KR20200133747A - 암을 치료하기 위한 hpk1 억제제로서의 n-(페닐)-2-(페닐)피리미딘-4-카복스아미드 유도체 및 관련 화합물 - Google Patents

암을 치료하기 위한 hpk1 억제제로서의 n-(페닐)-2-(페닐)피리미딘-4-카복스아미드 유도체 및 관련 화합물 Download PDF

Info

Publication number
KR20200133747A
KR20200133747A KR1020207027017A KR20207027017A KR20200133747A KR 20200133747 A KR20200133747 A KR 20200133747A KR 1020207027017 A KR1020207027017 A KR 1020207027017A KR 20207027017 A KR20207027017 A KR 20207027017A KR 20200133747 A KR20200133747 A KR 20200133747A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
independently selected
cycloalkyl
alkynyl
alkenyl
Prior art date
Application number
KR1020207027017A
Other languages
English (en)
Inventor
올렉 베초르킨
쥔 판
알렉산더 소콜스키
에반 스티더할
친다 예
원칭 야오
Original Assignee
인사이트 코포레이션
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 인사이트 코포레이션 filed Critical 인사이트 코포레이션
Publication of KR20200133747A publication Critical patent/KR20200133747A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4995—Pyrazines or piperazines forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

본발명은 암, 가령 유방암, 결장직장암, 폐암, 난소암, 및 췌장암을 치료하기 위한 조혈 전구 카이네이스 1 (HPK1) 억제제로서의 식 I의 N-(페닐)-2-(페닐)피리미딘-4-카르복스아미드 유도체 및 관련 화합물에 관한 것이다. 바람직한 화합물은 예를 들어 N-(5-플루오로-2-(2-(피리딘-2-일)피롤리딘-1-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드 및 N-(5-플루오로-2-(헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드이다.

Description

암 치료를 위한 HPK1 억제제로서 N-(페닐)-2-(페닐)피리미딘-4-카르복스아미드 유도체 및 관련 화합물
발명의 분야
본 개시는 화합물뿐만 아니라 이의 조성물 및 사용 방법을 제공한다. 상기 화합물은 조혈 전구 카이네이스 1 (HPK1) 활성을 조절하고 암을 포함하는 다양한 질환의 치료에서 유용하다.
발명의 배경
본래 조혈 전구 세포로부터 클로닝된 조혈 전구 카이네이스 1 (HPK1)는 MAP4K1/HPK1, MAP4K2/GCK, MAP4K3/GLK, MAP4K4/HGK, MAP4K5/KHS, 및 MAP4K6/MINK를 포함하는 MAP 카이네이스 카이네이스 카이네이스 카이네이스 (MAP4K) 패밀리의 구성원이다 (Hu, M.C., et al., Genes Dev, 1996. 10(18): p. 2251-64). HPK1은 T 세포, B 세포, 대식세포, 수지상 세포, 호중구, 및 비만 세포와 같은 조혈 세포에서 주로 발현되기 때문에 특히 관심사이다 (Hu, M.C., et al., Genes Dev, 1996. 10(18): p. 2251-64; Kiefer, F., et al., EMBO J, 1996. 15(24): p. 7013-25). HPK1 카이네이스 활성은 T 세포 수용체 (TCR) (Liou, J., et al., Immunity, 2000. 12(4): p. 399-408), B 세포 수용체 (BCR) (Liou, J., et al., Immunity, 2000. 12(4): p. 399-408), 전환 성장 인자 수용체 (TGF-βR) (Wang, W., et al., J Biol Chem, 1997. 272(36): p. 22771-5; Zhou, G., et al., J Biol Chem, 1999. 274(19): p. 13133-8), 또는 Gs-결합 PGE2 수용체 (EP2 및 EP4) (Ikegami, R., et al., J Immunol, 2001. 166(7): p. 4689-96)의 활성화시 유도되는 것으로 나타난다. 그와 같이, HPK1은 다양한 면역 세포의 다양한 기능을 조절한다.
HPK1은 다양한 면역 세포의 기능 조절에서 중요하며 이는 자가면역 질환 및 항-종양 면역성에 관련된다 (Shui, J.W., et al., Nat Immunol, 2007. 8(1): p. 84-91; Wang, X., et al., J Biol Chem, 2012. 287(14): p. 11037-48). HPK1 녹아웃 마우스는 실험적 자가면역 뇌척수염 (EAE)의 유도에 더욱 민감했다 (Shui, J.W., et al., Nat Immunol, 2007. 8(1): p. 84-91). 인간에서, HPK1은 건선성 관절염 환자의 말초 혈액 단핵 세포 또는 전신 홍반성 루푸스 (SLE) 환자의 T 세포에서 하향 조절되었다 (Batliwalla, F.M., et al., Mol Med, 2005. 11(1-12): p. 21-9). 이러한 관찰은 HPK1 활성의 약화가 환자의 자가면역성에 기여할 수 있음을 시사했다. 또한, HPK1은 T 세포-의존성 메커니즘을 통해 항-종양 면역성을 제어할 수도 있다. PGE2-생성 루이스 폐암종 종양 모델에서, 종양은 야생형 마우스와 비교하여 HPK1 녹아웃 마우스에서 더 느리게 발생했다 (US 2007/0087988 참조). 또한, HPK1 결핍 T 세포의 입양 전달이 야생형 T 세포보다 종양 성장 및 전이 제어에 더 효과적임이 밝혀졌다 (Alzabin, S., et al., Cancer Immunol Immunother, 2010. 59(3): p. 419-29). 유사하게, HPK1 녹아웃 마우스로부터의 BMDC는 야생형 BMDC에 비해 루이스 폐암종을 근절하기 위한 T 세포 반응 증가에 더 효율적이었다 (Alzabin, S., et al., J Immunol, 2009. 182(10): p. 6187-94). 이러한 데이터는, 조혈 세포에서 제한된 HPK1의 발현 및 면역 세포의 정상적인 발달에 대한 효과 부족과 관련하여, HPK1이 항종양 면역성 향상을 위한 약물 표적임을 시사한다. 따라서, HPK1 활성을 조절하는 새로운 화합물이 필요하다.
요약
본 개시는, 특히, 화학식 (I')의 화합물:
Figure pct00001
I'
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하고, 여기서 구성 변수는 본원에 정의된다.
본 개시는 본 개시의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 추가로 제공한다.
본 개시는 개체에게 본 개시의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것을 포함하는 HPK1 활성 억제 방법을 추가로 제공한다. 본 개시는 요법에서 사용하기 위한 의약의 제조에서 본원에 개시된 화합물의 용도를 또한 제공한다. 본 개시는 또한 요법에서 사용하기 위한 본원에 기재된 화합물을 또한 제공한다.
본 개시는 환자에게 치료적 유효량의 본 개시의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것을 포함하는 환자의 질환 또는 장애 치료 방법을 추가로 제공한다.
상세한 설명
화합물
본 개시는 화학식 (I')의 화합물:
Figure pct00002
I'
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하고, 여기서:
CyA는 C3-12 사이클로알킬 또는 4-12 원 헤테로사이클로알킬이고; 여기서 4-12 원 헤테로사이클로알킬은 적어도 하나의 고리-형성 탄소 원자 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 고리-형성 헤테로원자를 갖고; 여기서 N 및 S는 임의로 산화되고; 여기서 4-12 원 헤테로사이클로알킬의 고리-형성 탄소 원자는 옥소에 의해 임의로 치환되어 카르보닐 기를 형성하고; 여기서 C3-12 사이클로알킬 및 4-12 원 헤테로사이클로알킬은 RA로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
A는 N 또는 CR16이고;
R16은 H, D, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 할로, CN, NO2, ORa16, SRa16, C(O)Rb16, C(O)NRc16Rd16, C(O)ORa16, OC(O)Rb16, OC(O)NRc16Rd16, NRc16Rd16, NRc16C(O)Rb16, NRc16C(O)ORa16, NRc16C(O)NRc16Rd16, NRc16S(O)Rb16, NRc16S(O)2Rb16, NRc16S(O)2NRc16Rd16, S(O)Rb16, S(O)NRc16Rd16, S(O)2Rb16, S(O)2NRc16Rd16 및 BRh16Ri16로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
R1은 H, D, 할로, CN, C1-6 알킬, ORa15 및 NRc15Rd15로부터 선택되고; 여기서 C1-6 알킬은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고;
R2는 H, D, Cy2, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 할로, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, C(=NRe)Rb, C(=NORa)Rb, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, S(O)2NRcRd 및 BRhRi로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 R10으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
Cy2는 C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 4-10 원 헤테로사이클로알킬 및 5-10 원 헤테로아릴은 각각 적어도 하나의 고리-형성 탄소 원자 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 고리-형성 헤테로원자를 갖고; 여기서 N 및 S는 임의로 산화되고; 여기서 5-10 원 헤테로아릴 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬의 고리-형성 탄소 원자는 옥소에 의해 임의로 치환되어 카르보닐 기를 형성하고; 여기서 C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴은 R10로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
Z는 N 또는 CR3이고;
R3은 H, D, Cy3, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 할로, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, C(=NRe4)Rb4, C(=NORa4)Rb4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, S(O)2NRc4Rd4 및 BRh4Ri4로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 R13으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
Cy3은 C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 4-10 원 헤테로사이클로알킬 및 5-10 원 헤테로아릴은 각각 적어도 하나의 고리-형성 탄소 원자 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 고리-형성 헤테로원자를 가지고; 여기서 N 및 S는 임의로 산화되고; 여기서 5-10 원 헤테로아릴 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬의 고리-형성 탄소 원자는 옥소에 의해 임의로 치환되어 카르보닐 기를 형성하고; 여기서 C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴은 R13으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
각각의 R4는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌, 5-10 원 헤테로아릴-C1-3 알킬렌, 할로, D, CN, NO2, ORa8, SRa8, C(O)Rb8, C(O)NRc8Rd8, C(O)ORa8, OC(O)Rb8, OC(O)NRc8Rd8, NRc8Rd8, NRc8C(O)Rb8, NRc8C(O)ORa8, NRc8C(O)NRc8Rd8, C(=NRe8)Rb8, C(=NORa8)Rb8, C(=NRe8)NRc8Rd8, NRc8C(=NRe8)NRc8Rd8, NRc8S(O)Rb8, NRc8S(O)2Rb8, NRc8S(O)2NRc8Rd8, S(O)Rb8, S(O)NRc8Rd8, S(O)2Rb8, S(O)2NRc8Rd8 및 BRh8Ri8로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌 및 5-10 원 헤테로아릴-C1-3 알킬렌은 R5로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
각각의 R5는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌, 5-10 원 헤테로아릴-C1-3 알킬렌, 할로, D, CN, ORa9, SRa9, C(O)Rb9, C(O)NRc9Rd9, C(O)ORa9, NRc9Rd9, NRc9C(O)Rb9, NRc9C(O)ORa9, NRc9S(O)Rb9, NRc9S(O)2Rb9, NRc9S(O)2NRc9Rd9, S(O)Rb9, S(O)NRc9Rd9, S(O)2Rb9, S(O)2NRc9Rd9 및 BRh9Ri9로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌 및 5-10 원 헤테로아릴-C1-3 알킬렌은 R6으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
각각의 R6은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 4-7 원 헤테로사이클로알킬, 할로, D, CN, ORa10, SRa10, C(O)Rb10, C(O)NRc10Rd10, C(O)ORa10, NRc10Rd10, NRc10C(O)Rb10, NRc10C(O)ORa10, NRc10S(O)Rb10, NRc10S(O)2Rb10, NRc10S(O)2NRc10Rd10, S(O)Rb10, S(O)NRc10Rd10, S(O)2Rb10, 및 S(O)2NRc10Rd10로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴 및 4-7 원 헤테로사이클로알킬은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
각각의 RA는 H, D, Cy1, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 할로, CN, NO2, ORa11, SRa11, C(O)Rb11, C(O)NRc11Rd11, C(O)ORa11, OC(O)Rb11, OC(O)NRc11Rd11, NRc11Rd11, NRc11C(O)Rb11, NRc11C(O)ORa11, NRc11C(O)NRc11Rd11, C(=NRe11)Rb11, C(=NORa11)Rb11, C(=NRe11)NRc11Rd11, NRc11C(=NRe11)NRc11Rd11, NRc11S(O)Rb11, NRc11S(O)2Rb11, NRc11S(O)2NRc11Rd11, S(O)Rb11, S(O)NRc11Rd11, S(O)2Rb11, S(O)2NRc11Rd11 및 BRh11Ri11로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 R7로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
Cy1은 C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 4-10 원 헤테로사이클로알킬 및 5-10 원 헤테로아릴은 각각 적어도 하나의 고리-형성 탄소 원자 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 고리-형성 헤테로원자를 갖고; 여기서 N 및 S는 임의로 산화되고; 여기서 5-10 원 헤테로아릴 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬의 고리-형성 탄소 원자는 옥소에 의해 임의로 치환되어 카르보닐 기를 형성하고; 여기서 C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴은 R7로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
각각의 R7은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌, 5-10 원 헤테로아릴-C1-3 알킬렌, 할로, D, CN, NO2, ORa12, SRa12, C(O)Rb12, C(O)NRc12Rd12, C(O)ORa12, OC(O)Rb12, OC(O)NRc12Rd12, NRc12Rd12, NRc12C(O)Rb12, NRc12C(O)ORa12, NRc12C(O)NRc12Rd12, C(=NRe12)Rb12, C(=NORa12)Rb12, C(=NRe12)NRc12Rd12, NRc12C(=NRe12)NRc12Rd12, NRc12S(O)Rb12, NRc12S(O)2Rb12, NRc12S(O)2NRc12Rd12, S(O)Rb12, S(O)NRc12Rd12, S(O)2Rb12, S(O)2NRc12Rd12 및 BRh12Ri12로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌 및 5-10 원 헤테로아릴-C1-3 알킬렌은 R8로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
각각의 R8은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌, 5-10 원 헤테로아릴-C1-3 알킬렌, 할로, D, CN, ORa13, SRa13, C(O)Rb13, C(O)NRc13Rd13, C(O)ORa13, NRc13Rd13, NRc13C(O)Rb13, NRc13C(O)ORa13, NRc13S(O)Rb13, NRc13S(O)2Rb13, NRc13S(O)2NRc13Rd13, S(O)Rb13, S(O)NRc13Rd13, S(O)2Rb13 S(O)2NRc13Rd13 및 BRh13Ri13로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌 및 5-10 원 헤테로아릴-C1-3 알킬렌은 R9로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
각각의 R9는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 4-7 원 헤테로사이클로알킬, 할로, D, CN, ORa14, SRa14, C(O)Rb14, C(O)NRc14Rd14, C(O)ORa14, NRc14Rd14, NRc14C(O)Rb14, NRc14C(O)ORa14, NRc14S(O)Rb14, NRc14S(O)2Rb14, NRc14S(O)2NRc14Rd14, S(O)Rb14, S(O)NRc14Rd14, S(O)2Rb14 및 S(O)2NRc14Rd14로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬, C6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴 및 4-7 원 헤테로사이클로알킬은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
각각의 R10은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌, 5-10 원 헤테로아릴-C1-3 알킬렌, 할로, D, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)Rb1, C(=NORa1)Rb1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, S(O)2NRc1Rd1 및 BRh1Ri1로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌 및 5-10 원 헤테로아릴-C1-3 알킬렌은 R11로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
각각의 R11은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌, 5-10 원 헤테로아릴-C1-3 알킬렌, 할로, D, CN, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2 S(O)2NRc2Rd2 및 BRh2Ri2로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌 및 5-10 원 헤테로아릴-C1-3 알킬렌은 R12로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
각각의 R12는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 4-7 원 헤테로사이클로알킬, 할로, D, CN, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3 및 S(O)2NRc3Rd3로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬, C6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴 및 4-7 원 헤테로사이클로알킬은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
각각의 R13은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌, 5-10 원 헤테로아릴-C1-3 알킬렌, 할로, D, CN, NO2, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, C(=NRe5)Rb5, C(=NORa5)Rb5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, S(O)2NRc5Rd5 및 BRh5Ri5로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌 및 5-10 원 헤테로아릴-C1-3 알킬렌은 R14로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
각각의 R14는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌, 5-10 원 헤테로아릴-C1-3 알킬렌, 할로, D, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)ORa6, NRc6S(O)Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6 S(O)2NRc6Rd6 및 BRh6Ri6으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌 및 5-10 원 헤테로아릴-C1-3 알킬렌은 R15로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
각각의 R15는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 4-7 원 헤테로사이클로알킬, 할로, D, CN, ORa7, SRa7, C(O)Rb7, C(O)NRc7Rd7, C(O)ORa7, NRc7Rd7, NRc7C(O)Rb7, NRc7C(O)ORa7, NRc7S(O)Rb7, NRc7S(O)2Rb7, NRc7S(O)2NRc7Rd7, S(O)Rb7, S(O)NRc7Rd7, S(O)2Rb7 및 S(O)2NRc7Rd7로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬, C6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴 및 4-7 원 헤테로사이클로알킬은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
각각의 Ra, Rc 및 Rd는 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴은 R10으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
또는 동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc 및 Rd는, 이들이 부착된 N 원자와 함께, R10으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고;
각각의 Rb는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴은 R10으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
각각의 Re는 H, CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설포닐, C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알킬아미노설포닐, 카르바밀, C1-6 알킬카르바밀, 디(C1-6 알킬)카르바밀, 아미노설포닐, C1-6 알킬아미노설포닐 및 디(C1-6 알킬)아미노설포닐로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Rh 및 Ri는 OH 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
또는 동일한 B 원자에 부착된 임의의 Rh 및 Ri는 C2-3 디알콕시이고 이들이 부착된 B 원자와 함께, C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고;
각각의 Ra1, Rc1 및 Rd1은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴은 R11로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
또는 동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc1 및 Rd1은, 이들이 부착된 N 원자와 함께, R11로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고;
각각의 Rb1은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴은 R11로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
각각의 Re1은 H, CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설포닐, C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알킬아미노설포닐, 카르바밀, C1-6 알킬카르바밀, 디(C1-6 알킬)카르바밀, 아미노설포닐, C1-6 알킬아미노설포닐 및 디(C1-6 알킬)아미노설포닐로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Rh1 및 Ri1은 OH 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
또는 동일한 B 원자에 부착된 임의의 Rh1 및 Ri1은 C2-3 디알콕시이고 이들이 부착된 B 원자와 함께, C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고;
각각의 Ra2, Rc2 및 Rd2는 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴은 R12로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
또는 동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc2 및 Rd2는, 이들이 부착된 N 원자와 함께, R12로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고;
각각의 Rb2는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴은 R12로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
각각의 Rh2 및 Ri2는 OH 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
또는 동일한 B 원자에 부착된 임의의 Rh2 및 Ri2는 C2-3 디알콕시이고 이들이 부착된 B 원자와 함께, C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고;
각각의 Ra3, Rc3 및 Rd3은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
각각의 Rb3은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
각각의 Ra4, Rc4 및 Rd4는 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴은 R13으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
또는 동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc4 및 Rd4는, 이들이 부착된 N 원자와 함께, R13으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고;
각각의 Rb4는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴은 R13으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
각각의 Re4는 H, CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설포닐, C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알킬아미노설포닐, 카르바밀, C1-6 알킬카르바밀, 디(C1-6 알킬)카르바밀, 아미노설포닐, C1-6 알킬아미노설포닐 및 디(C1-6 알킬)아미노설포닐로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Rh4 및 Ri4는 OH 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
또는 동일한 B 원자에 부착된 임의의 Rh4 및 Ri4는 C2-3 디알콕시이고 이들이 부착된 B 원자와 함께, C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고;
각각의 Ra5, Rc5 및 Rd5는 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴은 R14로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
또는 동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc5 및 Rd5는, 이들이 부착된 N 원자와 함께, R14로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고;
각각의 Rb5는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴 은 R14로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
각각의 Re5는 H, CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설포닐, C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알킬아미노설포닐, 카르바밀, C1-6 알킬카르바밀, 디(C1-6 알킬)카르바밀, 아미노설포닐, C1-6 알킬아미노설포닐 및 디(C1-6 알킬)아미노설포닐로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Rh5 및 Ri5는 OH 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
또는 동일한 B 원자에 부착된 임의의 Rh5 및 Ri5는 C2-3 디알콕시이고 이들이 부착된 B 원자와 함께, C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고;
각각의 Ra6, Rc6 및 Rd6은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴은 R15로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
또는 동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc6 및 Rd6은, 이들이 부착된 N 원자와 함께, R15로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고;
각각의 Rb6는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴은 R15로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
각각의 Rh6 및 Ri6은 OH 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
또는 동일한 B 원자에 부착된 임의의 Rh6 및 Ri6은 C2-3 디알콕시이고 이들이 부착된 B 원자와 함께, C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고;
각각의 Ra7, Rc7 및 Rd7은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
각각의 Rb7은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
각각의 Ra8, Rc8 및 Rd8은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴은 R5로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
또는 동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc8 및 Rd8은, 이들이 부착된 N 원자와 함께, R5로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고;
각각의 Rb8은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴은 R5로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
각각의 Re8은 H, CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설포닐, C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알킬아미노설포닐, 카르바밀, C1-6 알킬카르바밀, 디(C1-6 알킬)카르바밀, 아미노설포닐, C1-6 알킬아미노설포닐 및 디(C1-6 알킬)아미노설포닐로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Rh8 및 Ri8은 OH 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
또는 동일한 B 원자에 부착된 임의의 Rh8 및 Ri8은 C2-3 디알콕시이고 이들이 부착된 B 원자와 함께, C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고;
각각의 Ra9, Rc9 및 Rd9은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴은 R6으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
또는 동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc9 및 Rd9는, 이들이 부착된 N 원자와 함께, R6으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고;
각각의 Rb9는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴은 R6으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
각각의 Rh9 및 Ri9는 OH 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
또는 동일한 B 원자에 부착된 임의의 Rh9 및 Ri9는 C2-3 디알콕시이고 이들이 부착된 B 원자와 함께, C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고;
각각의 Ra10, Rc10 및 Rd10은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
각각의 Rb10은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
각각의 Ra11, Rc11 및 Rd11은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴은 R7로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
또는 동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc11 및 Rd11은, 이들이 부착된 N 원자와 함께, R7로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고;
각각의 Rb11은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴은 R7로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
각각의 Re11은 H, CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설포닐, C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알킬아미노설포닐, 카르바밀, C1-6 알킬카르바밀, 디(C1-6 알킬)카르바밀, 아미노설포닐, C1-6 알킬아미노설포닐 및 디(C1-6 알킬)아미노설포닐로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Rh11 및 Ri11은 OH 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
또는 동일한 B 원자에 부착된 임의의 Rh11 및 Ri11은 C2-3 디알콕시이고 이들이 부착된 B 원자와 함께, C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고;
각각의 Ra12, Rc12 및 Rd12는 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴은 R8로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
또는 동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc12 및 Rd12는, 이들이 부착된 N 원자와 함께, R8로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고;
각각의 Rb12는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴 은 R8로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
각각의 Re12는 H, CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설포닐, C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알킬아미노설포닐, 카르바밀, C1-6 알킬카르바밀, 디(C1-6 알킬)카르바밀, 아미노설포닐, C1-6 알킬아미노설포닐 및 디(C1-6 알킬)아미노설포닐로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Rh12 및 Ri12는 OH 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
또는 동일한 B 원자에 부착된 임의의 Rh12 및 Ri12는 C2-3 디알콕시이고 이들이 부착된 B 원자와 함께, C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고;
각각의 Ra13, Rc13 및 Rd13은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴은 R9로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
또는 동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc13 및 Rd13은, 이들이 부착된 N 원자와 함께, R9로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고;
각각의 Rb13은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴 은 R9로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
각각의 Rh13 및 Ri13은 OH 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
또는 동일한 B 원자에 부착된 임의의 Rh13 및 Ri13은 C2-3 디알콕시이고 이들이 부착된 B 원자와 함께, C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고;
각각의 Ra14, Rc14 및 Rd14는 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
각각의 Rb14는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
각각의 Ra15, Rc15 및 Rd15는 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
각각의 Ra16, Rc16 및 Rd16은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
각각의 Rb16은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
각각의 Rh16 및 Ri16은 OH 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
또는 동일한 B 원자에 부착된 임의의 Rh16 및 Ri16은 C2-3 디알콕시이고 이들이 부착된 B 원자와 함께, C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고;
각각의 Rg는 OH, NO2, CN, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬-C1-2 알킬렌, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-3 알콕시-C1-3 알킬, C1-3 알콕시-C1-3 알콕시, HO-C1-3 알콕시, HO-C1-3 알킬, 시아노-C1-3 알킬, H2N-C1-3 알킬, 아미노, C1-6 알킬아미노, 디(C1-6 알킬)아미노, 티오, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설피닐, C1-6 알킬설포닐, 카르바밀, C1-6 알킬카르바밀, 디(C1-6 알킬)카르바밀, 카르복시, C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알콕시카르보닐, C1-6 알킬카르보닐아미노, C1-6 알킬설포닐아미노, 아미노설포닐, C1-6 알킬아미노설포닐, 디(C1-6 알킬)아미노설포닐, 아미노설포닐아미노, C1-6 알킬아미노설포닐아미노, 디(C1-6 알킬)아미노설포닐아미노, 아미노카르보닐아미노, C1-6 알킬아미노카르보닐아미노, 및 디(C1-6 알킬)아미노카르보닐아미노로부터 독립적으로 선택되고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
본 개시는 화학식 (I')의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하고, 여기서:
CyA는 C3-12 사이클로알킬 또는 4-12 원 헤테로사이클로알킬이고; 여기서 4-12 원 헤테로사이클로알킬은 적어도 하나의 고리-형성 탄소 원자 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 고리-형성 헤테로원자를 갖고; 여기서 N 및 S는 임의로 산화되고; 여기서 4-12 원 헤테로사이클로알킬의 고리-형성 탄소 원자는 옥소에 의해 임의로 치환되어 카르보닐 기를 형성하고; 여기서 C3-12 사이클로알킬 및 4-12 원 헤테로사이클로알킬은 RA로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
A는 N 또는 CR16이고;
R16은 H, D, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 할로, CN, NO2, ORa16, SRa16, C(O)Rb16, C(O)NRc16Rd16, C(O)ORa16, OC(O)Rb16, OC(O)NRc16Rd16, NRc16Rd16, NRc16C(O)Rb16, NRc16C(O)ORa16, NRc16C(O)NRc16Rd16, NRc16S(O)Rb16, NRc16S(O)2Rb16, NRc16S(O)2NRc16Rd16, S(O)Rb16, S(O)NRc16Rd16, S(O)2Rb16, S(O)2NRc16Rd16 및 BRh16Ri16로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
R1은 H, D, 할로, CN, C1-6 알킬 및 ORa15로부터 선택되고; 여기서 C1-6 알킬은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고;
R2는 H, D, Cy2, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 할로, CN, 및 NO2로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 R10으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
Cy2는 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 4-10 원 헤테로사이클로알킬 및 5-10 원 헤테로아릴은 각각 적어도 하나의 고리-형성 탄소 원자 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 고리-형성 헤테로원자를 갖고; 여기서 5-10 원 헤테로아릴 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬의 고리-형성 탄소 원자는 옥소에 의해 임의로 치환되어 카르보닐 기를 형성하고; 여기서 4-10 원 헤테로사이클로알킬 및 5-10 원 헤테로아릴은 R10으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
Z는 N 또는 CR3이고;
R3은 H, D, Cy3, 할로 및 CN으로부터 선택되고;
Cy3은 6-10 원 헤테로아릴이고; 여기서 6-10 원 헤테로아릴은 각각 적어도 하나의 고리-형성 탄소 원자 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 고리-형성 헤테로원자를 갖고;
각각의 R4는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, D, CN 및 ORa8로부터 독립적으로 선택되고;
RA는 H, D, Cy1, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, CN, ORa11, C(O)NRc11Rd11, 및 NRc11Rd11로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬은, R7로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 임의로 치환되고;
Cy1은 C3-10 사이클로알킬 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 5-10 원 헤테로아릴은 각각 적어도 하나의 고리-형성 탄소 원자 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 고리-형성 헤테로원자를 갖고; 여기서 5-10 원 헤테로아릴의 고리-형성 탄소 원자는 옥소에 의해 임의로 치환되어 카르보닐 기를 형성하고; 여기서 C3-10 사이클로알킬 및 5-10 원 헤테로아릴은 R7로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
각각의 R7은 C1-6 알킬, 할로, D, CN, ORa12 및 NRc12Rd12로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R10은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, 할로, D, CN, ORa1, C(O)NRc1Rd1 및 NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬은 R11로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
각각의 R11은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, D, CN 및 ORa2로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Ra1, Rc1 및 Rd1은 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬 및 C3-10 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬 및 C3-10 사이클로알킬은 R11로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
각각의 Ra2, Rc2 및 Rd2는 H, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Ra8, Rc8 및 Rd8은 H, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Ra11, Rc11 및 Rd11은 H, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬은 R7로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 임의로 치환되고;
각각의 Ra12, Rc12 및 Rd12는 H, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Ra15, Rc15 및 Rd15는 H, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 임의로 치환되고;
Ra16은 H 및 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Rg는 OH, CN, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 아미노, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설포닐로부터 독립적으로 선택되고;
n은 0, 1, 2 또는 3이다.
본 개시는 화학식 (I')의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하고, 여기서:
CyA는 4-12 원 헤테로사이클로알킬이고; 여기서 4-12 원 헤테로사이클로알킬은 적어도 하나의 고리-형성 탄소 원자 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 고리-형성 헤테로원자를 갖고; 여기서 4-12 원 헤테로사이클로알킬의 고리-형성 탄소 원자는 옥소에 의해 임의로 치환되어 카르보닐 기를 형성하고; 여기서 4-12 원 헤테로사이클로알킬은 RA로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
A는 N 또는 CR16이고;
R16은 H, D, C1-6 알킬, 할로, CN 및 ORa16으로부터 선택되고;
R1은 H, D, 할로, CN, C1-6 알킬 및 ORa15로부터 선택되고; 여기서 C1-6 알킬은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고;
R2는 H, D, Cy2, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, CN으로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬은, R10으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 임의로 치환되고;
Cy2는 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 4-10 원 헤테로사이클로알킬 및 5-10 원 헤테로아릴은 각각 적어도 하나의 고리-형성 탄소 원자 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 고리-형성 헤테로원자를 갖고; 여기서 5-10 원 헤테로아릴 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬의 고리-형성 탄소 원자는 옥소에 의해 임의로 치환되어 카르보닐 기를 형성하고; 여기서 4-10 원 헤테로사이클로알킬 및 5-10 원 헤테로아릴은 R10으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
Z는 N 또는 CR3이고;
R3은 H, D, Cy3, 할로 및 CN으로부터 선택되고;
Cy3은 6-10 원 헤테로아릴이고; 여기서 6-10 원 헤테로아릴은 각각 적어도 하나의 고리-형성 탄소 원자 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 고리-형성 헤테로원자를 갖고;
각각의 R4는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, D, CN 및 ORa8로부터 독립적으로 선택되고;
RA는 H, D, Cy1, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, CN, ORa11, C(O)NRc11Rd11, 및 NRc11Rd11로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬은, R7로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 임의로 치환되고;
Cy1은 C3-10 사이클로알킬 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 5-10 원 헤테로아릴은 각각 적어도 하나의 고리-형성 탄소 원자 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 고리-형성 헤테로원자를 갖고; 여기서 5-10 원 헤테로아릴의 고리-형성 탄소 원자는 옥소에 의해 임의로 치환되어 카르보닐 기를 형성하고; 여기서 C3-10 사이클로알킬 및 5-10 원 헤테로아릴은 R7로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
각각의 R7은 C1-6 알킬, 할로, D, CN, ORa12 및 NRc12Rd12로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R10은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, 할로, D, CN, ORa1, C(O)NRc1Rd1 및 NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬은 R11로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
각각의 R11은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, D, CN 및 ORa2로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Ra1, Rc1 및 Rd1은 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬 및 C3-10 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬 및 C3-10 사이클로알킬은 R11로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
각각의 Ra2, Rc2 및 Rd2는 H, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Ra8, Rc8 및 Rd8은 H, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Ra11, Rc11 및 Rd11은 H, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬은 R7로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 임의로 치환되고;
각각의 Ra12, Rc12 및 Rd12는 H, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Ra15, Rc15 및 Rd15는 H, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 임의로 치환되고;
Ra16은 H 및 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Rg는 OH, CN, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 아미노, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설포닐로부터 독립적으로 선택되고;
n은 0, 1, 2 또는 3이다.
본 개시는 화학식 (I)의 화합물:
Figure pct00003
I
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하고, 여기서:
CyA는 C3-12 사이클로알킬 또는 4-12 원 헤테로사이클로알킬이고; 여기서 4-12 원 헤테로사이클로알킬은 적어도 하나의 고리-형성 탄소 원자 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 고리-형성 헤테로원자를 갖고; 여기서 N 및 S는 임의로 산화되고; 여기서 4-12 원 헤테로사이클로알킬의 고리-형성 탄소 원자는 옥소에 의해 임의로 치환되어 카르보닐 기를 형성하고; 여기서 C3-12 사이클로알킬 및 4-12 원 헤테로사이클로알킬은 RA로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
A는 N 또는 CF이고;
R1은 H, D, 할로, CN, C1-6 알킬, ORa15 및 NRc15Rd15로부터 선택되고; 여기서 C1-6 알킬은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고;
R2는 H, D, Cy2, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 할로, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, C(=NRe)Rb, C(=NORa)Rb, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, S(O)2NRcRd 및 BRhRi로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 R10으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
Cy2는 C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 4-10 원 헤테로사이클로알킬 및 5-10 원 헤테로아릴은 각각 적어도 하나의 고리-형성 탄소 원자 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 고리-형성 헤테로원자를 갖고; 여기서 N 및 S는 임의로 산화되고; 여기서 5-10 원 헤테로아릴 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬의 고리-형성 탄소 원자는 옥소에 의해 임의로 치환되어 카르보닐 기를 형성하고; 여기서 C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴은 R10로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
R3은 H, D, Cy3, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 할로, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, C(=NRe4)Rb4, C(=NORa4)Rb4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, S(O)2NRc4Rd4 및 BRh4Ri4로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 R13으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
Cy3은 C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 4-10 원 헤테로사이클로알킬 및 5-10 원 헤테로아릴은 각각 적어도 하나의 고리-형성 탄소 원자 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 고리-형성 헤테로원자를 가지고; 여기서 N 및 S는 임의로 산화되고; 여기서 5-10 원 헤테로아릴 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬의 고리-형성 탄소 원자는 옥소에 의해 임의로 치환되어 카르보닐 기를 형성하고; 여기서 C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴은 R13으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
각각의 R4는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌, 5-10 원 헤테로아릴-C1-3 알킬렌, 할로, D, CN, NO2, ORa8, SRa8, C(O)Rb8, C(O)NRc8Rd8, C(O)ORa8, OC(O)Rb8, OC(O)NRc8Rd8, NRc8Rd8, NRc8C(O)Rb8, NRc8C(O)ORa8, NRc8C(O)NRc8Rd8, C(=NRe8)Rb8, C(=NORa8)Rb8, C(=NRe8)NRc8Rd8, NRc8C(=NRe8)NRc8Rd8, NRc8S(O)Rb8, NRc8S(O)2Rb8, NRc8S(O)2NRc8Rd8, S(O)Rb8, S(O)NRc8Rd8, S(O)2Rb8, S(O)2NRc8Rd8 및 BRh8Ri8로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌 및 5-10 원 헤테로아릴-C1-3 알킬렌은 R5로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
각각의 R5는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌, 5-10 원 헤테로아릴-C1-3 알킬렌, 할로, D, CN, ORa9, SRa9, C(O)Rb9, C(O)NRc9Rd9, C(O)ORa9, NRc9Rd9, NRc9C(O)Rb9, NRc9C(O)ORa9, NRc9S(O)Rb9, NRc9S(O)2Rb9, NRc9S(O)2NRc9Rd9, S(O)Rb9, S(O)NRc9Rd9, S(O)2Rb9, S(O)2NRc9Rd9 및 BRh9Ri9로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌 및 5-10 원 헤테로아릴-C1-3 알킬렌은 R6으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
각각의 R6은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 4-7 원 헤테로사이클로알킬, 할로, D, CN, ORa10, SRa10, C(O)Rb10, C(O)NRc10Rd10, C(O)ORa10, NRc10Rd10, NRc10C(O)Rb10, NRc10C(O)ORa10, NRc10S(O)Rb10, NRc10S(O)2Rb10, NRc10S(O)2NRc10Rd10, S(O)Rb10, S(O)NRc10Rd10, S(O)2Rb10, 및 S(O)2NRc10Rd10로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴 및 4-7 원 헤테로사이클로알킬은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
RA는 H, D, Cy1, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 할로, CN, NO2, ORa11, SRa11, C(O)Rb11, C(O)NRc11Rd11, C(O)ORa11, OC(O)Rb11, OC(O)NRc11Rd11, NRc11Rd11, NRc11C(O)Rb11, NRc11C(O)ORa11, NRc11C(O)NRc11Rd11, C(=NRe11)Rb11, C(=NORa11)Rb11, C(=NRe11)NRc11Rd11, NRc11C(=NRe11)NRc11Rd11, NRc11S(O)Rb11, NRc11S(O)2Rb11, NRc11S(O)2NRc11Rd11, S(O)Rb11, S(O)NRc11Rd11, S(O)2Rb11, S(O)2NRc11Rd11 및 BRh11Ri11로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 R7로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
Cy1은 C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 4-10 원 헤테로사이클로알킬 및 5-10 원 헤테로아릴은 각각 적어도 하나의 고리-형성 탄소 원자 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 고리-형성 헤테로원자를 갖고; 여기서 N 및 S는 임의로 산화되고; 여기서 5-10 원 헤테로아릴 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬의 고리-형성 탄소 원자는 옥소에 의해 임의로 치환되어 카르보닐 기를 형성하고; 여기서 C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴은 R7로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
각각의 R7은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌, 5-10 원 헤테로아릴-C1-3 알킬렌, 할로, D, CN, NO2, ORa12, SRa12, C(O)Rb12, C(O)NRc12Rd12, C(O)ORa12, OC(O)Rb12, OC(O)NRc12Rd12, NRc12Rd12, NRc12C(O)Rb12, NRc12C(O)ORa12, NRc12C(O)NRc12Rd12, C(=NRe12)Rb12, C(=NORa12)Rb12, C(=NRe12)NRc12Rd12, NRc12C(=NRe12)NRc12Rd12, NRc12S(O)Rb12, NRc12S(O)2Rb12, NRc12S(O)2NRc12Rd12, S(O)Rb12, S(O)NRc12Rd12, S(O)2Rb12, S(O)2NRc12Rd12 및 BRh12Ri12로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌 및 5-10 원 헤테로아릴-C1-3 알킬렌은 R8로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
각각의 R8은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌, 5-10 원 헤테로아릴-C1-3 알킬렌, 할로, D, CN, ORa13, SRa13, C(O)Rb13, C(O)NRc13Rd13, C(O)ORa13, NRc13Rd13, NRc13C(O)Rb13, NRc13C(O)ORa13, NRc13S(O)Rb13, NRc13S(O)2Rb13, NRc13S(O)2NRc13Rd13, S(O)Rb13, S(O)NRc13Rd13, S(O)2Rb13 S(O)2NRc13Rd13 및 BRh13Ri13로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌 및 5-10 원 헤테로아릴-C1-3 알킬렌은 R9로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
각각의 R9는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 4-7 원 헤테로사이클로알킬, 할로, D, CN, ORa14, SRa14, C(O)Rb14, C(O)NRc14Rd14, C(O)ORa14, NRc14Rd14, NRc14C(O)Rb14, NRc14C(O)ORa14, NRc14S(O)Rb14, NRc14S(O)2Rb14, NRc14S(O)2NRc14Rd14, S(O)Rb14, S(O)NRc14Rd14, S(O)2Rb14 및 S(O)2NRc14Rd14로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬, C6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴 및 4-7 원 헤테로사이클로알킬은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
각각의 R10은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌, 5-10 원 헤테로아릴-C1-3 알킬렌, 할로, D, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)Rb1, C(=NORa1)Rb1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, S(O)2NRc1Rd1 및 BRh1Ri1로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌 및 5-10 원 헤테로아릴-C1-3 알킬렌은 R11로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
각각의 R11은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌, 5-10 원 헤테로아릴-C1-3 알킬렌, 할로, D, CN, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2 S(O)2NRc2Rd2 및 BRh2Ri2로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌 및 5-10 원 헤테로아릴-C1-3 알킬렌은 R12로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
각각의 R12는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 4-7 원 헤테로사이클로알킬, 할로, D, CN, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3 및 S(O)2NRc3Rd3로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬, C6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴 및 4-7 원 헤테로사이클로알킬은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
각각의 R13은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌, 5-10 원 헤테로아릴-C1-3 알킬렌, 할로, D, CN, NO2, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, C(=NRe5)Rb5, C(=NORa5)Rb5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, S(O)2NRc5Rd5 및 BRh5Ri5로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌 및 5-10 원 헤테로아릴-C1-3 알킬렌은 R14로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
각각의 R14는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌, 5-10 원 헤테로아릴-C1-3 알킬렌, 할로, D, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)ORa6, NRc6S(O)Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6 S(O)2NRc6Rd6 및 BRh6Ri6으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌 및 5-10 원 헤테로아릴-C1-3 알킬렌은 R15로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
각각의 R15는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 4-7 원 헤테로사이클로알킬, 할로, D, CN, ORa7, SRa7, C(O)Rb7, C(O)NRc7Rd7, C(O)ORa7, NRc7Rd7, NRc7C(O)Rb7, NRc7C(O)ORa7, NRc7S(O)Rb7, NRc7S(O)2Rb7, NRc7S(O)2NRc7Rd7, S(O)Rb7, S(O)NRc7Rd7, S(O)2Rb7 및 S(O)2NRc7Rd7로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬, C6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴 및 4-7 원 헤테로사이클로알킬은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
각각의 Ra, Rc 및 Rd는 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴은 R10으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
또는 동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc 및 Rd는, 이들이 부착된 N 원자와 함께, R10으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고;
각각의 Rb는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴은 R10으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
각각의 Re는 H, CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설포닐, C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알킬아미노설포닐, 카르바밀, C1-6 알킬카르바밀, 디(C1-6 알킬)카르바밀, 아미노설포닐, C1-6 알킬아미노설포닐 및 디(C1-6 알킬)아미노설포닐로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Rh 및 Ri는 OH 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
또는 동일한 B 원자에 부착된 임의의 Rh 및 Ri는 C2-3 디알콕시이고 이들이 부착된 B 원자와 함께, C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고;
각각의 Ra1, Rc1 및 Rd1은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴은 R11로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
또는 동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc1 및 Rd1은, 이들이 부착된 N 원자와 함께, R11로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고;
각각의 Rb1은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴은 R11로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
각각의 Re1은 H, CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설포닐, C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알킬아미노설포닐, 카르바밀, C1-6 알킬카르바밀, 디(C1-6 알킬)카르바밀, 아미노설포닐, C1-6 알킬아미노설포닐 및 디(C1-6 알킬)아미노설포닐로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Rh1 및 Ri1은 OH 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
또는 동일한 B 원자에 부착된 임의의 Rh1 및 Ri1은 C2-3 디알콕시이고 이들이 부착된 B 원자와 함께, C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고;
각각의 Ra2, Rc2 및 Rd2는 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴은 R12로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
또는 동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc2 및 Rd2는, 이들이 부착된 N 원자와 함께, R12로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고;
각각의 Rb2는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴은 R12로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
각각의 Rh2 및 Ri2는 OH 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
또는 동일한 B 원자에 부착된 임의의 Rh2 및 Ri2는 C2-3 디알콕시이고 이들이 부착된 B 원자와 함께, C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고;
각각의 Ra3, Rc3 및 Rd3은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
각각의 Rb3은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
각각의 Ra4, Rc4 및 Rd4는 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴은 R13으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
또는 동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc4 및 Rd4는, 이들이 부착된 N 원자와 함께, R13으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고;
각각의 Rb4는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴은 R13으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
각각의 Re4는 H, CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설포닐, C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알킬아미노설포닐, 카르바밀, C1-6 알킬카르바밀, 디(C1-6 알킬)카르바밀, 아미노설포닐, C1-6 알킬아미노설포닐 및 디(C1-6 알킬)아미노설포닐로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Rh4 및 Ri4는 OH 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
또는 동일한 B 원자에 부착된 임의의 Rh4 및 Ri4는 C2-3 디알콕시이고 이들이 부착된 B 원자와 함께, C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고;
각각의 Ra5, Rc5 및 Rd5는 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴은 R14로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
또는 동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc5 및 Rd5는, 이들이 부착된 N 원자와 함께, R14로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고;
각각의 Rb5는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴 은 R14로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
각각의 Re5는 H, CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설포닐, C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알킬아미노설포닐, 카르바밀, C1-6 알킬카르바밀, 디(C1-6 알킬)카르바밀, 아미노설포닐, C1-6 알킬아미노설포닐 및 디(C1-6 알킬)아미노설포닐로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Rh5 및 Ri5는 OH 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
또는 동일한 B 원자에 부착된 임의의 Rh5 및 Ri5는 C2-3 디알콕시이고 이들이 부착된 B 원자와 함께, C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고;
각각의 Ra6, Rc6 및 Rd6은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴은 R15로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
또는 동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc6 및 Rd6은, 이들이 부착된 N 원자와 함께, R15로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고;
각각의 Rb6는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴은 R15로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
각각의 Rh6 및 Ri6은 OH 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
또는 동일한 B 원자에 부착된 임의의 Rh6 및 Ri6은 C2-3 디알콕시이고 이들이 부착된 B 원자와 함께, C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고;
각각의 Ra7, Rc7 및 Rd7은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
각각의 Rb7은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
각각의 Ra8, Rc8 및 Rd8은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴은 R5로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
또는 동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc8 및 Rd8은, 이들이 부착된 N 원자와 함께, R5로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고;
각각의 Rb8은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴은 R5로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
각각의 Re8은 H, CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설포닐, C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알킬아미노설포닐, 카르바밀, C1-6 알킬카르바밀, 디(C1-6 알킬)카르바밀, 아미노설포닐, C1-6 알킬아미노설포닐 및 디(C1-6 알킬)아미노설포닐로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Rh8 및 Ri8은 OH 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
또는 동일한 B 원자에 부착된 임의의 Rh8 및 Ri8은 C2-3 디알콕시이고 이들이 부착된 B 원자와 함께, C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고;
각각의 Ra9, Rc9 및 Rd9은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴은 R6으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
또는 동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc9 및 Rd9는, 이들이 부착된 N 원자와 함께, R6으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고;
각각의 Rb9는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴은 R6으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
각각의 Rh9 및 Ri9는 OH 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
또는 동일한 B 원자에 부착된 임의의 Rh9 및 Ri9는 C2-3 디알콕시이고 이들이 부착된 B 원자와 함께, C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고;
각각의 Ra10, Rc10 및 Rd10은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
각각의 Rb10은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
각각의 Ra11, Rc11 및 Rd11은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴은 R7로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
또는 동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc11 및 Rd11은, 이들이 부착된 N 원자와 함께, R7로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고;
각각의 Rb11은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴은 R7로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
각각의 Re11은 H, CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설포닐, C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알킬아미노설포닐, 카르바밀, C1-6 알킬카르바밀, 디(C1-6 알킬)카르바밀, 아미노설포닐, C1-6 알킬아미노설포닐 및 디(C1-6 알킬)아미노설포닐로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Rh11 및 Ri11은 OH 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
또는 동일한 B 원자에 부착된 임의의 Rh11 및 Ri11은 C2-3 디알콕시이고 이들이 부착된 B 원자와 함께, C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고;
각각의 Ra12, Rc12 및 Rd12는 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴은 R8로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
또는 동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc12 및 Rd12는, 이들이 부착된 N 원자와 함께, R8로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고;
각각의 Rb12는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴 은 R8로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
각각의 Re12는 H, CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설포닐, C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알킬아미노설포닐, 카르바밀, C1-6 알킬카르바밀, 디(C1-6 알킬)카르바밀, 아미노설포닐, C1-6 알킬아미노설포닐 및 디(C1-6 알킬)아미노설포닐로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Rh12 및 Ri12는 OH 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
또는 동일한 B 원자에 부착된 임의의 Rh12 및 Ri12는 C2-3 디알콕시이고 이들이 부착된 B 원자와 함께, C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고;
각각의 Ra13, Rc13 및 Rd13은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴은 R9로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
또는 동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc13 및 Rd13은, 이들이 부착된 N 원자와 함께, R9로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고;
각각의 Rb13은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴 은 R9로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
각각의 Rh13 및 Ri13은 OH 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
또는 동일한 B 원자에 부착된 임의의 Rh13 및 Ri13은 C2-3 디알콕시이고 이들이 부착된 B 원자와 함께, C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고;
각각의 Ra14, Rc14 및 Rd14는 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
각각의 Rb14는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
각각의 Ra15, Rc15 및 Rd15는 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
각각의 Rg는 OH, NO2, CN, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬-C1-2 알킬렌, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-3 알콕시-C1-3 알킬, C1-3 알콕시-C1-3 알콕시, HO-C1-3 알콕시, HO-C1-3 알킬, 시아노-C1-3 알킬, H2N-C1-3 알킬, 아미노, C1-6 알킬아미노, 디(C1-6 알킬)아미노, 티오, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설피닐, C1-6 알킬설포닐, 카르바밀, C1-6 알킬카르바밀, 디(C1-6 알킬)카르바밀, 카르복시, C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알콕시카르보닐, C1-6 알킬카르보닐아미노, C1-6 알킬설포닐아미노, 아미노설포닐, C1-6 알킬아미노설포닐, 디(C1-6 알킬)아미노설포닐, 아미노설포닐아미노, C1-6 알킬아미노설포닐아미노, 디(C1-6 알킬)아미노설포닐아미노, 아미노카르보닐아미노, C1-6 알킬아미노카르보닐아미노, 및 디(C1-6 알킬)아미노카르보닐아미노로부터 독립적으로 선택되고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
단 R4는 비치환 또는 치환된 4-모르폴리닐, 4-티오모르폴리닐, 1-옥시도-4-티오모르폴리닐 및 1,1-디옥시도-4-티오모르폴리닐 이외의 것이다.
일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 본원에 제공되고, 여기서:
CyA는 C3-12 사이클로알킬 또는 4-12 원 헤테로사이클로알킬이고; 여기서 4-12 원 헤테로사이클로알킬은 적어도 하나의 고리-형성 탄소 원자 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 고리-형성 헤테로원자를 갖고; 여기서 N 및 S는 임의로 산화되고; 여기서 4-12 원 헤테로사이클로알킬의 고리-형성 탄소 원자는 옥소에 의해 임의로 치환되어 카르보닐 기를 형성하고; 여기서 C3-12 사이클로알킬 및 4-12 원 헤테로사이클로알킬은 RA로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
A는 N 또는 CF이고;
R1은 H, D, 할로, CN, C1-6 알킬, ORa15 및 NRc15Rd15로부터 선택되고; 여기서 C1-6 알킬은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고;
R2는 H, D, Cy2, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 할로, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, C(=NRe)Rb, C(=NORa)Rb, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, S(O)2NRcRd 및 BRhRi로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 R10으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
Cy2는 C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 4-10 원 헤테로사이클로알킬 및 5-10 원 헤테로아릴은 각각 적어도 하나의 고리-형성 탄소 원자 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 고리-형성 헤테로원자를 갖고; 여기서 N 및 S는 임의로 산화되고; 여기서 5-10 원 헤테로아릴 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬의 고리-형성 탄소 원자는 옥소에 의해 임의로 치환되어 카르보닐 기를 형성하고; 여기서 C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴은 R10로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
R3은 H, D, Cy3, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 할로, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, C(=NRe4)Rb4, C(=NORa4)Rb4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, S(O)2NRc4Rd4 및 BRh4Ri4로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 R13으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
Cy3은 C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 4-10 원 헤테로사이클로알킬 및 5-10 원 헤테로아릴은 각각 적어도 하나의 고리-형성 탄소 원자 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 고리-형성 헤테로원자를 가지고; 여기서 N 및 S는 임의로 산화되고; 여기서 5-10 원 헤테로아릴 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬의 고리-형성 탄소 원자는 옥소에 의해 임의로 치환되어 카르보닐 기를 형성하고; 여기서 C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴은 R13으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
각각의 R4는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌, 5-10 원 헤테로아릴-C1-3 알킬렌, 할로, D, CN, NO2, ORa8, SRa8, C(O)Rb8, C(O)NRc8Rd8, C(O)ORa8, OC(O)Rb8, OC(O)NRc8Rd8, NRc8Rd8, NRc8C(O)Rb8, NRc8C(O)ORa8, NRc8C(O)NRc8Rd8, C(=NRe8)Rb8, C(=NORa8)Rb8, C(=NRe8)NRc8Rd8, NRc8C(=NRe8)NRc8Rd8, NRc8S(O)Rb8, NRc8S(O)2Rb8, NRc8S(O)2NRc8Rd8, S(O)Rb8, S(O)NRc8Rd8, S(O)2Rb8, S(O)2NRc8Rd8 및 BRh8Ri8로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌 및 5-10 원 헤테로아릴-C1-3 알킬렌은 R5로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
각각의 R5는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌, 5-10 원 헤테로아릴-C1-3 알킬렌, 할로, D, CN, ORa9, SRa9, C(O)Rb9, C(O)NRc9Rd9, C(O)ORa9, NRc9Rd9, NRc9C(O)Rb9, NRc9C(O)ORa9, NRc9S(O)Rb9, NRc9S(O)2Rb9, NRc9S(O)2NRc9Rd9, S(O)Rb9, S(O)NRc9Rd9, S(O)2Rb9, S(O)2NRc9Rd9 및 BRh9Ri9로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌 및 5-10 원 헤테로아릴-C1-3 알킬렌은 R6으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
각각의 R6은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 4-7 원 헤테로사이클로알킬, 할로, D, CN, ORa10, SRa10, C(O)Rb10, C(O)NRc10Rd10, C(O)ORa10, NRc10Rd10, NRc10C(O)Rb10, NRc10C(O)ORa10, NRc10S(O)Rb10, NRc10S(O)2Rb10, NRc10S(O)2NRc10Rd10, S(O)Rb10, S(O)NRc10Rd10, S(O)2Rb10, 및 S(O)2NRc10Rd10로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴 및 4-7 원 헤테로사이클로알킬은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
RA는 H, D, Cy1, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 할로, CN, NO2, ORa11, SRa11, C(O)Rb11, C(O)NRc11Rd11, C(O)ORa11, OC(O)Rb11, OC(O)NRc11Rd11, NRc11Rd11, NRc11C(O)Rb11, NRc11C(O)ORa11, NRc11C(O)NRc11Rd11, C(=NRe11)Rb11, C(=NORa11)Rb11, C(=NRe11)NRc11Rd11, NRc11C(=NRe11)NRc11Rd11, NRc11S(O)Rb11, NRc11S(O)2Rb11, NRc11S(O)2NRc11Rd11, S(O)Rb11, S(O)NRc11Rd11, S(O)2Rb11, S(O)2NRc11Rd11 및 BRh11Ri11로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 R7로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
Cy1은 C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 4-10 원 헤테로사이클로알킬 및 5-10 원 헤테로아릴은 각각 적어도 하나의 고리-형성 탄소 원자 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 고리-형성 헤테로원자를 갖고; 여기서 N 및 S는 임의로 산화되고; 여기서 5-10 원 헤테로아릴 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬의 고리-형성 탄소 원자는 옥소에 의해 임의로 치환되어 카르보닐 기를 형성하고; 여기서 C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴은 R7로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
각각의 R7은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌, 5-10 원 헤테로아릴-C1-3 알킬렌, 할로, D, CN, NO2, ORa12, SRa12, C(O)Rb12, C(O)NRc12Rd12, C(O)ORa12, OC(O)Rb12, OC(O)NRc12Rd12, NRc12Rd12, NRc12C(O)Rb12, NRc12C(O)ORa12, NRc12C(O)NRc12Rd12, C(=NRe12)Rb12, C(=NORa12)Rb12, C(=NRe12)NRc12Rd12, NRc12C(=NRe12)NRc12Rd12, NRc12S(O)Rb12, NRc12S(O)2Rb12, NRc12S(O)2NRc12Rd12, S(O)Rb12, S(O)NRc12Rd12, S(O)2Rb12, S(O)2NRc12Rd12 및 BRh12Ri12로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌 및 5-10 원 헤테로아릴-C1-3 알킬렌은 R8로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
각각의 R8은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌, 5-10 원 헤테로아릴-C1-3 알킬렌, 할로, D, CN, ORa13, SRa13, C(O)Rb13, C(O)NRc13Rd13, C(O)ORa13, NRc13Rd13, NRc13C(O)Rb13, NRc13C(O)ORa13, NRc13S(O)Rb13, NRc13S(O)2Rb13, NRc13S(O)2NRc13Rd13, S(O)Rb13, S(O)NRc13Rd13, S(O)2Rb13 S(O)2NRc13Rd13 및 BRh13Ri13로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌 및 5-10 원 헤테로아릴-C1-3 알킬렌은 R9로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
각각의 R9는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 4-7 원 헤테로사이클로알킬, 할로, D, CN, ORa14, SRa14, C(O)Rb14, C(O)NRc14Rd14, C(O)ORa14, NRc14Rd14, NRc14C(O)Rb14, NRc14C(O)ORa14, NRc14S(O)Rb14, NRc14S(O)2Rb14, NRc14S(O)2NRc14Rd14, S(O)Rb14, S(O)NRc14Rd14, S(O)2Rb14 및 S(O)2NRc14Rd14로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬, C6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴 및 4-7 원 헤테로사이클로알킬은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
각각의 R10은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌, 5-10 원 헤테로아릴-C1-3 알킬렌, 할로, D, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)Rb1, C(=NORa1)Rb1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, S(O)2NRc1Rd1 및 BRh1Ri1로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌 및 5-10 원 헤테로아릴-C1-3 알킬렌은 R11로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
각각의 R11은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌, 5-10 원 헤테로아릴-C1-3 알킬렌, 할로, D, CN, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2 S(O)2NRc2Rd2 및 BRh2Ri2로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌 및 5-10 원 헤테로아릴-C1-3 알킬렌은 R12로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
각각의 R12는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 4-7 원 헤테로사이클로알킬, 할로, D, CN, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3 및 S(O)2NRc3Rd3로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬, C6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴 및 4-7 원 헤테로사이클로알킬은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
각각의 R13은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌, 5-10 원 헤테로아릴-C1-3 알킬렌, 할로, D, CN, NO2, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, C(=NRe5)Rb5, C(=NORa5)Rb5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, S(O)2NRc5Rd5 및 BRh5Ri5로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌 및 5-10 원 헤테로아릴-C1-3 알킬렌은 R14로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
각각의 R14는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌, 5-10 원 헤테로아릴-C1-3 알킬렌, 할로, D, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)ORa6, NRc6S(O)Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6 S(O)2NRc6Rd6 및 BRh6Ri6으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌 및 5-10 원 헤테로아릴-C1-3 알킬렌은 R15로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
각각의 R15는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 4-7 원 헤테로사이클로알킬, 할로, D, CN, ORa7, SRa7, C(O)Rb7, C(O)NRc7Rd7, C(O)ORa7, NRc7Rd7, NRc7C(O)Rb7, NRc7C(O)ORa7, NRc7S(O)Rb7, NRc7S(O)2Rb7, NRc7S(O)2NRc7Rd7, S(O)Rb7, S(O)NRc7Rd7, S(O)2Rb7 및 S(O)2NRc7Rd7로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬, C6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴 및 4-7 원 헤테로사이클로알킬은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
각각의 Ra, Rc 및 Rd는 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴은 R10으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
또는 동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc 및 Rd는, 이들이 부착된 N 원자와 함께, R10으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고;
각각의 Rb는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴은 R10으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
각각의 Re는 H, CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설포닐, C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알킬아미노설포닐, 카르바밀, C1-6 알킬카르바밀, 디(C1-6 알킬)카르바밀, 아미노설포닐, C1-6 알킬아미노설포닐 및 디(C1-6 알킬)아미노설포닐로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Rh 및 Ri는 OH 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
또는 동일한 B 원자에 부착된 임의의 Rh 및 Ri는 C2-3 디알콕시이고 이들이 부착된 B 원자와 함께, C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고;
각각의 Ra1, Rc1 및 Rd1은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴은 R11로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
또는 동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc1 및 Rd1은, 이들이 부착된 N 원자와 함께, R11로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고;
각각의 Rb1은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴은 R11로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
각각의 Re1은 H, CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설포닐, C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알킬아미노설포닐, 카르바밀, C1-6 알킬카르바밀, 디(C1-6 알킬)카르바밀, 아미노설포닐, C1-6 알킬아미노설포닐 및 디(C1-6 알킬)아미노설포닐로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Rh1 및 Ri1은 OH 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
또는 동일한 B 원자에 부착된 임의의 Rh1 및 Ri1은 C2-3 디알콕시이고 이들이 부착된 B 원자와 함께, C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고;
각각의 Ra2, Rc2 및 Rd2는 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴은 R12로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
또는 동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc2 및 Rd2는, 이들이 부착된 N 원자와 함께, R12로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고;
각각의 Rb2는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴은 R12로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
각각의 Rh2 및 Ri2는 OH 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
또는 동일한 B 원자에 부착된 임의의 Rh2 및 Ri2는 C2-3 디알콕시이고 이들이 부착된 B 원자와 함께, C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고;
각각의 Ra3, Rc3 및 Rd3은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
각각의 Rb3은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
각각의 Ra4, Rc4 및 Rd4는 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴은 R13으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
또는 동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc4 및 Rd4는, 이들이 부착된 N 원자와 함께, R13으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고;
각각의 Rb4는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴은 R13으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
각각의 Re4는 H, CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설포닐, C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알킬아미노설포닐, 카르바밀, C1-6 알킬카르바밀, 디(C1-6 알킬)카르바밀, 아미노설포닐, C1-6 알킬아미노설포닐 및 디(C1-6 알킬)아미노설포닐로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Rh4 및 Ri4는 OH 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
또는 동일한 B 원자에 부착된 임의의 Rh4 및 Ri4는 C2-3 디알콕시이고 이들이 부착된 B 원자와 함께, C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고;
각각의 Ra5, Rc5 및 Rd5는 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴은 R14로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
또는 동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc5 및 Rd5는, 이들이 부착된 N 원자와 함께, R14로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고;
각각의 Rb5는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴 은 R14로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
각각의 Re5는 H, CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설포닐, C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알킬아미노설포닐, 카르바밀, C1-6 알킬카르바밀, 디(C1-6 알킬)카르바밀, 아미노설포닐, C1-6 알킬아미노설포닐 및 디(C1-6 알킬)아미노설포닐로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Rh5 및 Ri5는 OH 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
또는 동일한 B 원자에 부착된 임의의 Rh5 및 Ri5는 C2-3 디알콕시이고 이들이 부착된 B 원자와 함께, C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고;
각각의 Ra6, Rc6 및 Rd6은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴은 R15로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
또는 동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc6 및 Rd6은, 이들이 부착된 N 원자와 함께, R15로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고;
각각의 Rb6는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴은 R15로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
각각의 Rh6 및 Ri6은 OH 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
또는 동일한 B 원자에 부착된 임의의 Rh6 및 Ri6은 C2-3 디알콕시이고 이들이 부착된 B 원자와 함께, C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고;
각각의 Ra7, Rc7 및 Rd7은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
각각의 Rb7은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
각각의 Ra8, Rc8 및 Rd8은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴은 R5로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
또는 동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc8 및 Rd8은, 이들이 부착된 N 원자와 함께, R5로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고;
각각의 Rb8은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴은 R5로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
각각의 Re8은 H, CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설포닐, C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알킬아미노설포닐, 카르바밀, C1-6 알킬카르바밀, 디(C1-6 알킬)카르바밀, 아미노설포닐, C1-6 알킬아미노설포닐 및 디(C1-6 알킬)아미노설포닐로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Rh8 및 Ri8은 OH 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
또는 동일한 B 원자에 부착된 임의의 Rh8 및 Ri8은 C2-3 디알콕시이고 이들이 부착된 B 원자와 함께, C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고;
각각의 Ra9, Rc9 및 Rd9은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴은 R6으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
또는 동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc9 및 Rd9는, 이들이 부착된 N 원자와 함께, R6으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고;
각각의 Rb9는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴은 R6으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
각각의 Rh9 및 Ri9는 OH 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
또는 동일한 B 원자에 부착된 임의의 Rh9 및 Ri9는 C2-3 디알콕시이고 이들이 부착된 B 원자와 함께, C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고;
각각의 Ra10, Rc10 및 Rd10은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
각각의 Rb10은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
각각의 Ra11, Rc11 및 Rd11은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴은 R7로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
또는 동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc11 및 Rd11은, 이들이 부착된 N 원자와 함께, R7로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고;
각각의 Rb11은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴은 R7로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
각각의 Re11은 H, CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설포닐, C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알킬아미노설포닐, 카르바밀, C1-6 알킬카르바밀, 디(C1-6 알킬)카르바밀, 아미노설포닐, C1-6 알킬아미노설포닐 및 디(C1-6 알킬)아미노설포닐로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Rh11 및 Ri11은 OH 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
또는 동일한 B 원자에 부착된 임의의 Rh11 및 Ri11은 C2-3 디알콕시이고 이들이 부착된 B 원자와 함께, C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고;
각각의 Ra12, Rc12 및 Rd12는 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴은 R8로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
또는 동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc12 및 Rd12는, 이들이 부착된 N 원자와 함께, R8로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고;
각각의 Rb12는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴 은 R8로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
각각의 Re12는 H, CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설포닐, C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알킬아미노설포닐, 카르바밀, C1-6 알킬카르바밀, 디(C1-6 알킬)카르바밀, 아미노설포닐, C1-6 알킬아미노설포닐 및 디(C1-6 알킬)아미노설포닐로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Rh12 및 Ri12는 OH 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
또는 동일한 B 원자에 부착된 임의의 Rh12 및 Ri12는 C2-3 디알콕시이고 이들이 부착된 B 원자와 함께, C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고;
각각의 Ra13, Rc13 및 Rd13은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴은 R9로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
또는 동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc13 및 Rd13은, 이들이 부착된 N 원자와 함께, R9로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고;
각각의 Rb13은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴 은 R9로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
각각의 Rh13 및 Ri13은 OH 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
또는 동일한 B 원자에 부착된 임의의 Rh13 및 Ri13은 C2-3 디알콕시이고 이들이 부착된 B 원자와 함께, C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고;
각각의 Ra14, Rc14 및 Rd14는 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
각각의 Rb14는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
각각의 Ra15, Rc15 및 Rd15는 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
각각의 Rg는 OH, NO2, CN, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬-C1-2 알킬렌, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-3 알콕시-C1-3 알킬, C1-3 알콕시-C1-3 알콕시, HO-C1-3 알콕시, HO-C1-3 알킬, 시아노-C1-3 알킬, H2N-C1-3 알킬, 아미노, C1-6 알킬아미노, 디(C1-6 알킬)아미노, 티오, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설피닐, C1-6 알킬설포닐, 카르바밀, C1-6 알킬카르바밀, 디(C1-6 알킬)카르바밀, 카르복시, C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알콕시카르보닐, C1-6 알킬카르보닐아미노, C1-6 알킬설포닐아미노, 아미노설포닐, C1-6 알킬아미노설포닐, 디(C1-6 알킬)아미노설포닐, 아미노설포닐아미노, C1-6 알킬아미노설포닐아미노, 디(C1-6 알킬)아미노설포닐아미노, 아미노카르보닐아미노, C1-6 알킬아미노카르보닐아미노, 및 디(C1-6 알킬)아미노카르보닐아미노로부터 독립적으로 선택되고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 본원에 제공되고, 여기서:
CyA는 4-12 원 헤테로사이클로알킬이고; 여기서 4-12 원 헤테로사이클로알킬은 적어도 하나의 고리-형성 탄소 원자 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 고리-형성 헤테로원자를 갖고; 여기서 4-12 원 헤테로사이클로알킬의 고리-형성 탄소 원자는 옥소에 의해 임의로 치환되어 카르보닐 기를 형성하고; 여기서 4-12 원 헤테로사이클로알킬은 RA로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
A는 N이고;
R1은 H, D, 할로, CN, C1-6 알킬 및 ORa15로부터 선택되고; 여기서 C1-6 알킬은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고;
R2는 H, D, Cy2, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, CN으로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬은, R10으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 임의로 치환되고;
Cy2는 4-10 원 헤테로사이클로알킬, 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 4-10 원 헤테로사이클로알킬 및 5-10 원 헤테로아릴은 각각 적어도 하나의 고리-형성 탄소 원자 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 고리-형성 헤테로원자를 갖고; 여기서 5-10 원 헤테로아릴 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬의 고리-형성 탄소 원자는 옥소에 의해 임의로 치환되어 카르보닐 기를 형성하고; 여기서 4-10 원 헤테로사이클로알킬 및 5-10 원 헤테로아릴은 R10으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
R3은 H, D, Cy3, 할로 및 CN으로부터 선택되고;
Cy3은 5-10 원 헤테로아릴이고; 여기서 5-10 원 헤테로아릴은 각각 적어도 하나의 고리-형성 탄소 원자 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 고리-형성 헤테로원자를 갖고; 여기서 5-10 원 헤테로아릴의 고리-형성 탄소 원자는 옥소에 의해 임의로 치환되어 카르보닐 기를 형성하고; 여기서 5-10 원 헤테로아릴은 R13으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 임의로 치환되고;
각각의 R4는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, D, CN 및 ORa8로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬은 R5로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 임의로 치환되고;
각각의 R5는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, D, CN, ORa9 및 NRc9Rd9로부터 독립적으로 선택되고;
RA는 H, D, Cy1, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, CN, ORa11, C(O)NRc11Rd11, 및 NRc11Rd11로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬은, R7로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 임의로 치환되고;
Cy1은 5-10 원 헤테로아릴이고; 여기서 5-10 원 헤테로아릴은 각각 적어도 하나의 고리-형성 탄소 원자 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 고리-형성 헤테로원자를 갖고; 여기서 5-10 원 헤테로아릴의 고리-형성 탄소 원자는 옥소에 의해 임의로 치환되어 카르보닐 기를 형성하고; 여기서 5-10 원 헤테로아릴은 R7로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
각각의 R7은 C1-6 알킬, 할로, D, CN, ORa12 및 NRc12Rd12로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R10은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, 할로, D, CN, ORa1, C(O)NRc1Rd1 및 NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬은 R11로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
각각의 R11은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, D, CN 및 ORa2로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R13은 C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Ra1, Rc1 및 Rd1은 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬 및 C3-10 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬 및 C3-10 사이클로알킬은 R11로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
각각의 Ra2, Rc2 및 Rd2는 H, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Ra8, Rc8 및 Rd8은 H, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Ra9, Rc9 및 Rd9는 H, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Ra11, Rc11 및 Rd11은 H, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬은 R7로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 임의로 치환되고;
각각의 Ra12, Rc12 및 Rd12는 H, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Ra15, Rc15 및 Rd15는 H, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 임의로 치환되고;
각각의 Rg는 OH, CN, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 아미노, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설포닐로부터 독립적으로 선택되고;
n은 0, 1, 2 또는 3이다.
일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 본원에 제공되고, 여기서:
CyA는 C3-12 사이클로알킬 또는 4-12 원 헤테로사이클로알킬이고; 여기서 4-12 원 헤테로사이클로알킬은 적어도 하나의 고리-형성 탄소 원자 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 고리-형성 헤테로원자를 갖고; 여기서 N 및 S는 임의로 산화되고; 여기서 4-12 원 헤테로사이클로알킬의 고리-형성 탄소 원자는 옥소에 의해 임의로 치환되어 카르보닐 기를 형성하고; 여기서 C3-12 사이클로알킬 및 4-12 원 헤테로사이클로알킬은 RA로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
A는 N 또는 CR16이고;
R16은 H, D, C1-6 알킬, 할로, CN 및 ORa16으로부터 선택되고;
R1은 H, D, 할로, CN, C1-6 알킬 및 ORa15로부터 선택되고; 여기서 C1-6 알킬은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고;
R2는 H, D, Cy2, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, CN 및 S(O)2Rb로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬은, R10으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 임의로 치환되고;
Cy2는 C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 4-10 원 헤테로사이클로알킬 및 5-10 원 헤테로아릴은 각각 적어도 하나의 고리-형성 탄소 원자 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 고리-형성 헤테로원자를 갖고; 여기서 N 및 S는 임의로 산화되고; 여기서 5-10 원 헤테로아릴 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬의 고리-형성 탄소 원자는 옥소에 의해 임의로 치환되어 카르보닐 기를 형성하고; 여기서 C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴은 R10로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
R3은 H, D, Cy3, 할로 및 CN으로부터 선택되고;
Cy3은 6-10 원 헤테로아릴이고; 여기서 6-10 원 헤테로아릴은 각각 적어도 하나의 고리-형성 탄소 원자 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 고리-형성 헤테로원자를 갖고;
각각의 R4는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 할로, D, CN 및 ORa8로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R5는 할로, D 및 CN으로부터 독립적으로 선택되고;
RA는 H, D, Cy1, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, CN, ORa11, C(O)NRc11Rd11, 및 NRc11Rd11로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬은, R7로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 임의로 치환되고;
Cy1은 C3-10 사이클로알킬 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 5-10 원 헤테로아릴은 각각 적어도 하나의 고리-형성 탄소 원자 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 고리-형성 헤테로원자를 갖고; 여기서 5-10 원 헤테로아릴의 고리-형성 탄소 원자는 옥소에 의해 임의로 치환되어 카르보닐 기를 형성하고; 여기서 C3-10 사이클로알킬 및 5-10 원 헤테로아릴은 R7로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
각각의 R7은 C1-6 알킬, 할로, D, CN, ORa12 및 NRc12Rd12로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R10은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, 할로, D, CN, ORa1, C(O)NRc1Rd1 및 NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬은 R11로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
각각의 R11은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, D, CN 및 ORa2로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R13은 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Rb는 독립적으로 C1-6 알킬이고;
각각의 Ra1, Rc1 및 Rd1은 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬 및 C3-10 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬 및 C3-10 사이클로알킬은 R11로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
각각의 Ra2, Rc2 및 Rd2는 H, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Ra8, Rc8 및 Rd8은 H, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Ra11, Rc11 및 Rd11은 H, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬은 R7로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 임의로 치환되고;
각각의 Ra12, Rc12 및 Rd12는 H, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Ra15, Rc15 및 Rd15는 H, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 임의로 치환되고;
Ra16은 H 및 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Rg는 OH, CN, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 아미노, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설포닐로부터 독립적으로 선택되고;
n은 0, 1, 2 또는 3이다.
일부 구체예에서, CyA는 4-12 원 헤테로사이클로알킬이고; 여기서 4-12 원 헤테로사이클로알킬은 적어도 하나의 고리-형성 탄소 원자 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 고리-형성 헤테로원자를 갖고; 여기서 4-12 원 헤테로사이클로알킬의 고리-형성 탄소 원자는 옥소에 의해 임의로 치환되어 카르보닐 기를 형성하고; 여기서 4-12 원 헤테로사이클로알킬은 RA로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환된다.
일부 구체예에서, CyA는 2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일; 3-아미노피롤리딘-1-일; 2-(아미노메틸)피롤리딘-1-일; 2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일; 2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일; 4-아미노-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일; 4-하이드록시-2-메틸피롤리딘-1-일; 2-(피리딘-2-일)피롤리딘-1-일; 헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일; 2-메틸피페라진-1-일; 2-(하이드록시메틸)피페라진-1-일; 3-(하이드록시메틸)모르폴리노; 5-에틸-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일; (2-하이드록시에틸)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일); 5-(프로필카르바모일)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일; 4-하이드록시-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일; 2-(하이드록시메틸)-5-메틸피페라진-1-일; 6-(하이드록시메틸)-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일; 4-아미노-2-(1-하이드록시사이클로프로필)피롤리딘-1-일; 4-아미노-2-(2-하이드록시프로판-2-일)피롤리딘-1-일; 4-아미노-2-(하이드록시메틸-d2)피롤리딘-1-일; 3-(하이드록시메틸)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일; 4-아미노-2-메틸피페리딘-1-일; 피페리딘-4-일; 4-(디메틸아미노)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일; 2-(하이드록시메틸)-4-(이소프로필아미노)피롤리딘-1-일; 4-(하이드록시메틸)-5-메틸-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일; 2-(하이드록시메틸)모르폴리노; 2-(2-((디메틸아미노)메틸)모르폴리노; 2-(시아노메틸)모르폴리노; 3-옥소테트라하이드로-3H-옥사졸로[3,4-a]피라진-7(1H)-일; 3-(하이드록시메틸)피페라진-1-일; 3-(메톡시메틸)아제티딘-1-일; 2-(하이드록시메틸)아제티딘-1-일; 2-((디메틸아미노)메틸)아제티딘-1-일; 4-메틸피페라진-1-일; 및 4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일로부터 선택된다.
일부 구체예에서, CyA는 2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일; 3-아미노피롤리딘-1-일; 2-(아미노메틸)피롤리딘-1-일; 2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일; 2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일; 4-아미노-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일; 4-하이드록시-2-메틸피롤리딘-1-일; 2-(피리딘-2-일)피롤리딘-1-일; 헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일; 2-메틸피페라진-1-일; 2-(하이드록시메틸)피페라진-1-일; 3-(하이드록시메틸)모르폴리노; 5-에틸-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일; (2-하이드록시에틸)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일); 5-(프로필카르바모일)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일; 4-하이드록시-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일; 2-(하이드록시메틸)-5-메틸피페라진-1-일; 6-(하이드록시메틸)-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일; 4-아미노-2-(1-하이드록시사이클로프로필)피롤리딘-1-일; 4-아미노-2-(2-하이드록시프로판-2-일)피롤리딘-1-일; 4-아미노-2-(하이드록시메틸-d2)피롤리딘-1-일; 3-(하이드록시메틸)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일; 및 4-아미노-2-메틸피페리딘-1-일로부터 선택된다.
일부 구체예에서, CyA는 2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일; 3-아미노피롤리딘-1-일; 2-(아미노메틸)피롤리딘-1-일; 2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일; 2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일; 4-아미노-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일; 4-하이드록시-2-메틸피롤리딘-1-일; 2-(피리딘-2-일)피롤리딘-1-일; 헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일; 2-메틸피페라진-1-일; 2-(하이드록시메틸)피페라진-1-일; 3-(하이드록시메틸)모르폴리노; 5-에틸-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일; (2-하이드록시에틸)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일); 및 5-(프로필카르바모일)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일로부터 선택된다.
일부 구체예에서, CyA는 4-하이드록시-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일; 2-(하이드록시메틸)-5-메틸피페라진-1-일; 6-(하이드록시메틸)-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일; 4-아미노-2-(1-하이드록시사이클로프로필)피롤리딘-1-일; 4-아미노-2-(2-하이드록시프로판-2-일)피롤리딘-1-일; 4-아미노-2-(하이드록시메틸-d2)피롤리딘-1-일; 3-(하이드록시메틸)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일; 및 4-아미노-2-메틸피페리딘-1-일로부터 선택된다.
일부 구체예에서, CyA는 4-아미노-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일이다.
일부 구체예에서, CyA는 5-원 헤테로사이클로알킬이다.
일부 구체예에서, CyA는 2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵타닐, 피롤리디닐, 헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일, 및 피페라지닐로부터 선택되고, 이들 각각은 RA로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 임의로 치환된다.
일부 구체예에서, CyA는 C3-10 사이클로알킬이고, 여기서 C3-10 사이클로알킬은 RA로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환된다. 일부 구체예에서, CyA는 사이클로펜틸 및 사이클로헥실로부터 선택되고, 여기서 사이클로펜틸 및 사이클로헥실은 NH2로 임의로 치환된다.
일부 구체예에서, A는 N이다.
일부 구체예에서, A는 CF이다.
일부 구체예에서, A는 CR16이다.
일부 구체예에서, R16은 H, CN, 또는 ORa16이다.
일부 구체예에서, Ra16은 H 및 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구체예에서, Ra16은 메틸이다.
일부 구체예에서, R1은 H, D, 할로, CN, C1-6 알킬 및 ORa15로부터 선택되고; 여기서 C1-6 알킬은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환된다.
일부 구체예에서, R1은 H, D, F, CN, 메틸, 하이드록시메틸 및 메톡시로부터 선택된다.
일부 구체예에서, R1은 H 또는 D이다. 일부 구체예에서, R1은 H이다. 일부 구체예에서, R1은 D이다.
일부 구체예에서, R1은 할로이다.
일부 구체예에서, R1은 F이다.
일부 구체예에서, R1은 ORa15이다.
일부 구체예에서, R1은 메톡시이다.
일부 구체예에서, R1은 C1-6 알킬이고; 여기서 C1-6 알킬은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환된다.
일부 구체예에서, R1은 하이드록시메틸이다.
일부 구체예에서, R1은 CN이다.
일부 구체예에서, R1은 메틸이다.
일부 구체예에서, R2는 H, D, Cy2, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 할로, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, 및 S(O)2Rb로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 R10으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환된다.
일부 구체예에서, R2는 H, D, Cy2, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 할로, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, NRcRd, NRcC(O)Rb, 및 NRcC(O)ORa로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 R10으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환된다.
일부 구체예에서, R2는 H, D, Cy2, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 할로, CN, 및 ORa로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 R10으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환된다.
일부 구체예에서, R2는 H, D, Cy2, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, CN으로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬은, R10으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 임의로 치환된다.
일부 구체예에서, R2는 H, D, Cy2, C1-6 알킬, 할로, 및 S(O)2Rb로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬은 R10으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 임의로 치환된다.
일부 구체예에서, R2는 H, D, Cy2, C1-6 알킬, 및 할로로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬은 R10으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 임의로 치환된다.
일부 구체예에서, R2는 H 또는 D이다. 일부 구체예에서, R2는 H이다. 일부 구체예에서, R2는 D이다.
일부 구체예에서, R2는 C1-6 알킬이고; 여기서 상기 C1-6 알킬은 R10으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 임의로 치환된다.
일부 구체예에서, R2는 이소프로필, F, Cl, Br, 및 S(O)2CH3으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, R2는 이소프로필이다.
일부 구체예에서, R2는 할로이다.
일부 구체예에서, R2는 Br, Cl, 및 F로부터 선택된다.
일부 구체예에서, R2는 Br이다.
일부 구체예에서, R2는 S(O)2CH3이다.
일부 구체예에서, R2는 Cy2이다.
일부 구체예에서, Cy2는 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 4-10 원 헤테로사이클로알킬 및 5-10 원 헤테로아릴은 각각 적어도 하나의 고리-형성 탄소 원자 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 고리-형성 헤테로원자를 갖고; 여기서 N 및 S는 임의로 산화되고; 여기서 5-10 원 헤테로아릴 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬의 고리-형성 탄소 원자는 옥소에 의해 임의로 치환되어 카르보닐 기를 형성하고; 여기서 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴은 R10으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환된다.
일부 구체예에서, Cy2는 4-10 원 헤테로사이클로알킬, 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 4-10 원 헤테로사이클로알킬 및 5-10 원 헤테로아릴은 각각 적어도 하나의 고리-형성 탄소 원자 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 고리-형성 헤테로원자를 갖고; 여기서 5-10 원 헤테로아릴 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬의 고리-형성 탄소 원자는 옥소에 의해 임의로 치환되어 카르보닐 기를 형성하고; 여기서 4-10 원 헤테로사이클로알킬 및 5-10 원 헤테로아릴은 R10으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환된다.
일부 구체예에서, Cy2는 R10으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 임의로 치환된 C6-10 아릴이다.
Cy2는 1-메틸-1H-피라졸-4-일; 6-(하이드록시메틸)피리딘-3-일; 6-(메틸카르바모일)피리딘-3-일; 1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일; 2-메틸피리딘-3-일; 4-메톡시피리딘-3-일; 4-시아노피리딘-3-일; 1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일; 모르폴리노; 아제티딘-1-일; 2-(메톡시메틸)아제티딘-1-일); 3-시아노피리딘-4-일; 3-메톡시피리딘-4-일; 2-시아노-6-플루오로페닐; 3-시아노피리딘-2-일; 4-시아노-1-메틸-1H-피라졸-5-일; 테트라하이드로-2H-피란-4-일; 5-시아노-2-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일; 및 1-시아노사이클로프로필로부터 선택된다.일부 구체예에서, Cy2는 1-메틸-1H-피라졸-4-일; 6-(하이드록시메틸)피리딘-3-일; 6-(메틸카르바모일)피리딘-3-일; 1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일; 2-메틸피리딘-3-일; 4-메톡시피리딘-3-일; 4-시아노피리딘-3-일; 1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일; 모르폴리노; 아제티딘-1-일; 2-(메톡시메틸)아제티딘-1-일); 3-시아노피리딘-4-일; 3-메톡시피리딘-4-일; 2-시아노-6-플루오로페닐; 3-시아노피리딘-2-일; 및 4-시아노-1-메틸-1H-피라졸-5-일로부터 선택된다.
일부 구체예에서, Cy2는 1-메틸-1H-피라졸-4-일; 6-(하이드록시메틸)피리딘-3-일; 6-(메틸카르바모일)피리딘-3-일; 1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일; 2-메틸피리딘-3-일; 4-메톡시피리딘-3-일; 4-시아노피리딘-3-일; 1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일; 모르폴리노; 및 아제티딘-1-일로부터 선택된다.
일부 구체예에서, Cy2는 2-(메톡시메틸)아제티딘-1-일); 3-시아노피리딘-4-일; 3-메톡시피리딘-4-일; 2-시아노-6-플루오로페닐; 3-시아노피리딘-2-일; 및 4-시아노-1-메틸-1H-피라졸-5-일로부터 선택된다.
일부 구체예에서, Cy2는 3-시아노피리딘-4-일; 4-시아노피리딘-3-일; 및 3-시아노피리딘-2-일로부터 선택된다. 일부 구체예에서, Cy2는 4-시아노피리딘-3-일이다.
일부 구체예에서, Z는 N이다.
일부 구체예에서, Z는 CR3이다.
일부 구체예에서, R3은 H, D, Cy3, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 할로, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, S(O)2NRc4Rd4 및 BRh4Ri4로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 R13으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환된다.
일부 구체예에서, R3은 H, D, Cy3, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 할로, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, NRc4Rd4, 및 NRc4C(O)Rb4로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 R13으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환된다.
일부 구체예에서, R3은 H, D, Cy3, 할로 및 CN으로부터 선택된다. 일부 구체예에서 R3은 H, D, F, Br, 및 CN으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, R3은 H 또는 D이다. 일부 구체예에서, R3은 H이다. 일부 구체예에서, R3은 D이다.
일부 구체예에서, R3은 할로이다.
일부 구체예에서, R3은 Br이다.
일부 구체예에서, R3은 F이다.
일부 구체예에서, R3은 CN이다.
일부 구체예에서, R3은 Cy3이다.
일부 구체예에서, Cy3은 5-10 원 헤테로아릴이고; 여기서 5-10 원 헤테로아릴은 각각 적어도 하나의 고리-형성 탄소 원자 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 고리-형성 헤테로원자를 갖고; 여기서 5-10 원 헤테로아릴의 고리-형성 탄소 원자는 옥소에 의해 임의로 치환되어 카르보닐 기를 형성하고; 여기서 5-10 원 헤테로아릴은 R13으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 임의로 치환된다.
일부 구체예에서, Cy3은 6-10 원 헤테로아릴이고; 여기서 6-10 원 헤테로아릴은 각각 적어도 하나의 고리-형성 탄소 원자 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 고리-형성 헤테로원자를 갖고; 여기서 6-10 원 헤테로아릴의 고리-형성 탄소 원자는 옥소에 의해 임의로 치환되어 카르보닐 기를 형성하고; 여기서 6-10 원 헤테로아릴은 R13으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 임의로 치환된다.
일부 구체예에서, Cy3은 피리딘-3-일 및 1-메틸-1H-피라졸-4-일로부터 선택된다.
일부 구체예에서, R4는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, C6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌, 5-10 원 헤테로아릴-C1-3 알킬렌, 할로, D, CN, NO2, ORa8, SRa8, C(O)Rb8, C(O)NRc8Rd8, C(O)ORa8, OC(O)Rb8, OC(O)NRc8Rd8, NRc8Rd8, NRc8C(O)Rb8, NRc8C(O)ORa8, NRc8C(O)NRc8Rd8, C(=NRe8)Rb8, C(=NORa8)Rb8, C(=NRe8)NRc8Rd8, NRc8C(=NRe8)NRc8Rd8, NRc8S(O)Rb8, NRc8S(O)2Rb8, NRc8S(O)2NRc8Rd8, S(O)Rb8, S(O)NRc8Rd8, S(O)2Rb8, S(O)2NRc8Rd8 및 BRh8Ri8로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, C6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌 및 5-10 원 헤테로아릴-C1-3 알킬렌은 R5로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환된다.
일부 구체예에서, R4는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 할로, D, CN, NO2, ORa8, SRa8, C(O)Rb8, C(O)NRc8Rd8, C(O)ORa8, NRc8Rd8, NRc8C(O)Rb8, NRc8C(O)ORa8, S(O)Rb8, S(O)NRc8Rd8, S(O)2Rb8, 및 S(O)2NRc8Rd8로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐은 R5로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 치환기로 각각 임의로 치환된다.
일부 구체예에서, R4는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 할로, D, CN 및 ORa8로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬은, R5로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 임의로 치환된다.
일부 구체예에서, 각각의 R4는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, D, CN 및 ORa8로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬은 R5로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 임의로 치환된다.
일부 구체예에서, 각각의 R4는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, D, CN, 및 ORa8로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구체예에서, 각각의 R4는 D, 메틸, F, Cl, CN, 메톡시, 메톡시-d3, 에톡시, 디플루오로메톡시, 및 사이클로프로필로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구체예에서, 각각의 R4는 할로 및 ORa8로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구체예에서, 각각의 R4는 F 및 메톡시로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구체예에서, 각각의 R4는 할로로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구체예에서, 각각의 R4는 F 및 Cl로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구체예에서, 각각의 R4는 F 및 메틸로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구체예에서, 각각의 R4는 F이다.
일부 구체예에서, R4는 비치환 또는 치환된 4-모르폴리닐, 비치환 또는 치환된 4-티오모르폴리닐, 비치환 또는 치환된 1-옥시도-4-티오모르폴리닐, 또는 비치환 또는 치환된 1,1-디옥시도-4-티오모르폴리닐이 아니다.
일부 구체예에서, 각각의 R5는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, D, CN, ORa9 및 NRc9Rd9로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구체예에서, 각각의 R5는 F 및 D로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구체예에서, 각각의 RA는 H, D, Cy1, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 할로, CN, NO2, ORa11, SRa11, C(O)Rb11, C(O)NRc11Rd11, C(O)ORa11, 및 NRc11Rd11로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 R7로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환된다.
일부 구체예에서, RA는 H, D, Cy1, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, CN, ORa11, C(O)NRc11Rd11, 및 NRc11Rd11로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬은, R7로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 임의로 치환된다.
일부 구체예에서, RA는 Cy1, C1-6 알킬, ORa11, C(O)NRc11Rd11, 및 NRc11Rd11로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬은, R7로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 임의로 치환된다.
일부 구체예에서, RA는 C1-6 알킬이고; 여기서 상기 C1-6 알킬은 R7로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 임의로 치환된다.
일부 구체예에서, RA는 메틸 및 에틸로부터 선택되고; 여기서 상기 메틸 및 에틸은 R7로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환기로 각각 임의로 치환된다.
일부 구체예에서, RA는 Cy1이다.
일부 구체예에서, RA는 OH, NH2, 아미노메틸, 하이드록시메틸, 메톡시메틸, OH, 피리디닐, 에틸, 하이드록시에틸, 및 프로필카르바모일로부터 선택된다.
일부 구체예에서, Cy1은 C3-10 사이클로알킬 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 5-10 원 헤테로아릴은 각각 적어도 하나의 고리-형성 탄소 원자 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 고리-형성 헤테로원자를 갖고; 여기서 N 및 S는 임의로 산화되고; 여기서 5-10 원 헤테로아릴의 고리-형성 탄소 원자는 옥소에 의해 임의로 치환되어 카르보닐 기를 형성하고; 여기서 C3-10 사이클로알킬 및 5-10 원 헤테로아릴은 R7로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환된다.
일부 구체예에서, Cy1은 5-10 원 헤테로아릴익오; 여기서 5-10 원 헤테로아릴은 적어도 하나의 고리-형성 탄소 원자 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 고리-형성 헤테로원자를 갖고; 여기서 5-10 원 헤테로아릴은 R7로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 임의로 치환된다.
일부 구체예에서, Cy1은 R7로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 임의로 치환된 C3-10 사이클로알킬로부터 선택된다.
일부 구체예에서, Cy1은 피리디닐이다. 일부 구체예에서, Cy1은 사이클로프로필이다.
일부 구체예에서, 각각의 R7은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 할로, D, CN, NO2, ORa12, SRa12, C(O)Rb12, C(O)NRc12Rd12, C(O)ORa12, OC(O)Rb12, 및 NRc12Rd12로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, 및 C2-6 알키닐은 R8로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환된다.
일부 구체예에서, 각각의 R7은 C1-6 알킬, 할로, D, CN, ORa12 및 NRc12Rd12로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구체예에서, 각각의 R7은 CN, ORa12, NRc12Rd12, 및 D로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구체예에서, 각각의 R7은 ORa12, D, 및 NRc12Rd12로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구체예에서, 각각의 R7은 D, CN, NH2, 및 메톡시로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구체예에서, 각각의 R7은 OH, D, NH2, 및 메톡시로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구체예에서, 각각의 R10은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, 할로, D, CN, ORa1, C(O)NRc1Rd1 및 NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬은 R11로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환된다.
일부 구체예에서, 각각의 R10은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, 할로, D, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, 및 NRc1C(O)NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬은 R11로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환된다.
일부 구체예에서, 각각의 R10은 C1-6 알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, CN, OH, ORa1, C(O)NRc1Rd1 및 NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬은 R11로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환된다.
일부 구체예에서, 각각의 R10은 C1-6 알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, 할로, CN, OH, ORa1, C(O)NRc1Rd1 및 NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬은 R11로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환된다.
일부 구체예에서, 각각의 R10은 OH, CN, 메틸, 하이드록시메틸, 메틸카르바모일, 메톡시, 모르폴리노, 및 사이클로부틸아미노로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구체예에서, 각각의 R10은 OH, F, CN, 메틸, 하이드록시메틸, 메틸카르바모일, 메톡시, 모르폴리노, 및 사이클로부틸아미노로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구체예에서, 각각의 R11은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, D, CN 및 ORa2로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구체예에서, 각각의 R11은 ORa2이다. 일부 구체예에서, 각각의 R11은 OH이다.
일부 구체예에서, 각각의 R13은 C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구체예에서, 각각의 R13은 독립적으로 C1-6 알킬이다.
일부 구체예에서, R13은 메틸이다.
일부 구체예에서, 각각의 Ra1, Rc1 및 Rd1은 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬 및 C3-10 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬 및 C3-10 사이클로알킬은 R11로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환된다.
일부 구체예에서, 각각의 Ra1, Rc1 및 Rd1은 H, C1-6 알킬, 및 C3-10 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬 및 C3-10 사이클로알킬은 R11로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환된다.
일부 구체예에서, 각각의 Ra2, Rc2 및 Rd2는 H, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구체예에서, 각각의 Ra2, Rc2 및 Rd2는 독립적으로 H이다.
일부 구체예에서, 각각의 Ra8, Rc8 및 Rd8은 H, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구체예에서, 각각의 Ra8, Rc8 및 Rd8은 H 및 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구체예에서, 각각의 Ra9, Rc9 및 Rd9는 H, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구체예에서, 각각의 Ra9, Rc9 및 Rd9는 H 및 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구체예에서, 각각의 Ra11, Rc11 및 Rd11은 H, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬은 R7로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 임의로 치환된다. 일부 구체예에서, 각각의 Ra11, Rc11 및 Rd11은 H 및 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬은 R7로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 임의로 치환된다.
일부 구체예에서, 각각의 Ra12, Rc12 및 Rd12는 H, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구체예에서, Ra12는 H이다.
일부 구체예에서, Rc12 및 Rd12는 각각 H이다.
일부 구체예에서, 각각의 Ra15, Rc15 및 Rd15는 H, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 임의로 치환된다. 일부 구체예에서, 각각의 Ra15, Rc15 및 Rd15는 H 및 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 임의로 치환된다.
일부 구체예에서, 각각의 Rg는 OH, CN, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 아미노, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설포닐로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구체예에서, 각각의 Rg는 OH이다.
일부 구체예에서, n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다. 일부 구체예에서, n은 0, 1, 2, 또는 3이다. 일부 구체예에서, n은 0이다. 일부 구체예에서, n은 1이다. 일부 구체예에서, n은 2이다. 일부 구체예에서, n은 3이다. 일부 구체예에서, n은 4이다.
일부 구체예에서, 화학식 IA를 갖는 화합물:
Figure pct00004
IA,
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 본원에 제공된다.
일부 구체예에서, 화학식 IB를 갖는 화합물:
Figure pct00005
IB,
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 본원에 제공된다.
일부 구체예에서, 화학식 IC를 갖는 화합물:
Figure pct00006
IC,
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 본원에 제공된다.
일부 구체예에서, 화학식 IIA를 갖는 화합물:
Figure pct00007
IIA,
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 본원에 제공된다.
일부 구체예에서, 화학식 IIB를 갖는 화합물:
Figure pct00008
IIB,
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 본원에 제공된다.
일부 구체예에서, 화학식 IIC를 갖는 화합물:
Figure pct00009
IIC,
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 본원에 제공된다.
일부 구체예에서, 화학식 IID를 갖는 화합물:
Figure pct00010
IID,
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 본원에 제공된다.
일부 구체예에서, 화학식 III를 갖는 화합물:
Figure pct00011
III,
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 본원에 제공된다.
일부 구체예에서, 화학식 IV를 갖는 화합물:
Figure pct00012
IV,
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 본원에 제공된다.
일부 구체예에서, 화학식 V를 갖는 화합물:
Figure pct00013
V,
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 본원에 제공된다.
일부 구체예에서, 화학식 VI를 갖는 화합물:
Figure pct00014
VI,
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 본원에 제공된다.
일부 구체예에서, 다음으로부터 선택된 화합물이 본원에 제공된다:
N-(2-((1R,4R)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-5-플루오로페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
(S)-N-(2-(3-아미노피롤리딘-1-일)-5-플루오로페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
(R)-N-(2-(2-(아미노메틸)피롤리딘-1-일)-5-플루오로페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
(R)-N-(5-플루오로-2-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
(R)-N-(5-플루오로-2-(2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
N-(2-((2S,4S)-4-아미노-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-5-플루오로페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
N-(5-플루오로-2-((2S,4S)-4-하이드록시-2-메틸피롤리딘-1-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
N-(5-플루오로-2-(2-(피리딘-2-일)피롤리딘-1-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
N-(5-플루오로-2-(헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
(R)-N-(5-플루오로-2-(2-메틸피페라진-1-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
(R)-N-(5-플루오로-2-(2-(하이드록시메틸)피페라진-1-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
N-(5-플루오로-2-(3-(하이드록시메틸)모르폴리노)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
N-(2-((1R,4R)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-3-브로모-5-플루오로페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
N-(2-((1R,4R)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-3-시아노페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
N-(2-((1R,4R)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-5-플루오로-3-(피리딘-3-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
N-(2-((1R,4R)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-5-플루오로-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
N-(2-((1S,4S)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-5-플루오로-4-(하이드록시메틸)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
N-(2-((1S,4S)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-4-브로모-5-플루오로페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
N-(2-((1S,4S)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-5-플루오로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
N-(2-((1S,4S)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-5-플루오로-4-(6-(하이드록시메틸)피리딘-3-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
N-(2-((1S,4S)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-5-플루오로-4-(6-(메틸카르바모일)피리딘-3-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
N-(2-((1S,4S)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-5-플루오로-4-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
N-(2-((1S,4S)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-5-플루오로-4-(2-메틸피리딘-3-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
N-(2-((1S,4S)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-4-(2-메틸피리딘-3-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
N-(2-((1S,4S)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-4-(4-메톡시피리딘-3-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
N-(2-((1S,4S)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-4-(4-시아노피리딘-3-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
N-(2-((1S,4S)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-4-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
N-(2-((1S,4S)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-5-플루오로-4-모르폴리노페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
N-(4-(아제티딘-1-일)-2-((1S,4S)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-5-플루오로페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
N-(2-((1S,4S)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-5-플루오로-4-(모르폴리노메틸)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
N-(2-((1S,4S)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-4-((사이클로부틸아미노)메틸)-5-플루오로페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
N-(2-((1R,4R)-5-에틸-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-5-플루오로페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
N-(5-플루오로-2-((1R,4R)-5-(2-하이드록시에틸)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
(1R,4R)-5-(4-플루오로-2-(2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미도)페닐)-N-프로필-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복스아미드;
N-(2-((1R,4R)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-5-메톡시페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
N-(2-((1R,4R)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-5-(하이드록시메틸)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드; 및
N-(2-((1R,4R)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-5-시아노페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 본원에 제공된다.
일부 구체예에서, 다음으로부터 선택된 화합물이 본원에 제공된다:
N-(4-(아제티딘-1-일)-2-((1S,4S)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
N-(2-((1S,4S)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-4-((S)-2-(메톡시메틸)아제티딘-1-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
N-(2-((1S,4S)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-4-(3-시아노피리딘-4-일)-3-플루오로페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
N-(2-((2S,4S)-4-아미노-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-4-(3-시아노피리딘-4-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
N-(2-((2S,4S)-4-아미노-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-4-(4-시아노피리딘-3-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
N-(2-((2S,4S)-4-아미노-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-4-(2-메틸피리딘-3-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
N-(2-((2S,4S)-4-아미노-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-4-(3-메톡시피리딘-4-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
N-(3-((2S,4S)-4-아미노-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-2'-시아노-6'-플루오로비페닐-4-일)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
N-(2-((2S,4S)-4-아미노-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-4-(3-시아노피리딘-2-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
N-(2-((2S,4S)-4-아미노-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-4-(4-시아노-1-메틸-1H-피라졸-5-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
N-(2-((2S,4S)-4-아미노-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-4-이소프로필페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
N-(4-(3-시아노피리딘-4-일)-2-((2S,4S)-4-하이드록시-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
N-(4-(4-시아노피리딘-3-일)-2-((2S,5R)-2-(하이드록시메틸)-5-메틸피페라진-1-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
N-(4-(4-시아노피리딘-3-일)-2-((2S,5S)-2-(하이드록시메틸)-5-메틸피페라진-1-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
(S)-N-(4-(4-시아노피리딘-3-일)-2-(6-(하이드록시메틸)-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
N-(2-((2S,4S)-4-아미노-2-(1-하이드록시사이클로프로필)피롤리딘-1-일)-4-(4-시아노피리딘-3-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
N-(2-((2S,4S)-4-아미노-2-(2-하이드록시프로판-2-일)피롤리딘-1-일)-4-(4-시아노피리딘-3-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
N-(2-((2S,4S)-4-아미노-2-(하이드록시메틸-d2)피롤리딘-1-일)-4-(4-시아노피리딘-3-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
N-(4-(4-시아노피리딘-3-일)-2-((1S,3R,4S)-3-(하이드록시메틸)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
N-(4-(4-시아노피리딘-3-일)-2-((1S,4S)-1-(하이드록시메틸)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
N-(2-((2S,4S)-4-아미노-2-메틸피페리딘-1-일)-4-(4-시아노피리딘-3-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
N-(2-((2S,4S)-4-아미노-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-4-(4-시아노피리딘-3-일)페닐)-6-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피콜린아미드;
N-(2-((2S,4S)-4-아미노-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-4-(4-시아노피리딘-3-일)페닐)-5-시아노-6-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피콜린아미드;
N-(2-((2S,4S)-4-아미노-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-4-(4-시아노피리딘-3-일)페닐)-6-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-5-메톡시피콜린아미드;
N-(2-((2S,4S)-4-아미노-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-4-(4-시아노피리딘-3-일)페닐)-2-(2,6-디플루오로페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
N-(2-((2S,4S)-4-아미노-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-4-(4-시아노피리딘-3-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메틸페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
N-(2-((2S,4S)-4-아미노-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-4-(4-시아노피리딘-3-일)페닐)-2-(2-클로로-6-플루오로페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
N-(2-((2S,4S)-4-아미노-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
N-(2-((2S,4S)-4-아미노-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-5-플루오로페닐)-2-(2,6-디플루오로페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
N-(2-((2S,4S)-4-아미노-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-5-플루오로페닐)-2-(3-시아노-2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
N-(2-((2S,4S)-4-아미노-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-5-플루오로페닐)-2-(2,3-디플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
N-(2-((2S,4S)-4-아미노-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-5-플루오로페닐)-2-(2-플루오로-6-(메톡시-d3)-3-메틸페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
N-(2-((2S,4S)-4-아미노-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-4-(4-시아노피리딘-3-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시-4-메틸페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
N-(2-((2S,4S)-4-아미노-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-4-(4-시아노피리딘-3-일)페닐)-2-(3,6-디플루오로-2-메틸페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
N-(2-((2S,4S)-4-아미노-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-4-(4-시아노피리딘-3-일)페닐)-2-(2,3-디플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
N-(2-((2S,4S)-4-아미노-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-4-(4-시아노피리딘-3-일)페닐)-2-(3,6-디플루오로-2-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
N-(2-((2S,4S)-4-아미노-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-4-(4-시아노피리딘-3-일)페닐)-2-(3-시아노-2-플루오로-6-(메톡시-d 3)페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
N-(2-((2S,4S)-4-아미노-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-4-(4-시아노피리딘-3-일)페닐)-2-(3,6-디플루오로-2-(메톡시-d 3)페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
N-(2-((2S,4S)-4-아미노-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-4-(4-시아노피리딘-3-일)페닐)-2-(2,3-디플루오로-6-(메톡시-d 3)페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
N-(2-((2S,4S)-4-아미노-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-4-(4-시아노피리딘-3-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-(메톡시-d 3)페닐-5-d)피리미딘-4-카르복스아미드;
2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-N-(2-(피페리딘-4-일)페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
N-(2-(시스)4-아미노사이클로헥실)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐) 피리미딘-4-카르복스아미드;
N-(2-(트랜스)4-아미노사이클로헥실)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
N-(2-(3-아미노사이클로헥실)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
N-(2-(3-아미노사이클로펜틸)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
N-(2-((시스)-4-아미노사이클로헥실)-4-(4-시아노피리딘-3-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
N-(2-((트랜스)-4-아미노사이클로헥실)-4-(4-시아노피리딘-3-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
N-(2-((시스)-4-아미노사이클로헥실)-4-(4-시아노-1-메틸-1H-피라졸-5-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
N-(2-((트랜스)-4-아미노사이클로헥실)-4-(4-시아노-1-메틸-1H-피라졸-5-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
N-(2-((시스)-4-아미노사이클로헥실)-4-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
N-(2-((2S,4S)-4-아미노-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-4-(메틸설포닐)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
N-(2-((2S,4S)-4-아미노-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
N-(2-((2S,4S)-4-아미노-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-5-메틸페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
N-(2-((2S,4S)-4-(디메틸아미노)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-5-플루오로페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
N-(5-플루오로-2-((2S,4S)-2-(하이드록시메틸)-4-(이소프로필아미노)피롤리딘-1-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
N-(2-((2S,4S)-4-아미노-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
N-(2-((2S,4S)-4-아미노-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-4-클로로페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
N-(2-((2S,4S)-4-아미노-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-4-플루오로페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
N-(2-((2S,4S)-4-아미노-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-4-(5-시아노-2-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일)페닐)-2-(2,6-디플루오로페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
N-(2-((2S,4S)-4-아미노-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-4-(1-시아노사이클로프로필)페닐)-2-(2,6-디플루오로페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
N-(2-((2S,4S)-4-아미노-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-4-(4-시아노피리딘-3-일)페닐)-2-(2-(디플루오로메톡시)-6-플루오로페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
N-(2-((2S,4S)-4-아미노-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-4-(4-시아노피리딘-3-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-(메톡시-d 3)페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
N-(2-((2S,4S)-4-아미노-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-4-(4-시아노피리딘-3-일)페닐)-2-(2-사이클로프로필-6-플루오로페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
N-(2-((2S,4S)-4-아미노-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-4-(4-시아노피리딘-3-일)페닐)-2-(2-에톡시-6-플루오로페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
N-(4-(4-시아노피리딘-3-일)-2-((1S,4S)-4-(하이드록시메틸)-5-메틸-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
(S)-N-(4-(4-시아노피리딘-3-일)-2-(2-(하이드록시메틸)모르폴리노)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
(S)-N-(4-(4-시아노피리딘-3-일)-2-(2-((디메틸아미노)메틸)모르폴리노)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
(R)-N-(2-(2-(시아노메틸)모르폴리노)-4-(4-시아노피리딘-3-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
(R)-N-(4-(4-시아노피리딘-3-일)-2-(3-옥소테트라하이드로-3H-옥사졸로[3,4-a]피라진-7(1H)-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
(S)-N-(5-플루오로-2-(3-(하이드록시메틸)피페라진-1-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
N-(4-(4-시아노피리딘-3-일)-2-(3-(메톡시메틸)아제티딘-1-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
(S)-N-(4-(4-시아노피리딘-3-일)-2-(2-(하이드록시메틸)아제티딘-1-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
(R)-N-(4-(4-시아노피리딘-3-일)-2-(2-((디메틸아미노)메틸)아제티딘-1-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
N-(4-(4-시아노피리딘-3-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
N-(4-(4-시아노피리딘-3-일)-2-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드; 및
(S)-N-(5-플루오로-2-(3-(하이드록시메틸)피페라진-1-일)-4-이소프로필페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
명확성을 위해, 별개의 구체예의 맥락에서 설명된 본 발명의 특정 특성이, 또한 단일 구체예에서 조합으로 제공될 수 있음이 또한 이해된다 (한편 구체예는 다중 종속 형태로 기재된 것과 같이 조합되는 것으로 의도된다). 반대로, 간결성을 위해, 단일 구체예의 맥락에서 설명된 본 발명의 다양한 특성이 또한 별개로 또는 임의의 적합한 하위조합으로 제공될 수 있다. 따라서, 화학식 (I) 및 (I')의 화합물의 구체예로서 기재된 특성이 임의의 적합한 조합으로 조합될 수 있는 것으로 고려된다.
본 명세서의 다양한 위치에서, 화합물의 특정 특성이 그룹으로 또는 범위로 개시된다. 이는 특히 그러한 개시가 그러한 그룹 및 범위의 구성원의 각각의 모든 개별 하위조합을 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 용어 "C1-6 알킬"은 특히 (제한 없이) 메틸, 에틸, C3 알킬, C4 알킬, C5 알킬 및 C6 알킬을 개별적으로 개시하는 것으로 의도된다.
용어 "n-원"은, 여기서 n은 정수, 전형적으로 고리-형성 원자의 수가 n인 모이어티에서 고리-형성 원자의 수를 기재한다. 예를 들어, 피페리디닐은 6-원 헤테로사이클로알킬 고리의 예이고, 피라졸릴은 5-원 헤테로아릴 고리의 예이고, 피리딜은 6-원 헤테로아릴 고리의 예이고, 1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌은 10-원 사이클로알킬 기의 예이다.
본 명세서의 다양한 위치에서, 이가 연결 기를 정의하는 변수가 기재될 수 있다. 특히 각각의 연결 치환기는 연결 치환기의 정방향 및 역방향 형태 모두를 포함하도록 의도된다. 예를 들어, -NR(CR'R'')n-은 -NR(CR'R'')n- 및 -(CR'R'')nNR- 모두를 포함하고 각 형태를 개별적으로 개시하도록 의도된다. 구조가 연결 기를 필요로 하는 경우, 해당 기에 대해 나열된 마쿠쉬 변수는 연결 기인 것으로 이해된다. 예를 들어, 구조가 연결 기를 필요로 하고 해당 변수에 대한 마쿠쉬 그룹 정의가 "알킬" 또는 "아릴"을 나열하는 경우 "알킬" 또는 "아릴"은 연결 알킬렌 기 또는 아릴렌 기를 각각 나타내는 것으로 이해된다.
용어 "치환된"은 원자 또는 원자의 기가 또 다른 기에 부착된 "치환기"로서 형식적으로 수소를 대체함을 의미한다. 용어 "치환된"은, 달리 지시되지 않는 한, 임의의 수준의 치환, 예를 들어, 그러한 치환이 허용되는 경우 단일-, 이-, 삼-, 사- 또는 오-치환을 지칭한다. 치환기는 독립적으로 선택되며, 치환은 임의의 화학적으로 접근 가능한 위치에 있을 수 있다. 주어진 원자에서의 치환은 원자가에 의해 제한됨을 이해해야 한다. 주어진 원자에서의 치환은 화학적으로 안정한 분자를 야기함을 이해해야 한다. 어구 "임의로 치환된"은 비치환 또는 치환된을 의미한다. 용어 "치환된"은 수소 원자가 제거되고 치환기에 의해 대체됨을 의미한다. 단일 이가 치환기, 예를 들어, 옥소는 두 개의 수소 원자를 대체할 수 있다.
용어 "Cn-m"은 종점을 포함하는 범위를 나타내며, 여기서 n 및 m은 정수이고 탄소의 수를 나타낸다. 예는 C1-4, C1-6 등을 포함한다.
단독으로 또는 다른 용어와 조합으로 사용된 용어 "알킬"은 직쇄 또는 분지형일 수 있는 포화 탄화수소 기를 지칭한다. 용어 "Cn-m 알킬"은 n 내지 m 탄소 원자를 갖는 알킬 기를 지칭한다. 알킬 기는 형식적으로, 하나의 C-H 결합이 화합물의 나머지에 대한 알킬 기의 부착 지점에 의해 대체된 알칸에 해당한다. 일부 구체예에서, 알킬 기는 1 내지 6 탄소 원자, 1 내지 4 탄소 원자, 1 내지 3 개의 탄소 원자, 또는 1 내지 2 탄소 원자를 포함한다. 알킬 모이어티의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, tert-부틸, 이소부틸, sec-부틸과 같은 화학 기; 2-메틸-1-부틸, n-펜틸, 3-펜틸, n-헥실, 1,2,2-트리메틸프로필 등과 같은 고급 상동체를 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다.
단독으로 또는 다른 용어와 조합으로 사용된 용어 "알케닐"은 하나 이상의 이중 탄소-탄소 결합을 갖는 알킬 기에 해당하는 직쇄 또는 분지형 탄화수소 기를 지칭한다. 알케닐 기는 형식적으로, 하나의 C-H 결합이 화합물의 나머지에 대한 알케닐 기의 부착 지점에 의해 대체된 알켄에 해당한다. 용어 "Cn-m 알케닐"은 n 내지 m 탄소를 갖는 알케닐 기를 지칭한다. 일부 구체예에서, 알케닐 모이어티는 2 내지 6, 2 내지 4, 또는 2 내지 3 개의 탄소 원자를 포함한다. 예시적인 알케닐 기는 에테닐, n-프로페닐, 이소프로페닐, n-부테닐, sec-부테닐 등을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다.
단독으로 또는 다른 용어와 조합으로 사용된 용어 "알키닐"은 하나 이상의 삼중 탄소-탄소 결합을 갖는 알킬 기에 해당하는 직쇄 또는 분지형 탄화수소 기를 지칭한다. 알키닐 기는 형식적으로, 하나의 C-H 결합이 화합물의 나머지에 대한 알킬 기의 부착 지점에 의해 대체된 알킬에 해당한다. 용어 "Cn-m 알키닐"은 n 내지 m 탄소를 갖는 알키닐 기를 지칭한다. 예시적인 알키닐 기는 에티닐, 프로핀-1-일, 프로핀-2-일 등을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다. 일부 구체예에서, 알키닐 모이어티는 2 내지 6, 2 내지 4, 또는 2 내지 3 개의 탄소 원자를 포함한다.
단독으로 또는 다른 용어와 조합으로 사용된 용어 "알킬렌"은 이가 알킬 연결 기를 지칭한다. 알킬렌 기는 형식적으로, 둘의 C-H 결합이 화합물의 나머지에 대한 알킬렌 기의 부착 지점에 의해 대체된 알칸에 해당한다. 용어 "Cn-m 알킬렌"은 n 내지 m 탄소 원자를 갖는 알킬렌 기를 지칭한다. 알킬렌 기의 예는 에탄-1,2-디일, 에탄-1,1-디일, 프로판-1,3-디일, 프로판-1,2-디일, 프로판-1,1-디일, 부탄-1,4-디일, 부탄-1,3-디일, 부탄-1,2-디일, 2-메틸-프로판-1,3-디일 등을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다.
단독으로 또는 다른 용어와 조합으로 사용된 용어 "알콕시"는 화학식 -O-알킬의 기를 지칭하고, 여기서 알킬 기는 위에 정의된 바와 같다. 용어 "Cn-m 알콕시"는 알킬 기가 n 내지 m 탄소를 갖는 알콕시 기를 지칭한다. 예시적인 알콕시 기는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 (예를 들어, n-프로폭시 및 이소프로폭시), t-부톡시 등을 포함한다. 일부 구체예에서, 알킬 기는 1 내지 6, 1 내지 4, 또는 1 내지 3 개의 탄소 원자를 갖는다. 용어 "C n-m 디알콕시"는 알킬 기가 n 내지 m 탄소를 갖는 화학식 -O-(Cn-m 알킬)-O-의 연결 기를 지칭한다. 예시적인 디알콕시 기는 -OCH2CH2O- 및 OCH2CH2CH2O-를 포함한다. 일부 구체예에서, C n-m 디알콕시 기의 둘의 O 원자가 동일한 B 원자에 부착되어 5- 또는 6- 원 헤테로사이클로알킬 기를 형성할 수 있다.
용어 "아미노"는 화학식 -NH2의 기를 지칭한다.
단독으로 또는 다른 용어와 조합으로 사용된 용어 "카르보닐"은 -C(=O)- 기를 지칭하고, 이는 또한 C(O)로 기재될 수 있다.
용어 "시아노" 또는 "니트릴"은 화학식 -C≡N의 기를 지칭하고, 이는 또한 -CN으로도 기재될 수 있다.
단독으로 또는 다른 용어와 조합으로 사용되는 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도를 지칭한다. 일부 구체예에서, "할로"는 F, Cl, 또는 Br로부터 선택된 할로겐 원자를 지칭한다. 일부 구체예에서, 할로 기는 F이다.
본원에서 사용된 용어 "할로알킬"은 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 원자에 의해 대체된 알킬 기를 지칭한다. 용어 "Cn-m 할로알킬"은 n 내지 m 탄소 원자 및 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 최대 {2(n 내지 m)+1} 할로겐 원자를 갖는 Cn-m 알킬 기를 지칭한다. 일부 구체예에서, 할로겐 원자는 플루오로 원자이다. 일부 구체예에서, 할로알킬 기는 1 내지 6 또는 1 내지 4 탄소 원자를 갖는다. 예시적인 할로알킬 기는 CF3, C2F5, CHF2, CH2F, CCl3, CHCl2, C2Cl5 등을 포함한다. 일부 구체예에서, 할로알킬 기는 플루오로알킬 기이다.
단독으로 또는 다른 용어와 조합으로 사용된 용어 "할로알콕시"는 화학식 -O-할로알킬의 기를 지칭하고, 여기서 할로알킬 기는 위에 정의된 바와 같다. 용어 "Cn-m 할로알콕시"는 할로알킬 기가 n 내지 m 탄소를 갖는 할로알콕시 기를 지칭한다. 예시적인 할로알콕시 기는 트리플루오로메톡시 등을 포함한다. 일부 구체예에서, 할로알콕시 기는 1 내지 6, 1 내지 4, 또는 1 내지 3 개의 탄소 원자를 갖는다.
용어 "옥소"는 탄소에 부착될 때 카르보닐 기를 형성하거나, 헤테로원자에 부착될 때 설폭사이드 또는 설폰 기, 또는 N-옥사이드 기를 형성하는 이가 치환기로서의 산소 원자를 지칭한다. 일부 구체예에서, 헤테로환 기는 1 또는 2 개의 옥소 (=O) 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다.
용어 "설피도"는 탄소에 부착될 때 티오카르보닐 기 (C=S)를 형성하는 이가 치환기로서의 황 원자를 지칭한다.
고리-형성 N 원자와 관련하여 용어 "산화된"은 고리-형성 N-옥사이드를 지칭한다.
고리-형성 S 원자와 관련하여 용어 "산화된"은 고리-형성 설포닐 또는 고리-형성 설피닐을 지칭한다.
용어 "방향족"은 방향족 특징을 갖는 (즉, (4n + 2) 비편재화된 π (pi) 전자를 갖는, 여기서 n은 정수) 하나 이상의 다중불포화 고리를 갖는 카르보사이클 또는 헤테로사이클을 지칭한다.
단독으로 또는 다른 용어와 조합으로 사용된 용어 "아릴"은 방향족 탄화수소 기를 지칭하고, 이는 (예를 들어, 2 접합 고리를 갖는) 단환 또는 다환일 수 있다. 용어 "Cn-m 아릴"은 n 내지 m 고리 탄소 원자를 갖는 아릴 기를 지칭한다. 아릴 기는, 예를 들어, 페닐, 나프틸, 등을 포함한다. 일부 구체예에서, 아릴 기는 6 내지 약 10 탄소 원자를 갖는다. 일부 구체예에서 아릴 기는 6 탄소 원자를 갖는다. 일부 구체예에서 아릴 기는 10 탄소 원자를 갖는다. 일부 구체예에서, 아릴 기는 페닐이다. 일부 구체예에서, 아릴 기는 나프틸이다.
단독으로 또는 다른 용어와 조합으로 사용된 용어 "헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족"은 황, 산소 및 질소로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자 고리 구성원을 갖는 단환 또는 다환 방향족 헤테로사이클을 지칭한다. 일부 구체예에서, 헤테로아릴 고리는 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 헤테로원자 고리 구성원을 갖는다. 일부 구체예에서, 헤테로아릴 모이어티 중의 임의의 고리-형성 N은 N-옥사이드일 수 있다. 일부 구체예에서, 헤테로아릴은 탄소 원자를 포함하는 5-14 개의 고리 원자 및 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 헤테로원자 고리 구성원을 갖는다. 일부 구체예에서, 헤테로아릴은 탄소 원자를 포함하는 5-10 고리 원자 및 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 헤테로원자 고리 구성원을 갖는다. 일부 구체예에서, 헤테로아릴은 5-6 고리 원자 및 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 헤테로원자 고리 구성원을 갖는다. 일부 구체예에서, 헤테로아릴은 5-원 또는 6-원 헤테로아릴 고리이다. 다른 구체예에서, 헤테로아릴은 8-원, 9-원 또는 10-원 접합 이환 헤테로아릴 고리이다. 예시적인 헤테로아릴 기는 피리디닐 (피리딜), 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피롤릴, 피라졸릴, 아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 티오페닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 나프티리디닐 (1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3- 및 2,6-나프티리딘 포함), 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조티오페닐, 벤조푸라닐, 벤즈이속사졸릴, 이미다조[1,2-b]티아졸릴, 퓨리닐, 등을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다. 일부 구체예에서, 헤테로아릴 기는 피리돈 (예를 들어, 2-피리돈)이다.
5-원 헤테로아릴 고리는 다섯 개의 고리 원자를 갖는 헤테로아릴 기이고 여기서 하나 이상의 (예를 들어, 1, 2 또는 3) 고리 원자는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된다. 예시적인 5-원 고리 헤테로아릴은 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 테트라졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴 및 1,3,4-옥사디아졸릴을 포함한다.
6-원 헤테로아릴 고리는 여섯 개의 고리 원자를 갖는 헤테로아릴 기이고 여기서 하나 이상의 (예를 들어, 1, 2 또는 3) 고리 원자는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된다. 예시적인 6-원 고리 헤테로아릴은 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 트리아지닐, 이소인돌릴, 및 피리다지닐이다.
단독으로 또는 다른 용어와 조합으로 사용된 용어 "사이클로알킬"은 환형 알킬 및 알케닐 기를 포함하는 비-방향족 탄화수소 고리 시스템 (단환, 이환 또는 다환)을 지칭한다. 용어 "Cn-m 사이클로알킬"은 n 내지 m 고리 구성원 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬을 지칭한다. 사이클로알킬 기는 단- 또는 다환 (예를 들어, 2, 3 또는 4 접합 고리를 가짐) 기 및 스피로사이클을 포함할 수 있다. 사이클로알킬 기는 3, 4, 5, 6 또는 7 고리-형성 탄소 (C3-7)를 가질 수 있다. 일부 구체예에서, 사이클로알킬 기는 3 내지 6 고리 구성원, 3 내지 5 고리 구성원, 또는 3 내지 4 개의 고리 구성원을 갖는다. 일부 구체예에서, 사이클로알킬 기는 단환이다. 일부 구체예에서, 사이클로알킬 기는 단환 또는 이환이다. 일부 구체예에서, 사이클로알킬 기는 C3-6 단환 사이클로알킬 기이다. 사이클로알킬 기의 고리-형성 탄소 원자는 임의로 산화되어 옥소 또는 설피도 기를 형성할 수 있다. 사이클로알킬 기는 사이클로알킬리덴을 또한 포함한다. 일부 구체예에서, 사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이다. 또한 사이클로알킬의 정의에는 사이클로알킬 고리에 접합된 (즉, 공통 결합을 갖는) 하나 이상의 방향족 고리를 갖는 모이어티, 예를 들어, 사이클로펜탄, 사이클로헥산 등의 벤조 또는 티에닐 유도체가 포함된다. 접합 방향족 고리를 포함하는 사이클로알킬 기는 접합 방향족 고리의 고리-형성 원자를 포함하는 임의의 고리-형성 원자를 통해 부착될 수 있다. 사이클로알킬 기의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헥사디에닐, 사이클로헵타트리에닐, 노르보르닐, 노르피닐, 노르카르닐, 비사이클로[1.1.1]펜타닐, 비사이클로[2.1.1]헥사닐, 등을 포함한다. 일부 구체예에서, 사이클로알킬 기는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실이다.
단독으로 또는 다른 용어와 조합으로 사용된 용어 "헤테로사이클로알킬"은 비-방향족 고리 또는 고리 시스템을 지칭하고, 이는 고리 구조의 일부로서 하나 이상의 알케닐렌 기를 임의로 포함할 수 있고, 질소, 황, 산소 및 인으로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 헤테로원자 고리 구성원을 갖고, 4-10 고리 구성원, 4-7 고리 구성원, 또는 4-6 고리 구성원을 갖는다. 용어 "헤테로사이클로알킬"에는 단환 4-, 5-, 6- 및 7-원 헤테로사이클로알킬 기가 포함된다. 헤테로사이클로알킬 기는 (예를 들어, 둘의 접합 또는 가교 고리를 갖는) 단- 또는 이환 또는 스피로환 고리 시스템을 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 헤테로사이클로알킬 기는 질소, 황 및 산소으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 헤테로원자를 갖는 단환 기이다. 헤테로사이클로알킬 기의 고리-형성 탄소 원자 및 헤테로원자는 임의로 산화되어 옥소 또는 설피도 기 또는 다른 산화된 결합(예를 들어, C(O), S(O), C(S) 또는 S(O)2, N-옥사이드 등)을 형성할 수 있거나 질소 원자가 사차화될 수 있다. 헤테로사이클로알킬 기는 고리-형성 탄소 원자 또는 고리-형성 헤테로원자를 통해 부착될 수 있다. 일부 구체예에서, 헤테로사이클로알킬 기는 0 내지 3 이중 결합을 포함한다. 일부 구체예에서, 헤테로사이클로알킬 기는 0 내지 2 이중 결합을 포함한다. 또한 헤테로사이클로알킬의 정의에는 헤테로사이클로알킬 고리에 접합된 (즉, 공통 결합을 갖는) 하나 이상의 방향족 고리를 갖는 모이어티, 예를 들어, 피페리딘, 모르폴린, 아제핀 등의 벤조 또는 티에닐 유도체가 포함된다. 접합 방향족 고리를 포함하는 헤테로사이클로알킬 기는 접합 방향족 고리의 고리-형성 원자를 포함하는 임의의 고리-형성 원자를 통해 부착될 수 있다. 헤테로사이클로알킬 기의 예는 2,5-디아조비사이클로[2.2.1]헵타닐; 피롤리디닐; 헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일; 1,6-디하이드로피리디닐; 모르폴리닐; 아제티디닐; 피페라지닐; 및 4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일을 포함한다.
특정 위치에서, 정의 또는 구체예는 특정 고리 (예를 들어, 아제티딘 고리, 피리딘 고리, 등)를 지칭한다. 달리 지시되지 않는 한, 이들 고리는 원자의 원자가를 초과하지 않는 한 임의의 고리 구성원에 부착될 수 있다. 예를 들어, 아제티딘 고리는 고리의 임의의 위치에 부착될 수 있는 반면, 아제티딘-3-일 고리는 3-위치에 부착된다.
본원에 기재된 화합물은 비대칭일 수 있다 (예를 들어, 하나 이상의 입체중심을 가짐). 거울상이성질체 및 부분입체이성질체와 같은 모든 입체이성질체가 달리 지시되지 않는 한 의도된다. 비대칭으로 치환된 탄소 원자를 포함하는 본 발명의 화합물은 광학 활성 또는 라세미 형태로 단리될 수 있다. 광학 불활성 출발 물질로부터 광학 활성 형태를 제조하는 방법은 당해 분야에 공지이며, 예컨대 라세미 혼합물의 분할 또는 입체선택적 합성에 의한 것이다. 올레핀의 많은 기하 이성질체, C=N 이중 결합 등이 본원에 기재된 화합물에 또한 존재할 수 있고, 그러한 모든 안정한 이성질체가 본 발명에서 고려된다. 본 발명의 화합물의 시스 및 트랜스 기하 이성질체가 기재되며 이성질체의 혼합물 또는 분리된 이성질체 형태로서 단리될 수 있다.
화합물의 라세미 혼합물의 분할은 당해 분야에 공지인 임의의 다수의 방법에 의해 수행될 수 있다. 한 가지 방법은 광학적으로 활성인 염-형성 유기 산인 카이랄 분할 산을 사용하는 분별 재결정화를 포함한다. 분별 재결정화 방법을 위한 적합한 분할제는, 예를 들어, 광학적으로 활성인 산, 예컨대 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 디벤조일타르타르산, 만델산, 말산, 락트산의 D 및 L 형태 또는 다양한 광학적으로 활성인 캄포설폰산, 예컨대 β-캄포설폰산이다. 분별 재결정화 방법에 적합한 다른 분할제는 입체이성질적으로 순수한 형태의 α-메틸벤질아민 (예를 들어, S 및 R 형태, 또는 부분입체이성질적으로 순수한 형태), 2-페닐글리시놀, 노르에페드린, 에페드린, N-메틸에페드린, 사이클로헥실에틸아민, 1,2-디아미노사이클로헥산 등을 포함한다.
라세미 혼합물의 분할은 또한 광학적으로 활성인 분할제 (예를 들어, 디니트로벤조일페닐글라이신)로 채워진 컬럼에서 용리에 의해 수행될 수 있다. 적합한 용리 용매 조성물은 당업자에 의해 결정될 수 있다.
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 (R)-배열을 갖는다. 다른 구체예에서, 화합물은 (S)-배열을 갖는다. 하나 초과의 카이랄 중심이 있는 화합물에서, 화합물의 카이랄 중심 각각은 달리 지시되지 않는 한 독립적으로 (R) 또는 (S)일 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 호변이성질체 형태를 포함한다. 호변이성질체 형태는 양성자의 수반되는 이동과 함께 단일 결합과 인접한 이중 결합의 교환으로부터 기인한다. 호변이성질체 형태는 동일한 실험식 및 총 전하를 갖는 이성질성 양성자화 상태인 양성자성 호변이성질체를 포함한다. 예시적인 양성자성 호변이성질체는 케톤 - 엔올 쌍, 아미드 - 이미드산 쌍, 락탐 - 락팀 쌍, 엔아민 - 이민 쌍, 및 양성자가 헤테로환 시스템의 둘 이상의 위치를 차지할 수 있는 고리형 형태, 예를 들어, 1H- 및 3H-이미다졸, 1H-, 2H- 및 4H- 1,2,4-트리아졸, 1H- 및 2H- 이소인돌 및 1H- 및 2H-피라졸을 포함한다. 호변이성질체 형태는 평형에 있거나 적절한 치환에 의해 하나의 형태로 입체적으로 고정될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 중간체 또는 최종 화합물에서 발생하는 원자의 모든 동위원소를 포함할 수 있다. 동위원소는 원자 번호가 같지만 질량수가 다른 원자를 포함한다. 예를 들어, 수소 동위원소는 삼중수소 및 중수소를 포함한다. 본 발명의 화합물의 하나 이상의 구성 원자는 천연 또는 비천연 존재비로 원자의 동위원소로 대체되거나 치환될 수 있다. 일부 구체예에서, 화합물은 적어도 하나의 중수소 원자를 포함한다. 예를 들어, 본 개시의 화합물 중의 하나 이상의 수소 원자는 중수소에 의해 대체되거나 치환될 수 있다. 일부 구체예에서, 화합물은 둘 이상의 중수소 원자를 포함한다. 일부 구체예에서, 화합물은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12 개의 중수소 원자를 포함한다. 동위원소를 유기 화합물에 포함시키기 위한 합성 방법은 당해 분야에 공지이다 (Deuterium Labeling in Organic Chemistry by Alan F. Thomas (New York, N.Y., Appleton-Century-Crofts, 1971; The Renaissance of H/D Exchange by Jens Atzrodt, Volker Derdau, Thorsten Fey and Jochen Zimmermann, Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 7744-7765; The Organic Chemistry of Isotopic Labelling by James R. Hanson, Royal Society of Chemistry, 2011). 동위원소 표지된 화합물은 NMR 분광법, 대사 실험, 및/또는 분석과 같은 다양한 연구에서 사용될 수 있다.
중수소와 같은 더 무거원 동위원소를 사용한 치환은, 더 큰 대사 안정성, 예를 들어, 증가된 생체 내 반감기 또는 감소된 투여량 요건으로 인한 특정한 치료적 이점을 제공할 수 있고, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다. (A. Kerekes et.al. J. Med. Chem. 2011, 54, 201-210; R. Xu et.al. J. Label Compd. Radiopharm. 2015, 58, 308-312).
본원에서 사용된 용어 "화합물"은 묘사된 구조의 모든 입체이성질체, 기하 이성질체, 호변이성질체 및 동위원소를 포함함을 의미한다. 상기 용어는 또한, 예를 들어, 생물학적 과정 (예를 들어, 대사 또는 효소 전환), 또는 이들의 조합을 통해 합성적으로 어떻게 제조되지에 관계 없이 본 발명의 화합물을 지칭하는 것을의미한다.
모든 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 물 및 용매와 같은 다른 물질과 함께 발견될 수 있거나 (예를 들어, 수화물 및 용매화물) 단리될 수 있다. 고체 상태인 경우, 본원에 기재된 화합물 및 이의 염은 다양한 형태로 발생할 수 있고, 예를 들어 수화물을 포함하여 용매화물의 형태를 취할 수 있다. 화합물은 다형체 또는 용매화물과 같은 임의의 고체 상태 형태일 수 있으므로, 달리 명확하게 나타나지 않는 한, 명세서에서 화합물 및 이의 염에 대한 언급은 화합물의 임의의 고체 상태 형태를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물, 또는 이의 염이 실질적으로 단리된다. "실질적으로 단리된"은 화합물이 형성되거나 검출된 환경으로부터 적어도 부분적으로 또는 실질적으로 분리됨을 의미한다. 부분 분리는, 예를 들어, 본 발명의 화합물이 풍부한 조성물을 포함할 수 있다. 실질적인 분리는 본 발명의 화합물, 또는 이의 염의 중량으로 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 97%, 또는 적어도 약 99%를 포함하는 조성물을 포함할 수 있다.
어구 "약학적으로 허용 가능한"은, 건전한 의학적 판단 내에서, 합리적인 이익/위험 비율에 따라, 과도한 독성, 자극, 알러지 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이, 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 제형을 지칭하도록 본원에서 사용된다.
본원에서 사용된 표현, "주위 온도" 및 "실온"은 당해 분야에서 이해되며, 일반적으로 온도, 예를 들어, 대략 반응이 수행되는 실내의 온도인 반응 온도, 예를 들어, 약 20 ℃ 내지 약 30 ℃의 온도를 지칭한다.
본 발명은 또한 본원에 기재된 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 용어 "약제학적으로 허용 가능한 염"은 기존의 산 또는 염기 모이어티를 이의 염 형태로 전환하여 모 화합물이 변형된 개시된 화합물의 유도체를 지칭한다. 약제학적으로 허용 가능한 염의 예는, 아민과 같은 염기성 잔류물의 무기산 또는 유기산 염; 카르복실산과 같은 산성 잔류물의 알칼리 또는 유기 염; 등을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 약제학적으로 허용 가능한 염은, 예를 들어, 비독성 무기산 또는 유기산으로부터 형성된 모 화합물의 비독성 염을 포함한다. 본 발명의 약제학적으로 허용 가능한 염은 통상적인 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티를 포함하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 그러한 염은 물 또는 유기 용매, 또는 둘의 혼합물에서 이들 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를 화학량론적 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시켜 제조될 수 있고; 일반적으로, 에테르, 에틸 아세테이트, 알코올 (예를 들어, 메탄올, 에탄올, 이소-프로판올 또는 부탄올) 또는 아세토니트릴 (MeCN)과 같은 비수성 매질이 바람직하다. 적합한 염의 목록이 Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th Ed., (Mack Publishing Company, Easton, 1985), p. 1418, Berge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66(1), 1-19 및 Stahl et al., Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, (Wiley, 2002)에서 발견된다. 일부 구체예에서, 본원이 기재된 화합물은 N-옥사이드 형태를 포함한다.
합성
염을 포함하여 본 발명의 화합물은 공지된 유기 합성 기술을 사용하여 제조될 수 있고 다양한 가능한 합성 경로 중 임의의 것, 예컨대 하기 반응식의 합성 경로에 따라 합성될 수 있다.
본 발명의 화합물 제조를 위한 반응은 유기 합성 분야의 숙련가에 의해 용이하게 선택될 수 있는 적합한 용매에서 수행될 수 있다. 적합한 용매는 반응이 수행되는 온도, 예를 들어, 용매의 동결 온도 내지 용매의 비등 온도 범위일 수 있는 온도에서 출발 물질 (반응물), 중간체 또는 생성물과 실질적으로 비반응성일 수 있다. 주어진 반응은 하나의 용매 또는 하나 초과의 용매의 혼합물에서 수행될 수 있다. 특정 반응 단계에 따라, 특정 반응 단계에 적합한 용매는 당업자에 의해 선택될 수 있다.
본 발명의 화합물의 제조는 다양한 화학 기의 보호 및 탈보호를 포함할 수 있다. 보호 및 탈보호의 필요성, 및 적절한 보호기의 선택은 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 보호기의 화학은, 예를 들어, Kocienski, Protecting Groups, (Thieme, 2007); Robertson, Protecting Group Chemistry, (Oxford University Press, 2000); Smith et al., March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 6th Ed. (Wiley, 2007); Peturssion et al., "Protecting Groups in 탄수화물 Chemistry," J. Chem. Educ., 1997, 74(11), 1297; 및 Wuts et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed., (Wiley, 2006)에 설명된다.
반응은 당해 분야에 공지인 임의의 적합한 방법에 따라 모니터링될 수 있다. 예를 들어, 생성물 형성은 분광학적 수단, 예컨대 핵자기 공명 분광법 (예를 들어, 1H 또는 13C), 적외선 분광법, 분광광도법 (예를 들어, UV-가시광선), 질량 분석법 또는 크로마토그래피 방법, 예컨대 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) 또는 박막 크로마토그래피 (TLC)에 의해 모니터링될 수 있다.
하기 반응식은 본 발명의 화합물 제조와 관련된 일반적인 지침을 제공한다. 당업자는 본 발명의 다양한 화합물을 제조하기 위해 반응식에 나타나는 제제가 유기 화학의 일반적인 지식을 사용하여 변형되거나 최적화될 수 있음을 이해할 것이다.
화학식 (I) 및 (I')의 화합물은, 예를 들어, 하기 반응식에 예시된 과정을 사용하여 제조될 수 있다.
화학식 (I) 및 (I')의 화합물은 반응식 1에 예시된 과정을 사용하여 제조될 수 있다. 반응식 1에 나타난 과정에서, 화학식 1-1의 화합물의 할로 치환기는 다수의 방법에 의해, 예를 들어, 적합한 용매 (예를 들어, DMF, DMSO, 디옥산)에서 적합한 염기 (예를 들어, 트리에틸아민또는 DIPEA)와 함께 적절한 아민 친핵체를 사용하는 친핵성 치환에 의해, 또는 적합한 교차-커플링 반응에 의해, CyA 치환기를 설치하여 화학식 1-2의 화합물을 수득하기 위해 사용될 수 있다. 적합한 교차-커플링 반응은 (예를 들어, RuPhod Pd G2와 같은 팔라다사이클 전촉매의 존재에서) 부흐발트(Buchwald) 커플링, 및 (예를 들어, Xphos Pd G2와 같은 팔라다사이클 전촉매의 존재에서) 네기쉬(Negishi) 또는 스즈키(Suzuki) 커플링을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다. 상이한 교차-커플링 절차의 예는 특히 스틸레(Stille) (ACS Catalysis 2015, 5, 3040-3053), 스즈키(Suzuki) (Tetrahedron 2002, 58, 9633-9695), 소노가시라(Sonogashira) (Chem. Soc. Rev. 2011, 40, 5084-5121), 네기쉬(Negishi) (ACS Catalysis 2016, 6, 1540-1552), 부흐발트-하르트비히(Buchwald-Hartwig) 아민화 (Chem. Sci. 2011, 2, 27-50), 및 Cu-촉매화 아민화 (Org. React. 2014, 85, 1-688)를 포함한다.
적절한 환원제(예를 들어, 암모늄 클로라이드의 존재에서 철 또는 Pd/C 촉매의 존재에서 수소 기체)를 사용한 니트로 기의 환원은 화학식 1-3의 화합물을 제공한다. (예를 들어, HATU 및 휘니히 염기와 같은 염기를 사용하는) 화학식 1-5의 산과의 아미드 결합 형성은 원하는 화학식 (I) 또는 (I')의 화합물을 제공한다.
반응식 1
Figure pct00015
화학식 1-5의 산은 교차 커플링, 예컨대 (예를 들어, Xphos Pd G2와 같은 팔라다사이클 전촉매의 존재에서) 스즈키 또는 (예를 들어, (PPh3)2PdCl2와 같은 팔라듐 촉매 및 트리에틸아민과 같은 염기의 존재에서) 스틸레를 사용하여 화학식 1-4의 화합물로부터 제조될 수 있다.
반응식 2
Figure pct00016
HPK1 카이네이스
연구에서 HPK1이 T 세포 및 B 세포 활성화의 음성 조절자임이 확립되었다 (Hu, M.C., et al., Genes Dev, 1996. 10(18): p. 2251-64; Kiefer, F., et al., EMBO J, 1996. 15(24): p. 7013-25). HPK1-결핍 마우스 T 세포는 극적으로 증가된 TCR 근위 신호전달의 활성화, 향상된 IL-2 생성, 및 항-CD3 자극시 시험관 내 과다증식을 나타냈다 (Shui, J.W., et al., Nat Immunol, 2007. 8(1): p. 84-91). T 세포와 유사하게, HPK1 녹아웃 B 세포는 강화된 BCR 신호전달의 결과로서, KLH 면역화 후 훨씬 더 높은 수준의 IgM 및 IgG 동형을 생성했고 잠재적으로 과다증식을 나타냈다. Wang, X., et al., J Biol Chem, 2012. 287(14): p. 11037-48. 기계적으로, TCR 또는 BCR 신호전달 동안, HPK1은 LCK/ZAP70 (T 세포) 또는 SYK/LYN (B 세포) 매개-Tyr379 인산화 및 어댑터 단백질 SLP-76 (T 세포) 또는 BLNK (B 세포)에 대한 후속 결합에 의해 활성화된다 (Wang, X., et al., J Biol Chem, 2012. 287(14): p. 11037-48). 활성화된 HPK1은 Ser376에서 SLP-76을 인산화하거나 Thr152에서 BLNK를 인산화하여, 신호전달 분자 14-3-3의 모집 및 SLP-76 또는 BLNK의 궁극적인 유비퀴틴화-매개 분해를 유발한다 (Liou, J., et al., Immunity, 2000. 12(4): p. 399-408; Di Bartolo, V., et al., J Exp Med, 2007. 204(3): p. 681-91). SLP-76 및 BLNK가 TCR/BCR-매개 신호전달 활성화 (예를 들어 ERK, 포스포리페이스 Cγ1, 칼슘 플럭스, 및 NFAT 활성화)에 필수적이므로, 이들 어댑터 단백질의 HPK1-매개 하향조절은 T 세포 또는 B 세포 활성화 동안 신호전달 강도를 약화시키는 음성 피드백 메커니즘을 제공한다 (Wang, X., et al., J Biol Chem, 2012. 287(14): p. 11037-48).
HPK1 녹아웃 마우스의 골수 유래 수지상 세포(BDMC)는 더 많은 공동-자극 분자 (예를 들어 CD80/CD86) 발현 및 향상된 전염증성 사이토카인 (IL-12, TNF-α 등) 생성을 나타냈고, 야생형 DC와 비교하여 더 우수한 시험관 내 및 생체 내 T 세포 증식 자극 능력을 입증했다 (Alzabin, S., et al., J Immunol, 2009. 182(10): p. 6187-94). 이들 데이터는 HPK1이 또한 수지상 세포 활성화의 중요한 음성 조절자임을 시사한다 (Alzabin, S., et al., J Immunol, 2009. 182(10): p. 6187-94). 그러나, DC 활성화의 HPK-1 매개 음성 조절의 기본이 되는 신호전달 메커니즘은 아직 밝혀지지 않았다.
대조적으로, HPK1은 조절 T 세포 (Treg)의 억제 기능의 양성 조절자인 것으로 보인다 (Sawasdikosol, S. et al., The journal of immunology, 2012. 188(supplement 1): p. 163). HPK1 결핍 마우스 Foxp3+ Treg는 TCR-유도된 이펙터 T 세포 증식 억제에서 결함이 있었고, 역설적으로 TCR 인게이지먼트 후 IL-2를 생성하는 능력을 얻었다 (Sawasdikosol, S. et al., The Journal of Immunology, 2012. 188(supplement 1): p. 163). 이들 데이터는 HPK1이 Treg 기능 및 말초 자가관용의 중요한 조절자임을 시사한다.
HPK1은 또한 CD4+ T 세포 활성화의 PGE2-매개 억제에 관여했다 (Ikegami, R., et al., J Immunol, 2001. 166(7): p. 4689-96). US 2007/0087988에서 공개된 연구는 HPK1 카이네이스 활성이 CD4+ T 세포에서 생리학적 농도의 PGE2에 노출되어 증가했으며 이 효과가 PEG2-유도 PKA 활성화에 의해 매개되었음을 나타냈다. HPK1 결핍 T 세포의 증식은 PGE2의 억제 효과에 내성이었다 (US 2007/0087988 참조). 그러므로, HPK1의 PGE2-매개 활성화는 면역 반응 조절의 신규한 조절 경로를 나타낼 수 있다.
본 개시는 HPK1을 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 접촉시킴에 의해 HPK1 활성을 조절하는 (예를 들어, 억제하는) 방법을 제공한다. 일부 구체예에서, 접촉은 환자에게 본원에 제공된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것일 수 있다. 특정 구체예에서, 본 개시의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 암에서 면역성을 향상, 자극 및/또는 증가시키기 위한 치료적 투여에 유용하다. 예를 들어, HPK1 상호작용의 억제와 관련된 질환 또는 장애 치료 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 본원에 제공된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 본 개시의 화합물은 단독으로, 다른 제제 또는 요법과 조합으로 또는 암을 포함하는 질환 또는 장애의 치료를 위한 보조제 또는 신보조제로서 사용될 수 있다. 본원에 기재된 용도를 위해, 임의의 구체예를 포함하여 본 개시의 임의의 화합물이 사용될 수 있다.
본 개시의 화합물을 사용하여 치료 가능한 암의 예는 골암, 췌장암, 피부암, 두경부의 암, 피부 또는 안내 악성 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 항문 부위의 암, 위암, 고환암, 자궁암, 나팔관의 암종, 자궁내막의 암종, 자궁내막암, 자궁경부의 암종, 질의 암종, 외음부의 암종, 호지킨병, 비-호지킨 림프종, 식도의 암, 소장의 암, 내분비계의 암, 갑상선의 암, 부갑상선의 암, 부신의 암, 연조직의 육종, 요도의 암, 음경의 암, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병을 포함하는 만성 또는 급성 백혈병, 소아의 고형 종양, 림프구성 림프종, 방광의 암, 신장 또는 요도의 암, 신우의 암종, 중추신경계(CNS)의 신생물, 원발성 CNS 림프종, 종양 혈관신생, 척추 종양, 뇌간교종, 뇌하수체 선종, 카포시 육종, 표피양 암, 편평 세포 암, T -세포 림프종, 석면에 의해 유도된 것을 포함하여 환경적으로 유도된 암, 및 상기 암의 조합을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다.
일부 구체예에서, 본 개시의 화합물로 치료 가능한 암은 흑색종 (예를 들어, 전이성 악성 흑색종), 신장암 (예를 들어 투명 세포 암종), 전립선암 (예를 들어 호르몬 불응성 전립선 선암종), 유방암, 삼중 음성 유방암, 결장암 및 폐암 (예를 들어 비소세포 폐암 및 소세포 폐암)을 포함한다. 부가적으로, 본 개시는 본 개시의 화합물을 사용하여 성장이 억제될 수 있는 불응성 또는 재발성 악성종양을 포함한다.
일부 구체예에서, 본 개시의 화합물을 사용하여 치료 가능한 암은 고형 종양 (예를 들어, 전립선암, 결장암, 식도암, 자궁내막암, 난소암, 자궁암, 신장암, 간암, 췌장암, 위암, 유방암, 폐암, 두경부의 암, 갑상선암, 교모세포종, 육종, 방광 암 등), 혈액암 (예를 들어, 림프종, 백혈병, 예컨대 급성 림프모구성 백혈병 (ALL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 만성 골수성 백혈병 (CML), DLBCL, 외투 세포 림프종, 비-호지킨 림프종 (재발성 또는 불응성 NHL 및 반복적 여포성 포함), 호지킨 림프종 또는 다발성 골수종) 및 상기 암의 조합을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다.
일부 구체예에서, 본 개시의 화합물을 사용하여 치료 가능한 질환 및 적응증은 혈액암, 육종, 폐암, 위장관 암, 비뇨생식관 암, 간암, 골암, 신경계 암, 부인과 암, 및 피부암을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다.
예시적인 혈액암은 림프종 및 백혈병, 예컨대 급성 림프모구성 백혈병 (ALL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 급성 전골수성 백혈병 (APL), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 만성 골수성 백혈병 (CML), 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL), 외투 세포 림프종, 비-호지킨 림프종 (재발성 또는 불응성 NHL 및 반복적 여포성 포함), 호지킨 림프종, 골수증식성 질환 (예를 들어, 원발성 골수섬유증 (PMF), 진성 적혈구증가증 (PV), 본태성 혈소판증가증 (ET)), 골수이형성 증후군 (MDS), T-세포 급성 림프모구성 림프종 (T-ALL), 다발성 골수종, 피부 T-세포 림프종, 발덴스트롬 거대글로불린혈증, 털세포 림프종, 만성 골수성 림프종 및 버킷 림프종을 포함한다.
예시적인 육종은 연골육종, 유잉 육종, 골육종, 횡문근육종, 혈관육종, 섬유육종, 지방육종, 점액종, 횡문근종, 횡문근육종, 섬유종, 지방종, 혈종, 및 기형종을 포함한다.
예시적인 폐암은 비소세포 폐암 (NSCLC), 소세포 폐암, 기관지유래 암종 (편평 세포, 미분화 소세포, 미분화 거대 세포, 선암종), 폐포 (세기관지) 암종, 기관지 선종, 연골종성 과오종, 및 중피종을 포함한다.
예시적인 위장관 암은 식도의 암 (편평 세포 암종, 선암종, 평활근육종, 림프종), 위의 암 (암종, 림프종, 평활근육종), 췌장의 암 (관 선암종, 인슐린종, 글루카곤종, 가스트린종, 카르시노이드 종양, 비포마), 소장의 암 (선암종, 림프종, 카르시노이드 종양, 카포시 육종, 평활근종, 혈관종, 지방종, 신경섬유종, 섬유종), 대장의 암 (선암종, 관상 선종, 융모 선종, 과오종, 평활근종), 및 결장직장암을 포함한다.
예시적인 비뇨생식관 암은 신장의 암 (선암종, 윌름 종양 [신장모세포종]), 방광 및 요도의 암 (편평 세포 암종, 이행 세포 암종, 선암종), 전립선의 암 (선암종, 육종), 및 고환의 암 (고환종, 기형종, 배아 암종, 기형암종, 융모막암종, 육종, 간질 세포 암종, 섬유종, 섬유선종, 선종양 종양, 지방종)을 포함한다.
예시적인 간암은 간세포암 (간세포 암종), 담관암종, 간모세포종, 혈관육종, 간세포 선종, 및 혈관종을 포함한다.
예시적인 골암은, 예를 들어, 골원성 육종 (골육종), 섬유육종, 악성 섬유성 조직구종, 연골육종, 유잉 육종, 악성 림프종 (세망 세포 육종), 다발성 골수종, 악성 거대 세포 종양 척색종, 골연골종 (골연골성 외골증), 양성 연골종, 연골모세포종, 연골점액섬유종, 유골 골종, 및 거대 세포 종양을 포함한다.
예시적인 신경계 암은 두개골의 암 (골종, 혈관종, 육아종, 황색종, 변형성 골염), 수막의 암 (수막종, 수막육종, 교종증), 뇌의 암 (성상세포종, 수모세포종, 교종, 상의세포종, 종자세포종 (송과체종), 교모세포종, 다형성 교모세포종, 핍지교종, 신경초종, 망막모세포종, 선천성 종양), 및 척수의 암 (신경섬유종, 수막종, 교종, 육종), 및 신경모세포종 및 레미트-두클로스병을 포함한다.
예시적인 부인과 암은 자궁의 암 (자궁내막암종), 자궁경부의 암 (자궁경부암종, 전종양 자궁경부 이형성증), 난소의 암 (난소 암종 (장액 낭선암종, 점액 낭선암종, 미분류 암종), 과립난포막 세포 종양, 세르톨리-라이디히 세포 종양, 이상종자세포종, 악성 기형종), 외음부의 암 (편평 세포 암종, 상피내 암종, 선암종, 섬유육종, 흑색종), 질의 암 (투명 세포 암종, 편평 세포 암종, 포도상 육종 (배아형 횡문근육종), 및 나팔관의 암 (암종)을 포함한다.
예시적인 피부암은 흑색종, 기저 세포 암종, 편평 세포 암종, 카포시 육종, 메르켈 세포 피부암, 이형성 모반, 지방종, 혈관종, 피부섬유종, 및 켈로이드를 포함한다. 일부 구체예에서, 본 개시의 화합물을 사용하여 치료 가능한 질환 및 적응증은 겸상 적혈구 질환 (예를 들어, 겸상 적혈구 빈혈), 삼중 음성 유방암 (TNBC), 골수이형성 증후군, 고환암, 담관암, 식도암, 및 요로상피세포 암종을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다.
예시적인 두경부암은 교모세포종, 흑색종, 횡문근육종, 림프육종, 골육종, 편평 세포 암종, 선암종, 구강암, 후두암, 비인두암, 비강암 및 부비동암, 갑상선암 및 부갑상선암을 포함한다.
일부 구체예에서, HPK1 억제제는 PGE2를 생성하는 종양 (예를 들어 Cox-2 과발현 종양) 및/또는 아데노신을 생성하는 종양 (CD73 및 CD39 과발현 종양) 치료를 위해 사용될 수 있다. Cox-2의 과발현은 불량한 예후와 관련되는 직장암, 유방암, 췌장암 및 폐암과 같은 여러 종양에서 검출되었다. COX-2의 과발현은 RAJI (버킷 림프종) 및 U937 (급성 전골수구성 백혈병)과 같은 혈액암 모델과 환자의 모세포에서 보고되었다. CD73은 결장, 폐, 췌장 및 난소의 암종을 포함하는 다양한 인간 암종에서 상향 조절된다. 중요하게는, CD73의 더 높은 발현 수준이 종양 혈관신생, 침습성, 및 전이 그리고 유방암 환자의 더 짧은 생존 시간과 관련된다.
본원에서 사용된 용어 "접촉"은 시험관 내 시스템 또는 생체 내 시스템에서 상호작용하기에 충분하게 물리적으로 근접하도록, 표시된 모이어티를 모으는 것을 지칭한다.
상호교환적으로 사용된 용어 "개체" 또는 "환자"는 포유동물, 바람직하게는 마우스, 래트, 기타 설치류, 토끼, 개, 고양이, 돼지, 소, 양, 말, 또는 영장류, 가장 바람직하게는 인간을 포함하는 임의의 동물을 지칭한다.
어구 "치료적 유효량"은 연구자, 수의사, 의사 또는 기타 임상의가 추구하는, 조직, 시스템, 동물, 개체 또는 인간에서의 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 활성 화합물 또는 약제학적 제제의 양을 지칭한다.
본원에서 사용된 용어 "치료하는" 또는 "치료"는 (1) 질환 억제; 예를 들어, 질환, 병태 또는 장애의 병리 또는 증상을 경험하거나 나타내는 개체의 질환, 병태 또는 장애 억제 (즉, 병리 및/또는 증상의 추가적인 발달 저지); 및 (2) 질환 개선; 예를 들어, 질환, 병태 또는 장애의 병리 또는 증상을 경험하거나 나타내는 개체의 질환, 병태 또는 장애 개선 (즉, 병리 및/또는 증상 역전), 예컨대 질환의 중증도 감소 중 하나 이상을 지칭한다.
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 본원에 언급된 임의의 질환의 발병 위험 방지 또는 감소; 예를 들어, 질환, 병태 또는 장애에 취약할 수 있지만 질환의 병리 또는 증상을 아직 경험하거나 나타내지 않은 개체의 질환, 병태 또는 장애 발병 위험 방지 또는 감소에 유용하다.
병용 요법
I. 면역-체크포인트 요법
일부 구체예에서, 본원에 제공된 HPK1 억제제는 본원에 기재된 암의 치료를 위한 하나 이상의 면역 체크포인트 억제제와 조합으로 사용될 수 있다. 본 개시의 화합물은 하나 이상의 면역 체크포인트 억제제와 조합으로 사용될 수 있다. 예시적인 면역 체크포인트 억제제는 CD20, CD28, CD39, CD40, CD122, CD96, CD73, CD47, GITR, CSF1R, JAK, PI3K 델타, PI3K 감마, TAM, 아르기네이스, CD137 (4-1BB로도 알려짐), ICOS, B7-H3, B7-H4, BTLA, CTLA-4, LAG3, TIM3, VISTA, TIGIT, PD-1, PD-L1 및 PD-L2와 같은 면역 체크포인트 분자에 대한 억제제를 포함한다. 일부 구체예에서, 면역 체크포인트 분자는 CD27, CD28, CD40, ICOS, OX40, GITR 및 CD137로부터 선택된 자극 체크포인트 분자이다. 일부 구체예에서, 면역 체크포인트 분자는 A2AR, B7-H3, B7-H4, BTLA, CTLA-4, IDO, KIR, LAG3, PD-1, TIM3, TIGIT, 및 VISTA로부터 선택된 억제 체크포인트 분자이다. 일부 구체예에서, 본원에 제공된 본 개시의 화합물은 KIR 억제제, TIGIT 억제제, LAIR1 억제제, CD160 억제제, 2B4 억제제 및 TGFR 베타 억제제로부터 선택된 하나 이상의 제제와 조합으로 사용될 수 있다.
일부 구체예에서, 본원에 제공된 화합물은 하나 이상의 면역 체크포인트 분자의 작용제, 예를 들어, OX40, CD27, GITR, 및 CD137 (4-1BB로도 알려짐)와 조합으로 사용될 수 있다.
일부 구체예에서, 면역 체크포인트 분자의 억제제는 항-PD1 항체, 항-PD-L1 항체, 또는 항-CTLA-4 항체이다.
일부 구체예에서, 면역 체크포인트 분자의 억제제는 PD-1의 억제제, 예를 들어, 항-PD-1 단일클론 항체이다. 일부 구체예에서, 항-PD-1 단일클론 항체는 니볼루맙, 펨브롤리주맙 (MK-3475로도 알려짐), 두르발루맙 (Imfinzi®), 피딜리주맙, SHR-1210, PDR001, MGA012, PDR001, AB122, 또는 AMP-224이다. 일부 구체예에서, 항-PD-1 단일클론 항체는 니볼루맙 또는 펨브롤리주맙이다. 일부 구체예에서, 항-PD1 항체는 펨브롤리주맙이다. 일부 구체예에서, 항-PD-1 단일클론 항체는 MGA012이다. 일부 구체예에서, 항-PD1 항체는 SHR-1210이다. 다른 항암제(들)은 4-1BB (예를 들어 우렐루맙, 우토밀루맙)와 같은 항체 치료제를 포함한다.
일부 구체예에서, 면역 체크포인트 분자의 억제제는 PD-L1의 억제제, 예를 들어, 항-PD-L1 단일클론 항체이다. 일부 구체예에서, 항-PD-L1 단일클론 항체는 BMS-935559, MEDI4736, MPDL3280A (RG7446으로도 알려짐), 또는 MSB0010718C이다. 일부 구체예에서, 항-PD-L1 단일클론 항체는 MPDL3280A 또는 MEDI4736이다.
일부 구체예에서, 면역 체크포인트 분자의 억제제는 PD-1 및 PD-L1의 억제제, 예를 들어, 항-PD-1/PD-L1 단일클론 항체이다. 일부 구체예에서, 항-PD-1/PD-L1은 MCLA-136이다.
일부 구체예에서, 억제제는 MCLA-145이다.
일부 구체예에서, 면역 체크포인트 분자의 억제제는 CTLA-4의 억제제, 예를 들어, 항-CTLA-4 항체이다. 일부 구체예에서, 항-CTLA-4 항체는 이필리무맙, 트레멜리무맙, AGEN1884, 또는 CP-675,206이다.
일부 구체예에서, 면역 체크포인트 분자의 억제제는 CSF1R의 억제제, 예를 들어, 항- CSF1R 항체이다. 일부 구체예에서, 항- CSF1R 항체는 IMC-CS4 또는 RG7155이다.
일부 구체예에서, 면역 체크포인트 분자의 억제제는 LAG3의 억제제, 예를 들어, 항-LAG3 항체이다. 일부 구체예에서, 항-LAG3 항체는 BMS-986016, LAG525, IMP321, GSK2831781, 또는 INCAGN2385이다.
일부 구체예에서, 면역 체크포인트 분자의 억제제는 TIM3의 억제제, 예를 들어, 항-TIM3 항체이다. 일부 구체예에서, 항-TIM3 항체는 INCAGN2390, MBG453, 또는 TSR-022이다.
일부 구체예에서, 면역 체크포인트 분자의 억제제는 GITR의 억제제, 예를 들어, 항-GITR 항체이다. 일부 구체예에서, 항-GITR 항체는 TRX518, MK-4166, INCAGN1876, MK-1248, AMG228, BMS-986156, GWN323, 또는 MEDI1873이다.
일부 구체예에서, 면역 체크포인트 분자의 억제제는 OX40의 작용제, 예를 들어, OX40 작용제 항체 또는 OX40L 융합 단백질이다. 일부 구체예에서, 항-OX40 항체는 INCAGN01949, MEDI0562, MEDI6469, MOXR-0916, PF-04518600, GSK3174998, 또는 BMS-986178이다. 일부 구체예에서, OX40L 융합 단백질은 MEDI6383이다.
일부 구체예에서, 면역 체크포인트 분자의 억제제는 CD20의 억제제, 예를 들어, 항-CD20 항체이다. 일부 구체예에서, 항-CD20 항체는 오비누투주맙 또는 리툭시맙이다.
본 개시의 화합물은 이중특이적 항체와 조합으로 사용될 수 있다. 일부 구체예에서, 이중특이적 항체의 도메인 중 하나는 PD-1, PD-L1, CTLA-4, GITR, OX40, TIM3, LAG3, CD137, ICOS, CD3 또는 TGFβ수용체를 표적으로 한다.
일부 구체예에서, 본 개시의 화합물은 하나 이상의 대사 효소 억제제와 조합으로 사용될 수 있다. 일부 구체예에서, 대사 효소 억제제는 IDO1, TDO, 또는 아르기네이스의 억제제이다. IDO1 억제제의 예는 에파카도스타트, NLG919, BMS-986205, PF-06840003, IOM2983, RG-70099 및 LY338196을 포함한다. 아르기네이스 억제제의 예는 CB-1158이다.
전반적으로 제공된 바와 같이, 추가적인 화합물, 억제제, 제제 등은 단일 또는 연속 투여형으로 본 화합물과 조합될 수 있거나, 개별 투여형으로서 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
II. 암 요법
암세포 성장 및 생존은 여러 신호전달 경로에 의해 영향을 받을 수 있다. 따라서, 그러한 병태를 치료하기 위해 활성을 조절하는 표적에서 상이한 선호를 나타내는 상이한 효소/단백질/수용체 억제제를 조합하는 것이 유용하다. 본 개시의 화합물과 조합될 수 있는 제제의 예는 PI3K-AKT-mTOR 경로의 억제제, Raf-MAPK 경로의 억제제, JAK-STAT 경로의 억제제, 베타 카테닌 경로의 억제제, 노치 경로의 억제제, 헤지호그 경로의 억제제, Pim 카이네이스의 억제제, 및 단백질 샤페론 및 세포 주기 진행의 억제제를 포함한다. 하나 초과의 신호전달 경로 (또는 주어진 신호전달 경로에 관여된 하나 초과의 생물학적 분자)를 표적화하는 것은 세포 집단에서 발생하는 약물 내성의 가능성을 감소시키고, 및/또는 치료 독성을 감소시킬 수 있다.
본 개시의 화합물은 암과 같은 질환의 치료를 위해 하나 이상의 다른 효소/단백질/수용체 억제제와 조합으로 사용될 수 있다. 암의 예는 고형 종양 및 액형 종양, 예컨대 혈액암을 포함한다. 예를 들어, 본 개시의 화합물은 암의 치료를 위한 다음 카이네이스 중 하나 이상의 억제제와 조합될 수 있다: Akt1, Akt2, Akt3, TGF-βR, PKA, PKG, PKC, CaM-카이네이스, 포스포릴레이스 카이네이스, MEKK, ERK, MAPK, mTOR, EGFR, HER2, HER3, HER4, INS-R, IGF-1R, IR-R, PDGF αR, PDGFβR, CSFIR, KIT, FLK-II, KDR/FLK-1, FLK-4, flt-1, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, c-Met, Ron, Sea, TRKA, TRKB, TRKC, FLT3, VEGFR/Flt2, Flt4, EphA1, EphA2, EphA3, EphB2, EphB4, Tie2, Src, Fyn, Lck, Fgr, Btk, Fak, SYK, FRK, JAK, ABL, ALK 및 B-Raf. 일부 구체예에서, 본 개시의 화합물은 암의 치료를 위한 다음 억제제 중 하나 이상과 조합될 수 있다. 암의 치료를 위해 본 개시의 화합물과 조합될 수 있는 억제제의 비제한적 예는 FGFR 억제제 (FGFR1, FGFR2, FGFR3 또는 FGFR4, 예를 들어, AZD4547, BAY1187982, ARQ087, BGJ398, BIBF1120, TKI258, 루시타닙, 도피티닙, TAS-120, JNJ-42756493, Debio1347, INCB54828, INCB62079 및 INCB63904), JAK 억제제 (JAK1 및/또는 JAK2, 예를 들어, 룩솔리티닙, 바리시티닙 또는 INCB39110), IDO 억제제 (예를 들어, 에파카도스타트 및 NLG919), LSD1 억제제 (예를 들어, GSK2979552, INCB59872 및 INCB60003), TDO 억제제, PI3K-델타 억제제 (예를 들어, INCB50797 및 INCB50465), PI3K-감마 억제제, 예컨대 PI3K-감마 선택성 억제제, CSF1R 억제제 (예를 들어, PLX3397 및 LY3022855), TAM 수용체 타이로신 카이네이스 (Tyro-3, Axl, 및 Mer), 혈관신생 억제제, 인터루킨 수용체 억제제, 브로모 및 추가 말단 패밀리 멤버 억제제 (예를 들어, 브로모도메인 억제제 또는 BET 억제제, 예컨대 OTX015, CPI-0610, INCB54329 및 INCB57643) 및 아데노신 수용체 길항제 또는 이들의 조합을 포함한다. HDAC의 억제제, 예컨대 파노비노스타트 및 보리노스타트. c-Met의 억제제, 예컨대 오나툼주맙, 티반트닙, 및 INC-280. BTK의 억제제, 예컨대 이브루티닙. mTOR의 억제제, 예컨대 라파마이신, 시롤리무스, 템시롤리무스, 및 에버롤리무스. Raf의 억제제, 예컨대 베무라페닙 및 다브라페닙. MEK의 억제제, 예컨대 트라메티닙, 셀루메티닙 및 GDC-0973. Hsp90의 억제제 (예를 들어, 타네스피마이신), 사이클린 의존성 카이네이스 (예를 들어, 팔보시클립), PARP (예를 들어, 올라파립) 및 Pim 카이네이스 (LGH447, INCB053914 및 SGI-1776)가 또한 본 개시의 화합물과 조합될 수 있다.
본 개시의 화합물은 암과 같은 질환의 치료를 위한 하나 이상의 제제와 조합으로 사용될 수 있다. 일부 구체예에서, 제제는 알킬화제, 프로테아좀 억제제, 코르티코스테로이드, 또는 면역조절제이다. 알킬화제의 예는 벤다무스틴, 질소 머스터드, 에틸렌이민 유도체, 알킬 설포네이트, 니트로소우레아 및 트리아젠, 우라실 머스터드, 클로르메틴, 사이클로포스파미드 (CytoxanTM), 이포스파미드, 멜팔란, 클로람부실, 피포브로만, 트리에틸렌-멜라민, 트리에틸렌티오포스포라민, 부설판, 카르무스틴, 로무스틴, 스트렙토조신, 다카르바진, 및 테모졸로미드를 포함한다. 일부 구체예에서, 프로테아좀 억제제는 카르필조밉이다. 일부 구체예에서, 코르티코스테로이드는 덱사메타손 (DEX)이다. 일부 구체예에서, 면역조절제는 레날리도마이드 (LEN) 또는 포말리도마이드 (POM)이다.
본 개시의 화합물은 예를 들어 화학 요법, 방사선 요법, 종양-표적 요법, 보조 요법, 면역 요법 또는 수술에 의해 암을 치료하는 다른 방법과 조합으로 추가로 사용될 수 있다. 면역요법의 예는 사이토카인 치료 (예를 들어, 인터페론, GM-CSF, G-CSF, IL-2), CRS-207 면역요법, 암 백신, 단일클론 항체, 입양 T 세포 전달, T 세포 활성화 촉진제로서 CAR (키메라 항원 수용체) T 세포 치료, 종양용해 바이러스요법 및 탈리도미드 또는 JAK1/2 억제제를 포함하는 면역조절 소분자 등을 포함한다. 화합물은 화학요법제와 같은 하나 이상의 항암제와 조합으로 투여될 수 있다. 예시적인 화학요법제는 다음 중 임의의 것을 포함한다: 아바렐릭스, 아비라테론, 아파티닙, 아플리버셉트, 알데스류킨, 알렘투주맙, 알리트레티노인, 알로푸리놀, 알트레타민, 암사크린, 아나스트로졸, 아피디콜론, 아르세닉 트리옥사이드, 아스파라기네이스, 악시티닙, 아자시티딘, 베바시투맙, 벡사로텐, 바리시티닙, 비칼루타미드, 블레오마이신, 보르테좀비, 보르테조밉, 브리바닙, 부파리십, 부설판 정맥 내, 부설판 경구, 칼루스테론, 캄프토사르, 카페시타빈, 카보플라틴, 카르무스틴, 세디라닙, 세툭시맙, 클로람부실, 시스플라틴, 클라드리빈, 클로파라빈, 크리조티닙, 사이클로포스파미드, 시타라빈, 다카르바진, 다코미티닙, 닥티노마이신, 달테파린 소듐, 다사티닙, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데시타빈, 데가렐릭스, 데닐류킨, 데닐류킨 디프티톡스, 데옥시코포르마이신, 덱스라족산, 도세탁셀, 독소루비신, 드롤록사핀, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에쿨리주맙, 엔잘루타미드, 에피도필로톡신, 에피루비신, 에포틸론, 에를로티닙, 에스트라무스틴, 에토포시드 포스페이트, 에토포시드, 엑스메스탄, 펜타닐 시트레이트, 필그라스팀, 플록수리딘, 플루다라빈, 플루오로우라실, 플루타미드, 풀베스트란트, 제피티닙, 젬시타빈, 젬투주맙 오조가미신, 고세렐린 아세테이트, 히스트렐린 아세테이트, 이브리투모맙 티욱세탄, 이다루비신, 이델랄리십, 이포스파미드, 이마티닙 메실레이트, 인터페론 알파 2a, 이리노테칸, 라파티닙 디토실레이트, 레날리도마이드, 레트로졸, 류코보린, 류프롤리드 아세테이트, 레바미솔, 로무스틴, 메클로레타민, 메세스트롤 아세테이트, 멜팔란, 메르캅토푸린, 메토트렉세이트, 메톡살렌, 미트라마이신, 미토마이신 C, 미토탄, 미톡산트론, 난드롤론 펜프로피오네이트, 나벨벤, 네시투무맙, 넬라라빈, 네라티닙, 닐로티닙, 닐루타미드, 노페투모맙, 오세렐린, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 파미드로네이트, 파니투무맙, 파조파닙, 페가스파르게이스, 페그필그라스팀, 페메트렉시드 디소듐, 펜토스타틴, 필라랄리십, 피포브로만, 플리카마이신, 포나티닙, 포르피머, 프레드니손, 프로카르바진, 퀴나크린, 라니비주맙, 라스부리케이스, 레고라페닙, 렐록사핀, 레블리미드, 리툭시맙, 룩솔리티닙, 소라페닙, 스트렙토조신, 수티니닙, 수티니닙 말레레이트, 타목시펜, 테가푸르, 테모졸로미드, 테니포시드, 테스토락톤, 탈리도미드, 티오구아닌, 티오테파, 토포테칸, 토레미펜, 토시투모맙, 트라스트주맙, 트레티노인, 트립토렐린, 우라실 머스터드, 발루비신, 반데타닙, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 비노렐빈, 보리노스타트 및 졸레드로네이트.
다른 항암제(들)은 트라스트주맙 (Herceptin)과 같은 항체 치료제, CTLA-4 (예를 들어, 이필리무맙 또는 트레멜리무맙), 4-1BB와 같은 공동자극 분자에 대한 항체, PD-1 및 PD-L1에 대한 항체, 또는 사이토카인 (IL-10, TGF-β, 등)에 대한 항체를 포함한다. 암 또는 바이러스, 박테리아, 진균 및 기생충 감염과 같은 감염의 치료를 위해 본 개시의 화합물과 조합될 수 있는 PD-1 및/또는 PD-L1에 대한 항체의 예는 니볼루맙, 펨브롤리주맙, MPDL3280A, MEDI-4736 및 SHR-1210을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다.
다른 항암제는 세포 증식성 장애와 관련된 카이네이스의 억제제를 포함한다. 이들 카이네이스는 Aurora-A, CDK1, CDK2, CDK3, CDK5, CDK7, CDK8, CDK9, 에프린 수용체 카이네이스, CHK1, CHK2, SRC, Yes, Fyn, Lck, Fer, Fes, Syk, Itk, Bmx, GSK3, JNK, PAK1, PAK2, PAK3, PAK4, PDK1, PKA, PKC, Rsk 및 SGK를 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다.
다른 항암제는 또한 면역 세포 이동을 차단하는 것, 예컨대 CCR2 및 CCR4를 포함하는 케모카인 수용체에 대한 길항제를 포함한다.
본 개시의 화합물은 추가로 하나 이상의 항염증제, 스테로이드, 면역억제제 또는 치료용 항체와 조합으로 사용될 수 있다. 스테로이드는 17 알파-에티닐에티닐에스트라디올, 디에틸스틸베스트롤, 테스토스테론, 프레드니손, 플루옥시메스테론, 메틸프레드니솔론, 메틸테스토스테론, 프레드니솔론, 트리암시놀론, 클로로트리아니센, 하이드록시프로게스테론, 아미노글루테티미드, 및 메드록시프로게스테론아세테이트를 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다.
본 개시의 화합물은 또한 로나파르닙 (SCH6636), 티피파르닙 (R115777), L778123, BMS 214662, 테자시타빈 (MDL 101731), Sml1, 트리아핀, 디독스, 트리미독스 및 아미독스와 조합으로 사용될 수 있다.
화학식 (I), (I'), 또는 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물, 임의의 청구범위 중 어느 하나에 언급되고 본원에 기재된 화합물, 또는 이의 염은 또 다른 면역원성 제제, 예컨대 암 세포, 정제된 종양 항원 (재조합 단백질, 펩타이드, 및 탄수화물 분자 포함), 세포, 및 면역 자극 사이토카인을 인코딩하는 유전자로 형질감염된 세포와 조합될 수 있다. 사용될 수 있는 종양 백신의 비제한적 예는 흑색종 항원의 펩타이드, 예컨대 gp100의 펩타이드, MAGE 항원, Trp-2, MARTI 및/또는 타이로시네이스, 또는 사이토카인 GM-CSF을 발현하도록 형질감염된 종양 세포를 포함한다.
화학식 (I), (I') 또는 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물, 임의의 청구범위 중 어느 하나에 언급되고 본원에 기재된 화합물, 또는 이의 염은 암의 치료를 위한 백신 접종 프로토콜과 조합으로 사용될 수 있다. 일부 구체예에서, 종양 세포는 GM-CSF를 발현하도록 형질도입된다. 일부 구체예에서, 종양 백신은 인간 암과 관련된 바이러스, 예컨대 인간 유두종 바이러스 (HPV), 간염 바이러스 (HBV 및 HCV) 및 카포시 헤르페스 육종 바이러스 (KHSV)의 단백질을 포함한다. 일부 구체예에서, 본 개시의 화합물은 종양 조직 자체로부터 단리된 열충격 단백질과 같은 종양 특이적 항원과 조합으로 사용될 수 있다. 일부 구체예에서, 화학식 (I), (I'), 또는 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물, 임의의 청구범위 중 어느 하나에 언급되고 본원에 기재된 화합물, 또는 이의 염은 강력한 항-종양 반응을 활성화하기 위해 수지상 세포 면역화와 조합될 수 있다.
본 개시의 화합물은 Fe 알파 또는 Fe 감마 수용체-발현 이펙터 세포를 종양 세포로 표적화하는 이중특이적 거대환형 펩타이드와 조합으로 사용될 수 있다. 본 개시의 화합물은 또한 숙주 면역 반응성을 활성화시키는 거대환형 펩타이드와 조합될 수 있다.
본 개시의 화합물은 조혈 기원의 다양한 종양의 치료를 위해 골수 이식과 조합으로 사용될 수 있다.
본 개시의 화합물와 조합하여 사용하기 위해 고려되는 적합한 항바이러스제는 뉴클레오사이드 및 뉴클레오타이드 역전사효소 억제제 (NRTI), 비-뉴클레오사이드 역전사효소 억제제 (NNRTI), 프로테이스 억제제 및 기타 항바이러스 약물을 포함할 수 있다.
예시적인 적합한 NRTI은 지도부딘 (AZT); 디다노신 (ddl); 잘시타빈 (ddC); 스타부딘 (d4T); 라미부딘 (3TC); 아바카비르 (1592U89); 아데포비르 디피복실 [비스(POM)-PMEA]; 로부카비르 (BMS-180194); BCH-10652; 에미트리시타빈 [(-)-FTC]; 베타-L-FD4 (또한 베타-L-D4C로 지칭되고 베타-L-2', 3'-디클레옥시-5-플루오로-사이티덴으로 명명됨); DAPD, ((-)-베타-D-2,6,-디아미노-푸린 디옥솔란); 및 로데노신 (FddA)을 포함한다. 전형적인 적합한 NNRTI는 네비라핀 (BI-RG-587); 델라비라딘 (BHAP, U-90152); 에파비렌즈 (DMP-266); PNU-142721; AG-1549; MKC-442 (1-(에톡시-메틸)-5-(1-메틸에틸)-6-(페닐메틸)-(2,4(1H,3H)-피리미딘디온); 및 (+)-칼라놀라이드 A (NSC-675451) 및 B를 포함한다. 전형적인 적합한 프로테이스 억제제는 사퀴나비르 (Ro 31-8959); 리토나비르 (ABT-538); 인디나비르 (MK-639); 넬프나비르 (AG-1343); 암프레나비르 (141W94); 라시나비르 (BMS-234475); DMP-450; BMS-2322623; ABT-378; 및 AG-1 549를 포함한다. 다른 항바이러스제는 하이드록시우레아, 리바비린, IL-2, IL-12, 펜타푸시드 및 Yissum Project No.11607을 포함한다.
하나 초과의 약제학적 제제가 환자에게 투여되는 경우, 이들은 동시에, 개별적으로, 순차적으로, 또는 조합하여 (예를 들어, 두 가지 이상 제제에 대해) 투여될 수 있다.
일부 구체예에서, 본 개시의 화합물은 INCB086550와 조합으로 사용될 수 있다.
제형, 투여형 및 투여
약제로서 사용되는 경우, 본 개시의 화합물은 약제학적 조성물 형태로 투여될 수 있다. 따라서 본 개시는 화학식 (I), (I'), 또는 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물, 청구항 중 어느 하나에 언급되고 본원에 기재된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 임의의 구체예, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 조성물을 제공한다. 이들 조성물은 제약 분야에서 공지인 방식으로 제조될 수 있고, 국소 또는 전신 치료가 지시되는지 여부 및 치료될 부위에 따라 다양한 경로에 의해 투여될 수 있다. 투여는 국소 (경피, 표피, 안구 포함 및 비강 내, 질 및 직장 전달을 포함하여 점막으로), 폐 (예를 들어, 분무기(nebulizer)에 의한 것을 포함하는, 분말 또는 에어로졸의 흡입 또는 취입에 의해; 기관 내 또는 비강 내), 경구 또는 비경구일 수 있다. 비경구 투여는 정맥 내, 동맥 내, 피하, 복강 내 근육 내 또는 주사 또는 주입; 또는 두개 내, 예를 들어, 경막 내 또는 뇌실 내, 투여를 포함한다. 비경구 투여는 단일 볼루스 투여의 형태일 수 있거나, 예를 들어, 연속 관류 펌프에 의한 것일 수 있다. 국소 투여를 위한 약제학적 조성물 및 제형은 경피 패치, 연고, 로션, 크림, 젤, 점적제, 좌약, 스프레이, 액체 및 분말을 포함할 수 있다. 통상적인 약제학적 담체, 수성, 분말 또는 유성 기제, 증점제 등이 필요하거나 바람직할 수 있다.
본 발명은 또한 활성 성분으로서, 본 개시의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을, 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제와 조합으로 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다. 일부 구체예에서, 조성물은 국소 투여에 적합하다. 본 발명의 조성물 제조에서, 활성 성분은 전형적으로 부형제와 혼합되거나, 부형제에 의해 희석되거나, 예를 들어, 캡슐, 사쉐(sachet), 종이, 또는 기타 용기의 형태로 그러한 담체 내에 포함된다. 부형제가 희석제 역할을 하는 경우, 이는 활성 성분의 비히클, 담체 또는 매질로 작용하는 고체, 반고체, 또는 액체 물질일 수 있다. 따라서, 조성물은 정제, 환제, 분말, 로젠지, 사쉐, 카쉐(cachet), 엘릭서, 현탁액, 에멀젼, 용액, 시럽, 에어로졸 (고체로서 또는 액체 매질 중에서), 예를 들어, 최대 10중량%의 활성 화합물을 포함하는 연고, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 좌약, 멸균 주사 용액 및 멸균 포장 분말의 형태일 수 있다.
제형 제조에서, 활성 화합물은 다른 성분과 조합하기 전에 적절한 입자 크기를 제공하도록 분쇄될 수 있다. 활성 화합물이 실질적으로 불용성인 경우, 이는 200 메쉬 미만의 입자 크기로 분쇄될 수 있다. 활성 화합물이 실질적으로 수용성인 경우, 입자 크기는 제형에서 실질적으로 균일한 분포를 제공하도록, 예를 들어, 약 40 메쉬까지의 분쇄에 의해 조정될 수 있다.
본 발명의 화합물은 정제 제형 및 다른 제형 유형에 적절한 입자 크기를 얻기 위해 습식 분쇄와 같은 공지 분쇄 절차를 사용하여 분쇄될 수 있다. 본 발명의 화합물의 미분된 (나노미립자) 제제는 당해 분야에 공지인 공정에 의해 제조될 수 있고, 예를 들어, WO 2002/000196을 참조하라.
적합한 부형제의 일부 예는 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 만니톨, 녹말, 아카시아 검, 칼슘 포스페이트, 알지네이트, 트라가칸트, 젤라틴, 칼슘 실리케이트, 미세결정질 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽 및 메틸 셀룰로스를 포함한다. 제형은 추가로 다음을 포함할 수 있다: 윤활제, 예컨대 활석, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유; 습윤제; 유화제 및 현탁제; 보존제, 예컨대 메틸- 및 프로필하이드록시-벤조에이트; 감미제; 및 풍미제. 본 발명의 조성물은 당해 분야에 공지인 절차를 사용하여 환자에게 투여한 후 활성 성분의 신속, 지속 또는 지연 방출을 제공하도록 제형화될 수 있다.
일부 구체예에서, 약제학적 조성물은 규화 미세결정질 셀룰로스 (SMCC) 및 본원에 기재된 적어도 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 일부 구체예에서, 규화 미세결정질 셀룰로스는 약 98% 미세결정질 셀룰로스 및 약 2% 실리콘 디옥사이드 w/w를 포함한다.
일부 구체예에서, 조성물은 본원에 기재된 적어도 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 지속 방출 조성물이다. 일부 구체예에서, 조성물은 본원에 기재된 적어도 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 미세결정질 셀룰로스, 락토스 일수화물, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 및 폴리에틸렌 옥사이드로부터 선택된 적어도 하나의 성분을 포함한다. 일부 구체예에서, 조성물은 본원에 기재된 적어도 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 미세결정질 셀룰로스, 락토스 일수화물 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로스를 포함한다. 일부 구체예에서, 조성물은 본원에 기재된 적어도 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 미세결정질 셀룰로스, 락토스 일수화물 및 폴리에틸렌 옥사이드를 포함한다. 일부 구체예에서, 조성물은 마그네슘 스테아레이트 또는 실리콘 디옥사이드를 추가로 포함한다. 일부 구체예에서, 미세결정질 셀룰로스는 Avicel PH102™이다. 일부 구체예에서, 락토스 일수화물은 Fast-flo 316™이다. 일부 구체예에서, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 2208 K4M (예를 들어, Methocel K4 M Premier™) 및/또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 2208 K100LV (예를 들어, Methocel K00LV™)이다. 일부 구체예에서, 폴리에틸렌 옥사이드는 폴리에틸렌 옥사이드 WSR 1105 (예를 들어, Polyox WSR 1105™)이다.
일부 구체예에서, 습식 과립화 공정을 사용하여 조성물을 생성한다. 일부 구체예에서, 건식 과립화 공정을 사용하여 조성물을 생성한다.
조성물은 단위 투여형으로 제형화될 수 있고, 각 투여량은 약 5 내지 약 1,000 mg (1 g), 보다 일반적으로 약 100 mg 내지 약 500 mg의 활성 성분을 함유한다. 일부 구체예에서, 각각의 투여량은 약 10 mg의 활성 성분을 함유한다. 일부 구체예에서, 각각의 투여량은 약 50 mg의 활성 성분을 함유한다. 일부 구체예에서, 각각의 투여량은 약 25 mg의 활성 성분을 함유한다. 용어 "단위 투여 형태"는 인간 대상 및 다른 포유동물을 위한 단일 투여량으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위를 지칭하고, 각각의 단위는 적합한 약제학적 부형제와 함께 원하는 치료 효과가 발생하도록 계산된 소정량의 활성 물질을 포함한다.
약제학적 조성물 제형화에 사용되는 성분은 고순도이고 잠재적으로 유해한 오염물질이 실질적으로 없다 (예를 들어, 적어도 국가 식품 등급, 일반적으로 적어도 분석 등급, 더욱 전형적으로 적어도 약제학적 등급). 특히 인간 소비를 위해, 조성물은 바람직하게는 미국 식품의약국의 해당 규정에서 정의된 우수 의약품 제조 및 품질관리 기준하에 제조되거나 제형화된다. 예를 들어, 적합한 제형은 멸균 및/또는 실질적으로 등장성일 수 있고 및/또는 미국 식품의약국의 우수 의약품 제조 규정을 완전히 준수할 수 있다.
활성 화합물은 넓은 투여량 범위에 걸쳐 효과적일 수 있고 일반적으로 치료적 유효량으로 투여된다. 그러나 실제로 투여되는 화합물의 양은 보통 치료될 상태, 선택된 투여 경로, 투여되는 실제 화합물, 연령, 체중, 및 개별 환자의 반응, 환자 증상의 중증도 등을 포함하는 관련 상황에 따라 의사에 의해 결정될 것임이 이해될 것이다.
본 발명의 화합물의 치료적 투여량은, 예를 들어, 치료가 이루어지는 특정 용도, 화합물의 투여 방식, 환자의 건강 및 상태, 및 처방 의사의 판단에 따라 달라질 수 있다. 약제학적 조성물 중의 본 발명의 화합물의 비율 또는 농도는 투여량, 화학적 특징 (예를 들어, 소수성), 및 투여 경로를 포함하는 다수의 인자에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 비경구 투여를 위해 약 0.1 내지 약 10% w/v의 화합물을 포함하는 수성 생리학적 버퍼 용액으로 제공될 수 있다. 일부 전형적인 용량 범위는 하루에 약 1 μg/kg 내지 약 1 g/kg의 체중이다. 일부 구체예에서, 용량 범위는 하루에 약 0.01 mg/kg 내지 약 100 mg/kg의 체중이다. 투여량은 질환 또는 장애의 유형 및 진행 정도, 특정 환자의 전반적 건강 상태, 선택된 화합물의 상대적 생물학적 효능, 부형제의 제형, 및 이의 투여 경로와 같은 그러한 변수에 의존할 수 있다. 유효 용량은 시험관 내 또는 동물 모델 테스트 시스템으로부터 유래한 용량-반응 곡선에서 추정될 수 있다.
정제와 같은 고체 조성물 제조를 위해, 주요 활성 성분은 약제학적 부형제와 혼합되어 본 발명의 화합물의 균일 혼합물을 포함하는 고체 예비제형 조성물을 형성한다. 이러한 예비제형 조성물을 균질한 것으로 언급하는 경우, 활성 성분은 전형적으로 조성물 전체에 고르게 분산되어 조성물이 정제, 환제 및 캡슐와 같이 동등하게 효과적인 단위 투여 형태로 쉽게 세분될 수 있다. 이 고체 예비제형은 이후 예를 들어, 약 0.1 내지 약 1000 mg의 본 발명의 활성 성분을 함유하는 상기 기재된 유형의 단위 투여 형태로 다시 나뉜다.
본 발명의 정제 또는 환제는 장기간 작용의 이점을 제공하는 투여형을 제공하도록 코팅되거나 달리 제형화될 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 환제는 내부 투여 및 외부 투여 성분을 포함할 수 있으며, 후자는 전자를 덮는 외피 형태이다. 두 성분은 위장에서 붕해에 저항하는 역할을 하고 내부 성분이 온전히 십이지장으로 전달되거나 방출이 지연되도록 하는 장용 층에 의해 분리될 수 있다. 댜앙한 물질이 그러한 장용 층 또는 코팅에 사용될 수 있고, 그러한 물질은 다수의 고분자 산 및 고분자 산과 셸락, 세틸 알코올 및 셀룰로스 아세테이트와 같은 물질의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 화합물 및 조성물이 경구로 또는 주사에 의해 투여하기 위해 혼입될 수 있는 액체 형태는 수용액, 적절하게 향이 첨가된 시럽, 수성 또는 유성 현탁액, 및 면실유, 참기름, 코코넛유, 또는 땅콩유와 같은 식용유를 포함하는 향이 첨가된 에멀젼, 그뿐만 아니라 엘릭서 및 유사한 약제학적 비히클을 포함한다.
흡입 또는 취입을 위한 조성물은 약제학적으로 허용 가능한, 수성 또는 유기 용매, 또는 이의 혼합물 중의 용액 및 현탁액, 및 분말을 포함한다. 액체 또는 고체 조성물은 전술한 바와 같이 적합한 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 조성물은 국소 또는 전신 효과를 위해 경구 또는 비강 호흡 경로에 의해 투여된다. 조성물은 불활성 가스의 사용에 의해 분무될 수 있다. 분무된 용액은 분무 장치로부터 직접 호흡될 수 있거나 분무 장치가 페이스 마스크, 텐트, 또는 간헐적 양압 호흡 기계에 부착될 수 있다. 용액, 현탁액, 또는 분말 조성물은 적절한 방식으로 제형을 전달하는 장치로부터 경구로 또는 비강으로 투여될 수 있다.
국소 제형은 하나 이상의 통상적인 담체를 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 연고는 물 및 예를 들어, 액체 파라핀, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 프로필렌 글리콜, 화이트 바셀린, 등으로부터 선택된 하나 이상의 소수성 담체를 포함할 수 있다. 크림의 담체 조성물은 글리세롤 및 하나 이상의 다른 성분, 예를 들어, 글리세린모노스테아레이트, PEG-글리세린모노스테아레이트 및 세틸스테아릴 알코올과 조합된 물을 기반으로 할 수 있다. 젤은 이소프로필 알코올 및 물을 사용하여, 적합하게는, 예를 들어, 글리세롤, 하이드록시에틸 셀룰로스, 등과 같은 다른 성분과 조합하여 제형화될 수 있다. 일부 구체예에서, 국소 제형은 적어도 약 0.1, 적어도 약 0.25, 적어도 약 0.5, 적어도 약 1, 적어도 약 2 또는 적어도 약 5 wt %의 본 발명의 화합물을 포함한다. 국소 제형은, 예를 들어, 100 g의 튜브에 적합하게 포장될 수 있고, 이는 선택 적응증, 예를 들어, 건선 또는 다른 피부 상태의 치료를 위한 지시와 임의로 관련된다.
환자에게 투여되는 화합물 또는 조성물의 양은 투여되는 대상, 예방 또는 치료와 같은 투여의 목적, 환자의 상태, 투여 방식 등에 따라 달라질 것이다. 치료적 적용에서, 조성물은 이미 질환을 앓고 있는 환자에게 질환 및 이의 합병증의 증상을 치유하거나 적어도 부분적으로 저지하기에 충분한 양으로 투여될 수 있다. 유효 용량은 치료되는 질환 상태뿐만 아니라 환자의 질환의 중증도, 연령, 체중 및 일반적 상태 등과 같은 요인에 따라 담당 임상의의 판단에 의해 달라질 것이다.
환자에게 투여될 조성물은 상기 기재된 약제학적 조성물의 형태일 수 있다. 이들 조성물은 통상적인 멸균 기술에 의해 멸균될 수 있거나, 멸균 여과될 수 있다. 수용액은 그대로 사용하기 위해 포장되거나, 동결건조될 수 있으며, 동결건조된 제제는 투여 전에 멸균된 수성 담체와 조합된다. 화합물 제제의 pH는 전형적으로 3 내지 11, 더욱 바람직하게는 5 내지 9, 가장 바람직하게는 7 내지 8일 것이다. 전술한 부형제, 담체 또는 안정화제의 특정 사용은 약제학적 염의 형성을 야기할 것임이 이해될 것이다.
본 발명의 화합물의 치료적 투여량은, 예를 들어, 치료가 이루어지는 특정 용도, 화합물의 투여 방식, 환자의 건강 및 상태, 및 처방 의사의 판단에 따라 달라질 수 있다. 약제학적 조성물 중의 본 발명의 화합물의 비율 또는 농도는 투여량, 화학적 특징 (예를 들어, 소수성), 및 투여 경로를 포함하는 다수의 인자에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 비경구 투여를 위해 약 0.1 내지 약 10% w/v의 화합물을 포함하는 수성 생리학적 버퍼 용액으로 제공될 수 있다. 일부 전형적인 용량 범위는 하루에 약 1 μg/kg 내지 약 1 g/kg의 체중이다. 일부 구체예에서, 용량 범위는 하루에 약 0.01 mg/kg 내지 약 100 mg/kg의 체중이다. 투여량은 질환 또는 장애의 유형 및 진행 정도, 특정 환자의 전반적 건강 상태, 선택된 화합물의 상대적 생물학적 효능, 부형제의 제형, 및 이의 투여 경로와 같은 그러한 변수에 의존할 수 있다. 유효 용량은 시험관 내 또는 동물 모델 테스트 시스템으로부터 유래한 용량-반응 곡선에서 추정될 수 있다.
표지 화합물 및 분석 방법
본 발명의 또 다른 양태는 영상화 기술뿐만 아니라 시험관 내 및 생체 내 분석 모두에서, 인간을 포함한 조직 샘플에서 HPK1 단백질 위치 결정 및 정량화, 그리고 표지된 화합물의 결합 억제에 의한 HPK1 리간드 식별에 유용할 표지된 본 개시의 화합물 (방사성-표지, 형광-표지 등)에 관한 것이다. 본 개시의 화합물의 하나 이상의 원자의 치환은 또한 차별화된 ADME (흡착, 분배, 대사 및 배설) 발생에 유용할 수 있다. 따라서, 본 발명은 그러한 표지되거나 치환된 화합물을 포함하는 HPK1 결합 분석을 포함한다.
본 개시는 본 개시의 동위원소-표지 화합물을 추가로 포함한다. "동위원소적으로" 또는 "방사성-표지" 화합물은 하나 이상의 원자가 자연에서 전형적으로 발견되는(즉, 자연적으로 발생하는) 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체되거나 치환되는 본 개시의 화합물이다. 본 개시의 화합물에 혼입될 수 있는 적합한 방사성핵종은 2H (중수소에 대해 D로도 기재됨), 3H (삼중수소에 대해 T로도 기재됨), 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 18F, 35S, 36Cl, 82Br, 75Br, 76Br, 77Br, 123I, 124I, 125I 및 131I를 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다. 예를 들어, 본 개시의 화합물 중의 하나 이상의 수소 원자는 중수소 원자에 의해 대체될 수 있다 (예를 들어, -CH3가 -CD3로 치환된 것과 같이, 화학식 (I) 또는 (I')의 C1-6 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 중수소 원자로 임의로 치환될 수 있다). 일부 구체예에서, 화학식 (I) 또는 (I')의 알킬 기는 과중수소화될 수 있다.
본원에 제시된 화합물의 하나 이상의 구성 원자는 천연 또는 비천연 풍부도의 원자의 동위원소로 대체 또는 치환될 수 있다. 일부 구체예에서, 화합물은 적어도 하나의 중수소 원자를 포함한다. 일부 구체예에서, 화합물은 둘 이상의 중수소 원자를 포함한다. 일부 구체예에서, 화합물은 1-2, 1-3, 1-4, 1-5, 또는 1-6 중수소 원자를 포함한다. 일부 구체예에서, 화합물의 모든 수소 원자는 중수소 원자에 의해 대체 또는 치환될 수 있다.
동위원소를 유기 화합물에 포함시키는 합성 방법은 당해 분야에 공지이다 (Deuterium Labeling in Organic Chemistry by Alan F. Thomas (New York, N.Y., Appleton-Century-Crofts, 1971; The Renaissance of H/D Exchange by Jens Atzrodt, Volker Derdau, Thorsten Fey and Jochen Zimmermann, Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 7744-7765; The Organic Chemistry of Isotopic Labelling by James R. Hanson, Royal Society of Chemistry, 2011). 동위원소 표지 화합물은 NMR 분광법, 대사 실험, 및/또는 분석과 같은 다양한 연구에서 사용될 수 있다.
중수소와 같은 더 무거원 동위원소를 사용한 치환은, 더 큰 대사 안정성, 예를 들어, 증가된 생체 내 반감기 또는 감소된 투여량 요건으로 인한 특정한 치료적 이점을 제공할 수 있고, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다 (예를 들어, A. Kerekes et. al. J. Med. Chem. 2011, 54, 201-210; R. Xu et. al. J. Label Compd. Radiopharm. 2015, 58, 308-312 참조). 특히, 하나 이상의 대사 부위에서의 치환은 하나 이상의 치료적 이점을 제공할 수 있다.
본 방사성-표지 화합물에 혼합되는 방사성핵종은 방사성-표지 화합물의 특정 적용에 의존할 것이다. 예를 들어, 시험관 내 아데노신 수용체 표지 및 경쟁 분석을 위해, 3H, 14C, 82Br, 125I, 131I 또는 35S를 포함하는 화합물이 유용할 수 있다. 방사성-영상화 적용을 위해 11C, 18F, 125I, 123I, 124I, 131I, 75Br, 76Br 또는 77Br가 유용할 수 있다.
"방사성-표지" 또는 "표지 화합물"은 적어도 하나의 방사성핵종이 혼입된 화합물인 것으로 이해된다. 일부 구체예에서, 방사성핵종은 3H, 14C, 125I, 35S 및 82Br로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 개시는 방사성-동위원소를 본 개시의 화합물에 혼입시키기 위한 합성 방법을 추가로 포함할 수 있다. 방사성-동위원소를 유기 화합물에 혼입시키기 위한 합성 방법은 당해 분야에서 공지이며, 당업자는 본 개시의 화합물에 적용 가능한 방법을 쉽게 인식할 것이다.
본 발명의 표지 화합물은 화합물을 확인 및/또는 평가하기 위한 스크리닝 분석에서 사용될 수 있다. 예를 들어, 표지된 새로 합성된 또는 확인된 화합물 (즉, 테스트 화합물)은 표지의 추적을 통한 HPK1과 접촉 시의 농도 변화 모니터링에 의해 HPK1 단백질에 결합하는 능력에 대해 평가될 수 있다. 예를 들어, 테스트 화합물 (표지됨)은 HPK1 단백질 (즉, 표준 화합물)에 결합하는 것으로 알려진 다른 화합물의 결합을 감소시키는 능력에 대해 평가될 수 있다. 따라서, HPK1 단백질에 결합하기 위해 표준 화합물과 경쟁하는 테스트 화합물의 능력은 이의 결합 친화도와 직접적으로 관련된다. 반대로, 일부 다른 스크리닝 분석에서, 표준 화합물은 표지되고 테스트 화합물은 표지되지 않는다. 따라서, 표지된 표준 화합물의 농도는 표준 화합물과 테스트 화합물 간의 경쟁을 평가하기 위해 모니터링되고, 따라서 테스트 화합물의 상대적 결합 친화도가 확인된다.
키트
본 개시는 예를 들어 HPK1의 활성과 관련된 질환 또는 장애, 예컨대 암 또는 감염의 치료 또는 예방에서 유용한 약제학적 키트를 또한 포함하고, 이는 치료적 유효량의 화학식 (I), (I')의 화합물, 또는 이의 임의의 구체예를 포함하는 약제학적 조성물을 수용하는 하나 이상의 용기를 포함한다. 그러한 키트는 당업자에게 명백할 것과 같이 예를 들어, 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체가 있는 용기, 추가 용기 등과 같은 하나 이상의 다양한 통상적인 약제학적 키트 구성요소를 추가로 포함할 수 있다. 삽입물 또는 라벨로서, 투여될 성분의 양, 투여 지침, 및/또는 성분 혼합 지침을 나타내는 설명이 또한 키트에 포함될 수 있다.
본 발명은 특정 실시예에 의해 보다 상세히 설명될 것이다. 다음의 실시예는 예시적인 목적으로 제공되며, 임의의 방식으로 본 발명의 제한하도록 의도되지 않는다. 당업자는 본질적으로 동일한 결과를 산출하도록 변경 또는 수정될 수 있는 다양한 비필수 파라미터를 인식할 것이다. 실시예의 화합물은 본원에 기재된 적어도 하나의 분석에 따라 HPK1의 활성을 억제하는 것으로 밝혀졌다.
실시예
본 발명의 화합물에 대한 실험 절차가 아래에 제공된다. 제조된 일부 화합물의 분취용 LC-MS 정제를 Waters 질량 유도 분별 시스템에서 수행했다. 이러한 시스템의 작동을 위한 기본 장비 설정, 프로토콜, 및 제어 소프트웨어는 문헌에 자세히 설명되어 있다. 예를 들어 "Two-Pump At Column Dilution Configuration for Preparative LC-MS", K. Blom, J. Combi. Chem., 4, 295 (2002); "Optimizing Preparative LC-MS Configurations and Methods for Parallel Synthesis Purification", K. Blom, R. Sparks, J. Doughty, G. Everlof, T. Haque, A. Combs, J. Combi. Chem., 5, 670 (2003); 및 "Preparative LC-MS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Combi. Chem., 6, 874-883 (2004)를 참조하라. 분리된 화합물은 순도 확인을 위해 전형적으로 분석 액체 크로마토그래피 질량 분석법 (LCMS)을 거쳤다.
분리된 화합물은 전형적으로 다음 조건하에 순도 확인을 위해 분석적 액체 크로마토그래피 질량 분석법 (LCMS)을 거쳤다: 기기; Agilent 1100 시리즈, LC/MSD, 컬럼: Waters SunfireTM C18 5 μm 입자 크기, 2.1 x 5.0 mm, 버퍼: 이동상 A: 물 중의 0.025% TFA 및 이동상 B: 아세토니트릴; 유량 2.0 mL/분으로 3 분 내에 B의 2% 내지 80% 구배.
제조된 화합물의 일부는 또한 실시예에서 지시된 바와 같이 MS 검출기 또는 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔)와 함께 역상 고성능 액체 크로마토그래피 (RP-HPLC)에 의해 분취용 규모로 분리되었다. 전형적인 분취용 역상 고성능 액체 크로마토그래피 (RP-HPLC) 컬럼 조건은 다음과 같다:
pH = 2 정제: Waters SunfireTM C18 5 μm 입자 크기, 19 x 100 mm 컬럼, 이동상 A: 물 중의 0.1% TFA (트리플루오로아세트산) 및 이동상 B: 아세토니트릴로 용리; 유량은 30 mL/분이고, 분리 구배는 문헌에 기재된 화합물 특정 방법 최적화 프로토콜을 사용하여 각각의 화합물에 대해 최적화되었다 ["Preparative LCMS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Comb. Chem., 6, 874-883 (2004) 참조]. 전형적으로, 30 x 100 mm 컬럼에 사용된 유량은 60 mL/분이었다.
pH = 10 정제: Waters XBridge C18 5 μm 입자 크기, 19 x 100 mm 컬럼, 이동상 A: 물 중의 0.15% NH4OH 및 이동상 B: 아세토니트릴로 용리; 유량은 30 mL/분이고, 분리 구배는 문헌에 기재된 화합물 특정 방법 최적화 프로토콜을 사용하여 각각의 화합물에 대해 최적화되었다 ["Preparative LCMS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Comb. Chem., 6, 874-883 (2004) 참조]. 전형적으로, 30 x 100 mm 컬럼에 사용된 유량은 60 mL/분이었다.
본원에서 다음의 약어가 사용될 수 있다: AcOH (아세트산); Ac2O (아세트산 무수물); aq. (수성); atm. (대기압(들)); Boc (t-부톡시카르보닐); BOP ((벤조트리아졸-1-일옥시)트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트); br (광폭); Cbz (카르복시벤질); calc. (계산); d (이중선); dd (이중선의 이중선); DBU (1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔); DCM (디클로로메탄); DIAD (N, N'-디이소프로필 아지도디카르복실레이트); DIEA (N,N-디이소프로필에틸아민); DIPEA (N, N-디이소프로필에틸아민); DIBAL (디이소부틸알루미늄 하이드라이드); DMF (N, N-디메틸포름아미드); Et (에틸); EtOAc (에틸 아세테이트); FCC (플래시 컬럼 크로마토그래피); g (그램(들)); h (시간(들)); HATU (N, N, N', N'-테트라메틸-O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트); HCl (염산); HPLC (고성능 액체 크로마토그래피); Hz (헤르츠); J (결합 상수); LCMS (액체 크로마토그래피 - 질량 분석법); LDA (리튬 디이소프로필아미드); m (다중선); M (몰); mCPBA (3-클로로퍼옥시벤조산); MS (질량 분석법); Me (메틸); MeCN (아세토니트릴); MeOH (메탄올); mg (밀리그램(들)); min. (분(들)); mL (밀리리터(들)); mmol (밀리몰(들)); N (노르말); nM (나노몰); NMP (N-메틸피롤리디논); NMR (핵자기 공명 분광법); OTf (트리플루오로메탄설포네이트); Ph (페닐); pM (피코몰); RP-HPLC (역상 고성능 액체 크로마토그래피); r.t. (실온), s (단일선); t (삼중선 또는 삼차); TBS (tert-부틸디메틸실릴); tert (삼차); tt (삼중선의 삼중선); TFA (트리플루오로아세트산); THF (테트라하이드로푸란); μg (마이그로그램(들)); μL (마이크로리터(들)); μM (마이크로몰); wt % (중량 퍼센트). 염수는 포화된 수성 소듐 클로라이드이다. 진공에서(In vacuo)는 진공하이다.
실시예 1. N -(2-((1 R ,4 R )-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-5-플루오로페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드
Figure pct00017
단계 1. 2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복실산
Figure pct00018
2-클로로피리미딘-4-카르복실산 (9.0 g, 56.8 mmol), (2-플루오로-6-메톡시페닐)보론산 (11.58 g, 68.1 mmol), XPhosPd G2 (1.340 g, 1.703 mmol) 및 포타슘 포스페이트, 삼염기 (24.10 g, 114 mmol)의 혼합물을 1,4-디옥산 (100 mL) 및 물 (20.00 mL)과 조합했다. 반응 플라스크를 비우고, 질소로 다시 채운 다음, 80 ℃까지 2 h 동안 가열했다. 이후 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 처리하고 에틸 아세테이트로 희석했다. 수성상을 분리하고 1 N HCl로 산성화했다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고 물로 세척했다. 공기 건조 후, 이를 단계 4에서 추가의 정제 없이 사용했다. C12H10FN2O3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 249.2; 실측치 249.2.
단계 2. (1R,4R)-tert-부틸 5-(4-플루오로-2-니트로페닐)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트
Figure pct00019
DMSO (2.5 mL) 중의 1,4-디플루오로-2-니트로벤젠 (257 mg, 1.6 mmol) 및 tert-부틸 (1R,4R)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (320 mg, 1.6 mmol)의 용액을 트리에틸아민 (338 μl, 2.4 mmol)으로 처리했다. 반응 혼합물을 80 ℃까지 3 h 동안 가열했다. 실온까지 냉각한 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고 염수로 세척했다. 분리된 유기상을 소듐 설페이트로 건조시키고 농축했다. 미정제 생성물은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다. C12H13FN3O4 (M+H-C4H8)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 282.1; 실측치 282.1.
단계 3. (1R,4R)-tert-부틸 5-(2-아미노-4-플루오로페닐)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트
Figure pct00020
THF (2 mL), 물 (2 mL) 및 메탄올 (2 mL) 중의 tert-부틸 (1R,4R)-5-(4-플루오로-2-니트로페닐)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (545 mg, 1.6mmol), 철 (451 mg, 8.1mmol) 및 암모늄 클로라이드 (518 mg, 9.7mmol)의 혼합물을 60 ℃에서 3 h 동안 교반했다. 실온까지 냉각한 후, 반응 혼합물을 셀라이트 플러그를 통해 여과하고 디클로로메탄으로 희석했다. 유기상을 분리하고, 염수로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고 용매를 진공에서 증발시켰다. 미정제 생성물은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다. C16H23FN3O2 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 308.2; 실측치: 308.2.
단계 4. N-(2-((1R,4R)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-5-플루오로페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드
HATU (178 mg, 0.468 mmol)를 DMF (2mL) 중의 tert-부틸 (1R,4R)-5-(2-아미노-4-플루오로페닐)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (96 mg, 0.312 mmol), 2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복실산 (단계 1로부터; 78 mg, 0.312mmol) 및 DIPEA (109 μl, 0.625mmol)의 용액에 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 다음, 물로 처리했다. 침전된 생성물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고 공기 건조시켰다. 이후 고체 잔류물을 TFA에 재용해시키고 용액을 실온에서 10 min 동안 교반했다. 이후 혼합물을 아세토니트릴로 희석하고 분취용-LCMS (60 mL/min의 유량에서 0.1% TFA를 함유하는 아세토니트릴/물의 구배로 용리하는 XBridge C18 컬럼)로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로 단리했다. C23H22F2N5O2 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 438.2; 실측치: 438.2.
실시예 2. ( S )- N -(2-(3-아미노피롤리딘-1-일)-5-플루오로페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드
Figure pct00021
표제 화합물의 TFA 염을 실시예 1에 기재된 절차에 따라, (S)-피롤리딘-3-아민을 tert-부틸 (1R,4R)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 대신 출발 물질로 사용하여 제조했다. C22H22F2N5O2 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 426.2; 실측치: 426.3.
실시예 3. ( R )- N -(2-(2-(아미노메틸)피롤리딘-1-일)-5-플루오로페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드
Figure pct00022
표제 화합물의 TFA 염을 실시예 1에 기재된 절차에 따라, (R)-tert-부틸 피롤리딘-2-일메틸카르바메이트를 tert-부틸 (1R,4R)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 대신 출발 물질로 사용하여 제조했다. C23H24F2N5O2 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 440.2; 실측치: 440.1.
실시예 4. ( R )- N -(5-플루오로-2-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드
Figure pct00023
표제 화합물의 TFA 염을 실시예 1에 기재된 절차에 따라, (R)-피롤리딘-2-일메탄올을 tert-부틸 (1R,4R)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 대신 출발 물질로 사용하여 제조했다. C23H23F2N4O3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 441.2; 실측치: 441.1.
실시예 5. ( R )- N -(5-플루오로-2-(2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드
Figure pct00024
표제 화합물의 TFA 염을 실시예 1에 기재된 절차에 따라, (R)-2-(메톡시메틸)피롤리딘을 tert-부틸 (1R,4R)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 대신 출발 물질로 사용하여 제조했다. C24H25F2N4O3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 455.2; 실측치: 455.3.
실시예 6. N -(2-((2 S ,4 S )-4-아미노-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-5-플루오로페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드
Figure pct00025
표제 화합물의 유리 염기 및 TFA 염을 실시예 1에 기재된 절차 (및 하기 세부사항)에 따라, tert-부틸 (3S,5S)-5-(하이드록시메틸)-피롤리딘-3-일카르바메이트를 tert-부틸 (1R,4R)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 대신 출발 물질로 사용하여 제조했다.
단계 1. tert-부틸 ((3S,5S)-1-(4-플루오로-2-니트로페닐)-5-(하이드록시메틸)피롤리딘-3-일)카르바메이트
Figure pct00026
DMSO (2.5 mL) 중의 1,4-디플루오로-2-니트로벤젠 (68.2 μL, 0.629 mmol) 및 tert-부틸 ((3S,5S)-5-(하이드록시메틸)피롤리딘-3-일)카르바메이트 (136 mg, 0.629 mmol)의 용액을 트리에틸아민 (131 μL, 0.943 mmol)으로 처리하고 반응 혼합물을 80 ℃까지 3 hr 동안 가열했다. 실온까지 냉각한 후, 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 염수로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고 용매를 진공하에 증발시켰다. 수득한 미정제 생성물은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다. C12H15FN3O5 (M+H-C4H8)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 300.1; 실측치 300.1.
단계 2. tert-부틸 ((3S,5S)-1-(2-아미노-4-플루오로페닐)-5-(하이드록시메틸)피롤리딘-3-일)카르바메이트
Figure pct00027
THF (2 mL), 물 (2 mL) 및 메탄올 (2 mL) 중의 tert-부틸 ((3S,5S)-1-(4-플루오로-2-니트로페닐)-5-(하이드록시메틸)피롤리딘-3-일)카르바메이트 (100 mg, 0.281 mmol), 철 (79 mg, 1.407 mmol) 및 암모늄 클로라이드 (90 mg, 1.7 mmol)의 혼합물을 60 ℃에서 3 h 동안 교반했다. 실온까지 냉각한 후, 혼합물을 셀라이트 플러그를 통해 여과하고 DCM으로 희석했다. 유기상을 분리하고, 염수로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고 용매를 진공하에 증발시켰다. 수득한 미정제 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용했다. C16H25FN3O3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 326.2; 실측치: 326.2.
단계 3. N-(2-((2S,4S)-4-아미노-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-5-플루오로페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드
HATU (175 mg, 0.461 mmol)를 DMF (2 mL) 중의 tert-부틸 ((3S,5S)-1-(2-아미노-4-플루오로페닐)-5-(하이드록시메틸)피롤리딘-3-일)카르바메이트 (100 mg, 0.307 mmol), 2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복실산 (실시예 1, 단계 1의 생성물, 76 mg, 0.307 mmol) 및 DIPEA (107 μL, 0.615 mmol)의 용액에 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 30 min 동안 교반한 다음, 물을 첨가하고 침전된 생성물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고 공기 건조시켰다. 고체를 TFA에 용해시키고 생성된 용액을 실온에서 10 min 동안 교반했다. 이후 용액을 아세토니트릴로 희석하고 분취용-LCMS로 정제했다. C23H24F2N5O3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 456.2; 실측치: 456.3. 분취용-LCMS (60 mL/min의 유량에서 0.1% NH4OH를 함유하는 아세토니트릴/물의 구배로 용리하는 XBridge C18 컬럼). 유리 염기: 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ9.34 - 9.18 (m, 1H), 8.25 - 8.19 (m, 1H), 8.18 - 8.14 (m, 1H), 7.60 - 7.49 (q, J = 7.7 Hz, 1H), 7.49 - 7.43 (m, 1H), 7.08 - 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.02 - 6.94 (m, 2H), 3.78 - 3.71 (s, 3H), 3.38 - 3.30 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.30 - 3.23 (m, 1H), 3.23 - 3.17 (m, 1H), 3.17 - 3.10 (dd, J = 11.1, 6.1 Hz, 1H), 2.95 - 2.88 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 2.88 - 2.80 (m, 1H), 2.35 - 2.25 (dt, J = 14.1, 8.0 Hz, 1H), 1.25 - 1.12 (m, 1H) ppm. 분취용-LCMS (60 mL/min의 유량에서 0.1% TFA를 함유하는 아세토니트릴/물의 구배로 용리하는 XBridge C18 컬럼) TFA 염: 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ10.78 - 10.58 (s, 1H), 9.32 - 9.20 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.24 - 8.08 (m, 2H), 7.93 - 7.77 (br, J = 5.7 Hz, 2H), 7.62 - 7.53 (td, J = 8.4, 6.8 Hz, 1H), 7.53 - 7.46 (dd, J = 8.8, 5.7 Hz, 1H), 7.10 - 7.02 (m, 2H), 7.02 - 6.93 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.82 - 3.73 (s, 3H), 3.75 - 3.67 (m, 1H), 3.59 - 3.51 (m, 1H), 3.30 - 3.15 (m, 4H), 2.44 - 2.35 (ddd, J = 13.6, 9.1, 7.2 Hz, 1H), 1.81 - 1.71 (dt, J = 13.5, 4.3 Hz, 1H) ppm.
실시예 7. N -(5-플루오로-2-((2 S ,4 S )-4-하이드록시-2-메틸피롤리딘-1-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드
Figure pct00028
표제 화합물의 TFA 염을 실시예 1에 기재된 절차에 따라, (3S,5S)-5-메틸피롤리딘-3-올을 tert-부틸 (1R,4R)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 대신 출발 물질로 사용하여 제조했다. C23H23F2N4O3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 441.2; 실측치: 441.3.
실시예 8. N -(5-플루오로-2-(2-(피리딘-2-일)피롤리딘-1-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드
Figure pct00029
표제 화합물의 TFA 염을 실시예 1에 기재된 절차에 따라, 2-(피롤리딘-2-일)피리딘을 tert-부틸 (1R,4R)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 대신 출발 물질로 사용하여 제조했다. C27H24F2N5O2 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 488.2; 실측치: 488.1.
실시예 9. N -(5-플루오로-2-(헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-1(2 H )-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드
Figure pct00030
표제 화합물의 TFA 염을 실시예 1에 기재된 절차에 따라, tert-부틸 헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-카르복실레이트를 tert-부틸 (1R,4R)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 대신 출발 물질로 사용하여 제조했다. C24H24F2N5O2 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 452.2; 실측치: 452.2.
실시예 10. ( R )- N -(5-플루오로-2-(2-메틸피페라진-1-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드
Figure pct00031
표제 화합물의 TFA 염을 실시예 1에 기재된 절차에 따라, (R)-tert-부틸 3-메틸피페라진-1-카르복실레이트를 tert-부틸 (1R,4R)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 대신 출발 물질로 사용하여 제조했다. C23H24F2N5O2 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 440.2; 실측치: 440.2.
실시예 11. ( R )- N -(5-플루오로-2-(2-(하이드록시메틸)피페라진-1-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드
Figure pct00032
표제 화합물의 TFA 염을 실시예 1에 기재된 절차에 따라, tert-부틸 (1R,4R)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 대신 (R)-tert-부틸 3-(하이드록시메틸)피페라진-1-카르복실레이트를 출발 물질로 사용하여 제조했다. C23H24F2N5O3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 456.2; 실측치: 456.2.
실시예 12. N -(5-플루오로-2-(3-(하이드록시메틸)모르폴리노)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드
Figure pct00033
표제 화합물의 TFA 염을 실시예 1에 기재된 절차에 따라, 모르폴린-3-일메탄올을 tert-부틸 (1R,4R)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 대신 출발 물질로 사용하여 제조했다. C23H23F2N4O4 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 457.2; 실측치: 457.2.
실시예 13. N -(2-((1 R ,4 R )-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-3-브로모-5-플루오로페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드
Figure pct00034
표제 화합물의 TFA 염을 실시예 1에 기재된 절차에 따라, 1-브로모-2,5-디플루오로-3-니트로벤젠을 1,4-디플루오로-2-니트로벤젠 대신 출발 물질로 사용하여 제조했다. C23H21BrF2N5O2 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 516.1; 실측치: 516.1.
실시예 14. N -(2-((1 R ,4 R )-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-3-시아노페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드
Figure pct00035
표제 화합물의 TFA 염을 실시예 1에 기재된 절차에 따라, 2-플루오로-3-니트로벤조니트릴을 1,4-디플루오로-2-니트로벤젠 대신 출발 물질로 사용하여 제조했다. C24H22FN6O2 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 445.2; 실측치: 445.2.
실시예 15. N -(2-((1 R ,4 R )-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-5-플루오로-3-(피리딘-3-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드
Figure pct00036
tert-부틸 (1R,4R)-5-(2-브로모-4-플루오로-6-(2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미도)페닐)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (실시예 13으로부터; 10 mg, 0.016 mmol), 피리딘-3-일보론산 (4 mg, 0.032 mmol), XPhosPd G2 (1.3 mg, 1.6 μmol) 및 포타슘 포스페이트, 삼염기 (6.7 mg, 0.032 mmol)의 혼합물을 1,4-디옥산 (1mL) 및 물 (0.1mL)과 조합했다. 반응 플라스크를 비우고, 질소로 다시 채우고, 혼합물을 80 ℃에서 1 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 TFA (1 mL)와 조합하고 실온에서 10 min 동안 교반했다. 반응 혼합물을 CH3CN 및 물로 희석하고 분취용-LCMS (60 mL/min의 유량에서 0.1% TFA를 함유하는 아세토니트릴/물의 구배로 용리하는 XBridge C18 컬럼)로 정제하여 표제 화합물의 TFA 염을 제공했다. C28H25F2N6O2 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 515.2; 실측치: 515.3.
실시예 16. N -(2-((1 R ,4 R )-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-5-플루오로-3-(1-메틸-1 H -피라졸-4-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드
Figure pct00037
표제 화합물의 TFA 염을 실시예 15에 기재된 절차에 따라, 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸을 피리딘-3-일보론산 대신 출발 물질로 사용하여 제조했다. C27H26F2N7O2 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 518.2; 실측치: 518.3.
실시예 17. N -(2-((1 S ,4 S )-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-5-플루오로-4-(하이드록시메틸)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드
Figure pct00038
표제 화합물의 TFA 염을 실시예 1에 기재된 절차에 따라, (2,5-디플루오로-4-니트로페닐)메탄올을 1,4-디플루오로-2-니트로벤젠 대신 및 tert-부틸 (1S,4S)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트를 tert-부틸 (1R,4R)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 대신 출발 물질로 사용하여 제조했다. C24H24F2N5O3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 468.2; 실측치: 468.2. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ10.81 - 10.70 (s, 1H), 9.33 - 9.25 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.19 - 8.12 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.12 - 8.04 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 7.63 - 7.52 (q, J = 7.9 Hz, 1H), 7.38 - 7.28 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.13 - 7.06 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.05 - 6.95 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 5.28 - 5.16 (s, 1H), 4.57 - 4.42 (s, 2H), 3.82 - 3.71 (s, 3H), 3.70 - 3.60 (s, 1H), 3.54 - 3.46 (s, 1H), 3.26 - 3.17 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.12 - 3.04 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.92 - 2.86 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 2.67 - 2.59 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 1.65 - 1.59 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 1.54 - 1.38 (d, J = 9.1 Hz, 1H) ppm.
실시예 18. N -(2-((1 S ,4 S )-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-4-브로모-5-플루오로페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드
Figure pct00039
표제 화합물의 TFA 염을 실시예 1에 기재된 절차에 따라, 1-브로모-2,5-디플루오로-4-니트로벤젠을 1,4-디플루오로-2-니트로벤젠 대신 및 tert-부틸 (1S,4S)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트를 tert-부틸 (1R,4R)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 대신 출발 물질로 사용하여 제조했다. C23H21BrF2N5O2 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 516.1; 실측치: 516.1.
실시예 19. N -(2-((1 S ,4 S )-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-5-플루오로-4-(1-메틸-1 H -피라졸-4-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드
Figure pct00040
tert-부틸 (1S,4S)-5-(5-브로모-4-플루오로-2-(2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미도)페닐)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (실시예 18로부터; 10 mg, 0.016 mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (6.8 mg, 0.032 mmol), XPhosPd G2 (1.3 mg, 1.6 μmol) 및 포타슘 포스페이트, 삼염기 (6.7 mg, 0.032 mmol)의 혼합물을 1,4-디옥산 (1mL) 및 물 (0.1mL)과 조합했다. 반응 플라스크를 비우고, 질소로 다시 채운 다음, 80 ℃에서 1 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 용매를 진공에서 증발시키고 TFA (1 mL)를 첨가했다. 반응 혼합물을 반응 혼합물을 실온에서 10 min 동안 교반한 다음, CH3CN 및 물로 희석하고 분취용-LCMS (60 mL/min의 유량에서 0.1% TFA를 함유하는 아세토니트릴/물의 구배로 용리하는 XBridge C18 컬럼)로 정제하여 표제 화합물의 TFA 염을 제공했다. C27H26F2N7O2 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 518.2; 실측치: 518.3. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ10.58 (s, 1H), 9.30 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.94 (br, 2H), 8.20 - 8.15 (m, 2H), 8.14 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.67 - 7.53 (m, 2H), 7.09 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 4.41 (s, 1H), 4.04 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.51 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.42 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.34 - 3.20 (m, 1H), 3.03 (s, 1H), 1.91 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 1.77 (d, J = 10.7 Hz, 1H) ppm.
실시예 20. N -(2-((1 S ,4 S )-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-5-플루오로-4-(6-(하이드록시메틸)피리딘-3-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드
Figure pct00041
표제 화합물의 TFA 염 실시예 19에 기재된 절차에 따라, (5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)메탄올을 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 대신 출발 물질로 사용하여 제조했다. C29H27F2N6O3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 545.2; 실측치: 545.3.
실시예 21. N -(2-((1 S ,4 S )-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-5-플루오로-4-(6-(메틸카르바모일)피리딘-3-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드
Figure pct00042
표제 화합물의 TFA 염 실시예 19에 기재된 절차에 따라, N-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피콜린아미드를 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 대신 출발 물질로 사용하여 제조했다. C30H28F2N7O3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 572.2; 실측치: 572.3.
실시예 22. N -(2-((1 S ,4 S )-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-5-플루오로-4-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드
Figure pct00043
표제 화합물의 TFA 염 실시예 19에 기재된 절차에 따라, 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2(1H)-온을 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 대신 출발 물질로 사용하여 제조했다. C29H27F2N6O3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 545.2; 실측치: 545.3.
실시예 23. N -(2-((1 S ,4 S )-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-5-플루오로-4-(2-메틸피리딘-3-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드
Figure pct00044
표제 화합물의 TFA 염 실시예 19에 기재된 절차에 따라, 2-메틸피리딘-3-일보론산을 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 대신 출발 물질로 사용하여 제조했다. C29H27F2N6O2 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 529.2; 실측치: 529.3.
실시예 24. N -(2-((1 S ,4 S )-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-4-(2-메틸피리딘-3-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드
Figure pct00045
단계 1. (1S,4S)-tert-부틸 5-(5-브로모-2-(2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미도)페닐)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트
Figure pct00046
이 화합물을 실시예 18에 기재된 절차에 따라, 4-브로모-2-플루오로-1-니트로벤젠을 1-브로모-2,5-디플루오로-4-니트로벤젠 대신 출발 물질로 사용하여 제조했다. C28H30BrFN5O4 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 598.2; 실측치: 598.2.
단계 2. N-(2-((1S,4S)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-4-(2-메틸피리딘-3-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드
tert-부틸 (1S,4S)-5-(5-브로모-2-(2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미도)페닐)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (10 mg, 0.017 mmol), (2-메틸피리딘-3-일)보론산 (4.6 mg, 0.033 mmol), XPhosPd G2 (1.3 mg, 1.6 μmol) 및 포타슘 포스페이트, 삼염기 (6.7 mg, 0.032 mmol)의 혼합물을 1,4-디옥산 (1mL) 및 물 (0.1mL)과 조합했다. 반응 플라스크를 비우고, 질소로 다시 채운 다음, 80 ℃에서 1 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 용매를 진공에서 증발시키고 TFA (1 mL)를 첨가했다. 반응 혼합물을 반응 혼합물을 실온에서 10 min 동안 교반한 다음, CH3CN 및 물로 희석하고 분취용-LCMS (60 mL/min의 유량에서 0.1% TFA를 함유하는 아세토니트릴/물의 구배로 용리하는 XBridge C18 컬럼)로 정제하여 표제 화합물의 TFA 염을 제공했다. C29H28FN6O2 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 511.2; 실측치: 511.2. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ10.54 - 10.46 (s, 1H), 9.33 - 9.18 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 9.06 - 8.91 (s, 1H), 8.80 - 8.74 (s, 1H), 8.67 - 8.63 (dd, J = 5.2, 1.8 Hz, 1H), 8.20 - 8.14 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.14 - 8.09 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.09 - 7.98 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.70 - 7.61 (m, 1H), 7.61 - 7.55 (td, J = 8.4, 6.8 Hz, 1H), 7.31 - 7.27 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.21 - 7.15 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.12 - 7.06 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.06 - 6.96 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.39 - 4.30 (s, 1H), 4.28 - 4.17 (s, 1H), 3.84 - 3.71 (s, 3H), 3.62 - 3.52 (m, 1H), 3.39 - 3.34 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.34 - 3.28 (m, 1H), 3.15 - 3.04 (m, 1H), 2.63 - 2.58 (s, 3H), 1.97 - 1.90 (dd, J = 10.8, 2.5 Hz, 1H), 1.84 - 1.67 (m, 1H).
실시예 25. N -(2-((1 S ,4 S )-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-4-(4-메톡시피리딘-3-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드
Figure pct00047
표제 화합물의 TFA 염 실시예 24에 기재된 절차에 따라, 4-메톡시피리딘-3-일보론산을 (2-메틸피리딘-3-일)보론산 대신 출발 물질로 사용하여 제조했다. C29H28FN6O3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 527.2; 실측치: 527.2.
실시예 26. N -(2-((1 S ,4 S )-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-4-(4-시아노피리딘-3-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드
Figure pct00048
표제 화합물의 TFA 염 실시예 24 (및 하기 세부사항)에 기재된 절차에 따라, 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소니코티노니트릴을 (2-메틸피리딘-3-일)보론산 대신 출발 물질로 사용하여 제조했다.
단계 1. tert-부틸 (1S,4S)-5-(5-브로모-2-니트로페닐)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트
Figure pct00049
DMSO (8 mL) 중의 4-브로모-2-플루오로-1-니트로벤젠 (500 mg, 2.3 mmol) 및 tert-부틸 (1S,4S)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (451 mg, 2.3 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (475 μl, 3.41 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 80 ℃까지 2 hr 동안 가열했다. 실온까지 냉각한 후, 물을 첨가하고 침전된 생성물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고 공기 건조시켰다. 이는 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다. C16H21BrN3O4 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 398.1/400.1; 실측치 398.1/400.1.
단계 2. tert-부틸 (1S,4S)-5-(2-아미노-5-브로모페닐)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트
Figure pct00050
THF (5 mL), 물 (5 mL) 및 메탄올 (5 mL) 중의 tert-부틸 (1S,4S)-5-(5-브로모-2-니트로페닐)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (914 mg, 2.295 mmol), 철 (684 mg, 12.25 mmol) 및 암모늄 클로라이드 (786 mg, 14.70 mmol)의 혼합물을 60 ℃에서 3 h 동안 교반했다. 실온까지 냉각한 후, 이를 셀라이트 플러그를 통해 여과하고 DCM으로 희석했다. 유기상을 분리하고, 염수로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고 용매를 진공에서 증발시켰다. 수득한 미정제 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용했다. C16H23BrN3O2 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 368.1/370.1; 실측치: 368.1/370.1.
단계 3. tert-부틸 (1S,4S)-5-(5-브로모-2-(2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미도)페닐)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트
Figure pct00051
DMF (5 mL) 중의 tert-부틸 (1S,4S)-5-(2-아미노-5-브로모페닐)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (845 mg, 2.294 mmol), 2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복실산 (실시예 1, 단계 1의 생성물, 570 mg, 2.3 mmol) 및 DIPEA (800 μl, 4.6 mmol)의 용액을 HATU (1.3 g, 3.4 mmol)로 처리했다. 반응 혼합물을 실온에서 30 min 동안 교반한 다음, 물을 첨가하고 침전된 생성물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고 공기 건조시켰다. 미정제 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용했다. C28H30BrFN5O4 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 598.2/600.2; 실측치: 598.2/600.2.
단계 4. N-(2-((1S,4S)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-4-(4-시아노피리딘-3-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드
1,4-디옥산 (1 mL) 및 물 (0.1 mL) 중의 tert-부틸 (1S,4S)-5-(5-브로모-2-(2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미도)페닐)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (10 mg, 0.017 mmol), 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소니코티노니트릴 (9.8 mg, 0.043 mmol), Xphos Pd G2 (1.3 mg, 1.6 μmol) 및 포타슘 포스페이트, 삼염기 (6.7 mg, 0.032 mmol)의 혼합물을 배기에 의해 탈기시키고 질소로 다시 채웠다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 1 hr 동안 교반하고, 실온까지 냉각하고 용매를 진공에서 증발시켰다. TFA (1 mL)를 잔류물에 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 10 min 동안 교반한 다음, CH3CN 및 물로 희석하고 분취용-LCMS (60 mL/min의 유량에서 0.1% TFA를 함유하는 아세토니트릴/물의 구배로 용리하는 XBridge C18 컬럼)로 정제했다. C29H25FN7O2 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 522.2; 실측치: 522.3. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ10.60 - 10.51 (s, 1H), 9.33 - 9.22 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 9.08 - 9.00 (m, 1H), 9.01 - 8.95 (s, 1H), 8.88 - 8.80 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.81 - 8.70 (m, 1H), 8.21 - 8.15 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.15 - 8.10 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.06 - 8.00 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.60 - 7.53 (q, J = 7.9 Hz, 1H), 7.53 - 7.49 (s, 1H), 7.40 - 7.32 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.13 - 7.07 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.05 - 6.95 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.42 - 4.35 (s, 1H), 4.32 - 4.24 (s, 1H), 3.84 - 3.76 (s, 3H), 3.67 - 3.58 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.46 - 3.35 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 3.15 - 3.04 (dd, J = 11.6, 8.2 Hz, 1H), 1.99 - 1.92 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 1.89 - 1.75 (d, J = 10.7 Hz, 1H).
실시예 27. N -(2-((1 S ,4 S )-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-4-(1,3,5-트리메틸-1 H -피라졸-4-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드
Figure pct00052
표제 화합물의 TFA 염 실시예 24에 기재된 절차에 따라, 1,3,5-트리메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸을 (2-메틸피리딘-3-일)보론산 대신 출발 물질로 사용하여 제조했다. C29H31FN7O2 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 528.2; 실측치: 528.2.
실시예 28. N -(2-((1 S ,4 S )-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-5-플루오로-4-모르폴리노페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드
Figure pct00053
tert-부틸 (1S,4S)-5-(5-브로모-4-플루오로-2-(2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미도)페닐)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (실시예 18로부터, 10 mg, 0.016 mmol), 모르폴린 (1.4 mg, 0.016 mmol), RuPhosPd G2 (1.2 mg, 1.6 μmol) 및 세슘 카르보네이트 (10.6 mg, 0.032 mmol)의 혼합물을 1,4-디옥산 (1mL)와 조합했다. 반응 플라스크를 비우고, 질소로 다시 채우고, 100 ℃에서 3 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 용매를 진공에서 증발시키고 TFA (1 mL)를 첨가했다. 반응 혼합물을 반응 혼합물을 실온에서 10 min 동안 교반한 다음, CH3CN 및 물로 희석하고 분취용-LCMS (60 mL/min의 유량에서 0.1% TFA를 함유하는 아세토니트릴/물의 구배로 용리하는 XBridge C18 컬럼)로 정제하여 표제 화합물의 TFA 염을 제공했다. C27H29F2N6O3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 523.2; 실측치: 523.2.
실시예 29. N -(4-(아제티딘-1-일)-2-((1 S ,4 S )-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-5-플루오로페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드
Figure pct00054
표제 화합물의 TFA 염을 실시예 28에 기재된 절차에 따라, 아제티딘을 모르폴린 대신 출발 물질로 사용하여 제조했다. C26H27F2N6O2 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 493.2; 실측치: 493.2.
실시예 30. N -(2-((1 S ,4 S )-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-5-플루오로-4-(모르폴리노메틸)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드
Figure pct00055
단계 1. (1S,4S)-tert-부틸 5-(4-플루오로-2-(2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미도)-5-포르밀페닐)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트
Figure pct00056
데스-마틴 페리오디난 (269 mg, 0.634mmol)을 디클로로메탄 (5 mL) 중의 tert-부틸 (1S,4S)-5-(4-플루오로-2-(2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미도)-5-(하이드록시메틸)페닐)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (실시예 17, 300 mg, 0.529 mmol) 및 피리딘 (51.0 μl, 0.63mmol)의 용액에 첨가했다. 실온에서 1 h 동안 교반한 후, 용매를 진공에서 증발시키고 미정제 생성물을 BiotageIsoleraTM에 의해 정제했다. C29H30F2N5O5 (M+H) +에 대해 계산된 LCMS m/z = 566.2; 실측치 566.3.
단계 2. N-(2-((1S,4S)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-5-플루오로-4-(모르폴리노메틸)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드
소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (7.5 mg, 0.035mmol)를 디클로로에탄 (1 mL) 중의 모르폴린 (1.5 mg, 0.018 mmol), 아세트산 (2 μl, 0.035mmol) 및 tert-부틸 (1S,4S)-5-(4-플루오로-2-(2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미도)-5-포르밀페닐)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (10 mg, 0.018 mmol)의 용액에 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반한 다음, 물로 처리했다. 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 조합된 유기상을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고 농축했다. 미정제 잔류물을 TFA (1 mL)에 넣고 반응물을 실온에서 30 min 동안 교반했다. 이후 반응 혼합물을 아세토니트릴로 희석하고 분취용-LCMS (60 mL/min의 유량에서 0.1% TFA를 함유하는 아세토니트릴/물의 구배로 용리하는 XBridge C18 컬럼)로 정제하여 표제 화합물의 TFA 염을 수득했다. C28H31F2N6O3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 537.2; 실측치: 537.3.
실시예 31. N -(2-((1 S ,4 S )-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-4-((사이클로부틸아미노)메틸)-5-플루오로페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드
Figure pct00057
표제 화합물의 TFA 염 실시예 30에 기재된 절차에 따라, 사이클로부탄아민을 모르폴린 대신 출발 물질로 사용하여 제조했다. C28H31F2N6O2 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 521.2; 실측치: 521.2.
실시예 32. N -(2-((1 R ,4 R )-5-에틸-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-5-플루오로페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드
Figure pct00058
소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (10 mg, 0.046mmol)를 디클로로에탄 (1 mL) 중의 아세트알데하이드 (1 mg, 0.023 mmol), 아세트산 (2 μl, 0.035mmol) 및 N-(2-((1R,4R)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-5-플루오로페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드 (실시예 1로부터; 10 mg, 0.023 mmol)의 용액에 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 이를 아세토니트릴로 희석하고 분취용-LCMS (60 mL/min의 유량에서 0.1% TFA를 함유하는 아세토니트릴/물의 구배로 용리하는 XBridge C18 컬럼)로 정제하여 표제 화합물의 TFA 염을 수득했다. C25H26F2N5O2 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 466.2; 실측치: 466.3.
실시예 33. N -(5-플루오로-2-((1 R ,4 R )-5-(2-하이드록시에틸)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드
Figure pct00059
소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (10 mg, 0.046mmol)를 디클로로에탄 (1 mL) 중의 2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)아세트알데하이드 (3.98 mg, 0.023 mmol), 아세트산 (2 μl, 0.035mmol) 및 N-(2-((1R,4R)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-5-플루오로페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드 (실시예 1로부터; 10 mg, 0.023 mmol)의 용액에 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 용매를 진공에서 증발시키고 디옥산 (1 mL) 중의 4 M HCl 용액을 잔류물에 첨가했다. 실온에서 1 h 동안 더 교반한 후, 반응 혼합물을 아세토니트릴로 희석하고 분취용-LCMS (60 mL/min의 유량에서 0.1% TFA를 함유하는 아세토니트릴/물의 구배로 용리하는 XBridge C18 컬럼)으로 정제하여 표제 화합물의 TFA 염을 수득했다. C25H26F2N5O3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 482.2; 실측치: 482.2.
실시예 34. (1 R ,4 R )-5-(4-플루오로-2-(2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미도)페닐)- N -프로필-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복스아미드
Figure pct00060
트리포스겐 (4.1 mg, 0.014 mmol)을 THF (1 mL) 중의 N-(2-((1R,4R)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-5-플루오로페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드 (실시예 1로부터, 6 mg, 0.014mmol) 및 트리에틸아민 (4 μl, 0.027 mmol)의 용액에 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 30 min 동안 교반한 후, 프로판-1-아민 (1.2 mg, 0.021 mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 추가 30 min 동안 교반했다. 이후 반응 혼합물을 아세토니트릴로 희석하고 분취용-LCMS (60 mL/min의 유량에서 0.1% TFA를 함유하는 아세토니트릴/물의 구배로 용리하는 XBridge C18 컬럼)로 정제하여 표제 화합물의 TFA 염을 수득했다. C27H29F2N6O3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 523.2; 실측치: 523.3.
실시예 35. N -(2-((1 R ,4 R )-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-5-메톡시페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드
Figure pct00061
표제 화합물의 TFA 염을 실시예 1에 기재된 절차에 따라, 1-플루오로-4-메톡시-2-니트로벤젠을 1,4-디플루오로-2-니트로벤젠 대신 출발 물질로 사용하여 제조했다. C24H25FN5O3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 450.2; 실측치: 450.3.
실시예 36. N -(2-((1 R ,4 R )-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-5-(하이드록시메틸)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드
Figure pct00062
표제 화합물의 TFA 염을 실시예 1에 기재된 절차에 따라, (4-플루오로-3-니트로페닐)메탄올을 1,4-디플루오로-2-니트로벤젠 대신 출발 물질로 사용하여 제조했다. C24H25FN5O3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 450.2; 실측치: 450.3.
실시예 37. N -(2-((1 R ,4 R )-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-5-시아노페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드
Figure pct00063
표제 화합물의 TFA 염을 실시예 1에 기재된 절차에 따라, 4-플루오로-3-니트로벤조니트릴을 1,4-디플루오로-2-니트로벤젠 대신 출발 물질로 사용하여 제조했다. C24H22FN6O2 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 445.2; 실측치: 445.1.
실시예 38. N -(4-(아제티딘-1-일)-2-((1 S ,4 S )-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드
Figure pct00064
이 화합물을 실시예 28 및 29에 기재된 절차에 따라, N-(2-((1S,4S)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-4-브로모페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드를 N-(2-((1S,4S)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-4-브로모-5-플루오로페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드 대신 출발 물질로 사용하여 제조했다. C26H28FN6O2 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 475.2; 실측치: 475.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ10.17 - 10.04 (s, 1H), 9.27 - 9.16 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.15 - 8.04 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.83 - 7.71 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.59 - 7.48 (td, J = 8.4, 6.6 Hz, 1H), 7.10 - 7.02 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.02 - 6.96 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.07 - 5.95 (m, 2H), 3.89 - 3.83 (s, 1H), 3.81 - 3.72 (m, 7H), 3.49 - 3.44 (s, 1H), 3.38 - 3.25 (m, 1H), 3.00 - 2.89 (m, 2H), 2.71 - 2.63 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 2.34 - 2.23 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.64 - 1.57 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 1.52 - 1.38 (d, J = 9.0 Hz, 1H) ppm.
실시예 39. N -(2-((1 S ,4 S )-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-4-(( S )-2-(메톡시메틸)아제티딘-1-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드
Figure pct00065
이 화합물을 실시예 38에 기재된 절차에 따라, (S)-2-(메톡시메틸)아제티딘을 아제티딘 대신 출발 물질로 사용하여 제조했다. C28H32FN6O3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 519.2; 실측치: 519.3. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ10.18 - 9.96 (s, 1H), 9.28 - 9.11 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.15 - 8.01 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.79 - 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.60 - 7.37 (td, J = 8.4, 6.8 Hz, 1H), 7.10 - 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.02 - 6.91 (m, 1H), 6.41 - 6.27 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.19 - 6.04 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 4.14 - 4.05 (dd, J = 7.6, 3.6 Hz, 1H), 3.87 - 3.79 (m, 3H), 3.79 - 3.74 (s, 3H), 3.67 - 3.58 (dd, J = 10.3, 6.7 Hz, 1H), 3.58 - 3.46 (m, 3H), 3.40 - 3.27 (m, 4H), 3.04 - 2.90 (m, 2H), 2.74 - 2.60 (dd, J = 9.7, 2.2 Hz, 1H), 2.32 - 2.21 (m, 1H), 2.17 - 2.05 (dq, J = 10.8, 8.3 Hz, 1H), 1.68 - 1.57 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 1.56 - 1.47 (m, 1H) ppm.
실시예 40. N -(2-((1 S ,4 S )-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-4-(3-시아노피리딘-4-일)-3-플루오로페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드
Figure pct00066
단계 1. (1S,4S)-tert-부틸 5-(3-브로모-2-플루오로-6-(2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미도)페닐)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트
Figure pct00067
이 화합물을 실시예 18에 기재된 절차에 따라, 1-브로모-2,3-디플루오로-4-니트로벤젠을 1-브로모-2,5-디플루오로-4-니트로벤젠을 출발 물질로 사용하여 제조했다. C28H29BrF2N5O4 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 616.1; 실측치: 616.1.
단계 2. N-(2-((1S,4S)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-4-(3-시아노피리딘-4-일)-3-플루오로페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드
tert-부틸 (1S,4S)-5-(3-브로모-2-플루오로-6-(2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미도)페닐)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (10 mg, 0.016 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)니코티노니트릴 (10 mg, 0.043 mmol), Xphos Pd G2 (1.3 mg, 1.6 μmol) 및 포타슘 포스페이트, 삼염기 (6.7 mg, 0.032 mmol)의 혼합물을 1,4-디옥산 (1 ml) 및 물 (0.1 ml)과 조합했다. 반응 혼합물을 진공하에 탈기시키고, 질소로 다시 채운 다음 80 ℃에서 1 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 용매를 농축하고 TFA (1 ml)를 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 10 min 동안 교반한 다음, CH3CN 및 물로 희석하고 분취용-LCMS (60 mL/min의 유량에서 0.1% TFA를 함유하는 아세토니트릴/물의 구배로 용리하는 XBridge C18 컬럼)로 정제했다. C29H24F2N7O2 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 540.2; 실측치: 540.1. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ10.94 - 10.84 (s, 1H), 9.37 - 9.27 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 9.20 - 9.11 (s, 1H), 9.07 - 8.99 (br, 1H), 8.98 - 8.94 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.81 - 8.72 (br, 1H), 8.44 - 8.37 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.27 - 8.16 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.79 - 7.75 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.62 - 7.56 (td, J = 8.5, 6.9 Hz, 1H), 7.56 - 7.51 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.12 - 7.06 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.05 - 6.97 (m, 1H), 4.46 - 4.34 (m, 1H), 4.15 - 4.08 (s, 1H), 3.82 - 3.74 (s, 3H), 3.62 - 3.54 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.49 - 3.41 (m, 1H), 3.41 - 3.33 (n, 1H), 3.17 - 3.07 (m, 1H), 1.95 - 1.88 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 1.68 - 1.58 (m, 1H) ppm.
실시예 41. N -(2-((2 S ,4 S )-4-아미노-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-4-(3-시아노피리딘-4-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드
Figure pct00068
단계 1. tert-부틸 (3S,5S)-1-(5-브로모-2-(2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미도)페닐)-5-(하이드록시메틸)피롤리딘-3-일카르바메이트
Figure pct00069
이 화합물을 실시예 22 및 1에 기재된 절차에 따라, tert-부틸 (3S,5S)-5-(하이드록시메틸)피롤리딘-3-일카르바메이트를 (1S,4S)-tert-부틸 2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 대신 출발 물질로 사용하여 제조했다. C28H32BrFN5O5 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 616.2; 실측치: 616.2.
단계 2. N-(2-((2S,4S)-4-아미노-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-4-(3-시아노피리딘-4-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드
tert-부틸 ((3S,5S)-1-(5-브로모-2-(2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미도)페닐)-5-(하이드록시메틸)피롤리딘-3-일)카르바메이트 (10 mg, 0.016 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)니코티노니트릴 (9.8 mg, 0.043 mmol), Xphos Pd G2 (1.3 mg, 1.6 μmol) 및 포타슘 포스페이트, 삼염기 (6.7 mg, 0.032 mmol)의 혼합물을 1,4-디옥산 (1 ml) 및 물 (0.1 ml)과 조합했다. 반응 혼합물을 진공하에 탈기시키고, 질소로 다시 채운 다음 80 ℃에서 1 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 용매를 농축하고 TFA (1 ml)를 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 10 min 동안 교반한 다음, CH3CN 및 물로 희석하고 분취용-LCMS (60 mL/min의 유량에서 0.1% TFA를 함유하는 아세토니트릴/물의 구배로 용리하는 XBridge C18 컬럼)로 정제했다. C29H27FN7O3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 540.2; 실측치: 540.1. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ10.69 - 10.61 (s, 1H), 9.32 - 9.25 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 9.14 - 9.04 (s, 1H), 8.94 - 8.86 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.35 - 8.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.22 - 8.13 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.97 - 7.85 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 7.81 - 7.75 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.73 - 7.68 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.60 - 7.53 (td, J = 8.4, 6.8 Hz, 1H), 7.53 - 7.47 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.11 - 7.05 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.04 - 6.96 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.89 - 3.81 (m, 1H), 3.79 - 3.76 (s, 3H), 3.76 - 3.68 (m, 1H), 3.44 - 3.29 (m, 3H), 3.27 - 3.22 (dd, J = 11.1, 2.6 Hz, 1H), 2.43 - 2.33 (m, 1H), 1.90 - 1.80 (m, 1H) ppm.
실시예 42. N -(2-((2 S ,4 S )-4-아미노-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-4-(4-시아노피리딘-3-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드
Figure pct00070
이 화합물 (유리 염기 및 TFA 염)을 실시예 41에 기재된 절차 (및 하기 세부사항)에 따라, 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소니코티노니트릴을 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)니코티노니트릴 대신 출발 물질로 사용하여 제조했다.
단계 1. tert-부틸 ((3S,5S)-1-(5-브로모-2-니트로페닐)-5-(하이드록시메틸)피롤리딘-3-일)카르바메이트
Figure pct00071
DMSO (8 mL) 중의 4-브로모-2-플루오로-1-니트로벤젠 (532 mg, 2.42 mmol) 및 tert-부틸 ((3S,5S)-5-(하이드록시메틸)피롤리딘-3-일)카르바메이트 (523 mg, 2.42 mmol)의 용액을 트리에틸아민 (506 μL, 3.63 mmol)으로 처리하고 반응 혼합물을 80 ℃까지 2 hr 동안 가열했다. 실온까지 냉각한 후, 물을 첨가하고 침전된 생성물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고 공기 건조시켰다. 이는 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다. C12H15BrN3O5 (M+H-C4H8)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 360.0/362.0; 실측치 360.0/362.0.
단계 2. tert-부틸 ((3S,5S)-1-(2-아미노-5-브로모페닐)-5-(하이드록시메틸)피롤리딘-3-일)카르바메이트
Figure pct00072
THF (5 mL), 물 (5 mL) 및 메탄올 (5 mL) 중의 tert-부틸 ((3S,5S)-1-(5-브로모-2-니트로페닐)-5-(하이드록시메틸)피롤리딘-3-일)카르바메이트 (1 g, 2.45 mmol), 철 (684 mg, 12.25 mmol) 및 암모늄 클로라이드 (786 mg, 14.70 mmol)의 혼합물을 60 ℃에서 3 h 동안 교반했다. 실온까지 냉각한 후, 이를 셀라이트 플러그를 통해 여과하고 DCM으로 희석했다. 유기상을 분리하고, 포화 수성 소듐 클로라이드로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고 용매를 진공에서 증발시켰다. 수득한 미정제 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용했다. C16H25BrN3O3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 386.1/388.1; 실측치: 386.1/388.1.
단계 3. tert-부틸 ((3S,5S)-1-(5-브로모-2-(2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미도)페닐)-5-(하이드록시메틸)피롤리딘-3-일)카르바메이트
Figure pct00073
HATU (1196 mg, 3.15 mmol)를 DMF (5 mL) 중의 tert-부틸 ((3S,5S)-1-(2-아미노-5-브로모페닐)-5-(하이드록시메틸)피롤리딘-3-일)카르바메이트 (810 mg, 2.097 mmol), 2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복실산 (실시예 1, 단계 1의 생성물, 520 mg, 2.097 mmol) 및 DIPEA (732 μl, 4.19 mmol)의 용액에 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 30 min 동안 교반한 다음, 물을 첨가하고 침전된 생성물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고 공기 건조시켰다. 고체를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용했다. C28H32BrFN5O5 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 616.2/618.2; 실측치: 616.2/618.2.
단계 4. N-(2-((2S,4S)-4-아미노-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-4-(4-시아노피리딘-3-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드
tert-부틸 ((3S,5S)-1-(5-브로모-2-(2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미도)페닐)-5-(하이드록시메틸)피롤리딘-3-일)카르바메이트 (10 mg, 0.016 mmol), 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소니코티노니트릴 (9.8 mg, 0.043 mmol), Xphos Pd G2 (1.3 mg, 1.6 μmol) 및 포타슘 포스페이트, 삼염기 (6.7 mg, 0.032 mmol)의 혼합물을 1,4-디옥산 (1 mL) 및 물 (0.1 mL)과 조합하고 반응 플라스크를 비우고, 질소로 다시 채운 다음, 80 ℃에서 1 hr 동안 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 용매를 진공에서 증발시키고 TFA (1 mL)를 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 10 min 동안 교반한 다음, CH3CN 및 물로 희석하고 분취용-LCMS로 정제했다. C29H27FN7O3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 540.2; 실측치: 540.1. 분취용-LCMS (60 mL/min의 유량에서 0.1% NH4OH를 함유하는 아세토니트릴/물의 구배로 용리하는 XBridge C18 컬럼). 유리 염기: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ9.33 - 9.25 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.98 - 8.93 (s, 1H), 8.84 - 8.78 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.46 - 8.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.22 - 8.18 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.00 - 7.92 (dd, J = 5.1, 0.7 Hz, 1H), 7.67 - 7.64 (m, 1H), 7.59 - 7.52 (td, J = 8.4, 6.8 Hz, 1H), 7.48 - 7.43 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.11 - 7.04 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.03 - 6.90 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.85 - 3.73 (s, 3H), 3.68 - 3.56 (m, 1H), 3.39 - 3.29 (m, 3H), 3.28 - 3.22 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.06 - 2.97 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 2.31 - 2.18 (dt, J = 12.6, 7.5 Hz, 1H), 1.40 - 1.29 (dt, J = 12.7, 6.2 Hz, 1H) ppm. 분취용-LCMS (60 mL/min의 유량에서 0.1% TFA를 함유하는 아세토니트릴/물의 구배로 용리하는 XBridge C18 컬럼). TFA 염: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ10.66 - 10.59 (s, 1H), 9.31 - 9.24 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 9.03 - 8.94 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.88 - 8.78 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.34 - 8.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.24 - 8.17 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.04 - 7.95 (dd, J = 5.1, 0.8 Hz, 1H), 7.92 - 7.82 (br, J = 5.5 Hz, 2H), 7.73 - 7.65 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.61 - 7.54 (td, J = 8.5, 6.9 Hz, 1H), 7.50 - 7.45 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.11 - 7.05 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.05 - 6.98 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.89 - 3.82 (m, 1H), 3.81 - 3.77 (s, 3H), 3.76 - 3.69 (m, 1H), 3.42 - 3.21 (m, 4H), 2.43 - 2.31 (m, 1H), 1.90 - 1.77 (dt, J = 13.2, 5.3 Hz, 1H) ppm.
실시예 43. N -(2-((2 S ,4 S )-4-아미노-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-4-(2-메틸피리딘-3-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드
Figure pct00074
이 화합물을 실시예 41에 기재된 절차에 따라, (2-메틸피리딘-3-일)보론산을 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)니코티노니트릴 대신 출발 물질로 사용하여 제조했다. C29H30FN6O3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 529.2; 실측치: 529.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ10.69 - 10.55 (s, 1H), 9.33 - 9.17 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.72 - 8.62 (dd, J = 5.4, 1.7 Hz, 1H), 8.31 - 8.20 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.23 - 8.15 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.14 - 8.05 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.05 - 7.86 (br, J = 5.4 Hz, 2H), 7.75 - 7.64 (dd, J = 7.7, 5.4 Hz, 1H), 7.62 - 7.52 (td, J = 8.4, 6.8 Hz, 1H), 7.47 - 7.41 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.31 - 7.23 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.11 - 7.05 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.05 - 6.95 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.87 - 3.76 (m, 4H), 3.76 - 3.66 (m, 1H), 3.42 - 3.20 (m, 4H), 2.65 - 2.57 (s, 3H), 2.43 - 2.32 (dt, J = 13.2, 7.9 Hz, 1H), 1.91 - 1.65 (dt, J = 13.3, 5.5 Hz, 1H) ppm.
실시예 44. N -(2-((2 S ,4 S )-4-아미노-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-4-(3-메톡시피리딘-4-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드
Figure pct00075
이 화합물을 실시예 41에 기재된 절차에 따라, (3-메톡시피리딘-4-일)보론산을 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)니코티노니트릴 대신 출발 물질로 사용하여 제조했다. C29H30FN6O4 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 545.2; 실측치: 545.3. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ10.66 - 10.59 (s, 1H), 9.30 - 9.25 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.55 - 8.48 (s, 1H), 8.39 - 8.33 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.28 - 8.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.21 - 8.16 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.92 - 7.81 (br, 2H), 7.63 - 7.59 (m, 1H), 7.59 - 7.55 (m, 1H), 7.55 - 7.51 (m, 1H), 7.48 - 7.44 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 7.14 - 7.11 (s, 1H), 7.09 - 7.05 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.01 - 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.99 - 3.90 (s, 3H), 3.83 - 3.73 (m, 4H), 3.73 - 3.67 (m, 1H), 3.40 - 3.19 (m, 4H), 2.44 - 2.35 (m, 1H), 1.88 - 1.79 (dt, J = 13.3, 5.2 Hz, 1H) ppm.
실시예 45. N -(3-((2 S ,4 S )-4-아미노-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-2'-시아노-6'-플루오로비페닐-4-일)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드
Figure pct00076
이 화합물을 실시예 41에 기재된 절차에 따라, 3-플루오로-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴을 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)니코티노니트릴 대신 출발 물질로 사용하여 제조했다. C30H27F2N6O3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 557.2; 실측치: 557.1.
실시예 46. N -(2-((2 S ,4 S )-4-아미노-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-4-(3-시아노피리딘-2-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드
Figure pct00077
단계 1. tert-부틸 (3S,5S)-1-(2-(2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미도)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-5-(하이드록시메틸)피롤리딘-3-일카르바메이트
Figure pct00078
1,4-디옥산 (10 ml)을 4,4,5,5,4',4',5',5'-옥타메틸-[2,2']비[[1,3,2]디옥사보롤라닐] (412 mg, 1.6 mmol), 포타슘 아세테이트 (159 mg, 1.6 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄과 착물화 (1:1) (66.2 mg, 0.081 mmol) 및 tert-부틸 ((3S,5S)-1-(5-브로모-2-(2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미도)페닐)-5-(하이드록시메틸)피롤리딘-3-일)카르바메이트 (500 mg, 0.811 mmol)의 혼합물에 첨가했다. 반응 혼합물을 진공하에 탈기시키고, 질소로 다시 채우고, 100 ℃에서 밤새 교반했다. 이후 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 셀라이트 플러그를 통해 여과하고 용매를 진공하에 농축했다. 미정제 물질을 Biotage Isolera에 의해 정제하여 황색 고체 (300 mg, 56%)를 수득했다. C34H44BFN5O7 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 664.3; 실측치: 664.3.
단계 2. N-(2-((2S,4S)-4-아미노-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-4-(3-시아노피리딘-2-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드
tert-부틸 ((3S,5S)-1-(2-(2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미도)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-5-(하이드록시메틸)피롤리딘-3-일)카르바메이트 (10 mg, 0.015 mmol), 2-브로모니코티노니트릴 (5.52 mg, 0.030 mmol), Xphos Pd G2 (1.3 mg, 1.6 μmol) 및 포타슘 포스페이트, 삼염기 (6.7 mg, 0.032 mmol)의 혼합물을 1,4-디옥산 (1 ml) 및 물 (0.1 ml)과 조합했다. 반응 혼합물을 진공하에 탈기시키고, 질소로 다시 채운 다음 80 ℃에서 1 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 용매를 농축하고 TFA (1 ml)를 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 10 min 동안 교반한 다음, CH3CN 및 물로 희석하고 분취용-LCMS (60 mL/min의 유량에서 0.1% TFA를 함유하는 아세토니트릴/물의 구배로 용리하는 XBridge C18 컬럼)로 정제했다. C29H27FN7O3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 540.2; 실측치: 540.1. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ10.71 - 10.58 (s, 1H), 9.35 - 9.21 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.97 - 8.91 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H), 8.49 - 8.40 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 8.39 - 8.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.26 - 8.16 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.96 - 7.82 (m, 3H), 7.75 - 7.70 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.66 - 7.60 (dd, J = 7.9, 4.9 Hz, 1H), 7.60 - 7.52 (td, J = 8.4, 6.8 Hz, 1H), 7.11 - 7.05 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.04 - 6.97 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.87 - 3.76 (m, 4H), 3.75 - 3.69 (m, 1H), 3.46 - 3.15 (m, 4H), 2.44 - 2.33 (m, 1H), 1.91 - 1.76 (m, 1H) ppm.
실시예 47. N -(2-((2 S ,4 S )-4-아미노-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-4-(4-시아노-1-메틸-1H-피라졸-5-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드
Figure pct00079
이 화합물을 실시예 46에 기재된 절차에 따라, 5-브로모-1-메틸-1H-피라졸-4-카르보니트릴을 2-브로모니코티노니트릴 대신 출발 물질로 사용하여 제조했다. C28H28FN8O3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 543.2; 실측치: 543.2.
실시예 48. N -(2-((2 S ,4 S )-4-아미노-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-4-이소프로필페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드
Figure pct00080
단계 1. tert-부틸 (3S,5S)-1-(2-(2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미도)-5-(프로프-1-엔-2-일)페닐)-5-(하이드록시메틸)피롤리딘-3-일카르바메이트
Figure pct00081
이 화합물을 실시예 41에 기재된 절차에 따라, 4,4,5,5-테트라메틸-2-(프로프-1-엔-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란을 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)니코티노니트릴 대신 출발 물질로 사용하여 제조했다. C31H37FN5O5 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 578.3; 실측치: 578.3.
단계 2. N-(2-((2S,4S)-4-아미노-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-4-이소프로필페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드
탄소 담지 팔라듐 (10w%, 18.42 mg, 0.017 mmol)을 메탄올 (6 ml) 중의 tert-부틸 ((3S,5S)-1-(2-(2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미도)-5-(프로프-1-엔-2-일)페닐)-5-(하이드록시메틸)피롤리딘-3-일)카르바메이트 (100 mg, 0.173 mmol)의 용액에 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 수소 분위기하에 교반했다. 촉매를 여과하고, 용매를 농축하고 TFA (1 ml)를 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 10 min 동안 교반한 다음, CH3CN 및 물로 희석하고 분취용-LCMS (60 mL/min의 유량에서 0.1% TFA를 함유하는 아세토니트릴/물의 구배로 용리하는 XBridge C18 컬럼)로 정제했다. C26H31FN5O3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 480.2; 실측치: 480.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ10.50 - 10.37 (s, 1H), 9.33 - 9.20 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.18 - 8.07 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.07 - 8.02 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.88 - 7.73 (br, J = 5.7 Hz, 2H), 7.61 - 7.47 (td, J = 8.4, 6.8 Hz, 1H), 7.27 - 7.18 (s, 1H), 7.14 - 7.03 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 2H), 7.03 - 6.94 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.81 - 3.73 (s, 3H), 3.75 - 3.66 (m, 1H), 3.33 - 3.12 (m, 4H), 2.95 - 2.81 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 2.45 - 2.33 (m, 1H), 1.87 - 1.67 (dt, J = 13.2, 5.0 Hz, 1H), 1.24 - 1.17 (d, J = 6.9 Hz, 6H) ppm.
실시예 49. N -(4-(3-시아노피리딘-4-일)-2-((2 S ,4 S )-4-하이드록시-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드
Figure pct00082
이 화합물을 실시예 41에 기재된 절차에 따라, (3S,5S)-5-(하이드록시메틸)피롤리딘-3-올을 tert-부틸 (3S,5S)-5-(하이드록시메틸)피롤리딘-3-일카르바메이트 대신 출발 물질로 사용하여 제조했다. C29H26FN6O4 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 541.2; 실측치: 541.2.
중간체 1. 3-(3-플루오로-4-니트로페닐)이소니코티노니트릴
Figure pct00083
3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소니코티노니트릴 (1 g, 4.34 mmol), 4-브로모-2-플루오로-1-니트로벤젠 (637 mg, 2.90 mmol), XPhos Pd G2 (228 mg, 0.29 mmol), 및 포타슘 포스페이트, 삼염기 (1.23 g, 5.79 mmol)의 혼합물을 디옥산 (88 mL) 및 물 (8.8 mL)과 조합했다. 반응 혼합물을 진공하에 탈기시키고, 질소로 다시 채운 다음 80 ℃에서 16 시간 동안 교반했다. 실온까지 냉각한 후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 에틸 아세테이트로 세척하고, 이어서 진공하에 농축했다. 이후 잔류물을 Biotage Isolera에 의해 정제하여 3-(3-플루오로-4-니트로페닐)이소니코티노니트릴을 황갈색 고체 (550 mg, 78% 수율)로 수득했다. C12H7FN3O2 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 244.0; 실측치 244.0.
실시예 50. N -(4-(4-시아노피리딘-3-일)-2-((2 S ,5 R )-2-(하이드록시메틸)-5-메틸피페라진-1-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드
Figure pct00084
단계 1. (2R,5S)-tert-부틸 4-(5-(4-시아노피리딘-3-일)-2-니트로페닐)-5-(하이드록시메틸)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00085
DMSO (724 μL) 중의 3-(3-플루오로-4-니트로페닐)이소니코티노니트릴 (중간체 1, 52.8 mg, 0.22 mmol) 및 (2R,5S)-tert-부틸 5-(하이드록시메틸)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (50 mg, 0.22 mmol; Chessari, G. et al. J. Med. Chem. 2015, 58, 6574-6588에 기재된 절차를 적용하여 제조됨)의 용액을 트리에틸아민 (45.4 μL, 0.33 mmol)으로 처리하고 반응 혼합물을 100 ℃까지 16 h 동안 가열했다. 실온까지 냉각한 후, 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축했다. 미정제 생성물은 정제 없이 다음 반응에서 사용되었다. C23H28N5O5 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 454.2; 실측치 454.2.
단계 2. (2R,5S)-tert-부틸 4-(2-아미노-5-(4-시아노피리딘-3-일)페닐)-5-(하이드록시메틸)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00086
THF (2 mL), 물 (2 mL) 및 메탄올 (2 mL) 중의 (2R,5S)-tert-부틸 4-(5-(4-시아노피리딘-3-일)-2-니트로페닐)-5-(하이드록시메틸)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (98 mg, 0.22 mmol), 철 (60 mg, 1.08 mmol) 및 암모늄 클로라이드 (69 mg, 1.30 mmol)의 혼합물을 60 ℃에서 1 시간 동안 교반했다. 실온까지 냉각한 후, 반응 혼합물을 셀라이트 플러그를 통해 여과하고 CH2Cl2로 희석했다. 유기상을 분리하고, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축했다. 미정제 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용했다. C23H30N5O3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 424.2; 실측치: 424.2.
단계 3. N-(4-(4-시아노피리딘-3-일)-2-((2S,5R)-2-(하이드록시메틸)-5-메틸피페라진-1-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드
HATU (124 mg, 0.326 mmol)를 DMF (510 μL) 중의 (2R,5S)-tert-부틸 4-(2-아미노-5-(4-시아노피리딘-3-일)페닐)-5-(하이드록시메틸)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (92 mg, 0.22 mmol), 2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복실산 (54 mg, 0.22 mmol) 및 DIPEA (76 μL, 0.43 mmol)의 용액에 첨가했다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 30 min 동안 교반한 다음 물로 처리했다. 침전된 생성물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고 공기 건조시켰다. 이후 이를 TFA에 재용해하고 용액을 60 ℃에서 10 min 동안 교반했다. 냉각 후 용매를 진공하에 농축하고 미정제 잔류물을 THF (1 mL), MeOH (1 mL), 및 aq. NH4OH (1 mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 30 min 동안 밀봉된 용기에서 교반했다. 혼합물을 냉각하고, 용매를 진공하에 농축하고 생성된 잔류물을 아세토니트릴로 희석하고 분취용-LCMS (60 mL/min의 유량에서 0.1% TFA를 함유하는 아세토니트릴/물의 구배로 용리하는 XBridge C18 컬럼)로 정제했다. C30H29FN7O3 (M+H)+: m/z = 554.2; 실측치 554.3.
실시예 51. N -(4-(4-시아노피리딘-3-일)-2-((2 S ,5 S )-2-(하이드록시메틸)-5-메틸피페라진-1-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드
Figure pct00087
이 화합물을 실시예 50에 기재된 절차에 따라, (2S,5S)-tert-부틸 5-(하이드록시메틸)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트를 (2R,5S)-tert-부틸 5-(하이드록시메틸)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 대신 출발 물질로 사용하여 제조했다. C30H29FN7O3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 554.2; 실측치: 554.1.
실시예 52. ( S )- N -(4-(4-시아노피리딘-3-일)-2-(6-(하이드록시메틸)-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드
Figure pct00088
이 화합물을 실시예 50에 기재된 절차에 따라, (S)-tert-부틸 6-(하이드록시메틸)-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-4-카르복실레이트를 (2R,5S)-tert-부틸 5-(하이드록시메틸)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 대신 출발 물질로 사용하여 제조했다. C31H29FN7O3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 566.2; 실측치: 566.2.
실시예 53. N -(2-((2 S ,4 S )-4-아미노-2-(1-하이드록시사이클로프로필)피롤리딘-1-일)-4-(4-시아노피리딘-3-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드
Figure pct00089
단계 1. (2S,4S)-1-벤질 2-메틸 4-(tert-부톡시카르보닐아미노)피롤리딘-1,2-디카르복실레이트
Figure pct00090
0 ℃에서 CH2Cl2 (6.4 mL) 중의 (2S,4S)-메틸 4-(tert-부톡시카르보닐아미노)피롤리딘-2-카르복실레이트 (250 mg, 1.02 mmol) 및 DIPEA (536 μL, 3.07 mmol)의 용액을 벤질 클로로포르메이트 (175 μL, 1.23 mmol)로 처리하고 반응 혼합물을 1 h 동안 교반되도록 두었다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3로 처리하고 CH2Cl2로 희석하고, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축했다. 미정제 생성물은 정제 없이 다음 반응에서 사용되었다. C19H27N2O6 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 379.2; 실측치 379.1.
단계 2. (2S,4S)-벤질 4-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-(1-하이드록시사이클로프로필)피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00091
0 ℃에서 THF (755 μL) 중의 (2S,4S)-1-벤질 2-메틸 4-(tert-부톡시카르보닐아미노)피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (100 mg, 0.26 mmol) 및 티타늄 이소프로폭사이드 (16 μL, 0.053 mmol)의 용액을 에틸마그네슘 브로마이드 (THF 중의 1M, 1.06 mL, 1.06 mmol)로 처리하고 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 이후 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl로 처리하고 EtOAc로 희석했다. 분리된 유기상을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축했다. 미정제 생성물은 정제 없이 다음 반응에서 사용되었다. C20H29N2O5 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 377.2; 실측치 377.1.
단계 3. tert-부틸 (3S,5S)-5-(1-하이드록시사이클로프로필)피롤리딘-3-일카르바메이트
Figure pct00092
Parr 반응 용기를 (2S,4S)-벤질 4-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-(1-하이드록시사이클로프로필)피롤리딘-1-카르복실레이트 (99 mg, 0.26 mmol), Pd/C (10% 습윤, 데구사 유형, 28 mg)에 이어서 MeOH (10.5 mL)로 채웠다. 반응 혼합물을 비우고 질소 가스로 3x 다시 채우고, 또 다른 비우기 사이클이 이어진 다음 수소 가스로 25 psi까지 가압했다. 반응 용기를 밤새 교반했다. 이후 반응 혼합물을 셀라이트에서 여과하고 용매를 진공하에 농축했다. 미정제 생성물은 정제 없이 다음 반응에서 사용되었다. C12H23N2O3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 243.2; 실측치 243.3.
단계 4. tert-부틸 (3S,5S)-1-(5-(4-시아노피리딘-3-일)-2-니트로페닐)-5-(1-하이드록시사이클로프로필)피롤리딘-3-일카르바메이트
Figure pct00093
DMSO (880 μL) 중의 3-(3-플루오로-4-니트로페닐)이소니코티노니트릴 (중간체 1, 64 mg, 0.26 mmol) 및 tert-부틸 (3S,5S)-5-(1-하이드록시사이클로프로필)피롤리딘-3-일카르바메이트 (64 mg, 0.26 mmol)의 용액을 트리에틸아민 (55 μL, 0.40 mmol)으로 처리하고 반응 혼합물을 100 ℃까지 16 h 동안 가열했다. 실온까지 냉각한 후, 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 용매를 진공하에 농축했다. 미정제 생성물은 정제 없이 다음 반응에서 사용되었다. C24H28N5O5 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 466.2; 실측치 466.3.
단계 5. tert-부틸 (3S,5S)-1-(2-아미노-5-(4-시아노피리딘-3-일)페닐)-5-(1-하이드록시사이클로프로필)피롤리딘-3-일카르바메이트
Figure pct00094
THF (2 mL), 물 (2 mL) 및 메탄올 (2 mL) 중의 tert-부틸 (3S,5S)-5-(1-하이드록시사이클로프로필)피롤리딘-3-일카르바메이트 (123 mg, 0.26 mmol), 철 (74 mg, 1.32 mmol) 및 암모늄 클로라이드 (85 mg, 1.58 mmol)의 혼합물을 60 ℃에서 1 시간 동안 교반했다. 실온까지 냉각한 후, 혼합물을 셀라이트 플러그를 통해 여과하고 CH2Cl2로 희석했다. 유기상을 분리하고, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 용매를 진공하에 농축했다. 미정제 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용했다. C24H30N5O3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 436.1; 실측치: 436.2.
단계 6. N-(2-((2S,4S)-4-아미노-2-(1-하이드록시사이클로프로필)피롤리딘-1-일)-4-(4-시아노피리딘-3-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드
HATU (151 mg, 0.40 mmol)를 DMF (620 μL) 중의 tert-부틸 (3S,5S)-1-(2-아미노-5-(4-시아노피리딘-3-일)페닐)-5-(1-하이드록시사이클로프로필)피롤리딘-3-일카르바메이트 (115 mg, 0.26 mmol), 2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복실산 (65 mg, 0.26 mmol) 및 DIPEA (92 μL, 0.53 mmol)의 용액에 첨가했다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 30 min 동안 교반한 다음 물로 처리했다. 침전된 생성물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고 공기 건조시켰다. 이를 TFA에 재용해하고 용액을 60 ℃에서 10 min 동안 교반했다. 냉각 후, 용매를 농축한 다음 미정제 생성물을 CH3CN으로 희석하고 분취용-LCMS (60 mL/min의 유량에서 0.1% TFA를 함유하는 아세토니트릴/물의 구배로 용리하는 XBridge C18 컬럼)로 정제했다. C31H29FN7O3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 566.2; 실측치: 566.3.
실시예 54. N -(2-((2 S ,4 S )-4-아미노-2-(2-하이드록시프로판-2-일)피롤리딘-1-일)-4-(4-시아노피리딘-3-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드
Figure pct00095
단계 1. tert-부틸 (3S,5S)-5-(2-하이드록시프로판-2-일)피롤리딘-3-일카르바메이트
Figure pct00096
0 ℃에서 THF (4.1 mL) 중의 (2S,4S)-메틸 4-(tert-부톡시카르보닐아미노)피롤리딘-2-카르복실레이트 (100 mg, 0.41 mmol)의 용액을 메틸마그네슘 브로마이드 (THF 중의 3M, 546 μL, 1.64 mmol)로 처리하고 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl로 처리하고 EtOAc로 희석했다. 분리된 유기상을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축했다. 미정제 생성물은 정제 없이 다음 반응에서 사용되었다. C12H25N2O3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 245.2; 실측치 245.2.
단계 2. tert-부틸 (3S,5S)-1-(5-(4-시아노피리딘-3-일)-2-니트로페닐)-5-(2-하이드록시프로판-2-일)피롤리딘-3-일카르바메이트
Figure pct00097
DMSO (680 μL) 중의 3-(3-플루오로-4-니트로페닐)이소니코티노니트릴 (중간체 1, 50 mg, 0.20 mmol) 및 tert-부틸 (3S,5S)-5-(2-하이드록시프로판-2-일)피롤리딘-3-일카르바메이트 (50 mg, 0.20 mmol)의 용액을 트리에틸아민 (43 μL, 0.31 mmol)으로 처리하고 반응 혼합물을 100 ℃까지 16 h 동안 가열했다. 실온까지 냉각한 후, 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축했다. 미정제 생성물은 정제 없이 다음 반응에서 사용되었다. C24H30N5O5 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 468.2; 실측치 468.1.
단계 3. tert-부틸 (3S,5S)-1-(2-아미노-5-(4-시아노피리딘-3-일)페닐)-5-(2-하이드록시프로판-2-일)피롤리딘-3-일카르바메이트
Figure pct00098
THF (2 mL), 물 (2 mL) 및 메탄올 (2 mL) 중의 tert-부틸 (3S,5S)-1-(5-(4-시아노피리딘-3-일)-2-니트로페닐)-5-(2-하이드록시프로판-2-일)피롤리딘-3-일카르바메이트 (96 mg, 0.20 mmol), 철 (57 mg, 1.03 mmol) 및 암모늄 클로라이드 (66 mg, 1.23 mmol)의 혼합물을 60 ℃에서 1 시간 동안 교반했다. 실온까지 냉각한 후, 혼합물을 셀라이트 플러그를 통해 여과하고 CH2Cl2로 희석했다. 유기상을 분리하고, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 용매를 진공하에 농축했다. 미정제 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용했다. C24H32N5O3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 438.2; 실측치: 438.1.
단계 4. N-(2-((2S,4S)-4-아미노-2-(2-하이드록시프로판-2-일)피롤리딘-1-일)-4-(4-시아노피리딘-3-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드
HATU (117 mg, 0.31 mmol)를 DMF (480 μL) 중의 tert-부틸 (3S,5S)-1-(2-아미노-5-(4-시아노피리딘-3-일)페닐)-5-(2-하이드록시프로판-2-일)피롤리딘-3-일카르바메이트 (90 mg, 0.21 mmol), 2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복실산 (51 mg, 0.21 mmol) 및 DIPEA (72 μL, 0.41 mmol)의 용액에 첨가했다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 30 min 동안 교반한 다음 물로 처리했다. 침전된 생성물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고 공기 건조시켰다. 고체를 TFA에 용해시키고 생성된 용액을 60 ℃에서 10 min 동안 교반했다. 용액을 냉각하고, 농축하고 미정제 생성물을 CH3CN으로 희석하고 분취용-LCMS (60 mL/min의 유량에서 0.1% TFA를 함유하는 아세토니트릴/물의 구배로 용리하는 XBridge C18 컬럼)로 정제했다. C31H31FN7O3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 568.2; 실측치: 568.3
실시예 55. N -(2-((2 S ,4 S )-4-아미노-2-(하이드록시메틸-d2)피롤리딘-1-일)-4-(4-시아노피리딘-3-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드
Figure pct00099
단계 1. tert-부틸 (3S,5S)-5-(하이드록시메틸-d2)피롤리딘-3-일카르바메이트
Figure pct00100
0 ℃에서 THF (4.1 mL) 중의 (2S,4S)-메틸 4-(tert-부톡시카르보닐아미노)피롤리딘-2-카르복실레이트 (100 mg, 0.41 mmol)의 용액을 리튬 알루미늄 듀테라이드 (17 mg, 0.41 mmol)로 처리하고 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반한 다음, 실온까지 가온하고 추가 30 min 동안 교반했다. 반응 혼합물을 Et2O, 물, 및 15% aq. LiOH로 희석했다. 분리된 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 용매 진공하에 농축했다. 미정제 생성물은 정제 없이 다음 반응에서 사용되었다. C10H19D2N2O3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 219.2; 실측치 219.1.
단계 2. tert-부틸 (3S,5S)-1-(5-(4-시아노피리딘-3-일)-2-니트로페닐)-5-(하이드록시메틸-d2)피롤리딘-3-일카르바메이트
Figure pct00101
DMSO (1.36 mL) 중의 3-(3-플루오로-4-니트로페닐)이소니코티노니트릴 (중간체 1, 99 mg, 0.41 mmol) 및 tert-부틸 (3S,5S)-5-(하이드록시메틸-d2)피롤리딘-3-일카르바메이트 (89 mg, 0.41 mmol)의 용액을 트리에틸아민 (85 μL, 0.61 mmol)으로 처리하고 반응 혼합물을 100 ℃까지 16 hr 동안 가열했다. 실온까지 냉각한 후, 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 용매를 농축했다. 미정제 생성물은 정제 없이 다음 반응에서 사용되었다. C22H24D2N5O5 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 442.2; 실측치 442.1.
단계 3. tert-부틸 (3S,5S)-1-(2-아미노-5-(4-시아노피리딘-3-일)페닐)-5-(하이드록시비우스듀테로메틸)피롤리딘-3-일카르바메이트
Figure pct00102
THF (2 mL), 물 (2 mL) 및 메탄올 (2 mL) 중의 tert-부틸 (3S,5S)-1-(5-(4-시아노피리딘-3-일)-2-니트로페닐)-5-(하이드록시메틸-d2)피롤리딘-3-일카르바메이트 (180 mg, 2.04 mmol), 철 (114 mg, 1.03 mmol) 및 암모늄 클로라이드 (131 mg, 2.45 mmol)의 혼합물을 60 ℃에서 1 시간 동안 교반했다. 실온까지 냉각한 후, 혼합물을 셀라이트 플러그를 통해 여과하고 CH2Cl2로 희석했다. 유기상을 분리하고, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 용매를 농축했다. 미정제 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용했다. C22H26D2N5O3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 412.2; 실측치: 412.2.
단계 4. N-(2-((2S,4S)-4-아미노-2-(하이드록시메틸-d2)피롤리딘-1-일)-4-(4-시아노피리딘-3-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드
HATU (233 mg, 0.61 mmol)를 DMF (956 μL) 중의 tert-부틸 (3S,5S)-1-(2-아미노-5-(4-시아노피리딘-3-일)페닐)-5-(하이드록시메틸-d2)피롤리딘-3-일카르바메이트 (168 mg, 0.41 mmol), 2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복실산 (101 mg, 0.41 mmol) 및 DIPEA (143 μL, 0.82 mmol)의 용액에 첨가했다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 30 min 동안 교반한 다음 물로 처리했다. 침전된 생성물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고 공기 건조시켰다. 이후 고체를 TFA에 용해시키고 용액을 60 ℃에서 10 min 동안 교반했다. 냉각 후 용액을 농축하고 미정제 잔류물을 THF (1 mL), MeOH (1 mL), 및 aq. NH4OH (1 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 60 ℃에서 30 min 동안 밀봉된 용기에서 교반했다. 혼합물을 냉각하고, 진공하에 농축하고 미정제 생성물을 CH3CN으로 희석하고 분취용-LCMS (60 mL/min의 유량에서 0.1% TFA를 함유하는 아세토니트릴/물의 구배로 용리하는 XBridge C18 컬럼)로 정제했다. C29H25D2FN7O3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 542.2; 실측치: 542.4. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ10.64 (s, 1H), 9.28 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.82 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.96 - 7.84 (m, 3H), 7.67 (s, 1H), 7.56 (td, J = 8.4, 6.8 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.96 (s, 1H), 3.83 (dd, J = 8.6, 5.3 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.74 - 3.65 (m, 1H), 3.38 - 3.35 (m, 1H), 3.32-3.29 (m, 1H), 2.38 (dt, J = 13.2, 7.8 Hz, 1H), 1.84 (dt, J = 13.3, 5.4 Hz, 1H) ppm.
실시예 56. N -(4-(4-시아노피리딘-3-일)-2-((1 S ,3 R ,4 S )-3-(하이드록시메틸)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드
Figure pct00103
이 화합물을 실시예 50에 기재된 절차에 따라, (1S,4S,6R)-tert-부틸 6-(하이드록시메틸)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (Balog, A. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 6107-6111에 기재된 절차의 적용에 의해 제조됨)를 (2R,5S)-tert-부틸 5-(하이드록시메틸)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 대신 출발 물질로서 사용하여 제조했다. C30H27FN7O3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 552.2; 실측치: 552.2.
실시예 57. N -(4-(4-시아노피리딘-3-일)-2-((1 S ,4 S )-1-(하이드록시메틸)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드
Figure pct00104
이 화합물을 실시예 50에 기재된 절차에 따라, (1S,4S)-tert-부틸 4-(하이드록시메틸)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (Ivon, Y. et al. Synthesis 2015, 47, 1123-1130에 기재된 절차의 적용에 의해 제조됨)를 (2R,5S)-tert-부틸 5-(하이드록시메틸)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 대신 출발 물질로서 사용하여 제조했다. C30H27FN7O3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 552.2; 실측치: 552.3.
실시예 58. N -(2-((2 S ,4 S )-4-아미노-2-메틸피페리딘-1-일)-4-(4-시아노피리딘-3-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드
Figure pct00105
단계 1. 2-((2S,4S)-2-메틸피페리딘-4-일)이소인돌린-1,3-디온
Figure pct00106
THF (1.7 mL) 중의 (2S,4R)-tert-부틸 4-하이드록시-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (75 mg, 0.35 mmol), 프탈이미드 (62 mg, 0.43 mmoL), 및 트리페닐포스핀 (111 mg, 0.43 mmol)의 용액을 DIAD (83 μL, 0.43 mmol)로 처리하고 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반했다. 반응 혼합물을 MeOH 및 EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 용매를 농축했다. 이후 미정제 생성물을 HCl (디옥산 중의 4M, 1mL)로 처리하고 1 시간 동안 실온에서 교반했다. 용매를 진공하에 농축하고 미정제 생성물을 다음 반응에서 정제 없이 사용했다. C14H17N2O2 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 245.1; 실측치 245.1.
단계 2. 3-(3-((2S,4S)-4-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-2-메틸피페리딘-1-일)-4-니트로페닐)이소니코티노니트릴
Figure pct00107
DMSO (1.2 mL) 중의 3-(3-플루오로-4-니트로페닐)이소니코티노니트릴 (중간체 1, 85 mg, 0.35 mmol) 및 2-((2S,4S)-2-메틸피페리딘-4-일)이소인돌린-1,3-디온 (85 mg, 0.35 mmol)의 용액을 트리에틸아민 (73 μL, 0.52 mmol)으로 처리하고 반응 혼합물을 100 ℃까지 16 h 동안 가열했다. 실온까지 냉각한 후, 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 용매를 진공하에 농축했다. 미정제 생성물은 정제 없이 다음 반응에서 사용되었다. C26H22N5O4 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 468.2; 실측치 468.1.
단계 3. 3-(4-아미노-3-((2S,4S)-4-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-2-메틸피페리딘-1-일)페닐)이소니코티노니트릴
Figure pct00108
THF (2 mL), 물 (2 mL) 및 메탄올 (2 mL) 중의 3-(3-((2S,4S)-4-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-2-메틸피페리딘-1-일)-4-니트로페닐)이소니코티노니트릴 (163 mg, 0.35 mmol), 철 (97 mg, 1.70 mmol) 및 암모늄 클로라이드 (112 mg, 2.10 mmol)의 혼합물을 60 ℃에서 1 시간 동안 교반했다. 실온까지 냉각한 후, 혼합물을 셀라이트 플러그를 통해 여과하고 CH2Cl2로 희석했다. 유기상을 분리하고, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 용매를 농축했다. 미정제 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용했다. C26H24N5O2 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 438.2; 실측치: 438.1.
단계 4. N-(2-((2S,4S)-4-아미노-2-메틸피페리딘-1-일)-4-(4-시아노피리딘-3-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드
HATU (99 mg, 0.26 mmol)를 DMF (400 μL) 중의 3-(4-아미노-3-((2S,4S)-4-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-2-메틸피페리딘-1-일)페닐)이소니코티노니트릴 (76 mg, 0.17 mmol), 2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복실산 (43 mg, 0.17 mmol) 및 DIPEA (61 μL, 0.35 mmol)의 용액에 첨가했다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 30 min 동안 교반한 다음 물로 처리했다. 침전된 생성물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고 공기 건조시켰다. 이후 고체를 EtOH (2 mL)에 용해시키고 하이드라진 수화물 (aq. 50-60%, 1 mL)로 처리했다. 용액을 60 ℃에서 16 시간 동안 교반하고, 냉각하고 농축했다. 이후 잔류물을 아세토니트릴로 희석하고 분취용-LCMS (60 mL/min의 유량에서 0.1% TFA를 함유하는 아세토니트릴/물의 구배로 용리하는 XBridge C18 컬럼)로 정제했다. C30H29FN7O2 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 538.2; 실측치: 538.4.
실시예 59. N -(2-((2 S ,4 S )-4-아미노-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-4-(4-시아노피리딘-3-일)페닐)-6-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피콜린아미드
Figure pct00109
단계 1. tert-부틸 (3S,5S)-1-(2-아미노-5-(4-시아노피리딘-3-일)페닐)-5-(하이드록시메틸)피롤리딘-3-일카르바메이트
Figure pct00110
이 화합물을 실시예 50, 단계 2에 기재된 절차에 따라, tert-부틸 (3S,5S)-5-(하이드록시메틸)피롤리딘-3-일카르바메이트를 (2R,5S)-tert-부틸 5-(하이드록시메틸)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 대신 출발 물질로 사용하여 제조했다. C22H28N5O3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 410.2; 실측치: 410.1.
단계 2. tert-부틸 (3S,5S)-1-(2-(6-클로로피콜린아미도)-5-(4-시아노피리딘-3-일)페닐)-5-(하이드록시메틸)피롤리딘-3-일카르바메이트
Figure pct00111
HATU (320 mg, 0.843 mmol)를 DMF (1 ml) 중의 tert-부틸 ((3S,5S)-1-(2-아미노-5-(4-시아노피리딘-3-일)페닐)-5-(하이드록시메틸)피롤리딘-3-일)카르바메이트 (230 mg, 0.562 mmol), 6-클로로피콜린산 (88 mg, 0.562 mmol) 및 DIPEA (0.196 ml, 1.123 mmol)의 용액에 첨가했다. 실온에서 30 min 동안 교반한 후, 물 (3 mL)을 첨가했다. 원하는 생성물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고 밤새 건조했다. C28H30ClN6O4 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 549.2; 실측치: 549.2.
단계 3. N-(2-((2S,4S)-4-아미노-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-4-(4-시아노피리딘-3-일)페닐)-6-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피콜린아미드
p-디옥산 (1 mL) 및 물 (0.2 mL) 중의 tert-부틸 (3S,5S)-1-(2-(6-클로로피콜린아미도)-5-(4-시아노피리딘-3-일)페닐)-5-(하이드록시메틸)피롤리딘-3-일카르바메이트 (20 mg, 0.036 mmol), (2-플루오로-6-메톡시페닐)보론산 (6.20 mg, 0.036 mmol), 포타슘 포스페이트, 삼염기 (15.49 mg, 0.073 mmol), XPhos Pd G2 (3.03 mg, 3.65 μmol)의 혼합물을 70 ℃에서 2 시간 동안 교반했다. 혼합물을 진공하에 농축하고 DCM (1 mL) 및 TFA (1 mL)에 용해시켰다. 생성된 혼합물을 실온에서 15 min 동안 교반했다. 용매를 진공하에 농축하고 잔류물을 아세토니트릴로 희석하고 분취용-LCMS (60 mL/min의 유량에서 0.1% TFA를 함유하는 아세토니트릴/물의 구배로 용리하는 XBridge C18 컬럼)로 정제했다. C30H28FN6O3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 539.2; 실측치: 539.1.
실시예 60. N -(2-((2 S ,4 S )-4-아미노-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-4-(4-시아노피리딘-3-일)페닐)-5-시아노-6-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피콜린아미드
Figure pct00112
이 화합물을 실시예 59에 기재된 절차에 따라, 6-클로로-5-시아노피콜린산을 6-클로로피콜린산 대신 출발 물질로 사용하여 제조했다. C31H27FN7O3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 564.2; 실측치: 564.2.
실시예 61. N -(2-((2 S ,4 S )-4-아미노-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-4-(4-시아노피리딘-3-일)페닐)-6-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-5-메톡시피콜린아미드
Figure pct00113
이 화합물을 실시예 59에 기재된 절차에 따라, 6-클로로-5-메톡시피콜린산을 6-클로로피콜린산 대신 출발 물질로 사용하여 제조했다. C31H30FN6O4 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 569.2; 실측치: 569.2.
실시예 62. N -(2-((2 S ,4 S )-4-아미노-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-4-(4-시아노피리딘-3-일)페닐)-2-(2,6-디플루오로페닐)피리미딘-4-카르복스아미드
Figure pct00114
단계 1. tert-부틸 (3S,5S)-1-(2-(2-클로로피리미딘-4-카르복스아미도)-5-(4-시아노피리딘-3-일)페닐)-5-(하이드록시메틸)피롤리딘-3-일카르바메이트
Figure pct00115
이 화합물을 실시예 59, 단계 2에 기재된 절차에 따라, 2-클로로피리미딘-4-카르복실산을 6-클로로피콜린산 대신 출발 물질로 사용하여 제조했다. C27H29ClN7O4 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 550.2; 실측치: 550.1.
단계2. N-(2-((2S,4S)-4-아미노-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-4-(4-시아노피리딘-3-일)페닐)-2-(2,6-디플루오로페닐)피리미딘-4-카르복스아미드
p-디옥산 (1 mL) 및 물 (0.2 mL) 중의 tert-부틸 (3S,5S)-1-(2-(2-클로로피리미딘-4-카르복스아미도)-5-(4-시아노피리딘-3-일)페닐)-5-(하이드록시메틸)피롤리딘-3-일카르바메이트 (20 mg, 0.036 mmol), (2,6-디플루오로페닐)보론산 (5.75 mg, 0.036 mmol), 포타슘 포스페이트, 삼염기 (15.46 mg, 0.073 mmol), XPhos Pd G2 (3.02 mg, 3.64 μmol)의 혼합물을 70 ℃에서 2 시간 동안 교반했다. 혼합물을 진공하에 농축하고 DCM (1 mL) 및 TFA (1 mL)에 용해시켰다. 생성된 혼합물을 실온에서 15 min 동안 교반한 다음 용매를 농축했다. 잔류물을 아세토니트릴로 희석하고 분취용-LCMS (60 mL/min의 유량에서 0.1% TFA를 함유하는 아세토니트릴/물의 구배로 용리하는 XBridge C18 컬럼)로 정제했다. C28H24F2N7O2 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 528.2; 실측치: 528.4.
실시예 63. N -(2-((2 S ,4 S )-4-아미노-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-4-(4-시아노피리딘-3-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메틸페닐)피리미딘-4-카르복스아미드
Figure pct00116
이 화합물을 실시예 62에 기재된 절차에 따라, (2-플루오로-6-메틸페닐)보론산을 (2,6-디플루오로페닐)보론산 대신 출발 물질로 사용하여 제조했다. C29H27FN7O2 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 524.2; 실측치: 524.1.
실시예 64. N -(2-((2 S ,4 S )-4-아미노-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-4-(4-시아노피리딘-3-일)페닐)-2-(2-클로로-6-플루오로페닐)피리미딘-4-카르복스아미드
Figure pct00117
이 화합물을 실시예 62에 기재된 절차에 따라, (2-클로로-6-플루오로페닐)보론산을 (2,6-디플루오로페닐)보론산 대신 출발 물질로 사용하여 제조했다. C28H24ClFN7O2 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 544.2; 실측치: 544.2.
실시예 65. N -(2-((2 S ,4 S )-4-아미노-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-6-(1,3,5-트리메틸-1 H -피라졸-4-일)피리딘-3-일)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드
Figure pct00118
단계 1. tert-부틸 (3S,5S)-1-(6-브로모-3-(2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미도)피리딘-2-일)-5-(하이드록시메틸)피롤리딘-3-일카르바메이트
Figure pct00119
이 화합물을 실시예 41 및 1에 기재된 절차에 따라, 6-브로모-2-클로로-3-니트로피리딘을 4-브로모-2-플루오로-1-니트로벤젠 대신 출발 물질로 사용하여 제조했다. C27H31BrFN6O5 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 617.2; 실측치: 617.2.
단계 2. N-(2-((2S,4S)-4-아미노-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드
tert-부틸 ((3S,5S)-1-(6-브로모-3-(2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미도)피리딘-2-일)-5-(하이드록시메틸)피롤리딘-3-일)카르바메이트 (35 mg, 0.057 mmol), 1,3,5-트리메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (0.020 g, 0.085 mmol), Xphos Pd G2 (13 mg, 16 μmol) 및 포타슘 포스페이트, 삼염기 (67 mg, 0.32 mmol)의 혼합물을 1,4-디옥산 (1 ml) 및 물 (0.1 ml)과 조합했다. 반응 플라스크를 비우고, 질소로 다시 채운 다음, 80 ℃에서 1 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 용매를 진공하에 농축하고 TFA (1 ml)를 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 10 min 동안 교반한 다음, CH3CN 및 물로 희석하고 분취용-LCMS (60 mL/min의 유량에서 0.1% TFA를 함유하는 아세토니트릴/물의 구배로 용리하는 XBridge C18 컬럼)로 정제했다. C28H32FN8O3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 547.3; 실측치: 547.3.
실시예 66. N -(2-((2 S ,4 S )-4-아미노-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-5-플루오로페닐)-2-(2,6-디플루오로페닐)피리미딘-4-카르복스아미드
Figure pct00120
단계 1. tert-부틸 ((3S,5S)-1-(2-아미노-4-플루오로페닐)-5-(하이드록시메틸)피롤리딘-3-일)카르바메이트
Figure pct00121
DMSO (5 ml) 중의 1,4-디플루오로-2-니트로벤젠 (250 mg, 1.57 mmol) 및 tert-부틸 ((3S,5S)-5-(하이드록시메틸)피롤리딘-3-일)카르바메이트 (340 mg, 1.57 mmol)의 용액을 휘니히 염기 (274 μl, 1.57 mmol)로 처리하고 반응 혼합물을 90 ℃까지 1 hr 동안 가열했다. 반응 혼합물을 물로 처리하고 생성물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 물 및 포화 수성 소듐 클로라이드로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고 농축했다. 미정제 생성물을 THF/물/MeOH의 1:1:1 혼합물 (9 mL)에 용해시키고 철 (351 mg, 6.29 mmol) 및 암모늄 클로라이드 (504 mg, 9.43 mmol)로 처리했다. 반응 혼합물을 60 ℃까지 1 hr 동안 가열한 다음, 에틸 아세테이트로 희석하고 셀라이트 플러그를 통해 여과했다. 여과액을 물 및 포화 수성 소듐 클로라이드로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고 농축했다. 미정제 생성물을 Biotage IsoleraTM (헥산 중의 30-100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 원하는 생성물을 황색 고체 (226 mg, 46%)로 수득했다. C16H25FN3O3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 326.2; 실측치: 326.2.
단계 2. tert-부틸 ((3S,5S)-1-(2-(2-클로로피리미딘-4-카르복스아미도)-4-플루오로페닐)-5-(하이드록시메틸)피롤리딘-3-일)카르바메이트
Figure pct00122
DMF (1834 μl) 중의 2-클로로피리미딘-4-카르복실산 (87 mg, 0.550 mmol), HATU (230 mg, 0.605 mmol) 및 tert-부틸 ((3S,5S)-1-(2-아미노-4-플루오로페닐)-5-(하이드록시메틸)피롤리딘-3-일)카르바메이트 (179 mg, 0.550 mmol)의 용액을 휘니히 염기 (192 μl, 1.100 mmol)로 처리하고 반응 혼합물을 실온에서 30 min 동안 교반한 다음, 물로 처리하고 생성물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고 농축했다. 미정제 생성물을 Biotage IsoleraTM (헥산 중의 25-100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 원하는 생성물 (107 mg, 42%)을 수득했다. C21H26ClFN5O4 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 466.2; 실측치: 466.2.
단계 3. N-(2-((2S,4S)-4-아미노-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-5-플루오로페닐)-2-(2,6-디플루오로페닐)피리미딘-4-카르복스아미드
(2,6-디플루오로페닐)보론산 (15 mg, 0.097 mmol), XPhos Pd G2 (5.07 mg, 6.44 μmol), 포타슘 포스페이트 (27.5 mg, 0.129 mmol) 및 tert-부틸 ((3S,5S)-1-(2-(2-클로로피리미딘-4-카르복스아미도)-4-플루오로페닐)-5-(하이드록시메틸)피롤리딘-3-일)카르바메이트 (30 mg, 0.064 mmol)의 혼합물에 1,4-디옥산 (530 μl) 및 물 (100 μl)을 첨가하고 플라스크를 비우고, 질소로 다시 채운 다음, 90 ℃에서 밤새 교반했다. 반응물을 DCM/물로 희석하고 상을 분리했다. 유기상을 농축하고 잔류물을 TFA (1 mL)에 용해시키고 실온에서 30 min 동안 방치한 다음, MeOH로 희석하고 분취용-LCMS (60 mL/min의 유량에서 0.1% TFA를 함유하는 아세토니트릴/물의 구배로 용리하는 XBridge C18 컬럼)로 정제했다. C22H21F3N5O2 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 444.2; 실측치: 444.2.
실시예 67. N -(2-((2 S ,4 S )-4-아미노-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-5-플루오로페닐)-2-(3-시아노-2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드
Figure pct00123
이 화합물을 실시예 66, 단계 3과 유사한 방식으로, 2-플루오로-4-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조니트릴을 (2,6-디플루오로페닐)보론산 대신 사용하여 제조했다. C24H23F2N6O3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 481.2; 실측치: 481.2.
실시예 68. N -(2-((2 S ,4 S )-4-아미노-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-5-플루오로페닐)-2-(2,3-디플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드
Figure pct00124
이 화합물을 실시예 66, 단계 3과 유사한 방식으로, (2,3-디플루오로-6-메톡시페닐)보론산을 (2,6-디플루오로페닐)보론산 대신 사용하여 제조했다. C23H23F3N5O3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 474.2; 실측치: 474.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ10.69 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.21 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.81 (s, 2H), 7.60 (q, J = 9.5 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.9, 5.8 Hz, 1H), 7.13 - 6.96 (m, 2H), 5.19 (s, 1H), 3.75 (s, 4H), 3.56 (dd, J = 8.2, 3.6 Hz, 1H), 3.26 - 3.17 (m, 4H), 2.46 - 2.35 (m, 1H), 1.77 (dt, J = 13.6, 4.1 Hz, 1H) ppm.
실시예 69. N -(2-((2 S ,4 S )-4-아미노-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-5-플루오로페닐)-2-(2-플루오로-6-(메톡시-d3)-3-메틸페닐)피리미딘-4-카르복스아미드
Figure pct00125
단계 1. 2-플루오로-4-(메톡시-d 3 )-1-메틸벤젠
Figure pct00126
DMF (26.4 ml) 중의 3-플루오로-4-메틸페놀 (1.0 g, 7.93 mmol)의 용액을 포타슘 카르보네이트 (1.644 g, 11.89 mmol) 및 아이오도메탄-d 3 (0.592 ml, 9.51 mmol)로 처리하고 반응 혼합물을 80 ℃까지 1 hr 동안 가열했다. 반응 혼합물을 물로 처리하고 에틸 에테르로 추출했다. 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고 농축했다. 미정제 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용했다. C8H7D3FO (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 144.2; 실측치: 144.2.
단계 2. 2-(2-플루오로-6-(메톡시-d 3 )-3-메틸페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란
Figure pct00127
-78 ℃에서 THF (34.9 ml) 중의 2-플루오로-4-(메톡시-d 3)-1-메틸벤젠 (1.0 g, 6.98 mmol) 및 HMPA (1.823 ml, 10.48 mmol)의 용액을 한 방울씩 n-BuLi (헥산 중의 2.5 M, 3.35 ml, 8.38 mmol)로 처리하고 반응 혼합물을 이 온도에서 1 hr 동안 교반했다. 이후 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (2.166 ml, 10.48 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 -78 ℃에서 10 min 동안 교반한 다음, 냉각조를 제거하여 실온까지 가온했다. 반응물을 수성 1N HCl로 처리하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고 농축했다. 미정제 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용했다.
단계 3. 메틸 2-(2-플루오로-6-(메톡시-d 3 )-3-메틸페닐)피리미딘-4-카르복실산
Figure pct00128
물 (1333 μl) 및 1,4-디옥산 (12 mL) 중의 2-(2-플루오로-6-(메톡시-d 3)-3-메틸페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (1.56 g, 5.79 mmol) 및 휘니히 염기 (1 ml, 5.79 mmol)의 용액을 메틸 2-클로로피리미딘-4-카르복실레이트 (500 mg, 2.90 mmol) 및 ((t-Bu)3P)2Pd (74.0 mg, 0.145 mmol)로 처리했다. 반응 플라스크를 비우고, 질소로 다시 채우고, 80 ℃에서 밤새 교반했다. 이후 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고 셀라이트 플러그를 통해 여과했다. 여과액을 농축하고 잔류물을 Biotage IsoleraTM (헥산 중의 0-100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 원하는 중간체를 수득했다. C14H11D3FN2O3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 280.2; 실측치: 280.2.
단계 4. 2-(2-플루오로-6-(메톡시-d 3 )-3-메틸페닐)피리미딘-4-카르복실산
Figure pct00129
이전 단계로부터의 생성물을 THF/물 (4 mL)의 1:1 혼합물에 용해시켰다. 리튬 하이드록사이드 (238 mg, 5.79 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 60 ℃까지 1 hr 동안 가열한 다음, pH 1까지 1 N HCl로 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고 농축했다. 미정제 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용했다. C13H9D3FN2O3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 266.2; 실측치: 266.2.
단계 5. N-(2-((2S,4S)-4-아미노-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-5-플루오로페닐)-2-(2-플루오로-6-(메톡시-d3)-3-메틸페닐)피리미딘-4-카르복스아미드
DMF (461 μl) 중의 2-(2-플루오로-6-(메톡시-d3)-3-메틸페닐)피리미딘-4-카르복실산 (12.27 mg, 0.046 mmol), HATU (21.03 mg, 0.055 mmol) 및 tert-부틸 ((3S,5S)-1-(2-아미노-4-플루오로페닐)-5-(하이드록시메틸)피롤리딘-3-일)카르바메이트 (실시예 66, 단계 2; 15 mg, 0.046 mmol)의 용액을 휘니히 염기 (16.10 μl, 0.092 mmol)로 처리하고 반응 혼합물을 실온에서 30 min 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물로 처리하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고 농축했다. 미정제 생성물을 TFA (1 mL)에 용해시키고, 실온에서 30 min 동안 유지한 다음, MeOH로 희석하고 분취용-LCMS (60 mL/min의 유량에서 0.1% TFA를 함유하는 아세토니트릴/물의 구배로 용리하는 XBridge C18 컬럼)로 정제했다. C24H23D3F2N5O3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 473.2; 실측치: 473.2.
실시예 70. N -(2-((2 S ,4 S )-4-아미노-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-4-(4-시아노피리딘-3-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시-4-메틸페닐)피리미딘-4-카르복스아미드
Figure pct00130
단계 1. 2-(2-플루오로-6-메톡시-4-메틸페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란
Figure pct00131
이 화합물을 실시예 69, 단계 1-2와 유사한 방식으로 3-플루오로-5-메틸 페놀을 3-플루오로-4-메틸페놀 대신 사용하여 제조했다.
단계 2. tert-부틸 ((3S,5S)-1-(2-아미노-5-브로모페닐)-5-(하이드록시메틸)피롤리딘-3-일)카르바메이트
Figure pct00132
DMF (15.15 ml) 중의 4-브로모-2-플루오로-1-니트로벤젠 (1.0 g, 4.55 mmol) 및 tert-부틸 ((3S,5S)-5-(하이드록시메틸)피롤리딘-3-일)카르바메이트 (0.983 g, 4.55 mmol)의 용액을 휘니히 염기 (1.588 ml, 9.09 mmol)로 처리하고 반응 혼합물을 80 ℃까지 1 hr 동안 가열했다. 반응 혼합물을 물/에틸 아세테이트에 붓고, 상을 분리하고 유기상을을 물 및 염수로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고 농축했다. 잔류물을 THF/MeOH/물의 1:1:1 혼합물 (15 mL)에 용해시키고 철 (1.015 g, 18.18 mmol) 및 암모늄 클로라이드 (1.46 g, 27.3 mmol)로 처리했다. 반응 혼합물을 60 ℃까지 밤새 가열한 다음, 에틸 아세테이트로 희석하고 셀라이트 플러그를 통해 여과했다. 여과액을 물 및 염수로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고 농축했다. 미정제 생성물 (1.61g, 92%)을 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용했다. C16H25BrN3O3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 386.0/388.0; 실측치: 386.0/388.0.
단계 3. tert-부틸 ((3S,5S)-1-(2-아미노-5-(4-시아노피리딘-3-일)페닐)-5-(하이드록시메틸) 피롤리딘-3-일)카르바메이트
Figure pct00133
tert-부틸 ((3S,5S)-1-(2-아미노-5-브로모페닐)-5-(하이드록시메틸)피롤리딘-3-일)카르바메이트 (200 mg, 0.518 mmol), XPhos Pd G2 (20.37 mg, 0.026 mmol), 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소니코티노니트릴 (155 mg, 0.673 mmol) 및 포타슘 포스페이트 (220 mg, 1.035 mmol)의 혼합물에 1,4-디옥산 (1438 μl) 및 물 (288 μl)을 첨가하고 반응 플라스크를 비우고, 질소로 다시 채운 다음, 90 ℃에서 1 hr 동안 교반했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 셀라이트 플러그를 통해 여과했다. 여과액을 농축하고 잔류물을 Biotage IsoleraTM (헥산 중의 30-100% 에틸 아세테이트 이후 에틸 아세테이트 중의 5-20% 메탄올)에 의해 정제하여 원하는 생성물을 갈색 고체 (175 mg, 83%)로 수득했다. C22H28N5O3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 410.2; 실측치: 410.2
단계 4. tert-부틸 ((3S,5S)-1-(2-(2-클로로피리미딘-4-카르복스아미도)-5-(4-시아노피리딘-3-일)페닐)-5-(하이드록시메틸)피롤리딘-3-일)카르바메이트
Figure pct00134
DMF (3800 μl) 중의 2-클로로피리미딘-4-카르복실산 (119 mg, 0.751 mmol), HATU (314 mg, 0.826 mmol) 및 tert-부틸 ((3S,5S)-1-(2-아미노-5-(4-시아노피리딘-3-일)페닐)-5-(하이드록시메틸)피롤리딘-3-일)카르바메이트 (307 mg, 0.751 mmol)의 용액을 휘니히 염기 (262 μl, 1.502 mmol)로 처리하고 실온에서 30 min 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물로 처리하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고 농축했다. 미정제 생성물을 Biotage IsoleraTM (헥산 중의 40-100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 원하는 생성물을 주황색 고체 (310 mg, 75%)로 수득했다. C27H29ClN7O4 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 550.2; 실측치: 550.2
단계 5. N-(2-((2S,4S)-4-아미노-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-4-(4-시아노피리딘-3-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시-4-메틸페닐)피리미딘-4-카르복스아미드
tert-부틸 ((3S,5S)-1-(2-(2-클로로피리미딘-4-카르복스아미도)-5-(4-시아노피리딘-3-일)페닐)-5-(하이드록시메틸)피롤리딘-3-일)카르바메이트 (15 mg, 0.027 mmol), 2-(2-플루오로-6-메톡시-4-메틸페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (10.89 mg, 0.041 mmol), XPhos Pd G2 (2.145 mg, 2.73 μmol) 및 포타슘 포스페이트 (12 mg, 0.055 mmol)의 혼합물에 물 (54.5 μl) 및 1,4-디옥산 (218 μl)을 첨가하고 반응 플라스크를 비우고, 질소로 다시 채운 다음, 90 ℃에서 밤새 교반했다. 혼합물을 DCM/물 사이에 분배하고 유기상을 농축했다. 잔류물을 30 min 동안 실온에서 TFA (1 mL) 중에 방치한 다음, MeOH로 희석하고 분취용-LCMS (60 mL/min의 유량에서 0.1% TFA를 함유하는 아세토니트릴/물의 구배로 용리하는 XBridge C18 컬럼)로 정제했다. C30H29F2N7O3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 573.2; 실측치: 573.2.
실시예 71. N -(2-((2 S ,4 S )-4-아미노-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-4-(4-시아노피리딘-3-일)페닐)-2-(3,6-디플루오로-2-메틸페닐)피리미딘-4-카르복스아미드
Figure pct00135
이 화합물을 실시예 70, 단계 5와 유사한 방식으로, (3,6-디플루오로-2-메틸페닐)보론산을 2-(2-플루오로-6-메톡시-4-메틸페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 대신 사용하여 제조했다. C29H26F2N7O2 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 542.2; 실측치: 542.2.
실시예 72. N -(2-((2 S ,4 S )-4-아미노-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-4-(4-시아노피리딘-3-일)페닐)-2-(2,3-디플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드
Figure pct00136
이 화합물을 실시예 70, 단계 5와 유사한 방식으로, (2,3-디플루오로-6-메톡시페닐)보론산을 2-(2-플루오로-6-메톡시-4-메틸페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 대신 사용하여 제조했다. C29H26F2N7O3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 558.2; 실측치: 558.2.
실시예 73. N -(2-((2 S ,4 S )-4-아미노-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-4-(4-시아노피리딘-3-일)페닐)-2-(3,6-디플루오로-2-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드
Figure pct00137
이 화합물을 실시예 70, 단계 5와 유사한 방식으로, (3,6-디플루오로-2-메톡시페닐)보론산을 2-(2-플루오로-6-메톡시-4-메틸페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 대신 사용하여 제조했다. C29H26F2N7O3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 558.2; 실측치: 558.2.
실시예 74. N -(2-((2 S ,4 S )-4-아미노-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-4-(4-시아노피리딘-3-일)페닐)-2-(3-시아노-2-플루오로-6-(메톡시- d 3 )페닐)피리미딘-4-카르복스아미드
Figure pct00138
단계 1. 2-(3-시아노-2-플루오로-6-(메톡시-d 3 )페닐)피리미딘-4-카르복실산
Figure pct00139
이 화합물을 실시예 69, 단계 1-4와 유사한 방식으로, 3-플루오로-4-메틸페놀 대신 3-플루오로-4-시아노페놀로 출발하여 제조했다. C13H6D3FN3O3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 277.2; 실측치: 277.2.
단계 2. N-(2-((2S,4S)-4-아미노-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-4-(4-시아노피리딘-3-일)페닐)-2-(3-시아노-2-플루오로-6-(메톡시-d 3 )페닐)피리미딘-4-카르복스아미드
DMF (366 μl) 중의 2-(3-시아노-2-플루오로-6-(메톡시-d3)페닐)피리미딘-4-카르복실산 (9.72 mg, 0.037 mmol), HATU (16.71 mg, 0.044 mmol) 및 tert-부틸 ((3S,5S)-1-(2-아미노-5-(4-시아노피리딘-3-일)페닐)-5-(하이드록시메틸)피롤리딘-3-일)카르바메이트 (실시예 70, 단계 4, 15 mg, 0.037 mmol)의 용액을 휘니히 염기 (12.80 μl, 0.073 mmol)로 처리하고 반응 혼합물을 실온에서 30 min 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물로 처리하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고 농축했다. 미정제 생성물을 TFA (1 mL)에 용해시키고 실온에서 30 min 동안 방치한 다음, MeOH로 희석하고 분취용-LCMS (60 mL/min의 유량에서 0.1% TFA를 함유하는 아세토니트릴/물의 구배로 용리하는 XBridge C18 컬럼)로 정제했다. C30H23D3FN8O3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 568.2; 실측치: 568.2.
실시예 75. N -(2-((2 S ,4 S )-4-아미노-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-4-(4-시아노피리딘-3-일)페닐)-2-(3,6-디플루오로-2-(메톡시- d 3 )페닐)피리미딘-4-카르복스아미드
Figure pct00140
단계 1. 2-(3,6-디플루오로-2-(메톡시-d 3 )페닐)피리미딘-4-카르복실산
Figure pct00141
이 화합물을 실시예 69, 단계 1-4와 유사한 방식으로, 3-플루오로-4-메틸페놀 대신 2,5-디플루오로페놀로 출발하여 제조했다. C12H6D3F2N2O3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 270.2; 실측치: 270.2.
단계 2. N-(2-((2S,4S)-4-아미노-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-4-(4-시아노피리딘-3-일)페닐)-2-(3,6-디플루오로-2-(메톡시-d 3 )페닐)피리미딘-4-카르복스아미드
이 화합물을 실시예 74, 단계 2와 유사한 방식으로, 2-(3,6-디플루오로-2-(메톡시-d3)페닐)피리미딘-4-카르복실산을 커플링 파트너로 사용하여 제조했다. C29H23D3F2N7O3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 561.2; 실측치: 561.2.
실시예 76. N -(2-((2 S ,4 S )-4-아미노-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-4-(4-시아노피리딘-3-일)페닐)-2-(2,3-디플루오로-6-(메톡시- d 3 )페닐)피리미딘-4-카르복스아미드
Figure pct00142
이 화합물을 실시예 75, 단계 1-2와 유사한 방식으로 4,5-디플루오로페놀을 출발 물질로 사용하여 제조했다. C29H23D3F2N7O3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 561.2; 실측치: 561.2.
실시예 77. N -(2-((2 S ,4 S )-4-아미노-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-4-(4-시아노피리딘-3-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-(메톡시- d 3 )페닐-5- d )피리미딘-4-카르복스아미드
Figure pct00143
단계 1. 1-브로모-4-플루오로-2-(메톡시-d 3 )벤젠
Figure pct00144
DMF (17.45 ml) 중의 2-브로모-5-플루오로페놀 (1.0 g, 5.24 mmol)의 용액을 포타슘 카르보네이트 (1.085 g, 7.85 mmol) 및 아이오도메탄-d 3 (0.414 ml, 6.28 mmol)로 처리했다. 반응 혼합물을 60 ℃까지 밤새 가열한 다음, 물로 처리하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고 농축했다. 미정제 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용했다. C7H4D3BrFO (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 208.0/210.0; 실측치: 208.0/210.0.
단계 2. 2-(2-플루오로-6-(메톡시-d 3 )페닐-5-d)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란
Figure pct00145
THF (2 mL) 중의 마그네슘 (92 mg, 3.78 mmol)을 아이오딘 (23.97 mg, 0.094 mmol)에 이어서 한 방울씩 THF (8 mL) 중의 1-브로모-4-플루오로-2-(메톡시-d 3)벤젠 (393 mg, 1.889 mmol)의 용액으로 처리했다. 혼합물을 60 ℃까지 1 hr 동안 가열한 다음, 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고 메탄올-d 4 (382 μl, 9.45 mmol)의 첨가에 의해 처리했다. 실온에서 15 min 동안 교반한 후, 혼합물을 1N HCl로 추가로 처리하여 나머지 마그네슘을 파괴했다. 이후 혼합물을 디에틸 에테르로 추출했다. 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고 농축했다. 미정제 중간체에 THF (10 mL)를 첨가하고 혼합물을 -78 ℃까지 냉각했다. n-BuLi (헥산 중의 1.6M, 907 μl, 2.267 mmol)를 적가하고 반응 혼합물을 -78 ℃에서 1 hr 동안 교반했다. 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (586 μl, 2.83 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 -78 ℃에서 10 min 동안 교반한 다음, 실온까지 가온했다. 1 hr 후, 반응물을 포화 수성 암모늄 클로라이드로 처리하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고 농축했다. 미정제 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용했다.
단계 3. N-(2-((2S,4S)-4-아미노-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-4-(4-시아노피리딘-3-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-(메톡시-d 3 )페닐-5-d)피리미딘-4-카르복스아미드
이 화합물을 실시예 70, 단계 5와 유사한 방식으로, 단계 2에서 제조된 피나콜 보로네이트를 2-(2-플루오로-6-메톡시-4-메틸페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 대신 사용하여 제조했다. C29H23D4FN7O3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 544.2; 실측치: 544.2. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ10.65 (s, 1H), 9.29 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.83 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.93 (s, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.60 - 7.53 (m, 1H), 7.48 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.88 - 3.80 (m, 1H), 3.73 - 3.68 (m, 1H), 3.41 - 3.29 (m, 3H), 3.26 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 2.39 (dt, J = 15.7, 8.0 Hz, 1H), 1.86 (dt, J = 11.2, 5.4 Hz, 1H) ppm.
실시예 78. 2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)- N -(2-(피페리딘-4-일)페닐)피리미딘-4-카르복스아미드
Figure pct00146
단계 1. tert-부틸 4-(2-아미노페닐)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00147
tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (230 mg, 0.743 mmol), 1-브로모-2-니트로벤젠 (100 mg, 0.495 mmol), XPhos Pd G2 (38.9 mg, 0.050 mmol) 및 포타슘 포스페이트, 삼염기 (210 mg, 0.990 mmol)의 혼합물에 1,4-디옥산 (1320 μl) 및 물 (330 μl)을 첨가하고 반응 혼합물을 비우고, 질소로 다시 채운 다음, 90 ℃까지 1 hr 동안 가열했다. 혼합물을 DCM으로 희석하고 셀라이트 플러그를 통해 여과했다. 여과액을 농축하고 잔류물을 Biotage Isolera™(헥산 중의 0-70% 에틸 아세테이트)에 의해 정제했다. 정제된 생성물에 MeOH (4 mL)에 이어서 탄소 담지 팔라듐 하이드록사이드 (20% w/w, 69.5 mg, 0.099 mmol)를 첨가했다. 반응 플라스크를 비우고, 풍선의 수소 가스로 다시 채운 다음, 60 ℃까지 밤새 가열했다. 이후 혼합물을 셀라이트 플러그를 통해 여과하고 여과액을 농축했다. 미정제 생성물 (130 mg, 95%)을 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용했다. C16H25N2O2 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 277.2; 실측치: 277.2.
단계 2. 2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-N-(2-(피페리딘-4-일)페닐)피리미딘-4-카르복스아미드
DMF (2352 μl) 중의 2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복실산 (93 mg, 0.376 mmol), HATU (215 mg, 0.564 mmol) 및 tert-부틸 4-(2-아미노페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (130 mg, 0.470 mmol)의 용액을 휘니히 염기 (164 μl, 0.941 mmol)로 처리하고 반응 혼합물을 실온에서 30 min 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물로 처리하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고 농축했다. 잔류물을 TFA (1 mL)에 용해시키고 30 min 동안 방치한 다음, 메탄올로 희석하고 분취용-LCMS (60 mL/min의 유량에서 0.1% TFA를 함유하는 아세토니트릴/물의 구배로 용리하는 XBridge C18 컬럼)로 정제했다. C23H24FN4O2 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 407.2; 실측치: 407.2.
실시예 79. N -(2-( 시스 )4-아미노사이클로헥실)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐) 피리미딘-4-카르복스아미드 및 N -(2-( 트랜스 )4-아미노사이클로헥실)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드
Figure pct00148
이들 화합물을 실시예 78, 단계 1-2와 유사한 방식으로 tert-부틸 (4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)카르바메이트로 출발하여 제조했다. 분취용-LCMS에 의한 정제가 시스 및 트랜스 이성질체를 제공했다. C24H26FN4O2 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 421.2; 실측치: 421.2.
실시예 80. N -(2-(3-아미노사이클로헥실)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드
Figure pct00149
이 화합물을 실시예 78, 단계 1-2와 유사한 방식으로 tert-부틸 (3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)사이클로헥스-2-엔-1-일)카르바메이트로 출발하여 제조했다. C24H26FN4O2 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 421.2; 실측치: 421.2.
실시예 81. N -(2-(3-아미노사이클로펜틸)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드
Figure pct00150
이 화합물을 실시예 78, 단계 1-2와 유사한 방식으로 tert-부틸 (3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)사이클로펜트-3-엔-1-일)카르바메이트로 출발하여 제조했다. C23H24FN4O2 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 407.2; 실측치: 407.2.
실시예 82. N -(2-(( 시스 )-4-아미노사이클로헥실)-4-(4-시아노피리딘-3-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드 및 N -(2-(( 트랜스 )-4-아미노사이클로헥실)-4-(4-시아노피리딘-3-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드
Figure pct00151
단계 1. tert-부틸 (4-(2-아미노-5-하이드록시페닐)사이클로헥실)카르바메이트
Figure pct00152
tert-부틸 (4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3-디옥솔란-2-일)사이클로헥스-3-엔-1-일)카르바메이트 (308 mg, 0.947 mmol), 4-클로로-2-아이오도아닐린 (200 mg, 0.789 mmol), DPPF-PdCl2 (64.4 mg, 0.079 mmol) 및 포타슘 카르보네이트 (218 mg, 1.578 mmol)의 혼합물에 1,4-디옥산 (3156 μl) 및 물 (789 μl)을 첨가했다. 반응 플라스크를 비우고, 질소로 다시 채운 다음, 90 ℃에서 2 hr 동안 교반했다. 혼합물을 DCM으로 희석하고 셀라이트 플러그를 통해 여과했다. 여과액을 농축하고 잔류물을 Biotage Isolera™(헥산 중의 0-100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제했다. 미정제 물질을 EtOH (4 mL)에 용해시키고 탄소 담지 팔라듐 하이드록사이드 (20% w/w, 111 mg, 0.158 mmol)를 첨가했다. 반응 플라스크를 비우고, 풍선의 수소 가스로 다시 채운 다음, 60 ℃에서 2 hr 동안 교반했다. 이후 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 셀라이트 플러그를 통해 여과했다. 여과액을 농축하고 미정제 생성물 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용했다. C17H27N2O3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 307.2; 실측치: 307.2.
단계 2. 3-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)사이클로헥실)-4-(2-(2-플루오로-6-메톡시페닐) 피리미딘-4-카르복스아미도)페닐 트리플루오로메탄설포네이트
Figure pct00153
DMF (1289 μl) 중의 2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복실산 (64.0 mg, 0.258 mmol), HATU (118 mg, 0.309 mmol) 및 tert-부틸 (4-(2-아미노-5-하이드록시페닐) 사이클로헥실)카르바메이트 (79 mg, 0.258 mmol)의 용액을 휘니히 염기 (90 μl, 0.516 mmol)로 처리하고 반응 혼합물을 실온에서 30 min 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고 농축했다. 미정제 생성물을 Biotage Isolera™(헥산 중의 20-100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제했다. 중간체를 DCM (3 mL)에 용해시키고 트리에틸아민 (71.9 μl, 0.516 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 0 ℃까지 냉각하고 DCM (0.5 mL) 중의 N-페닐트리플루오로메탄설폰이미드 (92 mg, 0.258 mmol)를 적가했다. 이후 반응 혼합물을 실온까지 가온하고 2 hr 동안 교반한 다음, 포화 소듐 비카르보네이트로 처리했다. 상을 분리하고 유기상을 소듐 설페이트로 건조시키고 농축했다. 미정제 생성물을 Biotage Isolera™(헥산 중의 20-100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 원하는 생성물을 백색 고체 (68 mg, 40%)로 수득했다. C30H33F4N4O7S (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 669.2; 실측치: 669.2.
단계 3. N-(2-((시스)-4-아미노사이클로헥실)-4-(4-시아노피리딘-3-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드 및 N-(2-((트랜스)-4-아미노사이클로헥실)-4-(4-시아노피리딘-3-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드
3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소니코티노니트릴 (35.1 mg, 0.153 mmol), DPPF-PdCl2 (8.30 mg, 10.17 μmol), 세슘 카르보네이트 (66.3 mg, 0.203 mmol) 및 3-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)사이클로헥실)-4-(2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미도)페닐 트리플루오로메탄설포네이트 (68 mg, 0.102 mmol)의 용액에 1,4-디옥산 (915 μl) 및 물 (102 μl)을 첨가하고 반응 플라스크를 비우고, 질소로 다시 채운 다음, 90 ℃까지 밤새 가열했다. 이후 혼합물을 물 및 DCM로 희석하고 상을 분리했다. 유기상을 농축했다. 잔류물을 30 min 동안 실온에서 TFA (1 mL) 중에 방치한 다음, MeOH로 희석하고 분취용-LCMS (60 mL/min의 유량에서 0.1% TFA를 함유하는 아세토니트릴/물의 구배로 용리하는 XBridge C18 컬럼)로 정제했다. 두 가지 이성질체를 분취용-LCMS에 의해 성공적으로 분리했다. C30H28FN6O2 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 523.2; 실측치: 523.2.
실시예 83. N -(2-(( 시스 )-4-아미노사이클로헥실)-4-(4-시아노-1-메틸-1 H -피라졸-5-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드 및 N -(2-(( 트랜스 )-4-아미노사이클로헥실)-4-(4-시아노-1-메틸-1 H -피라졸-5-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드
Figure pct00154
이 화합물을 실시예 82, 단계 2와 유사한 방식으로 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-4-카르보니트릴을 커플링 파트너로 사용하여 제조했다. C29H29FN7O2 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 526.2; 실측치: 526.2.
실시예 84. N -(2-(( 시스 )-4-아미노사이클로헥실)-4-(1,3,5-트리메틸-1 H -피라졸-4-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드
Figure pct00155
이 화합물을 실시예 82, 단계 2와 유사한 방식으로 1,3,5-트리메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸을 커플링 파트너로 사용하여 제조했다. C30H34FN6O2 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 529.2; 실측치: 529.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ10.42 (s, 1H), 9.25 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.75 (s, 2H), 7.54 (q, J = 8.1 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.15 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.5 Hz, 3H), 7.01 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.08 (s, 1H), 2.64 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.98 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.87 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 1.56 (q, J = 12.5 Hz, 2H), 1.30 (q, J = 12.0, 11.4 Hz, 2H) ppm.
실시예 85. N -(2-((2 S ,4 S )-4-아미노-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-4-(메틸설포닐)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드
Figure pct00156
단계 1. tert-부틸 ((3S,5S)-1-(2-아미노-5-(메틸설포닐)페닐)-5-(하이드록시메틸)피롤리딘-3-일)카르바메이트
Figure pct00157
DMSO (1521 μl) 중의 2-플루오로-4-(메틸설포닐)-1-니트로벤젠 (100 mg, 0.456 mmol) 및 tert-부틸 ((3S,5S)-5-(하이드록시메틸)피롤리딘-3-일)카르바메이트 (118 mg, 0.547 mmol)의 혼합물을 휘니히 염기 (159 μl, 0.912 mmol)로 처리하고 반응 혼합물을 90 ℃에서 1 hr 동안 교반한 다음, 물로 처리하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고 농축했다. 잔류물을 THF/물/MeOH의 1:1:1 혼합물 (3 mL)에 용해시키고 철 (102 mg, 1.825 mmol) 및 암모늄 클로라이드 (146 mg, 2.74 mmol)로 처리했다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 1 hr 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트로 희석하고 셀라이트 플러그를 통해 여과했다. 여과액을 물 및 염수로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고 농축했다. 미정제 고체를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용했다. C17H28N3O5S (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 386.2; 실측치: 386.2.
단계 2. N-(2-((2S,4S)-4-아미노-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-4-(메틸설포닐)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드
DMF (476 μl) 중의 tert-부틸 ((3S,5S)-1-(2-아미노-5-(메틸설포닐)페닐)-5-(하이드록시메틸) 피롤리딘-3-일)카르바메이트 (55 mg, 0.143 mmol)의 용액을 2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복실산 (31.9 mg, 0.128 mmol), HATU (65.1 mg, 0.171 mmol), 및 휘니히 염기 (49.8 μl, 0.285 mmol)로 처리했다. 반응 혼합물을 실온에서 30 min 동안 교반한 다음, 물로 처리하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고 농축했다. 미정제 잔류물에 디옥산 및 MeOH (2 mL, 1:1) 중의 4N HCl을 첨가하고 반응 혼합물을 60 ℃까지 1 hr 동안 가열한 다음, MeOH로 희석하고 분취용-LCMS (60 mL/min의 유량에서 0.1% TFA를 함유하는 아세토니트릴/물의 구배로 용리하는 XBridge C18 컬럼)로 정제했다. C24H27FN5O5S (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 516.2; 실측치: 516.2.
실시예 86. N -(2-((2 S ,4 S )-4-아미노-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드
Figure pct00158
단계 1. tert-부틸 ((3S,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-(2-니트로페닐)피롤리딘-3-일)카르바메이트
Figure pct00159
DMSO (1.5 ml) 중의 1-플루오로-2-니트로벤젠 (30 μl, 0.283 mmol) 및 tert-부틸 ((3S,5S)-5-(하이드록시메틸)피롤리딘-3-일)카르바메이트 (61.3 mg, 0.283 mmol)의 용액을 트리에틸아민 (59.3 μl, 0.425 mmol)으로 처리하고 반응 혼합물을 80 ℃까지 3 hr 동안 가열했다. 실온까지 냉각한 후, 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 염수로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고 용매를 진공에서 증발시켰다. 수득한 미정제 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용했다. C12H16N3O5 (M+H-C4H8)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 282.1; 실측치 282.2.
단계 2. tert-부틸 ((3S,5S)-1-(2-아미노페닐)-5-(하이드록시메틸)피롤리딘-3-일)카르바메이트
Figure pct00160
THF (2 ml), 물 (2 ml) 및 메탄올 (2 ml) 중의 tert-부틸 ((3S,5S)-5-(하이드록시메틸)-1-(2-니트로페닐)피롤리딘-3-일)카르바메이트 (70 mg, 0.207 mmol), 철 (57.9 mg, 1.037 mmol) 및 암모늄 클로라이드 (67 mg, 1.25 mmol)의 혼합물을 60 ℃에서 3 h 동안 교반했다. 실온까지 냉각한 후, 이를 셀라이트 플러그를 통해 여과하고 DCM으로 희석했다. 유기상을 분리하고, 염수로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고 용매를 진공에서 증발시켰다. 수득한 미정제 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용했다. C16H26N3O3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 308.2; 실측치: 308.2.
단계 3. N-(2-((2S,4S)-4-아미노-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드
HATU (74.2 mg, 0.195 mmol)를 DMF (1 ml) 중의 tert-부틸 ((3S,5S)-1-(2-아미노페닐)-5-(하이드록시메틸)피롤리딘-3-일)카르바메이트 (40 mg, 0.130 mmol), 2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복실산 (실시예 1, 단계 1의 생성물, 32.3 mg, 0.130 mmol) 및 DIPEA (45.5 μl, 0.260 mmol)의 용액에 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 30 min 동안 교반한 다음, 물을 첨가하고 침전된 생성물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고 공기 건조시켰다. 고체를 TFA에 용해시키고 생성된 용액을 실온에서 10 min 동안 교반했다. 이후 이를 아세토니트릴로 희석하고 분취용-LCMS (60 mL/min의 유량에서 0.1% TFA를 함유하는 아세토니트릴/물의 구배로 용리하는 XBridge C18 컬럼)로 정제했다. C23H25FN5O3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 438.2; 실측치: 438.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ10.61 - 10.48 (s, 1H), 9.34 - 9.19 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.21 - 8.11 (m, 2H), 7.95 - 7.80 (br, 2H), 7.60 - 7.49 (td, J = 8.4, 6.8 Hz, 1H), 7.41 - 7.33 (dd, J = 6.7, 2.5 Hz, 1H), 7.25 - 7.15 (m, 2H), 7.11 - 7.03 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.03 - 6.93 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.79 - 3.74 (s, 3H), 3.75 - 3.62 (m, 2H), 3.37 - 3.16 (m, 4H), 2.43 - 2.31 (m, 1H), 1.87 - 1.74 (dt, J = 13.4, 5.1 Hz, 1H) ppm.
실시예 87. N -(2-((2 S ,4 S )-4-아미노-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-5-메틸페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드
Figure pct00161
이 화합물을 실시예 6에 기재된 절차에 따라, 1-플루오로-4-메틸-2-니트로벤젠을 1,4-디플루오로-2-니트로벤젠 대신 출발 물질로 사용하여 제조했다. C24H27FN5O3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 452.2; 실측치: 452.2.
실시예 88. N -(2-((2 S ,4 S )-4-(디메틸아미노)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-5-플루오로페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드
Figure pct00162
소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (9 mg, 0.044 mmol)를 DCM (1 ml) 중의 포름알데하이드 (1.4 mg, 0.044 mmol), 아세트산 (2.51 μl, 0.044 mmol) 및 N-(2-((2S,4S)-4-아미노-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-5-플루오로페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드 (실시예 6, 10 mg, 0.022 mmol)의 용액에 첨가했다. 실온에서 1h 동안 교반한 후, 용매를 증발시키고, 반응 혼합물을 CH3CN으로 희석하고 분취용-LCMS (60 mL/min의 유량에서 0.1% TFA를 함유하는 아세토니트릴/물의 구배로 용리하는 XBridge C18 컬럼)로 정제했다. C25H28F2N5O3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 484.2; 실측치: 484.2.
실시예 89. N -(5-플루오로-2-((2 S ,4 S )-2-(하이드록시메틸)-4-(이소프로필아미노)피롤리딘-1-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드
Figure pct00163
이 화합물을 실시예 88에 기재된 절차에 따라, 아세톤을 포름알데하이드 대신 출발 물질로 사용하여 제조했다. C26H30F2N5O3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 498.2; 실측치: 498.1.
실시예 90. N -(2-((2 S ,4 S )-4-아미노-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-4-(테트라하이드로-2 H -피란-4-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드
Figure pct00164
이 화합물을 실시예 49에 기재된 절차에 따라, 2-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 4,4,5,5-테트라메틸-2-(프로프-1-엔-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 대신 출발 물질로 사용하여 제조했다. C28H33FN5O4 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 522.2; 실측치: 522.2.
실시예 91. N -(2-((2 S ,4 S )-4-아미노-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-4-클로로페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드
Figure pct00165
이 화합물을 실시예 6에 기재된 절차에 따라, 4-클로로-2-플루오로-1-니트로벤젠을 1,4-디플루오로-2-니트로벤젠 대신 출발 물질로 사용하여 제조했다. C23H24ClFN5O3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 472.2; 실측치: 472.3.
실시예 92. N -(2-((2 S ,4 S )-4-아미노-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-4-플루오로페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드
Figure pct00166
이 화합물을 실시예 6에 기재된 절차에 따라, 2,4-디플루오로-1-니트로벤젠을 1,4-디플루오로-2-니트로벤젠 대신 출발 물질로 사용하여 제조했다. C23H24F2N5O3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 456.2; 실측치: 456.3.
실시예 93. N -(2-((2 S ,4 S )-4-아미노-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-4-(5-시아노-2-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일)페닐)-2-(2,6-디플루오로페닐)피리미딘-4-카르복스아미드
Figure pct00167
단계 1. 4-브로모-6-(피롤리딘-1-일)니코티노니트릴
Figure pct00168
2-프로판올 (2 mL) 중의 4-브로모-6-클로로니코티노니트릴 (200 mg, 0.920 mmol) 및 피롤리딘 (327 mg, 4.60 mmol)의 용액을 100 ℃에서 12 시간 동안 교반했다. 이후 용매를 진공에서 증발시켰다. 수득한 미정제 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용했다. C10H11BrN3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 252.0; 실측치: 252.0.
단계 2. tert-부틸 ((3S,5S)-1-(2-(2-(2,6-디플루오로페닐)피리미딘-4-카르복스아미도)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-5-(하이드록시메틸)피롤리딘-3-일)카르바메이트
Figure pct00169
이 화합물을 실시예 46 및 41에 기재된 절차에 따라 (2,6-디플루오로페닐)보론산을 (2-플루오로-6-메톡시페닐)보론산 대신 출발 물질로 사용하여 제조했다. C33H41BF2N5O6 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 652.3; 실측치: 652.2.
단계 3. N-(2-((2S,4S)-4-아미노-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-4-(5-시아노-2-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일)페닐)-2-(2,6-디플루오로페닐)피리미딘-4-카르복스아미드
이 화합물을 실시예 46, 단계 2에 기재된 절차에 따라, 4-브로모-6-(피롤리딘-1-일)니코티노니트릴을 2-브로모니코티노니트릴 대신 및 tert-부틸 ((3S,5S)-1-(2-(2-(2,6-디플루오로페닐)피리미딘-4-카르복스아미도)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-5-(하이드록시메틸)피롤리딘-3-일)카르바메이트를 tert-부틸 ((3S,5S)-1-(2-(2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미도)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-5-(하이드록시메틸)피롤리딘-3-일)카르바메이트 대신 출발 물질로 사용하여 제조했다. C32H31F2N8O2 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 597.3; 실측치: 597.2.
실시예 94. N -(2-((2 S ,4 S )-4-아미노-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-4-(1-시아노사이클로프로필)페닐)-2-(2,6-디플루오로페닐)피리미딘-4-카르복스아미드
Figure pct00170
단계 1. tert-부틸 ((3S,5S)-1-(5-(시아노메틸)-2-니트로페닐)-5-(하이드록시메틸)피롤리딘-3-일)카르바메이트
Figure pct00171
이 화합물을 실시예 6에 기재된 절차에 따라, 2-(3-플루오로-4-니트로페닐)아세토니트릴을 1,4-디플루오로-2-니트로벤젠 대신 출발 물질로 사용하여 제조했다. C14H17N4O5 (M-C4H8+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 321.1; 실측치: 321.1.
단계 2. tert-부틸 ((3S,5S)-5-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-1-(5-(시아노메틸)-2-니트로페닐)피롤리딘-3-일)카르바메이트
Figure pct00172
tert-부틸클로로디메틸실란 (0.054 g, 0.359 mmol)을 1 mL의 DCM 중의 1H-이미다졸 (0.024 g, 0.359 mmol) 및 tert-부틸 ((3S,5S)-1-(5-(시아노메틸)-2-니트로페닐)-5-(하이드록시메틸)피롤리딘-3-일)카르바메이트 (0.090 g, 0.239 mmol)의 용액에 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반한 후, 물을 첨가하고 생성물을 DCM으로 추출했다. 조합된 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고 용매를 진공에서 증발시켰다. 수득된 미정제 생성물을 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용했다. C20H31N4O5Si (M-C4H8+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 435.2; 실측치: 435.2.
단계 3. tert-부틸 ((3S,5S)-5-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-1-(5-(1-시아노사이클로프로필)-2-니트로페닐)피롤리딘-3-일)카르바메이트
Figure pct00173
DMF의 1 mL 중의 tert-부틸 ((3S,5S)-5-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-1-(5-(시아노메틸)-2-니트로페닐)피롤리딘-3-일)카르바메이트 (0.120 g, 0.245 mmol)의 용액을 1,2-디브로모에탄 (0.046 g, 0.245 mmol)으로 처리했다. 혼합물을 실온에서 교반한 다음 소듐 하이드라이드 (0.120 g, 5.00 mmol)로 처리했다. 혼합물을 실온에서 밤새 추가로 교반했다. 이후 물을 첨가하고 침전된 생성물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고 공기 건조시켰다. 이는 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다. C22H33N4O5Si (M-C4H8+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 461.2; 실측치: 461.2.
단계 4. N-(2-((2S,4S)-4-아미노-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-4-(1-시아노사이클로프로필)페닐)-2-(2,6-디플루오로페닐)피리미딘-4-카르복스아미드
이 화합물을 실시예 1에 기재된 절차에 따라, (2,6-디플루오로페닐)보론산을 (2-플루오로-6-메톡시페닐)보론산 대신 및 tert-부틸 ((3S,5S)-5-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-1-(5-(1-시아노사이클로프로필)-2-니트로페닐)피롤리딘-3-일)카르바메이트를 (1R,4R)-tert-부틸 5-(4-플루오로-2-니트로페닐)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 대신 출발 물질로 사용하여 제조했다. C26H25F2N6O2 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 491.2; 실측치: 491.1.
실시예 95. N -(2-((2 S ,4 S )-4-아미노-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-4-(4-시아노피리딘-3-일)페닐)-2-(2-(디플루오로메톡시)-6-플루오로페닐)피리미딘-4-카르복스아미드
Figure pct00174
단계 1. 2-브로모-1-(디플루오로메톡시)-3-플루오로벤젠
Figure pct00175
DMF (10 mL) 중의 2-브로모-3-플루오로페놀 (0.865 g, 4.53 mmol), 소듐 클로로디플루오로아세테이트 (4.14 g, 27.2 mmol) 및 세슘 카르보네이트 (4.43 g, 13.59 mmol)의 혼합물을 100 ℃에서 4 h 동안 교반했다. 실온까지 냉각한 후, 혼합물을 진공에서 농축했다. 수득된 미정제 생성물을 Biotage IsoleraTM에 의해 정제하여 원하는 생성물을 수득했다.
단계 2. 2-(2-(디플루오로메톡시)-6-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란
Figure pct00176
THF (10 mL) 중의 2-브로모-1-(디플루오로메톡시)-3-플루오로벤젠 (400 mg, 1.660 mmol)의 용액을 nBuLi 1.6 M (1.72 mL, 4.32 mmol)으로 -78 ℃에서 처리했다. 1 h 동안 교반한 후, 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (1.02 mL, 4.98 mmol)을 첨가한 다음, 혼합물을 rt까지 6 h에 걸쳐 천천히 가온했다. 혼합물에 EtOAc (50 mL) 및 물 (30 mL)을 첨가했다. 유기상을 분리하고, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 용매를 진공에서 증발시켰다. 수득한 미정제 생성물은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다.
단계 3. N-(2-((2S,4S)-4-아미노-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-4-(4-시아노피리딘-3-일)페닐)-2-(2-(디플루오로메톡시)-6-플루오로페닐)피리미딘-4-카르복스아미드
이 화합물을 실시예 63에 기재된 절차에 따라, 2-(2-(디플루오로메톡시)-6-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 (2,6-디플루오로페닐)보론산 대신 출발 물질로 사용하여 제조했다. C29H25F3N7O3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 576.2; 실측치: 576.3.
실시예 96. N -(2-((2 S ,4 S )-4-아미노-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-4-(4-시아노피리딘-3-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-(메톡시- d 3 )페닐)피리미딘-4-카르복스아미드
Figure pct00177
단계 1. 2-(2-플루오로-6-(메톡시-d3)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란
Figure pct00178
이 화합물을 실시예 69와 유사한 방식으로, 3-플루오로-4-메틸페놀 대신 3-플루오로페놀로 출발하여 제조했다. C13H16D3BFO3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 256.2; 실측치: 256.2.
단계 2. N-(2-((2S,4S)-4-아미노-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-4-(4-시아노피리딘-3-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-(메톡시-d3)페닐)피리미딘-4-카르복스아미드
이 화합물을 실시예 63에 기재된 절차에 따라, 2-(2-플루오로-6-(메톡시-d 3)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 (2,6-디플루오로페닐)보론산 대신 출발 물질로서 제조했다. C29H24D3FN7O3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 543.2; 실측치: 543.3.
실시예 97. N -(2-((2 S ,4 S )-4-아미노-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-4-(4-시아노피리딘-3-일)페닐)-2-(2-사이클로프로필-6-플루오로페닐)피리미딘-4-카르복스아미드
Figure pct00179
이 화합물을 실시예 63에 기재된 절차에 따라, 2-(2-사이클로프로필-6-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 (2,6-디플루오로페닐)보론산 대신 출발 물질로 사용하여 제조했다. C31H29FN7O2 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 550.2; 실측치: 550.3.
실시예 98. N -(2-((2 S ,4 S )-4-아미노-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-4-(4-시아노피리딘-3-일)페닐)-2-(2-에톡시-6-플루오로페닐)피리미딘-4-카르복스아미드
Figure pct00180
이 화합물을 실시예 63에 기재된 절차에 따라, (2-에톡시-6-플루오로페닐)보론산을 (2,6-디플루오로페닐)보론산 대신 출발 물질로 사용하여 제조했다. C30H29FN7O3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 554.2; 실측치: 554.3.
실시예 99. N -(4-(4-시아노피리딘-3-일)-2-((1 S ,4 S )-4-(하이드록시메틸)-5-메틸-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드
Figure pct00181
단계 1. tert-부틸 (1S,4S)-4-(하이드록시메틸)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트
Figure pct00182
Parr 반응 용기를 tert-부틸 (1S,4S)-4-(하이드록시메틸)-5-(4-메톡시벤질)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (Ivon, Y. et.al. Synthesis 2015, 47, 1123-1130에 기재된 절차의 적용에 의해 제조됨) (25 mg, 0.072 mmol), Pd/C (10% 습윤, 데구사 유형, 7.7 mg)에 이어서 MeOH (7.2 mL)로 채우고 반응 혼합물을 비우고 질소 가스로 3 회 다시 채우고, 또 다른 비우기 사이클이 이어진 다음 수소 가스로 25 psi까지 가압했다. 용기를 6 hr 동안 수소 압력하에 흔든 후, 용액을 셀라이트로 여과하고 용매를 진공에서 증발시켰다. 수득한 미정제 생성물은 정제 없이 다음 반응에서 사용되었다. C11H21N2O3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 229.2; 실측치 229.2.
단계 2. tert-부틸 (1S,4S)-4-(하이드록시메틸)-5-메틸-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트
Figure pct00183
CH3CN (200 μL) 및 H2O (50 μL) 중의 tert-부틸 (1S,4S)-4-(하이드록시메틸)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (16.5 mg, 0.072 mmol)의 용액을 포름알데하이드 (H2O 중의 37 wt. %, 16.1 μL, 0.217 mmol) 및 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (31 mg, 0.145 mmol)로 처리하고 반응 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반했다. 이후 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 용매를 진공에서 증발시켰다. 수득한 미정제 생성물은 정제 없이 다음 반응에서 사용되었다. C12H23N2O3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 243.2; 실측치 243.2.
단계 3. 3-(3-((1S,4S)-4-(하이드록시메틸)-5-메틸-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-4-니트로페닐)이소니코티노니트릴
Figure pct00184
tert-부틸 (1S,4S)-4-(하이드록시메틸)-5-메틸-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (17 mg, 0.070 mmol) 및 4M HCl/디옥산 (1 mL)의 혼합물을 실온에서 1 hr 동안 교반한 후 용매를 진공에서 증발시켰다. 이후 잔류물을 3-(3-플루오로-4-니트로페닐)이소니코티노니트릴 (실시예 49 내지 50에 기재된 중간체 1, 17.1 mg, 0.070 mmol), DMSO (300 μL), 트리에틸아민 (14.7 μL, 0.943 mmol)으로 처리하고 반응 혼합물을 100 ℃까지 밤새 가열했다. 실온까지 냉각한 후, 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 염수로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고 용매를 진공에서 증발시켰다. 수득한 미정제 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용했다. C19H20N5O3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 366.2; 실측치 366.1.
단계 4. 3-(4-아미노-3-((1S,4S)-4-(하이드록시메틸)-5-메틸-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)이소니코티노니트릴
Figure pct00185
THF (1 mL), H2O (1 mL) 및 메탄올 (1 mL) 중의 3-(3-((1S,4S)-4-(하이드록시메틸)-5-메틸-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-4-니트로페닐)이소니코티노니트릴 (26 mg, 0.071 mmol), 철 (20.0 mg, 0.356 mmol) 및 암모늄 클로라이드 (22.9 mg, 0.427 mmol)의 혼합물을 60 ℃에서 1 hr 동안 교반했다. 실온까지 냉각한 후, 이를 셀라이트 플러그를 통해 여과하고 CH2Cl2로 희석했다. 유기상을 분리하고, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 용매를 진공에서 증발시켰다. 수득한 미정제 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용했다. C19H22N5O (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 336.2; 실측치: 336.2.
단계 5. N-(4-(4-시아노피리딘-3-일)-2-((1S,4S)-4-(하이드록시메틸)-5-메틸-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드
HATU (20.4 mg, 0.054 mmol)를 DMF (300 μL) 중의 3-(4-아미노-3-((1S,4S)-4-(하이드록시메틸)-5-메틸-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)이소니코티노니트릴 (13 mg, 0.036 mmol), 2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복실산 (8.9 mg, 0.036 mmol) 및 DIPEA (12.5 μL, 0.072 mmol)의 용액에 첨가했다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 30 min 동안 교반한 다음, 물을 첨가하고 침전된 생성물을을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고 공기 건조시켰다. 고체를 TFA에 용해시키고 생성된 용액을 60 ℃에서 10 min 동안 교반한 후 용매를 진공에서 증발시켰다. 이후 미정제 잔류물을 THF (1 mL), MeOH (1 mL), 및 aq. NH4OH (1 mL)에 용해시키고, 밀봉하고, 용액을 60 ℃에서 30 min 동안 교반한 후 용매를 진공에서 증발시켰다. 이후 수득된 미정제 생성물을 CH3CN으로 희석하고 분취용-LCMS (60 mL/min의 유량에서 0.1% TFA를 함유하는 아세토니트릴/물의 구배로 용리하는 XBridge C18 컬럼)으로 정제했다. C31H29FN7O3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 566.2; 실측치: 566.2.
실시예 100. ( S )- N -(4-(4-시아노피리딘-3-일)-2-(2-(하이드록시메틸)모르폴리노)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드
Figure pct00186
이 화합물을 실시예 51에 기재된 절차에 따라, (S)-모르폴린-2-일메탄올을 (2R,5S)-tert-부틸 5-(하이드록시메틸)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 대신 출발 물질로 사용하여 제조했다. C29H26FN6O4 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 541.2; 실측치: 541.3.
실시예 101. ( S )- N -(4-(4-시아노피리딘-3-일)-2-(2-((디메틸아미노)메틸)모르폴리노)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드
Figure pct00187
단계 1. (R)-N-(4-(4-시아노피리딘-3-일)-2-(2-(하이드록시메틸)모르폴리노)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드
Figure pct00188
이 화합물을 실시예 51, 단계 1-3와 유사한 방식으로, (2R,5S)-tert-부틸 5-(하이드록시메틸)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 대신 출발 물질로서 (R)-모르폴린-2-일메탄올로 출발하여 제조했다. C29H26FN6O4 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 541.2; 실측치: 541.3.
단계 2. (R)-(4-(5-(4-시아노피리딘-3-일)-2-(2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미도)페닐)모르폴린-2-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트
Figure pct00189
CH2Cl2 (740 μL) 중의 (R)-N-(4-(4-시아노피리딘-3-일)-2-(2-(하이드록시메틸)모르폴리노)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드 (100 mg, 0.185 mmol)의 용액을 DMAP (2.3 mg, 0.018 mmol), 트리에틸아민 (77 μL, 0.555 mmol), 및 TsCl (42.3 mg, 0.222 mmol)로 처리하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 이후 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 10% 수성 시트르산, 포화 수성 NaHCO3으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 용매를 진공에서 증발시켰다. 수득한 미정제 생성물은 정제 없이 다음 반응에서 사용되었다. C36H32FN6O6S (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 695.2; 실측치 695.3.
단계 3. (S)-N-(4-(4-시아노피리딘-3-일)-2-(2-((디메틸아미노)메틸)모르폴리노)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드
EtOH (480 μL) 중의 (R)-(4-(5-(4-시아노피리딘-3-일)-2-(2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미도)페닐)모르폴린-2-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트 (20 mg, 0.029 mmol)의 용액을 디메틸아민 (461 μL, 0.921 mmol)으로 처리했다. 반응 혼합물을 100 ℃에서 밤새 교반했다. 용매를 진공에서 증발시키고, 생성된 잔류물을 아세토니트릴로 희석하고 분취용-LCMS (60 mL/min의 유량에서 0.1% TFA를 함유하는 아세토니트릴/물의 구배로 용리하는 XBridge C18 컬럼)로 정제했다. C31H31FN7O3 (M+H)+: m/z = 568.2; 실측치 568.3.
실시예 102. ( R )- N -(2-(2-(시아노메틸)모르폴리노)-4-(4-시아노피리딘-3-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드
Figure pct00190
EtOH (480 μL) 중의 (R)-(4-(5-(4-시아노피리딘-3-일)-2-(2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미도)페닐)모르폴린-2-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트 (20 mg, 0.029 mmol)의 용액을 포타슘 시아나이드 (5.6 mg, 0.086 mmol)로 처리했다. 반응 혼합물을 100 ℃에서 6 hr 동안 교반했다. 용매를 진공에서 증발시키고, 생성된 잔류물을 아세토니트릴로 희석하고 분취용-LCMS (60 mL/min의 유량에서 0.1% TFA를 함유하는 아세토니트릴/물의 구배로 용리하는 XBridge C18 컬럼)로 정제했다. C30H25FN7O3 (M+H)+: m/z = 550.2; 실측치 550.2.
실시예 103. ( R )- N -(4-(4-시아노피리딘-3-일)-2-(3-옥소테트라하이드로-3H-옥사졸로[3,4-a]피라진-7(1 H )-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드
Figure pct00191
단계 1. tert-부틸 (R)-4-(5-(4-시아노피리딘-3-일)-2-(2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미도)페닐)-2-(하이드록시메틸)피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00192
이 화합물을 실시예 51, 단계 1-3과 유사한 방식으로, (2R,5S)-tert-부틸 5-(하이드록시메틸)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 대신 출발 물질로서 tert-부틸 (R)-2-(하이드록시메틸)피페라진-1-카르복실레이트로 출발하여 제조했다. C34H35FN7O5 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 640.3; 실측치: 640.2.
단계 2. tert-부틸 (R)-4-(5-(4-시아노피리딘-3-일)-2-(2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미도)페닐)-2-(((메틸설포닐)옥시)메틸)피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00193
CH2Cl2 (470 μL) 중의 tert-부틸 (R)-4-(5-(4-시아노피리딘-3-일)-2-(2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미도)페닐)-2-(하이드록시메틸)피페라진-1-카르복실레이트 (30 mg, 0.047 mmol)의 용액을 트리에틸아민 (13.1 μL, 0.094 mmol), 및 MsCl (5.5 μL, 0.070 mmol)로 처리하고 반응 혼합물을 실온에서 1 hr 동안 교반했다. 용매를 진공에서 증발시켰다. 수득한 미정제 생성물은 정제 없이 다음 반응에서 사용되었다. C35H37FN7O7S (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 718.2; 실측치 718.2.
단계 3. (R)-N-(4-(4-시아노피리딘-3-일)-2-(3-옥소테트라하이드로-3H-옥사졸로[3,4-a]피라진-7(1H)-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드
포타슘 시아나이드 (9.2 mg, 0.142 mmol)는 DMSO (475 μL) 중의 tert-부틸 (R)-4-(5-(4-시아노피리딘-3-일)-2-(2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미도)페닐)-2-(((메틸설포닐)옥시)메틸)피페라진-1-카르복실레이트 (34 mg, 0.047 mmol)의 용액을 첨가한다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 1 hr 동안 교반했다. 실온까지 냉각한 후, 생성된 용액을 아세토니트릴로 희석하고 분취용-LCMS (60 mL/min의 유량에서 0.1% TFA를 함유하는 아세토니트릴/물의 구배로 용리하는 XBridge C18 컬럼)로 정제했다. C30H25FN7O4 (M+H)+: m/z = 566.2; 실측치 566.3.
실시예 104. ( S )- N -(5-플루오로-2-(3-(하이드록시메틸)피페라진-1-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드
Figure pct00194
이 화합물을 실시예 6과 유사한 방식으로, tert-부틸 ((3S,5S)-5-(하이드록시메틸)피롤리딘-3-일)카르바메이트 대신 출발 물질로서 tert -부틸 (S)-2-(하이드록시메틸)피페라진-1-카르복실레이트로 출발하여 제조했다. C23H24F2N5O3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 456.2; 실측치: 456.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ11.03 - 10.69 (s, 1H), 9.48 - 9.26 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.38 - 8.21 (dd, J = 10.8, 3.0 Hz, 1H), 8.20 - 8.09 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.68 - 7.51 (td, J = 8.4, 6.9 Hz, 1H), 7.42 - 7.31 (dd, J = 8.8, 5.6 Hz, 1H), 7.13 - 6.96 (m, 3H), 3.83 - 3.71 (s, 3H), 3.59 - 3.18 (m, 6H), 3.15 - 2.79 (m, 4H), 2.81 - 2.69 (s, 1H).
실시예 105. N -(4-(4-시아노피리딘-3-일)-2-(3-(메톡시메틸)아제티딘-1-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드
Figure pct00195
이 화합물을 실시예 51과 유사한 방식으로, (2R,5S)-tert-부틸 5-(하이드록시메틸)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 대신 출발 물질로서 3-(메톡시메틸)아제티딘으로 출발하여 제조했다. C29H26FN6O3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 525.2; 실측치: 525.2.
실시예 106. ( S )- N -(4-(4-시아노피리딘-3-일)-2-(2-(하이드록시메틸)아제티딘-1-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드
Figure pct00196
이 화합물을 실시예 51과 유사한 방식으로, (2R,5S)-tert-부틸 5-(하이드록시메틸)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 대신 출발 물질로서 (S)-아제티딘-2-일메탄올로 출발하여 제조했다. C28H24FN6O3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 511.2; 실측치: 511.2.
실시예 107. ( R )- N -(4-(4-시아노피리딘-3-일)-2-(2-((디메틸아미노)메틸)아제티딘-1-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드
Figure pct00197
단계 1. (R)-N-(4-(4-시아노피리딘-3-일)-2-(2-(하이드록시메틸)아제티딘-1-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드
Figure pct00198
이 화합물을 실시예 51과 유사한 방식으로, (2R,5S)-tert-부틸 5-(하이드록시메틸)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 대신 출발 물질로서 (R)-아제티딘-2-일메탄올로 출발하여 제조했다. C28H24FN6O3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 511.2; 실측치: 511.2.
단계 2. (R)-(1-(5-(4-시아노피리딘-3-일)-2-(2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미도)페닐)아제티딘-2-일)메틸 메탄설포네이트
Figure pct00199
CH2Cl2 (980 μL) 중의 (R)-N-(4-(4-시아노피리딘-3-일)-2-(2-(하이드록시메틸)아제티딘-1-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드 (50 mg, 0.098 mmol)의 용액을 트리에틸아민 (27 μL, 0.196 mmol), 및 MsCl (11.4 μL, 0.147 mmol)으로 처리하고 반응 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반했다. 용매를 진공에서 증발시켰다. 수득한 미정제 생성물은 정제 없이 다음 반응에서 사용되었다. C29H26FN6O5S (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 589.2; 실측치 589.3.
단계 3. (R)-N-(4-(4-시아노피리딘-3-일)-2-(2-((디메틸아미노)메틸)아제티딘-1-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드
EtOH (570 μL) 중의 (R)-(1-(5-(4-시아노피리딘-3-일)-2-(2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미도)페닐)아제티딘-2-일)메틸 메탄설포네이트 (20 mg, 0.034 mmol)의 용액을 디메틸아민 (544 μL, 1.09 mmol)으로 처리했다. 반응 혼합물을 100 ℃에서 밤새 교반했다. 실온까지 냉각한 후, 용매를 진공에서 증발시키고, 생성된 잔류물을 아세토니트릴로 희석하고 분취용-LCMS (60 mL/min의 유량에서 0.1% TFA를 함유하는 아세토니트릴/물의 구배로 용리하는 XBridge C18 컬럼)로 정제했다. C30H29FN7O2 (M+H)+: m/z = 538.2; 실측치 538.2.
실시예 108. N -(4-(4-시아노피리딘-3-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드
Figure pct00200
단계 1. N-(4-(4-시아노피리딘-3-일)-2-(피페라진-1-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드
Figure pct00201
이 화합물을 실시예 51과 유사한 방식으로, (2R,5S)-tert-부틸 5-(하이드록시메틸)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 대신 출발 물질로서 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트로 출발하여 제조했다. C28H25FN7O2 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 510.2; 실측치: 510.2.
단계 2. N-(4-(4-시아노피리딘-3-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드
Figure pct00202
THF (980 μL) 중의 N-(4-(4-시아노피리딘-3-일)-2-(피페라진-1-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드 (15 mg, 0.029 mmol)의 용액을 포름알데하이드 (H2O 중의 37 wt. %, 110 μL, 1.47 mmol), 아세트산 (8.4 μL, 0.147 mmol), 및 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (12.5 mg, 0.059 mmol)로 처리하고 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 이후 용매를 진공에서 증발시키고, 생성된 잔류물을 아세토니트릴로 희석하고 분취용-LCMS (60 mL/min의 유량에서 0.1% TFA를 함유하는 아세토니트릴/물의 구배로 용리하는 XBridge C18 컬럼)로 정제했다. C29H27FN7O2 (M+H)+: m/z = 524.2; 실측치 524.2.
실시예 109. N -(4-(4-시아노피리딘-3-일)-2-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드
Figure pct00203
THF (980 μL) 중의 N-(4-(4-시아노피리딘-3-일)-2-(피페라진-1-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드 (15 mg, 0.029 mmol)의 용액을 2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)아세트알데하이드 (34 μL, 0.177 mmol), 아세트산 (5.0 μL, 0.088 mmol), 및 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (12.5 mg, 0.059 mmol)로 처리하고 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 완료되면, 4M HCl/디옥산 (1 mL)을 첨가하고 반응물을 30 min 동안 교반하도록 두었다. 이후 용매를 진공에서 증발시키고 생성된 잔류물을 아세토니트릴로 희석하고 분취용-LCMS (60 mL/min의 유량에서 0.1% TFA를 함유하는 아세토니트릴/물의 구배로 용리하는 XBridge C18 컬럼)로 정제했다. C30H29FN7O3 (M+H)+: m/z = 554.2; 실측치 554.4.
실시예 110. ( S )- N -(5-플루오로-2-(3-(하이드록시메틸)피페라진-1-일)-4-이소프로필페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드
Figure pct00204
단계 1. tert-부틸 (S)-4-(5-클로로-4-플루오로-2-(2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미도)페닐)-2-(하이드록시메틸)피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00205
이 화합물을 실시예 41에 기재된 절차에 따라, 1-클로로-2,5-디플루오로-4-니트로벤젠을 3-(3-플루오로-4-니트로페닐)이소니코티노니트릴 대신 출발 물질로 사용하여 제조했다. C28H31ClF2N5O5 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 590.2; 실측치: 590.2.
단계 2. tert-부틸 (S)-4-(4-플루오로-2-(2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미도)-5-(프로프-1-엔-2-일)페닐)-2-(하이드록시메틸)피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00206
tert-부틸 (S)-4-(5-클로로-4-플루오로-2-(2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미도)페닐)-2-(하이드록시메틸)피페라진-1-카르복실레이트 (20 mg, 0.034 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(프로프-1-엔-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (9.6 μL, 0.051 mmol), Xphos Pd G2 (2.7 mg, 3.4 μmol) 및 포타슘 포스페이트, 삼염기 (14.4 mg, 0.068 mmol)의 혼합물에 1,4-디옥산 (500 μL) 및 H2O (100 μL)를 첨가하고 반응 플라스크를 비우고, 질소로 다시 채운 다음, 80 ℃에서 1 hr 동안 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 용매를 진공에서 증발시키고 미정제 생성물을 Biotage IsoleraTM (헥산 중의 0-100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 원하는 생성물을 제공했다. C31H36F2N5O5 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 596.3; 실측치: 596.3.
단계 3. (S)-N-(5-플루오로-2-(3-(하이드록시메틸)피페라진-1-일)-4-이소프로필페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드
탄소 담지 팔라듐 (10% 습윤, Degussa type, 3.6 mg)을 메탄올 (1.1 ml) 중의 tert-부틸 (S)-4-(4-플루오로-2-(2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미도)-5-(프로프-1-엔-2-일)페닐)-2-(하이드록시메틸)피페라진-1-카르복실레이트 (20 mg, 0.034 mmol)의 용액에 첨가했다. 반응 플라스크를 수소가 있는 풍선에 연결하고 반응 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반했다. 이후 촉매를 여과하고, 용매를 진공에서 증발시키고 TFA (2 mL)를 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 15 min 동안 교반한 다음, CH3CN 및 물로 희석하고 분취용-LCMS (60 mL/min의 유량에서 0.1% TFA를 함유하는 아세토니트릴/물의 구배로 용리하는 XBridge C18 컬럼)로 정제했다. C26H30F2N5O3 (M+H)+에 대해 계산된 LCMS: m/z = 498.2; 실측치: 498.3.
실시예 A. HPK1 카이네이스 결합 분석
DMSO에서 1 mM 테스트 화합물의 저장 용액이 제조되었다. 화합물 플레이트가 3-배 및 11-점 연속 희석에 의해 제조되었다. DMSO 중의 0.1 μL의 화합물이 화합물 플레이트로부터 화이트 384 웰 폴리스타이렌 플레이트로 옮겨졌다. 분석 버퍼는 50 mM HEPES, pH 7.5, 0.01% Tween-20, 5 mM MgCl2, 0.01% BSA, 및 5 mM DTT를 포함했다. 버퍼 중에 제조된 5 μL의 4 nM 활성 HPK1 (SignalChem M23-11G)이 플레이트에 첨가되었다. 주어진 효소 농도는 판매자에 의해 보고된 주어진 스탁 농도에 기초했다. 5 μl의 18 nM tracer 222 (ThermoFisher PV6121) 및 4 nM LanthaScreen Eu-Anti GST 항체 (ThermoFisher PV5595)이 첨가되었다. 25 oC에서의 한 시간 인큐베이션 후, 플레이트가 PHERAstar FS 플레이트 리더 (BMG Labtech)에서 판독되었다. Ki 값이 결정되었다.
실시예에 예시된 바와 같은 본 개시의 화합물은 다음 범위의 Ki 값을 나타냈다: + = Ki ≤ 100 nM; ++ = 100 nM < Ki ≤ 500 nM; +++ = 500 nM < Ki ≤ 5000 nM.
표 1.
Figure pct00207
Figure pct00208
Figure pct00209
Figure pct00210
실시예 B. p-SLP76S376 HTRF 분석
본 발명의 하나 이상의 화합물이 다음과 같이 설명된 p-SLP76S376 HTRF 분석을 사용하여 테스트될 수 있다. 주르캇(Jurkat) 세포 (10% FBS가 있는 RPMI1640 배지에서 배양됨)가 수집하고 원심분리되고, 이어서 3 x106 세포 / mL로 적절한 배지에 재현탁된다. 주르캇 세포 (35 μL)가 384 웰 플레이트의 각 웰에 분배된다. 테스트 화합물이 40-배 희석을 위해 세포 배양 배지로 희석된다 (39 μL 세포 배양 배지를 1 μL 화합물에 첨가). 웰 플레이트 안의 주르캇 세포가 다양한 농도의 테스트 화합물로 처리되고 (5 ul 희석된 화합물이 35 μL 주르캇 세포에 첨가되고 1:3 희석으로 3 uM로부터 시작) 1 시간 동안 37 ℃에서, 5% CO2), 이어서 항-CD3 (5 μg/mL, OKT3 클론)로 30 min 동안 처리된다. 4x용해 버퍼(LB)를 포함하는 100x 차단 시약 (p-SLP76 ser376HTRF 키트로부터)의 1:25 희석액이 제조되고 차단 시약을 포함하는 15 μL의 4xLB 버퍼가 각 웰에 첨가되고 실온에서 45 min 동안 부드럽게 진탕되며 인큐베이션된다. 세포 용해물 (16 L)을 Greiner 화이트 플레이트에 첨가하고, p-SLP76 ser376HTRF 시약 (2 μL 공여자, 2ul 수여자)으로 처리하고 4 ℃에서 밤새 인큐베이션했다. 균질 시간차 형광(homogeneous time resolved fluorescence, HTRF)가 다음 날 PHERAstar 플레이트 리더에서 측정된다. IC50 결정이 GraphPad Prism 5.0 소프트웨어를 사용하여 억제 백분율 대 억제제 농도의 로그의 곡선의 피팅에 의해 수행된다.
실시예 C. CD4+ 또는 CD8+ T 세포의 단리 및 사이토카인 측정
혈액 샘플은 건강한 기증자로부터 수집된다. CD4+ 또는 CD8+ T 세포는 CD4+ 또는 CD8+ 농축 키트 (lifetech, USA)를 사용하여 음성 선택에 의해 단리된다. 단리된 CD4+ 또는 CD8+ T 세포의 순도는 유세포 분석에 의해 결정되고 일반적으로 >80%이다. 세포는 10% FCS, 글루타민 및 항생제가 보충된 RPMI 1640 (Invitrogen Life Technologies, USA)에서 배양된다. 사이토카인 측정을 위해, 주르캇 세포 또는 일차 CD4+ 또는 CD8+ T 세포가 200 k 세포/웰로 플레이팅되고 다양한 농도의 테스트 화합물의 존재 또는 부재에서 항-CD3/항-CD28 비드로 24 h 동안 자극된다. 이후 16 μL의 상청액이 백색 검출 플레이트에 옮겨지고 인간 IL2 또는 IFNγ분석 키트 (Cisbio)를 사용하여 분석된다.
실시예 D. Treg 분석
하나 이상의 화합물이 다음과 같이 설명된 조절 T-세포 증식 분석을 사용하여 테스트될 수 있다. Thermo Fisher Scientific (11363D)의 단리된 키트를 사용하여, 일차 CD4+/CD25- T-세포 및 CD4+/CD25+ 조절 T-세포가 인간 기증 말초 혈액 단핵 세포로부터 단리된다. CD4+/CD25- T-세포가 판매자에 의해 제공된 프로토콜에 따라 CFSE (Thermo Fisher Scientific, C34554)로 표지된다. CFSE 표지 T-세포 및 CD4+/CD25+ 조절 T-세포는 RPMI-1640 매질 중에 1X 106 세포/mL의 농도로 재현탁된다. 100 μL의 CFSE-표지 T-세포가 50 μL의 CD4+/CD25+ 조절 T-세포와 혼합되거나 이것이 없이, 5μl의 항-CD3/CD28 비드 (Thermo Fisher Scientific, 11132D) 및 50μl의 RPMI-1640 매질에 희석된 다양한 농도의 화합물로 처리된다. 혼합된 세포 집단이 5 일 동안 배양되고 (37 ℃, 5% CO2) CFSE-표지 T-세포의 증식이 5 일째에 FITC 채널을 사용하여 BD LSRFortessa X-20에 의해 분석된다.
본 발명의 다양한 변형은, 본원에 설명된 것에 더하여, 전술한 설명으로부터 당업자에게 명백할 것이다. 그러한 변형은 또한 첨부된 청구범위의 범위 내에 속하도록 의도된다. 본 출원에 언급된, 모든 특허, 특허 출원, 및 간행물을 제한 없이 포함하는 각각의 참고문헌은 그 전체가 본원에 참조로 포함된다.

Claims (93)

  1. 화학식 (I')의 화합물:
    Figure pct00211

    I'
    또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 여기서:
    CyA는 C3-12 사이클로알킬 또는 4-12 원 헤테로사이클로알킬이고; 여기서 4-12 원 헤테로사이클로알킬은 적어도 하나의 고리-형성 탄소 원자 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 고리-형성 헤테로원자를 갖고; 여기서 N 및 S는 임의로 산화되고; 여기서 4-12 원 헤테로사이클로알킬의 고리-형성 탄소 원자는 옥소에 의해 임의로 치환되어 카르보닐 기를 형성하고; 여기서 C3-12 사이클로알킬 및 4-12 원 헤테로사이클로알킬은 RA로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
    A는 N 또는 CR16이고;
    R16은 H, D, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 할로, CN, NO2, ORa16, SRa16, C(O)Rb16, C(O)NRc16Rd16, C(O)ORa16, OC(O)Rb16, OC(O)NRc16Rd16, NRc16Rd16, NRc16C(O)Rb16, NRc16C(O)ORa16, NRc16C(O)NRc16Rd16, NRc16S(O)Rb16, NRc16S(O)2Rb16, NRc16S(O)2NRc16Rd16, S(O)Rb16, S(O)NRc16Rd16, S(O)2Rb16, S(O)2NRc16Rd16 및 BRh16Ri16로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
    R1은 H, D, 할로, CN, C1-6 알킬, ORa15 및 NRc15Rd15로부터 선택되고; 여기서 C1-6 알킬은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고;
    R2는 H, D, Cy2, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 할로, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, C(=NRe)Rb, C(=NORa)Rb, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, S(O)2NRcRd 및 BRhRi로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 R10으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
    Cy2는 C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 4-10 원 헤테로사이클로알킬 및 5-10 원 헤테로아릴은 각각 적어도 하나의 고리-형성 탄소 원자 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 고리-형성 헤테로원자를 갖고; 여기서 N 및 S는 임의로 산화되고; 여기서 5-10 원 헤테로아릴 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬의 고리-형성 탄소 원자는 옥소에 의해 임의로 치환되어 카르보닐 기를 형성하고; 여기서 C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴은 R10로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
    Z는 N 또는 CR3이고;
    R3은 H, D, Cy3, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 할로, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, C(=NRe4)Rb4, C(=NORa4)Rb4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, S(O)2NRc4Rd4 및 BRh4Ri4로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 R13으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
    Cy3은 C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 4-10 원 헤테로사이클로알킬 및 5-10 원 헤테로아릴은 각각 적어도 하나의 고리-형성 탄소 원자 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 고리-형성 헤테로원자를 가지고; 여기서 N 및 S는 임의로 산화되고; 여기서 5-10 원 헤테로아릴 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬의 고리-형성 탄소 원자는 옥소에 의해 임의로 치환되어 카르보닐 기를 형성하고; 여기서 C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴은 R13으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
    각각의 R4는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌, 5-10 원 헤테로아릴-C1-3 알킬렌, 할로, D, CN, NO2, ORa8, SRa8, C(O)Rb8, C(O)NRc8Rd8, C(O)ORa8, OC(O)Rb8, OC(O)NRc8Rd8, NRc8Rd8, NRc8C(O)Rb8, NRc8C(O)ORa8, NRc8C(O)NRc8Rd8, C(=NRe8)Rb8, C(=NORa8)Rb8, C(=NRe8)NRc8Rd8, NRc8C(=NRe8)NRc8Rd8, NRc8S(O)Rb8, NRc8S(O)2Rb8, NRc8S(O)2NRc8Rd8, S(O)Rb8, S(O)NRc8Rd8, S(O)2Rb8, S(O)2NRc8Rd8 및 BRh8Ri8로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌 및 5-10 원 헤테로아릴-C1-3 알킬렌은 R5로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
    각각의 R5는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌, 5-10 원 헤테로아릴-C1-3 알킬렌, 할로, D, CN, ORa9, SRa9, C(O)Rb9, C(O)NRc9Rd9, C(O)ORa9, NRc9Rd9, NRc9C(O)Rb9, NRc9C(O)ORa9, NRc9S(O)Rb9, NRc9S(O)2Rb9, NRc9S(O)2NRc9Rd9, S(O)Rb9, S(O)NRc9Rd9, S(O)2Rb9, S(O)2NRc9Rd9 및 BRh9Ri9로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌 및 5-10 원 헤테로아릴-C1-3 알킬렌은 R6으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
    각각의 R6은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 4-7 원 헤테로사이클로알킬, 할로, D, CN, ORa10, SRa10, C(O)Rb10, C(O)NRc10Rd10, C(O)ORa10, NRc10Rd10, NRc10C(O)Rb10, NRc10C(O)ORa10, NRc10S(O)Rb10, NRc10S(O)2Rb10, NRc10S(O)2NRc10Rd10, S(O)Rb10, S(O)NRc10Rd10, S(O)2Rb10, 및 S(O)2NRc10Rd10로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴 및 4-7 원 헤테로사이클로알킬은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
    각각의 RA는 H, D, Cy1, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 할로, CN, NO2, ORa11, SRa11, C(O)Rb11, C(O)NRc11Rd11, C(O)ORa11, OC(O)Rb11, OC(O)NRc11Rd11, NRc11Rd11, NRc11C(O)Rb11, NRc11C(O)ORa11, NRc11C(O)NRc11Rd11, C(=NRe11)Rb11, C(=NORa11)Rb11, C(=NRe11)NRc11Rd11, NRc11C(=NRe11)NRc11Rd11, NRc11S(O)Rb11, NRc11S(O)2Rb11, NRc11S(O)2NRc11Rd11, S(O)Rb11, S(O)NRc11Rd11, S(O)2Rb11, S(O)2NRc11Rd11 및 BRh11Ri11로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 R7로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
    Cy1은 C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 4-10 원 헤테로사이클로알킬 및 5-10 원 헤테로아릴은 각각 적어도 하나의 고리-형성 탄소 원자 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 고리-형성 헤테로원자를 갖고; 여기서 N 및 S는 임의로 산화되고; 여기서 5-10 원 헤테로아릴 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬의 고리-형성 탄소 원자는 옥소에 의해 임의로 치환되어 카르보닐 기를 형성하고; 여기서 C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴은 R7로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
    각각의 R7은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌, 5-10 원 헤테로아릴-C1-3 알킬렌, 할로, D, CN, NO2, ORa12, SRa12, C(O)Rb12, C(O)NRc12Rd12, C(O)ORa12, OC(O)Rb12, OC(O)NRc12Rd12, NRc12Rd12, NRc12C(O)Rb12, NRc12C(O)ORa12, NRc12C(O)NRc12Rd12, C(=NRe12)Rb12, C(=NORa12)Rb12, C(=NRe12)NRc12Rd12, NRc12C(=NRe12)NRc12Rd12, NRc12S(O)Rb12, NRc12S(O)2Rb12, NRc12S(O)2NRc12Rd12, S(O)Rb12, S(O)NRc12Rd12, S(O)2Rb12, S(O)2NRc12Rd12 및 BRh12Ri12로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌 및 5-10 원 헤테로아릴-C1-3 알킬렌은 R8로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
    각각의 R8은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌, 5-10 원 헤테로아릴-C1-3 알킬렌, 할로, D, CN, ORa13, SRa13, C(O)Rb13, C(O)NRc13Rd13, C(O)ORa13, NRc13Rd13, NRc13C(O)Rb13, NRc13C(O)ORa13, NRc13S(O)Rb13, NRc13S(O)2Rb13, NRc13S(O)2NRc13Rd13, S(O)Rb13, S(O)NRc13Rd13, S(O)2Rb13 S(O)2NRc13Rd13 및 BRh13Ri13로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌 및 5-10 원 헤테로아릴-C1-3 알킬렌은 R9로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
    각각의 R9는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 4-7 원 헤테로사이클로알킬, 할로, D, CN, ORa14, SRa14, C(O)Rb14, C(O)NRc14Rd14, C(O)ORa14, NRc14Rd14, NRc14C(O)Rb14, NRc14C(O)ORa14, NRc14S(O)Rb14, NRc14S(O)2Rb14, NRc14S(O)2NRc14Rd14, S(O)Rb14, S(O)NRc14Rd14, S(O)2Rb14 및 S(O)2NRc14Rd14로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬, C6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴 및 4-7 원 헤테로사이클로알킬은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
    각각의 R10은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌, 5-10 원 헤테로아릴-C1-3 알킬렌, 할로, D, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)Rb1, C(=NORa1)Rb1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, S(O)2NRc1Rd1 및 BRh1Ri1로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌 및 5-10 원 헤테로아릴-C1-3 알킬렌은 R11로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
    각각의 R11은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌, 5-10 원 헤테로아릴-C1-3 알킬렌, 할로, D, CN, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2 S(O)2NRc2Rd2 및 BRh2Ri2로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌 및 5-10 원 헤테로아릴-C1-3 알킬렌은 R12로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
    각각의 R12는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 4-7 원 헤테로사이클로알킬, 할로, D, CN, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3 및 S(O)2NRc3Rd3로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬, C6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴 및 4-7 원 헤테로사이클로알킬은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
    각각의 R13은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌, 5-10 원 헤테로아릴-C1-3 알킬렌, 할로, D, CN, NO2, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, C(=NRe5)Rb5, C(=NORa5)Rb5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, S(O)2NRc5Rd5 및 BRh5Ri5로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌 및 5-10 원 헤테로아릴-C1-3 알킬렌은 R14로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
    각각의 R14는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌, 5-10 원 헤테로아릴-C1-3 알킬렌, 할로, D, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)ORa6, NRc6S(O)Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6 S(O)2NRc6Rd6 및 BRh6Ri6으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌 및 5-10 원 헤테로아릴-C1-3 알킬렌은 R15로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
    각각의 R15는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 4-7 원 헤테로사이클로알킬, 할로, D, CN, ORa7, SRa7, C(O)Rb7, C(O)NRc7Rd7, C(O)ORa7, NRc7Rd7, NRc7C(O)Rb7, NRc7C(O)ORa7, NRc7S(O)Rb7, NRc7S(O)2Rb7, NRc7S(O)2NRc7Rd7, S(O)Rb7, S(O)NRc7Rd7, S(O)2Rb7 및 S(O)2NRc7Rd7로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬, C6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴 및 4-7 원 헤테로사이클로알킬은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
    각각의 Ra, Rc 및 Rd는 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴은 R10으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
    또는 동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc 및 Rd는, 이들이 부착된 N 원자와 함께, R10으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고;
    각각의 Rb는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴은 R10으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
    각각의 Re는 H, CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설포닐, C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알킬아미노설포닐, 카르바밀, C1-6 알킬카르바밀, 디(C1-6 알킬)카르바밀, 아미노설포닐, C1-6 알킬아미노설포닐 및 디(C1-6 알킬)아미노설포닐로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 Rh 및 Ri는 OH 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
    또는 동일한 B 원자에 부착된 임의의 Rh 및 Ri는 C2-3 디알콕시이고 이들이 부착된 B 원자와 함께, C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고;
    각각의 Ra1, Rc1 및 Rd1은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴은 R11로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
    또는 동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc1 및 Rd1은, 이들이 부착된 N 원자와 함께, R11로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고;
    각각의 Rb1은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴은 R11로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
    각각의 Re1은 H, CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설포닐, C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알킬아미노설포닐, 카르바밀, C1-6 알킬카르바밀, 디(C1-6 알킬)카르바밀, 아미노설포닐, C1-6 알킬아미노설포닐 및 디(C1-6 알킬)아미노설포닐로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 Rh1 및 Ri1은 OH 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
    또는 동일한 B 원자에 부착된 임의의 Rh1 및 Ri1은 C2-3 디알콕시이고 이들이 부착된 B 원자와 함께, C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고;
    각각의 Ra2, Rc2 및 Rd2는 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴은 R12로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
    또는 동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc2 및 Rd2는, 이들이 부착된 N 원자와 함께, R12로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고;
    각각의 Rb2는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴은 R12로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
    각각의 Rh2 및 Ri2는 OH 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
    또는 동일한 B 원자에 부착된 임의의 Rh2 및 Ri2는 C2-3 디알콕시이고 이들이 부착된 B 원자와 함께, C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고;
    각각의 Ra3, Rc3 및 Rd3은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
    각각의 Rb3은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
    각각의 Ra4, Rc4 및 Rd4는 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴은 R13으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
    또는 동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc4 및 Rd4는, 이들이 부착된 N 원자와 함께, R13으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고;
    각각의 Rb4는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴은 R13으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
    각각의 Re4는 H, CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설포닐, C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알킬아미노설포닐, 카르바밀, C1-6 알킬카르바밀, 디(C1-6 알킬)카르바밀, 아미노설포닐, C1-6 알킬아미노설포닐 및 디(C1-6 알킬)아미노설포닐로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 Rh4 및 Ri4는 OH 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
    또는 동일한 B 원자에 부착된 임의의 Rh4 및 Ri4는 C2-3 디알콕시이고 이들이 부착된 B 원자와 함께, C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고;
    각각의 Ra5, Rc5 및 Rd5는 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴은 R14로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
    또는 동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc5 및 Rd5는, 이들이 부착된 N 원자와 함께, R14로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고;
    각각의 Rb5는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴 은 R14로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
    각각의 Re5는 H, CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설포닐, C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알킬아미노설포닐, 카르바밀, C1-6 알킬카르바밀, 디(C1-6 알킬)카르바밀, 아미노설포닐, C1-6 알킬아미노설포닐 및 디(C1-6 알킬)아미노설포닐로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 Rh5 및 Ri5는 OH 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
    또는 동일한 B 원자에 부착된 임의의 Rh5 및 Ri5는 C2-3 디알콕시이고 이들이 부착된 B 원자와 함께, C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고;
    각각의 Ra6, Rc6 및 Rd6은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴은 R15로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
    또는 동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc6 및 Rd6은, 이들이 부착된 N 원자와 함께, R15로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고;
    각각의 Rb6는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴은 R15로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
    각각의 Rh6 및 Ri6은 OH 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
    또는 동일한 B 원자에 부착된 임의의 Rh6 및 Ri6은 C2-3 디알콕시이고 이들이 부착된 B 원자와 함께, C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고;
    각각의 Ra7, Rc7 및 Rd7은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
    각각의 Rb7은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
    각각의 Ra8, Rc8 및 Rd8은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴은 R5로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
    또는 동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc8 및 Rd8은, 이들이 부착된 N 원자와 함께, R5로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고;
    각각의 Rb8은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴은 R5로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
    각각의 Re8은 H, CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설포닐, C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알킬아미노설포닐, 카르바밀, C1-6 알킬카르바밀, 디(C1-6 알킬)카르바밀, 아미노설포닐, C1-6 알킬아미노설포닐 및 디(C1-6 알킬)아미노설포닐로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 Rh8 및 Ri8은 OH 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
    또는 동일한 B 원자에 부착된 임의의 Rh8 및 Ri8은 C2-3 디알콕시이고 이들이 부착된 B 원자와 함께, C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고;
    각각의 Ra9, Rc9 및 Rd9은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴은 R6으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
    또는 동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc9 및 Rd9는, 이들이 부착된 N 원자와 함께, R6으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고;
    각각의 Rb9는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴은 R6으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
    각각의 Rh9 및 Ri9는 OH 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
    또는 동일한 B 원자에 부착된 임의의 Rh9 및 Ri9는 C2-3 디알콕시이고 이들이 부착된 B 원자와 함께, C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고;
    각각의 Ra10, Rc10 및 Rd10은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
    각각의 Rb10은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
    각각의 Ra11, Rc11 및 Rd11은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴은 R7로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
    또는 동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc11 및 Rd11은, 이들이 부착된 N 원자와 함께, R7로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고;
    각각의 Rb11은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴은 R7로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
    각각의 Re11은 H, CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설포닐, C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알킬아미노설포닐, 카르바밀, C1-6 알킬카르바밀, 디(C1-6 알킬)카르바밀, 아미노설포닐, C1-6 알킬아미노설포닐 및 디(C1-6 알킬)아미노설포닐로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 Rh11 및 Ri11은 OH 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
    또는 동일한 B 원자에 부착된 임의의 Rh11 및 Ri11은 C2-3 디알콕시이고 이들이 부착된 B 원자와 함께, C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고;
    각각의 Ra12, Rc12 및 Rd12는 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴은 R8로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
    또는 동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc12 및 Rd12는, 이들이 부착된 N 원자와 함께, R8로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고;
    각각의 Rb12는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴 은 R8로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
    각각의 Re12는 H, CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설포닐, C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알킬아미노설포닐, 카르바밀, C1-6 알킬카르바밀, 디(C1-6 알킬)카르바밀, 아미노설포닐, C1-6 알킬아미노설포닐 및 디(C1-6 알킬)아미노설포닐로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 Rh12 및 Ri12는 OH 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
    또는 동일한 B 원자에 부착된 임의의 Rh12 및 Ri12는 C2-3 디알콕시이고 이들이 부착된 B 원자와 함께, C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고;
    각각의 Ra13, Rc13 및 Rd13은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴은 R9로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
    또는 동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc13 및 Rd13은, 이들이 부착된 N 원자와 함께, R9로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고;
    각각의 Rb13은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴 은 R9로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
    각각의 Rh13 및 Ri13은 OH 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
    또는 동일한 B 원자에 부착된 임의의 Rh13 및 Ri13은 C2-3 디알콕시이고 이들이 부착된 B 원자와 함께, C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고;
    각각의 Ra14, Rc14 및 Rd14는 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
    각각의 Rb14는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
    각각의 Ra15, Rc15 및 Rd15는 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
    각각의 Ra16, Rc16 및 Rd16은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
    각각의 Rb16은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
    각각의 Rh16 및 Ri16은 OH 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
    또는 동일한 B 원자에 부착된 임의의 Rh16 및 Ri16은 C2-3 디알콕시이고 이들이 부착된 B 원자와 함께, C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고;
    각각의 Rg는 OH, NO2, CN, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬-C1-2 알킬렌, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-3 알콕시-C1-3 알킬, C1-3 알콕시-C1-3 알콕시, HO-C1-3 알콕시, HO-C1-3 알킬, 시아노-C1-3 알킬, H2N-C1-3 알킬, 아미노, C1-6 알킬아미노, 디(C1-6 알킬)아미노, 티오, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설피닐, C1-6 알킬설포닐, 카르바밀, C1-6 알킬카르바밀, 디(C1-6 알킬)카르바밀, 카르복시, C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알콕시카르보닐, C1-6 알킬카르보닐아미노, C1-6 알킬설포닐아미노, 아미노설포닐, C1-6 알킬아미노설포닐, 디(C1-6 알킬)아미노설포닐, 아미노설포닐아미노, C1-6 알킬아미노설포닐아미노, 디(C1-6 알킬)아미노설포닐아미노, 아미노카르보닐아미노, C1-6 알킬아미노카르보닐아미노, 및 디(C1-6 알킬)아미노카르보닐아미노로부터 독립적으로 선택되고;
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
  2. 화학식 (I')의 화합물:
    Figure pct00212

    I'
    또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 여기서:
    CyA는 4-12 원 헤테로사이클로알킬이고; 여기서 4-12 원 헤테로사이클로알킬은 적어도 하나의 고리-형성 탄소 원자 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 고리-형성 헤테로원자를 갖고; 여기서 4-12 원 헤테로사이클로알킬의 고리-형성 탄소 원자는 옥소에 의해 임의로 치환되어 카르보닐 기를 형성하고; 여기서 4-12 원 헤테로사이클로알킬은 RA로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 임의로 치환되고;
    A는 N 또는 CR16이고;
    R16은 H, D, C1-6 알킬, 할로, CN 및 ORa16으로부터 선택되고;
    R1은 H, D, 할로, CN, C1-6 알킬 및 ORa15로부터 선택되고; 여기서 C1-6 알킬은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고;
    R2는 H, D, Cy2, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, CN으로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬은, R10으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 임의로 치환되고;
    Cy2는 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 4-10 원 헤테로사이클로알킬 및 5-10 원 헤테로아릴은 각각 적어도 하나의 고리-형성 탄소 원자 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 고리-형성 헤테로원자를 갖고; 여기서 5-10 원 헤테로아릴 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬의 고리-형성 탄소 원자는 옥소에 의해 임의로 치환되어 카르보닐 기를 형성하고; 여기서 4-10 원 헤테로사이클로알킬 및 5-10 원 헤테로아릴은 R10으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
    Z는 N 또는 CR3이고;
    R3은 H, D, Cy3, 할로 및 CN으로부터 선택되고;
    Cy3은 6-10 원 헤테로아릴이고; 여기서 6-10 원 헤테로아릴은 각각 적어도 하나의 고리-형성 탄소 원자 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 고리-형성 헤테로원자를 갖고;
    각각의 R4는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, D, CN 및 ORa8로부터 독립적으로 선택되고;
    RA는 H, D, Cy1, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, CN, ORa11, C(O)NRc11Rd11, 및 NRc11Rd11로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬은, R7로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 임의로 치환되고;
    Cy1은 C3-10 사이클로알킬 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 5-10 원 헤테로아릴은 각각 적어도 하나의 고리-형성 탄소 원자 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 고리-형성 헤테로원자를 갖고; 여기서 5-10 원 헤테로아릴의 고리-형성 탄소 원자는 옥소에 의해 임의로 치환되어 카르보닐 기를 형성하고; 여기서 C3-10 사이클로알킬 및 5-10 원 헤테로아릴은 R7로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
    각각의 R7은 C1-6 알킬, 할로, D, CN, ORa12 및 NRc12Rd12로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R10은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, 할로, D, CN, ORa1, C(O)NRc1Rd1 및 NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬은 R11로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
    각각의 R11은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, D, CN 및 ORa2로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 Ra1, Rc1 및 Rd1은 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬 및 C3-10 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬 및 C3-10 사이클로알킬은 R11로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
    각각의 Ra2, Rc2 및 Rd2는 H, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 Ra8, Rc8 및 Rd8은 H, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 Ra11, Rc11 및 Rd11은 H, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬은 R7로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 임의로 치환되고;
    각각의 Ra12, Rc12 및 Rd12는 H, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 Ra15, Rc15 및 Rd15는 H, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 임의로 치환되고;
    Ra16은 H 및 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 Rg는 OH, CN, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 아미노, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설포닐로부터 독립적으로 선택되고;
    n은 0, 1, 2 또는 3이다.
  3. 화학식 I의 화합물:
    Figure pct00213

    I
    또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 여기서:
    CyA는 C3-12 사이클로알킬 또는 4-12 원 헤테로사이클로알킬이고; 여기서 4-12 원 헤테로사이클로알킬은 적어도 하나의 고리-형성 탄소 원자 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 고리-형성 헤테로원자를 갖고; 여기서 N 및 S는 임의로 산화되고; 여기서 4-12 원 헤테로사이클로알킬의 고리-형성 탄소 원자는 옥소에 의해 임의로 치환되어 카르보닐 기를 형성하고; 여기서 C3-12 사이클로알킬 및 4-12 원 헤테로사이클로알킬은 RA로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
    A는 N 또는 CF이고;
    R1은 H, D, 할로, CN, C1-6 알킬, ORa15 및 NRc15Rd15로부터 선택되고; 여기서 C1-6 알킬은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고;
    R2는 H, D, Cy2, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 할로, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, C(=NRe)Rb, C(=NORa)Rb, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, S(O)2NRcRd 및 BRhRi로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 R10으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
    Cy2는 C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 4-10 원 헤테로사이클로알킬 및 5-10 원 헤테로아릴은 각각 적어도 하나의 고리-형성 탄소 원자 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 고리-형성 헤테로원자를 갖고; 여기서 N 및 S는 임의로 산화되고; 여기서 5-10 원 헤테로아릴 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬의 고리-형성 탄소 원자는 옥소에 의해 임의로 치환되어 카르보닐 기를 형성하고; 여기서 C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴은 R10로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
    R3은 H, D, Cy3, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 할로, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, C(=NRe4)Rb4, C(=NORa4)Rb4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, S(O)2NRc4Rd4 및 BRh4Ri4로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 R13으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
    Cy3은 C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 4-10 원 헤테로사이클로알킬 및 5-10 원 헤테로아릴은 각각 적어도 하나의 고리-형성 탄소 원자 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 고리-형성 헤테로원자를 가지고; 여기서 N 및 S는 임의로 산화되고; 여기서 5-10 원 헤테로아릴 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬의 고리-형성 탄소 원자는 옥소에 의해 임의로 치환되어 카르보닐 기를 형성하고; 여기서 C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴은 R13으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
    각각의 R4는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌, 5-10 원 헤테로아릴-C1-3 알킬렌, 할로, D, CN, NO2, ORa8, SRa8, C(O)Rb8, C(O)NRc8Rd8, C(O)ORa8, OC(O)Rb8, OC(O)NRc8Rd8, NRc8Rd8, NRc8C(O)Rb8, NRc8C(O)ORa8, NRc8C(O)NRc8Rd8, C(=NRe8)Rb8, C(=NORa8)Rb8, C(=NRe8)NRc8Rd8, NRc8C(=NRe8)NRc8Rd8, NRc8S(O)Rb8, NRc8S(O)2Rb8, NRc8S(O)2NRc8Rd8, S(O)Rb8, S(O)NRc8Rd8, S(O)2Rb8, S(O)2NRc8Rd8 및 BRh8Ri8로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌 및 5-10 원 헤테로아릴-C1-3 알킬렌은 R5로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
    각각의 R5는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌, 5-10 원 헤테로아릴-C1-3 알킬렌, 할로, D, CN, ORa9, SRa9, C(O)Rb9, C(O)NRc9Rd9, C(O)ORa9, NRc9Rd9, NRc9C(O)Rb9, NRc9C(O)ORa9, NRc9S(O)Rb9, NRc9S(O)2Rb9, NRc9S(O)2NRc9Rd9, S(O)Rb9, S(O)NRc9Rd9, S(O)2Rb9, S(O)2NRc9Rd9 및 BRh9Ri9로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌 및 5-10 원 헤테로아릴-C1-3 알킬렌은 R6으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
    각각의 R6은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 4-7 원 헤테로사이클로알킬, 할로, D, CN, ORa10, SRa10, C(O)Rb10, C(O)NRc10Rd10, C(O)ORa10, NRc10Rd10, NRc10C(O)Rb10, NRc10C(O)ORa10, NRc10S(O)Rb10, NRc10S(O)2Rb10, NRc10S(O)2NRc10Rd10, S(O)Rb10, S(O)NRc10Rd10, S(O)2Rb10, 및 S(O)2NRc10Rd10로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴 및 4-7 원 헤테로사이클로알킬은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
    RA는 H, D, Cy1, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 할로, CN, NO2, ORa11, SRa11, C(O)Rb11, C(O)NRc11Rd11, C(O)ORa11, OC(O)Rb11, OC(O)NRc11Rd11, NRc11Rd11, NRc11C(O)Rb11, NRc11C(O)ORa11, NRc11C(O)NRc11Rd11, C(=NRe11)Rb11, C(=NORa11)Rb11, C(=NRe11)NRc11Rd11, NRc11C(=NRe11)NRc11Rd11, NRc11S(O)Rb11, NRc11S(O)2Rb11, NRc11S(O)2NRc11Rd11, S(O)Rb11, S(O)NRc11Rd11, S(O)2Rb11, S(O)2NRc11Rd11 및 BRh11Ri11로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 R7로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
    Cy1은 C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 4-10 원 헤테로사이클로알킬 및 5-10 원 헤테로아릴은 각각 적어도 하나의 고리-형성 탄소 원자 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 고리-형성 헤테로원자를 갖고; 여기서 N 및 S는 임의로 산화되고; 여기서 5-10 원 헤테로아릴 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬의 고리-형성 탄소 원자는 옥소에 의해 임의로 치환되어 카르보닐 기를 형성하고; 여기서 C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴은 R7로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
    각각의 R7은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌, 5-10 원 헤테로아릴-C1-3 알킬렌, 할로, D, CN, NO2, ORa12, SRa12, C(O)Rb12, C(O)NRc12Rd12, C(O)ORa12, OC(O)Rb12, OC(O)NRc12Rd12, NRc12Rd12, NRc12C(O)Rb12, NRc12C(O)ORa12, NRc12C(O)NRc12Rd12, C(=NRe12)Rb12, C(=NORa12)Rb12, C(=NRe12)NRc12Rd12, NRc12C(=NRe12)NRc12Rd12, NRc12S(O)Rb12, NRc12S(O)2Rb12, NRc12S(O)2NRc12Rd12, S(O)Rb12, S(O)NRc12Rd12, S(O)2Rb12, S(O)2NRc12Rd12 및 BRh12Ri12로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌 및 5-10 원 헤테로아릴-C1-3 알킬렌은 R8로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
    각각의 R8은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌, 5-10 원 헤테로아릴-C1-3 알킬렌, 할로, D, CN, ORa13, SRa13, C(O)Rb13, C(O)NRc13Rd13, C(O)ORa13, NRc13Rd13, NRc13C(O)Rb13, NRc13C(O)ORa13, NRc13S(O)Rb13, NRc13S(O)2Rb13, NRc13S(O)2NRc13Rd13, S(O)Rb13, S(O)NRc13Rd13, S(O)2Rb13 S(O)2NRc13Rd13 및 BRh13Ri13로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌 및 5-10 원 헤테로아릴-C1-3 알킬렌은 R9로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
    각각의 R9는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 4-7 원 헤테로사이클로알킬, 할로, D, CN, ORa14, SRa14, C(O)Rb14, C(O)NRc14Rd14, C(O)ORa14, NRc14Rd14, NRc14C(O)Rb14, NRc14C(O)ORa14, NRc14S(O)Rb14, NRc14S(O)2Rb14, NRc14S(O)2NRc14Rd14, S(O)Rb14, S(O)NRc14Rd14, S(O)2Rb14 및 S(O)2NRc14Rd14로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬, C6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴 및 4-7 원 헤테로사이클로알킬은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
    각각의 R10은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌, 5-10 원 헤테로아릴-C1-3 알킬렌, 할로, D, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)Rb1, C(=NORa1)Rb1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, S(O)2NRc1Rd1 및 BRh1Ri1로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌 및 5-10 원 헤테로아릴-C1-3 알킬렌은 R11로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
    각각의 R11은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌, 5-10 원 헤테로아릴-C1-3 알킬렌, 할로, D, CN, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2 S(O)2NRc2Rd2 및 BRh2Ri2로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌 및 5-10 원 헤테로아릴-C1-3 알킬렌은 R12로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
    각각의 R12는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 4-7 원 헤테로사이클로알킬, 할로, D, CN, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3 및 S(O)2NRc3Rd3로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬, C6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴 및 4-7 원 헤테로사이클로알킬은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
    각각의 R13은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌, 5-10 원 헤테로아릴-C1-3 알킬렌, 할로, D, CN, NO2, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, C(=NRe5)Rb5, C(=NORa5)Rb5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, S(O)2NRc5Rd5 및 BRh5Ri5로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌 및 5-10 원 헤테로아릴-C1-3 알킬렌은 R14로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
    각각의 R14는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌, 5-10 원 헤테로아릴-C1-3 알킬렌, 할로, D, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)ORa6, NRc6S(O)Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6 S(O)2NRc6Rd6 및 BRh6Ri6으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, C3-10 사이클로알킬-C1-3 알킬렌, 4-10 원 헤테로사이클로알킬-C1-3 알킬렌, C6-10 아릴-C1-3 알킬렌 및 5-10 원 헤테로아릴-C1-3 알킬렌은 R15로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
    각각의 R15는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 페닐, 5-6 원 헤테로아릴, 4-7 원 헤테로사이클로알킬, 할로, D, CN, ORa7, SRa7, C(O)Rb7, C(O)NRc7Rd7, C(O)ORa7, NRc7Rd7, NRc7C(O)Rb7, NRc7C(O)ORa7, NRc7S(O)Rb7, NRc7S(O)2Rb7, NRc7S(O)2NRc7Rd7, S(O)Rb7, S(O)NRc7Rd7, S(O)2Rb7 및 S(O)2NRc7Rd7로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬, C6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴 및 4-7 원 헤테로사이클로알킬은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
    각각의 Ra, Rc 및 Rd는 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴은 R10으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
    또는 동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc 및 Rd는, 이들이 부착된 N 원자와 함께, R10으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고;
    각각의 Rb는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴은 R10으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
    각각의 Re는 H, CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설포닐, C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알킬아미노설포닐, 카르바밀, C1-6 알킬카르바밀, 디(C1-6 알킬)카르바밀, 아미노설포닐, C1-6 알킬아미노설포닐 및 디(C1-6 알킬)아미노설포닐로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 Rh 및 Ri는 OH 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
    또는 동일한 B 원자에 부착된 임의의 Rh 및 Ri는 C2-3 디알콕시이고 이들이 부착된 B 원자와 함께, C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고;
    각각의 Ra1, Rc1 및 Rd1은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴은 R11로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
    또는 동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc1 및 Rd1은, 이들이 부착된 N 원자와 함께, R11로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고;
    각각의 Rb1은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴은 R11로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
    각각의 Re1은 H, CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설포닐, C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알킬아미노설포닐, 카르바밀, C1-6 알킬카르바밀, 디(C1-6 알킬)카르바밀, 아미노설포닐, C1-6 알킬아미노설포닐 및 디(C1-6 알킬)아미노설포닐로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 Rh1 및 Ri1은 OH 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
    또는 동일한 B 원자에 부착된 임의의 Rh1 및 Ri1은 C2-3 디알콕시이고 이들이 부착된 B 원자와 함께, C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고;
    각각의 Ra2, Rc2 및 Rd2는 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴은 R12로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
    또는 동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc2 및 Rd2는, 이들이 부착된 N 원자와 함께, R12로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고;
    각각의 Rb2는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴은 R12로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
    각각의 Rh2 및 Ri2는 OH 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
    또는 동일한 B 원자에 부착된 임의의 Rh2 및 Ri2는 C2-3 디알콕시이고 이들이 부착된 B 원자와 함께, C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고;
    각각의 Ra3, Rc3 및 Rd3은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
    각각의 Rb3은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
    각각의 Ra4, Rc4 및 Rd4는 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴은 R13으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
    또는 동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc4 및 Rd4는, 이들이 부착된 N 원자와 함께, R13으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고;
    각각의 Rb4는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴은 R13으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
    각각의 Re4는 H, CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설포닐, C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알킬아미노설포닐, 카르바밀, C1-6 알킬카르바밀, 디(C1-6 알킬)카르바밀, 아미노설포닐, C1-6 알킬아미노설포닐 및 디(C1-6 알킬)아미노설포닐로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 Rh4 및 Ri4는 OH 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
    또는 동일한 B 원자에 부착된 임의의 Rh4 및 Ri4는 C2-3 디알콕시이고 이들이 부착된 B 원자와 함께, C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고;
    각각의 Ra5, Rc5 및 Rd5는 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴은 R14로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
    또는 동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc5 및 Rd5는, 이들이 부착된 N 원자와 함께, R14로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고;
    각각의 Rb5는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴 은 R14로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
    각각의 Re5는 H, CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설포닐, C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알킬아미노설포닐, 카르바밀, C1-6 알킬카르바밀, 디(C1-6 알킬)카르바밀, 아미노설포닐, C1-6 알킬아미노설포닐 및 디(C1-6 알킬)아미노설포닐로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 Rh5 및 Ri5는 OH 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
    또는 동일한 B 원자에 부착된 임의의 Rh5 및 Ri5는 C2-3 디알콕시이고 이들이 부착된 B 원자와 함께, C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고;
    각각의 Ra6, Rc6 및 Rd6은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴은 R15로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
    또는 동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc6 및 Rd6은, 이들이 부착된 N 원자와 함께, R15로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고;
    각각의 Rb6는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴은 R15로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
    각각의 Rh6 및 Ri6은 OH 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
    또는 동일한 B 원자에 부착된 임의의 Rh6 및 Ri6은 C2-3 디알콕시이고 이들이 부착된 B 원자와 함께, C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고;
    각각의 Ra7, Rc7 및 Rd7은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
    각각의 Rb7은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
    각각의 Ra8, Rc8 및 Rd8은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴은 R5로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
    또는 동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc8 및 Rd8은, 이들이 부착된 N 원자와 함께, R5로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고;
    각각의 Rb8은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴은 R5로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
    각각의 Re8은 H, CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설포닐, C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알킬아미노설포닐, 카르바밀, C1-6 알킬카르바밀, 디(C1-6 알킬)카르바밀, 아미노설포닐, C1-6 알킬아미노설포닐 및 디(C1-6 알킬)아미노설포닐로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 Rh8 및 Ri8은 OH 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
    또는 동일한 B 원자에 부착된 임의의 Rh8 및 Ri8은 C2-3 디알콕시이고 이들이 부착된 B 원자와 함께, C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고;
    각각의 Ra9, Rc9 및 Rd9은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴은 R6으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
    또는 동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc9 및 Rd9는, 이들이 부착된 N 원자와 함께, R6으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고;
    각각의 Rb9는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴은 R6으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
    각각의 Rh9 및 Ri9는 OH 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
    또는 동일한 B 원자에 부착된 임의의 Rh9 및 Ri9는 C2-3 디알콕시이고 이들이 부착된 B 원자와 함께, C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고;
    각각의 Ra10, Rc10 및 Rd10은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
    각각의 Rb10은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
    각각의 Ra11, Rc11 및 Rd11은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴은 R7로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
    또는 동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc11 및 Rd11은, 이들이 부착된 N 원자와 함께, R7로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고;
    각각의 Rb11은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴은 R7로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
    각각의 Re11은 H, CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설포닐, C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알킬아미노설포닐, 카르바밀, C1-6 알킬카르바밀, 디(C1-6 알킬)카르바밀, 아미노설포닐, C1-6 알킬아미노설포닐 및 디(C1-6 알킬)아미노설포닐로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 Rh11 및 Ri11은 OH 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
    또는 동일한 B 원자에 부착된 임의의 Rh11 및 Ri11은 C2-3 디알콕시이고 이들이 부착된 B 원자와 함께, C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고;
    각각의 Ra12, Rc12 및 Rd12는 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴은 R8로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
    또는 동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc12 및 Rd12는, 이들이 부착된 N 원자와 함께, R8로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고;
    각각의 Rb12는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴 은 R8로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
    각각의 Re12는 H, CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설포닐, C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알킬아미노설포닐, 카르바밀, C1-6 알킬카르바밀, 디(C1-6 알킬)카르바밀, 아미노설포닐, C1-6 알킬아미노설포닐 및 디(C1-6 알킬)아미노설포닐로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 Rh12 및 Ri12는 OH 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
    또는 동일한 B 원자에 부착된 임의의 Rh12 및 Ri12는 C2-3 디알콕시이고 이들이 부착된 B 원자와 함께, C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고;
    각각의 Ra13, Rc13 및 Rd13은 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴은 R9로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
    또는 동일한 N 원자에 부착된 임의의 Rc13 및 Rd13은, 이들이 부착된 N 원자와 함께, R9로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 임의로 치환된 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고;
    각각의 Rb13은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 사이클로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴 은 R9로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
    각각의 Rh13 및 Ri13은 OH 및 C1-6 알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
    또는 동일한 B 원자에 부착된 임의의 Rh13 및 Ri13은 C2-3 디알콕시이고 이들이 부착된 B 원자와 함께, C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고;
    각각의 Ra14, Rc14 및 Rd14는 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
    각각의 Rb14는 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
    각각의 Ra15, Rc15 및 Rd15는 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
    각각의 Rg는 OH, NO2, CN, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬-C1-2 알킬렌, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-3 알콕시-C1-3 알킬, C1-3 알콕시-C1-3 알콕시, HO-C1-3 알콕시, HO-C1-3 알킬, 시아노-C1-3 알킬, H2N-C1-3 알킬, 아미노, C1-6 알킬아미노, 디(C1-6 알킬)아미노, 티오, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설피닐, C1-6 알킬설포닐, 카르바밀, C1-6 알킬카르바밀, 디(C1-6 알킬)카르바밀, 카르복시, C1-6 알킬카르보닐, C1-6 알콕시카르보닐, C1-6 알킬카르보닐아미노, C1-6 알킬설포닐아미노, 아미노설포닐, C1-6 알킬아미노설포닐, 디(C1-6 알킬)아미노설포닐, 아미노설포닐아미노, C1-6 알킬아미노설포닐아미노, 디(C1-6 알킬)아미노설포닐아미노, 아미노카르보닐아미노, C1-6 알킬아미노카르보닐아미노, 및 디(C1-6 알킬)아미노카르보닐아미노로부터 독립적으로 선택되고;
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
  4. 화학식 I의 화합물:
    Figure pct00214

    I
    또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 여기서:
    CyA는 4-12 원 헤테로사이클로알킬이고; 여기서 4-12 원 헤테로사이클로알킬은 적어도 하나의 고리-형성 탄소 원자 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 고리-형성 헤테로원자를 갖고; 여기서 4-12 원 헤테로사이클로알킬의 고리-형성 탄소 원자는 옥소에 의해 임의로 치환되어 카르보닐 기를 형성하고; 여기서 4-12 원 헤테로사이클로알킬은 RA로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 임의로 치환되고;
    A는 N이고;
    R1은 H, D, 할로, CN, C1-6 알킬 및 ORa15로부터 선택되고; 여기서 C1-6 알킬은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되고;
    R2는 H, D, Cy2, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, CN으로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬은, R10으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 임의로 치환되고;
    Cy2는 4-10 원 헤테로사이클로알킬, 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 4-10 원 헤테로사이클로알킬 및 5-10 원 헤테로아릴은 각각 적어도 하나의 고리-형성 탄소 원자 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 고리-형성 헤테로원자를 갖고; 여기서 5-10 원 헤테로아릴 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬의 고리-형성 탄소 원자는 옥소에 의해 임의로 치환되어 카르보닐 기를 형성하고; 여기서 4-10 원 헤테로사이클로알킬 및 5-10 원 헤테로아릴은 R10으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
    R3은 H, D, Cy3, 할로 및 CN으로부터 선택되고;
    Cy3은 5-10 원 헤테로아릴이고; 여기서 5-10 원 헤테로아릴은 각각 적어도 하나의 고리-형성 탄소 원자 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 고리-형성 헤테로원자를 갖고; 여기서 5-10 원 헤테로아릴의 고리-형성 탄소 원자는 옥소에 의해 임의로 치환되어 카르보닐 기를 형성하고; 여기서 5-10 원 헤테로아릴은 R13으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 임의로 치환되고;
    각각의 R4는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, D, CN 및 ORa8로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬은 R5로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 임의로 치환되고;
    각각의 R5는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, D, CN, ORa9 및 NRc9Rd9로부터 독립적으로 선택되고;
    RA는 H, D, Cy1, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, CN, ORa11, C(O)NRc11Rd11, 및 NRc11Rd11로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬은, R7로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 임의로 치환되고;
    Cy1은 5-10 원 헤테로아릴이고; 여기서 5-10 원 헤테로아릴은 각각 적어도 하나의 고리-형성 탄소 원자 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 고리-형성 헤테로원자를 갖고; 여기서 5-10 원 헤테로아릴의 고리-형성 탄소 원자는 옥소에 의해 임의로 치환되어 카르보닐 기를 형성하고; 여기서 5-10 원 헤테로아릴은 R7로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
    각각의 R7은 C1-6 알킬, 할로, D, CN, ORa12 및 NRc12Rd12로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R10은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, 할로, D, CN, ORa1, C(O)NRc1Rd1 및 NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬은 R11로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
    각각의 R11은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, D, CN 및 ORa2로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R13은 C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 Ra1, Rc1 및 Rd1은 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬 및 C3-10 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬 및 C3-10 사이클로알킬은 R11로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되고;
    각각의 Ra2, Rc2 및 Rd2는 H, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 Ra8, Rc8 및 Rd8은 H, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 Ra9, Rc9 및 Rd9는 H, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 Ra11, Rc11 및 Rd11은 H, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬은 R7로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 임의로 치환되고;
    각각의 Ra12, Rc12 및 Rd12는 H, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 Ra15, Rc15 및 Rd15는 H, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 임의로 치환되고;
    각각의 Rg는 OH, CN, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 아미노, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설포닐로부터 독립적으로 선택되고;
    n은 0, 1, 2 또는 3이다.
  5. 제1항 및 제3항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 있어서, CyA는 4-12 원 헤테로사이클로알킬이고; 여기서 4-12 원 헤테로사이클로알킬은 적어도 하나의 고리-형성 탄소 원자 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 고리-형성 헤테로원자를 갖고; 여기서 4-12 원 헤테로사이클로알킬의 고리-형성 탄소 원자는 옥소에 의해 임의로 치환되어 카르보닐 기를 형성하고; 여기서 4-12 원 헤테로사이클로알킬은 RA로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 임의로 치환되는 화합물.
  6. 제1항 및 제3항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 있어서, CyA는 C3-10 사이클로알킬이고, 여기서 C3-10 사이클로알킬은 RA로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 있어서, 각각의 RA는 Cy1, C1-6 알킬, ORa11, C(O)NRc11Rd11, 및 NRc11Rd11로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬은 R7로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 임의로 치환되는 화합물.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 있어서, 각각의 RA는 독립적으로 C1-6 알킬이고; 여기서 상기 C1-6 알킬은 R7로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 임의로 치환되는 화합물.
  9. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 있어서, 각각의 RA는 메틸 및 에틸로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 메틸 및 에틸은 R7로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환기로 각각 임의로 치환되는 화합물.
  10. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 있어서, 각각의 RA는 OH, NH2, 아미노메틸, 하이드록시메틸, 메톡시메틸, 피리디닐, 에틸, 하이드록시에틸, 및 프로필카르바모일로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
  11. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 있어서, 각각의 RA는 독립적으로 Cy1인 화합물.
  12. 제1항 내지 제7항 및 제11항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 있어서, Cy1은 C3-10 사이클로알킬 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 5-10 원 헤테로아릴은 각각 적어도 하나의 고리-형성 탄소 원자 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 고리-형성 헤테로원자를 갖고; 여기서 N 및 S는 임의로 산화되고; 여기서 5-10 원 헤테로아릴의 고리-형성 탄소 원자는 옥소에 의해 임의로 치환되어 카르보닐 기를 형성하고; 여기서 C3-10 사이클로알킬 및 5-10 원 헤테로아릴은 R7로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되는 화합물.
  13. 제1항 내지 제7항 및 제11항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 있어서, Cy1은 R7로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 임의로 치환된 C3-10 사이클로알킬로부터 선택되는 화합물.
  14. 제1항 내지 제7항 및 제11항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 있어서, Cy1은 5-10 원 헤테로아릴이고; 여기서 5-10 원 헤테로아릴은 적어도 하나의 고리-형성 탄소 원자 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 고리-형성 헤테로원자를 갖고; 여기서 5-10 원 헤테로아릴은 R7로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 임의로 치환되는 화합물.
  15. 제1항 내지 제7항 및 제11항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 있어서, Cy1은 피리디닐인 화합물.
  16. 제1항 내지 제7항 및 제11항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 있어서, Cy1은 사이클로프로필인 화합물.
  17. 제1항 내지 제9항 및 제11항 내지 제14항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 있어서, 각각의 R7은 C1-6 알킬, 할로, D, CN, ORa12 및 NRc12Rd12로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
  18. 제1항 내지 제9항 및 제11항 내지 제14항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 있어서, 각각의 R7은 CN, ORa12, NRc12Rd12 및 D로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
  19. 제1항 내지 제9항 및 제11항 내지 제14항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 있어서, 각각의 R7은 D, CN, OH, NH2, 및 메톡시로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
  20. 제1항 내지 제9항, 제11항 내지 제14항, 제17항 및 제18항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 있어서, Ra12는 H인 화합물.
  21. 제1항 내지 제9항, 제11항 내지 제14항, 제17항 및 제18항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 있어서, Rc12 및 Rd12는 각각 H인 화합물.
  22. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 있어서, CyA는 2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일; 3-아미노피롤리딘-1-일; 2-(아미노메틸)피롤리딘-1-일; 2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일; 2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일; 4-아미노-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일; 4-하이드록시-2-메틸피롤리딘-1-일; 2-(피리딘-2-일)피롤리딘-1-일; 헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일; 2-메틸피페라진-1-일; 2-(하이드록시메틸)피페라진-1-일; 3-(하이드록시메틸)모르폴리노; 5-에틸-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일; (2-하이드록시에틸)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일); 5-(프로필카르바모일)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일; 4-하이드록시-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일; 2-(하이드록시메틸)-5-메틸피페라진-1-일; 6-(하이드록시메틸)-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일; 4-아미노-2-(1-하이드록시사이클로프로필)피롤리딘-1-일; 4-아미노-2-(2-하이드록시프로판-2-일)피롤리딘-1-일; 4-아미노-2-(하이드록시메틸-d2)피롤리딘-1-일; 3-(하이드록시메틸)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일; 4-아미노-2-메틸피페리딘-1-일; 피페리딘-4-일; 4-(디메틸아미노)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일; 2-(하이드록시메틸)-4-(이소프로필아미노)피롤리딘-1-일; 4-(하이드록시메틸)-5-메틸-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일; 2-(하이드록시메틸)모르폴리노; 2-(2-((디메틸아미노)메틸)모르폴리노; 2-(시아노메틸)모르폴리노; 3-옥소테트라하이드로-3H-옥사졸로[3,4-a]피라진-7(1H)-일; 3-(하이드록시메틸)피페라진-1-일; 3-(메톡시메틸)아제티딘-1-일; 2-(하이드록시메틸)아제티딘-1-일; 2-((디메틸아미노)메틸)아제티딘-1-일; 4-메틸피페라진-1-일; 및 4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일로부터 선택되는 화합물.
  23. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 있어서, CyA는 2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일; 3-아미노피롤리딘-1-일; 2-(아미노메틸)피롤리딘-1-일; 2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일; 2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일; 4-아미노-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일; 4-하이드록시-2-메틸피롤리딘-1-일; 2-(피리딘-2-일)피롤리딘-1-일; 헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일; 2-메틸피페라진-1-일; 2-(하이드록시메틸)피페라진-1-일; 3-(하이드록시메틸)모르폴리노; 5-에틸-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일; (2-하이드록시에틸)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일); 및 5-(프로필카르바모일)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일로부터 선택되는 화합물.
  24. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 있어서, CyA는 4-아미노-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일인 화합물.
  25. 제1항 및 제3항 중 어느 한 항의 화합물에 있어서, CyA는 사이클로펜틸 및 사이클로헥실로부터 선택되고, 여기서 사이클로펜틸 및 사이클로헥실은 NH2로 임의로 치환되는 화합물.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 있어서, R1은 H, D, 할로, CN, C1-6 알킬 및 ORa15로부터 선택되고; 여기서 C1-6 알킬은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3 개의 치환기로 임의로 치환되는 화합물.
  27. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 있어서, R1은 H, D, F, CN, 메틸, 하이드록시메틸 및 메톡시로부터 선택되는 화합물.
  28. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 있어서, R1은 H인 화합물.
  29. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 있어서, R1은 F인 화합물.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 있어서, R2는 H, D, Cy2, C1-6 알킬, 할로, 및 S(O)2Rb로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬은 R10으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 임의로 치환되는 화합물.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 있어서, R2는 이소프로필, F, Cl, Br, 및 S(O)2CH3로부터 선택되는 화합물.
  32. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 있어서, R2는 Cy2인 화합물.
  33. 제1항 내지 제30항 및 제32항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 있어서, Cy2는 4-10 원 헤테로사이클로알킬, 및 5-10 원 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 4-10 원 헤테로사이클로알킬 및 5-10 원 헤테로아릴은 각각 적어도 하나의 고리-형성 탄소 원자 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 고리-형성 헤테로원자를 갖고; 여기서 5-10 원 헤테로아릴 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬의 고리-형성 탄소 원자는 옥소에 의해 임의로 치환되어 카르보닐 기를 형성하고; 여기서 4-10 원 헤테로사이클로알킬 및 5-10 원 헤테로아릴은 R10으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되는 화합물.
  34. 제1항 내지 제30항 및 제32항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 있어서, Cy2는 R10로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 임의로 치환된 C6-10 아릴인 화합물.
  35. 제1항 내지 제30항 및 제32항 내지 제34항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 있어서, 각각의 R10은 C1-6 알킬, 4-10 원 헤테로사이클로알킬, 할로, CN, OH, ORa1, C(O)NRc1Rd1 및 NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, 및 4-10 원 헤테로사이클로알킬 R11로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되는 화합물.
  36. 제1항 내지 제30항 및 제32항 내지 제34항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 있어서, 각각의 R10은 OH, F, CN, 메틸, 하이드록시메틸, 메틸카르바모일, 메톡시, 모르폴리노, 및 사이클로부틸아미노로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
  37. 제1항 내지 제30항 및 제32항 내지 제35항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 있어서, 각각의 Ra1, Rc1 및 Rd1은 H, C1-6 알킬, 및 C3-10 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬 및 C3-10 사이클로알킬은 R11로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 각각 임의로 치환되는 화합물.
  38. 제1항 내지 제30항, 제32항 내지 제35항 및 제37항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 있어서, 각각의 R11은 ORa2인 화합물.
  39. 제1항 내지 제30항, 제32항 내지 제35항, 제37항 및 제38항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 있어서, 각각의 R11은 OH인 화합물.
  40. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 있어서, Cy2는 1-메틸-1H-피라졸-4-일; 6-(하이드록시메틸)피리딘-3-일; 6-(메틸카르바모일)피리딘-3-일; 1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일; 2-메틸피리딘-3-일; 4-메톡시피리딘-3-일; 4-시아노피리딘-3-일; 1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일; 모르폴리노; 아제티딘-1-일; 2-(메톡시메틸)아제티딘-1-일); 3-시아노피리딘-4-일; 3-메톡시피리딘-4-일; 2-시아노-6-플루오로페닐; 3-시아노피리딘-2-일; 4-시아노-1-메틸-1H-피라졸-5-일; 테트라하이드로-2H-피란-4-일; 5-시아노-2-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일; 및 1-시아노사이클로프로필로부터 선택되는 화합물.
  41. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 있어서, Cy2는 1-메틸-1H-피라졸-4-일; 6-(하이드록시메틸)피리딘-3-일; 6-(메틸카르바모일)피리딘-3-일; 1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일; 2-메틸피리딘-3-일; 4-메톡시피리딘-3-일; 4-시아노피리딘-3-일; 1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일; 모르폴리노; 및 아제티딘-1-일로부터 선택되는 화합물.
  42. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 있어서, Cy2는 3-시아노피리딘-4-일; 4-시아노피리딘-3-일; 및 3-시아노피리딘-2-일로부터 선택되는 화합물.
  43. 제1항 및 제2항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 있어서, Z는 CR3인 화합물.
  44. 제1항 및 제2항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 있어서, Z는 N인 화합물.
  45. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 있어서, R3은 H, D, Cy3, 할로 및 CN으로부터 선택되는 화합물.
  46. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 있어서, R3은 H, D, F, Br, 및 CN으로부터 선택되는 화합물.
  47. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 있어서, R3은 H인 화합물.
  48. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 있어서, R3은 Cy3인 화합물.
  49. 제1항 내지 제43항, 제45항, 및 제48항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 있어서, Cy3은 5-10 원 헤테로아릴이고; 여기서 5-10 원 헤테로아릴은 각각 적어도 하나의 고리-형성 탄소 원자 및 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 고리-형성 헤테로원자를 갖고; 여기서 5-10 원 헤테로아릴의 고리-형성 탄소 원자는 옥소에 의해 임의로 치환되어 카르보닐 기를 형성하고; 여기서 5-10 원 헤테로아릴은 R13으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 임의로 치환되는 화합물.
  50. 제1항 내지 제43항, 제45항, 제48항, 및 제49항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 있어서, 각각의 R13은 독립적으로 C1-6 알킬인 화합물.
  51. 제1항 내지 제43항, 제45항, 및 제49항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 있어서, R13은 메틸인 화합물.
  52. 제1항 내지 제43항 및 제45항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 있어서, Cy3은 피리딘-3-일 및 1-메틸-1H-피라졸-4-일로부터 선택되는 화합물.
  53. 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 있어서, 각각의 R4는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-10 사이클로알킬, 할로, D, CN, 및 ORa8로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬은, R5로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 임의로 치환되는 화합물.
  54. 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 있어서, 각각의 R4는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, D, CN, 및 ORa8로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
  55. 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 있어서, 각각의 R4는 할로 및 ORa8로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
  56. 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 있어서, 각각의 R4는 할로로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
  57. 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 있어서, 각각의 R4는 F 및 Cl로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
  58. 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 있어서, 각각의 R4는 F 및 메톡시로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
  59. 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 있어서, 각각의 R4는 F 및 메틸로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
  60. 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 있어서, 각각의 R4는 F인 화합물.
  61. 제1항 내지 제55항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 있어서, 각각의 R5는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 할로, D, CN, ORa9, 및 NRc9Rd9로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
  62. 제1항 내지 제55항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 있어서, 각각의 R5는 D 및 F로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
  63. 제1항 내지 제30항 및 제32항 내지 제38항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 있어서, 각각의 Ra2, Rc2, 및 Rd2는 독립적으로 H인 화합물.
  64. 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 있어서, 각각의 Ra8, Rc8, 및 Rd8은 H, C1-6 알킬, 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
  65. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 있어서, 각각의 Ra11, Rc11, 및 Rd11은 H 및 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬은 R7로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 임의로 치환되는 화합물.
  66. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 있어서, 각각의 Ra15, Rc15 및 Rd15는 H 및 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 상기 C1-6 알킬은 Rg로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 치환기로 임의로 치환되는 화합물.
  67. 제1항 내지 제66항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 있어서, 각각의 Rg는 OH인 화합물.
  68. 제1항 내지 제67항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 있어서, n은 2인 화합물.
  69. 제1항 내지 제3항 및 제5항 내지 제68항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 있어서, A는 N인 화합물.
  70. 제1항, 제2항, 및 제5항 내지 제68항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 있어서, A는 CR16인 화합물.
  71. 제1항, 제2항, 제5항 내지 제68항, 및 제70항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 있어서, R16은 H, CN, 또는 ORa16인 화합물.
  72. 제1항, 제2항, 제5항 내지 제68항, 제70항, 및 제71항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 있어서, Ra16은 H 및 C1-6 알킬로부터 선택되는 화합물.
  73. 제1항, 제2항, 제5항 내지 제68항, 및 제70항 내지 제72항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 있어서, Ra16은 메틸인 화합물.
  74. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 IA를 갖는 화합물:
    Figure pct00215

    IA,
    또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  75. 제1항, 제2항, 및 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 IB를 갖는 화합물:
    Figure pct00216

    IB,
    또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  76. 제1항 내지 제2항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 IC를 갖는 화합물:
    Figure pct00217

    IC,
    또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  77. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 IIA를 갖는 화합물:
    Figure pct00218

    IIA,
    또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  78. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 IIB를 갖는 화합물:
    Figure pct00219

    IIB,
    또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  79. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 IIC를 갖는 화합물:
    Figure pct00220

    IIC,
    또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  80. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 IID를 갖는 화합물:
    Figure pct00221

    IID,
    또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  81. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 III를 갖는 화합물:
    Figure pct00222

    III,
    또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  82. 제1항 및 제2항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 IV를 갖는 화합물:
    Figure pct00223

    IV,
    또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  83. 제1항 및 제2항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 V를 갖는 화합물:
    Figure pct00224

    V,
    또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  84. 제1항 및 제2항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 VI를 갖는 화합물:
    Figure pct00225

    VI,
    또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  85. 제1항에 있어서, 다음으로부터 선택되는 화합물:
    N-(2-((1R,4R)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-5-플루오로페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
    (S)-N-(2-(3-아미노피롤리딘-1-일)-5-플루오로페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
    (R)-N-(2-(2-(아미노메틸)피롤리딘-1-일)-5-플루오로페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
    (R)-N-(5-플루오로-2-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
    (R)-N-(5-플루오로-2-(2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
    N-(2-((2S,4S)-4-아미노-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-5-플루오로페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
    N-(5-플루오로-2-((2S,4S)-4-하이드록시-2-메틸피롤리딘-1-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
    N-(5-플루오로-2-(2-(피리딘-2-일)피롤리딘-1-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
    N-(5-플루오로-2-(헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
    (R)-N-(5-플루오로-2-(2-메틸피페라진-1-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
    (R)-N-(5-플루오로-2-(2-(하이드록시메틸)피페라진-1-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
    N-(5-플루오로-2-(3-(하이드록시메틸)모르폴리노)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
    N-(2-((1R,4R)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-3-브로모-5-플루오로페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
    N-(2-((1R,4R)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-3-시아노페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
    N-(2-((1R,4R)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-5-플루오로-3-(피리딘-3-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
    N-(2-((1R,4R)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-5-플루오로-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
    N-(2-((1S,4S)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-5-플루오로-4-(하이드록시메틸)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
    N-(2-((1S,4S)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-4-브로모-5-플루오로페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
    N-(2-((1S,4S)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-5-플루오로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
    N-(2-((1S,4S)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-5-플루오로-4-(6-(하이드록시메틸)피리딘-3-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
    N-(2-((1S,4S)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-5-플루오로-4-(6-(메틸카르바모일)피리딘-3-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
    N-(2-((1S,4S)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-5-플루오로-4-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
    N-(2-((1S,4S)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-5-플루오로-4-(2-메틸피리딘-3-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
    N-(2-((1S,4S)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-4-(2-메틸피리딘-3-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
    N-(2-((1S,4S)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-4-(4-메톡시피리딘-3-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
    N-(2-((1S,4S)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-4-(4-시아노피리딘-3-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
    N-(2-((1S,4S)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-4-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
    N-(2-((1S,4S)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-5-플루오로-4-모르폴리노페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
    N-(4-(아제티딘-1-일)-2-((1S,4S)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-5-플루오로페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
    N-(2-((1S,4S)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-5-플루오로-4-(모르폴리노메틸)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
    N-(2-((1S,4S)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-4-((사이클로부틸아미노)메틸)-5-플루오로페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
    N-(2-((1R,4R)-5-에틸-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-5-플루오로페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
    N-(5-플루오로-2-((1R,4R)-5-(2-하이드록시에틸)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
    (1R,4R)-5-(4-플루오로-2-(2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미도)페닐)-N-프로필-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복스아미드;
    N-(2-((1R,4R)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-5-메톡시페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
    N-(2-((1R,4R)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-5-(하이드록시메틸)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드; 및
    N-(2-((1R,4R)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-5-시아노페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
    또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  86. 제1항에 있어서, 다음으로부터 선택되는 화합물:
    N-(4-(아제티딘-1-일)-2-((1S,4S)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
    N-(2-((1S,4S)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-4-((S)-2-(메톡시메틸)아제티딘-1-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
    N-(2-((1S,4S)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-4-(3-시아노피리딘-4-일)-3-플루오로페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
    N-(2-((2S,4S)-4-아미노-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-4-(3-시아노피리딘-4-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
    N-(2-((2S,4S)-4-아미노-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-4-(4-시아노피리딘-3-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
    N-(2-((2S,4S)-4-아미노-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-4-(2-메틸피리딘-3-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
    N-(2-((2S,4S)-4-아미노-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-4-(3-메톡시피리딘-4-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
    N-(3-((2S,4S)-4-아미노-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-2'-시아노-6'-플루오로비페닐-4-일)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
    N-(2-((2S,4S)-4-아미노-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-4-(3-시아노피리딘-2-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
    N-(2-((2S,4S)-4-아미노-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-4-(4-시아노-1-메틸-1H-피라졸-5-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
    N-(2-((2S,4S)-4-아미노-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-4-이소프로필페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
    N-(4-(3-시아노피리딘-4-일)-2-((2S,4S)-4-하이드록시-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
    N-(4-(4-시아노피리딘-3-일)-2-((2S,5R)-2-(하이드록시메틸)-5-메틸피페라진-1-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
    N-(4-(4-시아노피리딘-3-일)-2-((2S,5S)-2-(하이드록시메틸)-5-메틸피페라진-1-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
    (S)-N-(4-(4-시아노피리딘-3-일)-2-(6-(하이드록시메틸)-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
    N-(2-((2S,4S)-4-아미노-2-(1-하이드록시사이클로프로필)피롤리딘-1-일)-4-(4-시아노피리딘-3-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
    N-(2-((2S,4S)-4-아미노-2-(2-하이드록시프로판-2-일)피롤리딘-1-일)-4-(4-시아노피리딘-3-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
    N-(2-((2S,4S)-4-아미노-2-(하이드록시메틸-d2)피롤리딘-1-일)-4-(4-시아노피리딘-3-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
    N-(4-(4-시아노피리딘-3-일)-2-((1S,3R,4S)-3-(하이드록시메틸)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
    N-(4-(4-시아노피리딘-3-일)-2-((1S,4S)-1-(하이드록시메틸)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
    N-(2-((2S,4S)-4-아미노-2-메틸피페리딘-1-일)-4-(4-시아노피리딘-3-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
    N-(2-((2S,4S)-4-아미노-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-4-(4-시아노피리딘-3-일)페닐)-6-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피콜린아미드;
    N-(2-((2S,4S)-4-아미노-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-4-(4-시아노피리딘-3-일)페닐)-5-시아노-6-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피콜린아미드;
    N-(2-((2S,4S)-4-아미노-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-4-(4-시아노피리딘-3-일)페닐)-6-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-5-메톡시피콜린아미드;
    N-(2-((2S,4S)-4-아미노-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-4-(4-시아노피리딘-3-일)페닐)-2-(2,6-디플루오로페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
    N-(2-((2S,4S)-4-아미노-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-4-(4-시아노피리딘-3-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메틸페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
    N-(2-((2S,4S)-4-아미노-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-4-(4-시아노피리딘-3-일)페닐)-2-(2-클로로-6-플루오로페닐)피리미딘-4-카르복스아미드; 및
    N-(2-((2S,4S)-4-아미노-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
    또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  87. 제1항에 있어서, 다음으로부터 선택되는 화합물:
    N-(2-((2S,4S)-4-아미노-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-5-플루오로페닐)-2-(2,6-디플루오로페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
    N-(2-((2S,4S)-4-아미노-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-5-플루오로페닐)-2-(3-시아노-2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
    N-(2-((2S,4S)-4-아미노-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-5-플루오로페닐)-2-(2,3-디플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
    N-(2-((2S,4S)-4-아미노-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-5-플루오로페닐)-2-(2-플루오로-6-(메톡시-d3)-3-메틸페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
    N-(2-((2S,4S)-4-아미노-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-4-(4-시아노피리딘-3-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시-4-메틸페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
    N-(2-((2S,4S)-4-아미노-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-4-(4-시아노피리딘-3-일)페닐)-2-(3,6-디플루오로-2-메틸페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
    N-(2-((2S,4S)-4-아미노-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-4-(4-시아노피리딘-3-일)페닐)-2-(2,3-디플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
    N-(2-((2S,4S)-4-아미노-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-4-(4-시아노피리딘-3-일)페닐)-2-(3,6-디플루오로-2-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
    N-(2-((2S,4S)-4-아미노-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-4-(4-시아노피리딘-3-일)페닐)-2-(3-시아노-2-플루오로-6-(메톡시-d 3)페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
    N-(2-((2S,4S)-4-아미노-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-4-(4-시아노피리딘-3-일)페닐)-2-(3,6-디플루오로-2-(메톡시-d 3)페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
    N-(2-((2S,4S)-4-아미노-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-4-(4-시아노피리딘-3-일)페닐)-2-(2,3-디플루오로-6-(메톡시-d 3)페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
    N-(2-((2S,4S)-4-아미노-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-4-(4-시아노피리딘-3-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-(메톡시-d 3)페닐-5-d)피리미딘-4-카르복스아미드;
    2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-N-(2-(피페리딘-4-일)페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
    N-(2-(시스)4-아미노사이클로헥실)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐) 피리미딘-4-카르복스아미드;
    N-(2-(트랜스)4-아미노사이클로헥실)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
    N-(2-(3-아미노사이클로헥실)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
    N-(2-(3-아미노사이클로펜틸)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
    N-(2-((시스)-4-아미노사이클로헥실)-4-(4-시아노피리딘-3-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
    N-(2-((트랜스)-4-아미노사이클로헥실)-4-(4-시아노피리딘-3-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
    N-(2-((시스)-4-아미노사이클로헥실)-4-(4-시아노-1-메틸-1H-피라졸-5-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
    N-(2-((트랜스)-4-아미노사이클로헥실)-4-(4-시아노-1-메틸-1H-피라졸-5-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
    N-(2-((시스)-4-아미노사이클로헥실)-4-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
    N-(2-((2S,4S)-4-아미노-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-4-(메틸설포닐)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
    N-(2-((2S,4S)-4-아미노-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
    N-(2-((2S,4S)-4-아미노-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-5-메틸페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
    N-(2-((2S,4S)-4-(디메틸아미노)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-5-플루오로페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
    N-(5-플루오로-2-((2S,4S)-2-(하이드록시메틸)-4-(이소프로필아미노)피롤리딘-1-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
    N-(2-((2S,4S)-4-아미노-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
    N-(2-((2S,4S)-4-아미노-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-4-클로로페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
    N-(2-((2S,4S)-4-아미노-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-4-플루오로페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
    N-(2-((2S,4S)-4-아미노-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-4-(5-시아노-2-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-일)페닐)-2-(2,6-디플루오로페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
    N-(2-((2S,4S)-4-아미노-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-4-(1-시아노사이클로프로필)페닐)-2-(2,6-디플루오로페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
    N-(2-((2S,4S)-4-아미노-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-4-(4-시아노피리딘-3-일)페닐)-2-(2-(디플루오로메톡시)-6-플루오로페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
    N-(2-((2S,4S)-4-아미노-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-4-(4-시아노피리딘-3-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-(메톡시-d 3)페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
    N-(2-((2S,4S)-4-아미노-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-4-(4-시아노피리딘-3-일)페닐)-2-(2-사이클로프로필-6-플루오로페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
    N-(2-((2S,4S)-4-아미노-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)-4-(4-시아노피리딘-3-일)페닐)-2-(2-에톡시-6-플루오로페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
    N-(4-(4-시아노피리딘-3-일)-2-((1S,4S)-4-(하이드록시메틸)-5-메틸-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
    (S)-N-(4-(4-시아노피리딘-3-일)-2-(2-(하이드록시메틸)모르폴리노)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
    (S)-N-(4-(4-시아노피리딘-3-일)-2-(2-((디메틸아미노)메틸)모르폴리노)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
    (R)-N-(2-(2-(시아노메틸)모르폴리노)-4-(4-시아노피리딘-3-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
    (R)-N-(4-(4-시아노피리딘-3-일)-2-(3-옥소테트라하이드로-3H-옥사졸로[3,4-a]피라진-7(1H)-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
    (S)-N-(5-플루오로-2-(3-(하이드록시메틸)피페라진-1-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
    N-(4-(4-시아노피리딘-3-일)-2-(3-(메톡시메틸)아제티딘-1-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
    (S)-N-(4-(4-시아노피리딘-3-일)-2-(2-(하이드록시메틸)아제티딘-1-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
    (R)-N-(4-(4-시아노피리딘-3-일)-2-(2-((디메틸아미노)메틸)아제티딘-1-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
    N-(4-(4-시아노피리딘-3-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
    N-(4-(4-시아노피리딘-3-일)-2-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드; 및
    (S)-N-(5-플루오로-2-(3-(하이드록시메틸)피페라진-1-일)-4-이소프로필페닐)-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리미딘-4-카르복스아미드;
    또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  88. 제1항 내지 제87항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  89. HPK1 활성 억제 방법에 있어서, 제1항 내지 제87항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 HPK1과 접촉시키는 것을 포함하는 방법.
  90. 제89항에 있어서, 접촉은 화합물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
  91. HPK1 상호작용의 억제와 관련된 질환 또는 장애 치료 방법에 있어서, 치료적 유효량의 제1항 내지 제87항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
  92. 환자의 암 치료 방법에 있어서, 환자에게 치료적 유효량의 제1항 내지 제87항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것을 포함하는 방법.
  93. 제92항에 있어서, 암은 유방암, 결장직장암, 폐암, 난소암, 및 췌장암으로부터 선택되는 방법.
KR1020207027017A 2018-02-20 2019-02-19 암을 치료하기 위한 hpk1 억제제로서의 n-(페닐)-2-(페닐)피리미딘-4-카복스아미드 유도체 및 관련 화합물 KR20200133747A (ko)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862632702P 2018-02-20 2018-02-20
US62/632,702 2018-02-20
US201862672772P 2018-05-17 2018-05-17
US62/672,772 2018-05-17
US201862750371P 2018-10-25 2018-10-25
US62/750,371 2018-10-25
PCT/US2019/018608 WO2019164846A1 (en) 2018-02-20 2019-02-19 N-(phenyl)-2-(phenyl)pyrimidine-4-carboxamide derivatives and related compounds as hpk1 inhibitors for treating cancer

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20200133747A true KR20200133747A (ko) 2020-11-30

Family

ID=65635851

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020207027017A KR20200133747A (ko) 2018-02-20 2019-02-19 암을 치료하기 위한 hpk1 억제제로서의 n-(페닐)-2-(페닐)피리미딘-4-카복스아미드 유도체 및 관련 화합물

Country Status (30)

Country Link
US (3) US10800761B2 (ko)
EP (1) EP3755703B1 (ko)
JP (1) JP7526673B2 (ko)
KR (1) KR20200133747A (ko)
CN (1) CN112292380B (ko)
AU (1) AU2019223955B2 (ko)
BR (1) BR112020016927A2 (ko)
CA (1) CA3091517A1 (ko)
CL (1) CL2020002146A1 (ko)
CO (1) CO2020011530A2 (ko)
CR (1) CR20200421A (ko)
DK (1) DK3755703T3 (ko)
EC (1) ECSP20058964A (ko)
ES (1) ES2922237T3 (ko)
HR (1) HRP20220833T1 (ko)
HU (1) HUE059624T2 (ko)
IL (1) IL276779B2 (ko)
LT (1) LT3755703T (ko)
MD (1) MD3755703T2 (ko)
MX (1) MX2020008656A (ko)
PE (1) PE20210397A1 (ko)
PH (1) PH12020551278A1 (ko)
PL (1) PL3755703T3 (ko)
PT (1) PT3755703T (ko)
RS (1) RS63659B1 (ko)
SG (1) SG11202007917VA (ko)
SI (1) SI3755703T1 (ko)
TW (1) TWI828653B (ko)
UA (1) UA128286C2 (ko)
WO (1) WO2019164846A1 (ko)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR109595A1 (es) 2016-09-09 2018-12-26 Incyte Corp Compuestos de pirazolopirimidina y usos de estos como inhibidores de hpk1
WO2018049214A1 (en) 2016-09-09 2018-03-15 Incyte Corporation Pyrazolopyridine derivatives as hpk1 modulators and uses thereof for the treatment of cancer
CN115819417A (zh) 2016-09-09 2023-03-21 因赛特公司 作为hpk1调节剂的吡唑并吡啶衍生物及其用于治疗癌症的用途
US20180228786A1 (en) 2017-02-15 2018-08-16 Incyte Corporation Pyrazolopyridine compounds and uses thereof
WO2019051199A1 (en) 2017-09-08 2019-03-14 Incyte Corporation 6-CYANO-INDAZOLE COMPOUNDS AS HEMATOPOIETIC PROGENITOR KINASE 1 (HPK1) MODULATORS
WO2019164846A1 (en) 2018-02-20 2019-08-29 Incyte Corporation N-(phenyl)-2-(phenyl)pyrimidine-4-carboxamide derivatives and related compounds as hpk1 inhibitors for treating cancer
US10745388B2 (en) 2018-02-20 2020-08-18 Incyte Corporation Indazole compounds and uses thereof
WO2019164847A1 (en) 2018-02-20 2019-08-29 Incyte Corporation Indazole compounds and uses thereof
US11299473B2 (en) 2018-04-13 2022-04-12 Incyte Corporation Benzimidazole and indole compounds and uses thereof
US10899755B2 (en) 2018-08-08 2021-01-26 Incyte Corporation Benzothiazole compounds and uses thereof
MA53726A (fr) 2018-09-25 2022-05-11 Incyte Corp Composés pyrazolo[4,3-d]pyrimidine en tant que modulateurs des alk2 et/ou fgfr
AU2019373221B2 (en) 2018-10-31 2022-05-26 Gilead Sciences, Inc. Substituted 6-azabenzimidazole compounds having HPK1 inhibitory activity
SG11202103839UA (en) 2018-10-31 2021-05-28 Gilead Sciences Inc Substituted 6-azabenzimidazole compounds as hpk1 inhibitors
WO2020132649A1 (en) * 2018-12-20 2020-06-25 Amgen Inc. Heteroaryl amides useful as kif18a inhibitors
WO2020237025A1 (en) 2019-05-23 2020-11-26 Gilead Sciences, Inc. Substituted exo-methylene-oxindoles which are hpk1/map4k1 inhibitors
US11066394B2 (en) * 2019-08-06 2021-07-20 Incyte Corporation Solid forms of an HPK1 inhibitor
WO2021249913A1 (en) 2020-06-09 2021-12-16 Bayer Aktiengesellschaft 2'-(quinolin-3-yl)-5',6'-dihydrospiro[azetidine-3,4'-pyrrolo[1,2-b]pyrazole]-1-carboxylate derivatives and related compounds as map4k1 (hpk1) inhibitors for the treatment of cancer
CN114181257A (zh) * 2020-09-14 2022-03-15 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 吡啶类化合物，包含其的药物组合物，其制备方法及其用途
EP4288437A1 (en) 2021-02-05 2023-12-13 Bayer Aktiengesellschaft Map4k1 inhibitors
JP2024527623A (ja) 2021-07-20 2024-07-25 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 癌の治療のためのｈｐｋ１阻害剤としての置換ピラジン－２－カルボキサミド阻害剤

Family Cites Families (242)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE8800613D0 (sv) 1988-02-23 1988-02-23 Wallac Oy A novel spectrofluorometric method and compounds that are of value for the method
JPH03287584A (ja) 1990-04-05 1991-12-18 Banyu Pharmaceut Co Ltd 置換アリルアミン誘導体
US5250534A (en) 1990-06-20 1993-10-05 Pfizer Inc. Pyrazolopyrimidinone antianginal agents
US6200980B1 (en) 1995-06-07 2001-03-13 Cell Pathways, Inc. Method of treating a patient having precancerous lesions with phenyl purinone derivatives
NZ338075A (en) 1997-04-25 2000-10-27 Pfizer Ltd Pyrazolopyrimidinones which inhibit type 5 cyclic guanosine 3',5'-monophosphate phosphodiesterase (cGMP PED5) for the treatment of sexual dysfunction
TR200003039T2 (tr) 1998-04-20 2001-01-22 Pfizer Inc. Seksüel fonksiyon bozukluklarının tedavisi için pirazolopirimidinon cGMP PDE5 inhibitörleri
JP2000038350A (ja) 1998-05-18 2000-02-08 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 糖尿病治療薬
GB9823102D0 (en) 1998-10-23 1998-12-16 Pfizer Ltd Pharmaceutically active compounds
GB9823101D0 (en) 1998-10-23 1998-12-16 Pfizer Ltd Pharmaceutically active compounds
CZ27399A3 (cs) 1999-01-26 2000-08-16 Ústav Experimentální Botaniky Av Čr Substituované dusíkaté heterocyklické deriváty, způsob jejich přípravy, tyto deriváty pro použití jako léčiva, farmaceutická kompozice a kombinovaný farmaceutický přípravek tyto deriváty obsahující a použití těchto derivátů pro výrobu léčiv
IN187433B (ko) 1999-09-10 2002-04-27 Cipla Ltd
WO2001019827A1 (en) 1999-09-13 2001-03-22 Cipla Ltd. A novel process for the synthesis of sildenafil citrate
PL354241A1 (en) 1999-09-17 2003-12-29 Abbott Gmbh & Co.Kgabbott Gmbh & Co.Kg Kinase inhibitors as therapeutic agents
TR200200773T2 (tr) 1999-09-24 2002-06-21 Nihon Nohyaku Co., Ltd Aromatik diamid türevleri, tuzları, kimyasal tarım / bahçecilik maddeleri
TWI265925B (en) 1999-10-11 2006-11-11 Pfizer Pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ones useful in inhibiting type 5 cyclic guanosine 3',5'-monophosphate phosphodiesterases(cGMP PDE5), process and intermediates for their preparation, their uses and composition comprising them
DZ3218A1 (fr) 1999-10-11 2001-04-19 Pfizer Pyrimidine-7-ones 5-(2-substitutees-5-heterocyclylsulphonylpyride-3-yl)-dihydropyrazolo[4,3-d] servant d'inhibiteurs de la phosphodiesterase
IL139073A0 (en) 1999-10-21 2001-11-25 Pfizer Treatment of neuropathy
IL150269A0 (en) 1999-12-22 2002-12-01 Nihon Nohyaku Co Ltd Aromatic diamide derivatives, chemicals for agricultural or horticultural use and usage thereof
CO5271697A1 (es) 2000-01-12 2003-04-30 Pfizer Prod Inc Composiciones y procedimientos para el tratamiento de afecciones que responden a un aumento de testosterona
US20020013327A1 (en) 2000-04-18 2002-01-31 Lee Andrew G. Compositions and methods for treating female sexual dysfunction
CA2413330A1 (en) 2000-06-28 2002-01-03 Smithkline Beecham P.L.C. Wet milling process
WO2002016348A1 (en) 2000-08-09 2002-02-28 Astrazeneca Ab Antiangiogenic bicyclic derivatives
WO2002019975A1 (fr) 2000-09-05 2002-03-14 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Stimulants de la croissance des cheveux
US6548508B2 (en) 2000-10-20 2003-04-15 Pfizer, Inc. Use of PDE V inhibitors for improved fecundity in mammals
EP1347972A1 (en) 2000-12-19 2003-10-01 Smithkline Beecham Plc Pyrazolo 3,4-c]pyridines as gsk-3 inhibitors
CA2431077A1 (en) 2000-12-19 2002-06-27 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschraenkter Haftung Pharmaceutical formulation comprising pyrazolo[4,3-d]pyrimidines and antithrombotics, calcium antagonists, prostaglandins or prostaglandin derivatives
US6770645B2 (en) 2001-03-16 2004-08-03 Pfizer Inc. Pharmaceutically active compounds
US6784185B2 (en) 2001-03-16 2004-08-31 Pfizer Inc. Pharmaceutically active compounds
WO2002088122A1 (fr) 2001-04-26 2002-11-07 Ajinomoto Co., Inc. Composes heterocycliques
EP1383760A1 (en) 2001-04-30 2004-01-28 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Biarylcarboxamide compounds as apolipoprotein b inhibitors
FR2825706B1 (fr) 2001-06-06 2003-12-12 Pf Medicament Nouveaux derives de benzothienyle ou d'indole, leur preparation et leur utilisation comme inhibiteurs de proteines prenyl transferase
KR20040053210A (ko) 2001-11-02 2004-06-23 화이자 프로덕츠 인크. Ｐｄｅ9 억제제를 사용한 인슐린 저항 증후군 및 2형당뇨병의 치료
TW200303201A (en) 2001-12-10 2003-09-01 Bristol Myers Squibb Co Synthesis of 4,5-dihydro-pyrazolo [3,4-c] pyrid-2-ones
US7166293B2 (en) 2002-03-29 2007-01-23 Carlsbad Technology, Inc. Angiogenesis inhibitors
US20050119278A1 (en) 2002-05-16 2005-06-02 Che-Ming Teng Anti-angiogenesis methods
WO2003101968A1 (fr) 2002-05-31 2003-12-11 Eisai Co., Ltd. Compose de pyrazole et composition medicinale le contenant
ATE450533T1 (de) 2003-02-14 2009-12-15 Glaxo Group Ltd Carboxamidderivate
TW200418830A (en) 2003-02-14 2004-10-01 Wyeth Corp Heterocyclyl-3-sulfonylazaindole or-azaindazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
EP1613747A1 (en) 2003-03-31 2006-01-11 Pfizer Products Inc. Crystal structure of 3 ,5 -cyclic nucleotide phosphodiesterase 1b (pde1b) and uses thereof
GEP20084329B (en) 2003-04-29 2008-03-25 Pfizer Ltd 5,7-diaminopyrazolo [4,3-d] pyrimidines useful in the treatment of hypertension
EP1628661A2 (en) 2003-06-05 2006-03-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of vr1 receptor
JP2007505950A (ja) 2003-06-10 2007-03-15 フルクラム・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド β−ラクタマーゼ阻害剤およびその使用方法
JP2007500700A (ja) 2003-07-29 2007-01-18 スミスクライン ビーチャム コーポレーション 化合物
TWI339206B (en) 2003-09-04 2011-03-21 Vertex Pharma Compositions useful as inhibitors of protein kinases
US7598383B2 (en) 2003-11-19 2009-10-06 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
US20050137398A1 (en) 2003-12-22 2005-06-23 Jianguo Ji 3-Quinuclidinyl heteroatom bridged biaryl derivatives
US7241773B2 (en) 2003-12-22 2007-07-10 Abbott Laboratories 3-quinuclidinyl heteroatom bridged biaryl derivatives
GB0402137D0 (en) 2004-01-30 2004-03-03 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
DE102004005172A1 (de) 2004-02-02 2005-08-18 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Indazolderivate als Inhibitoren der Hormon Sensitiven Lipase
MXPA06009462A (es) 2004-02-27 2007-03-15 Hoffmann La Roche Derivados pirazolo heteroaril fusionados.
CA2557575A1 (en) 2004-02-27 2005-09-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Fused derivatives of pyrazole
WO2005085227A1 (en) 2004-03-02 2005-09-15 Smithkline Beecham Corporation Inhibitors of akt activity
AR050188A1 (es) 2004-08-03 2006-10-04 Uriach Y Compania S A J Compuestos heterociclicos condensados utiles en terapia como inhibidores de quinasas p38 y composiciones farmaceuticas que los contienen
KR20130083488A (ko) 2004-09-02 2013-07-22 제넨테크, 인크. 헤지호그 신호전달에 대한 피리딜 억제제
WO2006038001A1 (en) 2004-10-06 2006-04-13 Celltech R & D Limited Aminopyrimidine derivatives as jnk inhibitors
US8093273B2 (en) 2004-10-20 2012-01-10 Resverlogix Corp. Flavanoids and isoflavanoids for the prevention and treatment of cardiovascular diseases
AR051596A1 (es) 2004-10-26 2007-01-24 Irm Llc Compuestos heterociclicos condensados nitrogenados como inhibidores de la actividad del receptor canabinoide 1; composiciones farmaceuticas que los contienen y su empleo en la preparacion de medicamentos para el tratamiento de trastornos alimentarios
EP1805136A1 (en) 2004-10-28 2007-07-11 The Institutes for Pharmaceutical Discovery, LLC Substituted phenylalkanoic acids
TW200628463A (en) 2004-11-10 2006-08-16 Synta Pharmaceuticals Corp Heteroaryl compounds
BRPI0517619A (pt) 2004-11-10 2008-10-14 Cgi Pharmaceuticals Inc entidades quìmicas de imidazo[1,2-a] pirazin-8-ilaminas, suas composições farmacêuticas, uso dos referidos compostos na preparação de medicamento, processo de preparação de medicamento e métodos de utilização dos referidos compostos
US7696202B2 (en) 2004-11-10 2010-04-13 Synta Pharmaceuticals Corp. IL-12 modulatory compounds
DE102004054666A1 (de) 2004-11-12 2006-05-18 Bayer Cropscience Gmbh Substituierte Pyrazol-3-carboxamide, Verfahren zur Herstellung und Verwendung als Herbizide und Pflanzenwachstumsregulatoren
CN100516049C (zh) 2004-11-16 2009-07-22 永信药品工业股份有限公司 抗血管生成药n2-(取代的芳基甲基)-3-(取代的苯基)吲唑的合成
RU2007130077A (ru) 2005-01-07 2009-02-20 Эмори Юниверсити (Us) Антагонисты cxcr4 и их применение для лечения вич-инфекции
MX2007012234A (es) 2005-03-31 2008-03-18 Johnson & Johnson Compuestos de pirazol biciclico como agentes antibacterianos.
WO2006128172A2 (en) 2005-05-26 2006-11-30 Synta Pharmaceuticals Corp. Method for treating b cell regulated autoimmune disorders
WO2007013673A1 (en) 2005-07-29 2007-02-01 Astellas Pharma Inc. Fused heterocycles as lck inhibitors
EP2388263A1 (en) 2005-08-04 2011-11-23 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Imidazo[2,1-b]thiazole derivatives as sirtuin modulators
GB0516703D0 (en) 2005-08-15 2005-09-21 Syngenta Participations Ag Novel insecticides
JP2007055940A (ja) 2005-08-24 2007-03-08 Astellas Pharma Inc ピラゾロピリミジン誘導体
BRPI0614884A2 (pt) 2005-08-25 2011-04-19 Hoffmann La Roche inibidores de p38 map cinase e métodos para uso dos mesmos
WO2007023114A1 (en) 2005-08-25 2007-03-01 F. Hoffmann-La Roche Ag P38 map kinase inhibitors and methods for using the same
BRPI0615442A2 (pt) 2005-08-25 2011-05-17 Hoffmann La Roche inibidores de p38 map cinase e métodos para uso dos mesmos
US7915410B2 (en) 2005-09-09 2011-03-29 Bristol-Myers Squibb Company Acyclic IKur inhibitors
WO2007041511A2 (en) 2005-09-30 2007-04-12 New York University Hematopoietic progenitor kinase 1 for modulation of an immune response
WO2007114848A2 (en) 2005-10-25 2007-10-11 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
AU2006311766A1 (en) 2005-11-03 2007-05-18 Ilypsa, Inc. Indole compounds having C4-acidic substituents and use thereof as phospholipase-A2 inhibitors
JP5169220B2 (ja) 2005-11-30 2013-03-27 アステラス製薬株式会社 ２−アミノベンズアミド誘導体
GB0525143D0 (en) 2005-12-09 2006-01-18 Novartis Ag Organic compounds
AU2007204208A1 (en) 2006-01-11 2007-07-19 Astrazeneca Ab Morpholino pyrimidine derivatives and their use in therapy
RU2437881C2 (ru) 2006-02-16 2011-12-27 Зингента Партисипейшнс Аг Пестициды, содержащие бициклическую бисамидную структуру
US8163777B2 (en) 2006-03-23 2012-04-24 Synta Pharmaceuticals Corp. Benzimidazolyl-pyridine compounds for inflammation and immune-related uses
EP1999132B1 (en) 2006-03-30 2012-07-18 Irm Llc Azolopyrimidines as inhibitors of cannabinoid 1 activity
AU2007253950B2 (en) 2006-05-19 2012-05-03 Abbott Laboratories CNS active fused bicycloheterocycle substituted azabicyclic alkane derivatives
US20080280891A1 (en) 2006-06-27 2008-11-13 Locus Pharmaceuticals, Inc. Anti-cancer agents and uses thereof
WO2008008059A1 (en) 2006-07-12 2008-01-17 Locus Pharmaceuticals, Inc. Anti-cancer agents ans uses thereof
PE20080403A1 (es) 2006-07-14 2008-04-25 Amgen Inc Derivados heterociclicos fusionados y metodos de uso
GB0614691D0 (en) 2006-07-24 2006-08-30 Syngenta Participations Ag Insecticidal compounds
JP2010505859A (ja) 2006-10-06 2010-02-25 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー タンパク質キナーゼ阻害剤およびそれを使用するための方法
MX2009003941A (es) 2006-10-20 2009-04-24 Concert Pharmaceuticals Inc Derivados de 3-(dihidro-1h-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-4-propox ibencenosulfonamida y metodos de uso.
WO2008089310A2 (en) 2007-01-18 2008-07-24 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Delta 5 desaturase inhibitors for the treatment of obesity
WO2008089307A2 (en) 2007-01-18 2008-07-24 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Delta 5 desaturase inhibitors for the treatment of pain, inflammation and cancer
EP2132177B1 (en) 2007-03-01 2013-07-17 Novartis AG Pim kinase inhibitors and methods of their use
US20140249135A1 (en) * 2007-03-01 2014-09-04 Novartis Ag Pim kinase inhibitors and methods of their use
EP2002835A1 (en) 2007-06-04 2008-12-17 GenKyo Tex Pyrazolo pyridine derivatives as NADPH oxidase inhibitors
CL2008001822A1 (es) * 2007-06-20 2009-03-13 Sirtris Pharmaceuticals Inc Compuestos derivados de tiazolo[5,4-b]piridina; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y uso del compuesto en el tratamiento de la resistencia a la insulina, sindrome metabolico, diabetes, entre otras.
AU2008279776B2 (en) 2007-07-19 2013-05-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocyclic amide compounds as protein kinase inhibitors
MY146643A (en) 2007-07-30 2012-09-14 Dae Woong Pharma Novel benzoimidazole derivatives and pharmaceutical composition comprising the same
MX2010001446A (es) 2007-08-08 2010-03-01 Merck Serono Sa Derivados de 6-amino-pirimidina-4-carboxamida y compuestos relacionados que se enlazan a los receptores para esfingosina 1-fosfato (s1p) para el tratamiento de esclerosis multiple.
GB0716414D0 (en) 2007-08-22 2007-10-03 Syngenta Participations Ag Novel insecticides
WO2009032651A1 (en) 2007-08-31 2009-03-12 Smithkline Beecham Corporation Inhibitors of akt activity
US8314131B2 (en) 2007-09-21 2012-11-20 Amgen Inc. Triazole fused heteroaryl compounds and methods of use thereof
CA2704336A1 (en) 2007-11-01 2009-05-07 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Amide derivatives as sirtuin modulators
KR100963644B1 (ko) 2007-11-23 2010-06-15 한국과학기술연구원 피라졸로피리미딘온 유도체 및 그의 제조방법
CA2714181C (en) 2008-02-04 2013-12-24 Mercury Therapeutics, Inc. Ampk modulators
CN102098918A (zh) 2008-05-13 2011-06-15 帕纳德制药公司 用于治疗癌症和神经退行性疾病的生物活性化合物
BRPI0915205A2 (pt) 2008-06-11 2017-03-21 Dana Farber Cancer Inst Inc compostos e composições úteis para o tratamento de malária
US8450335B2 (en) 2008-06-27 2013-05-28 Celgene Avilomics Research, Inc. 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
US20110294853A1 (en) 2008-09-12 2011-12-01 Benjamin Pelcman Bis Aromatic Compounds for Use in the Treatment of Inflammation
EP2166008A1 (en) 2008-09-23 2010-03-24 Genkyo Tex Sa Pyrazolo pyridine derivatives as NADPH oxidase inhibitors
EP2165707A1 (en) 2008-09-23 2010-03-24 Genkyo Tex Sa Pyrazolo pyridine derivatives as NADPH oxidase inhibitors
EP2166010A1 (en) 2008-09-23 2010-03-24 Genkyo Tex Sa Pyrazolo pyridine derivatives as NADPH oxidase inhibitors
WO2010046780A2 (en) 2008-10-22 2010-04-29 Institut Pasteur Korea Anti viral compounds
JP2010111624A (ja) 2008-11-06 2010-05-20 Shionogi & Co Ltd Ｔｔｋ阻害作用を有するインダゾール誘導体
ES2544452T3 (es) 2008-12-19 2015-08-31 Genentech, Inc. Compuestos heterocíclicos y métodos de uso
WO2010104307A2 (ko) 2009-03-07 2010-09-16 주식회사 메디젠텍 세포핵에서 세포질로의 ｇｓｋ３의 이동을 억제하는 화합물을 함유하는 세포핵에서 세포질로의 gsk3 이동에 의해 발생되는 질환의 치료 또는 예방용 약학적 조성물
JP2012520887A (ja) 2009-03-18 2012-09-10 シェーリング コーポレイション ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼの阻害剤としての二環式化合物
US9051185B2 (en) 2009-03-26 2015-06-09 Northeastern University Carbon nanostructures from pyrolysis of organic materials
WO2010118367A2 (en) 2009-04-10 2010-10-14 Progenics Pharmaceuticals, Inc. Antiviral pyrimidines
EP2464647B1 (en) 2009-08-11 2016-09-21 Bristol-Myers Squibb Company Azaindazoles as btk kinase modulators and use thereof
EP2477498A4 (en) 2009-09-14 2013-02-27 Merck Sharp & Dohme DIACYLGLYCEROL ACYLTRANSFERASE INHIBITORS
WO2011050245A1 (en) 2009-10-23 2011-04-28 Yangbo Feng Bicyclic heteroaryls as kinase inhibitors
ES2360333B1 (es) 2009-10-29 2012-05-04 Consejo Superior De Investigaciones Cientificas (Csic) (70%) Derivados de bis (aralquil) amino y sistemas (hetero) aromaticos de seis miembros y su uso en el tratamiento de patologias neurodegenerativas, incluida la enfermedad de alzheimer
JP2013032290A (ja) 2009-11-20 2013-02-14 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd 新規縮合ピリミジン誘導体
WO2011078143A1 (ja) 2009-12-22 2011-06-30 塩野義製薬株式会社 ピリミジン誘導体およびそれらを含有する医薬組成物
AU2010343102B2 (en) 2009-12-29 2016-03-24 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Type II Raf kinase inhibitors
WO2011082400A2 (en) 2010-01-04 2011-07-07 President And Fellows Of Harvard College Modulators of immunoinhibitory receptor pd-1, and methods of use thereof
US20130109758A1 (en) 2010-01-06 2013-05-02 The University Of British Columbia Bisphenol derivative therapeutics and methods for their use
DE102010009903A1 (de) 2010-03-02 2011-09-08 Merck Patent Gmbh Verbindungen für elektronische Vorrichtungen
CN102206172B (zh) 2010-03-30 2015-02-25 中国医学科学院医药生物技术研究所 一组取代双芳基化合物及其制备方法和抗病毒应用
US9133123B2 (en) 2010-04-23 2015-09-15 Cytokinetics, Inc. Certain amino-pyridines and amino-triazines, compositions thereof, and methods for their use
DK2563776T3 (en) 2010-04-27 2016-09-19 Calcimedica Inc Relations that modulate intracellular calcium
GB201008134D0 (en) 2010-05-14 2010-06-30 Medical Res Council Technology Compounds
JP2011246389A (ja) 2010-05-26 2011-12-08 Oncotherapy Science Ltd Ｔｔｋ阻害作用を有する縮環ピラゾール誘導体
JP2013528169A (ja) 2010-05-27 2013-07-08 バイエル・クロップサイエンス・アーゲー 殺菌剤としてのピリジニルカルボン酸誘導体
WO2011153553A2 (en) 2010-06-04 2011-12-08 The Regents Of The University Of California Methods and compositions for kinase inhibition
JP5993846B2 (ja) 2010-06-15 2016-09-14 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングＢａｙｅｒ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ ＧｍｂＨ アントラニル酸誘導体
JP2013530180A (ja) 2010-06-16 2013-07-25 パーデュー、ファーマ、リミテッド、パートナーシップ アリール置換インドールおよびその使用
CN103384670B (zh) 2010-07-28 2016-05-25 拜耳知识产权有限责任公司 取代的咪唑并[1,2-b]哒嗪
JP5844376B2 (ja) 2010-10-06 2016-01-13 ジェイファーマ株式会社 強力な尿酸トランスポーター阻害剤の開発：それらの尿酸排泄効果のために設計された化合物
GB201017345D0 (en) 2010-10-14 2010-11-24 Proximagen Ltd Receptor antagonists
AU2011338389A1 (en) 2010-12-09 2013-06-13 Amgen Inc. Bicyclic compounds as Pim inhibitors
WO2012080376A1 (en) 2010-12-17 2012-06-21 Syngenta Participations Ag Insecticidal compounds
KR20140027090A (ko) 2011-01-04 2014-03-06 노파르티스 아게 연령-관련 황반 변성 (amd)의 치료에 유용한 인돌 화합물 또는 그의 유사체
ES2732311T3 (es) 2011-02-07 2019-11-21 Univ Washington Compuestos de manósidos y procedimientos de uso de los mismos
JP6001048B2 (ja) 2011-03-28 2016-10-05 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ チアゾロピリミジン化合物
KR101442644B1 (ko) 2011-04-12 2014-09-19 주식회사 종근당 Ｃｅｔｐ 억제제로서의 사이클로알케닐 아릴 유도체
MX363696B (es) 2011-04-21 2019-03-28 Origenis Gmbh Pirazolo[4,3-d]pirimidinas utiles como inhibidores de cinasas.
US9328075B2 (en) 2011-05-05 2016-05-03 St. Jude Children's Research Hospital Pyrimidinone compounds and methods for treating influenza
CN103687858B (zh) 2011-05-17 2017-11-21 拜耳知识产权有限责任公司 作为mknk1激酶抑制剂的氨基取代的咪唑并哒嗪
WO2012158810A1 (en) 2011-05-17 2012-11-22 Principia Biopharma Inc. Tyrosine kinase inhibitors
TW201311677A (zh) 2011-05-31 2013-03-16 Syngenta Participations Ag 殺蟲化合物
CA2837630A1 (en) 2011-06-01 2012-12-06 Knut Eis Substituted aminoimidazopyridazines
JP5944497B2 (ja) 2011-06-22 2016-07-05 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングＢａｙｅｒ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ ＧｍｂＨ ヘテロシクリルアミノイミダゾピリダジン
US10441577B2 (en) 2011-07-08 2019-10-15 Helmholtz Zentrum Fuer Infektionsforschung Medicament for treatment of liver cancer
EP2543372A1 (en) 2011-07-08 2013-01-09 Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung GmbH Medicament for the treatment of liver cancer
US9394293B2 (en) 2011-08-10 2016-07-19 Purdue Pharma L.P. TRPV1 antagonists including dihydroxy substituent and uses thereof
RU2014105624A (ru) 2011-08-12 2015-09-20 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Соединения индазола, способ их применения и фармацевтическая композиция
KR20140071361A (ko) 2011-08-12 2014-06-11 에프. 호프만-라 로슈 아게 피라졸로[3,4-c]피리딘 화합물 및 사용 방법
WO2013042137A1 (en) 2011-09-19 2013-03-28 Aurigene Discovery Technologies Limited Bicyclic heterocycles as irak4 inhibitors
CA2849345A1 (en) 2011-09-23 2013-03-28 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituted imidazopyridazines
CN102503959B (zh) 2011-10-25 2015-04-08 南方医科大学 一种稠三环类化合物及其制备方法、以及含该类化合物的药物组合物及其应用
CN102516263B (zh) 2011-10-25 2015-04-08 南方医科大学 一种螺三环类化合物及其制备方法、以及含该类化合物的药物组合物及其应用
BR112014008126A2 (pt) 2011-11-01 2017-04-18 Hoffmann La Roche composto, método para o tratamento, composição farmacêutica, utilização de um composto e invenção
CN104507473A (zh) 2012-02-17 2015-04-08 奇尼塔四有限责任公司 用于治疗沙粒病毒感染的抗病毒药物
TW201348231A (zh) 2012-02-29 2013-12-01 Amgen Inc 雜雙環化合物
JPWO2013133367A1 (ja) 2012-03-09 2015-07-30 カルナバイオサイエンス株式会社 新規トリアジン誘導体
WO2013146942A1 (ja) 2012-03-28 2013-10-03 出光興産株式会社 新規化合物、有機エレクトロルミネッセンス素子用材料および有機エレクトロルミネッセンス素子
PE20141558A1 (es) 2012-04-20 2014-11-06 Gilead Sciences Inc Derivados de acido benzotiazol-6-il acetico y su uso para tratar una infeccion por vih
WO2014003405A1 (ko) 2012-06-26 2014-01-03 주식회사 제이앤드제이 캐미칼 신규한 화합물 및 이를 포함하는 발광소자
CN104583193A (zh) 2012-06-28 2015-04-29 诺华股份有限公司 吡咯烷衍生物及其作为补体途径调节剂的用途
KR101936851B1 (ko) 2012-07-16 2019-01-11 한국과학기술연구원 단백질 키나아제 저해제인 신규 피라졸로피리딘 유도체 또는 인다졸 유도체
WO2014024125A1 (en) 2012-08-08 2014-02-13 Celon Pharma S.A. Pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7(6h)-one derivatives as pde9 inhibitors
JPWO2014030716A1 (ja) 2012-08-23 2016-08-08 田辺三菱製薬株式会社 ピラゾロピリミジン化合物
WO2014047616A1 (en) 2012-09-24 2014-03-27 Arizona Board Of Regents For And On Behalf Of Arizona State University Metal compounds, methods, and uses thereof
SG11201502527UA (en) 2012-10-05 2015-04-29 Rigel Pharmaceuticals Inc Gdf-8 inhibitors
KR102137472B1 (ko) 2013-02-08 2020-07-27 삼성디스플레이 주식회사 유기 발광 소자
US9242969B2 (en) 2013-03-14 2016-01-26 Novartis Ag Biaryl amide compounds as kinase inhibitors
DK2968304T3 (en) 2013-03-14 2019-01-28 Univ Columbia 4-PHENYLPIPERIDINES, THEIR PREPARATION AND USE.
US9227978B2 (en) 2013-03-15 2016-01-05 Araxes Pharma Llc Covalent inhibitors of Kras G12C
US9034927B2 (en) 2013-05-22 2015-05-19 Curza Global, Llc Methods of use for compositions comprising a biocidal polyamine
KR102349659B1 (ko) 2013-06-10 2022-01-11 아리조나 보드 오브 리젠츠 온 비하프 오브 아리조나 스테이트 유니버시티 개질된 방출 스펙트럼을 갖는 인광성 네자리 금속 착물
US9718818B2 (en) 2013-08-22 2017-08-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds inhibiting leucine-rich repeat kinase enzyme activity
TWI652014B (zh) 2013-09-13 2019-03-01 美商艾佛艾姆希公司 雜環取代之雙環唑殺蟲劑
WO2015037965A1 (en) 2013-09-16 2015-03-19 Rohm And Haas Electronic Materials Korea Ltd. Novel organic electroluminescent compounds and organic electroluminescent device comprising the same
EP3057954A2 (en) 2013-10-18 2016-08-24 Syros Pharmaceuticals, Inc. Heteromaromatic compounds useful for the treatment of proliferative diseases
WO2015061247A2 (en) 2013-10-21 2015-04-30 Merck Patent Gmbh Heteroaryl compounds as btk inhibitors and uses thereof
WO2015089327A1 (en) 2013-12-11 2015-06-18 Biogen Idec Ma Inc. Biaryl compounds useful for the treatment of human diseases in oncology, neurology and immunology
WO2015089479A1 (en) 2013-12-13 2015-06-18 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods to treat lymphoplasmacytic lymphoma
TWI667233B (zh) 2013-12-19 2019-08-01 德商拜耳製藥公司 新穎吲唑羧醯胺，其製備方法、含彼等之醫藥製劑及其製造醫藥之用途
CN104725359B (zh) 2013-12-20 2017-05-03 广东东阳光药业有限公司 取代的哌嗪化合物及其使用方法和用途
JP2017505337A (ja) 2014-01-10 2017-02-16 アウリジーン ディスカバリー テクノロジーズ リミテッド Ｉｒａｋ４阻害剤としてのインダゾール化合物
JP6640098B2 (ja) 2014-02-05 2020-02-05 メルク、パテント、ゲゼルシャフト、ミット、ベシュレンクテル、ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ ＧｍｂＨ 金属錯体
US9732103B2 (en) 2014-02-25 2017-08-15 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Carbamate, ester, and ketone compounds for treatment of complement mediated disorders
US9871208B2 (en) 2014-02-26 2018-01-16 Samsung Display Co., Ltd. Condensed cyclic compound and organic light-emitting device including the same
WO2015164956A1 (en) 2014-04-29 2015-11-05 The University Of British Columbia Benzisothiazole derivative compounds as therapeutics and methods for their use
US20150328188A1 (en) 2014-05-19 2015-11-19 Everardus O. Orlemans Combination Therapies for the Treatment of Proliferative Disorders
US11107994B2 (en) 2014-06-18 2021-08-31 Merck Patent Gmbh Materials for organic electroluminescent devices
KR20170016500A (ko) 2014-06-20 2017-02-13 오리진 디스커버리 테크놀로지스 리미티드 Irak4 저해제로서의 치환된 인다졸 화합물
JP2017518339A (ja) 2014-06-20 2017-07-06 インスティチュート パスツール コリア 抗感染化合物
US20170247366A1 (en) 2014-06-25 2017-08-31 Vanderbilt University Substituted 4-alkoxypicolinamide analogs as mglur5 negative allosteric modulators and methods of making and using the same
KR20160007967A (ko) 2014-07-10 2016-01-21 삼성디스플레이 주식회사 유기 발광 소자
WO2016040184A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(3h-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040180A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(1h-benzo[d]imidazol-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040188A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(3h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040181A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(1h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016041618A1 (en) 2014-09-15 2016-03-24 Merck Patent Gmbh Substituted indazoles and related heterocycles
SG11201701573QA (en) 2014-10-06 2017-03-30 Merck Patent Gmbh Heteroaryl compounds as btk inhibitors and uses thereof
JO3705B1 (ar) 2014-11-26 2021-01-31 Bayer Pharma AG إندازولات مستبدلة جديدة، عمليات لتحضيرها، مستحضرات دوائية تحتوي عليها واستخدامها في إنتاج أدوية
US20160158360A1 (en) 2014-12-05 2016-06-09 Genentech, Inc. Methods and compositions for treating cancer using pd-1 axis antagonists and hpk1 antagonists
EP3254317B1 (de) 2015-02-03 2019-07-31 Merck Patent GmbH Metallkomplexe
WO2016144702A1 (en) 2015-03-06 2016-09-15 Pharmakea, Inc. Lysyl oxidase-like 2 inhibitors and uses thereof
CN107635984B (zh) 2015-03-11 2021-04-13 Fmc公司 杂环取代的二环唑杀有害生物剂
WO2016161571A1 (en) 2015-04-08 2016-10-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole and azaindazole btk inhibitors
EP3288558B1 (en) 2015-04-30 2022-05-11 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Combinations of inhibitors of irak4 with inhibitors of btk
ES2872555T3 (es) * 2015-06-25 2021-11-02 Univ Health Network Inhibidores de HPK1 y métodos de uso de los mismos
EP3322409A4 (en) 2015-07-15 2019-07-24 Aurigene Discovery Technologies Limited AZA COMPOUNDS SUBSTITUTED AS INHIBITORS OF IRAQ-4
EA201890307A1 (ru) 2015-07-15 2018-10-31 Ориджин Дискавери Текнолоджиз Лимитед Индазольные и азаиндазольные соединения как ингибиторы irak-4
EP3331530A4 (en) 2015-08-03 2018-12-19 Raze Therapeutics Inc. Mthfd2 inhibitors and uses thereof
US10195185B2 (en) 2015-08-03 2019-02-05 Samumed, Llc 3-(1H-imidazo[4,5-C]pyridin-2-yl)-1H-pyrazolo[4,3-B]pyridines and therapeutic uses thereof
DK3331525T3 (da) 2015-08-07 2020-12-14 Calcimedica Inc Anvendelse af CRAC-kanal-inhibitorer til behandling af slagtilfælde og traumatisk hjerneskade
WO2017045955A1 (en) 2015-09-14 2017-03-23 Basf Se Heterobicyclic compounds
EP3356349A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2017108744A1 (de) 2015-12-22 2017-06-29 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Neue substituierte indazole, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische präparate die diese enthalten, sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln
WO2017120429A1 (en) 2016-01-07 2017-07-13 CS Pharmasciences, Inc. Selective inhibitors of clinically important mutants of the egfr tyrosine kinase
JP6680953B2 (ja) 2016-07-19 2020-04-15 アーサー バーナード カミングス 人工調節型レンズ複合体
EP3492462B1 (en) 2016-07-26 2023-08-30 Shenzhen TargetRx, Inc. Amino pyrimidine compound for inhibiting protein tyrosine kinase activity
WO2018049191A1 (en) 2016-09-09 2018-03-15 Incyte Corporation Pyrazolopyridone derivatives as hpk1 modulators and uses thereof for the treatment of cancer
WO2018049214A1 (en) 2016-09-09 2018-03-15 Incyte Corporation Pyrazolopyridine derivatives as hpk1 modulators and uses thereof for the treatment of cancer
CN115819417A (zh) 2016-09-09 2023-03-21 因赛特公司 作为hpk1调节剂的吡唑并吡啶衍生物及其用于治疗癌症的用途
AR109595A1 (es) 2016-09-09 2018-12-26 Incyte Corp Compuestos de pirazolopirimidina y usos de estos como inhibidores de hpk1
US20180228786A1 (en) 2017-02-15 2018-08-16 Incyte Corporation Pyrazolopyridine compounds and uses thereof
WO2019051199A1 (en) 2017-09-08 2019-03-14 Incyte Corporation 6-CYANO-INDAZOLE COMPOUNDS AS HEMATOPOIETIC PROGENITOR KINASE 1 (HPK1) MODULATORS
WO2019164846A1 (en) 2018-02-20 2019-08-29 Incyte Corporation N-(phenyl)-2-(phenyl)pyrimidine-4-carboxamide derivatives and related compounds as hpk1 inhibitors for treating cancer
WO2019164847A1 (en) 2018-02-20 2019-08-29 Incyte Corporation Indazole compounds and uses thereof
US10745388B2 (en) 2018-02-20 2020-08-18 Incyte Corporation Indazole compounds and uses thereof
US11299473B2 (en) 2018-04-13 2022-04-12 Incyte Corporation Benzimidazole and indole compounds and uses thereof
SG11202009992VA (en) 2018-04-26 2020-11-27 Pfizer 2-amino-pyridine or 2-amino-pyrimidine derivatives as cyclin dependent kinase inhibitors
EP3788063B1 (en) 2018-05-04 2023-08-09 Novo Nordisk A/S Gip derivatives and uses thereof
CN112469412A (zh) 2018-05-17 2021-03-09 拜耳公司 取代的二氢吡唑并吡嗪甲酰胺衍生物
US10899755B2 (en) 2018-08-08 2021-01-26 Incyte Corporation Benzothiazole compounds and uses thereof
US11066394B2 (en) 2019-08-06 2021-07-20 Incyte Corporation Solid forms of an HPK1 inhibitor

Also Published As

Publication number Publication date
BR112020016927A2 (pt) 2020-12-15
CL2020002146A1 (es) 2021-01-29
HUE059624T2 (hu) 2022-11-28
WO2019164846A1 (en) 2019-08-29
MX2020008656A (es) 2020-12-09
CR20200421A (es) 2021-01-26
MD3755703T2 (ro) 2022-10-31
PH12020551278A1 (en) 2021-07-05
JP2021515033A (ja) 2021-06-17
US20240150326A1 (en) 2024-05-09
CA3091517A1 (en) 2019-08-29
UA128286C2 (uk) 2024-05-29
AU2019223955B2 (en) 2024-06-13
EP3755703B1 (en) 2022-05-04
IL276779A (en) 2020-10-29
PT3755703T (pt) 2022-08-16
PL3755703T3 (pl) 2022-11-07
RS63659B1 (sr) 2022-11-30
CN112292380A (zh) 2021-01-29
ECSP20058964A (es) 2020-12-31
CN112292380B (zh) 2024-04-05
AU2019223955A1 (en) 2020-10-08
US11731958B2 (en) 2023-08-22
JP7526673B2 (ja) 2024-08-01
TW201934548A (zh) 2019-09-01
US20210094934A1 (en) 2021-04-01
CO2020011530A2 (es) 2020-12-10
IL276779B1 (en) 2023-12-01
US10800761B2 (en) 2020-10-13
EP3755703A1 (en) 2020-12-30
IL276779B2 (en) 2024-04-01
DK3755703T3 (da) 2022-06-27
HRP20220833T1 (hr) 2022-10-28
LT3755703T (lt) 2022-10-10
US20190382380A1 (en) 2019-12-19
SG11202007917VA (en) 2020-09-29
PE20210397A1 (es) 2021-03-02
TWI828653B (zh) 2024-01-11
ES2922237T3 (es) 2022-09-12
SI3755703T1 (sl) 2022-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11731958B2 (en) Carboxamide compounds and uses thereof
US11492354B2 (en) Indazole compounds and uses thereof
US11891388B2 (en) Pyrazolopyridine compounds and uses thereof
US11299473B2 (en) Benzimidazole and indole compounds and uses thereof
KR102507967B1 (ko) Hpk1 조절제로서의 피라졸로피리딘 유도체 및 암을 치료하기 위한 이의 용도
US11866426B2 (en) Benzothiazole compounds and uses thereof
US11607416B2 (en) Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
US11958861B2 (en) Spirocyclic lactams as JAK2 V617F inhibitors
TW202428272A (zh) 作為ｄｇｋ抑制劑之雜芳基氟烯烴

Legal Events

Date Code Title Description
E902 Notification of reason for refusal