C1-C3-haloalcóxi é, por exemplo, fluorometóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, 2,2,2-trifluoroetóxi ou pentafluoroetóxi.

[24] O termo “C3-C6-cicloalquila” significa um anel hidrocarbone- to monocíclico saturado, monovalente que contém 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono. O referido grupo C3-C6-cicloalquila é, por exemplo, um grupo ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclo-hexila.

[25] O termo “C1-C5-alcanodi-ila”, “C1-C4-alcanodi-ila” e “C2-C4- alcanodi-ila” representa um radical alquila divalente linear ou ramifica- do tendo de 1 a 5, 1 a 4 ou 2 a 4 átomos de carbono, por meio de exemplo e com preferência, metileno (–CH2–), etan-1,1-di-ila [–

CH(CH3)–], etan-1,2-di-ila [–(CH2)2–], propan-1,1-di-ila [–CH(CH2CH3)– ], propan-1,2-di-ila [–CH2CH(CH3)–], 2-metilpropan-1,1-di-ila {–CH[CH(CH3)2]–}, 2-metilpropan-1,3-di-ila {–CH2[CH(CH3)]CH2–}, bu- tan-1,1-di-ila {–CH[(CH2)2CH3]–}, butan-1,2-di-ila [–CH2CH(CH2CH3)–], 3-metilbutan- 1,1-di-ila [–(CH2)2CH(CH3)2–], 3-metilbutan-1,2-di-ila {–CH2CH[CH(CH3)2]–}.

[26] É possível que os compostos de fórmula geral (I) existam como variantes isotópicas. A invenção, portanto, inclui uma ou mais variantes isotópicas dos compostos de fórmula geral (I), particularmen- te compostos contendo deutério de fórmula geral (I). O termo “variante isotópica” de um composto ou reagente é definido como um composto que exibe uma proporção não natural de um ou mais dos isótopos que os constituem tal composto. O termo “variante isotópica do composto de fórmula geral (I)” é definido como um composto de fórmula geral (I) que exibe uma porporção não natural de um ou mais dos isótopos que constituem tal compostoa expressão “proporção não natural” significa uma proporção de tal isótopo que é maior do que sua abundância na- tural. As abundâncias naturais de isótopos a serem aplicadas neste contexto são descritas em “Isotopic Compositions of the Elements 1997”, Pure Appl. Chem. 1998, 70(1), 217-235, 1998. Exemplos de tais isótopos incluem isótopos estáveis e radioativos de hidrogênio, carbo- no, nitrogênio, oxigênio, fósforo, enxofre, flúor, cloro, bromo e iodo, tais como 2H (deutério), 3H (trício), 11 C, 13C, 14 C, 15 N, 17 O, 18 O, 32 P, 33 P, 33 S, 34 S, 35S, 36S, 18F, 36Cl, 82Br, 123I, 124I, 125I, 129I e 131I, respectivamente.

[27] Com respeito ao tratamento e/ou profilaxia dos distúrbios especificados aqui, as variantes isotópicas dos compostos de fórmula geral (I) preferivelmente contêm deutério (“compostos contendo deuté- rio de fórmula geral (I)”). Variantes isotópicas dos compostos de fórmu- la geral (I), em que um ou mais isótopos radioativos, tais como 3H ou

C, são incorporados são úteis, por exemplo, nos estudos de distribui- ção tecidual de fármaco e/ou substrato. Estes isótopos são particular- mente preferidos pela facilidade de sua incorporação e detectabilida- 18 11 de. Isótopos emissores de pósitron tais como F ou C podem ser incorporados em um composto de fórmula geral (I). Estas variantes isotópicas dos compostos de fórmula geral (I) são úteis para aplica- ções de imageamento in vivo. Compostos contendo deutério e conten- 13 do C de fórmula geral (I) podem ser usados em análises de espec- trometria de massa no contexto de estudos pré-clínicos ou clínicos.

[28] Variantes isotópicas dos compostos de fórmula geral (I) po- dem geralmente ser preparadas por métodos conhecidos por umapes- soa versada na técnica, tal como aqueles descritos nos esquemas e/ou exemplos aqui, substituindo um reagente por uma variante isotó- pica do referido reagente, preferivelmente por um reagente contendo deutério. Dependendo dos sítios desejados de deuteração. Em alguns casos, deutério de D2O pode ser incorporado diretamente nos compos- tos ou nos reagentes que são úteis para a síntese de tais compostos. Gás deutério é também um reagente útil para a incorporação de deuté- rio nas moléculas. A deuteração catalítica de ligações olefínicas e liga- ções acetilênicas é uma rápida rotina para incorporação de deutério. Catalisadores de metal (isto é, Pd, Pt, e Rh) na presença de gás deu- tério podem ser usados para permutar diretamente deutério por hidro- gênio em grupos funcionais contendo hidrocarbonetos. Uma variedade de reagentes deuterados e blocos de construção sintéticos são comer- cialmente disponíveis de empresas tais como, por exemplo, C/D/N Iso- topes, Quebec, Canadá; Cambridge Isotope Laboratories Inc., Ando- ver, MA, EUA; e CombiPhos Catalysts, Inc., Princeton, NJ, EUA.

[29] O termo “composto contendo deutério de fórmula geral (I)” é definido como um composto de fórmula geral (I), em que um ou mais átomos de hidrogênio são substituídos por um ou mais átomos de deu-

tério e em que a abundância de deutério em cada posição deuterada do composto de fórmula geral (I) é maior do que a abundância natural de deutério, que é de cerca de 0,015%. Particularmente, em um com- posto contendo deutério de fórmula geral (I), a abundância de deutério em cada posição deuterada do composto de fórmula geral (I) é maior do que 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70% ou 80%, preferivelmen- te maior do que 90%, 95%, 96% ou 97%, ainda mais preferivelmente maior do que 98% ou 99% na(s) referida(s) posição(ões). É entendido que a abundância de deutério em cada posição deuterada é indepen- dente da abundância de deutério em outra(s) posição(ões) deutera- da(s).

[30] A incorporação seletiva de um ou mais átomos de deutério em um composto de fórmula geral (I) pode alterar as propriedades físico- químicas [tais como, por exemplo, acidez (J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 4490-4497, basicidade (J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 9641-9647), lipofi- licidade (Int. J. Pharm. 1984, 19(3), 271-281)] e/ou o perfil metabólico da molécula e pode resultar em mudanças na relação do composto de ori- gem para metabólitos ou nas quantidades de metabólitos formados. Tais mudanças podem resultar em certas vantagens terapêuticas e, conse- quentemente, podem ser preferidas em algumas circunstâncias. As taxas reduzidas de metabolismo e mudança metabólica, onde a relação de me- tabólitos é mudanda, foram reportadas (Toxicol. Appl. Pharmacol. 2000, 169, 102-113). Estas mudanças na exposição ao fármaco de origem e metabólitos podem ter consequências importantes com respeito aos far- macodinâmicos, tolerabilidade e eficácia de um composto contendo deu- tério de fórmula geral (I). Em alguns casos, a substituição de deutério re- duz ou elimina a formação de um metabólito indesejado ou tóxico e real- ça a formação de um metabólito desejado (por exemplo, Nevirapine: Chem. Res. Toxicol. 2013, 26, 410-421; Efavirenz: Toxicol. Appl. Phar- macol. 2000, 169, 102-113). Em outros casos, o principal efeito de deute-

ração é reduzir a taxa de clearance sistêmica. Como um resultado, a meia-vida biológica do composto é aumentada. Os potenciais benefícios clínicos incluiriam a capacidade de manter exposição sistêmica similar com níveis de pico diminuídos e níveis mínimos aumentados. Isto resul- taria em efeitos colaterais menores e eficácia realçada, dependendo da relação farmacocinética/farmacodinâmica do composto. ML-337 (J. Med. Chem. 2013, 56, 5208-5212) e Odanacatibe (WO2012/112363) são exemplos para este efeito de deutério. Ainda outros casos foram reporta- dos, em que taxas reduzidas de metabolismo resultam em um aumento na exposição do fármaco sem mudar a taxa de clearance sistêmica (por exemplo, Rofecoxibe: ArzneimForschDrugRes 2006, 56, 295-300; Tela- previr: J. Med. Chem. 2009, 52, 7993-8001). Fármacos deuterados que mostram este efeito podem ter requisitos de dosagem reduzidos (por exemplo, baixo número de doses ou doses mais baixas para obter o efei- to desejado) e/ou podem diminuir as cargas metabólicas.

[31] Um composto de fórmula geral (I) pode ter múltiplos sítios potenciais de ataque para metabolismo. Para otimizar os efeitos des- critos acima sobre as propriedades físico-químicas e perfil metabólico, os compostos contendo deutério de fórmula geral (I) tendo um certo padrão de uma ou mais permutes de deutério-hidrogênio podem ser selecionados. Particularmente, o(s) átomo(s) deutério de compostos(s) contendo deutério de fórmula geral (I) é/são ligado(s) a um átomo de carbono e/ou é/são localizados naquelas posições do composto de fórmula geral (I), que são sítios de ataque para enzimas metabolizan- tes tal como, por exemplo, citocromo P450.

[32] Os compostos da presente invenção opcionalmente contêm um ou mais centros assimétricos, dependendo da localização e natu- reza dos vários substituintes. É possível que um ou mais átomos de carbono assimétricos estejam presentes na configuração (R) ou (S), que podem resultar em misturas racêmicas no caso de um único cen-

tro assimétrico, e em misturas diastereoméricas no caso de múltiplos centros assimétricos. Em certos casos, é possível que a assimetria também esteja presente devido à rotação restrita sobre uma determi- nada ligação, por exemplo, a ligação central que une dois anéis aro- máticos substituídos dos compostos especificados.

[33] Os compostos preferidos são aqueles que produzem a ati- vidade biológica mais desejável. Isômeros e estereoisômeros separa- dos, puros ou parcialmente purificados ou misturas racêmicas ou dias- tereoméricas dos compostos da presente invenção estão também in- cluídos no escopo da presente invenção. A purificação e a separação de tais materiais podem ser realizadas por técnicas padrão conhecidas na técnica.

[34] Os isómeros ópticos podem ser obtidos por resolução das misturas racêmicas de acordo com processos convencionais, por exemplo, pela formação de sais diastereoisoméricos usando um ácido ou base opticamente ativo ou formação de diastereômeros covalentes. Exemplos de ácidos apropriados são ácido tartárico, diacetiltartárico, ditoluoiltartárico e canforsulfônico. As misturas de diastereoisômeros podem ser separadas em seus diastereômeros individuais com base em suas diferenças físicas e/ou químicas por métodos conhecidos na técnica, por exemplo, por cromatografia ou cristalização fracionada. As bases ou ácidos opticamente ativos são então liberados dos sais dias- tereoméricos separados. Um processo diferente para a separação de isômeros ópticos envolve o uso de cromatografia quiral (por exemplo, colunas de HPLC usando uma fase quiral), com ou sem derivatização convencional, escolhida de forma otimizada para maximizar a separa- ção dos enantiômeros. Colunas de HPLC adequadas usando uma fase quiral são comercialmente disponíveis, tal como aquelas fabricados por Daicel, por exemplo, Chiracel OD e Chiracel OJ, por exemplo, en- tre muitas outras, que são todas rotineiramente selecionáveis. Separa-

ções enzimáticas, com ou sem derivatização, também são úteis. Os compostos opticamente ativos da presente invenção podem da mesma forma ser obtidos por sínteses quirais utilizando materiais de partida opticamente ativos.

[35] A fim de distinguir os diferentes tipos de isômeros entre si, é feita referência às Regras IUPAC, Seção E (Pure Appl. Chem. 1976, 45, 11-30).

[36] No contexto da presente invenção, o termo “enantiomeri- camente puro” deve ser entendido como significando que o composto em questão com respeito à configuração absoluta do centro quiral está presente em um excesso enantiomérico de mais do que 95%, preferi- velmente mais do que 97%. O excesso enantiomérico, ee, é calculado avaliando o cromatograma de HPLC correspondente em uma fase qui- ral usando a fórmula abaixo: (EA: enantiômero maior, EB: enantiômero menor)

[37] A presente invenção inclui todos os possíveis estereoisô- meros dos compostos da presente invenção como estereoisômeros simples, ou como qualquer mistura dos referidos estereoisômeros, por exemplo, isômeros (R) ou (S), em qualquer relação. O isolamento de um estereoisômero simples, por exemplo, um enantiômero simples ou um diastereômero simples, de um composto da presente invenção é obtido por qualquer estado adequado do método da técnica, tal como cromatografia, especialmente cromatografia quiral, por exemplo.

[38] Além disso, é possível que os compostos da presente in- venção existam como tautômeros. Por exemplo, os compostos da fór- mula (I) abrangem o tautômero de fórmula (Ia)

(I) (Ia)

[39] Dentro desta descrição, os compostos de acordo com a in- venção são desenhados na forma 4-oxo.

[40] A presente invenção inclui todos os possíveis tautômeros dos compostos da presente invenção como tautômeros simples, ou como qualquer mistura dos referidos tautômeros, em qualquer relação.

[41] Os compostos da presente invenção podem existir como hidrato, ou como um solvato, em que os compostos da presente in- venção contêm solvents polares, em particular água, metanol ou eta- nol, por exemplo, como elemento estrutural da treliça cristalina dos compostos. É possível para a quantidade de solventes polares, em particular água, existirem em uma relação estequiométrica ou não es- tequiométrica. No caso de solvatos estequiométricos, por exemplo, um hidrato, hemi-, (semi-), mono-, sesqui-, di-, tri-, tetra-, penta- etc. solva- tos ou hidratos, respectivamente, são possíveis. A presente invenção inclui todos os tais hidratos ou solvatos.

[42] Além disso, é possível que os compostos da presente inven- ção existam na forma livre, por exemplo, como uma base livre, ou como um ácido livre, ou como um zwitterion, ou existam na forma de um sal, em particular como um ácido livre. O referido sal pode ser qualquer sal, um sal de adição orgânico ou inorgânico, particularmente qualquer sal de adição orgânico ou inorgânico farmaceuticamente aceitável, que é habi- tualmente usado em farmácia, ou que é usado, por exemplo, para isolar ou purificar os compostos da presente invenção.

[43] O termo “sal farmaceuticamente aceitável” refere-se a um sal de adição de ácido inorgânico ou orgânico de um composto da presente invenção (veja, J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19).

[44] Um sal farmaceuticamente aceitável adequado dos com-

postos da presente invenção pode ser, por exemplo, um sal de adição de ácido de um composto da presente invenção que transporta um átomo de nitrogênio, em uma cadeia ou em um anel, por exemplo, que é suficientemente básico, tal como um sal de adição de ácido com um ácido inorgânico, ou “ácido mineral”, tais como ácido clorídrico, bromí- drico, iodídrico, enxofreico, sulfâmico, bienxofreico ou nítrico, por exemplo, ou com um ácido orgânico, tal como ácido fórmico, acetoacé- tico, pirúvico, trifluoroacético, propiônico, butírico, hexanoico, hepta- noico, undecanoico, laurico, benzoico, salicílico, 2-(4-hidroxibenzoil)- benzoico, canfórico, cinâmico, ciclopentanopropiônico, diglucônico, 3- hidróxi-2-naftoico, nicotínico, pamoico, pectínico, 3-fenilpropiônico, pi- válico, 2-hidroxietanossulfônico, itacônico, trifluorometanossulfônico, dodecilenxofreico, etanossulfônico, benzenossulfônico, para- toluenossulfônico, metanossulfônico, 2-naftalenossulfônico, naftalina- dissulfônico, canforsulfônico, cítrico, tartárico, esteárico, láctico, ácido oxálico, malônico, succínico, málico, adípico, algínico, maleico, fumári- co, D-glucônico, mandélico, ascórbico, glico-heptanóico, glicerofosfóri- co, aspártico, sulfossalicílico, ou tiociânico, por exemplo.

[45] Além disso, outro sal farmaceuticamente aceitável adequa- do de um composto da presente invenção que é suficientemente áci- do, é um sal de metal alcalino, por exemplo, um sal de sódio ou potás- sio, um sal de metal alcalinoterroso, por exemplo, um sal de cálcio, magnésio ou estrôncio, ou um sal de alumínio ou zinco, ou um sal de amônio derivado de amônia ou de uma amina orgânica primária, se- cundária ou terciária tendo de 1 a 20 átomos de carbono, tais como etilamina, dietilamina, trietilamina, etildi-isopropilamina, monoetanola- mina, dietanolamina, trietanolamina, diciclo-hexilamina, dimetilaminoe- tanol, dietilaminoetanol, tris(hidroximetil)aminometano, procaína, di- benzilamina, N-metilmorfolina, arginina, lisina, 1,2-etilenodiamina, N- metilpiperidina, N-metil-glucamina, N,N-dimetil-glucamina, N-etil-

glucamina, 1,6-hexanediamina, glucosamina, sarcosina, serinol, 2- amino-1,3-propanodiol, 3-amino-1,2-propanodiol, 4-amino-1,2,3- butanetriol, ou um sal com um íon de amônio quartenário tendo de 1 a 20 átomos de carbono, tal como tetrametilamônio, tetraetilamônio, te- tra(n-propil)amônio, tetra(n-butil)amônio, N-benzil-N,N,N- trimetilamônio, colina ou benzalcônio.

[46] Aqueles versados na técnica também reconhecerão que é possível que os sais de adição de ácido dos compostos reivindicados sejam preparados por reação dos compostos com o ácido inorgânico ou orgânico apropriado por meo de qualquer um dos vários métodos conhecidos. Alternativamente, sais de metal de álcali e alcalinoterroso de compostos acídicos da presente invenção são preparados por rea- ção dos compostos da presente invenção com a base apropriada por meio de uma variedade de métodos conhecidos.

[47] A presente invenção inclui todos os possíveis sais dos compostos da presente invenção como sais simples, ou como qual- quer mistura dos referidos sais, em qualquer relação.

[48] No presente texto, em particular na Seção Experimental, para a síntese de intermediários e de exemplos da presente invenção, quando um composto é mencionado como uma forma de sal com a base ou ácido correspondente, a composição estequiométrica exata da referida forma de sal, como obtido pelo respectivo processo de pre- paração e/ou purificação, é, na maioria dos casos, desconhecida.

[49] A menos que especificado de outro modo, sufixos para no- mes químicos ou fórmulas estruturais que se relacionam aos sais, tais como “cloridrato”, “trifluoroacetato”, “sal de sódio”, ou “× HCl”, “× CF3COOH”, “× Na+”, por exemplo, significam uma forma de sal, a estequiometria de cuja forma de sal não sendo especificada.

[50] Isto aplica-se analogamente aos casos em que os interme- diários de síntese ou compostos exemplares ou sais dos mesmos fo-

ram obtidos, pelos processos de preparação e/ou purificação descri- tos, como solventes, tal como hidratos, com (se definida) composição estequiométrica desconhecida.

[51] Além disso, os compostos da presente invenção podem existir como N-óxidos, que são definidos pelo fato de que pelo menos nitrogênio dos compostos da presente invenção é oxidado de uma maneira desconhecida. A presente invenção inclui todos os tais possí- veis N-óxidos.

[52] Além disso, a presente invenção também inclui profárma- cos dos compostos de acordo com a invenção. O termo “profármacos” aqui refere-se aos compostos que por si sós podem ser biologicamen- te ativos ou inativos, porém são convertidos (por exemplo, metabólica ou hidroliticamente) nos compostos de acordo com a invenção durante seu tempo de residência no corpo.

[53] No contexto da presente invenção, o termo “tratamento” ou “tratando” inclui a inibição, retardo, verificação, alívio, atenuação, res- trição, redução, supressão, repelição ou cura de uma doença, uma condição, um distúrbio, uma lesão ou problema de saúde, ou o desen- volvimento, o curso ou a progressão de tal estados e/ou dos sintomas de tais estados. O termo “terapia” é usado aqui sinonimamente com o termo “tratamento”.

[54] Os termos “prevenção”, “profilaxia” e “preclusão” são usa- dos sinonimamente no contexto da presente invenção e referem-se à prevenção ou redução do risco de contrair, experimentar, sofrer ou ter uma doença, uma condição, um distúrbio, uma lesão ou um problema de saúde, ou um desenvolvimento ou avanço de tais estados e/ou os sintomas de tais estados.

[55] O tratamento ou prevenção de uma doença, condição, dis- túrbio, lesão ou problema de saúde pode ser parcial ou total.

[56] Em uma modalidade, preferência é dada aos compostos da fórmula (I) em que R1 representa C1-C5-alquila, C2-C4-halogenoalquila, C3-C6- cicloalquila ou o grupo –L-RE, onde alquila pode ser substituída por 1 ou 2 substituintes independen- temente selecionados do grupo que consiste em hidroxila, ciano, ciclo- propila, 3-fluoroazetidin-1-ila, 3,3-difluoroazetidin-1-ila, NRaRb (onde Ra e Rb são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, metila, 2,2-difluoroetila, 2,2,2-trifluoroetil ou ciclopropila, ou onde Ra e Rb juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados podem formar um anel morfolina) e C1-C2-halogenoalcóxi, onde halogenoalcóxi é substituído por 1 a 3 átomos de flúor, e onde halogenoalquila é substituída por 1 a 6 átomos de flúor e pode ser também substituída por 1 ou 2 substituintes de hidroxila, e onde no anel cicloalquila, um grupo CH2 pode ser substituído por NR5, e onde a cicloalquila pode ser substituída por 1 substituinte selecionado do grupo que consiste em metila, trifluorometila, dietilamino-metila, feni- la e piridin-3-ila, onde a fenila pode ser substituída por 1 ou 2 substituintes independen- temente selecionados do grupo que consiste em flúor, cloro e metóxi, e onde a piridinila pode ser substituída por 1 substituinte de metóxi, e R5 representa hidrogênio, metila, etila, n-propila, 2-metil-propan- 1-ila, 2,2-difluoroetila, 2,2,2-trifluoroetila, 1,3-difluoropropan-2-ila ou ci- clopropila, e L representa uma ligação ou C1-C5-alcanodi-ila, onde alcanodi-ila pode ser substituída por 1 ou 2 substituintes indepen-

dentemente selecionados do grupo que consiste em hidroxila, ciclopro- pila, 1-hidroxiciclopropila, amino, dimetilamino, (etil)(2-hidroxietil)amino, azetidin-1-ila, 3-fluoroazetidin-1-ila, 3-fluoroazetidin-1-ila, pirrolidin-1-ila, 3-fluoropirrolidin-1-ila, 3,3-difluoropirrolidin-1-ila, morfolin-4-ila, e adicio- nalmente por até 3 átomos de flúor, RE representa fenila, piridin-3-ila, piridin-2-ila, pirazol-4-ila, pira- zol-1-ila, pirazol-5-ila ou pirazol-3-ila, onde fenila pode ser substituída por 1 ou 2 substituintes independente- mente selecionados do grupo que consiste em flúor, cloro, bromo, metila, etila, hidroxila, metóxi, trifluorometila, trifluorometóxi e difluorometóxi, onde piridinila pode ser substituída por 1 ou 2 substituintes independen- temente selecionados do grupo que consiste em cloro, metila, trifluoro- metila, metóxi e 2,2,2-trifluoroetóxi, onde pirazolila pode ser substituída por 1 a 3 substituintes independen- temente selecionados do grupo que consiste em cloro, metila, etila, iso- propila e ciclopropila, R2 representa um grupo da fórmula or or

R2-AA R2-B R2-C or or or

R2-D R2-E R2-F onde # é o ponto de ligação ao anel pirazinona, Q1 representa CR8A ou N, Q2 representa CR8 ou N, R6 representa hidrogênio, flúor, cloro, metila, etila, difluorometi- la, trifluorometila, metóxi, trifluorometóxi ou ciclopropila, R7 representa hidrogênio, flúor, cloro, metila, etila, difluorometi- la, trifluorometila, metóxi, trifluorometóxi ou ciclopropila, com a condição de que pelo menos um ou R6 e R7 não seja hidrogênio,

R7A representa hidrogênio, flúor ou cloro. R8 representa hidrogênio, flúor ou cloro, R8A representa hidrogênio, flúor ou cloro, X representa CH ou N, Y representa CH ou N, Z representa CR9 ou N, onde no máximo um de X, Y e Z is N, R9 representa hidrogênio, flúor, cloro, metila ou etila, A1 representa CH2, O ou NMe, A2 representa CH2, O ou NMe, A3 representa CH2 ou O, onde tanto A1 quanto A2 são diferentes de O, if A3 is O, R10 representa hidrogênio ou flúor, R11 representa metila, R3 representa hidrogênio, flúor, cloro, ciano, metila ou etila, R4 representa hidrogênio, flúor, cloro, metila, etila, n-propila, isopropila, difluorometila, trifluorometila, pentafluoroetila, ciclopropila, 2,2-difluorociclopropan-1-ila, ciclobutila, 3,3-difluorociclobutan-1-ila, pi- peridin-4-ila, ciano ou metoximetila, onde piperidin-4-ila pode ser substituída na posição 1 por metila, meti- laminocarbonila ou etilaminocarbonila, e os sais dos mesmos, os N-óxidos, os solvatos dos mesmos e os sol- vatos dos sais ou dos N-óxidos dos mesmos.

[57] Preferência é também dada aos compostos da fórmula (I), em que R1 representa etila, propan-1-ila, propan-2-ila, butan-2-ila, C2- C4-halogenoalquila, ciclopropila, ciclobutil ou o grupo –L-RE, onde etila, as propanilas e butanila podem ser substituídas por 1 substi- tuinte selecionado do grupo que consiste em hidroxila e ciclopropila, e onde halogenoalquila é substituída por 1 a 3 átomos de flúor e pode ser também substituída por 1 substituinte de hidroxila, e onde no anel ciclobutila um carbono pode ser substituído por NR5, e on- de a ciclopropila ou ciclobutila pode ser substituída por 1 substituinte selecionado do grupo que consiste em metila e fenila, onde a fenila pode ser substituída por 1 ou 2 substituintes independen- temente selecionados do grupo que consiste em flúor e metóxi, e R5 representa hidrogênio, metila, etila, n-propila, 2-metil-propan- 1-ila, 2,2-difluoroetila, 2,2,2-trifluoroetila, 1,3-difluoropropan-2-ila ou ci- clopropila, e L representa C1-C4-alcanodi-ila, onde alcanodi-ila pode ser substituída por 1 substituinte selecionado do grupo que consiste em hidroxila, 1-hidroxiciclopropila, dimetilamino, e adicionalmente por até 3 átomos de flúor, RE representa fenila, piridin-3-ila ou piridin-2-ila, onde fenila pode ser substituída por 1 ou 2 substituintes independente- mente selecionados do grupo que consiste em flúor, cloro, metila, hidroxi- la, metóxi, trifluorometila, trifluorometóxi e difluorometóxi, onde piridinila pode ser substituída por 1 ou 2 substituintes independen- temente selecionados do grupo que consiste em cloro, trifluorometila e 2,2,2-trifluoroetóxi, R2 representa um grupo da fórmula or or

R2-AA R2-B R2-C onde # é o ponto de ligação ao anel pirazinona, Q1 representa CR8A,

Q2 representa CR8, R6 representa hidrogênio, flúor, cloro, metila, difluorometila, tri- fluorometil metóxi ou trifluorometóxi, R7 representa hidrogênio, flúor, cloro, metila, difluorometila, tri- fluorometila, metóxi ou trifluorometóxi, com a condição de que pelo menos um ou R6 e R7 não seja hidrogênio, R7A representa hidrogênio, flúor ou cloro. R8 representa hidrogênio ou flúor, R8A representa hidrogênio ou flúor, X representa CH ou N, Y representa CH ou N, Z representa CR9, onde no máximo um de X e Y é N, R9 representa hidrogênio ou metila, A1 e A2 representam ao mesmo tempo CH2 ou O, ou um de A1 e A2 representa O e o outro representa NMe, A3 representa CH2, R10 representa hidrogênio, R3 representa hidrogênio, flúor, cloro ou metila, R4 representa hidrogênio, cloro, metila, isopropila, trifluorometi- la, pentafluoroetila, ciclopropila, 2,2-difluorociclopropan-1-ila, 3,3- difluorociclobutan-1-ila, ciano ou metoximetila, e os sais dos mesmos, os N-óxidos, os solvatos dos mesmos e os sol- vatos dos sais ou dos N-óxidos dos mesmos.

[58] Preferência é também dada aos compostos da fórmula (I), em que R1 representa etila, propan-1-ila, propan-2-ila, 3,3,3- trifluoropropan-1-ila, 3,3-difluoropropan-1-ila, 1,1,1-trifluoropropan-2-ila, 4,4,4-trifluorobutan-1-ila, ciclobutil ou o grupo –L-RE, onde etila pode ser substituída por 1 substituinte de ciclopropila,

e onde as propanilas podem ser substituídas por 1 substituinte de hidroxila, e onde as di- e trifluoropropanilas e a trifluorobutanila podem ser também substituídas por 1 substituinte de hidroxila, e onde no anel ciclobutila um carbono é substituído por NR5, e onde a ci- clobutila pode ser substituída por 1 substituinte selecionado do grupo que consiste em metila e fenila, onde a fenila pode ser substituída por 1 substituinte selecionado do grupo que consiste em flúor e metóxi, e R5 representa hidrogênio ou metila, e L representa C1-C4-alcanodi-ila, onde alcanodi-ila pode ser substituída por 1 substituinte selecionado do grupo que consiste em hidroxila e 1-hidroxiciclopropila, e adicionalmen- te por até 3 átomos de flúor, RE representa fenila, onde fenila pode ser substituída por 1 ou 2 substituintes selecionados do grupo que consiste em flúor, cloro, hidroxila, metóxi, trifluorometila, trifluo- rometóxi e difluorometóxi, R2 representa 4-clorofenila, 3-clorofenila, 4-cloro-3-fluorofenila, 3-cloro-4-fluorofenila, 4-cloro-3-metilfenila, 3-cloro-4-metilfenila, 4-cloro- 3-difluorometil-fenila, 3-cloro-4-difluorometil-fenila, 4-fluoro-3- metoxifenila, 3-fluoro-4-metoxifenila, 4-cloro-3-metoxifenila, 3-cloro-4- metoxifenila, 4-cloro-3-trifluorometóxi-fenila, 3-cloro-4-trifluorometóxi- fenila, 3,4-diclorofenila, 3,4-dimetilfenila, 3-fluoro-4-metilfenila, 4-fluoro- 3-metilfenila, 4-metil-3-trifluorometilfenila, 3-metil-4-trifluorometilfenila, 2,3-difluoro-4-metilfenila, 2-fluoro-3,4-dimetilfenila, 4-cloro-3,5-

difluorofenila, 4-cloro-2-fluoro-5-metila, 4,5-dicloro-2-fluorofenila, 4-cloro- 2,5-difluorofenila, ou representa um grupo da fórmula or R2-B R2-C onde # é o ponto de ligação ao anel pirazinona, X, Y e Z todos representam CH ou X é CH, Y é N, Z é CR9 e R9 é metila, A1 é O, A2 é O, A3 é CH2 e R10 é hidrogênio, R3 representa hidrogênio, flúor ou metila, R4 representa hidrogênio, metila, isopropila, trifluorometila ou ciclopropila, e os sais dos mesmos, os N-óxidos, os solvatos dos mesmos e os sol- vatos dos sais ou dos N-óxidos dos mesmos.

[59] Preferência é também dada aos compostos da fórmula (I) em que R1 representa 1-ciclopropiletila, 1-hidroxipropan-2-ila, 3,3,3- trifluoro-2-hidroxipropan-1-ila, 3,3-difluoro-2-hidroxipropan-1-ila, 4,4,4- trifluoro-3-hidróxi-butan-1-ila, 3-(4-fluorofenil)-1-metilazetidin-3-ila, 3-(4- metoxifenil)-1-metilazetidin-3-ila ou o grupo –L-RE, onde L representa uma C1-C4-alcanodi-ila selecionada do grupo que consiste em 1-hidroxiciclopropil-metan-1,1,-di-ila [–CH(1- hidroxiciclopropil)–], etan-1,1-di-ila [–CH(CH3)–], 2-hidróxi-etan-1,1-di-ila [–CH(CH2OH)–], 3-hidróxi-propan-1,1-di-ila {–CH[(CH2)2OH]–}, 2- hidróxi-2-metilpropan-1,1-di-ila {–CH[C(CH3)2OH]–} e 2,2-difluoro-3- hidróxi-propan-1,1-di-ila [–CH(CF2CH2OH)–], RE representa fenila, onde fenila pode ser substituída na posição 4 por flúor, hidroxila, metóxi ou trifluorometila, ou onde fenila pode ser dissubstituída na posição 3 e 4 por flúor, R2 representa 4-clorofenila, 3-clorofenila, 4-cloro-3-fluorofenila, 3-cloro-4-fluorofenila, 4-cloro-3-metilfenila, 3-cloro-4-metilfenila, 3,4- diclorofenila, 3,4-dimetilfenila, 3-fluoro-4-metilfenila, 4-metil-3- trifluorometilfenila, 3-metil-4-trifluorometilfenila ou 4-cloro-2,5- difluorofenila, R3 representa hidrogênio, R4 representa isopropila, trifluorometila ou ciclopropila, e os sais dos mesmos, os N-óxidos, os solvatos dos mesmos e os sol- vatos dos sais ou dos N-óxidos dos mesmos.

[60] Em outra modalidade, a invenção fornece compostos da fórmula (I) em que R1 representa C1-C6-alquila, C2-C6-halogenoalquila, C3-C6- cicloalquila ou o grupo –L-RE, onde alquila pode ser substituída por 1 ou 2 substituintes independente- mente selecionados do grupo que consiste em hidroxila, ciano, ciclopropi- la, metóxi, metilsulfonila, carbamoíla, NRaRb (onde Ra e Rb são indepen- dentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C4- alquila, C2-C6-halogenoalquila ou ciclopropila, ou onde Ra e Rb juntamen- te com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados podem formar um anel morfolina) e C1-C3-halogenoalcóxi, onde halogenoalcóxi é substituí- do por 1 a 3 átomos de flúor, e onde halogenoalquila é substituída por 1 a 6 átomos de flúor e pode ser também substituída por 1 ou 2 substituintes independentemente seleci- onados do grupo que consiste em hidroxila, metoxicarbonila, NRcRd (onde Rc e Rd são independentemente selecionados do grupo que con- siste em hidrogênio, C1-C4-alquila, C2-C6-halogenoalquila ou ciclopropila, ou onde Rc e Rd juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados podem formar um anel morfolina),

e onde no anel cicloalquila, um grupo CH2 pode ser substituído por CReRf, O, SO2 ou NR5, e onde a cicloalquila pode ser substituída por 1 substi- tuinte selecionado do grupo que consiste em metila, etila, hidroxila, tri- fluorometila, di-(C1-C2-alquil)amino-metila, ciano, fenila e piridinila, onde a fenila pode ser substituída por 1 ou 2 substituintes independen- temente selecionados do grupo que consiste em flúor, cloro, metóxi e ciano, e onde a piridinila pode ser substituída por 1 substituinte de metóxi, e Re e Rf juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ligados formam outra C3-C6-cicloalquila, onde novamente um grupo CH2 pode ser substituído por SO2, e R5 representa hidrogênio, C1-C4-alquila, C2-C6-halogenoalquila substituída por 1 a 3 átomos de flúor, ciclopropila, metilcarbonila, metoxi- carbonila ou terc-butoxicarbonila, e L representa uma ligação ou C1-C6-alcanodi-ila, onde alcanodi-ila pode ser substituída por 1 ou 2 substituintes indepen- dentemente selecionados do grupo que consiste em cloro, hidroxila, metóxi, metoxicarbonila, carboxila, carbamoíla, ciclopropila, 1- hidroxiciclopropila, amino, dimetilamino, (etil)(2-hidroxietil)amino, terc- butoxicarbonilamino, N3, 3-fluoroazetidin-1-ila, pirrolidin-1-ila, morfolin-4- ila, 1H-1,2,4-triazol-1-ila e N-terc-butóxi-azeditin-3-ila, e adicionalmente por até 3 átomos de flúor, RE representa fenila, fenóxi, piridinila, pirimidinila, pirazinila, tieni- la, pirazolila, oxazolila, imidazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,2,4-triazolila, nafti- la, 1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-1-ila, quinolinila, benzimidazolila, 2-oxo-2,3-

di-hidro-1H-benzimidazol-5-ila, indolila, 2,3-di-hidro-1-H-indenila, benzo- dioxolila, 2,3-di-hidro-benzodioxinila, 3,4-di-hidro-2H-cromen-4-ila, ciclo- hexila, morfolin-4-ila, azetidin-1-ila, pirrolidin-1-ila, 2-oxo-1,3-oxazolidin-5- ila ou 4-ciclopropil-2,5-dioxoimidazolidin-4-ila, onde fenila pode ser substituída por 1 ou 2 substituintes independente- mente selecionados do grupo que consiste em halogênio, C1-C4-alquila, hidroxila, metóxi, trifluorometila, trifluorometóxi, difluorometóxi, dimetila- minometila, metilsulfonila, sulfamoíla e pirrolidin-1-ilmetila, onde fenóxi pode ser substituído por 1 ou 2 substituintes independen- temente selecionados do grupo que consiste em cloro e metila, onde piridinila pode ser substituída por 1 ou 2 substituintes independen- temente selecionados do grupo que consiste em cloro, metila, trifluoro- metila, metóxi e 2,2,2-trifluoroetóxi, onde pirimidinila pode ser substituída por 1 ou 2 substituintes de metila, onde pirazinila pode ser substituída por um substituinte de 2,2,2- trifluoroetóxi, onde pirazolila pode ser substituída por 1 a 3 substituintes independen- temente selecionados do grupo que consiste em cloro, C1-C4-alquila e ciclopropila, onde oxazolila pode ser substituída por 1 substituinte de metila, onde imidazolila pode ser substituída por 1 substituinte de metila, onde 1,2,4-oxadiazol pode ser substituída por 1 substituinte de metila, onde 1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-1-ila pode ser substituída por 1 substi- tuinte de metóxi, onde 1,2,4-triazolila pode ser substituída por 1 substituinte de metila ou etila, onde indolila pode ser substituída por 1 ou 2 substituintes de metila, onde 2,3-di-hidro-1-H-indenila pode ser substituída por 1 substituinte de hidroxila, onde 3,4-di-hidro-2H-cromen-4-ila pode ser dissubstituída na posição 2 por metila e adicionalmente substituída por 1 substituinte selecionado de metila e metóxi, onde azetidin-1-ila pode ser substituída por 1 substituinte de flúor ou hi- droxila, onde pirrolidin-1-ila pode ser substituída por 1 substituinte de flúor ou hi- droxila, R2 representa um grupo da fórmula or or

R2-A R2-B R2-C or or or

R2-D R2-E R2-F onde # é o ponto de ligação ao anel pirazinona, Q1 representa CH ou N, Q2 representa CR8 ou N, R6 representa halogênio, C1-C4-alquila, C1-C4-halogenoalquila ou C3-C6-cicloalquila, R7 representa halogênio, C1-C4-alquila, C1-C4-halogenoalquila ou C3-C6-cicloalquila, R8 representa hidrogênio ou halogênio, X representa CH ou N, Y representa CH ou N, Z representa CR9 ou N, onde no máximo um de X, Y e Z é N, R9 representa hidrogênio, halogênio ou C1-C4-alquila, A1 representa CH2, O ou NMe, A2 representa CH2, O ou NMe, A3 representa CH2 ou O, onde tanto A1 quanto A2 são diferentes de O, if A3 é O, R10 representa hidrogênio ou halogênio,

R11 representa hidrogênio ou C1-C4-alquila, R3 representa hidrogênio, halogênio, ciano, C1-C4-alquila ou C1- C2-halogenoalquila, R4 representa hidrogênio, halogênio, C1-C4-alquila, C1-C4- halogenoalquila, C3-C6-cicloalquila, ciano ou C1-C3-alkoxymetila, onde em um anel cicloalquila, um carbono pode ser substituído por NR12, R12 representa hidrogênio, C1-C4-alquila ou C1-C4- alquilaminocarbonila, e os sais dos mesmos, os N-óxidos, os solvatos dos mesmos e os sol- vatos dos sais ou dos N-óxidos dos mesmos.

[61] Em outra modalidade, preferência é dada aos compostos da fórmula (I) em que R1 representa C1-C5-alquila, C2-C4-halogenoalquila, C3-C6- cicloalquila ou o grupo –L-RE, onde alquila pode ser substituída por 1 ou 2 substituintes independen- temente selecionados do grupo que consiste em hidroxila, ciano, ciclo- propila, NRaRb (onde Ra e Rb são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, metila, 2,2-difluoroetila, 2,2,2-trifluoro- etila ou ciclopropila, ou onde Ra e Rb juntamente com o átomo de nitro- gênio ao qual eles são ligados podem formar um anel morfolina) e C1- C2-halogenoalcóxi, onde halogenoalcóxi é substituído por 1 a 3 átomos de flúor, e onde halogenoalquila é substituída por 1 a 6 átomos de flúor e pode ser também substituída por 1 ou 2 substituintes de hidroxila, e onde no anel cicloalquila, um grupo CH2 pode ser substituído por NR5, e onde a cicloalquila pode ser substituída por 1 substituinte selecionado do grupo que consiste em metila, trifluorometila, dietilamino-metila, feni-

la e piridin-3-ila, onde a fenila pode ser substituída por 1 ou 2 substituintes independen- temente selecionados do grupo que consiste em flúor, cloro e metóxi, e onde a piridinila pode ser substituída por 1 substituinte de metóxi, e R5 representa hidrogênio, C1-C2-alquila, 2,2-difluoroetila, 2,2,2- trifluoroetila ou ciclopropila, e L representa uma ligação ou C1-C5-alcanodi-ila, onde alcanodi-ila pode ser substituída por 1 ou 2 substituintes indepen- dentemente selecionados do grupo que consiste em hidroxila, amino, dimetilamino, (etil)(2-hidroxietil)amino, morfolin-4-ila, e adicionalmente por até 3 átomos de flúor, RE representa fenila, piridin-3-ila, piridin-2-ila, pirazol-4-ila, pira- zol-1-ila, pirazol-5-ila ou pirazol-3-ila, onde fenila pode ser substituída por 1 ou 2 substituintes independente- mente selecionados do grupo que consiste em flúor, cloro, bromo, metila, etila, hidroxila, metóxi, trifluorometila, trifluorometóxi e difluorometóxi, onde piridinila pode ser substituída por 1 ou 2 substituintes independen- temente selecionados do grupo que consiste em cloro, metila, trifluoro- metila, metóxi e 2,2,2-trifluoroetóxi, onde pirazolila pode ser substituída por 1 a 3 substituintes independen- temente selecionados do grupo que consiste em cloro, metila, etila, iso- propila e ciclopropila, R2 representa um grupo da fórmula or or

R2-A R2-B R2-C or or or

R2-D R2-E R2-F onde # é o ponto de ligação ao anel pirazinona, Q1 representa CH ou N, Q2 representa CR8 ou N, R6 representa flúor, cloro, metila, etila, trifluorometila ou ciclo- propila, R7 representa flúor, cloro, metila, etila, trifluorometila ou ciclo- propila, R8 representa hidrogênio, flúor ou cloro, X representa CH ou N, Y representa CH ou N, Z representa CR9 ou N, onde no máximo um de X, Y e Z é N, R9 representa hidrogênio, flúor, cloro, metila ou etila, A1 representa CH2, O ou NMe, A2 representa CH2, O ou NMe, A3 representa CH2 ou O, onde tanto A1 quanto A2 são diferentes de O, if A3 é O, R10 representa hidrogênio ou flúor, R11 representa metila, R3 representa hidrogênio, flúor, cloro, ciano, metila ou etila, R4 representa hidrogênio, flúor, cloro, metila, etila, n-propila, isopropila, difluorometila, trifluorometila, ciclopropila, piperidin-4-ila, cia- no ou metoximetila, onde piperidin-4-ila pode ser substituída na posição 1 por metila, meti- laminocarbonila ou etilaminocarbonila,

e os sais dos mesmos, os N-óxidos, os solvatos dos mesmos e os sol- vatos dos sais ou dos N-óxidos dos mesmos.

[62] Em outra modalidade, preferência é também dada aos compostos da fórmula (I), em que R1 representa etila, propan-1-ila, propan-2-ila, butan-2-ila, C1- C3-halogenoalquila, ciclopropila, ciclobutila ou o grupo –L-RE, onde etila, as propanilas e butanila podem ser substituídas por 1 substi- tuinte selecionado do grupo que consiste em hidroxila e ciclopropila, e onde halogenoalquila é substituída por 1 a 3 átomos de flúor e pode ser também substituída por 1 substituinte de hidroxila, e onde no anel ciclobutila um carbono pode ser substituído por NR5, e on- de a ciclopropila ou ciclobutila pode ser substituída por 1 substituinte selecionado do grupo que consiste em metila e fenila, onde a fenila pode ser substituída por 1 ou 2 substituintes independen- temente selecionados do grupo que consiste em flúor e metóxi, e R5 representa hidrogênio, metila ou etila, e L representa C2-C4-alcanodi-ila, onde alcanodi-ila pode ser substituída por 1 substituinte selecionado do grupo que consiste em hidroxila, dimetilamino, e adicionalmente por até 3 átomos de flúor, RE representa fenila, piridin-3-ila ou piridin-2-ila, onde fenila pode ser substituída por 1 ou 2 substituintes independente- mente selecionados do grupo que consiste em flúor, cloro, metila, hidroxi- la, metóxi, trifluorometila, trifluorometóxi e difluorometóxi, onde piridinila pode ser substituída por 1 ou 2 substituintes independen- temente selecionados do grupo que consiste em cloro, trifluorometila e

2,2,2-trifluoroetóxi, R2 representa um grupo da fórmula or or R2-A R2-B R2-C onde # é o ponto de ligação ao anel pirazinona, Q1 representa CH, Q2 representa CR8, R6 representa flúor, cloro, metila ou trifluorometila, R7 representa flúor, cloro, metila ou trifluorometila, R8 representa hidrogênio ou flúor, X representa CH ou N, Y representa CH ou N, Z representa CR9, onde no máximo um de X e Y é N, R9 representa hidrogênio ou metila, A1 e A2 representam ao mesmo tempo CH2 ou O, ou um de A1 e A2 representa O e o outro representa NMe, A3 representa CH2, R10 representa hidrogênio, R3 representa hidrogênio, flúor, cloro ou metila, R4 representa hidrogênio, cloro, metila, isopropila, trifluorometi- la, ciclopropila, ciano ou metoximetila, e os sais dos mesmos, os N-óxidos, os solvatos dos mesmos e os sol- vatos dos sais ou dos N-óxidos dos mesmos.

[63] Em outra modalidade, preferência é também dada aos compostos da fórmula (I), em que R1 representa etila, propan-1-ila, propan-2-ila, 3,3,3- trifluoropropan-1-ila, 1,1,1-trifluoropropan-2-ila, ciclobutila ou o grupo –L- RE,

onde etila pode ser substituída por 1 substituinte de ciclopropila, e onde as propanilas podem ser substituídas por 1 substituinte de hidroxila, e onde as trifluoropropanilas podem ser também substituídas por 1 substi- tuinte de hidroxila, e onde no anel ciclobutila um carbono é substituído por NR5, e onde a ci- clobutila pode ser substituída por 1 substituinte selecionado do grupo que consiste em metila e fenila, onde a fenila pode ser substituída por 1 substituinte selecionado do grupo que consiste em flúor e metóxi, e R5 representa hidrogênio ou metila, e L representa C2-C4-alcanodi-ila, onde alcanodi-ila pode ser substituída por 1 substituinte de hidroxila, e adicionalmente por até 3 átomos de flúor, RE representa fenila, onde fenila pode ser substituída por 1 substituinte selecionado do grupo que consiste em flúor, cloro, hidroxila, metóxi, trifluorometila, trifluorome- tóxi e difluorometóxi, R2 representa 4-cloro-3-metilfenila, 3-cloro-4-metilfenila, 3,4- dimetilfenila, 3-fluoro-4-metilfenila, 4-fluoro-3-metilfenila, 4-metil-3- trifluorometilfenila, 3-metil-4-trifluorometilfenila, 2,3-difluoro-4-metilfenila, 2-fluoro-3,4-dimetilfenila, ou representa um grupo da fórmula or

R2-B R2-C onde # é o ponto de ligação ao anel pirazinona,

X, Y e Z todos representam CH ou X é CH, Y é N, Z é CR9 e R9 é metila, A1 é O, A2 é O, A3 é CH2 e R10 é hidrogênio, R3 representa hidrogênio, flúor ou metila, R4 representa hidrogênio, metila, trifluorometila ou ciclopropila, e os sais dos mesmos, os N-óxidos, os solvatos dos mesmos e os sol- vatos dos sais ou dos N-óxidos dos mesmos.

[64] Em outra modalidade, preferência é também dada aos compostos da fórmula (I) em que R1 representa 1-ciclopropiletila, 1-hidroxipropan-2-ila, 3,3,3- trifluoro-2-hidroxipropan-1-ila, 3-(4-fluorofenil)-1-metilazetidin-3-ila, 3-(4- metoxifenil)-1-metilazetidin-3-ila ou o grupo –L-RE, onde L representa uma C2-C4-alcanodi-ila selecionada do grupo que consiste em etan-1,1-di-ila [–CH(CH3)–], 2-hidróxi-etan-1,1-di-ila [– CH(CH2OH)–], 3-hidróxi-propan-1,1-di-ila {–CH[(CH2)2OH]–}, 2-hidróxi-2-metilpropan-1,1-di-ila {–CH[C(CH3)2OH]– } e 2,2-difluoro-3-hidróxi-propan-1,1-di-ila [–CH(CF2CH2OH)–], RE representa fenila, onde fenila pode ser substituída na posição 4 por flúor, hidroxila, metóxi ou trifluorometila, R2 representa 4-cloro-3-metilfenila, 3-cloro-4-metilfenila, 3,4- dimetilfenila, 3-fluoro-4-metilfenila, 4-metil-3-trifluorometilfenil ou 3-metil- 4-trifluorometilfenila, R3 representa hidrogênio, R4 representa trifluorometila ou ciclopropila, e os sais dos mesmos, os N-óxidos, os solvatos dos mesmos e os sol- vatos dos sais ou dos N-óxidos dos mesmos.

[65] Preferência é também dada aos compostos da fórmula (I), em que

R1 representa C1-C5-alquila, C2-C4-halogenoalquila, C3-C6- cicloalquila ou o grupo –L-RE, onde alquila pode ser substituída por 1 ou 2 substituintes independen- temente selecionados do grupo que consiste em hidroxila, ciano, ciclo- propila, 3-fluoroazetidin-1-ila, 3,3-difluoroazetidin-1-ila, NRaRb (onde Ra e Rb são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, metila, 2,2-difluoroetila, 2,2,2-trifluoroetila ou ciclopropila, ou onde Ra e Rb juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados podem formar um anel morfolina) e C1-C2-halogenoalcóxi, onde halogenoalcóxi é substituído por 1 a 3 átomos de flúor, e onde halogenoalquila é substituída por 1 a 6 átomos de flúor e pode ser também substituída por 1 ou 2 substituintes de hidroxila, e onde no anel cicloalquila, um grupo CH2 pode ser substituído por NR5, e onde a cicloalquila pode ser substituída por 1 substituinte selecionado do grupo que consiste em metila, trifluorometila, dietilamino-metila, feni- la e piridin-3-ila, onde a fenila pode ser substituída por 1 ou 2 substituintes independen- temente selecionados do grupo que consiste em flúor, cloro e metóxi, e onde a piridinila pode ser substituída por 1 substituinte de metóxi, e R5 representa hidrogênio, metila, etila, n-propila, 2-metil-propan- 1-ila, 2,2-difluoroetila, 2,2,2-trifluoroetila, 1,3-difluoropropan-2-ila ou ci- clopropila, e L representa uma ligação ou C1-C5-alcanodi-ila, onde alcanodi-ila pode ser substituída por 1 ou 2 substituintes indepen- dentemente selecionados do grupo que consiste em hidroxila, ciclopro-

pila, 1-hidroxiciclopropila, amino, dimetilamino, (etil)(2-hidroxietil)amino, azetidin-1-ila, 3-fluoroazetidin-1-ila, 3-fluoroazetidin-1-ila, pirrolidin-1-ila, 3-fluoropirrolidin-1-ila, 3,3-difluoropirrolidin-1-ila morfolin-4-ila, e adicio- nalmente por até 3 átomos de flúor, RE representa fenila, piridin-3-ila, piridin-2-ila, pirazol-4-ila, pira- zol-1-ila, pirazol-5-ila ou pirazol-3-ila, onde fenila pode ser substituída por 1 ou 2 substituintes independente- mente selecionados do grupo que consiste em flúor, cloro, bromo, metila, etila, hidroxila, metóxi, trifluorometila, trifluorometóxi e difluorometóxi, onde piridinila pode ser substituída por 1 ou 2 substituintes independen- temente selecionados do grupo que consiste em cloro, metila, trifluoro- metila, metóxi e 2,2,2-trifluoroetóxi, onde pirazolila pode ser substituída por 1 a 3 substituintes independen- temente selecionados do grupo que consiste em cloro, metila, etila, iso- propila e ciclopropila.

[66] Preferência é também dada aos compostos da fórmula (I), em que R1 representa C1-C5-alquila, C2-C4-halogenoalquila, C3-C4- cicloalquila ou o grupo –L-RE, onde alquila pode ser substituída por 1 ou 2 substituintes independen- temente selecionados do grupo que consiste em hidroxila, ciano, ciclo- propila, NRaRb (onde Ra e Rb são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, metila, 2,2-difluoroetila, 2,2,2-trifluoro- etila ou ciclopropila, ou onde Ra e Rb juntamente com o átomo de nitro- gênio ao qual eles são ligados podem formar um anel morfolina) e C1- C2-halogenoalcóxi, onde halogenoalcóxi é substituído por 1 a 3 átomos de flúor, e onde halogenoalquila é substituída por 1 a 6 átomos de flúor e pode ser também substituída por 1 ou 2 substituintes de hidroxila,

e onde no anel cicloalquila, um grupo CH2 pode ser substituído por NR5, e onde a cicloalquila pode ser substituída por 1 substituinte selecionado do grupo que consiste em metila, trifluorometila, dietilamino-metila, feni- la e piridin-3-ila, onde a fenila pode ser substituída por 1 ou 2 substituintes independen- temente selecionados do grupo que consiste em flúor, cloro e metóxi, e onde a piridinila pode ser substituída por 1 substituinte de metóxi, e R5 representa hidrogênio, C1-C2-alquila, 2,2-difluoroetila, 2,2,2- trifluoroetila ou ciclopropila, e L representa uma ligação ou C1-C5-alcanodi-ila, onde alcanodi-ila pode ser substituída por 1 ou 2 substituintes indepen- dentemente selecionados do grupo que consiste em hidroxila, amino, dimetilamino, (etil)(2-hidroxietil)amino, morfolin-4-ila, e adicionalmente por até 3 átomos de flúor, RE representa fenila, piridin-3-ila, piridin-2-ila, pirazol-4-ila, pira- zol-1-ila, pirazol-5-ila ou pirazol-3-ila, onde fenila pode ser substituída por 1 ou 2 substituintes independente- mente selecionados do grupo que consiste em flúor, cloro, bromo, metila, etila, hidroxila, metóxi, trifluorometila, trifluorometóxi e difluorometóxi, onde piridinila pode ser substituída por 1 ou 2 substituintes independen- temente selecionados do grupo que consiste em cloro, metila, trifluoro- metila, metóxi e 2,2,2-trifluoroetóxi, onde pirazolila pode ser substituída por 1 a 3 substituintes independen- temente selecionados do grupo que consiste em cloro, metila, etila, iso- propila e ciclopropila.

[67] Preferência é também dada aos compostos da fórmula (I),

em que R1 representa etila, propan-1-ila, propan-2-ila, butan-2-ila, C2- C4-halogenoalquila, ciclopropila, ciclobutila ou o grupo –L-RE, onde etila, as propanilas e butanila podem ser substituídas por 1 substi- tuinte selecionado do grupo que consiste em hidroxila e ciclopropila, e onde halogenoalquila é substituída por 1 a 3 átomos de flúor e pode ser também substituída por 1 substituinte de hidroxila, e onde no anel ciclobutila um carbono pode ser substituído por NR5, e on- de a ciclopropila ou ciclobutila pode ser substituída por 1 substituinte selecionado do grupo que consiste em metila e fenila, onde a fenila pode ser substituída por 1 ou 2 substituintes independen- temente selecionados do grupo que consiste em flúor e metóxi, e R5 representa hidrogênio, metila, etila, n-propila, 2-metil-propan- 1-ila, 2,2-difluoroetila, 2,2,2-trifluoroetila, 1,3-difluoropropan-2-ila ou ci- clopropila, e L representa C1-C4-alcanodi-ila, onde alcanodi-ila pode ser substituída por 1 substituinte selecionado do grupo que consiste em hidroxila, 1-hidroxiciclopropila, dimetilamino, e adicionalmente por até 3 átomos de flúor, RE representa fenila, piridin-3-ila ou piridin-2-ila, onde fenila pode ser substituída por 1 ou 2 substituintes independente- mente selecionados do grupo que consiste em flúor, cloro, metila, hidroxi- la, metóxi, trifluorometila, trifluorometóxi e difluorometóxi, onde piridinila pode ser substituída por 1 ou 2 substituintes independen- temente selecionados do grupo que consiste em cloro, trifluorometila e 2,2,2-trifluoroetoxi.

[68] Preferência é também dada aos compostos da fórmula (I), em que R1 representa etila, propan-1-ila, propan-2-ila, butan-2-ila, C1- C3-halogenoalquila, ciclopropila, ciclobutila ou o grupo –L-RE, onde etila, as propanilas e butanila podem ser substituídas por 1 substi- tuinte selecionado do grupo que consiste em hidroxila e ciclopropila, e onde halogenoalquila é substituída por 1 a 3 átomos de flúor e pode ser também substituída por 1 substituinte de hidroxila, e onde no anel ciclobutila um carbono pode ser substituído por NR5, e on- de a ciclopropila ou ciclobutila pode ser substituída por 1 substituinte selecionado do grupo que consiste em metila e fenila, onde a fenila pode ser substituída por 1 ou 2 substituintes independen- temente selecionados do grupo que consiste em flúor e metóxi, e R5 representa hidrogênio, metila ou etila, e L representa C2-C4-alcanodi-ila, onde alcanodi-ila pode ser substituída por 1 substituinte selecionado do grupo que consiste em hidroxila, dimetilamino, e adicionalmente por até 3 átomos de flúor, RE representa fenila, piridin-3-ila ou piridin-2-ila, onde fenila pode ser substituída por 1 ou 2 substituintes independente- mente selecionados do grupo que consiste em flúor, cloro, metila, hidroxi- la, metóxi, trifluorometila, trifluorometóxi e difluorometóxi, onde piridinila pode ser substituída por 1 ou 2 substituintes independen- temente selecionados do grupo que consiste em cloro, trifluorometila e 2,2,2-trifluoroetóxi.

[69] Preferência é também dada aos compostos da fórmula (I),

em que R1 representa etila, propan-1-ila, propan-2-ila, 3,3,3- trifluoropropan-1-ila, 3,3-difluoropropan-1-ila, 1,1,1-trifluoropropan-2-ila, 4,4,4-trifluorobutan-1-ila, ciclobutila ou o grupo –L-RE, onde etila pode ser substituída por 1 substituinte de ciclopropila, e onde as propanilas podem ser substituídas por 1 substituinte de hidroxila, e onde as di- e trifluoropropanilas e a trifluorobutanila podem ser também substituídas por 1 substituinte de hidroxila, e onde no anel ciclobutila um carbono é substituído por NR5, e onde a ci- clobutila pode ser substituída por 1 substituinte selecionado do grupo que consiste em metila e fenila, onde a fenila pode ser substituída por 1 substituinte selecionado do grupo que consiste em flúor e metóxi, e R5 representa hidrogênio ou metila, e L representa C1-C4-alcanodi-ila, onde alcanodi-ila pode ser substituída por 1 substituinte selecionado do grupo que consiste em hidroxila e 1-hidroxiciclopropila, e adicionalmen- te por até 3 átomos de flúor, RE representa fenila, onde fenila pode ser substituída por 1 ou 2 substituents selecionada do grupo que consiste em flúor, cloro, hidroxila, metóxi, trifluorometila, trifluo- rometóxi e difluorometóxi.

[70] Preferência é também dada aos compostos da fórmula (I), em que R1 representa etila, propan-1-ila, propan-2-ila, 3,3,3-

trifluoropropan-1-ila, 1,1,1-trifluoropropan-2-ila, ciclobutila ou o grupo –L- RE, onde etila pode ser substituída por 1 ciclopropil substiuent, e onde as propanilas podem ser substituídas por 1 substituinte de hidroxila, e onde as trifluoropropanilas podem ser também substituídas por 1 substi- tuinte de hidroxila, e onde no anel ciclobutila um carbono é substituído por NR5, e onde a ci- clobutila pode ser substituída por 1 substituinte selecionado do grupo que consiste em metila e fenila, onde a fenila pode ser substituída por 1 substituinte selecionado do grupo que consiste em flúor e metóxi, e R5 representa hidrogênio ou metila, e L representa C2-C4-alcanodi-ila, onde alcanodi-ila pode ser substituída por 1 substituinte de hidroxila, e adicionalmente por até 3 átomos de flúor, RE representa fenila, onde fenila pode ser substituída por 1 substituinte selecionado do grupo que consiste em flúor, cloro, hidroxila, metóxi, trifluorometila, trifluorome- tóxi e difluorometóxi.

[71] Preferência é também dada aos compostos da fórmula (I), em que R1 representa 1-ciclopropiletila, 1-hidroxipropan-2-ila, 3,3,3- trifluoro-2-hidroxipropan-1-ila, 3,3-difluoro-2-hidroxipropan-1-ila, 4,4,4- trifluoro-3-hidróxi-butan-1-ila, 3-(4-fluorofenil)-1-metilazetidin-3-ila, 3-(4- metoxifenil)-1-metilazetidin-3-ila ou o grupo –L-RE,

onde L representa uma C1-C4-alcanodi-ila selecionada do grupo que consiste em 1-hidroxiciclopropil-metan-1,1,-di-ila [–CH(1- hidroxiciclopropil)–], etan-1,1-di-ila [–CH(CH3)–], 2-hidróxi-etan-1,1-di-ila [–CH(CH2OH)–], 3-hidróxi-propan-1,1-di-ila {–CH[(CH2)2OH]–}, 2- hidróxi-2-metilpropan-1,1-di-ila {–CH[C(CH3)2OH]–} e 2,2-difluoro-3- hidróxi-propan-1,1-di-ila [–CH(CF2CH2OH)–], RE representa fenila, onde fenila pode ser substituída na posição 4 por flúor, hidroxila, metóxi ou trifluorometila, ou onde fenila pode ser dissubstituída na posição 3 e 4 por flúor.

[72] Preferência é também dada aos compostos da fórmula (I), em que R1 representa 1-ciclopropiletila, 1-hidroxipropan-2-ila, 3,3,3- trifluoro-2-hidroxipropan-1-ila, 3-(4-fluorofenil)-1-metilazetidin-3-ila, 3-(4- metoxifenil)-1-metilazetidin-3-ila ou o grupo –L-RE, onde L representa an C2-C4-alcanodi-ila selecionada do grupo que consiste em etan-1,1-di-ila [–CH(CH3)–], 2-hidróxi-etan-1,1-di-ila [– CH(CH2OH)–], 3-hidróxi-propan-1,1-di-ila {–CH[(CH2)2OH]–}, 2-hidróxi-2-metilpropan-1,1-di-ila {–CH[C(CH3)2OH]– } e 2,2-difluoro-3-hidróxi-propan-1,1-di-ila [–CH(CF2CH2OH)–], RE representa fenila, onde fenila pode ser substituída na posição 4 por flúor, hidroxila, metóxi ou trifluorometila.

[73] Preferência é também dada aos compostos da fórmula (I), em que R2 representa um grupo R2-AA ou R2-B ou R2-C ou R2-D ou R2- E ou R2-F, em que # é o ponto de ligação ao anel pirazinona, Q1 representa CR8A ou N,

Q2 representa CR8 ou N, R6 representa hidrogênio, flúor, cloro, metila, etila, difluorometi- la, trifluorometila, metóxi, trifluorometóxi ou ciclopropila, R7 representa hidrogênio, flúor, cloro, metila, etila, difluorometi- la, trifluorometila, metóxi, trifluorometóxi ou ciclopropila, com a condição de que pelo menos um ou R6 e R7 não seja hidrogênio, R7A representa hidrogênio, flúor ou cloro. R8 representa hidrogênio, flúor ou cloro, R8A representa hidrogênio, flúor ou cloro, X representa CH ou N, Y representa CH ou N, Z representa CR9 ou N, onde no máximo um de X, Y e Z é N, R9 representa hidrogênio, flúor, cloro, metila ou etila, A1 representa CH2, O ou NMe, A2 representa CH2, O ou NMe, A3 representa CH2 ou O, onde tanto A1 quanto A2 são diferentes de O, if A3 é O, R10 representa hidrogênio ou flúor, R11 representa metila.

[74] Preferência é também dada aos compostos da fórmula (I), em que R2 representa um grupo R2-A ou R2-B ou R2-C ou R2-D ou R2- E ou R2-F, em que # é o ponto de ligação ao anel pirazinona, Q1 representa CH ou N, Q2 representa CR8 ou N, R6 representa flúor, cloro, metila, etila, trifluorometila ou ciclo- propila, R7 representa flúor, cloro, metila, etila, trifluorometila ou ciclo- propila,

R8 representa hidrogênio, flúor ou cloro, X representa CH ou N, Y representa CH ou N, Z representa CR9 ou N, onde no máximo um de X, Y e Z é N, R9 representa hidrogênio, flúor, cloro, metila ou etila, A1 representa CH2, O ou NMe, A2 representa CH2, O ou NMe, A3 representa CH2 ou O, onde tanto A1 quanto A2 são diferentes de O, if A3 é O, R10 representa hidrogênio ou flúor. R11 representa metila.

[75] Preferência é também dada aos compostos da fórmula (I), em que R2 representa um grupo R2-AA ou R2-B ou R2-C, em que # é o ponto de ligação ao anel pirazinona, Q1 representa CR8A, Q2 representa CR8, R6 representa hidrogênio, flúor, cloro, metila, difluorometila, tri- fluorometil metóxi ou trifluorometóxi, R7 representa hidrogênio, flúor, cloro, metila, difluorometila, tri- fluorometila, metóxi ou trifluorometóxi, com a condição de que pelo menos um ou R6 e R7 não seja hidrogênio, R7A representa hidrogênio, flúor ou cloro. R8 representa hidrogênio ou flúor, R8A representa hidrogênio ou flúor, X representa CH ou N, Y representa CH ou N, Z representa CR9, onde no máximo um de X e Y é N, R9 representa hidrogênio ou metila,

A1 e A2 representam ao mesmo tempo CH2 ou O, ou um de A1 e A2 representa O e o outro representa NMe, A3 representa CH2, R10 representa hidrogênio.

[76] Preferência é também dada aos compostos da fórmula (I), em que R2 representa um grupo R2-A ou R2-B ou R2-C, em que # é o ponto de ligação ao anel pirazinona, Q1 representa CH, Q2 representa CR8, R6 representa flúor, cloro, metila ou trifluorometila, R7 representa flúor, cloro, metila ou trifluorometila, R8 representa hidrogênio ou flúor, X representa CH ou N, Y representa CH ou N, Z representa CR9, onde no máximo um de X e Y é N, R9 representa hidrogênio ou metila, A1 e A2 representam ao mesmo tempo CH2 ou O, ou um de A1 e A2 representa O e o outro representa NMe, A3 representa CH2, R10 representa hidrogênio.

[77] Preferência é também dada aos compostos da fórmula (I), em que R2 representa 4-clorofenila, 3-clorofenila, 4-cloro-3-fluorofenila, 3- cloro-4-fluorofenila, 4-cloro-3-metilfenila, 3-cloro-4-metilfenila, 4-cloro-3- difluorometil-fenila, 3-cloro-4-difluorometil-fenila, 4-fluoro-3-metoxifenila, 3-fluoro-4-metoxifenila, 4-cloro-3-metoxifenila, 3-cloro-4-metoxifenila, 4- cloro-3-trifluorometóxi-fenila, 3-cloro-4-trifluorometóxi-fenila, 3,4-dicloro- fenila, 3,4-dimetilfenila, 3-fluoro-4-metilfenila, 4-fluoro-3-metilfenila, 4- metil-3-trifluorometilfenila, 3-metil-4-trifluorometilfenila, 2,3-difluoro-4- metilfenila, 2-fluoro-3,4-dimetilfenila, 4-cloro-3,5-difluorofenila, 4-cloro-2-

fluoro-5-metila, 4,5-dicloro-2-fluorofenila, 4-cloro-2,5-difluorofenila, ou re- presenta o grupo R2-B, em que # é o ponto de ligação ao anel pirazinona e onde X, Y e Z todos representam CH ou onde X é CH, Y é N, Z é CR9 e R9 é metila, ou representa o grupo R2-C, em que A1 é O, A2 é O, A3 é CH2 e R10 é hidrogênio.

[78] Preferência é também dada aos compostos da fórmula (I), em que R2 representa 4-cloro-3-metilfenila, 3-cloro-4-metilfenila, 3,4- dimetilfenila, 3-fluoro-4-metilfenila, 4-fluoro-3-metilfenila, 4-metil-3- trifluorometilfenila, 3-metil-4-trifluorometilfenila, 2,3-difluoro-4- metilfenila, 2-fluoro-3,4-dimetilfenila, ou representa o grupo R2-B, em que # é o ponto de ligação ao anel pirazinona e onde X, Y e Z todos representam CH ou onde X é CH, Y é N, Z é CR9 e R9 é metila, ou re- presenta o grupo R2-C, em que A1 é O, A2 é O, A3 é CH2 e R10 é hidro- gênio.

[79] Preferência é também dada aos compostos da fórmula (I), em que R2 representa 4-clorofenila, 3-clorofenila, 4-cloro-3-fluorofenila, 3-cloro-4-fluorofenila, 4-cloro-3-metilfenila, 3-cloro-4-metilfenila, 3,4- diclorofenila, 3,4-dimetilfenila, 3-fluoro-4-metilfenila, 4-metil-3- trifluorometilfenila, 3-metil-4-trifluorometilfenila ou 4-cloro-2,5- difluorofenila.

[80] Preferência é também dada aos compostos da fórmula (I), em que R2 representa 4-cloro-3-metilfenila, 3-cloro-4-metilfenila, 3,4- dimetilfenila, 3-fluoro-4-metilfenila, 4-metil-3-trifluorometilfenila ou 3- metil-4-trifluorometilfenila.

[81] Preferência é também dada aos compostos da fórmula (I), em que R2 representa um grupo R2-AA, em que # é o ponto de ligação ao anel pirazinona, Q1 representa CR8A ou N, Q2 representa CR8 ou N, R6 representa hidrogênio, flúor, cloro, metila, etila, difluorometi-

la, trifluorometila, metóxi, trifluorometóxi ou ciclopropila, R7 representa hidrogênio, flúor, cloro, metila, etila, difluorometi- la, trifluorometila, metóxi, trifluorometóxi ou ciclopropila, com a condição de que pelo menos um ou R6 e R7 não seja hidrogênio, R7A representa hidrogênio, flúor ou cloro. R8 representa hidrogênio, flúor ou cloro, R8A representa hidrogênio, flúor ou cloro.

[82] Preferência é também dada aos compostos da fórmula (I), em que R2 representa um grupo R2-A, em que # é o ponto de ligação ao anel pirazinona, Q1 representa CH, Q2 representa CR8, R6 representa flúor, cloro, metila, etila ou trifluorometila, R7 representa flúor, cloro, metila, etila ou trifluorometila, R8 representa hidrogênio, flúor ou cloro.

[83] Preferência é também dada aos compostos da fórmula (I), em que R2 representa um grupo R2-AA, em que # é o ponto de ligação ao anel pirazinona, Q1 representa CR8A, Q2 representa CR8, R6 representa hidrogênio, flúor, cloro, metila, difluorometila, tri- fluorometil metóxi ou trifluorometóxi, R7 representa hidrogênio, flúor, cloro, metila, difluorometila, tri- fluorometila, metóxi ou trifluorometóxi, com a condição de que pelo menos um ou R6 e R7 não seja hidrogênio, R7A representa hidrogênio, flúor ou cloro. R8 representa hidrogênio ou flúor, R8A representa hidrogênio ou flúor.

[84] Preferência é também dada aos compostos da fórmula (I), em que R2 representa um grupo R2-A, em que

# é o ponto de ligação ao anel pirazinona, Q1 representa CH, Q2 representa CR8, R6 representa flúor, cloro, metila ou trifluorometila, R7 representa flúor, cloro, metila ou trifluorometila, R8 representa hidrogênio ou flúor.

[85] Preferência é também dada aos compostos da fórmula (I), em que R2 representa 4-clorofenila, 3-clorofenila, 4-cloro-3-fluorofenila, 3- cloro-4-fluorofenila, 4-cloro-3-metilfenila, 3-cloro-4-metilfenila, 4-cloro-3- difluorometil-fenila, 3-cloro-4-difluorometil-fenila, 4-fluoro-3-metoxifenila, 3-fluoro-4-metoxifenila, 4-cloro-3-metoxifenila, 3-cloro-4-metoxifenila, 4- cloro-3-trifluorometóxi-fenila, 3-cloro-4-trifluorometóxi-fenila, 3,4-dicloro- fenila, 3,4-dimetilfenila, 3-fluoro-4-metilfenila, 4-fluoro-3-metilfenila, 4- metil-3-trifluorometilfenila, 3-metil-4-trifluorometilfenila, 2,3-difluoro-4- metilfenila, 2-fluoro-3,4-dimetilfenila, 4-cloro-3,5-difluorofenila, 4-cloro-2- fluoro-5-metila, 4,5-dicloro-2-fluorofenila, 4-cloro-2,5-difluorofenila.

[86] Preferência é também dada aos compostos da fórmula (I), em que R2 representa 4-cloro-3-metilfenila, 3-cloro-4-metilfenila, 3,4- dimetilfenila, 3-fluoro-4-metilfenila, 4-fluoro-3-metilfenila, 4-metil-3- trifluorometilfenila, 3-metil-4-trifluorometilfenila, 2,3-difluoro-4- metilfenila, 2-fluoro-3,4-dimetilfenila.

[87] Preferência é também dada aos compostos da fórmula (I), em que R2 representa um grupo R2-B, em que # é o ponto de ligação ao anel pirazinona, X representa CH ou N, Y representa CH ou N, Z representa CR9 ou N, onde no máximo um de X, Y e Z é N, R9 representa hidrogênio, flúor, cloro, metila ou etila.

[88] Preferência é também dada aos compostos da fórmula (I),

em que R2 representa um grupo R2-B, em que # é o ponto de ligação ao anel pirazinona, X representa CH ou N, Y representa CH ou N, Z representa CR9, onde no máximo um de X e Y é N, R9 representa hidrogênio ou metil.

[89] Preferência é também dada aos compostos da fórmula (I), em que R2 representa o grupo R2-B, em que # é o ponto de ligação ao anel pirazinona e onde X, Y e Z todos representam CH ou onde X é CH, Y é N, Z é CR9 e R9 é metila.

[90] Preferência é também dada aos compostos da fórmula (I), em que R2 representa um grupo R2-C, em que # é o ponto de ligação ao anel pirazinona, A1 representa CH2, O ou NMe, A2 representa CH2, O ou NMe, A3 representa CH2 ou O, onde tanto A1 quanto A2 são diferentes de O, if A3 é O, R10 representa hidrogênio ou flúor.

[91] Preferência é também dada aos compostos da fórmula (I), em que R2 representa um grupo R2-C, em que # é o ponto de ligação ao anel pirazinona, A1 e A2 representam ao mesmo tempo CH2 ou O, ou um de A1 e A2 representa O e o outro representa NMe, A3 representa CH2, R10 representa hidrogênio.

[92] Preferência é também dada aos compostos da fórmula (I), em que R2 representa o grupo R2-C, em que A1 é O, A2 é O, A3 é CH2 e R10 é hidrogênio.

[93] Preferência é também dada aos compostos da fórmula (I),

em que R3 representa hidrogênio, flúor, cloro, ciano, metila ou etila.

[94] Preferência é também dada aos compostos da fórmula (I), em que R3 representa hidrogênio, flúor, cloro ou metila.

[95] Preferência é também dada aos compostos da fórmula (I), em que R3 representa hidrogênio, flúor ou metila.

[96] Preferência é também dada aos compostos da fórmula (I), em que R3 representa hidrogênio.

[97] Preferência é também dada aos compostos da fórmula (I), em que R4 representa hidrogênio, flúor, cloro, metila, etila, n-propila, isopropila, difluorometila, trifluorometila, pentafluoroetila, ciclopropila, 2,2-difluorociclopropan-1-ila, ciclobutila, 3,3-difluorociclobutan-1-ila, piperidin-4-ila, ciano ou metoximetila.

[98] Preferência é também dada aos compostos da fórmula (I), em que R4 representa hidrogênio, flúor, cloro, metila, etila, n-propila, isopropila, difluorometila, trifluorometila, ciclopropila, piperidin-4-ila, ciano ou metoximetila.

[99] Preferência é também dada aos compostos da fórmula (I), em que R4 representa hidrogênio, cloro, metila, isopropila, trifluorometi- la, pentafluoroetila, ciclopropila, 2,2-difluorociclopropan-1-ila, ciclobuti- la, 3,3-difluorociclobutan-1-ila, ciano ou metoximetila.

[100] Preferência é também dada aos compostos da fórmula (I), em que R4 representa hidrogênio, cloro, metila, isopropila, trifluorometi- la, ciclopropila, ciano ou metoximetila.

[101] Preferência é também dada aos compostos da fórmula (I), em que R4 representa hidrogênio, metila, isopropila, trifluorometila ou ciclopropila.

[102] Preferência é também dada aos compostos da fórmula (I), em que R4 representa hidrogênio, metila, trifluorometila ou ciclopropila.

[103] Preferência é também dada aos compostos da fórmula (I), em que R4 representa isopropila, trifluorometila ou ciclopropila.

[104] Preferência é também dada aos compostos da fórmula (I), em que R4 representa trifluorometila ou ciclopropila.

[105] Preferência é também dada aos compostos da fórmula (I), em que R3 representa hidrogênio, flúor ou metila e R4 representa hi- drogênio, metila, isopropila, trifluorometila ou ciclopropila.

[106] Preferência é também dada aos compostos da fórmula (I), em que R3 representa hidrogênio, flúor ou metila e R4 representa hi- drogênio, metila, trifluorometila ou ciclopropila.

[107] Preferência é também dada aos compostos da fórmula (I), em que R3 representa hidrogênio e R4 representa isopropila, trifluoro- metila ou ciclopropila.

[108] Preferência é também dada aos compostos da fórmula (I), em que R3 representa hidrogênio e R4 representa trifluorometila ou ci- clopropila.

[109] A invenção também fornece um método para a preparação dos compostos da fórmula (I), ou sais dos mesmos, solvatos dos mes- mos ou dos sais dos mesmos, em que [A] os compostos da fórmula (II) (II), em que R1 é como definido acima, são reagidos com compostos da fórmula (III) (III), em que R2, R3 e R4 são como definidos acima, na presença de uma agente desintegrante para fornecer os compostos da fórmula (I).

[110] A reação [A] é geralmente realizada em solventes inertes, se apropriado na presença de uma base, preferivelmente em uma faixa de temperatura de 0°C a 50°C em pressão atmosférica.

[111] Alternativamente, a reação [A] pode também ser realizada sem um solvente, apenas em uma base se a base for um líquido em temperatura ambiente.

[112] Agentes desintegrantes adequados aqui são, por exemplo, carbodi-imidas tais como N,N’-dietil-, N,N’-dipropil-, N,N’-di-isopropil-, N,N’-diciclo-hexilcarbodiimida, N-(3-dimetilaminoisopropil)-N'-etilcarbodi- imida cloridrato de (EDC) (opcionalmente na presença de pentafluorofe- nol (PFP)), N-ciclo-hexilcarbodiimida-N‘-propiloximetil-polistireno (PS- carbodi-imida) ou compostos de carbonila tais como carbonildiimidazol (CDI), ou compostos de 1,2-oxazólio tais como 3-sulfato de 2-etil-5-fenil- 1,2-oxazólio ou perclorato de 2-terc-butil-5-metil-isoxazólio, ou compostos de acilamino tais como 2-etóxi-1-etoxicarbonil-1,2-di-hidroquinolina, ou anidrido propanofosfônico ou cloroformiato de isobutila, ou cloreto de bis- (2-oxo-3-oxazolidinil)fosforila ou hexafluorofosfato de benzotriazoliloxitri- (dimetilamino)fosfônio, ou hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)- N,N,N',N'-tetrametilurônio (HBTU), tetrafluoroborato de 2-(2-oxo-1-(2H)- piridil)-1,1,3,3-tetrametilurônio (TPTU), fluoroborato de (benzotriazol-1- ilóxi)bisdimetilaminometílio (TBTU) ou hexafluoro-fosfato de O-(7- azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilurônio (HATU), ou 1- hidroxibenzotriazol (HOBt), ou hexafluorofosfato de benzotriazol-1- iloxitris(dimetil-amino)fosfônio (BOP), ou ciano(hidróxi-imino)acetato de etila (Oxima), ou hexafluorofosfato de (1-ciano-2-etóxi-2- oxoetilidenamino-óxi)dimetilamino-morfolino-carbênio (COMU), ou hexa- fluorofosfato de N-[(dimetilamino)(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3- ilóxi)metilideno]-N-metilmetanamínio, ou 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6- trioxatrifosfinano-2,4,6-trióxido (T3P), ou misturas destes com bases, a condensação com HATU, CDI ou com EDC sendo preferida.

[113] Bases são, por exemplo, carbonatos de metal de álcali tais como carbonato de sódio ou carbonato de potássio, ou bicarbonato de sódio ou bicarbonato de potássio, ou bases orgânicas tais como trial- quilaminas, por exemplo, trietilamina, N-metilmorfolina, N- metilpiperidina, 4-dimetilaminopiridina ou di-isopropiletilamina, ou piri- dina; preferência é dada à condensação com di-isopropiletilamina, N- metilmorfolina ou 4-dimetilaminopiridina.

[114] Solventes inertes são, por exemplo, hidrocarbonetos halo- genados tais como diclorometano ou triclorometano, hidrocarbonetos tais como benzeno ou tolueno, ou outros solventes tais como nitrome- tano, dioxano, dietil éter, tetra-hidrofurano, acetato de etila, dimetilfor- mamida, dimetilacetamida, dimetil sulfóxido, N-metilpirrolidona ou ace- tonitrila, ou misturas dos solventes, preferência sendo dada à dimetil- formamida ou N-metilpirrolidona.

[115] Os compostos da fórmula (II) são conhecidos ou podem ser sintetizados a partir dos compostos de partida correspondentes por processos conhecidos.

[116] Os compostos da fórmula (III) são conhecidos ou podem ser preparados [B] reagindo compostos da fórmula (IV) (IV), em que R2, R3 e R4 são como definidoss acima e R13 representa metila, etila, propila, isopropila, terc-butila ou benzila, com uma base.

[117] A reação [B] é geralmente realizada em solventes inertes, preferivelmente em uma faixa de temperatura de temperatura ambien- te até o refluxo dos solventes em pressão atmosférica.

[118] Solventes inertes são, por exemplo, hidrocarbonetos halo- genados tais como diclorometano, triclorometano, tetracloreto de car- bono ou 1,2-dicloroetano, álcoois tais como metanol ou etanol, éteres tais como dietil éter, terc-butil éter de metila, 1,2-dimetoxietano, dioxa- no ou tetra-hidrofurano, ou outros solventes tais como dimetilformami- da, dimetilacetamida, acetonitrila ou piridina, ou misturas de solventes, ou misturas de solventes com água, preferência sendo dada à mistura de tetra-hidrofurano e água ou etanol e água.

[119] Bases são, por exemplo, hidróxidos de metal de álcali tais como hidróxi de sódio, hidróxido de lítio ou hidróxido de potássio, ou carbonatos de metal de álcali tais como carbonato de césio, carbonato de sódio ou carbonato de potássio, ou alcóxidos tais como terc- butóxido de potássio ou terc-butóxido de sódio, preferência sendo da- da ao hidróxido de lítio ou hidróxido de sódio.

[120] No caso onde R4a representa cloro, bromo ou iodo compos- tos da fórmula (IV-a) (IV-a), em que R2, R3 e R13 são como definidos acima [C] pode ser reagido com cianeto de cobre (I) para obter os compostos da fórmula (IV-b) (IV-b), em que R2, R3 e R13 são como definidoss acima, ou [D] pode ser reagido com brometo de ciclopropilzinco na pre- sença de uma fonte de paládio e um ligante adequado para obter com- postos da fórmula (IV-c)

(IV-c), em que R2, R3 e R13 são como definidos acima.

[121] A reação [C] é geralmente realizada em solventes inertes, preferivelmente em uma faixa de temperatura de temperatura ambien- te até o refluxo dos solventes em pressão atmosférica. Solventes pre- feridos são dimetilformamida, dimetilacetamida e N-metilpirrolidona.

[122] A reação [D] é geralmente realizada em solventes inertes, preferivelmente em uma faixa de temperatura de temperatura ambien- te até o refluxo dos solventes em pressão atmosférica.

[123] O solvente preferido é tetra-hidrofurano e o catalisador pre- ferido é metanossulfonato de [(2-diciclo-hexilfosfino-2′,6′-bis(N,N- dimetilamino)-1,1′-bifenil)-2-(2′-amino-1,1′-bifenil)] paládio(II) (CPhos Pd G3).

[124] Os processos descritos nas reações [C] e [D] podem analo- gamente ser aplicados aos compostos de fórmulas (I), (III), (V) e (VI). Se R4 nestas fórmulas for substituído por R4a, a transformação descrita no grupo ciano ou ciclopropila poderá ser consequentemete realizada.

[125] Os compostos da fórmula (IV) são conhecidos ou podem ser preparados [E] reagindo os compostos da fórmula (V) (V), em que R2, R3 e R4 são cada qual como definido acima e R13 e R14 representam independentemente um do outro, metila, etila, propila, isopropila, terc-butila ou benzila,

com um equilalente de amônia na presença de um ácido.

[126] A reação [E] é geralmente realizada em solventes inertes, preferivelmente em uma faixa de temperatura de temperatura ambiente até o refluxo dos solventes em pressão atmosférica.

[127] Alternativamente, a reação [E] pode também ser realizada sem um solvente, apenas se um ácido for um líquido em temperatura ambiente.

[128] Equivalentes de amônia são, por exemplo, acetato de amô- nio, formiato de amônio, propionate de amônio, ou cloreto de amônio, preferência sendo dada à acetato de amônio.

[129] Ácidos, por exemplo, ácidos orgânicos tais como ácido fór- mico, ácido acético, ácido propiônico, ácido trifluoroacético, ácido ben- zenossulfônico, ácido toluenossulfônico, ácido trifluorometanossulfôni- cos, ou ácidos minerais tais como, por exemplo, cloreto de hidrogênio, ou brometo de hidrogênio, preferência sendo dada ao ácido acético.

[130] Os compostos da fórmula (V) são conhecidos ou podem ser preparados [F] reagindo os compostos da fórmula (VI), em que R4 é como definido acima e R13 e R14 representam independente um do outro, metila, etila, propila, isopropila, terc-butila ou benzila com os compostos da fórmula (VII) , em que

R2 e R3 são cada qual como definido acima e X1 representam cloro, bromo ou iodo, triflato, na presença de uma base.

[131] A reação [F] é geralmente realizada em solventes inertes, preferivelmente em uma faixa de temperatura de temperatura ambiente até o refluxo dos solventes em pressão atmosférica.

[132] Solventes inertes são, por exemplo, hidrocarbonetos halo- genados tais como diclorometano, triclorometano, tetracloreto de carbo- no ou 1,2-dicloroetano, álcoois tais como metanol ou etanol, éteres tais como dietil éter, metil terc-butil ether, 1,2-dimetoxietano, dioxano ou te- tra-hidrofurano, ou outros solventes tais como dimetilformamida, N- metil-pirrolidina, dimetilacetamida, acetonitrila, acetone ou piridina, ou misturas de solventes, ou misturas de solventes com água, preferência sendo dada à acetona.

[133] Bases são, por exemplo, carbonatos de metal de álcali tais como carbonato de sódio ou carbonato de potássio, ou bicarbonato de sódio ou bicarbonato de potássio, ou bases orgânicas tais como trialqui- laminas, por exemplo, trietilamina, N-metilmorfolina, N-metilpiperidina, 4-dimetilaminopiridina ou di-isopropiletilamina, ou piridina, ou outras ba- ses tais como hidreto de sódio, ou di-isopropilamida de lítio; preferência é dada ao carbonato de potássio.

[134] Quantidades opcionalmente catalíticas de iodetos tais como, por exemplo, iodeto de sódio ou iodeto de tetrabutilamônio podem ser adicionados.

[135] Os compostos da fórmula (VI) são conhecidos ou podem ser preparados [G] reagindo os compostos da fórmula (VIII), em que

R4 é como definido acima e R13 representa metila, etila, propila, isopropila, terc-butila ou benzila, com os compostos da fórmula (IX), em que R14 representa metila, etila, propila, isopropila, terc-butila ou benzila.

[136] A reação [G] é geralmente realizada em solventes inertes, preferivelmente em faixa de temperatura de 0°C até o refluxo dos sol- ventes em pressão atmosférica.

[137] Solventes inertes são, por exemplo, hidrocarbonetos halo- genados tais como diclorometano, tricloro-metano, tetracloreto de car- bono ou 1,2-dicloroetano, éteres tais como dietil éter, terc-butil éter de metila, 1,2-dimetoxietano, dioxano ou tetra-hidrofurano, ou outros sol- ventes tais como tolueno.

[138] A reação [G] pode também ser realizada sem um solvente.

[139] Alternativamente, os compostos da fórmula (VI) podem ser preparados [H] reagindo os compostos da fórmula (X), em que R4 é como definido acima, R13 representa metila, etila, propila, isopropila, terc-butila ou benzila, e R15 representa metila, trifluorometila ou 4-metilfenila, com os compostos da fórmula

(IX), em que R14 representa metila, etila, propila, isopropila, terc-butila ou benzila na presença de uma fonte de paládio e um ligante adequado e uma ba- se.

[140] A reação [H] é geralmente realizada em solventes inertes, preferivelmente em faixa de temperatura de temperatura ambiente até o refluxo dos solventes em pressão atmosférica.

[141] Solventes inertes preferidos são, por exemplo, dimetilfor- mamida, N-metil-pirrolidina, dimetilacetamida ou acetonitrila.

[142] Bases são, por exemplo, bases orgânicas tais como trialqui- laminas, por exemplo, trietilamina, N-metilmorfolina, N-metilpiperidine, 4-dimetilamino-piridina ou di-isopropiletilamin, ou piridina, preferência sendo dada à N-metilmorfolina.

[143] O catalisador preferido é tetracis(trifenilfosfin)paládio (0).

[144] Os compostos da fórmula (X) são conhecidos ou podem ser preparados [I] reagindo compostos da fórmula (XI), que são conhecidos ou comercialmente disponíveis (XI), em que R4 é como definido acima e R13 representa metila, etila, propila, isopropila, terc-butila ou benzila,

[145] Com um anidrido sulfônico (por exemplo, anidrido trifluoro- metanossulfônico) ou cloreto sulfônico (por exemplo, cloreto de metilsul- fonila, cloreto de 4-toluenossulfonila) na presença de uma base.

[146] A reação [I] é geralmente realizada em solventes inertes, preferivelmente em faixa de temperatura de 0°C até a temperatura am- biente.

[147] Solventes inertes são, por exemplo, hidrocarbonetos halo- genados tais como diclorometano, tricloro-metano, tetracloreto de car- bono ou 1,2-dicloroetano, éteres tais como dietil éter, terc-butil éter de metila, 1,2-dimetoxietano, dioxano ou tetra-hidrofurano, ou outros sol- ventes tais como dimetilformamida, N-metil-pirrolidina, dimetilacetamida, acetonitrila ou tolueno, ou misturas de solventes, ou misturas de solven- tes com água, preferência sendo dada às misturas de tolueno-água.

[148] Cloretos sulfônicos são, por exemplo, cloreto metanossulfô- nico e cloreto de p-toluenossulfonila, anidridos sulfônicos são, por exemplo, anidrido trifluorometanossulfônico-, preferência sendo dada ao anidrido trifluorometanossulfônico.

[149] Bases são, por exemplo, carbonatos de metal de álcali tais como carbonato de sódio ou carbonato de potássio, ou bicarbonato de sódio ou bicarbonato de potássio, ou hidróxidos de metal de álcali, co- mo hidróxidos de lítio ou sódio, ou bases orgânicas tais como trialquila- minas, por exemplo, trietilamina, N-metilmorfolina, N-metilpiperidina, 4- dimetilamino-piridina, hidróxido de di-isopropiletilamina ou tetrametila- mônio, ou piridina, ou outras bases tais como hidreto de sódio, ou di- isopropilamida de lítio; preferência é dada aos hidróxido de lítio.

[150] Os compostos da fórmula (VII) são conhecidos ou podem ser sintetizados a partir dos compostos de partida correspondentes por processos conhecidos.

[151] A preparação dos compostos de partida e dos compostos da fórmula (I) podem ser ilustrados pelos esquemas de síntese que se- guem. Esquema 1

LiOH (XI) Toluene/H2O (VIII) (IX) 4-Methylmorpholine (X) Pd(PPh3)4, DMF (IX) Et2 O (VII) K2 CO3 (VI) acetone (V) NH4OAc NaOH or LiOH HOAc EtOH/H2 O (IV) (III) (II)

HATU DIPEA

DMF (I) Legendas do esquema 1: metilmorfolina – tolueno Esquema 2 CuCN

DMF (IV-a) (IV-b) (II) NaOH or LiOH

HATU

DIPEA EtOH/H2O (III-b) (I-b)

DMF Esquema 3 CPhos Pd G3

THF (IV-a) (IV-c) (II) NaOH or LiOH

HATU

DIPEA EtOH/H2 O (III-c) (I-c)

DMF

[152] As fórmulas (III-b), (III-c), (I-b) e (I-c) são subgrupos das fór-

mulas (III) e (I), respectivamente, obtidos pela transformação dos com- postos das fórmulas (IV-b) e (IV-c).

[153] Os compostos da invenção têm propriedades farmacológicas e podem ser usados para prevenção e tratamento de doenças em hu- manos e animais.

[154] Os compostos de acordo com a invenção têm um espectro imprevisível de atividade farmacológica útil e bom comportamento far- macocinético, em particular uma exposição suficiente de tal composto no sangue acima da concentração mínima efetiva dentro de um deter- minado intervalo de dosagem após administração oral. Tal perfil resulta em uma relação de pico-para-mínimo (quociente da concentração má- xima para concentração mínima) dentro de um determinado intervalo de dosagem, o que tem a vantagem que o composto poder ser administra- do com menos frequência e em uma dose significativamente menor pa- ra obter um efeito. São compostos que inibem a ativação do receptor EP3 por seu ligante, Prostaglandina E2 (PGE2).

[155] Eles são, portanto, adequados para uso como medicamen- tos para o tratamento e/ou profilaxia de doenças em humanos e ani- mais.

[156] A presente invenção também fornece o udo dos compostos de acordo com a invenção para o tratamento e/ou profilaxia de distúr- bios, in particular distúrbios cardiovasculares, preferivelmente distúrbios trombóticos ou tromboembólicos e/ou complicações trombóticas ou tromboembólicas tais como síndrome coronária aguda ou infarto do mi- ocárdio ou acidente vascular cerebral isquêmico ou doença oclusiva arterial periférica, e/ou diabetes, e/ou distúrbios oftálmicos e/ou distúr- bios urogenitais, em particular aqueles associados com o excesso de PGE2.

[157] As concentrações de PGE2 aumentadas foram medidas em paredes vasculares ateroscleróticas de camundongos e humanos. Uma vez liberada na ruptura da placa, a PGE2 liga-se a quatro receptores es- pecíficos EP1, EP2, EP3 e EP4 nas membranas celulares. Foi demons- trado que a PGE2 interfere com a função plaquetária humana e de muri- no por meio dos receptores EP3 e EP4. A estimulação da EP3 potencia- liza a ativação e agregação plaquetária induzida por agonistas primários como o colágeno ou ADP, enquanto a estimulação do EP4 inibe a ativa- ção plaquetária. Este equilíbrio dependente de PGE2 da ativação e inibi- ção plaquetária pode ser inclinado pela modulação dos receptores EP3 ou EP4.

[158] Ao contrário dos antagonistas de plaqueta estabilizada, por exemplo, inibidores de COX como o ácido acetil salicílico (Aspirin®) e an- tagonistas de receptor de P2Y12 como clopidogrel, prasugrel ou ticagre- lor, a modulação da atividade plaquetária por meio de receptor EP3 não interfere na hemostasia fisiológica e, portanto, não é esperado que indu- za ou aumente o risco de sangramento.

[159] Portanto, o bloqueio do receptor EP3 por antagonistas espe- cíficos deve ser uma estratégia benéfica para a prevenção e tratamento da aterotrombose por anulação local da ativação plaquetária sem alterar a hemostasia.

[160] Em pacientes que sofrem de DAOP, as paredes dos vasos cronicamente inflamados produzem PGE2 para ativar os receptores EP3 não apenas nas plaquetas, porém também nas células do músculo liso vascular, evitando assim o relaxamento microvascular e contribuin- do para a má perfusão dos tecidos periféricos. Portanto, um antagonista do receptor EP3 pode ser esperado fornecer terapêutico benéfico espe- cificamente em PAOD.

[161] Para os propósitos da presente invenção, os "distúrbios trombóticos ou tromboembólicos" incluem distúrbios que ocorrem prefe- rivelmente na vasculature arterial e que podem ser tratados com os compostos de acordo com a invenção, em particular distúrbios que in-

duzem aos distúrbios oclusivos arteriais periféricos e nas artérias coro- nárias do coração, tais como síndrome coronária aguda (ACS), infarto do miocárdio com elevação do segmento ST (STEMI) e sem elevação do segmento ST (não STEMI), angina pectoris estável, angina pectoris instável, reoclusões e reestenoses após intervenções coronárias, tais como angioplastia, implantação de stent ou bypass aortocoronário, po- rém também distúrbios trombóticos ou tromboembólicos em outros va- sos que induzem ao acidente vascular cerebral isquêmico e ataques isquêmicos transitórios.

[162] Além disso, os compostos de acordo com a invenção são adequados em particular para o tratamento e/ou profilaxia de distúrbios onde, o componente pró-inflamatório também desempenha um papel essencial.

[163] A presente invenção também fornece o uso dos compostos de acordo com a invenção para o tratamento e/ou profilaxia de distúr- bios, especialmente os distúrbios mencionados acima.

[164] A presente invenção também fornece o uso dos compostos de acordo com a invenção para a produção de um medicamento para o tratamento e/ou profilaxia de distúrbios, especialmente os distúrbios mencionados acima.

[165] A presente invenção também fornece um método para o tra- tamento e/ou profilaxia de distúrbios, especialmente os distúrbios men- cionados acima, using uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a invenção.

[166] A presente invenção também fornece os compostos de acordo com a invenção para uso em um método para o tratamento e/ou profilaxia de distúrbios, especialmente os distúrbios mencionados aci- ma, usando uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a invenção.

[167] Particularmente, a presente invenção fornece os compostos de acordo com a invenção para uso em um método para o tratamento e/ou profilaxia de distúrbios trombóticos ou tromboembólicos, em parti- cular aterotrombóticos usando uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a invenção.

[168] A presente invenção também fornece medicamentos que compreendem um composto de acordo com a invenção e um ou mais outros compostos ativos.

[169] Além disso, os compostos de acordo com a invenção odem também ser usados para preventir a coagulação ex vivo, por exemplo, para proteção dos órgãos a serem transplantados contra danos causa- dos pela formação de coágulos e para proteção do receptor de órgão contra tromboêmbolos do órgão transplantado, para preservação de sangue e produtos de plasma, para limpeza/pré-tratamento de cateteres e outros auxiliares médicos e instrumentos, para revestimento de super- fícies sintéticas de auxiliares médicos e instrumentos usados in vivo ou ex vivo ou para amostras biológicas que podem compreender o fator XIa ou calicreína plasmática.

[170] A presente invenção, além disso, fornece um método para a prevenção da coagulação de sangue in vitro, em particular em sangue armazenado ou amostras biológicas que podem compreender o fator Xla ou calicreína plasmática ou ambas as enzimas, cujo método é ca- racterizado por uma quantidade eficaz anticoagulante do composto de acordo com a invenção ser adicionada.

[171] A presente invenção também fornece medicamentos que compreendem um composto de acordo com a invenção e um ou mais outros compostos ativos, em particular para o tratamento e/ou profilaxia de os distúrbios mencionados acima. Exemplos preferidos de compos- tos ativos adequados para combinação incluem: • substâncias hipolipemiantes, especialmente inibidores de HMG-CoA (3-hidróxi-3-metilglutaril-coenzima A) redutase, por exemplo,

lovastatina (Mevacor), sinvastatina (Zocor), pravastatina (Pravachol), flu- vastatina (Lescol) e atorvastatina (Lipitor); • produtos terapêuticos coronários/vasodilatadores, especial- mente inibidores da ECA (enzima conversora da angiotensina), por exemplo, captopril, lisinopril, enalapril, ramipril, cilazapril, benazepril, fosi- nopril, quinapril e perindopril, ou antagonistas do receptor de AII (angio- tensina II), por exemplo, embusartan, lasortan, valsartan, irbesartan, can- desartan, eprosartan e temisartan, ou antagonistas do β-adrenoceptor, por exemplo, carvedilol, alprenolol, bisoprolol, acebutolol, atenolol, beta- xolol, carteolol, metoprolol, nadolol, penbutolol, pindolol, propanolol e ti- molol, ou antagonistas do alfa-1-adrenoceptor, por exemplo, prazosina, bunazosina, doxazosina e terazosina, ou diuréticos, por exemplo, hidro- clorotiazida, furosemida, bumetanida, piretanida, torasemida, amilorida e di-hidralazina, ou bloqueadores de canal de cálcio, por exemplo, vera- pamil e diltiazem, ou derivados de di-hidropiridina, por exemplo, nifedipi- na (Adalat) e nitrendipina (Bayotensin), ou preparações de nitro, por exemplo, 5-mononitrato de isosorbida, dinitrato de isosorbida e trinitrato de glicerol, ou substâncias que causam um aumento no monofosfato de guanosina cíclica (cGMP), por exemplo, estimuladores de guanilato ci- clase solúvel, por exemplo, riociguat; • ativadores de plasminogênio (trombolíticos/fibrinolíticos) e compostos que promovem a trombólise/fibrinólise tais como inibidores do inibidor do ativador do plasminogênio (inibidores de PAI) ou inibidores do inibidor da fibrinólise ativada pela trombina (inibidores de TAFI), tais co- mo, por exemplo, ativador do plasminogênio tecidual (t-PA, por exemplo, Actilyse®), estreptoquinase, reteplase e uroquinase ou substâncias mo- duladoras do plasminogênio que causam o aumento da formação de plasmina; • substâncias anticoagulatórios (anticoagulantes) tais como, por exemplo, heparina (UFH), heparinas de baixo peso molecular (LMW), por exemplo, tinzaparina, certoparina, parnaparina, nadroparina, ardeparina, enoxaparina, reviparina, dalteparina, danaparoide, semuloparina (AVE 5026), adomiparina (M118) e EP-42675/ORG42675; • inibidores diretos da trombina (DTI) tais como, por exemplo, Pradaxa (dabigatran), atecegatran (AZD-0837), DP-4088, SSR-182289A, argatroban, bivalirudina e tanogitran (BIBT-986 e profármaco BIBT-1011), hirudin; • inibidores diretos do fator Xa i tais como, por exemplo, rivaro- xaban, apixaban, edoxaban (DU-176b), betrixaban (PRT-54021), R-1663, darexaban (YM-150), otamixaban (FXV-673/RPR-130673), letaxaban (TAK-442), razaxaban (DPC-906), DX-9065a, LY-517717, tanogitran (BIBT-986, profármaco: BIBT-1011), idraparinux e fondaparinux, • inibidores do fator XI e XIa da coagulação tais como, por exemplo, FXI ASO-LICA, BAY 121-3790, MAA868, BMS986177, EP- 7041, AB-022, • substâncias que inibem a agregação de plaquetas (inibidores de agregação plaquetária, inibidores da agregação de trombócito), tais como, por exemplo, ácido acetilsalicílico (tais como, por exemplo, aspiri- na), P2Y12 antagonists tais como, por exemplo, ticlopidina (Ticlid), clopi- dogrel (Plavix), prasugrel, ticagrelor, cangrelor, elinogrel, antagonistas de PAR-1 tais como, por exemplo, vorapaxar, antagonistas de PAR-4; • inibidores de adesão de plaqueta tal como GPVI e/ou antago- nistas de GPIb tais como, por exemplo, Revacept ou caplacizumabe; • antagonistas de receptor de fibrinogênio (antagonistas da gli- coproteína-IIb/IIIa), por exemplo, abciximabe, eptifibatida, tirofiban, lamifi- ban, lefradafiban e fradafiban; • proteína C ativada humana recombinante tal como, por exemplo, Xigris ou trombomudulina recombinante; • e também antiarrítmicos; • inibidores de vias de sinal de VEGF e/ou PDGF tais como,

por exemplo, aflibercept, ranibizumabe, bevacizumabe, KH-902, pegap- tanibe, ramucirumabe, esqualamina ou bevasiranibe, apatinibe, axitinibe, brivanibe, cediranibe, dovitinibe, lenvatinibe, linifanibe, motesanibe, pa- zopanibe, regorafenibe, sorafenibe, sunitinibe, tivozanibe, vandetanibe, vatalanibe, Vargatef e E-10030; • inibidores de vias de sinal de angiopoietina-Tie, tal como, por exemplo, AMG386; • inibidores de tirosina cinase receptora de Tie2; • inibidores das vidas de sinal de integrina tais como, por exemplo, volociximabe, cilengitida e ALG1001; • inibidores das vias de sinal de PI3K-Akt-mTor tais como, por exemplo, XL-147, perifosina, MK2206, sirolimo, temsirolimo e everolimo; • corticosteroides tais como, por exemplo, anecortave, betame- tasona, dexametasona, triancinolonea fluocinolona e fluocinolona aceto- nida; • inibidores da via de sinal de ALK1-Smad1/5 tal como, por exemplo, ACE041; • inibidores da ciclo-oxigenase tais como, por exemplo, brom- fenac e nepafenac; • inibidores do sistema de calicreína-cinina tais como, por exemplo, safotibante e ecalantida; • inibidores das vias de sinal de 1-fosfato de esfingosina tais como, por exemplo, sonepcizumabe; • inibidores do receptor de complemento-C5a tal como, por exemplo, eculizumabe; • inibidores do receptor de 5HT1a tal como, por exemplo, tan- dospirona; • inibidores da via de sinal de Ras-Raf-Mek-Erk; inibidores das vias de sinal de MAPK; inibidores das vias de sinal de FGF; inibidores da proliferação de célula endotelial; compostos ativos de indução de apop-

tose; • terapia fotodinâmica que consiste em um composto ativo e na ação da luz, o composto ativo sendo, por exemplo, verteporfina.

[172] “Combinações” para o propósito da invenção significam não apenas formas farmacêuticas que definem todos os componentes (as chamadas combinações fixas) e pacotes de combinação que contêm os componentes separados uns dos outros, porém também componentes que são administrados simultânea ou sequencialmente, contanto que sejam usados para a profilaxia e/ou tratamento da mesma doença. É igualmente possível combinar dois ou mais ingredientes ativos um com o outro, o que significa que eles são, portanto, cada um em combina- ções de dois ou multicomponentes.

[173] Os compostos da invenção podem agir sistêmica e/ou lo- calmente. Para este propósito, eles podem ser administrados de uma maneira adequada, por exemplo, pela rotina oral, parenteral, pulmona, nasal, sublingual, lingual, bucal, retal, dermal, transdérmica, conjuntival ou ótica ou como um implante ou stent.

[174] Para estas rotinas de administração, é possível que os com- postos de acordo com a invenção sejam administrados em formas de administração adequadas.

[175] Para administração oral, é possível formular os compostos de acordo com a invenção para formas de dosagem conhecidas na téc- nica que liberam os compostos da invenção rapidamente e/ou de uma maneira modificada, tais como, por exemplo, comprimidos (comprimidos não revestidos ou revestidos, por exemplo, com revestimentos entéricos ou de liberação controlada que se dissolvem com um atraso ou são in- solúveis), comprimidos de desintegração oral, películas/wafers, pelícu- las/liofilizados, cápsulas (por exemplo, cápsulas de gelatina dura ou mo- le), comprimidos revestidos de açúcar, grânulos, péletes, pós, emul- sões, suspensões, aerossóis ou soluções. É possível incorporar os compostos de acordo com a invenção em forma cristalina e/ou amorfi- zada e/ou dissolvida nas referidas formas de dosagem.

[176] Administração parenteral pode ser realizada com anulação de uma etapa de absorção (por exemplo, intravenosa, intra-arterial, in- tracardial, intraespinhal ou intraluminal) ou com inclusão de absorção (por exemplo, intramuscular, subcutânea, intracutânea, percutânea ou intraperitoneal). As formas de administração adequadas para adminis- tração parentérica são, inter alia, preparações para injeção e infusão na forma de soluções, suspensões, emulsões, liofilizados ou pós estéreis.

[177] Adequadas para administração extraocular (tópico) são for- mas de administração que operam de acordo com a técnica anterior, que liberam o composto ativo rapidamente e/ou de uma maneira modifi- cada ou controlada e que contêm o composto ativo em forma cristalina e/ou amorfizada e/ou dissolvida tais como, por exemplo, colírios, sprays e loções (por exemplo, soluções, suspensões, sistemas vesicula- res/coloidais, emulsões, aerossóis), pós para colírios, sprays e loções (por exemplo, composto ativo moído, misturas, liofilizados, composto ativo precipitado), preparações oculares semissólidas (por exemplo, hi- drogéis, hidrogéis in situ, cremes e unguentos), inserções oculares (preparações sólidas e semissólidas, por exemplo, bioadesivos, pelícu- las/wafers, comprimidos, lentes de contato).

[178] Administração intraocular inclui, por exemplo, administração intravítreal, subretinal, subscleral, intracoroidal, subconjuntival, retrobul- bar e subtenoniana. Adequadas para administração intraocular são as formas de administração que operam de acordo com a técnica anterior, que liberam o composto ativo rapidamente e/ou em de uma maneira modificada ou controlada e que contêm o composto ativo em forma cris- talina e/ou amorfizada e/ou dissolvida tais como, por exemplo, prepara- ções para injeção e concentrados para preparações (por exemplo, solu- ções, suspensões, sistemas vesiculares/coloidais, emulsões), pós para preparações para injeção (por exemplo, composto ativo moído, mistu- ras, liofilizados, composto ativo precipitado), géis para preparações para injeção (preparações semissólidas, por exemplo, hidrogéis, hidrogéis in situ) e implantes (preparações sólidas, por exemplo, implantes biode- gradáveis e não biodegradáveis, bombas implantáveis).

[179] Preferência é dada à administração oral ou, no caso de dis- túrbios oftalmológicos, administração extraocular e intraocular.

[180] Exemplos que são adequados para outras rotinas de admi- nistração são formas farmacêuticas para inalação [inter alia, inalantes de pó, nebulizadores], gotículas nasais, soluções nasais, sprays nasais; comprimidos/películas/wafers/cápsulas para administração lingual, sub- lingual ou bucal; supositórios; colírios, unguentos oculares, banhos ocu- lares, inserções oculares, gotas otológicas, sprays otológicos, pós oto- lógicos, protetores de ouvido, tampões de ouvido; cápsulas vaginais, suspensões aquosas (loções, mixturae agitandae), suspensões lipofíli- cas, emulsões, unguentos, cremes, sistemas terapêuticos transdérmi- cos (tais como, por exemplo, emplastros), leite, pastas, espumas, pós para polvilhar, implantes ou stents.

[181] Os compostos de acordo com a invenção podem ser incor- porados nas formas de administração estabelecidas. Isto pode ser reali- zado de uma maneira de per si misturando com excipientes farmaceuti- camente adequados. Excipientes farmaceuticamente adequados in- cluem, inter alia,  cargas e veículos (por exemplo, celulose, celulose microcris- talina (tais como, por exemplo, Avicel®), lactose, manitol, amido, fosfato de cálcio (tais como, por exemplo, Di-Cafos®)),  bases de unguento (por exemplo, geleia de petróleo, parafi- nas, triglicerídeos, ceras, cera de lã, álcoois de cera de lã, lanolina, po- mada hidrofílica, polietileno glicóis),  bases para supositórios (por exemplo, polietileno glicóis, man-

teiga de cacau, gordura dura),  solventes (por exemplo, água, etanol, isopropanol, glicerol, propileno glicol, óleos graxos de triglicerídeos de cadeia média, polietile- no glicóis líquidos, parafinas),  tensoativos, emulsificantes, dispersantes ou umectantes (por exemplo, sulfato de dodecila de sódio), lecitina, fosfolipídios, álcoois gra- xos (tal como, por exemplo, Lanette®), ésteres de ácido graxo de sorbi- tano (tal como, por exemplo, Span®), ésteres de ácido graxo de polioxie- tileno sorbitano (tal como, por exemplo, Tween®), glicerídeos de ácido graxo de polioxietileno (tal como, por exemplo, Cremophor®), ésteres de ácido graxo de polioxetileno, éteres de álcool graxo de polioxietileno, és- teres de ácido graxo de glicerol, poloxâmeros (tal como, por exemplo, Pluronic®),  Tampões, ácidos e bases (por exemplo, fosfatos, carbonatos, ácido cítrico, ácido acético, ácido clorídrico, solução de hidróxi de sódio, carbonato de amônio, trometamol, trietanolamina),  Agentes de isotonicidade (por exemplo, glicose, cloreto de sódio),  adsorventes (por exemplo, sílicas altamente dispersas),  agentes de aumento de viscosidade, formadores de gel, es- pessantes e/ou aglutinantes (por exemplo, polivinilpirrolidona, metilcelu- lose, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropilcelulose, carboximetilcelulo- se-sódica, amido, carbômeros, ácidos poliacrílicos (tais como, por exem- plo, Carbopol®); alginatos, gelatina),  desintegrantes (por exemplo, amido modificado, carboximetil- celulose-sódica, glicolato de amido de sódio (tal como, por exemplo, Ex- plotab®), polivinilpirrolidona reticulada, croscarmelose-sódica (tal como, por exemplo, AcDiSol®)),  reguladores de fluxo, lubrificantes, deslizantes e agente de desmoldantes (por exemplo, estearato de magnésio, ácido esteárico, tal-

co, sílicas altamente dispersas (tal como, por exemplo, Aerosil®)),  materiais de revestimento (por exemplo, açúcar, goma-laca) e formadores de película para películas ou membranas de difusão que se dissolvem rapidamente ou de uma maneira modificada (por exemplo, po- livinilpirrolidonas (tal como, por exemplo, Kollidon®), álcool polivinílico, hidroxipropilmetilcellulose, hidroxipropilcelulose, etilcelulose, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, acetato de celulose, fatalato de acetato de ce- lulose acetate, poliacrilatos, polimetacrilatos tal como, por exemplo, Eu- dragit®)),  materiais de cápsula (por exemplo, gelatina, hidroxipropilme- tilcelulose),  polímeros sintéticos (por exemplo, polilactídeos, poliglicolí- deos, poliacrilatos, polimetacrilatos (tal como, por exemplo, Eudragit®), polivinilpirrolidonas (tal como, por exemplo, Kollidon®), álcoois poliviníli- cos, acetatos de polivinila, polietileno óxidos, polietileno glicóis e seus copolímeros e copolímeros em bloco),  plastificantes (por exemplo, polietileno glicóis, propileno glicol, glicerol, triacetina, citrato de triacetila, ftalato de dibutila),  realçadores de penetração,  estabilizantes (por exemplo, antioxidantes tais como, por exemplo, ácido ascórbico, palmitado de ascorbila, ascorbato de sódio, butil-hidroxianisol, butil-hidroxitolueno, galato de propila),  conservantes (por exemplo, parabenos, ácido sórbico, tiomer- sal, cloreto de benzalcônio, acetato de clorhexidina, benzoato de sódio),  corantes (por exemplo, pingmentos inorgânicos tais como, por exemplo, óxidos de ferro, dióxido de titânio),  aromatizantes, adoçantes, agentes de mascaramento de sa- bor e/ou odor.

[182] A presente invenção, além disso, refere-se a uma composi- ção farmacêutica que compreende pelo menos um composto de acor-

do com a invenção, convencionalmente juntamente com um ou mais excipientes farmaceuticamente adequados, e ao seu uso de acordo com a presente invenção.

[183] Uma modalidade da invenção são as composições farma- cêuticas que compreendem pelo menos um composto de fórmula (I) de acordo com a invenção, preferivelmente juntamente com pelo me- nos um auxiliar inerte, não tóxico, farmaceuticamente aceitável, e ao uso destas composições farmacêuticas para os propósitos citados acima.

[184] De acordo com outro aspecto, a presente invenção abrange combinações farmacêuticas, em particular medicamentos, que com- preendem pelo menos um composto de fórmula geral (I) da presente invenção e pelo menos um ou mais outros ingredientes ativos, em par- ticular para o tratamento e/ou profilaxia de distúrbios cardiovasculares, preferivelmente distúrbios trombóticos ou tromboembólicos, e diabe- tes, e também distúrbios urogenitais e oftálmicos.

[185] O termo “combinação” na presente invenção é usado como conhecido pelas pessoas versadas na técnica, sendo possível que a referida combinação seja uma combinação fixa, uma combinação não fixa ou um kit-de-partes.

[186] Uma “combinação fixa” na presente invenção é usada como conhecido pelas pessoas versadas na técnica e é definida como uma combinação em que, por exemplo, um primeiro ingrediente ativo, tal como um ou mais compostos de fórmula geral (I) da presente inven- ção, e um outro ingrediente ativo estão presentes juntamente em uma dosagem unitária ou em uma única entidade. Um exemplo de uma “combinação fixa” é uma composição farmacêutica, em que um primei- ro ingrediente ativo e um outro ingrediente ativo estão presentes em mistura para administração simultânea, tal como em uma formulação. Outro exemplo de uma “combinação fixa” é uma composição farma-

cêutica, em que um primeiro ingrediente ativo e um outro ingrediente ativo estão presentes em uma unidade sem estarem em mistura.

[187] Uma combinação não fixa ou “kit-de-partes” na presente in- venção é usada como conhecido pelas pessoas versadas na técnica e é definida como uma combinação, em que um primeiro ingrediente ativo e um outro ingrediente ativo estão presentes em mais do que uma unidade. Um exemplo de uma combinação não fixa ou kit-de-partes é uma combi- nação, em que o primeiro ingrediente ativo e o outro ingrediente ativo es- tão presentes separadamente. É possível que os componentes da com- binação não fixa ou kit-de-partes sejam administrados separadamente, sequencial, simultânea, concorrente ou cronologicamente escalonados.

[188] Os compostos inventivos podem ser empregados sozinhos, ou, se requerido, em combinação com outros ingredientes ativos. A presente invenção também fornece medicamentos que compreendem pelo menos um dos compostos inventivos e um ou mais outros ingre- dientes ativos, especialmente para o tratamento e/ou profilaxia dos dis- túrbios anteriormente mencionados. Exemplos preferidos de com- binações de ingrediente ativos adequados incluem:  nitratos orgânicos e doadores de NO, por exemplo, nitroprus- sida de sódio, nitroglicerina, mononitrato de isosorbida, dinitrato de iso- sorbida, molsidomina ou SIN-1, e NO inalado;  compostos que inibem a ruptura de monofosfato de guanosi- na cíclica (cGMP), por exemplo, inibidores de fosfodiesterases (PDE) 1, 2 e/ou 5, especialmente inibidores de PDE 5 tais como sildenafil, vardena- fil, tadalafil, udenafil, desantafil, avanafil, mirodenafil, lodenafil ou PF- 00489791;  agentes antitrombóticos, por meio de exemplo e com prefe- rência, do grupo dos inibidores de agregação plaquetária, os anticoagu- lantes ou as substâncias profibrinolíticas;  ingredientes ativos hipotensivos, por meio de exemplo e com preferência, do grupo dos antagonistas de cálcio, antagonistas de angio- tensina AII, inibidores de ACE, inibidores de NEP, inibidores de vasopep- tidase, antagonistas de endotelina, inibidores de renina, bloqueadores de alfa-receptor, bloqueadores de beta-receptor, antagonistas de receptor de mineralocorticoide, inibidores de rho-cinase e os diuréticos;  agentes antiarrítmicos, por meio de exemplo e com preferên- cia, do grupo de bloqueador de canal de sódio, bloqueador de beta- receptor, bloqueador de canal de potássio, antagonistas de cálcio, blo- queador de canal de If, digitalis, parassimpatolíticos (vagoliíticos), simpa- tomiméticos e outros antiarrítmicos como adenosina, agonistas de recep- tor de adenosina, bem como vernacalante;  agentes inotrópicos positivos, por meio de exemplo glicosí- deo cardíaco (Dogoxina), agonistas beta-adrenérgicos e dopaminérgi- cos, tais como isoprenalina, adrenalina, noradrenalina, dopamina ou dobutamina;  antagonistas do receptor de vasopressina, por meio de exemplo e com preferência, do grupo de conivaptan, tolvaptan, lixivaptan, mozavaptan, satavaptan, SR-121463, RWJ 676070 ou BAY 86-8050, bem como os compostos descritos no WO 2010/105770, WO2011/104322 e WO 2016/071212;  ingredientes ativos que alteram o metabolismo lipídico, por exemplo, e com preferência do grupo dos agonistas de receptor da tire- oide, inibidores da síntese de colesterol tais como, por meio de exemplo e preferivelmente, inibidores de HMG-CoA reductase ou inibidores de da síntese de esqualeno, de inibidores de ACAT, inibidores de CETP, inibi- dores de MTP, agonistas de PPAR-alfa, PPAR-gama e/ou PPAR-delta, inibidores de absorção de colesterol, inibidores de lipase, absorventes do ácido biliar polimérico, inibidores de absorção de ácido biliar e antagonis- tas de lipoproteína(a).  Agentes broncodilatadores, por exemplo, e com preferência do grupo dos agonistas do receptor beta-adrenérgico, tais como, por meio de exemplo e preferivelmente, albuterol, isoproterenol, metaprote- renol, terbutalin, formoterol ou salmeterol, ou do grupo dos anticolinérgi- cos, tal como, por meio de exemplo e preferivelmente, ipratropiumbromi- da;  agentes anti-inflamatórios, por exemplo, e com preferência do grupo dos glicocorticoides, tais como, por meio de exemplo e preferivel- mente, prednisona, prednisolona, metilprednisolona, triancinolona, de- xametasona, beclometasona, betametasona, flunisolida, budesonida ou fluticasona, bem como os agentes anti-inflamatórios não esteroidais (NSAIDs), por meio de exemplo e preferivelmente, ácido acetil salicílico (aspirina), ibuprofeno e naproxen, derivados de 5-amino ácido salicílico, antagonistas de leucotrieno, inibidores de TNF-alfa e antagonistas de receptor de quimiocina, tais como inibidores de CCR1, 2 e/ou 5;  agentes que inibem a cascata de transduções de sinal, por exemplo, e com preferência do grupo dos inibidores da cinase, por meio de exemplo e preferivelmente, do grupo dos inibidores da tirosina cinase- e/ou serina/treonina cinase;  agentes que inibem a degradação e modificação da matriz extracelular, por exemplo, e com preferência, do grupo dos inibidores das matriz-metaloproteases (MMPs), por meio de exemplo e preferivelmente, inibidores de quimase, estromelisina, colagenases, gelatinases e agreca- nases (com preferência do grupo de MMP-1, MMP-3, MMP-8, MMP-9, MMP-10, MMP-11 e MMP-13) bem como da metalo-elastase (MMP-12) e neutrofil-elastase (HNE), como, por exemplo, sivelestate ou DX-890;  agentes que bloqueiam a ligação de serotonina a seu recep- tor, por exemplo, e com preferência, antagonistas do receptor de 5-HT2b;  nitratos orgânicos e doadores de NO, por exemplo, e com preferência, nitroprussida de sódio, nitroglicerina, mononitrato de isosor- bida, dinitrato de isosorbida, molsidomina ou SIN-1, bem como NO inala-

do;  Estimuladores não independentes, porém dependentes de heme da guanilato ciclase solúvel, por exemplo, e com preferência, os compostos descritos no WO 00/06568, WO 00/06569, WO 02/42301, WO 03/095451, WO 2011/147809, WO 2012/004258, WO 2012/028647 e WO 2012/059549;  Ativadores independentes de heme e não independentes da guanilato ciclase solúvel, por exemplo, e com preferência, os compostos descritos no WO 01/19355, WO 01/19776, WO 01/19778, WO 01/19780, WO 02/070462 e WO 02/070510 beschriebenen Verbindungen;  Agentes que estimulam a síntese de cGMP, wie beispielswei- se sGC Modulatoren, por exemplo, e com preferência riociguat, cinaci- guat, vericiguat ou BAY 1101042;  Análogos de prostaciclina, por exemplo, e com preferência, iloprost, beraprost, treprostinil ou epoprostenol;  agentes, que inibem a epoxididrolase solúvel (sEH), por exemplo, e com preferência N,N'-Diciclo-hexil ureia, 12-(3-Adamantan-1- il-ureido)-ácido dodecânico ou 1-Adamantan-1-il-3-{5-[2-(2- etoxietóxi)etóxi]pentil}-ureia;  agentes que interagem com o metabolismo de glicose, por exemplo, e com preferência, insulina, biguanida, tiazolidinadiona, sulfonil ureia, acarbose, inibidores de DPP4, análogos de GLP-1 ou inibidores de SGLT-1;  peptídeos natriuréticos, por exemplo, e com preferência pep- tídeo natriurético atrial (ANP), peptídeo natriurético tipo B (BNP, Nesiriti- da) peptídeo natriurético tipo C (CNP) ou urodilatina;  ativadores da miosina cardíaca, por exemplo, e com prefe- rência omecamtiv mecarbil (CK-1827452);  sensibilizantes de cálcio, por exemplo, e com preferência le- vosimendan;

 agentes que afetam o metabolism energético do coração, por exemplo, e com preferência etomoxir, dicloroacetat, ranolazina ou trime- tazidina, agonistas de receptor totais ou parciais de adenosina A1, tal como GS-9667 (anteriormente conhecido como CVT-3619), capadeno- sona, neladenosona e bialanato de neladenosona;  agentes que afetam a frequência cardíaca, por exemplo, e com preferência ivabradina;

[189] Agentes antitrombóticos são preferivelmente entendidos signi- ficar compostos do grupo dos inibidores de agregação plaquetária, os anticoagulantes ou as substâncias profibrinolíticas.

[190] Em uma modalidade preferida da invenção, os compostos inventivos são administrados em combinação com um inibidor de agre- gação plaquetária, por meio de exemplo e com preferência, aspirina, clopidogrel, prasugrel, ticagrelor, ticlopidina ou dipiridamol.

[191] Em uma modalidade preferida da invenção, os compostos inventivos são administrados em combinação com um inibidor de trombi- na, por meio de exemplo e com preferência, ximelagatran, dabigatran, melagatran, bivalirudina ou clexano.

[192] Em uma modalidade preferida da invenção, os compostos inventivos são administrados em combinação com um antagonista de GPIIb/IIIa tal como, por meio de exemplo e com preferência, tirofiban ou abciximabe.

[193] Em uma modalidade preferida da invenção, os compostos inventivos são administrados em combinação com um inibidor de fator Xa, por meio de exemplo e com preferência, rivaroxaban (BAY 59-7939), DU-176b, apixaban, betrixaban, otamixaban, fidexaban, razaxaban, leta- xaban, eribaxaban, fondaparinux, idraparinux, PMD-3112, darexaban (YM-150), KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 ou SSR-128428.

[194] Em uma modalidade preferida da invenção, os compostos inventivos são administrados em combinação com um inibidor de fator XI ou fator XIa, por meio de exemplo e com preferência, FXI ASO-LICA, BAY 121-3790, MAA868, BMS986177, EP-7041 ou AB-022.

[195] Em uma modalidade preferida da invenção, os compostos inventivos são administrados em combinação com heparina ou com um derivado de heparina de baixo peso molecular (LMW).

[196] Em uma modalidade preferida da invenção, os compostos inventivos são administrados em combinação com um antagonista de vitamina K, por meio de exemplo e com preferência, cumarina.

[197] Agentes hipotensivos são preferivelmente entendidos signifi- car compostos do grupo dos antagonistas de cálcio, antagonistas de an- giotensina AII, inibidores de ACE, antagonistas de endotelina, inibidores de renina, bloqueadores de alfa-receptor, bloqueadores de beta-receptor, antagonistas de receptor de mineralocorticoide, inibidores de rho-cinase e os diuréticos.

[198] Em uma modalidade preferida da invenção, os compostos inventivos são administrados em combinação com um antagonista de cálcio, por meio de exemplo e com preferência, nifedipina, amlodipina, verapamil ou diltiazem.

[199] Em uma modalidade preferida da invenção, os compostos inventivos são administrados em combinação com bloqueador de alfa-1- receptor, por meio de exemplo e com preferência, prazosina.

[200] Em uma modalidade preferida da invenção, os compostos inventivos são administrados em combinação com um bloqueador de be- ta-receptor, por meio de exemplo e com preferência, propranolol, ate- nolol, timolol, pindolol, alprenolol, oxprenolol, penbutolol, bupranolol, me- tipranolol, nadolol, mepindolol, carazalol, sotalol, metoprolol, betaxolol, celiprolol, bisoprolol, carteolol, esmolol, labetalol, carvedilol, adaprolol, landiolol, nebivolol, epanolol ou bucindolol.

[201] Em uma modalidade preferida da invenção, os compostos inventivos são administrados em combinação com um antagonista de angiotensina AII, por meio de exemplo e com preferência, losartan, can- desartan, valsartan, telmisartan ou embusartan ou um antagonista de angiotensina AII dual/inibidor de neprilisina, por meio de exemplo e com preferência, LCZ696 (valsartan/sacubitril).

[202] Em uma modalidade preferida da invenção, os compostos inventivos são administrados em combinação com um inibidor de ACE, por meio de exemplo e com preferência, enalapril, captopril, lisinopril, ra- mipril, delapril, fosinopril, quinopril, perindopril ou trandopril.

[203] Em uma modalidade preferida da invenção, os compostos inventivos são administrados em combinação com um antagonista de endotelina, por meio de exemplo e com preferência, bosentan, darusen- tan, ambrisentan ou sitaxsentan.

[204] Em uma modalidade preferida da invenção, os compostos inventivos são administrados em combinação com um inibidor de renina, por meio de exemplo e com preferência, aliscireno, SPP-600 ou SPP-

800.

[205] Em uma modalidade preferida da invenção, os compostos inventivos são administrados em combinação com um antagonista de receptor de mineralocorticoide, por meio de exemplo e com preferência, espironolactona ou eplerenona.

[206] Em uma modalidade preferida da invenção, os compostos inventivos são administrados em combinação com um diurético de alça, por exemplo, furosemida, torasemida, bumetanida e piretanida, com diu- réticos poupadores de potássio, por exemplo, amilorida e triantereno, com antagonistas de aldosterona, por exemplo, espironolactona, canre- noato de potássio e eplerenona, e também diuréticos de tiazida, por exemplo, hidroclorotiazida, clortalidona, xipamida e indapamida.

[207] Os modificadores de metabolismo lipídico são preferivelmente entendidos significar os compostos do grupo dos inibidores de CETP,

agonistas de receptor da tireoide, inibidores da síntese de colesterol tais como inibidores de HMG-CoA reductase ou inibidores da síntese de es- qualeno, os inibidores de ACAT, inibidores de MTP, agonistas de PPAR- alfa, PPAR-gama e/ou PPAR-delta, inibidores da absorção de colesterol, absorventes do ácido biliar polimérico, inibidores da reabsorção do ácido biliar, inibidores de lipase e os antagonistas de lipoproteína(a).

[208] Em uma modalidade preferida da invenção, os compostos inventivos são administrados em combinação com um inibidor de CETP, por meio de exemplo e com preferência, dalcetrapibe, anacetrapibe, tor- cetrapibe (CP-529 414), JJT-705 ou vacina de CETP (Avant).

[209] Em uma modalidade preferida da invenção, os compostos inventivos são administrados em combinação com um agonista de recep- tor da tireoide, por meio de exemplo e com preferência, D-tiroxina, 3,5,3'- tri-iodotironina (T3), CGS 23425 ou axitiroma (CGS 26214).

[210] Em uma modalidade preferida da invenção, os compostos inventivos são administrados em combinação com um inibidor de HMG- CoA reductase da classe de estatinas, por meio de exemplo e com prefe- rência, lovastatina, sinvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, rosuvastatina ou pitavastatina.

[211] Em uma modalidade preferida da invenção, os compostos inventivos são administrados em combinação com um inibidor de es- qualeno, por meio de exemplo e com preferência, BMS-188494 ou TAK-475.

[212] Em uma modalidade preferida da invenção, os compostos inventivos são administrados em combinação com um inibidor de ACAT, por meio de exemplo e com preferência, avasimibe, melinamida, pacti- mibe, eflucimibe ou SMP-797.

[213] Em uma modalidade preferida da invenção, os compostos inventivos são administrados em combinação com um inibidor de MTP, por meio de exemplo e com preferência, implitapida, BMS-201038, R-

103757 ou JTT-130.

[214] Em uma modalidade preferida da invenção, os compostos inventivos são administrados em combinação com um agonista de PPAR-gama, por meio de exemplo e com preferência, pioglitazona ou rosiglitazona.

[215] Em uma modalidade preferida da invenção, os compostos inventivos são administrados em combinação com um agonista de PPAR-delta, por meio de exemplo e com preferência, GW 501516 ou BAY 68-5042.

[216] Em uma modalidade preferida da invenção, os compostos inventivos são administrados em combinação com um inibidor de absor- ção de colesterol, por meio de exemplo e com preferência, ezetimibe, tiquesida ou pamaquesida.

[217] Em uma modalidade preferida da invenção, os compostos inventivos são administrados em combinação com um inibidor de lipase, um exemplo preferido sendo orlistate.

[218] Em uma modalidade preferida da invenção, os compostos inventivos são administrados em combinação com um absorvente de ácido biliar polimérico, por meio de exemplo e com preferência, colesti- ramina, colestipol, colesolvam, ColestaGel ou colestimida.

[219] Em uma modalidade preferida da invenção, os compostos inventivos são administrados em combinação com um inibidor de reab- sorção de ácido biliar, por meio de exemplo e com preferência, ASBT (= IBAT) inhibitors, por exemplo, AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC-435 ou SC-635.

[220] Em uma modalidade preferida da invenção, os compostos inventivos são administrados em combinação com um antagonista de lipoproteína(a), por meio de exemplo e com preferência, cálcio de genca- beno (CI-1027) ou ácido nicotínico.

[221] Em uma modalidade preferida da invenção, os compostos inventivos são administrados em combinação com um antagonista de lipoproteína(a), por meio de exemplo e com preferência, cálcio de genca- beno (CI-1027) ou ácido nicotínico.

[222] Em uma modalidade preferida da invenção, os compostos inventivos são administrados em combinação com moduladores de sGC, por meio de exemplo e com preferência, riociguate, cinaciguate ou vericiguate.

[223] Em uma modalidade preferida da invenção, os compostos inventivos são administrados em combinação com um agente que afeta o metabolism de glicose, por meio de exemplo e com preferência, insulina, uma sulfonil ureia, acarbose, inibidores de DPP4, análogos de GLP-1 ou inibidores de SGLT-1.

[224] Em uma modalidade preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um an- tagonista de TGFbeta, por meio de exemplo e com preferência, pirfeni- dona ou fresolimumabe.

[225] Em uma modalidade preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um an- tagonista de CCR2, por meio de exemplo e com preferência, CCX-140.

[226] Em uma modalidade preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um an- tagonista de TNFalfa, por meio de exemplo e com preferência, adalimu- mabe.

[227] Em uma modalidade preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um inibi- dor de galectina-3, por meio de exemplo e com preferência, GCS-100.

[228] Em uma modalidade preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um inibi- dor de Nrf-2, por meio de exemplo e com preferência, bardoxolona

[229] Em uma modalidade preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um ago- nista de BMP-7, por meio de exemplo e com preferência, THR-184.

[230] Em uma modalidade preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um inibi- dor de NOX1/4, por meio de exemplo e com preferência, GKT-137831.

[231] Em uma modalidade preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um me- dicamento que afeta o metabolismo da vitamin D, por meio de exemplo e com preferência, calcitriol, alfacalcidol, doxercalciferol, maxacalcitol, pari- calcitol, colecalciferol ou paracalcitol.

[232] Em uma modalidade preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um agente citostático, por meio de exemplo e com preferência, ciclofosfami- da.

[233] Em uma modalidade preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um agente imunossupressor, por meio de exemplo e com preferência, ci- closporina.

[234] Em uma modalidade preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um aglu- tinante de fosfato, por meio de exemplo e com preferência, colestilan, cloridrato de sevelâmer e carbonato de sevelâmer, lantânio e carbonato de lantânio.

[235] Em uma modalidade preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com cotrans- portador de fosfato de sódio de túbulo proximal renal, por meio de exem- plo e com preferência, niacina ou nicotinamida.

[236] Em uma modalidade preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um cal- cimimético para terapia de hiperparatiroidismo.

[237] Em uma modalidade preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com agentes para terapia de déficit de ferro, por meio de exemplo e com preferência, produtos de ferro.

[238] Em uma modalidade preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com agentes para a terapia de hiperuricemia, por meio de exemplo e com preferência, alopurinol ou rasburicase.

[239] Em uma modalidade preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com hormô- nio de glicoproteína para a terapia de anemia, por meio de exemplo e com preferência, eritropoietina.

[240] Em uma modalidade preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com biológi- cos para terapia immune, por meio de exemplo e com preferência, aba- tacept, rituximabe, eculizumabe ou belimumabe.

[241] Em uma modalidade preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com antago- nistas de vasopressina (grupo dos vaptanos) para o tratamento de insufi- ciência cardíaca, por meio de exemplo e com preferência, tolvaptan, co- nivaptan, lixivaptan, mozavaptan, satavaptan ou relcovaptan.

[242] Em uma modalidade preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com inibido- res de Jak, por meio de exemplo e com preferência, ruxolitinibe, tofaciti- nibe, baricitinibe, CYT387, GSK2586184, lestaurtinibe, pacritinibe (SB1518) ou TG101348.

[243] Em uma modalidade preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com análogos de prostaciclina para terapia de microtrombos.

[244] Em uma modalidade preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com uma te- rapia alcalina, por meio de exemplo e com preferência, bicarbonato de sódio.

[245] Em uma modalidade preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um inibi- dor de mTIR, por meio de exemplo e com preferência, everolimus ou ra- pamicina.

[246] Em uma modalidade preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um inibi- dor de NHE3, por meio de exemplo e com preferência, AZD1722 ou te- napanor.

[247] Em uma modalidade preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um mo- dulador de eNOS, por meio de exemplo e com preferência, sapropterina.

[248] Em uma modalidade preferida da invenção, os compostos de acordo com a invenção são administrados em combinação com um inibi- dor de CTGF, por meio de exemplo e com preferência, FG-3019.

[249] A quantidade total do ingrediente ativo a ser administrada geralmente variará de cerca de 0,001 mg/kg a cerca de 200 mg/kg de peso corporal por dia, e preferivelmente de cerca de 0,01 mg/kg a cer- ca de 50 mg/kg de peso corporal por dia, e mais preferivelmente de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 10 mg/kg de peso corporal por dia. Os esquemas posológicos clinicamente úteis irão variar de uma a três ve- zes ao dia a uma vez a cada quatro semanas. Além disso, é possível “férias de medicamentos”, em que um paciente não é dosado com um medicamento por um determinado período de tempo, para ser benéfi- co ao equilíbrio geral entre efeito farmacológico e tolerabilidade. É possível que uma dosagem unitária contenha cerca de 0,5 mg a cerca de 1500 mg de ingrediente ativo, e possa ser administrada uma ou mais vezes por dia ou menos do que uma vez ao dia. A dosagem diá-

ria média para administração por injeção, incluindo injeções intraveno- sas, intramusculares, subcutâneas e parenterais, e o uso de técnicas de infusão preferivelmente serão de 0,01 a 200 mg/kg de peso corpo- ral total. O regime de dosagem retal diária média preferivelmente será de 0,01 a 200 mg/kg de peso corporal total. O regime de dosagem va- gianl diária média preferivelmente será de 0,01 a 200 mg/kg de peso corporal total. O regime de dosagem tópica média preferivelmente será de 0,1 a 200 mg administrado entre uma a quatro vezes por dia. A concentração transdérmica preferivelmente será aquela requerida para manter uma dose diária de 0,01 a 200 mg/kg. O regime de dosagem de inalação diária média preferivelmente será de 0,01 a 100 mg/kg de peso corporal total.

[250] É claro que o regime de dosagem inicial e contínua especí- fico para cada paciente irá variar de acordo com a natureza e gravida- de da condição, como determinado pelo médico assistente, a atividade do composto específico empregado, a idade e condição geral do paci- ente, tempo de administração, rotina de administração, taxa de excre- ção do fármaco, combinações de fármacos, e similares. O modo de tratamento desejado e o número de doses de um composto da presen- te invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável ou éster ou com- posição do mesmo podem ser determinados por aqueles versados na técnica usando testes de tratamento convencionais.

[251] No entanto, pode ser opcionalmente necessário desviar-se das quantidades indicadas, nomeadamente dependendo do peso cor- poral, rotina de administração, resposta individual à substância ativa, tipo de preparação e ponto de tempo ou intervalo quando a aplicação ocorre. Desse modo, em alguns casos, pode ser suficiente usar menos do que a quantidade mínima anteriormente mencionada, enquanto em outros casos o limite máximo estabelecido deve ser ultrapassado. Ao aplicar quantidades maiores, pode ser aconselhável distribuí-las em várias doses individuais ao longo do dia.

[252] De acordo com uma outra modalidade, os compostos da fórmula (I) de acordo com a invenção são administrados oralmente uma vez ou duas vezes ou três vezes ao dia. De acordo com uma ou- tra modalidade, os compostos da fórmula (I) de acordo com a invenção são administrados oralmente uma vez ou duas vezes ao dia. De acor- do com uma outra modalidade, os compostos da fórmula (I) de acordo com a invenção são administrados oralmente uma vez ao dia. Para a administração oral, uma rápida liberação ou uma forma de dosagem modificada pode ser usada.

[253] A menos que estabelecido de outro modo, as percentagens nos testes e exemplos que seguem são percentagens por peso; partes são partes ppor peso. Relações de solvente, relações de diluição e dados de concentração para líquido/soluções líquidas são baseados em cada caso no volume. “p/v” significa “peso/volume”. Por exemplo, “10% p/v” significa: 100 ml de solução ou suspensão compreendem 10 g de substância.

SEÇÃO EXPERIMENTAL Abreviações e siglas: aq. aquoso (solução) Boc terc.-butoxicarbonila br. amplo (signal em RMN) CDI 1,1'-carbonildiimidazol D dia(s); dupleto (em RMN) DCI Ionização química direta (em EM) DCM Diclorometano Dd Dupleto de dupletos (em RMN) DIPEA N,N-di-isopropiletilamina DMAP 4-N,N-dimetilaminopiridina DMF N,N-dimetilformamida

DMSO Dimetilsulfóxido Dppp 1,3-bis(difenilfosfino)propano EDC Cloridrato de N-etil-N′-(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida Eq equivalente(s) ESI Ionização por eletrovaporização (em EM) H hora(s) HATU O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilurônio- hexafluorofosfato HOAt 1-hidróxi-7-azabenzotriazol HOBt Hidrato de 1-hidróxi-1H-benzotriazol HPLC Cromatografia de pressão elevada/líquida de alto desempenho HV Vácuo Elevado LC/EM Cromatografia líquida-espectrometria de massa acoplada M multipleto (em RMN) Min minuto(s) MS Espectrometria de massa MTBE terc.-butil éter de metila NMP N-metilpirrolidona RMN Espectrometria de ressonância magnética nuclear PTSA Ácido p-toluenossulfônico Q quarteto ou quadrupleto (em RMN) quant. quantitativa (produção) Quin quinteto (em RMN) RP Fase reversa (em HPLC) RT ou rt Temperatura ambiente Rt Tempo de retenção (em HPLC, LC/EM) S singleto (em RMN) Sext sexteto (em RMN) SFC Cromatografia de fluído supercrítico T tripleto (em RMN)

TFA Ácido trifluoroacético THF Tetra-hidrofurano TLC Cromatografia em camada fina T3P® Anidrido propilfosfônico (2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosfinano 2,4,6-trióxido)

[254] Outras abreviações não especificadas aqui têm seus signi- ficados usuais para a pessoa versada.

[255] Os vários aspectos da invenção descritos neste pedido são ilustrados pelos seguintes exemplos que não se destinam a limitar a invenção de modo algum.

[256] Os experimentos de teste exemplares descritos aqui ser- vem para ilustrar a presente invenção e a invenção não está limitada aos exemplos fornecidos. SEÇÃO EXPERIMENTAL – PARTE GERAL

[257] Todos os reagentes, para a síntese, não são descritos na parte experimental, são comercialmente disponíveis, são compostos conhecidos ou podem ser formados de compostos conhecidos por mé- todos conhecidos por uma pessoa versada na técnica.

[258] Os compstos e intermediários produzidos de acordo com a Invenção com os métodos da Invenção podem requerer purificação. A purificação de compostos orgânicos é conhecida pela pessoa versada na técnica e pode haver vários modos de purificar o mesmo composto. Em alguns casos, nenhuma purificação pode ser necessária. Em alguns ca- sos, os compostos podem ser purificados por cristalização. Em alguns casos, as impurezas podem ser agitadas usando um solvente adequado. Em alguns casos, os compostos podem ser purificados por cromatogra- fia, partticularmente por cromatografia de coluna rápida, usando, por exemplo, cartuchos de silica gel pré-empacotados, por exemplo, cartu- chos Biotage SNAP KP-Sil® ou KP-nH® em combinação com um sistema autopurificador Biotage (SP4® ou Isolera Four®) e eluentes tais como gradientes de hexano/acetato de etila ou DCM/metanol, e de Separtis tal como sílica-gel Isolute® Flash ou sílica-gel Isolute® Flash NH2 em com- binação com um autopurificador Isolera (Biotage) e eluentes tais como gradientes de, por exemplo, hexano/EE ou diclorometano/metanol. Em alguns casos, os compostos podem ser purificados por HPLC preparativa usando, por exemplo, um autoacoplador Waters equipado com um detec- tor de matriz de diodo e/ou espectrômetro de massa de ionização por eletrovaporização online em combinação com uma coluna de fase rever- sa pré-embalada adequada e eluentes tais como gradientes de água e acetonitrila que podem conter aditivos tal como ácido trifluoroacético, áci- do fórmico ou amônia aquosa.

[259] Em alguns casos, os métodos de purificação, como descrito acima, podem fornecer aqueles compostos da presente Invenção que possuem uma funcionalidade suficientemente básica ou acídica na forma de um sal, tal como, no caso de um composto da presente in- venção, que é suficientemente básico, um trifluoroacetato ou sal de formato, por exemplo, ou, no caso de um composto da presente inven- ção que é suficientemente acídico, um sal de amônia, por exemplo. Um sal deste tipo pode ser transformado em sua forma de base livre ou ácido ácido livre, respectivamente, por vários méodos conhecidos pela pessoa versada na técnica, ou ser usado como sais em ensaios biológicos subsequentes. Deve-se entender que a forma específica (por exemplo, base livre, etc.) de um composto da presente invenção como isolado e como descrito aqui não é necessariamente a forma única em que referido composto pode ser aplicado a um ensaio bioló- gico para quantificar a atividade biológica. As formas de pico de RMN são estabelecidas como elas aparecem nos espectros, os efeitos de prdem superior não foram considerados.

[260] Os dados de 1H-RMN de compostos selecionados são lis- tados na forma de listas de pico de 1H-RMN. Para cada pico de sinal,

o valor de δ em ppm é fornecido, seguido pela intensidade de sinal, relatado entre colchetes. Os pares de intensidade de sinal de valor δ de diferentes picos são separados por vírgulas. Consequentemente, uma lista de pico é descrita pela forma geral: δ1 (intensidade1), δ2 (inensidade2), ... , δi (intensidadei), ... , δn (intensidaden).

[261] A intensidade de um sinal agudo correlaciona-se com a al- tura (em cm) do sinal em um espectro de RMN impresso. Quando comparados com outros sinais, estes dados podem ser correlaciona- dos às relações reais das intensidades de sinais. No caso de sinais amplos, mais do que um pico, ou o centro do sinal juntamente com sua intensidade relativa, em comparação com o sinal mais intense apre- sentado no espectro, são mostrados. Uma lista de pico 1H-RMN é simi- lar a uma leitura de 1H-RMN clássica, e desse modo geralmente con- tém todos os picos listados em uma interpretação de RMN clássico. Além disso, similarmente às impressões de 1H-RMN clássicas, as lis- tas de pico podem mostrar sinais de solvente, sinais derivados de es- tereoisômeros de compostos alvo (além do objeto da invenção), e/ou picos de impurezas. Os picos de estereoisômeros, e/ou picos de impu- rezas são tipicamente apresentados com uma intensidade inferior em comparação com os picos dos compostos alvo (por exemplo, com uma pureza de >90%). Tais estereoisômeros e/ou impurezas podem ser típicos para o processo de fabricação particular, e, consequentemente, seus picos podem auxiliar na identificação da reprodução do processo de fabricação com basem em "impressões digitais de subproduto". Um especialista que calcula os picos dos compostos alvo por métodos co- nhecidos (MestReC, simulação de ACD, ou pelo uso de valores de ex- pectativa empiricamente evaliados), pode isolar os picos de compostos alvo, como requerido, opcionalmente usando filtros de intensidade adi- cionais. Tal operação seria similar à coleta de pico em interpretações de 1H-RMN clássicas. Uma descrição detalhada do relatório de dados de RMN na forma de listas de pico pode ser encontrada na publicação "Citation of RMN Peaklist Data within Patent Applications" (conf. Rese- arch Disclosure Database nº 605005, 2014, 01 de Agosto de 2014, ou http://www.researchdisclosure.com/searching-disclosures). Na rotina de coleta de pico, como descrito no Research Disclosure Database Number 605005, o parâmetro "Altura Mínima" pode ser ajustado entre 1% e 4%. Dependendo da estrutura química e/ou dependendo da con- centração do composto medido, pode ser razoável estabelecer o pa- râmetro "Altura Mínima" <1%.

[262] Os nomes da IUPAC dos seguintes intermediários e compos- tos de exemplo foram gerados usando o software de ACD/Nome (versão de batelada 14,00; Advanced Chemistry Development, Inc.) ou a ferra- menta de nomeação implementada no software BIOVIA Draw (versão 4,2 SP1; Dassault Systèmes SE).

[263] As reações que empregam irradiação de micro-ondas po- dem ser realizadas com um forno de micro-ondas Biotage Initator® opcionalmente equipado com uma unidade robótica. Os tempos de reação reportados empregando aquecimento em micro-ondas são des- tinados a serem entendidos como tempos de reação fixos após relace da temperatura de reação indicada.

[264] A fim de que esta Invenção seja melhor entendida, os exemplos seguintes são estabelecidos. Estes exemplos são para pro- pósito de ilustração apenas, e não devem ser interpretados como limi- tantes do escopo da Invenção de modo algum. Todas as publicações mencionadas aqui são incorporadas por referência em sua totalidade. Métodos de HPLC, LC/EM e GC/EM analíticos Método 1:

[265] Coluna: Kinetex EVO-C18 (Phenomenex), 2,6 µm, 3,0 × 50 mm; fase móvel A: formato de amônio a 5 mM em água, fase móvel B: acetonitrila; gradiente: 0,0 min 10% de B  1,2 min 95% de B  2,0 min 95% de B; temperatura de coluna: 40°C; taxa de fluxo: 1,3 ml/min. Método 2:

[266] Coluna: Ascentis Express C18 (Supelco), 2,7 µm, 2,1 × 50 mm; fase móvel A: 0,05% de TFA em água, fase móvel B: 0,05% de TFA em acetonitrila; gradiente: 0,0 min 5% de B  2,0 min 95% de B  3,0 min 95% de B; forno de coluna: 40°C; taxa de fluxo: 1,0 ml/min. Método 3:

[267] Intrumento de MS: Thermo Scientific FT-MS; intrumento UHPLC+: Thermo Scientific UltiMate 3000; coluna: Waters HSS T3, 2,1 × 75 mm, C18 1,8 µm; eluente A: 1 L de água + 0,01% de ácido fórmico, eluente B: 1 L de acetonitrila + 0,01% de ácido fórmico ; gra- diente: 0,0 min 10% de B  2,5 min 95% de B  3,5 min 95% de B; forno: 50°C; taxa de fluxo: 0,90 ml/min; detecção de UV: 210 nm/trilha de integração ideal 210-300 nm. Método 4:

[268] Intrumento de MS: Waters Single Quad EM System; Waters UPLC Acquity; coluna: Waters BEH C18, 1,7 µm, 50 × 2,1 mm; eluente A: 1 L de água + 1,0 ml de solução de hidróxido de amônio (25% de amônia), eluente B: 1 L de acetonitrila; gradiente: 0,0 min 92% de A  0,1 min 92% de A  1,8 min 5% de A  3,5 min 5% de A; forno de colu- na: 50°C; taxa de fluxo: 0,45 ml/min; detecção de UV: 210 nm (208-400 nm). Método 5:

[269] Coluna: Ascentis Express C18 (Supelco), 2,7 µm, 2,1 × 50 mm; fase móvel A: 0,05% de TFA em água, fase móvel B: 0,05% de TFA em acetonitrila; gradiente: 0,0 min 5% de B  1,2 min 100% de B  2,0 min 100% de B; forno de coluna: 40°C; taxa de fluxo: 1,0 ml/min. Método 6:

[270] Coluna: CORTECS C18 (Waters), 2,7 µm, 2,1 × 50 mm;

fase móvel A: 0,1% de ácido fórmico em água, fase móvel B: 0,1% de ácido fórmico em acetonitrila; gradiente: 0,0 min 5% de B  1,2 min 100% de B  2,0 min 100% de B; forno de coluna: 40°C; taxa de flu- xo: 1,0 ml/min. Método 7:

[271] Instrumento: Waters Acquity SQD UPLC System; coluna: Waters Acquity UPLC HSS T3 1,8 µm, 50 × 1 mm; eluente A: 1 L de água + 0,25 ml de ácido fórmico, eluente B: 1 L de acetonitrila + 0,25 ml de ácido fórmico; gradiente: 0,0 min 90% de A  1,2 min 5% de A  2,0 min 5% de A; forno de coluna: 50°C; taxa de fluxo: 0,40 ml/min; detecção de UV: 208-400 nm. Método 8:

[272] Coluna: Shim-pack XR-ODS (Shimadzu), 2,2 µm, 3,0 × 50 mm; fase móvel A: 0,05% de TFA em água, fase móvel B: 0,05% de TFA em acetonitrila; gradiente: 0,0 min 5% de B  1,2 min 100% de B  2,6 min 100% de B; forno de coluna: 40°C; taxa de fluxo: 1,0 ml/min. Método 9:

[273] Coluna: Ascentis Express C18 (Supelco), 2,7 µm, 3,0 × 50 mm; fase móvel A: 0,05% de TFA em água, fase móvel B: 0,05% de TFA em acetonitrila; gradiente: 0,0 min 5% de B  2,0 min 95% de B  3,0 min 95% de B; forno de coluna: 40°C; taxa de fluxo: 1,0 ml/min. Método 10:

[274] Coluna: Ascentis Express C18 (Supelco), 2,7 µm, 2,1 × 50 mm; fase móvel A: 0,05% de TFA em água, fase móvel B: 0,05% de TFA em acetonitrila; gradiente: 0,0 min 5% de B  1,1 min 100% de B  2,0 min 100% de B; forno de coluna: 40°C; taxa de fluxo: 1,0 ml/min. Método 11:

[275] Instrumento: Waters Acquity SQD UPLC System; coluna:

Waters Acquity UPLC HSS T3 1,8 µm, 50 × 1 mm; eluente A: 1 L de água + 0,25 ml de ácido fórmico, eluente B: 1 L de acetonitrila + 0,25 ml de ácido fórmico; gradiente: 0,0 min 95% de A  6,0 min 5% de A  7,5 min 5% de A; forno de coluna: 50°C; taxa de fluxo: 0,35 ml/min; detecção de UV: 210-400 nm. Método 12:

[276] Coluna: Ascentis Express C18 (Supelco), 2,7 µm, 3,0 × 50 mm; fase móvel A: 0,05% de TFA em água, fase móvel B: 0,05% de TFA em acetonitrila; gradiente: 0,0 min 5% de B  1,2 min 95% de B  2,0 min 95% de B; forno de coluna: 40°C; taxa de fluxo: 1,5 ml/min. Método 13:

[277] Coluna: Shim-pack XR-ODS (Shimadzu), 2,2 µm, 3,0 × 50 mm; fase móvel A: 0,05% de TFA em água, fase móvel B: 0,05% de TFA em acetonitrila; gradiente: 0,0 min 5% de B  1,2 min 100% de B  2,0 min 100% de B; forno de coluna: 40°C; taxa de fluxo: 1,2 ml/min. Método 14:

[278] Coluna: Kinetex EVO-C18 (Phenomenex), 2,6 µm, 3,0 × 50 mm; fase móvel A: 0,1% de ácido fórmico em água, fase móvel B: 0,1% de ácido fórmico em acetonitrila; gradiente: 0,0 min 10% de B  1,1 min 100% de B  2,0 min 100% de B; forno de coluna: 40°C; taxa de fluxo: 1,5 ml/min. Método 15:

[279] Coluna: Kinetex EVO-C18 (Phenomenex), 2,6 µm, 4,6 × 50 mm; fase móvel A: carbonato de amônio a 5 mM em água, fase móvel B: acetonitrila; gradiente: 0,0 min 10% de B  1,45 min 95% de B  2,0 min 95% de B; forno de coluna: 40°C; taxa de fluxo: 1,8 ml/min. Método 16:

[280] Coluna: Kinetex EVO-C18 (Phenomenex), 2,6 µm, 2,1 × 50 mm; fase móvel A: carbonato de amônio a 5 mM em água, fase móvel

B: acetonitrila; gradiente: 0,0 min 10% de B  2,0 min 95% de B  3,0 min 95% de B; forno de coluna: 40°C; taxa de fluxo: 1,2 ml/min. Método 17:

[281] Coluna: Ascentis Express C18 (Supelco), 2,7 µm, 2,1 × 50 mm; fase móvel A: 0,05% de TFA em água, fase móvel B: 0,05% de TFA em acetonitrila; gradiente: 0,0 min 5% de B  4,0 min 95% de B  5,0 min 95% de B; forno de coluna: 40°C; taxa de fluxo: 1,0 ml/min. Método 18:

[282] Coluna: Ascentis Express C18 (Supelco), 2,7 µm, 2,1 × 50 mm; fase móvel A: 0,05% de TFA em água, fase móvel B: 0,05% de TFA em acetonitrila; gradiente: 0,0 min 5% de B  1,2 min 100% de B  2,0 min 100% de B; forno de coluna: 40°C; taxa de fluxo: 1,5 ml/min. Método 19:

[283] Coluna: Kinetex EVO-C18 (Phenomenex), 2,6 µm, 3,0 × 50 mm; fase móvel A: 0,1% de ácido fórmico em água, fase móvel B: 0,1% de ácido fórmico em acetonitrila; gradiente: 0,0 min 10% de B  3,5 min 95% de B  5,0 min 95% de B; forno de coluna: 40°C; taxa de fluxo: 1,5 ml/min. Método 20:

[284] Coluna: Ascentis Express C18 (Supelco), 2,7 µm, 3,0 × 50 mm; fase móvel A: 0,1% de ácido fórmico em água, fase móvel B: 0,1% de ácido fórmico em acetonitrila; gradiente: 0,0 min 10% de B  1,1 min 100% de B  2,0 min 100% de B; forno de coluna: 40°C; taxa de fluxo: 1,5 ml/min. Método 21:

[285] Coluna: CORTECS C18 (Waters), 2,7 µm, 2,1 × 50 mm; fase móvel A: 0,1% de ácido fórmico em água, fase móvel B: 0,1% de ácido fórmico em acetonitrila; gradiente: 0,0 min 10% de B  2,1 min 95% de B  3,0 min 95% de B; forno de coluna: 40°C; taxa de fluxo:

1,5 ml/min. Método 22:

[286] Coluna: XBridge Shield RP18 (Waters), 3,5 µm, 4,6 × 50 mm; fase móvel A: carbonato de amônio a 5 mM em água, fase móvel B: acetonitrila; gradiente: 0,0 min 10% de B  2,2 min 95% de B  3,6 min 95% de B; forno de coluna: 40°C; taxa de fluxo: 1,5 ml/min. Método 23:

[287] Coluna: CORTECS C18 (Waters), 2,7 µm, 2,1 × 50 mm; fase móvel A: 0,1% de ácido fórmico em água, fase móvel B: 0,1% de ácido fórmico em acetonitrila; gradiente: 0,0 min 10% de B  1,1 min 100% de B  2,0 min 100% de B; forno de coluna: 40°C; taxa de flu- xo: 1,0 ml/min. Método 24:

[288] Coluna: Ascentis Express C18 (Supelco), 2,7 µm, 2,1 × 50 mm; fase móvel A: 0,05% de TFA em água, fase móvel B: 0,05% de TFA em acetonitrila; gradiente: 0,0 min 5% de B  3,5 min 50% de B  4,2 min 95% de B  5,0 min 95% de B; forno de coluna: 40°C; taxa de fluxo: 1,0 ml/min. Método 25:

[289] Coluna: Ascentis Express C18 (Supelco), 2,7 µm, 3,0 × 50 mm; fase móvel A: 0,05% de TFA em água, fase móvel B: 0,05% de TFA em acetonitrila; gradiente: 0,0 min 5% de B  1,1 min 100% de B  2,0 min 100% de B; forno de coluna: 40°C; taxa de fluxo: 1,5 ml/min. Método 26:

[290] Coluna: Shim-pack XR-ODS (Shimadzu), 2,2 µm, 3,0 × 50 mm; fase móvel A: 0,05% de TFA em água, fase móvel B: 0,05% de TFA em acetonitrila; gradiente: 0,0 min 5% de B  2,2 min 100% de B  3,6 min 100% de B; forno de coluna: 40°C; taxa de fluxo: 1,0 ml/min.

Método 27:

[291] Coluna: Waters Acquity UPLC HSS T3 1,8 µm, 50 × 2,1 mm; fase móvel A: 1 L de água + 0,25 ml de ácido fórmico, fase móvel B: 1 L de acetonitrila + 0,25 ml de ácido fórmico; gradiente: 0,0 min 90% de A  0,3 min 90% de A  1,7 min 5% de A  3,0 min 5% de A; forno de coluna: 50°C; taxa de fluxo: 1,20 ml/ min; detecção de UV: 205-305 nm. Método 28:

[292] Coluna: Ascentis Express C18 (Supelco), 2,7 µm, 3,0 × 50 mm; fase móvel A: 0,05% de TFA em água, fase móvel B: 0,05% de TFA em acetonitrila; gradiente: 0,0 min 5% de B  1,3 min 95% de B  2,6 min 95% de B; forno de coluna: 40°C; taxa de fluxo: 1,0 ml/min. Método 29:

[293] Coluna: Kinetex XB-C18 (Phenomenex), 2,6 µm, 3,0 × 50 mm; fase móvel A: 0,05% de TFA em água, fase móvel B: 0,05% de TFA em acetonitrila; gradiente: 0,0 min 5% de B  1,1 min 100% de B  2,0 min 100% de B; forno de coluna: 45°C; taxa de fluxo: 1,5 ml/min. Método 30:

[294] Coluna: CORTECS C18 (Waters), 2,7 µm, 2,1 × 50 mm; fase móvel A: 0,1% de ácido fórmico em água, fase móvel B: 0,1% de ácido fórmico em acetonitrila; gradiente: 0,0 min 5% de B  2,0 min 95% de B  3,0 min 95% de B; forno de coluna: 40°C; taxa de fluxo: 1,0 ml/min. Método 31:

[295] Coluna: Zorbax SB-Aq (Agilent), 50 × 2,1 mm, 1,8 µm; elu- ente A: água + 0,025% de ácido fórmico, eluente B: acetonitrila (ULC) + 0,025% de ácido fórmico ; gradiente: 0,0 min 98% de A  0,9 min 25% de A  1,0 min 5% de A  1,4 min 5% de A  1,41 min 98% de A  1,5 min 98% de A; forno de coluna: 40°C; taxa de fluxo: 0,60 ml/min; detecção de UV: DAD, 210 nm. Método 32:

[296] Coluna: Ascentis Express C18 (Supelco), 2,7 µm, 3,0 × 50 mm; fase móvel A: 0,05% de TFA em água, fase móvel B: 0,05% de TFA em acetonitrila; gradiente: 0,0 min 5% de B  1,7 min 95% de B  3,0 min 95% de B; forno de coluna: 40°C; taxa de fluxo: 1,5 ml/min. Método 33:

[297] Instrumento: Waters Acquity UPLC EM SingleQuad; coluna: Acquity UPLC BEH C18 1,7 µm, 50 × 2,1 mm; eluente A: água + 0,2% de Aq. ammonia (32%), eluente B: acetonitrila; gradiente: 0 a 1,6 min 1 a 99% de B, 1,6 a 2,0 min 99% de B; taxa de fluxo: 0,8 ml/min; forno de coluna: 60°C; varredura de DAD: 210-400 nm. Método 34:

[298] Instrumento: Waters Acquity UPLC EM SingleQuad; coluna: Acquity UPLC BEH C18 1,7 µm, 50 × 2,1 mm; eluente A: água + 0,1% de ácido fórmico (99%), eluente B: acetonitrila; gradiente: 0-1,6 min 1- 99% de B, 1,6-2,0 min 99% de B; taxa de fluxo: 0,8 ml/min; forno de coluna: 60°C; varredura de DAD: 210-400 nm. Método 35:

[299] Instrumento: Thermo Scientific DSQII, Thermo Scientific Trace GC Ultra; coluna: Restek RTX-35MS, 15 m × 200 µm × 0,33 µm; fluxo constante de hélio: 1,20 ml/min; forno: 60°C; entrada: 220°C; gradiente: 60°C, 30°C/min  300°C (3,33 min de manutenção). Método 36:

[300] Instrumento: Agilent 1290 UPLC EM 6230 TOF; coluna: BEH C18 1,7 µm, 50 × 2,1 mm; eluente A: água + 0,05% de ácido fór- mico (99%), eluente B: acetonitrila + 0,05% de ácido fórmico (99%); gradiente: 0-1,7 min 2-90% de B, 1,7-2,0 min 90% de B; taxa de fluxo: 1,2 ml/min; forno de coluna: 60°C; varredura de DAD: 190-400 nm. Método 37:

[301] Coluna: XBridge Shield RP18 (Waters), 3,5 µm, 4,6 × 50 mm; fase móvel A: bicarbonato de amônio a 5 mM em água, fase mó- vel B: metanol; gradiente: 0,0 min 5% de B  7,0 min 95% de B  10,0 min 95% de B; forno de coluna: 40°C; taxa de fluxo: 1,2 ml/min. Método 38:

[302] Coluna: Ascentis Express C18 (Supelco), 2,7 µm, 2,1 × 50 mm; fase móvel A: 0,05% de TFA em água, fase móvel B: 0,05% de TFA em acetonitrila; gradiente: 0,0 min 5% de B  3,0 min 40% de B  4,0 min 95% de B  5,0 min 95% de B; forno de coluna: 40°C; taxa de fluxo: 1,0 ml/min. Método 39:

[303] Coluna: Ascentis Express C18 (Supelco), 2,7 µm, 2,1 × 50 mm; fase móvel A: 0,1% de ácido fórmico em água, fase móvel B: 0,1% de ácido fórmico em acetonitrila; gradiente: 0,0 min 10 % de B  2,1 min 95% de B  3,0 min 95% de B; forno de coluna: 45 oC; taxa de fluxo:1,0 ml/min. Método 40:

[304] Coluna: Kinetex XB-C18 (Phenomenex), 2,6 µm, 3,0 × 50 mm; fase móvel A: 0,1% de ácido fórmico em água, fase móvel B: 0,1% de ácido fórmico em acetonitrila; gradiente: 0,0 min 5% de B  1,1 min 100% de B  1,7 min 100% de B; forno de coluna: 40 °C; taxa de fluxo: 1,2 ml/min. Método 41:

[305] Coluna: Ascentis Express C18 (Supelco), 2,7 µm, 3,0 × 50 mm; fase móvel A: 0,05% de TFA em água, fase móvel B: 0,05% de TFA em acetonitrila; gradiente: 0,0 min 5% de B  2,0 min 95% de B  2,7 min 95% de B; forno de coluna: 40 °C; taxa de fluxo: 1,5 ml/min. Método 42:

[306] Coluna: CORTECS C18 (Waters), 2,7 µm, 2,1 × 50 mm; fase móvel A: 0,1% de ácido fórmico em água, fase móvel B: 0,1% de ácido fórmico em acetonitrila; gradiente: 0,0 min 5% de B  1,1 min 100% de B  1,6 min 100% de B; forno de coluna: 40 °C; taxa de flu- xo: 0,8 ml/min. Método 43:

[307] Coluna: CORTECS C18 (Waters), 2,7 µm, 2,1 × 50 mm, fase móvel A: 0,1% de ácido fórmico em água, fase móvel B: 0,1% de ácido fórmico em acetonitrila; gradiente: 0,0 min 5% de B  2,0 min 95% de B  2,6 min 95% de B; forno de coluna: 40 °C; taxa de fluxo: 0,8 ml/min. Método 44:

[308] Coluna: CORTECS C18 (Waters), 2,7 µm, 2,1 × 50 mm; fase móvel A: 0,05% de TFA em água, fase móvel B: 0,05% de TFA em acetonitrila; gradiente: 0,0 min 5% de B  1,1 min 100% de B  2,0 min 100% de B; forno de coluna: 40 °C; taxa de fluxo: 1,0 ml/min. Método 45:

[309] Coluna: Omega, 3,0 µm, 2,1 × 30 mm; fase móvel A: 0,1% de ácido fórmico em água, fase móvel B: 0,1% de ácido fórmico em acetonitrila; gradiente: 0,0 min 5% de B  2,0 min 95% de B  2,6 min 95% de B; forno de coluna: 40 °C; taxa de fluxo: 1,2 ml/min. Método 46:

[310] Coluna: Ascentis Express C18 (Supelco), 2,7 µm, 3,0 × 50 mm; fase móvel A: 0,05% de TFA em água, fase móvel B: 0,05% de TFA em acetonitrila; gradiente: 0,0 min 5% de B  2,1 min 100% de B  2,8 min 100% de B; forno de coluna: 40 °C; taxa de fluxo: 1,5 ml/min. Método 47:

[311] Coluna: Ascentis Express C18 (Supelco), 2,7 µm, 3,0 × 50 mm; fase móvel A: 0,05% de TFA em água, fase móvel B: 0,05% de TFA em acetonitrila; gradiente: 0,0 min 5% de B  3,0 min 100% de B  4,5 min 95% de B; forno de coluna: 40 °C; taxa de fluxo: 1,5 ml/min.

Método 48:

[312] Coluna: Kinetex EVO-C18 (Phenomenex), 2,6 µm, 3,0 × 50 mm; fase móvel A: carbonato de hidrogênio de amônio a 5 mM em água, fase móvel B: acetonitrila; gradiente: 0,0 min 10% de B  2,0 min 95% de B  2,6 min 95% de B; forno de coluna 40 °C; taxa de fluxo: 1,2 ml/min. Método 49:

[313] Coluna: CORTECS C18 (Waters), 2,7 µm, 2,1 × 50 mm; fase móvel A: 0,1% de ácido fórmico em água, fase móvel B: 0,1% de ácido fórmico em acetonitrila; gradiente: 0,0 min 5% de B  2,0 min 95% de B  2,6 min 95% de B; forno de coluna: 40 °C; taxa de fluxo: 1,2 ml/min. Método 50:

[314] Coluna: Shim-pack XR-ODS (Shimadzu), 2,2 µm, 3,0 × 50 mm; fase móvel A: 0,05% de ácido trifluoroacético em água, fase mó- vel B: 0,05% de ácido trifluoroacético em acetonitrila; gradiente: 0,0 min 5% de B  2,0 min 95% de B  2,7 min 95% de B; forno de colu- na: 40°C; taxa de fluxo: 1,5 ml/min. Método 51:

[315] Coluna: CORTECS C18 (Waters), 2,7 µm, 2,1 × 50 mm; fase móvel A: 0,1% de ácido fórmico em água, fase móvel B: 0,1% de ácido fórmico em acetonitrila; gradiente: 0,0 min 30% de B  3,5 min 95% de B  4,1 min 95% de B; forno de coluna: 40°C; taxa de fluxo: 0,8 ml/min. Método 52:

[316] Coluna: Ascentis Express C18 (Supelco), 2,7 µm, 2,1 × 50 mm; fase móvel A: 0,05% de ácido trifluoroacético em água, fase mó- vel B: 0,05% de ácido trifluoroacético em acetonitrila; gradiente: 0,0 min 5% de B  2,0 min 95% de B  2,7 min 95% de B; forno de colu- na: 40°C; taxa de fluxo: 1,5 ml/min.

Método 53:

[317] Instrumento: Waters EM SQ Detektor2, GC Agilent A7890; coluna: Restek RTX-35MS, 15 m × 200 µm × 0,33 µm; fluxo constante de hélio: 1,20 ml/min; forno: 60°C; entrada: 240°C; gradiente: 60°C, 30°C/min  300°C (3,33 min de manutenção). Métodos de HPLC preparativas: Método P1:

[318] Coluna: Chromatorex C-18, 125 × 30 mm; eluente A: água + 0,1% de ácido fórmico, eluente B: acetonitrila; gradiente: 90:10  5:95; taxa de fluxo: 75 ml/min; detecção de UV: 210 nm. Método P2:

[319] Coluna: Chromatorex C-18, 125 × 30 mm; eluente A: água + 0,1% de TFA, eluente B: acetonitrila; gradiente: 90:10  5:95; taxa de fluxo: 75 ml/min; detecção de UV: 210 nm. Método P3:

[320] Instrumento: Waters Prep LC/EM System; coluna: XBridge C18 5 µm, 100 × 30 mm; eluente A: água, eluente B: acetonitrila; taxa de fluxo: 65 ml/min mais 5,0 ml de amônia aquosa (2% de amônia em água); injeção em coluna; gradiente: 0,0-2,0 min 30% de B, 2,0-2,2 min 30% de B  50% de B, 2,2-7,0 min 50% de B  90% de B, 7,0- 7,5 min 90% de B  92% de B, 7,5-9,0 min 92% de B; forno de colu- na: RT; detecção de UV: 200-400 nm. Método P4:

[321] Coluna: XBridge C18 5 µm, 75 × 30 mm; eluente A: água, eluente B: acetonitrila/água 80:20 + 1% de solução de hidróxido de amônio aquoso, eluente C: acetonitrila; gradiente: 0,0 min 95% de A + 5% de B  1,0 min 95% de A + 5% de B  6,5 min 67,6% de A + 5% de B + 27,4% C  6,84 min 5% de B + 95% C  7,85 min 5% de B + 95% C  8,12 min 95% de A + 5% de B; taxa de fluxo: 80 ml/min; de- tecção de UV: 210 nm.

Método P5:

[322] Coluna: Chromatorex C-18, 10 µm, 250 × 40 mm; eluente A: água + 0,1% de ácido fórmico, eluente B: acetonitrila; gradiente: 0- 2,5 min 10% de B, 2,5-14,5 min 10% de B  95% de B, 14,5-20 min 95% de B; taxa de fluxo: 150 ml/min; detecção de UV: 210 nm. Método P6:

[323] Instrumento: Waters Prep LC/EM System; coluna: XBridge C18 5 µm, 100 × 30 mm; eluente A: água, eluente B: acetonitrila; taxa de fluxo: 65 ml/min mais 5,0 ml de amônia aquosa (2% de amônia em água); injeção em coluna; gradiente: 0,0-2,0 min 50% de B, 2,0-2,2 min 50% de B  70% de B, 2,2-7,0 min 70% de B  92% de B, 7,0- 9,0 min 92% de B; forno de coluna: RT; detecção de UV: 200-400 nm. Método P7:

[324] Instrumento: Waters Prep LC/EM System; coluna: XBridge C18 5 µm, 100 × 30 mm; eluente A: água, eluente B: acetonitrila; taxa de fluxo: 65 ml/min mais 5,0 ml de amônia aquosa (2% de amônia em água); injeção em coluna; gradiente: 0,0-2,0 min 10% de B, 2,0-2,2 min 10% de B  30% de B, 2,2-7,0 min 30% de B  70% de B, 7,0- 7,5 min 70%  92% de B, 7,5-9,0 min 92% de B; forno de coluna: RT; detecção de UV: 200-400 nm. Método P8:

[325] Instrumento: Waters Prep LC/EM System; coluna: XBridge C18 5 µm, 100 × 30 mm; eluente A: água, eluente B: acetonitrila; taxa de fluxo: 65 ml/min mais 5,0 ml de amônia aquosa (2% de amônia em água); injeção em coluna; gradiente: 0,0-2,0 min 30% de B, 2,0-2,2 min 30% de B  50% de B, 2,2-7,0 min 50% de B  90% de B, 7,0- 7,5 min 90% de B  92% de B, 7,5-9,0 min 92% de B; forno de colu- na: RT; detecção de UV: 200-400 nm. Método P9:

[326] Instrumento: Waters Prep LC/EM System; coluna: XBridge

C18 5 µm, 100 × 30 mm; eluente A: água, eluente B: acetonitrila; taxa de fluxo: 65 ml/min mais 5,0 ml de amônia aquosa (2% de amônia em água); injeção em coluna; gradiente: 0,0-2,0 min 10% de B, 2,0-2,2 min 10% de B  20% de B, 2,2-7,0 min 20% de B  60% de B, 7,0- 7,5 min 60% de B  92% de B, 7,5-9,0 min 92% de B; forno de colu- na: RT; detecção de UV: 200-400 nm. Método P10:

[327] Instrumento: Waters Prep LC/EM System; coluna: Pheno- menex Kinetex C18 5 µm, 100 × 30 mm; eluente A: água, eluente B: acetonitrila; taxa de fluxo: 65 ml/min mais 5,0 ml de 2% de solução de ácido fórmico aquoso; injeção em coluna; gradiente: 0,0-2,0 min 10% de B, 2,0-2,2 min 10% de B  30% de B, 2,2-7,0 min 30% de B  70% de B, 7,0-7,5 min 70% de B  92% de B, 7,5-9,0 min 92% de B; forno de coluna: RT; detecção de UV: 200-400 nm. Método P11:

[328] Coluna: Chromatorex C-18, 125 × 30 mm; eluente A: água + 0,1% de ácido fórmico, eluente B: acetonitrila; gradiente: 0,0-2,5 min 10% de B, 2,5-14,5 min 10% de B  95% de B, 14,5-20,0 min 95% de B; taxa de fluxo: 75 ml/min; detecção de UV: 210 nm. Método P12:

[329] Coluna: Chromatorex RP C-18 10 µm, 125 × 30 mm; eluen- te A: água + 0,1% de amônia aquosa, eluente B: acetonitrila; injeção manual: Rheodyne 3725i038; forno de coluna: RT; detecção de UV: 208-400 nm. Método P13:

[330] Coluna: Chromatorex RP C-18 10 µm, 125 × 30 mm; eluen- te A: água, eluente B: 1 L de acetonitrila + 5 ml de ácido fórmico (2% em água); injeção manual: Rheodyne 3725i038; forno de coluna: RT; detecção de UV: 208-400 nm. Método P14:

[331] Coluna: Reprosil C-18, 205 × 50 mm; eluente A: água + 0,1% de ácido fórmico; eluente B: acetonitrila; gradiente: 0,0-5,0 min 10% de B, 5,0-17,5 min 10% de B a 95% de B, 17,5-21,0 min 95% de B; taxa de fluxo: 150 ml/min, Detecção de UV: 210 nm. Método P15:

[332] Coluna: Phenomenex Gemini C18 250 x 50mm x 10 um; eluente A: água + 0,05% de amônia; eluente B: acetonitrila; gradiente: 0-28 min 10% de B  35% de B. Método P16:

[333] Coluna: Chromatorex C18, 10 µm, 125 mm x 30 mm; eluen- te A: água + 0,1% de ácido fórmico, eluente B: acetonitrila. Gradiente: 0,00-4,88 min 80% de A; 4,88-20,03 min de gradiente de 80% a 5% de A; 20,03-23,00 min de gradiente de 5% a 80% de A; 23,00-24,99 min 80% de A; temperatura de coluna: temperatura ambiente; taxa de flu- xo: 75 mL/min; detecção de UV: 210 nm. Cromatografia preparative em uma fase estacionária quiral

[334] O composto racêmico foi dissolvido em um solvente apro- priado e submetido à cromatografia preparativa em uma fase estacio- nária quiral. As fases estacionárias eram comercialmente disponíveis. Uma coluna adequada para separação de enantiômero foi selecionada das fases Daicel Phases seguintes com base em realizações de testes analíticos: AD-H, AS-H, AY-H, AZ-H, OJ-H, OD-H, OZ-H, OX-H, IA, IB, IC, ID, IE, IF, IG, IH. Os enantiômeros foram separados por cromato- grafia líquida ou cromatografia líquida supercrítica. Para cromatografia líquida supercrítica, as misturas de n-heptano e etanol ou n-heptano e 2-propanol foram usadas como a fase móvel, à qual dimetilamino ou trietilamina foram adicionados como modificadores básicos ou ácido trifluoroacético ou ácido fórmico foram adicionados como modificado- res acídicos, respetcivamente, como apropriado. Para cromatografia líquida supercrítica, as mesmas fases estacionárias foram emprega-

das, usando misturas de carbondióxido supercrítico com metanol, eta- nol ou 2-propanol como a fase móvel. Quando apropriado, dietilamina foi adicionado ao solvente como um modificador básico. Em geral, o enantiômero que elui primeiro é chamado de “enantiômero 1”, ao mesmo tempo em que o enantiômero que elui depois é chamado de “ebantiômero 2”. Compostos de partida e intermediários Intermediário 1A 1-[2-(naftalen-2-il)-2-oxoetil]-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila

[335] A uma solução de 1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila (5,00 g, 23,6 mmol) em acetona (60 ml) foram adicionados 2-bromo-1- (2-naftil)etanona (5,87 g, 23,6 mmol) e carbonato de potássio (4,23 g, 30,6 mmol). A mistura foi agitada em RT durante a noite. Após a filtra- gem dos sólidos, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, diluí- do com água e extraído com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de sódio anidroso e filtradas. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzi- da para fornecer 8,60 g (93% de teoria, 97% de pureza) do composto do título.

[336] LC/EM [Método 1]: Rt = 2,13 min; EM (ESIpos): m/z = 381 [M+H]+.

[337] 1 H-RMN (300 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 8,53 (s, 1H), 7,92- 8,04 (m, 4H), 7,59-7,70 (m, 2H), 7,51 (s, 1H), 6,28 (s, 2H), 4,46 (q, 2H), 4,31 (q, 2H), 1,44 (t, 3H), 1,34 (t, 3H). Intermediário 2A 6-(2-naftil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxilato de etila

[338] A uma solução de 1-[2-(2-naftil)-2-oxoetil]-1H-pirazol-3,5- dicarboxilato de dietila (Intermediário 1A, 2,00 g, 5,3 mmol) em ácido acético (20 ml) foi adicionado acetato de amônio (10,10 g, 131,4 mmol). Após refluxo durante a noite, a mistura de reação foi resfriada para RT e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com água e neutralizado com hidróxido de sódio. O precipitado foi co- letado por filtragem, lavado com água e secado a vácuo para fornecer 1,50 g (81% de teoria, 92% de pureza) do composto do título. LC/EM [Método 1]: Rt = 1,80 min; EM (ESIpos): m/z = 334 [M+H]+.

[339] 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8,47 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,94-8,05 (m, 4H), 7,55-7,60 (m, 2H), 7,27 (s, 1H), 4,35 (q, 2H), 1,35 (t, 3H). Intermediário 3A Ácido 6-(2-naftil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico

[340] A uma suspensão de 6-(2-naftil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo- [1,5-a]pirazina-2-carboxilato de etila (Intermediário 2A, 25,00 g, 75,0 mmol) em água (500 ml) e etanol (500 ml) foi adicionada solução de hidróxido de sódio a 2 M (300 ml, 600,0 mmol). Após agitação em RT durante 2 h, a mistura resultante foi diluída com água e em seguida ajustada para pH 1-2 com ácido clorídrico concentrado sob resfriamen- to de banho de gelo. O sólido foi coletado por filtragem e secado a vá- cuo para fornecer 17,00 g (73% de teoria, pureza de 98%) do compos- to do título.

LC/EM [Método 2]: Rt = 1,17 min; EM (ESIpos): m/z = 306 [M+H]+. 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13,30 (s, 1H), 11,90 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,98-8,06 (m, 3H), 7,88-7,92 (m, 1H), 7,59- 7,63 (m, 2H), 7,40 (s, 1H). Intermediário 4A (1S)-1-amino-2-metil-1-fenilpropan-2-ol

[341] A uma solução de cloridrato de (2S)-amino(fenil)etanoato de metila (500 mg, 2,48 mmol) em THF (10 ml) foi adicionado bro- mo(metil)magnésio (18,0 ml, solução a 1,0 M em THF, 18,0 mmol) go- ta a gota a 0°C. Após adição completa, a mistura de reação foi aqueci- da para RT e agitada durante a noite. A reação foi em seguida extinta com ácido clorídrico a 1,0 M, e a camada aquosa foi lavada com terc- butil éter de metila. A camada orgânica foi descartada. A camada aquosa foi basificada com solução de hidróxido de sódio aquoso a 1,0 M e extraído com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de magnésio, e os voláteis foram removi- dos a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel básica (eluente: gradiente de metanol em diclorometano). Produção: 243 mg (59% de teoria). LC/EM [Método 4]: Rt = 1,01 min; EM (ESIpos): m/z = 166 [M+H]+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7,38-7,31 (m, 2H), 7,28-7,22 (m, 2H), 7,22-7,16 (m, 1H), 4,35 (s, 1H), 3,67 (s, 1H), 1,84 (br, s, 2H), 1,01 (s, 3H), 0,95 (s, 3H). Intermediário 5A 3-etil-3-hidroxiazetidina-1-carboxilato de terc-butila

[342] A uma solução de 3-oxoazetidina-1-carboxilato de terc- butila (50,00 g, 292,1 mmol) em THF (500 ml) foi adicionado brometo de magnésio de etila (350,5 ml, 350,5 mmol, 1 M em THF) gota a gota com agitação a 0°C sob atmosfera de nitrogênio. Após agitação em temperatura ambiente durante 5 horas, a mistura de reação foi resfria- da para 0°C, despejada em 300 ml de solução de cloreto de amônio aquoso e extraído com acetato de etila. As camadas orgânicas combi- nadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de sódio anidroso e filtradas. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para fornecer 58,00 g (98% de teoria) do composto do título. 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 5,48 (s, 1H), 3,55-3,66 (m, 4H), 1,60 (q, 2H), 1,38 (s, 9H), 0,85 (t, 3H). Intermediário 6A 3-etil-3-[(metilsulfonil)óxi]azetidina-1-carboxilato de terc-butila

[343] A uma solução gelada de 3-etil-3-hidroxiazetidina-1- carboxilato de terc-butila (Intermediário 5A, 45,00 g, 223,6 mmol) e tri- etilamina (46,75 ml, 335,4 mmol) em diclorometano seco (500 ml) foi adicionado gota a gota cloreto de dimetilsulfonila (30,73 g, 268,3 mmol). Após agitação em temperatura ambiente durante a noite, a mistura de reação foi diluída com água e extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e sal- moura, secados sobre sulfato de magnésio anidroso e filtrados. O fil- trado foi evaporado sob pressão reduzida para fornecer 70,00 g (95% de teoria, 85% de pureza) do composto do título.

H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 4,09-4,12 (m, 2H), 3,87-3,90 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 2,02 (q, 2H), 1,37 (s, 9H), 0,94 (t, 3H). Intermediário 7A 3-azido-3-etilazetidina-1-carboxilato de terc-butila

[344] A uma solução de 3-etil-3-[(metilsulfonil)óxi]azetidina-1- carboxilato de terc-butila (Intermediário 6A, 65,00 g, 197,8 mmol, 85% de pureza) em N,N-dimetilformamida (300 ml) foi adicionada azida de sódio (25,72 g, 395,6 mmol) em porções. A mistura resultante foi aquecida a 100°C durante a noite. Após resfriamento para temperatura ambiente, a mistura de reação foi despejada em 600 ml de água e ex- traída com acetato de etila (3 x 600 ml). As camadas orgânicas combi- nadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de sódio anidroso e filtradas. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para fornecer 35,37 g (19% de teoria, 25% de pureza) do composto do títu- lo. 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3,95-4,10 (m, 2H), 3,65-3,70 (m, 2H), 1,80 (q, 2H), 1,40 (s, 9H), 0,88 (t, 3H). Intermediário 8A 3-amino-3-etilazetidina-1-carboxilato de terc-butila

[345] A uma solução de 3-azido-3-etilazetidina-1-carboxilato de terc-butila (Intermediário 7A, 3,20 g, 3,5 mmol, 25% de pureza) em metanol (50 ml) foi adicionado paládio a 10 % ativado em carbono (3,00 g). A mistura resultante foi vigorosamente agitada durante a noite em temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogênio (2 a 3 atm) e em seguida filtrada através de Celite. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia rá- pida em sílica-gel (eluente: éter de petróleo/acetato de etila 4:1) para fornecer 551,7 mg (77% de teoria) do composto do título. 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3,48-3,59 (m, 4H), 2,00 (br, s, 2H), 1,54 (q, 2H), 1,38 (s, 9H), 0,85 (t, 3H). Intermediário 9A terc-butila 3-hidróxi-3-(6-metoxipiridin-3-il)azetidina-1-carboxilato

[346] A uma solução de 5-bromo-2-metoxipiridina (30,00 g, 159,6 mmol) em THF (500 ml) foi adicionado n-butil lítio (70,2 ml, 175,5 mmol, 2,5 M em hexano) gota a gota a -78°C sob atmosfera de nitro- gênio. Após agitação durante 30 minutos a -78°C, uma solução de 3- oxoazetidina-1-carboxilato de terc-butila (24,83 g, 145,0 mmol) em THF (100 ml) foi adicionado gota a gota a -78°C. A mistura resultante foi agitada a -78°C durante a mais 2 horas, em seguida extintacom água gelada e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secadas sobre sul- fato de sódio anidroso e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pres- são reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia rápida em sílica-gel (eluente: éter de petróleo/acetato de etila 3:1) para fornecer 40,00 g (92% de teoria, 94% de pureza) do composto do título. LC/EM [Método 5]: Rt = 0,90 min; EM (ESIpos): m/z = 281 [M+H]+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8,27 (s, 1H), 7,76-7,79 (m, 1H), 6,83 (d, 1H), 6,39 (s, 1H), 4,00-4,08 (m, 4H), 3,85 (s, 3H), 1,39 (s, 9H). Intermediário 10A 3-azido-3-(6-metoxipiridin-3-il)azetidina-1-carboxilato de terc-butila

[347] 3-hidróxi-3-(6-metoxipiridin-3-il)azetidina-1-carboxilato de terc-butila (Intermediário 9A, 20 g, 71,3 mmol) e trifenilfosfina (32,7 g, 124,9 mmol) foram dissolvidos em 300 ml de THF sob uma atmosfera de nitrogênio. Fosforoazida de difenila (24,6 ml, 114,2 mmol) e azodi- carboxilato de diisopropila (20,5 ml, 128,4 mmol) foram adicionados,e a reação foi agitada a 16 h em temperatura ambiente. A reação foi em seguida extinta com água (250 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 200 ml). Os extratos combinados foram lavados com água (2 x 200 ml) e salmoura (2 x 200 ml) e secada sobre sulfato de sódio ani- droso. Filtragem, concentração e cromatografia de coluna em sólica gel (660 g de sílica-gel; eluente: 0-30% de acetato de etila em éter de petróleo) forneceram o composto do título. Produção: 7,4 g (32% de teoria, 94% de pureza). LC/EM [Método 6]: Rt = 1,18 min; EM (ESIpos): m/z = 306 [M+H]+. 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8,31 (s, 1H), 7,82 (d, 1H), 6,91 (d, 1H), 4,37 (d, 2H), 4,17 (d, 2H), 3,87 (s, 3H), 1,39 (s, 9H). Intermediário 11A 3-amino-3-(6-metoxipiridin-3-il)azetidina-1-carboxilato de terc-butila

[348] A uma solução de 3-azido-3-(6-metoxipiridin-3-il)azetidina- 1-carboxilato de terc-butila (Intermediário 10A, 5,00 g, 86% de pureza, 14,0 mmol) em metanol (100 ml) foi adicionado 10% de paládio em carbono ativo (1,00 g, 940 µmol de Pd), e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio (2 a 3 atm) em temperatura ambiente. Após agitação durante a noite, o catalisador foi filtrado, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromato- grafia rápida em sílica-gel (eluente: 0-70% de acetato de etila em éter de petróleo) para fornecer 2,50 g (60% de teoria, 93% de pureza) do composto do título. LC/EM [Método 1]: Rt = 1,24 min; EM (ESIpos): m/z = 280 [M+H]+. 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8,25 (s, 1H), 7,77 (d, 1H), 6,79 (d, 1H), 4,01 (d, 2H), 3,87 (d, 2H), 3,82 (s, 3H), 1,38 (s, 9H). Intermediário 12A 2,2-dióxido de (4S)-4-fenil-1,2,3-oxatiazolidina-3-carboxilato de terc- butila

[349] Trietilamina (5,2 ml, 37 mmol) foi adicionado a uma solução de tionilcloreto(1,4 ml, 19 mmol) em diclorometano (60,0 ml), e a mis- tura foi resfriada para -60°C. Uma solução de [(1S)-2-hidróxi-1- feniletil]carbamato de terc-butila (4,00 g, 16,9 mmol) em diclorometano (100 ml) foi adicionado gota a gota, e a reação foi agitada a -60°C du- rante 2 h.após aquecimento para RT, água foi adicionada e as cama- das foram separadas. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de magnésio e evaporada até secura. O resíduo foi dissolvido em acetonitrila (40 ml), e periodato de sódio (3,97 g, 18,5 mmol) e tri-hidrato de cloreto de rutênio(III) (441 mg, 1,69 mmol) foram adicionados a 0°C. A mistura foi agitada durante a noite a 0°C e duran- te 1 d em RT. Água e acetato de etila foram, em seguida, adicionados, e o material insolúvel foi removido por filtragem. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, seca- das sobre sulfato de magnésio e evaporadas até secura para fornecer o composto do título (4,20 g, 73% de teoria, 88% de pureza). O produ-

to foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. LC/EM [Método 3]: Rt = 1,91 min; EM (ESIneg): m/z = 344 [M- H+HCO2H]. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7,48-7,28 (m, 5H), 5,53 (dd, 1H), 5,04 (dd, 1H), 4,61 (dd, 1H), 1,33 (s, 9H). Intermediário 13A [(1S)-2-(morfolin-4-il)-1-feniletil]carbamato de terc-butila

[350] Uma solução de (4S)-4-fenil-1,2,3-oxatiazolidina-3- carboxilato de 2,2-dióxido de terc-butila (Intermediário 12A, 986 mg, 58% de pureza, 1,91 mmol) em THF (16,0 ml) foi resfriada para 0°C, e morfolina (670 µl, 7,6 mmol) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada em RT durante a noite antes de uma solução aquosa de car- bonato de amônio (1,0 M, 5,0 ml) foi adicionada. A mistura foi nova- mente agitada em RT durante a noite antes do pH ser ajustado para 5, e a agitação foi continuada em RT durante 3 d. A mistura de reação foi em seguida evaporada até secura para obter o composto para ob- ter o composto do título. Produção: 660 mg (61% de teoria, 54% de pureza). O produto foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. LC/EM [Método 3]: Rt = 1,01 min; EM (ESIpos): m/z = 307 [M+H]+. Intermediário 14A di-hidrocloreto de (1S)-2-(morfolin-4-il)-1-feniletanamina x 2 HCl

[351] Uma solução de [(1S)-2-(morfolin-4-il)-1-feniletil]carbamato de terc-butila (Intermediário 13A, 660 mg, 54% de pureza, 1,16 mmol)

em diclorometano (4,0 ml) foi tratada com anisol (630 µl, 5,8 mmol) e cloreto de hidrogel (2,9 ml, solução a 4,0 M em dioxano, 12 mmol) em RT. Após agitação em RT durante a noite, a mistura de reação foi evaporada até secura para fornecer o composto do título. Produção: 453 mg (98% de teoria, 70% de pureza). O produto foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. Intermediário 15A 4-metil-3-{[(trifluorometil)sulfonil]óxi}pent-2-enoato de etila

[352] A uma solução de 4-metil-3-oxopentanoato de etila de 10,0 g (63,2 mmol) em tolueno (400 ml) foi adicionada uma solução de hi- dróxido de lítio (11,4 g, 474,1 mmol) em água (120 ml) a 10°C. Após agitação durante 5 minutos a 10°C, anidrido trifluorometanossulfônico (21,5 ml, 126,4 mmol) foi adicionado lentamente à mistura de reação mantendo a temperatura abaixo de 25°C. Após agitação durante 2 h, a mistura de reação foi despejada em 400 ml de água e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura e secadas sobre sulfato de sódio anidroso. Fil- tragem e evaporação fornecem 16,5 g (73% de teoria, 81% de pureza) do composto do título. LC/EM [Método 8]: Rt = 1,43 min; EM (ESIpos): m/z = 291 [M+H]+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 6,12 (d, 1H), 4,17 (q, 2H), 2,57 (sept, 1H), 1,23 (t, 3H), 1,15 (d, 6H). Intermediário 16A 4-isopropil-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila

[353] A uma solução de 4-metil-3-[(trifluorometil)sulfonil]pent-2- enoato de etila (Intermediário 15A, 16,50 g, 48,9 mmol, pureza de 81%) em N,N-dimetilformamida (170 ml) foram adicionados 2-diazo- acetato de etila (8,45 g, 73,4 mmol), tetracis(trifenilfosfina)paládio (2,83 g, 2,4 mmol) e 4-metilmorfolina (12,6 ml, 97,9 mmol) em sequência. A mistura resultante foi agitada durante 3 horas em temperatura ambien- te e, em seguida, aquecida durante a noite a 60°C. Após resfriamento para temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com água (500 ml) e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas com- binadas foram lavadas com água e salmoura, secadas sobre sulfato de sódio anidroso e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (660 g de sílica- gel; eluente: 20% de acetato de etila em éter de petróleo) para forne- cer 7,66 g (61% de teoria) do composto do título. LC/EM [Método 9]: Rt = 1,43 min; EM (ESIpos): m/z = 255 [M+H]+. 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 14,20 (s, 1H), 4,32 (br, s, 4H), 3,83-3,92 (m, 1H), 1,25-1,32 (m, 12H). Intermediário 17A 1-[2-(naftalen-2-il)-2-oxoetil]-4-(propan-2-il)-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila

[354] Carnonato de potássio em pó fino (982 mg, 7,11 mmol) e 2-bromo-1-(naftalen-2-il)etanona (1,64 g, 6,46 mmol) foram adiciona- dos a uma solução de 4-(propan-2-il)-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila (Intermediário 16A, 1,66 g, 6,46 mmol) em acetona (28 ml). Três gotas de água foram adicionadas, e a mistura foi agitada em RT du- rante a noite. 2-bromo-1-(naftalen-2-il)etanona adicional (328 mg, 1,29 mmol) foi adicionado, e a agitação foi continuada durante 4 h em RT. O material insolúvel foi, em seguida, filtrado e o filtrado foi evaporado até secura. O resíduo foi dissolvido em água e diclorometano e as ca- madas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com dicloro- metano, e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com sal- moura, filtradas sobre um papel de filtro de separação de fase hidrofó- bica e evaporadas até secura para fornecer o composto do título. Pro- dução: 3,50 g (59% de teoria, 46% de pureza). O produto foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. LC/EM [Método 34]: Rt = 1,47 min; EM (ESIpos): m/z = 423 [M+H]+. Intermediário 18A 6-(naftalen-2-il)-4-oxo-3-(propan-2-il)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina- 2-carboxilato de etila

[355] Uma solução de 1-[2-(naftalen-2-il)-2-oxoetil]-4-(propan-2- il)-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila (Intermediário 17A, 3,50 g, 46% de pureza, 3,81 mmol) e acetato de amônio (5,87 g, 76,2 mmol) em ácido acético (34 ml) foi aquecido sob refluxo durante a noite. Após resfriamento para RT, a mistura foi despejada sobre água gelada, e a mistura foi neutralizada pela adição de solução de hidróxido de sódio aquoso. O precipitado foi filtrado e lavado com água. Com água coeta- da foi dissolvido em diclorometano, água foi adicionada, e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com diclorometano, e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, fil- tradas sobre um papel de filtro de separação de fase hidrofóbica e evaporadas até secura para fornecer o composto do título cru. Produ- ção: 2,48 g (quant). O produto foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. LC/EM [Método 34]: Rt = 1,37 min; EM (ESIpos): m/z = 376 [M+H]+. Intermediário 19A Ácido 6-(naftalen-2-il)-4-oxo-3-(propan-2-il)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]- pirazina-2-carboxílico

[356] Solução de hidróxido de sódio aquoso (30,0 ml, 1,0 M, 30,0 mmol) foi adicionada a uma suspensão de 6-(naftalen-2-il)-4-oxo-3- (propan-2-il)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxilato de etila (Intermediário 18A, 1,40 g, 3,73 mmol) em etanol (48 ml) e água (48 ml). A mistura foi sonicada durante 50 min e, em seguida, agitada em RT durante a noite. O etanol foi destilado, e a fase aquosa restante foi acidificada com ácido clorídrico concentrado até pH 2. O precipitado foi filtrado, lavado com água e secado sob pressão reduzida a 100°C para fornecer o composto do título. Produção: 1,21 g (79% de teoria, 84% de pureza). O produto foi usado na etapa seguinte sem outra purifica- ção. LC/EM [Método 34]: Rt = 1,08 min; EM (ESIpos): m/z = 348 [M+H]+. Intermediário 20A 2-bromo-1-(3,4-dimetilfenil)etanona

[357] Uma solução de 1-(3,4-dimetilfenil)etanona (20,0 g, 135 mmol) e tribrometo de feniltrimetilamônio (50,7 g, 135 mmol) em diclo- rometano (200 ml) foi agitada durante a noite em temperatura ambien-

te. Os sais de amônio foram filtrados, e a massa de filtro foi lavada com acetato de etila. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para fornecer 34,40 g (79% de teoria, 70% de pureza) do composto do título, que foi diretamente usado para a etapa seguinte sem outra puri- ficação. 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 7,74 (s, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,23 (d, 1H), 4,42 (s, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,31 (s, 3H). Intermediário 21A 1-[2-(3,4-dimetilfenil)-2-oxoetil]-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila

[358] Uma mistura de 1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila (20,0 g, 94,3 mmol), 2-bromo-1-(3,4-dimetilfenil)etanona (Intermediário 20A, 33,6 g, 104 mmol, 70% de pureza) e carbonato de potássio (14,3 g, 104 mmol) em acetona (250 ml) foi agitada durante a noite em tempe- ratura ambiente. Os sólidos foram filtrados, e o filtrado foi concentrado e, em seguida, dividido entre diclorometano e água. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em sílica-gel (eluente: éter de petróleo/acetato de etila 7:3) para fornecer 35,0 g (91% de teoria, 88% de pureza) do composto do título. LC/EM [Método 10]: Rt = 1,21 min; EM (ESIpos): m/z = 359 [M+H]+. 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 7,72 (s, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,25 (d, 1H), 6,07 (s, 2H), 4,42 (q, 2H), 4,13 (q, 2H), 2,32 (s, 6H), 1,40 (t, 3H), 1,30 (t, 3H). Intermediário 22A 6-(3,4-dimetilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxilato de etila

[359] A uma solução de 1-[2-(3,4-dimetilfenil)-2-oxoetil]-1H-pirazol- 3,5-dicarboxilato de dietila (Intermediário 21A, 35,0 g, 86,3 mmol, 88% de pureza) em ácido acético (200 ml) foi adicionado acetato de amônio (133 g, 1,73 mol). A mistura resultante foi aquecida para 110°C durante a noi- te. Após resfriamento para temperatura ambiente, a mistura de reação foi despejada em água gelada. O sólido foi coletado por filtragem, lavado com água e secado a vácuo para fornecer 25,0 g (93% de teoria) do composto do título. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,68 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,25 (d, 1H), 4,34 (q, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 1,33 (t, 3H). Intermediário 23A Ácido 6-(3,4-dimetilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- carboxílico

[360] A uma suspensão de etil 6-(3,4-dimetilfenil)-4-oxo-4,5-di- hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxilato (Intermediário 22A, 8,30 g, 26,7 mmol) em etanol (40 ml) foi adicionada solução de hidróxido de sódio aquoso (20 ml, 3,0 M). Após agitação durante 4 h em RT, o valor de pH foi ajustada para 6 with 3 M hydrochloric acid. O sólido foi cole- tado por filtragem, lavado com água e secado a vácuo para fornecer 6,00 g (76% de teoria, 96% de pureza) do composto do título. LC/EM [Método 2]: Rt = 1,13 min; EM (ESIpos): m/z = 284 [M+H]+.

H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13,24 (s, 1H), 11,68 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,25 (d, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,27 (s, 3H). Intermediário 24A 4-metil-3,4-di-hidro-2H-1,4-benzoxazina-6-carboxilato de metila

[361] A uma mistura de 3,4-di-hidro-2H-1,4-benzoxazina-6- carboxilato de metila (5,00 g, 25,9 mmol) e carbonato de potássio (3,93 g, 28,5 mmol) em N,N-dimetilformamida (75 ml) foi adicionado iodometano (2,1 ml, 33,6 mmol) gota a gota. Após agitação em tempe- ratura ambiente durante 6 h, mais iodometano (2,1 ml, 33,6 mmol) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada durante a noite em tempe- ratura ambiente. Após a filtragem dos sólidos, o filtrado foi diluído com água e extraído com acetato de etila. As camadas orgânicas combina- das com concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em sílica-gel (eluente: éter de petró- leo/acetato de etila 1:1) para fornecer 2,60 g (46% de teoria) do com- posto do título. LC/EM [Método 12]: Rt = 1,03 min; EM (ESIpos): m/z = 208 [M+H]+. 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7,17-7,22 (m, 2H), 6,72 (d, 1H), 4,25-4,28 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,21-3,24 (m, 2H), 2,83 (s, 3H). Intermediário 25A Ácido 4-metil-3,4-di-hidro-2H-1,4-benzoxazina-6-carboxílico ácido

[362] A uma solução de 4-metil-3,4-di-hidro-2H-1,4-benzoxazina-

6-carboxilato de metila (Intermediário 24A, 2,60 g, 12,5 mmol) em me- tanol (50 ml) e água (30 ml) foi adicionado hidróxido de sódio (2,51 g, 62,7 mmol). Após agitação em temperatura ambiente durante a noite, a mistura de reação foi diluída com água (50 ml) e ajustada para pH 3 com ácido clorídrico a 1,0 M. O precipitado foi coletado por filtragem, lavado com água e secado a vácuo para fornecer 2,10 g (86% de teo- ria, 94% de pureza) do composto do título. LC/EM [Método 12]: Rt = 0,81 min; EM (ESIpos): m/z = 194 [M+H]+. 1 H-RMN (300 MHz, CD3OD): δ [ppm] = 7,33-7,36 (m, 2H), 6,72-6,76 (m, 1H), 4,33-4,36 (m, 2H), 3,27-3,30 (m, 2H), 2,93 (s, 3H). Intermediário 26A N-metóxi-n,4-dimetil-3,4-di-hidro-2H-1,4-benzoxazina-6-carboxamida

[363] A uma solução de ácido 4-metil-3,4-di-hidro-2H-1,4- benzoxazina-6-carboxílico (Intermediário 25A, 2,10 g, 10,9 mmol) em N,N-dimetilformamida (30 ml) foram adicionados 1-hidroxibenzotriazol (2,33 g, 15,2 mmol), cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida (2,92 g, 15,2 mmol) e trietilamina (6,1 ml, 43,5 mmol). Após agitação em temperatura ambiente durante 5 min, cloridrato de N-metoximetanamina (1,27 g, 13,0 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente, em se- guida despejada em água e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio anidroso e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em sílica-gel (eluente: éter de petróleo/acetato de etila 3:2) para fornecer 2,50 g (93% de teoria, 96% de pureza) do composto do título. LC/EM [Método 12]: Rt = 0,83 min; EM (ESIpos): m/z = 237 [M+H]+.

H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 7,06-7,15 (m, 2H), 6,74-6,78 (m, 1H), 4,33-4,36 (m, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), 3,27-3,30 (m, 2H), 2,92 (s, 3H). Intermediário 27A 1-(4-metil-3,4-di-hidro-2H-1,4-benzoxazin-6-il)etanona

[364] A uma solução de N-metóxi-n,4-dimetil-3,4-di-hidro-2H-1,4- benzoxazina-6-carboxamida (Intermediário 26A, 2,50 g, 10,6 mmol) em THF (25 ml) foi adicionado brometo de metilmagnésio (10,6 ml, 31,8 mmol, 3,0 M em dietil éter) a -78°C sob uma atmosfera de nitro- gênio. A solução resultante foi aquecida para temperatura ambiente e agitada durante 2 h em temperatura ambiente. A mistura de reação foi em seguida extinta com salmoura e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secadas sobre sulfato de sódio anidroso e filtradas. O filtrado foi eva- porado sob pressão reduzida para fornecer 1,80 g (82% de teoria, 92% de pureza) do composto do título. LC/EM [Método 13]: Rt = 1,08 min; EM (ESIpos): m/z = 192 [M+H]+. 1 H-RMN (300 MHz, CD3OD): δ [ppm] = 7,30-7,37 (m, 2H), 6,77 (d, 1H), 4,33-4,36 (m, 2H), 3,27-3,30 (m, 2H), 2,93 (s, 3H), 2,54 (s, 3H). Intermediário 28A Hidrobrometo de 2-bromo-1-(4-metil-3,4-di-hidro-2H-1,4-benzoxazin-6- il)etanona x HBr

[365] A uma solução de 1-(4-metil-3,4-di-hidro-2H-1,4-

benzoxazin-6-il)etanona (Intermediário 27A, 1,60 g, 8,4 mmol) em brometo de hidrogênio (20 ml, 33% em ácido acético) foi adicionado bromo (7,5 ml, 7,5 mmol, 1,0 M em ácido acético). A mistura resultante foi agitada a 60°C durante 2 h. Após resfriamento para temperatura ambiente, a mistura de reação foi evaporada sob pressão reduzida pa- ra fornecer 1,77 g (38% de teoria, 63% de pureza) do composto do tí- tulo cru, que foi diretamente usado para a etapa seguinte sem outra purificação. LC/EM [Método 14]: Rt = 1,11 min; EM (ESIpos): m/z = 270/272 [M+H]+. Intermediário 29A 1-[2-(4-metil-3,4-di-hidro-2H-1,4-benzoxazin-6-il)-2-oxoetil]-1H-pirazol- 3,5-dicarboxilato de dietila

[366] Uma mistura de hidrobrometo de 2-bromo-1-(4-metil-3,4-di- hidro-2H-1,4-benzoxazin-6-il)etanona (Intermediário 28A, 1,77 g, 3,2 mmol, 63% de pureza), 1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila (642 mg, 3,0 mmol) e carbonato de potássio (2,09 g, 15,1 mmol) em acetona (40 ml) foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. Os sólidos foram filtrados, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em sílica-gel (eluente: éter de petróleo/ acetato de etila 2:1) para fornecer 1,18 g (96% de te- oria) do composto do título. LC/EM [Método 14]: Rt = 1,21 min; EM (ESIpos): m/z = 402 [M+H]+. 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7,44 (s, 1H), 7,28-7,33 (m, 2H), 6,83 (d, 1H), 6,06 (s, 2H), 4,36-4,45 (m, 4H), 4,28 (q, 2H), 3,28- 3,31 (m, 2H), 2,92 (s, 3H), 1,40 (t, 3H), 1,31 (t, 3H). Intermediário 30A

6-(4-metil-3,4-di-hidro-2H-1,4-benzoxazin-6-il)-4-oxo-4,5-di-hidro- pirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxilato de etila

[367] A uma solução de 1-[2-(4-metil-3,4-di-hidro-2H-1,4- benzoxazin-6-il)-2-oxoetil]-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila (Inter- mediário 29A, 700 mg, 1,7 mmol) em ácido acético (20 ml) foi adicionado acetato de amônio (2,69 g, 34,9 mmol). A mistura resultante foi agitada a 130°C durante 10 h sob uma atmosfera de nitrogênio. Após resfriamento para temperatura ambiente, a mistura foi despejada em água. O sólido foi coletado por filtragem e, em seguida, purificado por cromatografia rápida em sílica-gel (eluente: éter de petróleo/acetato de etila 1:8) para fornecer 340 mg (49% de teoria, 90% de pureza) do composto do título. LC/EM [Método 15]: Rt = 1,32 min; EM (ESIpos): m/z = 355 [M+H]+. 1 H-RMN (300 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 9,54 (br, s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 6,92-6,99 (m, 3H), 4,50 (q, 2H), 4,40-4,43 (m, 2H), 3,42-3,44 (m, 2H), 3,07 (s, 3H), 1,47 (t, 3H). Intermediário 31A Ácido 6-(4-metil-3,4-di-hidro-2H-1,4-benzoxazin-6-il)-4-oxo-4,5-di-hidro- pirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico

[368] A uma solução de 6-(4-metil-3,4-di-hidro-2H-1,4-benzoxazin- 6-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxilato de etila (Inter- mediário 30A, 440 mg, 1,2 mmol) em etanol (10 ml) foi adicionada uma solução de hidróxido de sódio (497 mg, 12,4 mmol) em água (3,0 ml). Após agitação durante 3 h em temperatura ambiente, a mistura de rea-

ção foi concentrada e, em seguida, diluída com água. O pH da fase aquosa foi ajustada para 3 com ácido clorídrico a 1,0 M. O sólido foi cole- tado por filtragem, lavado com água e secado a vácuo para fornecer 343 mg (83% de teoria) do composto do título. LC/EM [Método 16]: Rt = 1,27 min; EM (ESIpos): m/z = 327 [M+H]+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,62 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,97-7,01 (m, 1H), 6,75 (d, 1H), 4,26-4,29 (m, 2H), 3,26-3,29 (m, 2H), 2,93 (s, 3H). Intermediário 32A 4-(trifluorometil)-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila

[369] A uma solução de 4,4,4-trifluorobut-2-ionato de etila (7,20 g, 43,3 mmol) em dietil éter (80 ml) foi adicionado gota a gota 2- diazoacetato de etila (4,95 g, 4,56 ml, 15,7 mmol) a 0°C dentro de 15 mi- nutos. A mistura resultante foi aquecida para temperatura ambiente e agi- tada durante a noite. a mistura de reação foi, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em sílica-gel (eluente: éter de petróleo/acetato de etila 5:1) para fornecer 5,50 g (43% de teoria, 95% de pureza) do composto do título. 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 4,36 (q, 4H), 1,31 (t, 6H). 19 F-RMN (282 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = -53,62 (s, 3F). Intermediário 33A 1-[2-(2-naftil)-2-oxoetil]-4-(trifluorometil)-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila

[370] A uma solução de 2-bromo-1-(2-naftil)etanona (2,45 g, 7,9 mmol) em acetona (50 ml) foram adicionados 4-(trifluorometil)-1H- pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila (Intermediário 32A, 2,00 g, 7,1 mmol) e carbonato de potássio (2,46 g, 4,5 mmol). A mistura de rea- ção foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. Os sólidos foram em seguida filtrados, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em sílica- gel (eluente: éter de petróleo/acetato de etila 9:1) para fornecer 2,80 g (68% de teoria, 78% de pureza) do composto do título. LC/EM [Método 5]: Rt = 1,33 min; EM (ESIpos): m/z = 449 [M+H]+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8,82 (s, 1H), 8,00-8,18 (m, 4H), 7,67-7,76 (m, 2H), 6,42 (s, 2H), 4,37 (q, 2H), 4,26 (q, 2H), 1,31 (t, 3H), 1,11 (t, 3H). Intermediário 34A 6-(2-naftil)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- carboxilato de etila

[371] Acetato de amônio (7,50 g, 97,4 mmol) foi adicionado a uma solução de 1-[2-(2-naftil)-2-oxoetil]-4-(trifluorometil)-1H-pirazol- 3,5-dicarboxilato de dietila (Intermediário 33A, 2,80 g, 78% de pureza, 4,9 mmol) em ácido acético (30 ml), e a mistura de reação foi agitada a 110°C durante a noite. A solução foi em seguida despejada em água gelada (50 ml), e o precipitado foi filtrado, lavado com água (2 x 50 ml)

e secado para fornecer 2,20 g (92% de teoria, 82% de pureza) do composto do título. LC/EM [Método 5]: Rt = 1,20 min; EM (ESIpos): m/z = 402 [M+H]+. 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12,26 (s, 1H), 8,41-8,43 (m, 2H), 7,98-8,07 (m, 3H), 7,87-7,91 (m, 1H), 7,60-7,64 (m, 2H), 4,41 (q, 2H), 1,34 (t, 3H). Intermediário 35A Ácido de 6-(2-naftil)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]- pirazina-2-carboxílico

[372] Hidróxido de sódio (1,79 g, 44,9 mmol) foi adicionado a uma solução de 6-(2-naftil)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo- [1,5-a]pirazina-2-carboxilato de etila (Intermediário 34A, 2,20 g, 82% de pureza, 4,5 mmol) em etanol (45 ml) e água (5,0 ml), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. A oslução foi em seguida diluída com água (50 ml) e extraído com acetato de etila (2 x 100 ml). As fases orgânicas foram descartadas, e a camada aquosa foi ajustada para pH 3 com ácido clorídrico a 1 M. O sólido foi coletado por filtragem para fornecer 1,85 g (98% de teoria, 89% de pureza) do composto do título. LC/EM [Método 17]: Rt = 1,79 min; EM (ESIpos): m/z = 374 [M+H]+. 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 14,07 (br. s, 1H), 12,22 (s, 1H), 8,38-8,41 (m, 2H), 7,98-8,07 (m, 3H), 7,87-7,91 (m, 1H), 7,60-7,63 (m, 2H). Intermediário 36A (1S)-1-amino-1-(4-fluoro-fenil)-2-metilpropan-2-ol

[373] Brometo de magnésio (13 ml, solução a 1,0 M em THF, 13 mmol) foi adicionado lentamente a uma solução de cloridrato de (2S)- amino(4-fluoro-fenil)etanoato de metila (485 mg, 2,21 mmol) em THF (9,7 ml). Após adição completa, a mistura de reação foi lentamente aquecida para RT e agitada nesta temperatura durante a noite. Solução de ácido clorídrico (1,0 M) foi em seguida adicionada, e a mistura foi lavada com MTBE. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi descarta- da. A camada aquosa foi conduzida ao pH básico pela adição de solução de hidróxido de sódio aquoso a 1,0 M e foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de magnésio, filtradass e evaporadas. O resíduo foi purificado por cromato- grafia de coluna em sílica-gel básica (eluente: gradiente de metanol em diclorometano). Produção: 203 mg (48% de teoria, 95% de pureza). LC/EM [Método 4]: Rt = 1,08 min; EM (ESIpos): m/z = 184 [M+H]+. 1 H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7,44-7,30 (m, 2H), 7,13-7,03 (m, 2H), 4,36 (br, s, 1H), 3,69 (s, 1H), 2,07-1,75 (m, 2H), 1,00 (s, 3H), 0,94 (s, 3H). Intermediário 37A 4-metóxi-3-{[(trifluorometil)sulfonil]óxi}but-2-enoato de metila

[374] Trietilamina (21 ml, 150 mmol) foi adicionado a uma solu- ção de 4-metóxi-3-oxobutanoato de metila (20,0 g, 137 mmol) em di- clorometano (200 ml), e a mistura foi resfriada para -78°C. Anidrido trifluorometanossulfônico (25 ml, 150 mmol) foi adicionado gota a gota a esta temperatura. Após adição completa, a mistura de reação foi aquecida para RT e agitada durante 3 h. A mistura foi, em seguida, diluída com diclorometano (200 ml) e lavada com água (2 x 300 ml) e salmoura (2 x 300 ml). A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada para fornecer o composto do título. Produ- ção: 36,0 g (85% de teoria, pureza de 90%). O produto foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 6,40-6,44 (m, 1H), 4,55 (s, 0,8H), 4,17 (s, 1,2H), 3,72-3,74 (m, 3H), 3,29-3,31 (m, 3H). Intermediário 38A 5-metil 4-(metoximetil)-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de 3-etila

[375] Uma solução de 4-metóxi-3-{[(trifluorometil)sulfonil]óxi}but- 2-enoato de metila (Intermediário 37A, 37,0 g, 133 mmol), tetra- cis(trifenilfosfina)paládio(0) (7,68 g, 6,7 mmol), 4-metilmorfolina (29,2 ml, 266 mmol) e diazoacetato de etila (21,5 ml, 200 mmol) em N,N- dimetilformamida (400 ml) foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio em temperatura ambiente durante 3 horas. Subsequentemente, a mis- tura de reação foi aquecida para 60°C e agitada durante a noite. Após resfriamento para RT, a solução foi despejada em água (600 ml) e ex- traída com acetato de etila (3 x 800 ml). As camadas orgânicas combi- nadas foram lavadas com água (2 x 600 ml) e salmoura (2 x 600 ml) e secadas sobre sulfato de sódio anidroso. Filtragem, concentração e cromatografia de coluna em sílica-gel (660 g de sílica-gel; eluente: éter de petróleo/acetato de etila 1:1) fornecem 14,35 g (41% de teoria, 93% de pureza) do composto do título. LC/EM [Método 14]: Rt = 0,66 min; EM (ESIpos): m/z = 243 [M+H]+.

H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 14,57 (s, 1H), 4,73 (s, 2H), 4,31 (q, 2H), 3,83-3,89 (m, 3H), 3,23 (s, 3H), 1,39 (t, 3H). Intermediário 39A 4-(metoximetil)-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dimetila

[376] A uma solução de 4-(metoximetil)-1H-pirazol-3,5- dicarboxilato de 3-etil 5-metila (Intermediário 38A, 13,00 g, 51,0 mmol) em metanol (130 ml) foi adicionado metóxido de sódio (10 ml, 15,3 mmol, solução a 1,4 M em metanol). Após agitação a 65°C durante a noite, a mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente e extinta com bicarbonato de sódio (2,00 g, 23,8 mmol). Os sólidos fo- ram filtrados, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resí- duo foi purificado por cromatografia rápida em sílica-gel (eluente: éter de petróleo/acetato de etila 3:1) para fornecer 6,80 g (56% de teoria, 96% de pureza) do composto do título. LC/EM [Método 18]: Rt = 0,62 min; EM (ESIpos): m/z = 229 [M+H]+. 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 14,62 (s, 1H), 4,73 (s, 2H), 3,85-3,87 (m, 6H), 3,22 (s, 3H). Intermediário 40A 4-(metoximetil)-1-[2-(2-naftil)-2-oxoetil]-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dimetila

[377] 4-(metoximetil)-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dimetila (In- termediário 39A, 2,50 g, 10,7 mmol) e carbonato de potássio (3,71 g,

26,8 mmol) foram adicionados a uma solução de 2-bromo-1-(naftalen-2- il)etanona (6,10 g, 53% de pureza, 12,9 mmol) em acetona (50 ml), e a mistura foi agitada em RT durante a noite. Os sólidos foram em seguida filtrados, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (220 g de sílica-gel, eluente: éter de petróleo/acetato de etila 3:1) para fornecer 1,80 g (33% de teoria, 79% de pureza) do composto do título. LC/EM [Método 12]: Rt = 1,13 min; EM (ESIpos): m/z = 419 [M+Na]+. Intermediário 41A 3-(metoximetil)-6-(2-naftil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- carboxilato de metila

[378] Acetato de amônio (5,53 g, 71,7 mmol) foi adicionado a uma solução de 4-(metoximetil)-1-[2-(naftalen-2-il)-2-oxoetil]-1H-pirazol-3,5- dicarboxilato de dimetila (Intermediário 40A, 1,80 g, 79% de pureza, 3,59 mmol) em ácido acético (40,0 ml), e a mistura foi aquecida para 110°C durante 18 h. Após resfriamento para RT, a solução foi diluída com água (100 ml). O precipitado foi filtrado, lavado com água (100 ml) e secado para fornecer o composto do título. Produção: 1,20 g (63% de teoria, 69% de pureza). LC/EM [Método 12]: Rt = 0,83 min; EM (ESIpos): m/z = 364 [M+H]+. 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,90 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,97-8,06 (m, 3H), 7,86-7,91 (m, 1H), 7,58-7,63 (m, 2H), 4,94 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,29 (s, 3H). Intermediário 42A Ácido 3-(metoximetil)-6-(2-naftil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]- pirazina-2-carboxílico

[379] Uma solução de hidróxido de sódio (911,4 mg, 22,8 mmol) em água (15,0 ml) foi adicionado a uma solução de 3-(metoximetil)-6- (2-naftil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxilato de me- tila (Intermediário 41A, 1,20 g, 2,28 mmol) em metanol (15,0 ml), e a mistura foi agitada em RT durante 1 h. A solução foi, em seguida, con- centrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi diluído com água (20 ml). A fase aquosa foi lavada com acetato de etila (20 ml), e a camada orgânica foi descartada. A camada aquosa foi ajustada para pH 3 com ácido clorídrico a 3,0 M. O precipitado foi coletado por filtragem e se- cado para fornecer o composto do título. Produção: 850 mg (93% de teoria, 87% de pureza). LC/EM [Método 19]: Rt = 2,47 min; EM (ESIpos): m/z = 350 [M+H]+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,84 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,80-8,05 (m, 4H), 7,58-7,61 (m, 2H), 4,95 (s, 2H), 3,27 (s, 3H). Intermediário 43A 3-(4-fluoro-fenil)-3-hidroxiazetidina-1-carboxilato de terc-butila

[380] A uma solução de 3-oxoazetidina-1-carboxilato de terc- butila (10,0 g, 58,4 mmol) em THF (200 ml) foi adicionado brometo de (4-fluoro-fenil)magnésio (70 ml, 70,0 mmol, solução a 1,0 M em THF) com agitação a 0°C sob uma atmosfera de nitrogênio. Após agitação durante 3 horas em temperatura ambiente, a mistura de reação foi despejada em uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio. Após extração com diclorometano, as camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio anidroso e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cro- matografia rápida em sílica-gel (eluente: éter de petróleo/acetato de etila 3:1) para fornecer 10,2 g (73% de teoria, 92% de pureza) do composto do título. LC/EM [Método 5]: Rt = 1,07 min; EM (ESIpos): m/z = 212 [M+H-C4H8]+. 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 7,46-7,50 (m, 2H), 7,05-7,10 (m, 2H), 4,22 (d, 2H), 4,16 (d, 2H), 1,46 (s, 9H). Intermediário 44A 3-cloro-3-(4-fluoro-fenil)azetidina-1-carboxilato de terc-butila

[381] A uma solução de 3-(4-fluoro-fenil)-3-hidroxiazetidina-1- carboxilato de terc-butila (Intermediário 43A, 10,60 g, 39,8 mmol) em diclorometano (160 ml) foram adicionados trietilamina (8,3 ml, 59,7 mmol) e cloreto de metanossulfonila (3,7 ml, 47,7 mmol) gota a gota a 0°C sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi agitada em RT durante 24 h, em seguida despejada em 200 ml de água e ex- traída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio anidroso e filtradas. O filtrado foi eva- porado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromato- grafia rápida em sílica-gel (eluente: éter de petróleo/acetato de etila 4:1) para fornecer 7,80 g (69% de teoria) do composto do título. 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7,54-7,59 (m, 2H), 7,24-7,30 (m, 2H), 4,64 (d, 2H), 4,40 (d, 2H), 1,40 (s, 9H). Intermediário 45A 3-azido-3-(4-fluoro-fenil)azetidina-1-carboxilato de terc-butila

[382] A uma solução de 3-cloro-3-(4-fluoro-fenil)azetidina-1- carboxilato de terc-butila (Intermediário 44A, 7,20 g, 25,2 mmol) em N,N-dimetilformamida (100 ml) foi adicionada azida de sódio (8,19 g, 126,0 mmol) em porções. A mistura resultante foi aquecida para 100°C durante a noite. Após resfriamento para temperatura ambiente, a mis- tura de reação foi despejada em 100 ml de água e extraída com aceta- to de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secadas sobre sulfato de sódio anidroso e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia rápida em sílica-gel (eluente: éter de petró- leo/acetato de etila 4:1) para fornecer 6,30 g (85% de teoria) do com- posto do título. 1 H-RMN (300 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 7,36-7,41 (m, 2H), 7,12-7,18 (m, 2H), 4,27-4,36 (m, 4H), 1,49 (s, 9H). Intermediário 46A 3-(4-fluoro-fenil)-1-metilazetidin-3-amina

[383] A uma solução de 3-azido-3-(4-fluoro-fenil)azetidina-1- carboxilato de terc-butila (Intermediário 45A, 8,40 g, 25,9 mmol, 90% de pureza) em THF (200 ml) foi adicionado hidreto de alumínio de lítio (3,93 g, 103,5 mmol) em porções a 0°C. A mistura resultante foi agita- da durante 30 min em temperatura ambiente e, em seguida, aquecida para 55°C durante 40 min. Após resfriamento para temperatura ambi- ente, a mistura de reação foi extinta com decaidrato de sulfato de só- dio (30,0 g). Os sólidos foram filtrados e lavados com metanol. O filtra-

do combinado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi pu- rificado por cromatografia rápida em sílica-gel (eluente: diclorometa- no/metanol 19:1 contendo 0,05% trietilamina) para fornecer 2,14 g (40% de teoria, 88% de pureza) do composto do título. 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7,57-7,65 (m, 2H), 7,09-7,15 (m, 2H), 3,49-3,52 (m, 2H), 3,11-3,14 (m, 2H), 2,29 (s, 3H). Intermediário 47A (S)-n-[(1E)-1-(6-metoxipiridin-3-il)etileno]-2-metilpropano-2-sulfinamida

[384] A uma solução de 1-(6-metoxipiridin-3-il)etanona (1,25 g, 97% de pureza, 8,0 mmol) em 1,2-dicloroetano (12,0 ml) foram adicio- nados (S)-2-metilpropano-2-sulfinamida (1,14 g, 9,9 mmol) e etóxido de titânio(IV) (6,7 ml, 32 mmol). A mistura de reação foi aquecida para 110°C durante 2 h em um reator de micro-ondas. Durante a prepara- ção, esta mistura de reação foi combinada com uma segunda reação que foi conduzida sob condições idênticas na mesma escala. As mistu- ras de reação combinadas foram diluídas com dietil éter (150 ml) e água (50 ml), e a mistura foi agitada durante 10 min em RT. A suspen- são foi filtrada sobre Celite, e a massa de filtro foi lavada com dietil éter. Os filtrados foram combinados, as camadas foram separadas, e a camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio e filtrada. O filtrado foi evaporado, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (100 g de sílica-gel; eluente: gradiente de acetato de etila em ciclo-hexano) para fornecer o composto do título. Produ- ção: 3,00 g (74% de teoria). LC/EM [Método 7]: Rt = 0,80 min; EM (ESIpos): m/z = 255 [M+H]+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8,74 (d, 1H), 8,21 (dd, 1H), 6,92 (d, 1H), 3,93 (s, 3H), 2,71 (s, 3H), 1,21 (s, 9H).

Intermediário 48A (S)-n-[(1R)-1-(6-metoxipiridin-3-il)etil]-2-metilpropano-2-sulfinamida

[385] Tri-sec-butilboroidreto de lítio (L-Selectride®, 12,0 ml, solu- ção a 1,0 M em THF, 12,0 mmol) foi adicionado gota a gota a uma so- lução de (S)-n-[(1E)-1-(6-metoxipiridin-3-il)etileno]-2-metilpropano-2- sulfinamida (Intermediário 47A, 3,00 g, 11,8 mmol) em THF (90 ml) a - 78°C. A mistura foi agitada nesta temperatura durante 90 min antes de 100 ml de uma solução de cloreto de amônio aquoso saturado foi adi- cionada. A mistura foi diluída com água (50 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de magnésio e filtradas. O filtra- do foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (100 g de sílica-gel; eluente: gradiente de metanol em diclorometano) para fornecer o composto do título. Produção: 2,36 g (76% de teoria). LC/EM [Método 3]: Rt = 1,30 min; EM (ESIpos): m/z = 257 [M+H]+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8,10 (d, 1H), 7,67 (dd, 1H), 6,79 (d, 1H), 5,37 (d, 1H), 4,43-4,36 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 1,45 (d, 3H), 1,09 (s, 9H). Intermediário 49A (1R)-1-(6-metoxipiridin-3-il)etanamina

[386] Uma solução de (S)-n-[(1R)-1-(6-metoxipiridin-3-il)etil]-2- metilpropano-2-sulfinamida (Intermediário 48A, 2,36 g, 9,21 mmol) em metanol (23,0 ml) foi resfriada para 0°C. Cloreto de hidrogel (23,0 ml, solução a 4,0 M em 1,4-dioxano, 92,0 mmol) foi adicionado gota a gota a esta temperatura. Após adição completa, a mistura foi agitada em RT durante 1 h. A mistura foi despejada em solução de bicarbonato de sódio aquoso saturado e extraída com acetato de etila. A camada or- gânica foi descartada, e a camada aquosa foi tratada com solução de hidróxido de sódio aquoso a 1,0 M até o pH > 10 ser alcançado. A fase aquosa foi extraída com diclorometano, e as camadas orgânicas com- binadas foram secadas sobre sulfato de magnésio, filtradass e evapo- radas até secura para fornecer o composto do título que foi diretamen- te usado na etapa seguinte sem outra purificação. Produção: 860 mg (61% de teoria). 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8,09 (d, 1H), 7,71 (dd, 1H), 6,75 (d, 1H), 3,97 (q, 1H), 3,57 (s, 3H), 1,97 (br, s, 2H), 1,23 (d, 3H). Intermediário 50A rac-1-(2-naftil)propan-1-ol

[387] A uma solução de 2-naftaldeído (10,00 g, 64,0 mmol) em THF (150 ml) foi adicionado brometo de etilmagnésio (36,0 ml, 108,8 mmol, solução a 3,0 M em dietil éter) a -78°C. Após agitação durante 2 horas em temperatura ambiente, a mistura de reação foi extinta com salmoura e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas com- binadas foram secadas sobre sulfato de sódio anidroso e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia rápida em sílica-gel (eluente: éter de petró- leo/acetato de etila 3:1) para fornecer 10,50 g (86% de teoria) do com- posto do título. LC/EM [Método 5]: Rt = 1,08 min; EM (ESIpos): m/z = 169 [M+H-H2O]+.

H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7,80-7,89 (m, 4H), 7,44-7,51 (m, 3H), 5,26 (d, 1H), 4,60-4,64 (m, 1H), 1,67-1,74 (m, 2H), 0,85 (t, 3H). Intermediário 51A 1-(2-naftil)propan-1-ona

[388] A uma solução de 1-(2-naftil)propan-1-ol (Intermediário 50A, 10,50 g, 55,3 mmol) em diclorometano (200 ml) foi adicionado periodinano de Dess-Martin (46,86 g, 110,5 mmol). Após agitação du- rante a noite em temperatura ambiente, a mistura de reação foi con- centrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromato- grafia rápida em sílica-gel (eluente: éter de petróleo/acetato de etila 7:3) para fornecer 10,30 g (98% de teoria) do composto do título. LC/EM [Método 20]: Rt = 1,08 min; EM (ESIpos): m/z = 185 [M+H]+. 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8,68 (s, 1H), 8,13 (d, 1H), 7,97-8,04 (m, 3H), 7,59-7,70 (m, 2H), 3,20 (q, 2H), 1,15 (t, 3H). Intermediário 52A 2-bromo-1-(2-naftil)propan-1-ona

[389] A uma solução de 1-(2-naftil)propan-1-ona (Intermediário 51A, 10,30 g, 54,6 mmol) em clorofórmio (200 ml) foi adicionado tri- brometo de feniltrimetilamônio (20,53 g, 54,6 mmol). Após agitação durante a noite em temperatura ambiente, a mistura de reação foi con- centrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromato- grafia rápida em sílica-gel (eluente: éter de petróleo/ acetato de etila 4:1) para fornecer 12,50 g (82% de teoria, 94% de pureza) do compos- to do título.

LC/EM [Método 20]: Rt = 1,15 min; EM (ESIpos): m/z = 263/265 [M+H]+. 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8,79 (s, 1H), 7,97-8,20 (m, 4H), 7,62-7,76 (m, 2H), 6,01 (q, 1H), 1,85 (d, 3H). Intermediário 53A (2Z)-3-[(trifluorometil)sulfonil]but-2-enoato de etila

[390] A uma solução de 3-oxobutanoato de etila (20,00 g, 153,7 mmol) em tolueno (800 ml) foi adicionada uma solução de hidróxido de lítio (27,60 g, 1152,6 mmol) em água (232 ml) a 10°C. Após agitação durante 5 minutos a 10°C, anidrido trifluorometanossulfônico (52,0 ml, 307,4 mmol) foi adicionado gota a gota. A mistura resultante foi agita- da durante 1,5 hora abaixo de 25°C e, em seguida, despejada em água (800 ml) e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secadas sobre sul- fato de sódio anidroso e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pres- são reduzida para fornecer 25,00 g (62% de teoria) do composto do título que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 6,27 (s, 1H), 4,15 (q, 2H), 2,19 (s, 3H), 1,22 (t, 3H). Intermediário 54A 4-metil-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila

[391] Uma mistura de (2Z)-3-[(trifluorometil)sulfonil]but-2-enoato de etila (Intermediário 53A, 25,00 g, 95,3 mmol), tetra- cis(trifenilfosfina)paládio(0) (5,51 g, 4,8 mmol), 4-metilmorfolina

(20,97 ml, 190,7 mmol) e 2-diazoacetato de etila (15,0 ml, 143,0 mmol) em N,N-dimetilformamida (250 ml) foi agitada em temperatura ambien- te durante 1,5 horas sob uma atmosfera de nitrogênio. Quando o (2Z)- 3-[(trifluorometil)sulfonil]but-2-enoato de etila foi consumido (como mo- nitorado por TLC e LC/EM), a mistura de reação foi aquecida para 60°C e agitada nesta temperatura durante a noite. Após resfriamento para temperatura ambiente, a mistura de reação foi despejada em água (300 ml) e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secadas sobre sul- fato de sódio anidroso e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pres- são reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia rápida em sílica-gel (eluente: éter de petróleo/acetato de etila 5:1) para fornecer 12,30 g (56% de teoria) do composto do título. LC/EM [Método 21]: Rt = 1,16 min; EM (ESIpos): m/z = 453 [2M+H]+. 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 14,30 (s, 1H), 4,24-4,37 (m, 4H), 2,45 (s, 3H), 1,24-1,35 (m, 6H). Intermediário 55A 4-metil-1-[1-(2-naftil)-1-oxopropan-2-il]-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila

[392] A uma solução de 2-bromo-1-(2-naftil)propan-1-ona (Inter- mediário 52A, 6,8 g, 20,9 mmol, 81% de pureza) em acetona (100 ml) foram adicionados 4-metil-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila (In- termediário 54A, 4,35 g, 19,03 mmol) e carbonato de potássio (6,58 g, 47,6 mmol). Após agitação em temperatura ambiente durante a noite, os sólidos foram filtrados, e o filtrado foi concentrado sob pressão re- duzida. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em sílica-gel

(330 g de sílica-gel; eluente: éter de petróleo/acetato de etila 3:1) para fornecer 8,65 g (97% de teoria, 96% de pureza) do composto do título.

LC/EM [Método 5]: Rt = 1,33 min; EM (ESIpos): m/z = 409 [M+H]+. 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8,76 (s, 1H), 7,97-8,16 (m, 4H), 7,64-7,74 (m, 2H), 6,98-7,06 (m, 1H), 4,32 (q, 2H), 4,19 (q, 2H), 2,49 (s, 3H), 1,81 (d, 3H), 1,32 (t, 3H), 1,14 (t, 3H). Intermediário 56A 3,7-dimetil-6-(2-naftil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- carboxilato de etila

Acetato de amônio (31,5 g, 408,7 mol) foi adicionado a uma solução de 4-metil-1-[1-(2-naftil)-1-oxopropan-2-il]-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila (Intermediário 55A, 8,65 g, 20,4 mmol) em ácido acético (120 ml) em temperatura ambiente.

A mistura de reação foi gradualmente aque- cida para 110°C e agitada nesta temperatura durante 18 h.

Após resfri- amento para RT, a solução foi diluída com água (300 ml). O precipitado foi coletado por filtragem, lavado com água (500 ml) e secado para for- necer 7,20 g (87% de teoria, 89% de pureza) do composto do título.

LC/EM [Método 10]: Rt = 1,14 min; EM (ESIpos): m/z = 362 [M+H]+. 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,52 (s, 1H), 8,01-8,10 (m, 4H), 7,58-7,65 (m, 3H), 4,37 (q, 2H), 2,69 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 1,35 (t, 3H). Intermediário 57A Ácido 3,7-dimetil-6-(2-naftil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- carboxílico

[393] A uma solução de 3,7-dimetil-6-(2-naftil)-4-oxo-4,5-di-hidro- pirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxilato de etila (Intermediário 56A, 7,2 g, 17,8 mmol) em etanol (100 ml) foi adicionada uma solução de hidróxi- do de sódio (7,12 g, 177,9 mmol) em água (50 ml). A mistura de rea- ção foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h. A oslução foi em seguida diluída com água (100 ml) e extraído com acetato de etila (3 x 100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram descartadas, e a camada aquosa foi ajustada para pH 3 com ácido clorídrico a 3,0 M. O precipitado foi coletado por filtragem e secado para fornecer 5,48 g (90% de teoria, 98% de pureza) do composto do título. LC/EM [Método 22]: Rt = 1,18 min; EM (ESIpos): m/z = 334 [M+H]+. 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13,10 (br, s, 1H), 11,47 (s, 1H), 8,01-8,10 (m, 4H), 7,60-7,63 (m, 3H), 2,68 (s, 3H), 2,35 (s, 3H). Intermediário 58A 1-bromo-4-[2-(metoximetoxi)etil]benzeno

[394] A uma mistura de 2-(4-bromofenil)etanol (20,00 g, 99,5 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (33,0 ml, 198,9 mmol) em diclorome- tano seco (200 ml) foi adicionado bromometil metil éter (12,2 ml, 149,2 mmol) gota a gota a 0°C. Após agitação em temperatura ambiente du- rante 2,5 h sob uma atmosfera de nitrogênio, a mistura de reação foi lavada com água, secadas sobre sulfato de sódio e filtrados. O filtrado foi concentrado sob vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia rápida em sílica-gel (eluente: éter de petróleo/acetato de etila 3:1) para fornecer 15,40 g (38% de teoria, 61% de pureza) do composto do títu- lo. 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7,42-7,52 (m, 2H), 7,19-7,26 (m, 2H), 4,54 (s, 2H), 3,66 (t, 2H), 3,17 (s, 3H), 2,81 (t, 2H). Intermediário 59A

7-bromo-3,4-di-hidro-1H-isocromeno

[395] Trifluorometianossulfonato de tritrimetilsilila (6,9 ml, 38,3 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução de 1-bromo-4-[2- (metoximetoxi)etil]benzeno (Intermediário 58A, 15,40 g, 38,3 mmol, 61% de pureza) em acetonitrila seca (160 ml) a 0°C sob uma atmosfe- ra de nitrogênio. Após agitação durante 3 h a 0°C, a mistura de reação foi extinta pela adição de solução de bicarbonato de sódio aquoso a 1,0 M. As fases foram separadas, e a fase orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio e filtrada. O filtrado foi evapo- rado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia rápida em sílica-gel (eluente: éter de petróleo/acetato de etila 5:1) para fornecer 7,10 g (60% de teoria, 70% de pureza) do composto do título. 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7,34 (d, 1H), 7,20-7,27 (m, 2H), 4,66 (s, 2H), 3,87 (t, 2H), 2,75 (t, 2H). Intermediário 60A 3,4-di-hidro-1H-isocromeno-7-carboxilato de metila

[396] Uma mistura de 7-bromo-3,4-di-hidro-1H-isocromeno (In- termediário 59A, 7,10 g, 23,3 mmol, 70% de pureza), trietilamina (7,1 ml, 70,0 mmol) e 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio(II) complexo de diclometano de dicloreto (1,91 g, 2,3 mmol) em metanol (80 ml) e N,N-dimetilformamida (40 ml) foi agitada durante 16 h a 100°C sob uma atmosfera de monóxido de carbono (5 atm) em uma autoclave. Após resfriamento para temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por croma-

tografia rápida em sílica-gel (eluente: éter de petróleo/acetato de etila 3:1) para fornecer 3,50 g (63% de teoria, 81% de pureza) do composto do título. LC/EM [Método 12]: Rt = 0,98 min; EM (ESIpos): m/z = 193 [M+H]+. 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7,76 (d, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,42 (d, 1H), 4,74 (s, 2H), 3,90 (t, 2H), 3,84 (s, 3H), 2,87 (t, 2H). Intermediário 61A ácido 3,4-di-hidro-1H-isocromeno-7-carboxílico

[397] A uma solução de 3,4-di-hidro-1H-isocromeno-7-carboxilato de metila (Intermediário 60A, 3,50 g, 14,7 mmol, 81% de pureza) em metanol (50 ml) e água (30 ml) foi adicionado hidróxido de sódio (2,95 g, 73,7 mmol). Após agitação em temperatura ambiente durante 2 h, a mistura de reação foi diluída com água e extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi descartada, e a camada aquosa foi ajustada para pH 3 com ácido clorídrico a 1,0 M. O precipitado foi cole- tado por filtragem e secado a vácuo para fornecer 2,20 g (75% de teo- ria, 90% de pureza) do composto do título. 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12,84 (s, 1H), 7,71-7,74 (m, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,25 (d, 1H), 4,73 (s, 2H), 3,89 (t, 2H), 2,84 (t, 2H). Intermediário 62A Cloreto de 3,4-di-hidro-1H-isocromeno-7-carbonila

[398] Ácido 3,4-di-hidro-1H-isocromeno-7-carboxílico (Intermediá- rio 61A, 2,20 g, 11,1 mmol, 90% de pureza) foi dissolvido em cloreto tionila (25,0 ml) e aquecida até refluxo durante 2 h. O cloreto de tionila foi em seguida removido sob pressão reduzida para fornecer 2,30 g (95% de teoria, 90% de pureza) do composto do título que foi direta- mente usado para a etapa seguinte sem outra purificação. 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7,71-7,78 (m, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,24-7,30 (m, 1H), 4,73-4,78 (m, 2H), 3,87-3,93 (m, 2H), 2,82-2,93 (m, 2H). Intermediário 63A 2-bromo-1-(3,4-di-hidro-1H-isocromen-7-il)etanona

[399] Uma solução de (trimetilsilil)diazometano em dietil éter (10,5 ml, 2,0 M, 21,0 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de cloreto de 3,4-di-hidro-1H-isocromeno-7-carbonila (Intermediário 62A, 2,30 g, 10,5 mmol, 90% de pureza) em tetra-hidrofurano (20 ml) e acetonitrila (20 ml) em temperatura ambiente. Após agitação durante 1 h, 40% de solução aquosa de ácido clorídrico (6,0 ml, 44,0 mmol) foi adicionado a 0°C. A mistura resultante foi agitada durante mais 30 minutos em temperatura ambiente. Em seguida, solução de bicarbonato de sódio saturada foi adi- cionada cuidadosamente até o pH >7 ser alcançado. As camadas foram separadas, e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila. As cama- das orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secadas sobre sulfato de sódio anidroso e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia rápida em sílica-gel (eluente: éter de petróleo/acetato de etila 4:1) para fornecer 2,00 g (67% de teoria, 90% de pureza) do composto do título. 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7,76-7,82 (m, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,32 (d, 1H), 4,88 (s, 2H), 4,75 (s, 2H), 3,89-3,92 (m, 2H), 2,85-2,91 (m, 2H). Intermediário 64A

1-[2-(3,4-di-hidro-1H-isocromen-7-il)-2-oxoetil]-1H-pirazol-3,5- dicarboxilato de dietila

[400] A uma solução de 2-bromo-1-(3,4-di-hidro-1H-isocromen-7- il)etanona (Intermediário 63A, 2,30 g, 8,1 mmol, 90% de pureza) em ace- tona (35 ml) foram adicionados 1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila (1,56 g, 7,4 mmol) e carbonato de potássio (2,75 g, 19,9 mmol). Após agitação durante a noite em temperatura ambiente, os sólidos foram fil- trados, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em sílica-gel (eluente: éter de petró- leo/acetato de etila 4:1) para fornecer 2,40 g (83% de teoria) do compos- to do título. LC/EM [Método 23]: Rt = 0,91 min; EM (ESIpos): m/z = 387 [M+H]+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7,84-7,86 (m, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,35-7,38 (m, 2H), 6,20 (s, 2H), 4,77 (s, 2H), 4,31 (q, 2H), 4,20 (q, 2H), 3,92 (t, 2H), 2,89 (t, 2H), 1,31 (t, 3H), 1,17 (t, 3H). Intermediário 65A 6-(3,4-di-hidro-1H-isocromen-7-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]- pirazina-2-carboxilato de etila

[401] A uma solução de 1-[2-(3,4-di-hidro-1H-isocromen-7-il)-2- oxoetil]-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila (Intermediário 64A, 2,40 g, 6,2 mmol) em ácido acético (50 ml) foi adicionado acetato de amô- nio (9,57 g, 124,2 mmol), e a mistura foi agitada a 110°C durante 72 h.

Após resfriamento para temperatura ambiente, a mistura de reação foi despejada em água gelada. Os sólidos foram coletados por filtragem, lavados com água e secados a vácuo para fornecer 2,00 g (60% de teoria) do composto do título, que continha 31% de subproduto de hi- drólise de éster (veja Intermediário 66A) e foram usados tal como para a etapa seguinte sem outra purificação. Produção: 91% de teoria (60% do éster e 31% do ácido). 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8,14 (s, 1H), 7,40-7,56 (m, 3H), 7,23-7,27 (m, 2H), 4,73 (s, 2H), 4,35 (q, 2H), 3,91 (t, 2H), 2,83 (t, 2H), 1,33 (t, 3H). Intermediário 66A Ácido 6-(3,4-di-hidro-1H-isocromen-7-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo- [1,5-a]pirazina-2-carboxílico

[402] Aos 2,00 g da mistura de 6-(3,4-di-hidro-1H-isocromen-7-il)- 4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxilato de etila (3,7 mmol) e ácido 6-(3,4-di-hidro-1H-isocromen-7-il)-4-oxo-4,5-di-hidro- pirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (2,0 mmol) de Intermediário 65A em etanol (36 ml) e água (4,0 ml) foi adicionado hidróxido de sódio (2,36 g, 58,9 mmol). Após agitação em temperatura ambiente durante 4 h, a mistura de reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila. A camada aquosa foi ajustada para pH 3 com ácido clorídrico a 1,0 M. O precipitado foi coletado por filtragem e secado a vácuo para fornecer 1,26 g (70% de teoria, 92% de pureza) do composto do título. LC/EM [Método 2]: Rt = 0,89 min; EM (ESIpos): m/z = 312 [M+H]+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13,26 (br, s, 1H), 11,72 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,54-7,56 (m, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,26 (d, 1H), 4,73 (s, 2H), 3,91 (t, 2H), 2,83 (t, 2H).

Intermediário 67A 2-[(2-bromofenil)(hidróxi)metil]acrilato de metila

[403] Uma mistura de 2-bromobenzaldeído (5,00 g, 27,0 mmol), acrilato de metila (6,98 g, 81,1 mmol) e 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano (3,03 g, 27,0 mmol) foi agitada em temperatura ambiente durante dois dias. A solução de reação foi em seguida diluída com água (100 ml) e extraído com diclorometano (3 x 100 ml). As camadas orgânicas com- binadas foram secadas sobre sulfato de magnésio anidroso e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purifi- cado por cromatografia rápida em sílica-gel (eluente: hexano/acetato de etila 10:1) para fornecer 7,20 g (95% de teoria, 96% de pureza) do composto do título. LC/EM [Método 10]: Rt = 0,96 min; EM (ESIpos): m/z = 294/296 [M+Na]+. 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7,56-7,59 (m, 1H), 7,37-7,40 (m, 2H), 7,18-7,24 (m, 1H), 6,21-6,23 (m, 1H), 5,88 (d, 1H), 5,75 (d, 1H), 5,60-5,62 (m, 1H), 3,64 (s, 3H). Intermediário 68A 2-[acetóxi(2-bromofenil)metil]acrilato de metila

[404] A uma solução agitada de 2-[(2- bromofenil)(hidróxi)metil]acrilato de metila (Intermediário 67A, 6,20 g, 22,9 mmol) em diclorometano (50 ml) foram adicionados anidrido acé- tico (3,24 ml, 34,3 mmol) e 4-n,N-dimetilaminopiridina (560 mg, 4,6 mmol) em temperatura ambiente. Após agitação durante a noite em temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com água (100 ml) e extraída com diclorometano (3 x 100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de magnésio anidroso e fil- tradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia rápida em sílica-gel (eluente: hexa- no/acetato de etila 10:1) para fornecer 5,63 g (74% de teoria) do com- posto do título. 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7,68-7,71 (m, 1H), 7,31-7,48 (m, 3H), 6,81 (s, 1H), 6,44 (s, 1H), 5,65 (s, 1H), 3,71 (s, 3H), 2,12 (s, 3H). Intermediário 69A (2E)-2-(azidometil)-3-(2-bromofenil)acrilato de metila

[405] A uma solução de 2-[acetóxi(2-bromofenil)metil]acrilato de metila (Intermediário 68A, 4,26 g, 13,6 mmol) em tetra-hidrofurano (150 ml) e água (150 ml) foi adicionada azida de sódio (1,77 g, 27,2 mmol). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente du- rante a noite e, em seguida, extraída com diclorometano (3 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de magnésio anidroso e filtradas. O filtrado foi concentrado a vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia rápida em sílica-gel (eluente: éter de petróleo/acetato de etila 4:1) para fornecer 2,20 g (53% de teo- ria, 97% de pureza) do composto do título. LC/EM [Método 9]: Rt = 1,29 min; EM (ESIpos): m/z = 268/270 [M+H- n2]+. 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7,83 (s, 1H), 7,72-7,75 (m, 1H), 7,46-7,51 (m, 1H), 7,34-7,39 (m, 2H), 4,08 (s, 2H), 3,82 (s, 3H). Intermediário 70A

5-bromoquinolina-3-carboxilato de metila

[406] (2E)-2-(azidometil)-3-(2-bromofenil)acrilato de metila (In- termediário 69A, 5,50 g, 18,6 mmol) e N-bromossuccinimida (6,60 g, 37,2 mmol) foram dissolvidos em diclorometano seco (550 ml) em um frasco de base redonda a 1000 ml. A solução resultante foi irradiada com uma lâmpada fluorescente doméstica (60 W) em temperatura ambiente durante 2 horas. Durante a preparação, esta mistura de rea- ção foi combinada com uma segunda reação que foi conduzida sob condições idênticas na mesma escala. A partir das misturas combina- das, o solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi puri- ficado por cromatografia rápida em sílica-gel (eluente: éter de petró- leo/acetato de etila 15:1  8:1) para fornecer 7,62 g (76% de teoria) do composto do título. LC/EM [Método 20]: Rt = 1,00 min; EM (ESIpos): m/z = 266/268 [M+H]+. 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9,37 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,10-8,19 (m, 2H), 7,85-7,90 (m, 1H), 4,00 (s, 3H). Intermediário 71A 5-metilquinolina-3-carboxilato de metila

[407] Uma mistura de 5-bromoquinolina-3-carboxilato de metila (In- termediário 70A, 9,10 g, 34,2 mmol), tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (3,95 g, 3,4 mmol), carbonato de potássio (11,8 g, 85,5 mmol) e ácido metilborônico (6,14 g, 103 mmol) em 1,4-dioxano (250 ml) foi agitada du- rante a noite a 110°C sob uma atmosfera de nitrogênio. Após resfriamen-

to para temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em sílica-gel (eluente: éter de petróleo/acetato de etila 5:1) para fornecer 6,04 g (87% de teoria) do composto do título. 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9,31 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 7,94-7,96 (m, 1H), 7,79-7,83 (m, 1H), 7,55-7,57 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 2,73 (s, 3H). Intermediário 72A Cloridrato de ácido 5-metilquinolina-3-carboxílico x HCl

[408] A uma solução de 5-metilquinolina-3-carboxilato de metila (In- termediário 71A, 6,04 g, 30,0 mmol) em metanol (100 ml) foi adicionado 3,0 M solução de hidróxido de sódio aquoso (5,0 ml), e a mistura resul- tante foi agitada durante 2 horas em temperatura ambiente. Ácido clorí- drico a 3,0 M foi em seguida adicionado até o pH ser alcançado, e a mis- tura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em metanol (100 ml), e os sólidos restantes foram filtrados. O filtrado foi eva- porado sob pressão reduzida para fornecer 5,60 g (83% de teoria) do composto do título. 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12,11 (br, s, 1H), 9,36 (s, 1H), 9,19 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,92-7,97 (m, 1H), 7,67-7,70 (m, 1H), 2,77 (s, 3H). Intermediário 73A cloridrato de cloreto de 5-metilquinolina-3-carbonila x HCl

[409] Uma mistura de ácido cloridrato 5-metilquinolina-3- carboxílico (Intermediário 72A, 5,62 g, 25,1 mmol) e cloreto de tionila (100 ml) foi refluxada durante 2 h. Após resfriamento para RT, os volá- teis foram removidos sob pressão reduzida para fornecer o composto do título cru que foi diretamente usado para a etapa seguinte sem ou- tra purificação. Produção: 6,00 g (98% de teoria). 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9,39 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,89-7,94 (m, 1H), 7,66 (d, 1H), 2,77 (s, 3H). Intermediário 74A 2-bromo-1-(5-metilquinolin-3-il)etanona e 2-cloro-1-(5-metilquinolin-3- il)etanona and

[410] A uma solução agitada de cloridrato de cloreto de 5- metilquinolina-3-carbonila (Intermediário 73A, 17,80 g, 58,8 mmol, pu- reza de 80%) em tetra-hidrofurano (240 ml) e acetonitrila (240 ml) foi adicionada solução de (trimetilsilil)diazometano (58,8 ml, 118 mmol, 2,0 M em dietil éter) gota a gota em temperatura ambiente. Após agi- tação durante 1 h, ácido bromídrico (20,0 ml, solução a 40% em água) foi adicionado a 0°C, e a mistura foi agitada durante mais 30 minutos a 0°C. A solução de reação foi em seguida ajustada para pH 8 com so- lução de bicarbonato de sódio aquoso saturado e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura e secadas sobre sulfato de sódio anidroso. A mistura foi filtrada, e o filtrado foi concentrado para fornecer uma mistura (8,64 g) dos compostos do título crus que foi diretamente usada para a etapa seguinte sem outra purificação. Na etapa seguinte, assumiu-se que o material obtido consistia em 2-bromo-1-(5-metilquinolin-3-il)etanona puro.

LC/EM [Método 24]: Rt = 2,44 min; EM (ESIpos): m/z = 264/266 [M+H]+, e Rt = 2,21 min; EM (ESIpos): m/z = 220 [M+H]+. Intermediário 75A 4-isopropil-1-[2-(5-metilquinolin-3-il)-2-oxoetil]-1H-pirazol-3,5- dicarboxilato de dietila

[411] A uma solução de 4-isopropil-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila (Intermediário 16A, 5,16 g, 20,3 mmol) em acetona (120 ml) foram adicionados 2-bromo-1-(5-metilquinolin-3-il)etanona (Intermediá- rio 74A, 5,36 g, 20,3 mmol) e carbonato de potássio (8,41 g, 60,9 mmol). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente du- rante 6 h. Após a filtragem dos sólidos, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em sílica-gel (330 g de sílica-gel; eluente: éter de petróleo/acetato de etila 6:1) para fornecer 5,98 g (63% de teoria, 91% de pureza) do composto do título. LC/EM [Método 25]: Rt = 1,25 min; EM (ESIpos): m/z = 438 [M+H]+. 1 H-RMN (300 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 9,41 (d, 1H), 8,91 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,75-7,80 (m, 1H), 7,50 (d, 1H), 6,16 (s, 2H), 4,40 (q, 2H), 4,31 (q, 2H), 3,85-3,98 (m, 1H), 2,79 (s, 3H), 1,51-1,37 (m, 9H), 1,35 (t, 3H). Intermediário 76A 3-isopropil-6-(5-metilquinolin-3-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]- pirazina-2-carboxilato de etila

[412] A uma solução de 4-isopropil-1-[2-(5-metilquinolin-3-il)-2- oxoetil]-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila (Intermediário 75A, 6,38 g, 13,3 mmol, 91% de pureza) em ácido acético (90 ml) foi adicionado acetato de amônio (20,5 g, 265 mmol). A mistura resultante foi agitada a 120°C durante a noite. Após resfriamento para temperatura ambien- te, a mistura de reação foi despejada em água (400 ml). O sólido foi coletado por filtragem, lavado com água e secado a ar para fornecer 5,51 g (99% de teoria, 93% de pureza) do composto do título. LC/EM [Método 25]: Rt = 1,06 min; EM (ESIpos): m/z = 391 [M+H]+. 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9,27 (d, 1H), 8,85 (d, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,68-7,74 (m, 1H), 7,52 (d, 1H), 4,36 (q, 2H), 4,13- 4,18 (m, 1H), 2,77 (s, 3H), 1,32-1,41 (m, 9H). Intermediário 77A Ácido 3-Isopropil-6-(5-metilquinolin-3-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo- [1,5-a]pirazina-2-carboxílico

[413] A uma solução de etil 3-isopropil-6-(5-metilquinolin-3-il)-4- oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxilato (Intermediário 76A, 5,51 g, 13,1 mmol, 93% de pureza) em etanol (120 ml) foi adicio- nada uma solução de hidróxido de sódio (5,25 g, 131,2 mmol) em água (40 ml). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambien- te durante 3 h. A mistura de reação foi, em seguida, concentrada sob pressão reduzida para remover o etanol. A mistura restante foi ajusta- da para pH 1 com ácido clorídrico a 2,0 M. O precipitado foi coletado por filtragem, lavado com água e secado a ar para fornecer 4,92 g (98% de teoria, 97% de pureza) do composto do título. LC/EM [Método 9]: Rt = 1,07 min; EM (ESIpos): m/z = 363 [M+H]+. 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13,20 (br, s, 1H), 11,89 (s,

1H), 9,27 (d, 1H), 8,84 (d, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,68-7,73 (m, 1H), 7,52 (d, 1H), 4,14-4,19 (m, 1H), 2,77 (s, 3H), 1,39 (d, 6H). Intermediário 78A 4-iodo-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila

[414] A uma solução de 1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila (10,0 g, 47,1 mmol) em acetonitrila (150 ml) foram adicionados iodo (7,20 g, 28,3 mmol) e nitrato de cério(IV) de amônio (12,90 g, 23,6 mmol). A mistura resultante foi agitada durante a noite a 85°C. Após resfriamento para temperatura ambiente, a mistura de reação foi extin- ta com solução de tiossulfato de sódio aquoso saturado (150 ml) e ex- traído com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secadas sobre sulfato de sódio anidro- so e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o re- síduo foi purificado por cromatografia rápida em sílica-gel (eluente: éter de petróleo/acetato de etila 7:3) para fornecer 15,0 g (94% de teo- ria) do composto do título. LC/EM [Método 26]: Rt = 1,44 min; EM (ESIpos): m/z = 339 [M+H]+. 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 14,85 (s, 1H), 4,29-4,37 (m, 4H), 1,32-1,35 (m, 6H). Intermediário 79A 4-iodo-1-[2-(2-naftil)-2-oxoetil]-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila

[415] A uma solução de 2-bromo-1-(2-naftil)etanona (42,0 g, 137,5 mmol, 82% de pureza) em acetona (800 ml) foram adicionados

4-iodo-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila (Intermediário 76A, 46,5 g, 91% de pureza, 125,0 mmol) e carbonato de potássio (25,9 g, 187,5 mmol). Após agitação em temperatura ambiente durante 2,5 h, os sóli- dos foram filtrados, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o produto cru. Este material foi suspenso em éter de pe- tróleo/acetato de etila (20:1, 200 ml) e agitada durante 30 minutos. Em seguida, o sólido resultante foi coletado por filtragem, lavado com éter de petróleo/acetato de etila (20:1, 2 x 50 ml) e secado para fornecer 63,0 g (97% de teoria, 98% de pureza) do composto do título. LC/EM [Método 23]: Rt = 1,12 min; EM (ESIpos): m/z = 507 [M+H]+. 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8,81 (s, 1H), 7,98-8,25 (m, 4H), 7,65-7,75 (m, 2H), 6,41 (s, 2H), 4,34 (q, 2H), 4,20 (q, 2H), 1,32 (t, 3H), 1,14 (t, 3H). Intermediário 80A 3-iodo-6-(2-naftil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxilato de etila

[416] A uma solução de 4-iodo-1-[2-(2-naftil)-2-oxoetil]-1H- pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila (Intermediário 79A, 31,5 g, 61,0 mmol) em ácido acético (500 ml) foi adicionado acetato de amônio (64,5 g, 836,2 mmol). A mistura foi agitada durante 6 h a 110°C. Em seguida, mais acetato de amônio (64,5 g, 836,2 mmol) foi adicionado à mistura de reação, e a agitação foi continuada a 120°C durante a noi- te. Uma segunda batelada desta reação foi realizada sob condições idênticas e na mesma escala. Após resfriamento para RT, ambas as misturas de reação foram combinadas e despejadas em água gelada (2 Litros). O sólido foi coletado por filtragem, lavado com água (2 x 500 ml) e secado para fornecer 55,0 g (93% de teoria, 98% de pureza) do composto do título. LC/EM [Método 12]: Rt = 1,17 min; EM (ESIpos): m/z = 482 [M+Na]+. 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,81 (s, 1H), 8,34-8,36 (m, 2H), 7,93-8,01 (m, 3H), 7,82-7,85 (m, 1H), 7,54-7,58 (m, 2H), 4,33 (q, 2H), 1,31 (t, 3H). Intermediário 81A 3-ciclopropil-6-(naftalen-2-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- carboxilato de etila

[417] A uma solução de 3-iodo-6-(naftalen-2-il)-4-oxo-4,5-di- hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxilato de etila (Intermediário 80A, 600 mg, 1,31 mmol) em THF (24,0 ml) sob uma atmosfera de argônio foi adicionado metanossulfonato de [(2-diciclo-hexilfosfino-2′,6′- bis(N,N-dimetilamino)-1,1′-bifenil)-2-(2′-amino-1,1′-bifenil)]paládio(II) (211 mg, 261 µmol), seguido por adição gota a gota de solução de bromo(ciclopropil)zinco (20,0 ml, 0,50 M em THF, 9,8 mmol) a 0°C. Após adição completa, o banho de resfriamento foi removido, e a mis- tura foi deixada agitar em RT durante 3 horas. Em seguida, ácido clo- rídrico a 1,0 M foi adicionado, e o THF foi removido sob pressão redu- zida. A suspensão aquosa restantetante foi diluída com água, e o sóli- do foi filtrado, lavado com MTBE e secado para fornecer o composto do título (420 mg, 56% de teoria, 65% de pureza) que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. LC/EM [Método 27]: Rt = 1,42 min; EM (ESIneg): m/z = 372 [M-H]. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,62 (br, s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,03-7,95 (m, 3H), 7,87 (dd, 1H), 7,62-7,57 (m, 2H), 4,35 (q, 2H), 2,73-2,66 (m, 1H), 1,34 (t, 3H), 1,27-1,22 (m, 2H), 0,99-0,94 (m, 2H).

Intermediário 82A Ácido 3-ciclopropil-6-(naftalen-2-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]- pirazina-2-carboxílico

[418] Uma mistura de 3-ciclopropil-6-(naftalen-2-il)-4-oxo-4,5-di- hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxilato de etila (Intermediário 81A, 450 mg, 65% de pureza, 783 µmol) e hidróxido de lítio (188 mg, 7,83 mmol) em etanol (20 ml) e água (10 ml) foi agitada durante a noite em RT. O etanol foi em seguida removido sob pressão reduzida, e a sus- pensão aquosa foi diluída com água (30 ml). A mistura foi acidificada pela adição de ácido clorídrico a 1,0 M, e a agitação foi continuada du- rante 3 h em RT. O precipitado foi filtrado, lavado com água e secado sob pressão reduzida para fornecer o composto do título que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. Produção: 400 mg (quant., 78% de pureza). LC/EM [Método 3]: Rt = 1,60 min; EM (ESIpos): m/z = 344 [M+H]+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13,11 (br. s, 1H), 11,58 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 8,00-7,93 (m, 2H), 7,87 (dd, 1H), 7,64-7,56 (m, 2H), 2,80-2,72 (m, 1H), 1,34-1,22 (m, 2H), 1,00-0,88 (m, 2H). Intermediário 83A 2-[etil(2-hidroxietil)amino]-1-feniletanona

[419] Carbonato de potássio (10,4 g, 75,4 mmol) e 2-

(etilamino)etanol (6,72 g, 75,4 mmol) foram adicionados a uma solução de 2-bromo-1-feniletanona (5,00 g, 25,1 mmol) em acetonitrila (150 ml), e a mistura foi agitada em RT durante a noite. Os sólidos foram em seguida removidos por filtragem, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o composto do título cru que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. Produção: 5,00 g (85% de pureza, 82% de produção). LC/EM [Método 3]: Rt = 0,44 min; EM (ESIpos): m/z = 208 [M+H]+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7,55-7,48 (m, 2H), 7,37-7,23 (m, 3H), 4,11-4,03 (m, 1H), 3,67-3,59 (m, 1H), 3,48-3,36 (m, 1H), 2,76- 2,67 (m, 2H), 2,36-2,26 (m, 1H), 2,16-2,06 (m, 1H), 2,01 (d, 1H), 0,99 (t, 3H). Intermediário 84A 2-[etil(2-hidroxietil)amino]-1-feniletanona oxima

[420] N,N-diisopropiletilamina (7,8 ml, 45 mmol) e cloreto de hi- droxilamônio (3,02 g, 43,4 mmol) foram adicionados a uma solução de 2-[etil(2-hidroxietil)amino]-1-feniletanona (Intermediário 83A, 4,50 g, 21,7 mmol) em etanol (90 ml), e a mistura foi agitada a 80°C durante a noite. Após resfriamento para RT, a mistura foi evaporada até secura, e o produto cru, desse modo, obtido foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. Produção: 6,60 g (73% de pureza, 100% de produção). LC/EM [Método 27]: Rt = 0,29 min; EM (ESIpos): m/z = 223 [M+H]+. Intermediário 85A (rac)-2-[(2-amino-2-feniletil)etilamino]etanol

[421] Paládio em carbono ativado (157 mg, 10% Pd) foi adicionado a uma solução de 2-[etil(2-hidroxietil)amino]-1-feniletanona oxima (Inter- mediário 84A, 6,00 g, 73% de pureza, 19,7 mmol) em etanol (100 ml), e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio durante 5 dias. O catalisador foi em seguida filtrado, new paládio em carbono ativado (157 mg, 10% Pd) foi adicionado, e a agitação sob uma atmosfera de hidrogê- nio foi continuada durante 3 horas. O catalisador foi filtrado novamente, o solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa (Método P4) para fornecer o composto do título. Produção: 627 mg (15% de teoria, 95% de pureza). LC/EM [Método 4]: Rt = 1,26 min; EM (ESIpos): m/z = 209 [M+H]+. Intermediário 86A 4-metil-1-[2-(2-naftil)-2-oxoetil]-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila

[422] A uma solução de 2-bromo-1-(2-naftil)etanona (4,79 g, 13,2 mmol) em acetona (70,0 ml) foram adicionados 4-metil-1H-pirazol-3,5- dicarboxilato de dietila (Intermediário 54A, 3,00 g, 13,2 mmol) e carbo- nato de potássio (4,58 g, 33,2 mmol). A mistura resultante foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. Os sólidos foram em segui- da filtrados, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para for- necer o produto cru. Este material foi purificado por cromatografia rá- pida em sílica-gel (eluente: éter de petróleo/acetato de etila 9:1) para fornecer 3,68 g (67% de teoria, 96% de pureza) do composto do título. LC/EM [Método 10]: Rt = 1,23 min; EM (ESIpos): m/z = 395 [M+H]+. 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8,83 (s, 1H), 7,99-8,18 (m, 4H), 7,65-7,76 (m, 2H), 6,34 (s, 2H), 4,32 (q, 2H), 4,18 (q, 2H), 2,53 (s, 3H), 1,31 (t, 3H), 1,15 (t, 3H). Intermediário 87A 3-metil-6-(2-naftil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxilato de etila

[423] A uma solução de 4-metil-1-[2-(2-naftil)-2-oxoetil]-1H- pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila (Intermediário 86A, 3,68 g, 9,3 mmol) em ácido acético (50,0 ml) foi adicionado acetato de amônio (14,37 g, 189 mmol). A mistura resultante foi agitada durante a noite a 110°C. Após resfriamento para temperatura ambiente, a mistura de reação foi despejada em água gelada (80 ml). O sólido foi coletado por filtragem, lavado com água e secado a vácuo para fornecer 2,90 g (80% de teoria, 90% de pureza) do composto do título. LC/EM [Método 5]: Rt = 1,15 min; EM (ESIpos): m/z = 348 [M+H]+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,68 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,96-8,04 (m, 3H), 7,86-7,89 (m, 1H), 7,58-7,61 (m, 2H), 4,35 (q, 2H), 2,67 (s, 3H), 1,34 (t, 3H). Intermediário 88A Ácido 3-metil-6-(2-naftil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- carboxílico

[424] A uma solução de etil 3-metil-6-(2-naftil)-4-oxo-4,5-di-hidro- pirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxilato (Intermediário 87A, 2,80 g, 8,1 mmol) em etanol (63,0 ml) e água (7,0 ml) foi adicionado hidróxido de sódio (3,22 g, 80,6 mmol), e a mistura foi agitada em RT durante 4 h. A mistura de reação foi em seguida diluída com água (40,0 ml) e extraí- da com acetato de etila. As camadas orgânicas foram descartadas, e a camada aquosa foi ajustada para pH 3 com solução de ácido clorídrico a 1,0 M. O sólido foi coletado por filtragem e secado a vácuo para for- necer 2,30 g (85% de teoria, 96% de pureza) do composto do título. LC/EM [Método 16]: Rt = 0,86 min; EM (ESIpos): m/z = 320 [M+H]+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13,09 (br, s, 1H), 11,64 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,97-8,04 (m, 3H), 7,87-7,89 (m, 1H), 7,57-7,62 (m, 2H), 2,66 (s, 3H). Intermediário 89A 1-[2-(3,4-dimetilfenil)-2-oxoetil]-4-iodo-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila

[425] Uma mistura de 4-iodo-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dieti- la (Intermediário 78A, 4,00 g, 11,8 mmol), 2-bromo-1-(3,4- dimetilfenil)etanona (Intermediário 20A, 6,45 g, 50% de pureza, 14,2 mmol) e carbonato de potássio (4,09 g, 29,6 mmol) em acetona (100 ml) foi agitada durante a noite em RT. O material sólido foi em seguida filtrado, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o produto cru que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. Produção: 5,30 g (51% de teoria, 55% de pureza). LC/EM [Método 27]: Rt = 1,50 min; EM (ESIneg): m/z = 483 [M-H]. Intermediário 90A

6-(3,4-dimetilfenil)-3-iodo-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- carboxilato de etila

[426] Uma mistura de 1-[2-(3,4-dimetilfenil)-2-oxoetil]-4-iodo-1H- pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila (Intermediário 89A, 7,40 g, 59% de pureza, 9,02 mmol) e acetato de amônio (27,8 g, 361 mmol) em ácido acético (180 ml) foi aquecida para 110°C e agitada nesta temperatura durante 5 dias. Após resfriamento para RT, a mistura foi despejada em água (600 ml). O precipitado foi filtrado, lavado com acetato de etila (300 ml) e MTBE (200 ml) e secado. O filtrado foi concentrado até se- cura e o resíduo foi triturado com MTBE. O sólido foi filtrado e secado. Ambas as safras de material sólido foram combinadas para fornecer 1,80 g (46% de teoria) do composto do título. LC/EM [Método 27]: Rt = 1,35 min; EM (ESIpos): m/z = 438 [M+H]+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,63 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,47 (dd, 1H), 7,25 (d, 1H), 4,35 (q, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 1,34 (t, 3H). Intermediário 91A 3-ciclopropil-6-(3,4-dimetilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina- 2-carboxilato de etila

[427] A uma solução de 6-(3,4-dimetilfenil)-3-iodo-4-oxo-4,5-di- hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxilato de etila (Intermediário 90A, 500 mg, 1,14 mmol) em THF (20,0 ml) sob uma atmosfera de argônio foi adi- cionado metanossulfonato de [(2-diciclo-hexilfosfino-2′,6′-bis(N,N-

dimetilamino)-1,1′-bifenil)-2-(2′-amino-1,1′-bifenil)]paládio(II) (184 mg, 229 µmol), seguido por adição gota a gota de solução de bro- mo(ciclopropil)zinco (11,0 ml, 0,50 M em THF, 5,7 mmol) a 0°C. Após adição completa, o banho de resfriamento foi removido, e a mistura foi deixada agitar em RT durante 3 horas. Em seguida, ácido clorídrico a 1,0 M foi adicionado, e a mistura foi diretamente submetida à purificação por HPLC preparativa (Método P5) para fornecer o composto do título. Pro- dução: 240 mg (55% de teoria, 92% de pureza). LC/EM [Método 3]: Rt = 2,10 min; EM (ESIneg): m/z = 350 [M-H]. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,40 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,50-7,44 (m, 1H), 7,24 (d, 1H), 4,33 (q, 2H), 2,74-2,58 (m, 1H), 2,27 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,33 (t, 3H), 1,27-1,17 (m, 2H), 0,98-0,89 (m, 2H). Intermediário 92A Ácido 3-ciclopropil-6-(3,4-dimetilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]- pirazina-2-carboxílico

[428] Uma mistura de 3-ciclopropil-6-(3,4-dimetilfenil)-4-oxo-4,5-di- hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxilato de etila (Intermediário 91A, 210 mg, 598 µmol) e hidróxido de lítio (143 mg, 5,98 mmol) em etanol (4,8 ml) e água (9,6 ml) foi agitada em RT durante 4 dias. Após conversão com- pleta do material de partida, a mistura foi acidificada pela adição de solu- ção de ácido clorídrico. O precipitado foi filtrado e secado sob pressão reduzida para fornecer o composto do título que foi usado na etapa se- guinte sem outra purificação. Produção: 185 mg (67% de teoria, 70% de pureza). LC/EM [Método 3]: Rt = 2,10 min; EM (ESIpos): m/z = 324 [M+H]+.

H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13,05 (br, s, 1H), 11,36 (s, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,50-7,44 (m, 1H), 7,24 (d, 1H), 2,82- 2,69 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,28-1,23 (m, 2H), 0,98-0,88 (m, 2H). Intermediário 93A N-metóxi-n,4-dimetil-3,4-di-hidro-2H-1,4-benzoxazina-7-carboxamida

[429] A uma solução de ácido 4-metil-3,4-di-hidro-2H-1,4- benzoxazina-7-carboxílico (2,00 g, 10,35 mmol) em N,N- dimetilformamida (25,0 ml) foram adicionados 1-hidroxibenzotriazol (2,22 g, 14,49 mmol), cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida (2,78 g, 14,49 mmol) e trietilamina (41,4 mmol, 5,8 ml). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 5 minutos antes de cloridrato de N-metoximetanamina (1,21 g, 12,42 mmol) ser adicionado. A mistura resultante foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura foi em seguida despejada em água (50 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (220 g de sílica-gel; eluente: 0-40% de acetato de etila em éter de petróleo) para fornecer 2,20 g (88% de teo- ria, 97% de pureza) do composto do título. LC/EM [Método 6]: Rt = 0,89 min; EM (ESIpos): m/z = 237 [M+H]+. 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 7,35-7,38 (m, 1H), 7,26-7,28 (m, 1H), 6,63-6,65 (m, 1H), 4,29-4,31 (m, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,35-3,40 (m, 5H), 2,98 (s, 3H). Intermediário 94A

1-(4-metil-3,4-di-hidro-2H-1,4-benzoxazin-7-il)etanona

[430] A uma solução de N-metóxi-n,4-dimetil-3,4-di-hidro-2H-1,4- benzoxazina-7-carboxamida (Intermediário 93A, 2,20 g, 9,31 mmol) em THF (30,0 ml) foi adicionado brometo de metilmagnésio (9,3 ml, 27,9 mmol, solução a 3,0 M em dietil éter) a -78°C sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi agitada em RT durante 2 h. Em se- guida, a mistura foi extinta pela adição de salmoura (40 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 40 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 40 ml) e salmoura (2 x 40 ml) e secadas sobre sulfato de sódio anidroso. Filtragem, concentração e cromato- grafia de coluna em sílica-gel (220 g de sílica-gel; eluente: éter de pe- tróleo/acetato de etila 3:1) forneceram 1,60 g (81% de teoria, 90% de pureza) do composto do título. LC/EM [Método 28]: Rt = 1,11 min; EM (ESIpos): m/z = 192 [M+H]+. 1 H-RMN (300 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 7,53-7,57 (m, 1H), 7,42 (s, 1H), 6,62-6,66 (m, 1H), 4,28-4,31 (m, 2H), 3,41-3,44 (m, 2H), 3,02 (s, 3H), 2,51 (s, 3H). Intermediário 95A Hidrobrometo de 2-bromo-1-(4-metil-3,4-di-hidro-2H-1,4-benzoxazin-7- il)etanona x HBr

[431] A uma solução de 1-(4-metil-3,4-di-hidro-2H-1,4- benzoxazin-7-il)etanona (Intermediário 94A, 1,60 g, 7,53 mmol) em ácido bromídrico (20 ml, solução a 33% em ácido acético) foi adiciona- do bromo (6,0 ml, 6,02 mmol, solução a 1 M em ácido acético) gota a gota. A mistura de reação foi agitada a 60°C durante 2 h e, em segui- da, concentrada sob pressão reduzida para fornecer 1,90 g (54% de teoria, 75% de pureza) do composto do título que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. LC/EM [Método 28]: Rt = 1,24 min; EM (ESIpos): m/z = 270/272 [M+H]+. 1 H-RMN (300 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 7,62-7,67 (m, 2H), 7,55 (d, 1H), 4,59-4,66 (m, 2H), 4,40 (s, 2H), 3,68-3,71 (m, 2H), 3,29 (s, 3H). Intermediário 96A 1-[2-(4-metil-3,4-di-hidro-2H-1,4-benzoxazin-7-il)-2-oxoetil]-1H-pirazol- 3,5-dicarboxilato de dietila

[432] A uma solução de hidrobrometo de 2-bromo-1-(4-metil-3,4-di- hidro-2H-1,4-benzoxazin-7-il)etanona (Intermediário 95A, 1,90 g, 4,05 mmol, 75% de pureza) em acetona (30,0 ml) foram adicionados 1H- pirazol-3,5-dicarboxilato dietila (0,78 g, 3,69 mmol) e carbonato de potás- sio (1,02 g, 7,37 mmol). Após agitação em temperatura ambiente durante a noite, os sólidos foram filtrados, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o produto cru. Este material foi purificado por cromatografia rápida em sílica-gel (120 g de sílica-gel; eluente: éter de petróleo/acetato de etila 3:1) para fornecer 1,60 g (99% de teoria, 92% de pureza) do composto do título. LC/EM [Método 29]: Rt = 0,96 min; EM (ESIpos): m/z = 402 [M+H]+. 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 7,53-7,56 (m, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 6,66 (d, 1H), 6,04 (s, 2H), 4,44 (q, 2H), 4,27-4,33 (m, 4H),

3,44-3,47 (m, 2H), 3,04 (s, 3H), 1,42 (t, 3H), 1,33 (t, 3H). Intermediário 97A 6-(4-metil-3,4-di-hidro-2H-1,4-benzoxazin-7-il)-4-oxo-4,5-di-hidro- pirazolo[1,5-a]-pirazina-2-carboxilato de etila

[433] A uma solução de 1-[2-(4-metil-3,4-di-hidro-2H-1,4- benzoxazin-7-il)-2-oxoetil]-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila (Inter- mediário 96A, 800 mg, 1,8 mmol) em ácido acético (20,0 ml) foi adiciona- do acetato de amônio (2,84 g, 36,7 mmol), e a mistura de reação foi agi- tada a 130°C durante 5 h sob uma atmosfera de nitrogênio. Em seguida, a mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente e despejada em água (50,0 ml). O produto cru foi coletado por filtragem e lavado com água. O sólido desse modo obtido foi purificado por cromatografia de co- luna em sílica-gel (80 g de sílica-gel; eluente: éter de petróleo/acetato de etila 1:5) para fornecer 410 mg (60% de teoria, 96% de pureza) do com- posto do título. LC/EM [Método 6]: Rt = 1,00 min; EM (ESIpos): m/z = 355 [M+H]+. 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,58 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,22-7,25 (m, 1H), 7,12 (s, 1H), 6,77 (d, 1H), 4,35 (q, 2H), 4,25-4,28 (m, 2H), 3,31-3,33 (m, 2H), 2,91 (s, 3H), 1,34 (t, 3H). Intermediário 98A Ácido 6-(4-metil-3,4-di-hidro-2H-1,4-benzoxazin-7-il)-4-oxo-4,5-di-hidro- pirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico

[434] A uma mistura de 6-(4-metil-3,4-di-hidro-2H-1,4- benzoxazin-7-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxilato de etila (Intermediário 97A, 410 mg, 1,15 mmol) e etanol (10,0 ml) foi adicionada uma solução de hidróxido de sódio (463 mg, 11,6 mmol) em água (3,0 ml). A mistura de reação foi agitada em RT durante 3 h. A mistura foi, em seguida, diluída com água (10,0 ml), e o etanol foi evaporado. A mistura restante foi acidificada com ácido clorídrico a 1,0 M para pH 3. O precipitado foi coletado por filtragem, lavado com água e secado para fornecer 334 mg (83% de teoria, 94% de pureza) do composto do título. LC/EM [Método 2]: Rt = 0,98 min; EM (ESIpos): m/z = 327 [M+H]+. 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13,25 (br, s, 1H), 11,53 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,21-7,25 (m, 1H), 7,12 (s, 1H), 6,76 (d, 1H), 4,25 (t, 2H), 3,30-3,32 (m, 2H), 2,90 (s, 3H). Intermediário 99A 2-bromo-1-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-6-il)etanona

[435] Uma mistura de 1-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-6-il)etanona (25,0 g, 140 mmol) e tribrometo de feniltrimetilamônio (52,7 g, 140 mmol) em diclorometano (300 ml) foi agitada em RT durante a noite. Os sais de amônio foram filtrados, e a massa de filtro foi lavada com acetato de etila. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o produto sólido desse modo obtido foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. Produção: 34,35 g (95% de teoria). 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 7,50-7,54 (m, 2H), 6,91-6,95 (m, 1H), 4,37 (s, 2H), 4,27-4,35 (m, 4H). Intermediário 100A 1-[2-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-5-il)-2-oxoetil]-1H-pirazol-3,5-

dicarboxilato de dietila

[436] Uma mistura de dietila 1H-pirazol-3,5-dicarboxilato (5,00 g, 23,6 mmol), 2-bromo-1-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-6-il)etanona (In- termediário 99A, 6,66 g, 25,92 mmol) e carbonato de potássio (3,58 g, 25,9 mmol) em acetona (100 ml) foi agitada em RT durante a noite. Após a filtragem dos sólidos, o filtrado foi evaporado, e o resíduo foi dividido entre diclorometano e água. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura, secada sobre sulfato de sódio e evaporada para for- necer o composto do título. Produção: 8,00 g (87% de teoria). 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7,56-7,59 (m, 2H), 7,34 (s, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,15 (s, 2H), 4,28-4,37 (m, 6H), 4,20 (q, 2H), 1,30 (t, 3H), 1,19 (t, 3H). Intermediário 101A 6-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-6-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]- pirazina-2-carboxilato de etila

[437] A uma solução de 1-[2-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-6-il)-2- oxoetil]-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila (Intermediário 100A, 9,70 g, 25,0 mmol) em ácido acético (100 ml) foi adicionado acetato de amônio (38,5 g, 500 mmol), e a mistura foi agitada a 110°C durante a noite. Após resfriamento para RT, a solução foi despejada em água gelada. O precipitado foi filtrado, lavado com água e secado para for-

necer o composto do título que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. Produção: 8,30 g (produto cru, continha ácido 6-(2,3-di- hidro-1,4-benzodioxin-6-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- carboxílico). 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,65 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,23-7,34 (m, 2H), 6,96 (d, 1H), 4,29-4,36 (m, 6H), 1,33 (t, 3H). Intermediário 102A Ácido 6-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-6-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo- [1,5-a]pirazina-2-carboxílico

[438] Um frasco de base redonda de 250 ml carregado com 6- (2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-6-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]- pirazina-2-carboxilato de etila (Intermediário 101A, 8,30 g, 24,3 mmol) e etanol (40 ml). Uma solução aquosa de hidróxido de sódio (20 ml, 3,0 M) foi adicionado, e a mistura foi agitada em RT durante 4 h. Em seguida, ácido clorídrico diluído (3,0 M) foi adicionado até o pH 6 ser alcançado, e o precipitado foi coletado por filtragem e lavado com eta- nol contendo 5% de N,N-dimetilformamida. A massa de filtro foi seca- da para fornecer o composto do título. Produção: 4,30 g (55% de teor- ia, 97% de pureza). LC/EM [Método 2]: Rt = 0,94 min; EM (ESIpos): m/z = 314 [M+H]+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13,26 (br, s, 1H), 11,65 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,31-7,33 (m, 2H), 7,24 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 4,20- 4,30 (m, 4H). Intermediário 103A 3-amino-3-(4-fluoro-fenil)azetidina-1-carboxilato de terc-butila

[439] A uma solução de 3-azido-3-(4-fluoro-fenil)azetidina-1- carboxilato de terc-butila (Intermediário 45A, 4,00 g, 13,7 mmol) em metanol (100 ml) foi adicionado paládio em carbono (600 mg, 10% de carga seca de paládio em carbono, 50% de umidade com água). A mistura resultante foi vigorosamente agitada em temperatura ambiente durante 24 h sob uma atmosfera de hidrogênio (2 a 3 atm) e em se- guida filtrada através de Celite. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o composto do título. Produção: 3,04 g (73% de teoria, 88% de pureza). LC/EM [Método 22]: Rt = 1,74 min; EM (ESIpos): m/z = 211 [M+H- C4H8]+. 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7,50-7,55 (m, 2H), 7,15-7,21 (m, 2H), 4,01 (d, 2H), 3,91 (d, 2H), 3,01 (br, s, 2H), 1,38 (s, 9H). Intermediário 104A 3-hidróxi-3-(4-metoxifenil)azetidina-1-carboxilato de terc-butila

[440] A uma solução de 3-oxoazetidina-1-carboxilato de terc- butila (20,00 g, 117 mmol) em THF (200 ml) foi adicionado brometo de (4-metoxifenil)magnésio (140 ml, 140 mmol, solução a 1 M em THF). A mistura de reação foi agitada a 0°C durante 3 h sob uma atmosfera de nitrogênio. Em seguida, uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio (200 ml) foi adicionada, e a mistura foi extraída com diclorome- tano (2 x 400 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 400 ml) e salmoura (2 x 400 ml) e secada sobre sulfato de sódio anidroso. Filtragem, concentração e cromatografia em sílica- gel (eluente: éter de petróleo/acetato de etila 3:1) fornecem o compos- to do título. Produção: 27,10 g (79% de teoria, 95% de pureza). LC/EM [Método 8]: Rt = 1,14 min; EM (ESIpos): m/z = 559 [2M+H]+. 1 H-RMN (300 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 1,50 (s, 9H), 3,84 (s, 3H), 4,17 (d, 2H), 4,26 (d, 2H), 6,94 (d, 2H), 7,42 (d, 2H). Intermediário 105A 3-azido-3-(4-metoxifenil)azetidina-1-carboxilato de terc-butila

[441] A uma solução de 3-hidróxi-3-(4-metoxifenil)azetidina-1- carboxilato de terc-butila (Intermediário 104A, 10,0 g, 35,8 mmol) em THF (200 ml) foram adicionados trifenilfosfina (11,7 g, 44,8 mmol), fos- foroazida de difenila (10,0 ml, 46,5 mmol) e azodicarboxilato de diiso- propila (9,16 ml, 46,5 mmol) sob atmosfera de nitrogênio. Após agita- ção em temperatura ambiente durante 16 horas, a mistura de reação foi extinta com água e extraída com acetato de etila. As camadas or- gânicas combinadas foram lavadas com água, secadas sobre sulfato de sódio anidroso e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia rápida em sílica- gel (eluente: éter de petróleo/acetato de etila 15:1  4:1) para fornecer o composto do título. Produção: 7,80 g (71% de teoria). 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7,39 (d, 2H), 7,01 (d, 2H), 4,33 (d, 2H), 4,16 (d, 2H), 3,79 (s, 3H), 1,39 (s, 9H). Intermediário 106A 3-amino-3-(4-metoxifenil)azetidina-1-carboxilato de terc-butila

[442] 3-azido-3-(4-metoxifenil)azetidina-1-carboxilato de terc-butila (Intermediário 105A, 4,8 g, 15,8 mmol) foi dissolvido em metanol (50,0 ml), e 10% de paládio em carbono ativo (800 mg) foi adicionada. A mistu- ra foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio (2 a 3 atm) em tempera- tura ambiente durante a noite. Em seguida, o catalisador foi filtrado, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em sílica-gel (eluente: éter de petróleo/0-100% de acetato de etila) para fornecer o composto do título. Produção: 3,16 g (67% de teoria, 93% de pureza). LC/EM [Método 1]: Rt = 1,43 min; EM (ESIpos): m/z = 557 [2M+H]+. 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7,40 (d, 2H), 6,91 (d, 2H), 3,99 (d, 2H), 3,88 (d, 2H), 3,74 (s, 3H), 2,45 (s, 2H), 1,39 (s, 9H). Intermediário 107A 3-ciano-6-(3,4-dimetilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- carboxilato de etila

[443] Uma mistura de 6-(3,4-dimetilfenil)-3-iodo-4-oxo-4,5-di- hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxilato de etila (Intermediário 90A, 900 mg, 2,06 mmol) e cianeto de cobre(I) (369 mg, 4,12 mmol) em DMF (18,7 ml) foi agitada a 150°C durante 90 min. Após resfriamento para RT, a mistura foi despejada em água (150 ml), e o precipitado foi coletado por filtragem, lavado com água e secado para fornecer o composto do título. Produção: 740 mg (quant., 94% de pureza).

LC/EM [Método 3]: Rt = 1,85 min; EM (ESIneg): m/z = 335 [M-H]. Intermediário 108A Ácido 3-ciano-6-(3,4-dimetilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]- pirazina-2-carboxílico

[444] Uma mistura de 3-ciano-6-(3,4-dimetilfenil)-4-oxo-4,5-di- hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxilato de etila (Intermediário 107A, 740 mg, 94% de pureza, 2,07 mmol) e hidróxido de lítio (495 mg, 20,7 mmol) em etanol (8,3 ml) e água (4,2 ml) foi agitada em RT durante 4 h. O etanol foi removido sob pressão reduzida, e a suspensão resul- tante foi diluída com água até um volume final de 80 ml. Em seguida, ácido clorídrico a 1,0 M foi adicionado até o pH 2 ser atingido, e o sóli- do foi coletado por filtragem, lavado com água e secado para fornecer o composto do título. Produção: 410 mg (62% de teoria). LC/EM [Método 7]: Rt = 0,69 min; EM (ESIneg): m/z = 307 [M-H]. Intermediário 109A 3-(4-metoxifenil)-1-metilazetidin-3-amina

[445] A uma solução de 3-azido-3-(4-metoxifenil)azetidina-1- carboxilato de terc-butila (Intermediário 105A, 4,80 g, 15,8 mmol) em THF (80 ml) foi adicionado hidreto de alumínio de lítio (2,39 g, 63,1 mmol) em porções a 0°C. A reação foi agitada durante 20 min em temperatura ambiente e durante 2 h a 60°C. Em seguida, a mistura de reação foi resfriada para -20°C, e decaidrato de sulfato de sódio foi adicionado até nenhuma outra reação exotérmica ser observada. Após a filtragem dos sólidos, o filtrado foi evaporado, e o resíduo foi purifi- cado por cromatografia rápida em sílica-gel [eluente: 0-5% de metanol em diclorometano (+ 0,5% trietilamina)] para fornecer o composto do título. Produção: 1,67 g (50% de teoria, 90% de pureza). LC/EM [Método 1]: Rt = 0,58 min; EM (ESIpos): m/z = 193 [M+H]+. 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7,45 (d, 2H), 6,89 (d, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,53 (d, 2H), 3,20 (d, 2H), 2,31 (s, 3H). Intermediário 110A 3-ciano-6-(naftalen-2-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- carboxilato de etila

[446] Uma mistura de 3-iodo-6-(naftalen-2-il)-4-oxo-4,5-di-hidro- pirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxilato de etila (Intermediário 80A, 2,50 g, 5,44 mmol) e cianeto de cobre(I) (975 mg, 10,9 mmol) em DMF (50,0 ml) foi agitada a 150°C durante 90 min. Após resfriamento para RT, a mistura foi despejada em água (300 ml), e o precipitado foi coletado por filtragem, lavado com água e secado para fornecer o composto do título. Produção: 2,00 g (94% de teoria, 92% de pureza). LC/EM [Método 3]: Rt = 1,84 min; EM (ESIneg): m/z = 357 [M-H]. Intermediário 111A Ácido 3-ciano-6-(naftalen-2-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina- 2-carboxílico

[447] Uma mistura de 3-ciano-6-(naftalen-2-il)-4-oxo-4,5-di-hidro-

pirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxilato de etila (Intermediário 110A, 1,95 g, 5,44 mmol) e hidróxido de lítio (1,30 g, 54,4 mmol) em etanol (22 ml) e água (11 ml) foi agitada em RT durante 4 h. O etanol foi removido sob pressão reduzida, e a suspensão resultante foi diluída com água até um volume final de 100 ml. Em seguida, ácido clorídrico a 1,0 M foi adicionado até o pH 2 ser atingido, e o sólido foi coletado por filtragem, lavado com água e secado para fornecer o composto do título. Produ- ção: 1,75 g (97% de teoria). LC/EM [Método 3]: Rt = 1,22 min; EM (ESIneg): m/z = 329 [M-H]. Intermediário 112A N-metóxi-n-metilquinolina-7-carboxamida

[448] Cloridrato de N-metoximetanamina (4,96 g, 50,8 mmol) e trie- tilamina (18,70 g, 185 mmol) foram adicionados a uma suspensão de ácido quinolina-7-carboxílico (8,00 g, 46,2 mmol), cloridrato de 1-(3- dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (9,74 g, 50,8 mmol) e 1- hidroxibenzotriazol (7,78 g, 50,8 mmol) em diclorometano (160 ml). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi em seguida diluída com diclorometano (100 ml) e lavada com solução de carbonato de sódio aquoso (2 x 100 ml) e água (3 x 100 ml). As camadas orgânicas foram extraídas com diclorometano (3 x 100 ml), e as camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas para fornecer o composto do título. Produção: 7,66 g (69% de teoria, 90% de pureza). LC/EM [Método 6]: Rt = 0,64 min; EM (ESIpos): m/z = 217 [M+H]+. 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 8,95-8,97 (m, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,18 (d, 1H), 7,79-7,86 (m, 2H), 7,44-7,47 (m, 1H), 3,58 (s, 3H), 3,42 (s, 3H).

Intermediário 113A 1-(quinolin-7-il)etanona

[449] Uma solução de N-metóxi-n-metilquinolina-7-carboxamida (Intermediário 112A, 7,66 g, 31,9 mmol, 90% de pureza) em THF (150 ml) foi desgaseificada com nitrogênio três vezes. Subsequentemente, brometo de metilmagnésio (38,3 ml, 38,3 mmol, solução a 1,0 M em THF) foi adicionado lentamente a 0°C. Após adição completa, a mistu- ra de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h. Em se- guida, água (100 ml) foi adicionada, e a mistura foi extraída com aceta- to de etila (5 x 100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram se- cadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas para fornecer o composto do título. Produção: 4,30 g (77% de teoria, 97% de pureza). LC/EM [Método 6]: Rt = 0,69 min; EM (ESIpos): m/z = 172 [M+H]+. 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 9,01-9,02 (m, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,14 (dd, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,51-7,54 (m, 1H), 2,77 (s, 3H). Intermediário 114A 2-bromo-1-(quinolin-7-il)etanona hidrobrometo x HBr

[450] Uma mistura de 1-(quinolin-7-il)etanona (Intermediário 113A, 3,30 g, 18,7 mmol, 97% de pureza), bromo (5,99 g, 37,5 mmol) e ácido bromídrico (3,47 g, 20,6 mmol, 48% de solução em água) em diclorometano (150 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante dois dias. O precipitado foi coletado por filtragem, lavado com dicloro- metano e secado para fornecer the crude 2-bromo-1-(quinolin-7-

il)etanona hidrobrometo (9,00 g, 71% de pureza de acordo com LC/EM) que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. LC/EM [Método 6]: Rt = 0,87 min; EM (ESIpos): m/z = 250 [M+H]+. Intermediário 115A 1-[2-oxo-2-(quinolin-7-il)etil]-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila

[451] Uma mistura de 1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila (3,00 g, 14,1 mmol), hidrobrometo de 2-bromo-1-(quinolin-7-il)etanona (In- termediário 114A, 6,59 g, 14,1 mmol, 71% de pureza) e carbonato de potássio (2,15 g, 15,6 mmol) em acetona (40,0 ml) foi agitada em tem- peratura ambiente durante a noite. Após a filtragem dos sólidos, o fil- trado foi evaporado, e o resíduo foi dividido entre diclorometano e água. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura, secada sobre sulfato de sódio e evaporada para fornecer o composto do título. Produção: 3,42 g (63% de teoria). LC/EM [Método 5]: Rt = 0,99 min; EM (ESIpos): m/z = 382 [M+H]+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9,07-9,09 (m, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,70-7,73 (m, 1H), 7,38 (s, 1H), 6,46 (s, 2H), 4,33 (q, 2H), 4,20 (q, 2H), 1,32 (t, 3H), 1,16 (t, 3H). Intermediário 116A 4-oxo-6-(quinolin-7-il)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxilato de etila

[452] Acetato de amônio (13,8 g, 179 mmol) foi adicionado a uma solução de 1-[2-oxo-2-(quinolin-7-il)etil]-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila (Intermediário 115A, 3,42 g, 8,97 mmol) em ácido acético (50 ml), e a mistura foi agitada a 110°C durante a noite. Após resfria- mento para RT, a solução foi despejada em água gelada. O sólido foi coletado por filtragem, lavado com água e secado a ar para fornecer o composto do título. Produção: 2,80 g (84% de teoria, 90% de pureza). LC/EM [Método 6]: Rt = 0,81 min; EM (ESIpos): m/z = 335 [M+H]+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,79 (s, 1H), 8,97-8,99 (m, 1H), 8,41-8,46 (m, 3H), 8,10 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,58-7,61 (m, 1H), 7,45 (s, 1H), 4,36 (q, 2H), 1,34 (t, 3H). Intermediário 117A Ácido 4-oxo-6-(quinolin-7-il)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- carboxílico

[453] Um frasconete de base redonda de 100 ml foi carregado com 4-oxo-6-(quinolin-7-il)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- carboxilato de etila (Intermediário 116A, 2,80 g, 7,54 mmol, 90% de pureza) e etanol (20 ml). Uma solução aquosa de hidróxido de sódio (15,0 ml, 3,0 M) foi adicionada, e a mistura foi agitada durante 4 h em temperatura ambiente. Ácido clorídrico (3,0 M) foi em seguida adicio- nado até o pH 6 ser alcançado. O precipitado foi coletado por filtra- gem, lavado com água e secado para fornecer o composto do título. Produção: 1,86 g (79% de teoria, 98% de pureza). LC/EM [Método 30]: Rt = 0,69 min; EM (ESIpos): m/z = 307 [M+H]+. 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12,11 (s, 1H), 9,12 (d, 1H), 8,72-8,75 (m, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,79-7,83 (m, 1H), 7,39 (s, 1H). Intermediário 118A 4-cloro-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila

[454] A uma solução de 1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila (20,0 g, 94,2 mmol) em ácido acético (360 ml) foi adicionado gota a gota solução de hipoclorito de sódio (220 ml, 9% em água). Após agi- tação durante 6 h em temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover ácido acético, e a mistura restante foi diluída com água (1000 ml). Ácido clorídrico a 1,0 M foi adicionado até o pH 4 ser alcançado, e a mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 700 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secadas sobre sulfato de sódio anidro- so, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. Purificação do resí- duo por cromatografia rápida em sílica-gel (eluente: acetato de eti- la/éter de petróleo 1:1) forneceram o composto do título. Produção: 20,0 g (76% de teoria, 88% de pureza). 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 14,93 (br. s, 1H), 4,43-4,30 (m, 4H), 1,39-1,30 (m, 6H). Intermediário 119A 4-cloro-1-[2-(3,4-dimetilfenil)-2-oxoetil]-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila

[455] A uma solução de 4-cloro-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila (Intermediário 118A, 9,10 g, 36,89 mmol) em acetona (200 ml) foram adicionados 2-bromo-1-(3,4-dimetilfenil)etanona (Intermediário 20A, 11,10 g, 36,89 mmol, 75% de pureza) e carbonato de potássio (7,65 g, 55,34 mmol). A mistura foi agitada em RT durante a noite.

Após a filtragem dos sólidos, a massa de filtro foi lavada com acetato de etila, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi tomado em acetato de etila/éter de petróleo (132 ml, 1:10) e agitado durante 30 minutos. O sólido foi coletado por filtragem e secado para fornecer o composto do título (11,00 g, 64% de teoria, 84% de pureza). 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7,80 (s, 1H), 7,77 (dd, 1H), 7,35 (d, 1H), 6,19 (s, 2H), 4,41-4,26 (m, 2H), 4,20 (q, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 1,29 (t, 3H), 1,12 (t, 3H). Intermediário 120A 3-cloro-6-(3,4-dimetilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- carboxilato de etila

[456] Acetato de amônio (31,43 g, 274,15 mmol) foi adicionado a uma solução de 4-cloro-1-[2-(3,4-dimetilfenil)-2-oxoetil]-1H-pirazol-3,5- dicarboxilato de dietila (Intermediário 119A, 6,40 g, 13,71 mmol, 84% de pureza) em ácido acético (80 ml), e a mistura foi agitada a 120°C durante a noite. Após resfriamento para RT, a mistura de reação foi despejada em água (150 ml), e o precipitado foi filtrado. a massa de filtro foi lavada com água e secada a ar para fornecer 5,02 g (95% de teoria, 90% de pureza) do composto do título. 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,73 (br, s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,61-7,53 (m, 1H), 7,48 (dd, 1H), 7,26 (d, 1H), 4,37 (q, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 1,35 (t, 3H). Intermediário 121A Ácido 3-cloro-6-(3,4-dimetilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]- pirazina-2-carboxílico

[457] A uma solução de 3-cloro-6-(3,4-dimetilfenil)-4-oxo-4,5-di- hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxilato de etila (Intermediário 120A, 4,80 g, 12,49 mmol, 90% de pureza) em etanol (200 ml) foi adicionada uma solução de hidróxido de sódio (5,35 g, 124,93 mmol) em água (40 ml). Após agitação em temperatura ambiente durante 3 h, ácido clorí- drico a 2,0 M foi adicionado à mistura de reação para ajustar o valor de pH a 1. O precipitado foi coletado por filtragem, lavado com água e se- cado a ar para fornecer 4,13 g (94% de teoria, 90% de pureza) do composto do título. 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13,50 (br. s, 1H), 11,68 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,48 (dd, 1H), 7,25 (d, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,27 (br, s, 3H). Intermediário 122A N-metóxi-n,4-dimetil-3-(trifluorometil)benzamida

[458] A uma suspensão de ácido 4-metil-3-(trifluorometil)benzoico (10,0 g, 49,0 mmol), cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida (10,33 g, 53,9 mmol) e 1-hidroxibenzotriazol (8,25 g, 53,9 mmol) em diclorometano (250 ml) foram adicionados cloridrato de N-metoximetanamina (5,26 g, 53,9 mmol) e trietilamina (19,83 g, 196 mmol). Após agitação em RT durante a noite, a mistura de reação foi diluída com água e lavado com solução de carbonato de sódio satura- do e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e evaporada sob pressão reduzida para fornecer 10,40 g (86% de teoria) do composto do título. 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 7,98 (s, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 3,54 (s, 3H), 3,37 (s, 3H), 2,52 (s, 3H). 19 F-RMN (376 MHz, CDCl3): δ [ppm] = -61,86 (s, 3F). Intermediário 123A 1-[2-(3,4-dimetilfenil)-2-oxoetil]-4-(trifluorometil)-1H-pirazol-3,5- dicarboxilato de dietila

[459] A uma solução de 4-(trifluorometil)-1H-pirazol-3,5- dicarboxilato de dietila (Intermediário 32A, 1,00 g, 3,57 mmol) em ace- tona (31 ml) foram adicionados 2-bromo-1-(3,4-dimetilfenil)etanona (Intermediário 20A, 1,62 g, 60% de pureza, 4,28 mmol) e carbonato de potássio (1,23 g, 8,92 mmol). A mistura foi agitada em RT durante 3 h. A mistura de reação foi em seguida filtrada, a massa de filtro foi lavada com acetona, e os filtrados combinados foram evaporados até secura para fornecer o composto do título cru que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. Produção: 2,20 g (quant. 83% de pureza de acordo com LC/EM). LC/EM [Método 3]: Rt = 2,35 min; EM (ESIpos): m/z = 427 [M+H]+. Intermediário 124A 6-(3,4-dimetilfenil)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]- pirazina-2-carboxilato de etila

[460] Uma mistura de 1-[2-(3,4-dimetilfenil)-2-oxoetil]-4- (trifluorometil)-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila (Intermediário 123A, 2,20 g, 83% de pureza, 4,28 mmol) e acetato de amônio (13,2 g, 171 mmol) em ácido acético (86 ml) foi aquecida para 110°C durante 4 dias. Após resfriamento para RT, a mistura foi despejada em água (400 ml), e o precipitado foi coletado por filtragem, lavado com acetato de etila (10 ml) e MTBE (50 ml) e secado para fornecer o composto do título. Produção: 1,02 g (60% de teoria, 96% de pureza). O filtrado ob- tido acima foi concentrado até secura, e o resíduo foi triturado com MTBE. O sólido foi coletado por filtragem e secado para fornecer uma segunda safra do composto do título. Produção: 88,4 mg (5% de teor- ia, 93% de pureza). LC/EM [Método 3]: Rt = 2,05 min; EM (ESIpos): m/z = 380 [M+H]+. 1 H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12,03 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,26 (d, 1H), 4,39 (q, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 1,33 (t, 3H). Intermediário 125A Ácido 6-(3,4-dimetilfenil)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo- [1,5-a]pirazina-2-carboxílico

[461] Uma mistura de 6-(3,4-dimetilfenil)-4-oxo-3-(trifluorometil)- 4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxilato de etila (Intermediário 124A, 1,10 g, 2,90 mmol) e hidróxido de lítio (694 mg, 29,0 mmol) em etanol (12 ml) e água (6,0 ml) foi agitada em RT durante 4 h. O etanol foi em seguida removido sob pressão reduzida. A fase aquosa restante foi diluída com água até um volume final de 100 ml e conduzida ao pH 2 pela adição de ácido clorídrico a 1,0 M. O precipitado foi coletado por filtragem e secado para fornecer o composto do título. Produção de 1,01 g (99% de teoria). LC/EM [Método 3]: Rt = 1,42 min; EM (ESIpos): m/z = 352 [M+H]+. 1 H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,99 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,49 (dd, 1H), 7,26 (d, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,28 (s, 3H). Intermediário 126A 1-[2-(3,4-dimetilfenil)-2-oxoetil]-4-(propan-2-il)-1H-pirazol-3,5- dicarboxilato de dietila

[462] Uma mistura de 4-(propan-2-il)-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila (Intermediário 16A, 2,00 g, 7,87 mmol), 2-bromo-1-(3,4- dimetilfenil)etan-1-ona (Intermediário 20A, 2,55 g, 70% de pureza, 7,87 mmol) e carbonato de potássio (2,72 g, 19,7 mmol) em acetona (69 ml) foi agitada em RT durante a noite. Em seguida, a mistura foi filtrada, e o filtrado foi evaporado para fornecer o composto do título cru que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. Produção: 3,90 g (80% de teoria, 65% de pureza). LC/EM [Método 7]: Rt = 1,26 min; EM (ESIpos): m/z = 401 [M+H]+. Intermediário 127A 6-(3,4-dimetilfenil)-4-oxo-3-(propan-2-il)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]- pirazina-2-carboxilato de etila

[463] Uma mistura de 1-[2-(3,4-dimetilfenil)-2-oxoetil]-4-(propan-

2-il)-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila (Intermediário 126A, 3,90 g, 65% de pureza, 6,33 mmol) e acetato de amônio (19,5 g, 253 mmol) em ácido acético (63 ml) foi aquecida para 110°C durante 48 h. Após resfriamento para RT, a mistura foi despejada em água (700 ml). O precipitado foi filtrado e secado sob pressão reduzida para fornecer o composto do título cru que foi usado na etapa seguinte sem outra puri- ficação. Produção: 2,20 g (84% de teoria, 85% de pureza). LC/EM [Método 3]: Rt = 2,22 min; EM (ESIpos): m/z = 354 [M+H]+. 1 H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,47 (s, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,47 (dd, 1H), 7,24 (d, 1H), 4,36-4,31 (m, 2H), 4,17-4,08 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 1,37 (d, 6H), 1,35-1,31 (m, 3H). Intermediário 128A Ácido 6-(3,4-dimetilfenil)-4-oxo-3-(propan-2-il)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]- pirazina-2-carboxílico

[464] Uma mistura de 6-(3,4-dimetilfenil)-4-oxo-3-(propan-2-il)-4,5- di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxilato de etila (Intermediário 127A, 2,20 g, 6,22 mmol) e hidróxido de lítio (745 mg, 31,1 mmol) em metanol (100 ml) e água (20 ml) foi agitada a 50°C durante 2 h. Após resfriamento para RT, o metanol foi destilado, e o resíduo aquoso foi diluída com água até um volume final de 400 ml. Em seguida, ácido clorídrico a 1,0 M foi adicionado, e o precipitado foi filtrado e secado sob pressão reduzida pa- ra fornecer o composto do título. Produção: 2,00 g (96% de teoria, 97% de pureza). LC/EM [Método 7]: Rt = 0,91 min; EM (ESIpos): m/z = 326 [M+H]+. 1 H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,43 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,47 (dd, 1H), 7,24 (d, 1H), 4,18-4,08 (m, 1H), 2,28 (s, 3H),

2,27 (s, 3H), 1,37 (d, 6H). Intermediário 129A 2-bromo-1-(2,3-di-hidro-1H-inden-5-il)etan-1-ona

[465] Tribrometo de trimetilfenilamônio (11,7 g, 31,2 mmol) foi adicionado em porções a uma solução de 1-(2,3-di-hidro-1H-inden-5- il)etan-1-ona (5,00 g, 31,2 mmol) em THF (50 ml) em RT. A mistura foi subsequentemente agitada em RT. Após conclusão da reação, a mis- tura foi filtrada, e o filtrado foi concentrado para fornecer o produto cru que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. Produção: 10,0 g (94% de teoria, 70% de pureza). LC/EM [Método 7]: Rt = 1,04 min; EM (ESIpos): m/z = 239 [M+H]+. Intermediário 130A 1-[2-(2,3-di-hidro-1H-inden-5-il)-2-oxoetil]-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato dietila

[466] Uma mistura de 1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila (5,95 g, 28,0 mmol), 2-bromo-1-(2,3-di-hidro-1H-inden-5-il)etan-1-ona (In- termediário 129A, 9,57 g, 70% de pureza, 28,0 mmol) e carbonato de potássio (9,68 g, 70,1 mmol) em acetona (250 ml) foi agitada em RT durante a noite. Em seguida, a mistura foi filtrada, e o filtrado foi con- centrado para fornecer o produto cru que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. Produção: 10,4 g (65% de teoria, 65% de pure- za). LC/EM [Método 7]: Rt = 1,15 min; EM (ESIpos): m/z = 371 [M+H]+.

Intermediário 131A 6-(2,3-di-hidro-1H-inden-5-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- carboxilato de etila

[467] Uma mistura de 1-[2-(2,3-di-hidro-1H-inden-5-il)-2-oxoetil]- 1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila (Intermediário 130A, 10,4 g, 65% de pureza, 18,3 mmol) e acetato de amônio (35,2 g, 456 mmol) em ácido acético (110 ml) foi aquecida para 110°C durante 3 dias. Após resfriamento para RT, a mistura foi despejada em água (700 ml). O precipitado foi filtrado, lavado com MTBE (200 ml) e secado sob pres- são reduzida para fornecer o composto do título cru que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. Produção: 3,30 g (51% de teor- ia, 92% de pureza). LC/EM [Método 3]: Rt = 1,80 min; EM (ESIpos): m/z = 324 [M+H]+. 1 H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,58 (br. s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,49 (dd, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,34 (d, 1H), 4,35 (q, 2H), 2,94- 2,88 (m, 4H), 2,09-2,02 (m, 2H), 1,33 (t, 3H). Intermediário 132A Ácido 6-(2,3-di-hidro-1H-inden-5-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]- pirazina-2-carboxílico

[468] Uma mistura de 6-(2,3-di-hidro-1H-inden-5-il)-4-oxo-4,5-di- hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxilato de etila (Intermediário 131A, 3,30 g, 10,2 mmol) e hidróxido de lítio (1,22 g, 51,0 mmol) em metanol (100 ml) e água (20 ml) foi agitada a 50°C durante 2 h. Após resfria-

mento para RT, o metanol foi destilado, e o resíduo aquoso foi diluído com água. Em seguida, a mistura foi acidificada pela adição de ácido clorídrico a 1,0 M. O precipitado foi filtrado e secado sob pressão re- duzida para fornecer o composto do título. Produção: 2,80 g (93% de teoria). LC/EM [Método 3]: Rt = 1,33 min; EM (ESIneg): m/z = 294 [M-H]. 1 H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13,57 (br. s, 1H), 11,69 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,36-7,33 (m, 2H), 2,96-2,87 (m, 4H), 2,10-2,01 (m, 2H). Intermediário 133A 2-bromo-1-(5,6,7,8-tetraidronaftalen-2-il)etan-1-ona

[469] Tribrometo de trimetilfenilamônio (2,16 g, 5,74 mmol) foi adicionado em porções a uma solução de 1-(5,6,7,8-tetraidronaftalen- 2-il)etan-1-ona (1,00 g, 5,74 mmol) em THF (10 ml) em RT. A mistura foi subsequentemente agitada em RT. Após conclusão da reação, a mistura foi filtrada, e o filtrado foi concentrado para fornecer o produto cru que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. Produção: 1,70 g (78% de teoria, 67% de pureza). LC/EM [Método 7]: Rt = 1,10 min; EM (ESIpos): m/z = 255 [M+H]+. Intermediário 134A 1-[2-oxo-2-(5,6,7,8-tetraidronaftalen-2-il)etil]-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila

[470] Uma mistura de 1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila (955 mg, 4,50 mmol), 2-bromo-1-(5,6,7,8-tetraidronaftalen-2-il)etan-1-ona

(Intermediário 133A, 1,70 g, 67% de pureza, 4,50 mmol) e carbonato de potássio (1,55 g, 11,2 mmol) em acetona (40 ml) foi agitada em RT durante a noite. A mistura foi em seguida filtrada, e o filtrado foi con- centrado para fornecer o produto cru que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. Produção: 1,93 g (67% de teoria, 60% de pure- za). LC/EM [Método 7]: Rt = 1,21 min; EM (ESIpos): m/z = 385 [M+H]+. Intermediário 135A 4-oxo-6-(5,6,7,8-tetraidronaftalen-2-il)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina- 2-carboxilato de etila

[471] Uma mistura de dietila 1-[2-oxo-2-(5,6,7,8-tetraidronaftalen- 2-il)etil]-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato (Intermediário 134A, 1,93 g, 60% de pureza, 3,01 mmol) e acetato de amônio (5,80 g, 75,3 mmol) em ácido acético (30 ml) foi aquecida para 110°C durante 3 dias. Após resfriamento para RT, a mistura foi despejada em água (200 ml). O precipitado foi filtrado, lavado com acetato de etila (300 ml) e MTBE (200 ml) e secado sob pressão reduzida para fornecer o composto do título cru que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. Produção: 1,10 g (88% de teoria, 81% de pureza). LC/EM [Método 3]: Rt = 1,93 min; EM (ESIpos): m/z = 338 [M+H]+. Intermediário 136A Ácido 4-oxo-6-(5,6,7,8-tetraidronaftalen-2-il)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]- pirazina-2-carboxílico

[472] Uma mistura de 4-oxo-6-(5,6,7,8-tetraidronaftalen-2-il)-4,5-di- hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxilato de etila (Intermediário 135A, 1,10 g, 3,26 mmol) e hidróxido de lítio (390 mg, 16,3 mmol) em etanol (60 ml) e água (10 ml) foi agitada a 50°C durante 2 h. Após resfriamento para RT, o etanol foi destilado, e o resíduo aquoso foi diluído com água. Em seguida, a mistura foi acidificada pela adição de ácido clorídrico a 1,0 M. O precipitado foi filtrado e secado sob pressão reduzida. O produto cru foi purificado por HPLC preparativa (Método P5) para fornecer o composto do título. Produção: 340 mg (33% de teoria, 98% de pureza). LC/EM [Método 7]: Rt = 0,80 min; EM (ESIpos): m/z = 310 [M+H]+. 1 H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13,05 (br, s, 1H), 11,67 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,50-7,44 (m, 2H), 7,35 (d, 1H), 7,17 (d, 1H), 2,81- 2,73 (m, 4H), 1,80-1,73 (m, 4H). Intermediário 137A 4-(4-fluoro-fenil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-ol

[473] Ao brometo de (4-fluoro-fenil)magnésio (2,8 ml, solução a 1,0 M em THF, 2,8 mmol) foi adicionada uma solução de 1-(2,2,2- trifluoroetil)piperidin-4-ona (426 mg, 2,35 mmol) em THF (8,0 ml) gota a gota a 0°C. Após adição completa, o banho de resfriamento foi re- movido e a agitação foi continuada em RT durante 3 h. A reação foi em seguida extinta com solução de bicarbonato de sódio gelada, e a mistura foi extraída com acetato de etila (4 x 20 ml). As camadas or- gânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de magnésio, filtra- das e evaporadas para fornecer o composto do título cru que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. Produção: 585 mg (75% de teoria, 84% de pureza). LC/EM [Método 3]: Rt = 1,49 min; EM (ESIpos): m/z = 278 [M+H]+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7,55-7,48 (m, 2H), 7,11 (t, 2H), 4,91 (s, 1H), 3,18 (q, 2H), 2,86-2,67 (m, 4H), 1,97-1,85 (m, 2H), 1,60-1,49 (m, 2H). Intermediário 138A N-[4-(4-fluoro-fenil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-il]acetamida

[474] Ácido sulfúrico concentrado (420 µl, 7,9 mmol) foi adicionada gota a gota a uma solução de 4-(4-fluoro-fenil)-1-(2,2,2- trifluoroetil)piperidin-4-ol (Intermediário 137A, 364 mg, 1,31 mmol) em acetonitrila (5,6 ml) a 0°C. A mistura foi agitada em RT durante a noite. Em seguida, água gelada foi adicionada, e a mistura foi lavada com MTBE (2 x 20 ml). As camadas orgânicas foram descartadas, e a cama- da aquosa foi conduzida ao pH básico pela adição de solução a 1,0 M de hidróxido de sódio aquoso. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (3 x 30 ml), e as camadas orgânicas combinadas foram secadas so- bre sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas para fornecer o compos- to do título cru que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. Produção: 318 mg (73% de teoria, 96% de pureza). LC/EM [Método 7]: Rt = 0,71 min; EM (ESIpos): m/z = 319 [M+H]+. Intermediário 139A 4-(4-fluoro-fenil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-amina

[475] Uma mistura de N-[4-(4-fluoro-fenil)-1-(2,2,2- trifluoroetil)piperidin-4-il]acetamida (Intermediário 138A, 316 mg, 992 µmol) e ácido clorídrico (4,0 ml, 6,0 M) foi aquecido até refluxo durante 4 dias. Após resfriamento para RT, água gelada (80 ml) foi adicionada, e a mistura foi conduzida ao pH básico pela adição de solução a 1,0 M de hidróxido de sódio aquoso. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (4 x 50 ml), e as camadas orgânicas combinadas foram seca- das sobre sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas para fornecer o composto do título cru que foi usado na etapa seguinte sem outra puri- ficação. Produção: 285 mg (67% de teoria, 64% de pureza). LC/EM [Método 4]: Rt = 1,52 min; EM (ESIpos): m/z = 277 [M+H]+. Intermediário 140A 4-cloro-1-[2-(naftalen-2-il)-2-oxoetil]-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dieti- la

[476] A uma solução de 4-cloro-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila (Intermediário 118A, 10,0 g, 88% de pureza, 35,7 mmol) em acetona (150 ml) foram adicionados 2-bromo-1-(2-naftil)etanona (11,85 g, 75% de pureza, 35,7 mmol) e carbonato de potássio (7,40 g, 53,5 mmol). A mistura foi agitada em RT durante 2 h. Após a filtragem dos sólidos, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi suspenso em acetato de etila/éter de petróleo (300 ml, 1:10) e agi- tado durante 30 minutos. O sólido foi coletado por filtragem para forne- cer o composto do título. Produção: 11,00 g (67% de teoria, 91% de pureza). 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8,81 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 8,02-7,97 (m, 1H), 7,79-7,69 (m, 1H), 7,69-7,64 (m,

1H), 6,39 (s, 2H), 4,33 (q, 2H), 4,20 (q, 2H), 1,30 (t, 3H), 1,10 (t, 3H). Intermediário 141A 3-cloro-6-(naftalen-2-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- carboxilato de etila

[477] Acetato de amônio (22,0 g, 285 mmol) foi adicionado a uma solução de 4-cloro-1-[2-(naftalen-2-il)-2-oxoetil]-1H-pirazol-3,5- dicarboxilato de dietila (Intermediário 140A, 6,50 g, 91% de pureza, 14,3 mmol) em ácido acético (100 ml). A mistura de reação foi agitada a 120°C durante 18 h. Em seguida, a mistura foi despejada em água gelada, e o precipitado foi coletado por filtragem, lavado com água e secado a ar para fornecer o composto do título. Produção: 5,20 g (94% de teoria, 95% de pureza). 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,92 (br, s, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,99-7,93 (m, 2H), 7,85 (dd, 1H), 7,63-7,55 (m, 2H), 4,36 (q, 2H), 1,33 (t, 3H). Intermediário 142A Ácido 3-cloro-6-(naftalen-2-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina- 2-carboxílico

[478] Uma solução aquosa de hidróxido de sódio (5,66 g, 141,4 mmol, dissolvido em 40 ml de água) foi adicionado a uma mistura de 3-cloro-6-(2-naftil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- carboxilato de etila (Intermediário 141A, 5,20 g, 14,1 mmol) e etanol (100 ml). A mistura foi agitada em RT durante 2 h. Em seguida, o eta-

nol foi destilado, e a mistura restante foi diluída com água (100 ml) e lavada com MTBE (2 x 100 ml). A fase orgânica foi descartada, e a camada aquosa foi conduzida ao pH 1 pela adição de ácido clorídrico a 2,0 M. O precipitado foi coletado por filtragem, lavado com água e secado a ar para fornecer o composto do título. Produção: 4,42 g (90% de teoria, 98% de pureza). 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13,55 (br, s, 1H), 11,91 (s, 1H), 8,43-8,36 (m, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,04 (d, 1H), 8,02-7,94 (m, 2H), 7,88 (dd, 1H), 7,72-7,51 (m, 2H). Intermediário 143A cloridrato de cloreto de quinolina-3-carbonila x HCl

[479] Uma solução de ácido quinolina-3-carboxílico (8,00 g, 46,2 mmol) em cloreto de tionila (80 ml) foi refluxada durante 2 horas. Após resfriamento para temperatura ambiente, a solução de reação foi coe- vaporada com tolueno três vezes sob pressão reduzida para fornecer o composto do título cru que foi diretamente usado para a etapa se- guinte sem outra purificação. Produção: 8,60 g (81% de teoria). 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9,40 (s, 1H), 9,25-9,30 (m, 1H), 8,31-8,35 (m, 1H), 8,21-8,27 (m, 1H), 8,02-8,06 (m, 1H), 7,79-7,86 (m, 1H). Intermediário 144A 2-bromo-1-(quinolin-3-il)etanona

[480] A uma solução de cloridrato de cloreto de quinilina-3-

carbonila (Intermediário 143A, 8,60 g, 37,7 mmol) em tetra-hidrofurano (45 ml) e acetonitrila (45 ml) foi adicionada uma solução de (trimetilsilil)- diazometano em dietil éter (37,7 ml, 2,0 M solution, 75,4 mmol) gota a gota em temperatura ambiente. Após agitação durante 1 hora, 40% de solução de ácido bromídrico aquoso (17 ml) foi adicionado a 0°C. A mis- tura resultante foi agitada durante mais 30 minutos em temperatura am- biente, em seguida ajustada para pH 8 com solução de bicarbonato de sódio aquoso saturado (100 ml) e extraída com acetato de etila (2 x 200 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 200 ml) e salmoura (2 x 200 ml), secadas sobre sulfato de sódio anidroso e filtradas. O filtrado foi evaporado para fornecer o composto do título cru que foi diretamente usado para a etapa seguinte sem outra purificação. Produção: 9,00 g (95% de teoria). Intermediário 145A 1-[2-oxo-2-(quinolin-3-il)etil]-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila

[481] A uma solução de 2-bromo-1-(quinolin-3-il)etanona (Inter- mediário 144A, 9,00 g, 36,0 mmol) em acetona (90 ml) foram adicio- nados 1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila (7,60 g, 36,0 mmol) e car- bonato de potássio (9,93 g, 72,0 mmol). Após agitação em temperatu- ra ambiente durante a noite, os sólidos foram filtrados. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cro- matografia rápida em sílica-gel (eluente: éter de petróleo/acetato de etila 2:1) para fornecer o composto do título. Produção: 5,00 g (34% de teoria, 93% de pureza). LC/EM [Método 23]: Rt = 0,91 min; EM (ESIpos): m/z = 382 [M+H]+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9,38 (s, 1H), 9,23 (s, 1H), 8,22-8,24 (m, 1H), 8,14-8,17 (m, 1H), 7,97-8,01 (m, 1H), 7,77-7,81 (m,

1H), 7,40 (s, 1H), 6,43 (s, 2H), 4,33 (q, 2H), 4,21 (q, 2H), 1,30 (t, 3H), 1,19 (t, 3H). Intermediário 146A Acetato de 3-[2-(etoxicarbonil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazin-6- il]quinolínio x CH3COOH

[482] A uma solução de 1-[2-oxo-2-(quinolin-3-il)etil]-1H-pirazol- 3,5-dicarboxilato de dietila (Intermediário 145A, 5,00 g, 13,1 mmol) em ácido acético (60 ml) foi adicionado acetato de amônio (20,2 g, 262 mmol). A mistura resultante foi agitada a 110°C durante a noite. Após resfriamento para temperatura ambiente, a mistura de reação foi des- pejada em água gelada. O precipitado foi coletado por filtragem, lava- do com água (2 x 100 ml) e secado sob pressão reduzida para forne- cer o composto do título. Produção: 2,60 g (48% de teoria, 96% de pureza). LC/EM [Método 6]: Rt = 0,91 min; EM (ESIpos): m/z = 335 [M+H]+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12,05 (s, 1H), 11,95 (s, 1H), 9,25 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,04-8,10 (m, 1H), 7,85 (t, 1H), 7,70-7,73 (m, 1H), 7,47 (s, 1H), 4,36 (q, 2H), 1,35 (t, 3H). Intermediário 147A Ácido 4-oxo-6-(quinolin-3-il)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- carboxílico

[483] A uma solução de acetato de 3-[2-(etoxicarbonil)-4-oxo-4,5- di-hidropirazolo[1,5-a]pirazin-6-il]quinolínio (Intermediário 146A, 2,60 g,

6,6 mmol) em etanol (54 ml) e água (6 ml) foi adicionado hidróxido de sódio (2,64 g, 65,9 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambi- ente durante 2 h. Em seguida, a mistura de reação foi diluída com água (40 ml) e lavado com acetato de etila (2 x 60 ml). A fase orgânica foi descartada, e a camada aquosa foi ajustada para pH 7 com ácido clorídrico a 1,0 M. O sólido foi coletado por filtragem e secado sob pressão reduzida para fornecer o composto do título. Produção: 1,91 g (91% de teoria, 97% de pureza). LC/EM [Método 2]: Rt = 0,83 min; EM (ESIpos): m/z = 307 [M+H]+. 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,84 (br, s, 1H), 9,26 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,01-8,08 (m, 2H), 7,79-7,85 (m, 1H), 7,66- 7,71 (m, 1H), 7,20 (s, 1H). Intermediário 148A 2-bromo-1-(3,4-dimetilfenil)propan-1-ona

[484] Tribrometo de trimetilfenilamônio (4,63 g, 12,3 mmol) foi adi- cionado a uma solução de 1-(3,4-dimetilfenil)propan-1-ona (2,00 g, 12,3 mmol) em THF (22 ml). A mistura resultante foi agitada em RT durante a noite. Em seguida, a mistura foi filtrada, e o filtrado foi evaporado para fornecer o composto do título cru que foi diretamente usado na etapa se- guinte sem outra purificação. Produção: 4,56 g (quant., 65% de pureza). LC/EM [Método 3]: Rt = 2,09 min; EM (ESIpos): m/z = 241 [M+H]+. Intermediário 149A 1-[2-(3,4-dimetilfenil)-1-metil-2-oxoetil]-4-(trifluorometil)pirazol-3,5-di- carboxilato de dietila

[485] Uma mistura de 4-(trifluorometil)-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila (Intermediário 32A, 2,83 g, 10,1 mmol), 2-bromo-1-(3,4- dimetilfenil)propan-1-ona (Intermediário 148A, 4,50 g, 65% de pureza, 12,1 mmol) e carbonato de potássio (3,49 g, 25,3 mmol) em acetona (89 ml) foi agitada em RT durante 3 h. A mistura foi em seguida filtrada, e a massa de filtro foi completamente lavado com acetona. Os filtrados com- binados foram evaporados para produzir o composto do título cru que foi diretamente usado na etapa seguinte sem outra purificação. Produção: 6,06 g (99% de teoria, 73% de pureza). LC/EM [Método 3]: Rt = 2,38 min; EM (ESIpos): m/z = 441 [M+H]+. Intermediário 150A 6-(3,4-dimetilfenil)-7-metil-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo- [1,5-a]pirazina-2-carboxilato de etila

[486] Uma mistura de 1-[2-(3,4-dimetilfenil)-1-metil-2-oxoetil]-4- (trifluorometil)pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila (Intermediário 149A, 5,91 g, 83% de pureza, 11,1 mmol) e acetato de amônio (34,3 g, 446 mmol) em ácido acético (220 ml) foi aquecida para 110°C durante 2 dias. Após resfriamento para RT, a mistura foi despejada em água (400 ml). O precipitado foi coletado por filtragem e lavado com acetato de etila (10 ml) e MTBE (50 ml) para fornecer o composto do título (1,90 g, 41% de teoria, (95% de pureza). O líquido mãe foi evaporado, e o resíduo foi triturado com MTBE. O sólido foi coletado por filtragem para fornecer uma segunda safra do composto do título (437 mg, 10% de teoria). LC/EM [Método 3]: Rt = 2,17 min; EM (ESIpos): m/z = 394 [M+H]+. 1 H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,90 (br. s, 1H), 7,30-7,27 (m, 2H), 7,25-7,21 (m, 1H), 4,41 (q, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,33 (t, 3H). Intermediário 151A Ácido 6-(3,4-dimetilfenil)-7-metil-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidro- pirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico

[487] Uma mistura de 6-(3,4-dimetilfenil)-7-metil-4-oxo-3- (trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxilato de etila (Intermediário 150A, 2,02 g, 5,14 mmol) e hidróxido de lítio (1,23 g, 51,4 mmol) em etanol (21 ml) e água (11 ml) foi agitada em RT duran- te 4 h. O etanol foi destilado, e a camada aquosa foi diluída com água até um volume final de 100 ml. Em seguida, ácido clorídrico a 1,0 M foi adicionado até o pH 2 ser atingido, e a mistura foi mantida a 4°C du- rante a noite. O precipitado foi coletado por filtragem e secado sob pressão reduzida para fornecer o composto do título. Produção: 1,58 g (79% de teoria, 94% de pureza). LC/EM [Método 3]: Rt = 1,52 min; EM (ESIpos): m/z = 366 [M+H]+. 1 H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,85 (s, 1H), 7,33-7,26 (m, 2H), 7,26-7,21 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,31-2,25 (m, 6H). Intermediário 152A 1-[2-(3-cloro-4-metilfenil)-2-oxoetil]-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila

[488] Uma mistura de 1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila (5,20 g, 24,5 mmol), 2-cloro-1-(3-cloro-4-metilfenil)etan-1-ona (4,98 g, 24,5 mmol), carbonato de potássio (3,73 g, 27,0 mmol) e água (3 drops) em acetona (100 ml) foi agitada em RT durante a noite. Os sólidos foram em seguida filtrados, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dividido entre diclorometano e água. As camadas foram separadas, e a camada orgânica foi lavada com água e salmoura, se- cada sobre sulfato de sódio e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o composto do título cru que foi dire- tamente usado na etapa seguinte sem outra purificação. Produção: 7,99 g (83% de teoria, 97% de pureza). LC/EM [Método 34]: Rt = 1,39 min; EM (ESIpos): m/z = 379/381 [M+H]+. Intermediário 153A 6-(3-cloro-4-metilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- carboxilato de etila

[489] Uma mistura de 1-[2-(3-cloro-4-metilfenil)-2-oxoetil]-1H- pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila (Intermediário 152A, 7,99 g, 97% de pureza, 20,5 mmol) e acetato de amônio (31,5 g, 409 mmol) em ácido acético (180 ml) foi aquecida até refluxo durante a noite. Após resfria- mento para RT, a mistura foi despejada em água gelada e neutralizada pela adição de solução de hidróxido de sódio aquoso. O precipitado foi coletado por filtragem, lavado com água e diclorometano e secado pa-

ra fornecer o composto do título. Produção: 5,04 g (74% de teoria, 99% de pureza). LC/EM [Método 34]: Rt = 1,15 min; EM (ESIpos): m/z = 332/334 [M+H]+. Intermediário 154A Ácido 6-(3-cloro-4-metilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- carboxílico

[490] Solução de hidróxido de sódio aquoso (35 ml, 1,0 M, 35 mmol) foi adicionado a uma suspensão de 6-(3-cloro-4-metilfenil)-4- oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxilato de etila (Interme- diário 153A, 1,45 g, 4,38 mmol) em etanol (50 ml) e água (50 ml). A mistura foi sonicada durante 50 min e, em seguida, agitada em RT du- rante a noite. O etanol foi destilado, e a mistura foi conduzida ao pH 2 pela adição de solução de ácido clorídrico concentrado. O precipitado foi coletado por filtragem, lavado com água e secado sob pressão re- duzida a 100°C para fornecer o composto do título. Produção: 1,32 g (99% de teoria). LC/EM [Método 34]: Rt = 0,91 min; EM (ESIpos): m/z = 304/306 [M+H]+. Intermediário 155A 3-(6-metoxipiridin-3-il)-1-metilazetidin-3-amina

[491] A uma solução de 3-azido-3-(6-metoxipiridin-3-il)azetidina- 1-carboxilato de terc-butila (Intermediário 10A, 5,4 g, 17,7 mmol) em THF (60 ml) foi adicionado hidreto de alumínio de lítio (2,00 g, 53,1 mmol) em porções a 0°C. A reação foi agitada em temperatura ambi-

ente durante 30 min e, em seguida, a 60°C durante 2 h. Após isto, a reação foi extinta com decaidrato de sulfato de sódio (15 g) a 0°C. A mistura foi filtrada, a massa de filtro foi lavada com metanol, e os filtra- dos combinados foram concentrados. O resíduo foi purificado por cro- matografia de coluna em sílica-gel [330 g, eluente: 0-10% de metanol em diclorometano (+ 0,5% trietilamina)] para fornecer o composto do título. Produção: 1,00 g (24% de teoria, 81% de pureza). LC/EM [Método 1]: Rt = 0,47 min; EM (ESIpos): m/z = 194 [M+H]+. 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8,31 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,20-3,30 (m, 2H), 3,11-3,17 (m, 2H), 2,30 (s, 3H). Intermediário 156A 1-(2-naftil)propan-1-ol

[492] A uma solução de 2-naftaldeído (10,0 g, 64,0 mmol) em THF (150 ml) foi adicionado brometo de etilmagnésio (36,0 ml, 109 mmol, solução a 3,0 M em dietil éter) a -78°C. Após agitação durante 2 horas em temperatura ambiente, a mistura de reação foi extinta com salmoura e extraído com acetato de etila. As camadas orgânicas com- binadas foram secadas sobre sulfato de sódio anidroso e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia rápida em sílica-gel (eluente: éter de petró- leo/acetato de etila 3:1) para fornecer o composto do título. Produção: 10,50 g (86% de teoria, 98% de pureza). LC/EM [Método 5]: Rt = 1,08 min; EM (ESIpos): m/z = 169 [M+H-H2O]+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7,80-7,89 (m, 4H), 7,44-7,51 (m, 3H), 5,26 (d, 1H), 4,60-4,64 (m, 1H), 1,67-1,74 (m, 2H), 0,85 (t, 3H). Intermediário 157A 1-(2-naftil)propan-1-ona

[493] A uma solução de 1-(2-naftil)propan-1-ol (Intermediário 156A, 10,5 g, 55,3 mmol) em diclorometano (200 ml) foi adicionado periodinano de Dess-Martin (46,9 g, 111 mmol). Após agitação durante a noite em temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia rápi- da em sílica-gel (eluente: éter de petróleo/acetato de etila 7:3) para fornecer o composto do título. Produção: 10,30 g (98% de teoria, 97% de pureza). LC/EM [Método 20]: Rt = 1,08 min; EM (ESIpos): m/z = 185 [M+H]+. 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8,68 (s, 1H), 8,13 (d, 1H), 7,97-8,04 (m, 3H), 7,59-7,70 (m, 2H), 3,20 (q, 2H), 1,15 (t, 3H). Intermediário 158A 2-bromo-1-(2-naftil)propan-1-ona

[494] A uma solução de 1-(2-naftil)propan-1-ona (Intermediário 157A, 10,3 g, 54,6 mmol) em clorofórmio (200 ml) foi adicionado tri- brometo de feniltrimetilamônio (20,5 g, 54,6 mmol). Após agitação du- rante a noite em temperatura ambiente, a mistura de reação foi con- centrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromato- grafia rápida em sílica-gel (eluente: éter de petróleo/acetato de etila 4:1) para fornecer o composto do título. Produção: 12,50 g (82% de teoria, 94% de pureza). LC/EM [Método 20]: Rt = 1,15 min; EM (ESIpos): m/z = 263/265 [M+H]+. 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8,79 (s, 1H), 7,97-8,20 (m, 4H), 7,62-7,76 (m, 2H), 6,01 (q, 1H), 1,85 (d, 3H).

Intermediário 159A 1-[1-(2-naftil)-1-oxopropan-2-il]-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila

[495] A uma solução de 2-bromo-1-(2-naftil)propan-1-ona (Inter- mediário 158A, 6,48 g, 23,3 mmol, 94% de pureza) em acetona (100 ml) foram adicionados 1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila (4,50 g, 21,2 mmol) e carbonato de potássio (7,33 g, 53,0 mmol). Após agita- ção em temperatura ambiente durante a noite, os sólidos foram filtra- dos. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia rápida em sílica-gel (eluente: éter de pe- tróleo/acetato de etila 3:1) para fornecer o composto do título. Produ- ção: 8,10 g (94% de teoria, 97% de pureza). LC/EM [Método 20]: Rt = 1,30 min; EM (ESIpos): m/z = 395 [M+H]+. 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8,76 (s, 1H), 7,97-8,16 (m, 4H), 7,66-7,72 (m, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,10 (q, 1H), 4,32 (q, 2H), 4,20 (q, 2H), 1,85 (d, 3H), 1,31 (t, 3H), 1,18 (t, 3H). Intermediário 160A 7-metil-6-(2-naftil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxilato de etila

[496] A uma solução de 1-[1-(2-naftil)-1-oxopropan-2-il]-1H- pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila (Intermediário 159A, 8,10 g, 20,0 mmol) em ácido acético (135 ml) foi adicionado acetato de amônio (30,8 g, 400 mmol) em temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada a 110°C durante 18 h. Após resfriamento para temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com água. O precipitado foi coletado por filtragem, lavado com água e secado sob pressão reduzi- da para fornecer 6,10 g de uma mistura do composto do título e o sub- produto de hidrólise de éster (veja Intermediário 161A) que foi direta- mente usado para a etapa seguinte sem outra purificação (total produ- ção de 82% de teoria). LC/EM [Método 10]: Rt = 1,07 min; EM (ESIpos): m/z = 348 [M+H]+. 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,75 (br, s, 1H), 8,01-8,12 (m, 4H), 7,43-7,66 (m, 4H), 4,38 (q, 2H), 2,40 (s, 3H), 1,35 (t, 3H). Intermediário 161A Ácido 7-metil-6-(2-naftil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- carboxílico

[497] A uma solução de 7-metil-6-(2-naftil)-4-oxo-4,5-di-hidro- pirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxilato de etila cru (Intermediário 160A, 6,10 g) em etanol (100 ml) foram adicionados hidróxido de sódio (5,38 g, 135 mmol) e água (50 ml). Após agitação em temperatura am- biente durante 2 h, a mistura de reação foi diluída com água e lavada com acetato de etila. As fases orgânicas foram descartadas, e a ca- mada aquosa foi ajustada para pH 3 com solução de ácido clorídrico a 3,0 M. O precipitado foi coletado por filtragem, lavado com água e se- cado sob pressão reduzida para fornecer o composto do título. Produ- ção: 3,04 g (68% de teoria, 96% de pureza). LC/EM [Método 32]: Rt = 1,19 min; EM (ESIpos): m/z = 320 [M+H]+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,68 (br, s, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,00-8,06 (m, 3H), 7,59-7,65 (m, 3H), 7,40 (s, 1H), 2,40 (s, 3H). Intermediário 162A

N-metóxi-n-metilquinolina-2-carboxamida

[498] A uma suspensão de ácido quinolina-2-carboxílico (10,00 g, 57,75 mmol), cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (12,18 g, 63,52 mmol) e 1-hidroxibenzotriazol (9,73 g, 63,52 mmol) em diclorometano (150 ml) foram adicionados cloridrato de N- metoximetanamina (6,20 g, 63,52 mmol) e trietilamina (23,37 g, 230,98 mmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h. A mistura de reação foi em seguida diluída com água (100 ml) e lavada com solução de carbonato de sódio aquoso (3 x 100 ml) e água (3 x 100 ml). A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada para fornecer o composto do título. Produção: 8,20 g (63% de teoria, 96% de pureza). LC/EM [Método 10]: Rt = 0,81 min; EM (ESIpos): m/z = 217 [M+H]+. 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 8,25 (d, 1H), 8,14 (d, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,65-7,78 (m, 2H), 7,60 (t, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,44 (s, 3H). Intermediário 163A 1-(quinolin-2-il)etan-1-ona

[499] Uma solução de N-metóxi-n-metilquinolina-2-carboxamida (Intermediário 162A, 8,00 g, 35,71 mmol, 96% de pureza) em THF (100 ml) foi desgaseificada com nitrogênio três vezes. Subsequente- mente, brometo de metilmagnésio (39,3 ml, solução a 1,0 M em THF) foi adicionado lentamente a 0°C. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h. Em seguida, água (50 ml) foi adicionada, e a mistura foi extraída com acetato de etila (5 x 100 ml). As camadas or- gânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas para fornecer o composto do título. Produção: 6,07 g (96% de teoria, 97% de pureza). LC/EM [Método 6]: Rt = 1,04 min; EM (ESIpos): m/z = 172 [M+H]+. 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 8,26 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,13 (d, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,76-7,81 (m, 1H), 7,63-7,67 (m, 1H), 2,87 (s, 3H). Intermediário 164A 2-bromo-1-(quinolin-2-il)etan-1-ona

[500] Bromo (5,01 g, 31,35 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução de 1-(quinolin-2-il)etanona (Intermediário 163A, 5,50 g, 31,3 mmol, 97% de pureza) em 40% de ácido bromídrico aquoso (15 ml) a 60°C, e a mistura foi mantida a 60°C durante mais 2 h. Em se- guida, a solução de carbonato de sódio aquoso foi adicionada a 0°C para ajustar o pH a 9. Após isto, a mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 50 ml). As fases orgânicas combinadas foram secadas e con- centradas para fornecer o composto do título. Produção: 6,20 g (67% de teoria, 86% de pureza). LC/EM [Método 6]: Rt = 1,17 min; EM (ESIpos): m/z = 250 [M+H]+. 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 8,31 (d, 1H), 8,15-8,20 (m, 2H), 7,90 (d, 1H), 7,79-7,83 (m, 1H), 7,66-7,70 (m, 1H), 5,08 (s, 2H). Intermediário 165A 1-[2-oxo-2-(quinolin-2-il)etil]-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila

[501] Uma mistura de 1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila (3,00 g, 14,14 mmol), 2-bromo-1-(quinolin-2-il)etanona (Intermediário 164A, 3,54 g, 14,14 mmol) e carbonato de potássio (2,15 g, 15,55 mmol) em acetona (40 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Após a filtragem dos sólidos, o filtrado foi evaporado e o resíduo divi- dido entre diclorometano e água. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura, secada sobre sulfato de sódio e concentrada. O produto cru foi purificado por cromatografia rápida em sílica-gel (80 g, eluente: 0-20% de acetato de etila em éter de petróleo) para fornecer o com- posto do título. Produção: 4,10 g (76% de teoria, 76% de pureza). LC/EM [Método 1]: Rt = 2,10 min; EM (ESIpos): m/z = 382 [M+H]+. 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8,66 (d, 1H), 8,08-8,24 (m, 3H), 7,72-7,99 (m, 2H), 7,39 (s, 1H), 6,49 (s, 2H), 4,33 (q, 2H), 4,18 (q, 2H), 1,32 (t, 3H), 1,15 (t, 3H). Intermediário 166A 4-oxo-6-(quinolin-2-il)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxilato de etila

[502] Acetato de amônio (16,57 g, 215 mmol) foi adicionado a uma solução de 1-[2-oxo-2-(quinolin-2-il)etil]-1H-pirazol-3,5- dicarboxilato de dietila (Intermediário 165A, 4,10 g, 10,75 mmol) em ácido acético (50 ml), e a mistura foi agitada a 110°C durante a noite. Após resfriamento para RT, a solução foi despejada em água gelada. O precipitado foi coletado por filtragem, lavado com água e secado a ar para fornecer o composto do título. Produção: 3,30 g (92% de teor- ia, 71% de pureza). LC/EM [Método 10]: Rt = 1,05 min; EM (ESIpos): m/z = 335 [M+H]+. 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9,00 (s, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,27

(d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,48-7,89 (m, 3H), 7,45 (s, 1H), 4,33 (q, 2H), 1,31 (t, 3H). Intermediário 167A Ácido 4-oxo-6-(quinolin-2-il)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- carboxílico

[503] Um frasconete de base redonda de 100 ml foi carregado com 4-oxo-6-(quinolin-2-il)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- carboxilato de etila (Intermediário 166A, 3,30 g, 9,87 mmol) e etanol (20 ml). Uma solução aquosa de hidróxido de sódio (15 ml, 3,0 M) foi adicionada, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 4 h. Em seguida, o valor de pH da mistura foi ajustada para 6 com ácido clorídrico a 3,0 M. O precipitado foi coletado por filtragem, lavado com água e secado para fornecer o composto do título. Produção: 931,7 mg (27% de teoria, 88% de pureza). LC/EM [Método 2]: Rt = 2,56 min; EM (ESIpos): m/z = 307 [M+H]+. 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13,39 (br, s, 1H), 11,12 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,85-7,88 (m, 1H), 7,66-7,71 (m, 1H), 7,45 (s, 1H). Intermediário 168A 1-[2-(4-cloro-3-metilfenil)-2-oxoetil]-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dime- tila

[504] 1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dimetila (310 mg, 1,68 mmol), 2-bromo-1-(4-cloro-3-metilfenil)etan-1-ona (500 mg, 2,02 mmol) e carbonato de potássio (256 mg, 1,85 mmol) em acetona (6,5 ml, con- tendo 2 gotas de água) foram agitados em temperatura ambiente du- rante 1,5 h. Após a filtragem dos sólidos, o filtrado foi dividido entre diclorometano e água. A fase aquosa foi dividida três vezes com diclo- rometano, e as fases orgânicas combinadas foram secadas sobre sul- fato de sódio, filtradas e concentradas para fornecer o composto do título. Produção: 706 mg (99% de teoria, 83% de pureza). LC/EM [Método 7]: Rt = 1,04 min; EM (ESIpos): m/z = 351 [M+H]+. Intermediário 169A 6-(4-cloro-3-metilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- carboxilato de metila

[505] Uma solução de 1-[2-(4-cloro-3-metilfenil)-2-oxoetil]-1H- pirazol-3,5-dicarboxilato de dimetila (Intermediário 168A, 706 mg, 83% de pureza, 1,67 mmol) e acetato de amônio (2,58 g, 33,4 mmol) em ácido acético (17 ml) foi aquecida até refluxo (temperatura de banho 138°C) durante a noite. Após resfriamento para RT, a mistura de rea- ção foi diluída com ice/água e neutralizado com hidróxido de sódio. O precipitado foi filtrado, lavado com água e diclorometano e secado sob alto vácuo para fornecer o composto do título. Produção: 417 mg (79% de teoria). LC/EM [Método 3]: Rt = 1,64 min; EM (ESIpos): m/z = 318 [M+H]+. Intermediário 170A Ácido 6-(4-cloro-3-metilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- carboxílico

[506] Uma solução de 6-(4-cloro-3-metilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidro- pirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxilato de metila (Intermediário 169A, 417 mg, 1,31 mmol) em THF (11 ml) e água (3,5 ml) foi tratada com hidró- xido de lítio (157 mg, 6,57 mmol) e agitada em RT durante 3 h. O THF foi em seguida evaporado sob pressão reduzida. À mistura restante, água foi adicionada até dissolução completa, e a mistura foi acidificada com ácido clorídrico a 1,0 M. O precipitado foi coletado por filtragem, lavado com água e secado sob alto vácuo para fornecer o composto do título. Produção: 395 mg (99% de teoria). LC/EM [Método 3]: Rt = 1,30 min; EM (ESIpos): m/z = 304 [M+H]+. Intermediário 171A 5-fluoro-2,3-di-hidro-1,4-benzodioxina

[507] Uma suspensão de 3-fluoro-benzeno-1,2-diol (7,50 g, 58,5 mmol), 1,2-dibromoetano (5,6 ml, 64 mmol) e carbonato de césio (57,2 g, 176 mmol) em DMF (70 ml) foi agitada a 120°C durante 18 h. Após resfriamento para RT, a mistura foi dividida entre água e acetato de etila. Após fase de separação, a camada aquosa foi dividida três vezes com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água e salmoura, secados sobre sulfato de sódio, filtrados e eva- porados. O produto cru foi purificado por cromatografia em sílica-gel (eluente: 5-40% de acetato de etila em ciclo-hexano) para fornecer o composto do título. Produção: 3,81 g (42% de teoria). 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 6,82-6,74 (m, 2H), 6,74-6,67

(m, 1H), 4,31-4,27 (m, 6H). Intermediário 172A 6-bromo-5-fluoro-2,3-di-hidro-1,4-benzodioxina

[508] 5-fluoro-2,3-di-hidro-1,4-benzodioxina (Intermediário 171A, 3,81 g, 24,7 mmol) foi dissolvido em clorofórmio (73 ml), resfriado para 0°C e tratado com acetato de sódio (2,33 g, 28,5 mmol). Subsequen- temente, bromo (1,3 ml, 26 mmol) foi adicionado gota a gota. Quando a adição foi completa, o banho de resfriamento foi removido, e a mistu- ra de reação foi deixada aquecer até RT e agitada durante 4 h. A mis- tura de reação foi em seguida extinta com 40 ml de água e 10 ml de solução de sulfito de sódio aquoso saturado. Preparação extrativa com diclorometano foi realizada. Os extratos orgânicos foram combinados e lavados com salmoura, secados, filtrados e evaporados. O produto cru foi purificado por cromatografia em sílica-gel eluindo com ciclo- heaxno/5-40% de acetato de etila para fornecer o composto do título. Produção: 4,42 g (53% de teoria, 69% de pureza). GC/MS [Método 35]: Rt = 5,11 min; EM (EIpos): m/z = 232 [M]+. Intermediário 173A 1-(5-fluoro-2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-6-il)etan-1-ona

[509] Uma solução de 6-bromo-5-fluoro-2,3-di-hidro-1,4- benzodioxina (Intermediário 172A, 490 mg, 2,10 mmol), acetato de pa- ládio(II) (11,8 mg, 52,6 µmol) e 1,3-bis(difenilfosfino)propano (dppp) (43,4 mg, 105 µmol) em 1-metil-3-butilimidiazólio-tetrafluoroborato (4,9 ml) foi tratada com 1-(etenilóxi)butano (1,4 ml, 11 mmol) e trietilamina (350 µl, 2,5 mmol). A mistura foi agitada a 115°C durante 24 h. Em se- guida, mais acetato de paládio(II) (23,6 mg) e 1,3-bis(difenilfosfino)- propano (87,3 mg) foram adicionados, e a mistura de reação foi agita- da a 115°C durante mais três vezes. A mistura de reação foi em se- guida resfriada para RT, 10 ml de ácido clorídrico a 5% foram adicio- nados, e a mistura foi agitada durante 30 min. A fase aquosa foi extra- ída com 30 ml de diclorometano. A fase orgânica foi lavada com água, secada e evaporada. O produto cru foi purificado por cromatografia em sílica-gel eluindo com ciclo-heaxno/0-30% de acetato de etila para for- necer o composto do título. Produção: 104 mg (25% de teoria). 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7,31 (t, 1H), 6,82 (dd, 1H), 4,42-4,29 (m, 4H), 2,52-2,50 (m, 3H). Intermediário 174A 2-bromo-1-(5-fluoro-2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-6-il)etan-1-ona

[510] Uma solução de 1-(5-fluoro-2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-6- il)etan-1-ona (Intermediário 173A, 1,27 g, 6,47 mmol) em ácido acético (10 ml) foi aquecida para 40°C e tratada gota a gota sob condições com bromo (330 µl, 6,5 mmol). Quando a adição foi completa, a mistu- ra de reação foi resfriada em um banho de água fria e, em seguida, concentrada até secura sob pressão reduzida. O material desse modo obtido foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. Produção: 1,70 g (57% de teoria, 60% de pureza). GC/MS [Método 35]: Rt = 6,86 min; EM (EIpos): m/z = 274 [M]+. Intermediário 175A 1-[2-(5-fluoro-2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-6-il)-2-oxoetil]-1H-pirazol-3,5- dicarboxilato de dimetila

[511] 1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dimetila (469 mg, 2,54 mmol), 2-bromo-1-(5-fluoro-2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-6-il)etan-1- ona (Intermediário 174A, 700 mg, 2,54 mmol) e carbonato de potássio (387 mg, 2,80 mmol) em acetona (9,8 ml, contendo 2 gotas de água) foram agitados em temperatura ambiente durante 18 h. Água (40 ml) foi em seguida adicionada, e a mistura foi agitada durante 30 min an- tes da filtragem. O sólido foi lavado com água e pentano e secado sob alto vácuo para fornecer o composto do título. Produção: 750 mg (76% de teoria, 98% de pureza). LC/EM [Método 7]: Rt = 0,90 min; EM (ESIpos): m/z = 379 [M+H]+. Intermediário 176A 6-(5-fluoro-2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-6-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo- [1,5-a]pirazina-2-carboxilato de metila

[512] Uma solução de 1-[2-(5-fluoro-2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin- 6-il)-2-oxoetil]-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dimetila (Intermediário 175A, 750 mg, 1,98 mmol) e acetato de amônio (3,82 g, 49,6 mmol) em ácido acético (8,0 ml) foi aquecida até refluxo (temperatura de ba- nho 125°C). Após 6 h, a mistura de reação foi evaporada sob pressão reduzida em temperatura de banho a 40°C. Foi resíduo foi tratado com água (2 ml) e diclorometano (5 ml), e o pH da mistura foi cuidadosa- mente ajustado para 6 usando solução de hidróxido de sódio aquoso concentrado. Em seguida, preparação extrativa foi realizada com diclo- rometano. As camadas orgânicas combinadas foram evaporadas para fornecer o composto do título. Produção: 548 mg (73% de teoria, 91% de pureza). LC/EM [Método 3]: Rt = 1,34 min; EM (ESIpos): m/z = 346 [M+H]+. Intermediário 177A Ácido 6-(5-fluoro-2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-6-il)-4-oxo-4,5-di-hidro- pirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico

[513] Uma solução de 6-(5-fluoro-2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-6-il)- 4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxilato de metila (Interme- diário 176A, 495 mg, 91% de pureza, 1,30 mmol) em THF (9,0 ml) e água (2,7 ml) foi tratada com hidróxido de lítio (125 mg, 5,22 mmol). A mistura foi agitada a 40°C durante 3 dias. Em seguida, o THF foi evapo- rado sob pressão reduzida. À mistura restante, água foi adicionada até dissolução completa, e a mistura foi acidificada com ácido clorídrico a 1,0 M. O precipitado foi coletado por filtragem, lavado com água e secado sob alto vácuo para fornecer o composto do título. Produção: 443 mg (99% de teoria, 97% de pureza). LC/EM [Método 3]: Rt = 0,96 min; EM (ESIpos): m/z = 332 [M+H]+. Intermediário 178A di-hidrocloreto (1R)-1-(6-metoxipiridin-3-il)etan-1-amina x 2 HCl

[514] Uma solução de (S)-n-[(1R)-1-(6-metoxipiridin-3-il)etil]-2- metilpropano-2-sulfinamida (Intermediário 48A, 450 mg, 1,76 mmol) em metanol (4,1 ml) foi tratada com cloreto de hidrogel (solução a 4,0 M em 1,4-dioxano, 4,4 ml, 18 mmol) sob resfriamento. A mistura de reação foi agitada em RT durante 3 h e, em seguida, evaporada sob pressão redu-

zida. Dietil éter (10 ml) e dioxano (2 ml) foram adicionados, e a mistura foi também agitada durante 1 h e, em seguida, evaporada novamente. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (4,0 ml) e solução de bicarbonato de sódio aquoso saturado (1,0 ml). A solução resultante foi diretamente carregada a uma coluna em sílica-gel para separação cromotográfica (eluente: diclorometano/0-17% de metanol contendo 10% de amônia aquoso concentrada). O material desse modo obtido foi dissolvido em 7 ml de água/acetonitrila (1:1), 0,9 ml de solução de cloreto de hidrogel (4,0 M em 1,4-dioxano) foram adicionados, e finalmente a mistura foi secada em congelamento para fornecer o composto do título. Produção: 340 mg (86% de teoria). 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8,57 (br, s, 3H), 8,29 (s, 1H), 7,93 (br, d, 1H), 6,89 (d, 1H), 4,40 (dt, 1H), 3,85 (s, 3H), 1,52 (d, 3H). Intermediário 179A 5-carbamoil-1-[1-fluoro-2-(5-fluoro-2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-6-il)-2- oxoetil]-1H-pirazol-3-carboxilato de metila

[515] Uma solução de 6-(5-fluoro-2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-6- il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxilato de metila (In- termediário 176A, 51,0 mg, 91% de pureza, 134 µmol) em acetonitrila (1,3 ml) foi tratada com Selectfluor® (50,1 mg, 95% de pureza, 134 µmol) a 0°C. Após 30 min, o banho de resfriamento foi removido, e a mistura de reação foi agitada em RT durante 18 h. A mistura foi em seguida extinta com solução de sulfito de sódio aquoso saturado e di- vidido entre água e acetato de etila. Após preparação extrativa com acetato de etila (três vezes), os extratos orgânicos combinados foram lavadas com salmoura, secados sobre sulfato de sódio, filtrados e evaporados para fornecer o composto do título. Produção: 65,1 mg (91% de teoria, 72% de pureza). LC/EM [Método 7]: Rt = 0,70 min; EM (ESIpos): m/z = 364 [M+H]+. Intermediário 180A 7-fluoro-6-(5-fluoro-2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-6-il)-4-oxo-4,5-di-hidro- pirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxilato de etila

[516] A uma solução de 5-carbamoil-1-[1-fluoro-2-(5-fluoro-2,3-di- hidro-1,4-benzodioxin-6-il)-2-oxoetil]-1H-pirazol-3-carboxilato de metila (Intermediário 179A, 65,1 mg, 72% de pureza, 123 µmol) em etanol (6,2 ml) foram adicionados Amberlyst® 15 (81,4 mg) e sulfato de mag- nésio (163 mg, 1,35 mmol). A mistura de reação foi refluxada durante a noite. Após resfriamento para RT, a mistura foi filtrada através de Celite, e o filtrado foi evaporado. O resíduo foi purificado por RP-HPLC preparativa (Chromatorex C-18, 125 x 30 mm; eluente: acetonitri- la/água with 0,2% de amônia) para fornecer o composto do título. Produção: 16,1 mg (35% de teoria). LC/EM [Método 3]: Rt = 1,53 min; EM (ESIpos): m/z = 378 [M+H]+. Intermediário 181A Ácido 7-fluoro-6-(5-fluoro-2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-6-il)-4-oxo-4,5-di- hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico

[517] Uma solução de 7-fluoro-6-(5-fluoro-2,3-di-hidro-1,4- benzodioxin-6-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxilato de etila (Intermediário 180A, 16,0 mg, 42,4 µmol) em THF (1,0 ml) e água (250 µl) foi tratada com hidróxido de lítio (4,06 mg, 170 µmol) e agitada a 40°C durante 18 h. Após reafriamento, o THF foi evaporada sob pressão reduzida, e à água de material restante foi adicionado até dissolução completa. A solução foi acidificada com ácido clorídrico aquoso a 1,0 M e subsequentemente secado por congelamento. O material desse modo obtido foi purificado por cromatografia em sílica- gel (eluente: 9:1 diclorometano/metanol contendo 10% de ácido acéti- co) para fornecer o composto do título. Produção: 11,7 mg (74% de teoria, 94% de pureza). LC/EM [Método 3]: Rt = 0,99 min; EM (ESIpos): m/z = 350 [M+H]+. Intermediário 182A 4-(4-fluoro-fenil)-1-metilpiperidin-4-ol

[518] Ao brometo de (4-fluoro-fenil)magnésio (21 ml, solução a 1,0 M em THF, 21 mmol) foi adicionado uma solução de 1- metilpiperidin-4-ona (2,2 ml, 18 mmol) em THF (80 ml) gota a gota a 0°C. Após 30 min, o banho de resfriamento foi removido, e a agitação foi continuada em RT durante 3 h. A reação foi em seguida extinta com solução de bicarbonato de sódio gelada (50 ml), e a mistura foi extraí- da com acetato de etila (5 x 50 ml). As camadas orgânicas combina- das foram lavadas com salmoura (2 x 20 ml), secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas para fornecer o composto do título cru que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. Produção: 2,99 g (48% de teoria, 60% de pureza). LC/EM [Método 7]: Rt = 0,24 min; EM (ESIpos): m/z = 210 [M+H]+. Intermediário 183A N-[4-(4-fluoro-fenil)-1-metilpiperidin-4-il]acetamida

[519] Ácido sulfúrico concentrado (4,6 ml, 86 mmol) foi adiciona- do gota a gota a uma solução de 4-(4-fluoro-fenil)-1-metilpiperidin-4-ol (Intermediário 182A, 3,01 g, 14,4 mmol) em acetonitrila (150 ml) a 0°C. A mistura foi agitada em RT durante a noite. Mais ácido sulfúrico con- centrado (2,3 ml, 43 mmol) foi adicionado, e a agitação foi continuada em RT durante 45 min. Em seguida, água (150 ml) foi adicionada, e a mistura foi lavada com MTBE (2 x 100 ml). As camadas orgânicas fo- ram descartadas, e a camada aquosa foi conduzida ao pH básico pela adição de peletes de hidróxido de sódio. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (3 x 100 ml), e as camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas para fornecer o composto do título cru que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. Produção: 1,96 g (49% de teoria, 89% de pureza). LC/EM [Método 4]: Rt = 1,03 min; EM (ESIpos): m/z = 251 [M+H]+. Intermediário 184A 4-(4-fluoro-fenil)-1-metilpiperidin-4-amina

[520] Uma mistura de N-[4-(4-fluoro-fenil)-1-metilpiperidin-4- il]acetamida (Intermediário 183A, 1,86 g, 7,43 mmol) com ácido clorí- drico (35,0 ml, 6,0 M) foi aquecida até refluxo durante 3 horas. Após resfriamento para RT, a mistura foi despejada em água gelada (250 ml), e a camada aquosa foi conduzida ao pH básico pela adição de solução de hidróxido de sódio aquoso. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (1 x 100 ml, 3 x 50 ml), e as camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e eva-

poradas para fornecer o composto do título cru que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. Produção: 1,25 g (40% de teoria, 50% de pureza). LC/EM [Método 4]: Rt = 1,20 min; EM (ESIpos): m/z = 209 [M+H]+. Intermediário 185A Ácido 6-(3-cloro-4-metilfenil)-7-metil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]- pirazina-2-carboxílico Etapa A: 1-[1-(3-clor-4-metilfenil)-1-oxopropan-2-il]-1H-pirazol-3,5- dicarboxilato de dietila

[521] 1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila (5,00 g, 23,3 mmol) foi dissolvido em acetona (100 ml), e 2-bromo-1-(3-cloro-4-metilfenil)propan- 1-ona (6,10 g, 23,3 mmol), carbonato de potássio (3,55 g, 25,7 mmol) e 3 gotas de água desmineralizada foram adicionados. A mistura foi agitada em RT durante a noite, tempo após o qual LC/EM indicou conclusão completa. Os sólidos foram filtrados, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dividido entre água e diclorometano, e as fases foram separadas. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura e secado sobre sulfato de sódio. O solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer 10,2 g do produto cru que foi diretamente usado na etapa seguinte. Etapa B: 6-(3-cloro-4-metilfenil)-7-metil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo- [1,5-a]pirazina-2-carboxilato de etila

[522] 9,16 g do produto cru obtido acima foram dissolvidos em áci- do acético (200 ml), e acetato de amônio (35,9 g, 466 mmol) foi adiciona- do. A mistura foi refluxada durante a noite, tempo após o qual LC/EM in- dicou conclusão completa. A mistura foi despejada sobre ice/água e neu- tralizada pela adição cuidadosa de hidróxido de sódio. O precipitado for-

mado foi coletado por filtragem, lavado com água e diclorometano e se- cado sob vácuo (20 mbar, 100°C) para fornecer 6,61 g do produto de és- ter que foi diretamente usado na etapa seguinte. LC/EM [Método 34]: Rt = 1,20 min; EM (ESIpos): m/z = 346 [M+H]+. Etapa C: 6-(3-cloro-4-metilfenil)-7-metil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo- [1,5-a]pirazina-2-carboxílico ácido

[523] O éster obtido acima (2,16 g, 6,25 mmol) foi dissolvido em água (80 ml) e etanol (80 ml), e a solução de hidróxido de sódio aquo- so a 1,0 M (50 ml, 50 mmol) foi adicionada. A suspensão foi sonicada durante 50 min e, em seguida, agitada em RT durante a noite. Conse- quentemente, LC/EM indicou saponificação completa. O etanol foi des- tilado sob pressão reduzida, e a solução restante foi acidificada para pH 2 com ácido clorídrico concentrado. O sólido precipitado foi coleta- do por filtragem, lavado com água e secado sob vácuo (20 mbar, 100°C) para fornecer o composto do título. Produção: 1,84 g (76% du- rante 3 etapas). LC/EM [Método 34]: Rt = 0,96 min; EM (ESIpos): m/z = 318 [M+H]+. Intermediário 186A 3-ciclopropil-3-[(trifluorometanossulfonil)óxi]prop-2-enoato de etila

[524] Uma solução de 3-ciclopropil-3-oxopropanoato de etila (10,0 g, 64,0 mmol) em tolueno (400 ml) foi resfriada para 10°C. Uma solução de hidróxido de lítio (11,5 g, 480 mmol) em água (120 ml) foi adicionada, e a agitação foi continuada a 5°C durante 10 min. Em se- guida, anidrido trifluorometanossulfônico (22 ml, 130 mmol) foi lenta- mente adicionado gota a gota ao mesmo tempo em que a temperatura foi mantida abaixo de 25°C. Após mais agitação em RT durante 2 h, a mistura foi despejada em água (400 ml) e extraída com acetato de etila

(três vezes). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e evapora- das para produzir o composto do título cru que foi usado na etapa se- guinte sem outra purificação. Produção: 11,7 g (63% de teoria). 1 H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 6,05 (d, 1H), 4,13-4,07 (m, 2H), 2,12-2,05 (m, 1H), 1,21-1,17 (m, 3H), 0,95-0,89 (m, 4H). Intermediário 187A 4-ciclopropil-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila

[525] Uma mistura de 3-ciclopropil-3- [(trifluorometanossulfonil)óxi]prop-2-enoato de etila (Intermediário 186A, 11,7 g, 40,6 mmol), diazoacetato de etila (6,95 g, 60,9 mmol) e tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (2,35 g, 2,03 mmol) em DMF (120 ml) foi desgaseificada por purga com argônio durante 5 min. Em seguida, N-metilmorfolina (8,9 ml, 81 mmol) foi adicionado gota a gota durante 5 min. Após adição completa, a mistura de reação foi agitada em RT du- rante 3 h e, em seguida, a 60°C durante a noite. Após resfriamento para RT, a mistura foi despejada em água (500 ml) e extraída com acetato de etila (três vezes). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secadas sobre sulfato de sódio, filtra- das e evaporadas. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (eluente: ciclo-heaxno/acetato de etila) para fornecer o composto do título. Produção: 3,50 g (32% de teoria, 93% de pureza). LC/EM [Método 3]: Rt = 1,62 min; EM (ESIneg): m/z = 251 [M-H]. 1 H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 14,19 (br. s, 1H), 4,35-4,26 (m, 4H), 2,22-2,13 (m, 1H), 1,34-1,12 (m, 6H), 0,89-0,80 (m, 4H). Intermediário 188A 2-bromo-1-[3-metil-4-(trifluorometil)fenil]etan-1-ona

[526] Uma solução de 1-[3-metil-4-(trifluorometil)fenil]etan-1-ona (3,00 g, 14,8 mmol) e tribrometo de feniltrimetilamônio (5,58 g, 14,8 mmol) em THF (30 ml) foi agitada em RT durante 1 h. O material inso- lúvel foi filtrado, e a massa de filtro foi lavada com MTBE. Os filtrados combinados foram evaporados sob pressão reduzida para fornecer o composto do título cru que foi diretamente usado na etapa seguinte sem outra purificação. Produção: 6,90 g (99% de teoria, 60% de pure- za com base em conversão quantitativa assumida). Intermediário 189A 4-ciclopropil-1-{2-[3-metil-4-(trifluorometil)fenil]-2-oxoetil}-1H-pirazol-3,5- dicarboxilato de dietila

[527] Uma mistura de 4-ciclopropil-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila (Intermediário 187A, 500 mg, 93% de pureza, 1,84 mmol), 2- bromo-1-[3-metil-4-(trifluorometil)fenil]etan-1-ona (Intermediário 188A, 1,04 g, 60% de pureza, 2,21 mmol) e carbonato de potássio (637 mg, 4,61 mmol) em acetona (20 ml) foi agitada em RT durante a noite. O material insolúvel foi filtrado, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o composto do título cru que foi diretamente usado na etapa seguinte sem outra purificação. Produção: 1,20 g (quant., 70% de pureza com base em conversão quantitativa assumi- da). LC/EM [Método 3]: Rt = 2,41 min; EM (ESIpos): m/z = 453 [M+H]+.

Intermediário 190A 3-ciclopropil-6-[3-metil-4-(trifluorometil)fenil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo- [1,5-a]pirazina-2-carboxilato de etila

[528] Uma mistura de 4-ciclopropil-1-{2-[3-metil-4- (trifluorometil)fenil]-2-oxoetil}-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila (In- termediário 189A, 1,20 g, 70% de pureza, 1,86 mmol) e acetato de amô- nio (3,58 g, 46,4 mmol) em ácido acético (18 ml) foi aquecida para 110°C durante 3 dias. Após resfriamento para RT, a mistura de reação foi des- pejada em água (700 ml). O precipitado foi coletado por filtragem, lavado com MTBE (200 ml) e secado para fornecer o composto do título. Produção: 750 mg (quant.). LC/EM [Método 3]: Rt = 2,16 min; EM (ESIpos): m/z = 406 [M+H]+, 1 H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,58 (s, 1H), 8,24 (d, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,77-7,75 (m, 2H), 4,34 (q, 2H), 2,69-2,62 (m, 1H), 1,33 (t, 3H), 1,23-1,19 (m, 2H), 0,98-0,92 (m, 2H). Intermediário 191A Ácido 3-ciclopropil-6-[3-metil-4-(trifluorometil)fenil]-4-oxo-4,5-di-hidro- pirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico

[529] Uma mistura de 3-ciclopropil-6-[3-metil-4-(trifluorometil)fenil]- 4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxilato de etila (Intermedi- ário 190A, 750 mg, 1,85 mmol) e hidróxido de lítio (222 mg, 9,25 mmol) em metanol (22 ml) e água (4,5 ml) foi aquecida para 50°C durante 2 h.

Após resfriamento para RT, o etanol foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo foi diluído com água e acidificado pela adição de ácido clorídri- co a 1,0 M. O precipitado foi coletado por filtragem e secado para forne- cer o composto do título. Produção: 520 mg (74% de teoria). LC/EM [Método 3]: Rt = 1,72 min; EM (ESIpos): m/z = 378 [M+H]+. 1 H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13,14 (br, s, 1H), 11,54 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,78-7,75 (m, 2H), 2,76-2,70 (m, 1H), 1,28-1,23 (m, 2H), 0,96-0,91 (m, 2H). Intermediário 192A 1-[4-metil-3-(trifluorometil)fenil]etanona

[530] Uma solução de N-metóxi-n,4-dimetil-3- (trifluorometil)benzamida (Intermediário 122A, 10,40 g, 42,1 mmol) em 100 ml de THF foi desgaseificada com nitrogênio três vezes. Em se- guida, solução de brometo de metilmagnésio (1,0 M em THF, 50,5 ml, 50,5 mmol) foi adicionada gota a gota a 0°C. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h. Água (100 ml) foi em seguida adicionada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e evaporadas sob pressão reduzida para fornecer 7,50 g (88% de teoria, 89% de pureza) do composto do título. LC/EM [Método 6]: Rt = 1,13 min; EM (ESIpos): m/z = 203 [M+H]+. 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 8,19 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,39 (d, 1H), 2,61 (s, 3H), 2,54 (s, 3H). 19 F-RMN (376 MHz, CDCl3): δ [ppm] = -62,01 (s, 3F). Intermediário 193A 2,2-dibromo-1-[4-metil-3-(trifluorometil)fenil]etanona

[531] A uma solução de 1-[4-metil-3-(trifluorometil)fenil]etanona (Intermediário 192A, 7,30 g, 36,1 mmol) em 100 ml de diclorometano foram adicionados bromo (9,66 g, 54,2 mmol) e ácido bromídrico (4,1 ml, 36,1 mmol, 48% em água) gota a gota. Após agitação em RT du- rante a noite, o solvente foi removido sob pressão reduida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (eluente: éter de petróleo/acetato de etila 19:1) para fornecer 12,00 g (92% de teoria) do composto do título. 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 8,34 (s, 1H), 8,17 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 6,61 (s, 1H), 2,59 (s, 3H). 19 F-RMN (376 MHz, CDCl3): δ [ppm] = -62,17 (s, 3F). Intermediário 194A 2-bromo-1-[4-metil-3-(trifluorometil)fenil]etanona

[532] A uma solução de 2,2-dibromo-1-[4-metil-3- (trifluorometil)fenil]etanona (Intermediário 193A, 12,00 g, 33,3 mmol) em 100 ml de THF a 0°C foram adicionados trietilamina (5,7 ml, 56,7 mmol) e fosfonato de dietila (7,83 g, 56,7 mmol). Após agitação em RT durante 30 min, o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resí- duo foi diluído com água e extraído com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio, filtradas e evaporadas sob pressão reduzida para fornecer 5,60 g (45% de teoria, 75% de pureza) do composto do título, contendo cerca de 25% de 1- [4-metil-3-(trifluorometil)fenil]etanona. Este material foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 8,22 (s, 1H), 8,01-8,05 (m, 1H), 7,43 (d, 1H), 4,42 (s, 2H), 2,54 (s, 3H). 19 F-RMN (376 MHz, CDCl3): δ [ppm] = -62,17 (s, 3F). Intermediário 195A 1-{2-[4-metil-3-(trifluorometil)fenil]-2-oxoetil}-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila

[533] 1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila (3,00 g, 14,14 mmol), 2-bromo-1-[4-metil-3-(trifluorometil)fenil]etanona (Intermediário 194A, 5,56 g, 14,84 mmol, 75% de pureza) e carbonato de potássio (2,05 g, 14,84 mmol) em 100 ml acetona foram agitados em RT durante a noi- te. Após a filtragem dos sólidos, o filtrado foi evaporado e o resíduo dividido entre diclorometano e água. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura, em seguida secada sobre sulfato de sódio e concen- trada. O produto cru foi purificado por cromatografia rápida em sílica- gel (120 g) eluindo com 0-20% de acetato de etila em éter de petróleo para fornecer o composto do título (5,60 g, 93% de teoria, 97% de pu- reza). LC/EM [Método 10]: Rt = 1,26 min; EM (ESIpos): m/z = 413 [M+H]+. 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 8,20 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,47- 7,45 (m, 2H), 6,09 (s, 2H), 4,43 (q, 2H), 4,29 (q, 2H), 2,58 (s, 3H), 1,41 (t, 3H), 1,33 (t, 3H). 19 F-RMN (376 MHz, CDCl3): δ [ppm] = -62,13 (s, 3F). Intermediário 196A 6-[4-metil-3-(trifluorometil)fenil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina- 2-carboxilato de etila

[534] A uma solução de 1-{2-[4-metil-3-(trifluorometil)fenil]-2- oxoetil}-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila (Intermediário 195A, 5,60 g, 13,15 mmol, 97% de pureza) em 100 ml de ácido acético, ace- tato de amônio (20,27 g, 262,99 mmol) foi adicionada, e a mistura foi agitada a 110°C durante a noite. A solução foi em seguida despejada em água gelada e subsequentemente filtrada. Os sólidos foram lava- dos com água e secados a ar para fornecer o composto do título (4,30 g, 90% de teoria). 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,93 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,42 (s, 1H), 4,35 (q, 2H), 2,50 (s, 3H), 1,33 (t, 3H). 19 F-RMN (376 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = -60,35 (s, 3F). Intermediário 197A Ácido 6-[4-metil-3-(trifluorometil)fenil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]- pirazina-2-carboxílico

[535] Ao 6-[4-metil-3-(trifluorometil)fenil]-4-oxo-4,5-di-hidro- pirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxilato de etila (Intermediário 196A, 4,30 g, 11,77 mmol) em 40 ml etanol, solução de hidróxido de sódio aquoso (3,0 M, 20 ml) foi adicionada, e a mistura foi agitada em RT durante 4 h. Em seguida, o valor de pH da fase aquosa foi ajustada para 6 com ácido clorídrico diluído (3,0 M). O precipitado foi filtrado, lavado com água e secado a ar para fornecer o composto do título (3,77 g, 89% de teoria, 93% de pureza).

LC/EM [Método 37]: Rt = 3,41 min; EM (ESIpos): m/z = 338 [M+H]+. 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13,28 (s, 1H), 11,91 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,37 (s, 1H), 2,52 (s, 3H). 19 F-RMN (282 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = -60,31 (s, 3F). Intermediário 198A 1-{2-[3-metil-4-(trifluorometil)fenil]-2-oxoetil}-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila

[536] Uma mistura de 1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila (3,00 g, 14,1 mmol), 2-bromo-1-[3-metil-4-(trifluorometil)fenil]etanona (Inter- mediário 188A, 4,37 g, 15,5 mmol) e carbonato de potássio (2,15 g, 15,5 mmol) em acetona (40 ml) foi agitada em RT durante a noite. Após a filtragem dos sólidos, o filtrado foi evaporado e o resíduo divi- dido entre diclorometano e água. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura, em seguida secada sobre sulfato de sódio e evaporada para fornecer o composto do título (5,70 g, 81% de teoria, 83% de pu- reza). LC/EM [Método 6]: Rt = 1,29 min; EM (ESIpos): m/z = 413 [M+H]+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8,11 (s, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,36 (s, 1H), 6,30 (s, 2H), 4,31 (q, 2H), 4,20 (q, 2H), 2,55 (s, 3H), 1,31 (t, 3H), 1,19 (t, 3H). 19 F-RMN (376 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = -60,95 (s, 3F). Intermediário 199A 6-[3-metil-4-(trifluorometil)fenil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina- 2-carboxilato de etila

[537] Acetato de amônio (21,3 g, 276,5 mmol) foi adicionado a uma solução de 1-{2-[3-metil-4-(trifluorometil)fenil]-2-oxoetil}-1H- pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila (Intermediário 198A, 5,70 g, 13,8 mmol) em ácido acético (100 ml). Após agitação a 110°C durante a noite, a solução foi despejada em água gelada e, em seguida, filtrada. A massa de filtro foi lavada com água e secada a ar para fornecer o composto do título (4,88 g, 97% de teoria). 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,88 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,79-7,77 (m, 2H), 7,44 (s, 1H), 4,36 (q, 2H), 2,50 (s, 3H), 1,34 (t, 3H). 19 F-RMN (282 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = -60,31 (s, 3F). Intermediário 200A Ácido 6-[3-metil-4-(trifluorometil)fenil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]- pirazina-2-carboxílico

[538] Solução de hidróxido de sódio aquoso (20 ml, 3,0 M) foi adici- onado a uma solução de 6-[3-metil-4-(trifluorometil)fenil]-4-oxo-4,5-di- hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxilato de etila (Intermediário 199A, 4,88 g, 13,4 mmol) em etanol (40 ml), e a mistura foi agitada em RT du- rante 4 h. O valor de pH da fase aquosa foi ajustado para 6 com ácido clorídrico diluído (3 M). Os sólidos precipitados foram filtrados e lavados com água para fornecer o composto do título (3,01 g, 66% de teoria). LC/EM [Método 30]: Rt = 1,24 min, EM (ESIpos): m/z = 338 [M+H]+.

H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13,31 (s, 1H), 11,85 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,80-7,75 (m, 2H), 7,39 (s, 1H), 2,51 (s, 3H). 19 F-RMN (376 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = -60,15 (s, 3F). Intermediário 201A 7-bromo-n-hidróxi-3,4-di-hidronaftalen-1(2H)-imina

[539] Uma mistura de 7-bromo-3,4-di-hidronaftalen-1(2H)-ona (40,0 g, 178 mmol), cloridrato de hidroxilamina (37,0 g, 533 mmol) e acetato de sódio (45,2 g, 551 mmol) em 200 ml de etanol foi agitada a 80°C durante 2 h. Após resfriamento para temperatura ambiente, 100 ml de água foi adicionado, e o etanol foi removido sob pressão reduzi- da. O sólido foi coletado por filtragem, lavado com água e secado no forno para fornecer 41,0 g (93% de teoria, 97% de pureza) do compos- to do título. LC/EM [Método 6]: Rt = 1,11 min; EM (ESIpos): m/z = 240 [M+H]+. 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 8,06 (d, 1H), 7,37 (dd, 1H), 7,03 (d, 1H), 2,79 (t, 2H), 2,71 (t, 2H), 1,89-1,83 (m, 2H). Intermediário 202A 7-bromonaftalen-1-amina e 8-bromo-2-metil-4,5-di-hidronafto[1,2- d][1,3]oxazol

[540] Ácido sulfúrico concentrado (37,9 ml, 711 mmol) foi adicio- nado a uma mistura de 7-bromo-n-hidróxi-3,4-di-hidronaftalen-1(2H)- imina (Intermediário 201A, 35,0 g, 142 mmol) e anidrido acético (40,2 ml, 426 mmol) em ácido acético (100 ml) em temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada a 60°C durante 24 h. Após resfriamento para temperatura ambiente, a mistura de reação foi extinta com água (100 ml), o pH foi ajustada para 13 com solução de hidróxido de sódio aquoso a 6M, e a mistura foi extraída com acetato de etila. As cama- das orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de magnésio anidroso, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em sílica-gel (eluente: éter de pe- tróleo/acetato de etila 19:1) para fornecer duas frações de produto. Fração 1: 14,00 g (44% de teoria, 99% de pureza) de 7-bromonaftalen- 1-amina. LC/EM [Método 6]: Rt = 1,08 min; EM (ESIpos): m/z = 222 [M+H]+. 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8,33 (s, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,49 (dd, 1H), 7,23 (t, 1H), 7,08 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 5,83 (s, 2H). Fração 2: 6,00 g (16% de teoria, 95% de pureza) de 8-bromo-2-metil- 4,5-di-hidronafto[1,2-d][1,3]oxazol. LC/EM [Método 30]: Rt = 1,62 min; EM (ESIpos): m/z = 264 [M+H]+. 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7,49 (s, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 3,10-3,04 (t, 2H), 2,97-2,91 (m, 2H), 2,46 (s, 3H). Intermediário 203A 7-bromo-1-fluoro-naftaleno

[541] A uma solução de dietil éterate de trifluoreto de boro (23,73 g, 47% em dietil éter, 78,6 mmol) em 40 ml 1,2-dimetoxietane foi adici- onado, a -5°C, uma solução de 8-amino-2-bromo-naftaleno (Intermedi- ário 202A / Fração 1, 16,00 g, 72,0 mmol) em 3o ml de 1,2- dimetoxietano gota a gota durante 30 min. Após uma hora, uma solu- ção de terc-butilnitrila (7,09 g, 68,8 mmol) em 3o ml de 1,2- dimetoxietano foi adicionado, e a mistura foi agitada em RT durante 2 h. O solvente foi em seguida removido sob pressão reduzida. O resí-

duo foi dissolvido em 60 ml de o-xileno e aquecida até refluxo durante 50 min. Após resfriamento para temperatura ambiente, a mistura foi concentrada. O resíduo foi dissolvido em diclorometano e lavado com solução de hidrogencarbonato de sódio aquoso. A fase orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em sílica-gel (eluente: éter de petróleo, 100%) para fornecer 9,48 g (58% de teoria) do composto do título. 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 8,27 (s, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,60 (d, 2H), 7,45-7,39 (m, 1H), 7,20-7,15 (m, 1H). 19 F-RMN (376 MHz, CDCl3): δ [ppm] = -122,94 (s, 1F). Intermediário 204A 1-(8-fluoro-2-naftil)etanona

[542] n-Butillítio (14,9 ml, 2,5 M em THF, 37,3 mmol) foi adiciona- do a uma solução de 7-bromo-1-fluoro-naftaleno (Intermediário 203A, 8,00 g, 35,6 mmol) em 100 ml de THF sob nitrogênio a -70°C, e a so- lução foi mantida agitando nesta temperatura durante 1 h. Em seguida, N-metóxi-n-metilacetamida (4,03 g, 39,1 mmol) foi adicionada. Após agitação a -70°C durante 20 min, água (20 ml) foi adicionada, e a mis- tura resultante foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e evaporadas sob pressão reduzida para fornecer 6,37 g (95% de teoria) do composto do título. 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 8,71 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,56-7,51 (m, 1H), 7,26-7,21 (m, 1H), 2,73 (s, 3H). 19 F-RMN (376 MHz, CDCl3): δ [ppm] = -121,22 (s, 1F). Intermediário 205A

2-bromo-1-(8-fluoro-2-naftil)etanona

[543] 1-(8-fluoro-2-naftil)etanona (Intermediário 204A, 6,00 g, 31,9 mmol) e tribrometo de feniltrimetilamônio (11,98 g, 31,9 mmol) em 150 ml de diclorometano foram agitados em RT durante 4 h. A mistura de reação foi em seguida concentrada, e o resíduo foi purificado por cromatografia rápida em sílica-gel (200 g; eluente: 0-2% de acetato de etila em éter de petróleo) para fornecer o composto do título (7,7 g, 83% de teoria, 92% de pureza). 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 8,75 (s, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,54-7,59 (m, 1H), 7,26-7,23 (m, 1H), 4,60 (s, 2H). 19 F-RMN (376 MHz, CDCl3): δ [ppm] = -120,66 (s, 1F). Intermediário 206A Dietila 1-[2-(8-fluoro-2-naftil)-2-oxoetil]-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato

[544] Uma mistura de 1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila (3,00 g, 14,1 mmol), 2-bromo-1-(8-fluoro-naftalen-2-il)etanona (Intermediário 205A, 3,78 g, 14,1 mmol) e carbonato de potássio (2,15 g, 15,6 mmol) em acetona (40 ml) foi agitada em RT durante a noite. Após a filtragem dos sólidos, o filtrado foi evaporado e o resíduo dividido entre dicloro- metano e água. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura, em seguida secada sobre sulfato de sódio e concentrada. O produto cru foi purificado por cromatografia rápida em sílica-gel (80 g, eluente: 0- 20% de acetato de etila em éter de petróleo) para fornecer o composto do título (4,21 g, 70% de teoria, 94% de pureza).

LC/EM [Método 6]: Rt = 1,25 min; EM (ESIpos): m/z = 399 [M+H]+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8,85 (s, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,14-8,10 (m, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,77-7,72 (m, 1H), 7,55-7,50 (m, 1H), 7,39 (s, 1H), 6,46 (s, 2H), 4,33 (q, 2H), 4,24 (q, 2H), 1,32 (t, 3H), 1,18 (t, 3H). Intermediário 207A 6-(8-fluoro-2-naftil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- carboxilato de etila

[545] Acetato de amônio (16,29 g, 211,35 mmol) foi adicionado a uma solução de 1-[2-(8-fluoro-2-naftil)-2-oxoetil]-1H-pirazol-3,5- dicarboxilato de dietila (Intermediário 206A, 4,21 g, 10,57 mmol) em ácido acético (50 ml), e a mistura foi agitada a 110°C durante a noite. Após res- friamento para RT, a solução foi despejada em água gelada, e o precipi- tado foi filtrado e lavado com água. O sólido foi secado a ar para fornecer 3,5 g (48% de teoria, 51% de pureza) do composto do título que continha cerca de 23% de produto de hidrólise de éster ácido 6-(8-fluoro-2-naftil)- 4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico. Este material foi usado para a etapa seguinte sem outra purificação. LC/EM [Método 6]: Rt = 1,08 min; EM (ESIneg): m/z = 350 [M-H]. Intermediário 208A Ácido 6-(8-fluoro-2-naftil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- carboxílico

[546] Uma solução de 6-(8-fluoro-2-naftil)-4-oxo-4,5-di-hidro-

pirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxilato de etila (Intermediário 207A, 3,5 g, 7,37 mmol, 51% de pureza, contendo 23% de produto de hidrílise de éster desejado) em 20 ml de etanol foi agitada com solução de hidró- xido de sódio aquoso (15 ml, 3,0 M) em RT durante 4 h. Em seguida, o valor de pH da fase aquosa foi ajustada para 6 com ácido clorídrico diluído (3 M). Os sólidos precipitados foram isolados por filtragem, la- vados com água e secado a ar para fornecer o composto do título (2,19 g, 79% de teoria, 85% de pureza). 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13,28 (br. s, 1H), 12,03 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,13 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,64-7,57 (m, 1H), 7,47-7,43 (m, 1H), 7,41 (s, 1H). Intermediário 209A rac-2-bromo-1-(3,4-di-hidro-2H-cromen-2-il)etanona

[547] Uma solução de ácido cromano-2-carboxílico (0,20 g, 1,1 mmol) em cloreto de tionila (5,0 ml) foi agitada a 80°C durante 2 h. Após resfriamento para temperatura ambiente, o cloreto de tionila foi removido sob pressão reduzida para fornecer um sólido que foi dissolvido em 10 ml de THF e 10 ml de acetonitrila. Em seguida, [(trimetilsilil)metil]diazeno (1,1 ml, solução a 2,0 M em hexano, 2,2 mmol) foi adicionado à solução agitada. Após 1 h, 40% de solução de ácido bromídrico aquoso (0,23 ml) foi adicionado a 0°C. A mistura resultante foi agitada durante durante 15 min. Em seguida, a solução de bicarbonato de sódio aquoso saturado foi adicionado cuidadosamente para ajustar o valor de pH acima de 7. As camadas foram separadas, e a camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resí- duo foi purificado por cromatografia rápida em sílica-gel (eluente: éter de petróleo/ acetato de etila 19:1) para fornecer o composto do título (0,19 g, 66% de teoria).

H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 7,17-7,05 (m, 2H), 6,95-6,85 (m, 2H), 4,76-4,72 (m, 1H), 4,42 (d, 1H), 4,26 (d, 1H), 2,90-2,73 (m, 2H), 2,37-2,29 (m, 1H), 2,15-2,05 (m, 1H). Intermediário 210A 1-[2-(3,4-di-hidro-2H-cromen-2-il)-2-oxoetil]-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de rac-dietila

[548] Uma mistura de 1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila (2,00 g, 9,42 mmol), 2-bromo-1-(3,4-di-hidro-2H-cromen-2-il)etanona (Inter- mediário 209A, 2,52 g, 9,90 mmol) e carbonato de potássio (1,43 g, 10,4 mmol) em acetona seca (50 ml) foi agitada em RT durante a noi- te. Após a filtragem dos sólidos, o filtrado foi evaporado e o resíduo dividido entre diclorometano e água. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura, em seguida secada sobre sulfato de sódio e concen- trada. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em sílica-gel (80 g, eluente: 0-25% de acetato de etila em éter de petróleo) para for- necer o composto do título (2,88 g, 79% de teoria). 1 H-RMN (300 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 7,44 (s, 1H), 7,21-7,16 (m, 1H), 7,12-7,10 (m, 1H), 6,95-6,90 (m, 2H), 5,95 (d, 1H), 5,69 (d, 1H), 4,75- 4,71 (m, 1H), 4,42 (q, 2H), 4,30 (q, 2H), 2,88-2,82 (m, 2H), 2,36-2,17 (m, 2H), 1,40 (t, 3H), 1,35 (t, 3H). Intermediário 211A 6-(3,4-di-hidro-2H-cromen-2-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina- 2-carboxilato de rac-etila

[549] Uma mistura de dietila 1-[2-(3,4-di-hidro-2H-cromen-2-il)-2- oxoetil]-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato (Intermediário 210A, 2,88 g, 7,45 mmol) e acetato de amônio (11,49 g, 149,1 mmol) em ácido acético (50 ml) foi agitada a 110°C durante a noite. A solução foi em seguida despejada em água gelada e filtrados. A massa de filtro foi lavada com água e secado a ar para fornecer o composto do título (1,58 g, 63% de teoria). 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,74 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,14-7,10 (m, 2H), 6,90-6,85 (m, 2H), 5,01-4,98 (m, 1H), 4,33 (q, 2H), 2,93-2,75 (m, 2H), 2,26-2,20 (m, 2H), 1,32 (t, 3H). Intermediário 212A Ácido rac-6-(3,4-di-hidro-2H-cromen-2-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo- [1,5-a]pirazina-2-carboxílico

[550] Solução de hidróxido de sódio aquoso (5,0 ml, 3,0 M) foi adi- cionado a uma solução de 6-(3,4-di-hidro-2H-cromen-2-il)-4-oxo-4,5-di- hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxilato de etila (Intermediário 211A, 1,50 g, 4,42 mmol) em 10 ml etanol, e a mistura foi agitada em RT duran- te 2 h. O valor de pH da fase aquosa foi ajustada para 6 com ácido clorí- drico diluído (3 M). Os sólidos foram isolados por filtragem, lavados com água e secados a ar produzindo 1,10 g do composto do título cru.

[551] 150 mg deste material foram purificados por HPLC prepara- tiva (coluna: XBridge prep C18, 10 µm, 19 x 250 mm; fase móvel A: água com carbonato de amônio a 10 mM, fase móvel B: acetonitrila; gradiente: 35% de B a 40% de B em 8 min;detecção: 254/220 nm) pa- ra fornecer o composto do título (51 mg, 98% de pureza, dados analíti- cos abaixo). Outros 950 mg do produto cru foram lavados com metanol e água para fornecer 507 mg do composto do título com 86% de pure-

za (produção combinada: 35% de teoria). LC/EM [Método 38]: Rt = 2,28 min; EM (ESIpos): m/z = 312 [M+H]+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13,28 (br. s, 1H), 11,69 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,13-7,10 (m, 2H), 6,90-6,86 (m, 2H), 5,01-4,98 (m, 1H), 2,95-2,77 (m, 2H), 2,33-2,20 (m, 2H). Intermediário 213A 1-[2-(3-fluoro-4-metilfenil)-2-oxoetil]-4-(trifluorometil)-1H-pirazol-3,5- dicarboxilato de dietila

[552] Uma mistura de 4-(trifluorometil)-1H-pirazol-3,5- dicarboxilato de dietila (Intermediário 32A, 505 mg, 1,80 mmol), 2- bromo-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etan-1-ona (500 mg, 2,16 mmol) e car- bonato de potássio (623 mg, 4,51 mmol) em acetona (16 ml) foi agita- da em RT durante 3 h. Os materiais solúveis foram filtrados e lavados com acetona. O filtrado foi concentrado e secado sob pressão reduzi- da para fornecer o composto do título cru (918 mg, 75% de teoria, 64% de pureza) que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. LC/EM [Método 3]: Rt = 2,26 min; EM (ESIpos): m/z = 431 [M+H]+. Intermediário 214A 6-(3-fluoro-4-metilfenil)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo- [1,5-a]pirazina-2-carboxilato de etila

[553] Uma mistura de 1-[2-(3-fluoro-4-metilfenil)-2-oxoetil]-4- (trifluorometil)-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila (Intermediário

213A, 987 mg, 64% de pureza, 1,46 mmol) e acetato de amônio (4,49 g, 58,3 mmol) em ácido acético (29 ml) foi aquecida para 110 °C du- rante 3 d. Após resfriamento para RT, a mistura foi despejada em água (400 ml) e o precipitado foi coletado por filtragem, lavado com acetato de etila (10 ml) e MTBE (50 ml) e secado para fornecer o composto do título (628 mg, 96% de teoria, 85% de pureza) que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. LC/EM [Método 3]: Rt = 1,96 min; EM (ESIneg): m/z = 382 [M-H]-. 1 H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12,12 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,62 (dd, 1H), 7,57-7,51 (m, 1H), 7,47-7,39 (m, 1H), 4,39 (q, 2H), 2,29 (s, 3H), 1,32 (t, 3H). Intermediário 215A Ácido 6-(3-fluoro-4-metilfenil)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidro- pirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico

[554] Uma mistura de etil 6-(3-fluoro-4-metilfenil)-4-oxo-3- (trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxilato (Inter- mediário 214A, 628 mg, 1,64 mmol) e hidróxido de lítio (392 mg, 16,4 mmol) em etanol (6,6 ml) e água (3,3 ml) foi agitada em RT durante 4 h. O etanol foi removido sob pressão reduzida e a fase aquosa resul- tante foi ajustada para pH 2 pela adição de ácido clorídrico a 1,0 M. O precipitado foi coletado por filtragem e secado para fornecer o com- posto do título (531 mg, 80% de teoria, 88% de pureza) que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. LC/EM [Método 3]: Rt = 1,27 min; EM (ESIpos): m/z = 356 [M+H]+. 1 H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 14,05 (br s, 1H), 12,08 (br s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,64-7,59 (m, 1H), 7,56-7,52 (m, 1H), 7,48-7,39 (m,

1H), 2,29 (s, 3H). Intermediário 216A 1-[2-(3-cloro-4-metilfenil)-2-oxoetil]-4-metil-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila

[555] Uma mistura de 4-metil-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de die- tila (Intermediário 54A, 600 mg, 2,65 mmol), 2-bromo-1-(3-cloro-4- metilfenil)etan-1-ona (1,13 g, 70 % de pureza, 3,18 mmol) e carbonato de potássio (916 mg, 6,63 mmol) em acetona (23 ml) foi agitada em RT durante a noite. Os materiais solúveis foram filtrados e lavados com acetona. O filtrado foi concentrado e secado sob pressão reduzi- da para fornecer o composto do título cru (1,25 g, 98% de teoria, 82% de pureza) que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. LC/EM [Método 3]: Rt = 2,28 min; EM (ESIpos): m/z = 393 [M+H]+. Intermediário 217A 6-(3-cloro-4-metilfenil)-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina- 2-carboxilato de etila

[556] Uma mistura de 1-[2-(3-cloro-4-metilfenil)-2-oxoetil]-4-metil- 1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila (Intermediário 216A, 1,24 g, 82% de pureza, 2,59 mmol) e acetato de amônio (7,98 g, 104 mmol) em ácido acético (52 ml) foi agitada a 110 °C durante a noite. Após resfriamento para RT, a mistura foi despejada em água (600 ml) e o precipitado foi coletado por filtragem e secado para fornecer o composto do título (890 mg, 99% de teoria) que foi usado na etapa seguinte sem outra purifica- ção. LC/EM [Método 3]: 1,99 min; EM (ESIneg): m/z = 344 [M-H]-. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,57 (br s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,63 (dd, 1H), 7,47 (d, 1H), 4,34 (q, 2H), 2,64 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 1,33 (t, 3H). Intermediário 218A Ácido 6-(3-cloro-4-metilfenil)-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]- pirazina-2-carboxílico

[557] Uma mistura de 6-(3-cloro-4-metilfenil)-3-metil-4-oxo-4,5-di- hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxilato de etila (Intermediário 217A, 890 mg, 2,57 mmol) e hidróxido de lítio (616 mg, 25,7 mmol) em meta- nol (100 ml) e água (25 ml) foi agitada em RT durante 4 h. O metanol foi removido sob pressão reduzida e a fase aquosa resultante foi ajus- tada para pH 2 pela adição de ácido clorídrico a 1,0 M. O precipitado foi coletado por filtragem e secado para fornecer o composto do título (700 mg, 86% de teoria). LC/EM [Método 7]: Rt = 0,81 min; EM (ESIneg): m/z = 316 [M-H]-. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13,08 (br s, 1H), 11,52 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,63 (dd, 1H), 7,46 (d, 1H), 2,63 (s, 3H), 2,38 (s, 3H). Intermediário 219A 1-[2-(3-cloro-4-metilfenil)-2-oxoetil]-4-(trifluorometil)-1H-pirazol-3,5- dicarboxilato de dietila

[558] Uma mistura de 4-(trifluorometil)-1H-pirazol-3,5- dicarboxilato de dietila (Intermediário 32A, 600 mg, 2,14 mmol), 2- bromo-1-(3-cloro-4-metilfenil)etan-1-ona (909 mg, 70 % de pureza, 2,57 mmol) e carbonato de potássio (740 mg, 5,35 mmol) em acetona (19 ml) foi agitada em RT durante a noite. Os materiais solúveis foram filtrados e lavados com acetona. O filtrado foi concentrado e secado sob pressão reduzida para fornecer o composto do título cru (1,20 g, 99% de teoria, 79% de pureza) que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. LC/EM [Método 3]: Rt = 2,37 min; EM (ESIpos): m/z = 447 [M+H]+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8,06 (d, 1H), 7,91 (dd, 1H), 7,61 (d, 1H), 6,27 (s, 2H), 4,36 (q, 2H), 4,26 (q, 2H), 2,45 (s, 3H), 1,32- 1,28 (m, 3H), 1,13 (t, 3H). Intermediário 220A 6-(3-cloro-4-metilfenil)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]- pirazina-2-carboxilato de etila

[559] Uma mistura de 1-[2-(3-cloro-4-metilfenil)-2-oxoetil]-4- (trifluorometil)-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila (Intermediário 219A, 1,20 g, 79% de pureza, 2,12 mmol) e acetato de amônio (6,54 g, 84,9 mmol) em ácido acético (42 ml) foi agitada a 110 °C durante a noite. Após resfriamento para RT, a mistura foi despejada em água (600 ml) e o precipitado foi coletado por filtragem e secado para forne-

cer o composto do título (920 mg, quant., 93% de pureza) que foi usa- do na etapa seguinte sem outra purificação. LC/EM [Método 3]: Rt = 2,11 min; EM (ESIpos): m/z = 400 [M+H]+. Intermediário 221A Ácido 6-(3-cloro-4-metilfenil)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo- [1,5-a]pirazina-2-carboxílico

[560] Uma mistura de 6-(3-cloro-4-metilfenil)-4-oxo-3- (trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxilato de etila (Intermediário 220A, 920 mg, 93% de pureza, 2,14 mmol) e hidróxido de lítio (513 mg, 21,4 mmol) em metanol (100 ml) e água (20 ml) foi agitada em RT durante 4 h. O metanol foi removido sob pressão redu- zida e a fase aquosa resultante foi ajustada para pH 2 pela adição de ácido clorídrico a 1,0 M. O precipitado foi coletado por filtragem e se- cado para fornecer o composto do título (700 mg, 88% de teoria). LC/EM [Método 7]: Rt = 0,81 min; EM (ESIneg): m/z = 370 [M-H]-. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 14,00 (br s, 1H), 12,10 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,66 (dd, 1H), 7,49 (d, 1H), 2,39 (s, 3H). Intermediário 222A 1-[2-(5-metilquinolin-3-il)-2-oxoetil]-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila

[561] A uma solução de 2-bromo-1-(5-metilquinolin-3-il)etanona (In- termediário 74A, 5,81 g, 22,0 mmol) em acetona (300 ml) foram adicio- nados 1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila (4,67 g, 22,0 mmol) e carbo-

nato de potássio (9,12 g, 66,00 mmol). A mistura foi agitada em tempera- tura ambiente durante a noite. Após a filtragem dos sólidos, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o produto cru. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em sílica-gel (eluente: éter de pe- tróleo-etil acetato 6:1) para fornecer o composto do título (7,23 g, 81% de teoria, 97% de pureza). LC/EM [Método 20]: Rt = 1,04 min; EM (ESIpos): m/z = 396 [M+H]+. 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 9,38 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,84-7,98 (m, 1H), 7,60-7,63 (m, 1H), 7,40 (s, 1H), 2,81 (s, 3H), 6,52 (s, 2H), 4,33 (q, 2H), 4,23 (q, 2H), 1,30-1,35 (t, 3H), 1,20 (t, 3H). Intermediário 223A 6-(5-metilquinolin-3-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- car- boxilato de etila

[562] Uma solução de 1-[2-(5-metilquinolin-3-il)-2-oxoetil]-1H- pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila (Intermediário 222A, 7,23 g, pureza de 97%, 17,7 mmol) e acetato de amônio (27,3 g, 355 mmol) em ácido acético (100 ml) foi agitada durante a noite a 110°C. A solução foi des- pejada em água gelada, em seguida filtrada e a massa de filtro lavada com água. Secagem dos sólidos a ar fornece 6,15 g (quant.) do com- posto do título. 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 12,15 (br s, 1H), 9,28 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 7,93-7,90 (m, 1H), 7,75-7,70 (m, 1H), 7,55-7,52 (m, 1H), 7,48 (s, 1H), 4,37 (q, 2H), 8,86 (s, 1H), 2,77 (s, 3H), 1,36(t, 3H). Intermediário 224A Cloridrato de ácido 6-(5-metilquinolin-3-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo- [1,5-a]pirazina-2-carboxílico x HCl

[563] A uma solução de 6-(5-metilquinolin-3-il)-4-oxo-4,5-di-hidro- pirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxilato de etila (Intermediário 223A, 6,15 g, 17,65 mmol) em etanol (300 ml), hidróxido de sódio aquoso (20 ml, 3 N) foi adicionada. Após agitação durante 4 horas em temperatura ambiente, a mistura foi extraída com acetato de etila (100 ml). O valor de pH de fase aquosa foi ajustado para 1 com ácido clorídrico diluído (3 M). O precipitado foi filtrado, lavado com água e secado a ar para fornecer o composto do título (6,30 g, 97% de teoria, 97% de pureza). LC/EM [Método 39]: Rt = 0,85 min; EM (ESIpos): m/z = 321 [M+H]+. 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 12,17 (br s, 1H), 9,40 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,84-7,78 (m, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,43 (s, 1H), 2,80 (s, 3H). Intermediário 225A [(2R)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-2-fenil-etil]metanossulfonato

[564] O composto do título foi preparado de acordo com J. Med. Chem. 1994, 37, 1810 de N-boc-D-fenilglIcinol (2,00 g). Produção: 2,31 g (90% de teoria; puros por LC, contêm algumas impurezas por RMN). Este material não foi também purificado. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7,66 (d, 1H), 7,38 – 7,27 (m, 5H), 4,88 (m, 1H), 4,26 (m, 2H), 3,15 (s, 3H), 1,38 (s, 9H). Intermediário 226A N-[(1R)-2-azido-1-fenil-etil]carbamato de terc-Butila

[565] Azida de sódio (216 mg, 3,33 mmol) foi adicionada em RT a uma solução de [(2R)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-2-fenil- etil]metanossulfonato (Intermediário 225A, 500 mg, 1,59 mmol) em DMF (10 ml). Esta mistura foi agitada durante a noite a RT, em segui- da aquecida para 60 °C e agitada durante a noite novamente. A mistu- ra foi resfriada para RT e diluída com água. O precipitado foi lavado com água e secado sob pressão reduzida em RT, produzindo o composto do título (310 mg, 73% de teoria). LC/EM [Método 3]: Rt = 1,94 min; EM (ESIpos): m/z = 163 (M+H- COOtBu)+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7,64 (d, 1H), 7,37–7,25 (m, 5H), 4,73 (m, 1H), 4,49 (m, 2H), 1,38 (s, 9H). Intermediário 227A Cloridrato de (1R)-2-azido-1-fenil-etanamina x HCl

[566] Uma solução de N-[(1R)-2-azido-1-fenil-etil]carbamato de terc-butila (Intermediário 226A, 300 mg, 1,44 mmol) e metoxibenzeno (0,62ml; 5,72 mmol) em 1,4-dioxano (5 ml) foi tratada em RT com so- lução de cloreto de hidrogel a 4 N em dioxano (2,86 ml, 11,4 mmol). Após agitação durante a noite, a solução foi evaporada. O resíduo foi tomado com etanol e evaporado (três vezes). O sólido foi secado em alto vácuo. Este material (239 mg, produção quantitativa) foi usado sem outra purificação, algumas impurezas detectáveis por RMN. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8,8 (bs, 3H), 7,55 (m, 2H),

7,44 (m, 3H), 4,49 (m, 1H), 3,86 (m, 2H). Intermediário 228A Ácido (3R)-3-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)-3-(4-fluoro-fenil)propanoico

[567] Uma mistura de anidrido ftálico (400 mg, 2,18 mmol) e áci- do (3R)-3-amino-3-(4-fluoro-fenil)propanoico (323 mg, 2,18 mmol) em DMF (2,8 ml ) foi aquecida para 120° durante 110 min em um forno de micro-ondas. Após reafriamento, a mistura foi filtrada e os sólidos fo- ram lavados com água e secados a 40° a vácuo durante a noite para fornecer o composto do título (600 mg, 83% de teoria, 95% de pureza). 19 F-RMN (376,6 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = -114,7 (m). Intermediário 229A N-[(2S)-2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)-2-(4-fluoro-fenil)etil]carbamato de terc-butila

[568] Em um frasco secado a forno ácido (3R)-3-(1,3- dioxoisoindolin-2-il)-3-(4-fluoro-fenil)propanoico (Intermediário 228A, 3,50 g, 11,2 mmol) em t-butanol (35 ml) foi tratado com azida de dife- nilfosporila (4,61 g, 16,8 mmol) e trimetilamina (3,34 ml, 16,8 mmol) e aquecido durante 90 min sob argônio para 80°C. A mistura crua foi combinada com uma batelada prévia, preparada de 300 mg de ácido (3R)-3-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)-3-(4-fluoro-fenil)propanoico. As mistu-

ras de reação cruas combinadas foram evaporadas e tomadas com metil t-butil éter. Após preparação aquosa e uma lavagem final com salmoura, a solução etérea foi filtrada através de um filtro repelente de água e evaporada. O produto cru foi purificado por cromatografia de sílica (eluente: gradiente de hexano/etilacetat) para fornecer o com- posto do título (2,06 g, 43% de teoria, 90% de pureza). 19 F-RMN (376,6 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = -115,0 (m). Intermediário 230A 2-[(1S)-2-amino-1-(4-fluoro-fenil)etil]isoindolina-1,3-diona; sal de ácido 2,2,2-trifluoroacético

[569] N-[(2S)-2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)-2-(4-fluoro- fenil)etil]carbamato de terc-butila (Intermediário 229A, 2,06 g, 5,36 mmol) foi agitada durante 2 h em RT em 20 ml de uma mistura de di- clorometano/ácido trifluoroacético (1:1; v/v). A mistura foi evaporada, o resíduo tratado várias vezes com diclorometano e tomado com tolueno e evaporada até secura. Isto produziu, após secagem, a vácuo, o composto do título (2,18 g, 97% de teoria, 95% de pureza) que foi usado sem outra purificação. 19 F-RMN (376,6 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = -73,9 (s), -113,9 (m). Intermediário 231A 2-[(1S)-1-(4-fluoro-fenil)-2-morfolino-etil]isoindolina-1,3-diona

[570] Sal de ácido 2,2,2-trifluoroacético de 2-[(1S)-2-amino-1-(4- fluoro-fenil)etil]isoindolina-1,3-diona (Intermediário 230A, 300 mg, 1,06 mmol) e carbonato de potássio (437,5 mg, 3,17 mmol) em acetonitrila (4 ml) foram tratados com 1-bromo-2-(2-bromoetoxi)etano. A mistura foi aquecida durante 90 min a 110°C no forno de micro-ondas. Esta mistura foi combinada com 3 bateladas idênticas para preparação. Após evaporação até aproximadamente 1/5 do volume inicial, a mistu- ra foi diluída com água e diclorometano. Após preparação aquosa e uma lavagem final com salmoura, a fase orgânica foi filtrada através de um filtro repelente de água e evaporada para fornecer o composto do título (1,66 g). O produto cru foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. Intermediário 232A (1S)-1-(4-fluoro-fenil)-2-morfolino-etanamina

[571] Em um frasconete de micro-ondas, uma solução de 2-[(1S)- 1-(4-fluoro-fenil)-2-morfolino-etil]isoindolina-1,3-diona (Intermediário 231A, 320 mg, 0,90 mmol) em etanol (3,3 ml) foi tratada com hidrato de hidrazina (0,22 ml, 4,52 mmol) e aquecida para 100°C no forno de micro-ondas. A mistura foi diluída com etanol e filtrada. Os sólidos fo- ram lavados com etanol. O filtrado foi combinado com os filtrados de realizações idênticas (no total: 1,60 g de material de partida emprega- do) e concentrada a vácuo. Esta foi diluída com diclorometano, agitada durante 5 min e filtrados. O filtrado foi concentrado para fornecer o composto do título (680 mg) que foi usado nas etapas seguintes sem outra purificação. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7,43 (dd, 2H), 7,10 (m, 2H),

4,08 (dd, 1H), 3,6–3,35 (m, 7H), 2,75–2-73 (m, 1H), 2,34–2,21 (m, 3H) e sinais de impurezas entre 2,5 e 4 ppm. Intermediário 233A 3-[metoxi(metil)carbamoil]azetidina-1-carboxilato de terc-butila

[572] Carbonildiimidazol (24,4 g, 150 mmol) foi adicionado em porções a uma solução de ácido 1-terc-butoxicarbonilazetidina-3- carboxílico (23,2 g, 115 mmol) em THF (250 ml) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5 h. Uma suspensão de cloridrato de N,O-dimetilidroxilamina (15,0 g, 154 mmol) em uma mistura de ace- tonitrila (300 ml) e trietilamina (22,0 ml, 162 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante 24 h. Os solven- tes foram evaporados e o resíduo foi dividido entre água (300 ml) e acetato de etila (800 ml). A camada orgânica foi separada, lavada com a 5% de solução de ácido cítrico aquoso (400 ml), água (300 ml) e salmoura (300 ml), secada sobre sulfato de magnésio anidroso, e con- centrada a vácuo para fornecer o composto do título (28,2 g, quant). Intermediário 234A 3-(4-fluoro-benzoil)azetidina-1-carboxilato de terc-butila

[573] n-butil lítio (76,8 ml, 123 mmol, solução a 1,6M de em he- xano) foi adicionado gota a gota a uma solução de 1-bromo-4-fluoro- benzeno (20,0 g, 114 mmol) em THF seco (200 ml) a -78°C sob nitro- gênio e a reação foi agitada à mesma temperatura durante 1 h. Em seguida, uma solução de 3-[metoxi(metil)carbamoil]azetidina-1- carboxilato de terc-butila (Intermediário 233A, 20,0 g. 81,9 mmol) em

THF (75 ml) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada durante 1 h a -78°C e em seguida extinta com gelo. O produto foi extraído com acetato de etila (2 × 100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (éter de petróleo/acetato de etila 80:20) para fornecer o composto do título (21,9 g, 96% de teoria). Intermediário 235A 3-[(Z)-C-(4-fluoro-fenil)-n-hidróxi-carbonimidoil]azetidina-1-carboxilato de terc-butila

[574] A uma solução de 3-(4-fluoro-benzoil)azetidina-1-carboxilato de terc-butila (Intermediário 234A, 14,0 g, 50,1 mmol) em uma mistura de metanol (120 ml) e água (20 ml), acetato de sódio (10,2 g, 125 mmol) foi adicionado seguido por cloridrato de hidroxil amina (6,90 g, 100 mmol) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada em temperatu- ra ambiente durante 12 h e, em seguida, concentrada sob pressão redu- zida. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (200 ml), lavado com 10% de solução aquosa de bicarbonato de sódio (100 ml), água (100 ml), e salmoura (100 ml), secado sobre sulfato de sódio, e evaporado sob pressão reduzida. O material cru foi purificado por cromatografia de colu- na (éter de petróleo/acetato de etila 70:30) para fornecer o composto do título (13,0 g, 88% de teoria). Intermediário 236A 3-[amino-(4-fluoro-fenil)metil]azetidina-1-carboxilato de terc-butila (Ra- cemato)

[575] 3-[(Z)-C-(4-fluoro-fenil)-n-hidróxi-carbonimidoil]azetidina-1- carboxilato de terc-butila (Intermediário 235A, 12,0 g, 40,7 mmol) foi agitada em metanol desgaseificado (300 ml) sob uma pressão de hi- drogênio (10 atm.) na presença de Pd/C (3,00 g, 10% em peso) duran- te 12 horas em temperatura ambiente. A suspensão foi filtrada e a so- lução resultante foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi tomado em 1% de solução aquosa de ácido cítrico (50 ml) e lavado com acetato de etila (2 × 100 ml). A camada aquosa separada foi basi- ficada com 10% de solução aquosa de bicarbonato de sódio (40 ml) e extraída com diclorometano (2 × 100 ml). A camada de diclorometano foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio e evaporada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (8,60 g, 74% de teoria). 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7,42-7,35 (m, 2H), 7,14-7,07 (m, 2H), 3,89-3,72 (m, 3H), 3,66-3,53 (m, 1H), 3,52-3,35 (m, 1H), 2,71- 2,58 (m, 1H), 2,14-1,93 (m, 2H), 1,35 (s, 9H). Intermediário 237A 1-[2-(4-cloro-3-metilfenil)-2-oxoetil]-4-(trifluorometil)-1H-pirazol-3,5- dicarboxilato de dietila

[576] A uma solução de 4-(trifluorometil)-1H-pirazol-3,5- dicarboxilato de dietila (Intermediário 32A, 500 mg, 1,78 mmol) em ace- tona (16 ml) foram adicionados 2-bromo-1-(4-cloro-3-metilfenil)etanona (546 mg, 2,14 mmol) e carbonato de potássio (616 mg, 4,46 mmol). A mistura foi agitada em RT durante 1 h. A mistura de reação foi em segui- da filtrada, a massa de filtro foi lavada com acetona, e os filtrados combi- nados foram evaporados até secura. O produto cru foi purificado por cromatografia rápida em sílica-gel (gradiente de ciclo-hexano/etilacetato). Produção: 640 mg (80% de teoria). LC/EM [Método 3]: Rt = 2,40 min; EM (ESIpos): m/z = 447 [M+H]+. 1 H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8,04 (s, 1H), 7,88 (dd, 1H), 7,67 (d, 1H), 6,26 (s, 2H), 4,36 (q, 2H), 4,26 (q, 2H), 2,44 (s, 3H), 1,30 (t, 3H), 1,14 (t, 3H). Intermediário 238A 6-(4-cloro-3-metilfenil)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]- pirazina-2-carboxilato de etila

[577] Uma mistura de 1-[2-(4-cloro-3-metilfenil)-2-oxoetil]-4- (trifluorometil)-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila (Intermediário 237A, 640 mg, 1,43 mmol) e acetato de amônio (1,10 g, 14,3 mmol) em ácido acético (6 ml) foi aquecida para 110°C durante 2 dias. Após resfriamento para RT, a mistura foi despejada em água (100 ml), e o precipitado foi coletado por filtragem, lavado com água e secado para fornecer o composto do título. Produção: 525 mg (92% de teoria). LC/EM [Método 7]: Rt = 1,11 min; EM (ESIpos): m/z = 400 [M+H]+. 1 H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12,12 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,62 (dd, 1H), 7,56 (d, 1H), 4,40 (q, 2H), 2,40 (s, 3H), 1,32 (t, 3H). Intermediário 239A Ácido 6-(4-cloro-3-metilfenil)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo- [1,5-a]pirazina-2-carboxílico

[578] Uma mistura de 6-(3,4-dimetilfenil)-4-oxo-3-(trifluorometil)- 4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxilato de etila (Intermediário 238A, 525 mg, 1,13 mmol) e hidróxido de lítio (157 mg, 6,57 mmol) em metanol (25 ml) e água (5,0 ml) foi agitada em RT durante 3 h. O me- tanol foi em seguida removido sob pressão reduzida. A fase aquosa restante foi diluída com água conduzida ao pH 2 pela adição de ácido clorídrico a 1,0 M. O precipitado foi coletado por filtragem e secado para fornecer o composto do título. Produção de 490 mg (100% de te- oria). LC/EM [Método 3]: Rt = 1,48 min; EM (ESIpos): m/z = 372 [M+H]+. 1 H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 14,01 (br s, 1H), 12,08 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,62 (dd, 1H), 7,55 (d, 1H), 2,40 (s, 3H). Intermediário 240A 4-ciclopropil-1-{2-[3-fluoro-4-metilfenil]-2-oxoetil}-1H-pirazol-3,5-di- carboxilato de dietila

[579] Uma mistura de 4-ciclopropil-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila (Intermediário 187A, 1500 mg, 5,95 mmol), 2-bromo-1-[3-fluoro- 4-metilfenil]etan-1-ona (1,65 g, 7,14 mmol) e carbonato de potássio (2,05 g, 14,8 mmol) em acetona (52 ml) foi agitada em RT durante 1 hora. O material insolúvel foi filtrado, lavado com acetona e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o composto do título cru que foi diretamente usado na etapa seguinte sem outra purifi-

cação. Produção: 2,6 g (97% de teoria, 90% de pureza). LC/EM [Método 3]: Rt = 2,25 min; EM (ESIpos): m/z = 403 [M+H]+. Intermediário 241A 3-ciclopropil-6-[3-fluoro-4-metilfenil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]- pirazina-2-carboxilato de etila

[580] Uma mistura de 4-ciclopropil-1-{2-[3-fluoro-4-metilfenil]-2- oxoetil}-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato dietila (Intermediário 240A, 1,72 g, 90% de pureza, 3,9 mmol) e acetato de amônio (12,2 g, 158 mmol) em ácido acético (60 ml) foi aquecida para 110°C durante 3 dias. Após resfriamento para RT, a mistura de reação foi despejada em água (300 ml). O precipitado foi coletado por filtragem, lavado com água (50 ml) e secado para fornecer o composto do título. Produção: 1,20 g (85% de teoria). LC/EM [Método 3]: Rt = 1,99 min; EM (ESIpos): m/z = 356 [M+H]+. Intermediário 242A Ácido 3-ciclopropil-6-[3-fluoro-4-metilfenil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo- [1,5-a]pirazina-2-carboxílico

[581] Uma mistura de 3-ciclopropil-6-[3-fluoro-4-metilfenil]-4-oxo- 4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxilato de etila (Intermediário 241A, 1,20 g, 3,38 mmol) e solução de hidróxido de lítio aquosa a 1 N (16,9 ml, 16,9 mmol) em 25,5 ml de uma mistura de tetra-hidrofurano e metanol (5:1 % em v/v) foi agitada em RT durante 1 h. Os solventes foram destilados sob pressão reduzida, e o resíduo foi diluído com água e acidificado pela adição de ácido clorídrico a 1,0 M. O precipita- do foi coletado por filtragem e secado para fornecer o composto do título. Produção: 1,10 g (97% de teoria). LC/EM [Método 3]: Rt = 1,47 min; EM (ESIpos): m/z = 328 [M+H]+. 1 H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13,12 (br, s, 1H), 11,45 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,59 (dd, 1H), 7,52 (dd, 1H), 7,39 (t, 1H), 2,76-2,70 (m, 1H), 1,27-1,23 (m, 2H), 0,95-0,90 (m, 2H). Intermediário 243A 4-metil-1-{2-[3-fluoro-4-metilfenil]-2-oxoetil}-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila

[582] Uma mistura de dietil 4-metil-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato (Intermediário 54A, 300 mg, 1,33 mmol), 2-bromo-1-[3-fluoro-4- metilfenil]etan-1-ona (368 mg, 1,59 mmol) e carbonato de potássio (458 mg, 3,31 mmol) em acetona (12 ml) foi agitada em RT durante a noite. O material insolúvel foi filtrado, lavado com acetona e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o composto do título cru que foi diretamente usado na etapa seguinte sem outra purifi- cação. Produção: 509 mg (93% de teoria, 91% de pureza). LC/EM [Método 3]: Rt = 2,16 min; EM (ESIpos): m/z = 377 [M+H]+. Intermediário 244A 3-metil-6-[3-fluoro-4-metilfenil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- carboxilato de etila

[583] Uma mistura de 4-metil-1-{2-[3-fluoro-4-metilfenil]-2-oxoetil}-

1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila (Intermediário 243A, 509 mg, 91% de pureza, 1,24 mmol) e acetato de amônio (3,81 g, 49,4 mmol) em ácido acético (25 ml) foi aquecida para 110°C durante 3 dias. Após resfriamento para RT, a mistura de reação foi despejada em água (100 ml). O precipitado foi coletado por filtragem, lavado com água (30 ml) e secado para fornecer o composto do título, que foi diretamente usado na etapa seguinte sem outra purificação. Produção: 364 mg (80% de teoria, 89% de pureza). LC/EM [Método 3]: Rt = 1,82 min; EM (ESIpos): m/z = 330 [M+H]+. Intermediário 245A Ácido 3-metil-6-[3-fluoro-4-metilfenil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]- pirazina-2-carboxílico

[584] Uma mistura de 3-metil-6-[3-fluoro-4-metilfenil]-4-oxo-4,5-di- hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxilato de etila (Intermediário 244A, 364 mg, 1,11 mmol) e solução de hidróxido de lítio aquosa a 1 N (5,53 ml, 5,53 mmol) em 8,40 ml de uma mistura de tetra-hidrofurano e me- tanol (5:1 % em v/v) foi agitada em RT durante 3 h. Os solventes foram destilados sob pressão reduzida, e o resíduo foi diluído com água e acidificado pela adição de ácido clorídrico a 1,0 M. O precipitado foi coletado por filtragem, lavado com água e secado para fornecer o composto do título. Produção: 330 mg (99% de teoria). LC/EM [Método 3]: Rt = 1,35 min; EM (ESIpos): m/z = 302 [M+H]+. 1 H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13,12 (br, s, 1H), 11,50 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,59 (dd, 1H), 7,52 (dd, 1H), 7,39 (t, 1H), 2,63 (s, 3H), 2,28 (s, 3H). Intermediário 246A 2-bromo-1-(2,3-difluoro-4-metilfenil)etanona

[585] Uma solução de tribrometo de trimetilfenilamônio (2,21 g, 5,88 mmol) em 9,0 ml de THF foi adicionado em porções a uma solução de 1- (2,3-difluoro-4-metilfenil)etanona (1,00 g, 5,88 mmol) em THF (9,0 ml) a 50°C. A mistura foi subsequentemente agitada a 50°C durante 1 hora. Após conclusão da reação, a mistura foi filtrada, e o filtrado foi concen- trado para fornecer o produto cru que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. Produção: 2,83 g de quant., 78% de pureza). GC/MS [Método 35]: Rt = 4,46 min; EM (ESIpos): m/z = 248 [M+H]+. Intermediário 247A 4-metil-1-{2-[2,3-difluoro-4-metilfenil]-2-oxoetil}-1H-pirazol-3,5-di- carboxilato de dietila

[586] Uma mistura de 4-metil-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de die- tila (Intermediário 54A, 469 mg, 2,08mmol), 2-bromo-1-(2,3-difluoro-4- metilfenil)etanona (Intermediário 246A, 795 mg, 78% de pureza, 2,49 mmol) e carbonato de potássio (717 mg, 5,19 mmol) em acetona (18 ml) foi agitada em RT durante a noite. O material insolúvel foi filtrado, lavado com acetona e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o composto do título cru que foi diretamente usado na etapa seguinte sem outra purificação. Produção: 850 mg (92% de teor- ia, 88% de pureza). LC/EM [Método 3]: Rt = 2,23 min; EM (ESIpos): m/z = 395 [M+H]+. Intermediário 248A

3-metil-6-[2,3-difluoro-4-metilfenil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]- pirazina-2-carboxilato de etila

[587] Uma mistura de 4-metil-1-{2-[2,3-difluoro-4-metilfenil]-2- oxoetil}-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila (Intermediário 247A, 850 mg, 88% de pureza, 1,90 mmol) e acetato de amônio (5,88 g, 76,2 mmol) em ácido acético (38 ml) foi aquecida para 110°C durante 3 di- as. Após resfriamento para RT, a mistura de reação foi despejada em água (150 ml). O precipitado foi coletado por filtragem, lavado com água (30 ml) e secado para fornecer o composto do título, que foi dire- tamente usado na etapa seguinte sem outra purificação. Produção: 615 mg (88% de teoria, 95% de pureza). LC/EM [Método 3]: Rt = 1,86 min; EM (ESIpos): m/z = 348 [M+H]+. Intermediário 249A Ácido 3-metil-6-[2,3-difluoro-4-metilfenil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo- [1,5-a]pirazina-2-carboxílico

[588] Uma mistura de 3-metil-6-[2,3-difluoro-4-metilfenil]-4-oxo- 4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxilato de etila (Intermediário 248A, 139 mg, 0,42 mmol) e solução de hidróxido de lítio aquosa a 1 N (2,08 ml, 2,08 mmol) em 3,16 ml de uma mistura de tetra-hidrofurano e metanol (5:1 % em v/v) foi agitada em RT durante 1 h. Os solventes fo- ram destilados sob pressão reduzida, e o resíduo foi diluído com água e acidificado pela adição de ácido clorídrico a 1,0 M. O precipitado foi cole- tado por filtragem, lavado com água e secado para fornecer o composto do título. Produção: 111 mg (87% de teoria). LC/EM [Método 3]: Rt = 1,32 min; EM (ESIpos): m/z = 320 [M+H]+. 1 H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,59 (br s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,34 (t, 1H), 7,24 (t, 1H), 2,63 (s, 3H), 2,35 (s, 3H). Intermediário 250A 1-(2-fluoro-3,4-dimetilfenil)etanona

[589] A uma solução a 1,4 M de sec-butillítio em ciclo-hexano (12,1 ml, 16,9 mmol) foi lentamente adicionada a -70°C uma solução de 1-fluoro-2,3-dimetilbenzeno (2,0 g, 16,1 mmol) em THF (45 ml) e agitada durante 1 hora a -70°C. Em seguida, N-metóxi-n- metilacetamida foi adicionado e agitada durante 20 minutos a -70°C. Após isso, a mistura de reação foi cuidadosamente extinta com água (10 ml) e extraída três vezes com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e os sol- ventes foram removidos sob pressão reduzida. O produto cru foi purifi- cado por cromatografia rápida (gradiente ciclo-hexano/etilacetato). Produção: 909 mg (34% de teoria, pureza assumida de 70%). GC/MS [Método 35]: Rt = 3,70 min; EM (EIpos): m/z = 166 [M]+. Intermediário 251A 2-bromo-1-(2-fluoro-3,4-dimetilfenil)etanona

[590] Tribrometo de trimetilfenilamônio (452 mg, 1,20 mmol) foi adicionado em porções a uma solução de 1-(2-fluoro-3,4- dimetilfenil)etanona (Intermediário 250A, 200 mg, 1,20 mmol) em THF

(2,0 ml) e agitada durante 1 hora em RT. Após conclusão da reação, a mistura foi filtrada, e o filtrado foi concentrado para fornecer o produto cru que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. Produção: 434 mg de quant., pureza assumida de 70%). LC/EM [Método 3]: Rt = 1,98 min; EM (ESIpos): m/z = 245 [M+H]+. Intermediário 252A 4-metil-1-{2-fluoro-3,4-dimetilfenil]-2-oxoetil}-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila

[591] Uma mistura de 4-metil-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de die- tila (Intermediário 54A, 498 mg, 2,08mmol), 2-bromo-1-(2-fluoro-3,4- dimetilfenil)etanona (Intermediário 251A, 924 mg, 70% de pureza, 2,64 mmol) e carbonato de potássio (760 mg, 5,50 mmol) em acetona (19 ml) foi agitada em RT durante 1 hora. O material insolúvel foi filtrado, lavado com Aceton e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o composto do título cru que foi diretamente usado na etapa seguinte sem outra purificação. Produção: 1,13 g (104% de teor- ia, 79% de pureza). LC/EM [Método 3]: Rt = 2,33 min; EM (ESIpos): m/z = 391 [M+H]+. Intermediário 253A 3-metil-6-[2-fluoro-3,4-dimetilfenil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]- pirazina-2-carboxilato de etila

[592] Uma mistura de 4-metil-1-{2-[2-fluoro-3,4-dimetilfenil]-2-

oxoetil}-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila (Intermediário 252A, 1,13 g, 2,90 mmol) e acetato de amônio (4,47 g, 58,0 mmol) em ácido acético (16 ml) foi aquecida para 110°C durante 3 dias. Após resfria- mento para RT, a mistura de reação foi despejada em água (100 ml). O precipitado foi coletado por filtragem, e secado para fornecer o com- posto do título, que foi diretamente usado na etapa seguinte sem outra purificação. Produção: 643 mg (41% de teoria, 63% de pureza). LC/EM [Método 7]: Rt = 1,02 min; EM (ESIpos): m/z = 344 [M+H]+. Intermediário 254A Ácido 3-metil-6-[2-fluoro-3,4-dimetilfenil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo- [1,5-a]pirazina-2-carboxílico

[593] Uma mistura de 3-metil-6-[2-fluoro-3,4-dimetilfenil]-4-oxo- 4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxilato de etila (Intermediário 253A, 643 mg, 1,87 mmol) e solução de hidróxido de lítio aquosa a 1 N (9,36 ml, 9,36 mmol) em 14,2 ml de uma mistura de tetra-hidrofurano e metanol (5:1 % em v/v) foi agitada em RT durante 1 h. Os solventes foram destilados sob pressão reduzida, e o resíduo foi diluído com água e acidificado pela adição de ácido clorídrico a 1,0 M. O precipita- do foi coletado por filtragem, lavado com água e secado para fornecer o composto do título. Produção: 572 mg (92% de teoria). LC/EM [Método 3]: Rt = 1,43 min; EM (ESIpos): m/z = 316 [M+H]+. 1 H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13,07 (br s, 1H), 11,48 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,31 (t, 1H), 7,12 (d, 1H), 2,63 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,20 (s, 3H). Intermediário 255A 2-bromo-1-(4-cloro-3-fluoro-fenil)etan-1-ona

[594] Uma mistura de 1-(4-cloro-3-fluoro-fenil)etan-1-ona (3,00 g, 17,4 mmol) e tribrometo de feniltrimetilamônio (7,19 g, 19,1 mmol) em diclorometano (150 ml) foi agitada durante a noite em RT. Os materiais solúveis foram filtrados e a massa de filtro foi lavada com acetato de etila. Os filtrados combinados foram concentrados sob pressão reduzi- da e o resíduo foi secada para fornecer o composto do título (4,3 g, 75% de teoria, 76% de pureza) que foi usado para a etapa seguinte sem outra purificação. 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8,02 (dd, 1H), 7,88-7,80 (m, 2H), 4,97 (s, 2H), 2,75-2,54 (m, 1H) ppm. Intermediário 256A 1-[2-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-2-oxo-etil]-4-ciclopropil-pirazol-3,5- dicarboxilato de dietila

[595] A uma solução de 2-bromo-1-(4-cloro-3-fluoro-fenil)etan-1- ona (Intermediário 255A, 4,84 g (75% de pureza, 14,4 mmol) em eta- nol (150 ml) foram adicionados 4-ciclopropil-1H-pirazol-3,5- dicarboxilato de dietila (Intermediário 187A, 2,84 g, 95% de pureza, 10. 7 mmol) e carbonato de potássio (4,40 g, 36,1 mmol). A mistura foi agi- tada durante 2 h em RT. O material insolúvel foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto cru resultante foi sus- penso em acetato de etila/éter de petróleo (200 ml) (1:20) e agitada durante 30 minutos. O precipato formado foi coletado por filtrada para fornecer o composto título (3,88 g, 76% de teoria 89% de pureza) do composto do título. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8,08 (dd, 1H), 7,95-7,84 (m, 2H), 6,16 (s, 2H), 4,30 (q, 2H), 4,20 (q, 2H), 2,13-2,01 (m, 1H), 1,31 (t, 3H), 1,16 (t, 3H), 0,99-0,87 (m, 2H), 0,73-0,63 (m, 2H). Intermediário 257A 6-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-3-ciclopropil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]- pirazina-2-carboxilato de etila

[596] A uma solução de 1-[2-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-2-oxo-etil]-4- ciclopropil-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila (Intermediário 256A, 3,88 g, 8,17 mmol, 89% de pureza) em ácido acético (150 ml) foi adicionado acetato de amônio (19,23 g, 24,50 mmol) e a mistura resultante foi aquecida para 110 °C durante a noite. Após resfriamento para tempe- ratura ambiente, a mistura de reação foi despejada em água gelada. O precipitado foi coletado por filtragem, lavado com água e secado a vá- cuo para fornecer o composto do título (2,94 g, 91% de teoria, 95% de pureza). 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,94 (br s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,74-7,68 (m, 1H), 7,68-7,62 (m, 1H), 4,34 (q, 2H), 2,69- 2,59 (m, 1H), 1,33 (t, 3H), 1,27-1,17 (m, 2H), 1,01-0,91 (m, 2H). Intermediário 258A Ácido 6-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-3-ciclopropil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo- [1,5-a]pirazina-2-carboxílico

[597] Hidróxido de sódio (4,63 g,146,12 mmol) foi adicionado a uma solução de 6-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-3-ciclopropil-4-oxo-4,5-di-hidro- pirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxilato de etila (Intermediário 257A, 2,89 g, 95% de pureza, 7,31 mmol) em ) em etanol (50 ml) e água (33 ml). Após agitação em temperatura ambiente durante 2 horas, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com água e o valor de pH da mistura foi ajustada para 3-4 com ácido clorídrico. O pre- cipitado foi coletado por filtragem, lavado com água e secado a ar para fornecer 2,28 g (89% de teoria, 99% de pureza) do composto do título. 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13,12 (br s, 1H), 11,51 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,85 (dd, 1H), 7,76-7,55 (m, 2H), 2,78-2,63 (m, 1H), 1,30- 1,14 (m, 2H), 1,00-0,82 (m, 2H). Intermediário 259A 4-ciclopropil-1-[2-(3,4-diclorofenil)-2-oxoetil]-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila

[598] A uma solução de 4-ciclopropil-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila (Intermediário 187A, 1,30 g, 90% de pureza, 4,64 mmol) em acetona (30 ml) foram adicionados 2-bromo-1-(3,4-diclorofenil)etanona (1,37 g, 5,10 mmol) e carbonato de potássio (1,92 g, 13,91 mmol). A mistura foi agitada durante 2 horas em temperatura ambiente. Após a filtragem dos sólidos, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o produto cru. O produto cru foi suspenso em acetato de etila/éter de petróleo (200 ml) (1:20) e agitada durante 30 minutos. O sólido foi coletado, filtrado e secado para fornecer 2,70 g (96% de teo- ria, 80% de pureza) do composto do título. 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8,28 (d, 1H), 8,03-7,96 (m,

1H), 7,93-7,88 (m, 1H), 6,17 (s, 2H), 4,30 (q, 2H), 4,21 (q, 2H), 2,11- 2,01 (m, 1H), 1,31 (t, 3H), 1,17 (t, 3H), 1,04-0,83 (m, 2H), 0,80-0,55 (m, 2H). Intermediário 260A 3-ciclopropil-6-(3,4-diclorofenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina- 2-carboxilato de etila

[599] Acetato de amônio (9,39 g, 156,73 mmol) foi adicionado a uma solução de 4-ciclopropil-1-[2-(3,4-diclorofenil)-2-oxoetil]-1H- pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila (Intermediário 259A, 2,70 g, 5,22 mmol, 85% de pureza) em ácido acético (150 ml) e a mistura resultan- te foi aquecida para 110 °C durante a noite. Após resfriamento para RT, a mistura de reação foi despejada em água gelada, o sólido foi coletado por filtragem, lavado com água e secado a vácuo para forne- cer o composto do título (2,20 g, 96% de teoria, 90% de pureza). 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8,22 (s, 1H), 8,08-8,03 (m, 1H), 7,78-7,71 (m, 2H), 4,33 (q, 2H), 2,71-2,61 (m, 1H), 1,33 (t, 3H), 1,25-1,16 (m, 2H), 0,99-0,89 (m, 2H). Intermediário 261A Ácido 3-ciclopropil-6-(3,4-diclorofenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]- pirazina-2-carboxílico

[600] Hidróxido de sódio (2,02 g, 50,48 mmol, dissolvido em 15 ml de água) foi adicionado a uma solução de 3-ciclopropil-6-(3,4- diclorofenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxilato de etila (Intermediário 260A, 2,20 g, 90% de pureza, 5,05 mmol) em eta- nol (45 ml). Após agitação em temperatura ambiente durante 2 horas, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remo- ver o etanol. Em seguida, o resto da mistura foi diluída com água (150 ml) e acidificada para pH 1 pela adição de ácido clorídrico a 2N. O só- lido foi coletado por filtragem, lavado com água e secado a ar para for- necer o composto do título (1,85 g, 99% de teoria). 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,46 (br s, 1H), 8,17 (br s, 1H), 8,04 (br s, 1H), 7,74 (br s, 2H), 2,99-2,73 (m, 1H), 1,32-1,13 (m, 2H), 0,92-0,66 (m, 2H). Intermediário 262A (S)-n-[(4-fluoro-fenil)metileno]-2-metil-propano-2-sulfinamida

[601] A uma solução de 4-fluoro-benzaldeído (30 g, 241,72 mmol) e CuSO4 (120 g, 751,8 mmol) em DCM (300 mL), foram adicionados 2- metilpropano-2-sulfinamida (29,3 g, 241,7 mmol) e PTSA (1,5 g, 8,7 mmol) e a mistura foi agitada a 30°C durante 60 h sob atmosfera de N2. A mistura de reação foi filtrada e a massa de filtro foi lavada com DCM. O filtrado foi lavado com solução de NaHCO3 saturada (120 mL) e solução de NaCl saturada (50 mL), secado sobre Na2SO4 anidroso, filtrado e con- centrado sob pressão reduzida para fornecer (S)-n-[(4-fluoro- fenil)metileno]-2-metil-propano-2-sulfinamida (44,5 g, 195,7 mmol, 81% de teoria) como um óleo amarelo viscoso. 1 H-RMN (400 MHz, CHCl3-d): δ [ppm] = 8,55 (s, 1H), 7,87 (m, 2H), 7,17 (m, 2H), 1,69 (s, 1H), 1,27 (s, 9H). Intermediário 263A (3S)-3-[[(S)-terc-butilsulfinil]amino]-2,2-difluoro-3-(4-fluoro-

fenil)propanoato de etila

[602] Uma suspensão de Zn (153,0 g, 2,3 mol) em THF (600 mL) foi agitada em 30°C em atmosfera de N2. TMSCl (6,8 g, 63 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 15 min. Em seguida, 2- bromo-2,2-difluoro-acetato de etila (236,6 g, 1,17 mol, 149,8 mL) em THF (700 mL) foi adicionado gota a gota e a temperatura da reação foi mantida abaixo de 50°C. A mistura foi agitada e resfriado para tempe- ratura ambiente e (S)-n-[(4-fluoro-fenil)metileno]-2-metil-propano-2- sulfinamida (Intermediário 262A, 53 g, 233,2 mmol) em THF (200 mL) foi adicionada. A mistura foi agitada a 30°C durante 20 h sob atmosfe- ra de N2. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado, extinta com solução saturada de NH4Cl (1600 mL), lavada com salmoura (1000 mL) e secada com Na2SO4 anidroso. A mistura foi purificada por cro- matografia de coluna em sílica-gel (eluente: gradiente de acetato de etila em ciclo-hexano) para fornecer o composto do título como óleo amarelo com 86% de pureza. O composto foi purificado pela segunda vez por cromatografia de coluna em sílica-gel (eluente: gradiente de acetato de etila em ciclo-hexano), para fornecer (3S)-3-[[(S)-terc- butilsulfinil]amino]-2,2-difluoro-3-(4-fluoro-fenil)propanoato de etila (47,7 g, 135,8 mmol) como óleo amarelo. 1 H-RMN (400 MHz, CHCl3-d): δ [ppm] = 7,37 (m, 2H), 7,06-7,10 (m, 2H), 5,01-4,94 (dd, 1H), 4,4 (m, 1H), 4,26 (m, 2H), 1,29 (dd, 3H), 1,24 (s, 9H). Intermediário 264A Cloridrato de (3S)-3-amino-2,2-difluoro-3-(4-fluoro-fenil)propanoato de etila

[603] A uma solução de (3S)-3-[[(S)-terc-butilsulfinil]amino]-2,2- difluoro-3-(4-fluoro-fenil) propanoato de etila (Intermediário 263A, 46 g, 130,9 mmol) em EtOH (300 mL) foi adicionado HCl/dioxano (4 M, 350 mL) e a mistura foi agitada a 30°C durante 2h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. Em seguida, MTBE a 500 mL foi adicionado e a suspensão foi agitada durante 1h e filtrada para fornecer o composto do título (29,3 g, 102,3 mmol, 78% de teoria, 99% de pureza, 91,9% de ee) como sólido branco. A partir disto, uma parte foi recristalizada (14,2 g, 50,1 mmol) a partir de uma mistura de acetato de etila/metanol (1,5:1, 125 mL) para fornecer (3S)-3-amino-2,2-difluoro-3-(4-fluoro- fenil)propanoato de etila (3,28 g, 11,6 mmol, 23 % de teoria, 96,7% de ee) como sólido branco. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9,42-9,38 (br s, 2H), 7,61 (br s, 2H), 7,39-7,33 (m, 2H), 5,36-5,29 (m, 1H), 4,24-4,19 (dd, 2H), 1,12 (dd, 3H). Intermediário 265A (3S)-3-amino-2,2-difluoro-3-(4-fluoro-fenil)propan-1-ol

[604] A uma suspensão de LiBH4 (1,43 g, 65,6 mmol,) em THF (100 mL) a 0°C, foi adicionado (3S)-3- amino-2,2-difluoro-3-(4-fluoro- fenil)propanoato de etila (Intermediário 264A, 6,2 g, 21,8 mmol). A mis- tura foi aquecida para RT e agitada durante 2 horas. A mistura de rea- ção foi despejada em uma solução de NH4OH (20 mL) e H2O (50mL).

A mistura foi agitada durante 1h, em seguida, extraída com acetato de etila (3×150 mL), lavada com NaCl saturado (100 mL), secada sobre Na2SO4, filtrada e o filtrado foi evaporado a vácuo. O resíduo foi purifi- cado por HPLC preparativa (Método P15) para fornecer o composto título (3,5 g, 16,4 mmol, 77,56% de produção, 96% de teoria) como um sólido incolor. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7,46-7,42 (dd, 2H), 7,18-7,14 (m, 2H), 5,46 (br s, 1H), 4,28-4,22 (m, 1H), 3,77 (m, 1H), 3,54 (m, 1H), 2,21 (br s, 2H). Intermediário 266A 1-[2-(4-cloro-3-metilfenil)-2-oxoetil]-4-ciclopropil-1H-pirazol-3,5- dicarboxilato de dietila

[605] A uma solução de 4-ciclopropil-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila (Intermediário 187A, 2,5 g, 9,91 mmol) em acetona (87 ml) foram adicionados 2-bromo-1-(4-cloro-3-metilfenil)etanona (3,0 g, 11,89 mmol, 97% de pureza) e carbonato de potássio (3,4 g, 24,77 mmol). A mistura foi agitada durante 1 hora em temperatura ambiente. Após a filtragem dos sólidos, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer 5,05 g (100% de teoria, 83% de pureza) do composto do título. LC/EM [Método 3]: Rt = 2,38 min; EM (ESIpos): m/z = 419 [M+H]+. Intermediário 267A 6-(4-cloro-3-metilfenil)-3-ciclopropil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]- pirazina-2-carboxilato de etila

[606] Acetato de amônio (7,71 g, 100 mmol) foi adicionado a uma solução de 1-[2-(4-cloro-3-metilfenil)-2-oxoetil]-4-ciclopropil-1H-pirazol- 3,5-dicarboxilato de dietila (Intermediário 266A, 5,05 g, 10 mmol, 83% de pureza) em ácido acético (42 ml) e a mistura resultante foi aquecida para 110 °C durante 3 dias. Após resfriamento para temperatura ambi- ente, a mistura de reação foi despejada em água gelada, o sólido foi coletado por filtragem, lavado com água e secado a vácuo para forne- cer o composto do título (3,29 g, 88% de teoria). LC/EM [Método 3]: Rt = 2,16 min; EM (ESIpos): m/z = 372 [M+H]+. Intermediário 268A Ácido 6-(4-cloro-3-metilfenil)-3-ciclopropil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo- [1,5-a]pirazina-2-carboxílico

[607] Hidróxido de lítio (51,48 ml de uma solução a 1M, 51,49 mmol) foi adicionado a uma solução de 6-(4-cloro-3-metilfenil)-3- ciclopropil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxilato de etila (Intermediário 267A, 3,82 g, 10,23 mmol) em uma mistura de THF/metanol 5/1 (78 ml). Após agitação em temperatura ambiente du- rante 6 horas, a mistura de reação foi concentrada sob pressão redu- zida. O resíduo foi diluído com água e o valor de pH da mistura foi ajustado para 3-4 com ácido clorídrico. O precipitado foi coletado por filtragem, lavado com água e secado a ar para fornecer 2,66 g (75% de teoria) do composto do título. LC/EM [Método 3]: Rt = 1,61 min; EM (ESIpos): m/z = 344 [M+H]+.

H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12,96-13,23 (br s, 1H), 11,44 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,60 (dd, 1H), 7,52 (d, 1H), 2,73 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 1,19-1,30 (m, 2H), 0,86-0,99 (m, 2H). Intermediário 269A 2-bromo-1-(4-cloro-3,5-difluorofenil)etan-1-ona

[608] A uma solução de 1-(4-cloro-3,5-difluorofenil)etan-1-ona (5,25 g, 27,5 mmol) em THF (53 ml) foi adicionado tribrometo de fenil- trimetilamônio (10,4 g, 27,5 mmol) em porções em RT e a mistura foi agitada durante a noite nesta temperatura. O material insolúvel foi fil- trado e o filtrado foi evaporado para fornecer o produto cru (10,3 g, quant., 75% de pureza) que foi usado na etapa seguinte sem outra pu- rificação. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7,96-7,91 (m, 2H), 4,97 (s, 2H). Intermediário 270A 1-[2-(4-cloro-3,5-difluorofenil)-2-oxoetil]-4-ciclopropil-1H-pirazol-3,5- dicarboxilato de dietila

[609] 2-bromo-1-(4-cloro-3,5-difluorofenil)etan-1-ona (5,20 g, 75% de pureza, 14,5 mmol, Intermediário 269A) e carbonato de potássio (4,17 g, 30,2 mmol) foram adicionados a uma mistura de 4-ciclopropil- 1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila (Intermediário 187A, 3,04 g, 12,1 mmol) em acetona (95 ml) e a mistura foi agitada em RT durante a noi- te. O material insolúvel foi filtrado, os sólidos foram lavados com ace-

tona e os filtrados combinados foram evaporados para fornecer o pro- duto cru (7,67 g, quant, 84% de pureza) que foi usado na etapa se- guinte sem outra purificação. LC/EM [Método 3]: Rt = 2,35 min; EM (ESIpos): m/z = 441 [M+H]+. Intermediário 271A 6-(4-cloro-3,5-difluorofenil)-3-ciclopropil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo- [1,5-a]pirazina-2-carboxilato de etila

[610] Uma mistura de 1-[2-(4-cloro-3,5-difluorofenil)-2-oxoetil]-4- ciclopropil-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila (Intermediário 270A, 7,67 g, 17,4 mmol) e acetato de amônio (53,6 g, 696 mmol) em ácido acético (120 ml) foi aquecida para 110 °C durante a noite. Após resfri- amento para RT, a mistura foi despejada em água (200 ml) e o precipi- tado foi coletado por filtragem, lavado com água e MTBE (50 ml) e se- cado para fornecer o composto do título (4,25 g, 62% de teoria). LC/EM [Método 3]: Rt = 2,11 min; EM (ESIpos): m/z = 394 [M+H]+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,55 (br s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,84-7,79 (m, 2H), 4,34 (q, 2H), 2,68-2,61 (m, 1H), 1,33 (t, 3H), 1,26- 1,17 (m, 2H), 0,99-0,93 (m, 2H). Intermediário 272A Ácido 6-(4-cloro-3,5-difluorofenil)-3-ciclopropil-4-oxo-4,5-di-hidro- pirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico

[611] Uma mistura de 6-(4-cloro-3,5-difluorofenil)-3-ciclopropil-4- oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxilato de etila (Interme- diário 271A, 4,25 g, 10,8 mmol) e hidróxido de lítio (1,29 g, 54,0 mmol) em água (54 ml) e etanol (110 ml) foi agitada em RT durante a noite. O etanol foi destilado sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com água e acidificado pela adição de ácido clorídrico a 1,0 M. O precipitado foi coletado por filtragem e secado para fornecer o composto do título. Produção: 3,85 g (98% de teoria). LC/EM [Método 7]: Rt = 0,86 min; EM (ESIneg): m/z = 364 [M-H]-. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13,18 (br s, 1H), 11,51 (br s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,86-7,80 (m, 2H), 2,77-2,66 (m, 1H), 1,33-1,16 (m, 2H), 1,06-0,84 (m, 2H). Intermediário 273A 1-[2-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-2-oxoetil]-4-(propan-2-il)-1H-pirazol-3,5- dicarboxilato de dietila

[612] Uma mistura de 4-(propan-2-il)-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila (Intermediário 16A, 1,10 g, 4,33 mmol), 2-bromo-1-(4-cloro-3- fluoro-fenil)etan-1-ona (Intermediário 255A, 1,31 g, 5,19 mmol) e car- bonato de potássio (1,49 g, 10,8 mmol) em acetona (44 ml) foi agitada em RT durante a noite. O material insolúvel foi filtrado, os sólidos fo- ram lavados com acetona e os filtrados combinados foram evaporados para fornecer o produto cru (1,90 g, 93% de teoria, 90% de pureza) que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. LC/EM [Método 3]: Rt = 2,40 min; EM (ESIpos): m/z = 425 [M+H]+. Intermediário 274A 6-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-4-oxo-3-(propan-2-il)-4,5-di-hidropirazolo-

[1,5-a]pirazina-2-carboxilato de etila

[613] Uma mistura de 1-[2-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-2-oxoetil]-4- (propan-2-il)-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila (Intermediário 273A, 2,00 g, 90% de pureza, 4,24 mmol) e acetato de amônio (13,1 g, 169 mmol) em ácido acético (54 ml) foi aquecida para 110 °C durante a noite. Após resfriamento para RT, a mistura foi despejada em água (100 ml) e o precipitado foi coletado por filtragem, lavado com água e secado para fornecer o composto do título (1,80 g, 98% de teoria, 87% de pureza). LC/EM [Método 3]: Rt = 2,15 min; EM (ESIpos): m/z = 378 [M+H]+. 1 H-RMN (600 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,64 (br s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,77-7,69 (m, 1H), 7,65 (dd, 1H), 4,34 (q, 2H), 4,12 (spt, 1H), 1,36 (d, 6H), 1,33 (t, 3H). Intermediário 275A Ácido 6-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-4-oxo-3-(propan-2-il)-4,5-di-hidro- pirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico

[614] Uma mistura de 6-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-4-oxo-3-(propan-2-il)- 4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxilato de etila (Intermediário 274A, 1,80 g, 87% de pureza, 4,14 mmol) e hidróxido de lítio (993 mg, 41,4 mmol) em água (22 ml) e etanol (43 ml) foi agitada em RT durante três dias. O etanol foi destilado sob pressão reduzida e o resíduo foi dilu- ído com água e acidificado pela adição de ácido clorídrico a 1,0 M. O precipitado foi coletado por filtragem e secado para fornecer o composto do título. Produção: 1,45 g (98% de teoria). LC/EM [Método 3]: Rt = 1,64 min; EM (ESIneg): m/z = 348 [M-H]-. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13,17 (br s, 1H), 11,59 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,88 (dd, 1H), 7,75-7,68 (m, 1H), 7,68-7,63 (m, 1H), 4,12 (spt, 1H), 1,36 (d, 6H). Intermediário 276A 2-bromo-1-(4-cloro-3-metoxifenil)etan-1-ona

[615] A uma solução de 1-(4-cloro-3-metoxifenil)etan-1-ona (4,34 g, 23,5 mmol) em THF (38 ml) foi adicionado tribrometo de feniltrimetilamô- nio (8,84 g, 23,5 mmol) em porções em RT e a mistura foi agitada nesta temperatura durante dois dias. O material insolúvel foi filtrado e o filtrado foi evaporado para fornecer o produto cru (9,42 g, quant., 66% de pure- za) que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. LC/EM [Método 3]: Rt = 1,86 min; EM (ESIpos): m/z = 263 [M+H]+. Intermediário 277A 1-[2-(4-cloro-3-metoxifenil)-2-oxoetil]-4-ciclopropil-1H-pirazol-3,5- dicarboxilato de dietila

[616] Uma mistura de 4-ciclopropil-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila (Intermediário 187A, 4,94 g, 19,6 mmol), 2-bromo-1-(4-cloro-3- metoxifenil)etan-1-ona (Intermediário 276A, 6,19 g, 23,5 mmol) e car- bonato de potássio (4,06 g, 29,4 mmol) em acetona (150 ml) foi agita- da em RT durante a noite. O material insolúvel foi filtrado, os sólidos foram lavados com acetona e os filtrados combinados foram evapora-

dos para fornecer o produto cru (12,8 g, 99% de teoria, 66% de pure- za) que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. LC/EM [Método 3]: Rt = 2,26 min; EM (ESIpos): m/z = 435 [M+H]+. Intermediário 278A 6-(4-cloro-3-metoxifenil)-3-ciclopropil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]- pirazina-2-carboxilato de etila

[617] Uma mistura de 1-[2-(4-cloro-3-metoxifenil)-2-oxoetil]-4- ciclopropil-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila (Intermediário 277A, 8,52 g, 19,6 mmol) e acetato de amônio (60,4 g, 784 mmol) em ácido acético (150 ml) foi aquecida para 110 °C durante três dias. Após res- friamento para RT, a mistura foi despejada em água (800 ml) e o pre- cipitado foi coletado por filtragem, lavado com água e secado para for- necer o composto do título (7,60 g, 85% de teoria, 97% de pureza). LC/EM [Método 3]: Rt = 2,16 min; EM (ESIpos): m/z = 388 [M+H]+. Intermediário 279A Ácido 6-(4-cloro-3-metoxifenil)-3-ciclopropil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo- [1,5-a]pirazina-2-carboxílico

[618] Uma mistura de 6-(4-cloro-3-metoxifenil)-3-ciclopropil-4- oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxilato de etila (Interme- diário 278A, 7,60 g, 19,6 mmol) e hidróxido de lítio (2,35 g, 98,0 mmol) em água (100 ml) e etanol (200 ml) foi agitada em RT durante dois di- as. O etanol foi destilado sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com água e acidificado pela adição de ácido clorídrico a 1,0 M. O precipi-

tado foi coletado por filtragem e secado para fornecer o composto do títu- lo. Produção: 5,37 g (76% de teoria). LC/EM [Método 3]: Rt = 1,53 min; EM (ESIpos): m/z = 360 [M+H]+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13,10 (br s, 1H), 11,53 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,50-7,49 (m, 1H), 7,35 (dd, 1H), 3,97 (s, 3H), 2,78-2,67 (m, 1H), 1,29-1,22 (m, 2H), 0,97-0,89 (m, 2H). Intermediário 280A 4,4,5,5,5-pentafluoro-3-oxo-2-(trifenilfosforanilideno)pentanoato de etila

[619] A uma solução de (trifenilfosforanilideno)acetato de etila (45,00 g, 129,2 mmol) e trietilamina (21,6 mL, 155,0 mmol) em tetra- hidrofurano (600 ml) foi adicionado anidrido pentafluoropropanoico (44,05 g, 142,1 mmol) a 0°C. Após agitação a 0°C durante 2 h, a mis- tura de reação foi extinta com água (500 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 800 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 x 800 ml) e secadas sobre sulfato de sódio anidroso. O sólido foi filtrado. O filtrado foi concentrado. O resíduo foi triturado com éter de petróleo/acetato de etila (20:1, 200 ml). O sólido foi cole- tado por filtragem e secado sob vácuo para fornecer o composto título. Produção: 63,2 g (98% de teoria, 99% de pureza). LC/EM [Método 40]: Rt = 1,33 min; EM (ESIpos): m/z = 495 [M+H]+. 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 7,71-7,49 (m, 15H), 3,85 (q, 2H), 0,95 (t, 3H). Intermediário 281A Etil 4,4,5,5,5-pentafluoropent-2-ionato

[620] 4,4,5,5,5-pentafluoro-3-oxo-2- (trifenilfosforanilideno)pentanoato de etila (Intermediário 280A, 54,00 g, 109,2 mmol) foi colocado em um frasco de base redonda de 250 ml. O sólido foi aquecido em um banho de areia sob pressão reduzida (~23 torr) com uma bomba de vácuo de multiuso de circulação de água. Uma vez que o pote de destilação atingiu 120°C, o fosforano sólido começou a derreter e a evolução de acetileno iniciou. A mistura foi aquecida para 135~260 oC e o acetileno foi coletado em um banho de etanol-gelo seco. Isto resultou em 19,50 g (81% de teoria, 99% de pu- reza) do composto do título. 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 4,36 (q, 2H), 1,38 (t, 3H). Intermediário 282A 4-(pentafluoroetil)-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila

[621] A uma solução de 4,4,5,5,5-pentafluoropent-2-ionato de eti- la (Intermediário 281A, 21,20 g, 98,1 mmol) em dietil éter (200 ml) foi adicionado diazoacetato de etila (11,19 g, 98,1 mmol) a 0 °C sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura foi agitada durante a noite em tem- peratura ambiente. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em sílica-gel (eluente: éter de petróleo-etil acetato 100%, 88:12) para fornecer 19,00 g (97% de teoria, 97% de pureza) do composto do título. LC/EM [Método 41]: Rt = 1,51 min; EM (ESIpos): m/z = 331 [M+H]+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 15,30 (s, 1H), 4,35 (q, 4H), 1,30 (t, 6H). Intermediário 283A 1-[2-(3-cloro-4-metilfenil)-2-oxoetil]-4-(pentafluoroetil)-1H-pirazol-3,5- dicarboxilato de dietila

[622] A uma solução de 4-(pentafluoroetil)-1H-pirazol-3,5- dicarboxilato de dietila (Intermediário 282A, 3,20 g, 9,4 mmol, 97% de pureza) e 2-bromo-1-(3-cloro-4-metilfenil)etanona (2,50 g, 9,4 mmol, 93% de pureza) em acetona (30 ml) foi adicionado carbonato de po- tássio (3,90 g, 28,2 mmol). A mistura resultante foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. Após a filtragem dos sólidos, a massa de filtro foi lavada com acetato de etila e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em sílica-gel (eluente: éter de petróleo-etil acetate, 9:1) para fornecer 4,70 g (94% de teoria, 93% de pureza) do composto do título. LC/EM [Método 42]: Rt = 1,43 min; EM (ESIpos): m/z = 497 [M+H]+. 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8,07 (d, 1H), 7,91 (dd, 1H), 7,62 (t, 1H), 6,29 (s, 2H), 4,35 (q, 2H), 4,24 (q, 2H), 2,45 (s, 3H), 1,29 (t, 3H), 1,12 (t, 3H). Intermediário 284A 6-(3-cloro-4-metilfenil)-4-oxo-3-(pentafluoroetil)-4,5-di-hidropirazolo- [1,5-a]pirazina-2-carboxilato de etila

[623] A uma solução de 1-[2-(3-cloro-4-metilfenil)-2-oxoetil]-4- (pentafluoroetil)-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila (Intermediário 283A, 4,70 g, 8,8 mmol, 93% de pureza) em ácido acético (60 ml) foi adi- cionado acetato de amônio (27,13 g, 351,9 mmol). A mistura resultante foi aquecida para 110 °C durante a noite. Após resfriamento para tempe- ratura ambiente, a mistura de reação foi despejada em água gelada. O sólido foi coletado por filtragem, lavado com água e secado a vácuo para fornecer 4,20 g (99% de teoria, 94% de pureza) do composto do título. 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12,13 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,66 (dd, 1H), 7,50 (d, 1H), 4,38 (q, 2H), 2,40 (s, 3H), 1,31 (t, 3H). Intermediário 285A Ácido 6-(3-cloro-4-metilfenil)-4-oxo-3-(pentafluoroetil)-4,5-di-hidro- pirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico

[624] A uma solução de 6-(3-cloro-4-metilfenil)-4-oxo-3- (pentafluoroetil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxilato de etila (Intermediário 284A, 4,10 g, 8,6 mmol, 94% de pureza) em etanol (60 ml) foi adicionada uma solução de hidróxido de sódio (3,43 g, 85,7 mmol) em água (20 ml). Após agitação durante a noite a 40 °C, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover etanol. Em seguida, a mistura restante foi diluída com água (20 ml) e extraído com metil terc- butil éter (2 x 50 ml). A camada aquosa foi acidificada com ácido clorídri- co a 2M a pH=1. O produto foi coletado por filtragem, lavado com água e secado a ar para fornecer 3,59 g (96% de teoria) do composto do título. LC/EM [Método 43]: Rt = 1,68 min; EM (ESIpos): m/z = 422 [M+H]+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,99 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 2,38 (d, 3H). Intermediário 286A 1-[2-(3-fluoro-4-metilfenil)-2-oxoetil]-4-(pentafluoroetil)-1H-pirazol-3,5- dicarboxilato de dietila

[625] Este composto foi sintetizado pelo mesmo método como descrito para o Intermediário 283A, exceto que 2-bromo-1-(3-fluoro-4- metilfenil)etanona (2,24 g, 8,8 mmol, 91% de pureza) foi usado. Produção: 3,00 g (69% de teoria, 97% de pureza). LC/EM [Método 12]: Rt = 1,25 min; EM (ESIpos): m/z = 481 [M+H]+. 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7,83-7,79 (m, 2H), 7,57 (t, 1H), 6,28 (s, 2H), 4,37 (q, 2H), 4,25 (q, 2H), 2,37 (d, 3H), 1,30 (t, 3H), 1,13 (t, 3H). Intermediário 287A 6-(3-fluoro-4-metilfenil)-4-oxo-3-(pentafluoroetil)-4,5-di-hidropirazolo- [1,5-a]pirazina-2-carboxilato de etila

[626] Este composto foi sintetizado pelo mesmo método como descrito para o Intermediário 284A exceto que 1-[2-(3-fluoro-4- metilfenil)-2-oxoetil]-4-(pentafluoroetil)-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila (Intermediário 286A, 3,00 g, 6,1 mmol, 97% de pureza) foi usa- do. Produção: 2,50 g (86% de teoria, 90% de pureza). LC/EM [Método 44]: Rt = 1,13 min; EM (ESIpos): m/z = 434 [M+H]+. 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12,12 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,65-7,41 (m, 3H), 4,39 (q, 2H), 2,30 (d, 3H), 1,32 (t, 3H). Intermediário 288A Ácido 6-(3-fluoro-4-metilfenil)-4-oxo-3-(pentafluoroetil)-4,5-di-hidro- pirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico

[627] Este composto foi sintetizado pelo mesmo método como descrito para o Intermediário 285A, exceto que 6-(3-fluoro-4-metilfenil)- 4-oxo-3-(pentafluoroetil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- carboxilato de etila (Intermediário 287A, 2,40 g, 5,0 mmol, 90% de pu- reza) foi usado. Produção: 1,91 g (94% de teoria, 99% de pureza). LC/EM [Método 43]: Rt = 1,60 min; EM (ESIpos): m/z = 406 [M+H]+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,91 (s, 1H), 8,23-8,19 (m, 1H), 7,61 (dd, 1H), 7,54 (dd, 1H), 7,40 (d, 1H), 2,33 (d, 3H). Intermediário 289A 1-[2-(3,4-dimetilfenil)-2-oxoetil]-4-(pentafluoroetil)-1H-pirazol-3,5- dicarboxilato de dietila

[628] Este composto foi sintetizado pelo mesmo método como descrito para o Intermediário 283A, exceto que 2-bromo-1-(3,4- dimetilfenil)etanona (Intermediário 20A, 2,50 g, 8,8 mmol, 80% de pu- reza) foi usado. Produção: 3,30 g (77% de teoria, 98% de pureza). LC/EM [Método 44]: Rt = 1,26 min; EM (ESIpos): m/z = 477 [M+H]+. 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7,83-7,77 (m, 2H), 7,38 (d, 1H), 6,23 (s, 2H), 4,37 (q, 2H), 4,25 (q, 2H), 2,33 (d, 6H), 1,31 (t, 3H), 1,14 (t, 3H). Intermediário 290A 6-(3,4-dimetilfenil)-4-oxo-3-(pentafluoroetil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]- pirazina-2-carboxilato de etila

[629] Este composto foi sintetizado pelo mesmo método como des- crito para o Intermediário 284A, exceto que 1-[2-(3,4-dimetilfenil)-2-

oxoetil]-4-(pentafluoroetil)-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila (Interme- diário 289A, 3,30 g, 6,8 mmol, 98% de pureza) foi usado. Produção: 3,20 g (93% de teoria, 85% de pureza). LC/EM [Método 12]: Rt = 1,22 min; EM (ESIpos): m/z = 430 [M+H]+. 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12,02 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,50 (dd, 1H), 7,27 (d, 1H), 4,38 (q, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 1,31 (t, 3H). Intermediário 291A Ácido 6-(3,4-dimetilfenil)-4-oxo-3-(pentafluoroetil)-4,5-di-hidropirazolo- [1,5-a]pirazina-2-carboxílico

[630] Este composto foi sintetizado pelo mesmo método como descrito para o Intermediário 285A, exceto que 6-(3,4-dimetilfenil)-4- oxo-3-(pentafluoroetil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxilato de etila (Intermediário 290A, 3,10 g, 6,1 mmol, 85% de pureza) foi usado. Produção: 2,47 g (95% de teoria, 95% de pureza). LC/EM [Método 43]: Rt = 1,63 min; EM (ESIpos): m/z = 402 [M+H]+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,90 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,49 (dd, 1H), 7,26 (d, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,28 (s, 3H). Intermediário 292A 1-[2-(4-cloro-3-metilfenil)-2-oxoetil]-4-(pentafluoroetil)-1H-pirazol-3,5- dicarboxilato de dietila

[631] Carbonato de potássio (1,05 g, 7,57 mmol) foi adicionado a uma mistura de 4-(pentafluoroetil)-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dieti- la (Intermediário 282A, 1,00 g, 3,03 mmol) e 2-bromo-1-(4-cloro-3- metilfenil)etan-1-ona (1,20 g, 75% de pureza, 3,63 mmol) em acetona (24 ml). Após agitação em RT durante a noite, a mistura foi filtrada e a massa de filtro foi lavada com acetona. Os filtrados combinados foram evaporados e secados sob pressão reduzida para fornecer o composto do título. Produção: 1,90 g (quant., 96% de pureza). LC/EM [Método 7]: Rt = 1,31 min; EM (ESIpos): m/z = 497/499 [M+H]+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8,04 (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,67 (d, 1H), 6,26 (s, 2H), 4,34 (q, 2H), 4,24 (q, 2H), 2,44 (s, 3H), 1,29 (t, 3H), 1,12 (t, 3H). Intermediário 293A 6-(4-cloro-3-metilfenil)-4-oxo-3-(pentafluoroetil)-4,5-di-hidropirazolo- [1,5-a]pirazina-2-carboxilato de etila

[632] Uma mistura de 1-[2-(4-cloro-3-metilfenil)-2-oxoetil]-4- (pentafluoroetil)-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila (Intermediário 292A, 1,90 g, 3,82 mmol) e acetato de amônio (11,8 g, 153 mmol) em ácido acético (27 ml) foi aquecida para 110°C durante a noite. Após resfriamento para RT, a mistura foi despejada em água (200 ml). O precipitado foi coletado por filtragem, lavado com água e MTBE e se- cado para fornecer o composto do título. Produção: 1,28 g (71% de teoria, 95% de pureza). LC/EM [Método 3]: Rt = 2,25 min; EM (ESIpos): m/z = 450 [M+H]+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12,10 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,62 (dd, 1H), 7,56 (d, 1H), 4,38 (q, 2H), 2,40 (s, 3H), 1,31 (t, 3H). Intermediário 294A

Ácido 6-(4-cloro-3-metilfenil)-4-oxo-3-(pentafluoroetil)-4,5-di-hidro- pirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico

[633] Uma mistura de 6-(4-cloro-3-metilfenil)-4-oxo-3- (pentafluoroetil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxilato de eti- la (Intermediário 293A, 1,28 g, 2,85 mmol) e hidróxido de lítio (341 mg, 14,2 mmol) em água (14 ml) e etanol (29 ml) foi agitada em RT duran- te a noite. O etanol foi destilado sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com água e acidificado pela adição de ácido clorídrico a 1,0 M. O precipitado foi coletado por filtragem e secado para fornecer o com- posto do título. Produção: 1,13 g (94% de teoria). LC/EM [Método 7]: Rt = 0,89 min; EM (ESIpos): m/z = 422 [M+H]+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13,87 (br s, 1H), 12,02 (br s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,84-7,76 (m, 1H), 7,62 (dd, 1H), 7,55 (d, 1H), 2,40 (s, 3H). Intermediário 295A 1-[2-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-2-oxoetil]-4-(pentafluoroetil)-1H-pirazol-3,5- dicarboxilato de dietila

[634] Carbonato de potássio (1,05 g, 7,57 mmol) foi adicionado a uma mistura de 4-(pentafluoroetil)-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dieti- la (Intermediário 282A, 1,00 g, 3,03 mmol) e 2-bromo-1-(4-cloro-3- fluoro-fenil)etan-1-ona (Intermediário 255A, 1,23 g, 74% de pureza, 3,63 mmol) em acetona (24 ml) e a mistura foi agitada em RT durante a noite. Em seguida, a mistura foi filtrada e a massa de filtro foi lavada com acetona. Os filtrados combinados foram evaporados e secados sob pressão reduzida para fornecer o composto do título cru que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. Produção: 1,96 g (quant., 94% de pureza). LC/EM [Método 3]: Rt = 2,43 min; EM (ESIneg): m/z = 499 [M-H]-. Intermediário 296A 6-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-4-oxo-3-(pentafluoroetil)-4,5-di-hidropirazolo- [1,5-a]pirazina-2-carboxilato de etila

[635] Uma mistura de 1-[2-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-2-oxoetil]-4- (pentafluoroetil)-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila (Intermediário 295A, 1,90 g, 3,79 mmol) e acetato de amônio (11,7 g, 152 mmol) em ácido acético (27 ml) foi aquecida para 110 °C durante a noite. Após resfriamento para RT, a mistura foi despejada em água (200 ml). O precipitado foi coletado por filtragem, lavado com água e MTBE e se- cado para fornecer o composto do título. Produção: 1,50 g (87% de teoria). LC/EM [Método 3]: Rt = 2,14 min; EM (ESIpos): m/z = 454 [M+H]+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12,18 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,89 (dd, 1H), 7,81-7,72 (m, 1H), 7,67 (dd, 1H), 4,38 (q, 2H), 1,31 (t, 3H). Intermediário 297A Ácido 6-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-4-oxo-3-(pentafluoroetil)-4,5-di-hidro- pirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico

[636] Uma mistura de 6-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-4-oxo-3- (pentafluoroetil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxilato de eti- la (Intermediário 296A, 1,50 g, 3,31 mmol) e hidróxido de lítio (396 mg, 16,5 mmol) em água (17 ml) e etanol (33 ml) foi agitada em RT duran- te a noite. O etanol foi destilado sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com água e acidificado pela adição de ácido clorídrico a 1,0 M. O precipitado foi coletado por filtragem e secado para fornecer o composto do título. Produção: 1,30 g (92% de teoria). LC/EM [Método 3]: Rt = 1,52 min; EM (ESIpos): m/z = 426 [M+H]+. Intermediário 298A 1-{2-[3-metil-4-(trifluorometil)fenil]-2-oxoetil}-4-(trifluorometil)-1H- pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila

[637] Carbonato de potássio (697 mg, 5,04 mmol) foi adicionado a uma mistura de 4-(trifluorometil)-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dieti- la (Intermediário 32A, 588 mg, 96% de pureza, 2,02 mmol) e 2-bromo- 1-[3-metil-4-(trifluorometil)fenil]etan-1-ona (Intermediário 188A, 1,00 g, 68% de pureza, 2,42 mmol) em acetona (22 ml) e a mistura foi agitada em RT durante a noite. Em seguida, a mistura foi filtrada e a massa de filtro foi lavada com acetona. Os filtrados combinados foram evapora- dos e secados sob pressão reduzida para fornecer o composto do títu- lo cru que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. Produção: 1,20 g (98% de teoria, 79% de pureza). LC/EM [Método 3]: Rt = 2,43 min; EM (ESIneg): m/z = 479 [M-H]-. Intermediário 299A 6-[3-metil-4-(trifluorometil)fenil]-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidro-

pirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxilato de etila

[638] Uma mistura de 1-{2-[3-metil-4-(trifluorometil)fenil]-2- oxoetil}-4-(trifluorometil)-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila (Inter- mediário 298A, 1,20 g, 79% de pureza, 1,97 mmol) e acetato de amô- nio (3,80 g, 49,3 mmol) em ácido acético (20 ml) foi aquecida para 110 °C durante três dias. Após resfriamento para RT, a mistura foi despe- jada em água (250 ml). O precipitado foi coletado por filtragem para fornecer o composto do título. Produção: 990 mg (quant, 86% de pure- za). LC/EM [Método 3]: Rt = 2,15 min; EM (ESIpos): m/z = 434 [M+H]+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12,22 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,83-7,76 (m, 2H), 4,40 (q, 2H), 1,33 (t, 3H). Intermediário 300A Ácido 6-[3-metil-4-(trifluorometil)fenil]-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di- hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico

[639] Uma mistura de 6-[3-metil-4-(trifluorometil)fenil]-4-oxo-3- (trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxilato de etila (Intermediário 299A, 990 mg, 86% de pureza, 1,96 mmol) e hidróxido de lítio (235 mg, 9,82 mmol) em água (25 ml) e metanol (100 ml) foi agitada em RT durante a noite. O metanol foi destilado sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com água e acidificado pela adição de ácido clorídrico a 1,0 M. O precipitado foi coletado por filtragem e secado para fornecer o composto do título. Produção: 710 mg (89% de teoria). LC/EM [Método 3]: Rt = 1,57 min; EM (ESIpos): m/z = 406 [M+H]+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 14,04 (br s, 1H), 12,17 (br s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,82-7,77 (m, 2H). Intermediário 301A 1-[2-(5-metilquinolin-3-il)-2-oxoetil]-4-(trifluorometil)-1H-pirazol-3,5- dicarboxilato de dietila

[640] Carbonato de potássio (986 mg, 7,14 mmol) foi adicionado a uma mistura de 4-(trifluorometil)-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dieti- la (Intermediário 32A, 800 mg, 2,86 mmol) e 2-bromo-1-(5- metilquinolin-3-il)etan-1-ona (Intermediário 74A, 1,39 g, 65% de pure- za, 3,43 mmol) em acetona (25 ml) e a mistura foi agitada em RT du- rante a noite. Em seguida, a mistura foi filtrada e a massa de filtro foi lavada com acetona. Os filtrados combinados foram evaporados e se- cados sob pressão reduzida para fornecer o composto do título cru que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. Produção: 1,85 g (quant, 74% de pureza). LC/EM [Método 7]: Rt = 1,15 min; EM (ESIpos): m/z = 464 [M+H]+. Intermediário 302A 6-(5-metilquinolin-3-il)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo- [1,5-a]pirazina-2-carboxilato de etila

[641] Uma mistura de 1-[2-(5-metilquinolin-3-il)-2-oxoetil]-4- (trifluorometil)-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila (Intermediário 301A, 1,80 g, 74% de pureza, 2,87 mmol) e acetato de amônio (8,86 g, 115 mmol) em ácido acético (57 ml) foi aquecida para 110 °C durante três dias. Após resfriamento para RT, a mistura foi despejada em água (400 ml). O precipitado foi coletado por filtragem, lavado com acetato de etila (10 ml) e MTBE (50 ml) e secado. O sólido obtido foi triturado com MTBE e secado para fornecer o composto do título. Produção: 1,60 g (quant., 77% de pureza). LC/EM [Método 3]: Rt = 1,84 min; EM (ESIpos): m/z = 417 [M+H]+. Intermediário 303A Ácido 6-(5-metilquinolin-3-il)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidro- pirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico

[642] Uma mistura de 6-(5-metilquinolin-3-il)-4-oxo-3- (trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxilato de etila (Intermediário 302A, 1,60 g, 3,84 mmol) e hidróxido de lítio (920 mg, 38,4 mmol) em água (7,7 ml) e etanol (15 ml) foi agitada em RT duran- te 4 h. O etanol foi destilado sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com água e acidificado pela adição de ácido clorídrico a 1,0 M a pH 2. O precipitado foi coletado por filtragem e secado para fornecer o composto do título. Produção: 1,06 g (61% de teoria, 86% de pureza). LC/EM [Método 3]: Rt = 1,12 min; EM (ESIpos): m/z = 389 [M+H]+. Intermediário 304A 1-[2-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-6-il)-2-oxoetil]-4-(trifluorometil)-1H- pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila

[643] A uma solução de 2-bromo-1-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-6- il)etan-1-ona (Intermediário 99A, 3,56 g, 85% de pureza, 11,8 mmol) em acetona (80 ml) foram adicionados 4-(trifluorometil)-1H-pirazol-3,5- dicarboxilato de dietila (Intermediário 32A, 3,00 g, 10,7 mmol) e carbona- to de potássio (3,69 g, 26,8 mmol). A mistura de reação foi agitada em RT durante a noite. Após a filtragem dos sólidos, o filtrado foi concentra- do sob pressão reduzida para fornecer o produto cru. O produto cru foi purificado por cromatografia rápida em sílica-gel (eluente: éter de petró- leo-etil acetato 4:1) para fornecer o composto do título. Produção: 4,50 g (98% de pureza, 90% de teoria). LC/EM [Método 5]: Rt = 1,24 min; EM (ESIpos): m/z = 479 [M+Na]+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7,58-7,55 (m, 2H), 7,07-7,04 (m, 1H), 6,18 (s, 2H), 4,39-4,22 (m, 8H), 1,30 (t, 3H), 1,14 (t, 3H). Intermediário 305A 6-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-6-il)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidro- pirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxilato de etila

[644] A uma solução de 1-[2-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-6-il)-2- oxoetil]-4-(trifluorometil)-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila (Intermedi- ário 304A, 4,50 g, 9,86 mmol) em ácido acético (60 ml) foi adicionado acetato de amônio (15,2 g, 197 mmol) e a mistura foi aquecida para 110 °C durante a noite. Após resfriamento para RT, a mistura foi despejada em água gelada (80 ml). O precipitado foi coletado por filtragem, lavado com água e secado para fornecer o composto do título. Produção: 3,30 g (81% de teoria). LC/EM [Método 12]: Rt = 1,11 min; EM (ESIpos): m/z = 410 [M+H]+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8,17 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,28-7,25 (m, 1H), 6,98 (d, 1H), 4,39 (q, 2H), 4,31-4,28 (m, 4H), 1,33 (t, 3H). Intermediário 306A Ácido 6-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-6-il)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5- di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico

[645] A uma solução de 6-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-6-il)-4-oxo- 3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxilato de etila (Intermediário 305A, 3,30 g, 8,06 mmol) em etanol (54 ml) e água (6,0 ml) foi adicionado hidróxido de sódio (3,22 g, 80,6 mmol) e a mistura resul- tante foi agitada em RT durante 4 h. A solução foi diluída com água (30 ml) e extraído com acetato de etila (2 x 30ml). Em seguida, a camada aquosa foi ajustada para pH = 3 com solução de ácido clorídrico a 1N e o produto precipitado. O sólido foi coletado por filtragem e secado para for- necer o composto do título. Produção: 2,43 g (77% de teoria, 98% de pureza). LC/EM [Método 24]: Rt = 2,36 min; EM (ESIpos): m/z = 382 [M+H]+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13,95 (brs, 1H), 11,95 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,32-7,24 (m, 2H), 6,97 (d, 1H), 4,30-4,25 (m, 4H). Intermediário 307A 1-[2-(3,4-diclorofenil)-2-oxoetil]-3-(trifluorometil)-1H-pyrrole-2,4- dicarboxilato de dietila

[646] A uma solução de 2-bromo-1-(3,4-diclorofenil)etanona (3,00 g, 11,20 mmol) em acetona (150 ml) foram adicionados 4- (trifluorometil)-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila (Intermediário 32A, 1,41 g, 5,60 mmol) e carbonato de potássio (2,32 g, 16,80 mmol). A mistura foi agitada durante 2 horas em temperatura ambiente. Após filtragem do sólido, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto cru foi triturado em acetato de etila/éter de petróleo (200 ml, 1:20). O sólido foi coletado por filtragem e secado para fornecer o composto do título. Produção: 3,0 g (49% de teoria, 84% de pureza). 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8,30 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 6,31 (s, 2H), 4,34 (q, 2H), 4,24 (q, 2H), 1,30 (t, 3H), 1,19 (t, 3H). Intermediário 308A 6-(3,4-diclorofenil)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]- pirazina-2-carboxilato de etila

[647] A uma solução de 1-[2-(3,4-diclorofenil)-2-oxoetil]-4- (trifluorometil)-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila (Intermediário 307A, 3,00 g, 84% de pureza, 5,42 mmol) em ácido acético (50 ml) foi adicionado acetato de amônio (14,85 g, 162,58 mmol). A mistura resul- tante foi aquecida para 110 °C durante a noite. Após resfriamento para temperatura ambiente, a mistura de reação foi despejada em água ge- lada. O precipitado foi coletado por filtragem, lavado com água e seca- do a vácuo para fornecer o composto do título. Produção: 1,10 g (45% de teoria, 93% de pureza).

LC/EM [Método 45]: Rt = 1,48 min; EM (ESIpos): m/z = 420 [M+H]+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12,21 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,83-7,75 (m, 2H), 4,40 (q, 2H), 1,33 (t, 3H). Intermediário 309A Ácido 6-(3,4-diclorofenil)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo- [1,5-a]pirazina-2-carboxílico

[648] A uma solução de 6-(3,4-diclorofenil)-4-oxo-3- (trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxilato de etila (Intermediário 308A, 1,10 g, 93% de pureza, 2,45 mmol) em etanol (50 ml) e água (13 ml) foi adicionado hidróxido de sódio (2,09 g, 49,06 mmol). Após agitação em temperatura ambiente durante 2 horas, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com água e o valor de pH da mistura foi ajustado para 3~4 com ácido clorídrico. O precipato formado foi coletado por filtragem, lavado com água e secado a ar para fornecer o composto do título. Produção: 760 mg (65% de teoria, 83% de pureza). LC/EM [Método 41]: Rt = 1,32 min; EM (ESIpos): m/z = 414 [M+H]+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 14,05 (s, 1H), 12,18 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,14-8,09 (m, 1H), 7,89-7,76 (m, 2H). Intermediário 310A 4-ciclopropil-1-{2-[4-metil-3-(trifluorometil)fenil]-2-oxoetil}-1H-pirazol-3,5- dicarboxilato de dietila

[649] A uma solução de 2-bromo-1-[4-metil-3- (trifluorometil)fenil]etan-1-ona (Intermediário 194A, 3,70 g, 84% de pu- reza, 11,1 mmol) em acetona (150 ml) foram adicionados carbonato de potássio (4,17 g, 30,2 mmol) e 4-ciclopropil-1H-pirazol-3,5- dicarboxilato de dietila (Intermediário 187A, 2,70 g, 94% de pureza, 10,1 mmol) e a mistura foi agitada durante 2 horas em temperatura ambiente. Após a filtragem dos sólidos, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto cru resultante foi suspenso em acetato de etila/éter de petróleo (200 ml, 1:20) e agitada durante 30 minutos. O sólido foi coletado por filtragem e secado para fornecer o composto do título. Produção: 4,30 g (76% de teoria, 81% de pureza). LC/EM [Método 47]: Rt = 2,39 min; EM (ESIpos): m/z = 453 [M+H]+. 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8,25-8,22 (m, 2H), 7,71 (d, 1H), 6,20 (s, 2H), 4,34-4,27 (m, 2H), 4,24-4,16 (m, 2H), 2,57-2,56 (m, 3H), 2,10-2,02 (m, 1H), 1,33-1,29 (m, 3H), 1,19-1,13 (m, 3H), 0,97-0,90 (m, 2H),0,70-0,65 (m, 2H). Intermediário 311A 3-ciclopropil-6-[4-metil-3-(trifluorometil)fenil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo- [1,5-a]pirazina-2-carboxilato de etila

[650] A uma solução de 4-ciclopropil-1-{2-[4-metil-3- (trifluorometil)fenil]-2-oxoetil}-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila (In- termediário 310A, 3,60 g, 82% de pureza, 6,51 mmol) em ácido acético (150 ml) foi adicionado acetato de amônio (15,5 g, 195 mmol). A mistu- ra resultante foi aquecida para 110 °C durante a noite. Após resfria- mento para temperatura ambiente, a mistura de reação foi despejada em água gelada. O precipitado foi coletado por filtragem, lavado com água e secado para fornecer o composto do título. Produção: 2,74 g (93% de teoria, 90% de pureza). LC/EM [Método 46]: Rt = 1,66 min; EM (ESIpos): m/z = 406 [M+H]+. 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,67 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,92 (dd, 1H), 7,56 (d, 1H), 4,32 (q, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,71- 2,64 (m, 1H), 1,33 (t, 3H), 1,28-1,21 (m, 2H), 0,99-0,92 (m, 2H). Intermediário 312A Ácido 3-ciclopropil-6-[4-metil-3-(trifluorometil)fenil]-4-oxo-4,5-di-hidro- pirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico

[651] A uma solução de 3-ciclopropil-6-[4-metil-3- (trifluorometil)fenil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- carboxilato de etila (Intermediário 311A, 2,74 g, 90% de pureza, 6,08 mmol) em etanol (50 ml) foi adicionada solução de hidróxido de sódio (4,87 g, 122 mmol, dissolvida em 20 ml de água). Após agitação em temperatura ambiente durante 2 horas, a mistura de reação foi con- centrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com água e o va- lor de pH da mistura foi ajustado para 3~4 com ácido clorídrico. O pre- cipitado foi coletado por filtragem, lavado com água e secado para for- necer o composto do título. Produção: 2,24 g (96% de teoria, 98% de pureza). LC/EM [Método 48]: Rt = 0,93 min; EM (ESIpos): m/z = 378 [M+H]+. 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13,06 (br s, 1H), 11,61 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 2,82-2,70 (m, 1H), 2,48 (s, 3H), 1,30-1,22 (m, 2H), 0,97-0,95 (m, 2H). Intermediário 313A 4-ciclopropil-1-[2-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-6-il)-2-oxoetil]-1H-pirazol- 3,5-dicarboxilato de dietila

[652] Carbonato de potássio (2,24 g, 16,2 mmol) foi adicionado a uma mistura de 4-ciclopropil-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila (In- termediário 187A, 1,70 g, 96% de pureza, 6,48 mmol) e 2-bromo-1- (2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-6-il)etan-1-ona (Intermediário 99A, 2,00 g, 7,78 mmol) em acetona (70 ml) e a mistura foi agitada em RT duran- te a noite. A mistura foi filtrada e a massa de filtro foi lavada com ace- tona. Os filtrados combinados foram evaporados e secados sob pres- são reduzida para fornecer o composto do título cru que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. Produção: 3,10 g (98% de teor- ia, 88% de pureza). LC/EM [Método 3]: Rt = 2,09 min; EM (ESIpos): m/z = 429 [M+H]+. Intermediário 314A 3-ciclopropil-6-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-6-il)-4-oxo-4,5-di-hidro- pirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxilato de etila

[653] Uma mistura de 4-ciclopropil-1-[2-(2,3-di-hidro-1,4- benzodioxin-6-il)-2-oxoetil]-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato dietila (Inter- mediário 313A, 3,10 g, 88% de pureza, 6,37 mmol) e acetato de amô- nio (12,3 g, 159 mmol) em ácido acético (60 ml) foi aquecida para 110 °C durante três dias. Após resfriamento para RT, a mistura foi despe- jada em água (700 ml). O precipitado foi coletado por filtragem e seca- do para fornecer o composto do título. Produção: 2,65 g (98% de teor- ia, 90% de pureza).

LC/EM [Método 3]: Rt = 1,85 min; EM (ESIpos): m/z = 382 [M+H]+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,37 (s, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,23 (dd, 1H), 6,95 (d, 1H), 4,37-4,21 (m, 6H), 2,73-2,59 (m, 1H), 1,32 (t, 3H), 1,26-1,14 (m, 2H), 1,05-0,82 (m, 2H). Intermediário 315A Ácido 3-ciclopropil-6-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-6-il)-4-oxo-4,5-di- hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico

[654] Uma mistura de 3-ciclopropil-6-(2,3-di-hidro-1,4- benzodioxin-6-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxilato de etila (Intermediário 314A, 2,65 g, 90% de pureza, 6,25 mmol) e hi- dróxido de lítio (749 mg, 31,3 mmol) em metanol (91 ml) e água (30 ml) foi agitada a 50 °C durante 3 h. Mais metanol (200 ml) e solução de hidróxido de sódio aquoso a 1,0 M (10 ml) foi adicionado e a agita- ção foi continuada a 50 °C durante a noite. O metanol foi destilado sob pressão reduzida e o resíduo foi acidificado pela adição de ácido clorídri- co a 1,0 M. O precipitado foi coletado por filtragem e secado para forne- cer o composto do título. Produção: 2,50 g (quant.). LC/EM [Método 3]: Rt = 1,32 min; EM (ESIpos): m/z = 354 [M+H]+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13,06 (br s, 1H), 11,33 (s, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,23 (dd, 1H), 6,95 (d, 1H), 4,32-4,20 (m, 4H), 2,77-2,67 (m, 1H), 1,32-1,17 (m, 2H), 0,98-0,80 (m, 2H). Intermediário 316A 1-[2-(3-cloro-4-metilfenil)-2-oxoetil]-4-ciclopropil-1H-pirazol-3,5- dicarboxilato de dietila

[655] A uma solução de 2-bromo-1-(3-cloro-4-metilfenil)etanona (19,75 g, 85% de pureza, 67,82 mmol) em acetona (400 ml) foram adi- cionados 4-ciclopropil-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila (Interme- diário 187A, 18,30 g, 85% de pureza, 61,66 mmol) e carbonato de po- tássio (25,53 g, 184,97 mmol). Após agitação durante 2 h em tempera- tura ambiente, o sólido foi filtrado e o filtrado foi evaporado sob pres- são reduzida para fornecer o composto do título que foi usado na eta- pa seguinte sem outra purificação. Produção: 29,00 g (96% de teoria, 95% de pureza). 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8,06 (d, 1H), 7,91 (dd, 1H), 7,60 (d, 1H), 6,14 (s, 2H), 4,30 (q, 2H), 4,20 (q, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,10- 2,02 (m, 1H), 1,31 (t, 3H), 1,16 (t, 3H), 0,99-0,89 (m, 2H), 0,73-0,63 (m, 2H). Intermediário 317A 6-(3-cloro-4-metilfenil)-3-ciclopropil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]- pirazina-2-carboxilato de etila

[656] A uma solução de 1-[2-(3-cloro-4-metilfenil)-2-oxoetil]-4- ciclopropil-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila (Intermediário 316A, 27,00 g, 95% de pureza, 61,24 mmol) em ácido acético (400 ml) foi adicionado acetato de amônio (142 g, 1,84 mol). A mistura resultante foi agitada a 100 °C durante a noite. Após resfriamento para tempera-

tura ambiente, a mistura de reação foi despejada em água gelada. O sólido foi coletado por filtragem, lavado com água e secado a ar para fornecer o composto do título. Produção: 23,0 g (95% de teoria, 95% de pureza). 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,53 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,64 (dd, 1H), 7,47 (d, 1H), 4,34 (q, 2H), 2,76-2,60 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 1,34 (t, 3H), 1,28-1,15 (m, 2H), 1,08-0,82 (m, 2H). Intermediário 318A Ácido 6-(3-cloro-4-metilfenil)-3-ciclopropil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo- [1,5-a]pirazina-2-carboxílico

[657] A uma solução de 6-(3-cloro-4-metilfenil)-3-ciclopropil-4- oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxilato de etila (Interme- diário 317A, 23,00 g, 95% de pureza, 58,76 mmol) em etanol (450 ml) e água (300 ml) foi adicionado hidróxido de sódio (23,5 g, 588 mmol). Após agitação durante a noite a 40°C, a mistura de reação foi concen- trada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com água (500 ml) e wash with MTBE. O valor de pH da fase aquosa foi ajustada para 3 com ácido clorídrico a 2N. O precipitado foi coletado por filtragem, la- vado com água e secado a ar para fornecer o composto do título. Produção: 13,8 g (63% de teoria, 93% de pureza). 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13,13 (br s, 1H), 11,49 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,63 (dd, 1H), 7,46 (d, 1H), 2,90-2,54 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 1,34-1,17 (m, 2H), 1,02-0,84 (m, 2H). Intermediário 319A 4-cloro-1-[2-(4-cloro-3-metilfenil)-2-oxoetil]-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila

[658] Carbonato de potássio (2,02 g, 14,6 mmol) foi adicionado a uma mistura de 4-cloro-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila (Inter- mediário 118A, 1,70 g, 85% de pureza, 5,86 mmol) e 2-bromo-1-(4- cloro-3-metilfenil)etan-1-ona (1,60 g, 6,44 mmol) em acetona (53 ml) e a mistura foi agitada em RT durante três dias. Em seguida, a mistura foi filtrada e a massa de filtro foi lavada com acetona. Os filtrados combinados foram evaporados e secados sob pressão reduzida para fornecer o composto do título cru que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. Produção: 2,32 g (80% de teoria, 83% de pureza). LC/EM [Método 3]: Rt = 2,30 min; EM (ESIpos): m/z = 413 [M+H]+. Intermediário 320A 3-cloro-6-(4-cloro-3-metilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- carboxilato de etila

[659] Uma mistura de 4-cloro-1-[2-(4-cloro-3-metilfenil)-2-oxoetil]- 1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila (Intermediário 319A, 2,32 g, 83% de pureza, 4,66 mmol) e acetato de amônio (14,4 g, 186 mmol) em ácido acético (88 ml) foi aquecida para 110 °C durante 6 d. Mais acetato de amônio (3,59 g, 46,5 mmol) foi adicionado e a agitação foi continuada a 110 °C durante a noite. Após resfriamento para temperatura ambiente, a mistura de reação foi despejada em água (600 ml). O sólido foi coletado por filtragem, lavado com água e secado para fornecer o composto do título. Produção: 2,0 g (85% de teoria, 70% de pureza). LC/EM [Método 3]: Rt = 1,93 min; EM (ESIpos): m/z = 366 [M+H]+.

Intermediário 321A Ácido 3-cloro-6-(4-cloro-3-metilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]- pirazina-2-carboxílico

[660] Uma mistura de 3-cloro-6-(4-cloro-3-metilfenil)-4-oxo-4,5-di- hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxilato de etila (Intermediário 320A, 2,00 g, 70% de pureza, 3,82 mmol) e hidróxido de lítio em etanol (15 ml) e água (7,5 ml) foi agitada em RT durante a noite. O etanol foi destilado sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com água e acidificado pela adição de ácido clorídrico a 1,0 M. O precipitado foi coletado por filtragem e secado para fornecer o composto do título. Produção: 769 mg (59% de teoria). LC/EM [Método 3]: Rt = 1,44 min; EM (ESIpos): m/z = 338 [M+H]+. Intermediário 322A 4-cloro-1-[2-(3-cloro-4-metilfenil)-2-oxoetil]-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila

[661] Carbonato de potássio (3,15 g, 22,8 mmol) foi adicionado a uma mistura de 4-cloro-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila (Inter- mediário 118A, 2,50 g, 90% de pureza, 9,12 mmol) e 2-bromo-1-(3- cloro-4-metilfenil)etan-1-ona (3,55 g, 70% de pureza, 10,0 mmol) em acetona (82 ml) e a mistura foi agitada em RT durante a noite. Em se- guida, a mistura foi filtrada e a massa de filtro foi lavada com acetona. Os filtrados combinados foram evaporados e secados sob pressão re- duzida para fornecer o composto do título cru que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. Produção: 4,01 g (74% de teoria, 70% de pureza). LC/EM [Método 3]: Rt = 2,32 min; EM (ESIpos): m/z = 413 [M+H]+. Intermediário 323A 3-cloro-6-(3-cloro-4-metilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- carboxilato de etila

[662] Uma mistura de 4-cloro-1-[2-(3-cloro-4-metilfenil)-2-oxoetil]- 1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila (Intermediário 322A, 4,09 g, 70% de pureza, 6,93 mmol) e acetato de amônio: (21,4 g, 277 mmol) em ácido acético (130 ml) foi aquecida para 110°C durante três dias. Após resfria- mento para temperatura ambiente, a mistura de reação foi despejada em água (600 ml). O sólido foi coletado por filtragem, lavado com água e se- cado para fornecer o composto do título. Produção: 2,50 g (79% de teor- ia, 80% de pureza). LC/EM [Método 3]: Rt = 1,93 min; EM (ESIpos): m/z = 366 [M+H]+. Intermediário 324A Ácido 3-cloro-6-(3-cloro-4-metilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]- pirazina-2-carboxílico

[663] Uma mistura de 3-cloro-6-(3-cloro-4-metilfenil)-4-oxo-4,5-di- hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxilato de etila (Intermediário 323A, 2,50 g, 6,83 mmol) e hidróxido de lítio (817 mg, 34,1 mmol) em etanol (27 ml) e água (13 ml) foi agitada em RT durante a noite. O etanol foi destila- do sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com água e acidificado pela adição de ácido clorídrico a 1,0 M. O precipitado foi coletado por fil- tragem e secado para fornecer o composto do título. Produção: 1,13 g (45% de teoria, 93% de pureza). LC/EM [Método 3]: Rt = 1,43 min; EM (ESIpos): m/z = 338 [M+H]+. 1 H-RMN (600 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13,44 (br s, 1H), 11,79 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,64 (dd, 1H), 7,48 (d, 1H), 2,38 (s, 3H). Intermediário 325A 1-[2-(4-cloro-3-metilfenil)-2-oxoetil]-4-(propan-2-il)-1H-pirazol-3,5- dicarboxilato de dietila

[664] Carbonato de potássio (1,36 g, 9,83 mmol) foi adicionado a uma mistura de 4-(propan-2-il)-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila (Intermediário 16A, 1,00 g, 3,93 mmol) e 2-bromo-1-(4-cloro-3- metilfenil)etan-1-ona (1,44 g, 81% de pureza, 4,72 mmol) em acetona (40 ml) e a mistura foi agitada em RT durante a noite. Em seguida, a mistura foi filtrada e o filtrado foi evaporado e secado sob pressão re- duzida para fornecer o composto do título cru que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. Produção: 1,80 g (99% de teoria, 91% de pureza). LC/EM [Método 3]: Rt = 2,48 min; EM (ESIpos): m/z = 421 [M+H]+. Intermediário 326A 6-(4-cloro-3-metilfenil)-4-oxo-3-(propan-2-il)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]- pirazina-2-carboxilato de etila

[665] Uma mistura de 1-[2-(4-cloro-3-metilfenil)-2-oxoetil]-4- (propan-2-il)-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila (Intermediário 325A, 1,80 g, 91% de pureza, 3,89 mmol) e acetato de amônio (12,0 g, 156 mmol) em ácido acético (70 ml) foi aquecida para 110 °C durante a noite. Após resfriamento para temperatura ambiente, a mistura de reação foi despejada em água (100 ml). O sólido foi coletado por filtra- gem e secado para fornecer o composto do título. Produção: 1,55 g (99% de teoria, 93% de pureza). LC/EM [Método 3]: Rt = 2,27 min; EM (ESIpos): m/z = 374 [M+H]+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,56 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,60 (dd, 1H), 7,53 (d, 1H), 4,34 (q, 2H), 4,18-4,07 (m, 1H), 2,39 (s, 3H), 1,36 (d, 6H), 1,33 (t, 3H). Intermediário 327A Ácido 6-(4-cloro-3-metilfenil)-4-oxo-3-(propan-2-il)-4,5-di-hidropirazolo- [1,5-a]pirazina-2-carboxílico

[666] Uma mistura de 6-(4-cloro-3-metilfenil)-4-oxo-3-(propan-2- il)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxilato de etila (Intermediá- rio 326A, 1,55 g, 93% de pureza, 3,86 mmol) e hidróxido de lítio em etanol (39 ml) e água (20 ml) foi agitada em RT durante três dias. O etanol foi destilado sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com água e acidificado pela adição de ácido clorídrico a 1,0 M. O precipitado foi coletado por filtragem e secado para fornecer o composto do título. Produção: 1,45 g (98% de teoria, 90% de pureza). LC/EM [Método 3]: Rt = 1,75 min; EM (ESIneg): m/z = 344 [M-H]-. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13,00 (br s, 1H), 11,50 (br s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,60 (dd, 1H), 7,52 (d, 1H), 4,12 (spt,

1H), 2,39 (s, 3H), 1,36 (d, 6H). Intermediário 328A 2-bromo-1-(4-cloro-3,5-difluorofenil)etan-1-ona

[667] Tribrometo de trimetilfenilamônio (10,4 g, 27,5 mmol) foi adicionado em porções a uma solução de 1-(4-cloro-3,5- difluorofenil)etan-1-ona (5,25 g, 27,5 mmol) em THF (53 ml). A mistura de reação foi agitada em RT durante a noite, o material insolúvel foi removido por filtragem e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzi- da para fornecer o composto do título que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. Produção: 10,3 g (quant., 75% de pureza). GC/MS [Método 35]: Rt = 4,62 min; EM (ESIneg): m/z = 269 [M+H]+. Intermediário 329A 1-[2-(4-cloro-3,5-difluorofenil)-2-oxoetil]-4-metil-1H-pirazol-3,5- dicarboxilato de dietila

[668] Carbonato de potássio (4,33 g, 31,3 mmol) foi adicionado a uma mistura de 4-metil-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila (Interme- diário 54A, 2,83 g, 12,5 mmol) e 2-bromo-1-(4-cloro-3,5- difluorofenil)etan-1-ona (Intermediário 328A, 5,40 g, 75% de pureza, 15,0 mmol) em acetona (110 ml) e a mistura foi agitada em RT durante a noite. Em seguida, a mistura foi filtrada e a massa de filtro foi lavada com acetona. Os filtrados combinados foram evaporados e secados sob pressão reduzida para fornecer o composto do título cru que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. Produção: 6,67 g (91% de teoria, 71% de pureza). LC/EM [Método 11]: Rt = 3,98 min; EM (ESIpos): m/z = 415 [M+H]+. Intermediário 330A 6-(4-cloro-3,5-difluorofenil)-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]- pirazina-2-carboxilato de etila

[669] Uma mistura de 1-[2-(4-cloro-3,5-difluorofenil)-2-oxoetil]-4- metil-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila (Intermediário 329A, 6,67 g, 16,1 mmol) e acetato de amônio (49,6 g, 643 mmol) em ácido acéti- co (260 ml) foi aquecida para 110 °C durante três dias. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura de reação foi vertida em água (400 ml). O sólido foi coletado por filtragem, lavado com acetato de etila (10 ml) e MTBE (50 ml) e secado para fornecer o composto do título. Produção: 3,47 g (59% de teoria). LC/EM [Método 3]: Rt = 1,92 min; EM (ESIneg): m/z = 366 [M-H]-. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,61 (br s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,82 (d, 2H), 4,34 (q, 2H), 2,64 (s, 3H), 1,34 (t, 3H). Intermediário 331A Ácido 6-(4-Cloro-3,5-difluorofenil)-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo- [1,5-a]pirazina-2-carboxílico

[670] Uma mistura de 6-(4-cloro-3,5-difluorofenil)-3-metil-4-oxo-4,5-

di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxilato de etila (Intermediário 330A, 3,47 g, 9,44 mmol) e hidróxido de lítio (2,26 g, 94,4 mmol) em etanol (38 ml) e água (19 ml) foi agitada em RT durante 4 h. O etanol foi destilado sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com água e acidificado por adição de ácido clorídrico a 1M. O precipitado foi coletado por filtragem e secado para fornecer o composto do título. Produção: 3,55 g (quant.). LC/EM [Método 3]: Rt = 1,44 min; EM (ESIpos): m/z = 340 [M+H]+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13,16 (br s, 1H), 11,53 (br s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,86-7,80 (m, 2H), 2,62 (s, 3H). Intermediário 332A 2-Bromo-1-(3-bromo-4-metilfenil)etanona

[671] Uma solução de 1-(4-bromo-3-metilfenil)etanona (10,0 g, 46,9 mmol) e tribrometo de feniltrimetilamônio (19.5 g, 51,6 mmol) em diclorometano (300 ml) foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. Os sais de amônio foram filtrados e a massa filtrante foi lava- da com diclorometano. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para fornecer 15,00 g (94% de teoria, 84% de pureza) do composto do título. LC/EM [Método 49]: Rt = 1,54 min; EM (ESIpos): m/z = 291 [M+H]+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8,06-7,64 (m, 3H), 4,93 (s, 2H), 2,40-2,45 (m, 3H). Intermediário 333A 1-[2-(4-bromo-3-metilfenil)-2-oxoetil]-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de die- tila

[672] A uma solução de 1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila (8,52 g, 40,2 mmol) em acetona (150 ml) foram adicionados 2-bromo- 1-(4-bromo-3-metilfenil)etanona (Intermediário 332A, 15,0 g, 86% de pureza, 44,2 mmol) e carbonato de potássio 8,31 g (60,3 mmol). A mistura foi agitada durante 2 horas em temperatura ambiente. Após filtragem dos sólidos, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (eluente: acetato de etila/éter de petróleo 9:1) para fornecer 12,0 g (58% de teoria, 83% de pureza) do composto do título. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8,05 (d, 1H), 7,84-7,78 (m, 2H), 7,36 (s, 1H), 6,24 (s, 2H), 4,32 (q, 2H), 4,21 (q, 2H), 2,47 (s, 3H), 1,31 (t, 3H), 1,20 (t, 3H). Intermediário 334A 6-(4-bromo-3-metilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- carboxilato de etila

[673] A uma solução de 1-[2-(4-bromo-3-metilfenil)-2-oxoetil]-1H- pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila (Intermediário 333A, 12,0 g, 23,5 mmol, 83% de pureza) em ácido acético (300 ml) foi adicionado aceta- to de amônio (54,4 g, 0,706 mol). A mistura resultante foi aquecida du- rante a noite a 110°C. Após resfriar para temperatura ambiente, a mis- tura de reação foi vertida em água gelada. O sólido foi coletado por filtragem, lavado com água e secado em ar para fornecer 7,77 g (92%

de teoria, 93% de pureza) do composto do título. LC/EM [Método 45]: Rt = 1,38 min; EM (ESIpos): m/z = 376 [M+H]+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11.79 (s, 1H), 8,22 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,53-7,43 (m, 1H), 7,41 (s, 1H), 4,35 (q, 2H), 2,48 (s, 3H), 1,34 (d, 3H). Intermediário 335A 6-(4-ciclopropil-3-metilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- carboxilato de etila

[674] A uma solução de 6-(4-bromo-3-metilfenil)-4-oxo-4,5-di- hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxilato de etila (Intermediário 334A, 500 mg, 1,33 mmol) em THF (24 ml) foi adicionado metanossulfonato de [(2-diciclo-hexilfosfino-2′,6′-bis(N,N-dimetilamino)-1,1′-bifenil)-2-(2′- amino-1,1′-bifenil)] paládio(II) (CPhos-Pd-G3, 214 mg, 266 µmol) sob argônio. A 0°C, bromido(ciclopropil)zinco (20 ml, solução a 0,50 M em THF, 10 mmol) foi adicionado gota a gota. Após adição completa, o banho de resfriamento foi removido e a mistura foi deixada resfriar em RT durante 3 dias. A mistura foi diretamente purificada por HPLC pre- parativa (Método P14) para fornecer o composto do título. Produção: 160 mg (27% de teoria, 75% de pureza). LC/EM [Método 3]: Rt = 1,92 min; EM (ESIpos): m/z = 338 [M+H]+. Intermediário 336A Ácido 6-(4-Ciclopropil-3-metilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]- pirazina-2-carboxílico

[675] Uma mistura de 6-(4-ciclopropil-3-metilfenil)-4-oxo-4,5-di- hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxilato de etila (Intermediário 335A, 160 mg, 75% de pureza, 356 µmol) e hidróxido de lítio (85,2 mg, 3,56 mmol) em etanol (3,0 ml) e água (1,0 ml) foi agitada em RT durante a noite. A mistura de reação foi conduzida para o pH 5 por adição de ácido clorídrico e a solução foi diretamente purificada por HPLC preparativa (Método P14) para fornecer o composto do título. Produção: 87,4 mg (79% de teoria.). LC/EM [Método 3]: Rt = 1,47 min; EM (ESIpos): m/z = 310 [M+H]+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13,21 (br s, 1H), 11,65 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,02 (d, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,00-1,92 (m, 1H), 1,00-0,92 (m, 2H), 0,70-0,62 (m, 2H). Intermediário 337A 2-Bromo-1-(3-bromo-4-metilfenil)etan-1-ona

[676] Uma solução de 1-(3-bromo-4-metilfenil)etanona (9,00 g, 42,2 mmol) e tribrometo de feniltrimetilamônio (17,00 g, 46.5 mmol) em diclo- rometano (200 ml) foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. Os sais de amônio foram filtrados e a massa filtrante foi lavada com ace- tato de etila. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para fornecer 13,00 g (85% de teoria, 81% de pureza) do composto do título, que foi usado para a etapa seguinte diretamente sem outra purificação. LC/EM [Método 49]: Rt = 1,51 min; EM (ESIpos): m/z = 291 [M+H]+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8,26 (d, 1H), 7,93-7,86 (m, 1H), 7,57-7,51 (m, 1H), 4,95 (s, 2H), 2,46-2,42 (m, 3H). Intermediário 338A 1-[2-(3-bromo-4-metilfenil)-2-oxoetil]-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila

[677] A uma solução de dietil 1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de (7,07 g, 33,3 mmol) em acetona (120 ml) foram adicionados 2-bromo- 1-(3-bromo-4-metilfenil)etanona (Intermediário 337A, 13,2 g (81% de pureza, 36,6 mmol) e carbonato de potássio (6,89 g, 49,9 mmol). A mistura foi agitada em RT durante 2 h. Após filtragem dos sólidos, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o produto cru. O produto cru foi suspenso em acetato de etila/éter de petróleo (300 ml, 1:20) e agitado em 30 minutos. O sólido foi coletado por filtra- gem e secado para fornecer o composto do título. Produção: 10,7 g (75% de teoria, 99% de pureza). 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8,20 (d, 1H), 7,95 (dd, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,34 (s, 1H), 6,23 (s, 2H), 4,29 (q, 2H), 4,18 (q, 2H), 2,44 (s, 3H), 1,29 (t, 3H), 1,17 (t, 3H). Intermediário 339A 6-(3-bromo-4-metilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- carboxilato de etila

[678] A uma solução de 1-[2-(3-bromo-4-metilfenil)-2-oxoetil]-1H- pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila (Intermediário 338A, 10,7 g, 25,0 mmol, 99% de pureza) em ácido acético (350 ml) foi adicionado aceta- to de amônio (57,81 g, 751 mmol). A mistura resultante foi aquecida para 110 °C durante a noite. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura de reação foi vertida em água gelada. O sólido foi coletado por filtragem, lavado com água e secado em vácuo para fornecer o composto do título. Produção: 6,20 g (64% de teoria, 98% de pureza) LC/EM [Método 49]: Rt = 1,37 min; EM (ESIpos): m/z = 376 [M+H]+. 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11.82 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 4,35 (q, 2H), 2,40 (s, 3H), 1,34 (t, 3H). Intermediário 340A 6-(3-ciclopropil-4-metilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- carboxilato de etila

[679] A uma solução de etil 6-(3-bromo-4-metilfenil)-4-oxo-4,5-di- hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxilato de etila (Intermediário 339A, 500 mg, 1,33 mmol) em THF (24 ml) foi adicionado metanossulfonato de [(2-diciclo-hexilfosfino-2′,6′-bis(N,N-dimetilamino)-1,1′-bifenil)-2-(2′- amino-1,1′-bifenil)] paládio(II) (CPhos-Pd-G3, 214 mg, 266 µmol) sob argônio. A 0°C, bromido(ciclopropil)zinco (20 ml, solução a 0,50 M em THF, 10 mmol) foi adicionado gota a gota. Após adição completa, o banho de resfriamento foi removido e a mistura foi deixada resfriar em RT durante 3 dias. A mistura foi diretamente purificada por HPLC pre- parativa (Método P14) para fornecer o composto do título. Produção: 160 mg (27% de teoria, 75% de pureza). LC/EM [Método 27]: Rt = 1,32 min; EM (ESIneg): m/z = 336 [M-H]-. Intermediário 341A Ácido 6-(3-ciclopropil-4-metilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]- pirazina-2-carboxílico

[680] Uma mistura de 6-(3-ciclopropil-4-metilfenil)-4-oxo-4,5-di- hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxilato de etila (Intermediário 340A, 330 mg, 978 µmol) e hidróxido de lítio (234 mg, 9,78 mmol) em meta- nol (4,0 ml) e água (2,0 ml) foi agitada em RT durante durante a noite. O metanol foi destilado sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com água e acidificado por adição de ácido clorídrico a 1M. O precipitado foi coletado por filtragem e secado para fornecer o composto do título. Produção: 340 mg (quant., 88% de pureza). LC/EM [Método 3]: Rt = 1,45 min; EM (ESIpos): m/z = 310 [M+H]+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,67 (br s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7,48-7,44 (m, 1H), 7,32-7.23 (m, 3H), 2,42 (s, 3H), 1,99-1,91 (m, 1H), 0,96-0,91 (m, 2H), 0,85-0,77 (m, 2H). Intermediário 342A 4-propil-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila

[681] A uma solução de 3-oxo-hexanoato de etila (3,00 g, 19,0 mmol) em tolueno (120 ml) foi adicionada uma solução de hidróxido de lítio (3,41 g, 142 mmol) em água (35 ml) a 10°C. A mistura foi agitada durante 5 min antes de anidrido trifluorometanossulfônico (6,4 ml, 38 mmol) ser adicionado gota a gota enquanto a temperatura foi mantida abaixo de 25 °C. Após agitar em RT durante 2 h, a mistura foi vertida em água (150 ml) e extraída com acetato de etila. As camadas orgâni- cas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secadas sobre sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para deixar o etil-3-[(trifluorometanossulfonil)óxi]hex-2-enoato cru (6,00 g, 20,7 mmol).

[682] O etil-3-[(trifluorometanossulfonil)óxi]hex-2-enoato cru (6,00 g, 20,7 mmol) foi apreendido em DMF (61 ml). Diazoacetato de etila (3,54 g, 31,0 mmol) e tetracis(trifenilfosfin)paládio(0) (1,19 g, 1,03 mmol) foram adicionados e a mistura foi desgaseificada durante 5 min usando uma corrente de argônio. Em seguida, N-metilmorfolina (4,5 ml, 41 mmol) foi adicionada gota a gota e a mistura foi agitada em RT durante 3 h e du- rante a noite a 60 °C. Após resfriar para RT, a mistura de reação foi dire- tamente purificada por HPLC preparativa (método P14) para fornecer o composto do título. Produção: 3,00 g (57% de teoria). LC/EM [Método 3]: Rt = 1,76 min; EM (ESIneg): m/z = 253 [M-H]-. 1 H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 14,31 (br s, 1H), 4,37-4,24 (m, 4H), 2,93 (t, 2H), 1,55-1,46 (m, 2H), 1,36-1,27 (m, 6H), 0,87 (t, 3H). Intermediário 343A 1-[2-(3,4-dimetilfenil)-2-oxoetil]-4-propil-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila

[683] Uma mistura de 2-bromo-1-(3,4-dimetilfenil)etan-1-ona (In- termediário 20A, 1,53 g, 70% de pureza, 4,72 mmol), 4-propil-1H- pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila (Intermediário 342A, 1,00 g, 3,93 mmol) e carbonato de potássio (1,36 g, 9,83 mmol) em acetona (35 ml) foi agitada em RT durante a noite. Após filtragem dos sólidos, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o produto cru que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. Produção: 2,20 g (quant., 72% de pureza). LC/EM [Método 3]: Rt = 2,41 min; EM (ESIpos): m/z = 401 [M+H]+.

Intermediário 344A 6-(3,4-dimetilfenil)-4-oxo-3-propil-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- carboxilato de etila

[684] Uma mistura de 1-[2-(3,4-dimetilfenil)-2-oxoetil]-4-propil-1H- pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila (Intermediário 343A, 2,20 g, 72% de pureza, 3,96 mmol) e acetato de amônio (12,2 g, 158 mmol) em ácido acético (80 ml) foi aquecida para 110 °C durante quatro dias. Após res- friar para RT, a mistura foi vertida em água (300 ml) e o precipitado foi coletado por filtragem e secado para fornecer o composto do título cru que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. Produção: 1,70 g (97% de teoria, 80% de pureza). LC/EM [Método 3]: Rt = 2,19 min; EM (ESIneg): m/z = 352 [M-H]-. 1 H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,45 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,24 (d, 1H), 4,33 (q, 2H), 3,13 (t, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 1,65-1,56 (m, 2H), 1,33 (t, 3H), 0,90 (t, 3H). Intermediário 345A Ácido 6-(3,4-dimetilfenil)-4-oxo-3-propil-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]- pirazina-2-carboxílico

[685] Uma mistura de 6-(3,4-dimetilfenil)-4-oxo-3-propil-4,5-di- hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxilato de etila (Intermediário 344A, 1,70 g, 80% de pureza, 3,85 mmol) e hidróxido de lítio (461 mg, 19,2 mmol) em metanol (40 ml) e água (10 ml) foi agitada em 50 °C durante a noite. Após resfriar para RT, o metanol foi destilado sob pressão re- duzida e o resíduo foi diluído com água e acidificado por adição de ácido clorídrico a 1M. O precipitado foi coletado por filtragem e secado para fornecer o composto do título. Produção: 1,14 g (81% de teoria, 89% de pureza). LC/EM [Método 3]: Rt = 1,66 min; EM (ESIpos): m/z = 326 [M+H]+. 1 H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13,05 (br s, 1H), 11,41 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,47 (dd, 1H), 7,24 (d, 1H), 3,17-3,09 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 1,65-1,55 (m, 2H), 0,89 (t, 3H). Intermediário 346A 1-[2-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-6-il)-2-oxoetil]-4-iodo-1H-pirazol-3,5- dicarboxilato de dietila

[686] A uma solução de 2-bromo-1-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin- 6-il)etan-1-ona (Intermediário 99A, 5,40 g, 82% de pureza, 17,2 mmol) em acetona (150 ml) foram adicionados 4-iodo-1H-pirazol-3,5- dicarboxilato de dietila (Intermediário 78A, 5,29 g, 15,7 mmol) e carbo- nato de potássio (5,41 g, 39,2 mmol). Após agitar em temperatura am- biente durante a noite, os sólidos foram filtrados e o filtrado foi concen- trado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em sílica-gel (240 g de sílica-gel, eluente: éter de petróleo- acetato de etila 3:1) para fornecer o composto do título. Produção: 7,00 g (85% de teoria, 98% de pureza). LC/EM [Método 18]: Rt = 1,06 min; EM (ESIpos): m/z = 515 [M+H]+. 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7,58-7,54 (m, 2H), 7,05 (d, 1H), 6,17 (s, 2H), 4,40-4,28 (m, 6H), 4,21 (q, 2H), 1,31 (t, 3H), 1,13 (t, 3H).

Intermediário 347A 6-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-6-il)-3-iodo-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo- [1,5-a]pirazina-2-carboxilato de etila

[687] A uma solução de 1-[2-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-6-il)-2- oxoetil]-4-iodo-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila (Intermediário 346A, 7,00 g, 13,4 mmol) em ácido acético (120 ml) em temperatura ambiente foi adicionada acetato de amônio (20,6 g, 267 mmol). A rea- ção foi gradualmente aquecida para 110°C e a mistura foi agitada nes- ta temperatura durante 18 h. Após resfriar para RT, a solução foi diluí- da com água (200 ml), o precipitado foi coletado por filtragem, lavado com água (50 ml) e secado para fornecer o composto do título. Produção: 6,60 g (75% de teoria, 71% de pureza). LC/EM [Método 20]: Rt = 0,94 min; EM (ESIpos): m/z = 468 [M+H]+. 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,61 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,25-7,22 (m, 1H), 6,96 (d, 1H), 4,35-4,29 (m, 6H), 1,34 (t, 3H). Intermediário 348A 3-ciano-6-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-6-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo- [1,5-a]pirazina-2-carboxilato de etila

[688] A uma solução de etil 6-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-6-il)-3- iodo-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxilato de etila (In- termediário 347A, 6,60 g, 9,96 mmol, 71% de pureza) em N,N-di- metilformamida (100 ml) foi adicionada cianeto de cobre(i) (1,78 g, 19,9 mmol). A reação foi gradualmente aquecida para 150 °C e a mistura foi agitada durante 1 h. Após resfriar para RT, o material insolúvel foi filtrado. O filtrado foi diluído com água (100 ml) e o precipitado foi coletado por filtragem, lavado com água (100 ml) e secado para fornecer o composto do título. Produção: 6,20 g (99% de teoria, 58% de pureza). LC/EM [Método 10]: Rt = 0,97 min; EM (ESIpos): m/z = 367 [M+H]+. Intermediário 349A Ácido 3-ciano-6-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-6-il)-4-oxo-4,5-di-hidro- pirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico

[689] A uma solução de 3-ciano-6-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin- 6-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxilato de etila (In- termediário 348A, 6,20 g, 9,82 mmol) em etanol (50 ml) e água (40 ml) foi adicionado hidróxido de lítio (2.35 g, 98,2 mmol) e a mistura foi agi- tada em temperatura ambiente durante 4 h. A solução foi diluída com água (50 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 50 ml). A camada aquosa foi ajustada para o pH=3 com solução de ácido clorídrico a 3,0 M e o precipitado foi coletado por filtragem e secado para fornecer o composto do título. Produção: 1,00 g (29% de teoria, 96% de pureza). LC/EM [Método 39]: Rt = 0,84 min; EM (ESIpos): m/z = 339 [M+H]+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 14,07 (br s, 1H), 12,16 (s, 1H), 8,26-8,18 (m, 1H), 7,39-7,11 (m, 2H), 6,95-6,91 (m, 1H), 4,31-4,25 (m, 4H). Intermediário 350A Ácido 3-ciclopropil-6-(3,4-dimetilfenil)-7-iodo-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo- [1,5-a]pirazina-2-carboxílico

[690] A uma suspensão de ácido 3-ciclopropil-6-(3,4-dimetilfenil)- 4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 92A, 300 mg, 928 µmol) em DMF (18 ml) foram adicionadas N- metilmorfolina (310 µl, 2,8 mmol) e N-iodossuccinimida (209 mg, 928 µmol). Após agitar durante a noite a RT, a mistura foi vertida em água e ácido clorídrico a 1M foi adicionada até pH = 3. A mistura foi extraída com acetato de etila e as camadas orgânicas combinadas foram seca- das sobre sulfato de magnésio e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (Methid P14) para for- necer o composto do título. Produção: 88,3 mg (16% de teoria, 75% de pureza). LC/EM [Método 3]: Rt = 1,67 min; EM (ESIpos): m/z = 450 [M+H]+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13,17 (br s, 1H), 11,58 (s, 1H), 7,31-7,23 (m, 2H), 7,21 (d, 1H), 2,74-2,63 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 1,27-1,16 (m, 2H), 0,97-0,86 (m, 2H). Intermediário 351A 7-Ciano-3-ciclopropil-6-(3,4-dimetilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo- [1,5-a]pirazina-2-carboxílico ácido

[691] Uma solução de ácido 3-ciclopropil-6-(3,4-dimetilfenil)-7-iodo- 4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 350A, 88,0 mg, 196 µmol) em N-metilpirrolidona (1,7 ml) foi tratada com cianeto de cobre(i) e a mistura foi aquecida para 150 °C em um reator de micro-ondas durante 1 h. Após resfriar para RT, a mistura foi diluída com água e filtrada. O filtrado foi diretamente submetido à purificação por HPLC preparativa (Método P2) para fornecer o composto do título. Produção: 10,0 mg (12% de teoria, 75% de pureza). LC/EM [Método 3]: Rt = 1,59 min; EM (ESIneg): m/z = 347 [M-H]-. Intermediário 352A (1S)-1-amino-1-(3,4-difluorofenil)-2-metilpropan-2-ol

[692] Brometo de metilmagnésio (24 ml, solução a 1,0 M em THF, 24 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução de metil-amino(3,4- difluorofenil)acetato (803 mg, 3,99 mmol) em THF (18 ml) a 0 °C e a mistura foi deixada aquecer para RT durante a noite. Em seguida, áci- do clorídrico a 1M foi adicionado cuidadosamente e a camada aquosa foi lavada com MTBE três vezes. A camada orgânica foi descartada e a camada aquosa foi basificada por adição de solução de hidróxido de sódio aquoso a 1,0 M. O precipitado foi coletado por filtragem e lavado com acetato de etila. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila e todo as frações de acetato de etila foram combinadas, secadas sobre sulfato de sódio e evaporadas até a secura. O resíduo foi purifi- cado por cromatografia de coluna (eluente: diclorometano/amônia a 7N em metanol 60:1 a 20:1) para fornecer o composto do título (92,0 mg, 11% de teoria). LC/EM [Método 4]: Rt = 1,10 min; EM (ESIpos): m/z = 202 [M+H]+. Intermediário 353A 5-[(2,2-Difluorociclopropil)carbonil]-2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona

[693] A uma solução agitada de ácido 2,2- difluorociclopropanocarboxílico (14,0 g, 114,7 mmol) em DCM (150 mL) foram adicionadas 4-dimetilaminopiridina (14,0 g, 114,7 mmol), 2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona (16,5 g, 114,7 mmol) e cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida (21,9 g, 114,69 mmol) a 0 °C. A temperatura de reação foi deixada aumentar para RT. Após agi- tar durante a noite, a mistura de reação foi extinta com água (120 ml) e extraída com DCM (2 x 150 ml). A fase orgânica foi lavada com hidro- genossulfato de sódio a 1M (2 x 150 ml) e salmoura (2 x 150 ml) e se- cada sobre sulfato de sódio anidroso. O sólido foi filtrado. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por croma- tografia rápida em sílica-gel (eluente: DCM 100%) para fornecer 20,0 g (63% de teoria, 90% de pureza) do composto do título. LC/EM [Método 42]: Rt = 1,03 min; EM (ESIpos): m/z = 247 [M-H]-. 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3,87-4,18 (m, 1H), 2,11-2,35 (m, 2H), 1,85-2,07 (m, 1H), 1,69 (s, 6H). Intermediário 354A 3-(2,2-difluorociclopropil)-3-oxopropanoato de etila

[694] Uma solução de 5-[(2,2-difluorociclopropil)carbonil]-2,2- dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona (Intermediário 353A, 20,0 g, 72,5 mmol, 90% de pureza) em etanol (200 ml) foi agitada durante 3 h a 85°C. Em seguida, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em sílica-gel (eluente: DCM 100%) para fornecer 17,4 g (99% de teoria, 80% de pureza) do composto do título. 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 4,04-4,17 (m, 2H), 3,58-3,88 (m, 2H), 3,18 - 3,27 (m, 1H), 1,97-2,10 (m, 2H), 1,19 (t, 3H). Intermediário 355A (2Z)-3-(2,2-difluorociclopropil)-3-{[(trifluorometil)sulfonil]óxi}acrilato de etila

[695] A uma solução agitada de 3-(2,2-difluorociclopropil)-3- oxopropanoato de etila (Intermediário 354A, 16,4 g, 76,8 mmol, 90% de pureza) em tolueno (200 ml) foi adicionada uma solução de hidróxi- do de lítio (13,8 g, 576,1 mmol) em água (95 ml) a 0°C. Após agitar durante 10 minutos, anidrido trifluorometanossulfônico (26 ml, 153,6 mmol) foi adicionada gota a gota. Após agitar durante 2 h em RT, a mistura de reação foi extinta com água (150 ml) e extraída com aceta- to de etila (2 x 200 ml). A fase orgânica foi lavada com salmoura (2 x 200 ml) e secada sobre sulfato de sódio anidroso. O sólido foi filtrado. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer 22,0 g (72% de teoria, 81% de pureza) do composto do título. LC/EM [Método 42]: Rt = 1,26 min; EM (ESIpos): m/z = 325 [M+H]+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 6,46 (d, 1H), 4,06-4,23 (m, 2H), 2,88-2,98 (td, 1H), 2,31-2,40 (m, 1H), 2,01-2,19 (m, 1H), 1,16-1,26 (m, 3H). Intermediário 356A 4-(2,2-difluorociclopropil)-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila

[696] A uma solução agitada de (2Z)-3-(2,2-difluorociclopropil)-3- {[(trifluorometil)sulfonil]óxi}acrilato de etila (Intermediário 355A, 22,0 g, 54,9 mmol, 81% de pureza) em N,N-dimetilformamida (200 ml) foram adicionados diazoacetato de etila (9,4 g, 82,4 mmol) e 4-metilmorfolina (12,1 ml, 109,9 mmol) seguida por tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (3,2 g, 2,8 mmol) em RT. A mistura resultante foi agitada em 3 h em RT sob ni- trogênio e durante a noite a 60°C. A mistura de reação foi extinta com água (150 ml) e extraída com acetato de etila (2 x 200 ml). A fase orgâni- ca foi lavada com salmoura e secada sobre sulfato de sódio anidroso. O sólido foi filtrado. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resí- duo foi purificado por cromatografia rápida em sílica-gel (eluente: éter de petróleo-acetato de etila 100%, 85:15) para fornecer 7,5 g de composto cru. O produto cru foi triturado em éter de petróleo-acetato de etila (1:20) e agitado em 30 min. O sólido foi coletado por filtragem para fornecer 5,75 g (36% de teoria, 98% de pureza) do composto do título. LC/EM [Método 43]: Rt = 1,46 min; EM (ESIpos): m/z = 289 [M+H]+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 6,46 (d, 1H), 4,06-4,23 (m, 2H), 2,88-2,98 (td, 1H), 2,31-2,40 (m, 1H), 2,01-2,19 (m, 1H), 1,16-1,26 (m, 3H). Intermediário 357A 1-[2-(4-cloro-3-metilfenil)-2-oxoetil]-4-(2,2-difluorociclopropil)-1H-pirazol- 3,5-dicarboxilato de dietila

[697] A uma solução de 4-(2,2-difluorociclopropil)-1H-pirazol-3,5- dicarboxilato de dietila (Intermediário 356A, 2,0 g, 6,8 mmol, 98% de pureza) e 2-bromo-1-(4-cloro-3-metilfenil)etanona (2,18 g, 7,48 mmol, 85% de pureza) em acetona (20 ml) foi adicionado carbonato de po-

tássio (2,8 g, 20,4 mmol). A mistura resultante foi agitada durante a noite em RT. Após filtragem dos sólidos, a massa filtrante foi lavada com acetato de etila e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em sílica-gel (eluente: éter de petróleo-acetato de etila 100%, 5: 1) para fornecer 2,4 g (75% de teoria, 97% de pureza) do composto do título. LC/EM [Método 40]: Rt = 1,34 min; EM (ESIpos): m/z = 455 [M+H]+. 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8,05 (d, 1H), 7,89 (dd, 1H), 7,66 (d, 1H), 6,20 (s, 2H), 4,14-4,37 (m, 4H), 2,84-2,95 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,03-2,16 (m, 1H), 1,54-1,64 (m, 1H), 1,32 (t, 3H), 1,16-1,22 (m, 3H). Intermediário 358A 6-(4-cloro-3-metilfenil)-3-(2,2-difluorociclopropil)-4-oxo-4,5-di-hidro- pirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxilato de etila

[698] A uma solução de 1-[2-(4-cloro-3-metilfenil)-2-oxoetil]-4-(2,2- difluorociclopropil)-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila (Intermediário 357A, 1,85 g, 3,95 mmol, 97% de pureza) em ácido acético (50 ml) foi adicionada acetato de amônio (9,1 g, 118,3 mmol). A mistura resultan- te foi aquecida durante a noite a 110°C. Após resfriar para RT, a mistu- ra de reação foi vertida em água gelada. O sólido foi coletado por fil- tragem, lavado com água e secado em vácuo para fornecer 1,3 g (75% de teoria, 92% de pureza) do composto do título. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,68 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,60 (dd, 1H), 7,54 (d, 1H), 4,36 (q, 2H), 3,02-3,10 (m, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,03-2,16 (m, 2H), 1,35 (t, 3H). 19 F-RMN (376 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = -128,09 (d, 1F), -137,29 (d,

1F). Intermediário 359A Ácido 6-(4-cloro-3-metilfenil)-3-(2,2-difluorociclopropil)-4-oxo-4,5-di- hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico

[699] A uma mistura de 6-(4-cloro-3-metilfenil)-3-(2,2- difluorociclopropil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- carboxilato de etila (Intermediário 358A, 1,3 g, 2,9 mmol, 92% de pure- za) em etanol (15 ml) foi adicionada uma solução de hidróxido de só- dio (1,2 g, 29,8 mmol) em água (4 ml). Após agitar em RT durante 3 h, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remo- ver o etanol. Em seguida, o restante da mistura foi diluído com água (10 ml) e extraído com MTBE (2 x 10 mL). O aquoso foi acidificado com ácido clorídrico a 2 M para pH=1. O produto foi coletado por filtra- gem, lavado com água e secado em ar para fornecer 1,08 g (91% de teoria, 95% de pureza) do composto do título. LC/EM [Método 50]: Rt = 1,49 min; EM (ESIpos): m/z = 402 [M+Na]+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,59 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,60 (dd, 1H), 7,52 (d, 1H), 3,13-3,29 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,23-2,39 (m, 1H), 2,02-2,09 (m, 1H). 19 F-RMN (376 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = -127,70 (d, 1F), -137,90 (d, 1F). Intermediário 360A 5-[(3,3-Difluorociclobutil)carbonil]-2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona

[700] A uma solução agitada de ácido 3,3- difluorociclobutanecarboxílico (14,7 g, 108,0 mmol) em DCM (150 ml) foram adicionados 4-dimetilaminopiridina (13,2 g, 108,0 mmol), 2,2- dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona (15.5 g, 108,0 mmol) e cloridrato de 1-(3- dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida (20,7 g, 108,0 mmol) a 0°C. A temperatura de reação foi deixada aumentar para RT. Após agitar du- rante a noite, a mistura de reação foi extinta com água (100 ml) e ex- traída com DCM (2 x 100 ml). A fase orgânica foi lavada com hidroge- nossulfato de sódio a 1M (2 x 100 ml) e salmoura (2 x 100 ml) e seca- da sobre sulfato de sódio anidroso. O sólido foi filtrado. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por croma- tografia rápida em sílica-gel (eluente: DCM 100%) para fornecer 13,0 g (41% de teoria, 90% de pureza) do composto do título. LC/EM [Método 42]: Rt = 1,15 min; EM (ESIpos): m/z = 261 [M-H]-. Intermediário 361A 3-(3,3-difluorociclobutil)-3-oxopropanoato de etila

[701] Uma solução de 5-[(3,3-difluorociclobutil)carbonil]-2,2- dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona (Intermediário 360A, 13,0 g, 44,6 mmol, 90% de pureza) em etanol (120 ml) foi agitada em 3 h a 85°C. Em se- guida, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em sílica-gel (eluente: DCM 100%) para fornecer 8,0 g (83% de teoria, 96% de pureza) do composto do título. LC/EM [Método 43]: Rt = 1,38 min; EM (ESIpos): m/z = 207 [M+H]+. 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 4,11 (q, 2H), 3,68 (s, 2H), 3,28-3,37 (m, 1H), 2,68-2,84 (m, 4H), 1,18-1,25 (m, 3H). Intermediário 362A

(2Z)-3-(3,3-difluorociclobutil)-3-{[(trifluorometil)sulfonil]óxi}acrilato de etila

[702] A uma solução agitada de 3-(3,3-difluorociclobutil)-3- oxopropanoato de etila (Intermediário 361A, 8,00 g, 37,25 mmol, 96% de pureza) em tolueno (100 ml) foi adicionada uma solução de hidróxi- do de lítio (11,7 g, 279.3 mmol) em água (48 ml) a 0°C. Após agitar durante 10 min, anidrido trifluorometanossulfônico (12,6 ml, 74,5 mmol) foi adicionada gota a gota. Após agitar durante 2 h em RT, a mistura de reação foi extinta com água (80 ml) e extraída com acetato de etila (2 x 100 ml). A fase orgânica foi lavada com salmoura (2 x 100 ml) e secada sobre sulfato de sódio anidroso. O sólido foi filtrado. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer 11,0 g (83% de teoria, 95% de pureza) do composto do título. LC/EM [Método 42]: Rt = 1,28 min; EM (ESIpos): m/z = 339 [M+H]+. Intermediário 363A 4-(3,3-difluorociclobutil)-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila

[703] A uma solução agitada de (2Z)-3-(3,3-difluorociclobutil)-3- {[(trifluorometil)sulfonil]óxi}acrilato de etila (Intermediário 362A, 11,0 g,

29.3 mmol, 90% de pureza) em N,N-dimetilformamida (100 ml) foram adicionados diazoacetato de etila (5,0 g, 43,9 mmol) e 4-metilmorfolina (6,4 ml, 58,5 mmol) seguida por tetracis(trifenilfosfine)paládio(0) (1,7 g, 1,5 mmol) em RT. A mistura resultante foi agitada durante 3 h em RT sob nitrogênio e durante a noite a 60°C. A mistura de reação foi extinta com água (100 ml) e extraída com acetato de etila (2 x 100 ml). A fase orgânica foi lavada com salmoura e secada sobre sulfato de sódio ani- droso. O sólido foi filtrado. O filtrado foi concentrado sob pressão redu- zida. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em sílica-gel (eluente: éter de petróleo-acetato de etila 100%, 77:23) para fornecer 5,1 g (52% de teoria, 91% de pureza) do composto do título. LC/EM [Método 51]: Rt = 1,36 min; EM (ESIpos): m/z = 303 [M+H]+. 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 14,44 (s, 1H), 4,13-4,35 (m, 4H), 4,10-4,20 (m, 1H), 3,01-3,19 (m, 2H), 2,71-2,83 (m, 2H), 1,09-1,33 (m, 6H). 19 F-RMN (282 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = -80,45 (d, 1F), -100.59 (d, 1F). Intermediário 364A 1-[2-(3,4-diclorofenil)-2-oxoetil]-4-(3,3-difluorociclobutil)-1H-pirazol-3,5- dicarboxilato de dietila

[704] A uma solução de 4-(3,3-difluorociclobutil)-1H-pirazol-3,5- dicarboxilato de dietila (Intermediário 363A, 600,0 mg, 1,9 mmol) e 2- bromo-1-(3,4-diclorofenil)etanona (651,2 mg, 2,4 mmol, 98% de pure- za) em acetona (17,4 ml) foi adicionado carbonato de potássio (685.8 mg, 4,9 mmol). A mistura resultante foi agitada durante 1 h em RT. Após filtragem dos sólidos, a massa filtrante foi lavada com acetona e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purifica- do por cromatografia rápida em sílica-gel (eluente: ciclo-hexano-etil acetato 7:3) para fornecer 886 mg (91% de teoria, 100% de pureza) do composto do título. LC/EM [Método 3]: Rt = 2,45 min; EM (ESIpos): m/z = 489 [M+H]+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8,29 (d, 1H), 8,00 (dd, 1H),

7,90 (d, 1H), 6,23 (s, 2H), 4,34 (q, 2H), 4,21 (q, 2H), 4,18-4,09 (m, 1H), 3,16-3,02 (m, 2H), 2,87-2,77 (m, 2H), 1,31 (t, 3H), 1,10 (t, 3H). Intermediário 365A 6-(3,4-diclorofenil)-3-(3,3-difluorociclobutil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo- [1,5-a]pirazina-2-carboxilato de etila

[705] A uma solução de 1-[2-(3,4-diclorofenil)-2-oxoetil]-4-(3,3- difluorociclobutil)-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila (Intermediário 364A, 886 mg, 1,8 mmol) em ácido acético (15 ml) foi adicionado ace- tato de amônio (1,4 g, 18,1 mmol). A mistura resultante foi aquecida durante a noite a 110°C. Após resfriar para RT, a mistura de reação foi extinta com água. O sólido foi coletado por filtragem, lavado com água e secado em vácuo para fornecer 748,0 mg (92% de teoria, 98% de pureza) do composto do título. LC/EM [Método 3]: Rt = 2,28 min; EM (ESIpos): m/z = 442 [M+H]+. 1 H-RMN (600 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,81 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,77 8q, 2H), 4,42-4,35 (m, 3H), 3,35-3,25 (m, 1H), 2,85- 2,79 (m, 2H), 1,91 (s, 1H), 1,35-1,31 (m, 3H). Intermediário 366A Ácido 6-(3,4-diclorofenil)-3-(3,3-difluorociclobutil)-4-oxo-4,5-di-hidro- pirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico

[706] A uma mistura de 6-(3,4-diclorofenil)-3-(3,3- difluorociclobutil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxilato de etila (Intermediário 365A, 745,0 mg, 1,6 mmol, 98% de pureza) em uma mistura de THF/metanol (18 ml, 5/1) foi adicionada uma solução a 1M de hidróxido de lítio (8,2 ml, 8,2 mmol). Após agitar em RT durante 3,5 h, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Em seguida, o restante da mistura foi diluído com água e acidificado com ácido clorídrico a 2M. O produto foi coletado por filtragem, lavado com água e secado em ar para fornecer 671,0 mg (98% de teoria, 100% de pureza) do composto do título. LC/EM [Método 3]: Rt = 1,83 min; EM (ESIpos): m/z = 412 [M-H]-. 1 H-RMN (600 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,77 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,77 (q, 2H), 4,42 (t, 1H), 3,29 (m, 2H), 2,81 (m, 2H). Intermediário 367A 1-[2-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-oxoetil]-4-(3,3-difluorociclobutil)-1H-pirazol- 3,5-dicarboxilato de dietila

[707] A uma solução de 4-(3,3-difluorociclobutil)-1H-pirazol-3,5- dicarboxilato de dietila (Intermediário 363A, 300,0 mg, 0,9 mmol) e 2- bromo-1-(4-cloro-3-fluorofenil)etanona (Intermediário 255A, 406,9 mg, 1,2 mmol, 74% de pureza) em acetona (8.7 ml) foi adicionado carbona- to de potássio (342,9 mg, 2,5 mmol). A mistura resultante foi agitada durante 1 h em RT. Após filtragem dos sólidos, a massa filtrante foi lavada com acetona e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer 348 mg (60% de teoria, 81% de pureza) do composto do título. LC/EM [Método 3]: Rt = 2,35 min; EM (ESIpos): m/z = 473 [M+H]+. Intermediário 368A 6-(4-cloro-3-fluorofenil)-3-(3,3-difluorociclobutil)-4-oxo-4,5-di-hidro-

pirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxilato de etila

[708] A uma solução de 1-[2-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-oxoetil]-4- (3,3-difluorociclobutil)-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila (Interme- diário 367A, 348,0 mg, 0,7 mmol) em ácido acético (6,2 ml) foi adicio- nada acetato de amônio (567,3 mg, 7,4 mmol). A mistura resultante foi aquecida durante a noite a 110°C. Após resfriar para RT, a mistura de reação foi extinta com água. O sólido foi coletado por filtragem, lavado com água e secado em vácuo para fornecer 227,0 mg (71% de teoria, 98% de pureza) do composto do título. LC/EM [Método 11]: Rt = 1,12 min; EM (ESIpos): m/z = 426 [M+H]+. Intermediário 369A Ácido 6-(4-Cloro-3-fluorofenil)-3-(3,3-difluorociclobutil)-4-oxo-4,5-di- hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico

[709] A uma mistura de 6-(4-cloro-3-fluorofenil)-3-(3,3- difluorociclobutil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxilato de etila (Intermediário 368A, 227,0 mg, 0,5 mmol, 98% de pureza) em uma mistura de THF/metanol (4 ml, 5/1) foi adicionada uma solução a 1M de hidróxido de lítio (2,7 ml, 2,7 mmol). Após agitar durante a noite em RT, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Em seguida, o restante da mistura foi diluído com água e acidificado com ácido clorídrico a 1N. O produto foi coletado por filtragem, lavado com água e secado em ar para fornecer 156,6 mg (72% de teoria, 98% de pureza) do composto do título. LC/EM [Método 3]: Rt = 1,73 min; EM (ESIpos): m/z = 396 [M-H]-. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13,39 (bs, 1H), 11,76 (s, 1H), 8,25 (d, 1H), 7,90-7,86 (dd, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,66 (m, 1H), 4,41 (m, 1H), 3,28 (m, 2H), 2,85-2,76 (m, 2H). Intermediário 370A 1-[2-(4-cloro-3-metilfenil)-2-oxoetil]-4-(3,3-difluorociclobutil)-1H-pirazol- 3,5-dicarboxilato de dietila

[710] A uma solução de 4-(3,3-difluorociclobutil)-1H-pirazol-3,5- dicarboxilato de dietila (Intermediário 363A, 600,0 mg, 1,9 mmol) e 2- bromo-1-(4-cloro-3-metilfenil)etanona (1,6 g, 6,1 mmol, 95% de pure- za) em acetona (17 ml) foi adicionado carbonato de potássio (685,8 mg, 4,9 mmol). A mistura resultante foi agitada em RT durante 1 h. Após filtragem dos sólidos, a massa filtrante foi lavada com acetona e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer 1,0 g (97% de teoria, 90% de pureza) do composto do título. LC/EM [Método 3]: Rt = 2,43 min; EM (ESIpos): m/z = 469 [M+H]+. Intermediário 371A 6-(4-cloro-3-metilfenil)-3-(3,3-difluorociclobutil)-4-oxo-4,5-di-hidro- pirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxilato de etila

[711] A uma solução de 1-[2-(4-cloro-3-metilfenil)-2-oxoetil]-4- (3,3-difluorociclobutil)-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila (Interme- diário 370A, 1,0 g, 1,9 mmol) em ácido acético (8,1 ml) foi adicionado acetato de amônio (1,5 g, 19,2 mmol). A mistura resultante foi aqueci- da durante dois dias a 110°C. Após resfriar para RT, a mistura de rea- ção foi extinta com água. O sólido foi coletado por filtragem, lavado com água e secado em vácuo para fornecer 432,0 mg (52% de teoria, 98% de pureza) do composto do título. LC/EM [Método 3]: Rt = 2,28 min; EM (ESIpos): m/z = 420 [M-H]-. Intermediário 372A Ácido 6-(4-cloro-3-metilfenil)-3-(3,3-difluorociclobutil)-4-oxo-4,5-di-hidro- pirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico

[712] A uma mistura de 6-(4-cloro-3-metilfenil)-3-(3,3- difluorociclobutil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxilato de etila (Intermediário 371A, 432,0 mg, 1,0 mmol, 98% de pureza) em uma mistura de THF/metanol (7,7 ml, 5/1) foi adicionada uma solução a 1M de hidróxido de lítio (5,1 ml, 5,1 mmol). Após agitar durante a noi- te em RT, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Em seguida, o restante da mistura foi diluído com água e acidificado com ácido clorídrico a 1N. O produto foi coletado por filtragem, lavado com água e secado em vácuo elevado para fornecer 340,0 mg (80% de teoria, 95% de pureza) do composto do título. LC/EM [Método 3]: Rt = 1,79 min; EM (ESIpos): m/z = 392 [M-H]-. 1 H-RMN (600 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13,38 (bs, 1H), 11,66 (s, 1H), 8,10 (bs, 1H), 7,77 (bs, 1H), 7,59 (bd, 1H), 7,51 (bd, 1H), 4,43 (m, 1H), 3,30 (m, 2H), 2,81 (m, 2H), 2,38 (s, 3H).

Intermediário 373A 1-[2-(3-cloro-4-metilfenil)-2-oxoetil]-4-(3,3-difluorociclobutil)-1H-pirazol- 3,5-dicarboxilato de dietila

[713] A uma solução de 4-(3,3-difluorociclobutil)-1H-pirazol-3,5- dicarboxilato de dietila (Intermediário 363A, 1,8 g, 5,6 mmol, 91% de pureza) e 2-bromo-1-(3-cloro-4-metilfenil)etanona (1,6 g, 6,1 mmol, 95% de pureza) em acetona (40 ml) foi adicionado carbonato de po- tássio (2,3 g, 16,7 mmol). A mistura resultante foi agitada em RT du- rante 2 h. Após filtragem dos sólidos, a massa filtrante foi lavada com acetona e o filtrado foi suspenso em uma mistura de acetato de etila-n- Hexano (60 ml, 1:20) e agitado em 30 minutos. O sólido foi coletado por filtragem para fornecer 1,8 g (61% de teoria, 90% de pureza) do composto do título. LC/EM [Método 43]: Rt = 2,08 min; EM (ESIpos): m/z = 469 [M+H]+. 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8,03 (d, 1H), 7,89 (dd, 1H), 7,57 (d, 1H), 6,17 (s, 2H), 4,31 (q, 2H), 4,05-4,21 (m, 3H), 2,97-3,12 (m, 2H), 2,74-2,87 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 1,29 (t, 3H), 1,07 (t, 3H). Intermediário 374A 6-(3-Cloro-4-metilfenil)-3-(3,3-difluorociclobutil)-4-oxo-4,5-di-hidro- pirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxilato

[714] A uma solução de 1-[2-(3-cloro-4-metilfenil)-2-oxoetil]-4-

(3,3-difluorociclobutil)-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila (Interme- diário 373A, 1,9 g, 3,6 mmol, 90% de pureza) em ácido acético (60 ml) foi adicionado acetato de amônio (8,2 g, 106,5 mmol). A mistura resul- tante foi aquecida durante a noite a 110°C. Após resfriar para RT, a mistura de reação foi extinta com água. O sólido foi coletado por filtra- gem, lavado com água e secado em vácuo para fornecer 1,6 g (96% de teoria, 90% de pureza) do composto do título. LC/EM [Método 43]: Rt = 1,97 min; EM (ESIpos): m/z = 422 [M+H]+. 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,72 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,44 (d, 1H), 4,32-4,37 (m, 3H), 2,77-2,81 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 1,88 (s, 2H), 1,31 (t, 3H). Intermediário 375A Ácido 6-(3-cloro-4-metilfenil)-3-(3,3-difluorociclobutil)-4-oxo-4,5-di-hidro- pirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico

[715] A uma mistura de 6-(3-cloro-4-metilfenil)-3-(3,3- difluorociclobutil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxilato (Intermediário 374A, 1,6 g, 3,4 mmol, 90% de pureza) em etanol (60 ml) foi adicionada uma solução de hidróxido de sódio (1,4 g, 34,1 mmol) em água (20 ml). Após agitar em RT durante 2 h, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Em seguida, o restante da mistura foi diluído com água e acidificado com ácido clorídrico a 4N. O produto foi coletado por filtragem, lavado com água e secado em vácuo elevado para fornecer 1,37 g (99% de teoria, 98% de pureza) do composto do título. LC/EM [Método 43]: Rt = 1,67 min; EM (ESIpos): m/z = 416 [M+Na]+. 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,71 (s, 1H), 8,14 (s, 1H),

7,84 (d, 1H), 7,62 (dd, 1H), 7,45(d, 1H), 4,33-4,48 (m, 1H), 3,20-3,37 (m, 2H), 2,77-2,85 (m, 2H), 2,37 (s, 3H). 19 F-RMN (282 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = -101,16 (d, 1F), -8039 (d, 1F). Intermediário 376A 1-[2-(3-cloro-4-metilfenil)-2-oxoetil]-4-(2,2-difluorociclopropil)-1H-pirazol- 3,5-dicarboxilato de dietila

[716] A uma solução de 4-(2,2-difluorociclopropil)-1H-pirazol-3,5- dicarboxilato de dietila (Intermediário 356A, 2,0 g, 5,9 mmol, 85% de pureza) e 2-bromo-1-(3-cloro-4-metilfenil)etanona (1,57 g, 5,9 mmol, 93% de pureza) em acetona (20 ml) foi adicionado carbonato de po- tássio (1,6 g, 11,8 mmol). A mistura resultante foi agitada durante a noite em RT. Após filtragem dos sólidos, a massa filtrante foi lavada com acetato de etila e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em sílica-gel (eluente: éter de petróleo-acetato de etila 100%, 88:12) para fornecer 2,1 g (73% de teoria, 93% de pureza) do composto do título. LC/EM [Método 12]: Rt = 1,27 min; EM (ESIpos): m/z = 455 [M+H]+. 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8,04 (d, 1H), 7,90 (dd, 1H), 7,58 (d, 1H), 6,19 (s, 2H), 4,15-4,34 (m, 4H), 2,82-2,93 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,04-2,13 (m, 1H), 1,51-1,61 (m, 1H), 1,30 (t, 3H), 1,15-1,20 (m, 3H). Intermediário 377A 6-(3-cloro-4-metilfenil)-3-(2,2-difluorociclopropil)-4-oxo-4,5-di-hidro- pirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxilato de etila

[717] A uma solução de 1-[2-(3-cloro-4-metilfenil)-2-oxoetil]-4- (2,2-difluorociclopropil)-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila (Interme- diário 376A, 2,1 g, 4,3 mmol, 93% de pureza) em ácido acético (20 ml) foi adicionado acetato de amônio (13,2 g, 171,7 mmol). A mistura re- sultante foi aquecida durante a noite a 110°C. Após resfriar para RT, a mistura de reação foi extinta com água. O sólido foi coletado por filtra- gem, lavado com água e secado em vácuo para fornecer 1,6 g (83% de teoria, 91% de pureza) do composto do título.

[718] LC/EM [Método 44]: Rt = 1,13 min; EM (ESIpos): m/z = 408 [M+H]+. 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,69 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,62 (dd, 1H), 7,45 (d, 1H), 4,34 (q, 2H), 2,98-3,09 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,00-2,15 (m, 2H), 1,32 (t, 3H). Intermediário 378A Ácido 6-(3-cloro-4-metilfenil)-3-(2,2-difluorociclopropil)-4-oxo-4,5-di- hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico

[719] A uma mistura de 6-(3-cloro-4-metilfenil)-3-(2,2- difluorociclopropil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxilato de etila (Intermediário 377A, 1,6 g, 3,6 mmol, 91% de pureza) em etanol (30 ml) foi adicionada uma solução de hidróxido de sódio (1,4 g, 35,7 mmol) em água (10 ml). Após agitar durante a noite a 40°C, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o etanol. Em seguida, o restante da mistura foi diluído com água (10 ml) e extraída com MTBE (2 x 30 mL). O aquoso foi acidificada com ácido clorídrico a 2M para o pH=1. O produto foi coletado por filtragem, lavado com água e secado em ar para fornecer 1,2 g (91% de teoria, 99% de pureza) do composto do título. LC/EM [Método 52]: Rt = 1,34 min; EM (ESIpos): m/z = 380 [M+H]+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,64 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 3,08-3,19 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,20 (s, 1H), 2,02-2,11 (m, 1H). 19 F-RMN (376 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = -132,72 (d, 1F), -127,80 (d, 1F). Intermediário 379A 1-[2-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-oxoetil]-4-(2,2-difluorociclopropil)-1H- pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila

[720] A uma solução de 4-(2,2-difluorociclopropil)-1H-pirazol-3,5- dicarboxilato de dietila (Intermediário 356A, 250,0 mg, 0,86 mmol) e 2- bromo-1-(4-cloro-3-fluorofenil)etanona (Intermediário 255A, 261,7 mg, 1,04 mmol) em acetona (7,6 ml) foi adicionado carbonato de potássio (299,6 mg, 2,2 mmol). A mistura resultante foi agitada em RT durante 2h. Após filtragem dos sólidos, a massa filtrante foi lavada com aceto- na e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi puri- ficado por cromatografia rápida em sílica-gel (eluente: ciclo-hexano-etil acetato 100%, 7:3) para fornecer 383,0 mg (96% de teoria, 100% de pureza) do composto do título. LC/EM [Método 11]: Rt = 1,16 min; EM (ESIpos): m/z = 459 [M+H]+. Intermediário 380A

6-(4-cloro-3-fluorofenil)-3-(2,2-difluorociclopropil)-4-oxo-4,5-di-hidro- pirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxilato de etila

[721] A uma solução de 1-[2-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-oxoetil]-4- (2,2-difluorociclopropil)-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila (Interme- diário 379A, 383,0 mg, 0,8 mmol) em ácido acético (7 ml) foi adiciona- do acetato de amônio (643,4 mg, 8,3 mmol). A mistura resultante foi aquecida durante a noite a 110°C. Após resfriar para RT, a mistura de reação foi extinta com água. O sólido foi coletado por filtragem, lavado com água e secado em vácuo para fornecer 284,2 mg (83% de teoria, 100% de pureza) do composto do título. LC/EM [Método 3]: Rt = 2,09 min; EM (ESIpos): m/z = 410 [M-H]-. Intermediário 381A Ácido 6-(4-cloro-3-fluorofenil)-3-(2,2-difluorociclopropil)-4-oxo-4,5-di- hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico

[722] A uma solução de 6-(4-cloro-3-fluorofenil)-3-(2,2- difluorociclopropil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxilato de etila (Intermediário 380A, 284,2 mg, 0,69 mmol) em etanol (5 ml) foi adicionada uma solução a 1N de hidróxido de lítio (3,45 ml, 3,45 mmol). Após agitar durante a noite em RT, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remover o etanol. Em seguida, o restante da mistura foi acidificada com ácido clorídrico a 1N. O produto foi coletado por filtragem, lavado com água e secado em ar para fornecer 232,0 mg

(86% de teoria, 98% de pureza) do composto do título. LC/EM [Método 3]: Rt = 1,52 min; EM (ESIpos): m/z = 382 [M-H]-. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,32 (bs, 1H), 11,70 (bs, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 3,14-3,05 (m, 1H), 2,16-2,04 (m, 2H). Intermediário 382A (2Z)-3-ciclobutil-3-{[(trifluorometil)sulfonil]óxi}acrilato de etila

[723] A uma solução agitada de 3-ciclobutil-3-oxopropanoato de etila (1,8 g, 10,6 mmol) em tolueno (66 ml) foi adicionada uma solução de hidróxido de lítio (1,9 g, 79.3 mmol) em água (20 ml) a 10°C. Após agitar durante 5 min, anidrido trifluorometanossulfônico (3,6 ml, 21,1 mmol) foi adicionado gota a gota. Após agitar durante 2 h em RT, a mistura de reação foi extinta com água (60 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 60 ml). A fase orgânica foi lavada com salmoura (1 x 60 ml) e secado sobre sulfato de sódio anidroso. O sólido foi filtrado. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer 2,4 g (71% de teoria, 93% de pureza) do composto do título. LC/EM [Método 3]: Rt = 2,25 min; EM (ESIpos): m/z = 303 [M+H]+. Intermediário 383A 4-ciclobutil-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila

[724] A uma solução agitada de (2Z)-3-ciclobutil-3- {[(trifluorometil)sulfonil]óxi}acrilato de etila (Intermediário 382A, 2,4 g, 8,06 mmol, 93% de pureza), diazoacetato de etila (1,6 g, 12,1 mmol, 87% de pureza) e tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) em N,N-dimetilformamida (24 ml) foi adicionada 4-metilmorfolina (1,8 ml, 16,1 mmol) gota a gota duran- te 5 min. A mistura resultante foi agitada durante a noite a 60°C. A mistu- ra de reação foi extinta com água (40 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 40 ml). A fase orgânica foi lavada com salmoura e secada sobre sul- fato de sódio anidroso. O sólido foi filtrado. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em sílica-gel (eluente: ciclo-hexano-etila acetato, 6:4) para fornecer 1,28 g (60% de teoria, 100% de pureza) do composto do título. LC/EM [Método 3]: Rt = 1,86 min; EM (ESIpos): m/z = 267 [M+H]+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 14,20 (bs, 1H), 4,38-4,24 (m, 5H), 2,48-2,40 (m, 2H), 2,19-2,12 (m, 2H), 1,99-1,90 (m, 1H), 1,87-1,78 (m, 1H), 1,36-1,29 (m, 6H). Intermediário 384A 1-[2-(4-cloro-3-metilfenil)-2-oxoetil]-4-ciclobutil-1H-pirazol-3,5- dicarboxilato de dietila

[725] A uma solução de 4-ciclobutil-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila (Intermediário 383A, 427 mg, 1,6 mmol) e 2-bromo-1-(4- cloro-3-metilfenil)etanona (501 mg, 1,9 mmol, 95% de pureza) em ace- tona (14 ml) foi adicionado carbonato de potássio (554 mg, 4,0 mmol). A mistura resultante foi agitada em RT durante 1 h. Após filtragem dos sólidos, a massa filtrante foi lavada com acetona. O filtrado foi concen- trado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em sílica-gel (eluente: ciclo-hexane-etila acetato, 7:3) para for- necer 708,0 mg (96% de teoria, 94% de pureza) do composto do título. LC/EM [Método 3]: Rt = 2,53 min; EM (ESIpos): m/z = 433 [M+H]+.

Intermediário 385A 6-(4-cloro-3-metilfenil)-3-ciclobutil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]- pirazina-2-carboxilato de etila

[726] A uma solução de 1-[2-(4-cloro-3-metilfenil)-2-oxoetil]-4- ciclobutil-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila (Intermediário 384A, 708,0 mg, 1,5 mmol, 94% de pureza) em ácido acético (13 ml) foi adi- cionado acetato de amônio (1,18 g, 15,4 mmol). A mistura resultante foi aquecida durante três dias a 110°C. Após resfriar para RT, a mistu- ra de reação foi extinta com água. O sólido foi coletado por filtragem, lavado com água e secado em vácuo para fornecer 563,0 mg (82% de teoria, 86% de pureza) do composto do título. LC/EM [Método 3]: Rt = 2,33 min; EM (ESIpos): m/z = 386 [M+H]+. Intermediário 386A Ácido 6-(4-cloro-3-metilfenil)-3-ciclobutil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo- [1,5-a]pirazina-2-carboxílico

[727] A uma mistura de 6-(4-cloro-3-metilfenil)-3-ciclobutil-4-oxo- 4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxilato de etila (Intermediário 385A, 562,0 mg, 1,25 mmol, 86% de pureza) em uma mistura de THF/metanol (13,6 ml, 5/1) foi adicionada uma solução a 1M de hidró- xido de lítio (6,3 ml). Após agitar durante dois dias em RT, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Em seguida, o restante da mistura foi diluído com água e acidificado com ácido clorídrico a 2N.

O produto foi coletado por filtragem, lavado com água e secado em vácuo elevado para fornecer 464,0 mg (100% de teoria, 100% de pu- reza) do composto do título. LC/EM [Método 3]: Rt = 1,83 min; EM (ESIpos): m/z = 358 [M+H]+. 1 H-RMN (600 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,53 (bs, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,61 (dd, 1H), 7,52 (d, 1H), 4,61-4,55 (m, 1H), 2,73-2,67 (m, 2H), 2,51 (s, 3H), 2,19-2,15 (m, 2H), 1,99-1,92 (m, 1H), 1,90-1,85 (m, 1H). Intermediário 387A 4-ciclobutil-1-[2-(3,4-diclorofenil)-2-oxoetil]-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila

[728] A uma solução de 4-ciclobutil-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila (Intermediário 383A, 427 mg, 1,6 mmol) e 2-bromo-1-(3,4- diclorofenil)etanona (515 mg, 1,9 mmol) em acetona (14 ml) foi adicio- nado carbonato de potássio (554 mg, 4,0 mmol). A mistura resultante foi agitada em RT durante 1,5 h. Após filtragem dos sólidos, a massa filtrante foi lavada com acetona. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em sílica- gel (eluente: ciclo-hexano-etila acetato, 7:3) para fornecer 778,0 mg (100% de teoria, 96% de pureza) do composto do título. LC/EM [Método 3]: Rt = 2,54 min; EM (ESIpos): m/z = 453 [M+H]+. Intermediário 388A 3-ciclobutil-6-(3,4-diclorofenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina- 2-carboxilato de etila

[729] A uma solução de 4-ciclobutil-1-[2-(3,4-diclorofenil)-2- oxoetil]-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila (Intermediário 387A, 778 mg, 1,6 mmol, 96% de pureza) em ácido acético (14 ml) foi adicionado acetato de amônio (1,27 g, 16,5 mmol). A mistura resultante foi aque- cida durante a noite a 110°C. Após resfriar para RT, a mistura de rea- ção foi vertida em água gelada. O sólido foi coletado por filtragem, la- vado com água e secado em vácuo para fornecer 648,0 mg (92% de teoria, 95% de pureza) do composto do título. LC/EM [Método 3]: Rt = 2,32 min; EM (ESIpos): m/z = 406 [M+H]+. Intermediário 389A Ácido 3-Ciclobutil-6-(3,4-diclorofenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]- pirazina-2-carboxílico

[730] A uma mistura de 3-ciclobutil-6-(3,4-diclorofenil)-4-oxo-4,5- di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxilato de etila (Intermediário 388A, 645,0 mg, 1,5 mmol, 95% de pureza) em uma mistura de THF/metanol (16,4 ml, 5/1) foi adicionada uma solução a 1M de hidró- xido de lítio (7,5 ml). Após agitar sobre dois dias em RT, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Em seguida, o restante da mistura foi diluído com água e acidificado com ácido clorídrico a 2N. O produto foi coletado por filtragem, lavado com água e secado em vácuo elevado para fornecer 542,0 mg (91% de teoria, 96% de pureza) do composto do título. LC/EM [Método 3]: Rt = 1,83 min; EM (ESIpos): m/z = 378 [M+H]+.

H-RMN (600 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,62 (bs, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,76 (s, 2H), 4,60-4,54 (m, 1H), 2,73-2,66 (m, 2H), 2,19- 2,15 (m, 2H), 1,97-1,93 (m, 1H), 1,92-1,85 (m, 1H). Intermediário 390A 1-[2-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-oxoetil]-4-ciclobutil-1H-pirazol-3,5- dicarboxilato de dietila

[731] A uma solução de 4-ciclobutil-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila (Intermediário 383A, 427 mg, 1,6 mmol) e 2-bromo-1-(4- cloro-3-fluorofenil)etanona (Intermediário 255A, 654 mg, 1,9 mmol, 74% de pureza) em acetona (14 ml) foi adicionado carbonato de po- tássio (554 mg, 4,0 mmol). A mistura resultante foi agitada em RT du- rante 1 h. Após filtragem dos sólidos, a massa filtrante foi lavada com acetona. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em sílica-gel (eluente: ciclo- hexano-etila acetato, 7:3) para fornecer 593 mg (63% de teoria, 74% de pureza) do composto do título. LC/EM [Método 3]: Rt = 2,46 min; EM (ESIpos): m/z = 437 [M+H]+. Intermediário 391A 6-(4-cloro-3-fluorofenil)-3-ciclobutil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]- pirazina-2-carboxilato de etila

[732] A uma solução de 1-[2-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-oxoetil]-4- ciclobutil-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila (Intermediário 390A,

593 mg, 1,4 mmol, 74% de pureza) em ácido acético (11 ml) foi adicio- nado acetato de amônio (1,05 g, 13,6 mmol). A mistura resultante foi aquecida durante dois dias a 110°C. Após resfriar para RT, a mistura de reação foi extinta com água. O sólido foi coletado por filtragem, la- vado com água e secado em vácuo para fornecer 502,0 mg (95% de teoria, 100% de pureza) do composto do título. LC/EM [Método 11]: Rt = 1,15 min; EM (ESIpos): m/z = 390 [M+H]+. Intermediário 392A Ácido 6-(4-cloro-3-fluorofenil)-3-ciclobutil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo- [1,5-a]pirazina-2-carboxílico

[733] A uma mistura de 6-(4-cloro-3-fluorofenil)-3-ciclobutil-4-oxo- 4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxilato de etila (Intermediário 391A, 502 mg, 1,28 mmol) em uma mistura de THF/metanol (18 ml, 5/1) foi adicionada uma solução a 1M de hidróxido de lítio (6,4 ml). Após agi- tar durante a noite em RT, a mistura de reação foi concentrada sob pres- são reduzida. Em seguida, o restante da mistura foi diluído com água e acidificado com ácido clorídrico a 2N. O produto foi coletado por filtra- gem, lavado com água e secado em vácuo elevado para fornecer 394,0 mg (85% de teoria, 100% de pureza) do composto do título. LC/EM [Método 3]: Rt = 1,75 min; EM (ESIpos): m/z = 362 [M+H]+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,58 (bs, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,89-7,86 (dd, 1H), 7,72 (t, 1H), 7,67-7,64 (dd, 1H), 4,61-4,52 (m, 1H), 2,74-2,64 (m, 2H), 2,20-2,13 (m, 2H), 2,00-1,84 (m, 2H). Intermediário 393A 2-Bromo-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etanona

[734] Uma solução de 1-(3-fluoro-4-metilfenil)etanona (10,0 g, 52,6 mmol, 80% de pureza) e tribrometo de feniltrimetilamônio (24,4 g, 63,1 mmol, 97% de pureza) em THF (200 ml) foi agitada durante 1 h a 50°C. Os sais de amônio foram filtrados, e a massa filtrante foi lavada com THF. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida e purificado por cromatografia rápida em sílica-gel (eluente: ciclo-hexano-etila ace- tato 8:2) para fornecer 10,9 g (73% de teoria, 82% de pureza) do com- posto do título. LC/EM [Método 3]: Rt = 1,83 min; EM (ESIpos): m/z = 230 [M+H]+. Intermediário 394A 4-ciclobutil-1-[2-(3-fluoro-4-metilfenil)-2-oxoetil]-1H-pirazol-3,5- dicarboxilato de dietila

[735] A uma solução de 4-ciclobutil-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila (Intermediário 383A, 292,5 mg, 1,09 mmol) e 2-bromo-1-(3- fluoro-4-metilfenil)etanona (Intermediário 393A, 371,4 mg, 1,3 mmol, 82% de pureza) em acetona (10 ml) foi adicionado carbonato de po- tássio (379 mg, 2,7 mmol). A mistura resultante foi agitada em RT du- rante 1 h. Após filtragem dos sólidos, a massa filtrante foi lavada com acetona. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer 579,2 mg (91% de teoria, 72% de pureza) do composto do título. LC/EM [Método 3]: Rt = 2,42 min; EM (ESIpos): m/z = 417 [M+H]+. Intermediário 395A 3-ciclobutil-6-(3-fluoro-4-metilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]-

pirazina-2-carboxilato de etila

[736] A uma solução de 4-ciclobutil-1-[2-(3-fluoro-4-metilfenil)-2- oxoetil]-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila (Intermediário 394A, 579,2 mg, 1,27 mmol, 92% de pureza) em ácido acético (5,3 ml) foi adicionado acetato de amônio (983 mg, 12,7 mmol). A mistura resul- tante foi aquecida durante dois dias a 110°C. Após resfriar para RT, a mistura de reação foi extinta com água. O sólido foi coletado por filtra- gem, lavado com água e secado em vácuo para fornecer 325.5 mg (62% de teoria, 90% de pureza) do composto do título. LC/EM [Método 3]: Rt = 2,17 min; EM (ESIpos): m/z = 370 [M+H]+. Intermediário 396A Ácido 3-ciclobutil-6-(3-fluoro-4-metilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo- [1,5-a]pirazina-2-carboxílico

[737] A uma mistura de 3-ciclobutil-6-(3-fluoro-4-metilfenil)-4-oxo- 4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxilato de etila (Intermediário 395A, 325.5 mg, 0,79 mmol, 90% de pureza) em uma mistura de THF/metanol (6 ml, 5/1) foi adicionada uma solução a 1M de hidróxido de lítio (3,9 ml). Após agitar durante 6 h em RT, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Em seguida, o restante da mistura foi diluído com água e acidificado com ácido clorídrico a 2N. O produto foi coletado por filtragem, lavado com água e secado em vácuo eleva- do para fornecer 241,0 mg (89% de teoria, 100% de pureza) do com-

posto do título. LC/EM [Método 3]: Rt = 1,67 min; EM (ESIpos): m/z = 342 [M+H]+. Intermediário 397A 4-ciclobutil-1-[2-(3,4-dimetilfenil)-2-oxoetil]-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila

[738] A uma solução de 4-ciclobutil-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila (Intermediário 383A, 292,5 mg, 1,09 mmol) e 2-bromo-1-(3,4- dimetilfenil)etanona (Intermediário 20A, 299.3 mg, 1,3 mmol) em ace- tona (9,6 ml) foi adicionado carbonato de potássio (379 mg, 2,7 mmol). A mistura resultante foi agitada em RT durante 1 h. Após filtragem dos sólidos, a massa filtrante foi lavada com acetona. O filtrado foi concen- trado sob pressão reduzida para fornecer 543,0 mg (83% de teoria, 69% de pureza) do composto do título. LC/EM [Método 3]: Rt = 2,47 min; EM (ESIpos): m/z = 413 [M+H]+. Intermediário 398A 3-ciclobutil-6-(3,4-dimetilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- carboxilato de etila

[739] A uma solução de 4-ciclobutil-1-[2-(3,4-dimetilfenil)-2- oxoetil]-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila (Intermediário 398A, 543,0 mg, 0,9 mmol, 69% de pureza) em ácido acético (3,8 ml) foi adi- cionado acetato de amônio (703 mg, 9,1 mmol). A mistura resultante foi aquecida durante dois dias a 110°C. Após resfriar para RT, a mistu- ra de reação foi extinta com água. O sólido foi coletado por filtragem, lavado com água e secado em vácuo para fornecer 166,0 mg (50% de teoria, 100% de pureza) do composto do título. LC/EM [Método 3]: Rt = 2,26 min; EM (ESIpos): m/z = 366 [M+H]+. Intermediário 399A Ácido 3-Ciclobutil-6-(3,4-dimetilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]- pirazina-2-carboxílico

[740] A uma mistura de etil 3-ciclobutil-6-(3,4-dimetilfenil)-4-oxo- 4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxilato de etila (Intermediário 398A, 166,0 mg, 0,45 mmol) em uma mistura de THF/metanol (3,4 ml, 5/1) foi adicionada uma solução a 1M de hidróxido de lítio (2,3 ml). Após agitar durante 6 h em RT, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Em seguida, o restante da mistura foi diluído com água e acidificado com ácido clorídrico a 3N. O produto foi cole- tado por filtragem, lavado com água e secado em vácuo elevado para fornecer 129,8 mg (85% de teoria, 100% de pureza) do composto do título. LC/EM [Método 3]: Rt = 1,75 min; EM (ESIpos): m/z = 338 [M+H]+. Intermediário 400A 2-Bromo-1-(5-cloro-6-metilpiridin-3-il)etanona Uma solução de 1-(5-cloro-6-metilpiridin-3-il)etanona (2,0 g, 11,8 mmol) e tribrometo de feniltrimetilamônio (4,4 g, 11,8 mmol) em THF (40 ml) foi agitada durante 3 h a 50°C. Os sais de amônio foram filtrados, e a mas- sa filtrante foi lavada com acetonitrila. O filtrado foi evaporado sob pres- são reduzida para fornecer 6,6 g (81% de teoria, 48% de pureza) do composto do título que foi usado na etapa seguinte sem outra purifica- ção. LC/EM [Método 3]: Rt = 1,60 min; EM (ESIpos): m/z = 247 [M+H]+. Intermediário 401A 1-[2-(5-cloro-6-metilpiridin-3-il)-2-oxoetil]-4-ciclopropil-1H-pirazol-3,5- dicarboxilato de dietila

[741] A uma solução de 4-ciclopropil-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila (Intermediário 187A, 1,1 g, 3,9 mmol, 92% de pureza) e 2- bromo-1-(5-cloro-6-metilpiridin-3-il)etanona (Intermediário 400A, 1,6 g, 4,8 mmol, 48% de pureza) em acetona (35 ml) foi adicionado carbona- to de potássio (1,9 g, 13,9 mmol). A mistura resultante foi agitada em RT durante a noite. Após filtragem dos sólidos, a massa filtrante foi lavada com acetona. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida e purificado por cromatografia rápida em sílica-gel (eluente: ciclo- hexano-etila acetato 7/3) para fornecer 791,0 mg (47% de teoria, 100% de pureza) do composto do título. LC/EM [Método 3]: Rt = 2,15 min; EM (ESIpos): m/z = 420 [M+H]+. Intermediário 402A 6-(5-cloro-6-metilpiridin-3-il)-3-ciclopropil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo- [1,5-a]pirazina-2-carboxilato de etila

[742] A uma solução de 1-[2-(5-cloro-6-metilpiridin-3-il)-2-oxoetil]- 4-ciclopropil-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila (Intermediário 401A, 791,0 mg, 1,9 mmol) em ácido acético (15,8 ml) foi adicionado acetato de amônio (1,4 g, 18,8 mmol). A mistura resultante foi aquecida duran- te a noite a 110°C. Após resfriar para RT, a mistura de reação foi extin- ta com água. O sólido foi coletado por filtragem, lavado com água e secado em vácuo para fornecer 600,0 mg (85% de teoria, 100% de pureza) do composto do título. LC/EM [Método 3]: Rt = 1,80 min; EM (ESIpos): m/z = 373 [M+H]+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,63 (bs, 1H), 8.78 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 4,36-4,31 (q, 2H), 2,69-2,62 (m, 1H), 2,60 (s, 3H), 1,33 (t, 3H), 1,23-1,19 (m, 2H), 0,98-0,93 (m, 2H). Intermediário 403A Ácido 6-(5-cloro-6-metilpiridin-3-il)-3-ciclopropil-4-oxo-4,5-di-hidro- pirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico

[743] A uma mistura de 6-(5-cloro-6-metilpiridin-3-il)-3-ciclopropil- 4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxilato de etila (Inter- mediário 402A, 600,0 mg, 1,6 mmol) em uma mistura de THF/metanol (18 ml, 5/1) foi adicionada uma solução a 1M de hidróxido de lítio (8,0 ml). Após agitar durante a noite em RT, a mistura de reação foi con- centrada sob pressão reduzida. Em seguida, o restante da mistura foi diluído com água e acidificado com ácido clorídrico a 2N. O produto foi coletado por filtragem, lavado com água e secado em vácuo elevado para fornecer 678,0 mg (100% de teoria, 100% de pureza) do compos- to do título. LC/EM [Método 11]: Rt = 0,74 min; EM (ESIpos): m/z = 345 [M+H]+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13,14 (bs, 1H), 11,59 (s, 1H),

8.79 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,22 (d, 1H), 2,76-2,70 (m, 1H), 2,60 (s, 3H), 1,26-1,26 (m, 2H), 0,95-0,91 (m, 2H). Intermediário 404A 2-Bromo-1-(4,5-dicloro-2-fluorofenil)etanona

[744] Uma solução de 1-(4,5-dicloro-2-fluorofenil)etanona (1,0 g, 4,8 mmol) e tribrometo de feniltrimetilamônio (1,8 g, 4,8 mmol) em THF (20 ml) foi agitada durante 2 h a 50°C. Os sais de amônio foram filtra- dos, e a massa filtrante foi lavada com THF. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para fornecer 1,3 g (75% de teoria, 77% de pu- reza) do composto do título que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. GC/MS [Método 53]: Rt = 5,82 min; EM (ESIpos): m/z = 286 [M+H]+. Intermediário 405A 4-ciclopropil-1-[2-(4,5-dicloro-2-fluorofenil)-2-oxoetil]-1H-pirazol-3,5- dicarboxilato de dietila

[745] A uma solução de 4-ciclopropil-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila (Intermediário 187A, 500,0 mg, 1,9 mmol) e 2-bromo-1-(4,5- dicloro-2-fluorofenil)etanona (Intermediário 404A, 802,9 mg, 2,4 mmol,

77% de pureza) em acetona (17 ml) foi adicionado carbonato de po- tássio (684,8 mg, 4,9 mmol). A mistura resultante foi agitada em RT durante 1h. Após filtragem dos sólidos, a massa filtrante foi lavada com acetona. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para for- necer 1,38 g (100% de teoria, 92% de pureza) do composto do título. LC/EM [Método 3]: Rt = 2,45 min; EM (ESIpos): m/z = 457 [M+H]+. Intermediário 406A 3-ciclopropil-6-(4,5-dicloro-2-fluorofenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo- [1,5-a]pirazina-2-carboxilato de etila

[746] A uma solução de 4-ciclopropil-1-[2-(4,5-dicloro-2- fluorofenil)-2-oxoetil]-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila (Intermediá- rio 405A, 1,38 g, 2,8 mmol, 92% de pureza) em ácido acético (11,6 ml) foi adicionado acetato de amônio (2,1 g, 27,6 mmol). A mistura resul- tante foi aquecida durante 7 dias a 110°C. Após resfriar para RT, a mistura de reação foi extinta com água. O sólido foi coletado por filtra- gem, lavado com MTBE e secado em vácuo para fornecer 537,0 mg (47% de teoria, 100% de pureza) do composto do título. LC/EM [Método 3]: Rt = 2,14 min; EM (ESIpos): m/z = 410 [M+H]+. Intermediário 407A Ácido 3-Ciclopropil-6-(4,5-dicloro-2-fluorofenil)-4-oxo-4,5-di-hidro- pirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico

[747] A uma mistura de 3-ciclopropil-6-(4,5-dicloro-2-fluorofenil)- 4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxilato de etila (Inter-

mediário 406A, 537,0 mg, 1,3 mmol) em uma mistura de THF/metanol (10 ml, 5/1) foi adicionada uma solução a 1M de hidróxido de lítio (6,5 ml). Após agitar durante a noite em RT, a mistura de reação foi con- centrada sob pressão reduzida. Em seguida, o restante da mistura foi diluído com água e acidificado com ácido clorídrico a 1N. O produto foi coletado por filtragem, lavado com água e secado em vácuo elevado para fornecer 498,0 mg (98% de teoria, 98% de pureza) do composto do título. LC/EM [Método 11]: Rt = 1,62 min; EM (ESIpos): m/z = 380 [M+H]+. 1 H-RMN (600 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,56 (bs, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,91 (m, 2H), 2,74-2,70 (m, 1H), 1,25-1,22 (m, 2H), 0,94-0,91 (m, 2H). Intermediário 408A 2-Bromo-1-(4-cloro-2,5-difluorofenil)etanona

[748] Uma solução de 1-(4-cloro-2,5-difluorofenil)etanona (1,0 g, 5,2 mmol) e tribrometo de feniltrimetilamônio (2,4 g, 6,3 mmol) em THF (18 ml) foi agitada durante 1 h a 50°C. Os sais de amônio foram filtra- dos, e a massa filtrante foi lavada com THF. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para fornecer 2,4 g (>100% de teoria, 64% de pureza) do composto do título que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. Intermediário 409A 1-[2-(4-cloro-2,5-difluorofenil)-2-oxoetil]-4-ciclopropil-1H-pirazol-3,5- dicarboxilato de Dietila

[749] A uma solução de 4-ciclopropil-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila (Intermediário 187A, 1,1 g, 4,2 mmol) e 2-bromo-1-(4-cloro- 2,5-difluorofenil)etanona (Intermediário 408A, 2,1 g, 5,1 mmol, 64% de pureza) em acetona (38 ml) foi adicionado carbonato de potássio (1,47 g, 10,6 mmol). A mistura resultante foi agitada em RT durante 1,5 h. Após filtragem dos sólidos, a massa filtrante foi lavada com acetona. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para fornecer 2,7 g (100% de teoria, 72% de pureza) do composto do título. LC/EM [Método 3]: Rt = 2,36 min; EM (ESIpos): m/z = 441 [M+H]+. Intermediário 410A 6-(4-cloro-2,5-difluorofenil)-3-ciclopropil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo- [1,5-a]pirazina-2-carboxilato de etila

[750] A uma solução de 1-[2-(4-cloro-2,5-difluorofenil)-2-oxoetil]- 4-ciclopropil-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila (Intermediário 409A, 3,0 g, 4,9 mmol, 72% de pureza) em ácido acético (30 ml) foi adiciona- do acetato de amônio (3,8 g, 48,7 mmol). A mistura resultante foi aquecida durante a noite a 110°C. Após resfriar para RT, a mistura de reação foi extinta com água. O sólido foi coletado por filtragem, lavado com água e secado em vácuo para fornecer 1,2 g (54% de teoria, 86% de pureza) do composto do título. LC/EM [Método 11]: Rt = 1,05 min; EM (ESIpos): m/z = 394 [M+H]+. Intermediário 411A Ácido 6-(4-cloro-2,5-difluorofenil)-3-ciclopropil-4-oxo-4,5-di-hidro- pirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico

[751] A uma mistura de 6-(4-cloro-2,5-difluorofenil)-3-ciclopropil- 4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxilato de etila (Inter- mediário 410A, 1,2 g, 3,1 mmol) em uma mistura de THF/metanol (23 ml, 5/1) foi adicionada uma solução a 1M de hidróxido de lítio (15,3 ml). Após agitar durante a noite em RT, a mistura de reação foi con- centrada sob pressão reduzida. Em seguida, o restante da mistura foi diluído com água e acidificado com ácido clorídrico a 1N. O produto foi coletado por filtragem, lavado com água e secado em vácuo elevado para fornecer 917,0 mg (82% de teoria, 100% de pureza) do composto do título. LC/EM [Método 3]: Rt = 1,52 min; EM (ESIpos): m/z = 364 [M-H]-. Intermediário 412A 2-Bromo-1-(3-fluoro-4-metoxifenil)etanona

[752] Uma solução de 1-(3-fluoro-4-metoxifenil)etanona (5,0 g, 29,7 mmol) e tribrometo de feniltrimetilamônio (11,2 g, 29,7 mmol) em THF (110 ml) foi agitada durante 2 h a 50°C. Os sais de amônio foram filtrados, e a massa filtrante foi lavada com THF. O filtrado foi evapora- do sob pressão reduzida para fornecer 11,2 g (89% de teoria, 58% de pureza) do composto do título que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. GC/MS [Método 53]: Rt = 6,06 min; EM (ESIpos): m/z = 247 [M+H]+. Intermediário 413A 4-ciclopropil-1-[2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-2-oxoetil]-1H-pirazol-3,5- dicarboxilato de dietila

[753] A uma solução de 4-ciclopropil-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila (Intermediário 187A, 2,0 g, 7,9 mmol) e 2-bromo-1-(3-fluoro- 4-metoxifenil)etanona (Intermediário 412A, 3,7 g, 8,7 mmol, 58% de pureza) em acetona (70 ml) foi adicionado carbonato de potássio (2,7 g, 19,8 mmol). A mistura resultante foi agitada em RT durante 1 h. Após filtragem dos sólidos, a massa filtrante foi lavada com acetona. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida e purificado por cromato- grafia rápida em sílica-gel (eluente: ciclo-hexano-etila acetato 6/4) para fornecer 3,25 g (98% de teoria) do composto do título. LC/EM [Método 3]: Rt = 2,11 min; EM (ESIpos): m/z = 419 [M+H]+. Intermediário 414A 3-ciclopropil-6-(3-fluoro-4-metoxifenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]- pirazina-2-carboxilato de etila

[754] A uma solução de 4-ciclopropil-1-[2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-2- oxoetil]-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila (Intermediário 413A, 3,25 g, 7,8 mmol) em ácido acético (51 ml) foi adicionado acetato de amônio (5,9 g, 77,7 mmol). A mistura resultante foi aquecida durante 48 h a 110°C. Após resfriar para RT, a mistura de reação foi extinta com água. O sólido foi coletado por filtragem, lavado com água e secado em vácuo para for- necer 2,85 g (83% de teoria, 84% de pureza) do composto do título. LC/EM [Método 3]: Rt = 1,86 min; EM (ESIpos): m/z = 372 [M+H]+. Intermediário 415A

Ácido 3-Ciclopropil-6-(3-fluoro-4-metoxifenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo- [1,5-a]pirazina-2-carboxílico

[755] A uma mistura de 3-ciclopropil-6-(3-fluoro-4-metoxifenil)-4- oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxilato de etila (Intermedi- ário 414A, 2,85 g, 7,7 mmol) em uma mistura de THF/metanol (55,6 ml, 5/1) foi adicionada uma solução a 1M de hidróxido de lítio (38.4 ml). Após agitar durante a noite em RT, a mistura de reação foi con- centrada sob pressão reduzida. Em seguida, o restante da mistura foi diluído com água e acidificado com ácido clorídrico a 3N. O produto foi coletado por filtragem, lavado com água e secado em vácuo elevado para fornecer 1,99 g (76% de teoria, 100% de pureza) do composto do título. LC/EM [Método 3]: Rt = 1,36 min; EM (ESIpos): m/z = 342 [M-H]-. Intermediário 416A 4-ciclopropil-1-{2-[3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-2-oxoetil}-1H-pirazol- 3,5-dicarboxilato de Dietila

[756] A uma solução de 4-ciclopropil-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila (Intermediário 187A, 1,0 g, 3,9 mmol) e 2-bromo-1-[3-fluoro- 4-(trifluorometil)fenil]etanona (3,7 g, 4,8 mmol, 50% de pureza) em acetona (35 ml) foi adicionado carbonato de potássio (1,37 g, 9,9 mmol). A mistura resultante foi agitada em RT durante 2 h. Após filtra- gem dos sólidos, a massa filtrante foi lavada com acetona. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para fornecer 3,28 g (>100% de teoria, 74% de pureza) do composto do título. LC/EM [Método 3]: Rt = 2,35 min; EM (ESIpos): m/z = 457 [M+H]+. Intermediário 417A 3-ciclopropil-6-[3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo- [1,5-a]pirazina-2-carboxilato de etila

[757] A uma solução de 4-ciclopropil-1-{2-[3-fluoro-4- (trifluorometil)fenil]-2-oxoetil}-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila (In- termediário 416A, 3,28 g, 5,3 mmol, 74% de pureza) em ácido acético (45 ml) foi adicionado acetato de amônio (4,1 g, 53,3 mmol). A mistura resultante foi aquecida durante 48 h a 110°C. Após resfriar para RT, a mistura de reação foi extinta com água. O sólido foi coletado por filtra- gem, lavado com água e secado em vácuo para fornecer 1,77 g (71% de teoria, 88% de pureza) do composto do título. LC/EM [Método 3]: Rt = 2,07 min; EM (ESIpos): m/z = 410 [M+H]+. Intermediário 418A Ácido 3-Ciclopropil-6-[3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-4-oxo-4,5-di-hidro- pirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico

[758] A uma mistura de 3-ciclopropil-6-[3-fluoro-4- (trifluorometil)fenil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- carboxilato de etila (Intermediário 417A, 1,77 g, 4,3 mmol, 88% de pu- reza) em uma mistura de THF/metanol (34,6 ml, 5/1) foi adicionada uma solução a 1M de hidróxido de lítio (21,6 ml). Após agitar durante 48 h em RT, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzi- da. Em seguida, o restante da mistura foi diluído com água e acidifica- do com ácido clorídrico a 4N. O produto foi coletado por filtragem, la- vado com água e secado em vácuo elevado para fornecer 1,29 g (78% de teoria, 100% de pureza) do composto do título. LC/EM [Método 3]: Rt = 1,64 min; EM (ESIpos): m/z = 382 [M+H]+. Intermediário 419A 2-Bromo-1-(5-cloro-6-metilpiridin-2-il)etanona

[759] Uma solução de 1-(5-cloro-6-metilpiridin-2-il)etanona (1,0 g, 5,9 mmol) e tribrometo de feniltrimetilamônio (2,2 g, 5,9 mmol) em THF (20 ml) foi agitada durante 2 h a 50°C. Os sais de amônio foram filtra- dos, e a massa filtrante foi lavada com acetonitrila. O filtrado foi evapo- rado sob pressão reduzida para fornecer 3,2 g (>100% de teoria, 76% de pureza) do composto do título que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. LC/EM [Método 3]: Rt = 1,99 min; EM (ESIpos): m/z = 247 [M+H]+. Intermediário 420A 1-[2-(5-cloro-6-metilpiridin-2-il)-2-oxoetil]-4-ciclopropil-1H-pirazol-3,5- dicarboxilato de Dietila

[760] A uma solução de 4-ciclopropil-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila (Intermediário 187A, 344 mg, 1,37 mmol) e 2-bromo-1-(5-

cloro-6-metilpiridin-2-il)etanona (Intermediário 419A, 540 mg, 1,6 mmol, 76% de pureza) em acetona (12 ml) foi adicionado carbonato de potássio (661 mg, 4,8 mmol). A mistura resultante foi agitada em RT durante 48 h. Após filtragem dos sólidos, a massa filtrante foi lavada com acetona. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida e purifica- do por cromatografia rápida em sílica-gel (eluente: ciclo-hexano-etila acetato 6/4) para fornecer 623,9 mg (73% de teoria, 68% de pureza) do composto do título. LC/EM [Método 3]: Rt = 2,13 min; EM (ESIpos): m/z = 420 [M+H]+. Intermediário 421A 6-(5-cloro-6-metilpiridin-2-il)-3-ciclopropil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo- [1,5-a]pirazina-2-carboxilato de etila

[761] A uma solução de 1-[2-(5-cloro-6-metilpiridin-2-il)-2-oxoetil]- 4-ciclopropil-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila (Intermediário 420A, 623,9 mg, 1,0 mmol, 68% de pureza) em ácido acético (8,4 ml) foi adi- cionado acetato de amônio (773,1 mg, 10,0 mmol). A mistura resultan- te foi aquecida durante 48 h a 110°C. Após resfriar para RT, a mistura de reação foi extinta com água. O sólido foi coletado por filtragem, la- vado com água e secado em vácuo para fornecer 376,7 mg (80% de teoria, 80% de pureza) do composto do título. LC/EM [Método 3]: Rt = 1,92 min; EM (ESIpos): m/z = 373 [M+H]+. Intermediário 422A Ácido 6-(5-cloro-6-metilpiridin-2-il)-3-ciclopropil-4-oxo-4,5-di-hidro- pirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico

[762] A uma mistura de 6-(5-cloro-6-metilpiridin-2-il)-3-ciclopropil- 4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxilato de etila (Inter- mediário 421A, 367,7 mg, 0,79 mmol, 80% de pureza) em uma mistura de THF/metanol (5,7 ml, 5/1) foi adicionada uma solução a 1M de hi- dróxido de lítio (3,9 ml). Após agitar durante a noite em RT, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Em seguida, o res- tante da mistura foi diluído com água e acidificado com ácido clorídrico a 1N. O produto foi coletado por filtragem, lavado com água e secado em vácuo elevado para fornecer 289,0 mg (99% de teoria, 93% de pu- reza) do composto do título. LC/EM [Método 3]: Rt = 1,27 min; EM (ESIpos): m/z = 345 [M-H]-. Intermediário 423A 2-Bromo-1-[4-cloro-3-(trifluorometóxi)fenil]etanona

[763] Uma solução de 1-[4-cloro-3-(trifluorometóxi)fenil]etanona (2,0 g, 8,4 mmol) e tribrometo de feniltrimetilamônio (3,2 g, 8,3 mmol) em THF (40 ml) foi agitada durante 2 h a 50°C. Os sais de amônio fo- ram filtrados, e a massa filtrante foi lavada com THF. O filtrado foi eva- porado sob pressão reduzida para fornecer 3,7 g (>100% de teoria, 76% de pureza) do composto do título que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. LC/EM [Método 11]: Rt = 1,13 min; EM (ESIpos): m/z = 316 [M-H]-. Intermediário 424A 1-{2-[4-cloro-3-(trifluorometóxi)fenil]-2-oxoetil}-4-ciclopropil-1H-pirazol- 3,5-dicarboxilato de Dietila

[764] A uma solução de 4-ciclopropil-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila (Intermediário 187A, 2,0 g, 7,9 mmol) e 2-bromo-1-[4-cloro-3- (trifluorometóxi)fenil]etanona (Intermediário 423A, 2,7 g, 8,7 mmol, 76% de pureza) em acetona (70 ml) foi adicionado carbonato de potássio (2,7 g, 19,8 mmol). A mistura resultante foi agitada em RT durante 1,5 h. Nes- te ponto de tempo, a LC/EM não mostrou nenhuma conversão completa no produto, e mais 2-bromo-1-[4-cloro-3-(trifluorometóxi)fenil]etanona (In- termediário 423A, 800,0 mg, 76% de pureza) foi adicionado. A reação foi agitada em RT durante a noite. Após filtragem dos sólidos, a massa fil- trante foi lavada com acetona. O filtrado foi evaporado sob pressão redu- zida e purificado por cromatografia rápida em sílica-gel (eluente: ciclo- hexano-etila acetato 7/3) para fornecer 2,6 g (65% de teoria, 95% de pu- reza) do composto do título. LC/EM [Método 3]: Rt = 2,44 min; EM (ESIpos): m/z = 489 [M+H]+. Intermediário 425A 6-[4-cloro-3-(trifluorometóxi)fenil]-3-ciclopropil-4-oxo-4,5-di-hidro- pirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxilato de etila

[765] A uma solução de 1-{2-[4-cloro-3-(trifluorometóxi)fenil]-2- oxoetil}-4-ciclopropil-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila (Intermediá- rio 424A, 2,6 g, 5,4 mmol, 95% de pureza) em ácido acético (45 ml) foi adicionado acetato de amônio (4,1 g, 53,6 mmol). A mistura resultante foi aquecida durante 4 dias a 110°C. Após resfriar para RT, a mistura de reação foi extinta com água. O sólido foi coletado por filtragem, la- vado com água e secado em vácuo para fornecer 1,9 g (77% de teoria, 93% de pureza) do composto do título. LC/EM [Método 3]: Rt = 2,24 min; EM (ESIpos): m/z = 440 [M-H]-. Intermediário 426A Ácido 6-[4-cloro-3-(trifluorometóxi)fenil]-3-ciclopropil-4-oxo-4,5-di-hidro- pirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico

[766] A uma mistura de 6-[4-cloro-3-(trifluorometóxi)fenil]-3- ciclopropil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxilato de etila (Intermediário 425A, 1,9 g, 4,1 mmol, 93% de pureza) em etanol (30 ml) foi adicionada uma solução a 1M de hidróxido de lítio (20,6 ml). Após agi- tar durante a noite em RT, a mistura de reação foi concentrada sob pres- são reduzida. Em seguida, o restante da mistura foi diluído com água e acidificado com ácido clorídrico a 1N. O produto foi coletado por filtra- gem, lavado com água e secado em vácuo elevado para fornecer 1,86 g (quant., 100% de pureza) do composto do título. LC/EM [Método 3]: Rt = 1,75 min; EM (ESIpos): m/z = 412 [M-H]-. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13,16 (bs, 1H), 11,62 (bs, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,86-7,81 (m, 2H), 2,77-2,67 (m, 1H), 1,27- 1,23 (m, 2H), 0,95-0,91 (m, 2H). Intermediário 427A 1-[2-(4-cloro-2-fluoro-5-metilfenil)-2-oxoetil]-4-ciclopropil-1H-pirazol-3,5- dicarboxilato de Dietila

[767] A uma solução de 4-ciclopropil-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila (Intermediário 187A, 1,0 g, 3,96 mmol) e 2-bromo-1-(4-cloro-2- fluoro-5-metilfenil)etanona (1,3 g, 4,8 mmol) em acetona (35 ml) foi adici- onado carbonato de potássio (1,4 g, 9,9 mmol). A mistura resultante foi agitada em RT durante 1 h. Após filtragem dos sólidos, a massa filtrante foi lavada com acetona. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para fornecer 1,5 g (79% de teoria, 91% de pureza) do composto do títu- lo. LC/EM [Método 3]: Rt = 2,45 min; EM (ESIpos): m/z = 437 [M+H]+. Intermediário 428A 6-(4-cloro-2-fluoro-5-metilfenil)-3-ciclopropil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo- [1,5-a]pirazina-2-carboxilato de etila

[768] A uma solução de 1-[2-(4-cloro-2-fluoro-5-metilfenil)-2- oxoetil]-4-ciclopropil-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila (Intermediá- rio 427A, 1,5 g, 3,1 mmol, 91% de pureza) em ácido acético (18,2 ml) foi adicionado acetato de amônio (2,4 g, 31,4 mmol). A mistura resul- tante foi aquecida durante 48 h a 110°C. Após resfriar para RT, a mis- tura de reação foi vertida em água gelada. O sólido foi coletado por filtragem, lavado com MTBE e secado em vácuo para fornecer 1,5 g (91% de teoria, 76% de pureza) do composto do título. LC/EM [Método 3]: Rt = 2,15 min; EM (ESIpos): m/z = 390 [M+H]+. Intermediário 429A

Ácido 6-(4-cloro-2-fluoro-5-metilfenil)-3-ciclopropil-4-oxo-4,5-di-hidro- pirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico

[769] A uma mistura de etila 6-(4-cloro-2-fluoro-5-metilfenil)-3- ciclopropil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxilato de (In- termediário 428A, 1,5 g, 2,8 mmol, 76% de pureza) em uma mistura de THF/metanol (21,5 ml, 5/1) foi adicionada uma solução a 1M de hidróxido de lítio (14,2 ml). Após agitar durante a noite em RT, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Em seguida, o restante da mistura foi diluído com água e acidificado com ácido clorídrico a 1N. O produto foi coletado por filtragem, lavado com água e secado em vácuo elevado pa- ra fornecer 1,2 g (>100% de teoria, 100% de pureza) do composto do título. LC/EM [Método 3]: Rt = 1,65 min; EM (ESIpos): m/z = 362 [M+H]+. Intermediário 430A 4-ciclopropil-1-[2-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-2-oxoetil]-1H-pirazol-3,5- dicarboxilato de Dietila

[770] A uma solução de 4-ciclopropil-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila (Intermediário 187A, 1,0 g, 3,96 mmol) e 2-bromo-1-(2,3- difluoro-4-metilfenil)etanona (2,9 g, 4,7 mmol, 50% de pureza) em ace- tona (35 ml) foi adicionado carbonato de potássio (1,4 g, 9,9 mmol). A mistura resultante foi agitada em RT durante 2 h. Após filtragem dos sólidos, a massa filtrante foi lavada com acetona. O filtrado foi evapo-

rado sob pressão reduzida para fornecer 3,45 g (87% de teoria, 65% de pureza) do composto do título. LC/EM [Método 3]: Rt = 2,29 min; EM (ESIpos): m/z = 421 [M+H]+. Intermediário 431A 3-ciclopropil-6-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo- [1,5-a]pirazina-2-carboxilato de etila

[771] A uma solução de 4-ciclopropil-1-[2-(2,3-difluoro-4- metilfenil)-2-oxoetil]-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila (Intermediá- rio 430A, 3,45 g, 5,3 mmol, 65% de pureza) em ácido acético (45 ml) foi adicionado acetato de amônio (4,1 g, 53,3 mmol). A mistura resul- tante foi aquecida durante a noite a 110°C. Após resfriar para RT, a mistura de reação foi extinta com água. O sólido foi coletado por filtra- gem, lavado com água e secado em vácuo para fornecer 1,6 g (51% de teoria, 62% de pureza) do composto do título. LC/EM [Método 3]: Rt = 1,99 min; EM (ESIpos): m/z = 372 [M-H]-. Intermediário 432A Ácido 3-Ciclopropil-6-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidro- pirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico

[772] A uma mistura de 3-ciclopropil-6-(2,3-difluoro-4-metilfenil)- 4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxilato de etila (Inter- mediário 431A, 1,6 g, 4,4 mmol, 62% de pureza) em uma mistura de THF/metanol (35,3 ml, 5/1) foi adicionada uma solução a 1M de hidró- xido de lítio (22,1 ml). Após agitar em RT durante 48 h, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Em seguida, o restante da mistura foi diluído com água e acidificado com formic acid. O produ- to foi coletado por filtragem, lavado com água e secado em vácuo ele- vado para fornecer 1,2 g (63% de teoria, 95% de pureza) do composto do título. LC/EM [Método 3]: Rt = 1,50 min; EM (ESIpos): m/z = 346 [M+H]+. Intermediário 433A 2-Bromo-1-(5,6-dimetilpiridin-2-il)etanona

[773] Uma solução de 1-(5,6-dimetilpiridin-2-il)etanona (775 mg, 5,2 mmol) e tribrometo de feniltrimetilamônio (1,9 g, 5,2 mmol) em THF (15,5 ml) foi agitada em 50°C durante a noite. Os sais de amônio fo- ram filtrados, e a massa filtrante foi lavada com acetonitrila. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para fornecer 248,7 mg (31% de teoria, 49% de pureza) do composto do título que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. LC/EM [Método 3]: Rt = 1,84 min; EM (ESIpos): m/z = 228 [M+H]+. Intermediário 434A 4-ciclopropil-1-[2-(5,6-dimetilpiridin-2-il)-2-oxoetil]-1H-pirazol-3,5- dicarboxilato de Dietila

[774] A uma solução de 4-ciclopropil-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila (Intermediário 187A, 184,6 mg, 0,7 mmol) e 2-bromo-1-(5,6- dimetilpiridin-2-il)etanona (Intermediário 433A, 248,7 mg, 0,8 mmol,

49% de pureza) em acetona (6,4 ml) foi adicionado carbonato de po- tássio (353,9 mg, 2,6 mmol). A mistura resultante foi agitada em RT durante a noite. Após filtragem dos sólidos, a massa filtrante foi lavada com acetona. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida e purifica- da por HPLC preparativa (Método P16) para fornecer 180,0 mg (57% de teoria, 92% de pureza) do composto do título. LC/EM [Método 3]: Rt = 2,27 min; EM (ESIpos): m/z = 400 [M+H]+. Intermediário 435A 3-ciclopropil-6-(5,6-dimetilpiridin-2-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]- pirazina-2-carboxilato de etila

[775] A uma solução de 4-ciclopropil-1-[2-(5,6-dimetilpiridin-2-il)- 2-oxoetil]-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila (Intermediário 434A, 180,0 mg, 0,4 mmol, 92% de pureza) em ácido acético (2,0 ml) foi adi- cionado acetato de amônio (319.5 mg, 4,1 mmol). A mistura resultante foi aquecida durante 2 dias a 110°C. Após resfriar para RT, a mistura de reação foi vertida em água gelada. O sólido foi coletado por filtra- gem e lavado com água. O pH foi ajustado para 5 a 6 com uma solu- ção a 1N de hidróxido de sódio, e secado em vácuo para fornecer 132,0 mg (90% de teoria, 92% de pureza) do composto do título. LC/EM [Método 3]: Rt = 2,14 min; EM (ESIpos): m/z = 353 [M+H]+. Intermediário 436A Ácido 3-Ciclopropil-6-(5,6-dimetilpiridin-2-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo- [1,5-a]pirazina-2-carboxílico

[776] A uma mistura de 3-ciclopropil-6-(5,6-dimetilpiridin-2-il)-4- oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxilato de etila (Interme- diário 435A, 132 mg, 0,38 mmol, 92% de pureza) em uma mistura de THF/metanol (3 ml, 5/1) foi adicionada uma solução a 1M de hidróxido de lítio (1,87 ml). Após agitar durante a noite em RT, a mistura de rea- ção foi concentrada sob pressão reduzida. Em seguida, o restante da mistura foi diluído com água e acidificado com formic acid. O produto foi coletado por filtragem, lavado com água e secado em vácuo eleva- do para fornecer 121,0 mg (100% de teoria, 100% de pureza) do com- posto do título. LC/EM [Método 3]: Rt = 1,56 min; EM (ESIpos): m/z = 325 [M+H]+. Intermediário 437A 2-Bromo-1-[3-cloro-4-(trifluorometil)fenil]etanona

[777] Uma solução de 1-[3-cloro-4-(trifluorometil)fenil]etanona (2,0 g, 8,9 mmol) e tribrometo de feniltrimetilamônio (4,2 g, 10,8 mmol) em THF (34,2 ml) foi agitada em 50°C durante 1 h. Os sais de amônio foram filtrados, e a massa filtrante foi lavada com THF. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para fornecer 3,8 g (98% de teoria, 50% de pureza) do composto do título que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. Intermediário 438A 1-{2-[3-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-2-oxoetil}-4-ciclopropil-1H-pirazol-3,5- dicarboxilato de Dietila

[778] A uma solução de 4-ciclopropil-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila (Intermediário 187A, 1,0 g, 3,9 mmol) e 2-bromo-1-[3-cloro-4- (trifluorometil)fenil]etanona (Intermediário 437A, 2,8 g, 4,8 mmol, 50% de pureza) em acetona (35 ml) foi adicionado carbonato de potássio (1,37 g, 9,9 mmol). A mistura resultante foi agitada em RT durante 1 h. Após filtragem dos sólidos, a massa filtrante foi lavada com acetona. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para fornecer 2,8 g (>100% de teoria, 70% de pureza) do composto do título. LC/EM [Método 3]: Rt = 2,44 min; EM (ESIpos): m/z = 473 [M+H]+. Intermediário 439A 6-[3-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-3-ciclopropil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo- [1,5-a]pirazina-2-carboxilato de etila

[779] A uma solução de 1-{2-[3-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-2- oxoetil}-4-ciclopropil-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila (Intermediá- rio 438A, 3,2 g, 4,7 mmol, 70% de pureza) em ácido acético (40 ml) foi adicionado acetato de amônio (3,6 g, 47,5 mmol). A mistura resultante foi aquecida durante 48 h a 110°C. Após resfriar para RT, a mistura de reação foi extinta com água. O sólido foi coletado por filtragem, lavado com água e secado em vácuo para fornecer 1,99 g (98% de teoria, 100% de pureza) do composto do título. LC/EM [Método 3]: Rt = 2,20 min; EM (ESIpos): m/z = 424 [M-H]-.

Intermediário 440A Ácido 6-[3-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-3-ciclopropil-4-oxo-4,5-di-hidro- pirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico

[780] A uma mistura de 6-[3-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-3- ciclopropil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxilato de etila (Intermediário 439A, 1,99 g, 4,7 mmol) em uma mistura de THF/metanol (35 ml, 5/1) foi adicionada uma solução a 1M de hidróxido de lítio (23,4 ml). Após agitar durante 6 h em RT, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Em seguida, o restante da mistura foi diluído com água e acidificado com ácido clorídrico a 1N. O produto foi coletado por filtragem, lavado com água e secado em vácuo elevado para fornecer 1,47 g (71% de teoria, 90% de pureza) do composto do título. LC/EM [Método 3]: Rt = 1,70 min; EM (ESIpos): m/z = 396 [M-H]-. Intermediário 441A 4-ciclopropil-1-[2-(1-metil-1H-benzimidazol-5-il)-2-oxoetil]-1H-pirazol-3,5- dicarboxilato de Dietila

[781] A uma solução de 4-ciclopropil-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila (Intermediário 187A, 327,8 mg, 1,2 mmol, 96% de pureza) e 2-bromo-1-(1-metil-1H-benzimidazol-5-il)etanona (500,0 mg, 1,5 mmol) em acetona (11 ml) foi adicionado carbonato de potássio (431,0 mg, 1,5 mmol). A mistura resultante foi agitada em RT durante 24 h. Após filtragem dos sólidos, a massa filtrante foi lavada com acetona. O fil- trado foi evaporado sob pressão reduzida para fornecer 508,0 mg (82% de teoria, 85% de pureza) do composto do título. LC/EM [Método 11]: Rt = 0,93 min; EM (ESIpos): m/z = 425 [M+H]+. Intermediário 442A 3-ciclopropil-6-(1-metil-1H-benzimidazol-5-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo- [1,5-a]pirazina-2-carboxilato de etila

[782] A uma solução de 4-ciclopropil-1-[2-(1-metil-1H- benzimidazol-5-il)-2-oxoetil]-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila (In- termediário 441A, 508,0 mg, 1,0 mmol, 85% de pureza) em ácido acé- tico (4,4 ml) foi adicionado acetato de amônio (784,1 mg, 10,1 mmol). A mistura resultante foi aquecida durante 48 h a 110°C. Após resfriar para RT, a mistura de reação foi extinta com água. O sólido foi coleta- do por filtragem, lavado com água e secado em vácuo para fornecer 227,0 mg (64% de teoria, 90% de pureza) do composto do título. LC/EM [Método 3]: Rt = 1,32 min; EM (ESIpos): m/z = 378 [M+H]+. Intermediário 443A Ácido 3-Ciclopropil-6-(1-metil-1H-benzimidazol-5-il)-4-oxo-4,5-di-hidro- pirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico

[783] A uma mistura de 3-ciclopropil-6-(1-metil-1H-benzimidazol- 5-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxilato de etila (In- termediário 442A, 227,0 mg, 0,6 mmol) em uma mistura de

THF/metanol (6 ml, 5/1) foi adicionada uma solução a 1M de hidróxido de lítio (3,0 ml). Após agitar durante 24 h em RT, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Em seguida, o restante da mis- tura foi diluído com água e acidificado com ácido clorídrico a 3N. O produto foi coletado por filtragem, lavado com água e secado em vá- cuo elevado para fornecer 215,0 mg (>100% de teoria, 100% de pure- za) do composto do título. LC/EM [Método 3]: Rt = 0,80 min; EM (ESIpos): m/z = 350 [M+H]+. Intermediário 444A 4-ciclopropil-1-{2-[2,3-difluoro-4-(trifluorometil)fenil]-2-oxoetil}-1H-pirazol- 3,5-dicarboxilato de Dietila

[784] A uma solução de 4-ciclopropil-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila (Intermediário 187A, 1,0 g, 3,9 mmol) e 2-bromo-1-[3-cloro-4- (trifluorometil)fenil]etanona (2,9 g, 4,8 mmol, 50% de pureza) em ace- tona (35 ml) foi adicionado carbonato de potássio (1,37 g, 9,9 mmol). A mistura resultante foi agitada em RT durante 2 h. Após filtragem dos sólidos, a massa filtrante foi lavada com acetona. O filtrado foi evapo- rado sob pressão reduzida para fornecer 1,7 g (88% de teoria, 100% de pureza) do composto do título. LC/EM [Método 3]: Rt = 2,40 min; EM (ESIpos): m/z = 475 [M+H]+. Intermediário 445A 3-ciclopropil-6-[2,3-difluoro-4-(trifluorometil)fenil]-4-oxo-4,5-di-hidro- pirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxilato de etila

[785] A uma solução de 4-ciclopropil-1-{2-[2,3-difluoro-4- (trifluorometil)fenil]-2-oxoetil}-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila (In- termediário 444A, 1,7 g, 3,5 mmol) em ácido acético (20,6 ml) foi adi- cionado acetato de amônio (2,7 g, 34,9 mmol). A mistura resultante foi aquecida durante 3 dias a 110°C. Após resfriar para RT, a mistura de reação foi extinta com água. O sólido foi coletado por filtragem, lavado com água e secado em vácuo para fornecer 1,30 g (85% de teoria, 98% de pureza) do composto do título. LC/EM [Método 3]: Rt = 2,10 min; EM (ESIpos): m/z = 426 [M-H]-. Intermediário 446A Ácido 3-Ciclopropil-6-[2,3-difluoro-4-(trifluorometil)fenil]-4-oxo-4,5-di- hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico

[786] A uma mistura de 3-ciclopropil-6-[2,3-difluoro-4- (trifluorometil)fenil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxilato de etila (Intermediário 445A, 1,30 g, 2,9 mmol) em uma mistura de THF/metanol (22,6 ml, 5/1) foi adicionada uma solução a 1M de hidróxido de lítio (14,9 ml). Após agitar em RT durante a noite, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Em seguida, o restante da mistura foi diluído com água e acidificado com ácido clorídrico a 1N. O produto foi coletado por filtragem, lavado com água e secado em vácuo elevado pa- ra fornecer 1,38 g (>100% de teoria, 100% de pureza) do composto do título.

LC/EM [Método 3]: Rt = 1,64 min; EM (ESIpos): m/z = 398 [M-H]-. Intermediário 447A 1-[2-(4-cloro-3-metilfenil)-2-oxoetil]-4-(metoximetil)-1H-pirazol-3,5- dicarboxilato de 3-etil 5-metila e 1-[2-(4-cloro-3-metilfenil)-2-oxoetil]-4- (metoximetil)-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de 5-etil 3-metila (mistura de relação desconhecida)

[787] A uma solução de 4-(metoximetil)-1H-pirazol-3,5- dicarboxilato de 5-etil 3-metila (Intermediário 38A, 1,6 g, 4,1 mmol, 62% de pureza) e 2-bromo-1-(4-cloro-3-metilfenil)etanona (1,2 g, 4,9 mmol) em acetona (36 ml) foi adicionado carbonato de potássio (1,4 g, 4,9 mmol). A mistura resultante foi agitada em RT durante 2 h. Após filtragem dos sólidos, a massa filtrante foi lavada com acetona. O fil- trado foi evaporado sob pressão reduzida para fornecer 2,58 g (89% de teoria, 58% de pureza, mistura de relação desconhecida) do com- posto do títulos. LC/EM [Método 3]: Rt = 2,08 min; EM (ESIpos): m/z = 409 [M+H]+. Intermediário 448A 6-(4-cloro-3-metilfenil)-3-(metoximetil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]- pirazina-2-carboxilato de etila e 6-(4-cloro-3-metilfenil)-3-(metoximetil)-4- oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxilato de metila (mistura 1:1)

[788] A uma solução do 1-[2-(4-cloro-3-metilfenil)-2-oxoetil]-4-

(metoximetil)-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de 3-etil 5-metila e 1-[2-(4- cloro-3-metilfenil)-2-oxoetil]-4-(metoximetil)-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de 5-etil 3-metila (Intermediário 447A, 2,58 g, 3,7 mmol, 58% de pureza, mistura de relação desconhecida) em ácido acético (30,9 ml) foi adicio- nado acetato de amônio (2,84 g, 36,8 mmol). A mistura resultante foi aquecida durante a noite a 110°C. Após resfriar para RT, a mistura de reação foi extinta com água. O sólido foi coletado por filtragem, lavado com água e secado em vácuo para fornecer 1,2 g (54% de teoria, 61% de pureza, mistura 1:1) do composto do títulos. LC/EM [Método 3]: Rt = 1,73 min; EM (ESIpos): m/z = 360 [M-H]-1,88 min; EM (ESIpos): m/z = 374 [M-H]-. Intermediário 449A Ácido 6-(4-cloro-3-metilfenil)-3-(metoximetil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo- [1,5-a]pirazina-2-carboxílico

[789] A uma solução de 6-(4-cloro-3-metilfenil)-3-(metoximetil)-4- oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxilato de etila e 6-(4-cloro- 3-metilfenil)-3-(metoximetil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- carboxilato de metila (mistura 1:1) (Intermediário 448A, 1,2 g, 3,2 mmol) em uma mistura de THF/metanol (24,1 ml, 5/1) foi adicionada uma solu- ção a 1,0 M de hidróxido de lítio (15,9 ml). Após agitar em RT durante a noite, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Em se- guida, o restante da mistura foi diluído com água e acidificado com ácido clorídrico a 3N. O produto foi coletado por filtragem, lavado com água e secado em vácuo elevado para fornecer 888.6 mg (62% de teoria, 77% de pureza) do composto do título. LC/EM [Método 11]: Rt = 0,77 min; EM (ESIpos): m/z = 346 [M-H]-.

Intermediário 450A

[790] 1-[2-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-oxoetil]-4-(metoximetil)-1H- pirazol-3,5-dicarboxilato de 3-etil 5-metila e 1-[2-(4-cloro-3-fluorofenil)- 2-oxoetil]-4-(metoximetil)-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de 5-etil 3-metila (mistura de relação desconhecida)

[791] A uma solução de 4-(metoximetil)-1H-pirazol-3,5- dicarboxilato de 5-etil 3-metila (Intermediário 38A, 900,0 mg, 1,2 mmol, 33% de pureza) e 2-bromo-1-(4-cloro-3-fluorofenil)etanona (Intermedi- ário 255A, 510,3 mg, 1,5 mmol, 74% de pureza) em acetona (11 ml) foi adicionado carbonato de potássio (430,0 mg, 3,1 mmol). A mistura re- sultante foi agitada em RT durante 2 h. Após filtragem dos sólidos, a massa filtrante foi lavada com acetona. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para fornecer 1,1 g (98% de teoria, 46% de pureza, mistura de relação desconhecida) do composto do títulos. LC/EM [Método 11]: Rt = 3,32 min; EM (ESIpos): m/z = 411 [M-H]-. Intermediário 451A 6-(4-cloro-3-fluorofenil)-3-(metoximetil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]- pirazina-2-carboxilato de etila e 6-(4-cloro-3-fluorofenil)-3-(metoximetil)- 4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxilato de metila (mistura 1:1)

[792] A uma solução da mistura 1-[2-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-

oxoetil]-4-(metoximetil)-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de 3-etil 5-metila e 1-[2-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-oxoetil]-4-(metoximetil)-1H-pirazol-3,5- dicarboxilato de 5-etil 3-metila (Intermediário Intermediário 450A, 1,1 g, 1,2 mmol, 46% de pureza, relação desconhecida) em ácido acético (10,3 ml) foi adicionado acetato de amônio (938,9 mg, 12,2 mmol). A mistura resultante foi aquecida durante dois dias a 110°C. Após resfri- ar para RT, a mistura de reação foi extinta com água. O sólido foi cole- tado por filtragem, lavado com água e secado em vácuo para fornecer 301,0 mg (27% de teoria, 87% de pureza, mistura 1:1) do composto do títulos. LC/EM [Método 3]: Rt = 1,61min; EM (ESIpos): m/z = 364 [M-H]-; 1,75 min; EM (ESIpos): m/z = 378 [M-H]-. Intermediário 452A Ácido 6-(4-cloro-3-fluorofenil)-3-(metoximetil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo- [1,5-a]pirazina-2-carboxílico

[793] A uma solução de 6-(4-cloro-3-fluorofenil)-3-(metoximetil)-4- oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxilato de etila e 6-(4-cloro- 3-fluorofenil)-3-(metoximetil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- carboxilato de metila (Intermediário Intermediário 451A, 301,0 mg, 0,8 mmol, 87% de pureza, mistura 1:1) em uma mistura de THF/metanol (6 ml, 5/1) foi adicionada uma solução a 1M de hidróxido de lítio (3,9 ml). Após agitar em RT durante a noite, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Em seguida, o restante da mistura foi diluído com água e acidificado com ácido clorídrico a 1N. O produto foi coletado por filtragem, lavado com água e secado em vácuo elevado para fornecer 225,9 mg (71% de teoria, 88% de pureza) do composto do título.

LC/EM [Método 3]: Rt = 1,31 min; EM (ESIpos): m/z = 352 [M+H]+. Intermediário 453A 1-[2-(3-cloro-4-metilfenil)-2-oxoetil]-4-(metoximetil)-1H-pirazol-3,5- dicarboxilato de 3-etil 5-metila e 1-[2-(3-cloro-4-metilfenil)-2-oxoetil]-4- (metoximetil)-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de 5-etil 3-metila (mistura de relação desconhecida)

[794] A uma solução de 4-(metoximetil)-1H-pirazol-3,5- dicarboxilato de 5-etil 3-metila (Intermediário 38A, 592,0 mg, 1,3 mmol, 55% de pureza) e 2-bromo-1-(3-cloro-4-metilfenil)etanona (397,0 mg, 1,6 mmol) em acetona (11,8 ml) foi adicionado carbonato de potássio (461,9 mg, 3,3 mmol). A mistura resultante foi agitada em RT durante 2 h. Após filtragem dos sólidos, a massa filtrante foi lavada com aceto- na. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para fornecer 802,8 mg (quant., 49% de pureza, mistura de relação desconhecida) do composto do títulos. LC/EM [Método 11]: Rt = 2,07 min; EM (ESIpos): m/z = 407 [M-H]-. Intermediário 454A

[795] 6-(3-cloro-4-metilfenil)-3-(metoximetil)-4-oxo-4,5-di-hidro- pirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxilato de etila e 6-(3-cloro-4-metilfenil)-3- (metoximetil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxilato de metila (mistura 1:1)

[796] A uma solução de 1-[2-(3-cloro-4-metilfenil)-2-oxoetil]-4- (metoximetil)-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila (Intermediário 453A, 802,8 mg, 0,9 mmol, 49% de pureza, mistura de relação desco- nhecida) em ácido acético (8,1 ml) foi adicionado acetato de amônio (741,6 mg, 9,6 mmol). A mistura resultante foi aquecida durante a noite a 110°C. Após resfriar para RT, a mistura de reação foi extinta com água. O sólido foi coletado por filtragem, lavado com água e secado em vácuo para fornecer 260,0 mg (24% de teoria, 68% de pureza, mis- tura 1:1) do composto do títulos. LC/EM [Método 3]: Rt = 1,72 min; EM (ESIpos): m/z = 360 [M-H]- ;1,86 min; EM (ESIpos): m/z = 374 [M-H]-. Intermediário 455A Ácido 6-(3-cloro-4-metilfenil)-3-(metoximetil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo- [1,5-a]pirazina-2-carboxílico

[797] A uma solução de 6-(3-cloro-4-metilfenil)-3-(metoximetil)-4- oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxilato de etila e 6-(3- cloro-4-metilfenil)-3-(metoximetil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]- pirazina-2-carboxilato de metila (Intermediário 454A, 260,0 mg, 0,7 mmol, 68% de pureza, mistura 1:1) em uma mistura de THF/metanol (15,8 ml, 5/1) foi adicionada uma solução a 1,0 M de hidróxido de lítio (3,4 ml). Após agitar em RT durante 6 h, a mistura de reação foi con- centrada sob pressão reduzida. Em seguida, o restante da mistura foi diluído com água e acidificado com ácido clorídrico a 1N. O produto foi coletado por filtragem e lavado com água. O produto resultante foi agi- tado em MTBE, filtrado e secado em vácuo elevado para fornecer 174,0 mg (55% de teoria, 76% de pureza) do composto do título.

LC/EM [Método 3]: Rt = 1,40 min; EM (ESIpos): m/z = 346 [M-H]-. Intermediário 456A 1-[2-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-6-il)-2-oxoetil]-4-(metoximetil)-1H- pirazol-3,5-dicarboxilato de dimetila

[798] A uma solução de 4-(metoximetil)-1H-pirazol-3,5- dicarboxilato de dimetila (Intermediário 39A, 2,0 g, 8,8 mmol) e 2- bromo-1-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-6-il)etanona (Intermediário 99A, 2,9 g, 9,6 mmol, 85% de pureza) em acetona (50,0 ml) foi adicionado carbonato de potássio (2,4 g, 17,5 mmol). A mistura resultante foi agi- tada em RT durante a noite. Após filtragem dos sólidos, a massa fil- trante foi lavada com acetona. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida e purificado por cromatografia rápida em sílica-gel (eluente: éter de petróleo-acetato de etila 100%, 3:1) para fornecer 3,7 g (68% de teoria, 65% de pureza) do composto do título. LC/EM [Método 18]: Rt = 0,90 min; EM (ESIpos): m/z = 405 [M+H]+. 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7,44-7,60 (m, 2H), 7,03-7,08 (m, 1H), 6,12 (s, 2H), 4,76 (s, 2H), 4,28-4,39 (m, 4H), 3,87 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,26 (s, 3H). Intermediário 457A 6-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-6-il)-3-(metoximetil)-4-oxo-4,5-di-hidro- pirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxilato de metila

[799] A uma solução de 1-[2-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-6-il)-2-

oxoetil]-4-(metoximetil)-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dimetila (Inter- mediário 456A, 3,7 g, 5,9 mmol, 65% de pureza) em ácido acético (50,0 ml) foi adicionado acetato de amônio (9,1 g, 118,9 mmol). A mis- tura resultante foi aquecida durante a noite a 110°C. Após resfriar para RT, a mistura de reação foi extinta com água. O sólido foi coletado por filtragem, lavado com água e secado em vácuo para fornecer 2,5 g (61% de teoria, 54% de pureza) do composto do título. LC/EM [Método 18]: Rt = 0,90 min; EM (ESIpos): m/z = 372 [M-H]-. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,66 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,23-7,32 (m, 2H), 6,97 (d, 1H), 4,91 (s, 2H), 4,28-4,32 (m, 4H), 3,85 (s, 3H), 3,26 (s, 3H). Intermediário 458A Ácido 6-(2,3-Di-hidro-1,4-benzodioxin-6-il)-3-(metoximetil)-4-oxo-4,5-di- hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico

[800] A uma mistura de 6-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-6-il)-3- (metoximetil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxilato de metila (Intermediário 457A, 2,5 g, 3,6 mmol, 54% de pureza) em uma mistura de etanol/água (15,8 ml, 9/1) foi adicionado hidróxido de sódio (1,4 g, 36,3 mmol). Após agitar em RT durante 4 h, a mistura de rea- ção foi diluída com água (80 ml) e extraída com acetato de etila (2x 40 ml). Em seguida, a camada aquosa foi acidificada com ácido clorídrico a 1N. O produto foi coletado por filtragem, lavado com água e secado em vácuo elevado para fornecer 829,6 mg (57% de teoria, 89% de pu- reza) do composto do título. LC/EM [Método 18]: Rt = 0,94 min; EM (ESIpos): m/z = 358 [M+H]+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13,15 (bs, 1H), 11,58 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,23-7,31 (m, 2H), 6,96 (d, 1H), 4,91 (s, 2H), 4,28-4,31 (m,

4H), 3,25 (s, 3H). Intermediário 459A 4,4-difluoro-3-oxo-2-(trifenilfosforanilideno)butanoato de etila

[801] A uma solução de (trifenilfosforanilideno)acetato de etila (81,9 g, 235,0 mmol) e trietilamina (39,3 mL, 282,0 mmol) em tetra- hidrofurano (1,5 L) foi adicionado anidrido difluoroacético (45,0 g, 258,5 mmol) gota a gota a 0°C. Após agitar durante 2 horas a 0°C, a mistura de reação foi extinta com água (1 L) e extraída com acetato de etila (1 L x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (800 ml x 2) e salmoura (800 ml x 2) e secado sobre sulfato de sódio anidroso. O sólido foi filtrado. O filtrado foi concentrado. O resí- duo foi triturado com éter de petróleo/acetato de etila (20:1) (200 mL). O sólido foi coletado por filtragem e secado sob vácuo para fornecer 60,2 g (55% de teoria, 93% de pureza) do composto do título. LC/EM [Método 40]: Rt = 1,20 min; EM (ESIpos): m/z = 427 [M+H]+. 1 H-RMN (300 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 7,47-7,74 (m, 15H), 6,98 (t, 1H), 3,75-3,84 (m, 2H), 0,73 (t, 3H). 19 F-RMN (282 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = -126,55 (d, 2F). Intermediário 460A 4,4-difluorobut-2-inoato de etila

[802] Em um frasco de base redonda de 250 mL, foi colocada 4,4-difluoro-2-[(2E,4Z)-hepta-2,4,6-trien-3-il(difenil)fosforanilideno]-3- oxobutanoato de etila (Intermediário 459A, 50,0 g, 105,1 mmol, 93%

de pureza). Ele foi aquecimento termolisado por banho de areia sob pressão reduzida (~23 torr) com bomba de vácuo multiuso de circula- ção de água. Uma vez que o pote de destilação alcançou 130°C, o fos- forano sólido começou a derreter e evolução de acetileno. A mistura foi aquecida para 145~260°C e o acetileno foi coletado no banho de eta- nol-gelo seco para fornecer 13,2 g (59% de teoria, 70% de pureza) do composto do título. 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 6,30 (t, 1H), 4,32 (q, 2H), 1,36 (t, 3H). 19 F-RMN (376 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = -109,86 (s, 2F). Intermediário 461A 4-(difluorometil)-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de Dietila

[803] A uma solução de 4,4-difluorobut-2-inoato de etila (Interme- diário 460A, 13,0 g, 61,44 mmol, 70% de pureza) em dietil éter (150 ml) foi adicionado diazoacetato de etila (7,0 g, 61,4 mmol) sob atmos- fera de nitrogênio. Após agitar durante a noite em RT, a mistura de re- ação foi concentrada. O resíduo foi suspenso em acetato de etila/n- hexano (100 ml) (1/20) e agitada durante 30 minutos a 0°C. O sólido foi coletado por filtragem para fornecer 10,5 g (64% de teoria, 99% de pureza) do composto do título. LC/EM [Método 43]: Rt = 1,41 min; EM (ESIpos): m/z = 525 [2M+H]+. 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 15,01 (s, 1H), 7,39 (t, 1H), 4,35 (s, 4H), 1,32 (t, 6H). 19 F-RMN (282 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = -109,42 (s, 2F). Intermediário 462A 1-[2-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-oxoetil]-4-(difluorometil)-1H-pirazol-3,5- dicarboxilato de Dietila

[804] A uma solução de 4-(difluorometil)-1H-pirazol-3,5- dicarboxilato de dietila (Intermediário 461A, 250,0 mg, 0,96 mmol) e 2- bromo-1-(4-cloro-3-fluorofenil)etanona (Intermediário 255A, 287,7 mg, 1,1 mmol) em acetona (8,4 ml) foi adicionado carbonato de potássio (329,4 mg, 2,4 mmol). A mistura resultante foi agitada em RT durante 2 h. Após filtragem dos sólidos, a massa filtrante foi lavada com aceto- na. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para fornecer 358,0 mg (79% de teoria, 91% de pureza) do composto do título. LC/EM [Método 3]: Rt = 2,25 min; EM (ESIpos): m/z = 433 [M+H]+. Intermediário 463A 6-(4-cloro-3-fluorofenil)-3-(difluorometil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo- [1,5-a]pirazina-2-carboxilato de etila

[805] A uma solução de 1-[2-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-oxoetil]-4- (difluorometil)-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila (Intermediário 462A, 358,0 mg, 0,75 mmol, 91% de pureza) em ácido acético (6,3 ml) foi adicionado acetato de amônio (580,9 mg, 7,5 mmol). A mistura re- sultante foi aquecida durante a noite a 110°C. Após resfriar para RT, a mistura de reação foi extinta com água. O sólido foi coletado por filtra- gem, lavado com água e secado em vácuo para fornecer 236,9 mg (73% de teoria, 90% de pureza) do composto do título. LC/EM [Método 11]: Rt = 0,97 min; EM (ESIpos): m/z = 384 [M-H]-. Intermediário 464A

Ácido 6-(4-cloro-3-fluorofenil)-3-(difluorometil)-4-oxo-4,5-di-hidro- pirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico

[806] A uma mistura de 6-(4-cloro-3-fluorofenil)-3-(difluorometil)- 4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxilato de etila (Inter- mediário 463A, 211,9 mg, 0,55 mmol, 90% de pureza) em etanol (15,0 ml) foi adicionada uma solução a 1N de hidróxido de sódio (2,7 ml). Após agitar em RT durante 15 min, a mistura de reação foi concentra- da sob pressão reduzida. Em seguida, o restante da mistura foi diluído com água e acidificado com ácido clorídrico a 4N. O produto foi cole- tado por filtragem, lavado com água e secado em vácuo elevado para fornecer 169,0 mg (66% de teoria, 77% de pureza) do composto do título. LC/EM [Método 3]: Rt = 1,35 min; EM (ESIpos): m/z = 356 [M-H]-. Intermediário 465A (2Z)-5,5,5-trifluoro-3-{[(trifluorometil)sulfonil]óxi}pent-2-enoato de etila

[807] A uma solução agitada de 5,5,5-trifluoro-3-oxopentanoato de etila (1,0 g, 5,0 mmol) em tolueno (31,5 ml) foi adicionada uma so- lução de hidróxido de lítio (906,5 mg, 37,9 mmol) em água (9,4 ml) a 0°C. Após agitar durante 10 min a 10°C, anidrido trifluorometanossul- fônico (1,7 ml, 10,1 mmol) foi adicionado gota a gota. Após agitar du- rante a noite em RT, a mistura de reação foi extinta com água (80 ml) e extraída com acetato de etila (3 x 80 ml). A fase orgânica foi lavada com salmoura e secada sobre sulfato de sódio anidroso. O sólido foi filtrado. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer 886,0 mg (53% de teoria, 95% de pureza) do composto do título. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 6,64 (s, 1H), 4,23-4,17 (m, 2H), 3,77-3,69 (m, 2H), 1,24 (t, 3H). Intermediário 466A 4-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de Dietila

[808] A uma solução agitada de (2Z)-5,5,5-trifluoro-3- {[(trifluorometil)sulfonil]óxi}pent-2-enoato de etila (Intermediário 465A, 500,0 mg, 1,5 mmol, 95% de pureza) em N,N-dimetilformamida (4,5 ml) foram adicionados diazoacetato de etila (0,24 ml, 2,3 mmol) e 4- metilmorfolina (0,3 ml, 3,1 mmol) seguida por tetra- cis(trifenilfosfina)paládio(0) (87,5 mg, 0,07 mmol) em RT. A mistura resultante foi agitada em 5 minutos em RT sob argônio e durante a noite a 60°C. A mistura de reação foi extinta com água (15 ml) e extra- ída com três vezes com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com salmoura e secada sobre sulfato de sódio anidroso. O sólido foi filtrado. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer 639 mg (>100% de teoria, 47% de pureza) do composto do título. LC/EM [Método 11]: Rt = 0,87 min; EM (ESIpos): m/z = 279 [M+H]+. Intermediário 467A 1-[2-(3-fluoro-4-metilfenil)-2-oxoetil]-4-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-3,5- dicarboxilato de Dietila

[809] A uma solução de 4-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-3,5- dicarboxilato de dietila (Intermediário 466A, 445,5 mg, 1,5mmol, 47% de pureza) e 2-bromo-1-(3-fluoro-4-metilfenil)etanona (419,8 mg, 1,8 mmol) em acetona (13,3 ml) foi adicionado carbonato de potássio (523,1 mg, 3,8 mmol). A mistura resultante foi agitada em 2 h em RT. Após filtragem dos sólidos, a massa filtrante foi lavada com acetato de etila e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (Método P16) para fornecer 38,0 mg (4% de teoria, 62% de pureza) do composto do título. LC/EM [Método 11]: Rt = 4,10 min; EM (ESIpos): m/z = 445 [M+H]+. Intermediário 468A 6-(3-fluoro-4-metilfenil)-4-oxo-3-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-di-hidropirazolo- [1,5-a]pirazina-2-carboxilato de etila

[810] A uma solução de 1-[2-(3-fluoro-4-metilfenil)-2-oxoetil]-4- (2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila (Intermediário 467A, 62 mg, 0,14 mmol) em ácido acético (0,7 ml) foi adicionado ace- tato de amônio (107,5 mg, 1,4 mmol). A mistura resultante foi aquecida durante 7 dias a 110°C. Após resfriar para RT, a mistura de reação foi extinta com água. O sólido foi coletado por filtragem, lavado com água e secado em vácuo para fornecer 35,0 mg (63% de teoria, 100% de pureza) do composto do título. LC/EM [Método 3]: Rt = 2,05 min; EM (ESIpos): m/z = 398 [M+H]+.

Intermediário 469A Ácido 6-(3-Fluoro-4-metilfenil)-4-oxo-3-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-di-hidro- pirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico

[811] A uma mistura de 6-(3-fluoro-4-metilfenil)-4-oxo-3-(2,2,2- trifluoroetil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxilato de etila (Intermediário 468A, 35,0 mg, 0,09 mmol) em uma mistura de THF/metanol (1,5 ml, 5/1) foi adicionada uma solução de 1M de hidró- xido de lítio (0,44 ml). Após agitar em RT durante 3 horas, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e acidificada com ácido clorídrico a 2N. O produto foi coletado por filtragem, lavado com água e secado em ar para fornecer 26,0 mg (73% de teoria, 91% de pureza) do composto do título. LC/EM [Método 3]: Rt = 1,56 min; EM (ESIpos): m/z = 370 [M+H]+. Intermediário 470A 1-[2-(5,6-dimetilpiridin-2-il)-2-oxoetil]-4-metil-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de Dietila

[812] A uma solução de 4-metil-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila (Intermediário 54A, 441,2 mg, 1,9 mmol) e 2-bromo-1-(5,6- dimetilpiridin-2-il)etanona (Intermediário 82A, 723,1 mg, 2,3 mmol) em acetona (17,1 ml) foi adicionado carbonato de potássio (673,7 mg, 4,9 mmol). A mistura resultante foi agitada durante a noite em RT. Mais tarde, a reação foi agitada durante a noite a 50°C. Após filtragem dos sólidos, a massa filtrante foi lavada com acetona. O filtrado foi evapo- rado sob pressão reduzida para fornecer 2,8 g (>100% de teoria, 63% de pureza) do composto do título. LC/EM [Método 3]: Rt = 2,22 min; EM (ESIpos): m/z = 374 [M+H]+. Intermediário 471A 6-(5,6-dimetilpiridin-2-il)-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina- 2-carboxilato de etila

[813] A uma solução de 1-[2-(5,6-dimetilpiridin-2-il)-2-oxoetil]-4- metil-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila (Intermediário 470A, 728,2 mg, 1,9 mmol, 63% de pureza) em ácido acético (38,9 ml) foi adiciona- do acetato de amônio (6,0 g, 78,0 mmol). A mistura resultante foi aquecida durante 2 dias a 110°C. Após resfriar para RT, a mistura de reação foi extinta com água. O sólido foi coletado por filtragem e lava- do com água. O pH foi ajustado para 5 a 6 com uma solução a 1N de hidróxido de sódio, e secado em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (Método P16) para fornecer 491,0 mg (54% de teo- ria, 70% de pureza) do composto do título. LC/EM [Método 3]: Rt = 1,95 min; EM (ESIpos): m/z = 327 [M+H]+. Intermediário 472A Ácido 6-(5,6-Dimetilpiridin-2-il)-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]- pirazina-2-carboxílico

[814] A uma mistura de 6-(5,6-dimetilpiridin-2-il)-3-metil-4-oxo-

4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxilato de etila (Intermediário 472A, 136,0 mg, 0,42 mmol, 70% de pureza) em uma mistura de THF/metanol (3,3 ml, 5/1) foi adicionada uma solução a 1M de hidróxi- do de lítio (2,1 ml). Após agitar durante a noite em RT, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Em seguida, o restante da mistura foi diluído com água e acidificado com ácido fórmico. O produto foi coletado por filtragem, lavado com água e secado em vá- cuo elevado para fornecer 135,0 mg (84% de teoria, 77% de pureza) do composto do título. LC/EM [Método 3]: Rt = 1,38 min; EM (ESIpos): m/z = 299 [M+H]+. Intermediário 473A 1-[2-(3,4-diclorofenil)-2-oxoetil]-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de Dietila

[815] A uma solução de 1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila (1,00 g, 4,71 mmol) em acetona (40 ml) foram adicionados 2-bromo-1- (3,4-diclorofenil)etanona (1,51 g, 5,65 mmol) e carbonato de potássio (1,63 g, 11,8 mmol). A mistura foi agitada em RT durante 1h. Após fil- tragem dos sólidos, o filtrado foi concentrado e o resíduo secado em vácuo para fornecer 2,18 g (quant., 90% de pureza) do composto do título. Este composto foi usado sem outra purificação. LC/EM [Método 7]: Rt = 1,17 min; EM (ESIpos): m/z = 399 [M+H]+. Intermediário 474A 6-(3,4-diclorofenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxilato de etila

[816] A uma solução de 1-[2-(3,4-diclorofenil)-2-oxoetil]-1H- pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila (Intermediário 473A, 2,18 g, 4,92 mmol, 90% de pureza) em ácido acético (98 ml) foi adicionado acetato de amônio (15,2 g, 197 mmol). Após refluxar durante a noite, a mistura de reação foi resfriada para RT e diluída com 100 ml água. O precipi- tado foi coletado por filtragem, lavado com água e secado em vácuo para fornecer 1,72 g (99% de teoria, 100% de pureza) do composto do título. LC/EM [Método 3]: Rt = 1,79 min; EM (ESIpos): m/z = 352 [M+H]+. Intermediário 475A Ácido 6-(3,4-diclorofenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- carboxílico

[817] A uma suspensão de 6-(3,4-diclorofenil)-4-oxo-4,5-di-hidro- pirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxilato de etila (Intermediário 474A, 1,72 g, 4,89 mmol) em THF (30 ml) e metanol (6 ml) foi adicionada solução de hidróxido de lítio a 1 M (24,4 ml, 24,4mmol). Após agitar em RT du- rante 0,5 h, os voláteis foram parcialmente removidos sob pressão re- duzida, a mistura restante foi ajustado para o pH 3 com ácido clorídrico a 1 M sob resfriamento com banho de gelo. O sólido foi coletado por filtragem, lavado com água e secado em vácuo para fornecer 1,63 g (99% de teoria, pureza 97%) do composto do título. LC/EM [Método 7]: Rt = 0,77 min; EM (ESIpos): m/z = 323,9 [M+H]+.

H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13,30 (s, 1H), 11,80 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,79-7,75 (m, 2H), 7,37 (s, 1H). Intermediário 476A 1-[2-(3-fluoro-4-metilfenil)-2-oxoetil]-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de Die- tila

[818] A uma solução de 1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila (0,25 g, 1,18 mmol) em acetona (10 ml) foram adicionados 2-bromo-1- (3-fluoro-4-metilfenil)etanona (0,33 g, 1,41 mmol) e carbonato de po- tássio (0,41 g, 2,95 mmol). A mistura foi agitada em RT durante a noi- te. Após filtragem dos sólidos, o filtrado foi concentrado e o resíduo secado em vácuo para fornecer 0,48 g (99% de teoria, 87% de pureza) do composto do título. Este composto foi usado sem outra purificação. LC/EM [Método 3]: Rt = 2,07 min; EM (ESIpos): m/z = 363 [M+H]+. Intermediário 477A 6-(3-fluoro-4-metilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- carboxilato de etila

[819] A uma solução de 1-[2-(3-fluoro-4-metilfenil)-2-oxoetil]-1H- pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila (Intermediário 476A, 0,47 g, 1,17 mmol, 87% de pureza) em ácido acético (23 ml) foi adicionado acetato de amônio (3,61 g, 46,8 mmol). Após refluxar durante a noite, a mistu- ra de reação foi resfriada para RT e diluída com 100 ml água. O preci- pitado foi coletado por filtragem, lavado com água e secado em vácuo para fornecer 0,25 g (53% de teoria, 78% de pureza) do composto do título. LC/EM [Método 3]: Rt = 1,65 min; EM (ESIpos): m/z = 316 [M+H]+. Intermediário 478A Ácido 6-(3-Fluoro-4-metilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina- 2-carboxílico

[820] A uma suspensão de 6-(3-fluoro-4-metilfenil)-4-oxo-4,5-di- hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxilato de etila (Intermediário 477A, 0,25 g, 0,62 mmol, 78% de pureza) em 4,7 ml THF/metanol (5:1) foi adicionada solução de hidróxido de lítio a 1 M (3,1 ml, 3,1 mmol). Após agitar em RT durante 0,5 h, os voláteis foram parcialmente removidos sob pressão reduzida, a mistura restante foi ajustado para o pH 2 com 2 M ácido clorídrico. O sólido foi coletado por filtragem, lavado com água e secado em vácuo para fornecer 0,24 g (135% de teoria, pureza 99%) do composto do título. LC/EM [Método 3]: Rt = 1,20 min; EM (ESIpos): m/z = 287,2 [M+H]+. 1 H-RMN (600 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13,30 (s, br 1H), 11,72 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,41 (t, 1H), 7,35 (s, 1H), 2,29 (s, 3H). Intermediário 479A 1-[2-(2-fluoro-3,4-dimetilfenil)-2-oxoetil]-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de Dietila

[821] A uma solução de 1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila (0,51 g, 2,40 mmol) em acetona (20 ml) foram adicionados Intermediá-

rio 251A (0,92 g, 2,64 mmol, 70% de pureza) e carbonato de potássio (0,83 g, 6,00 mmol). A mistura foi agitada em RT durante 1h. Após fil- tragem dos sólidos, o filtrado foi concentrado e o resíduo secado em vácuo para fornecer 1,15 g (95% de teoria, 75% de pureza) do com- posto do título. Este composto foi usado sem outra purificação. LC/EM [Método 3]: Rt = 2,23 min; EM (ESIpos): m/z = 377 [M+H]+. Intermediário 480A 6-(2-fluoro-3,4-dimetilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- carboxilato de etila

[822] A uma solução de 1-[2-(2-fluoro-3,4-dimetilfenil)-2-oxoetil]- 1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila (Intermediário 479A, 1,15 g, 2,29 mmol, 75% de pureza) em ácido acético (12 ml) foi adicionado acetato de amônio (3,52 g, 45,7 mmol). Após refluxar durante 72 h, a mistura de reação foi resfriada para RT e diluída com 100 ml água. O precipi- tado foi coletado por filtragem, lavado com água e secado em vácuo para fornecer 0,63 g (58% de teoria, 69% de pureza) do composto do título. Este composto foi usado sem outra purificação. LC/EM [Método 7]: Rt = 0,94 min; EM (ESIpos): m/z = 330 [M+H]+. Intermediário 481A Ácido 6-(2-Fluoro-3,4-dimetilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]- pirazina-2-carboxílico

[823] A uma suspensão de 6-(2-fluoro-3,4-dimetilfenil)-4-oxo-4,5-di- hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxilato de etila (Intermediário 480A,

0,63 g, 1,91 mmol) em 14,5 ml THF/metanol (5:1) foi adicionada solução de hidróxido de lítio a 1 M (9,6 ml, 9,6 mmol). Após agitar em RT durante 1 h, os voláteis foram parcialmente removidos sob pressão reduzida, a mistura restante foi ajustado para o pH 3 com ácido clorídrico a 1 M. O sólido foi coletado por filtragem, lavado com água e secado em vácuo para fornecer 0,56 g (97% de teoria) do composto do título. LC/EM [Método 3]: Rt = 1,27 min; EM (ESIpos): m/z = 302 [M+H]+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13,30 (s, br 1H), 11,71 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,33 (m, 2H), 7,13 (d, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,20 (s, 3H). Intermediário 482A 2-Bromo-1-(4-fluoro-3-metilfenil)etanona

[824] A uma solução de 1-(4-fluoro-3-metilfenil)etanona (2,00 g, 13,1 mmol) em THF (10 ml) foi adicionada gota a gota uma solução de Feniltrimetilamoniotribrometo (6,11 g, 15,7 mmol) em THF (10 ml). A mistura foi agitada em 50°C durante 1h. Após filtragem dos sólidos, o filtrado foi concentrado e o resíduo secado em vácuo para fornecer 4,22 g (98% de teoria, 70% de pureza) do composto do título. Este composto foi usado sem outra purificação. LC/EM [Método 3]: Rt = 1,85 min; EM (ESIpos): m/z = 230,9 [M+H]+. Intermediário 483A 1-[2-(4-fluoro-3-metilfenil)-2-oxoetil]-4-(trifluorometil)-1H-pirazol-3,5- dicarboxilato de Dietila

[825] A uma solução de 4-(trifluorometil)-1H-pirazol-3,5- dicarboxilato de dietila (Intermediário 32A, 1,00 g, 3,56 mmol) em ace- tona (31 ml) foram adicionados Intermediário 482A (1,40 g, 4,27 mmol, 70% de pureza) e carbonato de potássio (1,23 g, 8,89 mmol). A mistu- ra foi agitada em RT durante 1h. Após filtragem dos sólidos, o filtrado foi concentrado e o resíduo secado em vácuo para fornecer 1,48 g (97% de teoria) do composto do título. LC/EM [Método 3]: Rt = 2,29 min; EM (ESIpos): m/z = 431 [M+H]+. Intermediário 484A 6-(4-fluoro-3-metilfenil)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo- [1,5-a]pirazina-2-carboxilato de etila

[826] A uma solução de 1-[2-(4-fluoro-3-metilfenil)-2-oxoetil]-4- (trifluorometil)-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila (Intermediá- rio483A, 1,48 g, 3,44 mmol) em ácido acético (15 ml) foi adicionado acetato de amônio (2,65 g, 34,4 mmol). Após refluxar durante 16 h, a mistura de reação foi resfriada para RT e diluída com 100 ml água. O precipitado foi coletado por filtragem, lavado com acetona e secado em vácuo para fornecer 0,50 g (38% de teoria) do composto do título. LC/EM [Método 3]: Rt = 1,98 min; EM (ESIpos): m/z = 384 [M+H]+. Intermediário 485A Ácido 6-(4-Fluoro-3-metilfenil)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidro- pirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico

[827] A uma suspensão de 6-(4-fluoro-3-metilfenil)-4-oxo-3- (trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxilato de etila (Intermediário 484A, 503 mg, 1,31 mmol) em 9,93 ml THF/metanol (5:1) foi adicionada solução de hidróxido de lítio a 1 M (6,56 ml, 6,56 mmol). Após agitar em RT durante 1 h, os voláteis foram parcialmente removidos sob pressão reduzida, a mistura restante foi ajustada para o pH 3 com ácido clorídrico a 1 M. O sólido foi coletado por filtragem, lavado com água e secado em vácuo para fornecer 0,45 g (97% de teoria) do composto do título. LC/EM [Método 7]: Rt = 0,77 min; EM (ESIpos): m/z = 355 [M+H]+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13,9 (s, br 1H), 12,06 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,74 (dd, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,29 (t, 1H), 2,30 (s, 3H). Intermediário 486A 1-[2-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-oxoetil]-4-(trifluorometil)-1H-pirazol-3,5- dicarboxilato de Dietila

[828] A uma solução de 4-(trifluorometil)-1H-pirazol-3,5- dicarboxilato de dietila (Intermediário 32A, 0,88 g, 3,14 mmol) em ace- tona (28 ml) foram adicionados 2-bromo-1-(4-cloro-3- fluorofenil)etanona (Intermediário 255A, 1,20 g, 3,77 mmol, 79% de pureza) e carbonato de potássio (1,08 g, 7,85 mmol). A mistura foi agi- tada em RT durante 1h. Após filtragem dos sólidos, o filtrado foi con- centrado e o resíduo secado em vácuo para fornecer 1,62 g (96% de teoria, 84% de pureza) do composto do título. Este composto foi usado sem outra purificação. LC/EM [Método 3]: Rt = 2,33 min; EM (ESIpos): m/z = 451 [M+H]+. Intermediário 487A

6-(4-cloro-3-fluorofenil)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo- [1,5-a]pirazina-2-carboxilato de etila

[829] A uma solução de 1-[2-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-oxoetil]-4- (trifluorometil)-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila (Intermediário 486A, 1,62 g, 3,03 mmol, 84% de pureza) em ácido acético (27 ml) foi adicionado acetato de amônio (4,67 g, 60,6 mmol). Após refluxar du- rante 72 h, a mistura de reação foi resfriada para RT e diluída com 100 ml água. O precipitado foi coletado por filtragem e secado em vácuo para fornecer 0,99 g (80% de teoria) do composto do título. LC/EM [Método 3]: Rt = 1,98 min; EM (ESIpos): m/z = 404 [M+H]+. Intermediário 488A Ácido 6-(4-cloro-3-fluorofenil)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidro- pirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico

[830] A uma suspensão de 6-(4-cloro-3-fluorofenil)-4-oxo-3- (trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxilato de etila (Intermediário 487A, 1,00 g, 2,41 mmol) em 18,3 ml de THF/metanol (5:1) foi adicionada solução de hidróxido de lítio a 1 M (12,1 ml, 12,1 mmol). Após agitar em RT durante 1 h, os voláteis foram parcialmente removidos sob pressão reduzida, a mistura restante foi ajustada para o pH 3 com ácido clorídrico a 1 M. O sólido foi coletado por filtragem, lavado com água e secado em vácuo para fornecer 0,90 g (97% de teoria) do composto do título. LC/EM [Método 3]: Rt = 1,32 min; EM (ESIpos): m/z = 375 [M+H]+.

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 14,03 (s, br 1H), 12,16 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,89 (dd, 1H), 7,76 (t, 1H), 7,67 (dd, 1H). Intermediário 489A 4-ciclopropil-1-[2-(4-fluoro-3-metilfenil)-2-oxoetil]-1H-pirazol-3,5- dicarboxilato de Dietila

[831] A uma solução de 4-ciclopropil-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila (Intermediário 187A, 1,79 g, 7,11 mmol) em acetona (62 ml) foram adicionados Intermediário 482A (2,80 g, 8,53 mmol, 70% de pu- reza) e carbonato de potássio (2,46 g, 17,8 mmol). A mistura foi agita- da em RT durante 1h. Após filtragem dos sólidos, o filtrado foi concen- trado e o resíduo secado em vácuo para fornecer 4,10 g (99% de teo- ria, 70% de pureza) do composto do título. Este composto foi usado sem outra purificação. LC/EM [Método 3]: Rt = 2,26 min; EM (ESIpos): m/z = 403 [M+H]+. Intermediário 490A 3-ciclopropil-6-(4-fluoro-3-metilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]- pirazina-2-carboxilato de etila

[832] A uma solução de 4-ciclopropil-1-[2-(4-fluoro-3-metilfenil)-2- oxoetil]-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila (Intermediário 489A, 4,10 g, 7,11 mmol, 70% de pureza) em ácido acético (31 ml) foi adicionado acetato de amônio (5,46 g, 70,1 mmol). Após refluxar durante 16 h, a mistura de reação foi resfriada para RT e diluída com 100 ml água. O precipitado foi coletado por filtragem, lavado com Aceton e secado em vácuo para fornecer 1,23 g (49% de teoria) do composto do título. LC/EM [Método 3]: Rt = 2,00 min; EM (ESIpos): m/z = 356 [M+H]+. Intermediário 491A Ácido 3-Ciclopropil-6-(4-fluoro-3-metilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo- [1,5-a]pirazina-2-carboxílico

[833] A uma suspensão de 3-ciclopropil-6-(4-fluoro-3-metilfenil)-4- oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxilato de etila (Interme- diário 490A, 1,23 g, 3,45 mmol) em 26 ml THF/metanol (5:1) foi adicio- nada solução de hidróxido de lítio a 1 M (17,3 ml, 17,3 mmol). Após agitar em RT durante 1 h, os voláteis foram parcialmente removidos sob pressão reduzida, a mistura restante foi ajustada para o pH 3 com ácido clorídrico a 1 M. O sólido foi coletado por filtragem, lavado com água e secado em vácuo para fornecer 1,10 g (95% de teoria) do composto do título. LC/EM [Método 7]: Rt = 0,84 min; EM (ESIpos): m/z = 328 [M+H]+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13,1 (s, br 1H), 11,41 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,71 (dd, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,26 (t, 1H), 2,74 (m, 1H), 3,21 (m, 3H), 1,26 (m, 2H), 0,92 (m, 2H). Intermediário 492A 1-[2-(1-metil-1H-benzimidazol-5-il)-2-oxoetil]-4-(trifluorometil)-1H-pirazol- 3,5-dicarboxilato de Dietila

[834] A uma solução de 4-(trifluorometil)-1H-pirazol-3,5- dicarboxilato de dietila (Intermediário 32A, 0,29 g, 1,04 mmol) em ace- tona (9 ml) foram adicionados hidrobrometo de 2-bromo-1-(1-metil-1H- benzimidazol-5-il)etanona (0,41 g, 1,24 mmol) e carbonato de potássio (0,36 g, 2,59 mmol). A mistura foi agitada em RT durante 1h. Após fil- tragem dos sólidos, o filtrado foi concentrado e o resíduo secado em vácuo para fornecer 0,49 g (97% de teoria, 91% de pureza) do com- posto do título. Este composto foi usado sem outra purificação. LC/EM [Método 3]: Rt = 1,77 min; EM (ESIpos): m/z = 453 [M+H]+. Intermediário 493A 6-(1-metil-1H-benzimidazol-5-il)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidro- pirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxilato de etila

[835] A uma solução de 1-[2-(1-metil-1H-benzimidazol-5-il)-2- oxoetil]-4-(trifluorometil)-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila (Inter- mediário 492A, 0,49 g, 1,01 mmol, 91% de pureza) em ácido acético (20 ml) foi adicionado acetato de amônio (3,10 g, 40,2 mmol). Após refluxar durante 4 d mais acetato de amônio (0,31 g, 4,02 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada a 110°C durante mais 16 h. A mistu- ra de reação foi resfriada para RT e diluída com 100 ml água. O preci- pitado foi coletado por filtragem, lavado com água e secado em vácuo para fornecer 0,26 g (57% de teoria, 89 pureza) do composto do título.

LC/EM [Método 3]: Rt = 1,40 min; EM (ESIpos): m/z = 406 [M+H]+. Intermediário 494A Ácido 6-(1-Metil-1H-benzimidazol-5-il)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di- hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico

[836] A uma suspensão de 6-(1-metil-1H-benzimidazol-5-il)-4- oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxilato de etila (Intermediário 493A, 0,26 g, 0,65 mmol) em 4,9 ml THF/metanol (5:1) foi adicionada solução de hidróxido de lítio a 1 M (3,25 ml, 3,25 mmol). Após agitar em RT durante 1 h, os voláteis foram parcialmente removidos sob pressão reduzida, a mistura restante foi ajustada para o pH 3 com ácido clorídrico a 1 M. O sólido foi coletado por filtragem, lavado com água e secado em vácuo para fornecer 0,20 g (81% de teoria) do composto do título. LC/EM [Método 7]: Rt = 0,56 min; EM (ESIpos): m/z = 378 [M+H]+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 14,0 (s, br 1H), 12,16 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,74 (d, 1H), 3,93 (s, 3H). Intermediário 495A 1-[2-(1-metil-1H-benzimidazol-5-il)-2-oxoetil]-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de Dietila

[837] A uma solução de 1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila (0,30 g, 1,41 mmol) em acetona (12 ml) foram adicionados hidro2-bromo-1-(1- metil-1H-benzimidazol-5-il)etanona (0,57 g, 1,70 mmol) e carbonato de potássio (0,88 g, 6,36 mmol). A mistura foi agitada em RT durante 1h. Após filtragem dos sólidos, o filtrado foi concentrado e o resíduo secado em vácuo para fornecer 0,57 g (94% de teoria, 87% de pureza) do com- posto do título. Este composto foi usado sem outra purificação. LC/EM [Método 7]: Rt = 0,78 min; EM (ESIpos): m/z = 385 [M+H]+. Intermediário 496A 6-(1-metil-1H-benzimidazol-5-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]- pirazina-2-carboxilato de etila

[838] A uma solução de 1-[2-(1-metil-1H-benzimidazol-5-il)-2- oxoetil]-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila (Intermediário 495A, 0,57 g, 1,33 mmol, 87% de pureza) em ácido acético (26 ml) foi adicionado acetato de amônio (4,10 g, 53,0 mmol). Após refluxar durante 16 h a mistura de reação foi resfriada para RT e diluída com 100 ml água. Os solventes foram destilados e o resíduo purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel com um gradiente de diclormetano/metanol (60:1 - > 40:1) para fornecer 2,65 g (>>100% de teoria, 100% LC-EM pureza) do composto do título. Este composto foi usado sem outra purificação. A produção teórica máxima foi de 0,45 g. Esta quantidade foi usada na reação seguinte. LC/EM [Método 7]: Rt = 0,54 min; EM (ESIpos): m/z = 338 [M+H]+. Intermediário 497A Ácido 6-(1-Metil-1H-benzimidazol-5-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]- pirazina-2-carboxílico

[839] A uma suspensão de 6-(1-metil-1H-benzimidazol-5-il)-4- oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxilato de etila (Interme- diário 496A, 0,45 g, 1,33 mmol) em 12,3 ml THF/metanol (5:1) foi adi- cionada solução de hidróxido de lítio a 1 M (6,63 ml, 6,63 mmol). Após agitar em RT durante 0,5 h, a mistura foi acidificada com ácido fórmico. O sólido foi coletado por filtragem, lavado com água e secado em vá- cuo para fornecer 0,29 g (60% de teoria, 85% LC-EM pureza) do com- posto do título. Este composto foi usado sem outra purificação. LC/EM [Método 7]: Rt = 0,56 min; EM (ESIpos): m/z = 378 [M+H]+. Intermediário 498A Ácido 6-(3-cloro-4-metilfenil)-3-ciclopropil-7-fluoro-4-oxo-4,5-di-hidro- pirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico

[840] Um frasco de base redonda foi carregado com ácido 6-(3- cloro-4-metilfenil)-3-ciclopropil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- carboxílico (Intermediário 318A, 200 mg, 582 µmol) e acetonitrila (25 ml) e 1-clorometil-4-fluoro-1,4-diazoniabiciclo[2,2.2]octano bis(tetrafluoroborato) (247 mg, 698 µmol) foi adicionada sob resfriamento com gelo. A mistura foi agitada em RT durante a noite. Mais 1-clorometil- 4-fluoro-1,4-diazoniabiciclo[2,2.2]octano bis(tetrafluoroborato) (247 mg, 698 µmol) foi adicionado e a agitação foi continuada durante a noite. A mistura foi concentrada e o resíduo foi apreendido em acetato de etila e lavado com água e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre sulfa-

to de sódio e evaporada até a secura. O resíduo foi apreendido em piridi- na (6,0 ml), antes do anidrido 1-propanofosfônico (1,0 ml, solução a 50% em acetato de etila, 1,7 mmol) ser adicionado a mistura foi aquecida para 90 °C durante 3 h. Após resfriar para RT, a mistura foi concentrada. Ace- tato de etila e água foram adicionados ao resíduo e o material insolúvel foi removido por filtragem. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combi- nadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de sódio e evaporadas até a secura para fornecer o composto do título (179 mg, 75% de teoria, 88% de pureza) que foi usado na etapa seguinte sem ou- tra purificação. LC/EM [Método 3]: Rt = 1,66 min; EM (ESIpos): m/z = 362 [M+H]+. Intermediário 499A 4-cloro-3-(difluorometil)benzonitrila

[841] N-etil-N-(trifluoro-lambda4-sulfanil)etanamina (DAST, 4,8 ml, 36 mmol) foi adicionada gota a gota a uma solução de 4-cloro-3- formilbenzonitrila (2,00 g, 12,1 mmol) em diclorometano (40 ml) a 0 °C. Após adição completa, a mistura de reação foi agitada a 0 °C durante 1 h e em RT durante três dias. A mistura de reação foi vertida em água gelada e extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combi- nadas foram lavadas com solução de bicarbonato de sódio aquoso sa- turado, secadas sobre sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para fornecer o composto do título cru que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. Produção: 1,97 g (87% de teoria). 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8,22-8,18 (m, 1H), 8,12-8,04 (m, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,25 (t, 1H). Intermediário 500A

1-[4-cloro-3-(difluorometil)fenil]etan-1-ona

[842] Bromido(metil)magnésio (21 ml, 1,0 M, 21 mmol) foi adicio- nado a uma solução de 4-cloro-3-(difluorometil)benzonitrila (Intermedi- ário 499A, 1,97 g, 10,5 mmol) em THF (40 ml) a 0 °C. Após adição completa, a mistura foi deixada aquecer para RT e agitada nesta tem- peratura durante 2 h. A mistura de reação foi vertida em solução de cloreto de amônio aquoso saturado, diluída com água e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O resí- duo foi purificado por cromatografia de coluna on silica gel com um gradiente de ciclo-hexano/acetato de etila para fornecer o composto do título. Produção: 550 mg (26% de teoria). 1 H-RMN (600 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8,18 (s, 1H), 8,13 (d, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,28 (t, 1H), 2,64 (s, 3H). Intermediário 501A 2-Bromo-1-[4-cloro-3-(difluorometil)fenil]etan-1-ona

[843] Feniltrimetilamoniotribrometo (1,01 g, 2,69 mmol) foi adicio- nado em porções a uma solução de 1-[4-cloro-3- (difluorometil)fenil]etan-1-ona (Intermediário 500A, 550 mg, 2,69 mmol) em THF (10 ml) e a mistura foi agitada em RT durante 1 h. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o composto do título cru, que foi usado na etapa seguin- te sem outra purificação.Produção: 1,08 g (99% de teoria, 70% de pu- reza).

H-RMN (600 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8,24 (d, 1H), 8,19-8,16 (m, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,29 (t, 1H), 5,00 (s, 2H). Intermediário 502A 1-{2-[4-cloro-3-(difluorometil)fenil]-2-oxoetil}-4-ciclopropil-1H-pirazol-3,5- dicarboxilato de Dietila

[844] Uma mistura de 4-ciclopropil-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila (Intermediário 187A, 673 mg, 2,67 mmol), 2-bromo-1-[4-cloro-3- (difluorometil)fenil]etan-1-ona (Intermediário 501A, 1,08 g, 70% de pu- reza, 2,67 mmol) e carbonato de potássio (921 mg, 6,67 mmol) em acetona (23 ml) foi agitada em RT durante a noite. O material insolúvel foi removido por filtragem e o filtrado foi concentrado sob pressão re- duzida para fornecer o composto do título cru que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. Produção: 1,40 g (96% de teoria, 83% de pureza). LC/EM [Método 3]: Rt = 2,32 min; EM (ESIpos): m/z = 455 [M+H]+. Intermediário 503A 6-[4-cloro-3-(difluorometil)fenil]-3-ciclopropil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo- [1,5-a]pirazina-2-carboxilato de etila

[845] Uma mistura de 1-{2-[4-cloro-3-(difluorometil)fenil]-2- oxoetil}-4-ciclopropil-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila (Intermediá- rio 502A, 1,40 g, 83% de pureza, 2,55 mmol) e acetato de amônio (7,88 g, 102 mmol) em ácido acético (51 ml) foi aquecida para 110 °C e agitada durante a noite nesta temperatura. Após resfriar para RT, a mistura de reação foi vertida em água. O precipitado foi coletado por filtragem, lavado com água e secado para fornecer o composto do títu- lo. Produção: 1,10 g (95% de teoria, 90% de pureza). LC/EM [Método 11]: Rt = 3,50 min; EM (ESIpos): m/z = 408 [M+H]+. Intermediário 504A Ácido 6-[4-cloro-3-(difluorometil)fenil]-3-ciclopropil-4-oxo-4,5-di-hidro- pirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico

[846] Uma mistura de 6-[4-cloro-3-(difluorometil)fenil]-3- ciclopropil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxilato de etila (Intermediário 503A, 1,10 g, 90% de pureza, 2,43 mmol) e hidró- xido de lítio ((581 mg, 24,3 mmol) em metanol (20 ml) e água (10 ml) foi agitada em RT durante a noite. O metanol foi removido sob pressão reduzida e a solução restante foi acidificada com ácido clorídrico a 1M. O precipitado foi coletado por filtragem e secado para fornecer o com- posto do título. Produção: 770 mg (84% de teoria). LC/EM [Método 3]: Rt = 1,58 min; EM (ESIpos): m/z = 380 [M+H]+. 1 H-RMN (600 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13,03 (br s, 1H), 11,62 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,92 (dd, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,27 (t, 1H), 2,76- 2,65 (m, 1H), 1,27-1,22 (m, 2H), 0,97-0,90 (m, 2H). Intermediário 505A 1-[2-(4-clorofenil)-2-oxoetil]-4-(propan-2-il)-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de Dietila

[847] Uma mistura de 4-(propan-2-il)-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila (Intermediário 16A, 740 mg, 97% de pureza, 2,82 mmol), 2- bromo-1-(4-clorofenil)etan-1-ona (725 mg, 3,11 mmol) e carbonato de potássio (975 mg, 7,06 mmol) em acetona (25 ml) foi agitada em RT durante a noite. O material insolúvel foi removido por filtragem. O fil- trado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o composto do título cru que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. Produção: 1,27 g (quant., 90% de pureza). LC/EM [Método 3]: Rt = Rt = 2,37 min; EM (ESIpos): m/z = 407 [M+H]+. Intermediário 506A 6-(4-clorofenil)-4-oxo-3-(propan-2-il)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina- 2-carboxilato de etila

[848] Uma mistura de 1-[2-(4-clorofenil)-2-oxoetil]-4-(propan-2-il)- 1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila (Intermediário 505A, 1,27 g, 90% de pureza, 2,82 mmol) e acetato de amônio (8,70 g, 113 mmol) em ácido acético (60 ml) foi aquecida para 110 °C durante a noite. Após resfriar para RT, a mistura foi vertida em água e o precipitado foi coletado por filtragem, lavado com água e MTBE e secado para fornecer o composto do título. Produção: 787 mg (78% de teoria, 100% de pureza). LC/EM [Método 3]: Rt = 2,12 min; EM (ESIpos): m/z = 360 [M+H]+. Intermediário 507A Ácido 6-(4-clorofenil)-4-oxo-3-(propan-2-il)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]- pirazina-2-carboxílico

[849] Uma mistura de 6-(4-clorofenil)-4-oxo-3-(propan-2-il)-4,5-di- hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxilato de etila (Intermediário 506A, 787 mg, 2,19 mmol) e hidróxido de lítio (524 mg, 21,9 mmol) em meta- nol (20 ml) e água (10 ml) foi agitada em RT durante a noite. O meta- nol foi removido sob pressão reduzida e a solução restante foi acidifi- cada com ácido clorídrico a 1M. O precipitado foi coletado por filtragem e secado para fornecer o composto do título. Produção: 600 mg (83% de teoria). LC/EM [Método 3]: Rt = 1,58 min; EM (ESIneg): m/z = 330 [M-H]-. 1 H-RMN (600 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13,09 (br s, 1H), 11,56 (s, 1H), 8,07-8,05 (m, 1H), 7,79-7,76 (m, 2H), 7,58-7,54 (m, 2H), 4,13 (spt, 1H), 1,37 (d, 6H). Intermediário 508A 1-[2-(4-clorofenil)-2-oxoetil]-4-ciclopropil-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de Dietila

[850] Uma mistura de 4-ciclopropil-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila (Intermediário 187A, 540 mg, 2,14 mmol), 2-bromo-1-(4- clorofenil)etan-1-ona (550 mg, 2,36 mmol) e carbonato de potássio (740 mg, 5,35 mmol) em acetona (20 ml) foi agitada em RT durante a noite. O material insolúvel foi removido por filtragem. O filtrado foi con- centrado sob pressão reduzida para fornecer o composto do título cru que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. Produção: 940 mg (98% de teoria, 90% de pureza). LC/EM [Método 3]: Rt = 2,27 min; EM (ESIpos): m/z = 405 [M+H]+. Intermediário 509A 6-(4-clorofenil)-3-ciclopropil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- carboxilato de etila

[851] Uma mistura de 1-[2-(4-clorofenil)-2-oxoetil]-4-ciclopropil- 1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila (Intermediário 508A, 940 mg, 90% de pureza, 2,09 mmol) e acetato de amônio (6,44 g, 83,6 mmol) em ácido acético (40 ml) foi aquecida para 110 °C durante a noite. Após resfriar para RT, a mistura foi vertida em água e o precipitado foi coletado por filtragem, lavado com água e MTBE e secado para forne- cer o composto do título. Produção: 450 mg (60% de teoria). LC/EM [Método 3]: Rt = 2,00 min; EM (ESIpos): m/z = 358 [M+H]+. Intermediário 510A Ácido 6-(4-clorofenil)-3-ciclopropil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]- pirazina-2-carboxílico

[852] Uma mistura de 6-(4-clorofenil)-3-ciclopropil-4-oxo-4,5-di- hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxilato de etila (Intermediário 509A, 450 mg, 1,26 mmol) e hidróxido de lítio (301 mg, 12,6 mmol) em meta- nol (10 ml) e água (5,0 ml) foi agitada em RT durante a noite. O meta- nol foi removido sob pressão reduzida e a solução restante foi acidifi- cada com ácido clorídrico a 1M. O precipitado foi coletado por filtragem e secado para fornecer o composto do título. Produção: 385 mg (93%

de teoria). LC/EM [Método 3]: Rt = 1,48 min; EM (ESIneg): m/z = 328 [M-H]-. 1 H-RMN (600 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13,04 (br s, 1H), 11,49 (s, 1H), 8,05-8,03 (m, 1H), 7,78-7,75 (m, 2H), 7,58-7,53 (m, 2H), 2,75-2,70 (m, 1H), 1,26-1,23 (m, 2H), 0,94-0,90 (m, 2H). Intermediário 511A 1-[2-(3-clorofenil)-2-oxoetil]-4-ciclopropil-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de Dietila

[853] Uma mistura de dietila 4-ciclopropil-1H-pirazol-3,5- dicarboxilato de (Intermediário 187A, 500 mg, 1,98 mmol), 2-bromo-1- (3-clorofenil)etan-1-ona (555 mg, 2,38 mmol) e carbonato de potássio (685 mg, 4,95 mmol) em acetona (15 ml) foi agitada em RT durante a noite. O material insolúvel foi removido por filtragem. O filtrado foi con- centrado sob pressão reduzida para fornecer o composto do título cru que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. Produção: 950 mg (99% de teoria, 84% de pureza). LC/EM [Método 3]: Rt = 2,29 min; EM (ESIneg): m/z = 403 [M-H]-. Intermediário 512A 6-(3-clorofenil)-3-ciclopropil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- carboxilato de etila

[854] Uma mistura de 1-[2-(3-clorofenil)-2-oxoetil]-4-ciclopropil-1H- pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila (Intermediário 511A, 950 mg, 2,35 mmol) e acetato de amônio (7,23 g, 93,9 mmol) em ácido acético (26 ml) foi aquecida para 110 °C durante a noite. Após resfriar para RT, a mistura foi vertida em água e o precipitado foi coletado por filtragem, lavado com água e MTBE e secado para fornecer o composto do título. Produção: 691 mg (70% de teoria, 85 % de pureza). LC/EM [Método 7]: Rt = 1,00 min; EM (ESIpos): m/z = 358 [M+H]+. Intermediário 513A Ácido 6-(3-clorofenil)-3-ciclopropil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]- pirazina-2-carboxílico

[855] Uma mistura de etila 6-(3-clorofenil)-3-ciclopropil-4-oxo-4,5- di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxilato de etila (Intermediário 512A, 690 mg, 1,93 mmol) e hidróxido de lítio (231 mg, 9,64 mmol) em metanol (7,5 ml) e água (3,8 ml) foi agitada em RT durante a noite. O metanol foi removido sob pressão reduzida e a solução restante foi acidificada com ácido clorídrico a 1M. O precipitado foi coletado por filtragem, lavado com MTBE e secado para fornecer o composto do título. Produção: 376 mg (54% de teoria, 91% de pureza). LC/EM [Método 3]: Rt = 1,48 min; EM (ESIpos): m/z = 330 [M+H]+. Intermediário 514A 1-[2-(3-clorofenil)-2-oxoetil]-4-(propan-2-il)-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila

[856] Uma mistura de 4-(propan-2-il)-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietila (Intermediário 16A, (500 mg, 1,97 mmol), 2-bromo-1-(3- clorofenil)etan-1-ona (551 mg, 2,36 mmol) e carbonato de potássio (679 mg, 4,92 mmol) em acetona (15 ml) foi agitada em RT durante a noite. O material insolúvel foi removido por filtragem. O filtrado foi con- centrado sob pressão reduzida para fornecer o composto do título cru que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. Produção: 900 mg (99% de teoria, 88% de pureza). LC/EM [Método 3]: Rt = 2,40 min; EM (ESIpos): m/z = 407 [M+H]+. Intermediário 515A 6-(3-clorofenil)-4-oxo-3-(propan-2-il)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina- 2-carboxilato de etila

[857] Uma mistura de dietila 1-[2-(3-clorofenil)-2-oxoetil]-4- (propan-2-il)-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de (Intermediário 514A, 950 mg, 2,33 mmol) e acetato de amônio (7,20 g, 93,4 mmol) em ácido acético (26 ml) foi aquecida para 110 °C durante a noite. Após resfriar para RT, a mistura foi vertida em água e o precipitado foi coletado por filtragem, lavado com água e MTBE e secado para fornecer o compos- to do título. Produção: 710 mg (85% de teoria). LC/EM [Método 7]: Rt = 1,10 min; EM (ESIpos): m/z = 360 [M+H]+. Intermediário 516A Ácido 6-(3-clorofenil)-4-oxo-3-(propan-2-il)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]- pirazina-2-carboxílico

[858] Uma mistura de 6-(3-clorofenil)-4-oxo-3-(propan-2-il)-4,5-di- hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxilato de etila (Intermediário 509A, 710 mg, 1,97 mmol) e hidróxido de lítio (236 mg, 9,87 mmol) em meta- nol (8,0 ml) e água (4,0 ml) foi agitada em RT durante a noite. O meta- nol foi removido sob pressão reduzida e a solução restante foi acidifi- cada com ácido clorídrico a 1M. O precipitado foi coletado por filtragem e secado para fornecer o composto do título. Produção: 598 mg (91% de teoria). LC/EM [Método 3]: Rt = 1,58 min; EM (ESIpos): m/z = 332 [M+H]+. Compostos exemplares Procedimento Geral 1-A: Acoplamento de amida usando HATU e DI- PEA a 50°C

[859] N,N-Di-isopropiletilamina (DIPEA, 3,0 eq) e HATU (1,2 eq) foram adicionados a uma solução/suspensão do ácido carboxílico cor- respondente (1,0 eq) em N-metilpirrolidona (NMP, 5 a 20 ml por mmol de ácido carboxílico) ou N,N-dimetilformamida (DMF, 5 a 20 ml por mmol de ácido carboxílico) ou 1,2-dicloroetano (10 a 20 ml por mmol de ácido car- boxílico). A mistura foi agitada em 50°C. Após 1 h, a amina correspon- dente (1,1-2,0 eq) foi adicionada, e a agitação foi continuada a 50°C du- rante a noite. Após resfriar para RT, a mistura de reação foi tratada como descrito nos exemplos individuais. Procedimento Geral 1-B: Acoplamento de amida usando CDI e DMAP

[860] DMAP (0,5 eq) e CDI (1,0-2,0 eq) foram adicionados a uma solução/suspensão do ácido carboxílico correspondente (1,0 eq) em N-metilpirrolidona (NMP, 5-20 ml por mmol de ácido carboxílico). A mis- tura foi agitada em 50°C. Após 1 h, a amina correspondente (1,0-1,1 eq) foi adicionada, e a agitação foi continuada a 50°C durante a noite. Após resfriar para RT, a mistura de reação foi tratada como descrito nos exemplos individuais. Procedimento Geral 1-C: Amida coupling usando HATU e DIPEA em

RT

[861] N,N-Di-isopropiletilamina (DIPEA, 2,0-3,0 eq) e HATU (1,1- 1,3 eq) foram adicionados a uma solução/suspensão do ácido carboxí- lico correspondente (1,0 eq) em N-metilpirrolidona (NMP, 5 a 20 ml por mmol de ácido carboxílico) ou N,N-dimetilformamida (DMF, 5 a 20 ml por mmol de ácido carboxílico) ou 1,2-dicloroetano (10 a 20 ml por mmol de ácido carboxílico). A amina correspondente (1,0-1,2 eq) foi adicio- nada, e a mistura foi agitada em RT durante a noite. Depois disso, a mistura de reação foi tratada como descrito nos exemplos individuais. Exemplo 1-1 6-(Naftalen-2-il)-4-oxo-N-{(1R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]etil}-4,5-di-hidro- pirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida

[862] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral 1-A partindo de ácido 6-(naftalen-2-il)-4-oxo-4,5-di-hidro- pirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 3A, 100 mg, 328 µmol), (1R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]etanamina (74,4 mg, 393 µmol), HATU (149 mg, 393 µmol) e N,N-di-isopropiletilamina (170 µl, 980 µmol) em 1,2-dicloroetano (5,0 ml). A mistura de reação foi vertida em água e extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combina- das foram secadas sobre sulfato de magnésio, e o solvente foi evapo- rado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (eluente: diclorometano/metanol 20:1). Produção: 98,7 mg (62% de teoria). LC/EM [Método 3]: Rt = 2,08 min; EM (ESIpos): m/z = 477 [M+H]+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,87 (br. s, 1H), 9,00 (d, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,06-7,96 (m, 3H), 7,88 (dd, 1H), 7,73-7,68

(m, 2H), 7,68-7,63 (m, 2H), 7,63-7,58 (m, 2H), 7,43 (s, 1H), 5,32-5,18 (m, 1H), 1,54 (d, 3H). Exemplo 1-2 N-[(1R)-2-metóxi-1-feniletil]-6-(naftalen-2-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo- [1,5-a]pirazina-2-carboxamida

[863] O composto do título foi preparado de acordo com o procedi- mento geral 1-B partindo de ácido 6-(naftalen-2-il)-4-oxo-4,5-di-hidro- pirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 3A, 100 mg, 328 µmol), (1R)-2-metóxi-1-feniletanamina (49.5 mg, 328 µmol), CDI (106 mg, 655 µmol) e DMAP (20,0 mg, 164 µmol) em N-metilpirrolidona (5,0 ml, 52 mmol). A mistura de reação foi diretamente purificada por HPLC prepara- tiva (Método P1). Produção: 89,9 mg (63% de teoria). LC/EM [Método 3]: Rt = 1,90 min; EM (ESIpos): m/z = 439 [M+H]+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,88 (br. s, 1H), 8,76 (d, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,04 (d, 1H), 8,02-7,96 (m, 2H), 7,89 (dd, 1H), 7,64-7,57 (m, 2H), 7,47-7,39 (m, 3H), 7,39-7,30 (m, 2H), 7,30-7,24 (m, 1H), 5,31-5,24 (m, 1H), 3,78 (dd, 1H), 3,61 (dd, 1H), 3,31 (s, 3H). Exemplo 1-3 N-[(1S)-2-Hidróxi-2-metil-1-fenilpropil]-6-(naftalen-2-il)-4-oxo-4,5-di- hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida

[864] O composto do título foi preparado de acordo com o procedi- mento geral 1-B partindo de ácido 6-(naftalen-2-il)-4-oxo-4,5-di-hidro- pirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 3A, 100 mg, 328 µmol), (1S)-1-amino-2-metil-1-fenilpropan-2-ol (Intermediário 4A, 59.5 mg, 360 µmol), CDI (58,4 mg, 360 µmol) e DMAP (20,0 mg, 164 µmol) em NMP (2,3 ml). A mistura de reação foi diretamente purificada por HPLC preparativa (Método P2). Produção: 43,0 mg (28% de teoria). LC/EM [Método 3]: Rt = 1,83 min; EM (ESIneg): m/z = 451 [M-H]. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,88 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 8,01-7,95 (m, 2H), 7,91 (dd, 1H), 7,63-7,58 (m, 2H), 7,44-7,39 (m, 2H), 7,34-7,27 (m, 3H), 7,27-7,22 (m, 1H), 4,97 (s, 1H), 4,86 (d, 1H), 1,28 (s, 3H), 0,99 (s, 3H). Exemplo 1-4 rac-N-[2-(Dimetilamino)-1-feniletil]-6-(naftalen-2-il)-4-oxo-4,5-di-hidro- pirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida

[865] A uma solução de ácido 6-(naftalen-2-il)-4-oxo-4,5-di-hidro- pirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 3A, 1,50 g, 4,91 mmol) em DMF (50,0 ml) foi adicionado DIPEA (2,6 ml, 15 mmol) se- guido por cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida (1,04 g, 5,40 mmol) e 1-hidróxi-7-azabenzotriazol (334 mg, 2,46 mmol). A mistura foi agitada em RT durante 1 h. N-(2-Amino-2- feniletil)-N,N-dimetilamina (888 mg, 5,40 mmol) foi adicionada, e a mis- tura foi agitada em 50°C durante a noite. Após resfriar para RT, a mis- tura de reação foi vertida em água, e o precipitado foi filtrado e lavado com água e acetato de etila. O sólido foi suspenso em água e tratado com ácido clorídrico diluído até uma solução clara ser obtida. A fase aquosa foi lavada com acetato de etila três vezes e as lavagens orgâ- nicas foram descartadas. O acetato de etila residual foi removido da camada aquosa por destilação, e a fase aquosa foi tratada com DIPEA até o pH básico ser obtido. O precipitado foi filtrado, lavado com água e secado a 50°C. O sólido obtido foi apreendido em DMSO e água a ter a maioria do material ter sido dissolvida, e a mistura foi liofilizada para fornecer o composto do título. Produção: 1,21 g (55% de teoria). LC/EM [Método 3]: Rt = 1,20 min; EM (ESIpos): m/z = 452 [M+H]+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,86 (br. s, 1H), 8.62 (d, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,04 (d, 1H), 8,02-7,96 (m, 2H), 7,93-7,87 (m, 1H), 7,64-7,57 (m, 2H), 7,43 (d, 2H), 7,39 (s, 1H), 7,37-7,31 (m, 2H), 7,28-7,22 (m, 1H), 5,18-5,10 (m, 1H), 2,90-2,80 (m, 1H), 2,47-2,38 (m, 1H), 2,22 (s, 6H). Exemplo 1-5 3-etil-3-({[6-(naftalen-2-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazin-2-il]- carbonil}amino)azetidina-1-carboxilato de terc.-Butila

[866] O composto do título foi preparado de acordo com o procedi- mento geral 1-B partindo de ácido 6-(naftalen-2-il)-4-oxo-4,5-di-hidro- pirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 3A, 100 mg, 328 µmol), 3-amino-3-etilazetidina-1-carboxilato de terc.-butila (Intermediário 8A, 65,6 mg, 328 µmol), CDI (106 mg, 655 µmol) e DMAP (20,0 mg, 164 µmol) em N-metilpirrolidona (5,0 ml). Após resfriar para RT, a mistura de reação foi diretamente purificada por HPLC preparativa (Método P1). Produção: 58,2 mg (33% de teoria, 91% de pureza). LC/EM [Método 3]: Rt = 2,01 min; EM (ESIneg): m/z = 486 [M-H]. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,88 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,04 (d, 1H), 8,02-7,96 (m, 2H), 7,93-7,82 (m, 1H), 7,64-7,57 (m, 2H), 7,40 (s, 1H), 4,11-3,95 (m, 2H), 3,84-3,71 (m, 2H), 1,94 (q, 2H), 1,39 (s, 9H), 0,86 (t, 3H). Exemplo 1-6

3-(6-metoxipiridin-3-il)-3-({[6-(naftalen-2-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo- [1,5-a]pirazin-2-il]carbonil}amino)azetidina-1-carboxilato de terc.-Butila

[867] DIPEA (350 µl, 2,0 mmol), cloridrato de 1-(3- dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida (140 mg, 732 µmol) e 1-hidróxi- 7-azabenzotriazol (550 µl, 0,60 M in DMF, 330 µmol) foram adiciona- dos a uma mistura de ácido 6-(naftalen-2-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo- [1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 3A, 203 mg, 666 µmol) e DMF (11,6 ml) em RT. Após agitar em RT durante 1,5 h, uma solução de 3-amino-3-(6-metoxipiridin-3-il)azetidina-1-carboxilato de terc.-butila (Intermediário 11A, 220 mg, 93% de pureza, 732 µmol) em DMF (2,0 ml) foi adicionada, e a agitação em RT foi continuada durante a noite. A mistura foi diluída com água e extraída com acetato de etila. As ca- madas orgânicas foram combinadas e sob repouso, um sólido precipi- tou-se. O precipitado foi filtrado e secado para fornecer o composto do título. Produção: 192 mg (51% de teoria). LC/EM [Método 3]: Rt = 1,94 min; EM (ESIpos): m/z = 567 [M+H]+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,90 (s, 1H), 9,63 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,02-7,96 (m, 2H), 7,89-7,86 (m, 1H), 7,83-7,80 (m, 1H), 7,64-7,58 (m, 2H), 7,40 (s, 1H), 6,85 (d, 1H), 4,38 (br. d, 2H), 4,30-4,14 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 1,41 (s, 9H). Exemplo 1-7 Sal de ácido fórmico de N-[(1S)-2-(Morfolin-4-il)-1-feniletil]-6-(naftalen-2- il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida x HCOOH

[868] CDI (83,9 mg, 517 µmol) e DMAP (15,8 mg, 129 µmol) fo- ram adicionados a uma solução de ácido 6-(naftalen-2-il)-4-oxo-4,5-di- hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 3A, 78,9 mg, 259 µmol) em DMF (2,11 ml), e a mistura foi agitada em 50°C durante 1 h. em um frasco separado, dicloridrato de (1S)-2-(morfolin-4-il)-1- feniletanamina (Intermediário 14A, 95,0 mg, 76% de pureza, 259 µmol) foi dissolvido em DMF (2,11 ml), e trietilamina (110 µl, 780 µmol) foi adicionada. Esta mistura foi agitada durante 1 h em RT antes de ela ser adicionada à solução anteriormente preparade do carboxílico áci- do. A mistura resultante foi agitada em 50°C durante a noite. Após res- friar para RT, água foi adicionada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com sal- moura e secadas sobre sulfato de magnésio, e o solvente foi evapora- do sob pressão reduzida. O resíduo foi apreendido em acetonitrila (2,00 ml), e o sólido foi filtrado e lavado com uma quantidade adicional de acetonitrila (0,50 ml). A massa filtrante obtida foi dissolvida em DMSO e purificada por RP-HPLC para fornecer o composto do título. Produção: 8.60 mg (6% de teoria). LC/EM [Método 7]: Rt = 0,72 min; EM (ESIpos): m/z = 494 [M+H]+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,88 (br. s, 1H), 8,72 (d, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,04 (d, 1H), 8,02-7,97 (m, 2H), 7,92-7,88 (m, 1H), 7,63-7,58 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,38-7,31 (m, 2H), 7,27-7,22 (m, 1H), 5,26-5,20 (m, 1H), 3,60-3,51 (m, 4H), 2,96-2,85 (m, 1H), 2,47-2,38 (m, 2H). Exemplo 1-8 N-[(1R)-1-(4-Fluorofenil)etil]-6-(naftalen-2-il)-4-oxo-3-(propan-2-il)-4,5-di-

hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida

[869] Ácido 6-(Naftalen-2-il)-4-oxo-3-(propan-2-il)-4,5-di-hidro- pirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 19A, 200 mg, 576 µmol) foi dissolvido em DMF (14,0 ml), e (1R)-1-(4-fluoro- fenil)etanamina (80,1 mg, 576 µmol), N,N-di-isopropiletilamina (300 µl, 1,7 mmol) e HATU (241 mg, 633 µmol) foram adicionados. A mistura foi agitada em RT durante a noite. A mistura de reação foi diluída com água e diclorometano, as camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combi- nadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de sódio e evaporadas. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (Método P12) para fornecer o composto do título. Produção: 141 mg (52% de teoria). LC/EM [Método 33]: Rt = 1,44 min; EM (ESIpos): m/z = 469 [M+H]+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,66 (s, 1H), 8,76 (d, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,02 (d, 1H), 8,00-7,94 (m, 2H), 7,92-7,82 (m, 1H), 7,63-7,55 (m, 2H), 7,51-7,42 (m, 2H), 7,20-7,13 (m, 2H), 5,21-5,13 (m, 1H), 4,12-4,02 (m, 1H), 1,48 (d, 3H), 1,34 (d, 3H), 1,32 (d, 3H). Exemplo 1-9 N-[(1S)-1-(4-Fluorofenil)etil]-6-(naftalen-2-il)-4-oxo-3-(propan-2-il)-4,5-di- hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida

[870] Ácido 6-(Naftalen-2-il)-4-oxo-3-(propan-2-il)-4,5-di-hidro-

pirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 19A, 200 mg, 576 µmol) foi dissolvido em DMF (14,0 ml), e (1S)-1-(4-fluoro- fenil)etanamina (80,1 mg, 576 µmol), N,N-di-isopropiletilamina (300 µl, 1,7 mmol) e HATU (241 mg, 633 µmol) foram adicionados. A mistura foi agitada em RT durante a noite. A mistura de reação foi diluída com água e diclorometano, as camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combi- nadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de sódio e evaporadas. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (Método P12) para fornecer o composto do título. Produção: 144 mg (53% de teoria). LC/EM [Método 33]: Rt = 1,45 min; EM (ESIpos): m/z = 469 [M+H]+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,66 (s, 1H), 8,76 (d, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,02 (d, 1H), 8,00-7,94 (m, 2H), 7,92-7,82 (m, 1H), 7,63-7,55 (m, 2H), 7,51-7,42 (m, 2H), 7,20-7,13 (m, 2H), 5,21-5,13 (m, 1H), 4,12-4,02 (m, 1H), 1,48 (d, 3H), 1,40-1,26 (m, 6H). Exemplo 1-10 N-(3,4-Dimetoxibenzil)-6-(naftalen-2-il)-4-oxo-3-(propan-2-il)-4,5-di- hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida

[871] Ácido 6-(Naftalen-2-il)-4-oxo-3-(propan-2-il)-4,5-di-hidro- pirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 19A, 200 mg, 576 µmol) foi dissolvido em DMF (14,0 ml), e 1-(3,4-dimetoxi- fenil)metanamina (96,3 mg, 576 µmol), N,N-di-isopropiletilamina (300 µl, 1,7 mmol) e HATU (241 mg, 633 µmol) foram adicionados. A mistu- ra foi agitada em RT durante a noite. A mistura de reação foi diluída com água e diclorometano, as camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combi- nadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de sódio e evaporadas. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (Método P12) para fornecer o composto do título. Produção: 153 mg (54% de teoria). LC/EM [Método 34]: Rt = 1,34 min; EM (ESIpos): m/z = 497 [M+H]+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,66 (br. s, 1H), 8,81-8,72 (m, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,99-7,93 (m, 2H), 7,91- 7,80 (m, 1H), 7,63-7,54 (m, 2H), 7,02-6,95 (m, 1H), 6,93-6,85 (m, 2H), 4,41 (d, 2H), 4,21-4,09 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 1,37 (d, 6H). Exemplo 1-11 rac-6-(3,4-Dimetilfenil)-N-[3-hidróxi-1-(4-metoxifenil)propil]-4-oxo-5H- pirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida

[872] Cloridrato N,N-Di-isopropiletilamina (92 µl, 530 µmol), N-(3- dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodi-imida de (40,6 mg, 212 µmol) e 1- hidróxi-7-azabenzotriazol (150 µl, solução a 0,60 M em DMF, 88 µmol) foram adicionados a uma solução de ácido 6-(3,4-dimetilfenil)-4-oxo- 4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 23A, 50,0 mg, 176 µmol) em DMF (2,5 ml), e a mistura foi agitada em 50°C durante 30 min. Em seguida, 3-amino-3-(4-metoxifenil)propan-1-ol (32,0 mg, 176 µmol) foi adicionado, e a agitação foi continuada a 50°C durante 2 h. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura de re- ação foi diluída com água e acetonitrila e diretamente purificada por HPLC preparativa (Método P1) para fornecer o composto do título. Produção: 25,1 mg (32% de teoria). LC/EM [Método 7]: Rt = 0,87 min; EM (ESIpos): m/z = 447 [M+H]+.

H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,60 (br. s, 1H), 8,74 (d, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,34-7,29 (m, 3H), 7,25 (d, 1H), 6,88 (d, 2H), 5,16-5,10 (m, 1H), 4,60-4,55 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,45-3,34 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,09-2,01 (m, 1H), 1,96-1,87 (m, 1H). Exemplo 1-12 rac-6-(3,4-Dimetilfenil)-4-oxo-N-[1-fenil-3-(1,2,4-triazol-1-il)propil]-5H- pirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida

[873] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral 1-B partindo de ácido 1-fenil-3-(1H-1,2,4-triazol-1- il)propan-1-amina (71,4 mg, 353 µmol), 6-(3,4-dimetilfenil)-4-oxo-4,5- di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 23A, 100 mg, 353 µmol), DMAP (21,6 mg, 176 µmol) e CDI (114 mg, 706 µmol) em NMP (5,0 ml). A mistura de reação foi agitada em 50°C durante 6 h, em seguida, resfriada para RT e diretamente purificada por HPLC preparativa (Método P1) para fornecer o composto do título. Produção: 99,1 mg (60% de teoria). LC/EM [Método 3]: Rt = 1,62 min; EM (ESIpos): m/z = 468 [M+H]+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,66 (s, 1H), 9,02 (d, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,43- 7,32 (m, 5H), 7,26 (d, 2H), 5,03-4,96 (m, 1H), 4,29-4,19 (m, 2H), 2,41- 2,28 (m, 5H), 2,28 (s, 3H). Exemplo 1-13 6-(3,4-Dimetilfenil)-N-[(1S)-2-metóxi-1-feniletil]-4-oxo-4,5-di-hidro- pirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida

[874] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral 1-B partindo de ácido (1S)-2-metóxi-1-feniletanamina (53,4 mg, 353 µmol), 6-(3,4-dimetilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo- [1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 23A, 100 mg, 353 µmol), CDI (114 mg, 706 µmol) e DMAP (21,6 mg, 176 µmol) em NMP (5,0 ml). Após resfriar para RT, a mistura de reação foi diretamente purifi- cada por HPLC preparativa (Método P1) para fornecer o composto do título. Produção: 47,7 mg (32% de teoria). LC/EM [Método 3]: Rt = 1,88 min; EM (ESIpos): m/z = 417 [M+H]+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,65 (br. s, 1H), 8,72 (d, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,50-7,46 (m, 1H), 7,46-7,41 (m, 2H), 7,37- 7,30 (m, 3H), 7,30-7,24 (m, 2H), 5,29-5,23 (m, 1H), 3,76 (dd, 1H), 3,60 (dd, 1H), 3,30 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,28 (s, 3H). Exemplo 1-14 6-(3,4-Dimetilfenil)-N-[(1R)-3-hidróxi-1-fenilpropil]-4-oxo-4,5-di-hidro- pirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida

[875] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral 1-B partindo de ácido 6-(3,4-dimetilfenil)-4-oxo-4,5-di- hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 23A, 100 mg, 353 µmol), (3R)-3-amino-3-fenilpropan-1-ol (58,7 mg, 388 µmol), CDI (63,0 mg, 388 µmol) e DMAP (21,6 mg, 176 µmol) em NMP (3,0 ml). Após resfriar para RT, a mistura de reação foi diretamente purificada por HPLC preparativa (Método P2) para fornecer o composto do título. Produção: 50,4 mg (34% de teoria). LC/EM [Método 3]: Rt = 1,64 min; EM (ESIpos): m/z = 417 [M+H]+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,65 (s, 1H), 8,83 (d, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,48 (dd, 1H), 7,42-7,37 (m, 2H), 7,37-7,29 (m, 3H), 7,29-7,21 (m, 2H), 5,22-5,15 (m, 1H), 4,61 (br. s, 1H), 3,47-3,38 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,13-2,03 (m, 1H), 1,98-1,89 (m, 1H). Exemplo 1-15 6-(3,4-Dimetilfenil)-4-oxo-N-{(1R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]etil}-4,5-di- hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida

[876] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral 1-B partindo de ácido 6-(3,4-dimetilfenil)-4-oxo-4,5-di- hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 23A, 95,0 mg, 335 µmol), (1R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]etanamina (63,4 mg, 335 µmol), CDI (109 mg, 671 µmol) e DMAP (20,5 mg, 168 µmol) em NMP (2,0 ml). Após resfriar para RT, a mistura de reação foi diretamente purificada por HPLC preparativa (Método P2) para fornecer o compos- to do título. Produção: 84,2 mg (55% de teoria). LC/EM [Método 11]: Rt = 3,59 min; EM (ESIpos): m/z = 455 [M+H]+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,66 (s, 1H), 8,97 (d, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,73-7,67 (m, 2H), 7,67-7,61 (m, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,47 (dd, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,26 (d, 1H), 5,28-5,19 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 1,53 (d, 3H). Exemplo 1-16 N-(3,4-Dimetoxibenzil)-6-(4-metil-3,4-di-hidro-2H-1,4-benzoxazin-6-il)-4- oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida

[877] N,N-Di-isopropiletilamina (180 µl, 1,0 mmol), HATU (141 mg, 371 µmol) e 1-(3,4-dimetoxifenil)metanamina (56,4 mg, 337 µmol) foram adicionados a uma solução de ácido 6-(4-metil-3,4-di-hidro-2H- 1,4-benzoxazin-6-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- carboxílico (Intermediário 31A, 200 mg, 55% de pureza, 337 µmol) em DMF (8,1 ml). A mistura foi agitada em RT durante a noite. Mais 1- (3,4-dimetoxifenil)metanamina (11,3 mg, 67,4 µmol) foi adicionada, e a agitação em RT foi continuada durante três dias. Mais 1-(3,4- dimetoxifenil)metanamina (28,2 mg, 169 µmol) e HATU (70,5 mg, 186 µmol) foram adicionados, e a agitação em RT foi continuada durante 4 h. Em seguida, a mistura de reação foi diluída com água e extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de sódio e filtradas. O filtrado foi evaporado, e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa (Método P13) para fornecer o composto do título. Produção: 127 mg (79% de teoria).

[878] LC/EM [Método 34]: Rt = 1,01 min; EM (ESIpos): m/z = 476 [M+H]+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,63 (br. s, 1H), 8,88 (t, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,03 (d, 1H), 6,98-6,94 (m, 2H), 6,91-6,87 (m, 1H), 6,87-6,83 (m, 1H), 6,75 (d, 1H), 4,40 (d, 2H), 4,31-4,22 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,29-3,24 (m, 2H), 2,92 (s, 3H). Exemplo 1-17 N-[(1R)-1-(4-Fluorofenil)-3-hidroxipropil]-6-(naftalen-2-il)-4-oxo-3- (trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida

[879] O composto do título foi preparado de acordo com o procedi- mento geral 1-B partindo de ácido 6-(naftalen-2-il)-4-oxo-3-(trifluorometil)- 4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 35A, 100 mg, 268 µmol), (3R)-3-amino-3-(4-fluorofenil)propan-1-ol (49,9 mg, 295 µmol), CDI (47,8 mg, 295 µmol) e DMAP (16,4 mg, 134 µmol) em N- metilpirrolidona (2,0 ml). Após resfriar para RT, a mistura de reação foi diretamente purificada por HPLC preparativa (Método P2) para fornecer o composto do título. Produção: 29,0 mg (20% de teoria). LC/EM [Método 7]: Rt = 0,96 min; EM (ESIneg): m/z = 523 [M-H]. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12,23 (s, 1H), 9,24 (d, 1H), 8,40 (d, 2H), 8,05 (d, 1H), 8,02-7,97 (m, 2H), 7,90 (dd, 1H), 7,64-7,59 (m, 2H), 7,44-7,39 (m, 2H), 7,22-7,16 (m, 2H), 5,19-5,12 (m, 1H), 4,58 (br. s, 1H), 3,49-3,36 (m, 2H), 2,03-1,94 (m, 1H), 1,90-1,82 (m, 1H). Exemplo 1-18 N-[(1S)-2-Hidróxi-2-metil-1-fenilpropil]-6-(naftalen-2-il)-4-oxo-3- (trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida

[880] O composto do título foi preparado de acordo com o procedi- mento geral 1-B partindo de ácido 6-(naftalen-2-il)-4-oxo-3-(trifluorometil)- 4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 35A, 100 mg, 268 µmol), (1S)-1-amino-2-metil-1-fenilpropan-2-ol (Intermediário 4A, 48,7 mg, 295 µmol), CDI (47,8 mg, 295 µmol) e DMAP (16,4 mg, 134 µmol) em N-metilpirrolidona (2,5 ml). Após resfriar para RT, a mistura de reação foi diretamente purificada por HPLC preparativa (Método P2) para fornecer o composto do título. Produção: 69,8 mg (50% de teoria). LC/EM [Método 7]: Rt = 1,02 min; EM (ESIpos): m/z = 521 [M+H]+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12,21 (s, 1H), 8,89 (d, 1H), 8,43 (dd, 2H), 8,07-8,02 (m, 1H), 8,02-7,97 (m, 2H), 7,95-7,89 (m, 1H), 7,64-7,58 (m, 2H), 7,42 (d, 2H), 7,35-7,29 (m, 2H), 7,29-7,23 (m, 1H), 4,93 (d, 1H), 4,61 (br. s, 1H), 1,20 (s, 3H), 1,06 (s, 3H). Exemplo 1-19 N-[(1S)-1-(4-Fluorofenil)-2-hidróxi-2-metilpropil]-6-(naftalen-2-il)-4-oxo-3- (trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida

[881] O composto do título foi preparado de acordo com o procedi- mento geral 1-A partindo de ácido 6-(naftalen-2-il)-4-oxo-3-(trifluorometil)- 4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 35A, 100 mg, 268 µmol), (1S)-1-amino-1-(4-fluorofenil)-2-metilpropan-2-ol (Inter- mediário 36A, 58,9 mg, 321 µmol), N,N-di-isopropiletilamina (140 µl, 800 µmol) e HATU (122 mg, 321 µmol) em DMF (2,3 ml). Após resfriar para RT, a mistura de reação foi diretamente purificada por HPLC preparativa (Método P2) para fornecer o composto do título. Produção: 47,6 mg (32% de teoria). LC/EM [Método 7]: Rt = 1,95 min; EM (ESIneg): m/z = 537 [M-H]. 1 H-RMN (600 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12,20 (s, 1H), 8,91 (d, 1H), 8,43 (s, 2H), 8,04 (d, 1H), 8,01-7,97 (m, 2H), 7,91 (dd, 1H), 7,65-7,58 (m, 2H), 7,48-7,43 (m, 2H), 7,17-7,12 (m, 2H), 4,95 (d, 1H), 4,63 (br. s, 1H), 1,20 (s, 3H), 1,05 (s, 3H).

Exemplo 1-20 N-[(1R)-1-(4-Fluorofenil)etil]-3-(metoximetil)-6-(naftalen-2-il)-4-oxo-4,5- di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida

[882] Ácido 3-(metoximetil)-6-(naftalen-2-il)-4-oxo-4,5-di-hidro- pirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 42A, 120 mg, 343 µmol) foi suspenso em DMF (4,4 ml), e N,N-di-isopropiletilamina (180 µl, 1,0 mmol), cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida (72,4 mg, 378 µmol) e 1-hidróxi-7-azabenzotriazol (340 µl, solução a 0,50 M em DMF, 170 µmol) foram adicionados. A mistura foi agitada em RT du- rante 90 min antes de (1R)-1-(4-fluorofenil)etanamina (46 µl, 340 µmol) foi adicionada. A mistura foi agitada em RT durante a noite e em seguida, vertida em água. O precipitado foi coletado por filtragem. O filtrado foi extraído com diclorometano, e as camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada. O resíduo e o precipitado anteriormente coletado foram combinados, dissolvidos em diclorometano e metanol e purificados por cromatografia de coluna em sílica-gel (10 g de sílica-gel, eluente: gradiente de acetato de etila em ci- clo-hexano) para fornecer o composto do título. Produção: 63,5 mg (39% de teoria). LC/EM [Método 7]: Rt = 1,07 min; EM (ESIpos): m/z = 471 [M+H]+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,71 (br. s, 1H), 8,76 (d, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,04 (d, 1H), 8,01-7,95 (m, 2H), 7,88 (dd, 1H), 7,65-7,55 (m, 2H), 7,51-7,42 (m, 2H), 7,20-7,13 (m, 2H), 5,21-5,13 (m, 1H), 4,97-4,88 (m, 2H), 3,23 (s, 3H), 1,50 (d, 3H). Exemplo 1-21 N-[3-(4-Fluorofenil)-1-metilazetidin-3-il]-3-(metoximetil)-6-(naftalen-2-il)-

4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida

[883] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral 1-B partindo de ácido 3-(metoximetil)-6-(naftalen-2-il)-4- oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 42A, 100 mg, 286 µmol), 3-(4-fluorofenil)-1-metilazetidin-3-amina (In- termediário 46A, 51,6 mg, 286 µmol), CDI (92,8 mg, 572 µmol) e DMAP (17,5 mg, 143 µmol) em N-metilpirrolidona (2,0 ml). Após resfri- ar para RT, a mistura de reação foi diretamente purificada por HPLC preparativa (Método P2). As frações contendo o produto foram combi- nadas e evaporadas. O resíduo foi também purificado por cromatogra- fia de coluna em sílica-gel básica (eluente: gradiente de metanol em diclorometano) para fornecer o composto do título. Produção: 11,0 mg (8% de teoria). LC/EM [Método 3]: Rt = 1,26 min; EM (ESIpos): m/z = 512 [M+H]+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12,05 (br. s, 1H), 9,38 (s, 1H), 8,40-8,37 (m, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,04 (d, 1H), 8,02-7,97 (m, 2H), 7,88 (dd, 1H), 7,68-7,58 (m, 4H), 7,20-7,14 (m, 2H), 4,89 (s, 2H), 3,71 (d, 2H), 3,46 (d, 2H), 3,23 (s, 3H), 2,34 (s, 3H). Exemplo 1-22 3-(Metoximetil)-N-[(1R)-1-(6-metoxipiridin-3-il)etil]-6-(naftalen-2-il)-4-oxo- 4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida

[884] O composto do título foi preparado de acordo com o proce-

dimento geral 1-B partindo de ácido 3-(metoximetil)-6-(naftalen-2-il)-4- oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 42A, 100 mg, 286 µmol), (1R)-1-(6-metoxipiridin-3-il)etanamina (Inter- mediário 49A, 47,9 mg, 315 µmol), CDI (51,1 mg, 315 µmol) e DMAP (17,5 mg, 143 µmol) em N-metilpirrolidona (2,4 ml). Após resfriar para RT, a mistura de reação foi diretamente purificada por HPLC prepara- tiva (Método P2) para fornecer o composto do título. Produção: 97,5 mg (69% de teoria). LC/EM [Método 7]: Rt = 0,96 min; EM (ESIpos): m/z = 484 [M+H]+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,84 (s, 1H), 8,78 (d, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,04 (d, 1H), 8,01-7,96 (m, 2H), 7,87 (dd, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,63-7,58 (m, 2H), 6,81 (d, 1H), 5,20-5,11 (m, 1H), 4,96-4,89 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,23 (s, 3H), 1,51 (d, 3H). Exemplo 1-23 N-[(1R)-1-(4-Fluorofenil)etil]-3,7-dimetil-6-(naftalen-2-il)-4-oxo-4,5-di- hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida

[885] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral 1-B partindo de ácido 3,7-dimetil-6-(naftalen-2-il)-4-oxo- 4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 57A, 250 mg, 750 µmol), (1R)-1-(4-fluorofenil)etanamina (100 µl, 750 µmol), CDI (243 mg, 1,50 mmol) e DMAP (45,8 mg, 375 µmol) em N- metilpirrolidona (8,0 ml). A mistura foi agitada em 50°C durante três dias. Após resfriar para RT, a mistura de reação foi diretamente purifi- cada por HPLC preparativa (Método P1) para fornecer o composto do título. Produção: 180 mg (50% de teoria). LC/EM [Método 3]: Rt = 1,16 min; EM (ESIpos): m/z = 455 [M+H]+.

H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,43 (s, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,11-7,99 (m, 4H), 7,65-7,58 (m, 3H), 7,51-7,44 (m, 2H), 7,20-7,13 (m, 2H), 5,26-5,17 (m, 1H), 2,64 (s, 3H), 2,46-2,40 (m, 3H), 1,52 (d, 3H). Exemplo 1-24 6-(3,4-Di-hidro-1H-isocromen-7-il)-N-[(1R)-1-(4-fluorofenil)-3- hidroxipropil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida

[886] O composto do título foi preparado de acordo com o procedi- mento geral 1-B partindo de ácido 6-(3,4-di-hidro-1H-isocromen-7-il)-4- oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 66A, 100 mg, 321 µmol), (3R)-3-amino-3-(4-fluorofenil)propan-1-ol (59,8 mg, 353 µmol), CDI (57,3 mg, 353 µmol) e DMAP (19,6 mg, 161 µmol) em N- metilpirrolidona (4,6 ml, 47 mmol). Após resfriar para RT, a mistura de reação foi diretamente purificada por HPLC preparativa (Método P2) para fornecer o composto do título. Produção: 64,8 mg (44% de teoria). LC/EM [Método 3]: Rt = 1,44 min; EM (ESIpos): m/z = 463 [M+H]+.

[887] 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,69 (s, 1H), 8,88 (d, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,47-7,41 (m, 3H), 7,34 (s, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,18-7,12 (m, 2H), 5,22-5,15 (m, 1H), 4,73 (s, 2H), 4,54 (br. s, 1H), 3,91 (t, 2H), 3,48-3,39 (m, 2H), 2,83 (t, 2H), 2,12-2,02 (m, 1H), 1,97-1,87 (m, 1H). Exemplo 1-25 N-[3-(4-Fluorofenil)-1-metilazetidin-3-il]-6-(5-metilquinolin-3-il)-4-oxo-3- (propan-2-il)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida

[888] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral 1-A partindo de ácido 6-(5-metilquinolin-3-il)-4-oxo-3- (propan-2-il)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Interme- diário 77A, 100 mg, 276 µmol), 3-(4-fluorofenil)-1-metilazetidin-3-amina (Intermediário 46A, 54,7 mg, 304 µmol), HATU (126 mg, 331 µmol) e N,N-di-isopropiletilamina (140 µl, 830 µmol) em N-metilpirrolidona (4,5 ml). Após resfriar para RT, a mistura de reação foi filtrada, e o filtrado foi purificado por HPLC preparativa (Método P3) para fornecer o com- posto do título. Produção: 32,0 mg (21% de teoria). LC/EM [Método 3]: Rt = 1,37 min; EM (ESIneg): m/z = 523 [M-H]. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,89 (br. s, 1H), 9,38 (s, 1H), 9,26 (d, 1H), 8,84 (d, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,74-7,61 (m, 3H), 7,52 (d, 1H), 7,22-7,13 (m, 2H), 4,08-3,98 (m, 1H), 3,70 (d, 2H), 3,44 (d, 2H), 2,77 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 1,32 (d, 6H). Exemplo 1-26 3-Ciclopropil-N-[2-[etil(2-hidroxietil)amino]-1-feniletil]-6-(2-naftil)-4-oxo- 5H-pirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida

[889] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral 1-A partindo de ácido 3-ciclopropil-6-(naftalen-2-il)-4- oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 82A, 75,0 mg, 217 µmol), (rac)-2-[(2-amino-2-feniletil)etilamino]etanol

(Intermediário 85A, 49,8 mg, 239 µmol), HATU (99,1 mg, 261 µmol) e N,N-di-isopropiletilamina (110 µl, 650 µmol) em N-metilpirrolidona (2,5 ml). Após resfriar para RT, a mistura de reação foi diretamente purifi- cada por HPLC preparativa (Método P5). As frações contendo o produ- to foram combinadas, os voláteis foram removidos, e o resíduo foi também purificado por HPLC preparativa (Método P6) para fornecer o composto do título. Produção: 11,8 mg (10% de teoria). LC/EM [Método 3]: Rt = 1,44 min; EM (ESIpos): m/z = 536 [M+H]+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,57 (br. s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,02 (d, 1H), 8,00-7,95 (m, 2H), 7,88 (dd, 1H), 7,62-7,56 (m, 2H), 7,46-7,38 (m, 2H), 7,38-7,30 (m, 2H), 7,28-7,22 (m, 1H), 5,11-5,05 (m, 1H), 4,31 (t, 1H), 3,48-3,42 (m, 2H), 2,90-2,71 (m, 3H), 2,67-2,56 (m, 4H), 1,27-1,16 (m, 2H), 0,95 (t, 3H), 0,90-0,81 (m, 2H). Exemplo 1-27 N-[2-[Etil(2-hidroxietil)amino]-1-feniletil]-6-(2-naftil)-4-oxo-5H-pirazolo- [1,5-a]pirazina-2-carboxamida

[890] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral 1-A partindo de ácido 6-(naftalen-2-il)-4-oxo-4,5-di-hidro- pirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 3A, 80,0 mg, 262 µmol), (rac)-2-[(2-amino-2-feniletil)etilamino]etanol (Intermediário 85A, 60,0 mg, 288 µmol), HATU (120 mg, 314 µmol) e N,N-di- isopropiletilamina (140 µl, 790 µmol) em N-metilpirrolidona (3,0 ml). Após resfriar para RT, a mistura de reação foi diluída com DMSO (5,0 ml) e diretamente purificada por HPLC preparativa (Método P5). As frações contendo o produto foram combinadas, os voláteis foram removidos, e o resíduo foi também purificado por HPLC preparativa

(Método P7) para fornecer o composto do título. Produção: 25,0 mg (19% de teoria). LC/EM [Método 3]: Rt = 1,26 min; EM (ESIpos): m/z = 496 [M+H]+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,80 (br. s, 1H), 8.67 (d, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,04 (d, 1H), 8,02-7,96 (m, 2H), 7,89 (dd, 1H), 7,63-7,58 (m, 2H), 7,46-7,36 (m, 3H), 7,36-7,28 (m, 2H), 7,28-7,22 (m, 1H), 5,14-5,07 (m, 1H), 4,34 (t, 1H), 3,51-3,40 (m, 2H), 2,96-2,86 (m, 1H), 2,84-2,76 (m, 1H), 2,71-2,57 (m, 4H), 0,94 (t, 3H). Exemplo 1-28 N-[2-[Etil(2-hidroxietil)amino]-1-feniletil]-6-(2-naftil)-4-oxo-3- (trifluorometil)-5H-pirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida

[891] O composto do título foi preparado de acordo com o procedi- mento geral 1-A partindo de ácido 6-(naftalen-2-il)-4-oxo-3-(trifluorometil)- 4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 35A, 80,0 mg, 214 µmol), (rac)-2-[(2-amino-2-feniletil)etilamino]etanol (Intermediário 85A, 49,1 mg, 236 µmol), HATU (97,8 mg, 257 µmol) e N,N-di- isopropiletilamina (110 µl, 640 µmol) em N-metilpirrolidona (2,5 ml). Após resfriar para RT, a mistura de reação foi diluída com DMSO (5,0 ml) e diretamente purificada por HPLC preparativa (Método P5). As frações contendo o produto foram combinadas, os voláteis foram removidos, e o resíduo foi também purificado por HPLC preparativa (Método P8) para fornecer o composto do título. Produção: 30,0 mg (25% de teoria). LC/EM [Método 7]: Rt = 0,76 min; EM (ESIpos): m/z = 564 [M+H]+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,99 (br. s, 1H), 9,09 (d, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,04 (d, 1H), 8,01-7,95 (m, 2H), 7,92 (dd, 1H), 7,65-7,55 (m, 2H), 7,44-7,38 (m, 2H), 7,38-7,32 (m, 2H), 7,30-7,20 (m,

1H), 5,14-5,07 (m, 1H), 4,27 (t, 1H), 3,46-3,39 (m, 2H), 2,85-2,70 (m, 2H), 2,64-2,56 (m, 4H), 0,93 (t, 3H). Exemplo 1-29 N-[(1S)-1-(4-Fluorofenil)-2-hidróxi-2-metilpropil]-6-(naftalen-2-il)-4-oxo- 4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida

[892] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral 1-A partindo de ácido 6-(naftalen-2-il)-4-oxo-4,5-di-hidro- pirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 3A, 100 mg, 328 µmol), (1S)-1-amino-1-(4-fluorofenil)-2-metilpropan-2-ol (Intermediário 36A, 72,0 mg, 393 µmol), HATU (149 mg, 393 µmol) e N,N-di- isopropiletilamina (170 µl, 980 µmol) em DMF (2,8 ml). Após resfriar para RT, a mistura de reação foi vertida em água. O precipitado foi fil- trado, lavado com água e secado. O sólido obtido foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel básica (eluente: gradiente de metanol em diclorometano). Produção: 38,5 mg (25% de teoria). LC/EM [Método 3]: Rt = 1,81 min; EM (ESIpos): m/z = 471 [M+H]+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,88 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 8,02-7,94 (m, 2H), 7,91 (dd, 1H), 7,64-7,57 (m, 2H), 7,49-7,42 (m, 2H), 7,34 (s, 1H), 7,18-7,10 (m, 2H), 5,00 (s, 1H), 4,88 (d, 1H), 1,27 (s, 3H), 0,98 (s, 3H). Exemplo 1-30 Sal de ácido trifluoroacético de 6-(2-naftil)-4-oxo-N-[1-[5-(2,2,2- trifluoroetóxi)-2-piridil]etil]-3-(trifluorometil)-5H-pirazolo[1,5-a]pirazina-2- carboxamida x CF3COOH

[893] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral 1-A partindo de ácido 6-(naftalen-2-il)-4-oxo-3- (trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Inter- mediário 35A, 100 mg, 268 µmol), di-hidrocloridrato de 1-[5-(2,2,2- trifluoroetóxi)piridin-2-il]etanamina (94,2 mg, 321 µmol), HATU (122 mg, 321 µmol) e N,N-di-isopropiletilamina (140 µl, 800 µmol) em N- metilpirrolidona (2,5 ml). Após resfriar para RT, a mistura de reação foi diretamente purificada por HPLC preparativa (Método P2). Produção: 106 mg (57% de teoria). LC/EM [Método 3]: Rt = 2,06 min; EM (ESIpos): m/z = 576 [M+H]+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12,23 (s, 1H), 9,18 (d, 1H), 8,43-8,39 (m, 2H), 8,37 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,03-7,97 (m, 2H), 7,90 (dd, 1H), 7,65-7,56 (m, 3H), 7,44 (d, 1H), 5,22-5,15 (m, 1H), 4,88 (q, 2H), 1,47 (d, 3H). Exemplo 1-31 Sal de ácido trifluoroacético de N-[3-(4-Fluorofenil)-1-metilazetidin-3-il]- 6-(naftalen-2-il)-4-oxo-3-(trifluorometil)-5H-pirazolo[1,5-a]pirazina-2- carboxamida x CF3COOH

[894] O composto do título foi preparado de acordo com o procedi- mento geral 1-A partindo de ácido 6-(naftalen-2-il)-4-oxo-3-(trifluorometil)- 4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 35A, 100 mg, 268 µmol), 3-(4-fluorofenil)-1-metilazetidin-3-amina (Intermediário 46A, 57,9 mg, 321 µmol), HATU (122 mg, 321 µmol) e N,N-di- isopropiletilamina (140 µl, 800 µmol) em NMP (3,0 ml). Após resfriar para RT, a mistura de reação foi diretamente purificada por HPLC preparativa (Método P2). Produção: 107 mg (57% de teoria). LC/EM [Método 3]: Rt = 1,31 min; EM (ESIpos): m/z = 536 [M+H]+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12,29 (br. s, 1H), 10,56-10,45 (m, 0,5H), 10,17-10,02 (m, 1,5H), 8,39 (s, 1H), 8,31-8,26 (m, 1H), 8,06 (d, 1H), 8,03-7,97 (m, 2H), 7,88 (dd, 1H), 7,71-7,59 (m, 3H), 7,59-7,52 (m, 1H), 7,40-7,24 (m, 2H), 4,84-4,71 (m, 2H), 4,64-4,40 (m, 2H), 3,05- 2,89 (m, 3H). Exemplo 1-32 N-[3-(4-Fluorofenil)-1-metilazetidin-3-il]-6-(naftalen-2-il)-4-oxo-3- (trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida

[895] O composto do título foi preparado de acordo com o procedi- mento geral 1-A partindo de ácido 6-(naftalen-2-il)-4-oxo-3-(trifluorometil)- 4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 35A, 100 mg, 268 µmol), 3-(4-fluorofenil)-1-metilazetidin-3-amina (Intermediário 46A, 57,9 mg, 321 µmol), HATU (122 mg, 321 µmol) e N,N-di- isopropiletilamina (140 µl, 800 µmol) em DMF (3,0 ml). Após resfriar para RT, a mistura foi vertida em água e extraída com diclorometano. As ca- madas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de magnésio e evaporadas até a secura. O resíduo foi puri- ficado por cromatografia de coluna em sílica-gel básica (eluente: gradien- te de metanol em diclorometano). Produção: 57,5 mg (40% de teoria).

LC/EM [Método 7]: Rt = 0,75 min; EM (ESIpos): m/z = 536 [M+H]+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12,24 (br. s, 1H), 9,77 (s, 1H), 8,43-8,39 (m, 2H), 8,05 (d, 1H), 8,03-7,97 (m, 2H), 7,90 (dd, 1H), 7,68- 7,58 (m, 4H), 7,25-7,18 (m, 2H), 3,69 (d, 2H), 3,43 (d, 2H), 2,34 (s, 3H). Exemplo 1-33 Cloridrato de N-[3-(4-Fluorofenil)-1-metilazetidin-3-il]-6-(naftalen-2-il)-4- oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida x HCl

[896] A uma solução de N-[3-(4-fluorofenil)-1-metilazetidin-3-il]-6- (naftalen-2-il)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- carboxamida (Exemplo 1-32, 20,0 mg, 37,3 µmol) em acetonitrila (2,0 ml) foi adicionado cloreto de hidrogênio (19 µl, solução a 4,0 M em 1,4- dioxano, 75 µmol). A mistura foi agitada em RT durante 1 h e em segui- da, liofilizado durante a noite para fornecer o composto do título. Produção: 21,3 mg (quant.). LC/EM [Método 7]: Rt = 0,74 min; EM (ESIpos): m/z = 536 [M+H]+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12,28 (br. s, 1H), 10,78-10,37 (m, 1H), 10,20-10,09 (m, 1H), 8,44-8,36 (m, 1H), 8,33-8,28 (m, 1H), 8,06 (d, 1H), 8,04-7,97 (m, 2H), 7,88 (dd, 1H), 7,72-7,65 (m, 1H), 7,65-7,59 (m, 2H), 7,59-7,52 (m, 1H), 7,37-7,26 (m, 2H), 4,83-4,71 (m, 2H), 4,57- 4,41 (m, 2H), 3,04-2,84 (m, 3H). Exemplo 1-34 Sal de ácido fórmico de N-[3-(4-Fluorofenil)-1-metilazetidin-3-il]-3-metil- 6-(naftalen-2-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida x HCOOH

[897] A uma suspensão de ácido 3-metil-6-(naftalen-2-il)-4-oxo- 4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 88A, 200 mg, 626 µmol) foram adicionados N,N-di-isopropiletilamina (330 µl, 1,9 mmol), 1-hidróxi-7-azabenzotriazole (310 µl, solução a 1,0 M em DMF, 310 µmol) e cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N′-etilcarbodi-imida (132 mg, 689 µmol). A mistura foi agitada em RT durante 1 h até uma solução clara ser obtida. 3-(4-Fluorofenil)-1-metilazetidin-3-amina (In- termediário 46A, 113 mg, 626 µmol) foi adicionada, e a agitação foi continuada em RT. Após conclusão da reação, a mistura de reação foi vertida em água, e o precipitado foi coletado por filtragem. O sólido foi dissolvido em acetonitrila e ácido fórmico, e a solução foi purificada por HPLC preparativa (Método P1). Produção: 96,6 mg (28% de teoria). LC/EM [Método 3]: Rt = 1,35 min; EM (ESIpos): m/z = 482 [M+H]+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,66 (br. s, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,05-7,96 (m, 4H), 7,86 (dd, 1H), 7,67-7,57 (m, 4H), 7,20-7,14 (m, 2H), 3,74 (d, 2H), 3,50 (d, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,35 (s, 3H). Exemplo 1-35 Cloridrato de N-[3-(4-Fluorofenil)-1-metilazetidin-3-il]-3-metil-6-(naftalen- 2-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida x HCl

[898] Sal de ácido fórmico N-[3-(4-Fluorofenil)-1-metilazetidin-3-il]-

3-metil-6-(naftalen-2-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- carboxamida (Exemplo 1-34, 40,0 mg, 75,8 µmol) foi dissolvido em 1,4- dioxano (15,0 ml) sob aquecimento suave. Em seguida, cloreto de hidro- gênio (4,0 ml, solução a 4,0 M em 1,4-dioxano, 16 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada em RT durante 4 h. Os voláteis foram removidos, e o resíduo foi redissolvido em acetonitrila e água e liofilizado durante a noite para fornecer o composto do título. Produção: 40,4 mg (quant.). LC/EM [Método 3]: Rt = 1,29 min; EM (ESIpos): m/z = 482 [M+H]+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,71 (s, 1H), 10,69-10,27 (m, 1H), 9,79-9,61 (m, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,06-7,93 (m, 4H), 7,85 (dd, 1H), 7,73-7,53 (m, 4H), 7,35-7,24 (m, 2H), 4,90-4,41 (m, 4H), 2,90 (br. s, 3H), 2,61 (s, 3H). Exemplo 1-36 3-Ciclopropil-6-(3,4-dimetilfenil)-N-[3-(4-fluorofenil)-1-metilazetidin-3-il]- 4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida

[899] O composto do título foi preparado de acordo com o procedi- mento geral 1-A partindo de ácido 3-ciclopropil-6-(3,4-dimetilfenil)-4-oxo- 4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 92A, 60,0 mg, 186 µmol), 3-(4-fluorofenil)-1-metilazetidin-3-amina (Intermediário 46A, 36,8 mg, 204 µmol), HATU (84,7 mg, 223 µmol) e N,N-di- isopropiletilamina (97 µl, 560 µmol) em N-metilpirrolidona (3,0 ml). Após resfriar para RT, a mistura de reação foi diluída com DMSO (5,0 ml) e diretamente purificada por HPLC preparativa (Método P5). As frações contendo o produto foram combinadas, os voláteis foram removidos, e o resíduo foi também purificado por HPLC preparativa (Método P3) para fornecer o composto do título. Produção: 11,0 mg (12% de teoria).

LC/EM [Método 3]: Rt = 1,38 min; EM (ESIpos): m/z = 486 [M+H]+. 1 H-RMN (600 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,34 (br. s, 1H), 9,28 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,67-7,60 (m, 2H), 7,55 (br. s, 1H), 7,46 (dd, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,21-7,13 (m, 2H), 3,68 (d, 2H), 3,42 (d, 2H), 2,75-2,70 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 1,14-1,08 (m, 2H), 0,86-0,80 (m, 2H). Exemplo 1-37 N-[(1R)-1-(4-Fluorofenil)-3-hidroxipropil]-6-(4-metil-3,4-di-hidro-2H-1,4- benzoxazin-7-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida

[900] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral 1-A partindo de ácido 6-(4-metil-3,4-di-hidro-2H-1,4- benzoxazin-7-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 98A, 75,0 mg, 230 µmol), (3R)-3-amino-3-(4- fluorofenil)propan-1-ol (42,8 mg, 253 µmol), HATU (105 mg, 276 µmol) e N,N-di-isopropiletilamina (120 µl, 690 µmol) em N-metilpirrolidona (1,5 ml). Após resfriar para RT, a mistura de reação foi filtrada, e o fil- trado foi purificado por HPLC preparativa (Método P9) para fornecer o composto do título. Produção: 36,0 mg (33% de teoria). LC/EM [Método 3]: Rt = 1,53 min; EM (ESIpos): m/z = 478 [M+H]+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,50 (br. s, 1H), 8,84 (d, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,47-7,40 (m, 2H), 7,29 (s, 1H), 7,21 (dd, 1H), 7,19-7,11 (m, 2H), 7,10 (d, 1H), 6,76 (d, 1H), 5,21-5,14 (m, 1H), 4,61 (t, 1H), 4,28- 4,22 (m, 2H), 3,47-3,34 (m, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,11-2,02 (m, 1H), 1,96- 1,87 (m, 1H). Exemplo 1-38 Sal de ácido fórmico N-[(1S)-2-(Dimetilamino)-1-feniletil]-6-(naftalen-2- il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida x HCOOH

[901] A uma solução de ácido 6-(naftalen-2-il)-4-oxo-4,5-di-hidro- pirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 3A, 200 mg, 655 µmol) em N-metilpirrolidona (5,0 ml) foram adicionados 1-hidróxi-7- azabenzotriazol (660 µl, solução a 0,50 M em DMF, 330 µmol), clori- drato de N-(3-dimetilaminopropil)-N′-etilcarbodi-imida (138 mg, 721 µmol) e N,N-di-isopropiletilamina (340 µl, 2,0 mmol). Após agitar em RT durante 1 h, (1S)-N2,N2-dimetil-1-feniletano-1,2-diamina (108 mg, 655 µmol) foi adicionada, e a mistura foi aquecida para 50°C durante a noite. Após resfriar para RT, a mistura de reação foi diretamente purifi- cada por HPLC preparativa (Método P1) para fornecer o composto do título. Produção: 137 mg (42% de teoria). LC/EM [Método 7]: Rt = 0,73 min; EM (ESIpos): m/z = 452 [M+H]+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,90 (br. s, 1H), 8.65 (d, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,04 (d, 1H), 8,02-7,95 (m, 2H), 7,89 (dd, 1H), 7,64-7,57 (m, 2H), 7,45-7,41 (m, 2H), 7,39 (s, 1H), 7,37- 7,31 (m, 2H), 7,28-7,22 (m, 1H), 5,20-5,12 (m, 1H), 2,96-2,82 (m, 1H), 2,25 (s, 6H). Exemplo 1-39 6-(3,4-Dimetilfenil)-N-[(1R)-1-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-oxo-4,5-di- hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida

[902] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral 1-A partindo de ácido 6-(3,4-dimetilfenil)-4-oxo-4,5-di-

hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 23A, 300 mg, 1,06 mmol), (3R)-3-amino-3-(4-fluorofenil)propan-1-ol (215 mg, 1,27 mmol), N,N-di-isopropiletilamina (550 µl, 3,2 mmol) e HATU (483 mg, 1,27 mmol) em DMF (9,0 ml). Após resfriar para RT, a mistura de rea- ção foi vertida em água (100 ml), e o precipitado foi filtrado, lavado com água e secado sob pressão reduzida. O produto cru foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel básica (eluente: gradiente de metanol em diclorometano). Produção: 243 mg (52% de teoria). LC/EM [Método 3]: Rt = 1,64 min; EM (ESIpos): m/z = 435 [M+H]+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,63 (br. s, 1H), 8,87 (d, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,50-7,41 (m, 3H), 7,33 (s, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,19-7,12 (m, 2H), 5,22-5,15 (m, 1H), 4,62 (t, 1H), 3,47-3,36 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,13-2,02 (m, 1H), 1,97-1,88 (m, 1H). Exemplo 1-40 N-[1-(4-Fluorofenil)-2-morfolinoetil]-6-(2-naftil)-4-oxo-5H-pirazolo[1,5-a]- pirazina-2-carboxamida

[903] A uma solução de ácido 6-(naftalen-2-il)-4-oxo-4,5-di-hidro- pirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 3A, 20,5 mg, 98% de pureza, 65,6 µmol) em DMF (1,0 ml) foram adicionados 1-hidróxi-7- azabenzotriazol (55 µl, solução a 0,60 M em DMF, 33 µmol), cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N′-etilcarbodi-imida (13,8 mg, 72,2 µmol) e N,N-di-isopropiletilamina (46 µl, 260 µmol). Após agitar em RT durante 1 h, dicloridrato de 1-(4-fluorofenil)-2-(morfolin-4-il)etanamina (21,4 mg, 91% de pureza, 65,6 µmol) foi adicionado, e a mistura foi aquecida pa- ra 50°C durante a noite. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura de reação foi vertida em água e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio e filtradas. O filtrado foi concentrado, e o resíduo foi secado sob pressão reduzida. O resíduo foi triturado com acetonitrila, e o precipi- tado foi filtrado, lavado com acetonitrila e secado. O sólido foi dissolvi- do em DMSO e a solução foi purificada por HPLC preparativa (Método P4) para fornecer o composto do título. Produção: 36,3 mg (quant.). LC/EM [Método 3]: Rt = 1,34 min; EM (ESIpos): m/z = 512 [M+H]+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,88 (s, 1H), 8,76 (d, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,04 (d, 1H), 8,02-7,95 (m, 2H), 7,89 (dd, 1H), 7,64-7,57 (m, 2H), 7,52-7,45 (m, 2H), 7,39 (s, 1H), 7,19-7,13 (m, 2H), 5,27-5,19 (m, 1H), 3,60-3,48 (m, 4H), 2,94-2,84 (m, 1H). Exemplo 1-41 N-[2-[Etil(2-hidroxietil)amino]-1-feniletil]-3-isopropil-6-(5-metil-3-quinolil)- 4-oxo-5H-pirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida

[904] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral 1-A partindo de ácido 6-(5-metilquinolin-3-il)-4-oxo-3- (propan-2-il)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Interme- diário 77A, 100 mg, 276 µmol), 2-[(2-amino-2-feniletil)etilamino]etanol (Intermediário 85A, 63,2 mg, 304 µmol), HATU (126 mg, 331 µmol) e N,N-di-isopropiletilamina (140 µl, 830 µmol) em N-metilpirrolidona (4,5 ml). Após resfriar para RT, a mistura de reação foi filtrada, e o filtrado foi purificado por HPLC preparativa (Método P3) para fornecer o com- posto do título. Produção: 48,0 mg (30% de teoria). LC/EM [Método 3]: Rt = 1,43 min; EM (ESIpos): m/z = 551 [M+H]+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,87 (br. s, 1H), 9,27 (d, 1H), 8,84 (d, 1H), 8.60 (d, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,74-7,68 (m, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,42 (d, 2H), 7,38-7,31 (m, 2H), 7,28-7,22 (m, 1H), 5,14-

5,07 (m, 1H), 4,30 (t, 1H), 4,14-4,05 (m, 1H), 3,48-3,41 (m, 2H), 2,92- 2,84 (m, 1H), 2,82-2,74 (m, 4H), 2,65-2,55 (m, 4H), 1,35 (d, 3H), 1,33 (d, 3H), 0,94 (t, 3H). Exemplo 1-42 N-[3-(4-Fluorofenil)-1-metilazetidin-3-il]-6-(4-metil-3,4-di-hidro-2H-1,4- benzoxazin-7-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida

[905] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral 1-A partindo de ácido 6-(4-metil-3,4-di-hidro-2H-1,4- benzoxazin-7-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 98A, 75,0 mg, 230 µmol), 3-(4-fluorofenil)-1- metilazetidin-3-amina (Intermediário 46A, 45,6 mg, 253 µmol), HATU (105 mg, 276 µmol) e N,N-di-isopropiletilamina (120 µl, 690 µmol) em N-metilpirrolidona (1,5 ml). Após resfriar para RT, a mistura de reação foi filtrada, e o filtrado foi purificado por HPLC preparativa (Método P7) para fornecer o composto do título. Produção: 28,0 mg (25% de teor- ia). LC/EM [Método 3]: Rt = 1,09 min; EM (ESIpos): m/z = 489 [M+H]+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,52 (br. s, 1H), 9,39 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,65-7,58 (m, 2H), 7,28 (d, 1H), 7,21 (dd, 1H), 7,19-7,12 (m, 2H), 7,10 (d, 1H), 6,77 (d, 1H), 4,28-4,22 (m, 2H), 3,69 (d, 2H), 3,48- 3,41 (m, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,31 (s, 3H). Exemplo 1-43 N-(Ciclo-hexilmetil)-6-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-6-il)-4-oxo-4,5-di- hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida

[906] O composto do título foi preparado de acordo com o procedi- mento geral 1-B partindo de ácido 6-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-6-il)-4- oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 102A, 100 mg, 319 µmol), 1-ciclo-hexilmetanamina (42 µl, 320 µmol), CDI (104 mg, 638 µmol) e DMAP (19.5 mg, 160 µmol) em N-metilpirrolidona (5,0 ml). Após resfriar para RT, a mistura foi dividida entre salmoura e acetato de etila. As camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de magnésio e filtradas. O filtrado foi concentrado, e o resí- duo foi cristalizado de acetonitrila para fornecer o composto do título. Produção: 55,4 mg (42% de teoria). LC/EM [Método 7]: Rt = 0,97 min; EM (ESIpos): m/z = 407 [M+H]+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,61 (s, 1H), 8,35 (t, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,31-7,28 (m, 2H), 7,23 (dd, 1H), 6,96 (d, 1H), 4,32-4,27 (m, 4H), 3,12 (t, 2H), 1,73-1,65 (m, 4H), 1,65-1,52 (m, 2H), 1,25-1,10 (m, 3H), 0,98-0,86 (m, 2H). Exemplo 1-44 N-[1-(4-Fluorofenil)-2-(pirrolidin-1-il)etil]-6-(2-naftil)-4-oxo-5H-pirazolo- [1,5-a]pirazina-2-carboxamida

[907] Ao ácido 6-(naftalen-2-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]- pirazina-2-carboxílico (Intermediário 3A, 75,0 mg, 98% de pureza, 240 µmol) em DMF (3,7 ml) foi adicionada N,N-di-isopropiletilamina (170 µl,

960 µmol) seguida por 1-hidróxi-7-azabenzotriazol (200 µl, solução a 0,60 M em DMF, 120 µmol) e cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N′- etilcarbodi-imida (50,5 mg, 263 µmol). A mistura foi agitada em RT duran- te 1 h. Em seguida, dicloridrato de 1-(4-fluorofenil)-2-(pirrolidin-1-il)etan- amina (73,7 mg, 91% de pureza, 240 µmol) foi adicionada, e a mistura de reação foi aquecida para 50°C durante a noite. Após resfriar para RT, água foi adicionada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. As ca- madas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio e filtradas, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi triturado com acetonitrila, e o sólido foi filtrado, lavado com uma pequena porção de acetonitrila e secado. O sólido material foi também purificado por HPLC preparativa (Método P3) para fornecer o composto do título. Produção: 48,0 mg (40% de teoria). LC/EM [Método 7]: Rt = 0,75 min; EM (ESIpos): m/z = 496 [M+H]+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,87 (br. s, 1H), 8,70 (d, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,04 (d, 1H), 8,02-7,96 (m, 2H), 7,89 (dd, 1H), 7,63-7,58 (m, 2H), 7,51-7,45 (m, 2H), 7,39 (s, 1H), 7,18-7,13 (m, 2H), 5,18-5,11 (m, 1H), 3,01 (dd, 1H), 2,67-2,61 (m, 1H), 1,69-1,63 (m, 4H). Exemplo 1-45 N-[(1R)-1-(4-Fluorofenil)etil]-3-metil-6-(naftalen-2-il)-4-oxo-4,5-di-hidro- pirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida

[908] A uma suspensão de ácido 3-metil-6-(naftalen-2-il)-4-oxo-4,5- di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 88A, 500 mg, 1,57 mmol) em DMF (20,0 ml) foi adicionada N,N-di-isopropiletilamina (820 µl, 4,7 mmol) seguida por 1-hidróxi-7-azabenzotriazol (1,3 ml, solu- ção a 0,60 M em DMF, 780 µmol) e imida cloridrato de N-(3-

dimetilaminopropil)-N′-etilcarbodi- (330 mg, 1,72 mmol). A mistura foi agi- tada em RT durante 1 h. Em seguida, (1R)-1-(4-fluorofenil)etanamina (218 mg, 1,57 mmol) foi adicionada, e a agitação em RT foi continuada durante 3 dias. A mistura foi vertida em água, e o precipitado foi filtrado. O sólido foi suspenso em acetato de etila, e a suspensão foi lavada com solução de bicarbonato de sódio aquoso. O sólido material foi filtrado e secado para fornecer o composto do título. Produção: 302 mg (42% de teoria). LC/EM [Método 3]: Rt = 2,15 min; EM (ESIpos): m/z = 439 [M+H]+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,56 (br. s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,38 (br. s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,99-7,90 (m, 4H), 7,57-7,45 (m, 4H), 7,19- 7,12 (m, 2H), 5,20-5,12 (m, 1H), 2,60 (s, 3H), 1,49 (d, 3H). Exemplo 1-46 Sal de ácido fórmico N-[(1R)-2-(Dimetilamino)-1-feniletil]-3,7-dimetil-6- (naftalen-2-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida x HCOOH

[909] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral 1-B partindo de ácido 3,7-dimetil-6-(naftalen-2-il)-4-oxo- 4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 57A, 100 mg, 300 µmol), (1R)-N2,N2-dimetil-1-feniletano-1,2-diamina (49,3 mg, 300 µmol), CDI (97,3 mg, 600 µmol) e DMAP (18,3 mg, 150 µmol) em N-metilpirrolidona (2,9 ml). Após resfriar para RT, a mistura de rea- ção foi diretamente purificada por HPLC preparativa (Método P1) para fornecer o composto do título. Produção: 88,5 mg (54% de teoria). LC/EM [Método 3]: Rt = 1,38 min; EM (ESIpos): m/z = 480 [M+H]+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,44 (br. s, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,08-7,99 (m, 3H), 7,66-7,58 (m, 3H), 7,44 (d,

2H), 7,38-7,31 (m, 2H), 7,29-7,22 (m, 1H), 5,23-5,15 (m, 1H), 2,93-2,85 (m, 1H), 2,64 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,26 (s, 6H). Exemplo 1-47 3-(4-fluorofenil)-3-({[6-(naftalen-2-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]- pirazin-2-il]carbonil}amino)azetidina-1-carboxilato de terc.-Butila

[910] O composto do título foi preparado de acordo com o procedi- mento geral 1-B partindo de ácido 6-(naftalen-2-il)-4-oxo-4,5-di-hidro- pirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 3A, 500 mg, 1,64 mmol), 3-amino-3-(4-fluorofenil)azetidina-1-carboxilato de terc.-butila (In- termediário 103A, 436 mg, 1,64 mmol), CDI (531 mg, 3,28 mmol) e DMAP (100 mg, 819 µmol) em N-metilpirrolidona (25,0 ml). Após resfriar para RT, a mistura foi vertida em água, e o precipitado foi filtrado, lavado com água e secado sob pressão reduzida para fornecer o composto do título. Produção: 198 mg (22% de teoria). LC/EM [Método 3]: Rt = 2,09 min; EM (ESIpos): m/z = 576 [M+Na]+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12,14 (br. s, 1H), 9,63 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,02-7,97 (m, 2H), 7,94-7,82 (m, 1H), 7,65-7,57 (m, 2H), 7,56-7,47 (m, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,21 (t, 2H), 4,39 (br. d, 2H), 4,24-4,12 (m, 2H), 1,41 (s, 9H). Exemplo 1-48 Cloridrato de N-[3-(4-Fluorofenil)azetidin-3-il]-6-(naftalen-2-il)-4-oxo-4,5- di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida x HCl

[911] A uma solução de 3-(4-fluorofenil)-3-({[6-(naftalen-2-il)-4- oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazin-2-il]carbonil}amino)azetidina-1- carboxilato de terc.-butila (Exemplo 1-47, 221 mg, 399 µmol) em diclo- rometano (10 ml) foram adicionados anisol (220 µl, 2,0 mmol) e cloreto de hidrogênio (500 µl, solução a 4,0 M em 1,4-dioxano, 2,0 mmol). A mistura foi agitada em RT durante 2 h. Em seguida, os voláteis foram removidos sob pressão reduzida, e o resíduo foi redissolvido em etanol e novamente evaporada até a secura. Este procedimento foi repetido mais duas vezes. O resíduo foi triturado com acetonitrila, e o sólido foi coletado por filtragem e secado para fornecer o composto do título. Produção: 170 mg (85% de teoria). LC/EM [Método 3]: Rt = 1,19 min; EM (ESIpos): m/z = 454 [M+H]+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,94 (s, 1H), 9,86 (s, 1H),

9.57-9,34 (m, 1H), 9,34-9,11 (m, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,03-7,96 (m, 2H), 7,88 (dd, 1H), 7,66-7,58 (m, 4H), 7,44 (s, 1H), 7,33-7,21 (m, 2H), 4,64-4,49 (m, 2H), 4,49-4,38 (m, 2H). Exemplo 1-49 Sal de ácido fórmico N-[3-(4-Fluorofenil)-1-metilazetidin-3-il]-6-(naftalen- 2-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida x HCOOH

[912] Paraformaldeído (4,9 mg, 163 µmol) foi adicionado a uma mistura de cloridrato de N-[3-(4-fluorofenil)azetidin-3-il]-6-(naftalen-2-il)-4-

oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida (Exemplo 1-48, 80,0 mg, 163 µmol) e ácido acético (93 µl, 1,6 mmol) em diclorometano (10 ml), e a mistura foi agitada em RT durante 1 h. Triacetoxiboro-hidreto de sódio (51,9 mg, 245 µmol) foi adicionado, e a agitação em RT foi con- tinuada durante a noite. Mais triacetoxiboro-hidreto de sódio (34,6 mg, 163 µmol) foi adicionado, e a agitação em RT foi continuada durante 5 dias. Em seguida, solução de formaldeído aquoso (excesso) e triacetoxi- boro-hidreto de sódio (34,6 mg, 163 µmol) foram adicionados, e a agita- ção em RT foi também continuada durante a noite. Água foi adicionada, e a mistura foi neutralizada com solução de bicarbonato de sódio aquoso. As camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com di- clorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (Método P1) para fornecer o composto do título. Produção: 31,6 mg (36% de teoria). LC/EM [Método 7]: Rt = 0,72 min; EM (ESIpos): m/z = 468 [M+H]+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,86 (br. s, 1H), 9,45 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,20-8,17 (m, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,02-7,96 (m, 2H), 7,88 (dd, 1H), 7,67-7,57 (m, 4H), 7,38 (s, 1H), 7,21-7,12 (m, 2H), 3,72 (br. d, 2H), 3,48 (br. d, 2H), 2,33 (s, 3H). Exemplo 1-50 3-(4-fluorofenil)-3-({[6-(naftalen-2-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]- pirazin-2-il]carbonil}amino)azetidina-1-carboxilato de metila

[913] A uma solução de cloridrato de N-[3-(4-fluorofenil)azetidin-3- il]-6-(naftalen-2-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-

carboxamida (Exemplo 1-48, 100 mg, 88% de pureza, 180 µmol) em di- clorometano (10 ml) foi adicionada N,N-di-isopropiletilamina (130 µl, 720 µmol) seguida por carbonocloridato de metila (15 µl, 200 µmol). A mistura foi agitada em RT durante a noite. Os voláteis foram removidos sob pres- são reduzida, e o resíduo foi re-dissolvido em metanol (5,0 ml). DMAP (11,0 mg, 89,8 µmol) e 1-aminopropano (9 µl, 720 µmol) foram adiciona- dos, e a mistura foi agitada em RT durante 1 h e em seguida, concentra- das. O resíduo foi dividido entre água e acetato de etila, as camadas fo- ram separadas, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de magné- sio e filtrada, e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (Método P10) para fornecer o composto do título. Produção: 8,0 mg (9% de teoria). LC/EM [Método 3]: Rt = 1,78 min; EM (ESIpos): m/z = 512 [M+H]+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,58 (br. s, 1H), 9,65 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,02-7,97 (m, 2H), 7,88 (dd, 1H), 7,64-7,56 (m, 2H), 7,56-7,49 (m, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,28-7,14 (m, 2H), 4,46 (br. d, 2H), 4,24 (br. d, 2H), 3,61 (s, 3H). Exemplo 1-51 6-(3,4-Di-hidro-1H-isocromen-7-il)-N-[(1R)-1-(6-metoxipiridin-3-il)etil]-4- oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida

[914] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral 1-B partindo de ácido 6-(3,4-di-hidro-1H-isocromen-7-il)- 4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 66A, 100 mg, 321 µmol), (1R)-1-(6-metoxipiridin-3-il)etanamina (Inter- mediário 49A, 53,8 mg, 353 µmol), CDI (57,3 mg, 353 µmol) e DMAP (19,6 mg, 161 µmol) em N-metilpirrolidona (2,7 ml). Após resfriar para

RT, a mistura foi diluída com DMSO (5,0 ml) e diretamente purificada por HPLC preparativa (Método P11). As frações contendo o produto foram combinadas e liofilizadas. O resíduo foi dissolvido em diclorome- tano e também purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (eluente: gradiente de metanol em diclorometano) para fornecer o composto do título. Produção: 42,3 mg (30% de teoria). LC/EM [Método 3]: Rt = 1,48 min; EM (ESIpos): m/z = 446 [M+H]+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,69 (s, 1H), 8,82 (d, 1H), 8,19 (d, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,79 (dd, 1H), 7,53 (dd, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,26 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 5,19-5,11 (m, 1H), 4,73 (s, 2H), 3,94- 3,88 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 2,88-2,79 (m, 2H), 1,51 (d, 3H). Exemplo 1-52 N-[(1R)-1-(4-Fluorofenil)-3-hidroxipropil]-6-(naftalen-2-il)-4-oxo-4,5-di- hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida

[915] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral 1-B partindo de ácido 6-(naftalen-2-il)-4-oxo-4,5-di-hidro- pirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 3A, 90,0 mg, 295 µmol), (3R)-3-amino-3-(4-fluorofenil)propan-1-ol (54,9 mg, 324 µmol), CDI (52,6 mg, 324 µmol) e DMAP (18,0 mg, 147 µmol) em N- metilpirrolidona (2,5 ml). Após resfriar para RT, a mistura de reação foi diretamente purificada por HPLC preparativa (Método P2) para forne- cer o composto do título. Produção: 59,2 mg (44% de teoria). LC/EM [Método 3]: Rt = 1,69 min; EM (ESIpos): m/z = 457 [M+H]+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,87 (s, 1H), 8,91 (d, 1H), 8,40-8,37 (m, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,04 (d, 1H), 8,02-7,96 (m, 2H), 7,88 (dd, 1H), 7,63-7,58 (m, 2H), 7,48-7,41 (m, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,19-7,13

(m, 2H), 5,23-5,16 (m, 1H), 4,74-4,48 (m, 1H), 3,49-3,39 (m, 2H), 2,13- 2,04 (m, 1H), 1,98-1,89 (m, 1H). Exemplo 1-53 N-[(1R)-1-(4-Fluorofenil)etil]-6-(naftalen-2-il)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5- di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida

[916] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral 1-B partindo de ácido 6-(naftalen-2-il)-4-oxo-3- (trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Inter- mediário 35A, 100 mg, 268 µmol), (1R)-1-(4-fluorofenil)etanamina (36 µl, 270 µmol), CDI (86,9 mg, 536 µmol) e DMAP (16,4 mg, 134 µmol) em N-metilpirrolidona (4,0 ml). Após resfriar para RT, a mistura foi ver- tida em água e extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de magnésio e filtradas, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (Método P2) para forne- cer o composto do título. Produção: 64,6 mg (49% de teoria). LC/EM [Método 27]: Rt = 1,40 min; EM (ESIpos): m/z = 495 [M+H]+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12,24 (s, 1H), 9,27 (d, 1H), 8,40 (d, 2H), 8,05 (d, 1H), 8,03-7,97 (m, 2H), 7,89 (dd, 1H), 7,65-7,58 (m, 2H), 7,47-7,40 (m, 2H), 7,24-7,13 (m, 2H), 5,20-5,12 (m, 1H), 1,45 (d, 3H). Exemplo 1-54 6-(3,4-Dimetilfenil)-N-[(1S)-2-hidróxi-2-metil-1-fenilpropil]-4-oxo-4,5-di- hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida

[917] A uma suspensão de ácido 6-(3,4-dimetilfenil)-4-oxo-4,5-di- hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 23A, 100 mg, 353 µmol) em DMF (3,0 ml) foram adicionados N,N-di-isopropiletilamina (180 µl, 1,1 mmol), 1-hidróxi-7-azabenzotriazol (350 µl, solução a 0,50 M em DMF, 180 µmol) e cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N′-etilcarbodi- imida (74,4 mg, 388 µmol). A mistura foi agitada em RT durante 1 h.

Em seguida, DMAP (4,31 mg, 35,3 µmol) e (1S)-1-amino-2-metil-1- fenilpropan-2-ol (Intermediário 4A, 64,2 mg, 388 µmol) foram adiciona- dos, e a mistura foi agitada em 50°C durante a noite.

Após resfriar para RT, a mistura foi vertida em água, e o precipitado foi filtrado, lavado com água e secado.

O sólido foi dissolvido em diclorometano e purificada por cromatografia de coluna em sílica-gel básica (eluente: gradiente de me- tanol em diclorometano) para fornecer o composto do título.

Produção: 17,2 mg (11% de teoria). LC/EM [Método 3]: Rt = 1,81 min; EM (ESIpos): m/z = 431 [M+H]+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,67 (br. s, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,61-7,58 (m, 1H), 7,53-7,47 (m, 1H), 7,40 (d, 2H), 7,34- 7,23 (m, 5H), 4,95 (s, 1H), 4,84 (d, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 1,26 (s, 3H), 0,98 (s, 3H). Exemplo 1-55 N-[(1R)-1-(4-Fluorofenil)-3-hidroxipropil]-3-(metoximetil)-6-(naftalen-2-il)- 4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida

[918] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral 1-B partindo de ácido 3-(metoximetil)-6-(naftalen-2-il)-4- oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 42A, 100 mg, 286 µmol), (3R)-3-amino-3-(4-fluorofenil)propan-1-ol (53,3 mg, 315 µmol), CDI (51,1 mg, 315 µmol) e DMAP (17,5 mg, 143 µmol) em N-metilpirrolidona (2,1 ml). Após resfriar para RT, a mistura de reação foi diretamente purificada por HPLC preparativa (Método P2) para fornecer o composto do título. Produção: 60,0 mg (42% de teoria). LC/EM [Método 3]: Rt = 1,76 min; EM (ESIpos): m/z = 501 [M+H]+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,83 (s, 1H), 8,85 (d, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,17 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 8,01-7,95 (m, 2H), 7,89 (dd, 1H), 7,63-7,56 (m, 2H), 7,48-7,40 (m, 2H), 7,20-7,13 (m, 2H), 5,23-5,15 (m, 1H), 4,92 (s, 2H), 3,51-3,42 (m, 2H), 3,23 (s, 3H), 2,10-1,98 (m, 1H), 1,98-1,88 (m, 1H). Exemplo 1-56 N-[(1R)-1-(4-Fluorofenil)-3-hidroxipropil]-6-(5-metilquinolin-3-il)-4-oxo-3- (propan-2-il)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida

[919] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral 1-A partindo de ácido 6-(5-metilquinolin-3-il)-4-oxo-3- (propan-2-il)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Interme- diário 77A, 100 mg, 276 µmol), (3R)-3-amino-3-(4-fluorofenil)propan-1- ol (51,4 mg, 304 µmol), N,N-di-isopropiletilamina (140 µl, 830 µmol) e HATU (126 mg, 331 µmol) em N-metilpirrolidona (4,5 ml, 46 mmol). Após resfriar para RT, a mistura de reação foi filtrada, e o filtrado foi purificada por HPLC preparativa (Método P7) para fornecer o compos- to do título. Produção: 61,0 mg (42% de teoria).

LC/EM [Método 3]: Rt = 1,82 min; EM (ESIpos): m/z = 514 [M+H]+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,87 (br. s, 1H), 9,26 (d, 1H), 8,86-8,81 (m, 2H), 8,38 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,73-7,68 (m, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,49-7,42 (m, 2H), 7,20-7,14 (m, 2H), 5,22-5,16 (m, 1H), 4,62 (t, 1H), 4,11-4,02 (m, 1H), 3,48-3,37 (m, 2H), 2,77 (s, 3H), 2,09-2,00 (m, 1H), 1,96-1,87 (m, 1H), 1,34 (d, 3H), 1,31 (d, 3H). Exemplo 1-57 3-(4-metoxifenil)-3-({[6-(naftalen-2-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]- pirazin-2-il]carbonil}amino)azetidina-1-carboxilato de terc.-Butila

[920] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral 1-B partindo de ácido 6-(naftalen-2-il)-4-oxo-4,5-di-hidro- pirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 3A, 200 mg, 655 µmol), 3-amino-3-(4-metoxifenil)azetidina-1-carboxilato de terc.-butila (Intermediário 106A, 182 mg, 655 µmol), CDI (212 mg, 1,31 mmol) e DMAP (40,0 mg, 328 µmol) em N-metilpirrolidona (10,0 ml). Após res- friar para RT, a mistura de reação foi diretamente purificada por HPLC preparativa (Método P1). As frações contendo o produto foram combi- nadas e evaporadas. O resíduo foi triturado em acetonitrila, e o sólido foi coletado por filtragem, lavado com acetonitrila e secado para forne- cer o composto do título. Produção: 160 mg (43% de teoria). LC/EM [Método 3]: Rt = 2,06 min; EM (ESIpos): m/z = 566 [M+H]+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,90 (br. s, 1H), 9.53 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,02-7,95 (m, 2H), 7,88 (d, 1H), 7,65-7,56 (m, 2H), 7,44-7,35 (m, 3H), 6,94 (d, 2H), 4,38 (d, 2H), 4,24- 4,05 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 1,41 (s, 9H).

Exemplo 1-58 3-Ciano-6-(3,4-dimetilfenil)-N-[(1R)-1-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4- oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida

[921] O composto do título foi preparado de acordo com o procedi- mento geral 1-B partindo de ácido 3-ciano-6-(3,4-dimetilfenil)-4-oxo-4,5- di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 108A, 100 mg, 324 µmol), (3R)-3-amino-3-(4-fluorofenil)propan-1-ol (60,4 mg, 357 µmol), CDI (57,9 mg, 357 µmol) e DMAP (19,8 mg, 162 µmol) em N- metilpirrolidona (2,7 ml). Após resfriar para RT, a mistura de reação foi diluída com DMSO (5,0 ml), e a solução foi diretamente purificada por HPLC preparativa (Método P5) para fornecer o composto do título. Produção: 25,0 mg (16% de teoria). LC/EM [Método 11]: Rt = 2,83 min; EM (ESIpos): m/z = 460 [M+H]+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12,19 (br. s, 1H), 9,18 (d, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,51-7,43 (m, 3H), 7,28 (d, 1H), 7,20-7,13 (m, 2H), 5,22-5,16 (m, 1H), 4,65 (t, 1H), 3,47-3,33 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,13-2,04 (m, 1H), 1,97-1,88 (m, 1H). Exemplo 1-59 Sal de ácido fórmico de N-[3-(4-Metoxifenil)-1-metilazetidin-3-il]-6- (naftalen-2-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida x HCOOH

[922] O composto do título foi preparado de acordo com o proce-

dimento geral 1-B partindo de ácido 6-(naftalen-2-il)-4-oxo-4,5-di-hidro- pirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 3A, 200 mg, 655 µmol), 3-(4-metoxifenil)-1-metilazetidin-3-amina (Intermediário 109A, 126 mg, 655 µmol), CDI (212 mg, 1,31 mmol) e DMAP (40,0 mg, 328 µmol) em N-metilpirrolidona (10,0 ml). Após resfriar para RT, a mistura de reação foi diretamente purificada por HPLC preparativa (Método P1) para fornecer o composto do título. Produção: 207 mg (60% de teoria). LC/EM [Método 3]: Rt = 1,19 min; EM (ESIpos): m/z = 480 [M+H]+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,52 (br. s, 1H), 9,38 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,02-7,97 (m, 2H), 7,88 (d, 1H), 7,64-7,58 (m, 2H), 7,53-7,48 (m, 2H), 7,38 (s, 1H), 6,93- 6,88 (m, 2H), 3,83-3,75 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,65-3,57 (m, 2H), 2,39 (s, 2H), 2,35-2,35 (m, 1H). Exemplo 1-60 3-Ciano-N-[(1S)-2-metóxi-1-feniletil]-6-(naftalen-2-il)-4-oxo-4,5-di-hidro- pirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida

[923] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral 1-B partindo de ácido 3-ciano-6-(naftalen-2-il)-4-oxo-4,5- di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 111A, 100 mg, 303 µmol), (1S)-2-metóxi-1-feniletanamina (50 µl, 330 µmol), CDI (54,0 mg, 333 µmol) e DMAP (18,5 mg, 151 µmol) em N- metilpirrolidona (2,5 ml). Após resfriar para RT, a mistura de reação foi diluída com ácido clorídrico aquoso a 1,0 M (1,0 ml) e DMSO (5,0 ml), e a solução resultante foi diretamente purificada por HPLC preparativa (Método P5) para fornecer o composto do título. Produção: 44,3 mg

(32% de teoria). LC/EM [Método 7]: Rt = 1,02 min; EM (ESIpos): m/z = 464 [M+H]+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12,41 (s, 1H), 9,08 (d, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,06 (d, 1H), 8,03-7,98 (m, 2H), 7,89 (dd, 1H), 7,65-7,59 (m, 2H), 7,46 (d, 2H), 7,39-7,32 (m, 2H), 7,32-7,26 (m, 1H), 5,30-5,23 (m, 1H), 3,83-3,77 (m, 1H), 3,70-3,55 (m, 1H). Exemplo 1-61 N-[1-(4-Fluorofenil)-2-hidroxietil]-6-(2-naftil)-4-oxo-5H-pirazolo[1,5-a]- pirazina-2-carboxamida

[924] A uma solução de ácido 6-(naftalen-2-il)-4-oxo-4,5-di-hidro- pirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 3A, 100 mg, 328 µmol) e N,N-di-isopropiletilamina (170 µl, 980 µmol) em DMF (5,0 ml) foram adicionados cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi- imida (69,1 mg, 360 µmol) e 1-hidróxi-7-azabenzotriazol (22,3 mg, 164 µmol). A mistura foi agitada em RT durante 1 h. Em seguida, 2-amino- 2-(4-fluorofenil)etanol (50,8 mg, 328 µmol) foi adicionada, e a agitação foi continuada durante a noite em RT, seguido por aquecimento para 50°C durante 5 h. Após resfriar para RT, a mistura foi vertida em água, e o precipitado foi coletado por filtragem, lavado com água e secado para fornecer o composto do título. Produção: 66,1 mg (44% de teor- ia). LC/EM [Método 7]: Rt = 0,90 min; EM (ESIpos): m/z = 443 [M+H]+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,88 (br. s, 1H), 8.64 (d, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,04 (d, 1H), 8,01-7,96 (m, 2H), 7,89 (dd, 1H), 7,64-7,57 (m, 2H), 7,48-7,39 (m, 3H), 7,20-7,12 (m, 2H), 5,11-5,01 (m, 2H), 3,79-3,67 (m, 2H).

Exemplo 1-62 N-[1-(4-Fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-oxo-6-(7-quinolil)-5H-pirazolo- [1,5-a]pirazina-2-carboxamida

[925] Cloreto de oxalila (280 µl, 3,3 mmol) foi adicionada a uma suspensão de ácido 4-oxo-6-(quinolin-7-il)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]- pirazina-2-carboxílico (Intermediário 117A, 200 mg, 653 µmol) em di- clorometano (5,5 ml), seguida por uma gota de DMF. Após agitar em RT durante 1 h, os voláteis foram removidos sob pressão reduzida, e o resíduo foi lentamente adicionado a uma solução de 3-amino-3-(4- fluorofenil)propan-1-ol (110 mg, 653 µmol) e N,N-di-isopropiletilamina (340 µl, 2,0 mmol) em diclorometano (5,0 ml). A mistura foi agitada em RT durante a noite. Diclorometano e água foram adicionados, as ca- madas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com dicloro- metano. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sul- fato de magnésio, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (Método P9) para fornecer o composto do título. Produção: 2,1 mg (1% de teoria). LC/EM [Método 7]: Rt = 0,70 min; EM (ESIpos): m/z = 458 [M+H]+. 1 H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,63 (br. s, 1H), 8,99 (dd, 1H), 8,91 (d, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,43 (dd, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,99 (dd, 1H), 7,61 (dd, 1H), 7,48-7,42 (m, 2H), 7,39 (d, 1H), 7,19-7,13 (m, 2H), 5,23-5,17 (m, 1H), 4,63 (t, 1H), 3,49-3,37 (m, 2H), 2,12-2,04 (m, 1H), 1,98-1,89 (m, 1H). Exemplo 1-63 3-cloro-6-(3,4-dimetilfenil)-N-[(1R)-1-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-oxo- 4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida

[926] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral 1-A partindo de ácido 3-cloro-6-(3,4-dimetilfenil)-4-oxo- 4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 121A, 100 mg, 315 µmol), (3R)-3-amino-3-(4-fluorofenil)propan-1-ol (63,9 mg, 378 µmol), N,N-di-isopropiletilamina (160 µl, 940 µmol) e HATU (144 mg, 378 µmol) em DMF (2,7 ml). Após resfriar para RT, a mistura foi vertida em água (100 ml) e extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel básica (eluente: gradiente de metanol em diclorometano). Produção: 14,9 mg (10% de teoria). LC/EM [Método 3]: Rt = 1,72 min; EM (ESIpos): m/z = 469 [M+H]+. 1 H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,57 (br. s, 1H), 8,91 (d, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,49-7,40 (m, 3H), 7,25 (d, 1H), 7,19-7,13 (m, 2H), 5,19-5,13 (m, 1H), 4,62 (t, 1H), 3,49-3,34 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,08-2,00 (m, 1H), 1,94-1,87 (m, 1H). Exemplo 1-64 3-({[6-(3,4-dimetilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazin-2-il]- carbonil}amino)-3-(4-metoxifenil)azetidina-1-carboxilato de terc.-Butila

[927] N,N-Di-isopropiletilamina (1,1 ml, 6,4 mmol) foi adicionada a uma suspensão de ácido 6-(3,4-dimetilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo-

[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 23A, 600 mg, 2,12 mmol) em DMF (20,0 ml), seguido por cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodi-imida (447 mg, 2,33 mmol) e 1-hidróxi-7-azabenzotriazol (1,1 ml, 1,1 mmol, solução a 1,0 M em DMF). A mistura resultante foi agitada em RT durante 1 h antes de 3-amino-3-(4-metoxifenil)azetidina-1- carboxilato de terc.-butila (Intermediário 106A, 590 mg, 2,12 mmol) foi adicionada. Após adição, a agitação foi continuada em RT durante a noi- te. Em seguida, DMAP (15 mg, 123 µmol) foi adicionado, e a mistura foi aquecida para 50°C durante 3 h. Após resfriar para RT, a mistura foi ver- tida em água (150 ml), e o precipitado foi coletado por filtragem e lavado com água. O sólido foi dissolvido em uma mistura de acetonitrila e água e liofilizado. Produção: 670 mg (57% de teoria, 99% de pureza). LC/EM [Método 3]: Rt = 2,04 min; EM (ESIpos): m/z = 544 [M+H]+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,68 (br. s, 1H), 9.50 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,41-7,33 (m, 3H), 7,26 (d, 1H), 6,93 (d, 2H), 4,37 (br. d, 2H), 4,24-3,98 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 1,40 (s, 9H). Exemplo 1-65 Cloridrato de 6-(3,4-dimetilfenil)-N-[3-(4-metoxifenil)azetidin-3-il]-4-oxo- 4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida x HCl

[928] Uma solução de 3-({[6-(3,4-dimetilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidro- pirazolo[1,5-a]pirazin-2-il]carbonil}amino)-3-(4-metoxifenil)azetidina-1- carboxilato de terc.-butila (Exemplo 1-64, 640 mg, 1,18 mmol) em di- clorometano (100 ml) foi tratada com cloreto de hidrogênio (1,5 ml, so- lução a 4,0 M em 1,4-dioxano, 5,9 mmol) e anisol (640 µl, 5,9 mmol) em RT durante 4 h. A mistura foi em seguida, concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi redissolvido em etanol e novamente concen- tradas até a secura. Este procedimento foi repetido mais três vezes. Finalmente, o resíduo foi secado para fornecer o composto do título cru que foi usado para as etapas seguintes sem outra purificação. Produção: 580 mg (80% de teoria, 78% de pureza). LC/EM [Método 7]: Rt = 0,65 min; EM (ESIpos): m/z = 444 [M+H]+. Exemplo 1-66 Metila 3-({[6-(3,4-dimetilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazin-2- il]carbonil}amino)-3-(4-metoxifenil)azetidina-1-carboxilato de

[929] A uma solução de cloridrato de 6-(3,4-dimetilfenil)-N-[3-(4- metoxifenil)azetidin-3-il]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- carboxamida (Exemplo 1-65, 80,0 mg, 167 µmol) e N,N-di- isopropiletilamina (87 µl, 500 µmol) em diclorometano (10,0 ml) foi adi- cionado carbonocloridato de metila (13 µl, 170 µmol), e a mistura foi agitada em RT durante 2 h. Em seguida, água foi adicionada, e a mis- tura foi extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combina- das foram secadas sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentradas. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (Método P1) para forne- cer o composto do título. Produção: 40,2 mg (48% de teoria). LC/EM [Método 3]: Rt = 1,76 min; EM (ESIpos): m/z = 502 [M+H]+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,68 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,47 (dd, 1H), 7,42-7,34 (m, 3H), 7,26 (d, 1H), 6,93 (d, 2H), 4,44 (br. d, 2H), 4,21 (br. d, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,28 (s, 3H). Exemplo 1-67 6-(3,4-Dimetilfenil)-N-[(1S)-1-(4-fluorofenil)-2-hidróxi-2-metilpropil]-4-

oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida

[930] Uma solução de ácido 6-(3,4-dimetilfenil)-4-oxo-3- (trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Inter- mediário 125A, 83,1 mg, 237 µmol), HATU (108 mg, 284 µmol) e N,N- di-isopropiletilamina (120 µl, 710 µmol) em DMF (2,1 ml) foi agitada em RT durante 10 min antes de (1S)-1-amino-1-(4-fluorofenil)-2- metilpropan-2-ol (Intermediário 36A, 52,0 mg, 284 µmol) foi adiciona- da. Após adição, a agitação foi continuada em RT durante a noite. Em seguida, água (10 ml) foi adicionada, e o precipitado foi coletado por filtragem e lavado com água. O produto cru foi purificado por cromato- grafia de coluna em sílica-gel (eluente: gradiente de metanol em diclo- rometano). Produção: 19,0 mg (15% de teoria). LC/EM [Método 7]: Rt = 1,05 min; EM (ESIpos): m/z = 517 [M+H]+. 1 H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12,06 (br. s, 1H), 8,88 (d, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,52 (dd, 1H), 7,43-7,42 (m, 1H), 7,46-7,41 (m, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,18-7,10 (m, 2H), 4,93 (d, 1H), 4,65 (br. s, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 1,23-1,16 (m, 3H), 1,04 (s, 3H). Exemplo 1-68 N-[(1-Etil-1H-pirazol-5-il)metil]-3,7-dimetil-6-(naftalen-2-il)-4-oxo-4,5-di- hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida

[931] Uma mistura de ácido 3,7-dimetil-6-(naftalen-2-il)-4-oxo-4,5- di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 75A, 100 mg, 300 µmol), HATU (137 mg, 360 µmol) e N,N-di-isopropiletilamina (160 µl, 900 µmol) em DMF (2,5 ml) foi agitada em RT durante 30 min. Em seguida, 1-(1-etil-1H-pirazol-5-il)metanamina (41,3 mg, 330 µmol) foi adicionada, e a agitação foi continuada em RT durante a noite. A mistura de reação foi diretamente purificada por HPLC preparativa (Método P11) para fornecer o composto do título. Produção: 87,6 mg (66% de teoria). LC/EM [Método 3]: Rt = 1,77 min; EM (ESIpos): m/z = 441 [M+H]+. 1 H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,44 (s, 1H), 8,78 (t, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,06-7,98 (m, 3H), 7,64-7,58 (m, 3H), 7,33 (d, 1H), 6,17 (d, 1H), 4,54 (d, 2H), 4,20 (q, 2H), 2,68 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 1,32 (t, 3H). Exemplo 1-69 N-[(1S)-1-(4-Fluorofenil)-3-hidroxipropil]-6-(naftalen-2-il)-4-oxo-4,5-di- hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida

[932] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral 1-A partindo de ácido 6-(naftalen-2-il)-4-oxo-4,5-di-hidro- pirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 3A, 90,0 mg, 295 µmol), (3S)-3-amino-3-(4-fluorofenil)propan-1-ol (54,9 mg, 324 µmol), HATU (52,6 mg, 324 µmol) e N,N-di-isopropiletilamina (150 µl, 880 µmol) em N-metilpirrolidona (2,0 ml). Após resfriar para RT, a mistura foi diretamente purificada por HPLC preparativa (Método P2) para for- necer o composto do título. Produção: 35,3 mg (25% de teoria, 95% de pureza). LC/EM [Método 3]: Rt = 1,67 min; EM (ESIpos): m/z = 457 [M+H]+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,87 (s, 1H), 8,91 (d, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,04 (d, 1H), 8,02-7,96 (m, 2H), 7,88 (dd, 1H), 7,64-7,57 (m, 2H), 7,48-7,41 (m, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,19-7,13 (m, 2H),

5,23-5,17 (m, 1H), 4,58 (br. s, 1H), 3,49-3,40 (m, 2H), 2,13-2,03 (m, 1H), 1,98-1,89 (m, 1H). Exemplo 1-70 6-(3,4-Dimetilfenil)-N-[(1S)-1-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-oxo-4,5-di- hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida

[933] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral 1-B partindo de ácido 6-(3,4-dimetilfenil)-4-oxo-4,5-di- hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 23A, 100 mg, 353 µmol), (3S)-3-amino-3-(4-fluorofenil)propan-1-ol (65,7 mg, 388 µmol), CDI (63,0 mg, 388 µmol) e DMAP (21,6 mg, 176 µmol) em N- metilpirrolidona (3,0 ml, 31 mmol). Após resfriar para RT, a mistura foi diretamente purificada por HPLC preparativa (Método P2) para forne- cer o composto do título. Produção: 55,0 mg (26% de teoria). LC/EM [Método 3]: Rt = 1,67 min; EM (ESIpos): m/z = 435 [M+H]+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,65 (s, 1H), 8,87 (d, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,49-7,41 (m, 3H), 7,33 (s, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,18-7,12 (m, 2H), 5,22-5,15 (m, 1H), 4,62 (t, 1H), 3,46-3,37 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,12-2,02 (m, 1H), 1,97-1,88 (m, 1H). Exemplo 1-71 3-Ciano-N-[(1R)-1-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-6-(naftalen-2-il)-4-oxo- 4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida

[934] O composto do título foi preparado de acordo com o proce-

dimento geral 1-B partindo de ácido 3-ciano-6-(naftalen-2-il)-4-oxo-4,5- di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 111A, 100 mg, 303 µmol), (3R)-3-amino-3-(4-fluorofenil)propan-1-ol (56,3 mg, 333 µmol), CDI (54,0 mg, 333 µmol) e DMAP (18,5 mg, 151 µmol) em N- metilpirrolidona (2,5 ml). Após resfriar para RT, a mistura foi direta- mente purificada por HPLC preparativa (Método P5) para fornecer o composto do título. Produção: 44,0 mg (29% de teoria, 96% de pure- za). LC/EM [Método 3]: Rt = 1,73 min; EM (ESIneg): m/z = 480 [M-H]. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12,45 (br. s, 1H), 9,21 (d, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,06 (d, 1H), 8,03-7,97 (m, 2H), 7,89 (dd, 1H), 7,65-7,59 (m, 2H), 7,52-7,44 (m, 2H), 7,20-7,14 (m, 2H), 5,24-5,17 (m, 1H), 4,66 (t, 1H), 3,50-3,37 (m, 2H), 2,15-2,06 (m, 1H), 1,99-1,89 (m, 1H). Exemplo 1-72 3-Ciano-N-[(1S)-1-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-6-(naftalen-2-il)-4-oxo- 4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida

[935] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral 1-B partindo de ácido 3-ciano-6-(naftalen-2-il)-4-oxo-4,5- di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 111A, 100 mg, 303 µmol), (3S)-3-amino-3-(4-fluorofenil)propan-1-ol (56,3 mg, 333 µmol), CDI (54,0 mg, 333 µmol) e DMAP (18,5 mg, 151 µmol) em N- metilpirrolidona (2,5 ml). Após resfriar para RT, a mistura foi direta- mente purificada por HPLC preparativa (Método P5) para fornecer o composto do título. Produção: 37,0 mg (24% de teoria, 95% de pure- za).

LC/EM [Método 3]: Rt = 1,73 min; EM (ESIpos): m/z = 482 [M+H]+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12,54 (br. s, 1H), 9,18 (d, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,04 (d, 1H), 8,02-7,96 (m, 2H), 7,91 (dd, 1H), 7,64-7,58 (m, 2H), 7,50-7,42 (m, 2H), 7,20-7,13 (m, 2H), 5,24-5,16 (m, 1H), 4,66 (br. s, 1H), 3,47-3,39 (m, 2H), 2,15-2,04 (m, 1H), 1,99-1,89 (m, 1H). Exemplo 1-73 3-Ciano-6-(3,4-dimetilfenil)-N-[(1R)-1-(4-fluorofenil)etil]-4-oxo-4,5-di- hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida

[936] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral 1-B partindo de ácido 3-ciano-6-(3,4-dimetilfenil)-4-oxo- 4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 108A, 100 mg, 324 µmol), (1R)-1-(4-fluorofenil)etan-1-amina (49,7 mg, 357 µmol), CDI (57,9 mg, 357 µmol) e DMAP (19,8 mg, 162 µmol) em N- metilpirrolidona (2,7 ml). Após resfriar para RT, a mistura foi diluída com DMSO e diretamente purificada por HPLC preparativa (Método P5) para fornecer o composto do título. Produção: 20,0 mg (13% de teoria, 94% de pureza). LC/EM [Método 11]: Rt = 3,34 min; EM (ESIpos): m/z = 430 [M+H]+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12,20 (br. s, 1H), 9,15 (d, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,51-7,44 (m, 3H), 7,28 (d, 1H), 7,20-7,13 (m, 2H), 5,22-5,13 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 1,50 (d, 3H). Exemplo 1-74 3-Ciano-6-(3,4-dimetilfenil)-N-[(1S)-2-metóxi-1-feniletil]-4-oxo-4,5-di- hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida

[937] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral 1-B partindo de ácido 3-ciano-6-(3,4-dimetilfenil)-4-oxo- 4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 108A, 100 mg, 324 µmol), (1S)-2-metóxi-1-feniletan-1-amina (54,0 mg, 357 µmol), CDI (57,9 mg, 357 µmol) e DMAP (19,8 mg, 162 µmol) em N- metilpirrolidona (2,7 ml). Após resfriar para RT, a mistura foi diluída com DMSO e diretamente purificada por HPLC preparativa (Método P5) para fornecer o composto do título. Produção: 34,5 mg (24% de teoria). LC/EM [Método 7]: Rt = 1,01 min; EM (ESIpos): m/z = 442 [M+H]+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12,19 (br. s, 1H), 9,04 (d, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,49 (dd, 1H), 7,47-7,42 (m, 2H), 7,38-7,31 (m, 2H), 7,31-7,25 (m, 2H), 5,29-5,23 (m, 1H), 3,79 (dd, 1H), 3,59 (dd, 1H), 3,30 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,28 (s, 3H). Exemplo 1-75 3-Ciano-6-(3,4-dimetilfenil)-N-[(1S)-1-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4- oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida

[938] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral 1-B partindo de ácido 3-ciano-6-(3,4-dimetilfenil)-4-oxo- 4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 108A, 100 mg, 324 µmol), (3S)-3-amino-3-(4-fluorofenil)propan-1-ol (60,4 mg, 357 µmol), CDI (57,9 mg, 357 µmol) e DMAP (19,8 mg, 162 µmol) em N-metilpirrolidona (2,7 ml). Após resfriar para RT, a mistura foi diluída com DMSO e diretamente purificada por HPLC preparativa (Método P5) para fornecer o composto do título. Produção: 25,0 mg (17% de teoria). LC/EM [Método 3]: Rt = 1,70 min; EM (ESIneg): m/z = 458 [M-H]. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12,19 (br. s, 1H), 9,18 (d, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,52-7,42 (m, 3H), 7,28 (d, 1H), 7,20-7,13 (m, 2H), 5,22-5,16 (m, 1H), 4,65 (t, 1H), 3,48-3,34 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,14-2,04 (m, 1H), 1,98-1,88 (m, 1H). Exemplo 1-76 N-[(1R)-3-Hidróxi-1-fenilpropil]-3-(metoximetil)-6-(naftalen-2-il)-4-oxo- 4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida

[939] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral 1-B partindo de ácido 3-(metoximetil)-6-(naftalen-2-il)-4- oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 42A, 100 mg, 286 µmol), (3R)-3-amino-3-fenilpropan-1-ol (47,6 mg, 315 µmol), CDI (51,1 mg, 315 µmol) e DMAP (17,5 mg, 143 µmol) em N-metilpirrolidona (2,1 ml). Após resfriar para RT, a mistura foi direta- mente purificada por HPLC preparativa (Método P2) para fornecer o composto do título. Produção: 59,0 mg (43% de teoria). LC/EM [Método 3]: Rt = 1,74 min; EM (ESIpos): m/z = 483 [M+H]+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,83 (s, 1H), 8,81 (d, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,03 (d, 1H), 8,01-7,95 (m, 2H), 7,89 (dd, 1H), 7,64-7,56 (m, 2H), 7,44-7,38 (m, 2H), 7,38-7,31 (m, 2H), 7,29-7,18 (m, 1H), 5,23-5,15 (m, 1H), 4,93 (s, 2H), 3,59-3,32 (m, 3H), 3,23 (s, 3H), 2,11-1,90 (m, 2H). Exemplo 1-77

N-[(1S)-2-Hidróxi-1-feniletil]-6-(naftalen-2-il)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5- di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida

[940] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral 1-B partindo de ácido 6-(naftalen-2-il)-4-oxo-3- (trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Inter- mediário 35A, 100 mg, 268 µmol), (2S)-2-amino-2-feniletan-1-ol (40,4 mg, 295 µmol), CDI (47,8 mg, 295 µmol) e DMAP (16,4 mg, 134 µmol) em N-metilpirrolidona (2,0 ml). Após resfriar para RT, a mistura foi dire- tamente purificada por HPLC preparativa (Método P2) para fornecer o composto do título. Produção: 79,0 mg (60% de teoria). LC/EM [Método 3]: Rt = 1,75 min; EM (ESIneg): m/z = 491 [M-H]. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12,23 (s, 1H), 9,10 (d, 1H), 8,41 (d, 2H), 8,05 (d, 1H), 8,02-7,97 (m, 2H), 7,90 (dd, 1H), 7,64-7,59 (m, 2H), 7,42-7,30 (m, 4H), 7,30-7,24 (m, 1H), 5,10-4,98 (m, 1H), 3,67 (d, 2H). Exemplo 1-78 N-[(1S,2S)-2-Hidróxi-2,3-di-hidro-1H-inden-1-il]-6-(naftalen-2-il)-4-oxo-3- (trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento geral 1-B partindo de ácido 6-(naftalen-2-il)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di- hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 35A, 100 mg, 268 µmol), (1S,2S)-1-amino-2,3-di-hidro-1H-inden-2-ol (44,0 mg, 295 µmol), CDI (47,8 mg, 295 µmol) e DMAP (16,4 mg, 134 µmol) em N- metilpirrolidona (2,0 ml). Após resfriar para RT, a mistura foi diretamente purificada por HPLC preparativa (Método P2) para fornecer o composto do título. Produção: 29,0 mg (21% de teoria). LC/EM [Método 3]: Rt = 1,82 min; EM (ESIneg): m/z = 503 [M-H]-. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12,24 (s, 1H), 9,15 (d, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,03-7,97 (m, 2H), 7,89 (dd, 1H), 7,64-7,58 (m, 2H), 7,26-7,18 (m, 4H), 5,38 (d, 1H), 5,29-5,23 (m, 1H), 4,42-4,34 (m, 1H), 3,22-3,15 (m, 1H), 2,76 (dd, 1H). Exemplo 1-79 N-[(1R)-1-(6-Metoxipiridin-3-il)etil]-6-(naftalen-2-il)-4-oxo-3- (trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida

[941] O composto do título foi preparado de acordo com o procedi- mento geral 1-B partindo de ácido 6-(naftalen-2-il)-4-oxo-3-(trifluorometil)- 4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 35A, 100 mg, 268 µmol), (1R)-1-(6-metoxipiridin-3-il)etan-1-amina (Intermediário 49A, 44,8 mg, 295 µmol), CDI (47,8 mg, 295 µmol) e DMAP (16,4 mg, 134 µmol) em N-metilpirrolidona (2,2 ml). Após resfriar para RT, a mistura foi diretamente purificada por HPLC preparativa (Método P2) para forne- cer o composto do título. Produção: 64,7 mg (48% de teoria). LC/EM [Método 7]: Rt = 0,99 min; EM (ESIpos): m/z = 508 [M+H]+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12,24 (s, 1H), 9,28 (d, 1H), 8,42-8,37 (m, 2H), 8,19 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,02-7,97 (m, 2H), 7,89 (dd, 1H), 7,74 (dd, 1H), 7,64-7,59 (m, 2H), 6,83 (d, 1H), 5,18-5,11 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 1,46 (d, 3H).

Exemplo 1-80 6-(3,4-Dimetilfenil)-N-[(1S,2S)-2-hidróxi-2,3-di-hidro-1H-inden-1-il]-4- oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida

[942] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral 1-B partindo de ácido 6-(3,4-dimetilfenil)-4-oxo-4,5-di- hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 23A, 100 mg, 353 µmol), (1S,2S)-1-amino-2,3-di-hidro-1H-inden-2-ol (57,9 mg, 388 µmol), CDI (63,0 mg, 388 µmol) e DMAP (21,6 mg, 176 µmol) em N- metilpirrolidona (2,6 ml). Após resfriar para RT, a mistura foi direta- mente purificada por HPLC preparativa (Método P2) para fornecer o composto do título. Produção: 42,0 mg (29% de teoria). LC/EM [Método 3]: Rt = 1,70 min; EM (ESIneg): m/z = 413 [M-H]. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,64 (br. s, 1H), 8.68 (d, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,47 (dd, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,23- 7,10 (m, 4H), 5,35 (d, 1H), 5,32-5,26 (m, 1H), 4,53-4,46 (m, 1H), 3,23- 3,14 (m, 1H), 2,75 (dd, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,27 (s, 3H). Exemplo 1-81 3-Ciclopropil-N-[(1R)-1-(4-fluorofenil)etil]-6-(naftalen-2-il)-4-oxo-4,5-di- hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida

[943] O composto do título foi preparado de acordo com o procedi- mento geral 1-B partindo de ácido 3-ciclopropil-6-(naftalen-2-il)-4-oxo-4,5- di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 82A, 100 mg,

290 µmol), CDI (51,6 mg, 319 µmol) e DMAP (17,7 mg, 145 µmol) em N- metilpirrolidona (2,4 ml). Após resfriar para RT, a mistura foi diluída com DMSO e diretamente purificada por HPLC preparativa (Método P11) para fornecer o composto do título. Produção: 55,0 mg (41% de teoria). LC/EM [Método 3]: Rt = 2,25 min; EM (ESIneg): m/z = 465 [M-H]. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,58 (br. s, 1H), 8,74 (d, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 8,00-7,94 (m, 2H), 7,87 (dd, 1H), 7,62-7,56 (m, 2H), 7,49-7,43 (m, 2H), 7,20-7,14 (m, 2H), 5,19-5,11 (m, 1H), 2,80-2,72 (m, 1H), 1,48 (d, 3H), 1,21-1,07 (m, 2H), 0,88-0,83 (m, 2H). Exemplo 1-82 3-Ciclopropil-N-[3-(4-fluorofenil)-1-metilazetidin-3-il]-6-(naftalen-2-il)-4- oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida

[944] O composto do título foi preparado de acordo com o procedi- mento geral 1-A partindo de ácido 3-ciclopropil-6-(naftalen-2-il)-4-oxo-4,5- di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 82A, 75,0 mg, 217 µmol), 3-(4-fluorofenil)-1-metilazetidin-3-amina (Intermediário 46A, 43,1 mg, 239 µmol), HATU (99,1 mg, 260 µmol) e N,N-di- isopropiletilamina (110 µl, 650 µmol) em N-metilpirrolidona (2,5 ml). Após resfriar para RT, a mistura foi diluída com DMSO e diretamente purificada por HPLC preparativa (Método P11). As frações contendo o produto fo- ram combinadas e evaporadas. O resíduo foi também purificado por HPLC preparativa (Método P8) para fornecer o composto do título. Produção: 8,9 mg (8% de teoria). LC/EM [Método 3]: Rt = 1,44 min; EM (ESIneg): m/z = 506 [M-H].

H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,60 (br. s, 1H), 9,34 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,02 (d, 1H), 8,00-7,95 (m, 2H), 7,87 (dd, 1H), 7,68-7,62 (m, 2H), 7,62-7,57 (m, 2H), 7,24-7,13 (m, 2H), 3,69 (d, 2H), 3,43 (d, 2H), 2,80-2,72 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 1,18-1,11 (m, 2H), 0,90- 0,82 (m, 2H). Exemplo 1-83 3-Ciclopropil-6-(3,4-dimetilfenil)-N-[(1R)-1-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]- 4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida

[945] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral 1-C partindo de ácido 3-ciclopropil-6-(3,4-dimetilfenil)-4- oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 92A, 100 mg, 309 µmol), (3R)-3-amino-3-(4-fluorofenil)propan-1-ol (52,3 mg, 309 µmol), HATU (147 mg, 387 µmol) e N,N-di- isopropiletilamina (130 µl, 770 µmol) em DMF (5,0 ml). A mistura de reação foi diretamente purificada por HPLC preparativa (Método P5) para fornecer o composto do título. Produção: 68,0 mg (46% de teor- ia). LC/EM [Método 3]: Rt = 1,91 min; EM (ESIpos): m/z = 475 [M+H]+. 1 H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,36 (s, 1H), 8,77 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,48-7,40 (m, 3H), 7,23 (d, 1H), 7,19-7,13 (m, 2H), 5,18-5,12 (m, 1H), 4,60 (t, 1H), 3,46-3,34 (m, 2H), 2,78-2,71 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,07-1,99 (m, 1H), 1,93-1,86 (m, 1H), 1,17-1,09 (m, 2H), 0,85-0,79 (m, 2H). Exemplo 1-84 3-Ciclopropil-6-(3,4-dimetilfenil)-N-[(1R)-1-(4-fluorofenil)etil]-4-oxo-4,5-di-

hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida

[946] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral 1-C partindo de ácido 3-ciclopropil-6-(3,4-dimetilfenil)-4- oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 92A, 100 mg, 309 µmol), (1R)-1-(4-fluorofenil)etan-1-amina (43,0 mg, 309 µmol), HATU (147 mg, 387 µmol) e N,N-di-isopropiletilamina (130 µl, 770 µmol) em DMF (5,0 ml). A mistura de reação foi diretamente purificada por HPLC preparativa (Método P5) para fornecer o compos- to do título. Produção: 55,0 mg (40% de teoria). LC/EM [Método 3]: Rt = 2,25 min; EM (ESIpos): m/z = 445 [M+H]+. 1 H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,36 (br. s, 1H), 8.69 (d, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,50-7,40 (m, 3H), 7,23 (d, 1H), 7,20-7,12 (m, 2H), 5,17-5,11 (m, 1H), 2,77-2,71 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,47 (d, 3H), 1,18-1,09 (m, 2H), 0,87-0,80 (m, 2H). Exemplo 1-85 6-(3,4-Dimetilfenil)-N-[2-[etil(2-hidroxietil)amino]-1-feniletil]-4-oxo-5H- pirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida

[947] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral 1-A partindo de ácido 6-(3,4-dimetilfenil)-4-oxo-4,5-di- hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 23A, 80,0 mg, 282 µmol), 2-[(2-amino-2-feniletil)etilamino]etanol (Intermediário 84A, 64,7 mg, 311 µmol), HATU (129 mg, 340 µmol) e N,N-di-

isopropiletilamina (150 µl, 850 µmol) em N-metilpirrolidona (3,2 ml). Após resfriar para RT, a mistura foi diluída com DMSO e diretamente purificada por HPLC preparativa (Método P5). As frações contendo o produto foram combinadas e evaporadas. O resíduo foi também purifi- cado por HPLC preparativa (Método P7). As frações contendo o produ- to foram novamente combinadas e evaporadas, e o resíduo foi final- mente purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel básica (eluente: gradiente de metanol em diclorometano) para fornecer o composto do título. Produção: 10,5 mg (7% de teoria). LC/EM [Método 3]: Rt = 1,26 min; EM (ESIpos): m/z = 474 [M+H]+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,65 (br. s, 1H), 8.63 (d, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,48 (dd, 1H), 7,43-7,39 (m, 2H), 7,35-7,28 (m, 3H), 7,28-7,21 (m, 2H), 5,13-5,06 (m, 1H), 4,33 (t, 1H), 3,44 (q, 2H), 2,94-2,86 (m, 1H), 2,84-2,75 (m, 1H), 2,65-2,55 (m, 4H), 2,29 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 0,93 (t, 3H). Exemplo 1-86 6-(3,4-Dimetilfenil)-N-[3-hidróxi-1-[4-(trifluorometil)fenil]propil]-4-oxo-5H- pirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida

[948] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral 1-B partindo de ácido 6-(3,4-dimetilfenil)-4-oxo-4,5-di- hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 23A, 95,0 mg, 335 µmol), cloridrato de 3-amino-3-[4-(trifluorometil)fenil]propan-1-ol (94,3 mg, 369 µmol), CDI (59,8 mg, 369 µmol) e DMAP (20,5 mg, 168 µmol) em N-metilpirrolidona (2,5 ml). Após resfriar para RT, a mistura foi diretamente purificada por HPLC preparativa (Método P2) para for- necer o composto do título. Produção: 77,6 mg (48% de teoria).

LC/EM [Método 7]: Rt = 0,99 min; EM (ESIpos): m/z = 485 [M+H]+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,66 (s, 1H), 9,01 (d, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,73-7,68 (m, 2H), 7,65-7,59 (m, 2H), 7,56 (s, 1H), 7,48 (dd, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,26 (d, 1H), 5,29-5,22 (m, 1H), 4,69 (t, 1H), 3,50- 3,39 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,16-2,06 (m, 1H), 2,00-1,91 (m, 1H). Exemplo 1-87 N-[(1S)-2-metóxi-1-feniletil]-6-(5-metilquinolin-3-il)-4-oxo-3-(propan-2-il)- 4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida

[949] O composto do título foi preparado de acordo com o procedi- mento geral 1-A partindo de ácido 6-(5-metilquinolin-3-il)-4-oxo-3- (propan-2-il)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediá- rio 77A, 100 mg, 276 µmol), (1S)-2-metóxi-1-feniletan-1-amina (45,9 mg, 304 µmol), HATU (126 mg, 331 µmol) e N,N-di-isopropiletilamina (140 µl, 830 µmol) em N-metilpirrolidona (4,5 ml). Após resfriar para RT, a mistura foi filtrada, e o filtrado foi diretamente purificado por HPLC preparativa (Método P8) para fornecer o composto do título. Produção: 32,0 mg (23% de teoria, 98% de pureza). LC/EM [Método 3]: Rt = 2,10 min; EM (ESIpos): m/z = 496 [M+H]+. 1 H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,88 (br. s, 1H), 9,27 (d, 1H), 8,84 (d, 1H), 8.65 (d, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,71 (dd, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,47-7,41 (m, 2H), 7,39-7,31 (m, 2H), 7,29-7,25 (m, 1H), 5,28- 5,23 (m, 1H), 4,15-4,07 (m, 1H), 3,74 (dd, 1H), 3,61 (dd, 1H), 3,30 (s, 3H), 2,77 (s, 3H), 1,39-1,29 (m, 6H). Exemplo 1-88 N-[(1R)-3-Hidróxi-1-fenilpropil]-6-(5-metilquinolin-3-il)-4-oxo-3-(propan-2-

il)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida

[950] O composto do título foi preparado de acordo com o procedi- mento geral 1-A partindo de ácido 6-(5-metilquinolin-3-il)-4-oxo-3- (propan-2-il)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediá- rio 77A, 100 mg, 276 µmol), (3R)-3-amino-3-fenilpropan-1-ol (45,9 mg, 304 µmol), HATU (126 mg, 331 µmol) e N,N-di-isopropiletilamina (140 µl, 830 µmol) em N-metilpirrolidona (4,5 ml). Após resfriar para RT, a mistura foi filtrada, e o filtrado foi diretamente purificado por HPLC preparativa (Método P7) para fornecer o composto do título. Produção: 37,0 mg (26% de teoria, 97% de pureza). LC/EM [Método 3]: Rt = 1,81 min; EM (ESIpos): m/z = 496 [M+H]+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,86 (br. s, 1H), 9,26 (d, 1H), 8,83 (d, 1H), 8,79 (d, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,71 (dd, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,44-7,38 (m, 2H), 7,38-7,31 (m, 2H), 7,28-7,21 (m, 1H), 5,22- 5,15 (m, 1H), 4,61 (t, 1H), 4,11-4,02 (m, 1H), 3,49-3,39 (m, 2H), 2,77 (s, 3H), 2,10-2,00 (m, 1H), 1,98-1,88 (m, 1H), 1,39-1,27 (m, 6H). Exemplo 1-89 N-[(1S)-1-(4-Fluorofenil)-2-hidróxi-2-metilpropil]-6-(5-metilquinolin-3-il)-4- oxo-3-(propan-2-il)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida

[951] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral 1-C partindo de ácido 6-(5-metilquinolin-3-il)-4-oxo-3- (propan-2-il)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Interme-

diário 77A, 100 mg, 276 µmol), (1S)-1-amino-1-(4-fluorofenil)-2- metilpropan-2-ol (Intermediário 36A, 60,7 mg, 331 µmol), HATU (126 mg, 331 µmol) e N,N-di-isopropiletilamina (140 µl, 830 µmol) em DMF (2,4 ml). A mistura de reação foi diretamente purificada por HPLC pre- parativa (Método P11) para fornecer o composto do título. Produção: 68,2 mg (45% de teoria, 95% de pureza). LC/EM [Método 3]: Rt = 2,01 min; EM (ESIpos): m/z = 528 [M+H]+. 1 H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,90 (s, 1H), 9,32 (d, 1H), 8,89 (d, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,37 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,73 (dd, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,47-7,42 (m, 2H), 7,17-7,12 (m, 2H), 4,87 (d, 1H), 4,20-4,12 (m, 1H), 2,78 (s, 3H), 1,34 (d, 3H), 1,32 (d, 3H), 1,27 (s, 3H), 0,99 (s, 3H). Exemplo 1-90 6-(3,4-Dimetilfenil)-N-[(1R)-1-(4-fluorofenil)etil]-4-oxo-3-(propan-2-il)- 4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida

[952] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral 1-C partindo de ácido 6-(3,4-dimetilfenil)-4-oxo-3- (propan-2-il)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Interme- diário 128A, 100 mg, 307 µmol), (1R)-1-(4-fluorofenil)etan-1-amina (42,8 mg, 307 µmol), HATU (146 mg, 384 µmol) e N,N-di- isopropiletilamina (130 µl, 770 µmol) em DMF (3,3 ml). A mistura de reação foi diretamente purificada por HPLC preparativa (Método P5) para fornecer o composto do título. Produção: 28,0 mg (20% de teoria, 96% de pureza). LC/EM [Método 3]: Rt = 2,33 min; EM (ESIpos): m/z = 447 [M+H]+. 1 H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,42 (br. s, 1H), 8.68 (d, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,49-7,42 (m, 3H), 7,24 (d, 1H), 7,19-7,13 (m,

2H), 5,19-5,12 (m, 1H), 4,08-4,00 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 1,47 (d, 3H), 1,31 (d, 3H), 1,30 (d, 3H). Exemplo 1-91 6-(3,4-Dimetilfenil)-N-[3-(4-fluorofenil)-1-metilazetidin-3-il]-4-oxo-3- (propan-2-il)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida

[953] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral 1-C partindo de ácido 6-(3,4-dimetilfenil)-4-oxo-3- (propan-2-il)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Interme- diário 128A, 100 mg, 307 µmol), 3-(4-fluorofenil)-1-metilazetidin-3- amina (Intermediário 46A, 55,4 mg, 307 µmol), HATU (146 mg, 384 µmol) e N,N-di-isopropiletilamina (130 µl, 770 µmol) em DMF (3,3 ml). A mistura de reação foi diretamente purificada por HPLC preparativa (Método P5) para fornecer o composto do título. Produção: 70,0 mg (47% de teoria). LC/EM [Método 3]: Rt = 1,47 min; EM (ESIpos): m/z = 488 [M+H]+. 1 H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,47 (br. s, 1H), 9,46 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,66-7,60 (m, 2H), 7,54 (s, 1H), 7,46 (dd, 1H), 7,28-7,18 (m, 3H), 4,09-3,98 (m, 3H), 3,92 (br. s, 2H), 2,61-2,52 (m, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 1,29 (d, 6H). Exemplo 1-92 6-(3,4-Dimetilfenil)-N-[(1R)-1-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-oxo-3- (propan-2-il)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida

[954] O composto do título foi preparado de acordo com o procedi- mento geral 1-C partindo de ácido 6-(3,4-dimetilfenil)-4-oxo-3-(propan-2- il)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 128A, 100 mg, 307 µmol), (3R)-3-amino-3-(4-fluorofenil)propan-1-ol (52,0 mg, 307 µmol), HATU (146 mg, 384 µmol) e N,N-di-isopropiletilamina (130 µl, 770 µmol) em DMF (3,3 ml). A mistura de reação foi diretamente purifica- da por HPLC preparativa (Método P5) para fornecer o composto do título. Produção: 77,0 mg (53% de teoria). LC/EM [Método 3]: Rt = 2,01 min; EM (ESIpos): m/z = 477 [M+H]+. 1 H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,41 (br. s, 1H), 8,77 (d, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,49-7,41 (m, 3H), 7,24 (d, 1H), 7,19-7,13 (m, 2H), 5,20-5,14 (m, 1H), 4,64-4,58 (m, 1H), 4,08-4,00 (m, 1H), 3,47-3,38 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,08-1,99 (m, 1H), 1,94-1,86 (m, 1H), 1,31 (d, 3H), 1,29 (d, 3H). Exemplo 1-93 6-(3,4-Dimetilfenil)-N-[3-(4-fluorofenil)-1-metilazetidin-3-il]-4-oxo-3- (trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida

[955] O composto do título foi preparado de acordo com o procedi- mento geral 1-C partindo de ácido 6-(3,4-dimetilfenil)-4-oxo-3- (trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermedi- ário 125A, 120 mg, 342 µmol), 3-(4-fluorofenil)-1-metilazetidin-3-amina (Intermediário 46A, 67,7 mg, 376 µmol), HATU (156 mg, 410 µmol) e

N,N-di-isopropiletilamina (180 µl, 1,03 mmol) em DMF (3,0 ml). A mistura de reação foi diluída com DMSO e diretamente purificada por HPLC pre- parativa (Método P11) para fornecer o composto do título. Produção: 71,2 mg (41% de teoria). LC/EM [Método 3]: Rt = 1,32 min; EM (ESIpos): m/z = 514 [M+H]+. 1 H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12,03 (br. s, 1H), 9,74 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,66-7,61 (m, 2H), 7,59 (s, 1H), 7,50 (dd, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,23-7,17 (m, 2H), 3,69 (d, 2H), 3,43 (d, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,28 (s, 3H). Exemplo 1-94 6-(3,4-Dimetilfenil)-N-[(1R)-1-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-oxo-3- (trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida

[956] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral 1-C partindo de ácido 6-(3,4-dimetilfenil)-4-oxo-3- (trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Inter- mediário 125A, 100 mg, 285 µmol), (3R)-3-amino-3-(4- fluorofenil)propan-1-ol (57,8 mg, 342 µmol), HATU (130 mg, 342 µmol) e N,N-di-isopropiletilamina (150 µl, 850 µmol) em DMF (2,5 ml). A mis- tura de reação foi diluída com DMSO e diretamente purificada por HPLC preparativa (Método P11) para fornecer o composto do título. Produção: 100 mg (70% de teoria). LC/EM [Método 3]: Rt = 1,79 min; EM (ESIneg): m/z = 501 [M-H]. 1 H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12,02 (br. s, 1H), 9,20 (d, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,50 (dd, 1H), 7,44-7,36 (m, 2H), 7,26 (d, 1H), 7,21-7,15 (m, 2H), 5,17-5,11 (m, 1H), 4,57 (t, 1H), 3,48-3,35 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,01-1,93 (m, 1H), 1,89-1,81 (m, 1H).

Exemplo 1-95 6-(3,4-Dimetilfenil)-N-[(1R)-1-(4-fluorofenil)etil]-4-oxo-3-(trifluorometil)- 4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida

[957] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral 1-C partindo de ácido 6-(3,4-dimetilfenil)-4-oxo-3- (trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Inter- mediário 125A, 100 mg, 285 µmol), (1R)-1-(4-fluorofenil)etan-1-amina (46 µl, 340 µmol), HATU (130 mg, 342 µmol) e N,N-di- isopropiletilamina (150 µl, 850 µmol) em DMF (2,5 ml). A mistura de reação foi diluída com DMSO e diretamente purificada por HPLC pre- parativa (Método P11) para fornecer o composto do título. Produção: 82,5 mg (61% de teoria). LC/EM [Método 3]: Rt = 2,06 min; EM (ESIpos): m/z = 473 [M+H]+. 1 H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12,03 (br. s, 1H), 9,23 (d, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,50 (dd, 1H), 7,46-7,39 (m, 2H), 7,26 (d, 1H), 7,21-7,15 (m, 2H), 5,18-5,12 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 1,44 (d, 3H). Exemplo 1-96 6-(2,3-Di-hidro-1H-inden-5-il)-N-[3-(4-fluorofenil)-1-metilazetidin-3-il]-4- oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida

[958] O composto do título foi preparado de acordo com o proce-

dimento geral 1-C partindo de ácido 6-(2,3-di-hidro-1H-inden-5-il)-4- oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 132A, 90,0 mg, 305 µmol), 3-(4-fluorofenil)-1-metilazetidin-3-amina (In- termediário 46A, 54,9 mg, 305 µmol), HATU (145 mg, 381 µmol) e N,N-di-isopropiletilamina (130 µl, 760 µmol) em DMF (3,2 ml). A mistu- ra de reação foi diretamente purificada por HPLC preparativa (Método P9). As frações contendo o produto foram combinadas e evaporadas. O resíduo foi também purificado por HPLC preparativa (Método P5) para fornecer o composto do título. Produção: 7,9 mg (5% de teoria). LC/EM [Método 7]: Rt = 0,73 min; EM (ESIpos): m/z = 458 [M+H]+. 1 H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,50 (br. s, 1H), 9,41 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,67-7,56 (m, 3H), 7,49 (dd, 1H), 7,37-7,31 (m, 2H), 7,18- 7,13 (m, 2H), 3,69 (d, 2H), 3,45 (d, 2H), 2,94-2,89 (m, 4H), 2,32 (s, 3H), 2,10-2,03 (m, 2H). Exemplo 1-97 6-(2,3-Di-hidro-1H-inden-5-il)-N-[(1R)-1-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4- oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida

[959] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral 1-C partindo de ácido 6-(2,3-di-hidro-1H-inden-5-il)-4- oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 132A, 90,0 mg, 305 µmol), (3R)-3-amino-3-(4-fluorofenil)propan-1-ol (51,6 mg, 305 µmol), HATU (145 mg, 381 µmol) e N,N-di- isopropiletilamina (130 µl, 760 µmol) em DMF (3,2 ml). A mistura de reação foi diretamente purificada por HPLC preparativa (Método P9) para fornecer o composto do título. Produção: 19,0 mg (14% de teor- ia). LC/EM [Método 3]: Rt = 1,73 min; EM (ESIpos): m/z = 447 [M+H]+.

H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,67 (s, 1H), 8,88 (d, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,49 (dd, 1H), 7,47-7,42 (m, 2H), 7,36-7,33 (m, 2H), 7,18-7,12 (m, 2H), 5,21-5,16 (m, 1H), 4,62 (t, 1H), 3,46-3,37 (m, 2H), 2,94-2,88 (m, 4H), 2,10-2,03 (m, 3H), 1,96-1,88 (m, 1H). Exemplo 1-98 6-(2,3-Di-hidro-1H-inden-5-il)-N-[(1R)-1-(4-fluorofenil)etil]-4-oxo-4,5-di- hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida

[960] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral 1-C partindo de ácido 6-(2,3-di-hidro-1H-inden-5-il)-4- oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 132A, 90,0 mg, 305 µmol), (1R)-1-(4-fluorofenil)etan-1-amina (42,4 mg, 305 µmol), HATU (145 mg, 381 µmol) e N,N-di-isopropiletilamina (130 µl, 760 µmol) em DMF (3,2 ml). A mistura de reação foi diretamente purificada por HPLC preparativa (Método P9) para fornecer o compos- to do título. Produção: 17,0 mg (12% de teoria, 91% de pureza). LC/EM [Método 3]: Rt = 2,00 min; EM (ESIpos): m/z = 417 [M+H]+. 1 H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,67 (br. s, 1H), 8,82 (d, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,50-7,42 (m, 3H), 7,38-7,32 (m, 2H), 7,18- 7,12 (m, 2H), 5,21-5,14 (m, 1H), 2,94-2,88 (m, 4H), 2,09-2,02 (m, 2H), 1,49 (d, 3H). Exemplo 1-99 N-[3-(4-Fluorofenil)-1-metilazetidin-3-il]-4-oxo-6-(5,6,7,8-tetra- hidronaftalen-2-il)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida

[961] O composto do título foi preparado de acordo com o procedi- mento geral 1-C partindo de ácido 4-oxo-6-(5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2- il)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 136A, 90,0 mg, 291 µmol), 3-(4-fluorofenil)-1-metilazetidin-3-amina (Intermediá- rio 46A, 52,4 mg, 291 µmol), HATU (138 mg, 364 µmol) e N,N-di- isopropiletilamina (130 µl, 730 µmol) em DMF (3,1 ml). A mistura de rea- ção foi diretamente purificada por HPLC preparativa (Método P7) para fornecer o composto do título. Produção: 26,0 mg (17% de teoria, 90% de pureza). LC/EM [Método 3]: Rt = 1,37 min; EM (ESIpos): m/z = 472 [M+H]+. 1 H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,67 (br. s, 1H), 9,41 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,66-7,58 (m, 2H), 7,49-7,42 (m, 2H), 7,33-7,31 (m, 1H), 7,20-7,12 (m, 3H), 3,69 (d, 2H), 3,45 (d, 2H), 2,77 (br. dd, 4H), 2,32 (s, 3H), 1,79-1,73 (m, 4H). Exemplo 1-100 N-[(1R)-1-(4-Fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-oxo-6-(5,6,7,8-tetra- hidronaftalen-2-il)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida

[962] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral 1-C partindo de ácido 4-oxo-6-(5,6,7,8-tetra- hidronaftalen-2-il)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (In- termediário 136A, 90,0 mg, 291 µmol), (3R)-3-amino-3-(4- fluorofenil)propan-1-ol (49,2 mg, 291 µmol), HATU (138 mg, 364 µmol) e N,N-di-isopropiletilamina (130 µl, 730 µmol) em DMF (3,1 ml). A mis- tura de reação foi diretamente purificada por HPLC preparativa (Méto- do P9) para fornecer o composto do título. Produção: 32,5 mg (23% de teoria, 95% de pureza). LC/EM [Método 3]: Rt = 1,83 min; EM (ESIpos): m/z = 461 [M+H]+.

H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,66 (br. s, 1H), 8,87 (d, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,49-7,41 (m, 4H), 7,33 (d, 1H), 7,20-7,11 (m, 3H), 5,21- 5,15 (m, 1H), 4,62 (t, 1H), 3,48-3,37 (m, 2H), 2,81-2,73 (m, 4H), 2,11- 2,01 (m, 1H), 1,96-1,87 (m, 1H), 1,80-1,72 (m, 4H). Exemplo 1-101 N-[(1R)-1-(4-Fluorofenil)etil]-4-oxo-6-(5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)- 4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida

[963] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral 1-C partindo de ácido 4-oxo-6-(5,6,7,8-tetra- hidronaftalen-2-il)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (In- termediário 136A, 90,0 mg, 291 µmol), (1R)-1-(4-fluorofenil)etan-1- amina (40,5 mg, 291 µmol), HATU (138 mg, 364 µmol) e N,N-di- isopropiletilamina (130 µl, 730 µmol) em DMF (3,1 ml). A mistura de reação foi diretamente purificada por HPLC preparativa (Método P7) para fornecer o composto do título. Produção: 18,0 mg (14% de teor- ia). LC/EM [Método 7]: Rt = 1,10 min; EM (ESIpos): m/z = 431 [M+H]+. 1 H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,65 (s, 1H), 8,80 (d, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,48-7,42 (m, 4H), 7,36 (d, 1H), 7,18-7,12 (m, 3H), 5,21- 5,14 (m, 1H), 2,81-2,73 (m, 4H), 1,79-1,73 (m, 4H), 1,49 (d, 3H). Exemplo 1-102 N-[(1R)-1-(4-Fluorofenil)etil]-6-(4-metil-3,4-di-hidro-2H-1,4-benzoxazin-6- il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazin-2-carboxamida

[964] Ácido 6-(4-Metil-3,4-di-hidro-2H-1,4-benzoxazin-6-il)-4-oxo- 4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 31A, 200 mg, 55% de pureza, 337 µmol) foi dissolvido em DMF (8,0 ml). N,N-Di- isopropiletilamina (180 µl, 1,0 mmol), HATU (141 mg, 371 µmol) e (1R)-1- (4-fluorofenil)etanamina (46,9 mg, 337 µmol) foram adicionados in this order, e a mistura foi agitada durante a noite em temperature ambeinte.

LC/EM indicou formação de produto insuficiente, desse modo mais (1R)- 1-(4-fluorofenil)etanamina (9,4 mg, 67,4 µmol) foi adicionada, e a mistura de reação foi também agitada em RT durante o final de semana.

A for- mação do produto foi ainda insuficiente, desse modo mais HATU (70 mg, 186 µmol) e (1R)-1-(4-fluorofenil)etanamina (23,5 mg, 168 µmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada durante mais 4 h.

Em seguida, a mis- tura de reação foi dividida entre água e diclorometano.

A camada orgâni- ca foi recuperada, e a fase aquosa foi extraída com diclorometano.

As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secadas so- bre sulfato de sódio.

A remoção do solvente sob pressão reduzida forne- ceu 592,3 mg de produto cru que foi dissolvido em DMSO e purificada por HPLC preparativa (Método P13; gradiente: A 30% / B 70% a A 0% / B 100% em 7 min, 150 ml/min, dois ciclos). A combinação e liofilização das frações apropriadas forneceram o composto do título.

Produção: 146,5 mg (97% de teoria). LC/EM [Método 34]: Rt = 1,15 min; EM (ESIpos): m/z = 448 [M+H]+. 1 H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,63 (s, 1H), 8,81 (d, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,42-7,49 (m, 2H), 7,34 (s, 1H), 7,10-7,19 (m, 2H), 7,03 (d, 1H), 6,96 (dd, 1H), 6,75 (d, 1H), 5,17 (dq, 1H), 4,22-4,30 (m, 2H), 3,24- 3,33 (m, 2H), 2,92 (s, 3H), 1,49 (d, 3H). Exemplo 1-103 N-(3,4-Dimetoxibenzil)-6-(2-naftil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]- pirazin-2-carboxamida

[965] Ácido 6-(2-naftil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- carboxílico (Intermediário 3A, 200 mg, 655 µmol) foi dissolvido em DMF (10 ml). HATU (274 mg, 721 µmol) e N,N-di-isopropiletilamina (340 µl, 2,0 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada em RT durante 1 h.

Em seguida, 1-(3,4-dimetoxifenil)metanamina (110 mg, 655 µmol) foi adicionada, e a mistura foi também agitada em RT du- rante a noite.

Depois disso, a mistura de reação foi dividida entre água e diclorometano.

A camada orgânica foi recuperada, e a fase aquosa foi extraída com diclorometano.

As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secadas sobre sulfato de sódio.

A remoção do solvente sob pressão reduzida forneceu 353 mg de produto cru que foi dissolvido em DMSO e purificado por HPLC preparativa (Método P12; gradiente: A 85% / B 15% a A 0% / B 100% em 7 min, 150 ml/min, dois ciclos). A combinação e liofilização das frações apropria- das forneceram o composto do título.

Produção: 47 mg (15% de teor- ia). LC/EM [Método 34]: Rt = 1,11 min; EM (ESIpos): m/z = 455 [M+H]+. 1 H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,89 (br. s, 1H), 8,94 (t, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,95-8,00 (m, 2H), 7,87 (dd, 1H), 7,56-7,63 (m, 2H), 7,40 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,86 (dd, 1H), 4,42 (d, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,72 (s, 3H). Exemplo 1-104 N-[1-(6-Metoxipiridin-3-il)etil]-6-(2-naftil)-4-oxo-5H-pirazolo[1,5-a]pirazina- 2-carboxamida

[966] Ácido 6-(2-naftil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- carboxílico (Intermediário 3A, 200 mg, 655 µmol) foi dissolvido em DMF (10,0 ml). N,N-Di-isopropiletilamina (340 µl, 2,0 mmol), HATU (274 mg, 721 µmol) e 1-(6-metoxipiridin-3-il)etanamina (99,7 mg, 655 µmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada em RT durante a noite. Em seguida, a mistura de reação foi dividida entre água e diclorometano. A camada orgânica foi recuperada, e a fase aquosa foi extraída com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secadas sobre sulfato de sódio. A remoção do solvente sob pressão reduzida for- neceu 537 mg de produto cru que foi dissolvido em DMSO e purificada por HPLC preparativa (Método P13; gradiente: A 70% / B 30% a A 30% / B 70% em 6 min, 150 ml/min, três ciclos). A combinação e liofilização das frações apropriadas forneceu o composto do título. Produção: 122,7 mg (41% de teoria). LC/EM [Método 34]: Rt = 1,13 min; EM (ESIpos): m/z = 440 [M+H]+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,89 (br. s, 1H), 8,89 (d, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,95-8,01 (m, 2H), 7,86 (dd, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,56-7,63 (m, 2H), 7,40 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 5,17 (dq, 1H), 3,82 (s, 3H), 1,51 (d, 3H). Exemplo 1-105 N-[(1R)-1-(4-Fluorofenil)etil]-4-oxo-6-(quinolin-2-il)-4,5-di-hidropirazolo- [1,5-a]pirazina-2-carboxamida

[967] Uma solução de ácido 4-oxo-6-(quinolin-2-il)-4,5-di-hidro-

pirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 167A, 50,0 mg, 88% de pureza, 144 µmol) e (1R)-1-(4-fluorofenil)etan-1-amina (29 µl, 220 µmol) em piridina (500 µl) foi tratada com T3P (50% em acetato de etila, 260 µl, 430 µmol) em RT e em seguida, aquecida para 50°C du- rante 45 min. Depois disso, a mistura de reação foi diluída com 2 ml de diclorometano e filtrada. O sólido foi lavado com diclorometano, água e acetona e secado sob vácuo elevado para fornecer o produto do título. Produção: 36,1 mg (59% de teoria). LC/EM [Método 3]: Rt = 1,89 min; EM (ESIpos): m/z = 428 [M+H]+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,10 (br. s, 1H), 8,91-8,85 (m, 2H), 8,54 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,86 (t, 1H), 7,68 (t, 1H), 7,51-7,45 (m, 3H), 7,16 (t, 2H), 5,20 (quin, 1H), 1,51 (d, 3H). Exemplo 1-106 N-[1-(6-Metoxipiridin-3-il)etil]-4-oxo-6-(quinolin-2-il)-4,5-di-hidropirazolo- [1,5-a]pirazina-2-carboxamida

[968] Uma solução de ácido 4-oxo-6-(quinolin-2-il)-4,5-di-hidro- pirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 167A, 50,0 mg, 88% de pureza, 144 µmol) e 1-(6-metoxipiridin-3-il)etan-1-amina (32,8 mg, 215 µmol) em piridina (500 µl) foi tratada com T3P (50% em acetato de etila, 260 µl, 430 µmol) em RT e em seguida, aquecida para 50°C durante 30 min. Depois disso, a mistura de reação foi diluída com 2 ml de diclorome- tano e filtrada. O sólido foi lavado com diclorometano, água e acetona e secado sob vácuo elevado para fornecer o produto do título. Produção: 38,1 mg (60% de teoria). LC/EM [Método 7]: Rt = 0,90 min; EM (ESIpos): m/z = 441 [M+H]+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,10 (s, 1H), 8,91-8,85 (m,

2H), 8,54 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,22-8,16 (m, 2H), 8,05 (d, 1H), 7,85 (t, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,68 (t, 1H), 7,48 (s, 1H), 6,81 (d, 1H), 5,18 (quin, 1H), 3,83 (s, 3H), 1,53 (d, 3H). Exemplo 1-107 6-(4-cloro-3-metilfenil)-N-[1-(6-metoxipiridin-3-il)etil]-4-oxo-4,5-di-hidro- pirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida

[969] Uma solução de ácido 6-(4-cloro-3-metilfenil)-4-oxo-4,5-di- hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 170A, 50,0 mg, 165 µmol) e 1-(6-metoxipiridin-3-il)etan-1-amina (37,6 mg, 247 µmol) foi tratada com T3P (50% in acetato de etila, 290 µl, 490 µmol) em RT e em seguida, aquecida para 50°C durante 30 min. Depois disso, a mistura de reação foi diretamente purificada por cromatografia sobre sílica-gel (eluente: 0 a 10% de metanol em diclorometano) para forne- cer o composto do título. Produção: 47,1 mg (65% de teoria). LC/EM [Método 3]: Rt = 1,75 min; EM (ESIpos): m/z = 438 [M+H]+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,71 (br. s, 1H), 8,83 (d, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,81-7,76 (m, 2H), 7,62-7,56 (m, 1H), 7,56- 7,52 (m, 1H), 7,37 (s, 1H), 6,80 (d, 1H), 5,16 (quin, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 1,51 (d, 3H). Exemplo 1-108 6-(5-Fluoro-2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-6-il)-N-[(1R)-1-(6-metoxipiridin- 3-il)etil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida

[970] Uma solução de ácido 6-(5-fluoro-2,3-di-hidro-1,4-

benzodioxin-6-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 177A, 45,0 mg, 97% de pureza, 132 µmol) e cloridrato de (1R)-1-(6-metoxipiridin-3-il)etan-1-amina (Intermediário 178A, 44,5 mg, 198 µmol) em piridina (1,0 ml) foi tratada com T3P (50% in acetato de etila, 230 µl, 400 µmol) em RT e em seguida, aquecida para 50°C durante 30 min. Mais três equivalentes de T3P foram adicionados, e a mistura foi também agitada durante 30 min a 90°C. Após resfriamento, a mistura de reação foi diretamente purificada por cromatografia sobre sílica-gel eluindo com diclorometano/0 a 10% de metanol para fornecer o composto do título. Produção: 26,3 mg (43% de teoria). LC/EM [Método 7]: Rt = 0,80 min; EM (ESIpos): m/z = 466 [M+H]+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,60 (br. s, 1H), 8,84 (br. d, 1H), 8,18 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,31-7,24 (m, 1H), 7,16- 7,08 (m, 1H), 6,83 (dd, 1H), 6,79 (d, 1H), 5,15 (quin, 1H), 4,35 (s, 4H), 3,82 (s, 3H), 1,50 (d, 3H). Exemplo 1-109 N-[(1S)-2-(Dimetilamino)-1-feniletil]-6-(5-fluoro-2,3-di-hidro-1,4- benzodioxin-6-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- carboxamida

[971] Uma solução de ácido 6-(5-fluoro-2,3-di-hidro-1,4- benzodioxin-6-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 177A, 45,0 mg, 97% de pureza, 132 µmol) e (1S)-N2,N2-di- metil-1-feniletano-1,2-diamina (32,5 mg, 198 µmol) em piridina (1 ml) foi tratada com T3P (50% em acetato de etila, 230 µl, 400 µmol) em RT e em seguida, aquecida para 90°C durante 30 min. Após resfriamento, a mistura de reação foi diretamente purificada por cromatografia sobre síli- ca-gel eluindo com diclorometano/0 a 10% de metanol para fornecer o composto do título. Produção: 35,0 mg (56% de teoria). LC/EM [Método 7]: Rt = 0,62 min; EM (ESIpos): m/z = 478 [M+H]+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,69 (br. s, 1H), 8.67 (br. d, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,42 (d, 2H), 7,35-7,29 (m, 3H), 7,26-7,21 (m, 1H), 7,07 (t, 1H), 6,85 (dd, 1H), 5,17-5,10 (m, 1H), 4,36 (s, 4H), 2,85 (br. t, 1H), 2,41 (br. dd, 1H), 2,21 (s, 6H). Exemplo 1-110 N-(2,2-Difluoro-1-feniletil)-6-(5-fluoro-2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-6-il)-4- oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida

[972] Uma solução de ácido 6-(5-fluoro-2,3-di-hidro-1,4- benzodioxin-6-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 177A, 43,0 mg, 97% de pureza, 126 µmol), 2,2-difluoro- 1-feniletan-1-amina (29,7 mg, 189 µmol) e N,N-di-isopropiletilamina (59 µl, 340 µmol) em DMF (1,1 ml) foi tratada com HATU (95,8 mg, 252 µmol) e agitada em RT durante 18 h. A mistura de reação foi em se- guida, tratada com água e extraída com acetato de etila três vezes. A fase orgânica foi evaporada, e o resíduo foi purificado por HPLC pre- parativa [Cromatorex C-18, 125 x 30 mm; eluente: gradiente de aceto- nitrila/água (+ 0,2% de amônia)]. O material desse modo obtido foi também purificado por cromatografia sobre sílica-gel eluindo com di- clorometano/0 a 10% de metanol para fornecer o composto do título. Produção: 26 mg (43% de teoria). LC/EM [Método 7]: Rt = 0,92 min; EM (ESIpos): m/z = 471 [M+H]+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,73 (br. s, 1H), 9,31 (d, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,56 (d, 2H), 7,43-7,33 (m, 4H), 7,07 (t, 1H), 6,85 (dd, 1H), 6,57-6,22 (m, 1H), 5,51-5,41 (m, 1H), 4,36 (s, 4H). Exemplo 1-111

7-Fluoro-6-(5-fluoro-2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-6-il)-N-[(1R)-1-(6- metoxipiridin-3-il)etil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- carboxamida

[973] Uma solução de ácido 7-fluoro-6-(5-fluoro-2,3-di-hidro-1,4- benzodioxin-6-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 181A, 11,0 mg, 94% de pureza, 29,6 µmol), cloridrato de (1R)-1-(6-metoxipiridin-3-il)etan-1-amina (Intermediário 178A, 6,14 mg, 32,6 µmol) e N,N-di-isopropiletilamina (19 µl, 110 µmol) em DMF (1,0 ml) foi tratada com HATU (22,5 mg, 59,2 µmol) e agitada em RT du- rante 18 h. A mistura de reação foi em seguida, tratada com água e diretamente purificada por HPLC preparativa [Cromatorex C-18, 125 x 30 mm; eluente: gradiente de acetonitrila/água (+ 0,2% de amônia)]. O material desse modo obtido foi também purificado por cromatografia sobre sílica-gel eluindo com diclorometano/0-10% metanol para forne- cer o composto do título. Produção: 5,80 mg (41% de teoria.). LC/EM [Método 3]: Rt = 1,54 min; EM (ESIpos): m/z = 484 [M+H]+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,68 (br. s, 1H), 9,01 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), 7,79 (dd, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,05 (t, 1H), 6,90 (dd, 1H), 6,79 (d, 1H), 5,17 (quin, 1H), 4,37 (s, 4H), 3,82 (s, 3H), 1,52 (d, 3H). Exemplo 1-112 6-(3,4-Di-hidro-1H-2-benzopiran-7-il)-N-[(1R)-1-(4-fluorofenil)etil]-4-oxo- 4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida

[974] O composto do título foi preparado de acordo com o procedi- mento geral 1-B partindo de ácido 6-(3,4-di-hidro-1H-2-benzopiran-7-il)-4- oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 66A, 100 mg, 321 µmol), (1R)-1-(4-fluorofenil)etan-1-amina (43 µl, 320 µmol), CDI (104 mg, 642 µmol) e DMAP (19,6 mg, 161 µmol) em N- metilpirrolidona (4,6 ml). Após resfriar para RT, a mistura foi diretamente purificada por HPLC preparativa (Método P2) para fornecer o composto do título. Produção: 103 mg (74% de teoria). LC/EM [Método 3]: Rt = 1,71 min; EM (ESIpos): m/z = 433 [M+H]+. 1 H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,69 (s, 1H), 8,81 (d, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,54 (dd, 1H), 7,48-7,42 (m, 3H), 7,37 (d, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,18-7,12 (m, 2H), 5,21-5,14 (m, 1H), 4,73 (s, 2H), 3,91 (t, 2H), 2,83 (t, 2H), 1,49 (d, 3H). Exemplo 1-113 N-[(1R)-1-(4-Fluorofenil)-3-hidroxipropil]-6-(5-metilquinolin-3-il)-4-oxo- 4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida

[975] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral 1-B partindo de ácido 6-(5-metilquinolin-3-il)-4-oxo-4,5- di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 224A, 100 mg, 312 µmol), (3R)-3-amino-3-(4-fluorofenil)propan-1-ol (58,1 mg, 343 µmol), CDI (55,7 mg, 343 µmol) e DMAP (19,1 mg, 156 µmol) em N- metilpirrolidona (2,6 ml). Após resfriar para RT, a mistura foi direta- mente purificada por HPLC preparativa (Método P2) para fornecer o composto do título. Produção: 32,9 mg (22% de teoria). LC/EM [Método 3]: Rt = 1,49 min; EM (ESIpos): m/z = 472 [M+H]+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12,09 (s, 1H), 9,28 (d, 1H), 8,93

(d, 1H), 8,86 (d, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,72 (dd, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,48-7,42 (m, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,20-7,13 (m, 2H), 5,24-5,17 (m, 1H), 3,47-3,40 (m, 2H), 2,77 (s, 3H), 2,13-2,04 (m, 1H), 1,98-1,89 (m, 1H). Exemplo 1-114 N-[(1R)-3-Hidróxi-1-fenilpropil]-6-(5-metilquinolin-3-il)-4-oxo-4,5-di-hidro- pirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida

[976] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral 1-B partindo de ácido 6-(5-metilquinolin-3-il)-4-oxo-4,5- di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 224A, 100 mg, 312 µmol), (3R)-3-amino-3-fenilpropan-1-ol (51,9 mg, 343 µmol), CDI (55,7 mg, 343 µmol) e DMAP (19,1 mg, 156 µmol) em N- metilpirrolidona (2,6 ml). Após resfriar para RT, a mistura foi direta- mente purificada por HPLC preparativa (Método P2) para fornecer o composto do título. Produção: 18,9 mg (13% de teoria). LC/EM [Método 3]: Rt = 1,46 min; EM (ESIpos): m/z = 454 [M+H]+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12,09 (s, 1H), 9,29 (d, 1H), 8,91-8,84 (m, 2H), 8,45 (s, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,73 (dd, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,47-7,38 (m, 3H), 7,37-7,31 (m, 2H), 7,28-7,21 (m, 1H), 5,24-5,14 (m, 1H), 3,51-3,34 (m, 2H), 2,77 (s, 3H), 2,15-2,02 (m, 1H), 2,01-1,90 (m, 1H). Exemplo 1-115 N-[2-[Etil(2-hidroxietil)amino]-1-feniletil]-6-(5-metil-3-quinolil)-4-oxo-5H- pirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida

[977] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral 1-A partindo de ácido 6-(5-metilquinolin-3-il)-4-oxo-4,5- di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 224A, 80,0 mg, 250 µmol), (rac)-2-[(2-amino-2-feniletil)etilamino]etanol (Intermedi- ário 85A, 57,2 mg, 275 µmol), HATU (114 mg, 300 µmol) e N,N-di- isopropiletilamina (130 µl, 750 µmol) em N-metilpirrolidona (2,9 ml). Após resfriar para RT, a mistura de reação foi diluída com DMSO e purificada por HPLC preparativa duas vezes (primeiro, Método P5, em seguida, Método P7) para fornecer o composto do título. Produção: 38,5 mg (31% de teoria). LC/EM [Método 3]: Rt = 1,13 min; EM (ESIpos): m/z = 511 [M+H]+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12,08 (br. s, 1H), 9,28 (d, 1H), 8,85 (d, 1H), 8.67 (d, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,72 (dd, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,45-7,39 (m, 3H), 7,37-7,30 (m, 2H), 7,28-7,21 (m, 1H), 5,15- 5,08 (m, 1H), 4,33 (t, 1H), 3,51-3,39 (m, 2H), 2,98-2,86 (m, 1H), 2,83- 2,74 (m, 4H), 2,64-2,56 (m, 4H), 0,94 (t, 3H). Exemplo 1-116 N-[4-(4-Fluorofenil)-1-metilpiperidin-4-il]-6-(naftalen-2-il)-4-oxo-3- (trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida

[978] O composto do título foi preparado de acordo com o procedi- mento geral 1-A partindo de ácido 6-(naftalen-2-il)-4-oxo-3-(trifluorometil)- 4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 35A, 70,0 mg, 188 µmol), 4-(4-fluorofenil)-1-metilpiperidin-4-amina (Intermediário 184A, 78,1 mg, 375 µmol), HATU (85,6 mg, 230 µmol) e N,N-di- isopropiletilamina (98 µl, 560 µmol) em N-metilpirrolidona (3,0 ml). Após resfriar para RT, a mistura foi diretamente purificada por HPLC preparati- va (Método P2). As frações contendo o produto foram combinadas e liofi- lizadas. O material desse modo obtido foi eluído sobre resina StratoSphe- res™ PL-HCO3 MP para fornecer o composto do título. Produção: 57,0 mg (54% de teoria). LC/EM [Método 3]: Rt = 1,34 min; EM (ESIpos): m/z = 564 [M+H]+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12,21 (br. s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,44 (s, 2H), 8,06-7,92 (m, 4H), 7,64-7,58 (m, 2H), 7,54-7,47 (m, 2H), 7,20-7,13 (m, 2H), 2,71-2,60 (m, 2H), 2,46-2,42 (m, 2H), 2,37-2,24 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,01-1,88 (m, 2H). Exemplo 1-117 6-(2-naftil)-4-oxo-N-[1-[5-(2,2,2-trifluoroetóxi)pirazin-2-il]etil]-3- (trifluorometil)-5H-pirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida

[979] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral 1-A partindo de ácido 6-(naftalen-2-il)-4-oxo-3- (trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Inter- mediário 35A, 100 mg, 268 µmol), 1-[5-(2,2,2-trifluoroetóxi)pirazin-2- il]etan-1-amina (71,1 mg, 321 µmol), HATU (122 mg, 321 µmol) e N,N- di-isopropiletilamina (140 µl, 800 µmol) em N-metilpirrolidona (3,1 ml). Após resfriar para RT, a mistura foi diretamente purificada por HPLC preparativa (Método P2) para fornecer o composto do título. Produção: 80,2 mg (52% de teoria). LC/EM [Método 3]: Rt = 2,12 min; EM (ESIpos): m/z = 577 [M+H]+.

H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12,24 (s, 1H), 9,32 (d, 1H), 8,49 (d, 1H), 8,42-8,39 (m, 2H), 8,30 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,02-7,97 (m, 2H), 7,89 (dd, 1H), 7,64-7,59 (m, 2H), 5,29-5,21 (m, 1H), 5,06 (q, 2H), 1,52 (d, 3H). Exemplo 1-118 N-[2-(3,5-Diclorofenóxi)-1-metiletil]-6-(2-naftil)-4-oxo-3-(trifluorometil)- 5H-pirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida

[980] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral 1-A partindo de ácido 6-(naftalen-2-il)-4-oxo-3- (trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Inter- mediário 35A, 100 mg, 268 µmol), 1-(3,5-diclorofenóxi)propan-2-amina (70,8 mg, 321 µmol), HATU (122 mg, 321 µmol) e N,N-di- isopropiletilamina (140 µl, 800 µmol) em N-metilpirrolidona (3,1 ml). Após resfriar para RT, a mistura foi diretamente purificada por HPLC preparativa (Método P2) para fornecer o composto do título. Produção: 67,4 mg (44% de teoria). LC/EM [Método 7]: Rt = 1,26 min; EM (ESIpos): m/z = 575 [M+H]+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12,23 (s, 1H), 8,86 (d, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,02-7,97 (m, 2H), 7,88 (dd, 1H), 7,65-7,58 (m, 2H), 7,19-7,16 (m, 1H), 7,09-7,05 (m, 2H), 4,41-4,31 (m, 1H), 4,07 (d, 2H), 1,25 (d, 3H). Exemplo 1-119 3-cloro-N-[3-(4-fluorofenil)-1-metilazetidin-3-il]-6-(naftalen-2-il)-4-oxo- 4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida

[981] O composto do título foi preparado de acordo com o procedi- mento geral 1-A partindo de ácido 3-cloro-6-(naftalen-2-il)-4-oxo-4,5-di- hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 142A, 100 mg, 294 µmol), 3-(4-fluorofenil)-1-metilazetidin-3-amina (Intermediário 46A, 58,4 mg, 324 µmol), HATU (134 mg, 353 µmol) e N,N-di- isopropiletilamina (150 µl, 880 µmol) em DMF (2,1 ml). Após resfriar para RT, a mistura foi vertida em água (100 ml). O precipitado foi coletado por filtragem, lavado com água e secado. O sólido material foi dissolvido em diclorometano e metanol e purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel básica (eluente: gradiente de metanol em diclorometano) para fornecer o composto do título. Produção: 62,2 mg (41% de teoria). LC/EM [Método 3]: Rt = 1,31 min; EM (ESIpos): m/z = 502 [M+H]+. 1 H-RMN (600 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,88 (br. s, 1H), 9,45 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,04 (d, 1H), 8,02-7,97 (m, 2H), 7,87 (dd, 1H), 7,66-7,59 (m, 4H), 7,21-7,14 (m, 2H), 3,70 (d, 2H), 3,50-3,41 (m, 2H), 2,33 (s, 3H). Exemplo 1-120 3-cloro-N-[(1R)-1-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-6-(naftalen-2-il)-4-oxo- 4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida

[982] O composto do título foi preparado de acordo com o procedi- mento geral 1-A partindo de ácido 3-cloro-6-(naftalen-2-il)-4-oxo-4,5-di- hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 142A, 100 mg,

294 µmol), (3R)-3-amino-3-(4-fluorofenil)propan-1-ol (59,8 mg, 353 µmol), HATU (134 mg, 353 µmol) e N,N-di-isopropiletilamina (150 µl, 880 µmol) em DMF (2,1 ml). Após resfriar para RT, a mistura foi vertida em água (100 ml). O precipitado foi coletado por filtragem, lavado com água/acetonitrila (1:1) e secado. O sólido material foi dissolvido em diclo- rometano e metanol e purificado por cromatografia de coluna em sílica- gel básica (eluente: gradiente de metanol em diclorometano) para forne- cer o composto do título. Produção: 23,8 mg (16% de teoria). LC/EM [Método 3]: Rt = 1,76 min; EM (ESIneg): m/z = 489 [M-H]. 1 H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,89 (br. s, 1H), 8,95 (d, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,03 (d, 1H), 8,01-7,96 (m, 2H), 7,87 (dd, 1H), 7,63-7,58 (m, 2H), 7,47-7,43 (m, 2H), 7,20-7,14 (m, 2H), 5,21-5,15 (m, 1H), 4,64 (t, 1H), 3,49-3,38 (m, 2H), 2,10-2,01 (m, 1H), 1,96-1,88 (m, 1H). Exemplo 1-121 N-[(1R)-1-(4-Fluorofenil)-3-hidroxipropil]-6-[3-metil-4-(trifluorometil)fenil]- 4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida

[983] O composto do título foi preparado de acordo com o procedi- mento geral 1-A partindo de ácido 6-[3-metil-4-(trifluorometil)fenil]-4-oxo- 4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 200A, 50,0 mg, 148 µmol), (3R)-3-amino-3-(4-fluorofenil)propan-1-ol (30,1 mg, 178 µmol), HATU (67,6 mg, 178 µmol) e N,N-di-isopropiletilamina (77 µl, 440 µmol) em DMF (1,3 ml). Após resfriar para RT, a mistura de reação foi diluída com DMSO (2,0 ml) e purificada por HPLC preparativa duas ve- zes (primeiro Método P2, em seguida, Método P7) para fornecer o com- posto do título. Produção: 37,4 mg (51% de teoria). LC/EM [Método 3]: Rt = 1,75 min; EM (ESIpos): m/z = 489 [M+H]+.

H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,82 (s, 1H), 8,90 (d, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,80-7,76 (m, 2H), 7,47-7,42 (m, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,18-7,13 (m, 2H), 5,22-5,16 (m, 1H), 4,64 (t, 1H), 3,47-3,35 (m, 2H), 2,11-2,03 (m, 1H), 1,97-1,89 (m, 1H). Exemplo 1-122 6-(3,4-Dimetilfenil)-N-[(1R)-1-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-7-metil-4- oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida

[984] O composto do título foi preparado de acordo com o procedi- mento geral 1-C partindo de ácido 6-(3,4-dimetilfenil)-7-metil-4-oxo-3- (trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermedi- ário 151A, 100 mg, 274 µmol), (3R)-3-amino-3-(4-fluorofenil)propan-1-ol (55,6 mg, 328 µmol), HATU (125 mg, 328 µmol) e N,N-di- isopropiletilamina (140 µl, 820 µmol) em DMF (2,5 ml). Após resfriar para RT, a mistura de reação foi diluída com DMSO (2,0 ml) e purificada por HPLC preparativa (Método P11) para fornecer o composto do título. Produção: 67,2 mg (48% de teoria). LC/EM [Método 3]: Rt = 1,85 min; EM (ESIpos): m/z = 517 [M+H]+. 1 H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,86 (br. s, 1H), 9,18 (d, 1H), 7,44-7,38 (m, 2H), 7,31-7,27 (m, 2H), 7,24-7,21 (m, 1H), 7,21-7,16 (m, 2H), 5,17-5,12 (m, 1H), 4,58 (t, 1H), 3,48-3,34 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,32-2,27 (m, 6H), 2,02-1,95 (m, 1H), 1,89-1,82 (m, 1H). Exemplo 1-123 6-(3,4-Dimetilfenil)-N-[(1R)-1-(4-fluorofenil)etil]-7-metil-4-oxo-3- (trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida

[985] O composto do título foi preparado de acordo com o procedi- mento geral 1-C partindo de ácido 6-(3,4-dimetilfenil)-7-metil-4-oxo-3- (trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermedi- ário 151A, 100 mg, 274 µmol), (1R)-1-(4-fluorofenil)etan-1-amina (44 µl, 330 µmol), HATU (125 mg, 328 µmol) e N,N-di-isopropiletilamina (140 µl, 820 µmol) em DMF (2,5 ml). Após resfriar para RT, a mistura de reação foi diluída com DMSO (2,0 ml) e purificada por HPLC preparativa (Méto- do P11) para fornecer o composto do título. Produção: 65,5 mg (49% de teoria). LC/EM [Método 3]: Rt = 2,14 min; EM (ESIpos): m/z = 487 [M+H]+. 1 H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,86 (br. s, 1H), 9,20 (d, 1H), 7,46-7,41 (m, 2H), 7,31-7,26 (m, 2H), 7,26-7,21 (m, 1H), 7,21-7,16 (m, 2H), 5,19-5,12 (m, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,31-2,27 (m, 6H), 1,45 (d, 3H). Exemplo 1-124 3-(4-fluorofenil)-3-{[6-(naftalen-2-il)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidro- pirazolo[1,5-a]pirazina-2-carbonil]amino}azetidina-1-carboxilato de terc.- Butila

[986] O composto do título foi preparado de acordo com o procedi- mento geral 1-C partindo de ácido 6-(naftalen-2-il)-4-oxo-3-(trifluorometil)- 4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 35A, 701 mg, 1,88 mmol), 3-amino-3-(4-fluorofenil)azetidina-1-carboxilato de terc.- butila (Intermediário 103A, 500 mg, 1,88 mmol), HATU (892 mg, 2,35 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (820 µl, 4,7 mmol) em DMF (20 ml). A mistura de reação foi agitada em RT durante 6 dias e em seguida, em porções diretamente purificada por HPLC preparativa (Método P5) para fornecer o composto do título. Produção: 463 mg (40% de teoria). LC/EM [Método 3]: Rt = 2,20 min; EM (ESIpos): m/z = 566 [M+H-C4H8]+. 1 H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12,28 (br. s, 1H), 9,98 (s, 1H), 8,42-8,38 (m, 2H), 8,06 (d, 1H), 8,02-7,97 (m, 2H), 7,90 (dd, 1H), 7,64- 7,58 (m, 2H), 7,58-7,48 (m, 2H), 7,29-7,22 (m, 2H), 4,37-4,25 (m, 2H), 4,25-4,09 (m, 2H), 1,42 (s, 9H). Exemplo 1-125 Cloridrato de N-[3-(4-Fluorofenil)azetidin-3-il]-6-(naftalen-2-il)-4-oxo-3- (trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida x HCl

[987] Uma solução de 3-(4-fluorofenil)-3-{[6-(naftalen-2-il)-4-oxo-3- (trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- carbonil]amino}azetidina-1-carboxilato de terc.-butila (Exemplo 1-124, 460 mg, 740 µmol) em dioxano (2,0 ml) foi tratada com cloreto de hidro- gênio (2,0 ml, solução a 4,0 M em dioxano, 8,0 mmol) em RT. A mistura foi agitada durante a noite e em seguida, evaporada para fornecer o pro- duto cru que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. Produção: 464 mg (quant.). LC/EM [Método 4]: Rt = 1,35 min; EM (ESIpos): m/z = 522 [M+H]+. 1 H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9,87 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,02-7,97 (m, 2H), 7,91 (dd, 1H), 7,67-7,54 (m, 4H), 7,29-7,20 (m, 2H), 4,16 (d, 2H), 3,93 (d, 2H). Exemplo 1-126 N-[1-Etil-3-(4-fluorofenil)azetidin-3-il]-6-(naftalen-2-il)-4-oxo-3-

(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida

[988] Uma mistura de cloridrato de N-[3-(4-fluorofenil)azetidin-3- il]-6-(naftalen-2-il)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]- pirazina-2-carboxamida (Exemplo 1-125, 50,0 mg, 89,6 µmol) e acetal- deído (100 µl, 1,8 mmol) em ácido acético (1,0 ml) foi agitada em RT durante 30 min. Em seguida, cianoboro-hidreto de sódio (16,9 mg, 269 µmol) foi adicionada, e a agitação foi continuada durante a noite. Me- tanol (1,0 ml) e ácido clorídrico (10 gotas, solução a 1,0 M) foram adi- cionados e após agitar durante 5 min em RT, a mistura foi diretamente purificada por HPLC preparativa (Método P11) para fornecer o com- posto do título. Produção: 26,0 mg (53% de teoria). LC/EM [Método 3]: Rt = 1,40 min; EM (ESIpos): m/z = 550 [M+H]+. 1 H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12,06 (br. s, 1H), 9,76 (s, 1H), 8,43-8,39 (m, 2H), 8,05 (d, 1H), 8,03-7,98 (m, 2H), 7,90 (dd, 1H), 7,67- 7,59 (m, 4H), 7,24-7,19 (m, 2H), 3,66 (d, 2H), 3,39 (d, 2H), 0,93 (t, 3H). Exemplo 1-127 N-[3-(4-Fluorofenil)-1-propilazetidin-3-il]-6-(naftalen-2-il)-4-oxo-3- (trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida

[989] Uma mistura de cloridrato de N-[3-(4-fluorofenil)azetidin-3- il]-6-(naftalen-2-il)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]- pirazina-2-carboxamida (Exemplo 1-125, 50,0 mg, 89,6 µmol) e propi- onaldeído (130 µl, 1,8 mmol) em ácido acético (1,0 ml) foi agitada em RT durante 30 min. Em seguida, cianoboro-hidreto de sódio (16,9 mg,

269 µmol) foi adicionado, e a agitação foi continuada durante a noite. Metanol (1,0 ml) e ácido clorídrico (10 gotas, solução a 1,0 M) foram adicionados e após agitar durante 5 min em RT, a mistura foi direta- mente purificada por HPLC preparativa (Método P11) para fornecer o composto do título. Produção: 35,0 mg (69% de teoria). LC/EM [Método 3]: Rt = 1,44 min; EM (ESIpos): m/z = 564 [M+H]+. 1 H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12,26 (br. s, 1H), 9,76 (s, 1H), 8,41 (s, 2H), 8,05 (d, 1H), 8,03-7,97 (m, 2H), 7,90 (dd, 1H), 7,67-7,59 (m, 4H), 7,25-7,19 (m, 2H), 3,66 (d, 2H), 3,40 (d, 2H), 2,47-2,43 (m, 2H), 1,39-1,30 (m, 2H), 0,88 (t, 3H). Exemplo 1-128 N-[3-(4-Fluorofenil)-1-(2-metilpropil)azetidin-3-il]-6-(naftalen-2-il)-4-oxo- 3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida

[990] Uma mistura de cloridrato de N-[3-(4-fluorofenil)azetidin-3- il]-6-(naftalen-2-il)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]- pirazina-2-carboxamida (Exemplo 1-125, 50,0 mg, 89,6 µmol) e isobuti- raldeído (98 µl, 1,1 mmol) em ácido acético (1,0 ml) foi agitada em RT durante 30 min. Em seguida, cianoboro-hidreto de sódio (16,9 mg, 269 µmol) foi adicionada, e a agitação foi continuada durante a noite. Me- tanol (1,0 ml) e ácido clorídrico (10 gotas, solução a 1,0 M) foram adi- cionados e após agitar durante 5 min em RT, a mistura foi diretamente purificada por HPLC preparativa (Método P11) para fornecer o com- posto do título. Produção: 30,0 mg (56% de teoria). LC/EM [Método 3]: Rt = 1,50 min; EM (ESIpos): m/z = 578 [M+H]+. 1 H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12,26 (br. s, 1H), 9,77 (s, 1H), 8,41 (s, 2H), 8,05 (d, 1H), 8,03-7,98 (m, 2H), 7,90 (dd, 1H), 7,69-7,64

(m, 2H), 7,64-7,60 (m, 2H), 7,25-7,20 (m, 2H), 3,66 (d, 2H), 3,42 (d, 2H), 2,33-2,29 (m, 2H), 1,63-1,55 (m, 1H), 0,88 (d, 6H). Exemplo 1-129 6-(3-cloro-4-metilfenil)-N-(3,4-dimetoxibenzil)-7-metil-4-oxo-4,5-di-hidro- pirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida

[991] Ácido 6-(3-cloro-4-metilfenil)-7-metil-4-oxo-4,5-di-hidro- pirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 185A, 200 mg, 629 µmol) foi dissolvido em DMF (15,0 ml). N,N-Di-isopropiletilamina (330 µl, 1,9 mmol), HATU (263 mg, 692 µmol) e 1-(3,4-dimetoxifenil)metan- amina (105 mg, 629 µmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada em RT durante a noite. Em seguida, a mistura de reação foi dividida entre água e diclorometano. A camada orgânica foi recuperada, e a fase aquosa foi extraída com diclorometano. As fases orgânicas com- binadas foram lavadas com salmoura e secadas sobre sulfato de só- dio. A remoção do solvente sob pressão reduzida forneceu 650 mg de produto cru que foi dissolvido em DMSO e purificado por HPLC prepa- rativa (Método P13; gradiente: A 70% / B 30% a 30% / B 70% em 5 min, 150 ml/min, três ciclos). Combinação e liofilização das frações apropriadas forneceram o composto do título. Produção: 263 mg (89% de teoria). LC/EM [Método 34]: Rt = 1,18 min; (ESIpos): m/z = 467 [M+H]+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,56 (br. s, 1H), 8,93 (t, 1H), 7,47-7,61 (m, 2H), 7,36-7,42 (m, 2H), 6,97 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,86 (dd, 1H), 4,42 (d, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,37 (s, 3H). Exemplo 1-130

N-[2-(3-Ciclopropil-1H-pirazol-1-il)etil]-6-(3,4-dimetilfenil)-7-metil-4-oxo- 3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida

[992] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral 1-C partindo de ácido 6-(3,4-dimetilfenil)-7-metil-4-oxo-3- (trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Inter- mediário 151A, 100 mg, 274 µmol), 2-(3-ciclopropil-1H-pirazol-1- il)etan-1-amina (45,5 mg, 301 µmol), HATU (125 mg, 328 µmol) e N,N- di-isopropiletilamina (140 µl, 820 µmol) em DMF (2,5 ml). A mistura de reação foi diluída com DMSO (1,0 ml), e a solução resultante foi dire- tamente purificada por HPLC preparativa (Método P11) para fornecer o composto do título. Produção: 45,3 mg (32% de teoria, 95% de pure- za). LC/EM [Método 3]: Rt = 1,89 min; EM (ESIpos): m/z = 499 [M+H]+. 1 H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,85 (s, 1H), 8,81 (t, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,31-7,26 (m, 2H), 7,26-7,22 (m, 1H), 5,91 (d, 1H), 4,18 (t, 2H), 3,64-3,59 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,31-2,28 (m, 6H), 1,87-1,82 (m, 1H), 0,84-0,80 (m, 2H), 0,63-0,59 (m, 2H). Exemplo 1-131 3-Ciclopropil-N-[(1R)-1-(4-fluorofenil)etil]-6-[3-metil-4-(trifluorometil)fenil]- 4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida

[993] O composto do título foi preparado de acordo com o procedi-

mento geral 1-C partindo de ácido 3-ciclopropil-6-[3-metil-4- (trifluorometil)fenil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 191A, 70,0 mg, 186 µmol), (1R)-1-(4-fluorofenil)etan-1- amina (25,8 mg, 186 µmol), HATU (88,2 mg, 232 µmol) e N,N-di- isopropiletilamina (81 µl, 460 µmol) em DMF (3,0 ml). A mistura de rea- ção foi diretamente purificada por HPLC preparativa (Método P5) para fornecer o composto do título. Produção: 45,3 mg (32% de teoria, 95% de pureza). LC/EM [Método 3]: Rt = 2,31 min; EM (ESIpos): m/z = 499 [M+H]+. 1 H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,55 (br. s, 1H), 8,75 (d, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,78-7,74 (m, 2H), 7,48-7,42 (m, 2H), 7,20- 7,13 (m, 2H), 5,17-5,11 (m, 1H), 2,75-2,69 (m, 1H), 1,47 (d, 3H), 1,19- 1,07 (m, 2H), 0,89-0,80 (m, 2H). Exemplo 1-132 3-Ciclopropil-N-[(1S)-1-(4-fluorofenil)-2-hidróxi-2-metilpropil]-6-[3-metil-4- (trifluorometil)fenil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- carboxamida

[994] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral 1-C partindo de ácido 3-ciclopropil-6-[3-metil-4- (trifluorometil)fenil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- carboxílico (Intermediário 191A, 70,0 mg, 186 µmol), (1S)-1-amino-1- (4-fluorofenil)-2-metilpropan-2-ol (Intermediário 36A, 34,0 mg, 186 µmol), HATU (88,2 mg, 232 µmol) e N,N-di-isopropiletilamina (81 µl, 460 µmol) em DMF (3,0 ml). A mistura de reação foi diretamente purifi- cada por HPLC preparativa (Método P5) para fornecer o composto do título. Produção: 33,0 mg (31% de teoria, 96% de pureza).

LC/EM [Método 3]: Rt = 2,18 min; EM (ESIpos): m/z = 543 [M+H]+. 1 H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,55 (br. s, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,83-7,69 (m, 2H), 7,47-7,39 (m, 2H), 7,17- 7,10 (m, 2H), 4,91 (s, 1H), 4,84 (d, 1H), 2,86-2,80 (m, 1H), 1,25 (s, 3H), 1,23-1,13 (m, 2H), 0,98 (s, 3H), 0,90-0,78 (m, 2H). Exemplo 1-133 N-[(1S)-1-(4-Fluorofenil)-2-hidróxi-2-metilpropil]-4-oxo-6-(5,6,7,8-tetra- hidronaftalen-2-il)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida

[995] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral 1-C partindo de ácido 4-oxo-6-(5,6,7,8-tetra- hidronaftalen-2-il)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (In- termediário 136A, 57,0 mg, 184 µmol), (1S)-1-amino-1-(4-fluorofenil)-2- metilpropan-2-ol (Intermediário 36A, 37,1 mg, 203 µmol), HATU (87,6 mg, 230 µmol) e N,N-di-isopropiletilamina (80 µl, 460 µmol) em DMF (2,3 ml). A mistura de reação foi diluída com DMSO (2,0 ml), e a solu- ção resultante foi diretamente purificada por HPLC preparativa (Méto- do P11) para fornecer o composto do título. Produção: 13,1 mg (14% de teoria, 93% de pureza). LC/EM [Método 3]: Rt = 1,98 min; EM (ESIpos): m/z = 475 [M+H]+. 1 H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,66 (br. s, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,52-7,41 (m, 4H), 7,29 (s, 1H), 7,18-7,09 (m, 3H), 5,00 (s, 1H), 4,87 (d, 1H), 2,81-2,74 (m, 4H), 1,80-1,72 (m, 4H), 1,26 (s, 3H), 0,97 (s, 3H). Exemplo 1-134 6-(2,3-Di-hidro-1H-inden-5-il)-N-[(1S)-1-(4-fluorofenil)-2-hidróxi-2- metilpropil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida

[996] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral 1-C partindo de ácido 6-(2,3-di-hidro-1H-inden-5-il)-4- oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 132A, 100 mg, 339 µmol), (1S)-1-amino-1-(4-fluorofenil)-2-metilpropan- 2-ol (Intermediário 36A, 68,3 mg, 373 µmol), HATU (161 mg, 423 µmol) e N,N-di-isopropiletilamina (150 µl, 850 µmol) em DMF (2,8 ml). A mis- tura de reação foi diluída com DMSO (2,0 ml), e a solução resultante foi diretamente purificada por HPLC preparativa (Método P11) para fornecer o composto do título. Produção: 17,0 mg (10% de teoria, 95% de pureza). LC/EM [Método 3]: Rt = 1,88 min; EM (ESIpos): m/z = 461 [M+H]+. 1 H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,67 (br. s, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,48-7,41 (m, 2H), 7,36-7,25 (m, 2H), 7,17-7,08 (m, 2H), 5,00 (br. s, 1H), 4,87 (d, 1H), 2,96-2,85 (m, 4H), 2,10-2,01 (m, 2H), 1,26 (s, 3H), 0,97 (s, 3H). Exemplo 1-135 6-(3,4-Dimetilfenil)-N-[(1S)-1-(4-fluorofenil)-2-hidróxi-2-metilpropil]-4- oxo-3-(propan-2-il)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida

[997] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral 1-C partindo de ácido 6-(3,4-dimetilfenil)-4-oxo-3- (propan-2-il)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Interme- diário 128A, 100 mg, 307 µmol), (1S)-1-amino-1-(4-fluorofenil)-2- metilpropan-2-ol (Intermediário 36A, 61,9 mg, 338 µmol), HATU (146 mg, 384 µmol) e N,N-di-isopropiletilamina (130 µl, 770 µmol) em DMF (2,5 ml). A mistura de reação foi diluída com DMSO (2,0 ml), e a solu- ção resultante foi diretamente purificada por HPLC preparativa (Méto- do P11) para fornecer o composto do título. Produção: 79,0 mg (50% de teoria, 95% de pureza). LC/EM [Método 3]: Rt = 2,16 min; EM (ESIpos): m/z = 491 [M+H]+. 1 H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,43 (br. s, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,50 (dd, 1H), 7,46-7,41 (m, 2H), 7,24 (d, 1H), 7,17-7,10 (m, 2H), 4,92 (s, 1H), 4,85 (d, 1H), 4,18-4,10 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 1,33-1,28 (m, 6H), 1,25 (s, 3H), 0,98 (s, 3H). Exemplo 1-136 N-[1-(4-Hidroxifenil)etil]-6-(2-naftil)-4-oxo-5H-pirazolo[1,5-a]pirazina-2- carboxamida

[998] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral 1-C partindo de ácido 6-(naftalen-2-il)-4-oxo-4,5-di-hidro- pirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 3A, 100 mg, 328 µmol), 4-(1-aminoetil)fenol (49,4 mg, 360 µmol), HATU (156 mg, 409 µmol) e N,N-di-isopropiletilamina (170 µl, 980 µmol) em DMF (2,5 ml). A mistura de reação foi diluída com DMSO (2,0 ml), e a solução resul- tante foi diretamente purificada por HPLC preparativa (Método P11) para fornecer o composto do título. Produção: 48,3 mg (34% de teoria, 97% de pureza). LC/EM [Método 3]: Rt = 1,62 min; EM (ESIpos): m/z = 425 [M+H]+. 1 H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,86 (br. s, 1H), 9,29 (br. s, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,03 (d, 1H), 8,01-7,96 (m, 2H), 7,88 (dd, 1H), 7,62-7,57 (m, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,25-7,20 (m, 2H), 6,74-6,70 (m, 2H), 5,13-5,07 (m, 1H), 1,47 (d, 3H).

Exemplo 1-137 6-(3,4-Dimetilfenil)-N-[1-(4-hidroxifenil)etil]-4-oxo-5H-pirazolo[1,5-a]- pirazina-2-carboxamida

[999] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral 1-C partindo de ácido 6-(3,4-dimetilfenil)-4-oxo-4,5-di- hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 23A, 100 mg, 353 µmol), 4-(1-aminoetil)fenol (53,3 mg, 388 µmol), HATU (168 mg, 441 µmol) e N,N-di-isopropiletilamina (180 µl, 1,1 mmol) em DMF (2,5 ml). A mistura de reação foi diluída com DMSO (2,0 ml), e a solução resultante foi diretamente purificada por HPLC preparativa (Método P11) para fornecer o composto do título. Produção: 37,9 mg (27% de teoria). LC/EM [Método 3]: Rt = 1,60 min; EM (ESIpos): m/z = 403 [M+H]+. 1 H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,64 (br. s, 1H), 9,26 (s, 1H), 8,55 (d, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,57-7,53 (m, 1H), 7,49-7,44 (m, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,23-7,18 (m, 2H), 6,73-6,69 (m, 2H), 5,12-5,05 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 1,46 (d, 3H). Exemplo 1-138 N-[(2R)-Butan-2-il]-3-ciclopropil-6-[3-metil-4-(trifluorometil)fenil]-4-oxo- 4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida

[1000] O composto do título foi preparado de acordo com o procedi- mento geral 1-C partindo de ácido 3-ciclopropil-6-[3-metil-4- (trifluorometil)fenil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico

(Intermediário 191A, 70,0 mg, 186 µmol), (2R)-butan-2-amina (13,6 mg, 186 µmol), HATU (88,2 mg, 232 µmol) e N,N-di-isopropiletilamina (81 µl, 460 µmol) em DMF (3,0 ml). A mistura de reação foi diretamente purifica- da por HPLC preparativa (Método P5) para fornecer o composto do título. Produção: 30,0 mg (37% de teoria). LC/EM [Método 7]: Rt = 1,14 min; EM (ESIpos): m/z = 433 [M+H]+. 1 H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,53 (br. s, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,78-7,73 (m, 2H), 3,94-3,86 (m, 1H), 2,79- 2,73 (m, 1H), 1,58-1,44 (m, 2H), 1,23-1,16 (m, 2H), 1,14 (d, 3H), 0,92- 0,85 (m, 5H). Exemplo 1-139 3-Ciclopropil-N-[(2R)-3-metilbutan-2-il]-6-[3-metil-4-(trifluorometil)fenil]-4- oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida

[1001] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral 1-C partindo de ácido 3-ciclopropil-6-[3-metil-4- (trifluorometil)fenil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- carboxílico (Intermediário 191A, 70,0 mg, 186 µmol), (2R)-3- metilbutan-2-amina (16,2 mg, 186 µmol), HATU (88,2 mg, 232 µmol) e N,N-di-isopropiletilamina (81 µl, 460 µmol) em DMF (3,0 ml). A mistura de reação foi diretamente purificada por HPLC preparativa (Método P5) para fornecer o composto do título. Produção: 31,0 mg (37% de teoria). LC/EM [Método 3]: Rt = 2,33 min; EM (ESIpos): m/z = 447 [M+H]+. 1 H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,52 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,79-7,73 (m, 2H), 3,85-3,78 (m, 1H), 2,78- 2,72 (m, 1H), 1,80-1,73 (m, 1H), 1,21-1,14 (m, 2H), 1,10 (d, 3H), 0,92-

0,87 (m, 8H). Exemplo 1-140 N-[(2R)-Butan-2-il]-6-(3,4-dimetilfenil)-4-oxo-3-(propan-2-il)-4,5-di-hidro- pirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida

[1002] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral 1-C partindo de ácido 6-(3,4-dimetilfenil)-4-oxo-3- (propan-2-il)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Interme- diário 128A, 70,0 mg, 215 µmol), (2R)-butan-2-amina (15,7 mg, 215 µmol), HATU (102 mg, 269 µmol) e N,N-di-isopropiletilamina (94 µl, 540 µmol) em DMF (3,5 ml). A mistura de reação foi diretamente purifi- cada por HPLC preparativa (Método P5) para fornecer o composto do título. Produção: 39,0 mg (48% de teoria). LC/EM [Método 7]: Rt = 1,21 min; EM (ESIpos): m/z = 381 [M+H]+. 1 H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,40 (br. s, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,46 (dd, 1H), 7,24 (d, 1H), 4,11-4,04 (m, 1H), 3,95-3,87 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 1,58-1,45 (m, 2H), 1,34 (d, 6H), 1,14 (d, 3H), 0,88 (t, 3H). Exemplo 1-141 6-(3,4-Dimetilfenil)-N-[(2R)-3-metilbutan-2-il]-4-oxo-3-(propan-2-il)-4,5- di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida

[1003] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral 1-C partindo de ácido 6-(3,4-dimetilfenil)-4-oxo-3- (propan-2-il)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Interme-

diário 128A, 70,0 mg, 215 µmol), (2R)-3-metilbutan-2-amina (18,8 mg, 215 µmol), HATU (102 mg, 269 µmol) e N,N-di-isopropiletilamina (94 µl, 540 µmol) em DMF (3,5 ml). A mistura de reação foi diretamente purificada por HPLC preparativa (Método P5) para fornecer o compos- to do título. Produção: 51,0 mg (60% de teoria). LC/EM [Método 3]: Rt = 2,37 min; EM (ESIpos): m/z = 395 [M+H]+. 1 H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,39 (s, 1H), 7,95-7,87 (m, 2H), 7,56 (s, 1H), 7,47 (dd, 1H), 7,23 (d, 1H), 4,10-4,02 (m, 1H), 3,86- 3,79 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,81-1,73 (m, 1H), 1,34 (d, 6H), 1,11 (d, 3H), 0,90 (d, 6H). Exemplo 1-142 N-[(2R)-Butan-2-il]-3-ciclopropil-6-(3,4-dimetilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidro- pirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida

[1004] O composto do título foi preparado de acordo com o procedi- mento geral 1-C partindo de ácido 3-ciclopropil-6-(3,4-dimetilfenil)-4-oxo- 4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 92A, 70,0 mg, 216 µmol), (2R)-butan-2-amina (15,8 mg, 216 µmol), HATU (103 mg, 271 µmol) e N,N-di-isopropiletilamina (94 µl, 540 µmol) em DMF (3,5 ml). A mistura de reação foi diretamente purificada por HPLC preparativa (Método P5) para fornecer o composto do título. Produção: 48,0 mg (59% de teoria). LC/EM [Método 3]: Rt = 2,13 min; EM (ESIpos): m/z = 379 [M+H]+. 1 H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,34 (s, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,23 (d, 1H), 3,94-3,86 (m, 1H), 2,81-2,75 (m, 1H), 2,27 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,56-1,45 (m, 2H), 1,21- 1,16 (m, 2H), 1,14 (d, 3H), 0,91-0,84 (m, 5H). Exemplo 1-143

3-Ciclopropil-6-(3,4-dimetilfenil)-N-[(2R)-3-metilbutan-2-il]-4-oxo-4,5-di- hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida

[1005] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral 1-C partindo de ácido 3-ciclopropil-6-(3,4-dimetilfenil)-4- oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 92A, 70,0 mg, 216 µmol), (2R)-3-metilbutan-2-amina (18,9 mg, 216 µmol), HATU (103 mg, 271 µmol) e N,N-di-isopropiletilamina (94 µl, 540 µmol) em DMF (3,5 ml). A mistura de reação foi diretamente purifi- cada por HPLC preparativa (Método P5) para fornecer o composto do título. Produção: 36,0 mg (42% de teoria). LC/EM [Método 3]: Rt = 2,27 min; EM (ESIpos): m/z = 393 [M+H]+. 1 H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,34 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,46 (dd, 1H), 7,23 (d, 1H), 3,85-3,77 (m, 1H), 2,80-2,74 (m, 1H), 2,27 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,80-1,72 (m, 1H), 1,24- 1,14 (m, 2H), 1,10 (d, 3H), 0,92-0,88 (m, 6H), 0,88-0,84 (m, 2H). Exemplo 1-144 3-Ciclopropil-N-[(1R)-1-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-6-(naftalen-2-il)-4- oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida

[1006] O composto do título foi preparado de acordo com o procedi- mento geral 1-B partindo de ácido 3-ciclopropil-6-(naftalen-2-il)-4-oxo-4,5- di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 82A, 75,0 mg, 217 µmol), (3R)-3-amino-3-(4-fluorofenil)propan-1-ol (40,4 mg, 239 µmol), CDI (38,7 mg, 239 µmol) e DMAP (13,3 mg, 109 µmol) em N-

metilpirrolidona (1,8 ml). Após resfriar para RT, a mistura foi diluída com DMSO (5,0 ml), e a solução resultante foi diretamente purificada por HPLC preparativa (Método P5) para fornecer o composto do título. Produção: 22,0 mg (19% de teoria). LC/EM [Método 3]: Rt = 1,42 min; EM (ESIpos): m/z = 497 [M+H]+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8,39 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,02 (d, 1H), 8,00-7,94 (m, 2H), 7,88 (dd, 1H), 7,64-7,56 (m, 2H), 7,52-7,35 (m, 2H), 7,24-7,12 (m, 2H), 4,38-4,28 (m, 1H), 4,24-4,14 (m, 1H), 4,09 (t, 1H), 2,72-2,60 (m, 1H), 2,19-1,98 (m, 2H), 1,35-1,12 (m, 2H), 1,01-0,92 (m, 2H). Exemplo 1-145 Sal de ácido fórmico N-[3-(4-Fluorofenil)-1-etilazetidin-3-il]-6-(naftalen-2- il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida x HCOOH

[1007] Acetaldeído (5,4 mg, 122 µmol) foi adicionado a uma mistu- ra de cloridrato de N-[3-(4-fluorofenil)azetidin-3-il]-6-(naftalen-2-il)-4- oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida (Exemplo 1-48, 60,0 mg, 122 µmol) e ácido acético (70 µl, 1,2 mmol) em diclorometano (10,0 ml), e a mistura foi agitada em RT. Após 1 h, triacetoxiboro- hidreto de sódio (38,9 mg, 184 µmol) foi adicionada, e a agitação em RT foi continuada durante a noite, água foi adicionada, e a mistura foi neutralizada com solução de bicarbonato de sódio aquoso. As cama- das foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com diclorome- tano. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resí- duo foi purificado por HPLC preparativa (Método P1). Após a evapora- ção das frações contendo o produto, o resíduo foi tratado com isopro- panol e evaporado novamente para fornecer o composto do título (12,0 mg, 19% de teoria). LC/EM [Método 7]: Rt = 0,74 min; EM (ESIpos): m/z = 482 [M+H]+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,8 (br. s, 1H), 9,45 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,06-7,96 (m, 3H), 7,88 (dd, 1H), 7,67-7,57 (m, 4H), 7,38 (s, 1H), 7,19-7,14 (m, 2H), 3,72 (br. d, 2H), 3,48 (br. d, 2H), 2,33 (s, 3H), 0,90 (t, 3H) [o espectro mostra sinais adicionais de isopropanol residual e impurezas não identificadas menores]. Exemplo 1-146 N-[1-Acetil-3-(4-fluorofenil)azetidin-3-il]-6-(2-naftil)-4-oxo-5H-pirazolo- [1,5-a]pirazina-2-carboxamida

[1008] Acetilcloreto (14,1 mg, 180 µmol) foi adicionada a uma mis- tura de cloridrato de N-[3-(4-fluorofenil)azetidin-3-il]-6-(naftalen-2-il)-4- oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida (Exemplo 1-48, 200 mg, 163 µmol) e N,N-di-isopropiletilamina (114 µl, 653 µmol) em diclorometano (9,3 ml). A mistura foi agitada em RT durante a noite. Após preparação aquosa, secagem da fase orgânica sobre sulfato de magnésio e evaporação, o produto cru foi purificado por HPLC prepa- rativa (Método P1). Após evaporação das frações contendo o produ- ção, 20,5 mg (38% de teoria) do composto do título foram obtidos. LC/EM [Método 3]: Rt = 1,61 min; EM (ESIpos): m/z = 496 [M+H]+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,9 (br. s, 1H), 9,66 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,06-7,95 (m, 3H), 7,89 (dd, 1H), 7,68-7,56 (m, 4H), 7,41 (s, 1H), 7,25-7,13 (m, 2H), 4,65-4,55 (m, 2H), 4,37 (d, 1H), 4,09 (d, 1H), 1,86 (s, 3H). Exemplo 1-147 6-(3-Fluoro-4-metilfenil)-N-[(1S)-1-(4-fluorofenil)-2-hidróxi-2-metilpropil]-

4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida

[1009] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral 1-C partindo de ácido 6-(3-fluoro-4-metilfenil)-4-oxo-3- (trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Inter- mediário 215A, 100 mg, 88% de pureza, 248 µmol), (1S)-1-amino-1-(4- fluorofenil)-2-metilpropan-2-ol (Intermediário 36A, 45,4 mg, 248 µmol), HATU (310 µmol) e N,N-di-isopropiletilamina (130 µl, 740 µmol) em DMF (2,5 ml, 32 mmol). A mistura de reação foi diluída com DMSO (2,0 ml) e diretamente purificada por HPLC preparativa (Método P14) para fornecer o composto do título. Produção: 42,0 mg (33% de teor- ia). LC/EM [Método 3]: Rt = 1,84 min; EM (ESIpos): m/z = 521 [M+H]+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12,08 (s, 1H), 8,91 (d, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,47-7,39 (m, 3H), 7,17-7,11 (m, 2H), 4,93 (d, 1H), 4,65 (br s, 1H), 2,29 (s, 3H), 1,18 (s, 3H), 1,04 (s, 3H). Exemplo 1-148 6-(3-cloro-4-metilfenil)-N-[(1S)-1-(4-fluorofenil)-2-hidróxi-2-metilpropil]-3- metil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida

[1010] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral 1-C partindo de ácido 6-(3-cloro-4-metilfenil)-3-metil-4- oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 218A, 70,0 mg, 220 µmol), (1S)-1-amino-1-(4-fluorofenil)-2-

metilpropan-2-ol (Intermediário 36A, 44,4 mg, 242 µmol), HATU (101 mg, 264 µmol) e N,N-di-isopropiletilamina (120 µl, 660 µmol) em DMF (5,0 ml). A mistura de reação foi diretamente purificada por HPLC pre- parativa (Método P14) para fornecer o composto do título. Produção: 17,8 mg (17% de teoria). LC/EM [Método 3]: Rt = 2,02 min; EM (ESIpos): m/z = 483 [M+H]+. 1 H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,53 (br s, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,66 (dd, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,45-7,36 (m, 2H), 7,17-7,09 (m, 2H), 4,99 (s, 1H), 4,82 (d, 1H), 2,59 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 1,26 (s, 3H), 0,96 (s, 3H). Exemplo 1-149 N-[(2R)-Butan-2-il]-6-(3-cloro-4-metilfenil)-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidro- pirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida

[1011] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral 1-C partindo de ácido 6-(3-cloro-4-metilfenil)-3-metil-4- oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 218A, 70,0 mg, 220 µmol), (2R)-butan-2-amina (17,7 mg, 242 µmol), HATU (101 mg, 264 µmol) e N,N-di-isopropiletilamina (120 µl, 660 µmol) em DMF (2,5 ml). A mistura de reação foi diretamente purificada por HPLC preparativa (Método P14) para fornecer o composto do títu- lo. Produção: 19,0 mg (22% de teoria). LC/EM [Método 7]: Rt = 1,07 min; EM (ESIneg): m/z = 371 [M-H]-. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,51 (s, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,87-7,81 (m, 2H), 7,62 (dd, 1H), 7,46 (d, 1H), 3,98-3,85 (m, 1H), 2,61 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 1,61-1,43 (m, 2H), 1,15 (d, 3H), 0,87 (t, 3H). Exemplo 1-150 6-(3-cloro-4-metilfenil)-N-[3-(4-fluorofenil)-1-metilazetidin-3-il]-3-metil-4-

oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida

[1012] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral 1-C partindo de ácido 6-(3-cloro-4-metilfenil)-3-metil-4- oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 218A, 70,0 mg, 220 µmol), 3-(4-fluorofenil)-1-metilazetidin-3-amina (In- termediário 46A,43,7 mg, 242 µmol), HATU (101 mg, 264 µmol) e N,N- di-isopropiletilamina (120 µl, 660 µmol) em DMF (2,5 ml). A mistura de reação foi diretamente purificada por HPLC preparativa (Método P14) para fornecer o composto do título. Produção: 53,0 mg (49% de teor- ia). LC/EM [Método 3]: Rt = 1,33 min; EM (ESIpos): m/z = 480 [M+H]+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,55 (br s, 1H), 9,32 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,66-7,59 (m, 3H), 7,47 (d, 1H), 7,22-7,14 (m, 2H), 3,94-3,75 (m, 2H), 3,75-3,52 (m, 2H), 2,56 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,39 (s, 3H). Exemplo 1-151 6-(3-cloro-4-metilfenil)-N-[(1S)-1-(4-fluorofenil)-2-hidróxi-2-metilpropil]-4- oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida

[1013] HATU (246 mg, 646 µmol) e N,N-di-isopropiletilamina (280 µl, 1,6 mmol) foram adicionados a uma solução de ácido 6-(3-cloro-4- metilfenil)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- carboxílico (Intermediário 221A, 200 mg, 538 µmol) em DMF (20 ml) em

RT. Após agitar durante 5 min, (1S)-1-amino-1-(4-fluorofenil)-2- metilpropan-2-ol (Intermediário 36A, 108 mg, 592 µmol) foi adicionado e a agitação foi continuada em RT durante 2 h. A mistura de reação foi di- retamente purificada por HPLC preparativa (Método P14) para fornecer o composto do título. Produção: 145 mg (50% de teoria). LC/EM [Método 3]: Rt = 1,97 min; EM (ESIpos): m/z = 537 [M+H]+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12,11 (s, 1H), 8,91 (d, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,67 (dd, 1H), 7,50-7,41 (m, 3H), 7,17-7,11 (m, 2H), 4,93 (d, 1H), 4,65 (s, 1H), 2,39 (s, 3H), 1,18 (s, 3H), 1,04 (s, 3H). Exemplo 1-152 N-[(2R)-Butan-2-il]-6-(3-cloro-4-metilfenil)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di- hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida

[1014] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral 1-C partindo de ácido 6-(3-cloro-4-metilfenil)-4-oxo-3- (trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Inter- mediário 221A, 70,0 mg, 188 µmol), (2R)-butan-2-amina (15,2 mg, 207 µmol), HATU (85,9 mg, 226 µmol) e N,N-di-isopropiletilamina (98 µl, 560 µmol) em DMF (2,2 ml). A mistura de reação foi diretamente purifi- cada por HPLC preparativa (Método P14) para fornecer o composto do título. Produção: 10,0 mg (12% de teoria). LC/EM [Método 3]: Rt = 1,96 min; EM (ESIpos): m/z = 427 [M+H]+. 1 H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12,11 (br s, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,65 (dd, 1H), 7,49 (d, 1H), 3,92-3,84 (m, 1H), 2,39 (s, 3H), 1,52-1,45 (m, 2H), 1,12 (d, 3H), 0,89 (t, 3H). Exemplo 1-153

6-(3-cloro-4-metilfenil)-N-[3-(4-fluorofenil)-1-metilazetidin-3-il]-4-oxo-3- (trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida

[1015] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral 1-C partindo de ácido 6-(3-cloro-4-metilfenil)-4-oxo-3- (trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Inter- mediário 221A, 70,0 mg, 188 µmol), 3-(4-fluorofenil)-1-metilazetidin-3- amina (Intermediário 46A, 37,3 mg, 207 µmol), HATU (85,9 mg, 226 µmol) e N,N-di-isopropiletilamina (98 µl, 560 µmol) em DMF (2,2 ml). A mistura de reação foi diretamente purificada por HPLC preparativa (Método P14) para fornecer o composto do título. Produção: 20,0 mg (20% de teoria). LC/EM [Método 3]: Rt = 1,37 min; EM (ESIpos): m/z = 534 [M+H]+. 1 H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,81 (br s, 1H), 9,77 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,67-7,61 (m, 3H), 7,50 (d, 1H), 7,23-7,18 (m, 2H), 3,79-3,65 (m, 2H), 3,58-3,42 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,37 (br s, 3H). Exemplo 1-154 3-Ciclopropil-6-(3,4-dimetilfenil)-N-[(2R)-1-hidroxipropan-2-il]-4-oxo-4,5- di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida

[1016] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral 1-C partindo de ácido 3-ciclopropil-6-(3,4-dimetilfenil)-4- oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 92A, 70,0 mg, 216 µmol), (2R)-2-aminopropan-1-ol (34 µl, 430 µmol),

HATU (103 mg, 271 µmol), N,N-di-isopropiletilamina (94 µl, 540 µmol) e DMF (2,8 ml). A mistura de reação foi diluída com DMSO (2,0 ml) e diretamente purificada por HPLC preparativa (Método P14) para forne- cer o composto do título. Produção: 45,2 mg (55% de teoria). LC/EM [Método 3]: Rt = 1,58 min; EM (ESIpos): m/z = 381 [M+H]+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,36 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,23 (d, 1H), 4,80 (br s, 1H), 4,05-3,95 (m, 1H), 3,49-3,35 (m, 2H), 2,89-2,81 (m, 1H), 2,27 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,28-1,19 (m, 2H), 1,14 (d, 3H), 0,92-0,83 (m, 2H). Exemplo 1-155 3-Ciclopropil-6-(3,4-dimetilfenil)-N-[(2S)-1-hidroxipropan-2-il]-4-oxo-4,5- di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida

[1017] O composto do título foi preparado de acordo com o proce- dimento geral 1-C partindo de ácido 3-ciclopropil-6-(3,4-dimetilfenil)-4- oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 92A, 70,0 mg, 216 µmol), (2S)-2-aminopropan-1-ol (34 µl, 430 µmol), HATU (103 mg, 271 µmol), N,N-di-isopropiletilamina (94 µl, 540 µmol) e DMF (2,8 ml). A mistura de reação foi diluída com DMSO (2,0 ml) e diretamente purificada por HPLC preparativa (Método P14) para forne- cer o composto do título. Produção: 45,5 mg (55% de teoria). LC/EM [Método 3]: Rt = 1,58 min; EM (ESIpos): m/z = 381 [M+H]+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,36 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,23 (d, 1H), 4,80 (t, 1H), 4,05- 3,95 (m, 1H), 3,49-3,34 (m, 2H), 2,89-2,81 (m, 1H), 2,27 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,28-1,19 (m, 2H), 1,14 (d, 3H), 0,91-0,83 (m, 2H). Exemplo 1-156 N-[1-Acetil-3-(4-metoxifenil)azetidin-3-il]-6-(3,4-dimetilfenil)-4-oxo-5H-

pirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida

[1018] Acetilcloreto (13,1 mg, 167 µmol) foi adicionado a uma mistu- ra de cloridrato de N-[3-(4-fluorofenil)azetidin-3-il]-6-(3,4-dimetilfenil)-4- oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida (1:1) (Exemplo 1- 65, 80 mg, 167 µmol) e N,N-di-isopropiletil amina (87 µl, 500 µmol) em diclorometano (10 ml) e a mistura foi agitada em RT durante 4h. Após preparação aquosa, a fase orgânica foi secada sobre sulfato de magné- sio e evaporada para fornecer um produto cru. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (Método P1). Após a evaporação das frações con- tendo produto foram obtidos 28,5 mg do composto desejado (produção: 35% de teoria; pureza: 99% por LCMS). LC/EM [Método 3]: Rt = 1,56 min; EM (ESIpos): m/z = 486 (M+H)+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,7 (br s, 1H), 9.53 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,48 (dd, 1H), 7,40 (d, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,26 (d, 1H), 6,93 (d, 2H), 4,61-4,50 (m, 2H), 4,36 (d, 1H), 4,08 (d, 1H), 3,74 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 1,86 (s, 3H). Exemplo 1-157 3-[(4-fluorofenil)-[[6-(2-naftil)-4-oxo-5H-pirazolo[1,5-a]pirazina-2-carbonil]- amino]metil]azetidina-1-carboxilato de terc-Butila (Racemato)

[1019] Ácido 6-(2-naftil)-4-oxo-5H-pirazolo[1,5-a]pirazina-2- carboxílico (Intermediário 3A, 1,00g, 3,28 mmol), HATU (1,37 g, 3,60 mmol) e di-isopropiletilamina (1,27g,9,83 mmol) foram agitados em DMF

(40 ml) em RT durante 1 h. Em seguida, 3-[amino(4- fluorofenil)metil]azetidina-1-carboxilato de terc-butila racêmico (Interme- diário 236A, 0,92 g, 3,28 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada em RT durante 72 h. Água foi adicionada, o sólido foi filtrado e lavado com água e acetato de etila. O sólido foi secado em vácuo, produzindo o composto do título (1,54 g 77% de teoria, 94% de pureza). LC/EM [Método 3]: Rt = 2,11 min; EM (ESIpos): m/z = 568 [M+H]+. 1 H-RMN (600 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 11,86 (s, 1H), 9,00 (d, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,14 (m, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,98 (m, 2H), 7,86 (dd, 1H), 7,59 (m, 2H), 7,53 (dd, 2H), 7,41 (s, 1H), 7,18(t, 2H), 5,29 (t, 1H), 4,0 – 3,5 (m, 4 H), 3,32 (s, 1H), 3,19 (m, 1H), 1,37 (s, 9H). Exemplo 1-158 6-(3-fluoro-4-metilfenil)-N-[(1S)-1-(4-fluorofenil)-2-hidróxi-2-metilpropil]- 4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida

[1020] Uma solução de ácido 3-ciclopropil-6-[3-fluoro-4-metilfenil]-4- oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 242A, 50,0 mg, 0,15 mmol), HATU (66 mg, 0,17 mmol) e N,N-di- isopropiletilamina (51 µl, 0,29 mmol) em DMF (0,98 ml) foi agitada a 0°C durante 10 min antes de (1S)-1-amino-1-(4-fluorofenil)-2-metilpropan-2-ol (Intermediário 36A, 30,8 mg, 0,16 mmol) ser adicionado. Após adição, a agitação foi continuada a 0° for 30 minutos. Em seguida, água (10 ml) foi adicionada, e o precipitado foi coletado por filtragem e lavado com água. O produto cru foi purificado por HPLC preparativa (gradiente de acetoni- trila em água). Produção: 40,0 mg (56% de teoria). LC/EM [Método 3]: Rt = 1,98 min; EM (ESIpos): m/z = 493 [M+H]+. 1 H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,45 (br. s, 1H), 8,33 (d, 1H),

8,17 (s, 1H), 7,61 (dd, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,39 (t, 1H), 7,13 (t, 1H), 4,90 (s, 1H), 4,84 (d, 1H), 2,86-2,80 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 1,25(s, 3H), 1,21-1,18 (m, 2H), 0,98 (s, 3H), 0,84-0,82 (m, 2H). Exemplo 1-159 3-Ciclopropil-6-(3-fluoro-4-metilfenil)-4-oxo-N-(3,3,3-trifluoro-2- hidroxipropil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida (racema- to)

[1021] Uma solução de ácido 3-ciclopropil-6-[3-fluoro-4-metilfenil]- 4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 242A, 100 mg, 0,31 mmol), HATU (139 mg, 0,37 mmol) e N,N-di- isopropiletilamina (160 µl, 0,92 mmol) em DMF (0,92 ml) foi agitada a 0°C durante 5 min antes de cloridrato de 3-amino-1,1,1-trifluoropropan- 2-ol (1:1) (55,6 mg, 0,34 mmol) ser adicionado. Após adição, a agita- ção foi continuada a 0° por 30 minutos. Em seguida, água (25 ml) foi adicionada, e o precipitado foi coletado por filtragem, lavado com água e secado sob vácuo. Produção: 84 mg (61% de teoria, 98% de pure- za). LC/EM [Método 3]: Rt = 1,75 min; EM (ESIpos): m/z = 439 [M+H]+. 1 H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,46 (br. s, 1H), 8,30 (t, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,59 (dd, 1H), 7,52 (dd, 1H), 7,39 (t, 1H), 6,50 (d, 1H), 4,25-4,19 (m, 1H), 3,64-3,58 (m, 1H), 3,41-3,35 (m, 1H), 2,90-2,82 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 1,27-1,24 (m, 2H), 0,91-0,86 (m, 2H). Exemplo 1-160 3-Ciclopropil-6-(3-fluoro-4-metilfenil)-4-oxo-N-(3,3,3-trifluoro-2- hidroxipropil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida (enanti- ômero 1)

63,5 mg do composto racêmico de Exemplo 1-159 foram separados em seus enantiômeros por HPLC preparativa (coluna: Daicel Chiralpak IE, 5 μm, 250 × 20 mm; taxa de fluxo: 15 ml/min; temperatura: 60 °C; eluente: 30% de n-heptano:70% de etanol). Produção: 20 mg (62% de teoria, 99% de ee).

[1022] HPLC quiral analítica (coluna: Daicel Chiralpak IE, 5 μm, 250 × 20 mm; taxa de fluxo: 1,0 ml/min; temperatura: 45°C; eluente : 25% de i-heptano:75% de etanol): Rt = 5,75 min. 1 H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,46 (br. s, 1H), 8,30 (t, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,59 (dd, 1H), 7,52 (dd, 1H), 7,39 (t, 1H), 6,50 (d, 1H), 4,25-4,19 (m, 1H), 3,64-3,58 (m, 1H), 3,41-3,35 (m, 1H), 2,90-2,82 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 1,27-1,24 (m, 2H), 0,91-0,86 (m, 2H). Exemplo 1-161 3-Ciclopropil-6-(3-fluoro-4-metilfenil)-4-oxo-N-(3,3,3-trifluoro-2- hidroxipropil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida (enanti- ômero 2)

[1023] O composto foi obtido como segundo enantiômero da HPLC preparativa descrita no Exemplo 1-160. Produção: 21 mg (ee de 99%, 62% de teoria). HPLC quiral analítica (coluna: Daicel Chiralpak IE, 5 μm, 250 x 20 mm; taxa de fluxo: 1,0 ml/min; temperatura: 45°C; eluente: 25% de i-heptano: 75% de etanol): Rt = 7,19 min.

H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,46 (br. s, 1H), 8,30 (t, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,59 (dd, 1H), 7,52 (dd, 1H), 7,39 (t, 1H), 6,50 (d, 1H), 4,25-4,19 (m, 1H), 3,64-3,58 (m, 1H), 3,41-3,35 (m, 1H), 2,90-2,82 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 1,27-1,24 (m, 2H), 0,91-0,86 (m, 2H). Exemplo 1-162 6-(3-Fluoro-4-metilfenil)-N-[(1S)-1-(4-fluorofenil)-2-hidróxi-2-metilpropil]- 3-metil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida

[1024] Ácido 6-(3-fluoro-4-metilfenil)-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidro- pirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 245A, 60,0 mg, 199 µmol) foi suspenso em DMF (1,3 ml) e a 0°C, HATU (90,9 mg, 239 µmol) e N,N-di-isopropiletilamina (100 µl, 600 µmol) foram adiciona- dos. Após agitar a 0 °C durante 5 min, (1S)-1-amino-1-(4-fluorofenil)-2- metilpropan-2-ol (Intermediário 36A, 42,3 mg, 95% de pureza, 219 µmol) foi adicionado e a agitação foi continuada nesta temperatura du- rante 30 min. A mistura de reação foi vertida em água (10 ml), o preci- pitado foi coletado por filtragem, lavado com água e secado para for- necer o composto do título (72,3 mg, 70% de teoria, 90% de pureza). LC/EM [Método 7]: Rt = 1,01 min; EM (ESIneg): m/z = 465 [M-H]-. 1 H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,50 (br s, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,61 (dd, 1H), 7,54 (dd, 1H), 7,46-7,38 (m, 3H), 7,16-7,08 (m, 2H), 4,99 (s, 1H), 4,82 (d, 1H), 2,63-2,58 (m, 3H), 2,28 (s, 3H), 1,26 (s, 3H), 0,96 (s, 3H). Exemplo 1-163 6-(2,3-Difluoro-4-metilfenil)-N-[(1S)-1-(4-fluorofenil)-2-hidróxi-2- metilpropil]-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- carboxamida

[1025] HATU (71,5 mg, 188 µmol) e N,N-di-isopropiletilamina (55 µl, 310 µmol) foram adicionados a uma suspensão de ácido 6-(2,3-difluoro- 4-metilfenil)-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 249A, 50,0 mg, 157 µmol) em DMF (1,1 ml) em RT. Após agitar durante 5 min, (1S)-1-amino-1-(4-fluorofenil)-2-metilpropan-2-ol (Intermediário 36A, 31,6 mg, 172 µmol) foi adicionado e a agitação foi continuada em RT durante 1 h. A mistura de reação foi diretamente puri- ficada por HPLC preparativa (Cromatorex C18, 10 µm, 125 mm x 30 mm; gradiente de acetonitrila em água contendo ácido trifluoroacético a 0,05%) para fornecer o composto do título (16,0 mg, 21% de teoria). LC/EM [Método 3]: Rt = 1,91 min; EM (ESIpos): m/z = 485 [M+H]+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,59 (s, 1H), 8,26 (d, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,45-7,38 (m, 2H), 7,38-7,32 (m, 1H), 7,27-7,20 (m, 1H), 7,16-7,09 (m, 2H), 4,98 (s, 1H), 4,84 (d, 1H), 2,59 (s, 3H), 2,39-2,31 (m, 3H), 1,25 (s, 3H), 0,96 (s, 3H). Exemplo 1-164 6-(2-Fluoro-3,4-dimetilfenil)-N-[(1S)-1-(4-fluorofenil)-2-hidróxi-2- metilpropil]-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- carboxamida

[1026] A 0 °C, HATU (72,4 mg, 190 µmol) e N,N-di- isopropiletilamina (55 µl, 320 µmol) foram adicionados a uma suspen- são de ácido 6-(2-fluoro-3,4-dimetilfenil)-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidro- pirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 254A, 50,0 mg, 159 µmol) em DMF (1,1 ml). Após agitar durante 5 min, (1S)-1-amino-1-(4- fluorofenil)-2-metilpropan-2-ol (Intermediário 36A, 33,6 mg, 95% de pureza, 174 µmol) foi adicionado e a agitação foi continuada a 0 °C durante 30 min. A mistura de reação foi vertida em água (10 ml). O precipitado foi coletado por filtragem, lavado com água e secado para fornecer o composto do título (40,1 mg, 53% de teoria). LC/EM [Método 3]: Rt = 1,95 min; EM (ESIpos): m/z = 481 [M+H]+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,48 (s, 1H), 8,25 (d, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,47-7,38 (m, 2H), 7,35-7,28 (m, 1H), 7,16-7,09 (m, 3H), 4,97 (s, 1H), 4,83 (d, 1H), 2,59 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,21-2,18 (m, 3H), 1,25 (s, 3H), 0,96 (s, 3H). Exemplo 1-165 3-Ciclopropil-6-(3-fluoro-4-metilfenil)-4-oxo-N-[(2R)-1,1,1-trifluoro-3- hidroxipropan-2-il]-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida

[1027] Uma mistura de ácido 3-ciclopropil-6-(3-fluoro-4-metilfenil)-4- oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 242A, 120 mg, 367 µmol), HATU (139 mg, 367 µmol) e N,N-di-isopropiletilamina (190 µl, 1,1 mmol) em DMF (3,5 ml) foi agitada em RT durante 10 min. Em seguida, cloreto de hidrogênio de (2R)-2-amino-3,3,3-trifluoropropan- 1-ol (1/1) (66,8 mg, 403 µmol) foi adicionado e a agitação foi continuada em RT durante a noite. A mistura de reação foi diluída com DMSO (2 ml) e diretamente purificada por HPLC preparativa (Método P14) para forne- cer o composto do título (115 mg, 72% de teoria). LC/EM [Método 3]: Rt = 1,78 min; EM (ESIpos): m/z = 439 [M+H]+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,51 (s, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,43-7,37 (m, 1H), 5,26 (t, 1H), 4,82-4,71 (m, 1H), 3,82-3,73 (m, 2H), 2,85-2,77 (m, 1H), 2,28 (s, 3H),

1,27-1,20 (m, 2H), 0,95-0,86 (m, 2H). Exemplo 1-166 6-(4-cloro-3-metilfenil)-N-[(1S)-1-(4-fluorofenil)-2-hidróxi-2-metilpropil]-4- oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida

[1028] Uma mistura de ácido 6-(4-cloro-3-metilfenil)-4-oxo-3- (trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermedi- ário 239A, 70,0 mg, 188 µmol), (1S)-1-amino-1-(4-fluorofenil)-2- metilpropan-2-ol (Intermediário 36A, 38,0 mg, 207 µmol), HATU (71,6 mg, 188 µmol) e N,N-di-isopropiletilamina (98 µl, 560 µmol) em DMF (2,2 ml) foi agitada em RT durante 1 h. A mistura de reação foi diretamente purifi- cada por HPLC preparativa (Método P14) para fornecer o composto do título (67,6 mg, 67% de teoria). LC/EM [Método 3]: Rt = 1,05 min; EM (ESIpos): m/z = 537 [M+H]+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12,09 (s, 1H), 8,91 (d, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,64 (dd, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,47-7,40 (m, 2H), 7,18-7,10 (m, 2H), 4,93 (d, 1H), 4,65 (s, 1H), 2,40 (s, 3H), 1,18 (s, 3H), 1,04 (s, 3H). Exemplo 1-167 6-(4-cloro-3-fluorofenil)-3-ciclopropil-N-[(1S)-1-(4-fluorofenil)-2-hidróxi-2- metilpropil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida

[1029] Uma mistura de ácido 6-(4-cloro-3-fluorofenil)-3-ciclopropil- 4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário

258A, 200 mg, 575 µmol), (1S)-1-amino-1-(4-fluorofenil)-2-metilpropan- 2-ol (Intermediário 36A, 126 mg, 690 µmol), HATU (219 mg, 575 µmol) e N,N-di-isopropiletilamina (250 µl, 1,4 mmol) em DMF (8,6 ml) foi agi- tada durante 40 min em RT. A mistura de reação foi diretamente purifi- cada por HPLC preparativa (Método P14) para fornecer o composto do título (149 mg, 51% de teoria). LC/EM [Método 3]: Rt = 2,03 min; EM (ESIpos): m/z = 513 [M+H]+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,53 (s, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 7,90 (dd, 1H), 7,74-7,66 (m, 2H), 7,45-7,40 (m, 2H), 7,16- 7,10 (m, 2H), 4,90 (s, 1H), 4,84 (d, 1H), 2,86-2,78 (m, 1H), 1,25 (s, 3H), 1,22-1,17 (m, 2H), 0,98 (s, 3H), 0,87-0,81 (m, 2H). Exemplo 1-168 3-Ciclopropil-6-(3,4-diclorofenil)-N-[(1S)-1-(4-fluorofenil)-2-hidróxi-2- metilpropil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida

[1030] HATU (73,1 mg, 192 µmol) e N,N-di-isopropiletilamina (67 µl, 480 µmol) foram adicionados a uma solução de ácido 3-ciclopropil- 6-(3,4-diclorofenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- carboxílico (Intermediário 261A, 70,0 mg, 192 µmol) em DMF (2,5 ml) e a mistura foi agitada em RT durante 10 min. Em seguida, (1S)-1- amino-1-(4-fluorofenil)-2-metilpropan-2-ol (Intermediário 36A, 50,3 mg, 70% de pureza, 192 µmol) foi adicionado e a agitação foi continuada durante a noite. A mistura de reação foi diluída com DMSO (2,0 ml) e a solução resultante foi diretamente purificada por HPLC preparativa (Método P14) para fornecer o composto do título (45,8 mg, 45% de teoria).

LC/EM [Método 3]: Rt = 2,12 min; EM (ESIpos): m/z = 529 [M+H]+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,54 (s, 1H), 8,34 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,80-7,73 (m, 2H), 7,46-7,40 (m, 2H), 7,17- 7,10 (m, 2H), 4,90 (s, 1H), 4,84 (d, 1H), 2,86-2,78 (m, 1H), 1,25 (s, 3H), 1,22-1,17 (m, 2H), 0,98 (s, 3H), 0,88-0,79 (m, 2H). Exemplo 1-169 6-(4-cloro-3-fluorofenil)-3-ciclopropil-N-[3-(4-fluorofenil)-1-metilazetidin- 3-il]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida

[1031] Uma mistura de ácido 6-(4-cloro-3-fluorofenil)-3-ciclopropil- 4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 258A, 70,0 mg, 201 µmol), 3-(4-fluorofenil)-1-metilazetidin-3-amina (In- termediário 46A, 39,9 mg, 221 µmol), HATU (76,5 mg, 201 µmol) e N,N-di-isopropiletilamina (110 µl, 600 µmol) em DMF (3,0 ml) foi agita- da em RT durante a noite. A mistura de reação foi diretamente purifi- cada por HPLC preparativa (Método P14) para fornecer o composto do título (86,0 mg, 81% de teoria, 97% de pureza). LC/EM [Método 3]: Rt = 1,32 min; EM (ESIpos): m/z = 510 [M+H]+. 1 H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,54 (br s, 1H), 9,36 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,74-7,69 (m, 1H), 7,66-7,61 (m, 3H), 7,21- 7,16 (m, 2H), 3,83-3,64 (m, 2H), 3,61-3,45 (m, 2H), 2,74-2,67 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 1,14-1,08 (m, 2H), 0,87-0,81 (m, 2H). Exemplo 1-170 3-Ciclopropil-6-(3,4-diclorofenil)-N-[3-(4-fluorofenil)-1-metilazetidin-3-il]- 4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida

[1032] HATU (73,1 mg, 192 µmol) e N,N-di-isopropiletilamina (100 µl, 580 µmol) foram adicionados a uma solução de ácido 3-ciclopropil- 6-(3,4-diclorofenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- carboxílico (Intermediário 261A, 70,0 mg, 192 µmol) em DMF (1,8 ml) e a mistura foi agitada em RT durante 10 min. Em seguida, 3-(4- fluorofenil)-1-metilazetidin-3-amina (Intermediário 46A, 38,1 mg, 211 µmol) foi adicionada e a agitação foi continuada durante a noite. A mis- tura de reação foi diluída com DMSO (2,0 ml) e a solução resultante foi diretamente purificada por HPLC preparativa (Método P14) para forne- cer o composto do título (57,2 mg, 57% de teoria). LC/EM [Método 3]: Rt = 1,62 min; EM (ESIpos): m/z = 526 [M+H]+. 1 H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,55 (br s, 1H), 9,36 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,77-7,73 (m, 2H), 7,65-7,60 (m, 2H), 7,21- 7,16 (m, 2H), 3,84-3,70 (m, 2H), 3,60-3,47 (m, 2H), 2,74-2,68 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 1,14-1,09 (m, 2H), 0,86-0,82 (m, 2H). Exemplo 1-171 6-(4-cloro-3-metilfenil)-N-[(1S)-2,2-difluoro-1-(4-fluorofenil)-3- hidroxipropil]-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina- 2-carboxamida

[1033] HATU (511,5 mg, 1,3 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (469 µl, 2,7 mmol) foram adicionados a uma solução de ácido 6-(4- cloro-3-metilfenil)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]-

pirazina-2-carboxílico (Intermediário 239A, 500,0 mg, 1,3 mmol) em DMF (6,5 ml) e a mistura foi agitada a 0°C durante 10 min. Em segui- da, (3S)-3-amino-2,2-difluoro-3-(4-fluorofenil)propan-1-ol (Intermediário 265A, 289,8 mg, 1,4 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a 0°C durante 30 min. A mistura de reação foi extinta com 50 ml de água, filtrada, lavada com uma mistura de MeCN/H2O 1:1 e liofilizado. O só- lido resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (coluna de 50g de SNAP-Ultra DCM/NH3 a 7M em metanol 20:1) para fornecer o composto do título (439,8 mg, 59% de teoria). LC/EM [Método 3]: Rt = 1,93 min; EM (ESIpos): m/z = 557 [M-H]-. 1 H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12,15 (s, 1H), 9,80 (d, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,63 (dd, 1H), 7,53-7,59 (m, 3H), 7,26 (t, 2H), 5,68-5,77 (m, 2H), 3,65 (m, 1H), 3,35 - 3,58 (m, 1H), 2,40 (s, 3H). Exemplo 1-172 6-(4-cloro-3-metilfenil)-3-ciclopropil-N-[(1S)-2,2-difluoro-1-(4-fluorofenil)- 3-hidroxipropil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida

[1034] HATU (66,4 mg, 175 µmol) e N,N-di-isopropiletilamina (91 µl, 524 µmol) foram adicionados a uma solução de ácido 6-(4-cloro-3- metilfenil)-3-ciclopropil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- carboxílico (Intermediário 268A, 60 mg, 175 µmol) em DMF (950 µl) e a mistura foi agitada a 0°C durante 10 min. Em seguida, (3S)-3-amino- 2,2-difluoro-3-(4-fluorofenil)propan-1-ol (Intermediário 265A, 37,6 mg, 183 µmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a 0°C durante 45 min. A mistura de reação foi extinta com ácido fórmico e diretamente purifi- cada por HPLC preparativa (Método P16) para fornecer o composto do título (55 mg, 59% de teoria).

LC/EM [Método 7]: Rt = 1,13 min; EM (ESIpos): m/z = 531 [M+H]+. 1 H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,50 (s, 1H), 9,05 (d, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,56-7,63 (m, 3H), 7,52 (d, 1H), 7,25 (t, 2H), 5,79 (t, 1H), 5,70 (m, 1H), 3,59-3,70 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 2,69 (m, 1H), 2,39 (s, 3H), 1,07-1,15 (m, 2H), 0,84 (dd, 2H). Exemplo 1-173 6-(4-cloro-3-metilfenil)-3-ciclopropil-N-[(1S)-1-(4-fluorofenil)-2-hidróxi-2- metilpropil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida

[1035] HATU (79,6 mg, 209 µmol) e N,N-di-isopropiletilamina (91 µl, 524 µmol) foram adicionados a uma solução de ácido 6-(4-cloro-3- metilfenil)-3-ciclopropil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- carboxílico (Intermediário 268A, 60 mg, 175 µmol) em DMF (950 µl) e a mistura foi agitada a 0°C durante 10 min. Em seguida, (1S)-1-amino- 1-(4-fluorofenil)-2-metilpropan-2-ol (Intermediário 36A, 35,2 mg, 192 µmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a 0°C durante 30 min. A mistura de reação foi extinta com 10 ml de água, filtrada, lavada com uma mistura de água e concentrada. O sólido resultante foi suspenso em 3 ml de acetonitrila e agitado durante a noite. O sólido resultante foi filtrado e secado, para fornecer o composto do título (66 mg, 74% de teoria). LC/EM [Método 3]: Rt = 2,11 min; EM (ESIpos): m/z = 509 [M+H]+. 1 H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 11,45 (s, 1H), 8,33 (d, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,43 (t, 2H), 7,13 (t, 2H), 4,90 (s, 1H), 4,84 (d, 1H), 2,78-2,88 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 1,25 (br s, 3H), 1,20 (br s, 2H), 0,98 (br s, 3H), 0,83 (br d, 2H). Exemplo 1-174 3-{[6-(3,4-dimetilfenil)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]-

pirazina-2-carbonil]amino}-3-(4-fluorofenil)azetidina-1-carboxilato de terc-Butila

[1036] O composto do título foi preparado de acordo com o procedi- mento geral 1-C partindo de ácido 6-(3,4-dimetilfenil)-4-oxo-3- (trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermedi- ário 125A, 50 mg, 427 µmol), 3-amino-3-(4-fluorofenil)azetidina-1- carboxilato de terc-butila (Intermediário 103A,114 mg, 427 µmol), HATU (203 mg, 534 µmol) e N,N-di-isopropiletilamina (190 µl, 1,1 mmol) em DMF (6,9 ml). A mistura de reação foi diretamente purificada por HPLC preparativa (Método P14) para fornecer o composto do título. Produção: 82,0 mg (32% de teoria). LC/EM [Método 4]: Rt = 1,87 min; EM (ESIneg): m/z = 598 [M-H]-. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12,07 (br s, 1H), 9,94 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,54-7,48 (m, 3H), 7,29-7,22 (m, 3H), 4,33- 4,23 (m, 2H), 4,23-4,12 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 1,42 (s, 9H). Exemplo 1-175 6-(3,4-Dimetilfenil)-N-[3-(4-fluorofenil)azetidin-3-il]-4-oxo-3- (trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida — clo- reto de hidrogênio (1/1)

[1037] Uma mistura de 3-{[6-(3,4-dimetilfenil)-4-oxo-3-

(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carbonil]amino}-3-(4- fluorofenil)azetidina-1-carboxilato de terc-butila (Exemplo 1-174, 82,0 mg, 137 µmol) e cloreto de hidrogênio (solução a 4,0 M em dioxano, 3,0 ml, 1,4 mmol) em diclorometano (5,0 ml) foi agitada em RT durante a noite. A mistura foi concentrada até a secura e o resíduo foi apreendido em água e acetonitrila e liofilizado para fornecer o composto do título. Produção: 76,0 mg (93% de teoria, 90% de pureza). LC/EM [Método 3]: Rt = 1,33 min; EM (ESIpos): m/z = 500 [M+H]+. Exemplo 1-176 6-(3,4-Dimetilfenil)-N-[1-etil-3-(4-fluorofenil)azetidin-3-il]-4-oxo-3- (trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida

[1038] Uma mistura de 6-(3,4-dimetilfenil)-N-[3-(4- fluorofenil)azetidin-3-il]-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo- [1,5-a]pirazina-2-carboxamida — cloreto de hidrogênio (1/1) (Exemplo 1-175, 76,0 mg, 90% de pureza, 128 µmol) e acetaldeído (1,4 ml, 26 mmol) em ácido acético (1,4 ml) foi agitada em RT durante 30 min an- tes de cianoboro-hidreto de sódio (24,1 mg, 383 µmol) ser adicionado. A mistura foi agitada em RT durante a noite. Em seguida, metanol (1,0 ml) e ácido clorídrico a 1M (10 drops) foram adicionados após agitar durante 5 min, a mistura foi diretamente purificada por HPLC prepara- tiva (Método P14) para fornecer o composto do título. Produção: 56,0 mg (82% de teoria, 98% de pureza). LC-EM [Método 3]: Rt = 1,38 min; EM (ESIpos): m/z = 528 [M+H]+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12,03 (br s, 1H), 9,74 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,67-7,61 (m, 2H), 7,61-7,57 (m, 1H), 7,50 (dd, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,24-7,18 (m, 2H), 3,81-3,54 (m, 2H), 3,53-3,35 (m, 2H), 2,29 (s,

3H), 2,28 (s, 3H), 0,93 (t, 3H). Exemplo 1-177 N-[1-(1,3-Difluoropropan-2-il)-3-(4-fluorofenil)azetidin-3-il]-6-(naftalen-2-il)- 4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida

[1039] Uma mistura de N-[3-(4-fluorofenil)azetidin-3-il]-6-(naftalen-2- il)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- carboxamida (Exemplo 1-125, 27,0 mg, 51,8 µmol) e 1,3-difluoropropan- 2-ona (48,7 mg, 518 µmol) em ácido acético foi agitada em RT durante 20 min antes de cianoboro-hidreto de sódio (16,3 mg, 259 µmol) ser adi- cionado. A mistura foi agitada em RT durante a noite. Mais 1,3-di- fluoropropan-2-ona (48,7 mg, 518 µmol) e cianoboro-hidreto de sódio (16,3 mg, 259 µmol) foram adicionados e a agitação foi continuada em um vaso selado durante a noite. A mistura foi diretamente purificada por HPLC preparativa (Método P14) para fornecer o composto do título. Produção: 8,0 mg (26% de teoria). LC-EM [Método 3]: Rt = 1,87 min; EM (ESIpos): m/z = 600 [M+H]+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9,75 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,40-8,31 (m, 2H), 8,04-7,93 (m, 4H), 7,72-7,62 (m, 2H), 7,62-7,55 (m, 2H), 7,27-7,19 (m, 2H), 4,59-4,49 (m, 2H), 4,48-4,36 (m, 2H), 3,79 (d, 2H), 3,70 (d, 2H). Procedimento Geral 2 (síntese paralela de compostos exemplares):

[1040] Ácido 6-(2-naftil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- carboxílico (Intermediário 3A, 30,5 mg, 100 µmol) e HATU (49,4 mg, 130 µmol) foram dissolvidos em N,N-dimetilformamida (800 µl) e adici- onados à amina correspondente (100 µmol) que foi colocada em uma placa de múltiplas cavidades. N-Metilmorfolina (50 µl, 393 µmol) foi adicionada, e a placa foi agitada em RT durante a noite. Depois disso, a mistura de reação foi filtrada, e a solução filtrada foi diretamente puri- ficada por HPLC preparativa (Método P11). As frações contendo o produto desejado foram combinadas, evaporadas e secadas em vá- cuo. Os compostos exemplares especificados na Tabela 1, a seguir, foram preparados de acordo com o Procedimento Geral 2: Tabela 1 Exemplo Estrutura/nome IUPAC Dados analíticos (produção, pureza) 2-1 6-(2-naftil)-4-oxo-N-(1-feniletil)-5H-pirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC/EM [Método 31]: Rt = 1,14 min; EM (ESIpos): m/z = 409 [M+H]+.

(59% de teoria, 96% de pureza) 2-2 N-[3-Hidróxi-1-(4-metoxifenil)propil]-6-(2-naftil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina- LC/EM [Método 31]: Rt = 1,03 min; EM 2-carboxamida (ESIpos): m/z = 469 [M+H]+.

(43% de teoria, 95% de pureza) 2-3 N-[1-(4-Metoxifenil)etil]-6-(2-naftil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC/EM [Método 31]: Rt = 1,14 min; EM (ESIpos): m/z = 439 [M+H]+.

(6% de produção, 100% de pureza) 2-4 N-(2,2-Difluoro-1-feniletil)-6-(2-naftil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC/EM [Método 31]: Rt = 1,16 min; EM (ESIpos): m/z = 445 [M+H]+.

(35% de produção, 100% de pureza)

Exemplo Estrutura/nome IUPAC Dados analíticos (produção, pureza) 2-5 N-[1-(1,3-Dimetil-1H-pirazol-4-il)etil]-6-(2-naftil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carbox- LC/EM [Método 31]: Rt = 1,05 min; EM amida (ESIpos): m/z = 427 [M+H]+.

(83% de produção, 100% de pureza) 2-6 6-(2-naftil)-N-[(1S)-1-(1-naftil)etil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC/EM [Método 31]: Rt = 1,21 min; EM (ESIpos): m/z = 459 [M+H]+.

(27% de produção, 100% de pureza) 2-7 N-[2-(4-Fluorofenil)etil]-6-(2-naftil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC/EM [Método 31]: Rt = 1,16 min; EM (ESIpos): m/z = 427 [M+H]+.

(5% de produção, 100% de pureza) 2-8 N-[1-(2-Metoxifenil)etil]-6-(2-naftil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC/EM [Método 31]: Rt = 1,18 min; EM (ESIpos): m/z = 439 [M+H]+.

(67% de produção, 95% de pureza) 2-9 N-[2-(2-Fluorofenil)etil]-6-(2-naftil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC/EM [Método 31]: Rt = 1,16 min; EM (ESIpos): m/z = 427 [M+H]+.

(44% de produção, 90% de pureza) 2-10 N-[2-(4-clor-1H-pirazol-1-il)butil]-6-(2-naftil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC/EM [Método 31]: Rt = 1,12 min; EM (ESIpos): m/z = 461 [M+H]+.

(54% de produção, 100% de pureza)

Exemplo Estrutura/nome IUPAC Dados analíticos (produção, pureza) 2-11 N-(2,2-Dimetilpropil)-6-(2-naftil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC/EM [Método 31]: Rt = 1,14 min; EM (ESIpos): m/z = 375 [M+H]+.

(43% de produção, 96% de pureza) 2-12 N-[3-Metil-2-(4-metil-1H-pirazol-1-il)butil]-6-(2-naftil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina- LC/EM [Método 31]: Rt = 1,13 min; EM 2-carboxamida (ESIpos): m/z = 455 [M+H]+.

(96% de produção, 98% de pureza) 2-13 N-[2,2-Difluoro-1-(3-fluorofenil)etil]-6-(2-naftil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC/EM [Método 31]: Rt = 1,17 min; EM (ESIpos): m/z = 463 [M+H]+.

(18% de produção, 98% de pureza) 2-14 N-(4-Metilbenzil)-6-(2-naftil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC/EM [Método 31]: Rt = 1,15 min; EM (ESIpos): m/z = 409 [M+H]+.

(3% de produção, 91% de pureza) 2-15 N-{2-(Dimetilamino)-2-[3-(trifluormetil)fenil]etil}-6-(2-naftil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina- LC/EM [Método 31]: Rt = 0,81 min; EM 2-carboxamida (ESIpos): m/z = 520 [M+H]+.

(82% de produção, 100% de pureza) 2-16 N-[6-metóxi-2,2-dimetil-3,4-di-hidro-2H-cromen-4-il]-6-(2-naftil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]- LC/EM [Método 31]: Rt = 1,18 min; EM pirazina-2-carboxamida (ESIpos): m/z = 495 [M+H]+.

(2% de produção, 100% de pureza)

Exemplo Estrutura/nome IUPAC Dados analíticos (produção, pureza) 2-17 N-[3-Metil-2-(1H-pirazol-1-il)butil]-6-(2-naftil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC/EM [Método 31]: Rt = 1,10 min; EM (ESIpos): m/z = 441 [M+H]+.

(47% de produção, 98% de pureza) 2-18 N-[2-(4-clor-3-metil-1H-pirazol-1-il)propil]-6-(2-naftil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina- LC/EM [Método 31]: Rt = 1,11 min; EM 2-carboxamida (ESIpos): m/z = 461 [M+H]+.

(70% de produção, 100% de pureza) 2-19 N-[2-(3,5-Dimetil-1H-pirazol-1-il)-3-metilbutil]-6-(2-naftil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina- LC/EM [Método 31]: Rt = 1,13 min; EM 2-carboxamida (ESIpos): m/z = 469 [M+H]+.

(60% de produção, 99% de pureza) 2-20 N-[2-(4-cloro-3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)-3-metilbutil]-6-(2-naftil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]- LC/EM [Método 31]: Rt = 1,21 min; EM pirazina-2-carboxamida (ESIpos): m/z = 504 [M+H]+.

(88% de produção, 100% de pureza) 2-21 6-(2-naftil)-4-oxo-N-[1-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)etil]-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina- LC/EM [Método 31]: Rt = 1,06 min; EM 2-carboxamida (ESIpos): m/z = 441 [M+H]+.

(69% de produção, 96% de pureza)

Exemplo Estrutura/nome IUPAC Dados analíticos (produção, pureza) 2-22 N-[2-(4-clor-1H-pirazol-1-il)-3-metilbutil]-6-(2-naftil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina- LC/EM [Método 31]: Rt = 1,16 min; EM 2-carboxamida (ESIpos): m/z = 475 [M+H]+.

(67% de produção, 100% de pureza) 2-23 N-(3-Metoxibenzil)-6-(2-naftil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC/EM [Método 31]: Rt = 1,12 min; EM (ESIpos): m/z = 425 [M+H]+.

(5% de produção, 93% de pureza) 2-24 N-(1H-Benzimidazol-2-ilmetil)-6-(2-naftil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC/EM [Método 31]: Rt = 0,79 min; EM (ESIpos): m/z = 435 [M+H]+.

(8% de produção, 93% de pureza) 2-25 N-[(2S)-1-metóxi-3-fenilpropan-2-il]-6-(2-naftil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC/EM [Método 31]: Rt = 1,15 min; EM (ESIpos): m/z = 453 [M+H]+.

(9% de produção, 100% de pureza) 2-26 N-[1-(3,5-Diclorofenil)-2-hidroxietil]-6-(2-naftil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC/EM [Método 31]: Rt = 1,13 min; EM (ESIpos): m/z = 494 [M+H]+.

(5% de produção, 98% de pureza) 2-27 6-(2-naftil)-N-[(1R)-1-(1-naftil)etil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC/EM [Método 31]: Rt = 1,21 min; EM (ESIpos): m/z = 459 [M+H]+.

(10% de produção, 100% de pureza)

Exemplo Estrutura/nome IUPAC Dados analíticos (produção, pureza) 2-28 N-[1-(1,3-Benzodioxol-5-il)-2-hidroxietil]-6-(2-naftil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina- LC/EM [Método 31]: Rt = 1,02 min; EM 2-carboxamida (ESIpos): m/z = 469 [M+H]+.

(3% de produção, 100% de pureza) 2-29 N-[1-(4-Metil-1H-pirazol-1-il)propan-2-il]-6-(2-naftil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina- LC/EM [Método 31]: Rt = 1,05 min; EM 2-carboxamida (ESIpos): m/z = 427 [M+H]+.

(15% de produção, 100% de pureza) 2-30 N-[1-(2,6-Dimetilfenóxi)propan-2-il]-6-(2-naftil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC/EM [Método 31]: Rt = 1,24 min; EM (ESIpos): m/z = 467 [M+H]+.

(40% de produção, 100% de pureza) 2-31 N-(3,5-Difluorbenzil)-6-(2-naftil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC/EM [Método 31]: Rt = 1,14 min; EM (ESIpos): m/z = 431 [M+H]+.

(11% de produção, 97% de pureza) 2-32 6-(2-naftil)-4-oxo-N-[1,2,3,4-tetra-hidronaftalin-1-il]-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC/EM [Método 31]: Rt = 1,21 min; EM (ESIpos): m/z = 435 [M+H]+.

(60% de produção, 100% de pureza) 2-33 N-(3,4-Difluorbenzil)-6-(2-naftil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC/EM [Método 31]: Rt = 1,14 min; EM (ESIpos): m/z = 431 [M+H]+.

(7% de produção, 97% de pureza)

Exemplo Estrutura/nome IUPAC Dados analíticos (produção, pureza) 2-34 6-(2-naftil)-4-oxo-N-[(1S)-1-feniletil]-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC/EM [Método 31]: Rt = 1,14 min; EM (ESIpos): m/z = 409 [M+H]+.

(33% de produção, 93% de pureza) 2-35 N-[1-(2,3-Di-hidro-1,4-benzodioxin-6-il)etil]-6-(2-naftil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina- LC/EM [Método 31]: Rt = 1,13 min; EM 2-carboxamida (ESIpos): m/z = 467 [M+H]+.

(4% de produção, 90% de pureza) 2-36 N-[1-(3,4-Diclorofenil)etil]-6-(2-naftil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC/EM [Método 31]: Rt = 1,22 min; EM (ESIpos): m/z = 478 [M+H]+.

(7% de produção, 96% de pureza) 2-37 6-(2-naftil)-4-oxo-N-[1-(4-sulfamoilfenil)etil]-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC/EM [Método 31]: Rt = 1,00 min; EM (ESIpos): m/z = 488 [M+H]+.

(77% de produção, 97% de pureza) 2-38 N-[2-Metil-1-(2-tienil)propil]-6-(2-naftil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC/EM [Método 31]: Rt = 1,20 min; EM (ESIpos): m/z = 443 [M+H]+.

(74% de produção, 100% de pureza)

Exemplo Estrutura/nome IUPAC Dados analíticos (produção, pureza) 2-39 N-[1-(4-Etilfenil)etil]-6-(2-naftil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC/EM [Método 31]: Rt = 1,22 min; EM (ESIpos): m/z = 437 [M+H]+.

(65% de produção, 95% de pureza) 2-40 N-[1-(4-terc.-Butilfenil)etil]-6-(2-naftil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC/EM [Método 31]: Rt = 1,26 min; EM (ESIpos): m/z = 465 [M+H]+.

(65% de produção, 95% de pureza) 2-41 6-(2-naftil)-N-[(1R)-1-(2-naftil)etil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC/EM [Método 31]: Rt = 1,21 min; EM (ESIpos): m/z = 459 [M+H]+.

(16% de produção, 92% de pureza) 2-42 N-[(1S)-2,3-Di-hidro-1H-inden-1-il]-6-(2-naftil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC/EM [Método 31]: Rt = 1,18 min; EM (ESIpos): m/z = 421 [M+H]+.

(14% de produção, 94% de pureza) 2-43 6-(2-naftil)-4-oxo-N-[(1R)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalin-1-il]-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina- LC/EM [Método 31]: Rt = 1,21 min; EM 2-carboxamida (ESIpos): m/z = 435 [M+H]+.

(65% de produção, 98% de pureza) 2-44 N-[1-(4-Metilfenil)etil]-6-(2-naftil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC/EM [Método 31]: Rt = 1,18 min; EM (ESIpos): m/z = 423 [M+H]+.

(68% de produção, 97% de pureza)

Exemplo Estrutura/nome IUPAC Dados analíticos (produção, pureza) 2-45 N-(Cinolin-5-il)-6-(2-naftil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC/EM [Método 31]: Rt = 1,02 min; EM (ESIpos): m/z = 432 [M+H]+.

(23% de produção, 98% de pureza) 2-46 N-[2-(4-clor-3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)propil]-6-(2-naftil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina- LC/EM [Método 31]: Rt = 1,14 min; EM 2-carboxamida (ESIpos): m/z = 475 [M+H]+.

(47% de produção, 98% de pureza) 2-47 N-[1-(2,4-Diclorofenil)etil]-6-(2-naftil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC/EM [Método 31]: Rt = 1,23 min; EM (ESIpos): m/z = 478 [M+H]+.

(6% de produção, 93% de pureza) 2-48 N-[1-(4-Fluorofenil)-2-metilpropil]-6-(2-naftil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC/EM [Método 31]: Rt = 1,21 min; EM (ESIpos): m/z = 455 [M+H]+.

(34% de produção, 92% de pureza) 2-49 N-[1-(1-Metil-1H-pirazol-3-il)etil]-6-(2-naftil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC/EM [Método 31]: Rt = 1,02 min; EM (ESIpos): m/z = 413 [M+H]+.

(84% de produção, 96% de pureza) 2-50 N-{1-[2-(Difluormetóxi)fenil]etil}-6-(2-naftil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC/EM [Método 31]: Rt = 1,18 min; EM (ESIpos): m/z = 475 [M+H]+.

(58% de produção, 94% de pureza)

Exemplo Estrutura/nome IUPAC Dados analíticos (produção, pureza) 2-51 N-[1-(3,4-Diclorofenil)etil]-6-(2-naftil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC/EM [Método 31]: Rt = 1,22 min; EM (ESIpos): m/z = 478 [M+H]+.

(8% de produção, 95% de pureza) 2-52 N-[2-(3-Fluorofenil)etil]-6-(2-naftil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC/EM [Método 31]: Rt = 1,16 min; EM (ESIpos): m/z = 427 [M+H]+.

(27% de produção, 98% de pureza) 2-53 N-(2,5-Difluorobenzil)-6-(2-naftil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC/EM [Método 31]: Rt = 1,14 min; EM (ESIpos): m/z = 431 [M+H]+.

(37% de produção, 100% de pureza) 2-54 N-[1-(1-Etil-1H-pirazol-3-il)etil]-6-(2-naftil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC/EM [Método 31]: Rt = 1,05 min; EM (ESIpos): m/z = 427 [M+H]+.

(31% de produção, 98% de pureza) 2-55 N-[1-(3,4-Dimetoxifenil)etil]-6-(2-naftil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC/EM [Método 31]: Rt = 1,10 min; EM (ESIpos): m/z = 469 [M+H]+.

(43% de produção, 97% de pureza) Procedimento Geral 3 (síntese paralela de compostos exemplares):

[1041] A amina correspondente foi colocada em uma placa de múl- tiplas cavidades, e uma solução de ácido 3,7-dimetil-6-(2-naftil)-4-oxo- 4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 57A, 33,3 mg, 100 µmol) ou ácido 3-ciano-6-(3,4-dimetilfenil)-4-oxo-4,5-di-

hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 108A, 33,0 mg, 100 µmol) em DMF (400 µl) foi adicionada, seguida por uma solução de HATU (49,4 mg, 130 µmol) em DMF (400 µl). Em seguida, N- metilmorfolina (50 µl, 393 µmol) foi adicionada, e a placa foi agitada a 40°C durante a noite. Depois disso, a mistura de reação foi filtrada, e a solução filtrada foi diretamente purificada por HPLC preparativa (Méto- do P11). As frações contendo o produto desejado foram combinadas, evaporadas e secadas em vácuo. Os compostos exemplares especificados na Tabela 2, a seguir, foram preparados de acordo com o Procedimento Geral 3: Tabela 2 Exemplo Estrutura/nome IUPAC Dados analíticos (produção, pureza) 3-1 N-[2-(3-Ciclopropil-1H-pirazol-1-il)etil]-3,7-dimetil-6-(naftalen-2-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]- LC/EM [Método 31]: Rt = 1,16 min; EM pirazina-2-carboxamida (ESIpos): m/z = 467 [M+H]+.

(25% de teoria, 90% de pureza) 3-2 N-[(1S)-2-Hidróxi-1-feniletil]-3,7-dimetil-6-(naftalen-2-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- LC/EM [Método 31]: Rt = 1,12 min; EM carboxamida (ESIpos): m/z = 453 [M+H]+.

(33% de teoria, 100% de pureza) 3-3 3,7-Dimetil-6-(naftalen-2-il)-4-oxo-N-[2-(2,2,2-trifluoroetóxi)etil]-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina- LC/EM [Método 31]: Rt = 1,18 min; EM 2-carboxamida (ESIpos): m/z = 459 [M+H]+.

(11% de teoria, 100% de pureza) 3-4 N-[1-(1-Etilpirazol-3-il)etil]-3,7-dimetil-6-(2-naftil)-4-oxo-5H-pirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC/EM [Método 31]: Rt = 1,15 min; EM (ESIpos): m/z = 455 [M+H]+.

(18% de teoria, 92% de pureza)

Exemplo Estrutura/nome IUPAC Dados analíticos (produção, pureza) 3-5 3,7-Dimetil-6-(naftalen-2-il)-4-oxo-N-[(1H-pirazol-3-il)metil]-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina- LC/EM [Método 31]: Rt = 1,03 min; EM 2-carboxamida (ESIpos): m/z = 413 [M+H]+.

(19% de teoria, 100% de pureza) 3-6 3,7-Dimetil-6-(naftalen-2-il)-4-oxo-N-[1-(propan-2-il)-1H-pirazol-5-il]-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina- LC/EM [Método 31]: Rt = 1,16 min; EM 2-carboxamida (ESIpos): m/z = 441 [M+H]+.

(35% de teoria, 100% de pureza) 3-7 3,7-Dimetil-N-[2-metil-3-(1H-pirazol-1-il)propil]-6-(2-naftil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina- LC/EM [Método 31]: Rt = 1,14 min; EM 2-carboxamida (ESIpos): m/z = 455 [M+H]+.

(8% de teoria, 100% de pureza) 3-8 N-[(4-cloro-1-etil-1H-pirazol-3-il)metil]-3,7-dimetil-6-(naftalen-2-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]- LC/EM [Método 31]: Rt = 1,19 min; EM pirazina-2-carboxamida (ESIpos): m/z = 475 [M+H]+.

(4% de teoria, 100% de pureza) 3-9 N-[(1,3-Dimetil-1H-pirazol-4-il)metil]-3,7-dimetil-6-(naftalen-2-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]- LC/EM [Método 31]: Rt = 1,14 min; EM pirazina-2-carboxamida (ESIpos): m/z = 441 [M+H]+.

(15% de teoria, 100% de pureza) 3-10 N-(1-Ciclopropilpropan-2-il)-3,7-dimetil-6-(2-naftil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina- LC/EM [Método 31]: Rt = 1,25 min; EM 2-carboxamida (ESIpos): m/z = 415 [M+H]+.

(11% de teoria, 100% de pureza)

Exemplo Estrutura/nome IUPAC Dados analíticos (produção, pureza) 3-11 3,7-Dimetil-N-[(1-metil-1H-pirazol-5-il)metil]-6-(naftalen-2-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- LC/EM [Método 31]: Rt = 1,12 min; EM carboxamida (ESIpos): m/z = 427 [M+H]+.

(12% de teoria, 91% de pureza) 3-12 N-[1-(1-Etil-1H-pirazol-5-il)etil]-3,7-dimetil-6-(2-naftil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina- LC/EM [Método 31]: Rt = 1,17 min; EM 2-carboxamida (ESIpos): m/z = 455 [M+H]+.

(2% de teoria, 100% de pureza) 3-13 N-(2,3-Di-hidro-1H-inden-2-il)-3,7-dimetil-6-(naftalen-2-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- LC/EM [Método 31]: Rt = 1,26 min; EM carboxamida (ESIpos): m/z = 449 [M+H]+.

(2% de teoria, 100% de pureza) 3-14 N-[(1-Etil-3-metil-1H-pirazol-4-il)metil]-3,7-dimetil-6-(naftalen-2-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]- LC/EM [Método 31]: Rt = 1,13 min; EM pirazina-2-carboxamida (ESIpos): m/z = 455 [M+H]+.

(16% de teoria, 100% de pureza) 3-15 3,7-Dimetil-N-[(3-metil-1,2-oxazol-5-il)metil]-6-(naftalen-2-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- LC/EM [Método 31]: Rt = 1,13 min; EM carboxamida (ESIpos): m/z = 428 [M+H]⁺.

(19% de teoria, 100% de pureza) 3-16 N-[1-(3,4-Diclorofenil)etil]-3,7-dimetil-6-(2-naftil)-4-oxo-5H-pirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC/EM [Método 31]: Rt = 1,30 min; EM (ESIpos): m/z = 505 [M+H]⁺.

(5% de teoria, 99% de pureza)

Exemplo Estrutura/nome IUPAC Dados analíticos (produção, pureza) 3-17 3,7-Dimetil-6-(2-naftil)-4-oxo-N-[1-(2-piridil)etil]-5H-pirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC/EM [Método 31]: Rt = 1,07 min; EM (ESIpos): m/z = 438 [M+H]⁺.

(20% de teoria, 100% de pureza) 3-18 3,7-Dimetil-6-(2-naftil)-4-oxo-N-[1-(4-sulfamoilfenil)etil]-5H-pirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC/EM [Método 31]: Rt = 1,09 min; EM (ESIpos): m/z = 516 [M+H]⁺.

(30% de teoria, 92% de pureza) 3-19 3,7-Dimetil-N-[(1R)-1-(4-metilfenil)etil]-6-(naftalen-2-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- LC/EM [Método 31]: Rt = 1,27 min; EM carboxamida (ESIpos): m/z = 451 [M+H]⁺.

(16% de teoria, 100% de pureza) 3-20 3,7-Dimetil-N-[(1S)-1-(4-metilfenil)etil]-6-(naftalen-2-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- LC/EM [Método 31]: Rt = 1,27 min; EM carboxamida (ESIpos): m/z = 451 [M+H]⁺.

(14% de teoria, 99% de pureza) 3-21 N-[1-(4-Fluorofenil)etil]-3,7-dimetil-6-(2-naftil)-4-oxo-5H-pirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC/EM [Método 31]: Rt = 1,24 min; EM (ESIpos): m/z = 455 [M+H]⁺.

(2% de teoria, 100% de pureza) 3-22 3,7-Dimetil-6-(naftalen-2-il)-4-oxo-N-[(1S)-1-feniletil]-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC/EM [Método 31]: Rt = 1,24 min; EM (ESIpos): m/z = 437 [M+H]⁺.

(11% de teoria, 100% de pureza)

Exemplo Estrutura/nome IUPAC Dados analíticos (produção, pureza) 3-23 3,7-Dimetil-N-[1-(4-metilsulfonilfenil)etil]-6-(2-naftil)-4-oxo-5H-pirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC/EM [Método 31]: Rt = 1,15 min; EM (ESIpos): m/z = 515 [M+H]⁺.

(27% de teoria, 98% de pureza) 3-24 N-[1-(3-Bromofenil)etil]-3,7-dimetil-6-(2-naftil)-4-oxo-5H-pirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC/EM [Método 31]: Rt = 1,28 min; EM (ESIpos): m/z = 515 [M+H]⁺.

(23% de teoria, 100% de pureza) 3-25 3,7-Dimetil-6-(naftalen-2-il)-4-oxo-N-(1-fenilciclopropil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina- LC/EM [Método 31]: Rt = 1,23 min; EM 2-carboxamida (ESIpos): m/z = 449 [M+H]⁺.

(6% de teoria, 100% de pureza) 3-26 N-[1-(4-Etilfenil)etil]-3,7-dimetil-6-(2-naftil)-4-oxo-5H-pirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC/EM [Método 31]: Rt = 1,29 min; EM (ESIpos): m/z = 465 [M+H]⁺.

(18% de teoria, 100% de pureza) 3-27 N-[1-(4-Cianofenil)ciclopropil]-3,7-dimetil-6-(naftalen-2-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- LC/EM [Método 31]: Rt = 1,21 min; EM carboxamida (ESIpos): m/z = 474 [M+H]⁺.

(5% de teoria, 100% de pureza) 3-28 N-[1-(2-Metoxifenil)etil]-3,7-dimetil-6-(2-naftil)-4-oxo-5H-pirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC/EM [Método 31]: Rt = 1,27 min; EM (ESIpos): m/z = 467 [M+H]⁺.

(6% de teoria, 100% de pureza)

Exemplo Estrutura/nome IUPAC Dados analíticos (produção, pureza) 3-29 N-[(1S)-2,3-Di-hidro-1H-inden-1-il]-3,7-dimetil-6-(naftalen-2-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]- LC/EM [Método 31]: Rt = 1,26 min; EM pirazina-2-carboxamida (ESIpos): m/z = 449 [M+H]⁺.

(3% de teoria, 100% de pureza) 3-30 N-[2-(3,5-Diclorofenil)propan-2-il]-3,7-dimetil-6-(naftalen-2-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina- LC/EM [Método 31]: Rt = 1,33 min; EM 2-carboxamida (ESIpos): m/z = 519 [M+H]⁺.

(30% de teoria, 99% de pureza) 3-31 N-[1-(2,3-Di-hidro-1,4-benzodioxin-6-il)etil]-3,7-dimetil-6-(2-naftil)-4-oxo-5H-pirazolo[1,5-a]pirazina-2- LC/EM [Método 31]: Rt = 1,23 min; EM carboxamida (ESIpos): m/z = 495 [M+H]⁺.

(13% de teoria, 100% de pureza) 3-32 N-[1-(4-clorofenil)ciclobutil]-3,7-dimetil-6-(naftalen-2-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- LC/EM [Método 31]: Rt = 1,30 min; EM carboxamida (ESIpos): m/z = 497 [M+H]⁺.

(10% de teoria, 100% de pureza) 3-33 3,7-Dimetil-6-(naftalen-2-il)-4-oxo-N-[(1R)-1-fenilpropil]-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina- LC/EM [Método 31]: Rt = 1,26 min; EM 2-carboxamida (ESIpos): m/z = 451 [M+H]⁺.

(7% de teoria, 100% de pureza)

Exemplo Estrutura/nome IUPAC Dados analíticos (produção, pureza) 3-34 3,7-Dimetil-6-(2-naftil)-4-oxo-N-(4-feniltetra-hidro-2H-piran-4-il)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina- LC/EM [Método 31]: Rt = 1,24 min; EM 2-carboxamida (ESIpos): m/z = 493 [M+H]⁺.

(1% de teoria, 100% de pureza) 3-35 N-[Ciclopropil(4-metoxifenil)metil]-3,7-dimetil-6-(2-naftil)-4-oxo-5H-pirazolo[1,5-a]pirazina- LC/EM [Método 31]: Rt = 1,25 min; EM 2-carboxamida (ESIpos): m/z = 493 [M+H]⁺.

(17% de teoria, 100% de pureza) 3-36 3,7-Dimetil-6-(naftalen-2-il)-4-oxo-N-({3-[(pirrolidin-1-il)metil]fenil}metil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]- LC/EM [Método 31]: Rt = 0,84 min; EM pirazina-2-carboxamida (ESIpos): m/z = 506 [M+H]⁺.

(11% de teoria, 95% de pureza) 3-37 N-[3-Hidróxi-1-(4-metoxifenil)propil]-3,7-dimetil-6-(2-naftil)-4-oxo-5H-pirazolo[1,5-a]pirazina- LC/EM [Método 31]: Rt = 1,12 min; EM 2-carboxamida (ESIpos): m/z = 497 [M+H]⁺.

(19% de teoria, 100% de pureza) 3-38 N-[1-(6-metóxi-3-piridil)etil]-3,7-dimetil-6-(2-naftil)-4-oxo-5H-pirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC/EM [Método 31]: Rt = 1,19 min; EM (ESIpos): m/z = 468 [M+H]⁺.

(25% de teoria, 100% de pureza) 3-39 N-[3-Hidróxi-1-(3-metoxifenil)propil]-3,7-dimetil-6-(2-naftil)-4-oxo-5H-pirazolo[1,5-a]pirazina- LC/EM [Método 31]: Rt = 1,13 min; EM 2-carboxamida (ESIpos): m/z = 497 [M+H]⁺.

(25% de teoria, 100% de pureza)

Exemplo Estrutura/nome IUPAC Dados analíticos (produção, pureza) 3-40 N-[1-(3,5-Diclorofenil)-2-hidroxietil]-3,7-dimetil-6-(2-naftil)-4-oxo-5H-pirazolo[1,5-a]pirazina- LC/EM [Método 31]: Rt = 1,21 min; EM 2-carboxamida (ESIpos): m/z = 521 [M+H]⁺.

(16% de teoria, 100% de pureza) 3-41 N-[1-(4-Fluorofenil)-2-metilpropil]-3,7-dimetil-6-(2-naftil)-4-oxo-5H-pirazolo[1,5-a]pirazina- LC/EM [Método 31]: Rt = 1,29 min; EM 2-carboxamida (ESIpos): m/z = 483 [M+H]⁺.

(6% de teoria, 100% de pureza) 3-42 N-({3-[(Dimetilamino)metil]fenil}metil)-3,7-dimetil-6-(naftalen-2-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]- LC/EM [Método 31]: Rt = 0,82 min; EM pirazina-2-carboxamida (ESIpos): m/z = 480 [M+H]⁺.

(14% de teoria, 100% de pureza) 3-43 N-[1-[2-(Difluorometóxi)fenil]etil]-3,7-dimetil-6-(2-naftil)-4-oxo-5H-pirazolo[1,5-a]pirazina- LC/EM [Método 31]: Rt = 1,27 min; EM 2-carboxamida (ESIpos): m/z = 503 [M+H]⁺.

(25% de teoria, 96% de pureza) 3-44 3-Ciano-N-[(1-etil-3-metil-1H-pirazol-4-il)metil]-6-(naftalen-2-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]- LC/EM [Método 31]: Rt = 1,06 min; EM pirazina-2-carboxamida (ESIpos): m/z = 452 [M+H]⁺.

(5% de teoria, 100% de pureza)

Exemplo Estrutura/nome IUPAC Dados analíticos (produção, pureza) 3-45 3-Ciano-N-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil]-6-(naftalen-2-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- LC/EM [Método 31]: Rt = 1,02 min; EM carboxamida (ESIpos): m/z = 424 [M+H]⁺.

(5% de teoria, 94% de pureza) 3-46 3-Ciano-6-(naftalen-2-il)-4-oxo-N-[(1S)-1-feniletil]-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC/EM [Método 31]: Rt = 1,17 min; EM (ESIpos): m/z = 434 [M+H]⁺.

(4% de teoria, 100% de pureza) 3-47 N-[1-(3-Bromofenil)etil]-3-ciano-6-(2-naftil)-4-oxo-5H-pirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC/EM [Método 31]: Rt = 1,22 min; EM (ESIpos): m/z = 512 [M+H]⁺.

(20% de teoria, 98% de pureza) 3-48 3-Ciano-6-(naftalen-2-il)-4-oxo-N-[(1R)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-1-il]-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]- LC/EM [Método 31]: Rt = 1,22 min; EM pirazina-2-carboxamida (ESIpos): m/z = 460 [M+H]⁺.

(41% de teoria, 97% de pureza) 3-49 3-Ciano-6-(naftalen-2-il)-4-oxo-N-(1-fenilciclopropil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC/EM [Método 31]: Rt = 1,17 min; EM (ESIpos): m/z = 446 [M+H]⁺.

(2% de teoria, 96% de pureza)

Exemplo Estrutura/nome IUPAC Dados analíticos (produção, pureza) 3-50 3-Ciano-N-[1-(6-metóxi-3-piridil)etil]-6-(2-naftil)-4-oxo-5H-pirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC/EM [Método 31]: Rt = 1,11 min; EM (ESIpos): m/z = 465 [M+H]⁺.

(2% de teoria, 100% de pureza) 3-51 3-Ciano-N-[1-(4-metoxifenil)etil]-6-(2-naftil)-4-oxo-5H-pirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC/EM [Método 31]: Rt = 1,17 min; EM (ESIpos): m/z = 464 [M+H]⁺.

(2% de teoria, 100% de pureza) 3-52 3-Ciano-N-[1-(4-fluorofenil)etil]-6-(2-naftil)-4-oxo-5H-pirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC/EM [Método 31]: Rt = 1,17 min; EM (ESIpos): m/z = 452 [M+H]⁺.

(17% de teoria, 100% de pureza) 3-53 3-Ciano-N-[(1R)-1-(4-metilfenil)etil]-6-(naftalen-2-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina- LC/EM [Método 31]: Rt = 1,20 min; EM 2-carboxamida (ESIpos): m/z = 448 [M+H]⁺.

(19% de teoria, 100% de pureza) 3-54 3-Ciano-N-[1-(3,4-diclorofenil)etil]-6-(2-naftil)-4-oxo-5H-pirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC/EM [Método 31]: Rt = 1,23 min; EM (ESIpos): m/z = 502 [M+H]⁺.

(12% de teoria, 99% de pureza)

Exemplo Estrutura/nome IUPAC Dados analíticos (produção, pureza) 3-55 3-Ciano-N-(2,3-di-hidro-1H-inden-2-il)-6-(naftalen-2-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina- LC/EM [Método 31]: Rt = 1,20 min; EM 2-carboxamida (ESIpos): m/z = 446 [M+H]⁺.

(6% de teoria, 95% de pureza) 3-56 3-Ciano-N-[ciclopropil(4-metoxifenil)metil]-6-(2-naftil)-4-oxo-5H-pirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC/EM [Método 31]: Rt = 1,20 min; EM (ESIpos): m/z = 490 [M+H]⁺.

(8% de teoria, 90% de pureza) 3-57 N-[1-(4-Metoxifenil)etil]-3,7-dimetil-6-(2-naftil)-4-oxo-5H-pirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC/EM [Método 31]: Rt = 1,24 min; EM (ESIpos): m/z = 467 [M+H]⁺.

(2% de teoria, 100% de pureza) 3-58 3-Ciano-N-[1-(2,4-diclorofenil)etil]-6-(2-naftil)-4-oxo-5H-pirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC/EM [Método 31]: Rt = 1,24 min; EM (ESIpos): m/z = 502 [M+H]⁺.

(5% de teoria, 96% de pureza) 3-59 3-Ciano-N-[1-(4-fluorofenil)-2-metilpropil]-6-(2-naftil)-4-oxo-5H-pirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC/EM [Método 31]: Rt = 1,23 min; EM (ESIpos): m/z = 480 [M+H]⁺.

(19% de teoria, 100% de pureza)

Exemplo Estrutura/nome IUPAC Dados analíticos (produção, pureza) 3-60 3-Ciano-N-[1-[2-(difluorometóxi)fenil]etil]-6-(2-naftil)-4-oxo-5H-pirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC/EM [Método 31]: Rt = 1,21 min; EM (ESIpos): m/z = 500 [M+H]⁺.

(23% de teoria, 95% de pureza) 3-61 3-Ciano-6-(naftalen-2-il)-4-oxo-N-[(1R)-1-fenilpropil]-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC/EM [Método 31]: Rt = 1,20 min; EM (ESIpos): m/z = 448 [M+H]⁺.

(16% de teoria, 100% de pureza) 3-62 N-[1-(4-clorofenil)ciclobutil]-3-ciano-6-(naftalen-2-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina- LC/EM [Método 31]: Rt = 1,24 min; EM 2-carboxamida (ESIpos): m/z = 494 [M+H]⁺.

(18% de teoria, 95% de pureza) 3-63 3-Ciano-N-[(1S)-3-hidróxi-1-(4-metoxifenil)propil]-6-(naftalen-2-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]- LC/EM [Método 31]: Rt = 1,06 min; EM pirazina-2-carboxamida (ESIpos): m/z = 494 [M+H]⁺.

(17% de teoria, 90% de pureza) 3-64 3,7-Dimetil-6-(naftalen-2-il)-4-oxo-N-[(piridin-4-il)metil]-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina- LC/EM [Método 31]: Rt = 0,88 min; EM 2-carboxamida (ESIpos): m/z = 424 [M+H]⁺.

(4% de teoria, 100% de pureza) 3-65 3,7-Dimetil-6-(naftalen-2-il)-4-oxo-N-[(1R)-1-feniletil]-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC/EM [Método 31]: Rt = 1,24 min; EM (ESIpos): m/z = 437 [M+H]⁺.

(10% de teoria, 100% de pureza)

Exemplo Estrutura/nome IUPAC Dados analíticos (produção, pureza) 3-66 3,7-Dimetil-6-(naftalen-2-il)-4-oxo-N-[(1S)-1-(pirazin-2-il)etil]-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina- LC/EM [Método 31]: Rt = 1,16 min; EM 2-carboxamida (ESIpos): m/z = 439 [M+H]⁺.

(25% de teoria, 93% de pureza) 3-67 N-[(1S,2R)-2-Hidróxi-2,3-di-hidro-1H-inden-1-il]-3,7-dimetil-6-(naftalen-2-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo- LC/EM [Método 31]: Rt = 1,16 min; EM [1,5-a]pirazina-2-carboxamida (ESIpos): m/z = 465 [M+H]⁺.

(23% de teoria, 100% de pureza) 3-68 N-[1-(2-clorofenil)-3-hidroxipropil]-3,7-dimetil-6-(2-naftil)-4-oxo-5H-pirazolo[1,5-a]pirazina- LC/EM [Método 31]: Rt = 1,18 min; EM 2-carboxamida (ESIpos): m/z = 501 [M+H]⁺.

(24% de teoria, 96% de pureza) 3-69 N-[1-(4-Bromofenil)-2-hidroxietil]-3,7-dimetil-6-(2-naftil)-4-oxo-5H-pirazolo[1,5-a]pirazina- LC/EM [Método 31]: Rt = 1,16 min; EM 2-carboxamida (ESIpos): m/z = 531 [M+H]⁺.

(26% de teoria, 100% de pureza) 3-70 3,7-Dimetil-6-(naftalen-2-il)-4-oxo-N-[(piridin-2-il)metil]-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina- LC/EM [Método 31]: Rt = 1,01 min; EM 2-carboxamida (ESIpos): m/z = 424 [M+H]⁺.

(8% de teoria, 100% de pureza) 3-71 N-[(1R)-2-Hidróxi-1-feniletil]-3,7-dimetil-6-(naftalen-2-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- LC/EM [Método 31]: Rt = 1,12 min; EM carboxamida (ESIpos): m/z = 453 [M+H]⁺.

(31% de teoria, 100% de pureza)

Exemplo Estrutura/nome IUPAC Dados analíticos (produção, pureza) 3-72 N-[2,2-Difluoro-1-(3-fluorofenil)etil]-3,7-dimetil-6-(2-naftil)-4-oxo-5H-pirazolo[1,5-a]pirazina- LC/EM [Método 31]: Rt = 1,25 min; EM 2-carboxamida (ESIpos): m/z = 491 [M+H]⁺.

(32% de teoria, 98% de pureza) 3-73 3,7-Dimetil-6-(2-naftil)-4-oxo-N-[1-(3-piridil)etil]-5H-pirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC/EM [Método 31]: Rt = 0,97 min; EM (ESIpos): m/z = 438 [M+H]⁺.

(10% de teoria, 100% de pureza) 3-74 N-[1-(3-Fluoro-4-metoxifenil)etil]-3,7-dimetil-6-(2-naftil)-4-oxo-5H-pirazolo[1,5-a]pirazina- LC/EM [Método 31]: Rt = 1,24 min; EM 2-carboxamida (ESIpos): m/z = 485 [M+H]⁺.

(24% de teoria, 100% de pureza) 3-75 N-(2,3-Di-hidro-1H-inden-1-il)-3,7-dimetil-6-(2-naftil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina- LC/EM [Método 31]: Rt = 1,27 min; EM 2-carboxamida (ESIpos): m/z = 449 [M+H]⁺.

(7% de teoria, 94% de pureza) 3-76 3-Ciano-N-[1-(3,5-diclorofenil)-2-hidroxietil]-6-(2-naftil)-4-oxo-5H-pirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC/EM [Método 31]: Rt = 1,15 min; EM (ESIpos): m/z = 518 [M+H]⁺.

(12% de teoria, 75% de pureza) 3-77 3-Ciano-N-[2-(3-ciclopropil-1H-pirazol-1-il)etil]-6-(naftalen-2-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]- LC/EM [Método 31]: Rt = 1,10 min; EM pirazina-2-carboxamida (ESIpos): m/z = 464 [M+H]⁺.

(7% de teoria, 85% de pureza)

Procedimento Geral 4 (síntese paralela de compostos exemplares):

[1042] A amina correspondente foi colocada em uma placa de múlti- plas cavidades, e uma solução de ácido 3-isopropil-6-(5-metilquinolin-3- il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 77A, 26,2 mg, 100 µmol) em DMF (400 µl) foi adicionada, seguida por uma mistura de cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida (28,8 mg, 150 µmol) e 1-hidroxibenzotriazol (23,0 mg, 150 µmol) em DMF (400 µl). Em seguida, N-metilmorfolina (50 µl, 393 µmol) foi adicionada, e a placa foi agitada em RT durante três dias. Depois disso, a mistura de reação foi filtrada, e a solução filtrada foi diretamente purificada por HPLC preparativa (Método P11). As frações contendo o produto desejado foram combinadas, evaporadas e secadas em vácuo.

[1043] Os compostos exemplares especificados na Tabela 3, a seguir, foram preparados de acordo com o Procedimento Geral 4: Tabela 3 Exemplo Estrutura/nome IUPAC Dados analíticos (produção, pureza) 4-1 N-[2-(Dimetilamino)-1-feniletil]-3-isopropil-6-(5-metil-3-quinolil)-4-oxo-5H-pirazolo[1,5-a]pirazina- LC/EM [Método 31]: Rt = 0,85 min; EM 2-carboxamida (ESIpos): m/z = 509 [M+H]+.

(55% de teoria, 97% de pureza) 4-2 N-({3-[(Dimetilamino)metil]fenil}metil)-6-(5-metilquinolin-3-il)-4-oxo-3-(propan-2-il)-4,5-di-hidropirazolo- LC/EM [Método 31]: Rt = 0,81 min; EM [1,5-a]pirazina-2-carboxamida (ESIpos): m/z = 509 [M+H]+.

(19% de teoria, 98% de pureza) 4-3 N-[1-(4-Cianofenil)ciclopropil]-6-(5-metilquinolin-3-il)-4-oxo-3-(propan-2-il)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]- LC/EM [Método 31]: Rt = 1,20 min; EM pirazina-2-carboxamida (ESIpos): m/z = 503 [M+H]+.

(26% de teoria, 92% de pureza)

Exemplo Estrutura/nome IUPAC Dados analíticos (produção, pureza) 4-4 3-Isopropil-N-[1-(2-metoxifenil)etil]-6-(5-metil-3-quinolil)-4-oxo-5H-pirazolo[1,5-a]pirazina- LC/EM [Método 31]: Rt = 1,26 min; EM 2-carboxamida (ESIpos): m/z = 496 [M+H]+.

(40% de teoria, 100% de pureza) 4-5 6-(5-Metilquinolin-3-il)-4-oxo-3-(propan-2-il)-N-[(1R)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-1-il]-4,5-di-hidro- LC/EM [Método 31]: Rt = 1,28 min; EM pirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida (ESIpos): m/z = 492 [M+H]+.

(36% de teoria, 100% de pureza) 4-6 3-Isopropil-N-[1-(6-metóxi-3-piridil)etil]-6-(5-metil-3-quinolil)-4-oxo-5H-pirazolo[1,5-a]pirazina- LC/EM [Método 31]: Rt = 1,17 min; EM 2-carboxamida (ESIpos): m/z = 497 [M+H]+.

(42% de teoria, 100% de pureza) 4-7 3-Isopropil-N-[1-(4-metoxifenil)etil]-6-(5-metil-3-quinolil)-4-oxo-5H-pirazolo[1,5-a]pirazina- LC/EM [Método 31]: Rt = 1,23 min; EM 2-carboxamida (ESIpos): m/z = 496 [M+H]+.

(43% de teoria, 100% de pureza) 4-8 N-[2-(3,5-Diclorofenil)propan-2-il]-6-(5-metilquinolin-3-il)-4-oxo-3-(propan-2-il)-4,5-di-hidropirazolo- LC/EM [Método 31]: Rt = 1,32 min; EM [1,5-a]pirazina-2-carboxamida (ESIpos): m/z = 548 [M+H]+.

(39% de teoria, 100% de pureza)

Exemplo Estrutura/nome IUPAC Dados analíticos (produção, pureza) 4-9 N-[1-(4-Etilfenil)etil]-3-isopropil-6-(5-metil-3-quinolil)-4-oxo-5H-pirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC/EM [Método 31]: Rt = 1,29 min; EM (ESIpos): m/z = 494 [M+H]+.

(45% de teoria, 100% de pureza) 4-10 N-[(2,3-Dimetil-1H-indol-5-il)metil]-6-(5-metilquinolin-3-il)-4-oxo-3-(propan-2-il)-4,5-di-hidropirazolo- LC/EM [Método 31]: Rt = 1,23 min; EM [1,5-a]pirazina-2-carboxamida (ESIpos): m/z = 519 [M+H]+.

(56% de teoria, 100% de pureza) 4-11 N-[1-(4-Fluorofenil)etil]-3-isopropil-6-(5-metil-3-quinolil)-4-oxo-5H-pirazolo[1,5-a]pirazina- LC/EM [Método 31]: Rt = 1,23 min; EM 2-carboxamida (ESIpos): m/z = 484 [M+H]+.

(49% de teoria, 100% de pureza) 4-12 N-(1,1-Dioxotiolan-3-il)-3-isopropil-6-(5-metil-3-quinolil)-4-oxo-5H-pirazolo[1,5-a]pirazina- LC/EM [Método 31]: Rt = 1,03 min; EM 2-carboxamida (ESIpos): m/z = 480 [M+H]+.

(60% de teoria, 100% de pureza) 4-13 N-[1-(1-Etilpirazol-3-il)etil]-3-isopropil-6-(5-metil-3-quinolil)-4-oxo-5H-pirazolo[1,5-a]pirazina- LC/EM [Método 31]: Rt = 1,14 min; EM 2-carboxamida (ESIpos): m/z = 484 [M+H]+.

(57% de teoria, 100% de pureza) 4-14 6-(5-Metilquinolin-3-il)-4-oxo-3-(propan-2-il)-N-[(1H-pirazol-3-il)metil]-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]- LC/EM [Método 31]: Rt = 1,02 min; EM pirazina-2-carboxamida (ESIpos): m/z = 442 [M+H]+.

(38% de teoria, 100% de pureza)

Exemplo Estrutura/nome IUPAC Dados analíticos (produção, pureza) 4-15 6-(5-Metilquinolin-3-il)-4-oxo-3-(propan-2-il)-N-[1-(propan-2-il)-1H-pirazol-5-il]-4,5-di-hidropirazolo- LC/EM [Método 31]: Rt = 1,15 min; EM [1,5-a]pirazina-2-carboxamida (ESIpos): m/z = 470 [M+H]+.

(53% de teoria, 100% de pureza) 4-16 N-[(1-Etil-1H-pirazol-5-il)metil]-6-(5-metilquinolin-3-il)-4-oxo-3-(propan-2-il)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]- LC/EM [Método 31]: Rt = 1,13 min; EM pirazina-2-carboxamida (ESIpos): m/z = 470 [M+H]+.

(55% de teoria, 100% de pureza) 4-17 3-Isopropil-N-(3-metil-1,1-dioxotiolan-3-il)-6-(5-metil-3-quinolil)-4-oxo-5H-pirazolo[1,5-a]pirazina- LC/EM [Método 31]: Rt = 1,07 min; EM 2-carboxamida (ESIpos): m/z = 494 [M+H]+.

(62% de teoria, 100% de pureza) 4-18 N-(1-Ciclopropilpropan-2-il)-3-isopropil-6-(5-metilquinolin-3-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina- LC/EM [Método 31]: Rt = 1,23 min; EM 2-carboxamida (ESIpos): m/z = 444 [M+H]+.

(56% de teoria, 100% de pureza) 4-19 N-(1-Metil-1H-pirazol-5-il)-6-(5-metilquinolin-3-il)-4-oxo-3-(propan-2-il)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]- LC/EM [Método 31]: Rt = 1,12 min; EM pirazina-2-carboxamida (ESIpos): m/z = 442 [M+H]+.

(15% de teoria, 100% de pureza) 4-20 N-[(4-Etil-4H-1,2,4-triazol-3-il)metil]-6-(5-metilquinolin-3-il)-4-oxo-3-(propan-2-il)-4,5-di-hidropirazolo- LC/EM [Método 31]: Rt = 1,07 min; EM [1,5-a]pirazina-2-carboxamida (ESIpos): m/z = 471 [M+H]+.

(32% de teoria, 100% de pureza)

Exemplo Estrutura/nome IUPAC Dados analíticos (produção, pureza) 4-21 3-Isopropil-6-(5-metil-3-quinolil)-4-oxo-N-(tetra-hidrofuran-3-il)-5H-pirazolo[1,5-a]pirazina-2- LC/EM [Método 31]: Rt = 1,07 min; EM carboxamida (ESIpos): m/z = 432 [M+H]+.

(39% de teoria, 100% de pureza) 4-22 N-[(1-Metil-1H-pirazol-5-il)metil]-6-(5-metilquinolin-3-il)-4-oxo-3-(propan-2-il)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]- LC/EM [Método 31]: Rt = 1,11 min; EM pirazina-2-carboxamida (ESIpos): m/z = 456 [M+H]+.

(29% de teoria, 100% de pureza) 4-23 N-[(4-cloro-1-etil-1H-pirazol-3-il)metil]-6-(5-metilquinolin-3-il)-4-oxo-3-(propan-2-il)-4,5-di-hidropirazolo- LC/EM [Método 31]: Rt = 1,19 min; EM [1,5-a]pirazina-2-carboxamida (ESIpos): m/z = 504 [M+H]+.

(44% de teoria, 97% de pureza) 4-24 N-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-6-(5-metilquinolin-3-il)-4-oxo-3-(propan-2-il)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]- LC/EM [Método 31]: Rt = 1,12 min; EM pirazina-2-carboxamida (ESIpos): m/z = 442 [M+H]+.

(56% de teoria, 100% de pureza) 4-25 6-(5-Metilquinolin-3-il)-4-oxo-3-(propan-2-il)-N-[(piridin-4-il)metil]-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- LC/EM [Método 31]: Rt = 0,87 min; EM carboxamida (ESIpos): m/z = 453 [M+H]+.

(15% de teoria, 100% de pureza) 4-26 6-(5-Metilquinolin-3-il)-4-oxo-3-(propan-2-il)-N-[(piridin-2-il)metil]-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- LC/EM [Método 31]: Rt = 1,02 min; EM carboxamida (ESIpos): m/z = 453 [M+H]+.

(32% de teoria, 100% de pureza)

Exemplo Estrutura/nome IUPAC Dados analíticos (produção, pureza) 4-27 6-(5-Metilquinolin-3-il)-4-oxo-N-[(1R)-1-feniletil]-3-(propan-2-il)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina- LC/EM [Método 31]: Rt = 1,23 min; EM 2-carboxamida (ESIpos): m/z = 466 [M+H]+.

(36% de teoria, 100% de pureza) 4-28 6-(5-Metilquinolin-3-il)-4-oxo-3-(propan-2-il)-N-[(1S)-1-(pirazin-2-il)etil]-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]- LC/EM [Método 31]: Rt = 1,14 min; EM pirazina-2-carboxamida (ESIpos): m/z = 468 [M+H]+.

(51% de teoria, 100% de pureza) 4-29 6-(5-Metilquinolin-3-il)-4-oxo-3-(propan-2-il)-N-(quinolin-5-il)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina- LC/EM [Método 31]: Rt = 1,17 min; EM 2-carboxamida (ESIpos): m/z = 489 [M+H]+.

(33% de teoria, 99% de pureza) 4-30 3-Isopropil-N-[2-metil-3-(1H-pirazol-1-il)propil]-6-(5-metilquinolin-3-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]- LC/EM [Método 31]: Rt = 1,13 min; EM pirazina-2-carboxamida (ESIpos): m/z = 484 [M+H]+.

(51% de teoria, 100% de pureza) 4-31 N-(2-Amino-2-oxoetil)-6-(5-metilquinolin-3-il)-4-oxo-3-(propan-2-il)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina- LC/EM [Método 31]: Rt = 0,93 min; EM 2-carboxamida (ESIpos): m/z = 419 [M+H]+.

(9% de teoria, 100% de pureza)

Exemplo Estrutura/nome IUPAC Dados analíticos (produção, pureza) 4-32 N-(trans-4-Hidroxiciclo-hexil)-3-isopropil-6-(5-metilquinolin-3-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]- LC/EM [Método 31]: Rt = 1,01 min; EM pirazina-2-carboxamida (ESIpos): m/z = 460 [M+H]+.

(37% de teoria, 100% de pureza) 4-33 N-(2,2-Dimetilpropil)-6-(5-metilquinolin-3-il)-4-oxo-3-(propan-2-il)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina- LC/EM [Método 31]: Rt = 1,24 min; EM 2-carboxamida (ESIpos): m/z = 432 [M+H]+.

(49% de teoria, 100% de pureza) 4-34 N-[1-(1-Etil-1H-pirazol-5-il)etil]-3-isopropil-6-(5-metilquinolin-3-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]- LC/EM [Método 31]: Rt = 1,16 min; EM pirazina-2-carboxamida (ESIpos): m/z = 484 [M+H]+.

(65% de teoria, 98% de pureza) 4-35 N-[3-(Metansulfonil)propil]-6-(5-metilquinolin-3-il)-4-oxo-3-(propan-2-il)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]- LC/EM [Método 31]: Rt = 0,99 min; EM pirazina-2-carboxamida (ESIpos): m/z = 482 [M+H]+.

(44% de teoria, 100% de pureza) 4-36 N-[(1-Etil-3-metil-1H-pirazol-4-il)metil]-6-(5-metilquinolin-3-il)-4-oxo-3-(propan-2-il)-4,5-di-hidropirazolo- LC/EM [Método 31]: Rt = 1,12 min; EM [1,5-a]pirazina-2-carboxamida (ESIpos): m/z = 484 [M+H]+.

(58% de teoria, 98% de pureza) 4-37 N-[(1-Metil-1H-pirazol-4-il)metil]-6-(5-metilquinolin-3-il)-4-oxo-3-(propan-2-il)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]- LC/EM [Método 31]: Rt = 1,10 min; EM pirazina-2-carboxamida (ESIpos): m/z = 456 [M+H]+.

(18% de teoria, 100% de pureza)

Exemplo Estrutura/nome IUPAC Dados analíticos (produção, pureza) 4-38 N-(2,3-Di-hidro-1H-inden-2-il)-6-(5-metilquinolin-3-il)-4-oxo-3-(propan-2-il)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]- LC/EM [Método 31]: Rt = 1,25 min; EM pirazina-2-carboxamida (ESIpos): m/z = 478 [M+H]+.

(42% de teoria, 100% de pureza) 4-39 6-(5-Metilquinolin-3-il)-4-oxo-3-(propan-2-il)-N-[2-(2,2,2-trifluoroetóxi)etil]-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]- LC/EM [Método 31]: Rt = 1,18 min; EM pirazina-2-carboxamida (ESIpos): m/z = 488 [M+H]+.

(36% de teoria, 100% de pureza) 4-40 N-[2-(3-Ciclopropil-1H-pirazol-1-il)etil]-6-(5-metilquinolin-3-il)-4-oxo-3-(propan-2-il)-4,5-di-hidropirazolo- LC/EM [Método 31]: Rt = 1,15 min; EM [1,5-a]pirazina-2-carboxamida (ESIpos): m/z = 496 [M+H]+.

(45% de teoria, 100% de pureza) 4-41 N-[(3-Metil-1,2-oxazol-5-il)metil]-6-(5-metilquinolin-3-il)-4-oxo-3-(propan-2-il)-4,5-di-hidropirazolo- LC/EM [Método 31]: Rt = 1,12 min; EM [1,5-a]pirazina-2-carboxamida (ESIpos): m/z = 457 [M+H]+.

(80% de teoria, 100% de pureza) 4-42 3-Isopropil-6-(5-metil-3-quinolil)-4-oxo-N-[(2-oxooxazolidin-5-il)metil]-5H-pirazolo[1,5-a]pirazina- LC/EM [Método 31]: Rt = 0,96 min; EM 2-carboxamida (ESIpos): m/z = 461 [M+H]+.

(28% de teoria, 100% de pureza) 4-43 6-(5-Metilquinolin-3-il)-4-oxo-N-(1-fenilciclopropil)-3-(propan-2-il)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina- LC/EM [Método 31]: Rt = 1,23 min; EM 2-carboxamida (ESIpos): m/z = 478 [M+H]+.

(61% de teoria, 100% de pureza)

Exemplo Estrutura/nome IUPAC Dados analíticos (produção, pureza) 4-44 N-[1-(2-clorofenil)-3-hidroxipropil]-3-isopropil-6-(5-metil-3-quinolil)-4-oxo-5H-pirazolo[1,5-a]pirazina- LC/EM [Método 31]: Rt = 1,17 min; EM 2-carboxamida (ESIpos): m/z = 530 [M+H]+.

(13% de teoria, 100% de pureza) 4-45 N-[3-Hidróxi-1-(3-metoxifenil)propil]-3-isopropil-6-(5-metil-3-quinolil)-4-oxo-5H-pirazolo[1,5-a]pirazina- LC/EM [Método 31]: Rt = 1,12 min; EM 2-carboxamida (ESIpos): m/z = 526 [M+H]+.

(68% de teoria, 97% de pureza) 4-46 N-{1-[2-(Difluorometóxi)fenil]etil}-3-isopropil-6-(5-metilquinolin-3-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]- LC/EM [Método 31]: Rt = 1,26 min; EM pirazina-2-carboxamida (ESIpos): m/z = 532 [M+H]+.

(60% de teoria, 100% de pureza) 4-47 3-Isopropil-N-[1-(4-metilpirimidin-2-il)etil]-6-(5-metil-3-quinolil)-4-oxo-5H-pirazolo[1,5-a]pirazina- LC/EM [Método 31]: Rt = 1,15 min; EM 2-carboxamida (ESIpos): m/z = 482 [M+H]+.

(48% de teoria, 96% de pureza) 4-48 6-(5-Metilquinolin-3-il)-4-oxo-3-(propan-2-il)-N-({4-[(pirrolidin-1-il)metil]fenil}metil)-4,5-di-hidropirazolo- LC/EM [Método 31]: Rt = 0,83 min; EM [1,5-a]pirazina-2-carboxamida (ESIpos): m/z = 535 [M+H]+.

(33% de teoria, 100% de pureza)

Exemplo Estrutura/nome IUPAC Dados analíticos (produção, pureza) 4-49 6-(5-Metilquinolin-3-il)-4-oxo-N-[(1R)-1-fenilpropil]-3-(propan-2-il)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina- LC/EM [Método 31]: Rt = 1,26 min; EM 2-carboxamida (ESIpos): m/z = 480 [M+H]+.

(33% de teoria, 100% de pureza) 4-50 N-[1-(4-clorofenil)ciclobutil]-6-(5-metilquinolin-3-il)-4-oxo-3-(propan-2-il)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]- LC/EM [Método 31]: Rt = 1,30 min; EM pirazina-2-carboxamida (ESIpos): m/z = 526 [M+H]+.

(30% de teoria, 100% de pureza) 4-51 N-[1-(4-Fluorofenil)-2-metilpropil]-3-isopropil-6-(5-metil-3-quinolil)-4-oxo-5H-pirazolo[1,5-a]pirazina- LC/EM [Método 31]: Rt = 1,28 min; EM 2-carboxamida (ESIpos): m/z = 512 [M+H]+.

(43% de teoria, 100% de pureza) 4-52 N-[1-(3,4-Diclorofenil)etil]-3-isopropil-6-(5-metil-3-quinolil)-4-oxo-5H-pirazolo[1,5-a]pirazina- LC/EM [Método 31]: Rt = 1,29 min; EM 2-carboxamida (ESIpos): m/z = 534 [M+H]+.

(58% de teoria, 100% de pureza) 4-53 3-Isopropil-6-(5-metil-3-quinolil)-4-oxo-N-[1-(4-sulfamoilfenil)etil]-5H-pirazolo[1,5-a]pirazina- LC/EM [Método 31]: Rt = 1,07 min; EM 2-carboxamida (ESIpos): m/z = 545 [M+H]+.

(46% de teoria, 100% de pureza)

Exemplo Estrutura/nome IUPAC Dados analíticos (produção, pureza) 4-54 3-Isopropil-6-(5-metil-3-quinolil)-4-oxo-N-[1-(2-piridil)etil]-5H-pirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC/EM [Método 31]: Rt = 1,08 min; EM (ESIpos): m/z = 467 [M+H]+.

(59% de teoria, 100% de pureza) 4-55 N-[(1R)-1-(4-Metilfenil)etil]-6-(5-metilquinolin-3-il)-4-oxo-3-(propan-2-il)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]- LC/EM [Método 31]: Rt = 1,26 min; EM pirazina-2-carboxamida (ESIpos): m/z = 480 [M+H]+.

(43% de teoria, 100% de pureza) 4-56 N-[(1S)-1-(4-Metilfenil)etil]-6-(5-metilquinolin-3-il)-4-oxo-3-(propan-2-il)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]- LC/EM [Método 31]: Rt = 1,26 min; EM pirazina-2-carboxamida (ESIpos): m/z = 480 [M+H]+.

(47% de teoria, 100% de pureza) 4-57 N-[1-(2,3-Di-hidro-1,4-benzodioxin-6-il)etil]-3-isopropil-6-(5-metil-3-quinolil)-4-oxo-5H-pirazolo[1,5-a]- LC/EM [Método 31]: Rt = 1,22 min; EM pirazina-2-carboxamida (ESIpos): m/z = 524 [M+H]+.

(45% de teoria, 100% de pureza) 4-58 6-(5-Metilquinolin-3-il)-4-oxo-3-(propan-2-il)-N-[(1S)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-1-il]-4,5-di-hidro- LC/EM [Método 31]: Rt = 1,28 min; EM pirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida (ESIpos): m/z = 492 [M+H]+.

(58% de teoria, 100% de pureza) 4-59 6-(5-Metilquinolin-3-il)-4-oxo-N-[(1S)-1-feniletil]-3-(propan-2-il)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina- LC/EM [Método 31]: Rt = 1,23 min; EM 2-carboxamida (ESIpos): m/z = 466 [M+H]+.

(42% de teoria, 100% de pureza)

Exemplo Estrutura/nome IUPAC Dados analíticos (produção, pureza) 4-60 N-[(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)metil]-6-(5-metilquinolin-3-il)-4-oxo-3-(propan-2-il)-4,5-di-hidropirazolo- LC/EM [Método 31]: Rt = 1,15 min; EM [1,5-a]pirazina-2-carboxamida (ESIpos): m/z = 482 [M+H]+.

(33% de teoria, 100% de pureza) 4-61 3-Isopropil-6-(5-metil-3-quinolil)-N-[1-(4-metilsulfonilfenil)etil]-4-oxo-5H-pirazolo[1,5-a]pirazina- LC/EM [Método 31]: Rt = 1,13 min; EM 2-carboxamida (ESIpos): m/z = 544 [M+H]+.

(49% de teoria, 98% de pureza) 4-62 N-[1-(3-Bromofenil)etil]-3-isopropil-6-(5-metil-3-quinolil)-4-oxo-5H-pirazolo[1,5-a]pirazina- LC/EM [Método 31]: Rt = 1,27 min; EM 2-carboxamida (ESIpos): m/z = 544 [M+H]+.

(48% de teoria, 100% de pureza) 4-63 3-Isopropil-6-(5-metilquinolin-3-il)-4-oxo-N-[1-fenil-2-(pirrolidin-1-il)etil]-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]- LC/EM [Método 31]: Rt = 0,86 min; EM pirazina-2-carboxamida (ESIpos): m/z = 535 [M+H]+.

(36% de teoria, 100% de pureza) 4-64 3-Isopropil-N-(6-metóxi-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-1-il)-6-(5-metilquinolin-3-il)-4-oxo-4,5-di-hidro- LC/EM [Método 31]: Rt = 1,28 min; EM pirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida (ESIpos): m/z = 522 [M+H]+.

(46% de teoria, 100% de pureza) 4-65 N-(3,4-Di-hidro-2H-cromen-4-il)-3-isopropil-6-(5-metilquinolin-3-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]- LC/EM [Método 31]: Rt = 1,23 min; EM pirazina-2-carboxamida (ESIpos): m/z = 494 [M+H]+.

(66% de teoria, 99% de pureza)

Exemplo Estrutura/nome IUPAC Dados analíticos (produção, pureza) 4-66 N-[1-(3,5-Diclorofenil)-2-hidroxietil]-3-isopropil-6-(5-metil-3-quinolil)-4-oxo-5H-pirazolo[1,5-a]pirazina-2- LC/EM [Método 31]: Rt = 1,21 min; EM carboxamida (ESIpos): m/z = 550 [M+H]+.

(33% de teoria, 100% de pureza) 4-67 N-[(1R)-2-Hidróxi-1-feniletil]-6-(5-metilquinolin-3-il)-4-oxo-3-(propan-2-il)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]- LC/EM [Método 31]: Rt = 1,11 min; EM pirazina-2-carboxamida (ESIpos): m/z = 482 [M+H]+.

(66% de teoria, 100% de pureza) 4-68 N-(2,2-Difluoro-1-feniletil)-3-isopropil-6-(5-metil-3-quinolil)-4-oxo-5H-pirazolo[1,5-a]pirazina- LC/EM [Método 31]: Rt = 1,24 min; EM 2-carboxamida (ESIpos): m/z = 502 [M+H]+.

(41% de teoria, 94% de pureza) 4-69 N-[(1S,2R)-2-Hidróxi-2,3-di-hidro-1H-inden-1-il]-6-(5-metilquinolin-3-il)-4-oxo-3-(propan-2-il)-4,5-di- LC/EM [Método 31]: Rt = 1,16 min; EM hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida (ESIpos): m/z = 494 [M+H]+.

(44% de teoria, 100% de pureza) 4-70 3-Isopropil-6-(5-metil-3-quinolil)-4-oxo-N-[1-(3-piridil)etil]-5H-pirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC/EM [Método 31]: Rt = 0,95 min; EM (ESIpos): m/z = 467 [M+H]+.

(32% de teoria, 100% de pureza) 4-71 N-[1-(3-Fluoro-4-metoxifenil)etil]-3-isopropil-6-(5-metil-3-quinolil)-4-oxo-5H-pirazolo[1,5-a]pirazina- LC/EM [Método 31]: Rt = 1,23 min; EM 2-carboxamida (ESIpos): m/z = 514 [M+H]+.

(62% de teoria, 100% de pureza)

Exemplo Estrutura/nome IUPAC Dados analíticos (produção, pureza) 4-72 N-(2,3-Di-hidro-1H-inden-1-il)-3-isopropil-6-(5-metilquinolin-3-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]- LC/EM [Método 31]: Rt = 1,26 min; EM pirazina-2-carboxamida (ESIpos): m/z = 478 [M+H]+.

(6% de teoria, 100% de pureza) 4-73 6-(5-Metilquinolin-3-il)-4-oxo-N-(1-fenilciclopentyl)-3-(propan-2-il)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina- LC/EM [Método 31]: Rt = 1,29 min; EM 2-carboxamida (ESIpos): m/z = 506 [M+H]+.

(37% de teoria, 100% de pureza) 4-74 3-Isopropil-N-(6-metóxi-2,2-dimetil-3,4-di-hidro-2H-cromen-4-il)-6-(5-metilquinolin-3-il)-4-oxo-4,5-di- LC/EM [Método 31]: Rt = 1,27 min; EM hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida (ESIpos): m/z = 552 [M+H]+.

(48% de teoria, 100% de pureza) 4-75 N-[1-(4-Bromofenil)-2-hidroxietil]-3-isopropil-6-(5-metil-3-quinolil)-4-oxo-5H-pirazolo[1,5-a]pirazina- LC/EM [Método 31]: Rt = 1,16 min; EM 2-carboxamida (ESIpos): m/z = 560 [M+H]+.

(21% de teoria, 100% de pureza) 4-76 N-[2,2-Difluoro-1-(3-fluorofenil)etil]-3-isopropil-6-(5-metil-3-quinolil)-4-oxo-5H-pirazolo[1,5-a]pirazina- LC/EM [Método 31]: Rt = 1,24 min; EM 2-carboxamida (ESIpos): m/z = 520 [M+H]+.

(51% de teoria, 100% de pureza) 4-77 3-Isopropil-6-(5-metilquinolin-3-il)-4-oxo-N-(4-feniltetra-hidro-2H-piran-4-il)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]- LC/EM [Método 31]: Rt = 1,22 min; EM pirazina-2-carboxamida (ESIpos): m/z = 522 [M+H]+.

(47% de teoria, 100% de pureza)

Exemplo Estrutura/nome IUPAC Dados analíticos (produção, pureza) 4-78 N-[Ciclopropil(4-metoxifenil)metil]-3-isopropil-6-(5-metil-3-quinolil)-4-oxo-5H-pirazolo[1,5-a]pirazina-2- LC/EM [Método 31]: Rt = 1,25 min; EM carboxamida (ESIpos): m/z = 522 [M+H]+.

(36% de teoria, 100% de pureza) 4-79 3-Isopropil-N-(7-metóxi-2,2-dimetil-3,4-di-hidro-2H-cromen-4-il)-6-(5-metilquinolin-3-il)-4-oxo-4,5-di- LC/EM [Método 31]: Rt = 1,28 min; EM hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida (ESIpos): m/z = 552 [M+H]+.

(66% de teoria, 97% de pureza) 4-80 6-(5-Metilquinolin-3-il)-4-oxo-N-[(2-oxo-2,3-di-hidro-1H-benzimidazol-5-il)metil]-3-(propan-2-il)-4,5-di- LC/EM [Método 31]: Rt = 1,02 min; EM hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida (ESIpos): m/z = 508 [M+H]+.

(17% de teoria, 97% de pureza) 4-81 6-(5-Metilquinolin-3-il)-4-oxo-3-(propan-2-il)-N-({3-[(pirrolidin-1-il)metil]fenil}metil)-4,5-di-hidropirazolo- LC/EM [Método 31]: Rt = 0,84 min; EM [1,5-a]pirazina-2-carboxamida (ESIpos): m/z = 535 [M+H]+.

(47% de teoria, 93% de pureza) 4-82 N-[1-(2,4-Diclorofenil)etil]-3-isopropil-6-(5-metil-3-quinolil)-4-oxo-5H-pirazolo[1,5-a]pirazina- LC/EM [Método 31]: Rt = 1,30 min; EM 2-carboxamida (ESIpos): m/z = 534 [M+H]+.

(1% de teoria, 100% de pureza) 4-83 N-[3-Hidróxi-1-(4-metoxifenil)propil]-3-isopropil-6-(5-metil-3-quinolil)-4-oxo-5H-pirazolo[1,5-a]pirazina- LC/EM [Método 31]: Rt = 1,11 min; EM 2-carboxamida (ESIpos): m/z = 526 [M+H]+.

(66% de teoria, 100% de pureza)

Exemplo Estrutura/nome IUPAC Dados analíticos (produção, pureza) 4-84 3-Isopropil-6-(5-metilquinolin-3-il)-4-oxo-N-(2,2,6-trimetil-3,4-di-hidro-2H-cromen-4-il)-4,5-di-hidro- LC/EM [Método 31]: Rt = 1,29 min; EM pirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida (ESIpos): m/z = 536 [M+H]+.

(45% de teoria, 100% de pureza) Procedimento Geral 5 (síntese paralela de compostos exemplares):

[1044] Ácido 6-(2,3-Di-hidro-1,4-benzodioxin-6-il)-4-oxo-4,5-di-hidro- pirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 102A, 31,3 mg, 100 µmol) ou ácido 6-(3,4-dimetilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]- pirazina-2-carboxílico (Intermediário 23A, 28,3 mg, 100 µmol) em tionil- cloreto (500 µl) foi aquecido para 60°C durante a noite. Os voláteis foram em seguida removidos sob pressão reduzida, e o cloreto de ácido cru foi dissolvido em 1,2-dicloroetano (800 µl) e adicionado à amina correspon- dente que foi colocada em uma placa de múltiplas cavidades. N,N-Di- isopropiletilamina (100 µl, 1,02 mmol) foi adicionada, e a placa foi agitada em RT durante a noite. Depois disso, os voláteis foram removidos sob pressão reduzida, o resíduo foi apreendido em DMF, e a mistura foi filtra- da. A solução filtrada foi diretamente purificada por HPLC preparativa (Método P11). As frações contendo o produto desejado foram combina- das, evaporadas e secadas em vácuo.

[1045] Os compostos exemplares especificados na Tabela 4, a seguir, foram preparados de acordo com o Procedimento Geral 5: Tabela 4 Exemplo Estrutura/nome IUPAC Dados analíticos (produção, pureza) 5-1 6-(3,4-Dimetilfenil)-N-[1-(4-fluorofenil)etil]-4-oxo-5H-pirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC/EM [Método 31]: Rt = 1,18 min; EM (ESIpos): m/z = 405 [M+H]+.

(11% de teoria, 92% de pureza)

Exemplo Estrutura/nome IUPAC Dados analíticos (produção, pureza) 5-2 6-(2,3-Di-hidro-1,4-benzodioxin-6-il)-N-[1-(4-fluorofenil)etil]-4-oxo-5H-pirazolo[1,5-a]pirazina- LC/EM [Método 31]: Rt = 1,07 min; EM 2-carboxamida (ESIpos): m/z = 435 [M+H]+.

(7% de teoria, 99% de pureza) 5-3 6-(2,3-Di-hidro-1,4-benzodioxin-6-il)-N-[3-hidróxi-1-(4-metoxifenil)propil]-4-oxo-5H-pirazolo[1,5-a]- LC/EM [Método 31]: Rt = 0,95 min; EM pirazina-2-carboxamida (ESIpos): m/z = 477 [M+H]+.

(4% de teoria, 96% de pureza) 5-4 6-(3,4-Dimetilfenil)-N-[1-(6-metoxipiridin-3-il)etil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina- LC/EM [Método 31]: Rt = 1,12 min; EM 2-carboxamida (ESIpos): m/z = 418 [M+H]+.

(18% de teoria, 95% de pureza) 5-5 6-(3,4-Dimetilfenil)-N-(1-metilciclobutil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC/EM [Método 31]: Rt = 1,15 min; EM (ESIpos): m/z = 351 [M+H]+.

(9% de teoria, 100% de pureza)

[1046] Os compostos exemplares especificados na Tabela 5, a seguir, foram sintetizados por métodos de reações de acoplamento de amida padrão, partindo dos componentes de carboxílico ácido e amina primária correspondentes e usando uma das seguintes combinações de reagentes: [a] HATU, DIPEA; [b] Cloridrato de (EDC), 1-hidróxi-7-azabenzotriazol (HOAt), DI- PEA; N-etil-N′-(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida [c] Cloreto de oxalila (pré-formação do cloreto de ácido em um frasco separado), DIPEA, opcional com ou sem DMAP; [d] Anidrido propilfosfônico (T3P®), DIPEA;

[e] CDI, DMAP; [f] Cloroformiato de isobutila, DIPEA; [g] Cloroformiato de isobutila, N-metilmorfolina; [h] EDC, DMAP.

[1047] Após preparação, purificação-padrão, o respectivo produto foi obtido por HPLC preparativa e/ou cromatografia de coluna em sílica- gel. Tabela 5 Exemplo Estrutura/nome IUPAC (produção, pureza) Dados analíticos materiais de partida/reagentes de acoplamento 6-1 N-[(1R)-1-(4-Fluorofenil)-3-hidroxipropil]-6-(4-metil-3,4-di-hidro-2H-1,4-benzoxazin-6-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- LC/EM [Método 3]: Rt = 1,54 min; carboxamida EM (ESIpos): m/z = 478 [M+H]⁺.

(23% de teoria, 92% de pureza) Ácido 6-(4-Metil-3,4-di-hidro-2H-1,4-benzoxazin-6-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 31A, 75,0 mg, 230 µmol); (3R)-3-amino-3-(4-fluorofenil)propan-1-ol (42,8 mg, 253 µmol); [a] 6-2 6-(3,4-Dimetilfenil)-4-oxo-N-{1-[5-(2,2,2-trifluoroetóxi)pirazin-2-il]etil}-5H-pirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC/EM [Método 7]: Rt = 1,05 min; EM (ESIpos): m/z = 487 [M+H]⁺.

(61% de teoria, 100% de pureza) ácido 6-(3,4-Dimetilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 23A, 100 mg, 353 µmol); 1-[5-(2,2,2- trifluoroetóxi)pirazin-2-il]etan-1-amina (93,7 mg, 424 µmol); [a] 6-3 N-[2-(3,5-Diclorofenóxi)-1-metiletil]-6-(3,4-dimetilfenil)-4-oxo-5H-pirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC/EM [Método 7]: Rt = 1,22 min; EM (ESIpos): m/z = 485 [M+H]⁺.

(46% de teoria, 97% de pureza) ácido 6-(3,4-Dimetilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 23A, 100 mg, 353 µmol); 1-(3,5-di- clorofenóxi)propan-2-amina (93,2 mg, 424 µmol); [a]

Exemplo Estrutura/nome IUPAC (produção, pureza) Dados analíticos materiais de partida/reagentes de acoplamento 6-4 6-(3,4-Dimetilfenil)-N-[4-(4-fluorofenil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-il]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC/EM [Método 3]: Rt = 2,14 min; EM (ESIpos): m/z = 542 [M+H]⁺.

(67% de teoria, 98% de pureza) Ácido 6-(3,4-Dimetilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 23A, 70,0 mg, 247 µmol); 4-(4- fluorofenil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-amina (Intermediário 139A, 119 mg, 432 µmol); [a] 6-5 N-[4-(4-Fluorofenil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-il]-3-metil-6-(naftalen-2-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- LC/EM [Método 3]: Rt = 2,31 min; carboxamida EM (ESIpos): m/z = 578 [M+H]⁺.

(72% de teoria, 100% de pureza) Ácido 3-Metil-6-(naftalen-2-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 88A, 70,0 mg, 219 µmol); 4-(4- fluorofenil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-amina (Intermediário 139A, 118 mg, 427 µmol); [a] 6-6 6-(2-naftil)-4-oxo-N-[1-[5-(2,2,2-trifluoroetóxi)-2-piridil]etil]-5H-pirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC/EM [Método 3]: Rt = 1,93 min; EM (ESIpos): m/z = 508 [M+H]⁺.

(54% de teoria, 95% de pureza) Ácido 6-(Naftalen-2-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 3A, 100 mg, 328 µmol); dicloridrato de 1-[5-(2,2,2-trifluoroetóxi)piridin-2-il]etan-1-amina (115 mg, 393 µmol); [a] 6-7 6-(2-naftil)-4-oxo-N-[1-[5-(2,2,2-trifluoroetóxi)pirazin-2-il]etil]-5H-pirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC/EM [Método 7]: Rt = 1,05 min; EM (ESIpos): m/z = 509 [M+H]⁺.

(74% de teoria, 95% de pureza) Ácido 6-(Naftalen-2-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 3A, 100 mg, 328 µmol); 1-[5-(2,2,2-tri- fluoroetóxi)pirazin-2-il]etan-1-amina (86,9 mg, 393 µmol); [a]

Exemplo Estrutura/nome IUPAC (produção, pureza) Dados analíticos materiais de partida/reagentes de acoplamento 6-8 N-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]metil}-6-(naftalen-2-il)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- LC/EM [Método 7]: Rt = 2,17 min; carboxamida EM (ESIpos): m/z = 566 [M+H]⁺.

(37% de teoria, 97% de pureza) Ácido 6-(Naftalen-2-il)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 35A, 60,0 mg, 161 µmol); 1-[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]metanamina cloridrato de (39,7 mg, 161 µmol); [a] 6-9 N-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]metil}-6-(3,4-dimetilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC/EM Método 7]: Rt = 1,09 min; EM (ESIpos): m/z = 476 [M+H]⁺.

(24% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(3,4-Dimetilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 23A, 60,0 mg, 212 µmol); cloridrato de 1-[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]metanamina (52,3 mg, 212 µmol); [a] 6-10 3-cloro-N-[(1-etil-3-metil-1H-pirazol-4-il)metil]-6-(naftalen -2-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC/EM [Método 3]: Rt = 1,61 min; EM (ESIpos): m/z = 461 [M+H]⁺.

(1% de teoria, 100% de pureza) Ácido 3-cloro-6-(naftalen-2-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 142A, 100 mg, 294 µmol); 1-(1- etil-3-metil-1H-pirazol-4-il)metanamina (45,1 mg, 324 µmol); [a] 6-11 N-[(1R)-1-(4-Fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-oxo-6-(quinolin-3-il)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC/EM [Método 3]: Rt = 1,39 min; EM (ESIpos): m/z = 458 [M+H]⁺.

(3% de teoria, 100% de pureza) Ácido 4-Oxo-6-(quinolin-3-il)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 147A, 100 mg, 326 µmol); (3R)-3- amino-3-(4-fluorofenil)propan-1-ol (66,3 mg, 392 µmol); [a]

Exemplo Estrutura/nome IUPAC (produção, pureza) Dados analíticos materiais de partida/reagentes de acoplamento 6-12 N-[(1R)-1-(4-Fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-oxo-6-(quinolin-2-il)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC/EM [Método 3]: Rt = 1,63 min; EM (ESIpos): m/z = 458 [M+H]⁺.

(14% de teoria, 100% de pureza) Ácido 4-Oxo-6-(quinolin-2-il)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 167A, 100 mg, 88% de pureza, 287 µmol); (3R)-3-amino-3-(4-fluorofenil)-propan-1-ol (58,3 mg, 345 µmol); [a] 6-13 6-(3,4-Dimetilfenil)-N-[(1-etil-1H-pirazol-5-il)metil]-7-metil-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC/EM [Método 3]: Rt = 1,76 min; EM (ESIpos): m/z = 473 [M+H]⁺.

(55% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(3,4-Dimetilfenil)-7-metil-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 151A, 100 mg, 274 µmol); 1-(1-etil-1H-pirazol-5-il)metanamina (37,7 mg, 301 µmol); [a] 6-14 6-(Naftalen-2-il)-4-oxo-N-(2-feniletil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC/EM [Método 36]: Rt = 1,19 min; EM (ESIpos): m/z = 409 [M+H]⁺.

(6% de teoria, 93% de pureza) Ácido 6-(Naftalen-2-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 3A, 200 mg, 655 µmol); 2-feniletan-1- amina (79,4 mg, 655 µmol); [a] 6-15 6-(3-cloro-4-metilfenil)-N-[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC/EM [Método 36]: Rt = 1,12 min; EM (ESIpos): m/z = 467/469 [M+H]⁺.

(69% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(3-cloro-4-metilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 154A, 200 mg, 659 µmol); 2- (3,4-dimetoxifenil)etan-1-amina (119 mg, 659 µmol); [a] 6-16 N-Benzil-6-(naftalen-2-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC/EM [Método 3]: Rt = 1,83 min; EM (ESIpos): m/z = 395 [M+H]⁺.

(11% de teoria, 93% de pureza) Ácido 6-(Naftalen-2-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 3A, 200 mg, 656 µmol); benzilamina (70,9 mg, 656 µmol); [a]

Exemplo Estrutura/nome IUPAC (produção, pureza) Dados analíticos materiais de partida/reagentes de acoplamento 6-17 Metila 2-(4-fluorofenil)-2-[[6-(2-naftil)-4-oxo-5H-pirazolo[1,5-a]pirazina-2-carbonil]amino]acetato LC/EM [Método 7]: Rt = 1,04 min; EM (ESIpos): m/z = 471 [M+H]⁺.

(17% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(Naftalen-2-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 3A, 200 mg, 655 µmol); 2-amino-2-(4- fluorofenil)acetato de metila (120 mg, 655 µmol); [b] 6-18 N-[1-(4-Fluorofenil)ciclopropil]-6-(naftalen-2-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC/EM [Método 7]: Rt = 1,01 min; EM (ESIpos): m/z = 439 [M+H]⁺.

(80% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(Naftalen-2-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 3A, 100 mg, 328 µmol); 1-(4- fluorofenil)ciclopropan-1-amina (49.5 mg, 328 µmol); [b] 6-19 N-[1-(4-Fluorofenil)etil]-6-(2-naftil)-4-oxo-5H-pirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC/EM [Método 7]: Rt = 1,02 min; EM (ESIpos): m/z = 427 [M+H]⁺.

(82% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(Naftalen-2-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 3A, 100 mg, 328 µmol); 1-(4- fluorofenil)etan-1-amina (45,6 mg, 328 µmol); [b] 6-20 N-Benzil-6-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-6-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC/EM [Método 7]: Rt = 0,87 min; EM (ESIpos): m/z = 403 [M+H]⁺.

(1% de teoria, 95% de pureza) Ácido 6-(2,3-Di-hidro-1,4-benzodioxin-6-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 102A, 100 mg, 319 µmol); benzilamina (35 µl, 320 µmol); [c] 6-21 6-(2,3-Di-hidro-1,4-benzodioxin-6-il)-4-oxo-N-(2-feniletil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC/EM [Método 7]: Rt = 0,90 min; EM (ESIpos): m/z = 417 [M+H]⁺.

(4% de teoria, 95% de pureza) Ácido 6-(2,3-Di-hidro-1,4-benzodioxin-6-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 102A, 150 mg, 479 µmol); 2-feniletan-1-amina (60 µl, 480 µmol); [c]

Exemplo Estrutura/nome IUPAC (produção, pureza) Dados analíticos materiais de partida/reagentes de acoplamento 6-22 N-Benzil-6-(3,4-dimetilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC/EM [Método 7]: Rt = 0,96 min; EM (ESIpos): m/z = 373 [M+H]⁺.

(7% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(3,4-Dimetilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 23A, 100 mg, 353 µmol); benzilami- na (39 µl, 350 µmol); [c] 6-23 6-(2,3-Di-hidro-1,4-benzodioxin-6-il)-N-[1-(4-fluorofenil)ciclopropil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC/EM [Método 7]: Rt = 0,92 min; EM (ESIpos): m/z = 447 [M+H]⁺.

(5% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(2,3-Di-hidro-1,4-benzodioxin-6-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 102A, 150 mg, 479 µmol); 1-(4-fluorofenil)ciclopropan-1-amina (61 µl, 480 µmol); [c] 6-24 6-(3,4-Dimetilfenil)-N-[1-(4-fluorofenil)ciclopropil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC/EM [Método 7]: Rt = 1,03 min; EM (ESIneg): m/z = 415 [M-H]⁻.

(6% de teoria, 97% de pureza) Ácido 6-(3,4-Dimetilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 23A, 150 mg, 529 µmol); 1-(4- fluorofenil)ciclopropan-1-amina (68 µl, 530 µmol); [c] 6-25 N-[1-(4-Fluorofenil)etil]-6-[4-metil-3-(trifluorometil)fenil]-4-oxo-5H-pirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC/EM [Método 7]: Rt = 1,07 min; EM (ESIpos): m/z = 459 [M+H]⁺.

(15% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-[4-Metil-3-(trifluorometil)fenil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 197A, 150 mg, 445 µmol); 1-(4-fluorofenil)etan-1-amina (58 µl, 440 µmol); [c] 6-26 N-[1-(4-Fluorofenil)ciclopropil]-6-[4-metil-3-(trifluorometil)fenil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC/EM [Método 7]: Rt = 1,07 min; EM (ESIpos): m/z = 471 [M+H]⁺.

(5% de teoria, 91% de pureza) Ácido 6-[4-Metil-3-(trifluorometil)fenil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 197A, 150 mg, 445 µmol); 1-(4-fluorofenil)ciclopropan-1-amina (57 µl, 440 µmol); [c]

Exemplo Estrutura/nome IUPAC (produção, pureza) Dados analíticos materiais de partida/reagentes de acoplamento 6-27 N-[1-(4-Fluorofenil)etil]-4-oxo-6-(7-quinolil)-5H-pirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC/EM [Método 7]: Rt = 0,82 min; EM (ESIpos): m/z = 428 [M+H]⁺.

(3% de teoria, 100% de pureza) Ácido 4-Oxo-6-(quinolin-7-il)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 117A, 150 mg, 490 µmol); 1-(4- fluorofenil)etan-1-amina (68,2 mg, 490 µmol); [c] 6-28 N-[1-(3,4-Difluorofenil)etil]-4-oxo-6-(7-quinolil)-5H-pirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC/EM [Método 7]: Rt = 0,84 min; EM (ESIpos): m/z = 446 [M+H]⁺.

(2% de teoria, 100% de pureza) Ácido 4-Oxo-6-(quinolin-7-il)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 117A, 200 mg, 653 µmol); 1-(3,4- difluorofenil)etan-1-amina (103 mg, 653 µmol); [c] 6-29 N-[2-(4-fluorofenil)-2-[[4-oxo-6-(7-quinolil)-5H-pirazolo[1,5-a]pirazina-2-carbonil]amino]etil]carbamato de terc.-butila LC/EM [Método 7]: Rt = 0,90 min; EM (ESIpos): m/z = 543 [M+H]⁺.

(2% de teoria, 100% de pureza) Ácido 4-Oxo-6-(quinolin-7-il)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 117A, 200 mg, 653 µmol); N-[2-amino- 2-(4-fluorofenil)etil]carbamato de terc.-butila (166 mg, 653 µmol); [b] 6-30 N-[1-(4-Fluorofenil)-2-hidroxietil]-4-oxo-6-(7-quinolil)-5H-pirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC/EM [Método 7]: Rt = 0,69 min; EM (ESIpos): m/z = 444 [M+H]⁺.

(17% de teoria, 96% de pureza) Ácido 4-Oxo-6-(quinolin-7-il)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 117A, 100 mg, 326 µmol); 2-amino-2- (4-fluorofenil)etan-1-ol (50,7 mg, 326 µmol); [b] 6-31 N-[3-Hidróxi-1-(4-metoxifenil)propil]-6-[3-metil-4-(trifluorometil)fenil]-4-oxo-5H-pirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC/EM [Método 3]: Rt = 1,70 min; EM (ESIpos): m/z = 501 [M+H]⁺.

(48% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-[3-Metil-4-(trifluorometil)fenil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 200A, 200 mg, 593 µmol); 3-amino-3-(4-metoxifenil)propan-1-ol (107 mg, 593 µmol); [c]

Exemplo Estrutura/nome IUPAC (produção, pureza) Dados analíticos materiais de partida/reagentes de acoplamento 6-32 N-[3-Hidróxi-1-(4-metoxifenil)propil]-6-[4-metil-3-(trifluorometil)fenil]-4-oxo-5H-pirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC/EM [Método 3]: Rt = 1,68 min; EM (ESIpos): m/z = 501 [M+H]⁺.

(18% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-[4-Metil-3-(trifluorometil)fenil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 197A, 100 mg, 297 µmol); 3-amino-3-(4-metoxifenil)propan-1-ol (53,7 mg, 297 µmol); [b] 6-33 N-[1-[2-(Difluorometóxi)fenil]etil]-6-[3-metil-4-(trifluorometil)fenil]-4-oxo-5H-pirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC/EM [Método 7]: Rt = 1,11 min; EM (ESIpos): m/z = 507 [M+H]⁺.

(13% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-[3-Metil-4-(trifluorometil)fenil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 200A, 200 mg, 593 µmol); 1-[2-(difluorometóxi)fenil]etan-1-amina (111 mg, 593 µmol); [c] 6-34 N-[1-(4-Fluorofenil)-2-hidroxietil]-6-[4-metil-3-(trifluorometil)fenil]-4-oxo-5H-pirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC/EM [Método 3]: Rt = 1,72 min; EM (ESIpos): m/z = 475 [M+H]⁺.

(43% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-[4-Metil-3-(trifluorometil)fenil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 197A, 100 mg, 297 µmol); 2-amino-2-(4-fluorofenil)etan-1-ol (92,0 mg, 593 µmol); [d] 6-35 N-[1-[2-(Difluorometóxi)fenil]etil]-6-[4-metil-3-(trifluorometil)fenil]-4-oxo-5H-pirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC/EM [Método 11]: Rt = 3,65 min; EM (ESIpos): m/z = 507 [M+H]⁺.

(10% de teoria, 93% de pureza) Ácido 6-[4-Metil-3-(trifluorometil)fenil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 197A, 200 mg, 593 µmol); 1-[2-(difluorometóxi)fenil]etan-1-amina (111 mg, 593 µmol); [c] 6-36 6-(3,4-Dimetilfenil)-N-[(1R)-1-(4-fluorofenil)etil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC/EM [Método 3]: Rt = 1,95 min; EM (ESIpos): m/z = 405 [M+H]⁺.

(42% de teoria, 88% de pureza) Ácido 6-(3,4-Dimetilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 23A, 5,25 g, 18,5 mmol); (1R)-1-(4- fluorofenil)etan-1-amina (2,84 g, 20,4 mmol); [b]

Exemplo Estrutura/nome IUPAC (produção, pureza) Dados analíticos materiais de partida/reagentes de acoplamento 6-37 6-(8-Fluoro-2-naftil)-N-[1-(4-fluorofenil)-2-hidroxietil]-4-oxo-5H-pirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC/EM [Método 3]: Rt = 1,66 min; EM (ESIpos): m/z = 461 [M+H]⁺.

(59% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(8-Fluoronaftalen-2-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 208A, 250 mg, 773 µmol); 2- amino-2-(4-fluorofenil)etan-1-ol (120 mg, 773 µmol); [b] 6-38 6-(8-Fluoronaftalen-2-il)-N-[(1R)-1-(4-fluorofenil)etil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC/EM [Método 7]: Rt = 1,04 min; EM (ESIpos): m/z = 445 [M+H]⁺.

(18% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(8-Fluoronaftalen-2-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 208A, 100 mg, 309 µmol); (1R)-1-(4-fluorofenil)etan-1-amina (43,0 mg, 309 µmol); [b] 6-39 6-(8-Fluoronaftalen-2-il)-N-(3-fluoropropil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC/EM [Método 7]: Rt = 0,85 min; EM (ESIpos): m/z = 383 [M+H]⁺.

(33% de teoria, 96% de pureza) Ácido 6-(8-Fluoronaftalen-2-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 208A, 100 mg, 309 µmol); cloridrato de 3-fluoropropan-1-amina (35,1 mg, 309 µmol); [b] 6-40 6-(8-Fluoronaftalen-2-il)-4-oxo-N-propil-4,5-di-hidropirazolo-[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC/EM [Método 11]: Rt = 2,80 min; EM (ESIpos): m/z = 365 [M+H]⁺.

(17% de teoria, 93% de pureza) Ácido 6-(8-Fluoronaftalen-2-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 208A, 100 mg, 309 µmol); propan-1-amina (18,3 mg, 309 µmol); [b] 6-41 6-(8-Fluoronaftalen-2-il)-4-oxo-N-(3,3,3-trifluoropropil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC/EM [Método 3]: Rt = 1,76 min; EM (ESIpos): m/z = 419 [M+H]⁺.

(42% de teoria, 97% de pureza) Ácido 6-(8-Fluoronaftalen-2-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 208A, 150 mg, 464 µmol); 3,3,3-trifluoropropan-1-amina (52,5 mg, 464 µmol); [b]

Exemplo Estrutura/nome IUPAC (produção, pureza) Dados analíticos materiais de partida/reagentes de acoplamento 6-42 N-[2-[[6-(3,4-dimetilfenil)-4-oxo-5H-pirazolo[1,5-a]pirazina-2-carbonil]amino]-2-(4-fluorofenil)etil]carbamato e terc.-butila LC/EM [Método 3]: Rt = 2,04 min; EM (ESIneg): m/z = 518 [M-H]⁻.

(67% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(3,4-Dimetilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 23A, 150 mg, 529 µmol); N-[2- amino-2-(4-fluorofenil)etil]carbamato de terc.-butila (135 mg, 529 µmol); [c] 6-43 N-[2-({[6-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-6-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazin-2-il]carbonil}amino)-2-(4- LC/EM [Método 3]: Rt = 1,82 min; fluorofenil)etil]carbamato de terc.-butila EM (ESIpos): m/z = 550 [M+H]⁺.

(63% de teoria, 97% de pureza) Ácido 6-(2,3-Di-hidro-1,4-benzodioxin-6-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 102A, 150 mg, 479 µmol); N-[2-amino-2-(4-fluorofenil)etil]carbamato de terc.-butila (122 mg, 479 µmol); [c] 6-44 6-(Croman-2-il)-N-[(1R)-1-(4-fluorofenil)etil]-4-oxo-5H-pirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC/EM [Método 3]: Rt = 1,83 min; (mistura de estereoisômeros) EM (ESIpos): m/z = 433 [M+H]⁺.

(59% de teoria, 100% de pureza) ácido 6-(Croman-2-il)-4-oxo-5H-pirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 212A, 50,0 mg, 161 µmol); (1R)-1-(4-fluoro- fenil)etan-1-amina (22,4 mg, 161 µmol); [e] 6-45 6-(3,4-Dimetilfenil)-N-[2-(4-fluorofenil)propan-2-il]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC/EM [Método 7]: Rt = 1,09 min; EM (ESIpos): m/z = 419 [M+H]⁺.

(4% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(3,4-Dimetilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 23A, 100 mg, 353 µmol); 2-(4-fluoro- fenil)propan-2-amina (54,1 mg, 353 µmol); [b]

Exemplo Estrutura/nome IUPAC (produção, pureza) Dados analíticos materiais de partida/reagentes de acoplamento 6-46 6-(2,3-Di-hidro-1,4-benzodioxin-6-il)-N-[(1R)-2-metóxi-1-feniletil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC/EM [Método 7]: Rt = 0,91 min; EM (ESIpos): m/z = 447 [M+H]⁺.

(43% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(2,3-Di-hidro-1,4-benzodioxin-6-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 102A, 100 mg, 319 µmol); (1R)-2-metóxi-1-feniletan-1-amina (48,3 mg, 319 µmol); [e] 6-47 6-(2,3-Di-hidro-1,4-benzodioxin-6-il)-4-oxo-N-[1-fenil-3-(1,2,4-triazol-1-il)propil]-5H-pirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC/EM [Método 3]: Rt = 1,41 min; EM (ESIpos): m/z = 498 [M+H]⁺.

(43% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(2,3-Di-hidro-1,4-benzodioxin-6-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 102A, 100 mg, 319 µmol); 1-fenil-3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)propan-1-amina (64,6 mg, 319 µmol); [e] 6-48 6-(2-naftil)-4-oxo-N-[1-fenil-3-(1,2,4-triazol-1-il)propil]-5H-pirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC/EM [Método 3]: Rt = 1,64 min; EM (ESIpos): m/z = 490 [M+H]⁺.

(45% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(Naftalen-2-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 3A, 100 mg, 328 µmol); 1-fenil-3-(1H- 1,2,4-triazol-1-il)propan-1-amina (66,3 mg, 328 µmol); [e] 6-49 6-(2,3-Di-hidro-1,4-benzodioxin-6-il)-N-[(1S)-2-metóxi-1-feniletil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC/EM [Método 3]: Rt = 1,64 min; EM (ESIpos): m/z = 447 [M+H]⁺.

(45% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(2,3-Di-hidro-1,4-benzodioxin-6-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 102A, 100 mg, 319 µmol); (1S)-2-metóxi-1-feniletan-1-amina (48,3 mg, 319 µmol); [e] 6-50 6-(3,4-Dimetilfenil)-N-[(1R)-2-metóxi-1-feniletil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC/EM [Método 3]: Rt = 1,89 min; EM (ESIpos): m/z = 417 [M+H]⁺.

(34% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(3,4-Dimetilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 23A, 100 mg, 353 µmol); (1R)-2- metóxi-1-feniletan-1-amina (53,4 mg, 353 µmol); [e]

Exemplo Estrutura/nome IUPAC (produção, pureza) Dados analíticos materiais de partida/reagentes de acoplamento 6-51 N-[(1S)-2-metóxi-1-feniletil]-6-(naftalen-2-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC/EM [Método 3]: Rt = 1,90 min; EM (ESIpos): m/z = 439 [M+H]⁺.

(68% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(Naftalen-2-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 3A, 100 mg, 328 µmol); (1S)-2-metóxi- 1-feniletan-1-amina (49,5 mg, 328 µmol); [e] 6-52 6-(2-naftil)-4-oxo-N-(3,3,3-trifluoro-1-metilpropil)-5H-pirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC/EM [Método 3]: Rt = 1,81 min; EM (ESIpos): m/z = 415 [M+H]⁺.

(49% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(Naftalen-2-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 3A, 100 mg, 328 µmol); cloridrato de 4,4,4-trifluorobutan-2-amina (53,6 mg, 328 µmol); [e] 6-53 N-(Ciclo-hexilmetil)-6-(naftalen-2-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC/EM [Método 7]: Rt = 1,11 min; EM (ESIpos): m/z = 401 [M+H]⁺.

(46% de teoria, 97% de pureza) Ácido 6-(Naftalen-2-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 3A, 100 mg, 328 µmol); 1-ciclo- hexilmetanamina (43 µl, 330 µmol); [e] 6-54 3-{[6-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-6-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carbonil]amino}-3-(4-fluorofenil)azetidina-1- LC/EM [Método 3]: Rt = 1,88 min; carboxilato de terc.-butila EM (ESIpos): m/z = 562 [M+H]⁺.

(65% de teoria, 97% de pureza) Ácido 6-(2,3-Di-hidro-1,4-benzodioxin-6-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 102A, 200 mg, 638 µmol); 3-amino-3-(4-fluorofenil)azetidina-1-carboxilato de terc.-butila (Intermediário 103A, 170 mg, 638 µmol); [e] 6-55 6-(3,4-Dimetilfenil)-N-[3-(4-fluorofenil)oxetan-3-il]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC/EM [Método 3]: Rt = 1,72 min; EM (ESIpos): m/z = 433 [M+H]⁺.

(17% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(3,4-Dimetilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 23A, 100 mg, 353 µmol); 3-(4- fluorofenil)oxetan-3-amina (59,0 mg, 353 µmol); [b]

Exemplo Estrutura/nome IUPAC (produção, pureza) Dados analíticos materiais de partida/reagentes de acoplamento 6-56 N-[3-(4-Fluorofenil)oxetan-3-il]-6-(naftalen-2-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC/EM [Método 3]: Rt = 1,74 min; EM (ESIpos): m/z = 455 [M+H]⁺.

(23% de teoria, 93% de pureza) Ácido 6-(Naftalen-2-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 3A, 100 mg, 328 µmol); 3-(4-fluoro- fenil)oxetan-3-amina (54,8 mg, 328 µmol); [e] 6-57 3-{[6-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-6-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carbonil]amino}-3-etilazetidina-1-carboxilato de LC/EM [Método 3]: Rt = 1,75 min; terc.-butila EM (ESIneg): m/z = 494 [M-H]⁻.

(6% de teoria, 91% de pureza) Ácido 6-(2,3-Di-hidro-1,4-benzodioxin-6-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 102A, 100 mg, 319 µmol); 3-amino-3-etilazetidina-1-carboxilato de terc.-butila (Intermediário 8A, 63,9 mg, 319 µmol); [e] 6-58 3-{[6-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-6-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carbonil]amino}-3-(4-metoxifenil)azetidina-1- LC/EM [Método 3]: Rt = 1,85 min; carboxilato de terc.-butila EM (ESIpos): m/z = 574 [M+H]⁺.

(25% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(2,3-Di-hidro-1,4-benzodioxin-6-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 102A, 200 mg, 638 µmol); 3-amino-3-(4-metoxifenil)azetidina-1-carboxilato de terc.-butila (Intermediário 106A, 178 mg, 638 µmol); [e] 6-59 N-[(1R)-2-Azido-1-feniletil]-6-(naftalen-2-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC/EM [Método 3]: Rt = 1,99 min; EM (ESIpos): m/z = 450 [M+H]⁺.

(30% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(Naftalen-2-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 3A, 353 mg, 1,16 mmol); cloridrato de (1R)-2-azido-1-feniletan-1-amina (Intermediário 227A, 230 mg, 1,16 mmol); [e]

Exemplo Estrutura/nome IUPAC (produção, pureza) Dados analíticos materiais de partida/reagentes de acoplamento 6-60 Sal de ácido fórmico de 6-(2,3-Di-hidro-1,4-benzodioxin-6-il)-N-[3-(4-metoxifenil)-1-metilazetidin-3-il]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo- LC/EM [Método 3]: Rt = 0,99 min; [1,5-a]pirazina-2-carboxamida EM (ESIpos): m/z = 488 [M+H]⁺.

x HCOOH (18% de teoria, 99% de pureza) Ácido 6-(2,3-Di-hidro-1,4-benzodioxin-6-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 102A, 200 mg, 638 µmol); 3-(4-metoxifenil)-1-metilazetidin-3-amina (Intermediário 109A, 123 mg, 638 µmol); [e] 6-61 6-(2-naftil)-4-oxo-N-[1-(trifluorometil)propil]-5H-pirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC/EM [Método 3]: Rt = 1,93 min; EM (ESIpos): m/z = 415 [M+H]⁺.

(25% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(Naftalen-2-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 3A, 150 mg, 491 µmol); cloridrato de 1,1,1-trifluorobutan-2-amina (80,4 mg, 491 µmol); [e] 6-62 N-[(1R)-1-(4-Fluorofenil)etil]-4-oxo-6-(quinolin-3-il)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC/EM [Método 7]: Rt = 0,87 min; EM (ESIpos): m/z = 428 [M+H]⁺.

(7% de teoria, 100% de pureza) Ácido 4-Oxo-6-(quinolin-3-il)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 147A, 200 mg, 653 µmol); (1R)-1-(4- fluorofenil)etan-1-amina (182 mg, 1,31 mmol); [c] 6-63 Sal de ácido fórmico de N-[3-(6-Metoxipiridin-3-il)-1-metilazetidin-3-il]-6-(naftalen-2-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- LC/EM [Método 3]: Rt = 1,12 min; carboxamida EM (ESIpos): m/z = 481 [M+H]⁺.

x HCOOH (4% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(Naftalen-2-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 3A, 50,0 mg, 164 µmol); 3-(6-metoxi- piridin-3-il)-1-metilazetidin-3-amina (Intermediário 155A, 31,6 mg, 164 µmol); [e]

Exemplo Estrutura/nome IUPAC (produção, pureza) Dados analíticos materiais de partida/reagentes de acoplamento 6-64 N-[(1R)-1-(4-Fluorofenil)etil]-6-(5-metilquinolin-3-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC/EM [Método 7]: Rt = 0,91 min; EM (ESIpos): m/z = 442 [M+H]⁺.

(17% de teoria, 100% de pureza) cloridrato de de ácido 6-(5-Metilquinolin-3-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 224A, 100 mg, 280 µmol); (1R)-1-(4-fluorofenil)etan-1-amina (39,0 mg, 280 µmol); [f] 6-65 N-[(1R)-1-(6-Metoxipiridin-3-il)etil]-7-metil-6-(naftalen-2-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC/EM [Método 3]: Rt = 2,02 min; EM (ESIpos): m/z = 453 [M+H]⁺.

(45% de teoria, 100% de pureza) Ácido 7-Metil-6-(naftalen-2-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 161A, 200 mg, 626 µmol); (1R)- 1-(6-metoxipiridin-3-il)etan-1-amina (Intermediário 49A, 95,3 mg, 630 µmol); [e] 6-66 N-[(1R)-1-(6-Metoxipiridin-3-il)etil]-3,7-dimetil-6-(naftalen-2-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC/EM [Método 3]: Rt = 2,20 min; EM (ESIpos): m/z = 467 [M+H]⁺.

(32% de teoria, 94% de pureza) Ácido 3,7-Dimetil-6-(naftalen-2-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 57A, 200 mg, 600 µmol); (1R)-1-(6-metoxipiridin-3-il)etan-1-amina (Intermediário 49A, 91,3 mg, 600 µmol); [e] 6-67 Sal de ácido trifluoroacético de N-[(1S)-1-(4-Fluorofenil)-2-(morfolin-4-il)etil]-6-(naftalen-2-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]- LC/EM [Método 3]: Rt = 1,34 min; pirazina-2-carboxamida EM (ESIpos): m/z = 512 [M+H]⁺.

x CF3COOH (13% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(Naftalen-2-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 3A, 200 mg, 655 µmol); (1S)-1-(4- fluorofenil)-2-(morfolin-4-il)etan-1-amina (Intermediário 232A, 147 mg, 655 µmol); [e]

Exemplo Estrutura/nome IUPAC (produção, pureza) Dados analíticos materiais de partida/reagentes de acoplamento 6-68 3-Ciano-N-[(1R)-1-(4-fluorofenil)etil]-6-(naftalen-2-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC/EM [Método 3]: Rt = 1,99 min; EM (ESIneg): m/z = 450 [M-H]⁻.

(5% de teoria, 100% de pureza) Ácido 3-Ciano-6-(naftalen-2-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 111A, 150 mg, 454 µmol); (1R)-1-(4-fluorofenil)etan-1-amina (63,2 mg, 454 µmol); [b] 6-69 Sal de ácido fórmico 3-Ciano-N-[3-(4-fluorofenil)-1-metilazetidin-3-il]-6-(naftalen-2-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- LC/EM [Método 7]: Rt = 0,73 min; carboxamida EM (ESIpos): m/z = 493 [M+H]⁺.

x HCOOH (6% de teoria, 97% de pureza) Ácido 3-Ciano-6-(naftalen-2-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 111A, 150 mg, 454 µmol); 3- (4-fluorofenil)-1-metilazetidin-3-amina (Intermediário 46A, 81,8 mg, 454 µmol); [g] 6-70 3-Ciano-N-[1-(4-fluorofenil)ciclopropil]-6-(naftalen-2-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC/EM [Método 3]: Rt = 1,99 min; EM (ESIneg): m/z = 462 [M-H]⁻.

(4% de teoria, 100% de pureza) Ácido 3-Ciano-6-(naftalen-2-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 111A, 100 mg, 303 µmol); 1- (4-fluorofenil)ciclopropan-1-amina (45,8 mg, 303 µmol); [b] 6-71 N-[1-(4-Fluorofenil)ciclopropil]-3-metil-6-(naftalen-2-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC/EM [Método 3]: Rt = 2,14 min; EM (ESIneg): m/z = 451 [M-H]⁻.

(4% de teoria, 100% de pureza) Ácido 3-Metil-6-(naftalen-2-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 88A, 500 mg, 1,57 mmol); cloridrato de 1-(4-fluorofenil)ciclopropan-1-amina (294 mg, 1,57 mmol); [b]

Exemplo Estrutura/nome IUPAC (produção, pureza) Dados analíticos materiais de partida/reagentes de acoplamento 6-72 N-[(1S,2R)-2-Hidróxi-2,3-di-hidro-1H-inden-1-il]-6-(naftalen-2-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC/EM [Método 7]: Rt = 0,93 min; EM (ESIpos): m/z = 437 [M+H]⁺.

(82% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(Naftalen-2-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 3A, 200 mg, 655 µmol); (1S,2R)-1- amino-2,3-di-hidro-1H-inden-2-ol (97,7 mg, 655 µmol); [b] 6-73 N-[(1S,2S)-2-Hidróxi-2,3-di-hidro-1H-inden-1-il]-6-(naftalen-2-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC/EM [Método 3]: Rt = 1,72 min; EM (ESIneg): m/z = 435 [M-H]⁻.

(5% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(Naftalen-2-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 3A, 200 mg, 655 µmol); (1S,2S)-1- amino-2,3-di-hidro-1H-inden-2-ol (97,7 mg, 655 µmol); [e] 6-74 N-[(1R,2S)-2-Hidróxi-2,3-di-hidro-1H-inden-1-il]-6-(naftalen-2-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC/EM [Método 7]: Rt = 0,92 min; EM (ESIneg): m/z = 435 [M-H]⁻.

(61% de teoria, 93% de pureza) Ácido 6-(Naftalen-2-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 3A, 200 mg, 655 µmol); (1R,2S)-1- amino-2,3-di-hidro-1H-inden-2-ol (97,7 mg, 655 µmol); [b] 6-75 N-[2-(3,4-Dimetoxifenil)etil]-6-(naftalen-2-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC/EM [Método 36]: Rt = 1,13 min; EM (ESIpos): m/z = 469 [M+H]⁺.

(6% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(Naftalen-2-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 3A, 200 mg, 655 µmol); 2-(3,4- dimetoxifenil)etan-1-amina (122 mg, 655 µmol); [a] 6-76 6-(2,3-Di-hidro-1,4-benzodioxin-6-il)-N-[(3,4-dimetoxifenil)metil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC/EM [Método 36]: Rt = 0,90 min; EM (ESIpos): m/z = 463 [M+H]⁺.

(13% de teoria, 99% de pureza) Ácido 6-(2,3-Di-hidro-1,4-benzodioxin-6-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 102A, 200 mg, 638 µmol); 1-(3,4-dimetoxifenil)metanamina (107 mg, 638 µmol); [a]

Exemplo Estrutura/nome IUPAC (produção, pureza) Dados analíticos materiais de partida/reagentes de acoplamento 6-77 6-(2,3-Di-hidro-1,4-benzodioxin-6-il)-N-[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC/EM [Método 36]: Rt = 0,95 min; EM (ESIpos): m/z = 477 [M+H]⁺.

(16% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(2,3-Di-hidro-1,4-benzodioxin-6-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 102A, 200 mg, 638 µmol); 2-(3,4-dimetoxifenil)etan-1-amina (116 mg, 638 µmol); [a] 6-78 N-[(1R)-1-(4-Fluorofenil)etil]-6-(naftalen-2-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC/EM [Método 36]: Rt = 1,21 min; EM (ESIpos): m/z = 427 [M+H]⁺.

(29% de teoria, 99% de pureza) Ácido 6-(Naftalen-2-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 3A, 221 mg, 724 µmol); (1R)-1-(4- fluorofenil)etan-1-amina (103 mg, 724 µmol); [a] 6-79 N-[(1S)-1-(4-Fluorofenil)etil]-6-(naftalen-2-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC/EM [Método 36]: Rt = 1,21 min; EM (ESIpos): m/z = 427 [M+H]⁺.

(12% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(Naftalen-2-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 3A, 208 mg, 681 µmol); (1S)-1-(4- fluorofenil)etan-1-amina (95,8 mg, 681 µmol); [a] 6-80 6-(3-cloro-4-metilfenil)-N-[(3,4-dimetoxifenil)metil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC/EM [Método 36]: Rt = 1,08 min; EM (ESIpos): m/z = 453/455 [M+H]⁺.

(56% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(3-cloro-4-metilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 154A, 200 mg, 659 µmol); 1- (3,4-dimetoxifenil)metanamina (110 mg, 659 µmol); [a] 6-81 6-(3-cloro-4-metilfenil)-N-[(1R)-1-(4-fluorofenil)etil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC/EM [Método 36]: Rt = 1,22 min; EM (ESIpos): m/z = 425/427 [M+H]⁺.

(75% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(3-cloro-4-metilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 154A, 200 mg, 659 µmol); (1R)- 1-(4-fluorofenil)etan-1-amina (93,5 mg, 659 µmol); [a]

Exemplo Estrutura/nome IUPAC (produção, pureza) Dados analíticos materiais de partida/reagentes de acoplamento 6-82 6-(3-cloro-4-metilfenil)-N-[(1S)-1-(4-fluorofenil)etil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC/EM [Método 36]: Rt = 1,22 min; EM (ESIpos): m/z = 425/427 [M+H]⁺.

(75% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(3-cloro-4-metilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 154A, 200 mg, 659 µmol); (1S)- 1-(4-fluorofenil)etan-1-amina (92,6 mg, 659 µmol); [a] 6-83 N-[(1S)-1-(4-Fluorofenil)etil]-6-(4-metil-3,4-di-hidro-2H-1,4-benzoxazin-6-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC/EM [Método 34]: Rt = 1,15 min; EM (ESIpos): m/z = 448 [M+H]⁺.

(98% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(4-Metil-3,4-di-hidro-2H-1,4-benzoxazin-6-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 31A, 200 mg, 55% de pureza, 337 µmol); (1S)-1-(4-fluorofenil)etan-1-amina (46,9 mg, 337 µmol); [a] 6-84 N-[(1R)-2-Amino-2-oxo-1-feniletil]-6-(naftalen-2-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC/EM [Método 36]: Rt = 0,99 min; EM (ESIpos): m/z = 438 [M+H]⁺.

(11% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(Naftalen-2-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 3A, 200 mg, 655 µmol); (2R)-2-amino- 2-fenilacetamida (98,4 mg, 655 µmol); [a] 6-85 N-[2-(3,4-Dimetoxifenil)etil]-6-(naftalen-2-il)-4-oxo-3-(propan-2-il)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC/EM [Método 33]: Rt = 1,34 min; EM (ESIpos): m/z = 511 [M+H]⁺.

(39% de teoria, 98% de pureza) Ácido 6-(Naftalen-2-il)-4-oxo-3-(propan-2-il)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 19A, 200 mg, 576 µmol); 2-(3,4-dimetoxifenil)etan-1-amina (104 mg, 576 µmol); [a] 6-86 N-[2-(3,4-Dimetoxifenil)etil]-6-(4-metil-3,4-di-hidro-2H-1,4-benzoxazin-6-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC/EM [Método 34]: Rt = 1,05 min; EM (ESIpos): m/z = 490 [M+H]⁺.

(81% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(4-Metil-3,4-di-hidro-2H-1,4-benzoxazin-6-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 31A, 200 mg, 55% de pureza, 337 µmol); 2-(3,4-dimetoxifenil)etan-1-amina (61,1 mg, 337 µmol); [a]

Exemplo Estrutura/nome IUPAC (produção, pureza) Dados analíticos materiais de partida/reagentes de acoplamento 6-87 6-(4-cloro-3-fluorofenil)-3-ciclopropil-N-[(1R)-1-(6-metoxipiridin-3-il)etil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 1,96 min; EM (ESIpos): m/z = 482 [M+H]⁺.

(59% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(4-cloro-3-fluorofenil)-3-ciclopropil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 258A, 70,0 mg, 201 µmol); (1R)-1-(6-metoxipiridin-3-il)etan-1-amina (Intermediário 49A, 36,8 mg, 242 µmol); [a] 6-88 6-(4-cloro-3-fluorofenil)-3-ciclopropil-4-oxo-N-[3,3,3-trifluoro-2-hidróxi-2-(trifluorometil)propil]-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- LC-EM [Método 3]: Rt = 2,13 min; carboxamida EM (ESIpos): m/z = 527 [M+H]⁺.

(58% de teoria, 98% de pureza) Ácido 6-(4-cloro-3-fluorofenil)-3-ciclopropil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 258A, 60,0 mg, 173 µmol); 2-(aminometil)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol (37,4 mg, 190 µmol); [a] 6-89 6-(4-cloro-3-fluorofenil)-3-ciclopropil-4-oxo-N-[(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 1,75 min; (racemato) EM (ESIpos): m/z = 459 [M+H]⁺.

(69% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(4-cloro-3-fluorofenil)-3-ciclopropil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 258A, 120 mg, 345 µmol); 3-amino-1,1,1-trifluoropropan-2-ol — cloreto de hidrogênio (1/1) (85,7 mg, 518 µmol); [a] 6-90 6-(4-cloro-3-fluorofenil)-3-ciclopropil-4-oxo-N-[(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 1,81 min; (enantiômero 1) EM (ESIpos): m/z = 459 [M+H]⁺.

Obtido por separação de enantiômeros de Exemplo 6-89 por HPLC preparativa em fase estacionária quiral. 6-91 6-(4-cloro-3-fluorofenil)-3-ciclopropil-4-oxo-N-[(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 1,81 min; (enantiômero 2) EM (ESIpos): m/z = 459 [M+H]⁺.

Obtido por separação de enantiômeros de Exemplo 6-89 por HPLC preparativa em fase estacionária quiral.

Exemplo Estrutura/nome IUPAC (produção, pureza) Dados analíticos materiais de partida/reagentes de acoplamento 6-92 6-(4-cloro-3-fluorofenil)-3-ciclopropil-4-oxo-N-[1,1,1-trifluoro-3-hidroxipropan-2-il]-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 1,76 min; (racemato) EM (ESIneg): m/z = 457 [M-H]⁻.

(56% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(4-cloro-3-fluorofenil)-3-ciclopropil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 258A, 120 mg, 345 µmol); 2-amino-3,3,3-trifluoropropan-1-ol — cloreto de hidrogênio (1/1) (85,7 mg, 518 µmol); [a] 6-93 6-(4-cloro-3-fluorofenil)-3-ciclopropil-4-oxo-N-[1,1,1-trifluoro-3-hidroxipropan-2-il]-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 1,76 min; (enantiômero 1) EM (ESIneg): m/z = 457 [M-H]⁻.

(42% de teoria, 95% de pureza) Obtido por separação de enantiômeros de Exemplo 6-92 (85,0 mg) por HPLC preparativa em fase estacionária quiral. 6-94 6-(4-cloro-3-fluorofenil)-3-ciclopropil-4-oxo-N-[1,1,1-trifluoro-3-hidroxipropan-2-il]-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 1,76 min; EM (ESIneg): m/z = 457 [M-H]⁻.

(enantiômero 2) (40% de teoria, 95% de pureza) Obtido por separação de enantiômeros de Exemplo 6-92 (85,0 mg) por HPLC preparativa em fase estacionária quiral. 6-95 6-(4-cloro-3-fluorofenil)-3-ciclopropil-N-[(1S)-2,2-difluoro-1-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- LC-EM [Método 3]: Rt = 2,06 min; EM (ESIpos): m/z = 535 [M+H]⁺.

carboxamida (6% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(4-cloro-3-fluorofenil)-3-ciclopropil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 258A, 250 mg, 719 µmol); (3S)-3-amino-2,2-difluoro-3-(4-fluorofenil)propan-1-ol (Intermediário 265A,162mg, 791 µmol); [a] 6-96 6-(4-cloro-3-fluorofenil)-3-ciclopropil-N-[(4-fluorofenil)(1-hidroxiciclopropil)metil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- LC-EM [Método 3]: Rt = 2,02 min; carboxamida (racemato) EM (ESIpos): m/z = 511 [M+H]⁺.

(73% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(4-cloro-3-fluorofenil)-3-ciclopropil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 258A,100 mg, 288 µmol); 1-[amino(4-fluorofenil)metil]ciclopropan-1-ol (57,3 mg, 316 µmol); [a]

Exemplo Estrutura/nome IUPAC (produção, pureza) Dados analíticos materiais de partida/reagentes de acoplamento 6-97 6-(4-cloro-3-fluorofenil)-3-ciclopropil-N-[(4-fluorofenil)(1-hidroxiciclopropil)metil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- LC-EM [Método 3]: Rt = 1,98 min; carboxamida (enantiômero 1) EM (ESIpos): m/z = 511 [M+H]⁺.

(26% de teoria, 95% de pureza) Obtido por separação de enantiômeros de Exemplo 6-96 (95,0 mg) por HPLC preparativa em fase estacionária quiral. 6-98 6-(4-cloro-3-fluorofenil)-3-ciclopropil-N-[(4-fluorofenil)(1-hidroxiciclopropil)metil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- LC-EM [Método 3]: Rt = 1,98 min; carboxamida (enantiômero 2) EM (ESIneg): m/z = 509 [M-H]⁻.

(25% de teoria, 95% de pureza) Obtido por separação de enantiômeros de Exemplo 6-96 (95,0 mg) por HPLC preparativa em fase estacionária quiral. 6-99 6-(4-cloro-3-fluorofenil)-3-ciclopropil-N-[1-(3,4-difluorofenil)-2-hidróxi-2-metilpropil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- LC-EM [Método 3]: Rt = 2,12 min; carboxamida (racemato) EM (ESIpos): m/z = 531 [M+H]⁺.

(82% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(4-cloro-3-fluorofenil)-3-ciclopropil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 258A,100 mg, 288 µmol); 1-amino-1-(3,4-difluorofenil)-2-metilpropan-2-ol (Intermediário 352A,60,8 mg, 302 µmol); [a] 6-100 6-(4-cloro-3-fluorofenil)-3-ciclopropil-N-[1-(3,4-difluorofenil)-2-hidróxi-2-metilpropil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- LC-EM [Método 3]: Rt = 2,08 min; carboxamida (enantiômero 1) EM (ESIneg): m/z = 529 [M-H]⁻.

(20% de teoria, 100% de pureza) Obtido por separação de enantiômeros de Exemplo 6-99 (111 mg) por HPLC preparativa em fase estacionária quiral. 6-101 6-(4-cloro-3-fluorofenil)-3-ciclopropil-N-[1-(3,4-difluorofenil)-2-hidróxi-2-metilpropil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- LC-EM [Método 3]: Rt = 2,08 min; carboxamida (enantiômero 2) EM (ESIneg): m/z = 529 [M-H]⁻.

(23% de teoria, 100% de pureza) Obtido por separação de enantiômeros de Exemplo 6-99 (111 mg) por HPLC preparativa em fase estacionária quiral.

Exemplo Estrutura/nome IUPAC (produção, pureza) Dados analíticos materiais de partida/reagentes de acoplamento 6-102 6-(4-cloro-3-fluorofenil)-3-ciclopropil-N-[(1R)-1-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- LC-EM [Método 7]: Rt = 0,98 min; carboxamida EM (ESIpos): m/z = 499 [M+H]⁺.

(58% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(4-cloro-3-fluorofenil)-3-ciclopropil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 258A, 175 mg, 503 µmol); (3R)-3-amino-3-(4-fluorofenil)propan-1-ol (93,7 mg, 554 µmol); [a] 6-103 6-(4-cloro-3-fluorofenil)-3-ciclopropil-N-[3-(4-fluorofenil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)azetidin-3-il]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- LC-EM [Método 3]: Rt = 2,24 min; carboxamida EM (ESIpos): m/z = 578 [M+H]⁺.

(53% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(4-cloro-3-fluorofenil)-3-ciclopropil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 258A,70,0 mg, 201 µmol); 3-(4-fluorofenil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)azetidin-3-amina (60,0 mg, 242 µmol); [a] 6-104 6-(4-cloro-3-fluorofenil)-3-ciclopropil-N-[1-ciclopropil-3-(4-fluorofenil)azetidin-3-il]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- LC-EM [Método 3]: Rt = 1,53 min; carboxamida EM (ESIpos): m/z = 536 [M+H]⁺.

(60% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(4-cloro-3-fluorofenil)-3-ciclopropil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 258A, 70,0 mg, 201 µmol); 1-ciclopropil-3-(4-fluorofenil)azetidin-3-amina (49,8 mg, 242 µmol); [a] 6-105 6-(4-cloro-3-fluorofenil)-3-ciclopropil-N-{(1S)-1-(4-fluorofenil)-2-[(3S)-3-fluoropirrolidin-1-il]etil}-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]- LC-EM [Método 3]: Rt = 1,54 min; pirazina-2-carboxamida EM (ESIpos): m/z = 556 [M+H]⁺.

(36% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(4-cloro-3-fluorofenil)-3-ciclopropil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 258A 65,0 mg, 187 µmol); (1S)-1-(4-fluorofenil)-2-[(3S)-3-fluoropirrolidin-1-il]etan-1-amina — cloreto de hidrogênio (1/2) (55,9 mg, 187 µmol); [a]

Exemplo Estrutura/nome IUPAC (produção, pureza) Dados analíticos materiais de partida/reagentes de acoplamento 6-106 6-(4-cloro-3-fluorofenil)-3-ciclopropil-N-[(1S)-1-(4-fluorofenil)-2-(morfolin-4-il)etil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- LC-EM [Método 7]: Rt = 0,78 min; carboxamida EM (ESIpos): m/z = 554 [M+H]⁺.

(36% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(4-cloro-3-fluorofenil)-3-ciclopropil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 258A, 70,0 mg, 201 µmol); (1S)-1-(4-fluorofenil)-2-(morfolin-4-il)etan-1-amina — cloreto de hidrogênio (1/2) (65,8 mg, 221 µmol); [a] 6-107 6-(4-cloro-3-fluorofenil)-3-ciclopropil-N-{(1S)-1-(4-fluorofenil)-2-[(3R)-3-fluoropirrolidin-1-il]etil}-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]- LC-EM [Método 7]: Rt = 0,77 min; EM (ESIpos): m/z = 556 [M+H]⁺.

pirazina-2-carboxamida (44% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(4-cloro-3-fluorofenil)-3-ciclopropil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 258A,70,0 mg, 201 µmol); (1S)-1-(4-fluorofenil)-2-[(3R)-3-fluoropirrolidin-1-il]etan-1-amina — cloreto de hidrogênio (1/2) (66,3 mg, 221 µmol); [a] 6-108 6-(4-cloro-3-fluorofenil)-3-ciclopropil-N-[1-(2,2-difluoroetil)-3-(4-fluorofenil)azetidin-3-il]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- LC-EM [Método 7]: Rt = 1,00 min; EM (ESIpos): m/z = 560 [M+H]⁺.

carboxamida (40% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(4-cloro-3-fluorofenil)-3-ciclopropil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 258A, 70,0 mg, 201 µmol);1-(2,2-difluoroetil)-3-(4-fluorofenil)azetidin-3-amina (55,6 mg, 242 µmol); [a] 6-109 3-Ciano-6-(3,4-dimetilfenil)-N-[(1S)-1-(4-fluorofenil)-2-hidróxi-2-metilpropil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 1,86 min; EM (ESIpos): m/z = 474 [M+H]⁺.

(51% de teoria, 100% de pureza) Ácido 3-Ciano-6-(3,4-dimetilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 108A,45,0 mg, 146 µmol); (1S)-1-amino-1-(4-fluorofenil)-2-metilpropan-2-ol (Intermediário 36A, 26,7 mg, 146 µmol); [a]

Exemplo Estrutura/nome IUPAC (produção, pureza) Dados analíticos materiais de partida/reagentes de acoplamento 6-110 3-Ciano-N-[(1S)-1-(4-fluorofenil)-2-hidróxi-2-metilpropil]-6-(naftalen-2-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 1,90 min; EM (ESIpos): m/z = 496 [M+H]⁺.

(14% de teoria, 98% de pureza) Ácido 3-Ciano-6-(naftalen-2-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 111A, 70,0 mg, 212 µmol); (1S)-1-amino-1-(4-fluorofenil)-2-metilpropan-2-ol (Intermediário 36A, 42,7 mg, 233 µmol); [a] 6-111 3-cloro-6-(3,4-dimetilfenil)-N-[3-(4-fluorofenil)-1-metilazetidin-3-il]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 7]: Rt = 0,71 min; EM (ESIpos): m/z = 480 [M+H]⁺.

(6% de teoria, 100% de pureza) Ácido 3-cloro-6-(3,4-dimetilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 121A, 100 mg, 315 µmol); 3- (4-fluorofenil)-1-metilazetidin-3-amina (Intermediário 46A, 62,4 mg, 346 µmol); [a] 6-112 3-cloro-6-(3,4-dimetilfenil)-N-[(1-etil-3-metil-1H-pirazol-4-il)metil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 1,59 min; EM (ESIpos): m/z = 439 [M+H]⁺.

(4% de teoria, 100% de pureza) Ácido 3-cloro-6-(3,4-dimetilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 121A, 100 mg, 315 µmol); 1- (1-etil-3-metil-1H-pirazol-4-il)metanamina (48,2 mg, 346 µmol); [a] 6-113 N-[(2R)-Butan-2-il]-6-(3,4-dimetilfenil)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 1,90 min; EM (ESIpos): m/z = 407 [M+H]⁺.

(26% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(3,4-Dimetilfenil)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 125A,100 mg, 285 µmol); (2R)-butan-2-amina (16 µl, 310 µmol); [a] 6-114 6-(3,4-Dimetilfenil)-N-[(2R)-3-metilbutan-2-il]-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- LC-EM [Método 3]: Rt = 2,01 min; EM (ESIpos): m/z = 421 [M+H]⁺.

carboxamida (20% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(3,4-Dimetilfenil)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 125A, 100 mg, 285 µmol); (2R)-3-metilbutan-2-amina (36 µl, 310 µmol); [a]

Exemplo Estrutura/nome IUPAC (produção, pureza) Dados analíticos materiais de partida/reagentes de acoplamento 6-115 6-(3,4-Dimetilfenil)-4-oxo-N-[3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 1,73 min; (racemato) EM (ESIpos): m/z = 463 [M+H]⁺.

(29% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(3,4-Dimetilfenil)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 125A, 150 mg, 427 µmol); (2R)-3-amino-1,1,1-trifluoropropan-2-ol (55,1 mg, 427 µmol); [a] 6-116 6-(3,4-Dimetilfenil)-4-oxo-N-[3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 1,70 min; EM (ESIpos): m/z = 463 [M+H]⁺.

(enantiômero 1) (8% de teoria, 100% de pureza) Obtido por separação de enantiômeros de Exemplo 6-115 (51,0 mg) por HPLC preparativa em fase estacionária quiral. 6-117 6-(3,4-Dimetilfenil)-4-oxo-N-[3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 1,70 min; EM (ESIpos): m/z = 463 [M+H]⁺.

(enantiômero 2) (16% de teoria, 100% de pureza) Obtido por separação de enantiômeros de Exemplo 6-115 (51,0 mg) por HPLC preparativa em fase estacionária quiral. 6-118 N-[2-amino-3,3,3-trifluoropropil]-6-(3,4-dimetilfenil)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 1,57 min; (racemato) EM (ESIpos): m/z = 462 [M+H]⁺.

(57% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(3,4-Dimetilfenil)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 125A, 90,0 mg, 256 µmol); 3,3,3-trifluoropropano-1,2-diamina — cloreto de hidrogênio (1/2) (56,7 mg, 282 µmol); [a] 6-119 N-[(1S)-1-Ciclopropiletil]-6-(3,4-dimetilfenil)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 1,97 min; EM (ESIpos): m/z = 419 [M+H]⁺.

(23% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(3,4-Dimetilfenil)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 125A, 70,0 mg, 199 µmol); (1S)-1-ciclopropiletan-1-amina (20,4 mg, 239 µmol); [a]

Exemplo Estrutura/nome IUPAC (produção, pureza) Dados analíticos materiais de partida/reagentes de acoplamento 6-120 N-[(1R)-1-Ciclopropiletil]-6-(3,4-dimetilfenil)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 1,97 min; EM (ESIpos): m/z = 419 [M+H]⁺.

(30% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(3,4-Dimetilfenil)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 125A, 70,0 mg, 199 µmol); (1R)-1-ciclopropiletan-1-amina (20,4 mg, 239 µmol); [a] 6-121 6-(3,4-Dimetilfenil)-N-[(1S)-1-(4-fluorofenil)-2-hidróxi-2-metilpropil]-7-metil-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina- LC-EM [Método 3]: Rt = 2,00 min; EM (ESIpos): m/z = 531 [M+H]⁺.

2-carboxamida (32% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(3,4-Dimetilfenil)-7-metil-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 151A, 100 mg, 274 µmol); (1S)-1-amino-1-(4-fluorofenil)-2-metilpropan-2-ol (Intermediário 36A, 55,2 mg, 301 µmol); [a] 6-122 6-(3-cloro-4-metilfenil)-N-[(1R)-1-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 1,71 min; EM (ESIpos): m/z = 455 [M+H]⁺.

(45% de teoria, 97% de pureza) Ácido 6-(3-cloro-4-metilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 154A, 65,0 mg, 214 µmol); (3R)- 3-amino-3-(4-fluorofenil)propan-1-ol (39,8 mg, 235 µmol); [a] 6-123 6-(3-cloro-4-metilfenil)-N-[3-(4-fluorofenil)-1-metilazetidin-3-il]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 1,21 min; EM (ESIpos): m/z = 466 [M+H]⁺.

(32% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(3-cloro-4-metilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 154A, 65,0 mg, 214 µmol); 3-(4- fluorofenil)-1-metilazetidin-3-amina (Intermediário 46A, 44,7 mg, 95% de pureza, 235 µmol); [a] 6-124 6-(3-cloro-4-metilfenil)-N-[(1S)-1-(4-fluorofenil)-2-hidróxi-2-metilpropil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 1,83 min; EM (ESIpos): m/z = 469 [M+H]⁺.

(58% de teoria, 90% de pureza) Ácido 6-(3-cloro-4-metilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 154A, 65,0 mg, 214 µmol); (1S)- 1-amino-1-(4-fluorofenil)-2-metilpropan-2-ol (Intermediário 36A, 45,4 mg, 95% de pureza, 235 µmol); [a]

Exemplo Estrutura/nome IUPAC (produção, pureza) Dados analíticos materiais de partida/reagentes de acoplamento 6-125 6-(4-cloro-3-metilfenil)-N-[(1S)-1-(4-fluorofenil)-2-hidróxi-2-metilpropil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 1,87 min; EM (ESIpos): m/z = 469 [M+H]⁺.

(41% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(4-cloro-3-metilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 170A, 68,4 mg, 95% de pureza, 214 µmol); (1S)-1-amino-1-(4-fluorofenil)-2-metilpropan-2-ol (Intermediário 36A, 45,4 mg, 95% de pureza, 235 µmol); [a] 6-126 3-Ciclopropil-N-[3-(4-fluorofenil)-1-metilazetidin-3-il]-6-[3-metil-4-(trifluorometil)fenil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- LC-EM [Método 3]: Rt = 1,53 min; carboxamida EM (ESIpos): m/z = 540 [M+H]⁺.

(26% de teoria, 100% de pureza) Ácido 3-Ciclopropil-6-[3-metil-4-(trifluorometil)fenil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 191A, 70,0 mg, 186 µmol); 3-(4-fluorofenil)-1-metilazetidin-3-amina (Intermediário 46A, 33,4 mg, 186 µmol); [a] 6-127 3-Ciclopropil-N-[(1R)-1-ciclopropiletil]-6-[3-metil-4-(trifluorometil)fenil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 2,23 min; EM (ESIpos): m/z = 445 [M+H]⁺.

(64% de teoria, 100% de pureza) Ácido 3-Ciclopropil-6-[3-metil-4-(trifluorometil)fenil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 191A, 80,0 mg, 212 µmol); (1R)-1-ciclopropiletan-1-amina (27 µl, 250 µmol); [a] 6-128 3-Ciclopropil-N-{2-[ciclopropil(2,2-difluoroetil)amino]etil}-6-[3-metil-4-(trifluorometil)fenil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- LC-EM [Método 3]: Rt = 2,26 min; EM (ESIpos): m/z = 524 [M+H]⁺.

carboxamida (45% de teoria, 100% de pureza) Ácido 3-Ciclopropil-6-[3-metil-4-(trifluorometil)fenil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 191A, 80,0 mg, 212 µmol); N-ciclopropil-N-(2,2-difluoroetil)etano-1,2-diamina (41,8 mg, 254 µmol); [a] 6-129 3-Ciclopropil-N-[1-(4-fluorofenil)-2-hidroxietil]-6-[3-metil-4-(trifluorometil)fenil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- LC-EM [Método 3]: Rt = 1,99 min; carboxamida (racemato) EM (ESIpos): m/z = 515 [M+H]⁺.

(59% de teoria, 100% de pureza) Ácido 3-Ciclopropil-6-[3-metil-4-(trifluorometil)fenil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 191A, 100 mg, 265 µmol); 2-amino-2-(4-fluorofenil)etan-1-ol (49,3 mg, 318 µmol); [a]

Exemplo Estrutura/nome IUPAC (produção, pureza) Dados analíticos materiais de partida/reagentes de acoplamento 6-130 N-[2-amino-3,3,3-trifluoropropil]-3-ciclopropil-6-[3-metil-4-(trifluorometil)fenil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- LC-EM [Método 3]: Rt = 1,80 min; carboxamida (racemato) EM (ESIpos): m/z = 488 [M+H]⁺.

(60% de teoria, 100% de pureza) Ácido 3-Ciclopropil-6-[3-metil-4-(trifluorometil)fenil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 191A, 100 mg, 265 µmol);3,3,3-trifluoropropano-1,2-diamina — cloreto de hidrogênio (1/2) (63,9 mg, 318 µmol); [a] 6-131 N-[2-amino-3,3,3-trifluoropropil]-3-ciclopropil-6-[3-metil-4-(trifluorometil)fenil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- LC-EM [Método 7]: Rt = 0,94 min; carboxamida (enantiômero 1) EM (ESIpos): m/z = 488 [M+H]⁺.

(32% de teoria, 100% de pureza) Obtido por separação de enantiômeros de Exemplo 6-130 (73,3 mg) por HPLC preparativa em fase estacionária quiral. 6-132 N-[2-amino-3,3,3-trifluoropropil]-3-ciclopropil-6-[3-metil-4-(trifluorometil)fenil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- LC-EM [Método 7]: Rt = 0,94 min; carboxamida (enantiômero 2) EM (ESIpos): m/z = 488 [M+H]⁺.

(35% de teoria, 100% de pureza) Obtido por separação de enantiômeros de Exemplo 6-130 (73,3 mg) por HPLC preparativa em fase estacionária quiral. 6-133 3-Ciclopropil-N-[1-(4-fluorofenil)-2-hidróxi-2-metilpropil]-6-[3-metil-4-(trifluorometil)fenil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- LC-EM [Método 7]: Rt = 1,14 min; carboxamida (racemato) EM (ESIpos): m/z = 543 [M+H]⁺.

(59% de teoria, 100% de pureza) Ácido 3-Ciclopropil-6-[3-metil-4-(trifluorometil)fenil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 191A, 150 mg, 398 µmol); 1-amino-1-(4-fluorofenil)-2-metilpropan-2-ol (87,4 mg, 477 µmol); [a]

Exemplo Estrutura/nome IUPAC (produção, pureza) Dados analíticos materiais de partida/reagentes de acoplamento 6-134 3-Ciclopropil-N-[(1R)-1-(4-fluorofenil)-2-hidróxi-2-metilpropil]-6-[3-metil-4-(trifluorometil)fenil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo-[1,5-a]- LC-EM [Método 3]: Rt = 2,18 min; pirazina-2-carboxamida EM (ESIpos): m/z = 543 [M+H]⁺.

(59% de teoria, 100% de pureza) Obtido por separação de enantiômeros de Exemplo 6-133 (125 mg) por HPLC preparativa em fase estacionária quiral. 6-135 3-Ciclopropil-N-[(1S)-2-metóxi-1-feniletil]-6-[3-metil-4-(trifluorometil)fenil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 2,24 min; EM (ESIpos): m/z = 511 [M+H]⁺.

(71% de teoria, 100% de pureza) Ácido 3-Ciclopropil-6-[3-metil-4-(trifluorometil)fenil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 191A, 60,0 mg, 159 µmol); (1S)-2-metóxi-1-feniletan-1-amina (26 µl, 170 µmol); [a] 6-136 3-Ciclopropil-N-[(2R)-1-metoxipropan-2-il]-6-[3-metil-4-(trifluorometil)fenil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 2,00 min; EM (ESIpos): m/z = 449 [M+H]⁺.

(58% de teoria, 98% de pureza) Ácido 3-Ciclopropil-6-[3-metil-4-(trifluorometil)fenil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 191A, 60,0 mg, 159 µmol); (2R)-1-metoxipropan-2-amina — cloreto de hidrogênio (1/1) (22,0 mg, 175 µmol); [a] 6-137 3-Ciclopropil-N-[(1R)-2-metóxi-1-feniletil]-6-[3-metil-4-(trifluorometil)fenil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 7]: Rt = 1,18 min; EM (ESIpos): m/z = 511 [M+H]⁺.

(52% de teoria, 100% de pureza) Ácido 3-Ciclopropil-6-[3-metil-4-(trifluorometil)fenil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 191A, 60,0 mg, 159 µmol); (1R)-2-metóxi-1-feniletan-1-amina (26 µl, 170 µmol); [a] 6-138 6-(3-Fluoro-4-metilfenil)-4-oxo-N-[3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 1,63 min; EM (ESIpos): m/z = 467 [M+H]⁺.

(racemato) (6% de teoria, 98% de pureza) Ácido 6-(3-Fluoro-4-metilfenil)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 215A, 100 mg, 281 µmol); 3-amino-1,1,1-trifluoropropan-2-ol — cloreto de hidrogênio (1/1) (51,3 mg, 310 µmol); [a]

Exemplo Estrutura/nome IUPAC (produção, pureza) Dados analíticos materiais de partida/reagentes de acoplamento 6-139 6-(3-Fluoro-4-metilfenil)-4-oxo-N-[3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 1,63 min; (enantiômero 1) EM (ESIpos): m/z = 467 [M+H]⁺.

(29% de teoria, 100% de pureza) Obtido por separação de enantiômeros de Exemplo 6-138 (87,0 mg) por HPLC preparativa em fase estacionária quiral. 6-140 6-(3-Fluoro-4-metilfenil)-4-oxo-N-[3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 1,63 min; (enantiômero 2) EM (ESIpos): m/z = 467 [M+H]⁺.

(29% de teoria, 100% de pureza) Obtido por separação de enantiômeros de Exemplo 6-138 (87,0 mg) por HPLC preparativa em fase estacionária quiral. 6-141 N-[(1S)-2,2-Difluoro-1-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-6-(3-fluoro-4-metilfenil)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]- LC-EM [Método 3]: Rt = 1,82 min; pirazina-2-carboxamida EM (ESIpos): m/z = 543 [M+H]⁺.

(22% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(3-Fluoro-4-metilfenil)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 215A, 50,0 mg, 90% de pureza, 126 µmol); (3S)-3-amino-2,2-difluoro-3-(4-fluorofenil)propan-1-ol (Intermediário 265A, 9,9 mg, 95% de pureza, 139 µmol); [a] 6-142 3-ciano-3-{[6-(3-fluoro-4-metilfenil)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carbonil]amino}pirrolidina-1- LC-EM [Método 7]: Rt = 1,03 min; carboxilato de terc-butila (racemato) EM (ESIpos): m/z = 548 [M+H]⁺.

(23% de teoria, 93% de pureza) Ácido 6-(3-Fluoro-4-metilfenil)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 215A, 100 mg, 281 µmol); 3-amino-3-cianopirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (65,4 mg, 310 µmol); [a] 6-143 6-(3-Fluoro-4-metilfenil)-N-[(1S)-2-hidróxi-2-metil-1-fenilpropil]-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- LC-EM [Método 3]: Rt = 1,85 min; carboxamida EM (ESIpos): m/z = 503 [M+H]⁺.

(4% de teoria, 90% de pureza) Ácido 6-(3-Fluoro-4-metilfenil)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 215A, 50,0 mg, 141 µmol); (1S)-1-amino-2-metil-1-fenilpropan-2-ol (Intermediário 4A,116 mg, 22% de pureza,155 µmol); [a]

Exemplo Estrutura/nome IUPAC (produção, pureza) Dados analíticos materiais de partida/reagentes de acoplamento 6-144 6-(3-Fluoro-4-metilfenil)-N-(3-hidroxifenil)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 31]: Rt = 1,09 min; EM (ESIpos): m/z = 447 [M+H]⁺.

(27% de teoria, 93% de pureza) 6-(3-Fluoro-4-metilfenil)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico Ácido (Intermediário 215A, 35,5 mg, 100 µmol); 3-aminofenol (21,8 mg, 200 µmol); [a] 6-145 6-(3-Fluoro-4-metilfenil)-4-oxo-N-[2-(propan-2-il)ciclopropil]-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 31]: Rt = 1,20 (enantiômero simples de configuração desconhecida) min; EM (ESIpos): m/z = 437 [M+H]⁺.

(5% de teoria, 94% de pureza) Ácido 6-(3-Fluoro-4-metilfenil)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 215A, 35,5 mg, 100 µmol); 2-(propan-2-il)ciclopropan-1-amina (19,8 mg, 200 µmol); [a] 6-146 6-(3-Fluoro-4-metilfenil)-N-(1-metilciclobutil)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 31]: Rt = 1,16 min; EM (ESIpos): m/z = 423 [M+H]⁺.

(6% de teoria, 98% de pureza) Ácido 6-(3-Fluoro-4-metilfenil)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 215A, 35,5 mg, 100 µmol); 1-metilciclobutan-1-amina(17,0 mg, 200 µmol); [a] 6-147 N-[1-Ciclopropiletil]-6-(3-fluoro-4-metilfenil)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida (racemato) LC-EM [Método 31]: Rt = 1,15 min; EM (ESIpos): m/z = 423 [M+H]⁺.

(4% de teoria, 99% de pureza) Ácido 6-(3-Fluoro-4-metilfenil)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 215A, 35,5 mg, 100 µmol); 1-ciclopropiletan-1-amina (17,0 mg, 200 µmol); [a] 6-148 6-(3-Fluoro-4-metilfenil)-4-oxo-3-(trifluorometil)-N-(3,3,3-trifluoropropil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 31]: Rt = 1,14 min; EM (ESIpos): m/z = 451 [M+H]⁺.

(3% de teoria, 94% de pureza) Ácido 6-(3-Fluoro-4-metilfenil)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 215A, 35,5 mg, 100 µmol); 3,3,3-trifluoropropan-1-amina (22,6 mg, 200 µmol); [a]

Exemplo Estrutura/nome IUPAC (produção, pureza) Dados analíticos materiais de partida/reagentes de acoplamento 6-149 6-(3-Fluoro-4-metilfenil)-N-[(4-fluorofenil)(1-hidroxiciclopropil)metil]-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- LC-EM [Método 7]: Rt = 1,02 min; carboxamida (racemato) EM (ESIpos): m/z = 519 [M+H]⁺.

(66% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(3-Fluoro-4-metilfenil)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 215A, 70,0 mg, 197 µmol); 1-[amino(4-fluorofenil)metil]ciclopropan-1-ol (39,3 mg, 217 µmol); [a] 6-150 6-(3-Fluoro-4-metilfenil)-N-[(4-fluorofenil)(1-hidroxiciclopropil)metil]-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- LC-EM [Método 3]: Rt = 1,82 min; carboxamida (enantiômero 1) EM (ESIpos): m/z = 519 [M+H]⁺.

(7% de teoria, 100% de pureza) Obtido por separação de enantiômeros de Exemplo 6-149 (65,0 mg) por HPLC preparativa em fase estacionária quiral. 6-151 6-(3-Fluoro-4-metilfenil)-N-[(4-fluorofenil)(1-hidroxiciclopropil)metil]-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- LC-EM [Método 3]: Rt = 1,82 min; carboxamida (enantiômero 2) EM (ESIpos): m/z = 519 [M+H]⁺.

(10% de teoria, 100% de pureza) Obtido por separação de enantiômeros de Exemplo 6-149 (65,0 mg) por HPLC preparativa em fase estacionária quiral. 6-152 6-(3-cloro-4-metilfenil)-N-{2-[ciclopropil(2,2-difluoroetil)amino]etil}-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- LC-EM [Método 7]: Rt = 1,12 min; carboxamida EM (ESIpos): m/z = 518 [M+H]⁺.

(53% de teoria, 100%% de pureza) Ácido 6-(3-cloro-4-metilfenil)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 221A, 80,0 mg, 215 µmol); N-ciclopropil-N-(2,2-difluoroetil)etano-1,2-diamina (42,4 mg, 258 µmol); [a]

Exemplo Estrutura/nome IUPAC (produção, pureza) Dados analíticos materiais de partida/reagentes de acoplamento 6-153 6-(3-cloro-4-metilfenil)-N-{2-[ciclopropil(metil)amino]etil}-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 7]: Rt = 0,66 min; EM (ESIpos): m/z = 468 [M+H]⁺.

(65% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(3-cloro-4-metilfenil)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 221A, 80,0 mg, 215 µmol); N-ciclopropil-N-metiletano-1,2-diamina (29.5 mg, 258 µmol); [a] 6-154 6-(3-cloro-4-metilfenil)-N-[1-(4-fluorofenil)-2-hidroxietil]-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 1,81 min; (racemato) EM (ESlpos): m/z = 509 [M+H]⁺.

(62% de teoria, 96% de pureza) Ácido 6-(3-cloro-4-metilfenil)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 221A, 60,0 mg, 161 µmol); 2-amino-2-(4-fluorofenil)etan-1-ol (30,1 mg, 194 µmol); [a] 6-155 6-(3-cloro-4-metilfenil)-N-[1-(4-fluorofenil)-2-hidroxietil]-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 1,78 min; (enantiômero 1) EM (ESIpos): m/z = 509 [M+H]⁺.

(39% de teoria, 100% de pureza) Obtido por separação de enantiômeros de Exemplo 6-154 (45,6 mg) por HPLC preparativa em fase estacionária quiral. 6-156 6-(3-cloro-4-metilfenil)-N-[1-(4-fluorofenil)-2-hidroxietil]-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 1,78 min; (enantiômero 2) EM (ESIpos): m/z = 509 [M+H]⁺.

(49% de teoria, 100% de pureza) Obtido por separação de enantiômeros de Exemplo 6-154 (45,6 mg) por HPLC preparativa em fase estacionária quiral.

Exemplo Estrutura/nome IUPAC (produção, pureza) Dados analíticos materiais de partida/reagentes de acoplamento 6-157 6-(3-cloro-4-metilfenil)-N-[(1S)-2,2-difluoro-1-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]- LC-EM [Método 3]: Rt = 1,92 min; pirazina-2-carboxamida EM (ESIpos): m/z = 559 [M+H]⁺.

(74% de teoria, 99%% de pureza) Ácido 6-(3-cloro-4-metilfenil)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 221A, 70,0 mg, 188 µmol); (3S)-3-amino-2,2-difluoro-3-(4-fluorofenil)propan-1-ol (Intermediário 265A, 46,4 mg, 226 µmol); [a] 6-158 6-(3-cloro-4-metilfenil)-4-oxo-N-[3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 1,76 min; (racemato) EM (ESIneg): m/z = 481 [M-H]⁻.

(66% de teoria, 92%% de pureza) Ácido 6-(3-cloro-4-metilfenil)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 221A, 120 mg, 323 µmol); 3-amino-1,1,1-trifluoropropan-2-ol — cloreto de hidrogênio (1/1) (80,2 mg, 484 µmol); [a] 6-159 6-(3-cloro-4-metilfenil)-4-oxo-N-[3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 1,77 min; (enantiômero 1) EM (ESIpos): m/z = 483 [M+H]⁺.

(19% de teoria, 93%% de pureza) Obtido por separação de enantiômeros de Exemplo 6-158 (106 mg) por HPLC preparativa em fase estacionária quiral. 6-160 6-(3-cloro-4-metilfenil)-4-oxo-N-[3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 1,77 min; (enantiômero 2) EM (ESIneg): m/z = 481 [M-H]⁻.

(25% de teoria, 97%% de pureza) Obtido por separação de enantiômeros de Exemplo 6-158 (106 mg) por HPLC preparativa em fase estacionária quiral.

Exemplo Estrutura/nome IUPAC (produção, pureza) Dados analíticos materiais de partida/reagentes de acoplamento 6-161 6-(3-cloro-4-metilfenil)-4-oxo-N-[1,1,1-trifluoro-3-hidroxipropan-2-il]-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- LC-EM [Método 3]: Rt = 1,75 min; carboxamida(racemato) EM (ESIpos): m/z = 483 [M+H]⁺.

(62% de teoria, 98% de pureza) Ácido 6-(3-cloro-4-metilfenil)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 221A, 120 mg, 323 µmol); 2-amino-3,3,3-trifluoropropan-1-ol cloridrato de (80,2 mg, 484 µmol); [a] 6-162 6-(3-cloro-4-metilfenil)-4-oxo-N-[1,1,1-trifluoro-3-hidroxipropan-2-il]-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- LC-EM [Método 3]: Rt = 1,75 min; carboxamida (enantiômero 1) EM (ESIpos): m/z = 483 [M+H]⁺.

(25% de teoria, 100% de pureza) Obtido por separação de enantiômeros de Exemplo 6-161 (92,0 mg) por HPLC preparativa em fase estacionária quiral. 6-163 6-(3-cloro-4-metilfenil)-4-oxo-N-[1,1,1-trifluoro-3-hidroxipropan-2-il]-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- LC-EM [Método 3]: Rt = 1,75 min; carboxamida (enantiômero 2) EM (ESIpos): m/z = 483 [M+H]⁺.

(26% de teoria, 100% de pureza) Obtido por separação de enantiômeros de Exemplo 6-161 (92,0 mg) por HPLC preparativa em fase estacionária quiral. 6-164 6-(3-cloro-4-metilfenil)-N-[(1S)-1-ciclopropiletil]-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 1,97 min; EM (ESIpos): m/z = 439 [M+H]⁺.

(71% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(3-cloro-4-metilfenil)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 221A, 70,0 mg, 188 µmol); (1S)-1-ciclopropiletan-1-amina (19,2 mg, 226 µmol); [a]

Exemplo Estrutura/nome IUPAC (produção, pureza) Dados analíticos materiais de partida/reagentes de acoplamento 6-165 6-(3-cloro-4-metilfenil)-N-{2-[(2,2-difluoroetil)amino]etil}-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 1,16 min; EM (ESIpos): m/z = 478 [M+H]⁺.

(47% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(3-cloro-4-metilfenil)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 221A, 70,0 mg, 188 µmol); 2,2-difluoroetil)etano-1,2-diamina — cloreto de hidrogênio (1/2) (55,7 mg, 282 µmol); [a] 6-166 N-[2-amino-3,3,3-trifluoropropil]-6-(3-cloro-4-metilfenil)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 1,58 min; (racemato) EM (ESIpos): m/z = 482 [M+H]⁺.

(56% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(3-cloro-4-metilfenil)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 221A, 90,0 mg, 242 µmol); 3,3,3-trifluoropropano-1,2-diamina — cloreto de hidrogênio (1/2) (53,5 mg, 266 µmol); [a] 6-167 N-[2-amino-3,3,3-trifluoropropil]-6-(3-cloro-4-metilfenil)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 1,57 min; (enantiômero 1) EM (ESIpos): m/z = 482 [M+H]⁺.

(20% de teoria, 95% de pureza) Obtido por separação de enantiômeros de Exemplo 6-166 (55,0 mg) por HPLC preparativa em fase estacionária quiral. 6-168 N-[2-amino-3,3,3-trifluoropropil]-6-(3-cloro-4-metilfenil)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 1,57 min; (enantiômero 2) EM (ESIpos): m/z = 482 [M+H]⁺.

(20% de teoria, 95% de pureza) Obtido por separação de enantiômeros de Exemplo 6-166 (55,0 mg) por HPLC preparativa em fase estacionária quiral.

Exemplo Estrutura/nome IUPAC (produção, pureza) Dados analíticos materiais de partida/reagentes de acoplamento 6-169 N-(2-Amino-3,3,3-trifluoro-2-metilpropil)-6-(3-cloro-4-metilfenil)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- LC-EM [Método 7]: Rt = 0,95 min; carboxamida (racemato) EM (ESIpos): m/z = 496 [M+H]⁺.

(63% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(3-cloro-4-metilfenil)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 221A, 70,0 mg, 188 µmol); 3,3,3-trifluoro-2-metilpropano-1,2-diamina — cloreto de hidrogênio (1/1) (37,0 mg, 207 µmol); [a] 6-170 N-(2-Amino-3,3,3-trifluoro-2-metilpropil)-6-(3-cloro-4-metilfenil)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- LC-EM [Método 3]: Rt = 1,82 min; carboxamida (enantiômero 1) EM (ESIpos): m/z = 496 [M+H]⁺.

(45% de teoria, 100% de pureza) Obtido por separação de enantiômeros de Exemplo 1-169 (55,0 mg) por HPLC preparativa em fase estacionária quiral. 6-171 N-(2-Amino-3,3,3-trifluoro-2-metilpropil)-6-(3-cloro-4-metilfenil)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- LC-EM [Método 3]: Rt = 1,82 min; carboxamida ( enantiômero 1) EM (ESIpos): m/z = 496 [M+H]⁺.

(47% de teoria, 100% de pureza) Obtido por separação de enantiômeros de Exemplo 1-169 (55,0 mg) por HPLC preparativa em fase estacionária quiral. 6-172 6-(3-cloro-4-metilfenil)-N-[(1R)-1-ciclopropiletil]-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 1,97 min; EM (ESIpos): m/z = 439 [M+H]⁺.

(76% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(3-cloro-4-metilfenil)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 221A, 70,0 mg, 188 µmol); (1R)-1-ciclopropiletan-1-amina (19,2 mg, 226 µmol); [a] 6-173 6-(3-cloro-4-metilfenil)-N-[(1K)-2-metóxi-1-feniletil]-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 7]: Rt = 1,07 min; EM (ESIpos): m/z = 505 [M+H]⁺.

(66% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(3-cloro-4-metilfenil)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 221A,70,0 mg, 188 µmol); (1R)-2-metóxi-1-feniletan-1-amina (42,7 mg, 282 µmol); [a]

Exemplo Estrutura/nome IUPAC (produção, pureza) Dados analíticos materiais de partida/reagentes de acoplamento 6-174 6-(3-cloro-4-metilfenil)-N-[(4-fluorofenil)(1-hidroxiciclopropil)metil]-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- LC-EM [Método 3]: Rt = 1,94 min; carboxamida(racemato) EM (ESIpos): m/z = 535 [M+H]⁺.

(29% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(3-cloro-4-metilfenil)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 221A, 120 mg, 323 µmol); 1-[amino(4-fluorofenil)metil]ciclopropan-1-ol (64,4 mg, 355 µmol); [a] 6-175 6-(3-cloro-4-metilfenil)-N-[(4-fluorofenil)(1-hidroxiciclopropil)metil]-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- LC-EM [Método 3]: Rt = 1,94 min; carboxamida(enantiômero 1) EM (ESIneg): m/z = 533 [M-H]⁻.

(11% de teoria, 95% de pureza) Obtido por separação de enantiômeros de Exemplo 6-174 (45,0 mg) por HPLC preparativa em fase estacionária quiral. 6-176 6-(3-cloro-4-metilfenil)-N-[(4-fluorofenil)(1-hidroxiciclopropil)metil]-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- LC-EM [Método 3]: Rt = 1,94 min; carboxamida(enantiômero 2) EM (ESIneg): m/z = 533 [M-H]⁻.

(10% de teoria, 95% de pureza) Obtido por separação de enantiômeros de Exemplo 6-174 (45,0 mg) por HPLC preparativa em fase estacionária quiral. 6-177 6-(3-cloro-4-metilfenil)-N-[(1S)-2-metóxi-1-feniletil]-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 7]: Rt = 1,07 min; EM (ESIpos): m/z = 505 [M+H]⁺.

(74% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(3-cloro-4-metilfenil)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 221A, 70,0 mg, 188 µmol); (1S)-2-metóxi-1-feniletan-1-amina (42,7 mg, 282 µmol); [a] 6-178 6-(3-cloro-4-metilfenil)-N-[3-(4-metoxifenil)-1-metilazetidin-3-il]-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- LC-EM [Método 3]: Rt = 1,33 min; carboxamida EM (ESIpos): m/z = 546 [M+H]⁺.

(54% de teoria, 98% de pureza) Ácido 6-(3-cloro-4-metilfenil)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 221A, 70,0 mg, 188 µmol); 3-(4-metoxifenil)-1-metilazetidin-3-amina (Intermediário 109A, 39,8 mg, 207 µmol); [a]

Exemplo Estrutura/nome IUPAC (produção, pureza) Dados analíticos materiais de partida/reagentes de acoplamento 6-179 6-(3-cloro-4-metilfenil)-4-oxo-N-[(1S,2R)-3,3,3-trifluoro-1-(4-fluorofenil)-2-hidroxipropil]-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]- LC-EM [Método 3]: Rt = 1,99 min; pirazina-2-carboxamida EM (ESIpos): m/z = 577 [M+H]⁺.

(57% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(3-cloro-4-metilfenil)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 221A, 70,0 mg, 188 µmol); (2R,3S)-3-amino-1,1,1-trifluoro-3-(4-fluorofenil)propan-2-ol (50,4 mg, 226 µmol); [a] 6-180 6-(3-cloro-4-metilfenil)-4-oxo-N-[(1S,2S)-3,3,3-trifluoro-1-(4-fluorofenil)-2-hidroxipropil]-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]- LC-EM [Método 3]: Rt = 1,97 min; EM (ESIpos): m/z = 577 [M+H]⁺.

pirazina-2-carboxamida (71% de teoria, 100% de pureza) 6-(3-cloro-4-metilfenil)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico Ácido (Intermediário 221A, 70,0 mg, 188 µmol); (2S,3S)-3-amino-1,1,1-trifluoro-3-(4-fluorofenil)propan-2-ol (50,4 mg, 226 µmol); [a] 6-181 6-(3-cloro-4-metilfenil)-N-{[(4S)-4-ciclopropil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il]metil}-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]- LC-EM [Método 3]: Rt = 1,52 min; pirazina-2-carboxamida EM (ESIpos): m/z = 523 [M+H]⁺.

(61% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(3-cloro-4-metilfenil)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 221A, 60,0 mg, 161 µmol); (5S)-5-(aminometil)-5-ciclopropilimidazolidina-2,4-diona (30,0 mg, 178 µmol); [a] 6-182 6-(3-cloro-4-metilfenil)-N-[3,3-difluoro-2-hidroxipropil]-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 1,60 min; (racemato) EM (ESIpos): m/z = 465 [M+H]⁺.

(91% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(3-cloro-4-metilfenil)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 221A,90,0 mg, 242 µmol); 3-amino-1,1-difluoropropan-2-ol — cloreto de hidrogênio (1/1) (53,6 mg, 363 µmol); [a]

Exemplo Estrutura/nome IUPAC (produção, pureza) Dados analíticos materiais de partida/reagentes de acoplamento 6-183 6-(3-cloro-4-metilfenil)-N-[3,3-difluoro-2-hidroxipropil]-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 1,63 min; (enantiômero 1) EM (ESIpos): m/z = 465 [M+H]⁺.

(47% de teoria, 100% de pureza) Obtido por separação de enantiômeros de Exemplo 6-182 (79,3 mg) por HPLC preparativa em fase estacionária quiral. 6-184 6-(3-cloro-4-metilfenil)-N-[3,3-difluoro-2-hidroxipropil]-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 1,63 min; (enantiômero 2) EM (ESIpos): m/z = 465 [M+H]⁺.

(43% de teoria, 100% de pureza) Obtido por separação de enantiômeros de Exemplo 6-182 (79,3 mg) por HPLC preparativa em fase estacionária quiral. 6-185 6-(3-cloro-4-metilfenil)-N-[(1S,2R)-2-hidróxi-2,3-di-hidro-1H-inden-1-il]-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- LC-EM [Método 3]: Rt = 1,91 min; carboxamida EM (ESIneg): m/z = 501 [M-H]⁻.

(61% de teoria, 99% de pureza) Ácido 6-(3-cloro-4-metilfenil)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 221A, 60,0 mg, 161 µmol); (1S,2R)-1-amino-2,3-di-hidro-1H-inden-2-ol (26,5 mg, 178 µmol); [a] 6-186 6-(3-cloro-4-metilfenil)-4-oxo-N-[(3S)-oxolan-3-il]-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 1,62 min; EM (ESIneg): m/z = 439 [M-H]⁻.

(56% de teoria, 99% de pureza Ácido 6-(3-cloro-4-metilfenil)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 221 A, 60,0 mg, 161 µmol); (3S)-oxolan-3-amina (15,9 mg, 97% de pureza, 178 µmol); [a] 6-187 6-(3-cloro-4-metilfenil)-N-[(2S)-3-metilbutan-2-il]-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 7]: Rt = 1,10 min; EM (ESIpos): m/z = 441 [M+H]⁺.

(72% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(3-cloro-4-metilfenil)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 221A,70,0 mg, 188 µmol); (2S)-3-metilbutan-2-amina (19,7 mg, 226 µmol); [a]

Exemplo Estrutura/nome IUPAC (produção, pureza) Dados analíticos materiais de partida/reagentes de acoplamento 6-188 6-(3-cloro-4-metilfenil)-N-[(2S)-3,3-dimetilbutan-2-il]-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 7]: Rt = 1,15 min; EM (ESIpos): m/z = 455 [M+H]⁺.

(63% de teoria,, 100% de pureza) Ácido 6-(3-cloro-4-metilfenil)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 221A,70,0 mg, 188 µmol); (2S)-3,3-dimetilbutan-2-amina (22,9 mg, 226 µmol); [a] 6-189 6-(3-cloro-4-metilfenil)-N-[(2R)-3-metilbutan-2-il]-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 2,06 min; EM (ESIpos): m/z = 441 [M+H]⁺.

(50% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(3-cloro-4-metilfenil)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 221A, 70,0 mg, 188 µmol); (2R)-3-metilbutan-2-amina (19,7 mg, 226 µmol); [a] 6-190 N-[(2S)-butan-2-il]-6-(3-cloro-4-metilfenil)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 1,96 min; EM (ESIpos): m/z = 427 [M+H]⁺.

(43% de teoria, 98% de pureza) Ácido 6-(3-cloro-4-metilfenil)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 221A, 70,0 mg, 188 µmol); (2S)-butan-2-amina (16,5 mg, 226 µmol); [a] 6-191 6-(3-cloro-4-metilfenil)-N-(2-ciclopropilpropan-2-il)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 2,15 min; EM (ESIpos): m/z = 453 [M+H]⁺.

(64% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(3-cloro-4-metilfenil)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 221A, 70,0 mg, 188 µmol); 2-ciclopropilpropan-2-amina (22,4 mg, 226 µmol); [a] 6-192 6-(3-cloro-4-metilfenil)-N-[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il]-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 2,18 min; EM (ESIpos): m/z = 455 [M+H]⁺.

(32% de teoria, 97% de pureza) Ácido 6-(3-cloro-4-metilfenil)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 221A, 70,0 mg, 188 µmol); (2R)-3,3-dimetilbutan-2-amina(22,9 mg, 226 µmol); [a]

Exemplo Estrutura/nome IUPAC (produção, pureza) Dados analíticos materiais de partida/reagentes de acoplamento 6-193 6-(3-cloro-4-metilfenil)-N-[1-ciclobutiletil]-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 2,12 min; (racemato) EM (ESIpos): m/z = 453 [M+H]⁺.

(48% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(3-cloro-4-metilfenil)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 221A, 100 mg, 269 µmol); 1-ciclobutiletan-1-amina (32,0 mg, 323 µmol); [a] 6-194 6-(3-cloro-4-metilfenil)-N-[1-ciclobutiletil]-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 2,12 min; (enantiômero 1) EM (ESIpos): m/z = 453 [M+H]⁺.

(quant, 100% de pureza) Obtido por separação de enantiômeros de Exemplo 6-193 (49,6 mg) por HPLC preparativa em fase estacionária quiral. 6-195 6-(3-cloro-4-metilfenil)-N-[1-ciclobutiletil]-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 2,12 min; (enantiômero 2) EM (ESIpos): m/z = 453 [M+H]⁺.

(quant, 100% de pureza) Obtido por separação de enantiômeros de Exemplo 6-193 (49,6 mg) por HPLC preparativa em fase estacionária quiral. 6-196 6-(3-cloro-4-metilfenil)-N-[(1R)-1-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- LC-EM [Método 3]: Rt = 1,88 min; carboxamida EM (ESIpos): m/z = 523 [M+H]⁺.

(87% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(3-cloro-4-metilfenil)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 221A, 70,0 mg, 188 µmol); (3R)-3-amino-3-(4-fluorofenil)propan-1-ol (35,1 mg, 207 µmol); [a] 6-197 6-(3-cloro-4-metilfenil)-N-[(1S)-1-(4-fluorofenil)-2-(morfolin-4-il)etil]-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- LC-EM [Método 3]: Rt = 1,61 min; carboxamida EM (ESIpos): m/z = 578 [M+H]⁺.

(27% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(3-cloro-4-metilfenil)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 221A, 70,0 mg, 188 µmol); (1S)-1-(4-fluorofenil)-2-(morfolin-4-il)etan-1-amina (Intermediário 232A, 46,5 mg, 207 µmol); [a]

Exemplo Estrutura/nome IUPAC (produção, pureza) Dados analíticos materiais de partida/reagentes de acoplamento 6-198 6-(3-cloro-4-metilfenil)-N-[1-ciclopropilpirrolidin-3-il]-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 7]: Rt = 0,77 min; (racemato) EM (ESIpos): m/z = 480 [M+H]⁺.

(54% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(3-cloro-4-metilfenil)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 221 A, 70,0 mg, 188 µmol); 1-ciclopropilpirrolidin-3-amina(26,1mg, 207µmol); [a] 6-199 6-(3-cloro-4-metilfenil)-N-[1-ciclopropilpirrolidin-3-il]-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 1,25 min; (enantiômero 1) EM (ESIpos): m/z = 480 [M+H]⁺.

(quant., 100% de pureza) Obtido por separação de enantiômeros de Exemplo 6-198 por HPLC preparativa em fase estacionária quiral. 6-200 6-(3-cloro-4-metilfenil)-N-[1-ciclopropilpirrolidin-3-il]-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 1,26 min; (enantiômero 2) EM (ESIpos): m/z = 480 [M+H]⁺.

(32% de teoria, 100% de pureza) Obtido por separação de enantiômeros de Exemplo 6-198 por HPLC preparativa em fase estacionária quiral. 6-201 6-(3-cloro-4-metilfenil)-N-[3-(4-fluorofenil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)azetidin-3-il]-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo-[1,5-a]- LC-EM [Método 7]: Rt = 1,13 min; pirazina-2-carboxamida EM (ESIpos): m/z = 602 [M+H]⁺.

(4% de teoria, 100%% de pureza) Ácido 6-(3-cloro-4-metilfenil)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 221A, 70,0 mg, 188 µmol); 3-(4-fluorofenil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)azetidin-3-amina (56,1 mg, 226 µmol); [a] 6-202 6-(3-cloro-4-metilfenil)-N-[1-(2,2-difluoroetil)-3-(4-fluorofenil)azetidin-3-il]-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina- LC-EM [Método 3]: Rt = 2,06 min; 2-carboxamida EM (ESIpos): m/z = 584 [M+H]⁺.

(47% de teoria, 100%% de pureza) Ácido 6-(3-cloro-4-metilfenil)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 221A, 70,0 mg, 188 µmol); 1-(2,2-difluoroetil)-3-(4-fluorofenil)azetidin-3-amina (52,0 mg, 226 µmol); [a]

Exemplo Estrutura/nome IUPAC (produção, pureza) Dados analíticos materiais de partida/reagentes de acoplamento 6-203 6-(3-cloro-4-metilfenil)-N-[1-ciclopropil-3-(4-fluorofenil)azetidin-3-il]-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- LC-EM [Método 3]: Rt = 1,54 min; carboxamida EM (ESIpos): m/z = 560 [M+H]⁺.

(25% de teoria, 100%% de pureza) Ácido 6-(3-cloro-4-metilfenil)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 221A, 70,0 mg, 188 µmol); 1-ciclopropil-3-(4-fluorofenil)azetidin-3-amina ( 46,6 mg, 226 µmol); [a] 6-204 6-(4-cloro-3-metilfenil)-4-oxo-N-[3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 7]: Rt = 0,98 min; (racemato) EM (ESIpos): m/z = 483 [M+H]⁺.

(57% de teoria, 91% de pureza) Ácido 6-(4-cloro-3-metilfenil)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 239A,100 mg, 269 µmol); 3-amino-1,1,1-trifluoropropan-2-ol — cloreto de hidrogênio (1/1) (66,8 mg, 404 µmol); [a] 6-205 6-(4-cloro-3-metilfenil)-4-oxo-N-[3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 7]: Rt = 0,94 min; (enantiômero 1) EM (ESIpos): m/z = 483 [M+H]⁺.

(32% de teoria, 100% de pureza) Obtido por separação de enantiômeros de Exemplo 6-204 (78,0 mg) por HPLC preparativa em fase estacionária quiral. 6-206 6-(4-cloro-3-metilfenil)-4-oxo-N-[3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 7]: Rt = 0,94 min; (enantiômero 2) EM (ESIpos): m/z = 483 [M+H]⁺.

(32% de teoria, 100% de pureza) Obtido por separação de enantiômeros de Exemplo 6-204 (78,0 mg) por HPLC preparativa em fase estacionária quiral. 6-207 6-(4-cloro-3-metilfenil)-N-[3-(4-fluorofenil)-1-metilazetidin-3-il]-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- LC-EM [Método 7]: Rt = 0,77 min; carboxamida EM (ESIpos): m/z = 534 [M+H]⁺.

(71% de teoria, 98% de pureza) Ácido 6-(4-cloro-3-metilfenil)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 239A, 60,0 mg, 161 µmol); 3-(4-fluorofenil)-1-metilazetidin-3-amina (Intermediário 46A, 32,0 mg, 178 µmol); [a]

Exemplo Estrutura/nome IUPAC (produção, pureza) Dados analíticos materiais de partida/reagentes de acoplamento 6-208 6-(4-cloro-3-metilfenil)-N-[(1R)-2-metóxi-1-feniletil]-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 2,03 min; EM (ESIpos): m/z = 505 [M+H]⁺.

(83% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(4-cloro-3-metilfenil)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 239A, 70,0 mg, 188 µmol); (1R)-2-metóxi-1-feniletan-1-amina (42,7 mg, 282 µmol); [a] 6-209 6-(4-cloro-3-metilfenil)-N-[(1S)-2-metóxi-1-feniletil]-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 2,06 min; EM (ESIpos): m/z = 505 [M+H]⁺.

(84% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(4-cloro-3-metilfenil)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 239A, 70,0 mg, 188 µmol); (1S)-2-metóxi-1-feniletan-1-amina (42,7 mg, 282 µmol); [a] 6-210 6-(4-cloro-3-metilfenil)-N-[(4-fluorofenil)(1-hidroxiciclopropil)metil]-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- LC-EM [Método 3]: Rt = 1,95 min; carboxamida (racemato) EM (ESIneg): m/z = 533 [M-H]⁻.

(45% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(4-cloro-3-metilfenil)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 239A, 120 mg, 323 µmol); 1-[amino(4-fluorofenil)metil]ciclopropan-1-ol (64,4 mg, 355 µmol); [a] 6-211 6-(4-cloro-3-metilfenil)-N-[(4-fluorofenil)(1-hidroxiciclopropil)metil]-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- LC-EM [Método 3]: Rt = 1,95 min; carboxamida (enantiômero 1) EM (ESIpos): m/z = 535 [M+H]⁺.

(10% de teoria, 100% de pureza) Obtido por separação de enantiômeros de Exemplo 6-210 (85,2 mg) por HPLC preparativa em fase estacionária quiral.

Exemplo Estrutura/nome IUPAC (produção, pureza) Dados analíticos materiais de partida/reagentes de acoplamento 6-212 6-(4-cloro-3-metilfenil)-N-[(4-fluorofenil)(1-hidroxiciclopropil)metil]-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- LC-EM [Método 3]: Rt = 1,94 min; carboxamida (enantiômero 2) EM (ESIpos): m/z = 535 [M+H]⁺.

(7% de teoria, 100% de pureza) Obtido por separação de enantiômeros de Exemplo 6-210 (85,2 mg) por HPLC preparativa em fase estacionária quiral. 6-213 6-(4-cloro-3-metilfenil)-N-[3-(4-metoxifenil)-1-metilazetidin-3-il]-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- LC-EM [Método 3]: Rt = 1,38 min; carboxamida EM (ESIpos): m/z = 546 [M+H]⁺.

(2% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(4-cloro-3-metilfenil)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 239A, 70,0 mg, 188 µmol); 3-(4-metoxifenil)-1-metilazetidin-3-amina (Intermediário 109A, 39,8 mg, 207 µmol); [a] 6-214 6-(4-cloro-3-metilfenil)-N-[(1S)-1-ciclopropiletil]-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 7]: Rt = 1,07 min; EM (ESIpos): m/z = 439 [M+H]⁺.

(79% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(4-cloro-3-metilfenil)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 239A, 70,0 mg, 188 µmol); (1S)-1-ciclopropiletan-1-amina (19,2 mg, 226 µmol); [a] 6-215 6-(4-cloro-3-metilfenil)-N-[(2S)-3-metilbutan-2-il]-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 2,07 min; EM (ESIpos): m/z = 441 [M+H]⁺.

(77% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(4-cloro-3-metilfenil)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 239A, 70,0 mg, 188 µmol); (2S)-3-metilbutan-2-amina (19,7 mg, 226 µmol); [a] 6-216 N-[(2S)-butan-2-il]-6-(4-cloro-3-metilfenil)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 7]: Rt = 1,03 min; EM (ESIpos): m/z = 427 [M+H]⁺.

(79% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(4-cloro-3-metilfenil)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 239A, 70,0 mg, 188 µmol); (2S)-butan-2-amina (16,5 mg, 226 µmol); [a]

Exemplo Estrutura/nome IUPAC (produção, pureza) Dados analíticos materiais de partida/reagentes de acoplamento 6-217 6-(4-cloro-3-metilfenil)-N-[(2R)-3-metilbutan-2-il]-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 7]: Rt = 1,08 min; EM (ESIpos): m/z = 441 [M+H]⁺.

(86% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(4-cloro-3-metilfenil)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 239A, 70,0 mg, 188 µmol); (2R)-3-metilbutan-2-amina (19,7 mg, 226 µmol); [a] 6-218 6-(4-cloro-3-metilfenil)-N-[(1R)-1-ciclopropiletil]-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 2,00 min; EM (ESIpos): m/z = 439 [M+H]⁺.

(83% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(4-cloro-3-metilfenil)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 239A, 70,0 mg, 188 µmol); (1R)-1-ciclopropiletan-1-amina (19,2 mg, 226 µmol); [a] 6-219 6-(4-cloro-3-metilfenil)-N-[2,2-difluoro-1-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- LC-EM [Método 3]: Rt = 1,92 min; carboxamida (racemato) EM (ESIpos): m/z = 559 [M+H]⁺.

(80% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(4-cloro-3-metilfenil)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 239A, 75,0 mg, 202 µmol); 3-amino-2,2-difluoro-3-(4-fluorofenil)propan-1-ol de ácido 4-metilbenzeno-1-sulfônico — cloreto de hidrogênio (1/1/1) (87,7 mg, 212 µmol); [a] 6-220 6-(4-cloro-3-metilfenil)-N-(2-ciclopropilpropan-2-il)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 7]: Rt = 1,16 min; EM (ESIpos): m/z = 453 [M+H]⁺.

(76% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(4-cloro-3-metilfenil)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 239A, 70,0 mg, 188 µmol); 2-ciclopropilpropan-2-amina (22,4 mg, 226 µmol); [a] 6-221 6-(4-cloro-3-metilfenil)-4-oxo-N-[(1S,2S)-3,3,3-trifluoro-1-(4-fluorofenil)-2-hidroxipropil]-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]- LC-EM [Método 3]: Rt = 2,01 min; pirazina-2-carboxamida EM (ESIpos): m/z = 577 [M+H]⁺.

(53% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(4-cloro-3-metilfenil)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 239A, 60,0 mg, 161 µmol); (2S,3S)-3-amino-1,1,1-trifluoro-3-(4-fluorofenil)propan-2-ol (39,6 mg, 178 µmol); [a]

Exemplo Estrutura/nome IUPAC (produção, pureza) Dados analíticos materiais de partida/reagentes de acoplamento 6-222 6-(4-cloro-3-metilfenil)-N-[1-ciclobutiletil]-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 2,13 min; (racemato) EM (ESIpos): m/z = 453 [M+H]⁺.

(75% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(4-cloro-3-metilfenil)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 239A, 100 mg, 269 µmol); 1-ciclobutiletan-1-amina (32,0 mg, 323 µmol); [a] 6-223 6-(4-cloro-3-metilfenil)-N-[1-ciclobutiletil]-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 2,14 min; (enantiômero 1) EM (ESIpos): m/z = 453 [M+H]⁺.

(29% de teoria, 100% de pureza) Obtido por separação de enantiômeros de Exemplo 6-222 (77,7 mg) por HPLC preparativa em fase estacionária quiral. 6-224 6-(4-cloro-3-metilfenil)-N-[1-ciclobutiletil]-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 2,14 min; (enantiômero 2) EM (ESIpos): m/z = 453 [M+H]⁺.

(32% de teoria, 100% de pureza) Obtido por separação de enantiômeros de Exemplo 6-222 (77,7 mg) por HPLC preparativa em fase estacionária quiral. 6-225 6-(4-cloro-3-metilfenil)-N-(3,3-difluorociclobutil)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 7]: Rt = 1,04 min; EM (ESIpos): m/z = 461 [M+H]⁺.

(10% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(4-cloro-3-metilfenil)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 239A, 70,0 mg, 188 µmol); 3,3-difluorociclobutan-1-amina — cloreto de hidrogênio (1/1) (32,4 mg, 226 µmol); [a] 6-226 6-(4-cloro-3-metilfenil)-4-oxo-N-[(1S,2R)-3,3,3-trifluoro-1-(4-fluorofenil)-2-hidroxipropil]-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]- LC-EM [Método 7]: Rt = 1,10 min; pirazina-2-carboxamida EM (ESIpos): m/z = 577 [M+H]⁺.

(28% de teoria, 99% de pureza) Ácido 6-(4-cloro-3-metilfenil)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 239A, 60,0 mg, 155 µmol); (2R,3S)-3-amino-1,1,1-trifluoro-3-(4-fluorofenil)propan-2-ol (36,3 mg, 163 µmol); [a]

Exemplo Estrutura/nome IUPAC (produção, pureza) Dados analíticos materiais de partida/reagentes de acoplamento 6-227 N-[(2R)-butan-2-il]-6-(4-cloro-3-metilfenil)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 1,97 min; EM (ESIpos): m/z = 427 [M+H]⁺.

(80% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(4-cloro-3-metilfenil)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 239A, 70,0 mg, 188 µmol); (2R)-butan-2-amina (15,2 mg, 207 µmol); [a] 6-228 6-(4-cloro-3-metilfenil)-N-[(2S)-3,3-dimetilbutan-2-il]-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 2,18 min; EM (ESIpos): m/z = 455 [M+H]⁺.

(81% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(4-cloro-3-metilfenil)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 239A, 70,0 mg, 188 µmol); (2S)-3,3-dimetilbutan-2-amina (22,9 mg, 226 µmol); [a] 6-229 6-(4-cloro-3-metilfenil)-N-[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il]-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 2,18 min; EM (ESIpos): m/z = 455 [M+H]⁺.

(75% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(4-cloro-3-metilfenil)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 239A, 70,0 mg, 188 µmol); (2R)-3,3-dimetilbutan-2-amina (22,9 mg, 226 µmol); [a] 6-230 6-(4-cloro-3-metilfenil)-4-oxo-N-(4-feniloxan-4-il)-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 2,01 min; EM (ESIneg): m/z = 529 [M-H]⁻.

(49% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(4-cloro-3-metilfenil)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 239A, 60,0 mg, 161 µmol); 4-feniloxan-4-amina (31,5 mg, 178 µmol); [a] 6-231 6-(4-cloro-3-metilfenil)-N-[(1S)-2-(3-fluoroazetidin-1-il)-1-(4-fluorofenil)etil]-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo-[1,5-a]- LC-EM [Método 3]: Rt = 1,47 min; pirazina-2-carboxamida EM (ESIpos): m/z = 566 [M+H]⁺.

(15% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(4-cloro-3-metilfenil)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 239A, 65,0 mg, 175 µmol); (1S)-2-(3-fluoroazetidin-1-il)-1-(4-fluorofenil)etan-1-amina — cloreto de hidrogênio (1/1) (47,8 mg, 192 µmol); [a]

Exemplo Estrutura/nome IUPAC (produção, pureza) Dados analíticos materiais de partida/reagentes de acoplamento 6-232 6-(4-cloro-3-metilfenil)-N-[(1S)-1-(4-fluorofenil)-2-(morfolin-4-il)etil]-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- LC-EM [Método 3]: Rt = 1,56 min; carboxamida EM (ESIpos): m/z = 578 [M+H]⁺.

(33% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(4-cloro-3-metilfenil)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 239A, 70,0 mg, 188 µmol); (1S)-1-(4-fluorofenil)-2-(morfolin-4-il)etan-1-amina — cloreto de hidrogênio (1/2) (61,6 mg, 207 µmol); [a] 6-233 6-(4-cloro-3-metilfenil)-N-[(1R)-1-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- LC-EM [Método 7]: Rt = 1,03 min; carboxamida EM (ESIpos): m/z = 523 [M+H]⁺.

(81% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(4-cloro-3-metilfenil)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 239A, 70,0 mg, 188 µmol); (3R)-3-amino-3-(4-fluorofenil)propan-1-ol (35,1 mg, 207 µmol); [a] 6-234 N-[2-amino-3,3,3-trifluoro-2-metilpropil]-6-(4-cloro-3-metilfenil)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- LC-EM [Método 7]: Rt = 0,87 min; carboxamida (racemato) EM (ESIpos): m/z = 496 [M+H]⁺.

(74% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(4-cloro-3-metilfenil)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 239A, 70,0 mg, 188 µmol); 3,3,3-trifluoro-2-metilpropano-1,2-diamina — cloreto de hidrogênio (1/1) (37,0 mg, 207 µmol); [a] 6-235 N-[2-amino-3,3,3-trifluoro-2-metilpropil]-6-(4-cloro-3-metilfenil)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- LC-EM [Método 3]: Rt = 1,84 min; carboxamida (enantiômero 1) EM (ESIpos): m/z = 496 [M+H]⁺.

(quant., 100% de pureza) Obtido por separação de enantiômeros de Exemplo 6-234 (36,8 mg) por HPLC preparativa em fase estacionária quiral. 6-236 N-[2-amino-3,3,3-trifluoro-2-metilpropil]-6-(4-cloro-3-metilfenil)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- LC-EM [Método 3]: Rt = 1,84 min; carboxamida (enantiômero 2) EM (ESIpos): m/z = 496 [M+H]⁺.

(quant., 100% de pureza) Obtido por separação de enantiômeros de Exemplo 6-234 (36,8 mg) por HPLC preparativa em fase estacionária quiral.

Exemplo Estrutura/nome IUPAC (produção, pureza) Dados analíticos materiais de partida/reagentes de acoplamento 6-237 6-(4-cloro-3-metilfenil)-N-[3-(4-fluorofenil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)azetidin-3-il]-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo-[1,5-a]- LC-EM [Método 3]: Rt = 2,31 min; pirazina-2-carboxamida EM (ESIpos): m/z = 602 [M+H]⁺.

(71% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(4-cloro-3-metilfenil)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 239A, 70,0 mg, 188 µmol); 3-(4-fluorofenil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)azetidin-3-amina (56,1 mg, 226 µmol); [a] 6-238 6-(4-cloro-3-metilfenil)-N-[1-ciclopropil-3-(4-fluorofenil)azetidin-3-il]-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- LC-EM [Método 3]: Rt = 1,54 min; carboxamida EM (ESIpos): m/z = 560 [M+H]⁺.

(58% de teoria, 98% de pureza) Ácido 6-(4-cloro-3-metilfenil)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 239A, 70,0 mg, 188 µmol); 1-ciclopropil-3-(4-fluorofenil)azetidin-3-amina (46,6 mg, 226 µmol); [a] 6-239 6-(4-cloro-3-metilfenil)-N-[1-(2,2-difluoroetil)-3-(4-fluorofenil)azetidin-3-il]-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina- LC-EM [Método 3]: Rt = 2,00 min; 2-carboxamida EM (ESIpos): m/z = 584 [M+H]⁺.

(35% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(4-cloro-3-metilfenil)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 239A, 70,0 mg, 188 µmol); 1-(2,2-difluoroetil)-3-(4-fluorofenil)azetidin-3-amina (52,0 mg, 226 µmol); [a] 6-240 6-(4-cloro-3-metil-fenil)-N-(1-ciclopropilpirrolidin-3-il)-4-oxo-3-(trifluorometil)-5H-pirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida (racemato) LC-EM [Método 3]: Rt = 1,20 min; EM (ESIpos): m/z = 480 [M+H]⁺.

(47% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(4-cloro-3-metilfenil)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 239A, 70,0 mg, 188 µmol); 1-ciclopropilpirrolidin-3-amina (26,1 mg, 207 µmol); [a]

Exemplo Estrutura/nome IUPAC (produção, pureza) Dados analíticos materiais de partida/reagentes de acoplamento 6-241 6-(4-cloro-3-metil-fenil)-N-(1-ciclopropilpirrolidin-3-il)-4-oxo-3-(trifluorometil)-5H-pirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 1,26 min; (enantiômero 1) EM (ESIpos): m/z = 480 [M+H]⁺.

(48% de teoria, 100% de pureza) Obtido por separação de enantiômeros de Exemplo 6-240 (36,8 mg) por HPLC preparativa em fase estacionária quiral. 6-242 6-(4-cloro-3-metil-fenil)-N-(1-ciclopropilpirrolidin-3-il)-4-oxo-3-(trifluorometil)-5H-pirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 1,26 min; (enantiômero 2) EM (ESIpos): m/z = 480 [M+H]⁺.

(25% de teoria, 100% de pureza) Obtido por separação de enantiômeros de Exemplo 6-240 (36,8 mg) por HPLC preparativa em fase estacionária quiral. 6-243 3-Ciclopropil-6-[4-metil-3-(trifluorometil)fenil]-4-oxo-N-[3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- LC-EM [Método 3]: Rt = 1,90 min; carboxamida (racemato) EM (ESIpos): m/z = 489 [M+H]⁺.

(54% de teoria, 100% de pureza) Ácido 3-Ciclopropil-6-[4-metil-3-(trifluorometil)fenil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 312A,120 mg, 318 µmol);3-amino-1,1,1-trifluoropropan-2-ol — cloreto de hidrogênio (1/1) (79,0 mg, 477 µmol); [a] 6-244 3-Ciclopropil-6-[4-metil-3-(trifluorometil)fenil]-4-oxo-N-[3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- LC-EM [Método 3]: Rt = 1,91 min; carboxamida (enantiômero 1) EM (ESIpos): m/z = 489 [M+H]⁺.

(43% de teoria, 98% de pureza) Obtido por separação de enantiômeros de Exemplo 6-243 (78,0 mg) por HPLC preparativa em fase estacionária quiral. 6-245 3-Ciclopropil-6-[4-metil-3-(trifluorometil)fenil]-4-oxo-N-[3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- LC-EM [Método 3]: Rt = 1,90 min; carboxamida (enantiômero 2) EM (ESIpos): m/z = 489 [M+H]⁺.

(45% de teoria, 98% de pureza) Obtido por separação de enantiômeros de Exemplo 6-243 (78,0 mg) por HPLC preparativa em fase estacionária quiral.

Exemplo Estrutura/nome IUPAC (produção, pureza) Dados analíticos materiais de partida/reagentes de acoplamento 6-246 3-Ciclopropil-N-[(1S)-1-(4-fluorofenil)-2-hidróxi-2-metilpropil]-6-[4-metil-3-(trifluorometil)fenil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo-[1,5-a]- LC-EM [Método 3]: Rt = 2,13 min; pirazina-2-carboxamida EM (ESIpos): m/z = 543 [M+H]⁺.

(47% de teoria, 94% de pureza) Ácido 3-Ciclopropil-6-[4-metil-3-(trifluorometil)fenil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 312A,70,0 mg, 186 µmol); (1S)-1-amino-1-(4-fluorofenil)-2-metilpropan-2-ol (Intermediário 36A, 40,8 mg, 223 µmol); [a] 6-247 3-Ciclopropil-N-[3-(4-fluorofenil)-1-metilazetidin-3-il]-6-[4-metil-3-(trifluorometil)fenil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- LC-EM [Método 3]: Rt = 1,54 min; carboxamida EM (ESIpos): m/z = 540 [M+H]⁺.

(50% de teoria, 98% de pureza) Ácido 3-Ciclopropil-6-[4-metil-3-(trifluorometil)fenil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 312A, 70,0 mg, 186 µmol); 3-(4-fluorofenil)-1-metilazetidin-3-amina (Intermediário 46A, 36,8 mg, 204 µmol); [a] 6-248 3-Ciclopropil-6-[4-metil-3-(trifluorometil)fenil]-4-oxo-N-[1,1,1-trifluoro-3-hidroxipropan-2-il]-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- LC-EM [Método 3]: Rt = 1,90 min; carboxamida (racemato) EM (ESIpos): m/z = 489 [M+H]⁺.

(48% de teoria, 100% de pureza) Ácido 3-Ciclopropil-6-[4-metil-3-(trifluorometil)fenil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 312A,120 mg, 318 µmol); 2-amino-3,3,3-trifluoropropan-1-ol — cloreto de hidrogênio (1/1) (79,0 mg, 477 µmol); [a] 6-249 3-Ciclopropil-6-[4-metil-3-(trifluorometil)fenil]-4-oxo-N-[1,1,1-trifluoro-3-hidroxipropan-2-il]-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- LC-EM [Método 3]: Rt = 1,90 min; carboxamida (enantiômero 1) EM (ESIpos): m/z = 489 [M+H]⁺.

(43% de teoria, 100% de pureza) Obtido por separação de enantiômeros de Exemplo 6-248 (70,0 mg) por HPLC preparativa em fase estacionária quiral. 6-250 3-Ciclopropil-6-[4-metil-3-(trifluorometil)fenil]-4-oxo-N-[1,1,1-trifluoro-3-hidroxipropan-2-il]-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- LC-EM [Método 3]: Rt = 1,90 min; carboxamida (enantiômero 2) EM (ESIpos): m/z = 489 [M+H]⁺.

(44% de teoria, 100% de pureza) Obtido por separação de enantiômeros de Exemplo 6-248 (70,0 mg) por HPLC preparativa em fase estacionária quiral.

Exemplo Estrutura/nome IUPAC (produção, pureza) Dados analíticos materiais de partida/reagentes de acoplamento 6-251 6-(3-cloro-4-metilfenil)-3-ciclopropil-N-[(2R)-1-metoxipropan-2-il]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 1,97 min; EM (ESIneg): m/z = 413 [M-H]⁻.

(36% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(3-cloro-4-metilfenil)-3-ciclopropil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 318A, 60,0 mg, 175 µmol); (2R)-1-metoxipropan-2-amina-cloreto de hidrogênio (1/1) (24,1 mg, 192 µmol); [a] 6-252 6-(3-cloro-4-metilfenil)-3-ciclopropil-N-[(2S)-3-metilbutan-2-il]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 2,29 min; EM (ESIpos): m/z = 413 [M+H]⁺.

(79% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(3-cloro-4-metilfenil)-3-ciclopropil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 318A, 60,0 mg, 97% de pureza, 169 µmol); (2S)-3-metilbutan-2-amina (22 µl, 190 µmol); [a] 6-253 6-(3-cloro-4-metilfenil)-3-ciclopropil-N-[(2S)-3,3-dimetilbutan-2-il]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 2,43 min; EM (ESIpos): m/z = 427 [M+H]⁺.

(73% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(3-cloro-4-metilfenil)-3-ciclopropil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 318A, 60,0 mg, 97% de pureza, 169 µmol); (2S)-3,3-dimetilbutan-2-amina (25 µl, 190 µmol); [a] 6-254 6-(3-cloro-4-metilfenil)-3-ciclopropil-N-[(1S)-1-ciclopropiletil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 2,18 min; EM (ESIpos): m/z = 411 [M+H]⁺.

(44% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(3-cloro-4-metilfenil)-3-ciclopropil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 318A, 60,0 mg, 97% de pureza, 169 µmol); (1S)-1-ciclopropiletan-1-amina (20 µl, 190 µmol); [a] 6-255 6-(3-cloro-4-metilfenil)-3-ciclopropil-N-(3,3-difluorociclobutil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 7]: Rt = 1,09 min; EM (ESIneg): m/z = 431 [M-H]⁻.

(72% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(3-cloro-4-metilfenil)-3-ciclopropil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 318A, 60,0 mg, 97% de pureza, 169 µmol); 3,3-difluorociclobutan-1-amina — cloreto de hidrogênio (1/1) (26,7 mg, 186 µmol); [a]

Exemplo Estrutura/nome IUPAC (produção, pureza) Dados analíticos materiais de partida/reagentes de acoplamento 6-256 6-(3-cloro-4-metilfenil)-3-ciclopropil-N-[(1S)-2,2-difluoro-1-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- LC-EM [Método 3]: Rt = 2,20 min; EM (ESIpos): m/z = 531 [M+H]⁺.

carboxamida (64% de teoria, 99% de pureza) Ácido 6-(4-cloro-3-metilfenil)-3-ciclopropil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 318A, 350 mg, 1,02 mmol); (3S)-3-amino-2,2-difluoro-3-(4-fluorofenil)propan-1-ol (Intermediário 265A, 219 mg, 1,07 mmol); [a] 6-257 6-(3-cloro-4-metilfenil)-3-ciclopropil-N-[3-(4-metoxifenil)-1-metilazetidin-3-il]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- LC-EM [Método 3]: Rt = 1,42 min; carboxamida EM (ESIpos): m/z = 518 [M+H]⁺.

(56% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(3-cloro-4-metilfenil)-3-ciclopropil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 318A, 60,0 mg, 175 µmol); 3-(4-metoxifenil)-1-metilazetidin-3-amina (Intermediário 109A, 36,9 mg, 192 µmol); [a] 6-258 6-(3-cloro-4-metilfenil)-3-ciclopropil-4-oxo-N-[3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 1,89 min; (racemato) EM (ESIpos): m/z = 455 [M+H]⁺.

(61% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(3-cloro-4-metilfenil)-3-ciclopropil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 318A, 90,0 mg, 262 µmol); 3-amino-1,1,1-trifluoropropan-2-ol — cloreto de hidrogênio (1/1) (65,0 mg, 393 µmol); [a] 6-259 6-(3-cloro-4-metilfenil)-3-ciclopropil-4-oxo-N-[3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 1,89 min; (enantiômero 1) EM (ESIpos): m/z = 455 [M+H]⁺.

(36% de teoria, 100% de pureza) Obtido por separação de enantiômeros deExemplo 6-258 (66,4 mg) por HPLC preparativa em fase estacionária quiral. 6-260 6-(3-cloro-4-metilfenil)-3-ciclopropil-4-oxo-N-[3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 1,89 min; (enantiômero 2) EM (ESIpos): m/z = 455 [M+H]⁺.

(37% de teoria, 100% de pureza) Obtido por separação de enantiômeros de Exemplo 6-258 (66,4 mg) por HPLC preparativa em fase estacionária quiral.

Exemplo Estrutura/nome IUPAC (produção, pureza) Dados analíticos materiais de partida/reagentes de acoplamento 6-261 6-(3-cloro-4-metilfenil)-3-ciclopropil-4-oxo-N-[3,3,3-trifluoro-2-hidróxi-2-(trifluorometil)propil]-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- LC-EM [Método 3]: Rt = 2,19 min; carboxamida EM (ESIpos): m/z = 523 [M+H]⁺.

(34% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(3-cloro-4-metilfenil)-3-ciclopropil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 318A, 60,0 mg, 175 µmol); 2-(aminometil)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol (37,8 mg, 192 µmol); [a] 6-262 6-(3-cloro-4-metilfenil)-3-ciclopropil-N-[3-(4-fluorofenil)-1-metilazetidin-3-il]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 1,40 min; EM (ESIpos): m/z = 506 [M+H]⁺.

(53% de teoria, 98% de pureza) Ácido 6-(3-cloro-4-metilfenil)-3-ciclopropil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 318A, 70,0 mg, 204 µmol); 3-(4-fluorofenil)-1-metilazetidin-3-amina (Intermediário 46A, 40,4 mg, 224 µmol); [a] 6-263 6-(3-cloro-4-metilfenil)-3-ciclopropil-N-[(1S)-1-(4-fluorofenil)-2-hidróxi-2-metilpropil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- LC-EM [Método 3]: Rt = 2,12 min; carboxamida EM (ESIpos): m/z = 509 [M+H]⁺.

(58% de teoria, 95% de pureza) Ácido 6-(3-cloro-4-metilfenil)-3-ciclopropil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 318A,70,0 mg, 204 µmol);(1S)-1-amino-1-(4-fluorofenil)-2-metilpropan-2-ol (Intermediário 36A, 41,0 mg, 224 µmol); [a] 6-264 6-(3-cloro-4-metilfenil)-3-ciclopropil-N-[(2R)-1-hidroxipropan-2-il]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 1,59 min; EM (ESIpos): m/z = 401 [M+H]⁺.

(66% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(3-cloro-4-metilfenil)-3-ciclopropil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 318A, 70,0 mg, 204 µmol); (2R)-2-aminopropan-1-ol (24 µl, 310 µmol); [a] 6-265 6-(3-cloro-4-metilfenil)-3-ciclopropil-N-[(1S)-2-metóxi-1-feniletil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 7]: Rt = 1,16 min; EM (ESIpos): m/z = 477 [M+H]⁺.

(58% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(3-cloro-4-metilfenil)-3-ciclopropil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 318A, 60,0 mg, 175 µmol); (1S)-2-metóxi-1-feniletan-1-amina (29 µl, 190 µmol); [a]

Exemplo Estrutura/nome IUPAC (produção, pureza) Dados analíticos materiais de partida/reagentes de acoplamento 6-266 6-(3-cloro-4-metilfenil)-3-ciclopropil-N-[1-ciclopropil-2-hidroxietil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida (racema- LC-EM [Método 3]: Rt = 1,77 min; to) EM (ESIpos): m/z = 427 [M+H]⁺.

(89% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(3-cloro-4-metilfenil)-3-ciclopropil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 318A, 90,0 mg, 262 µmol); 2-amino-2-ciclopropiletan-1-ol — cloreto de hidrogênio (1/1) (39,6 mg, 288 µmol); [a] 6-267 6-(3-cloro-4-metilfenil)-3-ciclopropil-N-[1-ciclopropil-2-hidroxietil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida (enantiô- LC-EM [Método 3]: Rt = 1,77 min; mero 1) EM (ESIpos): m/z = 427 [M+H]⁺.

(25% de teoria, 100% de pureza) Obtido por separação de enantiômeros de Exemplo 6-266 (91,0 mg) por HPLC preparativa em fase estacionária quiral. 6-268 6-(3-cloro-4-metilfenil)-3-ciclopropil-N-[1-ciclopropil-2-hidroxietil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida (enantiô- LC-EM [Método 3]: Rt = 1,77 min; mero 2) EM (ESIpos): m/z = 427 [M+H]⁺.

(18% de teoria, 100% de pureza) Obtido por separação de enantiômeros de Exemplo 6-266 (91,0 mg) por HPLC preparativa em fase estacionária quiral. 6-269 6-(3-cloro-4-metilfenil)-3-ciclopropil-N-[(2S)-1-hidroxipropan-2-il]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 1,59 min; EM (ESIpos): m/z = 401 [M+H]⁺.

(67% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(3-cloro-4-metilfenil)-3-ciclopropil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 318A, 70,0 mg, 204 µmol); (2S)-2-aminopropan-1-ol (24 µl, 310 µmol); [a] 6-270 6-(3-cloro-4-metilfenil)-3-ciclopropil-N-[(2S)-4-hidroxibutan-2-il]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 1,67 min; EM (ESIneg): m/z = 413 [M-H]⁻.

(72% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(3-cloro-4-metilfenil)-3-ciclopropil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 318A, 60,0 mg, 97% de pureza, 169 µmol); (3S)-3-aminobutan-1-ol (16,6 mg, 186 µmol); [a]

Exemplo Estrutura/nome IUPAC (produção, pureza) Dados analíticos materiais de partida/reagentes de acoplamento 6-271 N-[(2R)-Butan-2-il]-6-(3-cloro-4-metilfenil)-3-ciclopropil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 2,16 min; EM (ESIpos): m/z = 399 [M+H]⁺.

(26% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(3-cloro-4-metilfenil)-3-ciclopropil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 318A, 60,0 mg, 175 µmol); (2R)-butan-2-amina (19µl, 190 µmol); [a] 6-272 6-(3-cloro-4-metilfenil)-3-ciclopropil-4-oxo-N-[(1S,2S)-3,3,3-trifluoro-1-(4-fluorofenil)-2-hidroxipropil]-4,5-di-hidropirazolo-[1,5-a]- LC-EM [Método 3]: Rt = 2,13 min; pirazina-2-carboxamida EM (ESIpos): m/z = 549 [M+H]⁺.

(78% de teoria, 94% de pureza) Ácido 6-(3-cloro-4-metilfenil)-3-ciclopropil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 318A, 60,0 mg, 175 µmol); (2S,3S)-3-amino-1,1,1-trifluoro-3-(4-fluorofenil)propan-2-ol (42,8 mg, 192 µmol); [a] 6-273 6-(3-cloro-4-metilfenil)-3-ciclopropil-4-oxo-N-[(1S,2R)-3,3,3-trifluoro-1-(4-fluorofenil)-2-hidroxipropil]-4,5-di-hidropirazolo-[1,5-a]- LC-EM [Método 3]: Rt = 2,16 min; pirazina-2-carboxamida EM (ESIneg): m/z = 547 [M-H]⁻.

(51% de teoria, 98% de pureza) Ácido 6-(3-cloro-4-metilfenil)-3-ciclopropil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 318A, 60,0 mg, 175 µmol); (2R,3S)-3-amino-1,1,1-trifluoro-3-(4-fluorofenil)propan-2-ol (42,8 mg, 192 µmol); [a] 6-274 6-(3-cloro-4-metilfenil)-3-ciclopropil-N-[(2R)-3-metilbutan-2-il]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 7]: Rt = 1,22 min; EM (ESIpos): m/z = 413 [M+H]⁺.

(57% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(3-cloro-4-metilfenil)-3-ciclopropil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 318A, 60,0 mg, 175 µmol); (2R)-3-metilbutan-2-amina (22 µl, 190 µmol); [a] 6-275 6-(3-cloro-4-metilfenil)-3-ciclopropil-N-[(1S)-1-ciclopropil-2-hidróxi-2-metilpropil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- LC-EM [Método 3]: Rt = 1,93 min; carboxamida EM (ESIpos): m/z = 455 [M+H]⁺.

(56% de teoria, 98% de pureza) Ácido 6-(3-cloro-4-metilfenil)-3-ciclopropil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 318A, 90,0 mg, 262 µmol); (1S)-1-amino-1-ciclopropil-2-metilpropan-2-ol (37,2 mg, 288 µmol); [a]

Exemplo Estrutura/nome IUPAC (produção, pureza) Dados analíticos materiais de partida/reagentes de acoplamento 6-276 6-(3-cloro-4-metilfenil)-3-ciclopropil-N-[(2S)-1-metoxipropan-2-il]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 1,97 min; EM (ESIpos): m/z = 415 [M+H]⁺.

(52% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(3-cloro-4-metilfenil)-3-ciclopropil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 318A, 60,0 mg, 175 µmol); (2S)-1-metoxipropan-2-amina (17,1 mg, 192 µmol); [a] 6-277 6-(3-cloro-4-metilfenil)-3-ciclopropil-N-[(1R)-2-metóxi-1-feniletil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 2,23 min; EM (ESIpos): m/z = 477 [M+H]⁺.

(44% de teoria, 96% de pureza) Ácido 6-(3-cloro-4-metilfenil)-3-ciclopropil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 318A, 60,0 mg, 175 µmol); (1R)-2-metóxi-1-feniletan-1-amina (29 µl, 190 µmol); [a] 6-278 6-(3-cloro-4-metilfenil)-3-ciclopropil-N-(1-hidróxi-2-metilpropan-2-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 1,79 min; EM (ESIpos): m/z = 415 [M+H]⁺.

(56% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(3-cloro-4-metilfenil)-3-ciclopropil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 318A, 70,0 mg, 204 µmol); 2-amino-2-metilpropan-1-ol (20,0 mg, 224 µmol); [a] 6-279 6-(3-cloro-4-metil-fenil)-N-(1-ciclobutiletil)-3-ciclopropil-4-oxo-5H-pirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 2,34 min; EM (ESIpos): m/z = 425 [M+H]⁺.

(26% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(3-cloro-4-metilfenil)-3-ciclopropil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 318A, 100 mg, 97% de pureza, 282 µmol); (1R)-1-ciclobutiletan-1-amina (30,8 mg, 310 µmol); [a] 6-280 6-(3-cloro-4-metilfenil)-3-ciclopropil-N-(2-ciclopropilpropan-2-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 2,39 min; EM (ESIpos): m/z = 425 [M+H]⁺.

(56% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(3-cloro-4-metilfenil)-3-ciclopropil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 318A, 60,0 mg, 97% de pureza, 169 µmol); 2-ciclopropilpropan-2-amina — cloreto de hidrogênio (1/1) (25,3 mg, 186 µmol); [a]

Exemplo Estrutura/nome IUPAC (produção, pureza) Dados analíticos materiais de partida/reagentes de acoplamento 6-281 6-(3-cloro-4-metilfenil)-3-ciclopropil-N-[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 2,42 min; EM (ESIpos): m/z = 427 [M+H]⁺.

(57% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(3-cloro-4-metilfenil)-3-ciclopropil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 318A, 60,0 mg, 97% de pureza, 169 µmol); (2R)-3,3-dimetilbutan-2-amina (25 µl, 190 µmol); [a] 6-282 N-[(2S)-Butan-2-il]-6-(3-cloro-4-metilfenil)-3-ciclopropil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 2,15 min; EM (ESIpos): m/z = 399 [M+H]⁺.

(53% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(3-cloro-4-metilfenil)-3-ciclopropil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 318A, 60,0 mg, 97% de pureza, 169 µmol); (2S)-butan-2-amina (19 µl, 190 µmol); [a] 6-283 6-(3-cloro-4-metilfenil)-3-ciclopropil-N-[(1R)-1-ciclopropiletil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 2,18 min; EM (ESIpos): m/z = 411 [M+H]⁺.

(37% de teoria, 96% de pureza) Ácido 6-(3-cloro-4-metilfenil)-3-ciclopropil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 318A, 60,0 mg, 175 µmol); (1R)-1-ciclopropiletan-1-amina (20 µl, 190 µmol); [a] 6-284 6-(3-cloro-4-metilfenil)-3-ciclopropil-N-[(2R)-1-hidróxi-3-metilbutan-2-il]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 1,83 min; EM (ESIpos): m/z = 429 [M+H]⁺.

(59% de teoria, 95% de pureza) Ácido 6-(3-cloro-4-metilfenil)-3-ciclopropil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 318A, 70,0 mg, 204 µmol); (2R)-2-amino-3-metilbutan-1-ol (23,1 mg, 224 µmol); [a] 6-285 6-(3-cloro-4-metilfenil)-3-ciclopropil-N-(2-hidróxi-2-metilpropil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 1,73 min; EM (ESIpos): m/z = 415 [M+H]⁺.

(67% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(3-cloro-4-metilfenil)-3-ciclopropil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 318A, 70,0 mg, 204 µmol); 1-amino-2-metilpropan-2-ol — cloreto de hidrogênio (1/1) (28,1 mg, 224 µmol); [a]

Exemplo Estrutura/nome IUPAC (produção, pureza) Dados analíticos materiais de partida/reagentes de acoplamento 6-286 6-(3-cloro-4-metilfenil)-3-ciclopropil-N-[(1R)-1-(4-fluorofenil)-2-hidróxi-2-metilpropil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- LC-EM [Método 3]: Rt = 2,12 min; carboxamida EM (ESIpos): m/z = 509 [M+H]⁺.

(28% de teoria, 95% de pureza) Ácido 6-(3-cloro-4-metilfenil)-3-ciclopropil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 318A, 70,0 mg, 204 µmol); (1R)-1-amino-1-(4-fluorofenil)-2-metilpropan-2-ol (41,0 mg, 224 µmol); [a] 6-287 6-(3-cloro-4-metilfenil)-3-ciclopropil-4-oxo-N-[1,1,1-trifluoro-3-hidroxipropan-2-il]-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 1,86 min; (racemato) EM (ESIpos): m/z = 455 [M+H]⁺.

(66% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(3-cloro-4-metilfenil)-3-ciclopropil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 318A, 90,0 mg, 262 µmol); 2-amino-3,3,3-trifluoropropan-1-ol — cloreto de hidrogênio (1/1) (65,0 mg, 393 µmol); [a] 6-288 6-(3-cloro-4-metilfenil)-3-ciclopropil-N-[3,3-difluoro-2-hidroxipropil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 7]: Rt = 0,95 min; (racemato) EM (ESIpos): m/z = 437 [M+H]⁺.

(64% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(3-cloro-4-metilfenil)-3-ciclopropil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 318A, 70,0 mg, 204 µmol); 3-amino-1,1-difluoropropan-2-ol — cloreto de hidrogênio (1/1) (45,1 mg, 305 µmol); [a] 6-289 6-(3-cloro-4-metilfenil)-3-ciclopropil-N-{2-[(2,2-difluoroetil)amino]etil}-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 1,21 min; EM (ESIpos): m/z = 450 [M+H]⁺.

(52% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(3-cloro-4-metilfenil)-3-ciclopropil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 318A, 70,0 mg, 204 µmol); N'-(2,2-difluoroetil)etano-1,2-diamina dicloridrato de (60,2 mg, 305 µmol); [a] 6-290 6-(4-cloro-3-metilfenil)-3-ciclopropil-N-[(2R)-1-metoxipropan-2-il]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 7]: Rt = 1,03 min; EM (ESIpos): m/z = 415 [M+H]⁺.

(63% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(4-cloro-3-metilfenil)-3-ciclopropil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 268A, 60,0 mg, 175 µmol); (2R)-1-metoxipropan-2-amina — cloreto de hidrogênio (1/1) (24,1 mg, 192 µmol); [a]

Exemplo Estrutura/nome IUPAC (produção, pureza) Dados analíticos materiais de partida/reagentes de acoplamento 6-291 6-(4-cloro-3-metilfenil)-3-ciclopropil-N-[(2S)-1-metoxipropan-2-il]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 7]: Rt = 1,03 min; EM (ESIpos): m/z = 415 [M+H]⁺.

(68% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(4-cloro-3-metilfenil)-3-ciclopropil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 268A, 60,0 mg, 175 µmol); (2S)-1-metoxipropan-2-amina (17,1 mg, 192 µmol); [a] 6-292 6-(4-cloro-3-metilfenil)-3-ciclopropil-N-[1-etil-3-(trifluorometil)pirrolidin-3-il]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 7]: Rt = 0,76 min; (racemato) EM (ESIpos): m/z = 508 [M+H]⁺.

(43% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(4-cloro-3-metilfenil)-3-ciclopropil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 268A,100 mg, 291 µmol); 1-etil-3-(trifluorometil)pirrolidin-3-amina — cloreto de hidrogênio (1/2) (81,6 mg, 320 µmol); [a] 6-293 6-(4-cloro-3-metilfenil)-3-ciclopropil-N-[1-etil-3-(trifluorometil)pirrolidin-3-il]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 1,39 min; (enantiômero 1) EM (ESIpos): m/z = 508 [M+H]⁺.

(18% de teoria, 100% de pureza) Obtido por separação de enantiômeros de Exemplo 6-292 (58,0 mg) por HPLC preparativa em fase estacionária quiral. 6-294 6-(4-cloro-3-metilfenil)-3-ciclopropil-N-[1-etil-3-(trifluorometil)pirrolidin-3-il]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 1,41 min; (enantiômero 2) EM (ESIpos): m/z = 508 [M+H]⁺.

(18% de teoria, 100% de pureza) Obtido por separação de enantiômeros de Exemplo 6-292 (58,0 mg) por HPLC preparativa em fase estacionária quiral. 6-295 6-(4-cloro-3-metilfenil)-3-ciclopropil-N-[(2S)-3,3-dimetilbutan-2-il]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 2,43 min; EM (ESIpos): m/z = 427 [M+H]⁺.

(69% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(4-cloro-3-metilfenil)-3-ciclopropil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 268A, 60,0 mg, 175 µmol); (2S)-3,3-dimetilbutan-2-amina (26 µl, 190 µmol); [a]

Exemplo Estrutura/nome IUPAC (produção, pureza) Dados analíticos materiais de partida/reagentes de acoplamento 6-296 6-(4-cloro-3-metilfenil)-3-ciclopropil-N-[(1S)-1-ciclopropiletil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 2,19 min; EM (ESIneg): m/z = 409 [M-H]⁻.

(66% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(4-cloro-3-metilfenil)-3-ciclopropil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 268A, 60,0 mg, 175 µmol); (1S)-1-ciclopropiletan-1-amina (20 µl, 190 µmol); [a] 6-297 6-(4-cloro-3-metilfenil)-3-ciclopropil-N-(3,3-difluorociclobutil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 2,06 min; EM (ESIneg): m/z = 431 [M-H]⁻.

(58% de teoria, 98% de pureza) Ácido 6-(4-cloro-3-metilfenil)-3-ciclopropil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 268A, 60,0 mg, 175 µmol); 3,3-difluorociclobutan-1-amina — cloreto de hidrogênio (1/1) (27,6 mg, 192 µmol); [a] 6-298 6-(4-cloro-3-metilfenil)-N-[1-ciclobutiletil]-3-ciclopropil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida (racemato) LC-EM [Método 3]: Rt = 2,35 min; EM (ESIpos): m/z = 425 [M+H]⁺.

(71% de teoria, 98% de pureza) Ácido 6-(4-cloro-3-metilfenil)-3-ciclopropil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 268A,100 mg, 291 µmol); 1-ciclobutiletan-1-amina (31,7 mg, 320 µmol); [a] 6-299 6-(4-cloro-3-metilfenil)-N-[1-ciclobutiletil]-3-ciclopropil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida (enantiômero 1) LC-EM [Método 3]: Rt = 2,36 min; EM (ESIpos): m/z = 425 [M+H]⁺.

(14% de teoria, 100% de pureza) Obtido por separação de enantiômeros de Exemplo 6-298 (70,6 mg) por HPLC preparativa em fase estacionária quiral. 6-300 6-(4-cloro-3-metilfenil)-N-[1-ciclobutiletil]-3-ciclopropil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida (enantiômero 2) LC-EM [Método 3]: Rt = 2,36 min; EM (ESIpos): m/z = 425 [M+H]⁺.

(18% de teoria, 100% de pureza) Obtido por separação de enantiômeros de Exemplo 6-298 (70,6 mg) por HPLC preparativa em fase estacionária quiral. 6-301 6-(4-cloro-3-metilfenil)-3-ciclopropil-N-(2-ciclopropilpropan-2-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 2,40 min; EM (ESIpos): m/z = 425 [M+H]⁺.

(33% de teoria, 99% de pureza) Ácido 6-(4-cloro-3-metilfenil)-3-ciclopropil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 268A, 60,0 mg, 175 µmol); 2-ciclopropilpropan-2-amina — cloreto de hidrogênio (1/1) (26,0 mg, 192 µmol); [a]

Exemplo Estrutura/nome IUPAC (produção, pureza) Dados analíticos materiais de partida/reagentes de acoplamento 6-302 6-(4-cloro-3-metilfenil)-3-ciclopropil-N-[(2S)-3-metilbutan-2-il]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 2,30 min; EM (ESIneg): m/z = 411 [M-H]⁻.

(49% de teoria, 99% de pureza) Ácido 6-(4-cloro-3-metilfenil)-3-ciclopropil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 268A, 60,0 mg, 175 µmol); (2S)-3-metilbutan-2-amina (22 µl, 190 µmol); [a] 6-303 6-(4-cloro-3-metilfenil)-3-ciclopropil-N-[3-(4-metoxifenil)-1-metilazetidin-3-il]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- LC-EM [Método 3]: Rt = 1,45 min; carboxamida EM (ESIpos): m/z = 518 [M+H]⁺.

(36% de teoria, 98% de pureza) Ácido 6-(4-cloro-3-metilfenil)-3-ciclopropil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 268A, 60,0 mg, 175 µmol); 3-(4-metoxifenil)-1-metilazetidin-3-amina (Intermediário 109A, 36,9 mg, 192 µmol); [a] 6-304 6-(4-cloro-3-metilfenil)-3-ciclopropil-N-[(1R)-2-metóxi-1-feniletil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 2,21 min; EM (ESIpos): m/z = 477 [M+H]⁺.

(96% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(4-cloro-3-metilfenil)-3-ciclopropil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 268 A, 60,0 mg, 175 µmol); (1R)-2-metóxi-1-feniletan-1-amina (29 µl, 190 µmol); [a] 6-305 6-(4-cloro-3-metilfenil)-3-ciclopropil-4-oxo-N-[3,3,3-trifluoro-2-hidróxi-2-(trifluorometil)propil]-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- LC-EM [Método 3]: Rt = 2,22 min; carboxamida EM (ESIneg): m/z = 521 [M-H]⁻.

(54% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(4-cloro-3-metilfenil)-3-ciclopropil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 268A, 60,0 mg, 84% de pureza, 147 µmol); 2-(aminometil)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol (31,8 mg, 161 µmol); [a] 6-306 6-(4-cloro-3-metilfenil)-3-ciclopropil-4-oxo-N-[1,1,1-trifluoro-3-hidroxipropan-2-il]-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 1,87 min; (racemato) EM (ESIpos): m/z = 455 [M+H]⁺.

(74% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(4-cloro-3-metilfenil)-3-ciclopropil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 268A, 75,0 mg, 218 µmol); 2-amino-3,3,3-trifluoropropan-1-ol — cloreto de hidrogênio (1/1) (39,7 mg, 240 µmol); [a]

Exemplo Estrutura/nome IUPAC (produção, pureza) Dados analíticos materiais de partida/reagentes de acoplamento 6-307 6-(4-cloro-3-metilfenil)-3-ciclopropil-4-oxo-N-[1,1,1-trifluoro-3-hidroxipropan-2-il]-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 1,87 min; (enantiômero 1) EM (ESIpos): m/z = 455 [M+H]⁺.

(29% de teoria, 100% de pureza) Obtido por separação de enantiômeros de Exemplo 6-306 (68,0 mg) por HPLC preparativa em fase estacionária quiral. 6-308 6-(4-cloro-3-metilfenil)-3-ciclopropil-4-oxo-N-[1,1,1-trifluoro-3-hidroxipropan-2-il]-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 1,87 min; (enantiômero 2) EM (ESIpos): m/z = 455 [M+H]⁺.

(28% de teoria, 100% de pureza) Obtido por separação de enantiômeros de Exemplo 6-306 (68,0 mg) por HPLC preparativa em fase estacionária quiral. 6-309 6-(4-cloro-3-metilfenil)-3-ciclopropil-4-oxo-N-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxibutil]-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 1,88 min; (racemato) EM (ESIpos): m/z = 469 [M+H]⁺.

(65% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(4-cloro-3-metilfenil)-3-ciclopropil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 268A, 75,0 mg, 218 µmol); 4-amino-1,1,1-trifluorobutan-2-ol (34,3 mg, 240 µmol); [a] 6-310 6-(4-cloro-3-metilfenil)-3-ciclopropil-4-oxo-N-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxibutil]-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- LC-EM [Método 3]: Rt = 1,91 min; carboxamida(enantiômero 1) EM (ESIpos): m/z = 469 [M+H]⁺.

(21% de teoria, 100% de pureza) Obtido por separação de enantiômeros de Exemplo 6-309 (61,0 mg) por HPLC preparativa em fase estacionária quiral. 6-311 6-(4-cloro-3-metilfenil)-3-ciclopropil-4-oxo-N-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxibutil]-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 1,91 min; (enantiômero 2) EM (ESIpos): m/z = 469 [M+H]⁺.

(16% de teoria, 100% de pureza) Obtido por separação de enantiômeros de Exemplo 6-309 (61,0 mg) por HPLC preparativa em fase estacionária quiral.

Exemplo Estrutura/nome IUPAC (produção, pureza) Dados analíticos materiais de partida/reagentes de acoplamento 6-312 6-(4-cloro-3-metilfenil)-3-ciclopropil-4-oxo-N-[3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 1,90 min; (racemato) EM (ESIneg): m/z = 453 [M-H]⁻.

(74% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(4-cloro-3-metilfenil)-3-ciclopropil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 268A, 60,0 mg, 175 µmol); 3-amino-1,1,1-trifluoropropan-2-ol — cloreto de hidrogênio (1/1) (31,8 mg, 192 µmol); [a] 6-313 6-(4-cloro-3-metilfenil)-3-ciclopropil-4-oxo-N-[3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 1,90 min; (enantiômero 1) EM (ESIpos): m/z = 455 [M+H]⁺.

(24% de teoria, 99% de pureza) Obtido por separação de enantiômeros de Exemplo 6-312 (47,7 mg) por HPLC preparativa em fase estacionária quiral. 6-314 6-(4-cloro-3-metilfenil)-3-ciclopropil-4-oxo-N-[3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 1,90 min; (enantiômero 2) EM (ESIpos): m/z = 455 [M+H]⁺.

(24% de teoria, 99% de pureza) Obtido por separação de enantiômeros de Exemplo 6-312 (47,7 mg) por HPLC preparativa em fase estacionária quiral. 6-315 6-(4-cloro-3-metilfenil)-3-ciclopropil-4-oxo-N-[(1S,2S)-3,3,3-trifluoro-1-(4-fluorofenil)-2-hidroxipropil]-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]- LC-EM [Método 3]: Rt = 2,15 min; pirazina-2-carboxamida EM (ESIpos): m/z = 549 [M+H]⁺.

(66% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(4-cloro-3-metilfenil)-3-ciclopropil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 268A, 60,0 mg, 175 µmol); (2S,3S)-3-amino-1,1,1-trifluoro-3-(4-fluorofenil)propan-2-ol (42,8 mg, 192 µmol); [a] 6-316 6-(4-cloro-3-metilfenil)-3-ciclopropil-4-oxo-N-[(1S,2R)-3,3,3-trifluoro-1-(4-fluorofenil)-2-hidroxipropil]-4,5-di-hidropirazolo-[1,5-a]- LC-EM [Método 3]: Rt = 2,17 min; pirazina-2-carboxamida EM (ESIpos): m/z = 549 [M+H]⁺.

(82% de teoria, 99% de pureza) Ácido 6-(4-cloro-3-metilfenil)-3-ciclopropil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 268A, 60,0 mg, 175 µmol); (2R,3S)-3-amino-1,1,1-trifluoro-3-(4-fluorofenil)propan-2-ol (42,8 mg, 192 µmol); [a]

Exemplo Estrutura/nome IUPAC (produção, pureza) Dados analíticos materiais de partida/reagentes de acoplamento 6-317 6-(4-cloro-3-metilfenil)-3-ciclopropil-N-[(1S)-2-metóxi-1-feniletil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 2,21 min; EM (ESIpos): m/z = 477 [M+H]⁺.

(59% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(4-cloro-3-metilfenil)-3-ciclopropil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 268A, 60,0 mg, 175 µmol); (1S)-2-metóxi-1-feniletan-1-amina (29 µl, 190 µmol); [a] 6-318 6-(4-cloro-3-metilfenil)-3-ciclopropil-N-[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 2,43 min; EM (ESIpos): m/z = 427 [M+H]⁺.

(17% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(4-cloro-3-metilfenil)-3-ciclopropil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 268A, 60,0 mg, 175 µmol); (2R)-3,3-dimetilbutan-2-amina (26 µl, 190 µmol); [a] 6-319 N-[2-Amino-3,3,3-trifluoro-2-metilpropil]-6-(4-cloro-3-metilfenil)-3-ciclopropil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- LC-EM [Método 3]: Rt = 1,83 min; carboxamida (racemato) EM (ESIpos): m/z = 468 [M+H]⁺.

(60% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(4-cloro-3-metilfenil)-3-ciclopropil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 268A, 70,0 mg, 204 µmol); 3,3,3-trifluoro-2-metilpropano-1,2-diamina — cloreto de hidrogênio (1/1) (40,0 mg, 224 µmol); [a] 6-320 N-[2-Amino-3,3,3-trifluoro-2-metilpropil]-6-(4-cloro-3-metilfenil)-3-ciclopropil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- LC-EM [Método 7]: Rt = 0,96 min; carboxamida (enantiômero 1) EM (ESIpos): m/z = 468 [M+H]⁺.

(45% de teoria, 100% de pureza) Obtido por separação de enantiômeros de Exemplo 6-319 (46,6 mg) por HPLC preparativa em fase estacionária quiral. 6-321 N-[2-Amino-3,3,3-trifluoro-2-metilpropil]-6-(4-cloro-3-metilfenil)-3-ciclopropil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- LC-EM [Método 7]: Rt = 0,95 min; carboxamida (enantiômero 2) EM (ESIpos): m/z = 468 [M+H]⁺.

(45% de teoria, 100% de pureza) Obtido por separação de enantiômeros de Exemplo 6-319 (46,6 mg) por HPLC preparativa em fase estacionária quiral.

Exemplo Estrutura/nome IUPAC (produção, pureza) Dados analíticos materiais de partida/reagentes de acoplamento 6-322 6-(4-cloro-3-metilfenil)-3-ciclopropil-N-[(3S)-1-ciclopropilpirrolidin-3-il]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 1,24 min; (racemato) EM (ESIpos): m/z = 452 [M+H]⁺.

(41% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(4-cloro-3-metilfenil)-3-ciclopropil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 268A, 70,0 mg, 204 µmol); 1-ciclopropilpirrolidin-3-amina (28,3 mg, 224 µmol); [a] 6-323 6-(4-cloro-3-metilfenil)-3-ciclopropil-N-[(3S)-1-ciclopropilpirrolidin-3-il]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 1,27 min; (enantiômero 1) EM (ESIpos): m/z = 452 [M+H]⁺.

(41% de teoria, 100% de pureza) Obtido por separação de enantiômeros de Exemplo 6-322 (30,7 mg) por HPLC preparativa em fase estacionária quiral. 6-324 6-(4-cloro-3-metilfenil)-3-ciclopropil-N-[(3S)-1-ciclopropilpirrolidin-3-il]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 1,28 min; (enantiômero 2) EM (ESIpos): m/z = 452 [M+H]⁺.

(29% de teoria, 100% de pureza) Obtido por separação de enantiômeros de Exemplo 6-322 (30,7 mg) por HPLC preparativa em fase estacionária quiral. 6-325 6-(4-cloro-3-metilfenil)-3-ciclopropil-N-[(1R)-1-(4-fluorofenil)etil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 2,28 min; EM (ESIpos): m/z = 465 [M+H]⁺.

(74% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(4-cloro-3-metilfenil)-3-ciclopropil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 268A, 60,0 mg, 175 µmol); (1R)-1-(4-fluorofenil)etan-1-amina (26,7 mg, 192 µmol); [a] 6-326 6-(4-cloro-3-metilfenil)-3-ciclopropil-N-{2-[(2,2-difluoroetil)amino]etil}-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 1,27 min; EM (ESIpos): m/z = 450 [M+H]⁺.

(41% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(4-cloro-3-metilfenil)-3-ciclopropil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 268A, 70,0 mg, 204 µmol); (2,2-difluoroetil)etano-1,2-diamina — cloreto de hidrogênio (1/2) (48,2 mg, 244 µmol); [a]

Exemplo Estrutura/nome IUPAC (produção, pureza) Dados analíticos materiais de partida/reagentes de acoplamento 6-327 6-(4-cloro-3-metilfenil)-3-ciclopropil-N-[(2S)-1-metoxibutan-2-il]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 2,10 min; EM (ESIpos): m/z = 429 [M+H]⁺.

(20% de teoria, 95% de pureza) Ácido 6-(4-cloro-3-metilfenil)-3-ciclopropil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 268A, 60,0 mg, 175 µmol); (2S)-1-metoxibutan-2-amina (19,8 mg, 192 µmol); [a] 6-328 6-(4-cloro-3-metilfenil)-3-ciclopropil-N-[1-(morfolin-4-il)propan-2-il]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 1,25 min; (racemato) EM (ESIpos): m/z = 470 [M+H]⁺.

(69% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(4-cloro-3-metilfenil)-3-ciclopropil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 268A, 70,0 mg, 204 µmol); 1-(morfolin-4-il)propan-2-amina (32,3 mg, 224 µmol); [a] 6-329 6-(4-cloro-3-metilfenil)-3-ciclopropil-N-[1-(morfolin-4-il)propan-2-il]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 7]: Rt = 0,73 min; (enantiômero 1) EM (ESIpos): m/z = 470 [M+H]⁺.

(46% de teoria, 100% de pureza) Obtido por separação de enantiômeros de Exemplo 6-328 (63,0 mg) por HPLC preparativa em fase estacionária quiral. 6-330 6-(4-cloro-3-metilfenil)-3-ciclopropil-N-[1-(morfolin-4-il)propan-2-il]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 7]: Rt = 0,73 min; (enantiômero 2) EM (ESIpos): m/z = 470 [M+H]⁺.

(46% de teoria, 100% de pureza) Obtido por separação de enantiômeros de Exemplo 6-328 (63,0 mg) por HPLC preparativa em fase estacionária quiral. 6-331 N-[(2S)-Butan-2-il]-6-(4-cloro-3-metilfenil)-3-ciclopropil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 2,15 min; EM (ESIpos): m/z = 399 [M+H]⁺.

(61% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(4-cloro-3-metilfenil)-3-ciclopropil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 268A, 60,0 mg, 175 µmol); (2S)-butan-2-amina (19 µl, 190 µmol); [a]

Exemplo Estrutura/nome IUPAC (produção, pureza) Dados analíticos materiais de partida/reagentes de acoplamento 6-332 N-[(2R)-Butan-2-il]-6-(4-cloro-3-metilfenil)-3-ciclopropil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 2,16 min; EM (ESIpos): m/z = 399 [M+H]⁺.

(50% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(4-cloro-3-metilfenil)-3-ciclopropil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 268A, 60,0 mg, 175 µmol);(2R)-butan-2-amina (19 µl, 190 µmol); [a] 6-333 6-(4-cloro-3-metilfenil)-3-ciclopropil-N-[3-(4-fluorofenil)-1-metilazetidin-3-il]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 1,45 min; EM (ESIpos): m/z = 506 [M+H]⁺.

(26% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(4-cloro-3-metilfenil)-3-ciclopropil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 268A, 60,0 mg, 175 µmol); 3-(4-fluorofenil)-1-metilazetidin-3-amina (Intermediário 46A, 34,6 mg, 192 µmol); [a] 6-334 6-(4-cloro-3-metilfenil)-3-ciclopropil-N-[(1R)-1-(4-fluorofenil)-2-hidróxi-2-metilpropil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- LC-EM [Método 7]: Rt = 1,15 min; carboxamida EM (ESIpos): m/z = 509 [M+H]⁺.

(12% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(4-cloro-3-metilfenil)-3-ciclopropil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 268A, 70,0 mg, 204 µmol);(1R)-1-amino-1-(4-fluorofenil)-2-metilpropan-2-ol (41,0 mg, 224 µmol); [a] 6-335 6-(4-cloro-3-metilfenil)-3-ciclopropil-N-[(1R)-1-ciclopropiletil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 2,19 min; EM (ESIpos): m/z = 411 [M+H]⁺.

(29% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(4-cloro-3-metilfenil)-3-ciclopropil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 268A, 60,0 mg, 175 µmol); (1R)-1-ciclopropiletan-1-amina (20 µl, 190 µmol); [a] 6-336 6-(4-cloro-3-metilfenil)-3-ciclopropil-N-[(2R)-3-metilbutan-2-il]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 2,30 min; EM (ESIpos): m/z = 413 [M+H]⁺.

(50% de teoria, 99% de pureza) Ácido 6-(4-cloro-3-metilfenil)-3-ciclopropil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 268A, 60,0 mg, 175 µmol); (2R)-3-metilbutan-2-amina (22 µl, 190 µmol); [a]

Exemplo Estrutura/nome IUPAC (produção, pureza) Dados analíticos materiais de partida/reagentes de acoplamento 6-337 6-(4-cloro-3-metilfenil)-3-ciclopropil-N-[(1S)-1-(4-fluorofenil)-2-(morfolin-4-il)etil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- LC-EM [Método 3]: Rt = 1,62 min; carboxamida EM (ESIpos): m/z = 550 [M+H]⁺.

(29% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(4-cloro-3-metilfenil)-3-ciclopropil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 268A, 70,0 mg, 204 µmol); (1S)-1-(4-fluorofenil)-2-(morfolin-4-il)etan-1-amina — cloreto de hidrogênio (1/2) (66,6 mg, 224 µmol); [a] 6-338 6-(4-cloro-3-metilfenil)-3-ciclopropil-N-{(1S)-1-(4-fluorofenil)-2-[(3S)-3-fluoropirrolidin-1-il]etil}-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]- LC-EM [Método 3]: Rt = 1,56 min; pirazina-2-carboxamida EM (ESIpos): m/z = 552 [M+H]⁺.

(42% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(4-cloro-3-metilfenil)-3-ciclopropil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 268A,65,0 mg, 189 µmol);(1S)-1-(4-fluorofenil)-2-[(3S)-3-fluoropirrolidin-1-il]etan-1-amina — cloreto de hidrogênio (1/2) (56,6 mg, 189 µmol); [a] 6-339 6-(4-cloro-3-metilfenil)-3-ciclopropil-N-[(1S)-2-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-1-(4-fluorofenil)etil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]- LC-EM [Método 3]: Rt = 2,42 min; pirazina-2-carboxamida EM (ESIpos): m/z = 570 [M+H]⁺.

(51% de teoria, 98% de pureza) Ácido 6-(4-cloro-3-metilfenil)-3-ciclopropil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 268A, 70,0 mg, 204 µmol); (1S)-2-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-1-(4-fluorofenil)etan-1-amina — cloreto de hidrogênio (1/2) (71,0 mg, 224 µmol); [a] 6-340 6-(4-cloro-3-metilfenil)-3-ciclopropil-N-[1-(2,2-difluoroetil)-3-(4-fluorofenil)azetidin-3-il]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- LC-EM [Método 4]: Rt = 1,87 min; carboxamida EM (ESIpos): m/z = 556 [M+H]⁺.

(40% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(4-cloro-3-metilfenil)-3-ciclopropil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 268A, 70,0 mg, 204 µmol); 1-(2,2-difluoroetil)-3-(4-fluorofenil)azetidin-3-amina (56,3 mg, 244 µmol); [a] 6-341 6-(4-cloro-3-metilfenil)-3-ciclopropil-N-{(1S)-1-(4-fluorofenil)-2-[(3R)-3-fluoropirrolidin-1-il]etil}-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]- LC-EM [Método 3]: Rt = 1,57 min; pirazina-2-carboxamida EM (ESIpos): m/z = 552 [M+H]⁺.

(24% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(4-cloro-3-metilfenil)-3-ciclopropil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 268 A, 70,0 mg, 204 µmol); (1S)-1-(4-fluorofenil)-2-[(3R)-3-fluoropirrolidin-1-il]etan-1-amina — cloreto de hidrogênio (1/2) (67,0 mg, 224 µmol); [a]

Exemplo Estrutura/nome IUPAC (produção, pureza) Dados analíticos materiais de partida/reagentes de acoplamento 6-342 6-(4-cloro-3-metilfenil)-3-ciclopropil-4-oxo-N-(4-feniloxan-4-il)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 2,24 min; EM (ESIneg): m/z = 501 [M-H]⁻.

(7% de teoria, 90% de pureza) Ácido 6-(4-cloro-3-metilfenil)-3-ciclopropil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 268A, 60,0 mg, 175 µmol); 4-feniloxan-4-amina (34,0 mg, 192 µmol); [a] 6-343 6-(4-cloro-3-metilfenil)-3-ciclopropil-N-[(1R)-1-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- LC-EM [Método 7]: Rt = 1,09 min; carboxamida EM (ESIneg): m/z = 493 [M-H]⁻.

(63% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(4-cloro-3-metilfenil)-3-ciclopropil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 268A, 70,0 mg, 204 µmol); (3R)-3-amino-3-(4-fluorofenil)propan-1-ol (37,9 mg, 224 µmol); [a] 6-344 6-(4-cloro-3-metilfenil)-3-ciclopropil-N-[3-(4-fluorofenil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)azetidin-3-il]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- LC-EM [Método 3]: Rt = 2,34 min; carboxamida EM (ESIpos): m/z = 574 [M+H]⁺.

(49% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(4-cloro-3-metilfenil)-3-ciclopropil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 268A, 70,0 mg, 204 µmol); 3-(4-fluorofenil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)azetidin-3-amina (60,7 mg, 244 µmol); [a] 6-345 6-(4-cloro-3-metilfenil)-3-ciclopropil-N-[1-ciclopropil-3-(4-fluorofenil)azetidin-3-il]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- LC-EM [Método 3]: Rt = 1,59 min; carboxamida EM (ESIpos): m/z = 532 [M+H]⁺.

(56% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(4-cloro-3-metilfenil)-3-ciclopropil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 268A, 70,0 mg, 204 µmol);1-ciclopropil-3-(4-fluorofenil)azetidin-3-amina (50,4 mg, 244 µmol); [a]

Exemplo Estrutura/nome IUPAC (produção, pureza) Dados analíticos materiais de partida/reagentes de acoplamento 6-346 6-(4-cloro-3-metilfenil)-3-ciclopropil-N-[(2S)-1-hidroxipropan-2-il]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 1,64 min; EM (ESIpos): m/z = 401 [M+H]⁺.

(78% de teoria, 99% de pureza) Ácido 6-(4-cloro-3-metilfenil)-3-ciclopropil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 268A, 60,0 mg, 175 µmol); (2S)-2-aminopropan-1-ol (17,4 mg, 83% de pureza, 192 µmol); [a] 6-347 6-(4-cloro-3-metilfenil)-N-[1-ciano-2-hidroxietil]-3-ciclopropil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida (racemato) LC-EM [Método 3]: Rt = 1,64 min; EM (ESIpos): m/z = 412 [M+H]⁺.

(50% de teoria, 98% de pureza) Ácido 6-(4-cloro-3-metilfenil)-3-ciclopropil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico, Intermediário 268A, 60,0 mg, 175 µmol);2-amino-3-hidroxipropanonitrila — cloreto de hidrogênio (1/1) (23,5 mg, 192 µmol); [a] 6-348 6-(3,4-Dimetilfenil)-N-[1-(4-hidroxifenil)etil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida (enantiômero 1) LC-EM [Método 3]: Rt = 1,60 min; EM (ESIpos): m/z = 403 [M+H]⁺.

(37% de teoria, 99% de pureza) Obtido por separação de enantiômeros de Exemplo 1-137 (37,9 mg) por HPLC preparativa em fase estacionária quiral. 6-349 6-(3,4-Dimetilfenil)-N-[1-(4-hidroxifenil)etil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida (enantiômero 2) LC-EM [Método 3]: Rt = 1,60 min; EM (ESIpos): m/z = 403 [M+H]⁺.

(40% de teoria, 99% de pureza) Obtido por separação de enantiômeros de Exemplo 1-137 (37,9 mg) por HPLC preparativa em fase estacionária quiral. 6-350 6-(3,4-Dimetilfenil)-4-oxo-N-[3,3,3-trifluoro-2-hidróxi-1-fenilpropil]-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida (mistura de LC-EM [Método 3]: Rt = 1,81 min; estereoisômeros) EM (ESIpos): m/z = 471 [M+H]⁺.

(25% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(3,4-Dimetilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 23A, 200 mg, 96% de pureza, 677 µmol); 3-amino-1,1,1-trifluoro-3-fenilpropan-2-ol — cloreto de hidrogênio (1/1) (180 mg, 745 µmol); [a]

Exemplo Estrutura/nome IUPAC (produção, pureza) Dados analíticos materiais de partida/reagentes de acoplamento 6-351 6-(3,4-Dimetilfenil)-4-oxo-N-[1,1,1-trifluoro-2-hidróxi-4-metilpentan-3-il]-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida (mistura LC-EM [Método 3]: Rt = 1,74 min; de estereoisômeros) EM (ESIpos): m/z = 437 [M+H]⁺.

(66% de teoria, 95% de pureza) Ácido 6-(3,4-Dimetilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 23A, 160 mg, 565 µmol); 3-amino- 1,1,1-trifluoro-4-metilpentan-2-ol de ácido 4-metilbenzeno-1-sulfônico (1/1) (213 mg, 621 µmol); [a] 6-352 (2R,3S)-3-{[6-(3,4-dimetilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carbonil]amino}-2-hidróxi-3-fenilpropanoato de metila LC-EM [Método 7]: Rt = 0,94 min; EM (ESIpos): m/z = 461 [M+H]⁺.

(77% de teoria, 93% de pureza) Ácido 6-(3,4-Dimetilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 23A, 150 mg, 529 µmol); (2R,3S)-3- amino-2-hidróxi-3-fenilpropanoato de metila (114 mg, 582 µmol); [a] 6-353 N-[(1S,2R)-2,3-di-hidroxy-1-fenilpropil]-6-(3,4-dimetilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 1,49 min; EM (ESIpos): m/z = 433 [M+H]⁺.

(24% de teoria, 95% de pureza) O composto foi sintetizado por redução de Exemplo 6-352 (50,0 mg) com boro-hidreto de sódio (8,2 mg) em metanol (3,0 ml) em RT. 6-354 6-(3,4-Dimetilfenil)-4-oxo-N-{1-[5-(2,2,2-trifluoroetóxi)piridin-2-il]etil}-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida (racemato) LC-EM [Método 7]: Rt = 1,01 min; EM (ESIpos): m/z = 485 [M+H]⁺.

(47% de teoria, 99% de pureza) Ácido 6-(3,4-Dimetilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 23A, 100 mg, 353 µmol); 1-[5-(2,2,2- trifluoroetóxi)piridin-2-il]etan-1-amina — cloreto de hidrogênio (1/2) (124 mg, 424 µmol); [a] 6-355 6-(3,4-Dimetilfenil)-4-oxo-N-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxibutan-2-il]-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida (mistura de LC-EM [Método 7]: Rt = 0,87 min; estereoisômeros) EM (ESIpos): m/z = 409 [M+H]⁺.

(100% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(3,4-Dimetilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 23A, 160 mg, 565 µmol); 3-amino- 1,1,1-trifluorobutan-2-ol — cloreto de hidrogênio (1/1) (112 mg, 621 µmol); [a]

Exemplo Estrutura/nome IUPAC (produção, pureza) Dados analíticos materiais de partida/reagentes de acoplamento 6-356 6-(3,4-Dimetilfenil)-N-{(1S)-2-[(3R)-3-fluoropirrolidin-1-il]-1-feniletil}-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 1,29 min; EM (ESIpos): m/z = 474 [M+H]⁺.

(26% de teoria, 93% de pureza) Ácido 6-(3,4-Dimetilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 23A, 65,0 mg, 229 µmol); (1S)-2- [(3R)-3-fluoropirrolidin-1-il]-1-feniletan-1-amina — cloreto de hidrogênio (1/2) (104 mg, 68% de pureza, 252 µmol); [a] 6-357 N-[2,2-difluoro-1-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-6-(3,4-dimetilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida (racema- LC-EM [Método 3]: Rt = 1,83 min; to) EM (ESIpos): m/z = 471 [M+H]⁺.

(80% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(3,4-Dimetilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 23A, 76,4 mg, 270 µmol); ácido 4- metilbenzeno-1-sulfônico; 3-amino-2,2-difluoro-3-(4-fluorofenil)propan-1-ol — cloreto de hidrogênio (1/1/1) (123 mg, 297 µmol); [a] 6-358 6-(3,4-Dimetilfenil)-N-{(1S)-2-[(3S)-3-fluoropirrolidin-1-il]-1-feniletil}-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 7]: Rt = 0,73 min; EM (ESIpos): m/z = 474 [M+H]⁺.

(3% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(3,4-Dimetilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 23A, 65,0 mg, 229 µmol); (1S)-2- [(3S)-3-fluoropirrolidin-1-il]-1-feniletan-1-amina — cloreto de hidrogênio (1/2) (148 mg, 48% de pureza, 252 µmol); [a] 6-359 N-[(1S)-2,2-Difluoro-1-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-6-(3,4-dimetilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 1,83 min; EM (ESIpos): m/z = 471 [M+H]⁺.

19.5 mg (15% de teoria, 96% de pureza) Ácido 6-(3,4-Dimetilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 23A, 76,4 mg, 270 µmol); ácido 4- metilbenzeno-1-sulfônico — cloreto de hidrogênio de (3S)-3-amino-2,2-difluoro-3-(4-fluorofenil)propan-1-ol (1/1/1) (123 mg, 297 µmol); [a] 6-360 N-[(1R)-2,2-difluoro-1-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-6-(3,4-dimetilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 7]: Rt = 0,97 min; EM (ESIpos): m/z = 471 [M+H]⁺.

(51% de teoria,100% de pureza) Ácido 6-(3,4-Dimetilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 23 A, 35,4 mg, 125 µmol); (3R)-3- amino-2,2-difluoro-3-(4-fluorofenil)propan-1-ol (30,0 mg, 94% de pureza, 137 µmol); [a]

Exemplo Estrutura/nome IUPAC (produção, pureza) Dados analíticos materiais de partida/reagentes de acoplamento 6-361 6-(3,4-Dimetilfenil)-4-oxo-N-{(1S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]etil}-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 11]: Rt = 3,59 min; EM (ESIpos): m/z = 454 [M+H]⁺.

(43% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(3,4-Dimetilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 23 A, 95,0 mg, 335 µmol); (1S)-1-[4- (trifluorometil)fenil]etan-1-amina (63,4 mg, 335 µmol); [e] 6-362 6-(3,4-Dimetilfenil)-N-[3-(4-fluorofenil)-1-metilpirrolidin-3-il]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida (racemato) LC-EM [Método 7]: Rt = 0,70 min; EM (ESIpos): m/z = 460 [M+H]⁺.

(33% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(3,4-Dimetilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 23A, 100 mg, 353 µmol); 3-(4- fluorofenil)-1-metilpirrolidin-3-amina (137 mg, 706 µmol); [a] 6-363 6-(3,4-Dimetilfenil)-N-[3-(4-fluorofenil)-1-metilpirrolidin-3-il]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida (enantiômero 1) LC-EM [Método 3]: Rt = 1,24 min; EM (ESIpos): m/z = 460 [M+H]⁺.

(30% de teoria, 100% de pureza) Obtido por separação de enantiômeros de Exemplo 6-362 (49.5 mg) por HPLC preparativa em fase estacionária quiral. 6-364 6-(3,4-Dimetilfenil)-N-[3-(4-fluorofenil)-1-metilpirrolidin-3-il]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida (enantiômero 2) LC-EM [Método 3]: Rt = 1,23 min; EM (ESIpos): m/z = 460 [M+H]⁺.

(40% de teoria, 100% de pureza) Obtido por separação de enantiômeros de Exemplo 6-362 (49.5 mg) por HPLC preparativa em fase estacionária quiral. 6-365 3-Ciclopropil-6-(3-fluoro-4-metilfenil)-N-[3-(4-metoxifenil)-1-metilazetidin-3-il]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- LC-EM [Método 3]: Rt = 1,29 min; carboxamida EM (ESIpos): m/z = 502 [M+H]⁺.

(37% de teoria, 99% de pureza) Ácido 3-Ciclopropil-6-(3-fluoro-4-metilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 242A, 60,0 mg, 183 µmol); 3-(4-metoxifenil)-1-metilazetidin-3-amina (Intermediário 109A, 38,8 mg, 202 µmol); [a]

Exemplo Estrutura/nome IUPAC (produção, pureza) Dados analíticos materiais de partida/reagentes de acoplamento 6-366 3-Ciclopropil-6-(3-fluoro-4-metilfenil)-4-oxo-N-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxibutil]-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 1,76 min; (racemato) EM (ESIpos): m/z = 453 [M+H]⁺.

(53% de teoria, 100% de pureza) Ácido 3-Ciclopropil-6-(3-fluoro-4-metilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 242A, 75,0 mg, 229 µmol); 4-amino-1,1,1-trifluorobutan-2-ol (36,1 mg, 252 µmol); [a] 6-367 3-Ciclopropil-6-(3-fluoro-4-metilfenil)-4-oxo-N-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxibutil]-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 1,80 min; (enantiômero 1) EM (ESIpos): m/z = 453 [M+H]⁺.

(12% de teoria, 100% de pureza) Obtido por separação de enantiômeros de Exemplo 6-366 (49,0 mg) por HPLC preparativa em fase estacionária quiral. 6-368 3-Ciclopropil-6-(3-fluoro-4-metilfenil)-4-oxo-N-[4,4,4-trifluoro-3-hidroxibutil]-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 1,76 min; (enantiômero 2) EM (ESIpos): m/z = 453 [M+H]⁺.

(12% de teoria, 100% de pureza) Obtido por separação de enantiômeros de Exemplo 6-366 (49,0 mg) por HPLC preparativa em fase estacionária quiral. 6-369 3-Ciclopropil-N-[3,3-difluoro-2-hidroxipropil]-6-(3-fluoro-4-metilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 7]: Rt = 0,86 min; (racemato) EM (ESIpos): m/z = 421 [M+H]⁺.

(53% de teoria, 100% de pureza) Ácido 3-Ciclopropil-6-(3-fluoro-4-metilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 242A, 70,0 mg, 214 µmol); 3-amino-1,1-difluoropropan-2-ol — cloreto de hidrogênio (1/1) (47,3 mg, 321 µmol); [a] 6-370 3-Ciclopropil-N-[3,3-difluoro-2-hidroxipropil]-6-(3-fluoro-4-metilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 1,59 min; (enantiômero 1) EM (ESIpos): m/z = 421 [M+H]⁺.

(46% de teoria, 100% de pureza) Obtido por separação de enantiômeros de Exemplo-6-369 (35,8 mg) por HPLC preparativa em fase estacionária quiral.

Exemplo Estrutura/nome IUPAC (produção, pureza) Dados analíticos materiais de partida/reagentes de acoplamento 6-371 3-Ciclopropil-N-[3,3-difluoro-2-hidroxipropil]-6-(3-fluoro-4-metilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 1,59 min; (enantiômero 2) EM (ESIpos): m/z = 421 [M+H]⁺.

(49% de teoria, 100% de pureza) Obtido por separação de enantiômeros de Exemplo-6-369 (35,8 mg) por HPLC preparativa em fase estacionária quiral. 6-372 3-Ciclopropil-6-(3-fluoro-4-metilfenil)-N-[1-(4-fluorofenil)-2-hidroxietil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 1,80 min; (racemato) EM (ESIpos): m/z = 465 [M+H]⁺.

(24% de teoria, 95% de pureza) Ácido 3-Ciclopropil-6-(3-fluoro-4-metilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 242A, 90,0 mg, 275 µmol); 2-amino-2-(4-fluorofenil)etan-1-ol (46,9 mg, 302 µmol); [a] 6-373 3-Ciclopropil-6-(3-fluoro-4-metilfenil)-N-[1-(4-fluorofenil)-2-hidroxietil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 1,80 min; (enantiômero 1) EM (ESIpos): m/z = 465 [M+H]⁺.

(35% de teoria, 95% de pureza) Obtido por separação de enantiômeros de Exemplo 6-372 (24,8 mg) por HPLC preparativa em fase estacionária quiral. 6-374 3-Ciclopropil-6-(3-fluoro-4-metilfenil)-N-[1-(4-fluorofenil)-2-hidroxietil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 1,80 min; (enantiômero 2) EM (ESIpos): m/z = 465 [M+H]⁺.

(33% de teoria, 95% de pureza) Obtido por separação de enantiômeros de Exemplo 6-372 (24,8 mg) por HPLC preparativa em fase estacionária quiral.

Exemplo Estrutura/nome IUPAC (produção, pureza) Dados analíticos materiais de partida/reagentes de acoplamento 6-375 3-Ciclopropil-N-[(1S)-2,2-difluoro-1-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-6-(3-fluoro-4-metilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina- LC-EM [Método 3]: Rt = 2,01 min; 2-carboxamida EM (ESIpos): m/z = 515 [M+H]⁺.

(29% de teoria, 100% de pureza) Ácido 3-Ciclopropil-6-(3-fluoro-4-metilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 242A, 50,0 mg, 90% de pureza, 137 µmol); (3S)-3-amino-2,2-difluoro-3-(4-fluorofenil)propan-1-ol (Intermediário 265A, 32,5 mg, 95% de pureza, 150 µmol); [a] 6-376 3-Ciclopropil-6-(3-fluoro-4-metilfenil)-N-[(3S)-3-metil-1,1-dioxo-1lambda6-tiolan-3-il]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- LC-EM [Método 3]: Rt = 1,66 min; carboxamida (racemato) EM (ESIpos): m/z = 459 [M+H]⁺.

(34% de teoria, 100% de pureza) Ácido 3-Ciclopropil-6-(3-fluoro-4-metilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 242A, 75,0 mg, 229 µmol); cloridrato de 3-metiltetra-hidrothiofen-3-amina 1,1-dióxido (1:1) (46,8 mg, 252 µmol); [a] 6-377 3-Ciclopropil-6-(3-fluoro-4-metilfenil)-4-oxo-N-[3-(trifluorometil)oxetan-3-il]-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 7]: Rt = 0,99 min; EM (ESIpos): m/z = 451 [M+H]⁺.

(17% de teoria, 90% de pureza) Ácido 3-Ciclopropil-6-(3-fluoro-4-metilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 242A, 60,0 mg, 183 µmol); 3-(trifluorometil)oxetan-3-amina — cloreto de hidrogênio (1/1) (35,8 mg, 202 µmol); [a] 6-378 3-Ciclopropil-N-[(1R)-1-ciclopropiletil]-6-(3-fluoro-4-metilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 7]: Rt = 1,07 min; EM (ESIpos): m/z = 395 [M+H]⁺.

(35% de teoria, 100% de pureza) Ácido 3-Ciclopropil-6-(3-fluoro-4-metilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 242A 80,0 mg, 244 µmol); (1R)-1-ciclopropiletan-1-amina (31 µl, 290 µmol); [a] 6-379 3-Ciclopropil-N-{2-[ciclopropil(2,2-difluoroetil)amino]etil}-6-(3-fluoro-4-metilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- LC-EM [Método 3]: Rt = 2,10 min; carboxamida EM (ESIpos): m/z = 474 [M+H]⁺.

(41% de teoria, 100% de pureza) Ácido 3-Ciclopropil-6-(3-fluoro-4-metilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 242A, 80,0 mg, 244 µmol); N-ciclopropil-N-(2,2-difluoroetil)etano-1,2-diamina (48,2 mg, 293 µmol); [a]

Exemplo Estrutura/nome IUPAC (produção, pureza) Dados analíticos materiais de partida/reagentes de acoplamento 6-380 3-Ciclopropil-N-[(1S)-1-ciclopropiletil]-6-(3-fluoro-4-metilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 2,06 min; EM (ESIpos): m/z = 395 [M+H]⁺.

(15% de teoria, 100% de pureza) Ácido 3-Ciclopropil-6-(3-fluoro-4-metilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 242A, 150 mg, 458 µmol); (1S)-1-ciclopropiletan-1-amina (98 µl, 920 µmol); [a] 6-381 3-Ciclopropil-6-(3-fluoro-4-metilfenil)-N-[(4-fluorofenil)(1-hidroxiciclopropil)metil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- LC-EM [Método 3]: Rt = 1,98 min; carboxamida (racemato) EM (ESIpos): m/z = 491 [M+H]⁺.

(20% de teoria, 100% de pureza) Ácido 3-Ciclopropil-6-(3-fluoro-4-metilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 242A, 70,0 mg, 214 µmol); 1-[amino(4-fluorofenil)metil]ciclopropan-1-ol (42,6 mg, 235 µmol); [a] 6-382 3-Ciclopropil-6-(3-fluoro-4-metilfenil)-N-[(4-fluorofenil)(1-hidroxiciclopropil)metil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- LC-EM [Método 7]: Rt = 1,05 min; carboxamida (enantiômero 1) EM (ESIpos): m/z = 491 [M+H]⁺.

(22% de teoria, 100% de pureza) Obtido por separação de enantiômeros de Exemplo 6-381 (100 mg) por HPLC preparativa em fase estacionária quiral. 6-383 3-Ciclopropil-6-(3-fluoro-4-metilfenil)-N-[(4-fluorofenil)(1-hidroxiciclopropil)metil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- LC-EM [Método 7]: Rt = 1,05 min; carboxamida (enantiômero 2) EM (ESIpos): m/z = 491 [M+H]⁺.

(23% de teoria, 100% de pureza) Obtido por separação de enantiômeros de Exemplo 6-381 (100 mg) por HPLC preparativa em fase estacionária quiral. 6-384 3-Ciclopropil-N-{2-[ciclopropil(metil)amino]etil}-6-(3-fluoro-4-metilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 7]: Rt = 0,66 min; EM (ESIpos): m/z = 424 [M+H]⁺.

(36% de teoria, 100% de pureza) Ácido 3-Ciclopropil-6-(3-fluoro-4-metilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 242A, 80,0 mg, 244 µmol); N-ciclopropil-N-metiletano-1,2-diamina (33,5 mg, 293 µmol); [a]

Exemplo Estrutura/nome IUPAC (produção, pureza) Dados analíticos materiais de partida/reagentes de acoplamento 6-385 3-Ciclopropil-6-(3-fluoro-4-metilfenil)-N-[(1S)-2-hidróxi-2-metil-1-fenilpropil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 7]: Rt = 1,08 min; EM (ESIpos): m/z = 475 [M+H]⁺.

(19% de teoria, 96% de pureza) Ácido 3-Ciclopropil-6-(3-fluoro-4-metilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 242A, 76,9 mg, 235 µmol); (1S)-1-amino-2-metil-1-fenilpropan-2-ol (Intermediário 4A, 194 mg, 22% de pureza, 258 µmol); [a] 6-386 3-Ciclopropil-6-(3-fluoro-4-metilfenil)-4-oxo-N-[(1S,2S)-3,3,3-trifluoro-1-(4-fluorofenil)-2-hidroxipropil]-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]- LC-EM [Método 7]: Rt = 1,11 min; pirazina-2-carboxamida EM (ESIpos): m/z = 532 [M+H]⁺.

(27% de teoria, 99% de pureza) Ácido 3-Ciclopropil-6-(3-fluoro-4-metilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 242A, 50,0 mg, 153 µmol); (2S,3S)-3-amino-1,1,1-trifluoro-3-(4-fluorofenil)propan-2-ol (37,5 mg, 168 µmol); [a] 6-387 3-Ciclopropil-6-(3-fluoro-4-metilfenil)-4-oxo-N-[(1S,2R)-3,3,3-trifluoro-1-(4-fluorofenil)-2-hidroxipropil]-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]- LC-EM [Método 7]: Rt = 1,12 min; pirazina-2-carboxamida EM (ESIpos): m/z = 532 [M+H]⁺.

(33% de teoria, 99% de pureza) Ácido 3-Ciclopropil-6-(3-fluoro-4-metilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 242A, 50,0 mg, 153 µmol); (2R,3S)-3-amino-1,1,1-trifluoro-3-(4-fluorofenil)propan-2-ol (37,5 mg, 168 µmol); [a] 6-388 N-[1-Ciano-2-hidroxietil]-3-ciclopropil-6-(3-fluoro-4-metilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida (racemato) LC-EM [Método 3]: Rt = 1,53 min; EM (ESIpos): m/z = 395 [M+H]⁺.

(43% de teoria, 99% de pureza) Ácido 3-Ciclopropil-6-(3-fluoro-4-metilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 242A, 75,0 mg, 229 µmol); 2-amino-3-hidroxipropanonitrila — cloreto de hidrogênio (1/1) (30,9 mg, 252 µmol); [a] 6-389 3-Ciclopropil-6-(3-fluoro-4-metilfenil)-4-oxo-N-[1-(2,2,2-trifluoroetil)pirrolidin-3-il]-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 1,95 min; (racemato) EM (ESIpos): m/z = 477 [M+H]⁺.

(47% de teoria, 100% de pureza) Ácido 3-Ciclopropil-6-(3-fluoro-4-metilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 242A, 50,0 mg, 153 µmol); 1-(2,2,2-trifluoroetil)pirrolidin-3-amina (28,3 mg, 168 µmol); [a]

Exemplo Estrutura/nome IUPAC (produção, pureza) Dados analíticos materiais de partida/reagentes de acoplamento 6-390 3-Ciclopropil-6-(3-fluoro-4-metilfenil)-4-oxo-N-[1-(2,2,2-trifluoroetil)pirrolidin-3-il]-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 1,94 min; (enantiômero 1) EM (ESIpos): m/z = 478 [M+H]⁺.

(15% de teoria, 95% de pureza) Obtido por separação de enantiômeros de Exemplo 6-389 (31,7 mg) por HPLC preparativa em fase estacionária quiral. 6-391 3-Ciclopropil-6-(3-fluoro-4-metilfenil)-4-oxo-N-[1-(2,2,2-trifluoroetil)pirrolidin-3-il]-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 1,70 min; (enantiômero 2) EM (ESIpos): m/z = 478 [M+H]⁺.

(15% de teoria, 95% de pureza) Obtido por separação de enantiômeros de Exemplo 6-389 (31,7 mg) por HPLC preparativa em fase estacionária quiral. 6-392 3-Ciclopropil-6-(3-fluoro-4-metilfenil)-4-oxo-N-[1,1,1-trifluoro-3-hidroxipropan-2-il]-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 7]: Rt = 0,94 min; (racemato) EM (ESIpos): m/z = 439 [M+H]⁺ (63% de teoria, 98% de pureza) Ácido 3-Ciclopropil-6-(3-fluoro-4-metilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 242A, 90,0 mg, 275 µmol); 2-amino-3,3,3-trifluoropropan-1-ol — cloreto de hidrogênio (1/1) (50,1 mg, 302 µmol); [a] 6-393 3-Ciclopropil-6-(3-fluoro-4-metilfenil)-4-oxo-N-[(2S)-1,1,1-trifluoro-3-hidroxipropan-2-il]- 4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- LC-EM [Método 3]: Rt = 1,75 min; carboxamida EM (ESIpos): m/z = 439 [M+H]⁺.

(36% de teoria, 100% de pureza) Obtido por separação de enantiômeros de Exemplo 6-392 (72,0 mg) por HPLC preparativa em fase estacionária quiral. 6-394 3-Ciclopropil-6-(3-fluoro-4-metilfenil)-4-oxo-N-[1,1,1-trifluoro-3-hidróxi-3-metilbutan-2-il]-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- LC-EM [Método 7]: Rt = 1,03 min; carboxamida (racemato) EM (ESIpos): m/z = 467 [M+H]⁺.

(14% de teoria, 100% de pureza) Ácido 3-Ciclopropil-6-(3-fluoro-4-metilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 242A, 70,0 mg, 214 µmol); 3-amino-4,4,4-trifluoro-2-metilbutan-2-ol — cloreto de hidrogênio (1/1) (45,5 mg, 235 µmol); [a]

Exemplo Estrutura/nome IUPAC (produção, pureza) Dados analíticos materiais de partida/reagentes de acoplamento 6-395 N-[2-Amino-3,3,3-trifluoropropil]-3-ciclopropil-6-(3-fluoro-4-metilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 1,55 min; (racemato) EM (ESIpos): m/z = 438 [M+H]⁺.

(65% de teoria, 100% de pureza) Ácido 3-Ciclopropil-6-(3-fluoro-4-metilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 242 A, 90,0 mg, 275 µmol); 3,3,3-trifluoropropano-1,2-diamina — cloreto de hidrogênio (1/2) (60,8 mg, 302 µmol); [a] 6-396 N-[2-Amino-3,3,3-trifluoropropil]-3-ciclopropil-6-(3-fluoro-4-metilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 1,55 min; (enantiômero 1) EM (ESIpos): m/z = 438 [M+H]⁺.

(41% de teoria, 100% de pureza) Obtido por separação de enantiômeros de Exemplo 6-395 (74,6 mg) por HPLC preparativa em fase estacionária quiral. 6-397 N-[2-Amino-3,3,3-trifluoropropil]-3-ciclopropil-6-(3-fluoro-4-metilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 1,55 min; (enantiômero 2) EM (ESIpos): m/z = 438 [M+H]⁺.

(38% de teoria, 98% de pureza) Obtido por separação de enantiômeros de Exemplo 6-395 (74,6 mg) por HPLC preparativa em fase estacionária quiral. 6-398 3-Ciclopropil-6-(3-fluoro-4-metilfenil)-N-[(2S)-1-metoxipropan-2-il]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 1,84 min; EM (ESIpos): m/z = 399 [M+H]⁺.

(74% de teoria, 99% de pureza) Ácido 3-Ciclopropil-6-(3-fluoro-4-metilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 242A, 60,0 mg, 183 µmol); (2S)-1-metoxipropan-2-amina (18,0 mg, 202 µmol); [a] 6-399 3-Ciclopropil-6-(3-fluoro-4-metilfenil)-N-[(2R)-1-metoxipropan-2-il]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 1,84 min; EM (ESIpos): m/z = 399 [M+H]⁺.

(66% de teoria, 100% de pureza) Ácido 3-Ciclopropil-6-(3-fluoro-4-metilfenil)-4-oxo-4,5-di- hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 242A, 60,0 mg, 183 µmol); (2R)-1-metoxipropan-2-amina — cloreto de hidrogênio (1/1) (25,3 mg, 202 µmol); [a]

Exemplo Estrutura/nome IUPAC (produção, pureza) Dados analíticos materiais de partida/reagentes de acoplamento 6-400 3-Ciclopropil-N-[(1R)-2,2-difluoro-3-hidróxi-1-(6-metoxipiridin-3-il)propil]-6-(3-fluoro-4-metilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo-[1,5-a]- LC-EM [Método 3]: Rt = 1,85 min; pirazina-2-carboxamida EM (ESIpos): m/z = 528 [M+H]⁺.

(39% de teoria, 99% de pureza) Ácido 3-Ciclopropil-6-(3-fluoro-4-metilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 242A, 60,0 mg, 183 µmol); (3R)-3-amino-2,2-difluoro-3-(6-metoxipiridin-3-il)propan-1-ol (44,0 mg, 202 µmol); [a] 6-401 3-Ciclopropil-N-{2-[(2,2-difluoroetil)amino]etil}-6-(3-fluoro-4-metilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 1,13 min; EM (ESIpos): m/z = 434 [M+H]⁺.

(51% de teoria, 100% de pureza) Ácido 3-Ciclopropil-6-(3-fluoro-4-metilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 242A, 70,0 mg, 214 µmol); N-(2,2-difluoroetil)etano-1,2-diamina dicloridrato de (63,2 mg, 321 µmol); [a] 6-402 3-Ciclopropil-6-(3-fluoro-4-metilfenil)-N-[1-(4-fluorofenil)-2-hidróxi-2-metilpropil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- LC-EM [Método 7]: Rt = 1,06 min; carboxamida (racemato) EM (ESIpos): m/z = 493 [M+H]⁺.

(88% de teoria, 100% de pureza) Ácido 3-Ciclopropil-6-(3-fluoro-4-metilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 242A, 150 mg, 458 µmol); 1-amino-1-(4-fluorofenil)-2-metilpropan-2-ol (101 mg, 550 µmol); [a] 6-403 3-Ciclopropil-6-(3-fluoro-4-metilfenil)-4-oxo-N-[3,3,3-trifluoro-2-hidróxi-2-(trifluorometil)propil]-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- LC-EM [Método 3]: Rt = 2,10 min; carboxamida EM (ESIpos): m/z = 507 [M+H]⁺.

(33% de teoria, 100% de pureza) Ácido 3-Ciclopropil-6-(3-fluoro-4-metilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 242A, 60,0 mg, 183 µmol); 2-(aminometil)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol (39,7 mg, 202 µmol); [a] 6-404 3-Ciclopropil-N-[1-Etil-3-(trifluorometil)pirrolidin-3-il]-6-(3-fluoro-4-metilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 7]: Rt = 0,72 min; (racemato) EM (ESIpos): m/z = 492 [M+H]⁺.

(43% de teoria, 100% de pureza) Ácido 3-Ciclopropil-6-(3-fluoro-4-metilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 242A, 75,0 mg, 229 µmol); 1-etil-3-(trifluorometil)pirrolidin-3-amina — cloreto de hidrogênio (1/2) (64,3 mg, 252 µmol); [a]

Exemplo Estrutura/nome IUPAC (produção, pureza) Dados analíticos materiais de partida/reagentes de acoplamento 6-405 3-Ciclopropil-N-[1-Etil-3-(trifluorometil)pirrolidin-3-il]-6-(3-fluoro-4-metilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 7]: Rt = 0,75 min; (enantiômero 1) EM (ESIpos): m/z = 492 [M+H]⁺.

(21% de teoria, 100% de pureza) Obtido por separação de enantiômeros de Exemplo 6-405 (82,5 mg) por HPLC preparativa em fase estacionária quiral. 6-406 3-Ciclopropil-N-[1-Etil-3-(trifluorometil)pirrolidin-3-il]-6-(3-fluoro-4-metilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 7]: Rt = 0,74 min; (enantiômero 2) EM (ESIpos): m/z = 492 [M+H]⁺.

(22% de teoria, 100% de pureza) Obtido por separação de enantiômeros de Exemplo 6-405 (82,5 mg) por HPLC preparativa em fase estacionária quiral. 6-407 6-(3-Fluoro-4-metilfenil)-3-metil-4-oxo-N-[3,3,3-trifluoro-2-hidróxi-1-fenilpropil]-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 1,95 min; (mistura de estereoisômeros) EM (ESIpos): m/z = 489 [M+H]⁺.

(87% de teoria, 95% de pureza) Ácido 6-(3-Fluoro-4-metilfenil)-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 245 A, 70,0 mg, 232 µmol); (3-amino-1,1,1-trifluoro-3-fenilpropan-2-ol — cloreto de hidrogênio (1/1) (56,1 mg, 232 µmol); [a] 6-408 6-(3-Fluoro-4-metilfenil)-N-[(1R)-1-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 7]: Rt = 0,93 min; EM (ESIneg): m/z = 451 [M-H]⁻.

(73% de teoria, 95% de pureza) Ácido 6-(3-Fluoro-4-metilfenil)-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 245 A,60,0 mg, 199 µmol); (3R)-3-amino-3-(4-fluorofenil)propan-1-ol (37,1 mg, 219 µmol); [a] 6-409 6-(3-Fluoro-4-metilfenil)-3-metil-4-oxo-N-[3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida (racema- LC-EM [Método 3]: Rt = 1,66 min; to) EM (ESIpos): m/z = 413 [M+H]⁺.

(48% de teoria, 93% de pureza) Ácido 6-(3-Fluoro-4-metilfenil)-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 245A, 100 mg, 332 µmol); 3-amino-1,1,1-trifluoropropan-2-ol — cloreto de hidrogênio (1/1) (60,4 mg, 365 µmol); [a]

Exemplo Estrutura/nome IUPAC (produção, pureza) Dados analíticos materiais de partida/reagentes de acoplamento 6-410 6-(3-Fluoro-4-metilfenil)-3-metil-4-oxo-N-[3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida (enantiô- LC-EM [Método 3]: Rt = 1,67 min; mero 1) EM (ESIpos): m/z = 413 [M+H]⁺.

(33% de teoria, 98% de pureza) Obtido por separação de enantiômeros de Exemplo 6-409 (52,0 mg) por HPLC preparativa em fase estacionária quiral. 6-411 6-(3-Fluoro-4-metilfenil)-3-metil-4-oxo-N-[3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida (enantiô- LC-EM [Método 3]: Rt = 1,67 min; mero 1) EM (ESIpos): m/z = 413 [M+H]⁺.

(33% de teoria, 95% de pureza) Obtido por separação de enantiômeros de Exemplo 6-409 (52,0 mg) por HPLC preparativa em fase estacionária quiral. 6-412 N-[(1S)-2,2-difluoro-1-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-6-(3-fluoro-4-metilfenil)-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- LC-EM [Método 7]: Rt = 1,01 min; carboxamida EM (ESIpos): m/z = 489 [M+H]⁺.

(38% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(3-Fluoro-4-metilfenil)-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 245A, 50,0 mg, 166 µmol); (3S)-3-amino-2,2-difluoro-3-(4-fluorofenil)propan-1-ol (Intermediário 265A, 39,4 mg, 95% de pureza, 183 µmol); [a] 6-413 N-[(1S)-2,2-Difluoro-1-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-6-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- LC-EM [Método 27]: Rt = 1,32 carboxamida min; EM (ESIneg): m/z = 505 [M- H]⁻.

(54% de teoria, 98% de pureza) Ácido 6-(2,3-Difluoro-4-metilfenil)-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 249A, 50,0 mg, 157 µmol); (3S)-3-amino-2,2-difluoro-3-(4-fluorofenil)propan-1-(Intermediário 265A, 35,3 mg, 172 µmol); [a] 6-414 3-Ciclopropil-6-(3,4-diclorofenil)-N-[(2S)-1-hidroxipropan-2-il]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 1,60 min; EM (ESIpos): m/z = 421 [M+H]⁺.

(32% de teoria, 100% de pureza) Ácido 3-Ciclopropil-6-(3,4-diclorofenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo-[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 261A, 70,0 mg, 192 µmol); (2S)-2-aminopropan-1-ol (16 µl, 210 µmol); [a]

Exemplo Estrutura/nome IUPAC (produção, pureza) Dados analíticos materiais de partida/reagentes de acoplamento 6-415 3-Ciclopropil-6-(3,4-diclorofenil)-4-oxo-N-[3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida (racema- LC-EM [Método 3]: Rt = 1,91 min; to) EM (ESIpos): m/z = 475 [M+H]⁺.

(42% de teoria, 100% de pureza) Ácido 3-Ciclopropil-6-(3,4-diclorofenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 261A, 90,0 mg, 247 µmol); 3-amino-1,1,1-trifluoropropan-2-ol — cloreto de hidrogênio (1/1) (45,0 mg, 272 µmol); [a] 6-416 3-Ciclopropil-6-(3,4-diclorofenil)-4-oxo-N-[3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida (enanti- LC-EM [Método 3]: Rt = 1,90 min; ômero 1) EM (ESIpos): m/z = 475 [M+H]⁺.

(40% de teoria, 100% de pureza) Obtido por separação de enantiômeros de Exemplo 6-415 (40,5 mg) por HPLC preparativa em fase estacionária quiral. 6-417 3-Ciclopropil-6-(3,4-diclorofenil)-4-oxo-N-[3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida (enanti- LC-EM [Método 3]: Rt = 1,90 min; ômero 2) EM (ESIpos): m/z = 475 [M+H]⁺.

(38% de teoria, 100% de pureza) Obtido por separação de enantiômeros de Exemplo 6-415 (40,5 mg) por HPLC preparativa em fase estacionária quiral. 6-418 3-Ciclopropil-6-(3,4-diclorofenil)-4-oxo-N-[1,1,1-trifluoro-3-hidroxipropan-2-il]-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 1,86 min; (racemato) EM (ESIpos): m/z = 475 [M+H]⁺.

(54% de teoria, 100% de pureza) Ácido 3-Ciclopropil-6-(3,4-diclorofenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo-[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 261A, 90,0 mg, 247 µmol); 2-amino-3,3,3-trifluoropropan-1-ol — cloreto de hidrogênio (1/1) (45,0 mg, 272 µmol); [a] 6-419 3-Ciclopropil-6-(3,4-diclorofenil)-4-oxo-N-[1,1,1-trifluoro-3-hidroxipropan-2-il]-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 1,85 min; (enantiômero 1) EM (ESIpos): m/z = 475 [M+H]⁺.

(45% de teoria, 100% de pureza) Obtido por separação de enantiômeros de Exemplo-6-418 (52,6 mg) por HPLC preparativa em fase estacionária quiral.

Exemplo Estrutura/nome IUPAC (produção, pureza) Dados analíticos materiais de partida/reagentes de acoplamento 6-420 3-Ciclopropil-6-(3,4-diclorofenil)-4-oxo-N-[1,1,1-trifluoro-3-hidroxipropan-2-il]-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 1,86 min; (enantiômero 2) EM (ESIpos): m/z = 475 [M+H]⁺.

(44% de teoria, 100% de pureza) Obtido por separação de enantiômeros de Exemplo-6-418 (52,6 mg) por HPLC preparativa em fase estacionária quiral. 6-421 3-Ciclopropil-6-(3,4-diclorofenil)-N-[(1S)-2,2-difluoro-1-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- LC-EM [Método 3]: Rt = 2,11 min; carboxamida EM (ESIpos): m/z = 551 [M+H]⁺.

(67% de teoria, 100% de pureza) Ácido 3-Ciclopropil-6-(3,4-diclorofenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo-[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 261 A, 70,0 mg, 192 µmol); (3S)-3-amino-2,2-difluoro-3-(4-fluorofenil)propan-1-ol (Intermediário 265A,43,4 mg, 211 µmol); [a] 6-422 3-Ciclopropil-6-(3,4-diclorofenil)-N-[(4-fluorofenil)(1-hidroxiciclopropil)metil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 2,08 min; (racemato) EM (ESIpos): m/z = 527 [M+H]⁺.

(67% de teoria, 100% de pureza) Ácido 3-Ciclopropil-6-(3,4-diclorofenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 261A, 100 mg, 275 µmol); 1-[amino(4-fluorofenil)metil]ciclopropan-1-ol (54,7 mg, 302 µmol); [a] 6-423 3-Ciclopropil-6-(3,4-diclorofenil)-N-[(4-fluorofenil)(1-hidroxiciclopropil)metil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 2,08 min; (enantiômero 1) EM (ESIneg): m/z = 525 [M-H]⁻.

(15% de teoria, 99% de pureza) Obtido por separação de enantiômeros de Exemplo-6-422 (97,0 mg) por HPLC preparativa em fase estacionária quiral. 6-424 3-Ciclopropil-6-(3,4-diclorofenil)-N-[(4-fluorofenil)(1-hidroxiciclopropil)metil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 2,08 min; (enantiômero 2) EM (ESIneg): m/z = 525 [M-H]⁻.

(14% de teoria, 99% de pureza) Obtido por separação de enantiômeros de Exemplo-6-422 (97,0 mg) por HPLC preparativa em fase estacionária quiral.

Exemplo Estrutura/nome IUPAC (produção, pureza) Dados analíticos materiais de partida/reagentes de acoplamento 6-425 3-ciclopropil-6-(3,4-diclorofenil)-N-[(1R)-1-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 7]: Rt = 1,08 min; EM (ESIneg): m/z = 513 [M-H]⁻.

(53% de teoria, 100% de pureza) Ácido 3-Ciclopropil-6-(3,4-diclorofenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo-[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 261A, 70,0 mg, 192 µmol); (3R)-3-amino-3-(4-fluorofenil)propan-1-ol (35,8 mg, 211 µmol); [a] 6-426 3-Ciclopropil-6-(3,4-diclorofenil)-N-[(1R)-1-(6-metoxipiridin-3-il)etil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 2,20 min; EM (ESIpos): m/z = 498 [M+H]⁺.

(18% de teoria, 95% de pureza) Ácido 3-Ciclopropil-6-(3,4-diclorofenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo-[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 261A, 70,0 mg, 192 µmol); (1R)-1-(6-metoxipiridin-3-il)etan-1-amina (Intermediário 49, 35,1 mg, 231 µmol); [a] 6-427 3-Ciclopropil-6-(3,4-dimetilfenil)-N-[3-(4-metoxifenil)-1-metilazetidin-3-il]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 1,39 min; EM (ESIpos): m/z = 498 [M+H]⁺.

(25% de teoria, 100% de pureza) Ácido 3-Ciclopropil-6-(3,4-dimetilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 92A, 60,0 mg, 186 µmol); 3-(4-metoxifenil)-1-metilazetidin-3-amina (Intermediário 109A, 39,2 mg, 204 µmol); [a] 6-428 3-Ciclopropil-N-[3,3-difluoro-2-hidroxipropil]-6-(3,4-dimetilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida (racemato) LC-EM [Método 7]: Rt = 0,94 min; EM (ESIpos): m/z = 417 [M+H]⁺.

(49% de teoria, 100% de pureza) 3-Ciclopropil-6-(3,4-dimetilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo-[1,5-a]pirazina-2-carboxílico Ácido (Intermediário 92A, 90,0 mg, 278 µmol); 3-amino-1,1-difluoropropan-2-ol — cloreto de hidrogênio (1/1) (45,2 mg, 306 µmol); [a] 6-429 3-Ciclopropil-N-[3,3-difluoro-2-hidroxipropil]-6-(3,4-dimetilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida (enantiô- LC-EM [Método 3]: Rt = 1,71 min; mero 1) EM (ESIpos): m/z = 417 [M+H]⁺.

(39% de teoria, 100% de pureza) Obtido por separação de enantiômeros de Exemplo 6-428 (51,8 mg) por HPLC preparativa em fase estacionária quiral.

Exemplo Estrutura/nome IUPAC (produção, pureza) Dados analíticos materiais de partida/reagentes de acoplamento 6-430 3-Ciclopropil-N-[3,3-difluoro-2-hidroxipropil]-6-(3,4-dimetilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida (enantiô- LC-EM [Método 3]: Rt = 1,71 min; mero 2) EM (ESIpos): m/z = 417 [M+H]⁺.

(43% de teoria, 100% de pureza) Obtido por separação de enantiômeros de Exemplo 6-428 (51,8 mg) por HPLC preparativa em fase estacionária quiral. 6-431 N-[2-amino-3,3,3-trifluoropropil]-3-ciclopropil-6-(3,4-dimetilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida (racema- LC-EM [Método 7]: Rt = 0,88 min; to) EM (ESIpos): m/z = 434 [M+H]⁺.

(31% de teoria, 100% de pureza) Ácido 3-Ciclopropil-6-(3,4-dimetilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 92A, 90,0 mg, 278 µmol); 3,3,3-trifluoropropano-1,2-diamina — cloreto de hidrogênio (1/2) (61,5 mg, 306 µmol); [a] 6-432 N-[2-amino-3,3,3-trifluoropropil]-3-ciclopropil-6-(3,4-dimetilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida (enantiô- LC-EM [Método 3]: Rt = 1,63 min; mero 1) EM (ESIpos): m/z = 434 [M+H]⁺.

(18% de teoria, 95% de pureza) Obtido por separação de enantiômeros de Exemplo 6-431 ( por HPLC preparativa em fase estacionária quiral. 6-433 N-[2-amino-3,3,3-trifluoropropil]-3-ciclopropil-6-(3,4-dimetilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida (enantiô- LC-EM [Método 3]: Rt = 1,63 min; mero 2) EM (ESIpos): m/z = 434 [M+H]⁺.

(14% de teoria, 95% de pureza) Obtido por separação de enantiômeros de Exemplo 6-431 ( por HPLC preparativa em fase estacionária quiral. 6-434 3-Ciclopropil-6-(3,4-dimetilfenil)-4-oxo-N-[3,3,3-trifluoro-2-hidróxi-2-(trifluorometil)propil]-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- LC-EM [Método 3]: Rt = 2,17 min; carboxamida EM (ESIpos): m/z = 503 [M+H]⁺.

(37% de teoria, 99% de pureza) Ácido 3-Ciclopropil-6-(3,4-dimetilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 92A, 60,0 mg, 186 µmol); 2-(aminometil)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol (40,2 mg, 204 µmol); [a]

Exemplo Estrutura/nome IUPAC (produção, pureza) Dados analíticos materiais de partida/reagentes de acoplamento 6-435 3-Ciclopropil-6-(3,4-dimetilfenil)-4-oxo-N-[3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida (racema- LC-EM [Método 3]: Rt = 1,86 min; to) EM (ESIpos): m/z = 435 [M+H]⁺.

(33% de teoria, 100% de pureza) Ácido 3-Ciclopropil-6-(3,4-dimetilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 92 A, 150 mg, 464 µmol); 3-amino-1,1,1-trifluoropropan-2-ol (59,9 mg, 464 µmol); [a] 6-436 3-Ciclopropil-6-(3,4-dimetilfenil)-4-oxo-N-[3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida (enanti- LC-EM [Método 3]: Rt = 1,86 min; ômero 1) EM (ESIpos): m/z = 435 [M+H]⁺.

(35% de teoria, 100% de pureza) Obtido por separação de enantiômeros de Exemplo 6-435 (66,0 mg) por HPLC preparativa em fase estacionária quiral. 6-437 3-Ciclopropil-6-(3,4-dimetilfenil)-4-oxo-N-[3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida (enanti- LC-EM [Método 3]: Rt = 1,86 min; ômero 2) EM (ESIpos): m/z = 435 [M+H]⁺.

(35% de teoria, 100% de pureza) Obtido por separação de enantiômeros de Exemplo 6-435 (66,0 mg) por HPLC preparativa em fase estacionária quiral. 6-438 3-Ciclopropil-N-[(1R)-1-ciclopropiletil]-6-(3,4-dimetilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 7]: Rt = 1,11 min; EM (ESIpos): m/z = 391 [M+H]⁺.

(53% de teoria, 100% de pureza) Ácido 3-Ciclopropil-6-(3,4-dimetilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 92A, 70,0 mg, 216 µmol); (1R)-1-ciclopropiletan-1-amina (18,4 mg, 216 µmol); [a] 6-439 3-Ciclopropil-N-[(1S)-1-ciclopropiletil]-6-(3,4-dimetilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 2,15 min; EM (ESIpos): m/z = 391 [M+H]⁺.

(51% de teoria, 100% de pureza) Ácido 3-Ciclopropil-6-(3,4-dimetilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 92A, 70,0 mg, 216 µmol); (1S)-1-ciclopropiletan-1-amina (18,4 mg, 216 µmol); [a]

Exemplo Estrutura/nome IUPAC (produção, pureza) Dados analíticos materiais de partida/reagentes de acoplamento 6-440 3-Ciclopropil-6-(3,4-dimetilfenil)-N-[(1S)-1-(4-fluorofenil)-2-hidróxi-2-metilpropil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- LC-EM [Método 3]: Rt = 2,05 min; carboxamida EM (ESIpos): m/z = 489 [M+H]⁺.

(35% de teoria, 98% de pureza) Ácido 3-Ciclopropil-6-(3,4-dimetilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 92A, 100 mg, 309 µmol); (1S)-1-amino-1-(4-fluorofenil)-2-metilpropan-2-ol (Intermediário 36A, 62,3 mg, 340 µmol); [a] 6-441 3-Ciclopropil-6-(3,4-dimetilfenil)-N-[1-(4-fluorofenil)-2-(morfolin-4-il)etil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 1,62 min; (racemato) EM (ESIpos): m/z = 530 [M+H]⁺.

(36% de teoria, 100% de pureza) Ácido 3-Ciclopropil-6-(3,4-dimetilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 92A, 100 mg, 309 µmol); 1-(4-fluorofenil)-2-(morfolin-4-il)etan-1-amina (Intermediário 232A, 83,2 mg, 371 µmol); [a] 6-442 3-Ciclopropil-6-(3,4-dimetilfenil)-N-[1-(4-fluorofenil)-2-(morfolin-4-il)etil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 1,56 min; (enantiômero 1) EM (ESIpos): m/z = 530 [M+H]⁺.

(50% de teoria, 100% de pureza) Obtido por separação de enantiômeros de Exemplo 6-441 (54,9 mg) por HPLC preparativa em fase estacionária quiral. 6-443 3-Ciclopropil-6-(3,4-dimetilfenil)-N-[1-(4-fluorofenil)-2-(morfolin-4-il)etil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 1,56 min; (enantiômero 2) EM (ESIpos): m/z = 530 [M+H]⁺.

(56% de teoria, 100% de pureza) Obtido por separação de enantiômeros de Exemplo 6-441 (54,9 mg) por HPLC preparativa em fase estacionária quiral.

Exemplo Estrutura/nome IUPAC (produção, pureza) Dados analíticos materiais de partida/reagentes de acoplamento 6-444 3-Ciclopropil-N-[2-(dimetilamino)-1-(4-fluorofenil)etil]-6-(3,4-dimetilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 1,48 min; (racemato) EM (ESIpos): m/z = 488 [M+H]⁺.

(55% de teoria, 100% de pureza) Ácido 3-Ciclopropil-6-(3,4-dimetilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 92A, 100 mg, 309 µmol); 1-(4-fluorofenil)-N2,N2-dimetiletano-1,2-diamina (67,6 mg, 371 µmol); [a] 6-445 3-Ciclopropil-N-[2-(dimetilamino)-1-(4-fluorofenil)etil]-6-(3,4-dimetilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 1,47 min; (enantiômero 1) EM (ESIpos): m/z = 488 [M+H]⁺.

(31% de teoria, 100% de pureza) Obtido por separação de enantiômeros de Exemplo 6-444 (76,5 mg) por HPLC preparativa em fase estacionária quiral. 6-446 3-Ciclopropil-N-[2-(dimetilamino)-1-(4-fluorofenil)etil]-6-(3,4-dimetilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 1,49 min; (enantiômero 2) EM (ESIpos): m/z = 488 [M+H]⁺.

(31% de teoria, 100% de pureza) Obtido por separação de enantiômeros de Exemplo 6-444 (76,5 mg) por HPLC preparativa em fase estacionária quiral. 6-447 3-Ciclopropil-N-[1-ciclopropilpirrolidin-3-il]-6-(3,4-dimetilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida (racemato) LC-EM [Método 7]: Rt = 0,74 min; EM (ESIpos): m/z = 432 [M+H]⁺.

(36% de teoria, 100% de pureza) Ácido 3-Ciclopropil-6-(3,4-dimetilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 92A, 80,0 mg, 247 µmol); 1-ciclopropilpirrolidin-3-amina — cloreto de hidrogênio (1/2) (59,1 mg, 297 µmol); [a] 6-448 3-Ciclopropil-N-[1-ciclopropilpirrolidin-3-il]-6-(3,4-dimetilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida (enantiômero LC-EM [Método 7]: Rt = 0,69 min; 1) EM (ESIpos): m/z = 432 [M+H]⁺.

(45% de teoria, 100% de pureza) Obtido por separação de enantiômeros de Exemplo 6-447 (30,8 mg) por HPLC preparativa em fase estacionária quiral.

Exemplo Estrutura/nome IUPAC (produção, pureza) Dados analíticos materiais de partida/reagentes de acoplamento 6-449 3-Ciclopropil-N-[1-ciclopropilpirrolidin-3-il]-6-(3,4-dimetilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida (enantiômero LC-EM [Método 7]: Rt = 0,68 min; 2) EM (ESIpos): m/z = 432 [M+H]⁺.

(19% de teoria, 100% de pureza) Obtido por separação de enantiômeros de Exemplo 6-447 (30,8 mg) por HPLC preparativa em fase estacionária quiral. 6-450 3-Ciclopropil-6-(3,4-dimetilfenil)-N-[1-(morfolin-4-il)propan-2-il]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida (racemato) LC-EM [Método 3]: Rt = 1,25 min; EM (ESIpos): m/z = 450 [M+H]⁺.

(23% de teoria, 98% de pureza) Ácido 3-Ciclopropil-6-(3,4-dimetilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 92A, 100 mg, 309 µmol); 1-(morfolin-4-il)propan-2-amina (53,5 mg, 371 µmol); [a] 6-451 3-Ciclopropil-6-(3,4-dimetilfenil)-N-[1-(morfolin-4-il)propan-2-il]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida (enantiô- LC-EM [Método 3]: Rt = 1,23 min; mero 1) EM (ESIpos): m/z = 450 [M+H]⁺.

(36% de teoria, 100% de pureza) Obtido por separação de enantiômeros de Exemplo 6-450 (27,9 mg) por HPLC preparativa em fase estacionária quiral. 6-452 3-Ciclopropil-6-(3,4-dimetilfenil)-N-[1-(morfolin-4-il)propan-2-il]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida (enantiô- LC-EM [Método 3]: Rt = 1,23 min; mero 2) EM (ESIpos): m/z = 450 [M+H]⁺.

(39% de teoria, 100% de pureza) Obtido por separação de enantiômeros de Exemplo 6-450 (27,9 mg) por HPLC preparativa em fase estacionária quiral. 6-453 3-Ciclopropil-N-[1-(2,2-difluoroetil)pirrolidin-3-il]-6-(3,4-dimetilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida (mistura LC-EM [Método 7]: Rt = 0,72 min; de enantiômeros 9:1) EM (ESIpos): m/z = 456 [M+H]⁺.

(57% de teoria, 100% de pureza) Ácido 3-Ciclopropil-6-(3,4-dimetilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 92A, 100 mg, 309 µmol); 1-(2,2-difluoroetil)pirrolidin-3-amina (mistura de enantiômeros 9:1; 55,7 mg, 371 µmol); [a]

Exemplo Estrutura/nome IUPAC (produção, pureza) Dados analíticos materiais de partida/reagentes de acoplamento 6-454 3-Ciclopropil-N-[1-(2,2-difluoroetil)pirrolidin-3-il]-6-(3,4-dimetilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 1,38 min; (enantiômero 1) EM (ESIpos): m/z = 456 [M+H]⁺.

(7% de teoria, 100% de pureza) Obtidos por separação de mistura de enantiômeros de Exemplo 6-453 (67,5 mg) por HPLC preparativa em fase estacionária quiral. 6-455 3-Ciclopropil-N-[1-(2,2-difluoroetil)pirrolidin-3-il]-6-(3,4-dimetilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 1,37 min; (enantiômero 2) EM (ESIpos): m/z = 456 [M+H]⁺.

(61% de teoria, 100% de pureza) Obtidos por separação de mistura de enantiômeros de Exemplo 6-453 (67,5 mg) por HPLC preparativa em fase estacionária quiral. 6-456 3-Ciclopropil-N-{[(4R)-4-ciclopropil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il]metil}-6-(3,4-dimetilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- LC-EM [Método 3]: Rt = 1,57 min; carboxamida EM (ESIpos): m/z = 475 [M+H]⁺.

(9% de teoria, 100% de pureza) Ácido 3-Ciclopropil-6-(3,4-dimetilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo-[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 92A, 70,0 mg, 216 µmol); (5R)-5-(aminometil)-5-ciclopropilimidazolidina-2,4-diona (45,8 mg, 271 µmol); [a] 6-457 3-Ciclopropil-N-{[(4S)-4-ciclopropil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il]metil}-6-(3,4-dimetilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- LC-EM [Método 3]: Rt = 1,57 min; carboxamida EM (ESIpos): m/z = 475 [M+H]⁺.

(18% de teoria, 100% de pureza) Ácido 3-Ciclopropil-6-(3,4-dimetilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo-[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 92A, 70,0 mg, 216 µmol); (5S)-5-(aminometil)-5-ciclopropilimidazolidina-2,4-diona (45,8 mg, 271 µmol); [a]

Exemplo Estrutura/nome IUPAC (produção, pureza) Dados analíticos materiais de partida/reagentes de acoplamento 6-458 3-Ciclopropil-6-(3,4-dimetilfenil)-N-{2-hidróxi-2-metil-1-[4-(trifluorometil)fenil]propil}-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- LC-EM [Método 3]: Rt = 2,26 min; carboxamida (enantiômero 1) EM (ESIpos): m/z = 539 [M+H]⁺.

(55% de teoria, 100% de pureza) Ácido 3-Ciclopropil-6-(3,4-dimetilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 92A, 58,2 mg, 180 µmol); 1-amino-2-metil-1-[4-(trifluorometil)fenil]propan-2-ol (enantiômero simples, 42,0 mg, 180 µmol); [a] 6-459 3-Ciclopropil-6-(3,4-dimetilfenil)-N-{2-hidróxi-2-metil-1-[4-(trifluorometil)fenil]propil}-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- LC-EM [Método 7]: Rt = 1,18 min; carboxamida (enantiômero 2) EM (ESIpos): m/z = 539 [M+H]⁺.

(55% de teoria, 100% de pureza) Ácido 3-Ciclopropil-6-(3,4-dimetilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 92A, 58,2 mg, 180 µmol); 1-amino-2-metil-1-[4-(trifluorometil)fenil]propan-2-ol (enantiômero simples, 42,0 mg, 180 µmol); [a] 6-460 3-Ciclopropil-N-{2-[ciclopropil(2,2-difluoroetil)amino]etil}-6-(3,4-dimetilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 2,20 min; EM (ESIpos): m/z = 470 [M+H]⁺.

(47% de teoria, 100% de pureza) Ácido 3-Ciclopropil-6-(3,4-dimetilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo-[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 92 A, 70,0 mg, 216 µmol); N-ciclopropil-N-(2,2-difluoroetil)etano-1,2-diamina (42,7 mg, 260 µmol); [a] 6-461 3-Ciclopropil-6-(3,4-dimetilfenil)-4-oxo-N-[1-(2,2,2-trifluoroetil)pirrolidin-3-il]-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 7]: Rt = 1,05 min; (racemato) EM (ESIpos): m/z = 474 [M+H]⁺.

(50% de teoria, 100% de pureza) Ácido 3-Ciclopropil-6-(3,4-dimetilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 92A, 100 mg, 309 µmol); 1-(2,2,2-trifluoroetil)pirrolidin-3-amina (62,4 mg, 371 µmol); [a]

Exemplo Estrutura/nome IUPAC (produção, pureza) Dados analíticos materiais de partida/reagentes de acoplamento 6-462 3-Ciclopropil-6-(3,4-dimetilfenil)-4-oxo-N-[1-(2,2,2-trifluoroetil)pirrolidin-3-il]-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 2,02 min; (enantiômero 1) EM (ESIpos): m/z = 474 [M+H]⁺.

(42% de teoria, 100% de pureza) Obtido por separação de enantiômeros de Exemplo 6-461 (63,8 mg) por HPLC preparativa em fase estacionária quiral. 6-463 3-Ciclopropil-6-(3,4-dimetilfenil)-4-oxo-N-[1-(2,2,2-trifluoroetil)pirrolidin-3-il]-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 2,02 min; (enantiômero 2) EM (ESIpos): m/z = 474 [M+H]⁺.

(44% de teoria, 100% de pureza) Obtido por separação de enantiômeros de Exemplo 6-461 (63,8 mg) por HPLC preparativa em fase estacionária quiral. 6-464 3-Ciclopropil-6-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-6-il)-N-[3-(4-metoxifenil)-1-metilazetidin-3-il]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina- LC-EM [Método 3]: Rt = 1,21 min; 2-carboxamida EM (ESIpos): m/z = 528 [M+H]⁺.

(36% de teoria, 100% de pureza) Ácido 3-Ciclopropil-6-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-6-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 315A, 60,0 mg, 170 µmol); 3-(4-metoxifenil)-1-metilazetidin-3-amina (Intermediário 109A, 35,9 mg, 187 µmol); [a] 6-465 3-Ciclopropil-6-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-6-il)-4-oxo-N-[3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- LC-EM [Método 3]: Rt = 1,59 min; carboxamida (racemato) EM (ESIpos): m/z = 465 [M+H]⁺.

(38% de teoria, 100% de pureza) Ácido 3-Ciclopropil-6-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-6-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 315A, 150 mg, 425 µmol); 3-amino-1,1,1-trifluoropropan-2-ol — cloreto de hidrogênio (1/1) (105 mg, 637 µmol); [a] 6-466 3-Ciclopropil-6-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-6-il)-N-[(1S)-1-(4-fluorofenil)-2-hidróxi-2-metilpropil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]- LC-EM [Método 3]: Rt = 1,87 min; pirazina-2-carboxamida EM (ESIpos): m/z = 519 [M+H]⁺.

(38% de teoria, 97% de pureza) Ácido 3-Ciclopropil-6-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-6-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 315A, 70,0 mg, 198 µmol); (1S)-1-amino-1-(4-fluorofenil)-2-metilpropan-2-ol (Intermediário 36A, 39,9 mg, 218 µmol); [a]

Exemplo Estrutura/nome IUPAC (produção, pureza) Dados analíticos materiais de partida/reagentes de acoplamento 6-467 3-Ciclopropil-6-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-6-il)-N-[3-(4-fluorofenil)-1-metilazetidin-3-il]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- LC-EM [Método 3]: Rt = 1,21 min; carboxamida EM (ESIpos): m/z = 516 [M+H]⁺.

(46% de teoria, 100% de pureza) Ácido 3-Ciclopropil-6-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-6-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 315A, 70,0 mg, 198 µmol); 3-(4-fluorofenil)-1-metilazetidin-3-amina (Intermediário 46A, 39,3 mg, 218 µmol); [a] 6-468 3-Ciclopropil-6-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-6-il)-N-[(2S)-1-hidroxipropan-2-il]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carbox- LC-EM [Método 3]: Rt = 1,32 min; amida EM (ESIpos): m/z = 411 [M+H]⁺.

(42% de teoria, 98% de pureza) Ácido 3-Ciclopropil-6-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-6-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 315A, 70,0 mg, 198 µmol); (2S)-2-aminopropan-1-ol (22,3 mg, 297 µmol); [a] 6-469 3-Ciclopropil-6-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-6-il)-N-[(2R)-1-hidroxipropan-2-il]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- LC-EM [Método 3]: Rt = 1,32 min; carboxamida EM (ESIpos): m/z = 411 [M+H]⁺.

(48% de teoria, 98% de pureza) Ácido 3-Ciclopropil-6-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-6-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 315A, 70,0 mg, 198 µmol); (2R)-2-aminopropan-1-ol (22,3 mg, 297 µmol); [a] 6-470 6-(3,4-Diclorofenil)-N-[(1S)-1-(4-fluorofenil)-2-hidróxi-2-metilpropil]-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- LC-EM [Método 3]: Rt = 1,98 min; carboxamida EM (ESIpos): m/z = 557 [M+H]⁺.

(42% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(3,4-Diclorofenil)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 309A, 70,0 mg, 179 µmol); (1S)-1-amino-1-(4-fluorofenil)-2-metilpropan-2-ol (Intermediário 36A, 36,0 mg, 196 µmol); [a] 6-471 6-(4-cloro-3,5-difluorofenil)-3-ciclopropil-N-[3-(4-fluorofenil)-1-metilazetidin-3-il]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- LC-EM [Método 7]: Rt = 0,78 min; carboxamida EM (ESIpos): m/z = 528 [M+H]⁺.

(43% de teoria, 98% de pureza) Ácido 6-(4-cloro-3,5-difluorofenil)-3-ciclopropil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 272A, 70,0 mg, 191 µmol); 3-(4-fluorofenil)-1-metilazetidin-3-amina (Intermediário 46A, 41,4 mg, 230 µmol); [a]

Exemplo Estrutura/nome IUPAC (produção, pureza) Dados analíticos materiais de partida/reagentes de acoplamento 6-472 6-(4-cloro-3,5-difluorofenil)-3-ciclopropil-N-[(1S)-1-ciclopropiletil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 7]: Rt = 1,09 min; EM (ESIpos): m/z = 433 [M+H]⁺.

(54% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(4-cloro-3,5-difluorofenil)-3-ciclopropil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 272A, 70,0 mg, 191 µmol); (1S)-1-ciclopropiletan-1-amina (19,6 mg, 230 µmol); [a] 6-473 6-(4-cloro-3,5-difluorofenil)-3-ciclopropil-N-[(1R)-1-ciclopropiletil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 7]: Rt = 1,09 min; EM (ESIpos): m/z = 433 [M+H]⁺.

(42% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(4-cloro-3,5-difluorofenil)-3-ciclopropil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 272A, 70,0 mg, 191 µmol); (1R)-1-ciclopropiletan-1-amina (19,6 mg, 230 µmol); [a] 6-474 6-(4-cloro-3,5-difluorofenil)-3-ciclopropil-N-[(1S)-2,2-difluoro-1-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]- LC-EM [Método 3]: Rt = 2,05 min; pirazina-2-carboxamida EM (ESIneg): m/z = 551 [M-H]⁻.

(36% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(4-cloro-3,5-difluorofenil)-3-ciclopropil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 272A, 250 mg, 684 µmol); (3S)-3-amino-2,2-difluoro-3-(4-fluorofenil)propan-1-ol (Intermediário 265A,168 mg, 820 µmol); [a] 6-475 6-(4-cloro-3,5-difluorofenil)-3-ciclopropil-N-[(1S)-1-(4-fluorofenil)-2-hidróxi-2-metilpropil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- LC-EM [Método 3]: Rt = 2,17 min; carboxamida EM (ESIpos): m/z = 531 [M+H]⁺.

(38% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(4-cloro-3,5-difluorofenil)-3-ciclopropil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 272A, 100 mg, 273 µmol); (1S)-1-amino-1-(4-fluorofenil)-2-metilpropan-2-ol — cloreto de hidrogênio (1/1) (72,1 mg, 328 µmol); [a] 6-476 6-(4-cloro-3-metilfenil)-N-[(1R)-1-ciclopropiletil]-4-oxo-3-(pentafluoroetil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 2,23 min; EM (ESIpos): m/z = 489 [M+H]⁺.

(55% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(4-cloro-3-metilfenil)-4-oxo-3-(pentafluoroetil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 294A, 70,0 mg, 166 µmol); (1R)-1-ciclopropiletan-1-amina (17,0 mg, 199 µmol); [a]

Exemplo Estrutura/nome IUPAC (produção, pureza) Dados analíticos materiais de partida/reagentes de acoplamento 6-477 6-(4-cloro-3-metilfenil)-N-[(1S)-2,2-difluoro-1-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-oxo-3-(pentafluoroetil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]- LC-EM [Método 3]: Rt = 2,04 min; pirazina-2-carboxamida EM (ESIneg): m/z = 607 [M-H]⁻.

(47% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(4-cloro-3-metilfenil)-4-oxo-3-(pentafluoroetil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 294A, 70,0 mg, 166 µmol); (3S)-3-amino-2,2-difluoro-3-(4-fluorofenil)propan-1-ol (Intermediário 265A, 40,9 mg, 199 µmol); [a] 6-478 6-(4-cloro-3-metilfenil)-N-[(1S)-1-ciclopropiletil]-4-oxo-3-(pentafluoroetil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 2,19 min; EM (ESIpos): m/z = 489 [M+H]⁺.

(67% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(4-cloro-3-metilfenil)-4-oxo-3-(pentafluoroetil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 294A, 70,0 mg, 166 µmol); (1S)-1-ciclopropiletan-1-amina (17,0 mg, 199 µmol); [a] 6-479 N-[(2R)-butan-2-il]-6-(4-cloro-3-metilfenil)-4-oxo-3-(pentafluoroetil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 2,16 min; EM (ESIpos): m/z = 477 [M+H]⁺.

(61% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(4-cloro-3-metilfenil)-4-oxo-3-(pentafluoroetil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 294A, 70,0 mg, 166 µmol); (2R)-butan-2-amina (14,6 mg, 199 µmol); [a] 6-480 6-(4-cloro-3-metilfenil)-N-[3-(4-fluorofenil)-1-metilazetidin-3-il]-4-oxo-3-(pentafluoroetil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- LC-EM [Método 7]: Rt = 0,80 min; carboxamida EM (ESIpos): m/z = 584 [M+H]⁺.

(57% de teoria, 100% de pureza) 6-(4-cloro-3-metilfenil)-4-oxo-3-(pentafluoroetil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico Ácido (Intermediário 294A, 70,0 mg, 166 µmol); 3-(4-fluorofenil)-1-metilazetidin-3-amina (Intermediário 46A, 35,9 mg, 199 µmol); [a]

Exemplo Estrutura/nome IUPAC (produção, pureza) Dados analíticos materiais de partida/reagentes de acoplamento 6-481 6-(4-cloro-3-metoxifenil)-3-ciclopropil-N-[(1S)-1-ciclopropiletil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 2,06 min; EM (ESIpos): m/z = 427 [M+H]⁺.

(48% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(4-cloro-3-metoxifenil)-3-ciclopropil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 279A, 70,0 mg, 195 µmol); (1S)-1-ciclopropiletan-1-amina (19,9 mg, 233 µmol); [a] 6-482 6-(4-cloro-3-metoxifenil)-3-ciclopropil-N-[(1R)-1-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- LC-EM [Método 3]: Rt = 1,85 min; carboxamida EM (ESIneg): m/z = 509 [M-H]⁻.

(60% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(4-cloro-3-metoxifenil)-3-ciclopropil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 279A, 70,0 mg, 195 µmol); (3R)-3-amino-3-(4-fluorofenil)propan-1-ol (39.5 mg, 233 µmol); [a] 6-483 6-(4-cloro-3-metoxifenil)-3-ciclopropil-N-[(1R)-1-ciclopropiletil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 2,06 min; EM (ESIpos): m/z = 427 [M+H]⁺.

(60% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(4-cloro-3-metoxifenil)-3-ciclopropil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 279A, 70,0 mg, 195 µmol); (1R)-1-ciclopropiletan-1-amina (19,9 mg, 233 µmol); [a] 6-484 6-(4-cloro-3-metoxifenil)-3-ciclopropil-N-[(1S)-1-(4-fluorofenil)-2-hidróxi-2-metilpropil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- LC-EM [Método 3]: Rt = 2,03 min; carboxamida EM (ESIneg): m/z = 523 [M-H]⁻.

(54% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(4-cloro-3-metoxifenil)-3-ciclopropil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 279A, 70,0 mg, 195 µmol);(1S)-1-amino-1-(4-fluorofenil)-2-metilpropan-2-ol (Intermediário 36A, 42,8 mg, 233 µmol); [a] 6-485 6-(4-cloro-3-metoxifenil)-3-ciclopropil-N-[3-(4-fluorofenil)-1-metilazetidin-3-il]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- LC-EM [Método 3]: Rt = 1,37 min; carboxamida EM (ESIpos): m/z = 522 [M+H]⁺.

(55% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(4-cloro-3-metoxifenil)-3-ciclopropil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 279A, 70,0 mg, 195 µmol); 3-(4-fluorofenil)-1-metilazetidin-3-amina (Intermediário 46A, 42,1 mg, 233 µmol), [a]

Exemplo Estrutura/nome IUPAC (produção, pureza) Dados analíticos materiais de partida/reagentes de acoplamento 6-486 6-(4-cloro-3-metoxifenil)-3-ciclopropil-N-[(1S)-2,2-difluoro-1-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina- LC-EM [Método 3]: Rt = 2,01 min; EM (ESIneg): m/z = 545 [M-H]⁻.

2-carboxamida (64% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(4-cloro-3-metoxifenil)-3-ciclopropil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 279A, 70,0 mg, 195 µmol); (3S)-3-amino-2,2-difluoro-3-(4-fluorofenil)propan-1-ol (Intermediário 265A, 47,9 mg, 233 µmol); [a] 6-487 6-(3-cloro-4-metilfenil)-N-[(1S)-2,2-difluoro-1-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-oxo-3-(pentafluoroetil)-4,5-di-hidropirazolo-[1,5-a]- LC-EM [Método 7]: Rt = 1,05 min; pirazina-2-carboxamida EM (ESIpos): m/z = 609 [M+H]⁺.

(57% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(3-cloro-4-metilfenil)-4-oxo-3-(pentafluoroetil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 285A, 70,0 mg, 166 µmol); (3S)-3-amino-2,2-difluoro-3-(4-fluorofenil)propan-1-ol (Intermediário 265A, 40,9 mg, 199 µmol); [a] 6-488 6-(3-cloro-4-metilfenil)-N-[(1S)-1-(4-fluorofenil)-2-hidróxi-2-metilpropil]-4-oxo-3-(pentafluoroetil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- LC-EM [Método 3]: Rt = 2,16 min; carboxamida EM (ESIpos): m/z = 587 [M+H]⁺.

(37% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(3-cloro-4-metilfenil)-4-oxo-3-(pentafluoroetil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 288A,70,0 mg, 166 µmol); (1S)-1-amino-1-(4-fluorofenil)-2-metilpropan-2-ol — cloreto de hidrogênio (1/1) (43,8 mg, 199 µmol); [a] 6-489 N-[(1S)-2,2-Difluoro-1-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-6-(3,4-dimetilfenil)-4-oxo-3-(pentafluoroetil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina- LC-EM [Método 7]: Rt = 1,04 min; 2-carboxamida EM (ESIpos): m/z = 589 [M+H]⁺.

(48% de teoria, 99% de pureza) Ácido 6-(3,4-Dimetilfenil)-4-oxo-3-(pentafluoroetil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 291A, 70,0 mg, 174 µmol); (3S)-3-amino-2,2-difluoro-3-(4-fluorofenil)propan-1-ol (Intermediário 265A, 42,9 mg, 209 µmol); [a]

Exemplo Estrutura/nome IUPAC (produção, pureza) Dados analíticos materiais de partida/reagentes de acoplamento 6-490 6-(3,4-Dimetilfenil)-N-[(1S)-1-(4-fluorofenil)-2-hidróxi-2-metilpropil]-4-oxo-3-(pentafluoroetil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- LC-EM [Método 7]: Rt = 1,06 min; carboxamida EM (ESIpos): m/z = 567 [M+H]⁺.

(43% de teoria, 95% de pureza) Ácido 6-(3,4-Dimetilfenil)-4-oxo-3-(pentafluoroetil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 291A, 70,0 mg, 174 µmol); (1S)-1-amino-1-(4-fluorofenil)-2-metilpropan-2-ol — cloreto de hidrogênio (1/1) (Intermediário 265A, 46,0 mg, 209 µmol); [a] 6-491 N-[(1S)-2,2-Difluoro-1-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-6-(3-fluoro-4-metilfenil)-4-oxo-3-(pentafluoroetil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]- LC-EM [Método 3]: Rt = 2,05 min; pirazina-2-carboxamida EM (ESIpos): m/z = 593 [M+H]⁺.

(48% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(3-Fluoro-4-metilfenil)-4-oxo-3-(pentafluoroetil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 288A, 70,0 mg, 173 µmol); (3S)-3-amino-2,2-difluoro-3-(4-fluorofenil)propan-1-ol (Intermediário 265A, 42,5 mg, 207 µmol); [a] 6-492 6-(3-Fluoro-4-metilfenil)-N-[(1S)-1-(4-fluorofenil)-2-hidróxi-2-metilpropil]-4-oxo-3-(pentafluoroetil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina- LC-EM [Método 3]: Rt = 1,98 min; 2-carboxamida EM (ESIpos): m/z = 571 [M+H]⁺.

(27% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(3-Fluoro-4-metilfenil)-4-oxo-3-(pentafluoroetil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 288A, 70,0 mg, 173 µmol); (1S)-1-amino-1-(4-fluorofenil)-2-metilpropan-2-ol — cloreto de hidrogênio (1/1) (45,5 mg, 207 µmol); [a] 6-493 6-(4-cloro-3-fluorofenil)-N-[(1S)-1-(4-fluorofenil)-2-hidróxi-2-metilpropil]-4-oxo-3-(pentafluoroetil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina- LC-EM [Método 7]: Rt = 1,03 min; 2-carboxamida EM (ESIpos): m/z = 591 [M+H]⁺.

(63% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(4-cloro-3-fluorofenil)-4-oxo-3-(pentafluoroetil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 297A, 70,0 mg, 164 µmol); (1S)-1-amino-1-(4-fluorofenil)-2-metilpropan-2-ol — cloreto de hidrogênio (1/1) (54,2 mg, 247 µmol); [a]

Exemplo Estrutura/nome IUPAC (produção, pureza) Dados analíticos materiais de partida/reagentes de acoplamento 6-494 6-(4-cloro-3-fluorofenil)-N-[(1S)-1-ciclopropiletil]-4-oxo-3-(pentafluoroetil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 2,02 min; EM (ESIpos): m/z = 493 [M+H]⁺.

(20% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(4-cloro-3-fluorofenil)-4-oxo-3-(pentafluoroetil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 297A, 70,0 mg, 164 µmol); (1S)-1-ciclopropiletan-1-amina (16,8 mg, 197 µmol); [a] 6-495 N-[(1S)-2-metóxi-1-feniletil]-6-(naftalen-2-il)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 2,03 min; EM (ESIpos): m/z = 505 [M-H]-.

(44% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(Naftalen-2-il)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 35A, 100 mg, 268 µmol); (1S)-2-metóxi-1-feniletan-1-amina (44 µl, 290 µmol); [e] 6-496 N-[(1-Etil-3-metil-1H-pirazol-4-il)metil]-6-(naftalen-2-il)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 1,68 min; EM (ESIpos): m/z = 495 [M+H]⁺.

(28% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(Naftalen-2-il)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 35A, 100 mg, 268 µmol); 1-(1-etil-3-metil-1H-pirazol-4-il)metanamina (41,0 mg, 295 µmol); [a] 6-497 Ácido fórmico—N-[1-Etil-3-(trifluorometil)pirrolidin-3-il]-6-(naftalen-2-il)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- LC-EM [Método 3]: Rt = 1,30 min; carboxamida (1/1) (racemato) EM (ESIpos): m/z = 538 [M+H]⁺.

(20% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(Naftalen-2-il)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 35A, 75,0 mg, 88% de pureza, 177 µmol); 1-etil-3-(trifluorometil)pirrolidin-3-amina — cloreto de hidrogênio (1/2) (49,6 mg, 194 µmol); [a] 6-498 6-(Naftalen-2-il)-4-oxo-N-[1,1,1-trifluoro-3-hidróxi-2-(hidroxilmetil)propan-2-il]-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- LC-EM [Método 3]: Rt = 1,65 min; carboxamida EM (ESIpos): m/z = 515 [M+H]⁺.

(19% de teoria, 90% de pureza) Ácido 6-(Naftalen-2-il)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 35A, 60,0 mg, 88% de pureza, 141 µmol); 2-amino-2-(trifluorometil)propano-1,3-diol (24,8 mg, 156 µmol); [a]

Exemplo Estrutura/nome IUPAC (produção, pureza) Dados analíticos materiais de partida/reagentes de acoplamento 6-499 N-[1-Ciclopropilpirrolidin-3-il]-6-(naftalen-2-il)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida (racemato) LC-EM [Método 3]: Rt = 1,20 min; EM (ESIpos): m/z = 482 [M+H]⁺.

(47% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(Naftalen-2-il)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 35A, 80,0 mg, 91% de pureza, 195 µmol); 1-ciclopropilpirrolidin-3-amina — cloreto de hidrogênio (1/2) (46,6 mg, 234 µmol); [a] 6-500 N-[1-Ciclopropilpirrolidin-3-il]-6-(naftalen-2-il)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida (enantiôme- LC-EM [Método 3]: Rt = 1,18 min; ro 1) EM (ESIpos): m/z = 482 [M+H]⁺.

(41% de teoria, 100% de pureza) Obtido por separação de enantiômeros de Exemplo 6-499 (38,0 mg) por HPLC preparativa em fase estacionária quiral. 6-501 N-[1-Ciclopropilpirrolidin-3-il]-6-(naftalen-2-il)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida (enantiôme- LC-EM [Método 3]: Rt = 1,20 min; ro 2) EM (ESIpos): m/z = 482 [M+H]⁺.

(22% de teoria, 100% de pureza) Obtido por separação de enantiômeros de Exemplo 6-499 (38,0 mg) por HPLC preparativa em fase estacionária quiral. 6-502 N-{2-Hidróxi-2-metil-1-[4-(trifluorometil)fenil]propil}-6-(naftalen-2-il)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- LC-EM [Método 7]: Rt = 1,11 min; carboxamida (enantiômero simples) EM (ESIpos): m/z = 589 [M+H]⁺.

(8% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(Naftalen-2-il)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 35A, 58,2 mg, 156 µmol); 1-amino-2-metil-1-[4-(trifluorometil)fenil]propan-2-ol (enantiômero simples, 36,4 mg, 156 µmol); [a] 6-503 N-[1-(4-fluorofenil)-2-(morfolin-4-il)etil]-6-(naftalen-2-il)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 1,54 min; (racemato) EM (ESIpos): m/z = 580 [M+H]⁺.

(51% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(Naftalen-2-il)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 35A,100 mg, 268 µmol); 1-(4-fluorofenil)-2-(morfolin-4-il)etan-1-amina (Intermediário 232A, 66,1 mg, 295 µmol); [a]

Exemplo Estrutura/nome IUPAC (produção, pureza) Dados analíticos materiais de partida/reagentes de acoplamento 6-504 N-[1-(4-fluorofenil)-2-(morfolin-4-il)etil]-6-(naftalen-2-il)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 1,52 min; (enantiômero 1) EM (ESIpos): m/z = 580 [M+H]⁺.

(20% de teoria, 100% de pureza) Obtido por separação de enantiômeros de Exemplo 6-503 (69,8 mg) por HPLC preparativa em fase estacionária quiral. 6-505 N-[1-(4-fluorofenil)-2-(morfolin-4-il)etil]-6-(naftalen-2-il)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 1,53 min; (enantiômero 2) EM (ESIpos): m/z = 580 [M+H]⁺.

(11% de teoria, 100% de pureza) Obtido por separação de enantiômeros de Exemplo 6-503 (69,8 mg) por HPLC preparativa em fase estacionária quiral. 6-506 N-[2-(Dimetilamino)-1-(4-fluorofenil)etil]-6-(naftalen-2-il)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 1,43 min; (racemato) EM (ESIpos): m/z = 538 [M+H]⁺.

(45% de teoria, 100% de pureza) 6-(Naftalen-2-il)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico Ácido (Intermediário 35A, 100 mg, 268 µmol); 1-(4-fluorofenil)-N2,N2-dimetiletano-1,2-diamina (53,7 mg, 295 µmol); [a] 6-507 N-[2-(Dimetilamino)-1-(4-fluorofenil)etil]-6-(naftalen-2-il)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 7]: Rt = 0,78 min; (enantiômero 1) EM (ESIpos): m/z = 538 [M+H]⁺.

(35% de teoria, 95% de pureza) Obtido por separação de enantiômeros de Exemplo 6-506 (21,0 mg) por HPLC preparativa em fase estacionária quiral.

Exemplo Estrutura/nome IUPAC (produção, pureza) Dados analíticos materiais de partida/reagentes de acoplamento 6-508 N-[2-(Dimetilamino)-1-(4-fluorofenil)etil]-6-(naftalen-2-il)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 7]: Rt = 0,77 min; (enantiômero 2) EM (ESIpos): m/z = 538 [M+H]⁺.

(39% de teoria, 95% de pureza) Obtido por separação de enantiômeros de Exemplo 6-506 (21,0 mg) por HPLC preparativa em fase estacionária quiral. 6-509 N-[(1S)-2-(3-Fluoroazetidin-1-il)-1-(4-fluorofenil)etil]-6-(naftalen-2-il)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ carboxamida [ppm] = 12,24 (br s, 1H), 9,21 (d, 1H), 8,41 (d, 2H), 8,12-7,95 (m, 3H), 7,91 (d, 1H), 7,62 (dd, 2H), 7,45 (dd, 2H), 7,28-7,12 (m, 2H), 5,40-4,87 (m, 1H), 3,67-3,38 (m, 2H), 3,30-3,05 (m, 2H), 2,95-2,68 (m, 2H).

(59% de teoria, 99% de pureza) Ácido 6-(Naftalen-2-il)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 35A, 100,0mg, 88% de pureza, 236 µmol); (1S)-2-(3-fluoroazetidin-1-il)-1-(4-fluorofenil)etan-1-amina — cloreto de hidrogênio (1/1) (97,7 mg, 90% de pureza, 354 µmol); [b] 6-510 N-[3-(4-Fluorofenil)-1-metilpirrolidin-3-il]-6-(naftalen-2-il)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 1,39 min; (racemato) EM (ESIpos): m/z = 550 [M+H]⁺.

(17% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(Naftalen-2-il)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 35A, 100 mg, 241 µmol); 3-(4-fluorofenil)-1-metilpirrolidin-3-amina (93,7 mg, 482 µmol); [a] 6-511 N-[(2R)-Butan-2-il]-6-(naftalen-2-il)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 1,95 min; EM (ESIpos): m/z = 429 [M+H]⁺.

(36% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(Naftalen-2-il)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 35A, 70,0 mg, 188 µmol);(2R)-butan-2-amina (13,7 mg, 188 µmol); [a]

Exemplo Estrutura/nome IUPAC (produção, pureza) Dados analíticos materiais de partida/reagentes de acoplamento 6-512 N-[(2R)-3-Metilbutan-2-il]-6-(naftalen-2-il)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 2,02 min; EM (ESIpos): m/z = 443 [M+H]⁺.

(63% de teoria, 98% de pureza) Ácido 6-(Naftalen-2-il)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 35A, 70,0 mg, 188 µmol); (2R)-3-metilbutan-2-amina (16,3 mg, 188 µmol); [a] 6-513 N-[(1S)-1-Ciclopropil-2-(3-fluoroazetidin-1-il)etil]-6-(naftalen-2-il)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ carboxamida [ppm] = 12,18 (d, 1H), 8.61 (d, 1H), 8,49-8,34 (m, 2H), 8,11-7,88 (m, 4H), 7,67-7,58 (m, 2H), 5,39- 4,95 (m, 1H), 3,72-3,53 (m, 2H), 3,50-3,36 (m, 1H), 3,30-2,96 (m, 2H), 2,82-2,54 (m, 2H), 1,04-0,80 (m, 1H), 0,52-0,19 (m, 4H).

(41% de teoria, 99% de pureza) Ácido 6-(Naftalen-2-il)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 35A, 100 mg, 88% de pureza, 236 µmol); (1S)-1-ciclopropil-2-(3-fluoroazetidin-1-il)etan-1-amina — cloreto de hidrogênio (1/1) (86,1 mg, 80% de pureza, 354 µmol); [b] 6-514 N-[(2S)-1-(3-Fluoroazetidin-1-il)propan-2-il]-6-(naftalen-2-il)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ carboxamida [ppm] = 12,26 (br s, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,47-8,31 (m, 2H), 8,12-7,88 (m, 4H), 7,67-7,58 (m, 1H), 7,74- 7,55 (m, 1H), 5,43-4,97 (m, 1H), 4,10-3,80 (m, 1H), 3,75-3,47 (m, 2H), 3,24-2,95 (m, 2H), 2,64-2,54 (m, 2H), 1,12 (d, 3H). (30% de teoria, 99% de pureza) Ácido 6-(Naftalen-2-il)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 35A, 100 mg, 88% de pureza, 236 µmol); (2S)-1-(3-fluoroazetidin-1-il)propan-2-amina — cloreto de hidrogênio (1/2) (90,7 mg, 80% de pureza, 354 µmol); [b] 6-515 N-[(2S)-1-Metoxipropan-2-il]-6-(naftalen-2-il)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 1,80 min; EM (ESIpos): m/z = 445 [M+H]⁺.

(32% de teoria, 95% de pureza) Ácido 6-(Naftalen-2-il)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 35A, 50,0 mg, 88% de pureza, 118 µmol); (2S)-1-metoxipropan-2-amina (10,5 mg, 118 µmol); [a] 6-516 N-[(2R)-1-Metoxipropan-2-il]-6-(naftalen-2-il)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 1,80 min; EM (ESIpos): m/z = 445 [M+H]⁺.

(41% de teoria, 95% de pureza) Ácido 6-(Naftalen-2-il)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 35A, 50,0 mg, 88% de pureza, 118 µmol); (2R)-1-metoxipropan-2-amina — cloreto de hidrogênio (1/1) (14,8 mg, 118 µmol); [a]

Exemplo Estrutura/nome IUPAC (produção, pureza) Dados analíticos materiais de partida/reagentes de acoplamento 6-517 N-{2-[Ciclopropil(metil)amino]etil}-6-(naftalen-2-il)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 1,19 min; EM (ESIpos): m/z = 470 [M+H]⁺.

(43% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(Naftalen-2-il)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 35A, 80,0 mg, 91% de pureza, 195 µmol); N-ciclopropil-N-metiletano-1,2-diamina (26,7 mg, 234 µmol); [a] 6-518 N-[1-(2,2-Difluoroetil)pirrolidin-3-il]-6-(naftalen-2-il)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 1,34 min; (mistura de enantiômeros 9:1) EM (ESIpos): m/z = 506 [M+H]⁺.

(42% de teoria, 98% de pureza) Ácido 6-(Naftalen-2-il)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 35A, 80,0 mg, 91% de pureza, 195 µmol); 1-(2,2-difluoroetil)pirrolidin-3-amina (mistura de enantiômeros 9:1; 35,1 mg, 234 µmol); [a] 6-519 N-[1-(2,2-Difluoroetil)pirrolidin-3-il]-6-(naftalen-2-il)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 1,35 min; (enantiômero 1) EM (ESIpos): m/z = 506 [M+H]⁺.

(3% de teoria, 98% de pureza) Obtidos por separação de mistura de enantiômeros de Exemplo 6-518 (35,8 mg) por HPLC preparativa em fase estacionária quiral. 6-520 N-[1-(2,2-Difluoroetil)pirrolidin-3-il]-6-(naftalen-2-il)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 1,35 min; (enantiômero 2) EM (ESIpos): m/z = 506 [M+H]⁺.

(71% de teoria, 98% de pureza) Obtido por separação de mistura de enantiômeros de Exemplo 6-518 (35,8 mg) por HPLC preparativa em fase estacionária quiral.

Exemplo Estrutura/nome IUPAC (produção, pureza) Dados analíticos materiais de partida/reagentes de acoplamento 6-521 6-(Naftalen-2-il)-4-oxo-N-[(3R)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirrolidin-3-il]-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 1,90 min; (racemato) EM (ESIpos): m/z = 524 [M+H]⁺.

(5% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(Naftalen-2-il)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 35A, 80,0 mg, 91% de pureza, 195 µmol); 1-(2,2,2-trifluoroetil)pirrolidin-3-amina (39,4 mg, 234 µmol); [a] 6-522 N-[1-(Morfolin-4-il)propan-2-il]-6-(naftalen-2-il)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida (racemato) LC-EM [Método 3]: Rt = 1,18 min; EM (ESIpos): m/z = 500 [M+H]⁺.

(60% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(Naftalen-2-il)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 35A, 100 mg, 268 µmol); 1-(morfolin-4-il)propan-2-amina (42,5 mg, 295 µmol); [a] 6-523 N-[1-(Morfolin-4-il)propan-2-il]-6-(naftalen-2-il)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida (enantiô- LC-EM [Método 7]: Rt = 0,69 min; mero 1) EM (ESIpos): m/z = 500 [M+H]⁺.

(41% de teoria, 100% de pureza) Obtido por separação de enantiômeros de Exemplo 6-522 (69,0 mg) por HPLC preparativa em fase estacionária quiral. 6-524 N-[1-(Morfolin-4-il)propan-2-il]-6-(naftalen-2-il)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida (enantiô- LC-EM [Método 7]: Rt = 0,69 min; mero 2) EM (ESIpos): m/z = 500 [M+H]⁺.

(42% de teoria, 100% de pureza) Obtido por separação de enantiômeros de Exemplo 6-522 (69,0 mg) por HPLC preparativa em fase estacionária quiral. 6-525 N-[(2R)-1-Hidroxipropan-2-il]-6-(naftalen-2-il)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 1,47 min; EM (ESIpos): m/z = 431 [M+H]⁺.

(50% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(Naftalen-2-il)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 35A, 80,0 mg, 91% de pureza, 195 µmol); (2R)-2-aminopropan-1-ol (46 µl, 590 µmol); [a]

Exemplo Estrutura/nome IUPAC (produção, pureza) Dados analíticos materiais de partida/reagentes de acoplamento 6-526 N-[(2S)-1-Hidroxipropan-2-il]-6-(naftalen-2-il)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 1,47 min; EM (ESIpos): m/z = 431 [M+H]⁺.

(41% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(Naftalen-2-il)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 35A, 80,0 mg, 91% de pureza, 195 µmol); (2S)-2-aminopropan-1-ol (46 µl, 590 µmol); [a] 6-527 N-{2-[Ciclopropil(2,2-difluoroetil)amino]etil}-6-(naftalen-2-il)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- LC-EM [Método 3]: Rt = 2,03 min; carboxamida EM (ESIpos): m/z = 520 [M+H]⁺.

(46% de teoria, 96% de pureza) Ácido 6-(Naftalen-2-il)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 35A, 80,0 mg, 91% de pureza, 195 µmol); N-ciclopropil-N-(2,2-difluoroetil)etano-1,2-diamina (38,4 mg, 234 µmol); [a] 6-528 N-[(1S)-2-(3-Fluoroazetidin-1-il)-1-(2-fluorofenil)etil]-6-(naftalen-2-il)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ carboxamida [ppm] = 12,25 (br s, 1H), 9,28 (d, 1H), 8,42 (s, 2H), 8,22-7,96 (m, 3H), 7,91 (dd, 1H), 7,66-7,57 (m, 2H), 7,57-7,44 (m, 1H), 7,42-7,28 (m, 1H), 7,28-7,17 (m, 2H), 5,35- 5,01 (m, 2H), 3,69-3,48 (m, 2H), 3,31-3,05 (m, 2H), 2,95-2,71 (m, 2H).

(10% de teoria, 95% de pureza) Ácido 6-(Naftalen-2-il)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 35A, 100 mg, 99% de pureza, 265 µmol); (1S)-2-(3-fluoroazetidin-1-il)-1-(2-fluorofenil)etan-1-amina — cloreto de hidrogênio (1/1) (68,7 mg, 80% de pureza, 221 µmol); [a] 6-529 N-[(1S)-2-(3-Fluoroazetidin-1-il)-1-(3-fluorofenil)etil]-6-(naftalen-2-il)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ carboxamida [ppm] = 12,28 (br s, 1H), 9,27- 9,19 (m, 1H), 8,47-8,35 (m, 2H), 8,10-7,96 (m, 3H), 7,92 (dd, 1H), 7,66-7,54 (m, 2H), 7,46-7,35 (m, 1H), 7,32-7,20 (m, 2H), 7,17-7,07 (m, 1H), 5,29-4,98 (m, 2H), 3,67- 3,48 (m, 2H), 3,26-3,08 (m, 2H), 2,92-2,76 (m, 2H).

(4% de teoria, 99% de pureza) Ácido 6-(Naftalen-2-il)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 35A,100 mg, 99%pureza, 265 µmol); (1S)-2-(3-fluoroazetidin-1-il)-1-(3-fluorofenil)etan-1-amina — cloreto de hidrogênio (1/1) (61,1 mg, 90% de pureza, 221 µmol); [a]

Exemplo Estrutura/nome IUPAC (produção, pureza) Dados analíticos materiais de partida/reagentes de acoplamento 6-530 6-(2,3-Di-hidro-1,4-benzodioxin-6-il)-N-[(1S)-1-(4-fluorofenil)-2-hidróxi-2-metilpropil]-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo- LC-EM [Método 3]: Rt = 1,72 min; [1,5-a]pirazina-2-carboxamida EM (ESIpos): m/z = 547 [M+H]⁺.

(52% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(2,3-Di-hidro-1,4-benzodioxin-6-il)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 306A,70,0 mg, 184 µmol); (1S)-1-amino-1-(4-fluorofenil)-2-metilpropan-2-ol (Intermediário 36A,37,0 mg, 202 µmol); [a] 6-531 6-(2,3-Di-hidro-1,4-benzodioxin-6-il)-4-oxo-N-[3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- LC-EM [Método 3]: Rt = 1,52 min; carboxamida (racemato) EM (ESIpos): m/z = 493 [M+H]⁺.

(59% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(2,3-Di-hidro-1,4-benzodioxin-6-il)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 306A, 90,0 mg, 236 µmol); 3-amino-1,1,1-trifluoropropan-2-ol — cloreto de hidrogênio (1/1) (43,0 mg, 260 µmol); [a] 6-532 6-(2,3-Di-hidro-1,4-benzodioxin-6-il)-4-oxo-N-[3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- LC-EM [Método 3]: Rt = 1,49 min; carboxamida (enantiômero 1) EM (ESIpos): m/z = 493 [M+H]⁺.

(30% de teoria, 100% de pureza) Obtido por separação de enantiômeros de Exemplo 6-531 (62,0 mg) por HPLC preparativa em fase estacionária quiral. 6-533 6-(2,3-Di-hidro-1,4-benzodioxin-6-il)-4-oxo-N-[3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- LC-EM [Método 3]: Rt = 1,48 min; carboxamida (enantiômero 2) EM (ESIpos): m/z = 493 [M+H]⁺.

(30% de teoria, 100% de pureza) Obtido por separação de enantiômeros de Exemplo 6-531 (62,0 mg) por HPLC preparativa em fase estacionária quiral. 6-534 6-(2,3-Di-hidro-1,4-benzodioxin-6-il)-N-[3-(4-metoxifenil)-1-metilazetidin-3-il]-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]- LC-EM [Método 3]: Rt = 1,14 min; pirazina-2-carboxamida EM (ESIpos): m/z = 556 [M+H]⁺.

(18% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(2,3-Di-hidro-1,4-benzodioxin-6-il)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 306A, 60,0 mg, 157 µmol); 3-(4-metoxifenil)-1-metilazetidin-3-amina (Intermediário 109A, 33,3 mg, 173 µmol); [a]

Exemplo Estrutura/nome IUPAC (produção, pureza) Dados analíticos materiais de partida/reagentes de acoplamento 6-535 6-(2,3-Di-hidro-1,4-benzodioxin-6-il)-N-[3-(4-fluorofenil)-1-metilazetidin-3-il]-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]- LC-EM [Método 3]: Rt = 1,16 min; pirazina-2-carboxamida EM (ESIpos): m/z = 544 [M+H]⁺.

(74% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(2,3-Di-hidro-1,4-benzodioxin-6-il)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 306A, 90,0 mg, 236 µmol); 3-(4-fluorofenil)-1-metilazetidin-3-amina (Intermediário 46A, 46,8 mg, 260 µmol); [a] 6-536 6-(4-cloro-3-fluorofenil)-N-[(1S)-2,2-difluoro-1-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-oxo-3-(propan-2-il)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina- LC-EM [Método 3]: Rt = 2,10 min; 2-carboxamida EM (ESIpos): m/z = 537 [M+H]⁺.

(54% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(4-cloro-3-fluorofenil)-4-oxo-3-(propan-2-il)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 275A, 70,0 mg, 200 µmol); (3S)-3-amino-2,2-difluoro-3-(4-fluorofenil)propan-1-ol (Intermediário 265A, 49,3 mg, 240 µmol); [a] 6-537 6-(4-cloro-3-fluorofenil)-N-[(1S)-1-(4-fluorofenil)-2-hidróxi-2-metilpropil]-4-oxo-3-(propan-2-il)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- LC-EM [Método 3]: Rt = 2,13 min; carboxamida EM (ESIpos): m/z = 515 [M+H]⁺.

(quant.,100% de pureza) Ácido 6-(4-cloro-3-fluorofenil)-4-oxo-3-(propan-2-il)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 275A, 250 mg, 715 µmol); (1S)-1-amino-1-(4-fluorofenil)-2-metilpropan-2-ol — cloreto de hidrogênio (1/1) (173 mg, 786 µmol); [a] 6-538 6-(4-cloro-3-fluorofenil)-N-[3-(4-fluorofenil)-1-metilazetidin-3-il]-4-oxo-3-(propan-2-il)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- LC-EM [Método 3]: Rt = 1,46 min; carboxamida EM (ESIpos): m/z = 512 [M+H]⁺.

(70% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(4-cloro-3-fluorofenil)-4-oxo-3-(propan-2-il)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 275A, 70,0 mg, 200 µmol); 3-(4-fluorofenil)-1-metilazetidin-3-amina (Intermediário 46A, 43,3 mg, 240 µmol); [a]

Exemplo Estrutura/nome IUPAC (produção, pureza) Dados analíticos materiais de partida/reagentes de acoplamento 6-539 6-(4-cloro-3-fluorofenil)-N-[(1S)-1-ciclopropiletil]-4-oxo-3-(propan-2-il)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 2,21 min; EM (ESIpos): m/z = 417 [M+H]⁺.

(68% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(4-cloro-3-fluorofenil)-4-oxo-3-(propan-2-il)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 275A, 70,0 mg, 200 µmol); (1S)-1-ciclopropiletan-1-amina (20,5 mg, 240 µmol); [a] 6-540 6-(4-cloro-3-fluorofenil)-N-[(1R)-1-ciclopropiletil]-4-oxo-3-(propan-2-il)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 2,21 min; EM (ESIpos): m/z = 417 [M+H]⁺.

(76% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(4-cloro-3-fluorofenil)-4-oxo-3-(propan-2-il)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 275A, 70,0 mg, 200 µmol); (1R)-1-ciclopropiletan-1-amina (20,5 mg, 240 µmol); [a] 6-541 N-[(1R)-3-Hidróxi-1-fenilpropil]-6-(naftalen-2-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 1,67 min; EM (ESIpos): m/z = 439 [M+H]⁺.

(20% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(Naftalen-2-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 3 A, 100 mg, 328 µmol); (3R)-3-amino- 3-fenilpropan-1-ol (49.5 mg, 328 µmol); [e] 6-542 N-[-1-(4-hidroxifenil)etil]-6-(naftalen-2-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 1,62 min; (enantiômero 1) EM (ESIpos): m/z = 425 [M+H]⁺.

(44% de teoria, 99% de pureza) Obtido por separação de enantiômeros de Exemplo 1-136 (45,0 mg) por HPLC preparativa em fase estacionária quiral. 6-543 N-[-1-(4-hidroxifenil)etil]-6-(naftalen-2-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 1,62 min; (enantiômero 2) EM (ESIpos): m/z = 425 [M+H]⁺.

(50% de teoria, 99% de pureza) Obtido por separação de enantiômeros de Exemplo 1-136 (45,0 mg) por HPLC preparativa em fase estacionária quiral.

Exemplo Estrutura/nome IUPAC (produção, pureza) Dados analíticos materiais de partida/reagentes de acoplamento 6-544 N-[(1S)-2-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-1-feniletil]-6-(naftalen-2-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 1,85 min; EM (ESIpos): m/z = 500 [M+H]⁺.

(2% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(Naftalen-2-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 3A, 493 mg, 1,61 mmol); (1S)-2-(3,3- difluoroazetidin-1-il)-1-feniletan-1-amina (490 mg, 70% de pureza, 1,61 mmol); [b] 6-545 N-[(1S)-2-(3-Fluoroazetidin-1-il)-1-feniletil]-6-(naftalen-2-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 7]: Rt = 0,73 min; EM (ESIpos): m/z = 482 [M+H]⁺.

(2% de teoria, 97% de pureza) Ácido 6-(Naftalen-2-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 3A, 197 mg, 645 µmol); (1S)-2-(3- fluoroazetidin-1-il)-1-feniletan-1-amina (313 mg, 40% de pureza, 645 µmol); [b] 6-546 N-[(1S)-1-(4-Fluorofenil)-2-hidróxi-2-metilpropil]-6-(5-metilquinolin-3-il)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- LC-EM [Método 3]: Rt = 1,76 min; carboxamida EM (ESIpos): m/z = 554 [M+H]⁺.

(20% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(5-Metilquinolin-3-il)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 303A, 70,0 mg, 180 µmol); (1S)-1-amino-1-(4-fluorofenil)-2-metilpropan-2-ol (Intermediário 36A, 36,3 mg, 198 µmol); [a] 6-547 N-[(2R)-Butan-2-il]-6-(5-metilquinolin-3-il)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 1,70 min; EM (ESIpos): m/z = 444 [M+H]⁺.

(25% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(5-Metilquinolin-3-il)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 303A, 70,0 mg, 180 µmol); (2R)-butan-2-amina (14,5 mg, 198 µmol); [a] 6-548 N-[(1S)-1-(4-Fluorofenil)-2-hidróxi-2-metilpropil]-6-[3-metil-4-(trifluorometil)fenil]-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]- LC-EM [Método 7]: Rt = 1,07 min; pirazina-2-carboxamida EM (ESIpos): m/z = 571 [M+H]⁺.

(58% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-[3-Metil-4-(trifluorometil)fenil]-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 300A, 70,0 mg, 173 µmol); (1S)-1-amino-1-(4-fluorofenil)-2-metilpropan-2-ol (Intermediário 36A, 34,8 mg, 190 µmol); [a]

Exemplo Estrutura/nome IUPAC (produção, pureza) Dados analíticos materiais de partida/reagentes de acoplamento 6-549 6-(4-cloro-3-metilfenil)-3-[2,2-difluorociclopropil]-N-[(1S)-2,2-difluoro-1-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo- LC-EM [Método 3]: Rt = 2,09 min; [1,5-a]pirazina-2-carboxamida (mistura de estereoisômeros) EM (ESIpos): m/z = 567 [M+H]⁺.

(71% de teoria, 98% de pureza) Ácido 6-(4-cloro-3-metilfenil)-3-[2,2-difluorociclopropil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 359A, 60,0 mg, 158 µmol);(3S)-3-amino-2,2-difluoro-3-(4-fluorofenil)propan-1-ol (Intermediário 265A, 34,0 mg, 166 µmol); [a] 6-550 6-(4-cloro-3-metilfenil)-N-[(1S)-1-ciclopropiletil]-3-[2,2-difluorociclopropil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 7]: Rt = 1,15 min; (mistura de estereoisômeros) EM (ESIpos): m/z = 447 [M+H]⁺.

(72% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(4-cloro-3-metilfenil)-3-[2,2-difluorociclopropil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 359A, 60,0 mg, 158 µmol);(1S)-1-ciclopropiletan-1-amina (18 µl, 170 µmol); [a] 6-551 6-(4-cloro-3-metilfenil)-3-[2,2-difluorociclopropil]-N-[(1S)-1-(4-fluorofenil)-2-hidróxi-2-metilpropil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]- LC-EM [Método 3]: Rt = 2,18 min; pirazina-2-carboxamida (mistura de estereoisômeros) EM (ESIpos): m/z = 545 [M+H]⁺.

(69% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(4-cloro-3-metilfenil)-3-[2,2-difluorociclopropil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 359A, 60,0 mg, 158 µmol); (1S)-1-amino-1-(4-fluorofenil)-2-metilpropan-2-ol — cloreto de hidrogênio (1/1) (36,4 mg, 166 µmol); [a] 6-552 6-(3,4-Diclorofenil)-3-(3,3-difluorociclobutil)-N-[(1S)-1-(4-fluorofenil)-2-hidróxi-2-metilpropil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]- LC-EM [Método 3]: Rt = 2,31 min; pirazina-2-carboxamida EM (ESIpos): m/z = 579 [M+H]⁺.

(58% de teoria, 99% de pureza) Ácido 6-(3,4-Diclorofenil)-3-(3,3-difluorociclobutil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 366A, 60,0 mg, 145 µmol); (1S)-1-amino-1-(4-fluorofenil)-2-metilpropan-2-ol (Intermediário 36A, 31,0 mg, 90% de pureza, 152 µmol); [a]

Exemplo Estrutura/nome IUPAC (produção, pureza) Dados analíticos materiais de partida/reagentes de acoplamento 6-553 N-[(1S)-1-ciclopropiletil]-6-(3,4-diclorofenil)-3-(3,3-difluorociclobutil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 2,39 min; EM (ESIpos): m/z = 481 [M+H]⁺.

(77% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(3,4-Diclorofenil)-3-(3,3-difluorociclobutil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 366A, 60,0 mg, 145 µmol); (1S)-1-ciclopropiletan-1-amina (16 µl, 150 µmol); [a] 6-554 6-(4-cloro-3-fluorofenil)-3-(3,3-difluorociclobutil)-N-[(1S)-2,2-difluoro-1-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo- LC-EM [Método 3]: Rt = 2,21 min; [1,5-a]pirazina-2-carboxamida EM (ESIpos): m/z = 585 [M+H]⁺.

(60% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(4-cloro-3-fluorofenil)-3-(3,3-difluorociclobutil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 369A, 52,0 mg, 131 µmol); (3S)-3-amino-2,2-difluoro-3-(4-fluorofenil)propan-1-ol (Intermediário 265A, 28,2 mg, 137 µmol); [a] 6-555 6-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-3-(3,3-difluorociclobutil)-N-[(1S)-1-(4-fluorofenil)-2-hidróxi-2-metil-propil]-4-oxo-5H-pirazolo[1,5-a]pirazina- LC-EM [Método 3]: Rt = 2,24 min; 2-carboxamida EM (ESIpos): m/z = 563 [M+H]⁺.

(63% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(4-cloro-3-fluorofenil)-3-(3,3-difluorociclobutil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 369A, 52,0 mg, 131 µmol); (1S)-1-amino-1-(4-fluorofenil)-2-metilpropan-2-ol — cloreto de hidrogênio (1/1) (30,2 mg, 137 µmol); [a] 6-556 6-(4-cloro-3-fluorofenil)-N-[(1S)-1-ciclopropiletil]-3-(3,3-difluorociclobutil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 2,25 min; EM (ESIpos): m/z = 465 [M+H]⁺.

(47% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(4-cloro-3-fluorofenil)-3-(3,3-difluorociclobutil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 369A, 52,0 mg, 131 µmol); (1S)-1-ciclopropiletan-1-amina (15 µl, 140 µmol); [a]

Exemplo Estrutura/nome IUPAC (produção, pureza) Dados analíticos materiais de partida/reagentes de acoplamento 6-557 6-(4-cloro-3-metilfenil)-3-(3,3-difluorociclobutil)-N-[(1S)-2,2-difluoro-1-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo- LC-EM [Método 7]: Rt = 1,17 min; [1,5-a]pirazina-2-carboxamida EM (ESIpos): m/z = 581 [M+H]⁺.

(46% de teoria, 98% de pureza) Ácido 6-(4-cloro-3-metilfenil)-3-(3,3-difluorociclobutil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 372A, 60,0 mg, 152 µmol); (3S)-3-amino-2,2-difluoro-3-(4-fluorofenil)propan-1-ol (Intermediário 265A, 32,8 mg, 160 µmol); [a] 6-558 6-(4-cloro-3-metilfenil)-N-[(1S)-1-ciclopropiletil]-3-(3,3-difluorociclobutil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 2,38 min; EM (ESIpos): m/z = 461 [M+H]⁺.

(58% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(4-cloro-3-metilfenil)-3-(3,3-difluorociclobutil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 372A, 60,0 mg, 152 µmol); (1S)-1-ciclopropiletan-1-amina (17 µl, 160 µmol); [a] 6-559 6-(3-cloro-4-metilfenil)-3-(3,3-difluorociclobutil)-N-[(1S)-1-(4-fluorofenil)-2-hidróxi-2-metilpropil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]- LC-EM [Método 3]: Rt = 2,28 min; pirazina-2-carboxamida EM (ESIpos): m/z = 559 [M+H]⁺.

(58% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(3-cloro-4-metilfenil)-3-(3,3-difluorociclobutil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 375A, 60,0 mg, 152 µmol); (1S)-1-amino-1-(4-fluorofenil)-2-metilpropan-2-ol (Intermediário 36A, 30,7 mg, 168 µmol); [a] 6-560 6-(3-cloro-4-metilfenil)-N-[(1S)-1-ciclopropiletil]-3-(3,3-difluorociclobutil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 2,37 min; EM (ESIneg): m/z = 459 [M-H]⁻.

(64% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(3-cloro-4-metilfenil)-3-(3,3-difluorociclobutil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 375A, 60,0 mg, 152 µmol);(1S)-1-ciclopropiletan-1-amina (18 µl, 170 µmol); [a]

Exemplo Estrutura/nome IUPAC (produção, pureza) Dados analíticos materiais de partida/reagentes de acoplamento 6-561 6-(3-cloro-4-metilfenil)-N-[(1S)-1-ciclopropiletil]-3-[2,2-difluorociclopropil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 2,14 min; (mistura de estereoisômeros) EM (ESIpos): m/z = 447 [M+H]⁺.

(83% de teoria, 99% de pureza) Ácido 6-(3-cloro-4-metilfenil)-3-[2,2-difluorociclopropil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 378A, 75,0 mg, 197 µmol); (1S)-1-ciclopropiletan-1-amina (22 µl, 210 µmol); [a] 6-562 6-(3-cloro-4-metilfenil)-3-[2,2-difluorociclopropil]-N-[(1S)-2,2-difluoro-1-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo- LC-EM [Método 3]: Rt = 2,07 min; [1,5-a]pirazina-2-carboxamida (mistura de estereoisômeros) EM (ESIpos): m/z = 567 [M+H]⁺.

(67% de teoria, 99% de pureza) Ácido 6-(3-cloro-4-metilfenil)-3-[2,2-difluorociclopropil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 378A, 75,0 mg, 197 µmol);(3S)-3-amino-2,2-difluoro-3-(4-fluorofenil)propan-1-ol (Intermediário 265A, 42,5 mg, 207 µmol); [a] 6-563 6-(3-cloro-4-metilfenil)-3-[2,2-difluorociclopropil]-N-[(1S)-1-(4-fluorofenil)-2-hidróxi-2-metilpropil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]- LC-EM [Método 3]: Rt = 2,09 min; pirazina-2-carboxamida (mistura de estereoisômeros) EM (ESIpos): m/z = 545 [M+H]⁺.

(71% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(3-cloro-4-metilfenil)-3-[2,2-difluorociclopropil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 378A, 75,0 mg, 197 µmol); (1S)-1-amino-1-(4-fluorofenil)-2-metilpropan-2-ol — cloreto de hidrogênio (1/1) (45,6 mg, 207 µmol); [a] 6-564 6-(4-cloro-3-fluorofenil)-3-[-2,2-difluorociclopropil]-N-[(1S)-1-(4-fluorofenil)-2-hidróxi-2-metilpropil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]- LC-EM [Método 3]: Rt = 2,01 min; pirazina-2-carboxamida (mistura de estereoisômeros) EM (ESIneg): m/z = 547 [M-H]⁻.

(58% de teoria, 98% de pureza) Ácido 6-(4-cloro-3-fluorofenil)-3-[2,2-difluorociclopropil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 381A, 77,0 mg, 201 µmol); (1S)-1-amino-1-(4-fluorofenil)-2-metilpropan-2-ol — cloreto de hidrogênio (1/1) (46,3 mg, 211 µmol); [a]

Exemplo Estrutura/nome IUPAC (produção, pureza) Dados analíticos materiais de partida/reagentes de acoplamento 6-565 6-(4-cloro-3-fluorofenil)-3-[2,2-difluorociclopropil]-N-[(1S)-2,2-difluoro-1-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo- LC-EM [Método 3]: Rt = 2,10 min; [1,5-a]pirazina-2-carboxamida (mistura de estereoisômeros) EM (ESIneg): m/z = 569 [M-H]⁻.

(62% de teoria, 98% de pureza) Ácido 6-(4-cloro-3-fluorofenil)-3-[2,2-difluorociclopropil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 381A, 77,0 mg, 201 µmol); (3S)-3-amino-2,2-difluoro-3-(4-fluorofenil)propan-1-ol (Intermediário 265A, 43,2 mg, 211 µmol); [a] 6-566 6-(4-cloro-3-fluorofenil)-N-[(1S)-1-ciclopropiletil]-3-[2,2-difluorociclopropil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 2,04 min; (mistura de estereoisômeros) EM (ESIpos): m/z = 451 [M+H]⁺.

(73% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(4-cloro-3-fluorofenil)-3-[2,2-difluorociclopropil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 381A, 77,0 mg, 201 µmol); (1S)-1-ciclopropiletan-1-amina (22 µl, 210 µmol); [a] 6-567 3-Ciclobutil-6-(3,4-diclorofenil)-N-[(1S)-2,2-difluoro-1-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- LC-EM [Método 3]: Rt = 2,31 min; carboxamida EM (ESIneg): m/z = 563 [M-H]⁻.

(49% de teoria, 100% de pureza) Ácido 3-Ciclobutil-6-(3,4-diclorofenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 389A, 60,0 mg, 159 µmol); (3S)-3-amino-2,2-difluoro-3-(4-fluorofenil)propan-1-ol (Intermediário 265A, 34,2 mg, 167 µmol); [a] 6-568 3-Ciclobutil-6-(3,4-diclorofenil)-N-[(1S)-1-(4-fluorofenil)-2-hidróxi-2-metilpropil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- LC-EM [Método 3]: Rt = 2,28 min; carboxamida EM (ESIneg): m/z = 541 [M-H]⁻.

(56% de teoria, 100% de pureza) Ácido 3-Ciclobutil-6-(3,4-diclorofenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 389A, 60,0 mg, 159 µmol); (1S)-1-amino-1-(4-fluorofenil)-2-metilpropan-2-ol — cloreto de hidrogênio (1/1) (36,6 mg, 167 µmol); [a]

Exemplo Estrutura/nome IUPAC (produção, pureza) Dados analíticos materiais de partida/reagentes de acoplamento 6-569 3-Ciclobutil-N-[(1S)-1-ciclopropiletil]-6-(3,4-diclorofenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 2,45 min; EM (ESIneg): m/z = 443 [M-H]⁻.

(74% de teoria, 100% de pureza) Ácido 3-Ciclobutil-6-(3,4-diclorofenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 389A, 60,0 mg, 159 µmol); (1S)-1-ciclopropiletan-1-amina (18 µl, 170 µmol); [a] 6-570 6-(4-cloro-3-fluorofenil)-3-ciclobutil-N-[(1S)-1-ciclopropiletil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 2,35 min; EM (ESIneg): m/z = 427 [M-H]⁻.

(70% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(4-cloro-3-fluorofenil)-3-ciclobutil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 392A, 60,0 mg, 166 µmol); (1S)-1-ciclopropiletan-1-amina (19 µl, 170 µmol); [a] 6-571 6-(4-cloro-3-fluorofenil)-3-ciclobutil-N-[(1S)-2,2-difluoro-1-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- LC-EM [Método 3]: Rt = 2,14 min; carboxamida EM (ESIneg): m/z = 547 [M-H]⁻.

(56% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(4-cloro-3-fluorofenil)-3-ciclobutil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 392A, 60,0 mg, 166 µmol); (3S)-3-amino-2,2-difluoro-3-(4-fluorofenil)propan-1-ol (Intermediário 265A, 35,7 mg, 174 µmol); [a] 6-572 6-(4-cloro-3-fluorofenil)-3-ciclobutil-N-[(1S)-1-(4-fluorofenil)-2-hidróxi-2-metilpropil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- LC-EM [Método 3]: Rt = 2,17 min; carboxamida EM (ESIpos): m/z = 527 [M+H]⁺.

(63% de teoria, 100% de pureza) 6 Ácido -(4-cloro-3-fluorofenil)-3-ciclobutil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 392A, 60,0 mg, 166 µmol); (1S)-1-amino-1-(4-fluorofenil)-2-metilpropan-2-ol — cloreto de hidrogênio (1/1) (38,3 mg, 174 µmol); [a] 6-573 3-Ciclobutil-6-(3-fluoro-4-metilfenil)-N-[(1S)-1-(4-fluorofenil)-2-hidróxi-2-metilpropil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- LC-EM [Método 3]: Rt = 2,14 min; carboxamida EM (ESIpos): m/z = 507 [M+H]⁺.

(46% de teoria, 99% de pureza) Ácido 3-Ciclobutil-6-(3-fluoro-4-metilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 396A, 47,0 mg, 138 µmol); (1S)-1-amino-1-(4-fluorofenil)-2-metilpropan-2-ol (Intermediário 36A, 27,8 mg, 151 µmol); [a]

Exemplo Estrutura/nome IUPAC (produção, pureza) Dados analíticos materiais de partida/reagentes de acoplamento 6-574 3-Ciclobutil-6-(3-fluoro-4-metilfenil)-N-[3-(4-fluorofenil)-1-metilazetidin-3-il]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 1,46 min; EM (ESIpos): m/z = 504 [M+H]⁺.

(52% de teoria, 95% de pureza) Ácido 3-Ciclobutil-6-(3-fluoro-4-metilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 396A, 47,0 mg, 138 µmol); 3-(4-fluorofenil)-1-metilazetidin-3-(Intermediário 46A, 27,3 mg, 151 µmol); [a] 6-575 3-Ciclobutil-6-(3-fluoro-4-metilfenil)-N-[(2R)-1-hidroxipropan-2-il]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 1,67 min; EM (ESIpos): m/z = 399 [M+H]⁺.

(53% de teoria, 95% de pureza) Ácido 3-Ciclobutil-6-(3-fluoro-4-metilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 396A, 47,0 mg, 138 µmol); (2R)-2-aminopropan-1-ol (12 µl, 98% de pureza, 150 µmol); [a] 6-576 3-Ciclobutil-6-(3-fluoro-4-metilfenil)-N-[(2S)-1-hidroxipropan-2-il]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 1,68 min; EM (ESIpos): m/z = 399 [M+H]⁺.

(26% de teoria, 100% de pureza) Ácido 3-Ciclobutil-6-(3-fluoro-4-metilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 396A, 47,0 mg, 138 µmol); 2S)-2-aminopropan-1-ol (12 µl, 98% de pureza, 150 µmol); [a] 6-577 3-Ciclobutil-6-(3,4-dimetilfenil)-N-[(1S)-1-(4-fluorofenil)-2-hidróxi-2-metilpropil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- LC-EM [Método 3]: Rt = 2,21 min; carboxamida EM (ESIneg): m/z = 501 [M-H]⁻.

(57% de teoria, 95% de pureza) Ácido 3-Ciclobutil-6-(3,4-dimetilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 399A, 43,0 mg, 127 µmol); (1S)-1-amino-1-(4-fluorofenil)-2-metilpropan-2-ol (Intermediário 36A, 25,7 mg, 140 µmol); [a]

Exemplo Estrutura/nome IUPAC (produção, pureza) Dados analíticos materiais de partida/reagentes de acoplamento 6-578 3-Ciclobutil-6-(3,4-dimetilfenil)-N-[(2S)-1-hidroxipropan-2-il]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 1,72 min; EM (ESIneg): m/z = 393 [M-H]⁻.

(68% de teoria, 98% de pureza) Ácido 3-Ciclobutil-6-(3,4-dimetilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 399A, 43,0 mg, 127 µmol); (2S)-2-aminopropan-1-ol (11 µl, 98% de pureza, 140 µmol); [a] 6-579 6-(5-cloro-6-metilpiridin-3-il)-3-ciclopropil-N-[(1S)-1-(4-fluorofenil)-2-hidróxi-2-metilpropil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- LC-EM [Método 3]: Rt = 1,84 min; carboxamida EM (ESIpos): m/z = 510 [M+H]⁺.

(43% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(5-cloro-6-metilpiridin-3-il)-3-ciclopropil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 403A, 60,0 mg, 174 µmol); (1S)-1-amino-1-(4-fluorofenil)-2-metilpropan-2-ol (Intermediário 36A, 35,1 mg, 191 µmol); [a] 6-580 6-(5-cloro-6-metilpiridin-3-il)-3-ciclopropil-N-[(1S)-1-(4-fluorofenil)etil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 1,97 min; EM (ESIpos): m/z = 466 [M+H]⁺.

(14% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(5-cloro-6-metilpiridin-3-il)-3-ciclopropil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 403A, 60,0 mg, 174 µmol); (1S)-1-(4-fluorofenil)etan-1-amina (26 µl, 190 µmol); [a] 6-581 3-Ciclopropil-N-[(1S)-1-ciclopropiletil]-6-(4,5-dicloro-2-fluorofenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 2,17 min; EM (ESIpos): m/z = 449 [M+H]⁺.

(34% de teoria, 98% de pureza) Ácido 3-Ciclopropil-6-(4,5-dicloro-2-fluorofenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 407A, 60,0 mg, 157 µmol); (1S)-1-ciclopropiletan-1-amina (18 µl, 160 µmol); [a] 6-582 3-Ciclopropil-6-(4,5-dicloro-2-fluorofenil)-N-[(1S)-2,2-difluoro-1-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]- LC-EM [Método 3]: Rt = 2,09 min; pirazina-2-carboxamida EM (ESIpos): m/z = 569 [M+H]⁺.

(64% de teoria, 98% de pureza) Ácido 3-Ciclopropil-6-(4,5-dicloro-2-fluorofenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 407A, 60,0 mg, 157 µmol); (3S)-3-amino-2,2-difluoro-3-(4-fluorofenil)propan-1-ol (Intermediário 265A, 33,8 mg, 165 µmol); [a]

Exemplo Estrutura/nome IUPAC (produção, pureza) Dados analíticos materiais de partida/reagentes de acoplamento 6-583 3-Ciclopropil-6-(4,5-dicloro-2-fluorofenil)-N-[(1S)-1-(4-fluorofenil)-2-hidróxi-2-metilpropil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- LC-EM [Método 3]: Rt = 2,19 min; carboxamida EM (ESIpos): m/z = 547 [M+H]⁺.

(69% de teoria, 99% de pureza) Ácido 3-Ciclopropil-6-(4,5-dicloro-2-fluorofenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 407A, 60,0 mg, 157 µmol); (1S)-1-amino-1-(4-fluorofenil)-2-metilpropan-2-ol — cloreto de hidrogênio (1/1) (36,2 mg, 165 µmol); [a] 6-584 6-(4-cloro-2,5-difluorofenil)-3-ciclopropil-N-[(1S)-1-(4-fluorofenil)-2-hidróxi-2-metilpropil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- LC-EM [Método 3]: Rt = 2,03 min; carboxamida EM (ESIpos): m/z = 531 [M+H]⁺.

(48% de teoria, 98% de pureza) Ácido 6-(4-cloro-2,5-difluorofenil)-3-ciclopropil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 411A, 60,0 mg, 164 µmol); (1S)-1-amino-1-(4-fluorofenil)-2-metilpropan-2-ol (Intermediário 36A, 33,1 mg, 180 µmol); [a] 6-585 6-(4-cloro-2,5-difluorofenil)-3-ciclopropil-N-[(1S)-2,2-difluoro-1-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]- LC-EM [Método 3]: Rt = 2,00 min; pirazina-2-carboxamida EM (ESIpos): m/z = 553 [M+H]⁺.

(44% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(4-cloro-2,5-difluorofenil)-3-ciclopropil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 411A, 60,0 mg, 164 µmol); (3S)-3-amino-2,2-difluoro-3-(4-fluorofenil)propan-1-ol (Intermediário 265A, 35,3 mg, 172 µmol); [a] 6-586 3-Ciclopropil-N-[(1S)-2,2-difluoro-1-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-6-(3-fluoro-4-metoxifenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]- LC-EM [Método 3]: Rt = 1,88 min; pirazina-2-carboxamida EM (ESIneg): m/z = 529 [M-H]⁻.

(9% de teoria, 100% de pureza) Ácido 3-Ciclopropil-6-(3-fluoro-4-metoxifenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 415A, 76,0 mg, 221 µmol);(3S)-3-amino-2,2-difluoro-3-(4-fluorofenil)propan-1-ol (Intermediário 265A, 47,7 mg, 232 µmol); [a]

Exemplo Estrutura/nome IUPAC (produção, pureza) Dados analíticos materiais de partida/reagentes de acoplamento 6-587 3-Ciclopropil-6-(3-fluoro-4-metoxifenil)-N-[(1S)-1-(4-fluorofenil)-2-hidróxi-2-metilpropil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- LC-EM [Método 3]: Rt = 1,89 min; carboxamida EM (ESIpos): m/z = 509 [M+H]⁺.

(67% de teoria, 100% de pureza) Ácido 3-Ciclopropil-6-(3-fluoro-4-metoxifenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 415A, 76,0 mg, 221 µmol); (1S)-1-amino-1-(4-fluorofenil)-2-metilpropan-2-ol — cloreto de hidrogênio (Intermediário 36A, 51,1 mg, 232 µmol); [a] 6-588 3-Ciclopropil-N-[(1S)-1-(4-fluorofenil)-2-hidróxi-2-metilpropil]-6-[3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]- LC-EM [Método 3]: Rt = 2,06 min; pirazina-2-carboxamida EM (ESIpos): m/z = 547 [M+H]⁺.

(26% de teoria, 100% de pureza) Ácido 3-Ciclopropil-6-[3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 418A, 60,0 mg, 157 µmol); ácido fórmico — (1S)-1-amino-1-(4-fluorofenil)-2-metilpropan-2-ol (1/1) (54,4 mg, 73% de pureza, 173 µmol); [a] 6-589 3-Ciclopropil-N-[(1S)-2,2-difluoro-1-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-6-[3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]- LC-EM [Método 3]: Rt = 2,05 min; pirazina-2-carboxamida EM (ESIpos): m/z = 569 [M+H]⁺.

(51% de teoria, 100% de pureza) Ácido 3-Ciclopropil-6-[3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 418A, 60,0 mg, 157 µmol); (3S)-3-amino-2,2-difluoro-3-(4-fluorofenil)propan-1-ol (Intermediário 265A, 33,9 mg, 165 µmol); [a] 6-590 6-(5-cloro-6-metilpiridin-2-il)-3-ciclopropil-N-[(1S)-1-(4-fluorofenil)-2-hidróxi-2-metilpropil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- LC-EM [Método 3]: Rt = 1,83 min; carboxamida EM (ESIpos): m/z = 510 [M+H]⁺.

(25% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(5-cloro-6-metilpiridin-2-il)-3-ciclopropil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 422A, 60,0 mg, 93% de pureza, 162 µmol); (1S)-1-amino-1-(4-fluorofenil)-2-metilpropan-2-ol — cloreto de hidrogênio (1/1) (37,3 mg, 170 µmol); [a]

Exemplo Estrutura/nome IUPAC (produção, pureza) Dados analíticos materiais de partida/reagentes de acoplamento 6-591 6-(5-cloro-6-metilpiridin-2-il)-3-ciclopropil-N-[(1S)-2,2-difluoro-1-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]- LC-EM [Método 3]: Rt = 1,82 min; pirazina-2-carboxamida EM (ESIpos): m/z = 532 [M+H]⁺.

(28% de teoria, 95% de pureza) Ácido 6-(5-cloro-6-metilpiridin-2-il)-3-ciclopropil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 422A, 60,0 mg, 93% de pureza, 162 µmol); (3S)-3-amino-2,2-difluoro-3-(4-fluorofenil)propan-1-ol (Intermediário 265A, 34,8 mg, 170 µmol); [a] 6-592 6-[4-cloro-3-(trifluorometóxi)fenil]-3-ciclopropil-N-[(1S)-1-(4-fluorofenil)-2-hidróxi-2-metilpropil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]- LC-EM [Método 3]: Rt = 2,20 min; pirazina-2-carboxamida EM (ESIneg): m/z = 577 [M-H]⁻.

(62% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-[4-cloro-3-(trifluorometóxi)fenil]-3-ciclopropil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 426A, 71,0 mg, 172 µmol); (1S)-1-amino-1-(4-fluorofenil)-2-metilpropan-2-ol — cloreto de hidrogênio (1/1) (39,6 mg, 180 µmol); [a] 6-593 6-(4-cloro-2-fluoro-5-metilfenil)-3-ciclopropil-N-[3-(4-fluorofenil)-1-metilazetidin-3-il]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- LC-EM [Método 3]: Rt = 1,51 min; carboxamida EM (ESIpos): m/z = 524 [M+H]⁺.

(22% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(4-cloro-2-fluoro-5-metilfenil)-3-ciclopropil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 429A, 60,0 mg, 166 µmol); 3-(4-fluorofenil)-1-metilazetidin-3-amina (Intermediário 46A, 32,9 mg, 182 µmol); [a] 6-594 6-(4-cloro-2-fluoro-5-metilfenil)-3-ciclopropil-N-[(1S)-1-(4-fluorofenil)-2-hidróxi-2-metilpropil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]- LC-EM [Método 7]: Rt = 1,15 min; pirazina-2-carboxamida EM (ESIpos): m/z = 527 [M+H]⁺.

(45% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(4-cloro-2-fluoro-5-metilfenil)-3-ciclopropil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 429A, 60,0 mg, 166 µmol); (1S)-1-amino-1-(4-fluorofenil)-2-metilpropan-2-ol (Intermediário 36A, 47,8 mg, 70% de pureza, 182 µmol); [a]

Exemplo Estrutura/nome IUPAC (produção, pureza) Dados analíticos materiais de partida/reagentes de acoplamento 6-595 6-(4-cloro-2-fluoro-5-metilfenil)-3-ciclopropil-N-[(1S)-2,2-difluoro-1-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]- LC-EM [Método 3]: Rt = 2,12 min; pirazina-2-carboxamida EM (ESIpos): m/z = 549 [M+H]⁺.

(78% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(4-cloro-2-fluoro-5-metilfenil)-3-ciclopropil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 429A, 60,0 mg, 166 µmol); (3S)-3-amino-2,2-difluoro-3-(4-fluorofenil)propan-1-ol (Intermediário 265A, 35,7 mg, 174 µmol); [a] 6-596 3-Ciclopropil-6-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-N-[(1S)-1-(4-fluorofenil)-2-hidróxi-2-metilpropil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- LC-EM [Método 3]: Rt = 2,00 min; carboxamida EM (ESIpos): m/z = 511 [M+H]⁺.

(54% de teoria, 100% de pureza) Ácido 3-Ciclopropil-6-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 432A, 60,0 mg, 95% de pureza, 165 µmol); ácido fórmico — (1S)-1-amino-1-(4-fluorofenil)-2-metilpropan-2-ol (1/1) (57,0 mg, 73%pureza, 182 µmol); [a] 6-597 3-Ciclopropil-6-(5,6-dimetilpiridin-2-il)-N-[(1S)-1-(4-fluorofenil)-2-hidróxi-2-metilpropil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- LC-EM [Método 3]: Rt = 2,11 min; carboxamida EM (ESIpos): m/z = 490 [M+H]⁺.

(49% de teoria, 100% de pureza) Ácido 3-Ciclopropil-6-(5,6-dimetilpiridin-2-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 436A, 60,0 mg, 185 µmol); (1S)-1-amino-1-(4-fluorofenil)-2-metilpropan-2-ol (Intermediário 36A, 37,3 mg, 203 µmol); [a] 6-598 6-[3-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-3-ciclopropil-N-[(1S)-1-(4-fluorofenil)-2-hidróxi-2-metilpropil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]- LC-EM [Método 3]: Rt = 2,14 min; pirazina-2-carboxamida EM (ESIneg): m/z = 561 [M-H]⁻.

(25% de teoria, 97% de pureza) Ácido 6-[3-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-3-ciclopropil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 440A, 60,0 mg, 151 µmol); (1S)-1-amino-1-(4-fluorofenil)-2-metilpropan-2-ol (Intermediário 36A, 30,4 mg, 166 µmol); [a]

Exemplo Estrutura/nome IUPAC (produção, pureza) Dados analíticos materiais de partida/reagentes de acoplamento 6-599 3-Ciclopropil-N-[(1S)-1-(4-fluorofenil)-2-hidróxi-2-metilpropil]-6-(1-metil-1H-benzimidazol-5-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]- LC-EM [Método 3]: Rt = 1,41 min; pirazina-2-carboxamida EM (ESIpos): m/z = 515 [M+H]⁺.

(24% de teoria, 100% de pureza) Ácido 3-Ciclopropil-6-(1-metil-1H-benzimidazol-5-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 443A, 60,0 mg, 172 µmol); (1S)-1-amino-1-(4-fluorofenil)-2-metilpropan-2-ol (Intermediário 36A, 41,7 mg, 83% de pureza, 189 µmol); [a] 6-600 3-Ciclopropil-N-[(1S)-2-metóxi-1-feniletil]-6-(1-metil-1H-benzimidazol-5-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 1,42 min; EM (ESIpos): m/z = 483 [M+H]⁺.

(17% de teoria, 100% de pureza) Ácido 3-Ciclopropil-6-(1-metil-1H-benzimidazol-5-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 443A, 88,0 mg, 252 µmol); (1S)-2-metóxi-1-feniletan-1-amina (41 µl, 280 µmol); [a] 6-601 3-Ciclopropil-N-[(1S)-2,2-difluoro-1-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-6-[2,3-difluoro-4-(trifluorometil)fenil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo- LC-EM [Método 3]: Rt = 2,08 min; [1,5-a]pirazina-2-carboxamida EM (ESIneg): m/z = 585 [M-H]⁻.

(33% de teoria, 100% de pureza) Ácido 3-Ciclopropil-6-[2,3-difluoro-4-(trifluorometil)fenil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 446A, 60,0 mg, 150 µmol); (3S)-3-amino-2,2-difluoro-3-(4-fluorofenil)propan-1-ol (Intermediário 265A, 33,9 mg, 165 µmol); [a] 6-602 3-Ciclopropil-6-[2,3-difluoro-4-(trifluorometil)fenil]-N-[(1S)-1-(4-fluorofenil)-2-hidróxi-2-metilpropil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]- LC-EM [Método 3]: Rt = 2,08 min; pirazina-2-carboxamida EM (ESIneg): m/z = 563 [M-H]⁻.

(36% de teoria, 100% de pureza) Ácido 3-Ciclopropil-6-[2,3-difluoro-4-(trifluorometil)fenil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 446A, 60,0 mg, 150 µmol); (1S)-1-amino-1-(4-fluorofenil)-2-metilpropan-2-ol (Intermediário 36A, 30,3 mg, 165 µmol); [a]

Exemplo Estrutura/nome IUPAC (produção, pureza) Dados analíticos materiais de partida/reagentes de acoplamento 6-603 3-Ciclopropil-N-[(1S)-1-ciclopropiletil]-6-[2,3-difluoro-4-(trifluorometil)fenil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 2,15 min; EM (ESIneg): m/z = 465 [M-H]⁻.

(72% de teoria, 100% de pureza) Ácido 3-Ciclopropil-6-[2,3-difluoro-4-(trifluorometil)fenil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 446A, 60,0 mg, 150 µmol); (1S)-1-ciclopropiletan-1-amina (18 µl, 170 µmol); [a] 6-604 N-[(1S)-1-(4-Fluorofenil)-2-hidróxi-2-metilpropil]-3,7-dimetil-6-(naftalen-2-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 2,01 min; EM (ESIneg): m/z = 497 [M-H]⁻.

(8% de teoria, 95% de pureza) Ácido 3,7-Dimetil-6-(naftalen-2-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 57A, 70,0 mg, 210 µmol);(1S)-1-amino-1-(4-fluorofenil)-2-metilpropan-2-ol (Intermediário 36A, 42,3 mg, 231 µmol); [a] 6-605 6-(4-cloro-3-metilfenil)-N-[(1S)-2,2-difluoro-1-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-oxo-3-(propan-2-il)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina- LC-EM [Método 3]: Rt = 2,21 min; 2-carboxamida EM (ESIpos): m/z = 533 [M+H]⁺.

(60% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(4-cloro-3-metilfenil)-4-oxo-3-(propan-2-il)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 327A, 70,0 mg, 202 µmol); (3S)-3-amino-2,2-difluoro-3-(4-fluorofenil)propan-1-ol (Intermediário 265A, 49,8 mg, 243 µmol); [a] 6-606 6-(4-cloro-3-metilfenil)-N-[(1S)-1-(4-fluorofenil)-2-hidróxi-2-metilpropil]-4-oxo-3-(propan-2-il)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- LC-EM [Método 11]: Rt = 4,01 carboxamida min; EM (ESIpos): m/z = 511 [M+H]⁺.

(62% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(4-cloro-3-metilfenil)-4-oxo-3-(propan-2-il)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 327A, 70,0 mg, 202 µmol); (1S)-1-amino-1-(4-fluorofenil)-2-metilpropan-2-ol (Intermediário 36A, 44,5 mg, 243 µmol); [a]

Exemplo Estrutura/nome IUPAC (produção, pureza) Dados analíticos materiais de partida/reagentes de acoplamento 6-607 6-(4-cloro-3-metilfenil)-N-[3-(4-fluorofenil)-1-metilazetidin-3-il]-4-oxo-3-(propan-2-il)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- LC-EM [Método 7]: Rt = 0,80 min; carboxamida EM (ESIpos): m/z = 508 [M+H]⁺.

(65% de teoria, 98% de pureza) Ácido 6-(4-cloro-3-metilfenil)-4-oxo-3-(propan-2-il)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 327A, 70,0 mg, 202 µmol); 3-(4-fluorofenil)-1-metilazetidin-3-amina (Intermediário 46A, 43,8 mg, 243 µmol); [a] 6-608 6-(4-cloro-3-metilfenil)-N-[(1S)-1-ciclopropiletil]-4-oxo-3-(propan-2-il)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 2,33 min; EM (ESIpos): m/z = 413 [M+H]⁺.

(69% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(4-cloro-3-metilfenil)-4-oxo-3-(propan-2-il)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 327A, 70,0 mg, 202 µmol); (1S)-1-ciclopropiletan-1-amina (20,7 mg, 243 µmol); [a] 6-609 6-(4-cloro-3-metilfenil)-N-[(1R)-1-ciclopropiletil]-4-oxo-3-(propan-2-il)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 7]: Rt = 1,21 min; EM (ESIpos): m/z = 413 [M+H]⁺.

(63% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(4-cloro-3-metilfenil)-4-oxo-3-(propan-2-il)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 327A, 70,0 mg, 202 µmol); (1R)-1-ciclopropiletan-1-amina (20,7 mg, 243 µmol), [a] 6-610 6-(4-Ciclopropil-3-metilfenil)-N-[(1S)-1-(4-fluorofenil)-2-hidróxi-2-metilpropil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- LC-EM [Método 3]: Rt = 1,96 min; carboxamida EM (ESIpos): m/z = 475 [M+H]⁺.

(65% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(4-Ciclopropil-3-metilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 336A, 43,0 mg, 139 µmol);(1S)-1-amino-1-(4-fluorofenil)-2-metilpropan-2-ol (Intermediário 36A, 28,0 mg, 153 µmol), [a] 6-611 6-(3-Ciclopropil-4-metilfenil)-N-[(1S)-1-(4-fluorofenil)-2-hidróxi-2-metilpropil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- LC-EM [Método 3]: Rt = 1,94 min; carboxamida EM (ESIpos): m/z = 475 [M+H]⁺.

(47% de teoria, 97% de pureza) Ácido 6-(3-Ciclopropil-4-metilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 341A, 70,0 mg, 226 µmol); (1S)-1-amino-1-(4-fluorofenil)-2-metilpropan-2-ol (Intermediário 36A, 45,6 mg, 249 µmol); [a]

Exemplo Estrutura/nome IUPAC (produção, pureza) Dados analíticos materiais de partida/reagentes de acoplamento 6-612 6-(3-Ciclopropil-4-metilfenil)-N-[3-(4-fluorofenil)-1-metilazetidin-3-il]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 1,36 min; EM (ESIpos): m/z = 472 [M+H]⁺.

(55% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(3-Ciclopropil-4-metilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 341A, 70,0 mg, 226 µmol); 3-(4-fluorofenil)-1-metilazetidin-3-amina (Intermediário 46A, 44,9 mg, 249 µmol); [a] 6-613 N-[(2R)-Butan-2-il]-6-(3-ciclopropil-4-metilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 1,93 min; EM (ESIpos): m/z = 365 [M+H]⁺.

(49% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(3-Ciclopropil-4-metilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 341A, 70,0 mg, 226 µmol); (2R)-butan-2-amina (18,2 mg, 249 µmol); [a] 6-614 6-(3,4-Dimetilfenil)-N-[(1R)-1-(4-fluorofenil)etil]-4-oxo-3-propil-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 7]: Rt = 1,22 min; EM (ESIneg): m/z = 445 [M-H]⁻.

(59% de teoria, 94% de pureza) Ácido 6-(3,4-Dimetilfenil)-4-oxo-3-propil-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 345A, 70,0 mg, 215 µmol); (1R)-1-(4-fluorofenil)etan-1-amina (29,9 mg, 215 µmol); [a] 6-615 6-(3,4-Dimetilfenil)-N-[(1S)-1-(4-fluorofenil)-2-hidróxi-2-metilpropil]-4-oxo-3-propil-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 2,18 min; EM (ESIpos): m/z = 491 [M+H]⁺.

(61% de teoria, 94% de pureza) Ácido 6-(3,4-Dimetilfenil)-4-oxo-3-propil-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 345A, 70,0 mg, 215 µmol); (1S)-1-amino-1-(4-fluorofenil)-2-metilpropan-2-ol (Intermediário 36A, 39,4 mg, 215 µmol); [a]

Exemplo Estrutura/nome IUPAC (produção, pureza) Dados analíticos materiais de partida/reagentes de acoplamento 6-616 6-(3,4-Dimetilfenil)-N-[3-(4-fluorofenil)-1-metilazetidin-3-il]-4-oxo-3-propil-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 1,47 min; EM (ESIpos): m/z = 488 [M+H]⁺.

(44% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(3,4-Dimetilfenil)-4-oxo-3-propil-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 345A, 70,0 mg, 215 µmol); 3-(4-fluorofenil)-1-metilazetidin-3-amina (Intermediário 46A, 38,8 mg, 215 µmol); [a] 6-617 7-Ciano-3-ciclopropil-6-(3,4-dimetilfenil)-N-[(1S)-1-(4-fluorofenil)-2-hidróxi-2-metilpropil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- LC-EM [Método 3]: Rt = 2,07 min; carboxamida EM (ESIpos): m/z = 514 [M+H]⁺.

(33% de teoria, 100% de pureza) Ácido 7-Ciano-3-ciclopropil-6-(3,4-dimetilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 351A,10,0 mg, 28,7 µmol); (1S)-1-amino-1-(4-fluorofenil)-2-metilpropan-2-ol (Intermediário 36A, 5,79 mg, 31,6 µmol); [a] 6-618 6-(4-cloro-3-metilfenil)-3-ciclobutil-N-[(1S)-1-ciclopropiletil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 2,36 min; EM (ESIpos): m/z = 425 [M+H]⁺.

(63% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(4-cloro-3-metilfenil)-3-ciclobutil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 386A, 60,0 mg, 168 µmol); (1S)-1-ciclopropiletan-1-amina (19 µl, 180 µmol); [a] 6-619 6-(4-cloro-3-metilfenil)-3-ciclobutil-N-[(1S)-2,2-difluoro-1-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- LC-EM [Método 3]: Rt = 2,34 min; carboxamida EM (ESIneg): m/z = 543 [M-H]⁻.

(63% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(4-cloro-3-metilfenil)-3-ciclobutil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 386A, 60,0 mg, 168 µmol); (3S)-3-amino-2,2-difluoro-3-(4-fluorofenil)propan-1-ol (Intermediário 265A, 36,1 mg, 176 µmol); [a]

Exemplo Estrutura/nome IUPAC (produção, pureza) Dados analíticos materiais de partida/reagentes de acoplamento 6-620 6-(4-cloro-3-metilfenil)-3-ciclobutil-N-[(1S)-1-(4-fluorofenil)-2-hidróxi-2-metilpropil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- LC-EM [Método 3]: Rt = 2,34 min; carboxamida EM (ESIpos): m/z = 523 [M+H]⁺.

(57% de teoria, 98% de pureza) Ácido 6-(4-cloro-3-metilfenil)-3-ciclobutil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 386A, 60,0 mg, 168 µmol); (1S)-1-amino-1-(4-fluorofenil)-2-metilpropan-2-ol (Intermediário 36A, 35,8 mg, 90% de pureza, 176 µmol); [a] 6-621 6-(4-cloro-3-metilfenil)-N-[(1S)-2,2-difluoro-1-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-3-(metoximetil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina- LC-EM [Método 3]: Rt = 2,00 min; 2-carboxamida EM (ESIpos): m/z = 535 [M+H]⁺.

(38% de teoria, 96% de pureza) Ácido 6-(4-cloro-3-metilfenil)-3-(metoximetil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 449A, 60,0 mg, 173 µmol); (3S)-3-amino-2,2-difluoro-3-(4-fluorofenil)propan-1-ol (Intermediário 265A, 37,2 mg, 181 µmol); [a] 6-622 6-(4-cloro-3-metilfenil)-N-[(1S)-1-ciclopropiletil]-3-(metoximetil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 1,96 min; EM (ESIpos): m/z = 415 [M+H]⁺.

(34% de teoria, 97% de pureza) Ácido 6-(4-cloro-3-metilfenil)-3-(metoximetil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 449A, 60,0 mg, 173 µmol); (1S)-1-ciclopropiletan-1-amina (19 µl, 180 µmol); [a] 6-623 6-(4-cloro-3-metilfenil)-N-[(1S)-1-(4-fluorofenil)-2-hidróxi-2-metilpropil]-3-(metoximetil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- LC-EM [Método 7]: Rt = 0,99 min; carboxamida EM (ESIpos): m/z = 513 [M+H]⁺.

(35% de teoria, 98% de pureza) Ácido 6-(4-cloro-3-metilfenil)-3-(metoximetil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 449A, 60,0 mg, 173 µmol); (1S)-1-amino-1-(4-fluorofenil)-2-metilpropan-2-ol — cloreto de hidrogênio (1/1) (39,8 mg, 181 µmol); [a]

Exemplo Estrutura/nome IUPAC (produção, pureza) Dados analíticos materiais de partida/reagentes de acoplamento 6-624 6-(4-cloro-3-fluorofenil)-N-[(1S)-2,2-difluoro-1-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-3-(metoximetil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]- LC-EM [Método 3]: Rt = 1,94 min; pirazina-2-carboxamida EM (ESIneg): m/z = 537 [M-H]⁻.

(58% de teoria, 97% de pureza) Ácido 6-(4-cloro-3-fluorofenil)-3-(metoximetil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 452A, 75,0 mg, 88% de pureza, 187 µmol); (3S)-3-amino-2,2-difluoro-3-(4-fluorofenil)propan-1-ol (Intermediário 265A, 40,3 mg, 196 µmol); [a] 6-625 6-(4-cloro-3-fluorofenil)-N-[(1S)-1-(4-fluorofenil)-2-hidróxi-2-metilpropil]-3-(metoximetil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- LC-EM [Método 3]: Rt = 1,82 min; carboxamida EM (ESIpos): m/z = 517 [M+H]⁺.

(47% de teoria, 96% de pureza) Ácido 6-(4-cloro-3-fluorofenil)-3-(metoximetil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 452A, 75,0 mg, 88% de pureza, 187 µmol); (1S)-1-amino-1-(4-fluorofenil)-2-metilpropan-2-ol — cloreto de hidrogênio (1/1) (43,1 mg, 196 µmol); [a] 6-626 6-(3-cloro-4-metilfenil)-N-[(1S)-2,2-difluoro-1-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-3-(metoximetil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina- LC-EM [Método 3]: Rt = 1,92 min; 2-carboxamida EM (ESIpos): m/z = 535 [M+H]⁺.

(15% de teoria, 98% de pureza) Ácido 6-(3-cloro-4-metilfenil)-3-(metoximetil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 455A, 87,0 mg, 76% de pureza, 190 µmol); (3S)-3-amino-2,2-difluoro-3-(4-fluorofenil)propan-1-ol (Intermediário 265A, 41,0 mg, 200 µmol); [a] 6-627 6-(3-cloro-4-metilfenil)-N-[(1S)-1-(4-fluorofenil)-2-hidróxi-2-metilpropil]-3-(metoximetil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- LC-EM [Método 7]: Rt = 1,04 min; carboxamida EM (ESIpos): m/z = 513 [M+H]⁺.

(13% de teoria, 99% de pureza) Ácido 6-(3-cloro-4-metilfenil)-3-(metoximetil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 455A, 87,0 mg, 76% de pureza, 190 µmol); (1S)-1-amino-1-(4-fluorofenil)-2-metilpropan-2-ol (Intermediário 36A, 38,3 mg, 209 µmol); [a]

Exemplo Estrutura/nome IUPAC (produção, pureza) Dados analíticos materiais de partida/reagentes de acoplamento 6-628 6-(2,3-Di-hidro-1,4-benzodioxin-6-il)-N-[3-(4-fluorofenil)-1-metilazetidin-3-il]-3-(metoximetil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]- LC-EM [Método 3]: Rt = 1,11 min; pirazina-2-carboxamida EM (ESIpos): m/z = 520 [M+H]⁺.

(22% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(2,3-Di-hidro-1,4-benzodioxin-6-il)-3-(metoximetil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 458A, 60,0 mg, 168 µmol); 3-(4-fluorofenil)-1-metilazetidin-3-amina (Intermediário 46A, 34,0 mg, 98% de pureza, 185 µmol); [a] 6-629 6-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-6-il)-N-[(1S)-1-(4-fluorofenil)-2-hidróxi-2-metilpropil]-3-(metoximetil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo- LC-EM [Método 3]: Rt = 1,63 min; [1,5-a]pirazina-2-carboxamida EM (ESIpos): m/z = 523 [M+H]⁺.

(11% de teoria, 98% de pureza) Ácido 6-(2,3-Di-hidro-1,4-benzodioxin-6-il)-3-(metoximetil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 458A, 60,0 mg, 168 µmol); (1S)-1-amino-1-(4-fluorofenil)-2-metilpropan-2-ol (Intermediário 36A, 33,8 mg, 185 µmol); [a] 6-630 6-(2,3-Di-hidro-1,4-benzodioxin-6-il)-3-(metoximetil)-4-oxo-N-[3,3,3-trifluoro-2-hidróxi-2-(trifluorometil)propil]-4,5-di-hidropirazolo- LC-EM [Método 3]: Rt = 1,72 min; [1,5-a]pirazina-2-carboxamida EM (ESIpos): m/z = 537 [M+H]⁺.

(20% de teoria, 95% de pureza) Ácido 6-(2,3-Di-hidro-1,4-benzodioxin-6-il)-3-(metoximetil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 458A, 60,0 mg, 168 µmol); 2-(aminometil)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol (36,4 mg, 185 µmol); [a] 6-631 6-(4-cloro-3-fluorofenil)-N-[(1S)-2,2-difluoro-1-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-3-(difluorometil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]- LC-EM [Método 3]: Rt = 1,97 min; pirazina-2-carboxamida EM (ESIpos): m/z = 545 [M+H]⁺.

(19% de teoria, 97% de pureza) Ácido 6-(4-cloro-3-fluorofenil)-3-(difluorometil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 464A, 84,5 mg, 77% de pureza, 181 µmol); (3S)-3-amino-2,2-difluoro-3-(4-fluorofenil)propan-1-ol (Intermediário 265A, 39,0 mg, 190 µmol); [a]

Exemplo Estrutura/nome IUPAC (produção, pureza) Dados analíticos materiais de partida/reagentes de acoplamento 6-632 6-(4-cloro-3-fluorofenil)-3-(difluorometil)-N-[(1S)-1-(4-fluorofenil)-2-hidróxi-2-metilpropil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- LC-EM [Método 7]: Rt = 1,00 min; carboxamida EM (ESIpos): m/z = 523 [M+H]⁺.

(31% de teoria, 98% de pureza) Ácido 6-(4-cloro-3-fluorofenil)-3-(difluorometil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 464A, 84,5 mg, 77% de pureza, 181 µmol); (1S)-1-amino-1-(4-fluorofenil)-2-metilpropan-2-ol — cloreto de hidrogênio (1/1) (41,7 mg, 190 µmol); [a] 6-633 6-(3-Fluoro-4-metilfenil)-N-[(1S)-1-(4-fluorofenil)-2-hidróxi-2-metilpropil]-4-oxo-3-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]- LC-EM [Método 7]: Rt = 1,12 min; pirazina-2-carboxamida EM (ESIpos): m/z = 535 [M+H]⁺.

(18% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(3-Fluoro-4-metilfenil)-4-oxo-3-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 469A, 26,0 mg, 91% de pureza, 64,1 µmol); (1S)-1-amino-1-(4-fluorofenil)-2-metilpropan-2-ol (Intermediário 36A, 12,3 mg, 67,3 µmol); [a] 6-634 6-(5,6-Dimetilpiridin-2-il)-N-[(1S)-1-(4-fluorofenil)-2-hidróxi-2-metilpropil]-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- LC-EM [Método 3]: Rt = 1,99 min; carboxamida EM (ESIpos): m/z = 464 [M+H]⁺.

(3% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(5,6-Dimetilpiridin-2-il)-3-metil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 472A, 67,0 mg, 77% de pureza, 173 µmol); (1S)-1-amino-1-(4-fluorofenil)-2-metilpropan-2-ol (Intermediário 36A, 34,9 mg, 190 µmol); [a] 6-635 6-(3,4-Diclorofenil)-N-[(1R)-1-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 1,72 min; EM (ESIpos): m/z = 475 [M+H]⁺.

(47% de teoria, 99% de pureza) Ácido 6-(3,4-Diclorofenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 475A, 60,0 mg, 185 µmol); (3R)-3- amino-3-(4-fluorofenil)propan-1-ol (34,5 mg, 204 µmol); [h]

Exemplo Estrutura/nome IUPAC (produção, pureza) Dados analíticos materiais de partida/reagentes de acoplamento 6-636 6-(3,4-Diclorofenil)-N-[(1S)-1-(4-fluorofenil)-2-hidróxi-2-metilpropil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 7]: Rt = 1,01 min; EM (ESIpos): m/z = 489 [M+H]⁺.

(43% de teoria, 91% de pureza) Ácido 6-(3,4-Diclorofenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 475A, 68,0 mg, 210 µmol); (1S)-1- amino-1-(4-fluorofenil)-2-metilpropan-2-ol (Intermediário 36A, 44,5 mg, 95% de pureza, 231 µmol); [a] 6-637 6-(3-Fluoro-4-metilfenil)-N-{(1S)-2-[(3R)-3-fluoropirrolidin-1-il]-1-feniletil}-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 1,25 min; EM (ESIpos): m/z = 478 [M+H]⁺.

(17% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(3-Fluoro-4-metilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 478A, 65,0 mg, 226 µmol); (1S)-2-[(3R)-3-fluoropirrolidin-1-il]-1-feniletan-1-amina — cloreto de hidrogênio (1/2) (103 mg, 68% de pureza, 249 µmol); [a] 6-638 6-(3-Fluoro-4-metilfenil)-N-[(1R)-1-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 7]: Rt = 0,88 min; EM (ESIpos): m/z = 439 [M+H]⁺.

(42% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(3-Fluoro-4-metilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 478A, 68,0 mg, 237 µmol); (3R)-3-amino-3-(4-fluorofenil)propan-1-ol (44,1 mg, 260 µmol); [a] 6-639 6-(3-Fluoro-4-metilfenil)-4-oxo-N-[(1S,2R)-3,3,3-trifluoro-1-(4-fluorofenil)-2-hidroxipropil]-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- LC-EM [Método 3]: Rt = 1,80 min; carboxamida EM (ESIpos): m/z = 492 [M+H]⁺.

(50% de teoria, 97% de pureza) Ácido 6-(3-Fluoro-4-metilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 478A, 50,0 mg, 174 µmol); (2R,3S)-3-amino-1,1,1-trifluoro-3-(4-fluorofenil)propan-2-ol (42,7 mg, 191 µmol); [a]

Exemplo Estrutura/nome IUPAC (produção, pureza) Dados analíticos materiais de partida/reagentes de acoplamento 6-640 6-(3-Fluoro-4-metilfenil)-N-[(1S)-2-hidróxi-2-metil-1-fenilpropil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 1,72 min; EM (ESIpos): m/z = 435 [M+H]⁺.

(4% de teoria, 90% de pureza) Ácido 6-(3-Fluoro-4-metilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 478A, 67,5 mg, 235 µmol); (1S)-1-amino-2-metil-1-fenilpropan-2-ol (194 mg, 22% de pureza, 258 µmol); [a] 6-641 6-(3-Fluoro-4-metilfenil)-N-[(4-fluorofenil)(1-hidroxiciclopropil)metil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 1,73 min; (racemato) EM (ESIpos): m/z = 451 [M+H]⁺.

(67% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(3-Fluoro-4-metilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 478A, 85,0 mg, 82% de pureza, 243 µmol); 1-[amino(4-fluorofenil)metil]ciclopropan-1-ol (48,4 mg, 267 µmol); [a] 6-642 6-(3-Fluoro-4-metilfenil)-4-oxo-N-[(1S,2S)-3,3,3-trifluoro-1-(4-fluorofenil)-2-hidroxipropil]-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- LC-EM [Método 3]: Rt = 1,78 min; carboxamida EM (ESIpos): m/z = 492 [M+H]⁺.

(38% de teoria, 94% de pureza) Ácido 6-(3-Fluoro-4-metilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 478A, 50,0 mg, 174 µmol); (2S,3S)-3-amino-1,1,1-trifluoro-3-(4-fluorofenil)propan-2-ol (42,7 mg, 191 µmol); [a] 6-643 6-(3-Fluoro-4-metilfenil)-N-{(1S)-2-[(3S)-3-fluoropirrolidin-1-il]-1-feniletil}-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 7]: Rt = 0,71 min; EM (ESIpos): m/z = 478 [M+H]⁺.

(3% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(3-Fluoro-4-metilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 478A, 50,0 mg, 174 µmol); (1S)-2-[(3S)-3-fluoropirrolidin-1-il]-1-feniletan-1-amina — cloreto de hidrogênio (1/2) (112 mg, 48% de pureza, 191 µmol); [a]

Exemplo Estrutura/nome IUPAC (produção, pureza) Dados analíticos materiais de partida/reagentes de acoplamento 6-644 6-(3-Fluoro-4-metilfenil)-N-[(1S)-1-(4-fluorofenil)-2-hidróxi-2-metilpropil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 1,77 min; EM (ESIpos): m/z = 453 [M+H]⁺.

(66% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(3-Fluoro-4-metilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 478A, 250 mg, 82% de pureza, 714 µmol); (1S)-1-amino-1-(4-fluorofenil)-2-metilpropan-2-ol (Intermediário 36A, 151 mg, 95% de pureza, 785 µmol); [a] 6-645 N-[(1S)-2,2-Difluoro-1-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-6-(3-fluoro-4-metilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- LC-EM [Método 7]: Rt = 0,93 min; carboxamida EM (ESIpos): m/z = 475 [M+H]⁺.

(41% de teoria, 98% de pureza) Ácido 6-(3-Fluoro-4-metilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 478A, 50,0 mg, 174 µmol); (3S)-3-amino-2,2-difluoro-3-(4-fluorofenil)propan-1-ol (Intermediário 36A, 41,4 mg, 95% de pureza, 191 µmol); [a] 6-646 6-(2-Fluoro-3,4-dimetilfenil)-N-[(1S)-1-(4-fluorofenil)-2-hidróxi-2-metilpropil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 1,79 min; EM (ESIpos): m/z = 467 [M+H]⁺.

(52% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(2-Fluoro-3,4-dimetilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 481A, 50,0 mg, 166 µmol); (1S)-1-amino-1-(4-fluorofenil)-2-metilpropan-2-ol (Intermediário 36A,35,2 mg, 95% de pureza, 183 µmol); [a] 6-647 N-[(1S)-2,2-Difluoro-1-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-6-(4-fluoro-3-metilfenil)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]- LC-EM [Método 3]: Rt = 1,82 min; pirazina-2-carboxamida EM (ESIpos): m/z = 543 [M+H]⁺.

(43% de teoria, 98% de pureza) Ácido 6-(4-Fluoro-3-metilfenil)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 485A, 50,0 mg, 95% de pureza, 134 µmol); (3S)-3-amino-2,2-difluoro-3-(4-fluorofenil)propan-1-ol (Intermediário 265A, 31,8 mg, 95% de pureza, 147 µmol); [a]

Exemplo Estrutura/nome IUPAC (produção, pureza) Dados analíticos materiais de partida/reagentes de acoplamento 6-648 6-(4-Fluoro-3-metilfenil)-N-[(1S)-1-(4-fluorofenil)-2-hidróxi-2-metilpropil]-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- LC-EM [Método 3]: Rt = 1,85 min; carboxamida EM (ESIpos): m/z = 521 [M+H]⁺.

(44% de teoria, 99% de pureza) Ácido 6-(4-Fluoro-3-metilfenil)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 485A, 50,0 mg, 95% de pureza, 134 µmol); (1S)-1-amino-1-(4-fluorofenil)-2-metilpropan-2-ol (Intermediário 36A, 28,4 mg, 95% de pureza, 147 µmol); [a] 6-649 6-(4-cloro-3-fluorofenil)-N-[(1S)-1-(4-fluorofenil)-2-hidróxi-2-metilpropil]-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- LC-EM [Método 3]: Rt = 1,86 min; carboxamida EM (ESIpos): m/z = 541 [M+H]⁺.

(43% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(4-cloro-3-fluorofenil)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 488A, 50,0 mg, 133 µmol); (1S)-1-amino-1-(4-fluorofenil)-2-metilpropan-2-ol (Intermediário 36A, 28,2 mg, 95% de pureza, 146 µmol); [a] 6-650 3-Ciclopropil-6-(4-fluoro-3-metilfenil)-N-[(4-fluorofenil)(1-hidroxiciclopropil)metil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- LC-EM [Método 3]: Rt = 1,97 min; carboxamida (racemato) EM (ESIpos): m/z = 491 [M+H]⁺.

(61% de teoria, 100% de pureza) ácido 3-ciclopropil-6-(4-fluoro-3-metilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 491A, 120 mg, 367 µmol); 1-[amino(4-fluorofenil)metil]ciclopropan-1-ol (73,1 mg, 403 µmol); [a] 6-651 3-Ciclopropil-6-(4-fluoro-3-metilfenil)-N-[(4-fluorofenil)(1-hidroxiciclopropil)metil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- LC-EM [Método 3]: Rt = 1,97 min; carboxamida (enantiômero 1) EM (ESIpos): m/z = 491 [M+H]⁺.

(28% de teoria, 100% de pureza) Obtido por separação de enantiômeros de Exemplo 6-650 (97,0 mg) por HPLC preparativa em fase estacionária quiral.

Exemplo Estrutura/nome IUPAC (produção, pureza) Dados analíticos materiais de partida/reagentes de acoplamento 6-652 3-Ciclopropil-6-(4-fluoro-3-metilfenil)-N-[(4-fluorofenil)(1-hidroxiciclopropil)metil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- LC-EM [Método 3]: Rt = 1,98 min; carboxamida (enantiômero 2) EM (ESIpos): m/z = 491 [M+H]⁺.

(22% de teoria, 100% de pureza) Obtido por separação de enantiômeros de Exemplo 6-650 (97,0 mg) por HPLC preparativa em fase estacionária quiral. 6-653 3-Ciclopropil-6-(4-fluoro-3-metilfenil)-4-oxo-N-[3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 1,78 min; (racemato) EM (ESIpos): m/z = 439 [M+H]⁺.

(34% de teoria, 98% de pureza) Ácido 3-Ciclopropil-6-(4-fluoro-3-metilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 491A,100 mg, 306 µmol); 3-amino-1,1,1-trifluoropropan-2-ol — cloreto de hidrogênio (1/1) (55,6 mg, 336 µmol); [a] 6-654 3-Ciclopropil-6-(4-fluoro-3-metilfenil)-4-oxo-N-[3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 1,76 min; (enantiômero 1) EM (ESIpos): m/z = 439 [M+H]⁺.

(13% de teoria, 100% de pureza) Obtido por separação de enantiômeros de Exemplo 6-653 (44,9 mg) por HPLC preparativa em fase estacionária quiral. 6-655 3-Ciclopropil-6-(4-fluoro-3-metilfenil)-4-oxo-N-[3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 1,76 min; (enantiômero 2) EM (ESIpos): m/z = 439 [M+H]⁺.

(13% de teoria, 100% de pureza) Obtido por separação de enantiômeros de Exemplo 6-653 (44,9 mg) por HPLC preparativa em fase estacionária quiral. 6-656 3-Ciclopropil-N-[(1S)-2,2-difluoro-1-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-6-(4-fluoro-3-metilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina- LC-EM [Método 3]: Rt = 1,99 min; 2-carboxamida EM (ESIpos): m/z = 514 [M+H]⁺.

(63% de teoria, 99% de pureza) Ácido 3-Ciclopropil-6-(4-fluoro-3-metilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 491A, 60,0 mg, 183 µmol); (3S)-3-amino-2,2-difluoro-3-(4-fluorofenil)propan-1-ol (Intermediário 265A, 41,4 mg, 202 µmol); [a]

Exemplo Estrutura/nome IUPAC (produção, pureza) Dados analíticos materiais de partida/reagentes de acoplamento 6-657 3-Ciclopropil-6-(4-fluoro-3-metilfenil)-N-[(1S)-1-(4-fluorofenil)-2-hidróxi-2-metilpropil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- LC-EM [Método 3]: Rt = 2,01 min; carboxamida EM (ESIpos): m/z = 492 [M+H]⁺.

(47% de teoria, 99% de pureza) Ácido 3-Ciclopropil-6-(4-fluoro-3-metilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 491A, 60,0 mg, 183 µmol); (1S)-1-amino-1-(4-fluorofenil)-2-metilpropan-2-ol (Intermediário 36A, 36,9 mg, 202 µmol); [a] 6-658 3-Ciclopropil-6-(4-fluoro-3-metilfenil)-4-oxo-N-[3,3,3-trifluoro-2-hidróxi-2-(trifluorometil)propil]-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- LC-EM [Método 7]: Rt = 1,15 min; carboxamida EM (ESIpos): m/z = 507 [M+H]⁺.

(47% de teoria, 90% de pureza) Ácido 3-Ciclopropil-6-(4-fluoro-3-metilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 491A, 60,0 mg, 183 µmol); 2-(aminometil)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol (39,7 mg, 202 µmol); [a] 6-659 N-[(1S)-1-(4-Fluorofenil)-2-hidróxi-2-metilpropil]-6-(1-metil-1H-benzimidazol-5-il)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]- LC-EM [Método 7]: Rt = 0,73 min; pirazina-2-carboxamida EM (ESIpos): m/z = 543 [M+H]⁺.

(52% de teoria, 98% de pureza) Ácido 6-(1-Metil-1H-benzimidazol-5-il)-4-oxo-3-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 494A, 50,0 mg, 133 µmol); (1S)-1-amino-1-(4-fluorofenil)-2-metilpropan-2-ol (Intermediário 36A, 26,7 mg, 146 µmol); [a] 6-660 N-[(1R)-1-(4-Fluorofenil)etil]-6-(1-metil-1H-benzimidazol-5-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 1,24 min; EM (ESIpos): m/z = 431 [M+H]⁺.

(15% de teoria, 96% de pureza) Ácido 6-(1-Metil-1H-benzimidazol-5-il)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 497A, 65,0 mg, 210 µmol); (1R)-1-(4-fluorofenil)etan-1-amina (32,2 mg, 231 µmol); [a]

Exemplo Estrutura/nome IUPAC (produção, pureza) Dados analíticos materiais de partida/reagentes de acoplamento 6-661 3-Ciclopropil-N-{2-[ciclopropil(metil)amino]etil}-6-(3,4-dimetilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 7]: Rt = 0,69 min; EM (ESIpos): m/z = 420 [M+H]⁺.

(50% de teoria, 100% de pureza) Ácido 3-Ciclopropil-6-(3,4-dimetilfenil)-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 92A, 70,0 mg, 216 µmol); N-ciclopropil-N-metiletano-1,2-diamina (29,7 mg, 260 µmol); [a] 6-662 6-(3-cloro-4-metilfenil)-3-ciclopropil-N-[(1S)-2,2-difluoro-1-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-7-fluoro-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]- LC-EM [Método 3]: Rt = 2,12 min; pirazina-2-carboxamida EM (ESIpos): m/z = 549 [M+H]⁺.

(34% de teoria, 91% de pureza) Ácido 6-(3-cloro-4-metilfenil)-3-ciclopropil-7-fluoro-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 498A, 60,0 mg, 88% de pureza, 146 µmol); (3S)-3-amino-2,2-difluoro-3-(4-fluorofenil)propan-1-ol (Intermediário 265A, 31,4 mg, 153 µmol); [a] 6-663 6-(3-cloro-4-metilfenil)-3-ciclopropil-7-fluoro-N-[(1R)-1-(4-fluorofenil)etil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 2,31 min; EM (ESIpos): m/z = 483 [M+H]⁺.

(25% de teoria, 91% de pureza) Ácido 6-(3-cloro-4-metilfenil)-3-ciclopropil-7-fluoro-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 498A, 60,0 mg, 88% de pureza, 146 µmol); (1R)-1-(4-fluorofenil)etan-1-amina (22 µl, 160 µmol); [a] 6-664 6-(3-cloro-4-metilfenil)-3-ciclopropil-7-fluoro-N-[(1S)-1-(4-fluorofenil)-2-hidróxi-2-metilpropil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]- LC-EM [Método 3]: Rt = 2,15 min; pirazina-2-carboxamida EM (ESIpos): m/z = 527 [M+H]⁺.

(22% de teoria, 91% de pureza) Ácido 6-(3-cloro-4-metilfenil)-3-ciclopropil-7-fluoro-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 498A, 60,0 mg, 88% de pureza, 146 µmol); (1S)-1-amino-1-(4-fluorofenil)-2-metilpropan-2-ol (Intermediário 36A, 29,4 mg, 161 µmol); [a]

Exemplo Estrutura/nome IUPAC (produção, pureza) Dados analíticos materiais de partida/reagentes de acoplamento 6-665 6-[4-cloro-3-(difluorometil)fenil]-3-ciclopropil-N-[3-(4-fluorofenil)-1-metilazetidin-3-il]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- LC-EM [Método 3]: Rt = 1,42 min; carboxamida EM (ESIpos): m/z = 542 [M+H]+.

(62% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-[4-cloro-3-(difluorometil)fenil]-3-ciclopropil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 504A, 70,0 mg, 184 µmol); 3-(4-fluorofenil)-1-metilazetidin-3-amina (Intermediário 46A 39,9 mg, 221 µmol); [a] 6-666 6-[4-cloro-3-(difluorometil)fenil]-3-ciclopropil-N-[(1S)-1-(4-fluorofenil)-2-hidróxi-2-metilpropil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]- LC-EM [Método 3]: Rt = 2,05 min; pirazina-2-carboxamida EM (ESIneg): m/z = 543 [M-H]-.

(37% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-[4-cloro-3-(difluorometil)fenil]-3-ciclopropil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 504A, 70,0 mg, 184 µmol); (1S)-1-amino-1-(4-fluorofenil)-2-metilpropan-2-ol (Intermediário 36A, 40,5 mg, 221 µmol); [a] 6-667 6-[4-cloro-3-(difluorometil)fenil]-3-ciclopropil-N-[(1S)-2,2-difluoro-1-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]- LC-EM [Método 3]: Rt = 2,03 min; pirazina-2-carboxamida EM (ESIpos): m/z = 567 [M+H]+.

(57% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-[4-cloro-3-(difluorometil)fenil]-3-ciclopropil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 504A, 70,0 mg, 184 µmol); (3S)-3-amino-2,2-difluoro-3-(4-fluorofenil)propan-1-ol (Intermediário 265A, 45,4 mg, 221 µmol); [a] 6-668 6-[4-cloro-3-(difluorometil)fenil]-3-ciclopropil-N-[(1R)-1-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- LC-EM [Método 3]: Rt = 1,88 min; carboxamida EM (ESIpos): m/z = 531 [M+H]+.

(61% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-[4-cloro-3-(difluorometil)fenil]-3-ciclopropil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 504A, 70,0 mg, 184 µmol); (3R)-3-amino-3-(4-fluorofenil)propan-1-ol (37,4 mg, 221 µmol); [a]

Exemplo Estrutura/nome IUPAC (produção, pureza) Dados analíticos materiais de partida/reagentes de acoplamento 6-669 6-(4-clorofenil)-N-[3-(4-fluorofenil)-1-metilazetidin-3-il]-4-oxo-3-(propan-2-il)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 1,40 min; EM (ESIpos): m/z = 494 [M+H]+.

(74% de teoria, 95% de pureza) Ácido 6-(4-clorofenil)-4-oxo-3-(propan-2-il)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 507A, 60,0 mg, 181 µmol); 3-(4-fluorofenil)-1-metilazetidin-3-amina (Intermediário 46A, 39,1 mg, 217 µmol); [a] 6-670 6-(4-clorofenil)-N-[(1R)-1-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-oxo-3-(propan-2-il)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 1,94 min; EM (ESIpos): m/z = 483 [M+H]+.

(70% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(4-clorofenil)-4-oxo-3-(propan-2-il)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 507A, 60,0 mg, 181 µmol); (3R)-3-amino-3-(4-fluorofenil)propan-1-ol (36,7 mg, 217 µmol); [a] 6-671 6-(4-clorofenil)-N-[(1S)-2,2-difluoro-1-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-oxo-3-(propan-2-il)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- LC-EM [Método 3]: Rt = 2,08 min; carboxamida EM (ESIpos): m/z = 519 [M+H]+.

(75% de teoria, 98% de pureza) Ácido 6-(4-clorofenil)-4-oxo-3-(propan-2-il)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 507A, 60,0 mg, 181 µmol); (3S)-3-amino-2,2-difluoro-3-(4-fluorofenil)propan-1-ol (Intermediário 265A, 44,5 mg, 217 µmol); [a] 6-672 6-(4-clorofenil)-N-[(1S)-1-(4-fluorofenil)-2-hidróxi-2-metilpropil]-4-oxo-3-(propan-2-il)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- LC-EM [Método 3]: Rt = 2,12 min; carboxamida EM (ESIpos): m/z = 497 [M+H]+.

(73% de teoria, 100% de pureza) ácido 6-(4-clorofenil)-4-oxo-3-(propan-2-il)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 507A, 60,0 mg, 181 µmol); (1S)-1-amino-1-(4-fluorofenil)-2-metilpropan-2-ol (Intermediário 36A, 39,8 mg, 217 µmol); [a]

Exemplo Estrutura/nome IUPAC (produção, pureza) Dados analíticos materiais de partida/reagentes de acoplamento 6-673 6-(4-clorofenil)-3-ciclopropil-N-[3-(4-fluorofenil)-1-metilazetidin-3-il]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 1,29 min; EM (ESIpos): m/z = 492 [M+H]+.

(54% de teoria, 98% de pureza) Ácido 6-(4-clorofenil)-3-ciclopropil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 510A, 60,0 mg, 182 µmol); 3-(4-fluorofenil)-1-metilazetidin-3-amina (Intermediário 46A, 39,4 mg, 218 µmol); [a] 6-674 6-(4-clorofenil)-3-ciclopropil-N-[(1R)-1-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 1,82 min; EM (ESIpos): m/z = 481 [M+H]+.

(51% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(4-clorofenil)-3-ciclopropil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 510A, 60,0 mg, 182 µmol); (3R)-3-amino-3-(4-fluorofenil)propan-1-ol (36,9 mg, 218 µmol); [a] 6-675 6-(4-clorofenil)-3-ciclopropil-N-[(1S)-2,2-difluoro-1-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- LC-EM [Método 3]: Rt = 1,99 min; carboxamida EM (ESIpos): m/z = 517 [M+H]+.

(53% de teoria, 98% de pureza) Ácido 6-(4-clorofenil)-3-ciclopropil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 510A, 60,0 mg, 182 µmol); (3S)-3-amino-2,2-difluoro-3-(4-fluorofenil)propan-1-ol (Intermediário 265A, 44,8 mg, 218 µmol); [a] 6-676 6-(4-clorofenil)-3-ciclopropil-N-[(1S)-1-(4-fluorofenil)-2-hidróxi-2-metilpropil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 2,02 min; EM (ESIpos): m/z = 495 [M+H]+.

(50% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(4-clorofenil)-3-ciclopropil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 510A, 60,0 mg, 182 µmol); (1S)-1-amino-1-(4-fluorofenil)-2-metilpropan-2-ol (Intermediário 36A, 40,0 mg, 218 µmol); [a]

Exemplo Estrutura/nome IUPAC (produção, pureza) Dados analíticos materiais de partida/reagentes de acoplamento 6-677 6-(3-clorofenil)-3-ciclopropil-N-[(1S)-1-(4-fluorofenil)-2-hidróxi-2-metilpropil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 2,01 min; EM (ESIpos): m/z = 495 [M+H]+.

(81% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(3-clorofenil)-3-ciclopropil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 513A, 50,0 mg, 152 µmol); (1S)-1-amino-1-(4-fluorofenil)-2-metilpropan-2-ol (Intermediário 36A, 33,3 mg, 182 µmol); [a] 6-678 6-(3-clorofenil)-3-ciclopropil-N-[(1S)-2,2-difluoro-1-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- LC-EM [Método 3]: Rt = 2,00 min; carboxamida EM (ESIpos): m/z = 517 [M+H]+.

(71% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(3-clorofenil)-3-ciclopropil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 513A, 50,0 mg, 152 µmol); (3S)-3-amino-2,2-difluoro-3-(4-fluorofenil)propan-1-ol (Intermediário 265A, 37,3 mg, 182 µmol); [a] 6-679 6-(3-clorofenil)-3-ciclopropil-N-[(1R)-1-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 1,82 min; EM (ESIpos): m/z = 481 [M+H]+.

(77% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(3-clorofenil)-3-ciclopropil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 513A, 50,0 mg, 152 µmol); (3R)-3-amino-3-(4-fluorofenil)propan-1-ol (30,8 mg, 182 µmol); [a] 6-680 6-(3-clorofenil)-3-ciclopropil-N-[3-(4-fluorofenil)-1-metilazetidin-3-il]-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 1,32 min; EM (ESIpos): m/z = 492 [M+H]+.

(48% de teoria, 99% de pureza) Ácido 6-(3-clorofenil)-3-ciclopropil-4-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 513A, 50,0 mg, 152 µmol); 3-(4-fluorofenil)-1-metilazetidin-3-amina (Intermediário 46A, 32,8 mg, 182 µmol); [a]

Exemplo Estrutura/nome IUPAC (produção, pureza) Dados analíticos materiais de partida/reagentes de acoplamento 6-681 6-(3-clorofenil)-N-[(1S)-2,2-difluoro-1-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-oxo-3-(propan-2-il)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- LC-EM [Método 7]: Rt = 1,09 min; carboxamida EM (ESIpos): m/z = 519 [M+H]+.

(67% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(3-clorofenil)-4-oxo-3-(propan-2-il)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 516A, 50,0 mg, 151 µmol); (3S)-3-amino-2,2-difluoro-3-(4-fluorofenil)propan-1-ol (Intermediário 265A, 37,1 mg, 181 µmol); [a] 6-682 6-(3-clorofenil)-N-[(1R)-1-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-oxo-3-(propan-2-il)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 7]: Rt = 0,97 min; EM (ESIpos): m/z = 483 [M+H]+.

(81% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(3-clorofenil)-4-oxo-3-(propan-2-il)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 516A, 50,0 mg, 151 µmol); (3R)-3-amino-3-(4-fluorofenil)propan-1-ol (30,6 mg, 181 µmol); [a] 6-683 6-(3-clorofenil)-N-[(1S)-1-(4-fluorofenil)-2-hidróxi-2-metilpropil]-4-oxo-3-(propan-2-il)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2- LC-EM [Método 3]: Rt = 2,12 min; carboxamida EM (ESIpos): m/z = 497 [M+H]+.

(69% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(3-clorofenil)-4-oxo-3-(propan-2-il)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 516A, 50,0 mg, 151 µmol); (1S)-1-amino-1-(4-fluorofenil)-2-metilpropan-2-ol (Intermediário 36A, 33,1 mg, 181 µmol); [a] 6-684 6-(3-clorofenil)-N-[3-(4-fluorofenil)-1-metilazetidin-3-il]-4-oxo-3-(propan-2-il)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxamida LC-EM [Método 3]: Rt = 1,36 min; EM (ESIpos): m/z = 494 [M+H]+ (48% de teoria, 100% de pureza) Ácido 6-(3-clorofenil)-4-oxo-3-(propan-2-il)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2-carboxílico (Intermediário 516A, 50,0 mg, 151 µmol); 3-(4-fluorofenil)-1-metilazetidin-3-amina (Intermediário 46A, 32,6 mg, 181 µmol); [a] SEÇÃO EXPERIMENTAL – ENSAIOS BIOLÓGICOS Investigações Biológicas

[1048] Os experimentos de teste exemplares descritos aqui ser- vem para ilustrar a presente invenção e a invenção não está limitada aos exemplos fornecidos.

[1049] Os seguintes ensaios podem ser usados para ilustrar a uti- lidade comercial dos compostos de acordo com a presente invenção.

[1050] Exemplos foram testados em ensaios biológicos seleciona- dos uma ou mais vezes. Quando testados mais do que uma vez, os dados são reportados como valores médios ou como valores media- nos, em que • o valor médio, também referido como valor médio aritmético, representa a soma dos valores obtidos dividida pelo número de vezes testado, e • o valor mediano representa o número intermediário do grupo de valores quando classificado em ordem crescente ou decrescente. Se o número de valores no conjunto de dados for ímpar, a mediana será o valor intermediário. Se o número de valores no conjunto de dados for par, a mediana será a média aritmética dos dois valores intermedários.

[1051] Os exemplos foram sintetizados uma ou mais vezes. Quan- do sintetizados mais do que uma vez, os dados dos ensaios biológicos representam os valores médios calculados utilizando conjuntos de da- dos obtidos a partir do teste de uma ou mais batelada sintética.

[1052] A atividade in vitro dos compostos da presente invenção pode ser demonstrada nos seguintes ensaios. Ensaios Biológicos B-1. Ensaio cellular in vitro para determinação de atividade do receptor EP3

[1053] A identificação de antagonistas do receptor EP3 de huma- nos e ratos, bem como a quantificação da atividade dos compostos da invenção, foi realizada usando linhagens de células recombinantes. Estas linhagens celulares derivam originalmente de uma célula epiteli-

al de ovário de hamster (Ovário de Hamster Chinês, CHO K1, ATCC: Coleção de Cultura do Tipo Americano, Manassas, VA 20108, EUA). As linhagens celulares de teste constitutivamente expressam os receptores EP3 humanos ou de rato. Os receptores de EP3 humanos e de rato natu- ralmente acoplados a Gi foram estavelmente cotransfectados com G 16 em células que são também estavelmente transfectadas com uma forma mitocondrial das fotoproteínas sensíveis ao cálcio Clytin (EP3 humana) ou Photina (EP3 de rato), que, após reconstituição com o cofator coelen- terazina, emitem luz quando há aumento nas concentrações de cálcio livre (Nature 1992, 358, 325-327; Gene 1995, 153 (2), 273-274). As célu- las de receptor EP3 resultantes reagem à estimulação dos receptores EP3 recombinantemente expressos pelo agonista de sulprostona com liberação intracelular de íons de cálcio, que pode ser quantificada pela luminescência fotoproteica resultante. Os antagonistas inibem a sinaliza- ção do receptor, levando à redução da liberação de cálcio e luminescên- cia. A bioluminescência das linhagens celulares é detectada usando um luminômetro adequado (Trends Pharmacol. Sci. 1996, 17, 235-237). Procedimento Teste: Linhagens de Célula de EP3 humana e de rato:

[1054] Um dia antes do ensaio, as células são semeadas em meio de cultura (OptiMEM, 1% de FCS, glutamina a 2 mM, HEPES a 10 mM, 5 µg/ml de coelenterazina) em placas de microtítulo de 384 cavidades e mantidas em um incubador de células (96% de umidade, 5% em v/v de CO2, 37°C). No dia do ensaio, os compostos teste em várias concentrações são colocados durante 10 minutos nas cavida- des da placa de microtítulo antes do agonista, sulprostona, em con- centração EC50 seja adicionado. O sinal de luz resultante é medido imediatamente em um luminômetro. Todas as concentrações são me- didas em quádruplos. IC50 de antag de EP3 CHO Ex. mtCLY [nmol/L] 1-1 1,60

IC50 de antag de EP3 CHO Ex. mtCLY [nmol/L] 1-2 2,50 1-3 0,653 1-4 4,36 1-5 2,70 1-6 1,28 1-7 1,70 1-8 1,36 1-9 2,37 1-10 0,580 1-11 2,15 1-12 1,67 1-13 1,15 1-14 0,140 1-15 1,70 1-16 2,00 1-17 0,575 1-18 1,04 1-19 0,705 1-20 1,09 1-21 1,25 1-22 0,370 1-23 5,55 1-24 7,30 1-25 5,80 1-26 1,40 1-27 2,25 1-28 0,855 1-29 1,55 1-30 4,05 1-31 1,84 1-32 1,60 1-33 1-34 4,18 1-35 4,25 1-36 2,19 1-37 0,950 1-38 4,09 1-39 0,265 1-40 8,27 1-41 3,70 1-42 1,15 E-8 1-43 1,70 1-44 8,97 1-45 2,85 1-46 1,37 E-8 1-47 4,65 1-48 7,60 E-8 1-49 7,65 1-50 3,53 1-51 4,00 1-52 6,95 1-53 0,820 1-54 3,65 1-55 0,488 1-56 0,985 1-57 4,90 1-58 1,50 1-59 5,90 1-60 2,70 1-61 4,20 1-62 3,60

IC50 de antag de EP3 CHO Ex. mtCLY [nmol/L] 1-63 0,443 1-64 4,55 1-65 1-66 1,65 1-67 0,905 1-68 1,42 1-69 2,25 1-70 3,15 1-71 1,45 1-72 6,55 1-73 1,30 1-74 0,920 1-75 8,75 1-76 0,725 1-77 1,18 1-78 1,06 1-79 0,600 1-80 6,68 1-81 1,59 1-82 4,60 1-83 0,523 1-84 1,20 1-85 3,00 1-86 0,715 1-87 2,85 1-88 1,35 1-89 1,03 1-90 0,515 1-91 0,915 1-92 0,625 1-93 3,58 1-94 0,765 1-95 1,70 1-96 2,65 1-97 0,880 1-98 3,45 1-99 4,00 1-100 0,965 1-101 1,70 1-102 1,35 1-103 1,87 1-104 2,26 1-105 1,48 1-106 5,65 1-107 3,97 1-108 2,50 1-109 5,97 1-110 1,01 1-111 8,80 1-112 3,35 1-113 3,80 1-114 3,15 1-115 3,40 1-116 9.55 1-117 1,38 1-118 3,95 1-119 3,30 1-120 0,495 1-121 4,18 1-122 4,13 1-123 3,20

IC50 de antag de EP3 CHO Ex. mtCLY [nmol/L] 1-124 1-125 3,35 1-126 5,10 1-127 2,15 1-128 2,90 1-129 7,82 1-130 2,55 1-131 5,45 1-132 4,05 1-133 2,80 1-134 5,75 1-135 5,80 1-136 5,80 1-137 2,90 1-138 6,85 1-139 7,55 1-140 1,95 1-141 1,70 1-142 1,16 1-143 1,50 1-144 3,05 1-145 7,05 1-146 4,50 1-147 2,90 1-148 1,33 1-149 2,33 1-150 7,23 1-151 1,15 1-152 2,10 1-153 5,40 1-154 2,60 1-155 1,50 1-156 3,05 1-157 2,20 1-158 0,983 1-159 2,00 1-160 3,55 1-161 5,70 1-162 0,890 1-163 7,80 1-164 2,90 1-165 1-166 3,15 1-167 2,20 1-168 1,90 1-169 3,35 1-170 2,50 1-171 1,03 1-172 0,86 1-173 0,73 1-174 1-175 5,00 1-176 1,67 1-177 5,00 2-1 2,07 2-2 1,18 2-3 1,65 2-4 1,07 2-5 4,00 2-6 8,75 2-7 4,70

IC50 de antag de EP3 CHO Ex. mtCLY [nmol/L] 2-8 1,20 2-9 3,65 2-10 1,70 2-11 7,15 2-12 4,65 2-13 1,30 2-14 1,25 2-15 9.55 2-16 6,20 2-17 6,50 2-18 2,20 2-19 7,90 2-20 9,75 2-21 4,45 2-22 3,85 2-23 1,14 2-24 2,45 2-25 2,90 2-26 2,65 2-27 3,25 2-28 0,930 2-29 7,25 2-30 5,45 2-31 2,55 2-32 2,80 2-33 1,50 2-34 1,90 2-35 5,30 2-36 2,80 2-37 4,50 2-38 2,05 2-39 3,70 2-40 3,15 2-41 2,15 2-42 7,27 2-43 3,70 2-44 1,30 2-45 6,05 2-46 2,95 2-47 3,27 2-48 3,60 2-49 8.60 2-50 1,15 2-51 2,05 2-52 4,40 2-53 3,70 2-54 7,05 2-55 1,15 3-1 0,790 3-2 1,20 3-3 5,40 3-4 2,60 3-5 7,00 3-6 4,75 3-7 1,34 3-8 2,90 3-9 1,95 3-10 2,75 3-11 2,05 3-12 1,75 3-13 7,15

IC50 de antag de EP3 CHO Ex. mtCLY [nmol/L] 3-14 1,25 3-15 9.55 3-16 7,20 3-17 1,80 3-18 3,75 3-19 1,55 3-20 8,00 3-21 1,80 3-22 2,35 3-23 3,20 3-24 4,85 3-25 2,40 3-26 4,15 3-27 2,10 3-28 4,30 3-29 4,65 3-30 9,40 3-31 4,45 3-32 5,80 3-33 2,20 3-34 6,05 3-35 5,05 3-36 6,55 3-37 2,40 3-38 1,85 3-39 1,80 3-40 7,60 3-41 3,95 3-42 4,90 3-43 3,85 3-44 2,60 3-45 8,75 3-46 3,20 3-47 5,45 3-48 5,50 3-49 1,35 3-50 1,75 3-51 1,85 3-52 2,25 3-53 1,45 3-54 6,95 3-55 7,20 3-56 3,15 3-57 2,95 3-58 2,35 3-59 1,25 3-60 1,85 3-61 2,00 3-62 4,00 3-63 3,90 3-64 4,40 3-65 2,00 3-66 7,45 3-67 2,05 3-68 1,85 3-69 2,50 3-70 5,45 3-71 9,45 3-72 2,10 3-73 2,70 3-74 4,80

IC50 de antag de EP3 CHO Ex. mtCLY [nmol/L] 3-75 6,45 3-76 4,35 3-77 4,65 4-1 1,75 4-2 2,80 4-3 1,65 4-4 2,45 4-5 7,70 4-6 1,16 4-7 1,14 4-8 4,30 4-9 3,70 4-10 2,00 4-11 0,735 4-12 1,65 4-13 1,45 4-14 2,50 4-15 2,90 4-16 0,500 4-17 2,45 4-18 1,05 4-19 1,75 4-20 2,90 4-21 1,95 4-22 0,815 4-23 1,01 4-24 1,15 4-25 3,25 4-26 2,75 4-27 1,20 4-28 2,15 4-29 1,60 4-30 2,70 4-31 7,40 4-32 6,50 4-33 1,90 4-34 1,09 4-35 1,90 4-36 0,785 4-37 2,00 4-38 1,30 4-39 1,85 4-40 0,850 4-41 0,950 4-42 4,45 4-43 0,840 4-44 1,45 4-45 0,610 4-46 1,05 4-47 3,10 4-48 4,75 4-49 3,95 4-50 8,30 4-51 4,05 4-52 4,05 4-53 1,10 4-54 2,00 4-55 2,75 4-56 4,00 4-57 1,90 4-58 4,30

IC50 de antag de EP3 CHO Ex. mtCLY [nmol/L] 4-59 0,675 4-60 2,10 4-61 1,80 4-62 2,05 4-63 9,45 4-64 2,55 4-65 1,15 4-66 3,90 4-67 1,55 4-68 3,00 4-69 2,00 4-70 2,40 4-71 2,40 4-72 6,05 4-73 2,35 4-74 6,05 4-75 1,25 4-76 3,15 4-77 0,835 4-78 1,55 4-79 7,60 4-80 1,35 4-81 4,45 4-82 6,25 4-83 2,00 4-84 6,95 5-1 6,78 5-2 1,65 5-3 2,45 5-4 2,50 5-5 6,70 6-1 2,15 6-2 3,85 6-3 7,95 6-4 6,90 6-5 4,85 6-6 2,80 6-7 7,00 6-8 1,05 6-9 5,75 6-10 1,40 6-11 4,65 6-12 3,05 6-13 9,30 6-14 8,25 6-15 2,37 6-16 4,16 6-17 3,75 6-18 1,75 6-19 3,10 6-20 2,70 6-21 5,35 6-22 4,00 6-23 3,10 6-24 2,03 6-25 9,10 6-26 5,00 6-27 2,63 6-28 3,90 6-29 2,27 6-30 2,15

IC50 de antag de EP3 CHO Ex. mtCLY [nmol/L] 6-31 8,03 6-32 7,50 6-33 8,15 6-34 9,10 6-35 3,40 6-36 1,20 6-37 1,31 6-38 1,45 6-39 6,25 6-40 7,50 6-41 6,03 6-42 4,85 6-43 3,15 6-44 5,30 6-45 2,55 6-46 2,43 6-47 2,17 6-48 5,70 6-49 1,60 6-50 1,30 6-51 2,65 6-52 3,55 6-53 1,95 6-54 3,35 6-55 1,53 6-56 0,740 6-57 1,65 6-58 2,30 6-59 4,20 6-60 9.57 6-61 4,13 6-62 3,13 6-63 7,10 6-64 2,50 6-65 1,55 6-66 5,75 6-67 1,58 6-68 2,35 6-69 4,80 6-70 4,75 6-71 2,85 6-72 7,93 6-73 8,30 6-74 5,77 6-75 8.63 6-76 1,87 6-77 2,28 6-78 2,97 6-79 4,57 6-80 2,20 6-81 2,80 6-82 1,80 6-83 3,55 6-84 5,40 6-85 0,887 6-86 1,95 6-87 0,93 6-88 4,55 6-89 1,90 6-90 8.65 6-91 4,55

IC50 de antag de EP3 CHO Ex. mtCLY [nmol/L] 6-92 9,45 6-93 12,00 6-94 5,80 6-95 1,73 6-96 0,49 6-97 3,25 6-98 0,68 6-99 1,12 6-100 2,20 6-101 11,20 6-102 0,48 6-103 0,74 6-104 1,25 6-105 0,66 6-106 0,61 6-107 0,83 6-108 1,30 6-109 2,70 6-110 4,00 6-111 2,50 6-112 1,14 6-113 3,40 6-114 3,15 6-115 0,95 6-116 4,85 6-117 3,85 6-118 5,60 6-119 1,09 6-120 0,78 6-121 9.55 6-122 0,88 6-123 5,63 6-124 1,68 6-125 1,21 6-126 7,75 6-127 7,75 6-128 9,25 6-129 5,45 6-130 29.50 6-131 10,10 6-132 7,60 6-133 5,05 6-134 8.60 6-135 2,55 6-136 7,50 6-137 1,40 6-138 6,27 6-139 20,00 6-140 3,45 6-141 2,23 6-142 3,93 6-143 4,35 6-144 3,50 6-145 6,25 6-146 10,00 6-147 5,60 6-148 8,40 6-149 2,08 6-150 1,02 6-151 36,00 6-152 4,75

IC50 de antag de EP3 CHO Ex. mtCLY [nmol/L] 6-153 4,70 6-154 1,85 6-155 2,80 6-156 1,30 6-157 0,92 6-158 1,55 6-159 2,30 6-160 0,99 6-161 2,30 6-162 9.55 6-163 2,30 6-164 1,04 6-165 9,75 6-166 8,35 6-167 8.65 6-168 6-169 4,05 6-170 2,10 6-171 2,30 6-172 1,70 6-173 2,45 6-174 1,02 6-175 4,85 6-176 4,00 6-177 0,67 6-178 2,15 6-179 2,00 6-180 0,84 6-181 5,55 6-182 9,00 6-183 3,00 6-184 3,65 6-185 2,35 6-186 5,35 6-187 1,45 6-188 2,35 6-189 1,35 6-190 2,25 6-191 0,97 6-192 3,03 6-193 4,05 6-194 2,55 6-195 1,55 6-196 0,29 6-197 3,65 6-198 6-199 10,50 6-200 2,30 6-201 3,05 6-202 0,97 6-203 1,50 6-204 8,15 6-205 8,55 6-206 3,10 6-207 4,35 6-208 5,10 6-209 1,13 6-210 1,45 6-211 1,18 6-212 8,15 6-213 3,15

IC50 de antag de EP3 CHO Ex. mtCLY [nmol/L] 6-214 1,35 6-215 2,70 6-216 5,20 6-217 1,95 6-218 1,95 6-219 1,15 6-220 1,18 6-221 0,73 6-222 1,11 6-223 1,25 6-224 2,00 6-225 7,40 6-226 0,70 6-227 6,67 6-228 1,10 6-229 3,37 6-230 1,60 6-231 3,25 6-232 2,05 6-233 0,37 6-234 8.67 6-235 6-236 8,75 6-237 1,90 6-238 1,40 6-239 3,10 6-240 6-241 9,50 6-242 6-243 2,00 6-244 5,55 6-245 1,35 6-246 5,80 6-247 6,00 6-248 2,45 6-249 3,00 6-250 6,30 6-251 1,07 6-252 0,84 6-253 4,75 6-254 2,30 6-255 0,95 6-256 1,10 6-257 3,30 6-258 0,82 6-259 0,64 6-260 0,82 6-261 2,70 6-262 2,80 6-263 2,25 6-264 2,25 6-265 1,07 6-266 2,85 6-267 0,32 6-268 8,80 6-269 1,75 6-270 2,67 6-271 0,87 6-272 1,22 6-273 1,10 6-274 1,30

IC50 de antag de EP3 CHO Ex. mtCLY [nmol/L] 6-275 2,85 6-276 0,91 6-277 4,10 6-278 4,50 6-279 0,49 6-280 1,50 6-281 2,05 6-282 1,60 6-283 0,41 6-284 1,80 6-285 3,35 6-286 2,65 6-287 1,35 6-288 0,78 6-289 1,20 6-290 3,40 6-291 5,60 6-292 2,05 6-293 5,70 6-294 9,95 6-295 2,30 6-296 1,60 6-297 1,15 6-298 2,85 6-299 4,40 6-300 3,30 6-301 1,40 6-302 2,95 6-303 2,90 6-304 0,65 6-305 2,95 6-306 1,37 6-307 1,65 6-308 2,55 6-309 1,13 6-310 0,91 6-311 1,05 6-312 1,30 6-313 1,65 6-314 0,85 6-315 2,00 6-316 0,74 6-317 0,93 6-318 3,20 6-319 1,17 6-320 1,35 6-321 1,70 6-322 3,03 6-323 3,30 6-324 0,97 6-325 0,65 6-326 2,70 6-327 0,48 6-328 9,30 6-329 5,45 6-330 9,30 6-331 4,85 6-332 2,00 6-333 4,00 6-334 4,45 6-335 1,80

IC50 de antag de EP3 CHO Ex. mtCLY [nmol/L] 6-336 3,45 6-337 1,50 6-338 0,94 6-339 7,15 6-340 1,02 6-341 0,99 6-342 1,07 6-343 0,28 6-344 0,99 6-345 1,55 6-346 8,30 6-347 3,50 6-348 3,55 6-349 0,88 6-350 0,78 6-351 7,00 6-352 2,50 6-353 3,73 6-354 4,50 6-355 5,80 6-356 4,35 6-357 1,95 6-358 2,45 6-359 1,60 6-360 6,13 6-361 6,90 6-362 27,00 6-363 46,00 6-364 6,45 6-365 3,15 6-366 2,20 6-367 0,69 6-368 0,87 6-369 3,05 6-370 6-371 2,70 6-372 0,90 6-373 2,10 6-374 1,00 6-375 1,07 6-376 5,07 6-377 1,60 6-378 2,10 6-379 1,80 6-380 1,30 6-381 1,52 6-382 0,78 6-383 1,60 6-384 3,40 6-385 1,30 6-386 3,10 6-387 2,85 6-388 6,05 6-389 3,10 6-390 8,50 6-391 3,30 6-392 4,40 6-393 0,85 6-394 6,65 6-395 6,60 6-396 3,05

IC50 de antag de EP3 CHO Ex. mtCLY [nmol/L] 6-397 3,45 6-398 3,45 6-399 9,10 6-400 3,65 6-401 3,20 6-402 0,82 6-403 0,69 6-404 5,95 6-405 4,70 6-406 23,50 6-407 1,03 6-408 1,03 6-409 7,12 6-410 5,18 6-411 32,50 6-412 1,43 6-413 3,43 6-414 5,55 6-415 1,05 6-416 2,80 6-417 1,85 6-418 2,18 6-419 1,50 6-420 6-421 1,49 6-422 0,70 6-423 0,62 6-424 0,68 6-425 0,52 6-426 0,82 6-427 5,15 6-428 0,81 6-429 1,09 6-430 1,90 6-431 0,49 6-432 1,10 6-433 0,76 6-434 1,95 6-435 0,26 6-436 0,84 6-437 0,77 6-438 0,55 6-439 1,00 6-440 1,05 6-441 1,45 6-442 5,25 6-443 2,45 6-444 3,23 6-445 7,10 6-446 8,05 6-447 4,55 6-448 3,05 6-449 2,30 6-450 12,00 6-451 5,35 6-452 6,20 6-453 1,13 6-454 4,75 6-455 2,85 6-456 5,95 6-457 4,65

IC50 de antag de EP3 CHO Ex. mtCLY [nmol/L] 6-458 2,15 6-459 5,60 6-460 1,70 6-461 1,65 6-462 1,20 6-463 0,75 6-464 3,60 6-465 1,75 6-466 5,40 6-467 2,35 6-468 4,45 6-469 3,35 6-470 3,55 6-471 1,80 6-472 1,16 6-473 3,30 6-474 1,63 6-475 2,58 6-476 5,30 6-477 0,44 6-478 1,20 6-479 2,30 6-480 3,05 6-481 0,57 6-482 0,48 6-483 1,01 6-484 1,80 6-485 3,40 6-486 2,10 6-487 0,67 6-488 0,57 6-489 0,41 6-490 0,43 6-491 0,58 6-492 1,80 6-493 2,98 6-494 5,40 6-495 0,61 6-496 1,20 6-497 4,37 6-498 7,13 6-499 13,00 6-500 6,75 6-501 5,70 6-502 2,75 6-503 4,70 6-504 1,35 6-505 1,03 6-506 5,45 6-507 2,55 6-508 6,15 6-509 1,08 6-510 8,53 6-511 0,59 6-512 0,95 6-513 7,10 6-514 9,25 6-515 3,00 6-516 4,40 6-517 4,20 6-518 1,70

IC50 de antag de EP3 CHO Ex. mtCLY [nmol/L] 6-519 6,90 6-520 3,15 6-521 2,23 6-522 16,90 6-523 10,90 6-524 7,00 6-525 7,80 6-526 9,43 6-527 3,37 6-528 4,25 6-529 1,11 6-530 0,81 6-531 5,50 6-532 8,90 6-533 5,55 6-534 8,20 6-535 4,20 6-536 3,80 6-537 1,63 6-538 2,77 6-539 3,30 6-540 0,85 6-541 0,97 6-542 10,50 6-543 3,30 6-544 1,65 6-545 0,77 6-546 3,13 6-547 7,80 6-548 8,10 6-549 1,10 6-550 0,84 6-551 1,70 6-552 2,55 6-553 2,80 6-554 7,25 6-555 3,35 6-556 2,15 6-557 4,30 6-558 1,15 6-559 6,07 6-560 1,60 6-561 1,10 6-562 1,85 6-563 2,90 6-564 4,05 6-565 2,05 6-566 2,25 6-567 2,50 6-568 1,05 6-569 1,45 6-570 1,30 6-571 1,50 6-572 2,80 6-573 1,25 6-574 1,50 6-575 1,95 6-576 3,75 6-577 2,70 6-578 2,30 6-579 0,86

IC50 de antag de EP3 CHO Ex. mtCLY [nmol/L] 6-580 1,25 6-581 1,60 6-582 2,65 6-583 0,63 6-584 7,40 6-585 3,00 6-586 1,35 6-587 0,83 6-588 5,60 6-589 2,55 6-590 1,20 6-591 1,30 6-592 1,85 6-593 8,43 6-594 0,46 6-595 3,10 6-596 2,80 6-597 1,15 6-598 2,35 6-599 2,10 6-600 2,30 6-601 4,25 6-602 5,65 6-603 9,33 6-604 1,85 6-605 3,80 6-606 2,30 6-607 2,95 6-608 1,90 6-609 1,50 6-610 6,35 6-611 2,73 6-612 9,30 6-613 3,67 6-614 0,82 6-615 0,69 6-616 0,78 6-617 7,65 6-618 1,00 6-619 1,15 6-620 1,50 6-621 1,15 6-622 1,25 6-623 3,15 6-624 6,70 6-625 9,95 6-626 1,02 6-627 0,58 6-628 6,65 6-629 3,10 6-630 5,10 6-631 8,55 6-632 6,30 6-633 3,50 6-634 3,70 6-635 4,05 6-636 7,63 6-637 3,60 6-638 1,36 6-639 0,74 6-640 9,40

IC50 de antag de EP3 CHO Ex. mtCLY [nmol/L] 6-641 7,50 6-642 1,15 6-643 1,95 6-644 6,55 6-645 6,00 6-646 5,40 6-647 3,03 6-648 2,77 6-649 9,97 6-650 1,55 6-651 1,00 6-652 10,00 6-653 27,50 6-653 12,80 6-655 9,35 6-656 1,40 6-657 1,40 6-658 7,00 6-659 8,55 6-660 3,00 6-661 1,43 6-662 6,10 6-663 3,85 6-664 5,25 6-665 3,10 6-666 1,40 6-667 6,00 6-668 1,09 6-669 4,00 6-670 2,00 6-671 1,55 6-672 1,70 6-673 3,30 6-674 0,79 6-675 1,50 6-676 3,55 6-677 0,45 6-678 5,20 6-679 1,09 6-680 19,0 6-681 5,25 6-682 1,09 6-683 1,06 6-684 3,35 B-2. Inibição de agregação plaquetária in vitro Coleta de Sangue

[1055] Sangue humano é coletado por punção venosa antecubital usando um conjunto multifly 20G (Sarstedt, Nümbrecht, Alemanha) em tubos de plástico (Sarstedt 9 NC/monovetas de 10 ml) contendo 3,8% (p/v) de citrato de sódio (1/10 v/v) de doadores saudáveis que nega- ram ter tomado qualquer medicamento por pelo menos 7 dias antes do estudo. Os tubos são suavemente misturados para evitar a coagu-

lação. Preparação de plasma rico em plaqueta (PRP) e plasma pobre em plaquetas (PPP)

[1056] O sangue é centrifugado a 140 g durante 20 min em tempe- ratura ambiente e o PRP sobrenadante é imediatamente coletado em tubos Falcon. O PRP é também centrifugado (11.000 rpm, 1 min) para produzir plasma pobre em plaquetas (PPP). Medição de agregação plaquetária

[1057] A agregação plaquetária é analisada por agregometria de transmissão de luz de acordo com o método de Born (J. Physiol. 1963, 168, 178-195) usando agregômetros APACT (Rolf Greiner BioChemi- cals, Flacht, Alemanha).

[1058] 178 µl de PRP são incubados com composto teste em vá- rias concentrações dissolvidas em 2 µl de DMSO na cuvete de agre- gação em 37°C durante 5 min. Em seguida, 2 µl de sulprostona são adicionados e são incubados a 37°C durante 2 min. A agregação é ini- ciada pela adição de 20 µl de colágeno. As seguintes concentrações de agonistas são usadas: sulprostona 0,02 µM-2,5µM (Sigma-Aldrich), colágeno 0,05-0,6 µg/ml (Horm, Nycomed).

[1059] A reação é seguida por monitoramento das mudanças na transmissão de luz em alíquotas de PRP contra controle de PPP. A transmitância de luz é registrada durante 5 minutos e o valor de agre- gação máximo é usado para cálculos de IC50. Análise Estatística

[1060] O IC50 é calculado com GrapPad Prism (resposta à dose sigmoidal). Todos os valores são expressos como média ± SEM, com n significando o número de doadores de sangue. B-3. Ensaio de ligação de EP3 para identificar a ligação de inibidores de PGE2 usando técnica de ensaio de proximidade de cintilação

[1061] Ao composto de interesse (em DMSO, 2 µl, concentração final típica até 20 µM) os seguintes reagentes são adicionados em um volume total de 152 µl em tampão de reação (Tris a 50 mM/HCl, pH 7,5; MgCl2 a 10 mM; EDTA a 1 mM) em uma placa de base clara de 96 cavidades adequada: [3H] Prostaglandina E2 ([5,6,8,11,12,14,15-3H(N)] em uma concentra- ção final de 1,5 nM;

[1062] Preparação de membrana de Receptor de Prostanoide EP3 (2 mg/ml) e contas PVT-WGA em uma concentração final de 2,5 mg/ml.

[1063] A mistura é incubada durante 2 h em temperatura ambien- te. A cintilação é monitorada em um leitor de placa adequado equipado com programa 3H-SPA. Os valores são usados para plotar as curvas de resposta à dose e calcular os valores EC50 quando aos compostos teste. B-4. Determinação do efeito sobre formação de trombo em camun- dongos (in vivo)

[1064] Este estudo serve para investigar a eficácia de uma subs- tância teste sobre a formação de trombos, estabilidade e resolução induzida por lesão a laser em microvasos de camundongos ateroscle- róticos. Animais

[1065] Camundongos ApoE -/- machos (Charles River) são alimen- tados com uma dieta aterogênica (Ssniff S0602-S170, 20,85 % de gordura, 0,15 % de colesterol, 19,5 % de caseína) de 6 meses de ida- de durante pelo menos 3 meses. O tratamento com o compost teste é realizado oralmente por meio de gavagem aos animais conscientes antes da anestesia ou intravenosamente aos animais anestesiados antes da lesão. Indução de Trombo

[1066] Para o tratamento oral, os animais são dosados por gavage mem formulações apropriadas para gavagem antes da anestesia. Para o tratamento intravenoso, um cateter venoso será implantado na veia jugular para administração de bolo ou infusão de fármaco antes do procedimento de lesão. Os camundongos são anestesiados por inje- ção intraperitoneal de Cetamina (65 mg/kg) e Xilazina (15 mg/kg) O músculo cremaster é exposto após abertura do escroto e remoção de um testículo com atenção para preservar o suprimento de sangue da circulação do camundongo. Uma alça de fio de aço inoxidável (Unimed

30.065, diâmetro 0,4 mm) é usada para espalhar a bolsa de cremaster invertida em um banho de órgão constantemente perfundido com solu- ção salina tamponada com fosfato de Dulbecco temperada em 37 °C. A preparação do tecido é posicionada em cima de uma plataforma de plástico macrolon transparente para microscopia intravital (Leica AS LMD, objetiva de imersão em água Leica 506155 HC APO/ L40x/0,80). As imagens de vídeo são adquiridas por câmera digital (Basler PCO.EDGE 5,5) para identificação de arteríolas adequadas para lesão da parede vascular (diâmetro 50 - 100 µm, segmento livre de bifurca- ção).

[1067] Um laser de microdissecção UV (comprimento de onda 355 nm, Cell Surgeon, LLS Rowiak, Hannover, Alemanha) acoplado à via óptica do microscópio intravital é usado para lesão de 2 estágios da parede do vaso: (1) Descolamento linear do endotélio ao longo um comprimento de aproximadamente 150 µm. (2) Lesão profunda punti- forme com dano local da media. A formação do trombo resultante é visualizada e registrada ao longo de 5 minutos. O procedimento de le- são será repetido em um segmento a montante do vaso idêntico por pelo menos duas vezes. Análise estatística

[1068] As sequências de vídeo do desenvolvimento do trombo são quantificadas por análise morfométrica de imagens em intervalos de 10 segundos, usando um software customizado para detecção de vasos e trombos semiautomático (Zeta, Fraunhofer-Institut für Angewandte Infor- mationstechnik FIT, St.

Augustin, Alemanha). A área do trombo e o grau de estenose são calculados para gerar uma curva de trombo ao longo do tempo.

O principal resultado derivado é o tempo acima de 75% de oclu- são do lúmen do vaso.

A média de pelo menos três lesões repetidas por animal será calculada.

Em caso de teste intravenoso, o efeito do trata- mento será comparado às lesões de controle da linha de base nos ani- mais idênticos (teste t para medições repetidas). No caso de tratamento oral, o desenvolvimento de trombo será comparado com animais tratados com veículo (ANOVA e teste t para medições independentes). Um míni- mo de 5 animais será testado para obter intensidade estatística suficien- te.

Claims (14)

REIVINDICAÇÕES

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (I) (I) na qual R1 representa C1-C6-alquila, C2-C6-halogenoalquila, C3-C6- cicloalquila ou o grupo –L-RE, sendo que alquila pode ser substituída por 1 ou 2 substituintes indepen- dentemente selecionados do grupo que consiste em hidroxila, ciano, ci- clopropila, ciclobutila, azetidin-1-ila (que pode ser substituída por 1 ou 2 átomos de flúor), metóxi, metilsulfonila, carbamoíla, NRaRb (sendo que Ra e Rb são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C4-alquila, C2-C6-halogenoalquila ou ciclopropila, ou sendo que Ra e Rb juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são liga- dos podem formar um anel morfolina) e C1-C3-halogenoalcóxi, sendo que halogenoalcóxi é substituído por 1 a 3 átomos de flúor, e sendo que halogenoalquila é substituída por 1 a 6 átomos de flúor e po- de ser também substituída por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em hidroxila, metoxicarbonila, NRcRd (sendo que Rc e Rd são independentemente selecionados do gru- po que consiste em hidrogênio, C1-C4-alquila, C2-C6-halogenoalquila ou ciclopropila, ou sendo que Rc e Rd juntamente com o átomo de nitrogê- nio ao qual eles são ligados podem formar um anel morfolina), e sendo que no anel cicloalquila, um grupo CH2 pode ser substituído por CReRf, O, SO2 ou NR5, e sendo que a cicloalquila pode ser substituída por 1 substituinte selecionado do grupo que consiste em metila, etila, n-

propila, isopropila, hidroxila, trifluorometila, di-(C1-C2-alquil)amino-metila, ciano, fenila e piridinila, ou pode ser substituída por 1 ou 2 substituintes de flúor, sendo que a fenila pode ser substituída por 1 ou 2 substituintes inde- pendentemente selecionados do grupo que consiste em flúor, cloro, me- tóxi e ciano, e sendo que a piridinila pode ser substituída por 1 substituinte de metóxi, e Re e Rf juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ligados formam outra C3-C6-cicloalquila, sendo que novamente um grupo CH2 pode ser substituído por SO2, e R5 representa hidrogênio, C1-C4-alquila, C1-C2-halogenoalquila substituída por 1 a 3 átomos de flúor, ciclopropila, metilcarbonila, meto- xicarbonila ou terc-butoxicarbonila, e L representa uma ligação ou C1-C6-alcanodi-ila, sendo que alcanodi-ila pode ser substituída por 1 ou 2 substituintes in- dependentemente selecionados do grupo que consiste em cloro, hidro- xila, metóxi, metoxicarbonila, carboxila, carbamoíla, ciclopropila, 1- hidroxiciclopropila, amino, dimetilamino, (etil)(2-hidroxietil)amino, terc- butoxicarbonilamino, N3, azetidin-1-ila (que pode ser substituída por 1 ou 2 átomos de flúor), pirrolidin-1-ila (que pode ser substituída por 1 ou 2 átomos de flúor), morfolin-4-ila, 1H-1,2,4-triazol-1-ila e N-terc-butóxi- azeditin-3-ila e adicionalmente por até 3 átomos de flúor, RE representa fenila, fenóxi, piridinila, pirimidinila, pirazinila, tieni- la, pirazolila, oxazolila, isoxazolila, imidazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,2,4- triazolila, naftila, 1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-1-ila, quinolinila, benzimi- dazolila, 2-oxo-2,3-di-hidro-1H-benzimidazol-5-ila, indolila, 2,3-di-hidro-1-

H-indenila, benzodioxolila, 2,3-di-hidro-benzodioxinila, 3,4-di-hidro-2H- cromen-4-ila, ciclo-hexila, morfolin-4-ila, azetidin-1-ila, pirrolidin-1-ila, 2- oxo-1,3-oxazolidin-5-ila ou 4-ciclopropil-2,5-dioxoimidazolidin-4-ila, sendo que fenila pode ser substituída por 1 ou 2 substituintes indepen- dentemente selecionados do grupo que consiste em halogênio, C1-C4- alquila, hidroxila, metóxi, trifluorometila, trifluorometóxi, difluorometóxi, dimetilaminometila, metilsulfonila, sulfamoíla e pirrolidin-1-ilmetila, sendo que fenóxi pode ser substituído por 1 ou 2 substituintes indepen- dentemente selecionados do grupo que consiste em cloro e metila, sendo que piridinila pode ser substituída por 1 ou 2 substituintes inde- pendentemente selecionados do grupo que consiste em cloro, metila, trifluorometila, metóxi e 2,2,2-trifluoroetóxi, sendo que pirimidinila pode ser substituída por 1 ou 2 substituintes de metila, sendo que pirazinila pode ser substituída por um substituinte de 2,2,2- trifluoroetóxi, sendo que pirazolila pode ser substituída por 1 a 3 substituintes inde- pendentemente selecionados do grupo que consiste em cloro, C1-C4- alquila e ciclopropila, sendo que oxazolila pode ser substituída por 1 substituinte de metila, sendo que imidazolila pode ser substituída por 1 substituinte de metila, sendo que 1,2,4-oxadiazol pode ser substituída por 1 substituinte de me- tila, sendo que 1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-1-ila pode ser substituída por 1 substituinte de metóxi, sendo que 1,2,4-triazolila pode ser substituída por 1 substituinte de meti- la ou etila, sendo que indolila pode ser substituída por 1 ou 2 substituintes de meti- la, sendo que 2,3-di-hidro-1-H-indenila pode ser substituída por 1 substituin-

te de hidroxila, sendo que 3,4-di-hidro-2H-cromen-4-ila pode ser dissubstituída na posi- ção 2 por metila e adicionalmente substituída por 1 substituinte selecio- nado de metila e metóxi, sendo que azetidin-1-ila pode ser substituída por 1 substituinte de flúor ou hidroxila, sendo que pirrolidin-1-ila pode ser substituída por 1 substituinte de flúor ou hidroxila, R2 representa um grupo da Fórmula or or

R2-AA R2-B R2-C or or or

R2-D R2-E R2-F sendo que # é o ponto de ligação ao anel pirazinona, Q1 representa CR8A ou N, Q2 representa CR8 ou N, R6 representa hidrogênio, halogênio, C1-C4-alquila, C1-C4- halogenoalquila, C1-C4-alcóxi, C1-C4-halogenoalcóxi ou C3-C6- cicloalquila, R7 representa hidrogênio, halogênio, C1-C4-alquila, C1-C4- halogenoalquila, C1-C4-alcóxi, C1-C4-halogenoalcóxi ou C3-C6- cicloalquila, com a condição de que pelo menos um ou R6 e R7 não seja hidrogênio, R7A representa hidrogênio ou halogênio, R8 representa hidrogênio ou halogênio, R8A representa hidrogênio ou halogênio, X representa CH ou N, Y representa CH ou N, Z representa CR9 ou N,

sendo que no máximo um de X, Y e Z é N, R9 representa hidrogênio, halogênio ou C1-C4-alquila, A1 representa CH2, O ou NMe, A2 representa CH2, O ou NMe, A3 representa CH2 ou O, sendo que tanto A1 quanto A2 são diferentes de O, se A3 for O, R10 representa hidrogênio ou halogênio, R11 representa hidrogênio ou C1-C4-alquila, R3 representa hidrogênio, halogênio ou C1-C4-alquila, R4 representa hidrogênio, halogênio, C1-C4-alquila, C1-C4- halogenoalquila, C3-C6-cicloalquila, ciano ou C1-C3-alcoximetila, sendo que em um anel cicloalquila, um carbono pode ser substituído por NR12, e sendo que a cicloalquila pode ser substituída por 1 ou 2 átomos de flúor, R12 representa hidrogênio, C1-C4-alquila ou C1-C4- alquilaminocarbonila, e os sais dos mesmos, os N-óxidos, os solvatos dos mesmos e os sol- vatos dos sais ou dos N-óxidos dos mesmos.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: R1 representa C1-C5-alquila, C2-C4-halogenoalquila, C3-C4- cicloalquila ou o grupo –L-RE, sendo que alquila pode ser substituída por 1 ou 2 substituintes indepen- dentemente selecionados do grupo que consiste em hidroxila, ciano, ciclopropila, 3-fluoroazetidin-1-ila, 3,3-difluoroazetidin-1-ila, NRaRb (sen- do que Ra e Rb são independentemente selecionados do grupo que con- siste em hidrogênio, metila, 2,2-difluoroetila, 2,2,2-trifluoroetila ou ciclo- propila, ou sendo que Ra e Rb juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados podem formar um anel morfolina) e C1-C2- halogenoalcóxi, sendo que halogenoalcóxi é substituído por 1 a 3 áto-

mos de flúor, e sendo que halogenoalquila é substituída por 1 a 6 átomos de flúor e po- de ser também substituída por 1 ou 2 substituintes de hidroxila, e sendo que no anel cicloalquila, um grupo CH2 pode ser substituído por NR5, e sendo que a cicloalquila pode ser substituída por 1 substituinte selecionado do grupo que consiste em metila, trifluorometila, dietilami- no-metila, fenila e piridin-3-ila, sendo que a fenila pode ser substituída por 1 ou 2 substituintes inde- pendentemente selecionados do grupo que consiste em flúor, cloro e metóxi, e sendo que a piridinila pode ser substituída por 1 substituinte de metóxi, e R5 representa hidrogênio, metila, etila, n-propila, 2-metil-propan- 1-ila, 2,2-difluoroetila, 2,2,2-trifluoroetila, 1,3-difluoropropan-2-ila ou ci- clopropila, e L representa uma ligação ou C1-C5-alcanodi-ila, sendo que alcanodi-ila pode ser substituída por 1 ou 2 substituintes in- dependentemente selecionados do grupo que consiste em hidroxila, ciclopropila, 1-hidroxiciclopropila, amino, dimetilamino, (etil)(2- hidroxietil)amino, azetidin-1-ila, 3-fluoroazetidin-1-ila, 3-fluoroazetidin-1- ila, pirrolidin-1-ila, 3-fluoropirrolidin-1-ila, 3,3-difluoropirrolidin-1-ila, morfo- lin-4-ila, e adicionalmente por até 3 átomos de flúor, RE representa fenila, piridin-3-ila, piridin-2-ila, pirazol-4-ila, pira- zol-1-ila, pirazol-5-ila ou pirazol-3-ila, sendo que fenila pode ser substituída por 1 ou 2 substituintes indepen- dentemente selecionados do grupo que consiste em flúor, cloro, bromo,

metila, etila, hidroxila, metóxi, trifluorometila, trifluorometóxi e difluoro- metóxi, sendo que piridinila pode ser substituída por 1 ou 2 substituintes inde- pendentemente selecionados do grupo que consiste em cloro, metila, trifluorometila, metóxi e 2,2,2-trifluoroetóxi, sendo que pirazolila pode ser substituída por 1 a 3 substituintes inde- pendentemente selecionados do grupo que consiste em cloro, metila, etila, isopropila e ciclopropila, R2 representa um grupo da Fórmula or or

R2-AA R2-B R2-C or or or

R2-D R2-E R2-F sendo que # é o ponto de ligação ao anel pirazinona, Q1 representa CR8A ou N, Q2 representa CR8 ou N, R6 representa hidrogênio, flúor, cloro, metila, etila, difluorometi- la, trifluorometila, metóxi, trifluorometóxi ou ciclopropila, R7 representa hidrogênio, flúor, cloro, metila, etila, difluorometi- la, trifluorometila, metóxi, trifluorometóxi ou ciclopropila, com a condição de que pelo menos um ou R6 e R7 não seja hidrogênio, R7A representa hidrogênio, flúor ou cloro.

R8 representa hidrogênio, flúor ou cloro, R8A representa hidrogênio, flúor ou cloro, X representa CH ou N, Y representa CH ou N, Z representa CR9 ou N, sendo que no máximo um de X, Y e Z é N, R9 representa hidrogênio, flúor, cloro, metila ou etila,

A1 representa CH2, O ou NMe, A2 representa CH2, O ou NMe, A3 representa CH2 ou O, sendo que tanto A1 quanto A2 são diferentes de O, se A3 for O, R10 representa hidrogênio ou flúor, R11 representa metila, R3 representa hidrogênio, flúor, cloro, ciano, metila ou etila, R4 representa hidrogênio, flúor, cloro, metila, etila, n-propila, isopropila, difluorometila, trifluorometila, pentafluoroetila, ciclopropila, 2,2-difluorociclopropan-1-ila, ciclobutila, 3,3-difluorociclobutan-1-ila, pi- peridin-4-ila, ciano ou metoximetila, sendo que piperidin-4-ila pode ser substituída na posição 1 por metila, metilaminocarbonila ou etilaminocarbonila, e os sais dos mesmos, os N-óxidos, os solvatos dos mesmos e os sol- vatos dos sais ou dos N-óxidos dos mesmos.

3. Composto, de acordo com a reivindicação 0 ou 0, caracte- rizado pelo fato de que: R1 representa etila, propan-1-ila, propan-2-ila, butan-2-ila, C2- C4-halogenoalquila, ciclopropila, ciclobutila ou o grupo –L-RE, sendo que etila, as propanilas e butanila podem ser substituídas por 1 substituinte selecionado do grupo que consiste em hidroxila e ciclopropi- la, e sendo que halogenoalquila é substituída por 1 a 3 átomos de flúor e po- de ser também substituída por 1 substituinte de hidroxila, e sendo que no anel ciclobutila um carbono pode ser substituído por NR5, e sendo que a ciclopropila ou ciclobutila pode ser substituída por 1 substituinte selecionado do grupo que consiste em metila e fenila, sendo que a fenila pode ser substituída por 1 ou 2 substituintes inde-

pendentemente selecionados do grupo que consiste em flúor e metóxi, e R5 representa hidrogênio, metila, etila, n-propila, 2-metil-propan- 1-ila, 2,2-difluoroetila, 2,2,2-trifluoroetila, 1,3-difluoropropan-2-ila ou ci- clopropila, e L representa C1-C4-alcanodi-ila, sendo que alcanodi-ila pode ser substituída por 1 substituinte selecio- nado do grupo que consiste em hidroxila, 1-hidroxiciclopropila, dimeti- lamino, e adicionalmente por até 3 átomos de flúor, RE representa fenila, piridin-3-ila ou piridin-2-ila, sendo que fenila pode ser substituída por 1 ou 2 substituintes indepen- dentemente selecionados do grupo que consiste em flúor, cloro, metila, hidroxila, metóxi, trifluorometila e difluorometóxi, sendo que piridinila pode ser substituída por 1 ou 2 substituintes inde- pendentemente selecionados do grupo que consiste em cloro, trifluoro- metila, trifluorometóxi e 2,2,2-trifluoroetóxi, R2 representa um grupo da Fórmula or or

R2-AA R2-B R2-C sendo que # é o ponto de ligação ao anel pirazinona, Q1 representa CR8A, Q2 representa CR8, R6 representa hidrogênio, flúor, cloro, metila, difluorometila, tri- fluorometila, metóxi ou trifluorometóxi R7 representa hidrogênio, flúor, cloro, metila, difluorometila, tri- fluorometila, metóxi ou trifluorometóxi com a condição de que pelo menos um ou R6 e R7 não seja hidrogênio,

R7A representa hidrogênio, flúor ou cloro. R8 representa hidrogênio ou flúor, R8A representa hidrogênio ou flúor, X representa CH ou N, Y representa CH ou N, Z representa CR9, sendo que no máximo um de X e Y é N, R9 representa hidrogênio ou metila, A1 e A2 representam ao mesmo tempo CH2 ou O, ou um de A1 e A2 representa O e o outro representa NMe, A3 representa CH2, R10 representa hidrogênio, R3 representa hidrogênio, flúor, cloro ou metila, R4 representa hidrogênio, cloro, metila, isopropila, trifluorometi- la, pentafluoroetila, ciclopropila, 2,2-difluorociclopropan-1-ila, 3,3- difluorociclobutan-1-ila, ciano ou metoximetila, e os sais do mesmo, os N-óxidos, os solvatos do mesmo e os solvatos dos sais ou dos N-óxido dos mesmo.

4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 0 a 0, caracterizado pelo fato de que: R1 representa etila, propan-1-ila, propan-2-ila, 3,3,3- trifluoropropan-1-ila, 3,3-difluoropropan-1-ila, 1,1,1-trifluoropropan-2-ila, 4,4,4-trifluorobutan-1-ila, ciclobutila ou o grupo –L-RE, sendo que etila pode ser substituída por 1 substituinte de ciclopropila, e sendo que as propanilas podem ser substituídas por 1 substituinte de hidroxila, e sendo que as di- e trifluoropropanilas e a trifluorobutanila podem ser também substituídas por 1 substituinte de hidroxila,

e sendo que no anel ciclobutila um carbono é substituído por NR5, e sen- do que a ciclobutila pode ser substituída por 1 substituinte selecionado do grupo que consiste em metila e fenila, sendo que a fenila pode ser substituída por 1 substituinte selecionado do grupo que consiste em flúor e metóxi, e R5 representa hidrogênio ou metila, e L representa C1-C4-alcanodi-ila, sendo que alcanodi-ila pode ser substituída por 1 substituinte selecio- nado do grupo que consiste em hidroxila e 1-hidroxiciclopropila, e adici- onalmente por até 3 átomos de flúor, RE representa fenila, sendo que fenila pode ser substituída por 1 ou 2 substituents selecionada do grupo que consiste em flúor, cloro, hidroxila, metóxi, trifluorometila, trifluorometóxi e difluorometóxi, R2 representa 4-clorofenila, 3-clorofenila, 4-cloro-3-fluorofenila, 3- cloro-4-fluorofenila, 4-cloro-3-metilfenila, 3-cloro-4-metilfenila, 4-cloro-3- difluorometil-fenila, 3-cloro-4-difluorometil-fenila, 4-fluoro-3-metoxifenila, 3-fluoro-4-metoxifenila, 4-cloro-3-metoxifenila, 3-cloro-4-metoxifenila, 4- cloro-3-trifluorometóxi-fenila, 3-cloro-4-trifluorometóxi-fenila, 3,4-dicloro- fenila, 3,4-dimetilfenila, 3-fluoro-4-metilfenila, 4-fluoro-3-metilfenila, 4- metil-3-trifluorometilfenila, 3-metil-4-trifluorometilfenila, 2,3-difluoro-4- metilfenila, 2-fluoro-3,4-dimetilfenila, 4-cloro-3,5-difluorofenila, 4-cloro-2- fluoro-5-metila, 4,5-dicloro-2-fluorofenila, 4-cloro-2,5-difluorofenila, ou re- presenta um grupo da Fórmula or

R2-B R2-C sendo que # é o ponto de ligação ao anel pirazinona, X, Y e Z todos representam CH ou X é CH, Y é N, Z é CR9 e R9 é metila, A1 é O, A2 é O, A3 é CH2 e R10 é hidrogênio, R3 representa hidrogênio, flúor ou metila, R4 representa hidrogênio, metila, isopropila, trifluorometila ou ciclopropila, e os sais do mesmo, os N-óxidos, os solvatos do mesmo e os solvatos dos sais ou dos N-óxidos do mesmo.

5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 4, caracterizado pelo fato de que: R1 representa 1-ciclopropiletila, 1-hidroxipropan-2-ila, 3,3,3- trifluoro-2-hidroxipropan-1-ila, 3,3-difluoro-2-hidroxipropan-1-ila, 4,4,4- trifluoro-3-hidróxi-butan-1-ila, 3-(4-fluorofenil)-1-metilazetidin-3-ila, 3-(4- metoxifenil)-1-metilazetidin-3-ila ou o grupo –L-RE, sendo que L representa uma C1-C4-alcanodi-ila selecionada do grupo que consiste em 1-hidroxiciclopropil-metan-1,1,-di-ila [–CH(1- hidroxiciclopropil)–], etan-1,1-di-ila [–CH(CH3)–], 2-hidróxi-etan-1,1-di-ila [–CH(CH2OH)–], 3-hidróxi-propan-1,1-di-ila {–CH[(CH2)2OH]–}, 2- hidróxi-2-metilpropan-1,1-di-ila {–CH[C(CH3)2OH]–} e 2,2-difluoro-3-hidróxi-propan-1,1-di-ila [–CH(CF2CH2OH)–], sendo que a alcanodi-ila pode ser substituída por 1 substituinte de hi- droxila, RE representa fenila, sendo que fenila pode ser substituída na posição 4 por flúor, hidroxila, metóxi ou trifluorometila, ou sendo que fenila pode ser dissubstituída na posição 3 e 4 por flúor, R2 representa 4-clorofenila, 3-clorofenila, 4-cloro-3-fluorofenila,

3-cloro-4-fluorofenila, 4-cloro-3-metilfenila, 3-cloro-4-metilfenila, 3,4- diclorofenila, 3,4-dimetilfenila, 3-fluoro-4-metilfenila, 4-metil-3- trifluorometilfenila, 3-metil-4-trifluorometilfenila ou 4-cloro-2,5- difluorofenila, R3 representa hidrogênio, R4 representa isopropila, trifluorometila ou ciclopropila, e os sais dos mesmos, os N-óxidos, os solvatos dos mesmos e os sol- vatos dos sais ou dos N-óxidos dos mesmos.

6. Método para preparação de um composto da Fórmula (I) ou um dos sais do mesmo, solvatos do mesmo ou solvatos dos sais do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações 0 a 0, ca- racterizado pelo fato de que: [A] os compostos da Fórmula (II) (II), na qual R1 é como definido acima, são reagidos com compostos da Fórmula (III) (III), na qual R2, R3 e R4 são como definidos acima, na presença de agente desintegrante, para fornecer compostos da Fórmula (I).

7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 0, caracterizado pelo fato de que é para o tratamento e/ou pro- filaxia de doenças.

8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 0, caracterizado pelo fato de que é para o tratamento e/ou pro- filaxia de distúrbios trombóticos ou tromboembólicos, diabetes, distúrbios urogenitais e oftálmicos.

9. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 0, caracterizado pelo fato de que é para produ- ção de um medicamento para tratamento e/ou profilaxia de doenças.

10. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 0, caracterizado pelo fato de que é para produ- ção de um medicamento para o tratamento e/ou profilaxia de distúrbios trombóticos ou tromboembólicos, diabetes, distúrbios urogenitais e oftál- micos.

11. Medicamento, caracterizado pelo fato de que compreen- de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 0 a 0, em combinação com um excipiente inerte, não tóxico, farmaceuti- camente adequado.

12. Medicamento, de acordo com a reivindicação 0, caracte- rizado pelo fato de que é para tratamento e/ou profilaxia de distúrbios trombóticos ou tromboembólicos, diabetes, distúrbios urogenitais e oftál- micos.

13. Medicamento, de acordo com a reivindicação 12, carac- terizado pelo fato de que compreende um ou mais ingredientes ativos adicionais.

14. Kit, caracterizado pelo fato de que compreende: (a) um composto, como definido em qualquer uma das rei- vindicações 1 a 5, ou obtido pelo processo, como definido na reivindica- ção 6, ou um medicamento, como definido na reivindicação 11 ou 13, e (b) instruções para administração separada, sequencial, si- multânea, concomitante ou cronologicamente escalonada.