BR112020016927A2 - Derivados de n-(fenil)-2-(fenil)pirimidina-4-carboxamida e compostos relacionados como inibidores de hpk1 para tratar câncer - Google Patents

Derivados de n-(fenil)-2-(fenil)pirimidina-4-carboxamida e compostos relacionados como inibidores de hpk1 para tratar câncer Download PDF

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Jun Pan
Alexander Sokolsky
Evan Styduhar
Qinda Ye
Wenqing Yao
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Abstract

a presente invenção refere-se a derivados de n-(fenil)-2-(fenil)-pirimidina-4-carboxamida e compostos relacionados de fórmula i como inibidores de hpk1 (cinase progenitora hematopoiética 1) para tratar câncer, tal como, por exemplo, câncer de mama, câncer colorretal, câncer de pulmão, câncer ovariano e câncer pancreático. compostos preferidos são, por exemplo, n-(5-fluoro-2-(2piridin-2-il)pirrolidin-1-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida e n-(5-fluoro-2-(hexa-hidropirrolo[3,4-b]pirrol-1(2h)-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida. (i)

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para “DERIVA- DOS DE N-(FENIL)-2-(FENIL)PIRIMIDINA-4-CARBOXAMIDA E COM- POSTOS RELACIONADOS COMO INIBIDORES DE HPK1 PARA TRATAR CÂNCER”.
CAMPO DA INVENÇÃO
[001] A presente invenção refere-se a compostos, bem como suas composições e métodos de uso. Os compostos modulam a atividade da quinase progenitora hematopoiética 1 (HPK1) e são úteis no tratamento de várias doenças, incluindo câncer.
ANTECEDENTES
[002] A quinase progenitora hematopoiética 1 (HPK1) original- mente clonada a partir de células progenitoras hematopoiéticas é um membro da família de quinases da quinase quinase quinase MAP (MAP4Ks), que inclui MAP4K1/HPK1, MAP4K2/GCK, MAP4K3/GLK, MAP4K4/HGK, MAP4K5/KHS, e MAP4K6/MINK (Hu, M.C., et al., Genes Dev, 1996. 10(18): p. 2251-64). HPK1 é de particular interesse porque é predominantemente expresso em células hematopoiéticas, como cé- lulas T, células B, macrófagos, células dendríticas, neutrófilos e mastó- citos (Hu, M.C., et al., Genes Dev, 1996. 10(18): p. 2251-64; Kiefer, F., et al., EMBO J, 1996. 15(24): p. 7013-25). Foi demonstrado que a ativi- dade da quinase HPK1 é induzida após a ativação de receptores de células T (TCR) (Liou, J., et al., Immunity, 2000. 12(4): p. 399-408), B cell receptors (BCR) (Liou, J., et al., Immunity, 2000. 12(4): p. 399-408), receptor do fator de crescimento transformador (TGF-βR) (Wang, W., et al., J Biol Chem, 1997. 272(36): p. 22771-5; Zhou, G., et al., J Biol Chem,
1999. 274(19): p. 13133-8), ou receptores acoplados a Gs-PGE2 (EP2 e EP4) (Ikegami, R., et al., J Immunol, 2001. 166(7): p. 4689-96). Como tal, HPK1 regula diversas funções de várias células imunes.
[003] HPK1 é importante na regulação das funções de várias célu- las imunes e tem sido implicado em doenças autoimunes e imunidade antitumoral (Shui, J.W., et al., Nat Immunol, 2007. 8(1): p. 84-91; Wang, X., et al., J Biol Chem, 2012. 287(14): p. 11037-48). Os camundongos knockout para HPK1 foram mais suscetíveis à indução de encefalomie- lite autoimune experimental (EAE) (Shui, J.W., et al., Nat Immunol,
2007. 8(1): p. 84-91). Em humanos, HPK1 foi infrarregulado em células mononucleares do sangue periférico de pacientes com artrite psoriática ou células T de pacientes com lúpus eritematoso sistêmico (SLE) (Batli- walla, F.M., et al., Mol Med, 2005. 11(1-12): p. 21-9). Essas observações sugeriram que a atenuação da atividade de HPK1 pode contribuir para a autoimunidade em pacientes. Além disso, HPK1 também pode con- trolar a imunidade antitumoral por meio de mecanismos dependentes de células T. No modelo de tumor de carcinoma de pulmão de Lewis produtor de PGE2, os tumores se desenvolveram mais lentamente em camundongos knockout para HPK1 em comparação com camundongos de tipo selvagem (ver US 2007/0087988). Além disso, foi demonstrado que a transferência adotiva de células T deficientes em HPK1 foi mais eficaz no controle do crescimento tumoral e metástase do que células T de tipo selvagem (Alzabin, S., et al., Cancer Immunol Immunother, 2010. 59(3): p. 419-29). Da mesma forma, os BMDCs de camundongos knockout HPK1 foram mais eficientes para montar uma resposta de cé- lulas T para erradicar o carcinoma de pulmão de Lewis em comparação com os BMDCs de tipo selvagem (Alzabin, S., et al., J Immunol, 2009. 182(10): p. 6187-94). Esses dados, em conjunto com a expressão res- trita de HPK1 em células hematopoiéticas e a falta de efeito no desen- volvimento normal de células imunes, sugerem que HPK1 é um alvo de droga para intensificar a imunidade antitumoral. Consequentemente, há uma necessidade de novos compostos que modulem a atividade de HPK1.
SUMÁRIO
[004] A presente invenção fornece, inter alia, um composto de Fór- mula (I'): I’ ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que as variáveis constituintes são aqui definidas.
[005] A presente invenção fornece ainda uma composição farma- cêutica compreendendo um composto da descrição, ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, e pelo menos um transportador ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
[006] A presente invenção fornece ainda métodos de inibição da atividade de HPK1, que compreende administrar a um indivíduo um composto da descrição, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. A presente invenção também fornece usos dos compostos des- critos neste documento na fabricação de um medicamento para uso em terapia. A presente invenção também fornece os compostos aqui des- critos para uso em terapia.
[007] A presente invenção fornece ainda métodos para tratar uma doença ou distúrbio em um paciente compreendendo administrar ao pa- ciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da descrição, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
DESCRIÇÃO DETALHADA Compostos
[008] A presente invenção fornece um composto de Fórmula (I'):
I’ ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: CyA é C3-12 cicloalquila ou heterocicloalquila de 4-12 membros; em que a heterocicloalquila de 4-12 membros tem pelo menos um átomo de car- bono formador de anel e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos formadores de anel independentemente selecionados de N, O e S; em que N e S são opci- onalmente oxidados; em que um átomo de carbono formador de anel da heterocicloalquila de 4-12 membros é opcionalmente substituído por oxo para formar um grupo carbonila; e em que a C3-12 cicloalquila e a heterocicloalquila de 4-12 membros são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecio- nados de RA; A é N ou CR16; R16 é selecionado de H, D, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, halo, CN, NO2, ORa16, SRa16, C(O)Rb16, C(O)NRc16Rd16, C(O)ORa16, OC(O)Rb16, OC(O)NRc16Rd16, NRc16Rd16, NRc16C(O)Rb16, NRc16C(O)ORa16, NRc16C(O)NRc16Rd16, NRc16S(O)Rb16, NRc16S(O)2Rb16, NRc16S(O)2NRc16Rd16, S(O)Rb16, S(O)NRc16Rd16, S(O)2Rb16, S(O)2NRc16Rd16 e BRh16Ri16; em que a Ca referida C1-6 alquila, C2-6 al- quenil C2-6 alquinila são, cada um, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de Rg; R1 é selecionado de H, D, halo, CN, C1-6 alquila, ORa15 e NRc15Rd15; em que a C1-6 alquila é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de Rg; R2 é selecionado de H, D, Cy2, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila,
C1-6 haloalquila, halo, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, C(=NRe)Rb, C(=NORa)Rb, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, S(O)2NRcRd e BRhRi; em que a Ca referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila e C2-6 alquinila são, cada um, opcionalmente subs- tituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R10; Cy2 é selecionado de C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 mem- bros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros; em que a heterocicloal- quila de 4-10 membros e a heteroarila de 5-10 membros cada um tem pelo menos um átomo de carbono formador de anel e 1, 2, 3 ou 4 hete- roátomos formadores de anel independentemente selecionados de N, O e S; em que N e S são opcionalmente oxidados; em que um átomo de carbono formador de anel de heteroarila de 5-10 membros e hetero- cicloalquila de 4-10 membros é opcionalmente substituído por oxo para formar um grupo carbonila; e em que a C3-10 cicloalquila, heterocicloal- quila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes in- dependentemente selecionados de R10; Z é N ou CR3; R3 é selecionado de H, D, Cy3, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, halo, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, C(=NRe4)Rb4, C(=NORa4)Rb4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, S(O)2NRc4Rd4 e BRh4Ri4; em que a Ca referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila e C2-6 alquinila são, cada um, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R13;
Cy3 é selecionado de C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 mem- bros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros; em que a heterocicloal- quila de 4-10 membros e a heteroarila de 5-10 membros cada um tem pelo menos um átomo de carbono formador de anel e 1, 2, 3 ou 4 hete- roátomos formadores de anel independentemente selecionados de N, O e S; em que N e S são opcionalmente oxidados; em que um átomo de carbono formador de anel de heteroarila de 5-10 membros e hetero- cicloalquila de 4-10 membros é opcionalmente substituído por oxo para formar um grupo carbonila; e em que a C3-10 cicloalquila, heterocicloal- quila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2, 3 ou 4 substituintes inde- pendentemente selecionados de R13; cada R4 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alque- nila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila, heteroarila de 5-10 membros, C3-10 cicloal- quil-C1-3 alquileno, heterocicloalquila de 4-10 membros-C1-3 alquileno, C6-10 aril-C1-3 alquileno, heteroarila de 5-10 membros-C1-3 alquileno, halo, D, CN, NO2, ORa8, SRa8, C(O)Rb8, C(O)NRc8Rd8, C(O)ORa8, OC(O)Rb8, OC(O)NRc8Rd8, NRc8Rd8, NRc8C(O)Rb8, NRc8C(O)ORa8, NRc8C(O)NRc8Rd8, C(=NRe8)Rb8, C(=NORa8)Rb8, C(=NRe8)NRc8Rd8, NRc8C(=NRe8)NRc8Rd8, NRc8S(O)Rb8, NRc8S(O)2Rb8, NRc8S(O)2NRc8Rd8, S(O)Rb8, S(O)NRc8Rd8, S(O)2Rb8, S(O)2NRc8Rd8 e BRh8Ri8; em que a Ca referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, hete- rocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila, heteroarila de 5-10 mem- bros, C3-10 cicloalquil-C1-3 alquileno, heterocicloalquila de 4-10 membros- C1-3 alquileno, C6-10 aril-C1-3 alquileno e heteroarila de 5-10 membros-C1- 3 alquileno são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R5; cada R5 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alque- nila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila, heteroarila de 5-10 membros, C3-10 cicloal- quil-C1-3 alquileno, heterocicloalquila de 4-10 membros-C1-3 alquileno, C6-10 aril-C1-3 alquileno, heteroarila de 5-10 membros-C1-3 alquileno, halo, D, CN, ORa9, SRa9, C(O)Rb9, C(O)NRc9Rd9, C(O)ORa9, NRc9Rd9, NRc9C(O)Rb9, NRc9C(O)ORa9, NRc9S(O)Rb9, NRc9S(O)2Rb9, NRc9S(O)2NRc9Rd9, S(O)Rb9, S(O)NRc9Rd9, S(O)2Rb9, S(O)2NRc9Rd9 e BRh9Ri9; em que a Ca referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila, hetero- arila de 5-10 membros, C3-10 cicloalquil-C1-3 alquileno, heterocicloalquila de 4-10 membros-C1-3 alquileno, C6-10 aril-C1-3 alquileno e heteroarila de 5-10 membros-C1-3 alquileno são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R6; cada R6 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alque- nila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-6 cicloalquila, fenila, heteroarila de 5-6 membros, heterocicloalquila de 4-7 membros, halo, D, CN, ORa10, SRa10, C(O)Rb10, C(O)NRc10Rd10, C(O)ORa10, NRc10Rd10, NRc10C(O)Rb10, NRc10C(O)ORa10, NRc10S(O)Rb10, NRc10S(O)2Rb10, NRc10S(O)2NRc10Rd10, S(O)Rb10, S(O)NRc10Rd10, S(O)2Rb10, e S(O)2NRc10Rd10; em que a Ca re- ferida C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-6 cicloalquila, fenila, heteroarila de 5-6 membros e heterocicloalquila de 4-7 membros são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes in- dependentemente selecionados de Rg; cada RA é selecionado H, D, Cy1, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 al- quinila, C1-6 haloalquila, halo, CN, NO2, ORa11, SRa11, C(O)Rb11, C(O)NRc11Rd11, C(O)ORa11, OC(O)Rb11, OC(O)NRc11Rd11, NRc11Rd11, NRc11C(O)Rb11, NRc11C(O)ORa11, NRc11C(O)NRc11Rd11, C(=NRe11)Rb11, C(=NORa11)Rb11, C(=NRe11)NRc11Rd11, NRc11C(=NRe11)NRc11Rd11, NRc11S(O)Rb11, NRc11S(O)2Rb11, NRc11S(O)2NRc11Rd11, S(O)Rb11, S(O)NRc11Rd11, S(O)2Rb11, S(O)2NRc11Rd11 e BRh11Ri11; em que a Ca re-
ferida C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila são, cada uma, opcional- mente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente se- lecionados de R7; Cy1 é selecionado de C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 mem- bros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros; em que a heterocicloal- quila de 4-10 membros e a heteroarila de 5-10 membros cada um tem pelo menos um átomo de carbono formador de anel e 1, 2, 3 ou 4 hete- roátomos formadores de anel independentemente selecionados de N, O e S; em que N e S são opcionalmente oxidados; em que um átomo de carbono formador de anel de heteroarila de 5-10 membros e hetero- cicloalquila de 4-10 membros é opcionalmente substituído por oxo para formar um grupo carbonila; e em que a C3-10 cicloalquila, heterocicloal- quila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes in- dependentemente selecionados de R7; cada R7 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alque- nila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila, heteroarila de 5-10 membros, C3-10 cicloal- quil-C1-3 alquileno, heterocicloalquila de 4-10 membros-C1-3 alquileno, C6-10 aril-C1-3 alquileno, heteroarila de 5-10 membros-C1-3 alquileno, halo, D, CN, NO2, ORa12, SRa12, C(O)Rb12, C(O)NRc12Rd12, C(O)ORa12, OC(O)Rb12, OC(O)NRc12Rd12, NRc12Rd12, NRc12C(O)Rb12, NRc12C(O)ORa12, NRc12C(O)NRc12Rd12, C(=NRe12)Rb12, C(=NORa12)Rb12, C(=NRe12)NRc12Rd12, NRc12C(=NRe12)NRc12Rd12, NRc12S(O)Rb12, NRc12S(O)2Rb12, NRc12S(O)2NRc12Rd12, S(O)Rb12, S(O)NRc12Rd12, S(O)2Rb12, S(O)2NRc12Rd12 e BRh12Ri12; em que a Ca referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila, heteroarila de 5-10 membros, C3-10 cicloalquil-C1-3 alquileno, heterocicloalquila de 4-10 membros-C1-3 alquileno, C6-10 aril- C1-3 alquileno e heteroarila de 5-10 membros-C1-3 alquileno são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes indepen- dentemente selecionados de R8; cada R8 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alque- nila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila, heteroarila de 5-10 membros, C3-10 cicloal- quil-C1-3 alquileno, heterocicloalquila de 4-10 membros-C1-3 alquileno, C6-10 aril-C1-3 alquileno, heteroarila de 5-10 membros-C1-3 alquileno, halo, D, CN, ORa13, SRa13, C(O)Rb13, C(O)NRc13Rd13, C(O)ORa13, NRc13Rd13, NRc13C(O)Rb13, NRc13C(O)ORa13, NRc13S(O)Rb13, NRc13S(O)2Rb13, NRc13S(O)2NRc13Rd13, S(O)Rb13, S(O)NRc13Rd13, S(O)2Rb13, S(O)2NRc13Rd13 e BRh13Ri13; em que a Ca referida C1-6 alquila, C2-6 al- quenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 mem- bros, C6-10 arila, heteroarila de 5-10 membros, C3-10 cicloalquil-C1-3 alqui- leno, heterocicloalquila de 4 a 10 membros-C1-3 alquileno, C6-10 aril-C1-3 alquileno e heteroarila de 5 a 10 membros-C1-3 alquileno são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independente- mente selecionados de R9; cada R9 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alque- nila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-6 cicloalquila, fenila, heteroarila de 5-6 membros, heterocicloalquila de 4-7 membros, halo, D, CN, ORa14, SRa14, C(O)Rb14, C(O)NRc14Rd14, C(O)ORa14, NRc14Rd14, NRc14C(O)Rb14, NRc14C(O)ORa14, NRc14S(O)Rb14, NRc14S(O)2Rb14, NRc14S(O)2NRc14Rd14, S(O)Rb14, S(O)NRc14Rd14, S(O)2Rb14 e S(O)2NRc14Rd14; em que a Ca re- ferida C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-6 cicloalquila, C6-10 arila, heteroarila de 5-10 membros e heterocicloalquila de 4-7 membros são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de Rg; cada R10 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alque- nila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila, heteroarila de 5-10 membros, C3-10 cicloal- quil-C1-3 alquileno, heterocicloalquila de 4-10 membros-C1-3 alquileno, C6-10 aril-C1-3 alquileno, heteroarila de 5-10 membros-C1-3 alquileno, halo, D, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)Rb1, C(=NORa1)Rb1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, S(O)2NRc1Rd1 e BRh1Ri1; em que a Ca referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, hete- rocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila, heteroarila de 5-10 mem- bros, C3-10 cicloalquil-C1-3 alquileno, heterocicloalquila de 4-10 membros- C1-3 alquileno, C6-10 aril-C1-3 alquileno e heteroarila de 5-10 membros-C1- 3 alquileno são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R11; cada R11 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alque- nila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila, heteroarila de 5-10 membros, C3-10 cicloal- quil-C1-3 alquileno, heterocicloalquila de 4-10 membros-C1-3 alquileno, C6-10 aril-C1-3 alquileno, heteroarila de 5-10 membros-C1-3 alquileno, halo, D, CN, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, S(O)2NRc2Rd2 e BRh2Ri2; em que a Ca referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila, hetero- arila de 5-10 membros, C3-10 cicloalquil-C1-3 alquileno,heterocicloalquila de 4-10 membros-C1-3 alquileno, C6-10 aril-C1-3 alquileno e heteroarila de 5-10 membros-C1-3 alquileno são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R12; cada R12 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alque- nila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-6 cicloalquila, pfenila, heteroarila de 5-6 membros, heterocicloalquila de 4-7 membros, halo, D, CN, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3 e S(O)2NRc3Rd3; em que a Ca referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-6 cicloalquila, C6-10 arila, he- teroarila de 5-10 membros e heterocicloalquila de 4-7 membros são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes in- dependentemente selecionados de Rg; cada R13 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alque- nila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila, heteroarila de 5-10 membros, C3-10 cicloal- quil-C1-3 alquileno, heterocicloalquila de 4-10 membros-C1-3 alquileno, C6-10 aril-C1-3 alquileno, heteroarila de 5-10 membros-C1-3 alquileno, halo, D, CN, NO2, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, C(=NRe5)Rb5, C(=NORa5)Rb5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, S(O)2NRc5Rd5 e BRh5Ri5; em que a Ca referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, hete- rocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila, heteroarila de 5-10 mem- bros, C3-10 cicloalquil-C1-3 alquileno, heterocicloalquila de 4-10 membros- C1-3 alquileno, C6-10 aril-C1-3 alquileno e heteroarila de 5-10 membros-C1- 3 alquileno são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R14; cada R14 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alque- nila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila, heteroarila de 5-10 membros, C3-10 cicloal- quil-C1-3 alquileno, heterocicloalquila de 4-10 membros-C1-3 alquileno, C6-10 aril-C1-3 alquileno, heteroarila de 5-10 membros-C1-3 alquileno, halo, D, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, NRc6Rd6,
NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)ORa6, NRc6S(O)Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6 S(O)2NRc6Rd6 e BRh6Ri6; em que a Ca referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila, hetero- arila de 5-10 membros, C3-10 cicloalquil-C1-3 alquileno, heterocicloalquila de 4-10 membros-C1-3 alquileno, C6-10 aril-C1-3 alquileno e heteroarila de 5-10 membros-C1-3 alquileno são, cada uma, opcionalmente substituí- das por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R15; cada R15 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alque- nila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-6 cicloalquila, fenila, heteroarila de 5-6 membros, heterocicloalquila de 4-7 membros, halo, D, CN, ORa7, SRa7, C(O)Rb7, C(O)NRc7Rd7, C(O)ORa7, NRc7Rd7, NRc7C(O)Rb7, NRc7C(O)ORa7, NRc7S(O)Rb7, NRc7S(O)2Rb7, NRc7S(O)2NRc7Rd7, S(O)Rb7, S(O)NRc7Rd7, S(O)2Rb7 e S(O)2NRc7Rd7; em que a Ca referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-6 cicloalquila, C6-10 arila, he- teroarila de 5-10 membros e heterocicloalquila de 4-7 membros são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes in- dependentemente selecionados de Rg; cada Ra, Rc e Rd é independentemente selecionado de H, C 1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, heteroci- cloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros; em que a Ca referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 ci- cloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R10; ou quaisquer Rc e Rd ligados ao mesmo átomo de N, juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados, formam um grupa heterocicloal- quila de 4, 5, 6 ou 7 membros opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R10;
cada Rb é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alque- nila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros; em que a Ca referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R10; cada Re é independentemente selecionado de H, CN, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alquiltio, C1-6 alquilsulfonila, C1-6 alquilcarbonila, C1-6 al- quilaminossulfonila, carbamila, C1-6 alquilcarbamila, di(C1-6 alquil)carba- mila, aminossulfonila, C1-6 alquilaminossulfonila e di(C1-6 alquil)aminos- sulfonila; cada Rh e Ri é independentemente selecionado de OH e C1-6 alcóxi; ou quaisquer Rh e Ri ligados ao mesmo átomo B sãa C2-3 dialcóxi e jun- tamente com o átomo B ao qual eles estão ligados, formam um grupa heterocicloalquila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de C1-6 alquila; cada Ra1, Rc1 e Rd1 é independentemente selecionado de H, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, heteroci- cloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros; em que a Ca referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 ci- cloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros são cada um opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R11; ou quaisquer Rc1 e Rd1 ligados ao mesmo átomo de N, juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados, formam um grupa heterociclo- alquila de 4, 5, 6 ou 7 membros opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R11; cada Rb1 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alque- nila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros; em que a Ca referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R11; cada Re1 é independentemente selecionado de H, CN, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alquiltio, C1-6 alquilsulfonila, C1-6 alquilcarbonila, C1-6 al- quilaminossulfonila, carbamila, C1-6 alquilcarbamila, di(C1-6 alquil)carba- mila, aminossulfonila, C1-6 alquilaminossulfonila e di(C1-6 alquil)aminos- sulfonila; cada Rh1 e Ri1 é independentemente selecionado de OH e C1-6 alcóxi; ou quaisquer Rh1 e Ri1 ligados ao mesmo átomo B sãa C2-3 dialcóxi e juntamente com o átomo B ao qual eles estão ligados, formam um grupa heterocicloalquila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de C1-6 alquila; cada Ra2, Rc2 e Rd2 é independentemente selecionado de H, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, heteroci- cloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros; em que a Ca referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 ci- cloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros são cada um opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R12; ou quaisquer Rc2 e Rd2 ligados ao mesmo átomo de N, juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados, formam um grupa heterociclo- alquila de 4, 5, 6 ou 7 membros opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R12; cada Rb2 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alque- nila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros; em que a Ca referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila,
heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros são cada um opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 subs- tituintes independentemente selecionados de R12; cada Rh2 e Ri2 é independentemente selecionado de OH e C1-6 alcóxi; ou quaisquer Rh2 e Ri2 ligados ao mesmo átomo B sãa C2-3 dialcóxi e juntamente com o átomo B ao qual eles estão ligados, formam um grupa heterocicloalquila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de C1-6 alquila; cada Ra3, Rc3 e Rd3 é independentemente selecionado de H, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila e C1-6 haloalquila; em que a Ca referida C1- 6 alquila, C2-6 alquenila e C2-6 alquinila são cada um opcionalmente subs- tituído por 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionado de Rg; cada Rb3 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alque- nila, C2-6 alquinila, e C1-6 haloalquila; em que a Ca referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila e C2-6 alquinila são cada um opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados de Rg; cada Ra4, Rc4 e Rd4 é independentemente selecionado de H, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, heteroci- cloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros; em que a Ca referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 ci- cloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R13; ou quaisquer Rc4 e Rd4 ligados ao mesmo átomo de N, juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados, formam um grupa heterociclo- alquila de 4, 5, 6 ou 7 membros opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R13; cada Rb4 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alque- nila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros; em que a Ca referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R13; cada Re4 é independentemente selecionado de H, CN, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alquiltio, C1-6 alquilsulfonila, C1-6 alquilcarbonila, C1-6 al- quilaminossulfonila, carbamila, C1-6 alquilcarbamila, di(C1-6 alquil)carba- mila, aminossulfonila, C1-6 alquilaminossulfonila e di(C1-6 alquil)aminos- sulfonila; cada Rh4 e Ri4 é independentemente selecionado de OH e C1-6 alcóxi; ou quaisquer Rh4 e Ri4 ligados ao mesmo átomo B sãa C2-3 dialcóxi e juntamente com o átomo B ao qual eles estão ligados, formam um grupa heterocicloalquila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de C1-6 alquila; cada Ra5, Rc5 e Rd5 é independentemente selecionado de H, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, heteroci- cloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros; em que a Ca referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 ci- cloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R14; ou quaisquer Rc5 e Rd5 ligados ao mesmo átomo de N, juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados, formam um grupa heterociclo- alquila de 4, 5, 6 ou 7 membros opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R14; cada Rb5 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alque- nila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros; em que a Ca referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila,
heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R14; cada Re5 é independentemente selecionado de H, CN, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alquiltio, C1-6 alquilsulfonila, C1-6 alquilcarbonila, C1-6 al- quilaminossulfonila, carbamila, C1-6 alquilcarbamila, di(C1-6 alquil)carba- mila, aminossulfonila, C1-6 alquilaminossulfonila e di(C1-6 alquil)aminos- sulfonila; cada Rh5 e Ri5 é independentemente selecionado de OH e C1-6 alcóxi; ou quaisquer Rh5 e Ri5 ligados ao mesmo átomo B sãa C2-3 dialcóxi e juntamente com o átomo B ao qual eles estão ligados, formam um grupa heterocicloalquila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de C1-6 alquila; cada Ra6, Rc6 e Rd6 é independentemente selecionado de H, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, heteroci- cloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros, em que a Ca referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 ci- cloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarilde 5-10 membros são, cada um, independentemente substituídos por 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R15; ou quaisquer Rc6 e Rd6 ligados ao mesmo átomo de N, juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados, formam um grupa heterociclo- alquila de 4, 5, 6 ou 7 membros opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R15; cada Rb6 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alque- nila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros; em que a Ca referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros são, cada um, independentemente substituídos por 1, 2, 3, ou
4 substituintes independentemente selecionados de R15; cada Rh6 e Ri6 é independentemente selecionado de OH e C1-6 alcóxi; ou quaisquer Rh6 e Ri6 ligados ao mesmo átomo B sãa C2-3 dialcóxi e juntamente com o átomo B ao qual eles estão ligados, formam um grupa heterocicloalquila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de C1-6 alquila; cada Ra7, Rc7 e Rd7 é independentemente selecionado de H, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila e C1-6 haloalquila; em que a Ca referida C1- 6 alquila, C2-6 alquenila e C2-6 alquinila são cada qual opcionalmente substituídos por 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecio- nados de Rg; cada Rb7 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alque- nila, C2-6 alquinila, e C1-6 haloalquila; em que a Ca referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila e C2-6 alquinila são, cada um, independentemente substi- tuídos por 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de Rg; cada Ra8, Rc8 e Rd8 é independentemente selecionado de H, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, heteroci- cloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heterorila de 5-10 membros; em que a Ca referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 ci- cloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros são, cada um, independentemente substituídos por 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R5; ou quaisquer Rc8 e Rd8 ligados ao mesmo átomo de N, juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados, formam um grupa heterociclo- alquila de 4, 5, 6 ou 7 membros opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R5; cada Rb8 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alque- nila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros, em que a
Ca referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros são, cada um, independentemente substituídos por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R5; cada Re8 é independentemente selecionado de H, CN, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alquiltio, C1-6 alquilsulfonila, C1-6 alquilcarbonila, C1-6 al- quilaminossulfonila, carbamila, C1-6 alquilcarbamila, di(C1-6 alquil)carba- mila, aminossulfonila, C1-6 alquilaminossulfonila e di(C1-6 alquil)aminos- sulfonila; cada Rh8 e Ri8 é independentemente selecionado de OH e C1-6 alcóxi; ou quaisquer Rh8 e Ri8 ligados ao mesmo átomo B sãa C2-3 dialcóxi e juntamente com o átomo B ao qual eles estão ligados, formam um grupa heterocicloalquila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de C1-6 alquila; cada Ra9, Rc9 e Rd9 é independentemente selecionado de H, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, heteroci- cloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros, em que a Ca referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 ci- cloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros, são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R6; ou quaisquer Rc9 e Rd9 ligados ao mesmo átomo de N, juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados, formam um grupa heterociclo- alquila de 4, 5, 6 ou 7 membros opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R6; cada Rb9 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alque- nila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros, em que a Ca referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros são, cada uma, opcionalmente substituídas por, 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R6; cada Rh9 e Ri9 é independentemente selecionado de OH e C1-6 alcóxi; ou quaisquer Rh9 e Ri9 ligados ao mesmo átomo B sãa C2-3 dialcóxi e juntamente com o átomo B ao qual eles estão ligados, formam um grupa heterocicloalquila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de C1-6 alquila; cada Ra10, Rc10 e Rd10 é independentemente selecionado de H, C1-6 al- quila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila e C1-6 haloalquila; em que a Ca refe- rida C1-6 alquila, C2-6 alquenila e C2-6 alquinila são, cada uma, opcional- mente substituídas por, 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de Rg; cada Rb10 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alque- nila, C2-6 alquinila, e C1-6 haloalquila; em que a Ca referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila e C2-6 alquinila são cada qual opcionalmente substituídos por 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de Rg; cada Ra11, Rc11 e Rd11 é independentemente selecionado de H, C1-6 al- quila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, he- terocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 mem- bros, em que a Ca referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3- 10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e hetero- arila de 5-10 membros, são, cada uma, opcionalmente substituídas por, 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R7; ou quaisquer Rc11 e Rd11 ligados ao mesmo átomo de N, juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados, formam um grupa heterociclo- alquila de 4, 5, 6 ou 7 membros opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R7; cada Rb11 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alque- nila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros; em que a
Ca referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros são cada qual opcionalmente substituídos por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R7; cada Re11 é independentemente selecionado de H, CN, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alquiltio, C1-6 alquilsulfonila, C1-6 alquilcarbonila, C1-6 al- quilaminossulfonila, carbamila, C1-6 alquilcarbamila, di(C1-6 alquil)carba- mila, aminossulfonila, C1-6 alquilaminossulfonila e di(C1-6 alquil)aminos- sulfonila; cada Rh11 e Ri11 é independentemente selecionado de OH e C1-6 alcóxi; ou quaisquer Rh11 e Ri11 ligados ao mesmo átomo B sãa C2-3 dialcóxi e juntamente com o átomo B ao qual eles estão ligados, formam um grupa heterocicloalquila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de C1-6 alquila; cada Ra12, Rc12 e Rd12 é independentemente selecionado de H, C1-6 al- quila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, he- terocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 mem- bros, em que a Ca referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3- 10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e hetero- arila de 5-10 membros, são, cada uma, opcionalmente substituídas por, 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R8; ou quaisquer Rc12 e Rd12 ligados ao mesmo átomo de N, juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados, formam um grupa heterociclo- alquila de 4, 5, 6 ou 7 membros opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R8; cada Rb12 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alque- nila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros, em que a Ca referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros são, cada uma, opcionalmente substituídas por, 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R8; cada Re12 é independentemente selecionado de H, CN, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alquiltio, C1-6 alquilsulfonila, C1-6 alquilcarbonila, C1-6 al- quilaminossulfonila, carbamila, C1-6 alquilcarbamila, di(C1-6 alquil)carba- mila, aminossulfonila, C1-6 alquilaminossulfonila e di(C1-6 alquil)aminos- sulfonila; cada Rh12 e Ri12 é independentemente selecionado de OH e C1-6 alcóxi; ou quaisquer Rh12 e Ri12 ligados ao mesmo átomo B sãa C2-3 dialcóxi e juntamente com o átomo B ao qual eles estão ligados, formam um grupa heterocicloalquila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de C1-6 alquila; cada Ra13, Rc13 e Rd13 é independentemente selecionado de H, C1-6 al- quila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, he- terocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 mem- bros, em que a Ca referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3- 10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e hetero- arila de 5-10 membros, são, cada uma, opcionalmente substituídas por, 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R9; ou quaisquer Rc13 e Rd13 ligados ao mesmo átomo de N, juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados, formam um grupa heterociclo- alquila de 4, 5, 6 ou 7 membros opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R9; cada Rb13 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alque- nila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros, em que a Ca referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros são, cada uma, opcionalmente substituídas por, 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R9;
cada Rh13 e Ri13 é independentemente selecionado de OH e C1-6 alcóxi; ou quaisquer Rh13 e Ri13 ligados ao mesmo átomo B sãa C2-3 dialcóxi e juntamente com o átomo B ao qual eles estão ligados, formam um grupa heterocicloalquila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de C1-6 alquila; cada Ra14, Rc14 e Rd14 é independentemente selecionado de H, C1-6 al- quila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila e C1-6 haloalquila; em que a Ca refe- rida C1-6 alquila, C2-6 alquenila e C2-6 alquinila são, cada uma, opcional- mente substituídas por, 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de Rg; cada Rb14 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alque- nila, C2-6 alquinila, e C1-6 haloalquila; em que a Ca referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila e C2-6 alquinila são, cada uma, opcionalmente substituídas por, 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de Rg; cada Ra15, Rc15 e Rd15 é independentemente selecionado de H, C1-6 al- quila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila e C1-6 haloalquila; em que a Ca refe- rida C1-6 alquila, C2-6 alquenila e C2-6 alquinila são cada qual opcional- mente substituídos por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente se- lecionados de Rg; cada Ra16, Rc16 e Rd16 é independentemente selecionado de H, C1-6 al- quila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila e C1-6 haloalquila; em que a Ca refe- rida C1-6 alquila, C2-6 alquenila e C2-6 alquinila são cada qual opcional- mente substituídos por 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de Rg; cada Rb16 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alque- nila, C2-6 alquinila e C1-6 haloalquila; em que a Ca referida C1-6 alquil C2- 6 alquenila e C2-6 alquinila são, cada uma, opcionalmente substituídas por, 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de Rg; cada Rh16 e Ri16 é independentemente selecionado de OH e C1-6 alcóxi; ou quaisquer Rh16 e Ri16 ligados ao mesmo átomo B sãa C2-3 dialcóxi e juntamente com o átomo B ao qual eles estão ligados, formam um grupa heterocicloalquila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de C1-6 alquila; e cada Rg é independentemente selecionado de OH, NO2, CN, halo, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-6 cicloalquila, C3- 6 cicloalquil-C1-2 alquileno, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, C1-3 alcóxi-C1-3 al- quila, C1-3 alcóxi-C1-3 alcóxi, HO-C1-3 alcóxi, HO-C1-3 alquila, ciano-C1-3 al- quila, H2N-C1-3 alquila, amino, C1-6 alquilamino, di(C1-6 alquil)amino, tio, C1-6 alquiltio, C1-6 alquilsulfinila, C1-6 alquilsulfonila, carbamila, C1-6 alquil- carbamila, di(C1-6 alquil)carbamila, carbóxi, C1-6 alquilcarbonila, C1-6 al- coxicarbonila, C1-6 alquilcarbonilamino, C1-6 alquilsulfonilamino, aminos- sulfonila, C1-6 alquilaminossulfonila, di(C1-6 alquil)aminossulfonila, ami- nossulfonilamino, C1-6 alquilaminossulfonilamino, di(C1-6 alquil)aminos- sulfonilamino, aminocarbonilamino, C1-6 alquilaminocarbonilamino, e di(C1-6 alquil)aminocarbonilamino; e n é 0, 1, 2, 3, 4.
[009] A presente invenção fornece um composto de Fórmula (I') ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: CyA é C3-12 cicloalquila ou heterocicloalquila de 4-12 membros; em que a heterocicloalquila de 4-12 membros tem pelo menos um átomo de car- bono formador de anel e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos formadores de anel independentemente selecionados de N, O e S; em que N e S são opci- onalmente oxidados; em que um átomo de carbono formador de anel da heterocicloalquila de 4-12 membros é opcionalmente substituído por oxo para formar um grupo carbonila; e em que a C3-12 cicloalquila e a heterocicloalquila de 4-12 membros são, cada um, opcionalmente subs- tituídos por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de RA; A é N ou CR16;
R16 é selecionado de H, D, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, halo, CN, NO2, ORa16, SRa16, C(O)Rb16, C(O)NRc16Rd16, C(O)ORa16, OC(O)Rb16, OC(O)NRc16Rd16, NRc16Rd16, NRc16C(O)Rb16, NRc16C(O)ORa16, NRc16C(O)NRc16Rd16, NRc16S(O)Rb16, NRc16S(O)2Rb16, NRc16S(O)2NRc16Rd16, S(O)Rb16, S(O)NRc16Rd16, S(O)2Rb16, S(O)2NRc16Rd16 e BRh16Ri16; em que a Ca referida C1-6 alquila, C2-6 al- quenil C2-6 alquinila são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de Rg; R1 é selecionado de H, D, halo, CN, C1-6 alquila e ORa15; em que a C1-6 alquila é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes indepen- dentemente selecionados de Rg; R2 é selecionado de H, D, Cy2, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, halo, CN, e NO2; em que a Ca referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila e C2-6 alquinila são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R10; Cy2 é selecionado de heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros; em que a heterocicloalquila de 4-10 mem- bros e a heteroarila de 5-10 membros tem cada um pelo menos um átomo de carbono formador de anel e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos forma- dores de anel independentemente selecionados de N, O e S; em que um átomo de carbono formador de anel de heteroarila de 5-10 membros e heterocicloalquila de 4-10 membros é opcionalmente substituído por oxo para formar um grupo carbonila; e em que a heterocicloalquila de 4- 10 membros e a heteroarila de 5-10 membros são, cada uma, opcional- mente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente se- lecionados de R10; Z é N ou CR3; R3 é selecionado de H, D, Cy3, halo e CN; Cy3 é heteroarila de 6-10 membros; em que a heteroarila de 6-10 mem- bros cada um tem pelo menos um átomo de carbono formador de anel e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos formadores de anel independentemente se- lecionados de N, O e S; cada R4 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C1-6 haloal- quila, halo, D, CN e ORa8; RA é selecionado de H, D, Cy1, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, halo, CN, ORa11, C(O)NRc11Rd11, e NRc11Rd11; em que a Ca referida C1-6 alquila, é opcionalmente substituída por 1, 2, 3, ou 4 substituintes independente- mente selecionados de R7; Cy1 é selecionado de C3-10 cicloalquila e heteroarila de 5-10 membros; em que a heteroarila de 5-10 membros cada um tem pelo menos um átomo de carbono formador de anel e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos forma- dores de anel independentemente selecionados de N, O e S; em que um átomo de carbono formador de anel de heterorila de 5 a 10 membros é opcionalmente substituído por oxo para formar um grupo carbonila; e em que a C3-10 cicloalquila e heteroarila de 5-10 membros são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes indepen- dentemente selecionados de R7; cada R7 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, halo, D, CN, ORa12 e NRc12Rd12; cada R10 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C1-6 haloal- quila, heterocicloalquila de 4-10 membros, halo, D, CN, ORa1, C(O)NRc1Rd1 e NRc1Rd1; em que a Ca referida C1-6 alquila, e heteroci- cloalquila de 4-10 membros são cada um opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R11; cada R11 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C1-6 haloal- quila, halo, D, CN e ORa2; cada Ra1, Rc1 e Rd1 é independentemente selecionado de H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila e C3-10 cicloalquila; em que a Ca referida C1-6 alquila e C3-10 cicloalquila são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R11;
cada Ra2, Rc2 e Rd2 é independentemente selecionado de H, C1-6 alquila e C1-6 haloalquila; cada Ra8, Rc8 e Rd8 é independentemente selecionado de H, C1-6 alquila e C1-6 haloalquila; cada Ra11, Rc11 e Rd11 é independentemente selecionado de H, C1-6 al- quila e C1-6 haloalquila; em que a Ca referida C1-6 alquila é opcional- mente substituída por 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente se- lecionados de R7; cada Ra12, Rc12 e Rd12 é independentemente selecionado de H, C1-6 al- quila e C1-6 haloalquila; cada Ra15, Rc15 e Rd15 é independentemente selecionado de H, C1-6 al- quila e C1-6 haloalquila; em que a Ca referida C1-6 alquila é opcional- mente substituída por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente se- lecionados de Rg; Ra16 é independentemente selecionado de H e C1-6 alquila; cada Rg é independentemente selecionado de OH, CN, halo, C1-6 al- quila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, amino, C1-6 alquiltio, C1- 6 alquilsulfonila; e n é 0, 1, 2 ou 3;
[0010] A presente invenção fornece um composto de Fórmula (I') ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: CyA é heterocicloalquila de 4-12 membros; em que a heterocicloalquila de 4-12 membros tem pelo menos um átomo de carbono formador de anel e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos formadores de anel independente- mente selecionados de N, O e S; em que um átomo de carbono forma- dor de anel da heterocicloalquila de 4-12 membros é opcionalmente substituído por oxo para formar um grupo carbonila; e em que a hete- rocicloalquila de 4-12 membros são, cada uma, opcionalmente substitu- ídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de RA;
A é N ou CR16; R16 é selecionado de H, D, C1-6 alquila, halo, CN e ORa16; R1 é selecionado de H, D, halo, CN, C1-6 alquila e ORa15; em que a C1-6 alquila é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes indepen- dentemente selecionados de Rg; R2 é selecionado de H, D, Cy2, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, halo, CN; em que a Ca referida C1-6 alquila, é opcionalmente substituída por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R10; Cy2 é selecionado de heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros; em que a heterocicloalquila de 4-10 mem- bros e a heteroarila de 5-10 membros tem cada um pelo menos um átomo de carbono formador de anel e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos forma- dores de anel independentemente selecionados de N, O e S; em que um átomo de carbono formador de anel de heteroarila de 5-10 membros e heterocicloalquila de 4-10 membros é opcionalmente substituído por oxo para formar um grupo carbonila; e em que a heterocicloalquila de 4- 10 membros e a heteroarila de 5-10 membros são, cada uma, opcional- mente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente se- lecionados de R10; Z é N ou CR3; R3 é selecionado de H, D, Cy3, halo e CN; Cy3 é heteroarila de 6-10 membros; em que a heteroarila de 6-10 mem- bros cada uma tem pelo menos um átomo de carbono formador de anel e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos formadores de anel independentemente se- lecionados de N, O e S; cada R4 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C1-6 haloal- quila, halo, D, CN e ORa8; RA é selecionado de H, D, Cy1, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, halo, CN, ORa11, C(O)NRc11Rd11, e NRc11Rd11; em que a Ca referida C1-6 alquila, é opcionalmente substituída por 1, 2, 3, ou 4 substituintes independente- mente selecionados de R7; Cy1 é selecionado de C3-10 cicloalquila e heteroarila de 5-10 membros; em que a heteroarila de 5-10 membros cada um tem pelo menos um átomo de carbono formador de anel e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos forma- dores de anel independentemente selecionados de N, O e S; em que um átomo de carbono formador de anel de heterorila de 5 a 10 membros é opcionalmente substituído por oxo para formar um grupo carbonila; e em que a C3-10 cicloalquila e heteroarila de 5-10 membros são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes indepen- dentemente selecionados de R7; cada R7 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, halo, D, CN, ORa12 e NRc12Rd12; cada R10 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C1-6 haloal- quila, heterocicloalquila de 4-10 membros, halo, D, CN, ORa1, C(O)NRc1Rd1 e NRc1Rd1; em que a Ca referida C1-6 alquila, e heteroci- cloalquila de 4-10 membros são cada um opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R11; cada R11 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C1-6 haloal- quila, halo, D, CN e ORa2; cada Ra1, Rc1 e Rd1 é independentemente selecionado de H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila e C3-10 cicloalquila; em que a Ca referida C1-6 alquila e C3-10 cicloalquila são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R11; cada Ra2, Rc2 e Rd2 é independentemente selecionado de H, C1-6 alquila e C1-6 haloalquila; cada Ra8, Rc8 e Rd8 é independentemente selecionado de H, C1-6 alquila e C1-6 haloalquila; cada Ra11, Rc11 e Rd11 é independentemente selecionado de H, C1-6 al-
quila e C1-6 haloalquila; em que a Ca referida C1-6 alquila é opcional- mente substituída por 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente se- lecionados de R7; cada Ra12, Rc12 e Rd12 é independentemente selecionado de H, C1-6 al- quila e C1-6 haloalquila; cada Ra15, Rc15 e Rd15 é independentemente selecionado de H, C1-6 al- quila e C1-6 haloalquila; em que a Ca referida C1-6 alquila é opcional- mente substituída por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente se- lecionados de Rg; Ra16 é independentemente selecionado de H e C1-6 alquila; cada Rg é independentemente selecionado de OH, CN, halo, C1-6 al- quila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, amino, C1-6 alquiltio, C1- 6 alquilsulfonila; e n é 0, 1, 2 ou 3;
[0011] A presente invenção fornece um composto de Fórmula (I): (R 4) n A N CyA
H N R3
O R2 R1 I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: CyA é C3-12 cicloalquila ou heterocicloalquila de 4-12 membros; em que a heterocicloalquila de 4-12 membros tem pelo menos um átomo de car- bono formador de anel e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos formadores de anel independentemente selecionados de N, O e S; em que N e S são opci- onalmente oxidados; em que um átomo de carbono formador de anel da heterocicloalquila de 4-12 membros é opcionalmente substituído por oxo para formar um grupo carbonila; e em que a C3-12 cicloalquila e a heterocicloalquila de 4-12 membros são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecio- nados de RA; A é N ou CF; R1 é selecionado de H, D, halo, CN, C1-6 alquila, ORa15 e NRc15Rd15; em que a C1-6 alquila é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de Rg; R2 é selecionado de H, D, Cy2, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, halo, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, C(=NRe)Rb, C(=NORa)Rb, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, S(O)2NRcRd e BRhRi; em que a Ca referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila e C2-6 alquinila são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecio- nados de R10; Cy2 é selecionado de C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 mem- bros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros; em que a heterocicloal- quila de 4-10 membros e a heteroarila de 5-10 membros cada um tem pelo menos um átomo de carbono formador de anel e 1, 2, 3 ou 4 hete- roátomos formadores de anel independentemente selecionados de N, O e S; em que N e S são opcionalmente oxidados; em que um átomo de carbono formador de anel de heteroarila de 5-10 membros e hetero- cicloalquila de 4-10 membros é opcionalmente substituído por oxo para formar um grupo carbonila; e em que a C3-10 cicloalquila, heterocicloal- quila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes in- dependentemente selecionados de R10; R3 é selecionado de H, D, Cy3, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, halo, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4,
NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, C(=NRe4)Rb4, C(=NORa4)Rb4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, S(O)2NRc4Rd4 e BRh4Ri4; em que a Ca referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila e C2-6 alquinila são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R13; Cy3 é selecionado de C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 mem- bros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros; em que a heterocicloal- quila de 4-10 membros e a heteroarila de 5-10 membros cada um tem pelo menos um átomo de carbono formador de anel e 1, 2, 3 ou 4 hete- roátomos formadores de anel independentemente selecionados de N, O e S; em que N e S são opcionalmente oxidados; em que um átomo de carbono formador de anel de heteroarila de 5-10 membros e hetero- cicloalquila de 4-10 membros é opcionalmente substituído por oxo para formar um grupo carbonila; e em que a C3-10 cicloalquila, heterocicloal- quila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes in- dependentemente selecionados de R13; cada R4 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alque- nila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila, heteroarila de 5-10 membros, C3-10 cicloal- quil-C1-3 alquileno, heterocicloalquila de 4-10 membros-C1-3 alquileno, C6-10 aril-C1-3 alquileno, heteroarila de 5-10 membros-C1-3 alquileno, halo, D, CN, NO2, ORa8, SRa8, C(O)Rb8, C(O)NRc8Rd8, C(O)ORa8, OC(O)Rb8, OC(O)NRc8Rd8, NRc8Rd8, NRc8C(O)Rb8, NRc8C(O)ORa8, NRc8C(O)NRc8Rd8, C(=NRe8)Rb8, C(=NORa8)Rb8, C(=NRe8)NRc8Rd8, NRc8C(=NRe8)NRc8Rd8, NRc8S(O)Rb8, NRc8S(O)2Rb8, NRc8S(O)2NRc8Rd8, S(O)Rb8, S(O)NRc8Rd8, S(O)2Rb8, S(O)2NRc8Rd8 e BRh8Ri8; em que a Ca referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, hete-
rocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila, heteroarila de 5-10 mem- bros, C3-10 cicloalquil-C1-3 alquileno, heterocicloalquila de 4-10 membros- C1-3 alquileno, C6-10 aril-C1-3 alquileno e heteroarila de 5-10 membros-C1- 3 alquileno são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R5; cada R5 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alque- nila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila, heteroarila de 5-10 membros, C3-10 cicloal- quil-C1-3 alquileno, heterocicloalquila de 4-10 membros-C1-3 alquileno, C6-10 aril-C1-3 alquileno, heteroarila de 5-10 membros-C1-3 alquileno, halo, D, CN, ORa9, SRa9, C(O)Rb9, C(O)NRc9Rd9, C(O)ORa9, NRc9Rd9, NRc9C(O)Rb9, NRc9C(O)ORa9, NRc9S(O)Rb9, NRc9S(O)2Rb9, NRc9S(O)2NRc9Rd9, S(O)Rb9, S(O)NRc9Rd9, S(O)2Rb9, S(O)2NRc9Rd9 e BRh9Ri9; em que a Ca referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila, hetero- arila de 5-10 membros, C3-10 cicloalquil-C1-3 alquileno, heterocicloalquila de 4-10 membros-C1-3 alquileno, C6-10 aril-C1-3 alquileno e heteroarila de 5-10 membros-C1-3 alquileno são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R6; cada R6 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alque- nila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-6 cicloalquila, fenila, heteroarila de 5-6 membros, heterocicloalquila de 4-7 membros, halo, D, CN, ORa10, SRa10, C(O)Rb10, C(O)NRc10Rd10, C(O)ORa10, NRc10Rd10, NRc10C(O)Rb10, NRc10C(O)ORa10, NRc10S(O)Rb10, NRc10S(O)2Rb10, NRc10S(O)2NRc10Rd10, S(O)Rb10, S(O)NRc10Rd10, S(O)2Rb10, e S(O)2NRc10Rd10; em que a Ca re- ferida C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-6 cicloalquila, fenila, heteroarila de 5-6 membros e heterocicloalquila de 4-7 membros são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes in- dependentemente selecionados de Rg; RA é selecionado de H, D, Cy1, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila,
C1-6 haloalquila, halo, CN, NO2, ORa11, SRa11, C(O)Rb11, C(O)NRc11Rd11, C(O)ORa11, OC(O)Rb11, OC(O)NRc11Rd11, NRc11Rd11, NRc11C(O)Rb11, NRc11C(O)ORa11, NRc11C(O)NRc11Rd11, C(=NRe11)Rb11, C(=NORa11)Rb11, C(=NRe11)NRc11Rd11, NRc11C(=NRe11)NRc11Rd11, NRc11S(O)Rb11, NRc11S(O)2Rb11, NRc11S(O)2NRc11Rd11, S(O)Rb11, S(O)NRc11Rd11, S(O)2Rb11, S(O)2NRc11Rd11 e BRh11Ri11; em que a Ca referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila e C2-6 alquinila são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R 7; Cy1 é selecionado de C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 mem- bros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros; em que a heterocicloal- quila de 4-10 membros e a heteroarila de 5-10 membros cada um tem pelo menos um átomo de carbono formador de anel e 1, 2, 3 ou 4 hete- roátomos formadores de anel independentemente selecionados de N, O e S; em que N e S são opcionalmente oxidados; em que um átomo de carbono formador de anel de heteroarila de 5-10 membros e hetero- cicloalquila de 4-10 membros é opcionalmente substituído por oxo para formar um grupo carbonila; e em que a C3-10 cicloalquila, heterocicloal- quila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes in- dependentemente selecionados de R7; cada R7 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alque- nila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila, heteroarila de 5-10 membros, C3-10 cicloal- quil-C1-3 alquileno, heterocicloalquila de 4-10 membros-C1-3 alquileno, C6-10 aril-C1-3 alquileno, heteroarila de 5-10 membros-C1-3 alquileno, halo, D, CN, NO2, ORa12, SRa12, C(O)Rb12, C(O)NRc12Rd12, C(O)ORa12, OC(O)Rb12, OC(O)NRc12Rd12, NRc12Rd12, NRc12C(O)Rb12, NRc12C(O)ORa12, NRc12C(O)NRc12Rd12, C(=NRe12)Rb12, C(=NORa12)Rb12, C(=NRe12)NRc12Rd12, NRc12C(=NRe12)NRc12Rd12, NRc12S(O)Rb12, NRc12S(O)2Rb12, NRc12S(O)2NRc12Rd12, S(O)Rb12, S(O)NRc12Rd12,
S(O)2Rb12, S(O)2NRc12Rd12 e BRh12Ri12; em que a Ca referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila, heteroarila de 5-10 membros, C3-10 cicloalquil-C1-3 alquileno, heterocicloalquila de 4-10 membros-C1-3 alquileno, C6-10 aril- C1-3 alquileno e heteroarila de 5-10 membros-C1-3 alquileno são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2, 3 ou 4 substituintes indepen- dentemente selecionados de R8; cada R8 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alque- nila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila, heteroarila de 5-10 membros, C3-10 cicloal- quil-C1-3 alquileno, heterocicloalquila de 4-10 membros-C1-3 alquileno, C6-10 aril-C1-3 alquileno, heteroarila de 5-10 membros-C1-3 alquileno, halo, D, CN, ORa13, SRa13, C(O)Rb13, C(O)NRc13Rd13, C(O)ORa13, NRc13Rd13, NRc13C(O)Rb13, NRc13C(O)ORa13, NRc13S(O)Rb13, NRc13S(O)2Rb13, NRc13S(O)2NRc13Rd13, S(O)Rb13, S(O)NRc13Rd13, S(O)2Rb13 S(O)2NRc13Rd13 e BRh13Ri13; em que a Ca referida C1-6 alquila, C2-6 al- quenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 mem- bros, C6-10 arila, heteroarila de 5-10 membros, C3-10 cicloalquil-C1-3 alqui- leno, heterocicloalquila de 4 a 10 membros-C1-3 alquileno, C6-10 aril-C1-3 alquileno e heteroarila de 5 a 10 membros-C1-3 alquileno são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independente- mente selecionados de R9; cada R9 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alque- nila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-6 cicloalquila, fenila, heteroarila de 5-6 membros, heterocicloalquila de 4-7 membros, halo, D, CN, ORa14, SRa14, C(O)Rb14, C(O)NRc14Rd14, C(O)ORa14, NRc14Rd14, NRc14C(O)Rb14, NRc14C(O)ORa14, NRc14S(O)Rb14, NRc14S(O)2Rb14, NRc14S(O)2NRc14Rd14, S(O)Rb14, S(O)NRc14Rd14, S(O)2Rb14 e S(O)2NRc14Rd14; em que a Ca re- ferida C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-6 cicloalquila, C6-10 arila, heteroarila de 5-10 membros e heterocicloalquila de 4-7 membros são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de Rg; cada R10 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alque- nila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila, heteroarila de 5-10 membros, C3-10 cicloal- quil-C1-3 alquileno, heterocicloalquila de 4-10 membros-C1-3 alquileno, C6-10 aril-C1-3 alquileno, heteroarila de 5-10 membros-C1-3 alquileno, halo, D, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)Rb1, C(=NORa1)Rb1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, S(O)2NRc1Rd1 e BRh1Ri1; em que a Ca referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, hete- rocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila, heteroarila de 5-10 mem- bros, C3-10 cicloalquil-C1-3 alquileno, heterocicloalquila de 4-10 membros- C1-3 alquileno, C6-10 aril-C1-3 alquileno e heteroarila de 5-10 membros-C1- 3 alquileno são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R11; cada R11 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alque- nila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila, heteroarila de 5-10 membros, C3-10 cicloal- quil-C1-3 alquileno, heterocicloalquila de 4-10 membros-C1-3 alquileno, C6-10 aril-C1-3 alquileno, heteroarila de 5-10 membros-C1-3 alquileno, halo, D, CN, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2 S(O)2NRc2Rd2 e BRh2Ri2; em que a Ca referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila, hetero- arila de 5-10 membros, C3-10 cicloalquil-C1-3 alquileno,heterocicloalquila de 4-10 membros-C1-3 alquileno, C6-10 aril-C1-3 alquileno e heteroarila de
5-10 membros-C1-3 alquileno são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R12; cada R12 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alque- nila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-6 cicloalquila, pfenila, heteroarila de 5-6 membros, heterocicloalquila de 4-7 membros, halo, D, CN, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3 e S(O)2NRc3Rd3; em que a Ca referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-6 cicloalquila, C6-10 arila, he- teroarila de 5-10 membros e heterocicloalquila de 4-7 membros são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes in- dependentemente selecionados de Rg; cada R13 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alque- nila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila, heteroarila de 5-10 membros, C3-10 cicloal- quil-C1-3 alquileno, heterocicloalquila de 4-10 membros-C1-3 alquileno, C6-10 aril-C1-3 alquileno, heteroarila de 5-10 membros-C1-3 alquileno, halo, D, CN, NO2, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, C(=NRe5)Rb5, C(=NORa5)Rb5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, S(O)2NRc5Rd5 e BRh5Ri5; em que a Ca referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, hete- rocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila, heteroarila de 5-10 mem- bros, C3-10 cicloalquil-C1-3 alquileno, heterocicloalquila de 4-10 membros- C1-3 alquileno, C6-10 aril-C1-3 alquileno e heteroarila de 5-10 membros-C1- 3 alquileno são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R14; cada R14 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alque- nila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila, heteroarila de 5-10 membros, C3-10 cicloal- quil-C1-3 alquileno, heterocicloalquila de 4-10 membros-C1-3 alquileno, C6-10 aril-C1-3 alquileno, heteroarila de 5-10 membros-C1-3 alquileno, halo, D, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)ORa6, NRc6S(O)Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6 S(O)2NRc6Rd6 e BRh6Ri6; em que a Ca referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila, hetero- arila de 5-10 membros, C3-10 cicloalquil-C1-3 alquileno, heterocicloalquila de 4-10 membros-C1-3 alquileno, C6-10 aril-C1-3 alquileno e heteroarila de 5-10 membros-C1-3 alquileno são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R15; cada R15 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alque- nila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-6 cicloalquila, fenila, heteroarila de 5-6 membros, heterocicloalquila de 4-7 membros, halo, D, CN, ORa7, SRa7, C(O)Rb7, C(O)NRc7Rd7, C(O)ORa7, NRc7Rd7, NRc7C(O)Rb7, NRc7C(O)ORa7, NRc7S(O)Rb7, NRc7S(O)2Rb7, NRc7S(O)2NRc7Rd7, S(O)Rb7, S(O)NRc7Rd7, S(O)2Rb7 e S(O)2NRc7Rd7; em que a Ca referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-6 cicloalquila, C6-10 arila, he- teroarila de 5-10 membros e heterocicloalquila de 4-7 membros são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes in- dependentemente selecionados de Rg; cada Ra, Rc e Rd é independentemente selecionado de H, C 1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, heteroci- cloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros; em que a Ca referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 ci- cloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R10; ou quaisquer Rc e Rd ligados ao mesmo átomo de N, juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados, formam um grupa heterocicloal- quila de 4, 5, 6 ou 7 membros opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R10; cada Rb é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alque- nila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros; em que a Ca referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R10; cada Re é independentemente selecionado de H, CN, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alquiltio, C1-6 alquilsulfonila, C1-6 alquilcarbonila, C1-6 al- quilaminossulfonila, carbamila, C1-6 alquilcarbamila, di(C1-6 alquil)carba- mila, aminossulfonila, C1-6 alquilaminossulfonila e di(C1-6 alquil)aminos- sulfonila; cada Rh e Ri é independentemente selecionado de OH e C1-6 alcóxi; ou quaisquer Rh e Ri ligados ao mesmo átomo B sãa C2-3 dialcóxi e jun- tamente com o átomo B ao qual eles estão ligados, formam um grupa heterocicloalquila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de C1-6 alquila; cada Ra1, Rc1 e Rd1 é independentemente selecionado de H, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, heteroci- cloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros; em que a Ca referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 ci- cloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros são cada um opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R11; ou quaisquer Rc1 e Rd1 ligados ao mesmo átomo de N, juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados, formam um grupa heterociclo- alquila de 4, 5, 6 ou 7 membros opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou
4 substituintes independentemente selecionados de R11; cada Rb1 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alque- nila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros; em que a Ca referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R11; cada Re1 é independentemente selecionado de H, CN, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alquiltio, C1-6 alquilsulfonila, C1-6 alquilcarbonila, C1-6 al- quilaminossulfonila, carbamila, C1-6 alquilcarbamila, di(C1-6 alquil)carba- mila, aminossulfonila, C1-6 alquilaminossulfonila e di(C1-6 alquil)aminos- sulfonila; cada Rh1 e Ri1 é independentemente selecionado de OH e C1-6 alcóxi; ou quaisquer Rh1 e Ri1 ligados ao mesmo átomo B sãa C2-3 dialcóxi e juntamente com o átomo B ao qual eles estão ligados, formam um grupa heterocicloalquila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de C1-6 alquila; cada Ra2, Rc2 e Rd2 é independentemente selecionado de H, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, heteroci- cloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros; em que a Ca referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 ci- cloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros são cada um opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R12; ou quaisquer Rc2 e Rd2 ligados ao mesmo átomo de N, juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados, formam um grupa heterociclo- alquila de 4, 5, 6 ou 7 membros opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R12;
cada Rb2 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alque- nila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros; em que a Ca referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros são cada um opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 subs- tituintes independentemente selecionados de R12; cada Rh2 e Ri2 é independentemente selecionado de OH e C1-6 alcóxi; ou quaisquer Rh2 e Ri2 ligados ao mesmo átomo B sãa C2-3 dialcóxi e juntamente com o átomo B ao qual eles estão ligados, formam um grupa heterocicloalquila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de C1-6 alquila; cada Ra3, Rc3 e Rd3 é independentemente selecionado de H, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila e C1-6 haloalquila; em que a Ca referida C1- 6 alquila, C2-6 alquenila e C2-6 alquinila são cada um opcionalmente subs- tituído por 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionado de Rg; cada Rb3 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alque- nila, C2-6 alquinila, e C1-6 haloalquila; em que a Ca referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila e C2-6 alquinila são cada um opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados de Rg; cada Ra4, Rc4 e Rd4 é independentemente selecionado de H, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, heteroci- cloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros; em que a Ca referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 ci- cloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R13; ou quaisquer Rc4 e Rd4 ligados ao mesmo átomo de N, juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados, formam um grupa heterociclo- alquila de 4, 5, 6 ou 7 membros opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R13; cada Rb4 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alque- nila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros; em que a Ca referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R13; cada Re4 é independentemente selecionado de H, CN, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alquiltio, C1-6 alquilsulfonila, C1-6 alquilcarbonila, C1-6 al- quilaminossulfonila, carbamila, C1-6 alquilcarbamila, di(C1-6 alquil)carba- mila, aminossulfonila, C1-6 alquilaminossulfonila e di(C1-6 alquil)aminos- sulfonila; cada Rh4 e Ri4 é independentemente selecionado de OH e C1-6 alcóxi; ou quaisquer Rh4 e Ri4 ligados ao mesmo átomo B sãa C2-3 dialcóxi e juntamente com o átomo B ao qual eles estão ligados, formam um grupa heterocicloalquila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de C1-6 alquila; cada Ra5, Rc5 e Rd5 é independentemente selecionado de H, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, heteroci- cloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros; em que a Ca referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 ci- cloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R14; ou quaisquer Rc5 e Rd5 ligados ao mesmo átomo de N, juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados, formam um grupa heterociclo- alquila de 4, 5, 6 ou 7 membros opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou
4 substituintes independentemente selecionados de R14; cada Rb5 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alque- nila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros; em que a Ca referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R14; cada Re5 é independentemente selecionado de H, CN, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alquiltio, C1-6 alquilsulfonila, C1-6 alquilcarbonila, C1-6 al- quilaminossulfonila, carbamila, C1-6 alquilcarbamila, di(C1-6 alquil)carba- mila, aminossulfonila, C1-6 alquilaminossulfonila e di(C1-6 alquil)aminos- sulfonila; cada Rh5 e Ri5 é independentemente selecionado de OH e C1-6 alcóxi; ou quaisquer Rh5 e Ri5 ligados ao mesmo átomo B sãa C2-3 dialcóxi e juntamente com o átomo B ao qual eles estão ligados, formam um grupa heterocicloalquila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de C1-6 alquila; cada Ra6, Rc6 e Rd6 é independentemente selecionado de H, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, heteroci- cloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros, em que a Ca referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 ci- cloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarilde 5-10 membros são, cada um, independentemente substituídos por 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R15; ou quaisquer Rc6 e Rd6 ligados ao mesmo átomo de N, juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados, formam um grupa heterociclo- alquila de 4, 5, 6 ou 7 membros opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R15;
cada Rb6 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alque- nila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros; em que a Ca referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros são, cada um, independentemente substituídos por 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R15; cada Rh6 e Ri6 é independentemente selecionado de OH e C1-6 alcóxi; ou quaisquer Rh6 e Ri6 ligados ao mesmo átomo B sãa C2-3 dialcóxi e juntamente com o átomo B ao qual eles estão ligados, formam um grupa heterocicloalquila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de C1-6 alquila; cada Ra7, Rc7 e Rd7 é independentemente selecionado de H, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila e C1-6 haloalquila; em que a Ca referida C1- 6 alquila, C2-6 alquenila e C2-6 alquinila são cada qual opcionalmente substituídos por 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecio- nados de Rg; cada Rb7 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alque- nila, C2-6 alquinila, e C1-6 haloalquila; em que a Ca referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila e C2-6 alquinila são, cada um, independentemente substi- tuídos por 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de Rg; cada Ra8, Rc8 e Rd8 é independentemente selecionado de H, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, heteroci- cloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heterorila de 5-10 membros; em que a Ca referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 ci- cloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros são, cada um, independentemente substituídos por 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R5; ou quaisquer Rc8 e Rd8 ligados ao mesmo átomo de N, juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados, formam um grupa heterociclo- alquila de 4, 5, 6 ou 7 membros opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R5; cada Rb8 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alque- nila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros, em que a Ca referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros são, cada um, independentemente substituídos por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R5; cada Re8 é independentemente selecionado de H, CN, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alquiltio, C1-6 alquilsulfonila, C1-6 alquilcarbonila, C1-6 al- quilaminossulfonila, carbamila, C1-6 alquilcarbamila, di(C1-6 alquil)carba- mila, aminossulfonila, C1-6 alquilaminossulfonila e di(C1-6 alquil)aminos- sulfonila; cada Rh8 e Ri8 é independentemente selecionado de OH e C1-6 alcóxi; ou quaisquer Rh8 e Ri8 ligados ao mesmo átomo B sãa C2-3 dialcóxi e juntamente com o átomo B ao qual eles estão ligados, formam um grupa heterocicloalquila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de C1-6 alquila; cada Ra9, Rc9 e Rd9 é independentemente selecionado de H, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, heteroci- cloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros, em que a Ca referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 ci- cloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros, são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R6; ou quaisquer Rc9 e Rd9 ligados ao mesmo átomo de N, juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados, formam um grupa heterociclo- alquila de 4, 5, 6 ou 7 membros opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou
4 substituintes independentemente selecionados de R6; cada Rb9 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alque- nila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros, em que a Ca referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros são, cada uma, opcionalmente substituídas por, 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R6; cada Rh9 e Ri9 é independentemente selecionado de OH e C1-6 alcóxi; ou quaisquer Rh9 e Ri9 ligados ao mesmo átomo B sãa C2-3 dialcóxi e juntamente com o átomo B ao qual eles estão ligados, formam um grupa heterocicloalquila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de C1-6 alquila; cada Ra10, Rc10 e Rd10 é independentemente selecionado de H, C1-6 al- quila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila e C1-6 haloalquila; em que a Ca refe- rida C1-6 alquila, C2-6 alquenila e C2-6 alquinila são, cada uma, opcional- mente substituídas por, 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de Rg; cada Rb10 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alque- nila, C2-6 alquinila, e C1-6 haloalquila; em que a Ca referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila e C2-6 alquinila são cada qual opcionalmente substituídos por 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de Rg; cada Ra11, Rc11 e Rd11 é independentemente selecionado de H, C1-6 al- quila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, he- terocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 mem- bros, em que a Ca referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3- 10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e hetero- arila de 5-10 membros, são, cada uma, opcionalmente substituídas por, 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R7; ou quaisquer Rc11 e Rd11 ligados ao mesmo átomo de N, juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados, formam um grupa heterociclo- alquila de 4, 5, 6 ou 7 membros opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R7; cada Rb11 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alque- nila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros; em que a Ca referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros são cada qual opcionalmente substituídos por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R7; cada Re11 é independentemente selecionado de H, CN, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alquiltio, C1-6 alquilsulfonila, C1-6 alquilcarbonila, C1-6 al- quilaminossulfonila, carbamila, C1-6 alquilcarbamila, di(C1-6 alquil)carba- mila, aminossulfonila, C1-6 alquilaminossulfonila e di(C1-6 alquil)aminos- sulfonila; cada Rh11 e Ri11 é independentemente selecionado de OH e C1-6 alcóxi; ou quaisquer Rh11 e Ri11 ligados ao mesmo átomo B sãa C2-3 dialcóxi e juntamente com o átomo B ao qual eles estão ligados, formam um grupa heterocicloalquila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de C1-6 alquila; cada Ra12, Rc12 e Rd12 é independentemente selecionado de H, C1-6 al- quila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, he- terocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 mem- bros, em que a Ca referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3- 10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e hetero- arila de 5-10 membros, são, cada uma, opcionalmente substituídas por, 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R8; ou quaisquer Rc12 e Rd12 ligados ao mesmo átomo de N, juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados, formam um grupa heterociclo- alquila de 4, 5, 6 ou 7 membros opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou
4 substituintes independentemente selecionados de R8; cada Rb12 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alque- nila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros, em que a Ca referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros são, cada uma, opcionalmente substituídas por, 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R8; cada Re12 é independentemente selecionado de H, CN, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alquiltio, C1-6 alquilsulfonila, C1-6 alquilcarbonila, C1-6 al- quilaminossulfonila, carbamila, C1-6 alquilcarbamila, di(C1-6 alquil)carba- mila, aminossulfonila, C1-6 alquilaminossulfonila e di(C1-6 alquil)aminos- sulfonila; cada Rh12 e Ri12 é independentemente selecionado de OH e C1-6 alcóxi; ou quaisquer Rh12 e Ri12 ligados ao mesmo átomo B sãa C2-3 dialcóxi e juntamente com o átomo B ao qual eles estão ligados, formam um grupa heterocicloalquila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de C1-6 alquila; cada Ra13, Rc13 e Rd13 é independentemente selecionado de H, C1-6 al- quila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, he- terocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 mem- bros, em que a Ca referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3- 10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e hetero- arila de 5-10 membros, são, cada uma, opcionalmente substituídas por, 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R9; ou quaisquer Rc13 e Rd13 ligados ao mesmo átomo de N, juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados, formam um grupa heterociclo- alquila de 4, 5, 6 ou 7 membros opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R9;
cada Rb13 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alque- nila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros, em que a Ca referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros são, cada uma, opcionalmente substituídas por, 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R9; cada Rh13 e Ri13 é independentemente selecionado de OH e C1-6 alcóxi; ou quaisquer Rh13 e Ri13 ligados ao mesmo átomo B sãa C2-3 dialcóxi e juntamente com o átomo B ao qual eles estão ligados, formam um grupa heterocicloalquila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de C1-6 alquila; cada Ra14, Rc14 e Rd14 é independentemente selecionado de H, C1-6 al- quila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila e C1-6 haloalquila; em que a Ca refe- rida C1-6 alquila, C2-6 alquenila e C2-6 alquinil são, cada uma, opcional- mente substituídas por, 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de Rg; cada Rb14 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alque- nila, C2-6 alquinila, e C1-6 haloalquila; em que a Ca referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila e C2-6 alquinila são, cada uma, opcionalmente substituídas por, 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de Rg; cada Ra15, Rc15 e Rd15 é independentemente selecionado de H, C1-6 al- quila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila e C1-6 haloalquila; em que a Ca refe- rida C1-6 alquila, C2-6 alquenila e C2-6 alquinila são cada qual opcional- mente substituídos por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente se- lecionados de Rg; cada Rg é independentemente selecionado de OH, NO2, CN, halo, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-6 cicloalquila, C3- 6 cicloalquil-C1-2 alquileno, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, C1-3 alcóxi-C1-3 al-
quila, C1-3 alcóxi-C1-3 alcóxi, HO-C1-3 alcóxi, HO-C1-3 alquila, ciano-C1-3 al- quila, H2N-C1-3 alquila, amino, C1-6 alquilamino, di(C1-6 alquil)amino, tio, C1-6 alquiltio, C1-6 alquilsulfinila, C1-6 alquilsulfonila, carbamila, C1-6 alquil- carbamila, di(C1-6 alquil)carbamila, carbóxi, C1-6 alquilcarbonila, C1-6 al- coxicarbonila, C1-6 alquilcarbonilamino, C1-6 alquilsulfonilamino, aminos- sulfonila, C1-6 alquilaminossulfonila, di(C1-6 alquil)aminossulfonila, ami- nossulfonilamino, C1-6 alquilaminossulfonilamino, di(C1-6 alquil)aminos- sulfonilamino, aminocarbonilamino, C1-6 alquilaminocarbonilamino, e di(C1-6 alquil)aminocarbonilamino; e n é 0, 1, 2, 3 ou 4; desde que R4 seja diferente de 4-morfolinila não substituída ou substi- tuída, 4-tiomorfolinila, 1-óxido-4-tiomorfolinila e 1,1-dioxido-4-tiomorfoli- nila.
[0012] Em algumas modalidades, é fornecido aqui um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: CyA é C3-12 cicloalquila ou heterocicloalquila de 4-12 membros; em que a heterocicloalquila de 4-12 membros tem pelo menos um átomo de car- bono formador de anel e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos formadores de anel independentemente selecionados de N, O e S; em que N e S são opci- onalmente oxidados; em que um átomo de carbono formador de anel da heterocicloalquila de 4-12 membros é opcionalmente substituído por oxo para formar um grupo carbonila; e em que a C3-12 cicloalquila e a heterocicloalquila de 4-12 membros são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecio- nados de RA; A é N ou CF; R1 é selecionado de H, D, halo, CN, C1-6 alquila, ORa15 e NRc15Rd15; em que a C1-6 alquila é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de Rg; R2 é selecionado de H, D, Cy2, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila,
C1-6 haloalquila, halo, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, C(=NRe)Rb, C(=NORa)Rb, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, S(O)2NRcRd e BRhRi; em que a Ca referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila e C2-6 alquinila são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecio- nados de R10; Cy2 é selecionado de C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 mem- bros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros; em que a heterocicloal- quila de 4-10 membros e a heteroarila de 5-10 membros cada uma tem pelo menos um átomo de carbono formador de anel e 1, 2, 3 ou 4 hete- roátomos formadores de anel independentemente selecionados de N, O e S; em que N e S são opcionalmente oxidados; em que um átomo de carbono formador de anel de heteroarila de 5-10 membros e hetero- cicloalquila de 4-10 membros é opcionalmente substituído por oxo para formar um grupo carbonila; e em que a C3-10 cicloalquila, heterocicloal- quila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes in- dependentemente selecionados de R10; R3 é selecionado de H, D, Cy3, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, halo, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, C(=NRe4)Rb4, C(=NORa4)Rb4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, S(O)2NRc4Rd4 e BRh4Ri4; em que a Ca referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila e C2-6 alquinila são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R13;
Cy3 é selecionado de C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 mem- bros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros; em que a heterocicloal- quila de 4-10 membros e a heteroarila de 5-10 membros cada um tem pelo menos um átomo de carbono formador de anel e 1, 2, 3 ou 4 hete- roátomos formadores de anel independentemente selecionados de N, O e S; em que N e S são opcionalmente oxidados; em que um átomo de carbono formador de anel de heteroarila de 5-10 membros e hetero- cicloalquila de 4-10 membros é opcionalmente substituído por oxo para formar um grupo carbonila; e em que a C3-10 cicloalquila, heterocicloal- quila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes in- dependentemente selecionados de R13; cada R4 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alque- nila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila, heteroarila de 5-10 membros, C3-10 cicloal- quil-C1-3 alquileno, heterocicloalquila de 4-10 membros-C1-3 alquileno, C6-10 aril-C1-3 alquileno, heteroarila de 5-10 membros-C1-3 alquileno, halo, D, CN, NO2, ORa8, SRa8, C(O)Rb8, C(O)NRc8Rd8, C(O)ORa8, OC(O)Rb8, OC(O)NRc8Rd8, NRc8Rd8, NRc8C(O)Rb8, NRc8C(O)ORa8, NRc8C(O)NRc8Rd8, C(=NRe8)Rb8, C(=NORa8)Rb8, C(=NRe8)NRc8Rd8, NRc8C(=NRe8)NRc8Rd8, NRc8S(O)Rb8, NRc8S(O)2Rb8, NRc8S(O)2NRc8Rd8, S(O)Rb8, S(O)NRc8Rd8, S(O)2Rb8, S(O)2NRc8Rd8 e BRh8Ri8; em que a Ca referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, hete- rocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila, heteroarila de 5-10 mem- bros, C3-10 cicloalquil-C1-3 alquileno, heterocicloalquila de 4-10 membros- C1-3 alquileno, C6-10 aril-C1-3 alquileno e heteroarila de 5-10 membros-C1- 3 alquileno são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R5; cada R5 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alque- nila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila, heteroarila de 5-10 membros, C3-10 cicloal- quil-C1-3 alquileno, heterocicloalquila de 4-10 membros-C1-3 alquileno, C6-10 aril-C1-3 alquileno, heteroarila de 5-10 membros-C1-3 alquileno, halo, D, CN, ORa9, SRa9, C(O)Rb9, C(O)NRc9Rd9, C(O)ORa9, NRc9Rd9, NRc9C(O)Rb9, NRc9C(O)ORa9, NRc9S(O)Rb9, NRc9S(O)2Rb9, NRc9S(O)2NRc9Rd9, S(O)Rb9, S(O)NRc9Rd9, S(O)2Rb9, S(O)2NRc9Rd9 e BRh9Ri9; em que a Ca referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila, hetero- arila de 5-10 membros, C3-10 cicloalquil-C1-3 alquileno, heterocicloalquila de 4-10 membros-C1-3 alquileno, C6-10 aril-C1-3 alquileno e heteroarila de 5-10 membros-C1-3 alquileno são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R6; cada R6 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alque- nila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-6 cicloalquila, fenila, heteroarila de 5-6 membros, heterocicloalquila de 4-7 membros, halo, D, CN, ORa10, SRa10, C(O)Rb10, C(O)NRc10Rd10, C(O)ORa10, NRc10Rd10, NRc10C(O)Rb10, NRc10C(O)ORa10, NRc10S(O)Rb10, NRc10S(O)2Rb10, NRc10S(O)2NRc10Rd10, S(O)Rb10, S(O)NRc10Rd10, S(O)2Rb10, e S(O)2NRc10Rd10; em que a Ca re- ferida C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-6 cicloalquila, fenila, heteroarila de 5-6 membros e heterocicloalquila de 4-7 membros são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes in- dependentemente selecionados de Rg; RA é selecionado de H, D, Cy1, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, halo, CN, NO2, ORa11, SRa11, C(O)Rb11, C(O)NRc11Rd11, C(O)ORa11, OC(O)Rb11, OC(O)NRc11Rd11, NRc11Rd11, NRc11C(O)Rb11, NRc11C(O)ORa11, NRc11C(O)NRc11Rd11, C(=NRe11)Rb11, C(=NORa11)Rb11, C(=NRe11)NRc11Rd11, NRc11C(=NRe11)NRc11Rd11, NRc11S(O)Rb11, NRc11S(O)2Rb11, NRc11S(O)2NRc11Rd11, S(O)Rb11, S(O)NRc11Rd11, S(O)2Rb11, S(O)2NRc11Rd11 e BRh11Ri11; em que a Ca referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila e C2-6 alquinila são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R 7; Cy1 é selecionado de C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 mem- bros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros; em que a heterocicloal- quila de 4-10 membros e a heteroarila de 5-10 membros cada um tem pelo menos um átomo de carbono formador de anel e 1, 2, 3 ou 4 hete- roátomos formadores de anel independentemente selecionados de N, O e S; em que N e S são opcionalmente oxidados; em que um átomo de carbono formador de anel de heteroarila de 5-10 membros e hetero- cicloalquila de 4-10 membros é opcionalmente substituído por oxo para formar um grupo carbonila; e em que a C3-10 cicloalquila, heterocicloal- quila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes in- dependentemente selecionados de R7; cada R7 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alque- nila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila, heteroarila de 5-10 membros, C3-10 cicloal- quil-C1-3 alquileno, heterocicloalquila de 4-10 membros-C1-3 alquileno, C6-10 aril-C1-3 alquileno, heteroarila de 5-10 membros-C1-3 alquileno, halo, D, CN, NO2, ORa12, SRa12, C(O)Rb12, C(O)NRc12Rd12, C(O)ORa12, OC(O)Rb12, OC(O)NRc12Rd12, NRc12Rd12, NRc12C(O)Rb12, NRc12C(O)ORa12, NRc12C(O)NRc12Rd12, C(=NRe12)Rb12, C(=NORa12)Rb12, C(=NRe12)NRc12Rd12, NRc12C(=NRe12)NRc12Rd12, NRc12S(O)Rb12, NRc12S(O)2Rb12, NRc12S(O)2NRc12Rd12, S(O)Rb12, S(O)NRc12Rd12, S(O)2Rb12, S(O)2NRc12Rd12 e BRh12Ri12; em que a Ca referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila, heteroarila de 5-10 membros, C3-10 cicloalquil-C1-3 alquileno, heterocicloalquila de 4-10 membros-C1-3 alquileno, C6-10 aril- C1-3 alquileno e heteroarila de 5-10 membros-C1-3 alquileno são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2, 3 ou 4 substituintes indepen- dentemente selecionados de R8;
cada R8 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alque- nila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila, heteroarila de 5-10 membros, C3-10 cicloal- quil-C1-3 alquileno, heterocicloalquila de 4-10 membros-C1-3 alquileno, C6-10 aril-C1-3 alquileno, heteroarila de 5-10 membros-C1-3 alquileno, halo, D, CN, ORa13, SRa13, C(O)Rb13, C(O)NRc13Rd13, C(O)ORa13, NRc13Rd13, NRc13C(O)Rb13, NRc13C(O)ORa13, NRc13S(O)Rb13, NRc13S(O)2Rb13, NRc13S(O)2NRc13Rd13, S(O)Rb13, S(O)NRc13Rd13, S(O)2Rb13 S(O)2NRc13Rd13 e BRh13Ri13; em que a Ca referida C1-6 alquila, C2-6 al- quenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 mem- bros, C6-10 arila, heteroarila de 5-10 membros, C3-10 cicloalquil-C1-3 alqui- leno, heterocicloalquila de 4 a 10 membros-C1-3 alquileno, C6-10 aril-C1-3 alquileno e heteroarila de 5 a 10 membros-C1-3 alquileno são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independente- mente selecionados de R9; cada R9 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alque- nila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-6 cicloalquila, fenila, heteroarila de 5-6 membros, heterocicloalquila de 4-7 membros, halo, D, CN, ORa14, SRa14, C(O)Rb14, C(O)NRc14Rd14, C(O)ORa14, NRc14Rd14, NRc14C(O)Rb14, NRc14C(O)ORa14, NRc14S(O)Rb14, NRc14S(O)2Rb14, NRc14S(O)2NRc14Rd14, S(O)Rb14, S(O)NRc14Rd14, S(O)2Rb14 e S(O)2NRc14Rd14; em que a Ca re- ferida C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-6 cicloalquila, C6-10 arila, heteroarila de 5-10 membros e heterocicloalquila de 4-7 membros são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de Rg; cada R10 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alque- nila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila, heteroarila de 5-10 membros, C3-10 cicloal- quil-C1-3 alquileno, heterocicloalquila de 4-10 membros-C1-3 alquileno, C6-10 aril-C1-3 alquileno, heteroarila de 5-10 membros-C1-3 alquileno, halo,
D, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)Rb1, C(=NORa1)Rb1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, S(O)2NRc1Rd1 e BRh1Ri1; em que a Ca referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, hete- rocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila, heteroarila de 5-10 mem- bros, C3-10 cicloalquil-C1-3 alquileno, heterocicloalquila de 4-10 membros- C1-3 alquileno, C6-10 aril-C1-3 alquileno e heteroarila de 5-10 membros-C1- 3 alquileno são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R11; cada R11 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alque- nila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila, heteroarila de 5-10 membros, C3-10 cicloal- quil-C1-3 alquileno, heterocicloalquila de 4-10 membros-C1-3 alquileno, C6-10 aril-C1-3 alquileno, heteroarila de 5-10 membros-C1-3 alquileno, halo, D, CN, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2 S(O)2NRc2Rd2 e BRh2Ri2; em que a Ca referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila, hetero- arila de 5-10 membros, C3-10 cicloalquil-C1-3 alquileno,heterocicloalquila de 4-10 membros-C1-3 alquileno, C6-10 aril-C1-3 alquileno e heteroarila de 5-10 membros-C1-3 alquileno são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R12; cada R12 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alque- nila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-6 cicloalquila, pfenila, heteroarila de 5-6 membros, heterocicloalquila de 4-7 membros, halo, D, CN, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3,
S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3 e S(O)2NRc3Rd3; em que a Ca referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-6 cicloalquila, C6-10 arila, he- teroarila de 5-10 membros e heterocicloalquila de 4-7 membros são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes in- dependentemente selecionados de Rg; cada R13 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alque- nila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila, heteroarila de 5-10 membros, C3-10 cicloal- quil-C1-3 alquileno, heterocicloalquila de 4-10 membros-C1-3 alquileno, C6-10 aril-C1-3 alquileno, heteroarila de 5-10 membros-C1-3 alquileno, halo, D, CN, NO2, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, C(=NRe5)Rb5, C(=NORa5)Rb5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, S(O)2NRc5Rd5 e BRh5Ri5; em que a Ca referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, hete- rocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila, heteroarila de 5-10 mem- bros, C3-10 cicloalquil-C1-3 alquileno, heterocicloalquila de 4-10 membros- C1-3 alquileno, C6-10 aril-C1-3 alquileno e heteroarila de 5-10 membros-C1- 3 alquileno são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R14; cada R14 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alque- nila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila, heteroarila de 5-10 membros, C3-10 cicloal- quil-C1-3 alquileno, heterocicloalquila de 4-10 membros-C1-3 alquileno, C6-10 aril-C1-3 alquileno, heteroarila de 5-10 membros-C1-3 alquileno, halo, D, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)ORa6, NRc6S(O)Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6 S(O)2NRc6Rd6 e BRh6Ri6; em que a Ca referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila,
C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila, hetero- arila de 5-10 membros, C3-10 cicloalquil-C1-3 alquileno, heterocicloalquila de 4-10 membros-C1-3 alquileno, C6-10 aril-C1-3 alquileno e heteroarila de 5-10 membros-C1-3 alquileno são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R15; cada R15 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alque- nila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-6 cicloalquila, fenila, heteroarila de 5-6 membros, heterocicloalquila de 4-7 membros, halo, D, CN, ORa7, SRa7, C(O)Rb7, C(O)NRc7Rd7, C(O)ORa7, NRc7Rd7, NRc7C(O)Rb7, NRc7C(O)ORa7, NRc7S(O)Rb7, NRc7S(O)2Rb7, NRc7S(O)2NRc7Rd7, S(O)Rb7, S(O)NRc7Rd7, S(O)2Rb7 e S(O)2NRc7Rd7; em que a Ca referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-6 cicloalquila, C6-10 arila, he- teroarila de 5-10 membros e heterocicloalquila de 4-7 membros são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes in- dependentemente selecionados de Rg; cada Ra, Rc e Rd é independentemente selecionado de H, C 1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, heteroci- cloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros; em que a Ca referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 ci- cloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R10; ou quaisquer Rc e Rd ligados ao mesmo átomo de N, juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados, formam um grupa heterocicloal- quila de 4, 5, 6 ou 7 membros opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R10; cada Rb é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alque- nila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros; em que a Ca referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila,
heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R10; cada Re é independentemente selecionado de H, CN, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alquiltio, C1-6 alquilsulfonila, C1-6 alquilcarbonila, C1-6 al- quilaminossulfonila, carbamila, C1-6 alquilcarbamila, di(C1-6 alquil)carba- mila, aminossulfonila, C1-6 alquilaminossulfonila e di(C1-6 alquil)aminos- sulfonila; cada Rh e Ri é independentemente selecionado de OH e C1-6 alcóxi; ou quaisquer Rh e Ri ligados ao mesmo átomo B sãa C2-3 dialcóxi e jun- tamente com o átomo B ao qual eles estão ligados, formam um grupa heterocicloalquila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de C1-6 alquila; cada Ra1, Rc1 e Rd1 é independentemente selecionado de H, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, heteroci- cloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros; em que a Ca referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 ci- cloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros são cada um opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R11; ou quaisquer Rc1 e Rd1 ligados ao mesmo átomo de N, juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados, formam um grupa heterociclo- alquila de 4, 5, 6 ou 7 membros opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R11; cada Rb1 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alque- nila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros; em que a Ca referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R11; cada Re1 é independentemente selecionado de H, CN, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alquiltio, C1-6 alquilsulfonila, C1-6 alquilcarbonila, C1-6 al- quilaminossulfonila, carbamila, C1-6 alquilcarbamila, di(C1-6 alquil)carba- mila, aminossulfonila, C1-6 alquilaminossulfonila e di(C1-6 alquil)aminos- sulfonila; cada Rh1 e Ri1 é independentemente selecionado de OH e C1-6 alcóxi; ou quaisquer Rh1 e Ri1 ligados ao mesmo átomo B sãa C2-3 dialcóxi e juntamente com o átomo B ao qual eles estão ligados, formam um grupa heterocicloalquila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de C1-6 alquila; cada Ra2, Rc2 e Rd2 é independentemente selecionado de H, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, heteroci- cloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros; em que a Ca referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 ci- cloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros são cada um opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R12; ou quaisquer Rc2 e Rd2 ligados ao mesmo átomo de N, juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados, formam um grupa heterociclo- alquila de 4, 5, 6 ou 7 membros opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R12; cada Rb2 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alque- nila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros; em que a Ca referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros são cada um opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 subs- tituintes independentemente selecionados de R12; cada Rh2 e Ri2 é independentemente selecionado de OH e C1-6 alcóxi;
ou quaisquer Rh2 e Ri2 ligados ao mesmo átomo B sãa C2-3 dialcóxi e juntamente com o átomo B ao qual eles estão ligados, formam um grupa heterocicloalquila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de C1-6 alquila; cada Ra3, Rc3 e Rd3 é independentemente selecionado de H, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila e C1-6 haloalquila; em que a Ca referida C1- 6 alquila, C2-6 alquenila e C2-6 alquinila são cada um opcionalmente subs- tituído por 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionado de Rg; cada Rb3 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alque- nila, C2-6 alquinila, e C1-6 haloalquila; em que a Ca referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila e C2-6 alquinila são cada um opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados de Rg; cada Ra4, Rc4 e Rd4 é independentemente selecionado de H, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, heteroci- cloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros; em que a Ca referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 ci- cloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R13; ou quaisquer Rc4 e Rd4 ligados ao mesmo átomo de N, juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados, formam um grupa heterociclo- alquila de 4, 5, 6 ou 7 membros opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R13; cada Rb4 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alque- nila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros; em que a Ca referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R13; cada Re4 é independentemente selecionado de H, CN, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alquiltio, C1-6 alquilsulfonila, C1-6 alquilcarbonila, C1-6 al- quilaminossulfonila, carbamila, C1-6 alquilcarbamila, di(C1-6 alquil)carba- mila, aminossulfonila, C1-6 alquilaminossulfonila e di(C1-6 alquil)aminos- sulfonila; cada Rh4 e Ri4 é independentemente selecionado de OH e C1-6 alcóxi; ou quaisquer Rh4 e Ri4 ligados ao mesmo átomo B sãa C2-3 dialcóxi e juntamente com o átomo B ao qual eles estão ligados, formam um grupa heterocicloalquila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de C1-6 alquila; cada Ra5, Rc5 e Rd5 é independentemente selecionado de H, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, heteroci- cloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros; em que a Ca referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 ci- cloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R14; ou quaisquer Rc5 e Rd5 ligados ao mesmo átomo de N, juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados, formam um grupa heterociclo- alquila de 4, 5, 6 ou 7 membros opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R14; cada Rb5 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alque- nila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros; em que a Ca referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R14; cada Re5 é independentemente selecionado de H, CN, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alquiltio, C1-6 alquilsulfonila, C1-6 alquilcarbonila, C1-6 al- quilaminossulfonila, carbamila, C1-6 alquilcarbamila, di(C1-6 alquil)carba- mila, aminossulfonila, C1-6 alquilaminossulfonila e di(C1-6 alquil)aminos- sulfonila; cada Rh5 e Ri5 é independentemente selecionado de OH e C1-6 alcóxi; ou quaisquer Rh5 e Ri5 ligados ao mesmo átomo B sãa C2-3 dialcóxi e juntamente com o átomo B ao qual eles estão ligados, formam um grupa heterocicloalquila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de C1-6 alquila; cada Ra6, Rc6 e Rd6 é independentemente selecionado de H, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, heteroci- cloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros, em que a Ca referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 ci- cloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarilde 5-10 membros são, cada um, independentemente substituídos por 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R15; ou quaisquer Rc6 e Rd6 ligados ao mesmo átomo de N, juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados, formam um grupa heterociclo- alquila de 4, 5, 6 ou 7 membros opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R15; cada Rb6 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alque- nila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros; em que a Ca referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros são, cada um, independentemente substituídos por 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R15; cada Rh6 e Ri6 é independentemente selecionado de OH e C1-6 alcóxi; ou quaisquer Rh6 e Ri6 ligados ao mesmo átomo B sãa C2-3 dialcóxi e juntamente com o átomo B ao qual eles estão ligados, formam um grupa heterocicloalquila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de C1-6 alquila; cada Ra7, Rc7 e Rd7 é independentemente selecionado de H, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila e C1-6 haloalquila; em que a Ca referida C1- 6 alquila, C2-6 alquenila e C2-6 alquinila são cada qual opcionalmente substituídos por 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecio- nados de Rg; cada Rb7 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alque- nila, C2-6 alquinila, e C1-6 haloalquila; em que a Ca referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila e C2-6 alquinila são, cada um, independentemente substi- tuídos por 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de Rg; cada Ra8, Rc8 e Rd8 é independentemente selecionado de H, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, heteroci- cloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heterorila de 5-10 membros; em que a Ca referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 ci- cloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros são, cada um, independentemente substituídos por 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R5; ou quaisquer Rc8 e Rd8 ligados ao mesmo átomo de N, juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados, formam um grupa heterociclo- alquila de 4, 5, 6 ou 7 membros opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R5; cada Rb8 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alque- nila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros, em que a Ca referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros são, cada um, independentemente substituídos por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R5;
cada Re8 é independentemente selecionado de H, CN, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alquiltio, C1-6 alquilsulfonila, C1-6 alquilcarbonila, C1-6 al- quilaminossulfonila, carbamila, C1-6 alquilcarbamila, di(C1-6 alquil)carba- mila, aminossulfonila, C1-6 alquilaminossulfonila e di(C1-6 alquil)aminos- sulfonila; cada Rh8 e Ri8 é independentemente selecionado de OH e C1-6 alcóxi; ou quaisquer Rh8 e Ri8 ligados ao mesmo átomo B sãa C2-3 dialcóxi e juntamente com o átomo B ao qual eles estão ligados, formam um grupa heterocicloalquila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de C1-6 alquila; cada Ra9, Rc9 e Rd9 é independentemente selecionado de H, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, heteroci- cloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros, em que a Ca referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 ci- cloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros, são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R6; ou quaisquer Rc9 e Rd9 ligados ao mesmo átomo de N, juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados, formam um grupa heterociclo- alquila de 4, 5, 6 ou 7 membros opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R6; cada Rb9 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alque- nila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros, em que a Ca referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros são, cada uma, opcionalmente substituídas por, 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R6; cada Rh9 e Ri9 é independentemente selecionado de OH e C1-6 alcóxi; ou quaisquer Rh9 e Ri9 ligados ao mesmo átomo B sãa C2-3 dialcóxi e juntamente com o átomo B ao qual eles estão ligados, formam um grupa heterocicloalquila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de C1-6 alquila; cada Ra10, Rc10 e Rd10 é independentemente selecionado de H, C1-6 al- quila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila e C1-6 haloalquila; em que a Ca refe- rida C1-6 alquila, C2-6 alquenila e C2-6 alquinila são, cada uma, opcional- mente substituídas por, 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de Rg; cada Rb10 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alque- nila, C2-6 alquinila, e C1-6 haloalquila; em que a Ca referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila e C2-6 alquinila são cada qual opcionalmente substituídos por 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de Rg; cada Ra11, Rc11 e Rd11 é independentemente selecionado de H, C1-6 al- quila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, he- terocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 mem- bros, em que a Ca referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3- 10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e hetero- arila de 5-10 membros, são, cada uma, opcionalmente substituídas por, 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R7; ou quaisquer Rc11 e Rd11 ligados ao mesmo átomo de N, juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados, formam um grupa heterociclo- alquila de 4, 5, 6 ou 7 membros opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R7; cada Rb11 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alque- nila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros; em que a Ca referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros são cada qual opcionalmente substituídos por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R7;
cada Re11 é independentemente selecionado de H, CN, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alquiltio, C1-6 alquilsulfonila, C1-6 alquilcarbonila, C1-6 al- quilaminossulfonila, carbamila, C1-6 alquilcarbamila, di(C1-6 alquil)carba- mila, aminossulfonila, C1-6 alquilaminossulfonila e di(C1-6 alquil)aminos- sulfonila; cada Rh11 e Ri11 é independentemente selecionado de OH e C1-6 alcóxi; ou quaisquer Rh11 e Ri11 ligados ao mesmo átomo B sãa C2-3 dialcóxi e juntamente com o átomo B ao qual eles estão ligados, formam um grupa heterocicloalquila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de C1-6 alquila; cada Ra12, Rc12 e Rd12 é independentemente selecionado de H, C1-6 al- quila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, he- terocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 mem- bros, em que a Ca referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3- 10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e hetero- arila de 5-10 membros, são, cada uma, opcionalmente substituídas por, 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R8; ou quaisquer Rc12 e Rd12 ligados ao mesmo átomo de N, juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados, formam um grupa heterociclo- alquila de 4, 5, 6 ou 7 membros opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R8; cada Rb12 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alque- nila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros, em que a Ca referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros são, cada uma, opcionalmente substituídas por, 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R8; cada Re12 é independentemente selecionado de H, CN, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alquiltio, C1-6 alquilsulfonila, C1-6 alquilcarbonila, C1-6 al- quilaminossulfonila, carbamila, C1-6 alquilcarbamila, di(C1-6 alquil)carba- mila, aminossulfonila, C1-6 alquilaminossulfonila e di(C1-6 alquil)aminos- sulfonila; cada Rh12 e Ri12 é independentemente selecionado de OH e C1-6 alcóxi; ou quaisquer Rh12 e Ri12 ligados ao mesmo átomo B sãa C2-3 dialcóxi e juntamente com o átomo B ao qual eles estão ligados, formam um grupa heterocicloalquila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de C1-6 alquila; cada Ra13, Rc13 e Rd13 é independentemente selecionado de H, C1-6 al- quila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, he- terocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 mem- bros, em que a Ca referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3- 10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e hetero- arila de 5-10 membros, são, cada uma, opcionalmente substituídas por, 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R9; ou quaisquer Rc13 e Rd13 ligados ao mesmo átomo de N, juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados, formam um grupa heterociclo- alquila de 4, 5, 6 ou 7 membros opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R9; cada Rb13 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alque- nila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros, em que a Ca referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros são, cada uma, opcionalmente substituídas por, 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R9; cada Rh13 e Ri13 é independentemente selecionado de OH e C1-6 alcóxi; ou quaisquer Rh13 e Ri13 ligados ao mesmo átomo B sãa C2-3 dialcóxi e juntamente com o átomo B ao qual eles estão ligados, formam um grupa heterocicloalquila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de C1-6 alquila; cada Ra14, Rc14 e Rd14 é independentemente selecionado de H, C1-6 al- quila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila e C1-6 haloalquila; em que a Ca refe- rida C1-6 alquila, C2-6 alquenila e C2-6 alquinil são, cada uma, opcional- mente substituídas por, 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de Rg; cada Rb14 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alque- nila, C2-6 alquinila, e C1-6 haloalquila; em que a Ca referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila e C2-6 alquinila são, cada uma, opcionalmente substituídas por, 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de Rg; cada Ra15, Rc15 e Rd15 é independentemente selecionado de H, C1-6 al- quila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila e C1-6 haloalquila; em que a Ca refe- rida C1-6 alquila, C2-6 alquenila e C2-6 alquinila são cada qual opcional- mente substituídos por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente se- lecionados de Rg; cada Rg é independentemente selecionado de OH, NO2, CN, halo, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-6 cicloalquila, C3- 6 cicloalquil-C1-2 alquileno, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, C1-3 alcóxi-C1-3 al- quila, C1-3 alcóxi-C1-3 alcóxi, HO-C1-3 alcóxi, HO-C1-3 alquila, ciano-C1-3 al- quila, H2N-C1-3 alquila, amino, C1-6 alquilamino, di(C1-6 alquil)amino, tio, C1-6 alquiltio, C1-6 alquilsulfinila, C1-6 alquilsulfonila, carbamila, C1-6 alquil- carbamila, di(C1-6 alquil)carbamila, carbóxi, C1-6 alquilcarbonila, C1-6 al- coxicarbonila, C1-6 alquilcarbonilamino, C1-6 alquilsulfonilamino, aminos- sulfonila, C1-6 alquilaminossulfonila, di(C1-6 alquil)aminossulfonila, ami- nossulfonilamino, C1-6 alquilaminossulfonilamino, di(C1-6 alquil)aminos- sulfonilamino, aminocarbonilamino, C1-6 alquilaminocarbonilamino, e di(C1-6 alquil)aminocarbonilamino; e n é 0, 1, 2, 3, 4.
[0013] Em algumas modalidades, é fornecido aqui um composto de
Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que CyA é heterocicloalquila de 4-12 membros; em que a heterocicloalquila de 4-12 membros tem pelo menos um átomo de carbono formador de anel e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos formadores de anel independente- mente selecionados de N, O e S; em que um átomo de carbono forma- dor de anel da heterocicloalquila de 4-12 membros é opcionalmente substituído por oxo para formar um grupo carbonila; e em que a hete- rocicloalquila de 4-12 membros são, cada uma, opcionalmente substitu- ídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de RA; A é N; R1 é selecionado de H, D, halo, CN, C1-6 alquila e ORa15; em que a C1-6 alquila é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes indepen- dentemente selecionados de Rg; R2 é selecionado de H, D, Cy2, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, halo, CN; em que a Ca referida C1-6 alquila, é opcionalmente substituída por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R10; Cy2 é selecionado de heterocicloalquila de 4-10 membros e heteroarila de 5-10 membros; em que a heterocicloalquila de 4-10 membros e he- teroarila de 5-10 membros cada um tem pelo menos um átomo de car- bono formador de anel e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos formadores de anel independentemente selecionados de N, O e S; em que um átomo de carbono formador de anel de heteroarila de 5-10 membros e heteroci- cloalquila de 4-10 membros é opcionalmente substituído por oxo para formar um grupo carbonila; e em que a heterocicloalquila de 4-10 mem- bros e a heteroarila de 5-10 membros são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecio- nados de R10; R3 é selecionado de H, D, Cy3, halo e CN;
Cy3 é heteroarila de 5-10 membros; em que a heteroarila de 5-10 mem- bros cada um tem pelo menos um átomo de carbono formador de anel e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos formadores de anel independentemente se- lecionados de N, O e S; em que um átomo de carbono formador de anel de heteroarila de 5-10 membrosé opcionalmente substituído por oxo para formar um grupo carbonila; e em que a heteroarila de 5-10 mem- bros is optionally substituted with 1, 2, 3 ou 4 substituintes independen- temente selecionados de R13; cada R4 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C1-6 haloal- quila, halo, D, CN e ORa8; em que a Ca referida C1-6 alquila, é opcional- mente substituída por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente se- lecionados de R5; cada R5 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C1-6 haloal- quila, halo, D, CN, ORa9 e NRc9Rd9; RA é selecionado de H, D, Cy1, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, halo, CN, ORa11, C(O)NRc11Rd11, e NRc11Rd11; em que a Ca referida C1-6 alquila, é opcionalmente substituída por 1, 2, 3, ou 4 substituintes independente- mente selecionados de R7; Cy1 é heteroarila de 5-10 membros; em que a heteroarila de 5-10 mem- bros cada um tem pelo menos um átomo de carbono formador de anel e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos formadores de anel independentemente se- lecionados de N, O e S; em que um átomo de carbono formador de anel de heteroarila de 5-10 membrosé opcionalmente substituído por oxo para formar um grupo carbonila; e em que a heteroarila de 5-10 mem- bros são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substi- tuintes independentemente selecionados de R7; cada R7 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, halo, D, CN, ORa12 e NRc12Rd12; cada R10 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C1-6 haloal- quila, heterocicloalquila de 4-10 membros, halo, D, CN, ORa1,
C(O)NRc1Rd1 e NRc1Rd1; em que a Ca referida C1-6 alquila, e e hetero- cicloalquila de 4-10 membros são cada um opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R11; cada R11 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C1-6 haloal- quila, halo, D, CN e ORa2; cada R13 é independentemente selecionado de C1-6 alquila e C1-6 halo- alquila; cada Ra1, Rc1 e Rd1 é independentemente selecionado de H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila e C3-10 cicloalquila; em que a Ca referida C1-6 alquila e C3-10 cicloalquila são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R11; cada Ra2, Rc2 e Rd2 é independentemente selecionado de H, C1-6 alquila e C1-6 haloalquila; cada Ra8, Rc8 e Rd8 é independentemente selecionado de H, C1-6 alquila e C1-6 haloalquila; cada Ra9, Rc9 e Rd9 é independentemente selecionado de H, C1-6 alquila e C1-6 haloalquila; cada Ra11, Rc11 e Rd11 é independentemente selecionado de H, C1-6 al- quila e C1-6 haloalquila; em que a Ca referida C1-6 alquila é opcional- mente substituída por 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente se- lecionados de R7; cada Ra12, Rc12 e Rd12 é independentemente selecionado de H, C1-6 al- quila e C1-6 haloalquila; cada Ra15, Rc15 e Rd15 é independentemente selecionado de H, C1-6 al- quila e C1-6 haloalquila; em que a Ca referida C1-6 alquila é opcional- mente substituída por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente se- lecionados de Rg; cada Rg é independentemente selecionado de OH, CN, halo, C1-6 al- quila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, amino, C1-6 alquiltio, C1- 6 alquilsulfonila; e n é 0, 1, 2 ou 3.
[0014] Em algumas modalidades, é fornecido aqui um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: CyA é C3-12 cicloalquila ou heterocicloalquila de 4-12 membros; em que a heterocicloalquila de 4-12 membros tem pelo menos um átomo de car- bono formador de anel e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos formadores de anel independentemente selecionados de N, O e S; em que N e S são opci- onalmente oxidados; em que um átomo de carbono formador de anel da heterocicloalquila de 4-12 membros é opcionalmente substituído por oxo para formar um grupo carbonila; e em que a C3-12 cicloalquila e a heterocicloalquila de 4-12 membros são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecio- nados de RA; A é N ou CR16; R16 é selecionado de H, D, C1-6 alquila, halo, CN e ORa16; R1 é selecionado de H, D, halo, CN, C1-6 alquila e ORa15; em que a C1-6 alquila é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes indepen- dentemente selecionados de Rg; R2 é selecionado de H, D, Cy2, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, halo, CN e S(O)2Rb; em que a Ca referida C1-6 alquila, é opcionalmente substituída por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R10; Cy2 é selecionado de C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 mem- bros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros; em que a heterocicloal- quila de 4-10 membros e a heteroarila de 5-10 membros cada um tem pelo menos um átomo de carbono formador de anel e 1, 2, 3 ou 4 hete- roátomos formadores de anel independentemente selecionados de N, O e S; em que N e S são opcionalmente oxidados; em que um átomo de carbono formador de anel de heteroarila de 5-10 membros e hetero- cicloalquila de 4-10 membros é opcionalmente substituído por oxo para formar um grupo carbonila; e em que a C3-10 cicloalquila, heterocicloal- quila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes in- dependentemente selecionados de R10; R3 é selecionado de H, D, Cy3, halo e CN; Cy3 é heteroarila de 6-10 membros; em que a heteroarila de 6-10 mem- bros cada um tem pelo menos um átomo de carbono formador de anel e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos formadores de anel independentemente se- lecionados de N, O e S; cada R4 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C1-6 haloal- quila, C3-10 cicloalquila, halo, D, CN e ORa8; cada R5 é independentemente selecionado de halo, D e CN; RA é selecionado de H, D, Cy1, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, halo, CN, ORa11, C(O)NRc11Rd11, e NRc11Rd11; em que a Ca referida C1-6 alquila, é opcionalmente substituída por 1, 2, 3, ou 4 substituintes independente- mente selecionados de R7; Cy1 é selecionado de C3-10 cicloalquila e heteroarila de 5-10 membros; em que a heteroarila de 5-10 membros cada um tem pelo menos um átomo de carbono formador de anel e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos forma- dores de anel independentemente selecionados de N, O e S; em que um átomo de carbono formador de anel de heterorila de 5 a 10 membros é opcionalmente substituído por oxo para formar um grupo carbonila; e em que a C3-10 cicloalquila e heteroarila de 5-10 membros são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes indepen- dentemente selecionados de R7; cada R7 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, halo, D, CN, ORa12 e NRc12Rd12; cada R10 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C1-6 haloal- quila, heterocicloalquila de 4-10 membros, halo, D, CN, ORa1,
C(O)NRc1Rd1 e NRc1Rd1; em que a Ca referida C1-6 alquila, e heteroci- cloalquila de 4-10 membros são cada um opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R11; cada R11 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C1-6 haloal- quila, halo, D, CN e ORa2; cada R13 é independentemente selecionado de C1-6 alquila; cada Rb é independentemente C1-6 alquila; cada Ra1, Rc1 e Rd1 é independentemente selecionado de H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila e C3-10 cicloalquila; em que a Ca referida C1-6 alquila e C3-10 cicloalquila são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R11; cada Ra2, Rc2 e Rd2 é independentemente selecionado de H, C1-6 alquila e C1-6 haloalquila; cada Ra8, Rc8 e Rd8 é independentemente selecionado de H, C1-6 alquila e C1-6 haloalquila; cada Ra11, Rc11 e Rd11 é independentemente selecionado de H, C1-6 al- quila e C1-6 haloalquila; em que a Ca referida C1-6 alquila é opcional- mente substituída por 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente se- lecionados de R7; cada Ra12, Rc12 e Rd12 é independentemente selecionado de H, C1-6 al- quila e C1-6 haloalquila; cada Ra15, Rc15 e Rd15 é independentemente selecionado de H, C1-6 al- quila e C1-6 haloalquila; em que a Ca referida C1-6 alquila é opcional- mente substituída por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente se- lecionados de Rg; Ra16 é independentemente selecionado de H e C1-6 alquila; cada Rg é independentemente selecionado de OH, CN, halo, C1-6 al- quila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, amino, C1-6 alquiltio, C1- 6 alquilsulfonila; e n é 0, 1, 2 ou 3.
[0015] Em algumas modalidades, CyA é heterocicloalquila de 4-12 membros; em que heterocicloalquila de 4-12 membros tem pelo menos um átomo de carbono formador de anel e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos formadores de anel independentemente selecionados de N, O e S; em que um átomo de carbono formador de anel da heterocicloalquila de 4- 12 membros é opcionalmente substituído por oxo para formar um grupo carbonila; e em que a heterocicloalquila de 4-12 membros são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes indepen- dentemente selecionados de RA.
[0016] Em algumas modalidades, CyA é selecionado de 2,5-diaza- biciclo[2.2.1]heptan-2-ila; 3-aminopirrolidin-1-ila; 2-(aminometil)pirroli- din-1-ila; 2-(hidroximetil)pirrolidin-1-ila; 2-(metoximetil)pirrolidin-1-ila; 4- amino-2- (hidroximetil)pirrolidin-1-ila; 4-hidróxi-2-metilpirrolidin-1-ila; 2- (piridin-2-il)pirrolidin-1-ila; hexa-hidropirrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)-ila; 2-me- tilpiperazin-1-ila; 2-(hidroximetil)piperazin-1-ila; 3-(hidroximetil)morfo- lino; 5-etil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-ila; (2-hidroxietil)-2,5-diazabi- ciclo[2.2.1]heptan-2-ila); 5-(propilcarbamoil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hep- tan-2-ila; 4-hidróxi-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-ila; 2-(hidroximetil)-5-me- tilpiperazin-1-ila; 6-(hidroximetil)-4,7-diazaspiro[2.5]octan-7-ila; 4- amino-2-(1-hidroxiciclopropil)pirrolidin-1-ila; 4-amino-2-(2-hidroxipro- pan-2-il)pirrolidin-1-ila; 4-amino-2-(hidroximetil-d2)pirrolidin-1-ila; 3- (hi- droximetil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-ila; 4-amino-2-metilpiperidin- 1-ila; piperidin-4-ila; 4-(dimetilamino)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-ila; 2- (hidroximetil)-4- (isopropilamino)pirrolidin-1-ila; 4-(hidroximetil)-5-metil- 2,5-diazabiciclo [2.2.1]heptan-2-ila; 2-(hidroximetil)morfolino; 2-(2-((di- metilamino)metil)morfolino; 2-(cianometil)morfolino; 3-oxotetra-hidro- 3H-oxazolo[3,4-a]pirazin-7 (1H)-ila; 3-(hidroximetil)piperazin-1-ila; 3- (metoximetil)azetidin-1-ila; 2- (hidroximetil)azetidin-1-ila; 2-((dimetila- mino)metil)azetidin-1-ila; 4-metilpiperazin-1-ila; e 4-(2-hidroxietil)pipera- zin-1-ila.
[0017] Em algumas modalidades, CyA é selecionado de 2,5-diaza- biciclo[2.2.1]heptan-2-ila; 3-aminopirrolidin-1-ila; 2-(aminometil)pirroli- din-1-ila; 2-(hidroximetil)pirrolidin-1-ila; 2-(metoximetil)pirrolidin-1-ila; 4- amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-ila; 4-hidróxi-2-metilpirrolidin-1-ila; 2- (piridin-2-il) pirrolidin-1-ila; hexa-hidropirrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)-ila; 2-me- tilpiperazin-1-ila; 2-(hidroximetil)piperazin-1-ila; 3-(hidroximetil)morfo- lino; 5-etil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-ila; (2-hidroxietil)-2,5-diazabi- ciclo[2.2.1]heptan-2-ila); 5-(propilcarbamoil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hep- tan-2-ila; 4-hidróxi-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-ila; 2- (hidroximetil)-5-me- tilpiperazin-1-ila; 6-(hidroximetil)-4,7-diazaspiro[2.5]octan-7-ila; 4- amino-2-(1-hidroxiciclopropil)pirrolidin-1-ila; 4-amino-2-(2-hidroxipro- pan-2-il)pirrolidin-1-ila; 4-amino-2-(hidroximetil-d2)pirrolidin-1-ila; 3- (hi- droximetil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-ila; e 4-amino-2-metilpiperi- din-1-ila.
[0018] Em algumas modalidades, CyA é selecionado de 2,5-diaza- biciclo[2.2.1]heptan-2-ila; 3-aminopirrolidin-1-ila; 2-(aminometil)pirroli- din-1-ila; 2-(hidroximetil)pirrolidin-1-ila; 2-(metoximetil)pirrolidin-1-ila; 4- amino-2- (hidroximetil)pirrolidin-1-ila; 4-hidróxi-2-metilpirrolidin-1-ila; 2- (piridin-2-il)pirrolidin-1-ila; hexa-hidropirrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)-ila; 2-me- tilpiperazin-1-ila; 2-(hidroximetil)piperazin-1-ila; 3-(hidroximetil)morfo- lino; 5-etil-2,5-diazabicicl [2.2.1]heptan-2-ila; (2-hidroxietil)-2,5-diazabi- ciclo[2.2.1]heptan-2-ila); e 5-(propilcarbamoil)-2,5-diazabici- clo[2.2.1]heptan-2-ila.
[0019] Em algumas modalidades, CyA é selecionado de 4-hidróxi-2- (hidroximetil)pirrolidin-1-ila; 2- (hidroximetil)-5-metilpiperazin-1-ila; 6-(hi- droximetil)-4,7-diazaspiro[2.5]octan-7-ila; 4-amino-2-(1-hidroxiciclopro- pil)pirrolidin-1-ila; 4-amino-2-(2-hidroxipropan-2-il)pirrolidin-1-ila; 4- amino-2-(hidroximetil-d2)pirrolidin-1-ila; 3-(hidroximetil)-2,5-diazabici- clo[2.2.1]heptan-2-ila; e 4-amino-2-metilpiperidin-1-ila.
[0020] Em algumas modalidades, CyA é 4-amino-2-(hidroximetil)pir- rolidin-1-ila.
[0021] Em algumas modalidades, CyA é heterocicloalquila de 5 membros.
[0022] Em algumas modalidade, CyA é selecionado de 2,5-diazabi- ciclo[2.2.1]heptanila, pirrolidinila, hexa-hidropirrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)- ila, e piperazinila, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de RA.
[0023] Em algumas modalidades, CyA é C3-10 cicloalquila, em que a C3-10 cicloalquila é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de RA. Em algumas modalidades, CyA é selecionado de ciclopentila e ciclo-hexila, em que o ciclopentila e o ciclo-hexila são opcionalmente substituídos por NH2.
[0024] Em algumas modalidades, A é N.
[0025] Em algumas modalidades, A é CF.
[0026] Em algumas modalidades, A é CR16.
[0027] Em algumas modalidades, R16 é H, CN, ou ORa16.
[0028] Em algumas modalidades, Ra16 é independentemente sele- cionado de H e C1-6 alquila. Em algumas modalidades, Ra16 é metila.
[0029] Em algumas modalidades, R1 é selecionado de H, D, halo, CN, C1-6 alquila e ORa15; em que a C1-6 alquila é opcionalmente substi- tuída por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de Rg.
[0030] Em algumas modalidades, R1 é selecionado de H, D, F, CN, metila, hidroximetila e metóxi.
[0031] Em algumas modalidades, R1 é H ou D. Em algumas moda- lidades, R1 é H. Em algumas modalidades, R1 é D.
[0032] Em algumas modalidades, R1 é halo.
[0033] Em algumas modalidades, R1 é F.
[0034] Em algumas modalidades, R1 é ORa15.
[0035] Em algumas modalidades, R1 é metóxi.
[0036] Em algumas modalidades, R1 é C1-6 alquila; em que a C1-6 alquila é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes indepen- dentemente selecionados de Rg.
[0037] Em algumas modalidades, R1 é hidroximetila.<
[0038] Em algumas modalidades, R1 é CN.
[0039] Em algumas modalidades, R1 é metila.
[0040] Em algumas modalidades, R2 é selecionado de H, D, Cy2, C1- 6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, halo, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, e S(O)2Rb; em que a Ca referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila e C2-6 alquinila são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R10.
[0041] Em algumas modalidades, R2 é selecionado de H, D, Cy2, C1- 6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, halo, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, NRcRd, NRcC(O)Rb, e NRcC(O)ORa; em que a Ca referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila e C2-6 al- quinila são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 subs- tituintes independentemente selecionados de R10.
[0042] Em algumas modalidades, R2 é selecionado de H, D, Cy2, C1- 6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, halo, CN, e ORa; em que a Ca referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila e C2-6 alquinila são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes indepen- dentemente selecionados de R10.
[0043] Em algumas modalidades, R2 é selecionado de H, D, Cy2, C1- 6 alquila, C1-6 haloalquila, halo, CN; em que a Ca referida C1-6 alquila, é opcionalmente substituída por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independente- mente selecionados de R10.
[0044] Em algumas modalidades, R2 é selecionado de H, D, Cy2, C1-
6 alquila, halo, e S(O)2Rb; em que a Ca referida C1-6 alquila, é opcional- mente substituída por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente se- lecionados de R10.
[0045] Em algumas modalidades, R2 é selecionado de H, D, Cy2, C1- 6 alquila e halo; em que a Ca referida C1-6 alquila é opcionalmente subs- tituída por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R10.
[0046] Em algumas modalidades, R2 é H ou D. Em algumas moda- lidades, R2 é H. Em algumas modalidades, R2 é D.
[0047] Em algumas modalidades, R2 é C1-6 alquila; em que o refe- rido C1-6 alquila é opcionalmente substituída por 1, 2, 3 ou 4 substituin- tes independentemente selecionados de R10.
[0048] Em algumas modalidades, R2 é selecionado de isopropila, F, Cl, Br, e S(O)2CH3.
[0049] Em algumas modalidades, R2 é isopropila.
[0050] Em algumas modalidades, R2 é halo.
[0051] Em algumas modalidades, R2 é selecionado de Br, Cl e F.
[0052] Em algumas modalidades, R2 é Br.
[0053] Em algumas modalidades, R2 é S(O)2CH3.
[0054] Em algumas modalidades, R2 é Cy2.
[0055] Em algumas modalidades, Cy2 é selecionado de heterociclo- alquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros; em que a heterocicloalquila de 4-10 membros e a heteroarila de 5-10 mem- bros cada um tem pelo menos um átomo de carbono formador de anel e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos formadores de anel independentemente se- lecionados de N, O e S; em que N e S são opcionalmente oxidados; em que um átomo de carbono formador de anel de heteroarila de 5-10 mem- bros e heterocicloalquila de 4-10 membros é opcionalmente substituído por oxo para formar um grupo carbonila; e em que a heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes indepen- dentemente selecionados de R10.
[0056] Em algumas modalidades, Cy2 é selecionado de heterociclo- alquila de 4-10 membros e heteroarila de 5-10 membros; em que a he- terocicloalquila de 4-10 membros e heteroarila de 5-10 membros cada um tem pelo menos um átomo de carbono formador de anel e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos formadores de anel independentemente selecionados de N, O e S; em que um átomo de carbono formador de anel de hetero- arila de 5-10 membros e heterocicloalquila de 4-10 membros é opcio- nalmente substituído por oxo para formar um grupo carbonila; e em que a heterocicloalquila de 4-10 membros e a heteroarila de 5-10 membros são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R10;
[0057] Em algumas modalidades, Cy2 é C6-10 arila opcionalmente substituída por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente seleciona- dos de R10.
[0058] Cy2 é selecionado 1-metil-1H-pirazol-4-ila; 6-(hidroximetil)pi- ridin-3-ila; 6-(metilcarbamoil)piridin-3-ila; 1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiri- din-3-ila; 2-metilpiridin-3-ila; 4-metoxipiridin-3-ila; 4-cianopiridin-3-ila; 1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ila; morfolino; azetidin-1-ila; 2-(metoxime- til)azetidin-1-ila); 3-cianopiridin-4-ila; 3-metoxipiridin-4-ila; 2-ciano-6-flu- orofenila; 3-cianopiridin-2-ila; 4-ciano-1-metil-1H-pirazol-5-ila; tetra-hi- dro-2H-piran-4-ila; 5-ciano-2- (pirrolidin-1-il)piridin-4-ila; e 1-cianociclo- propila.Em algumas modalidades, Cy2 é selecionado de 1-metil-1H-pira- zol-4-ila; 6-(hidroximetil)piridin-3-ila; 6-(metilcarbamoil)piridin-3-ila; 1- metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3-ila; 2-metilpiridin-3-ila; 4-metoxipiridin- 3-ila; 4-cianopiridin-3-ila; 1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ila; morfolino; azeti- din-1-ila; 2-(metoximetil)azetidin-1-ila); 3-cianopiridin-4-ila; 3-metoxipiri- din-4-ila; 2-ciano-6-fluorofenila; 3-cianopiridin-2-ila; e 4-ciano-1-metil- 1H-pirazol-5-ila.
[0059] Em algumas modalidades, Cy2 é selecionado de 1-metil-1H- pirazol-4-ila; 6-(hidroximetil)piridin-3-ila; 6-(metilcarbamoil)piridin-3-ila; 1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3-ila; 2-metilpiridin-3-ila; 4-metoxipiri- din-3-ila; 4-cianopiridin-3-ila; 1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ila; morfolino; e azetidin-1-ila.
[0060] Em algumas modalidades, Cy2 é selecionado de 2-(metoxi- metil)azetidin-1-ila); 3-cianopiridin-4-ila; 3-metoxipiridin-4-ila; 2-ciano-6- fluorofenila; 3-cianopiridin-2-ila; e 4-ciano-1-metil-1H-pirazol-5-ila.
[0061] Em algumas modalidades, Cy2 é selecionado de 3-cianopiri- din-4-ila; 4-cianopiridin-3-ila; e 3-cianopiridin-2-ila. Em algumas modali- dades, Cy2 é 4-cianopiridin-3-ila.
[0062] Em algumas modalidades, Z é N.
[0063] Em algumas modalidades, Z é CR3.
[0064] Em algumas modalidades, R3 é selecionado de H, D, Cy3, C1- 6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, halo, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, S(O)2NRc4Rd4 e BRh4Ri4; em que a Ca referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila e C2-6 alquinila são, cada uma, opcio- nalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R13.
[0065] Em algumas modalidades, R3 é selecionado de H, D, Cy3, C1- 6 alquila, C2-6 alqueni, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, halo, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, NRc4Rd4, e NRc4C(O)Rb4; em que a Ca referida C1- 6 alquila, C2-6 alquenila e C2-6 alquinila são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecio- nados de R13.
[0066] Em algumas modalidades, R3 é selecionado de H, D, Cy3, halo e CN. Em algumas modalidades, R3 é selecionado de H, D, F, Br e CN.
[0067] Em algumas modalidades, R3 é H ou D. Em algumas moda- lidades, R3 é H. Em algumas modalidades, R3 é D.
[0068] Em algumas modalidades, R3 é halo.
[0069] Em algumas modalidades, R3 é Br.
[0070] Em algumas modalidades, R3 é F.
[0071] Em algumas modalidades, R3 é CN.
[0072] Em algumas modalidades, R3 é Cy3.
[0073] Em algumas modalidades, Cy3 é heteroarila de 5-10 mem- bros; em que a heteroarila de 5-10 membros cada um tem pelo menos um átomo de carbono formador de anel e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos formadores de anel independentemente selecionados de N, O e S; em que um átomo de carbono formador de anel de heteroarila de 5-10 mem- brosé opcionalmente substituído por oxo para formar um grupo carbo- nila; e em que a heteroarila de 5-10 membros é opcionalmente substi- tuído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R13.
[0074] Em algumas modalidades, Cy3 é heteroarila de 6-10 mem- bros; em que a heteroarila de 6-10 membros cada um tem pelo menos um átomo de carbono formador de anel e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos formadores de anel independentemente selecionados de N, O e S; em que um átomo de carbono formador de anel de heteroarila de 6-10 mem- bros é opcionalmente substituído por oxo para formar um grupo carbo- nila;e em que a heteroarila de 6-10 membros é opcionalmente substi- tuído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R13.
[0075] Em algumas modalidades, Cy3 é selecionado de piridin-3-ila e 1-metil-1H-pirazol-4-ila.
[0076] Em algumas modalidades, R4 é independentemente selecio- nado de C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, C6-10 arila, heteroarila de 5-10 membros, C3-10 cicloalquil-C1- 3 alquileno, C6-10 aril-C1-3 alquileno, heteroarila de 5-10 membros-C1-3 al- quileno, halo, D, CN, NO2, ORa8, SRa8, C(O)Rb8, C(O)NRc8Rd8, C(O)ORa8, OC(O)Rb8, OC(O)NRc8Rd8, NRc8Rd8, NRc8C(O)Rb8, NRc8C(O)ORa8, NRc8C(O)NRc8Rd8, C(=NRe8)Rb8, C(=NORa8)Rb8, C(=NRe8)NRc8Rd8, NRc8C(=NRe8)NRc8Rd8, NRc8S(O)Rb8, NRc8S(O)2Rb8, NRc8S(O)2NRc8Rd8, S(O)Rb8, S(O)NRc8Rd8, S(O)2Rb8, S(O)2NRc8Rd8 e BRh8Ri8; em que a Ca referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, C6-10 arila, heteroarila de 5-10 membros, C3-10 cicloal- quil-C1-3 alquileno, C6-10 aryl-C1-3 alquileno e heteroarila de 5-10 mem- bros-C1-3 alquileno são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R5.
[0077] Em algums modalidades, R4 é independentemente selecio- nado de C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, halo, D, CN, NO2, ORa8, SRa8, C(O)Rb8, C(O)NRc8Rd8, C(O)ORa8, NRc8Rd8, NRc8C(O)Rb8, NRc8C(O)ORa8, S(O)Rb8, S(O)NRc8Rd8, S(O)2Rb8, e S(O)2NRc8Rd8; em que a Ca referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila, e C2-6 alquinila são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1 ou 2 substi- tuintes independentemente selecionados de R5.
[0078] Em algumas modalidades, R4 é independentemente selecio- nado de C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, halo, D, CN e ORa8; em que a Ca referida C1-6 alquila, é opcionalmente substituída por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R5.
[0079] Em algumas modalidades, cada R4 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, halo, D, CN e ORa8; em que a Ca referida C1-6 alquila é opcionalmente substituída por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R5.
[0080] Em algumas modalidades, cada R4 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, halo, D, CN, e ORa8.
[0081] Em algumas modalidades, cada R4 é independentemente selecionado de D, metila, F, Cl, CN, metóxi, metóxi-d3, etóxi, difluoro- metóxi e ciclopropila.
[0082] Em algumas modalidades, cada R4 é independentemente selecionado de halo e ORa8.
[0083] Em algumas modalidades, cada R4 é independentemente selecionado de F e metóxi.
[0084] Em algumas modalidades, cada R4 é independentemente selecionado de halo.
[0085] Em algumas modalidades, cada R4 é independentemente selecionado de F e Cl.
[001] Em algumas modalidades, cada R4 é independentemente seleci- onado de F e metila.
[0086] Em algumas modalidades, cada R4 é F.
[0087] Em algumas modalidades, R4 não é 4-morfolinila não substi- tuída ou substituída, 4-tiomorfolinila não substituída ou substituída, 1- óxido-4-tiomorfolinila não substituída ou substituída, ou 1,1-dioxido-4- tiomorfolinila não substituída ou substituída.
[0088] Em algumas modalidades, cada R5 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, halo, D, CN, ORa9 e NRc9Rd9.
[0089] Em algumas modalidades, cada R5 é independentemente selecionado de F e D.
[0090] Em algumas modalidades, cada RA é selecionado de H, D, Cy1, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, halo, CN, NO2, ORa11, SRa11, C(O)Rb11, C(O)NRc11Rd11, C(O)ORa11, e NRc11Rd11; em que a Ca referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila e C2-6 alquinila são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes indepen- dentemente selecionados de R7.
[0091] Em algumas modalidades, RA é selecionado de H, D, Cy1, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, halo, CN, ORa11, C(O)NRc11Rd11, e
NRc11Rd11; em que a Ca referida C1-6 alquila, é opcionalmente substituída por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados a partir de R7.
[0092] Em algumas modalidades, RA é selecionado de Cy1, C1-6 al- quila, ORa11, C(O)NRc11Rd11, e NRc11Rd11; em que a Ca referida C1-6 al- quila, é opcionalmente substituída por 1, 2, 3 ou 4 substituintes indepen- dentemente selecionados a partir de R7.
[0093] Em algumas modalidades, RA é C1-6 alquila; em que a Ca referida C1-6 alquila é opcionalmente substituída por 1, 2, 3 ou 4 substi- tuintes independentemente selecionados de R7.
[0094] Em algumas modalidades, RA é selecionado de metila e etila; em que os referidos metila e etila são, cada uma, opcionalmente subs- tituídas por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de R7.
[0095] Em algumas modalidades, RA é Cy1.
[0096] Em algumas modalidades, RA é selecionado de OH, NH2, aminometila, hidroximetila, metoximetila, OH, piridinila, etila, hidroxietila e propilcarbamoila.
[0097] Em algumas modalidades, Cy1 é selecionado de C3-10 ciclo- alquilo e heteroarila de 5-10 membros; em que a heteroarila de 5-10 membros cada um tem pelo menos um átomo de carbono formador de anel e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos formadores de anel independente- mente selecionados de N, O e S; em que N e S são opcionalmente oxi- dados; em que um átomo de carbono formador de anel de heteroarila de 5-10 membros é opcionalmente substituído por oxo para formar um grupo carbonila; e em que a C3-10 cicloalquila e heteroarila de 5-10 mem- bros são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substi- tuintes independentemente selecionados de R7.
[0098] Em algumas modalidades, Cy1 é heteroarila de 5-10 mem- bros; em que a heteroarila de 5-10 membros tem pelo menos um átomo de carbono formador de anel e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos formadores de anel independentemente selecionados de N, O e S; e em que a hetero- arila de 5-10 membros é opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 subs- tituintes independentemente selecionados de R7.
[0099] Em algumas modalidades, Cy1 é selecionado de C3-10 ciclo- alquila opcionalmente substituída por 1, 2, 3 ou 4 substituintes indepen- dentemente selecionados de R7.
[00100] Em algumas modalidades, Cy1 é piridinila. Em algumas mo- dalidades, Cy1 é ciclopropila.
[00101] Em algumas modalidades, cada R7 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, halo, D, CN, NO2, ORa12, SRa12, C(O)Rb12, C(O)NRc12Rd12, C(O)ORa12, OC(O)Rb12, e NRc12Rd12; em que a Ca referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila, e C2-6 alquinila são, cada, um opcionalmente substituídos por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R8.
[00102] Em algumas modalidades, cada R7 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, halo, D, CN, ORa12 e NRc12Rd12.
[00103] Em algumas modalidades, cada R7 é independentemente selecionado de CN, ORa12, NRc12Rd12, e D.
[00104] Em algumas modalidades, cada R7 é independentemente selecionado de ORa12, D, e NRc12Rd12.
[00105] Em algumas modalidades, cada R7 é independentemente selecionado de D, CN, NH2, e metóxi.
[00106] Em algumas modalidades, cada R7 é independentemente selecionado de OH, D, NH2, e metóxi.
[00107] Em algumas modalidades, cada R10 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, halo, D, CN, ORa1, C(O)NRc1Rd1 e NRc1Rd1; em que a Ca re- ferida C1-6 alquila, e heterocicloalquila de 4-10 membros são cada um opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independente- mente selecionados de R11.
[00108] Em algumas modalidades, cada R10 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, halo, D, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, e NRc1C(O)NRc1Rd1; em que a Ca referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, e heterocicloalquila de 4-10 membros são, cada uma, opcionalmente substituídos por 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R11.
[00109] Em algumas modalidades, cada R10 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, CN, OH, ORa1, C(O)NRc1Rd1 e NRc1Rd1; em que a Ca referida C1-6 alquila, e heterocicloalquila de 4-10 membros são, cada uma, opcionalmente substituídos por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecio- nados de R11.
[00110] Em algumas modalidades, cada R10 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, halo, CN, OH, ORa1, C(O)NRc1Rd1 e NRc1Rd1; em que a Ca referida C1-6 al- quila, e heterocicloalquila de 4-10 membros são cada um opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente seleciona- dos de R11.
[00111] Em algumas modalidades, cada R10 é independentemente selecionado de OH, CN, metila, hidroximetila, metilcarbamoila, metóxi, morfolino e ciclobutilamino.
[00112] Em algumas modalidades, cada R10 é independentemente selecionado de OH, F, CN, metila, hidroximetila, metilcarbamoila, me- tóxi, morfolino e ciclobutilamino.
[00113] Em algumas modalidades, cada R11 é independentemente selecionado d C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, halo, D, CN e ORa2.
[00114] Em algumas modalidades, cada R11 é ORa2. Em algumas modalidades, cada R11 é OH.
[00115] Em algumas modalidades, cada R13 é independentemente selecionado de C1-6 alquila e C1-6 haloalquila.
[00116] Em algumas modalidades, cada R13 é independentemente C1-6 alquila.
[00117] Em algumas modalidades, R13 é metila.
[00118] Em algumas modalidades, cada Ra1, Rc1 e Rd1 é independen- temente selecionado de H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila e C3-10 cicloal- quila; em que a Ca referida C1-6 alquila e C3-10 cicloalquila são, cada um, opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independente- mente selecionados de R11.
[00119] Em algumas modalidades, cada Ra1, Rc1 e Rd1 é independen- temente selecionado de H, C1-6 alquila, e C3-10 cicloalquila; em que a Ca referida C1-6 alquila e C3-10 cicloalquila são, cada um, opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente seleciona- dos de R11.
[00120] Em algumas modalidades, cada Ra2, Rc2 e Rd2 é independen- temente selecionado de H, C1-6 alquila e C1-6 haloalquila. Em algumas modalidades, cada Ra2, Rc2 e Rd2 é independentemente H.
[00121] Em algumas modalidades, cada Ra8, Rc8 e Rd8 é independen- temente selecionado de H, C1-6 alquila e C1-6 haloalquila. Em algumas modalidades, cada Ra8, Rc8 e Rd8 é independentemente selecionado de H e C1-6 alquila.
[00122] Em algumas modalidades, cada Ra9, Rc9 e Rd9 é independen- temente selecionado de H, C1-6 alquila e C1-6 haloalquila. Em algumas modalidades, cada Ra9, Rc9 e Rd9 é independentemente selecionado de H e C1-6 alquila.
[00123] Em algumas modalidades, cada Ra11, Rc11 e Rd11 é indepen- dentemente selecionado de H, C1-6 alquila e C1-6 haloalquila; em que a
Ca referida C1-6 alquila é opcionalmente substituída por 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R7. Em algumas mo- dalidades, cada Ra11, Rc11 e Rd11 é independentemente selecionado de H e C1-6 alquila; em que a Ca referida C1-6 alquila é opcionalmente subs- tituída por 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R7.
[00124] Em algumas modalidades, cada Ra12, Rc12 e Rd12 é indepen- dentemente selecionado de H, C1-6 alquila e C1-6 haloalquila.
[00125] Em algumas modalidades, Ra12 é H.
[00126] Em algumas modalidades, Rc12 e Rd12 são cada H.
[00127] Em algumas modalidades, cada Ra15, Rc15 e Rd15 é indepen- dentemente selecionado de H, C1-6 alquila e C1-6 haloalquila; em que a Ca referida C1-6 alquila é opcionalmente substituída por 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de Rg. Em algumas mo- dalidades, cada Ra15, Rc15 e Rd15 é independentemente selecionado de H e C1-6 alquila; em que a Ca referida C1-6 alquila é opcionalmente subs- tituída por 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de Rg.
[00128] Em algumas modalidades, cada Rg é independentemente selecionado de OH, CN, halo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, amino, C1-6 alquiltio, C1-6 alquilsulfonila. Em algumas mo- dalidades, cada Rg é OH.
[00129] Em algumas modalidades, n é 0, 1, 2, 3 ou 4. Em algumas modalidades, n é 0, 1, 2 ou 3. Em algumas modalidades, n é 0. Em algumas modalidades, n é 1. Em algumas modalidades, n é 2. Em algu- mas modalidades, n é 3. Em algumas modalidades, n é 4.
[00130] Em algumas modalidades, é fornecido aqui um composto com a Fórmula IA:
IA, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00131] Em algumas modalidades, é fornecido aqui um composto com a Fórmula IB: IB, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00132] Em algumas modalidades, é fornecido aqui um composto com a Fórmula IC: IC, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00133] Em algumas modalidades, é fornecido aqui um composto com a Fórmula IIA:
IIA, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00134] Em algumas modalidades, é fornecido aqui um composto com a Fórmula IIB: IIB, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00135] Em algumas modalidades, é fornecido aqui um composto com a Fórmula IIC: IIC, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00136] Em algumas modalidades, é fornecido aqui um composto com a Fórmula IID:
IID, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00137] Em algumas modalidades, é fornecido aqui um composto com a Fórmula III: III, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00138] Em algumas modalidades, é fornecido aqui um composto com a Fórmula IV: IV, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00139] Em algumas modalidades, é fornecido aqui um composto com a Fórmula V:
V, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00140] Em algumas modalidades, é fornecido aqui um composto com a Fórmula VI: VI, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00141] Em algumas modalidades, é fornecido aqui um composto se- lecionado de: N-(2-((1R,4R)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-5-fluorofenil)-2-(2-flu- oro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida; (S)-N-(2-(3-aminopirrolidin-1-il)-5-fluorofenil)-2-(2-fluoro-6-metoxife- nil)pirimidina-4-carboxamida; (R)-N-(2-(2-(aminometil)pirrolidin-1-il)-5-fluorofenil)-2-(2-fluoro-6-meto- xifenil)pirimidina-4-carboxamida; (R)-N-(5-fluoro-2-(2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-meto- xifenil)pirimidina-4-carboxamida; (R)-N-(5-fluoro-2-(2-(metoximetil)pirrolidin-1-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-meto- xifenil)pirimidina-4-carboxamida; N-(2-((2S,4S)-4-amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-5-fluorofenil)-2-(2- fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida;
N-(5-fluoro-2-((2S,4S)-4-hidróxi-2-metilpirrolidin-1-il)fenil)-2-(2-fluoro-6- metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida; N-(5-fluoro-2-(2-(piridin-2-il)pirrolidin-1-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxife- nil)pirimidina-4-carboxamida; N-(5-fluoro-2-(hexa-hidropirrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)-il)fenil)-2-(2-fluoro-6- metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida; (R)-N-(5-fluoro-2-(2-metilpiperazin-1-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxife- nil)pirimidina-4-carboxamida; (R)-N-(5-fluoro-2-(2-(hidroximetil)piperazin-1-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-meto- xifenil)pirimidina-4-carboxamida; N-(5-fluoro-2-(3-(hidroximetil)morfolino)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxife- nil)pirimidina-4-carboxamida; N-(2-((1R,4R)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-3-bromo-5-fluorofenil)- 2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida; N-(2-((1R,4R)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-3-cianofenil)-2-(2-flu- oro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida; N-(2-((1R,4R)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-5-fluoro-3-(piridin-3- il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida; N-(2-((1R,4R)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-5-fluoro-3-(1-metil-1H- pirazol-4-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida; N-(2-((1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-5-fluoro-4-(hidroxime- til)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida; N-(2-((1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-4-bromo-5-fluorofenil)- 2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida; N-(2-((1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-5-fluoro-4-(1-metil-1H- pirazol-4-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida; N-(2-((1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-5-fluoro-4-(6-(hidroxi- metil)piridin-3-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxa- mida;
N-(2-((1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-5-fluoro-4-(6-(metilcar- bamoil)piridin-3-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxa- mida; N-(2-((1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-5-fluoro-4-(1-metil-6- oxo-1,6-di-hidropiridin-3-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4- carboxamida; N-(2-((1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-5-fluoro-4-(2-metilpiri- din-3-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida; N-(2-((1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-4-(2-metilpiridin-3-il)fe- nil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida; N-(2-((1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-4-(4-metoxipiridin-3- il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida; N-(2-((1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-4-(4-cianopiridin-3- il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida; N-(2-((1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-4-(1,3,5-trimetil-1H-pi- razol-4-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida; N-(2-((1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-5-fluoro-4-morfolinofe- nil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida; N-(4-(azetidin-1-il)-2-((1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-5-fluo- rofenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida; N-(2-((1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-5-fluoro-4-(morfolino- metil)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida; N-(2-((1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-4-((ciclobutilamino)me- til)-5-fluorofenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida; N-(2-((1R,4R)-5-etil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-5-fluorofenil)-2- (2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida; N-(5-fluoro-2-((1R,4R)-5-(2-hidroxietil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2- il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida; (1R,4R)-5-(4-fluoro-2-(2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxa- mido)fenil)-N-propil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida;
N-(2-((1R,4R)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-5-metoxifenil)-2-(2-flu- oro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida; N-(2-((1R,4R)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-5-(hidroximetil)fenil)-2- (2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida; e N-(2-((1R,4R)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-5-cianofenil)-2-(2-flu- oro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em algumas modalidades, é fornecido aqui um composto selecionado de: N-(4-(azetidin-1-il)-2-((1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)-2- (2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida; N-(2-((1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-4-((S)-2- (metoximetil)azetidin-1-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4- carboxamida; N-(2-((1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-4-(3-cia- nopiridin-4-il)-3-fluorofenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carbo- xamida; N-(2-((2S,4S)-4-amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-4-(3-ci- anopiridin-4-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida; N-(2-((2S,4S)-4-amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-4-(4-ci- anopiridin-3-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida; N-(2-((2S,4S)-4-amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-4-(2- metilpiridin-3-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxa- mida; N-(2-((2S,4S)-4-amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-4-(3- metoxipiridin-4-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxa- mida; N-(3-((2S,4S)-4-amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-2'-ci- ano-6'-fluorobifenil-4-il)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxa- mida;
N-(2-((2S,4S)-4-amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-4-(3-ci- anopiridin-2-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida; N-(2-((2S,4S)-4-amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-4-(4-ci- ano-1-metil-1H-pirazol-5-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4- carboxamida; N-(2-((2S,4S)-4-amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-4-iso- propilenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida; N-(4-(3-cianopiridin-4-il)-2-((2S,4S)-4-hidróxi-2-(hidroxime- til)pirrolidin-1-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxa- mida; N-(4-(4-cianopiridin-3-il)-2-((2S,5R)-2-(hidroximetil)-5-metil- piperazin-1-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida; N-(4-(4-cianopiridin-3-il)-2-((2S,5S)-2-(hidroximetil)-5-metil- piperazin-1-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida; (S)-N-(4-(4-cianopiridin-3-il)-2-(6-(hidroximetil)-4,7-diazas- piro[2.5]octan-7-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxa- mida; N-(2-((2S,4S)-4-amino-2-(1-hidroxiciclopropil)pirrolidin-1-il)- 4-(4-cianopiridin-3-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carbo- xamida; N-(2-((2S,4S)-4-amino-2-(2-hidroxipropan-2-il)pirrolidin-1-il)- 4-(4-cianopiridin-3-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carbo- xamida; N-(2-((2S,4S)-4-amino-2-(hidroximetil-d2)pirrolidin-1-il)-4-(4- cianopiridin-3-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxa- mida; N-(4-(4-cianopiridin-3-il)-2-((1S,3R,4S)-3-(hidroximetil)-2,5-diazabici- clo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carbo- xamida;
N-(4-(4-cianopiridin-3-il)-2-((1S,4S)-1-(hidroximetil)-2,5-dia- zabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4- carboxamida; N-(2-((2S,4S)-4-amino-2-metil)piperidin-1-il)-4-(4-cianopiri- din-3-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida; N-(2-((2S,4S)-4-amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-4-(4-ci- anopiridin-3-il)fenil)-6-(2-fluoro-6-metoxifenil)picolinamida; N-(2-((2S,4S)-4-amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-4-(4-ci- anopiridin-3-il)fenil)-5-ciano-6-(2-fluoro-6-metoxifenil)picolinamida; N-(2-((2S,4S)-4-amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-4-(4-ci- anopiridin-3-il)fenil)-6-(2-fluoro-6-metoxifenil)-5-metoxipicolinamida; N-(2-((2S,4S)-4-amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-4-(4-ci- anopiridin-3-il)fenil)-2-(2,6-difluorofenil)pirimidina-4-carboxamida; N-(2-((2S,4S)-4-amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-4-(4-ci- anopiridin-3-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metilfenil)pirimidina-4-carboxamida; N-(2-((2S,4S)-4-amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-4-(4-ci- anopiridin-3-il)fenil)-2-(2-cloro-6-fluorofenil)pirimidina-4-carboxamida; N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-6- (1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimi- dina-4-carboxamida; N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-5-fluo- rofenil)-2-(2,6-difluorofenil)pirimidina-4-carboxamida; N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-5-fluo- rofenil)-2-(3-ciano-2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida; N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-5-fluo- rofenil)-2-(2,3-difluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida; N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-5-fluo- rofenil)-2-(2-fluoro-6-(metóxi-d3)-3-metilfenil)pirimidina-4-carboxamida; N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-4-(4-ci-
anopiridin-3-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metóxi-4-metilfenil)pirimidina-4-carbo- xamida; N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-4-(4-ci- anopiridin-3-il)fenil)-2-(3,6-difluoro-2-metilfenil)pirimidina-4-carboxa- mida; N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-4-(4-ci- anopiridin-3-il)fenil)-2-(2,3-difluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxa- mida; N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-4-(4-ci- anopiridin-3-il)fenil)-2-(3,6-difluoro-2-metoxifenil)pirimidina-4-carboxa- mida; N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-4-(4-ci- anopiridin-3-il)fenil)-2-(3-ciano-2-fluoro-6-(metóxi-d3)fenil)pirimidina-4- carboxamida; N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-4-(4-ci- anopiridin-3-il)fenil)-2-(3,6-difluoro-2-(metóxi-d3)fenil)pirimidina-4-car- boxamida; N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-4-(4-cianopiridin-3- il)fenil)-2-(2,3-difluoro-6-(metóxi-d3)fenil)pirimidina-4-carboxamida; N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-4-(4-cianopiridin-3- il)fenil)-2-(2-fluoro-6-(metóxi-d3)fenil-5-d)pirimidina-4-carboxamida; 2-(2-Fluoro-6-metoxifenil)-N-(2-(piperidin-4-il)fenil)pirimidina-4-carboxa- mida; N-(2-(cis)4-aminociclo-hexil)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4- carboxamida; N-(2-(trans)4-Aminociclo-hexil)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimi- dina-4-carboxamida; N-(2-(3-Aminociclo-hexil)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4- carboxamida;
N-(2-(3-aminociclopentil)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-car- boxamida; N-(2-((cis)-4-Aminociclo-hexil)-4-(4-cianopiridin-3-il)fenil)-2-(2-fluoro-6- metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida; N-(2-((trans)-4-Aminociclo-hexil)-4-(4-cianopiridin-3-il)fenil)-2-(2-fluoro- 6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida; N-(2-((cis)-4-Aminociclo-hexil)-4-(4-ciano-1-metil-1H-pirazol-5-il)fenil)- 2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida; N-(2-((trans)-4-aminociclo-hexil)-4-(4-ciano-1-metil-1H-pirazol-5-il)fe- nil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida; N-(2-((cis)-4-aminociclo-hexil)-4-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)fenil)-2- (2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida; N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroximetil) pirrolidin-1-il)-4-(metilsulfonil)fe- nil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida; N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)fenil)-2-(2-fluoro-6- metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida; N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-5-metilfenil)-2-(2- fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida; N-(2-((2S,4S)-4-(Dimetilamino)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-5-fluorofe- nil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida; N-(5-Fluoro-2-((2S,4S)-2-(hidroximetil)-4-(isopropilamino)pirrolidin-1- il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida; N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-4-(tetra-hidro-2H- piran-4-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida; N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-4-clorofenil)-2-(2- fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida; N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-4-fluorofenil)-2-(2- fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida; N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-4-(5-ciano-2-(pirro- lidin-1-il)piridin-4-il)fenil)-2-(2,6-difluorofenil)pirimidina-4-carboxamida;
N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-4-(1-cianociclopro- pil)fenil)-2-(2,6-difluorofenil)pirimidina-4-carboxamida; N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-4-(4-cianopiridin-3- il)fenil)-2-(2-difluorometóxi-6-fluorofenil)pirimidina-4-carboxamida; N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-4-(4-cianopiridin-3- il)fenil)-2-(2-fluoro-6-(metóxi-d3)fenil)pirimidina-4-carboxamida; N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-4-(4-cianopiridin-3- il)fenil)-2-(2-ciclopropil-6-fluorofenil)pirimidina-4-carboxamida; N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-4-(4-cianopiridin-3- il)fenil)-2-(2-etóxi-6-fluorofenil)pirimidina-4-carboxamida; N-(4-(4-Cianopiridin-3-il)-2-((1S,4S)-4-(hidroximetil)-5-metil-2,5-diazabi- ciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-car- boxamida; (S)-N-(4-(4-Cianopiridin-3-il)-2-(2-(hidroximetil)morfolino)fenil)-2-(2-flu- oro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida; (S)-N-(4-(4-Cianopiridin-3-il)-2-(2-((dimetilamino)metil)morfolino)fenil)- 2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida; (R)-N-(2-(2-(Cianometil)morfolino)-4-(4-cianopiridin-3-il)fenil)-2-(2-flu- oro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida; (R)-N-(4-(4-cianopiridin-3-il)-2-(3-oxotetrahidro-3H-oxazolo[3,4-a]pira- zin-7(1H)-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida; (S)-N-(5-Fluoro-2-(3-(hidroximetil)piperazin-1-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-me- toxifenil)pirimidina-4-carboxamida; N-(4-(4-Cianopiridin-3-il)-2-(3-(metoximetil)azetidin-1-il)fenil)-2-(2-flu- oro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida; (S)-N-(4-(4-Cianopiridin-3-il)-2-(2-(hidroximetil)azetidin-1-il)fenil)-2-(2- fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida; (R)-N-(4-(4-Cianopiridin-3-il)-2-(2-((dimetilamino)metil)azetidin-1-il)fe- nil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida;
N-(4-(4-Cianopiridin-3-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-me- toxifenil)pirimidina-4-carboxamida; N-(4-(4-Cianopiridin-3-il)-2-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)fenil)-2-(2-flu- oro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida; e (S)-N-(5-Fluoro-2-(3-(hidroximetil)piperazin-1-il)-4-isopropilfenil)-2-(2- fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00142] É ainda entendido que certas características da invenção, que são, para clareza, descritos no contexto de modalidades separadas, podem também ser fornecidos em combinação numa única modalidade (embora sendo previsto que as modalidades sejam combinadas como se escritas de múltiplas formas dependentes). Em contrapartida, várias características da invenção que são, por brevidade, descritas no con- texto de uma única modalidade, podem também ser fornecidas separa- damente ou em qualquer subcombinação. Assim, é contemplado como características descritas como modalidades dos compostos de Fórmula (I) e (I') podem ser combinadas em qualquer combinação adequada.
[00143] Em vários lugares no presente relatório descritivo, certas ca- racterísticas dos compostos são divulgadas em grupos ou em faixas. Pretende-se especificamente que a descrição inclua cada e qualquer subcombinação individual dos membros desses grupos e faixas. Por exemplo, o termo "C1-6 alquil"destina-se especificamente a divulgar indi- vidualmente (sem limitação) metila, etila, C3 alquila, C4 alquila, C5 alquila e C6 alquila.
[00144] O termo "n-membros", onde n é um número inteiro, tipica- mente descreve o número de átomos formadores de anel em uma fra- ção onde o número de átomos formadores de anel é n. Por exemplo, piperidinila é um exemplo de um anel heterocicloalquila de 6 membros, pirazolila é um exemplo de um anel heteroarila de 5 membros, piridila é um exemplo de um anel heteroarila de 6 membros e 1,2,3,4-tetra-hidro-
naftaleno é um exemplo de um grupo cicloalquila de 10 membros.
[00145] Em vários locais no presente relatório descritivo, variáveis que definem grupos de ligação divalentes podem ser descritas. Pre- tende-se especificamente que cada substituinte de ligação inclua ambas as formas para frente e para trás do substituinte de ligação. Por exem- plo, -NR(CR'R'')n- inclui ambos -NR(CR'R'')n- e -(CR'R'')nNR- e destina- se a divulgar cada uma das formas individualmente. Onde a estrutura requer um grupo de ligação, as variáveis Markush listadas para esse grupo são entendidas como grupos de ligação. Por exemplo, se a estru- tura exigir um grupo de ligação e a definição do grupo Markush para essa variável listar "alquila” ou "arila” então é entendido que o "alquila” ou "arila” representa um grupo alquileno de ligação ou grupo arileno, respectivamente.
[00146] O termo "substituído" significa que um átomo ou grupo de átomos substitui formalmente o hidrogênio como um "substituinte" li- gado a outro grupo. O termo "substituído", salvo indicação em contrário, refere-se a qualquer nível de substituição, por exemplo, mono-, di-, tri-, tetra- ou penta-substituição, onde essa substituição é permitida. Os substituintes são selecionados independentemente e a substituição pode estar em qualquer posição quimicamente acessível. É para ser entendido que a substituição em um determinado átomo é limitada pela valência. Deve entender-se que a substituição num dado átomo resulta numa molécula quimicamente estável. A frase "opcionalmente substitu- ído" significa não substituído ou substituído. O termo "substituído" signi- fica que um átomo de hidrogênio é removido e substituído por um subs- tituinte. Um único substituinte divalente, por exemplo, oxo, pode substi- tuir dois átomos de hidrogênio.
[00147] O termo "Cn-m" indica uma faixa que inclui os pontos finais, em que n e m são inteiros e indicam o número de carbonos. Exemplos incluem C1-4, C1-6 e semelhantes.
[00148] O termo "alquila”, utilizado sozinho ou em combinação com outros termos, refere-se a um grupo hidrocarboneto saturado que pode ser de cadeia linear ou ramificada. O termo "Cn-m alqui", refere-se a um grupo alquila com n a m átomos de carbono. Um grupo alquil formal- mente corresponde a um alcano com uma ligaçãa C-H substituída pelo ponto de ligação do grupo alquil ao restante do composto. Em algumas modalidades, o grupo alquil contém de 1 a 6 átomos de carbono, de 1 a 4 átomos de carbono, de 1 a 3 átomos de carbono, ou de 1 a 2 átomos de carbono. Exemplos de frações alquil incluem, mas não se limitam a grupos químicos, tais como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, tert-butila, isobutila, sec-butila; homólogos superiores, tais como 2-metil- 1-butila, n-pentila, 3-pentila, n-hexila, 1,2,2-trimetilpropila e semelhan- tes.
[00149] O termo "alquenila”, utilizado sozinho ou em combinação com outros termos, refere-se a um grupo hidrocarboneto de cadeia li- near ou ramificada correspondendo a um grupo alquil tendo uma ou mais ligações duplas carbono-carbono. Um grupo alquenil formalmente corresponde a um alqueno com uma ligaçãa C-H substituída pelo ponto de ligação do grupo alquenil ao restante do composto. O termo "Cn-m alquenila” refere-se a um grupo alquenila com n a m carbonos. Em al- gumas modalidades, a fração alquenil contém 2 a 6, 2 a 4 ou 2 a 3 áto- mos de carbono. Exemplos de grupos alquenil incluem, mas não estão limitados a, etenila, n-propenila, isopropenila, n-butenila, sec-butenila e semelhantes.
[00150] O termo "alquinila”, utilizado sozinho ou em combinação com outros termos, refere-se a um grupo hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada correspondendo a um grupo alquil tendo uma ou mais liga- ções triplas carbono-carbono. Um grupo alquinil formalmente corres- ponde a um alquino com uma ligaçãa C-H substituída pelo ponto de ligação do grupo alquil ao restante do composto. O termo "Cn-m alquinila”
refere-se a um grupo alquinila com n a m carbonos. Exemplos de grupos alquinil incluem, mas não estão limitados a, etinila, propin-1-ila, propin- 2-ila e semelhantes. Em algumas modalidades, a fração alquinil contém 2 a 6, 2 a 4 ou 2 a 3 átomos de carbono.
[00151] O termo "alquileno", utilizado sozinho ou em combinação com outros termos, refere-se a um grupo de ligação alquil divalente. Um grupo alquileno corresponde formalmente a um alcano com duas liga- ções C-H substituídas por pontos de ligação do grupo alquileno ao res- tante do composto. O termo "Cn-m alquileno" refere-se a um grupo alqui- leno com n a m átomos de carbono. Exemplos de grupos alquileno in- cluem, mas não estão limitados a, etan-1,2-di-ila, etan-1,1-di-ila, pro- pan-1,3-di-ila, propan-1,2-di-ila, propan-1,1-di-ila, butan-1,4-di-ila, bu- tan-1,3- di-ila, butan-1,2-di-ila, 2-metil-propan-1,3-di-ila e semelhantes.
[00152] O termo "alcóxi”, utilizado sozinho ou em combinação com outros termos, refere-se a um grupo de fórmula -O-alquila, em que o grupo alquila é como definido acima. O termo "Cn-m alcóxi” refere-se a um grupo alcóxi, cujo grupo alquil tem n a m carbonos. Exemplos de grupos alcóxi incluem metóxi, etóxi, propóxi (por exemplo, n-propóxi e isopropóxi), t-butóxi e semelhantes. Em algumas modalidades, o grupo alquil tem 1 a 6, 1 a 4 ou 1 a 3 átomos de carbono. O termo "C n-m di- alcóxi” refere-se a um grupo de ligação de fórmula -O-(Cn-m alquil)-O-, o grupo alquil do qual tem n a m carbonos. Grupos dialquióxi de exemplo incluem –OCH2CH2O- e OCH2CH2CH2O-. Em algumas modalidades, os dois átomos de O de um grupa C n-m dialcóxi podem estar ligados ao mesmo átomo B para formar um grupa heterocicloalquila de 5 ou 6 membros.
[00153] O termo "amino" refere-se a um grupo de fórmula –NH2.
[00154] O termo "carbonila”, usado sozinho ou em combinação com outros termos, refere-se a um grupo -C (= O) -, que também pode ser escrito coma C (O).
[00155] O termo "ciano" ou "nitrila” refere-se a um grupo de fórmula –C≡N, que também pode ser escrito como -CN.
[00156] Os termos "halo" ou "halogênio", utilizados sozinhos ou em combinação com outros termos, referem-se a flúor, cloro, bromo e iodo. Em algumas modalidades, "halo" refere-se a um átomo de halogênio selecionado a partir de F, Cl ou Br. Em algumas modalidades, os grupos halo são F.
[00157] O termo "haloalquila”, como utilizado neste documento, re- fere-se a um grupo alquil em que um ou mais dos átomos de hidrogênio foram substituídos por um átomo de halogênio. O termo "Cn-m haloal- quila” refere-se a um grupa Cn-m alquila com n a m átomos de carbono e de pelo menos um a {2(n a m)+1} átomos de halogênio, que podem ser iguais ou diferentes. Em algumas modalidades, os átomos de halogênio são átomos de flúor. Em algumas modalidades, o grupo haloalquil tem 1 a 6 ou 1 a 4 átomos de carbono. Grupos haloalquila de exemplo in- cluem CF3, C2F5, CHF2, CH2F, CCl3, CHCl2, C2Cl5 e semelhantes. Em algumas modalidades, o grupo haloalquila é um grupo fluoroalquila.
[00158] O termo "haloalcóxi”, utilizado sozinho ou em combinação com outros termos, refere-se a um grupo de fórmula -O-haloalquila, em que o grupo haloalquila é como definido acima. O termo "Cn-m halo- alcóxi" refere-se a um grupo haloalcóxi, cujo grupo haloalquil tem n a m carbonos. Exemplos de grupos haloalcóxi incluem trifluorometóxi e se- melhantes. Em algumas modalidades, o grupo haloalquil tem 1 a 6, 1 a 4 ou 1 a 3 átomos de carbono.
[00159] O termo "oxo" refere-se a um átomo de oxigênio como um substituinte divalente, formando um grupo carbonil quando ligado ao carbono, ou ligado a um heteroátomo formando um grupo sulfóxido ou sulfona, ou um grupo N-óxido. Em algumas modalidades, os grupos he- terocíclicos podem ser opcionalmente substituídos por 1 ou 2 substituin- tes oxo (= O).
[00160] O termo "sulfido" refere-se a um átomo de enxofre como um substituinte divalente, formando um grupo tiocarbonil (C = S) quando ligado ao carbono.
[00161] O termo "oxidado" em referência a um átomo de N formador de anel refere-se a um N-óxido formador de anel.
[00162] O termo "oxidado" em referência a um átomo S formador de anel refere-se a um sulfonil formador de anel ou sulfinil formador de anel.
[00163] O termo "aromático" refere-se a um carbociclo ou heterociclo tendo um ou mais anéis poli-insaturados tendo caráter aromático (isto é, tendo (4n + 2) elétrons deslocalizados π (pi) onde n é um inteiro.
[00164] O termo "arila”, usado sozinho ou em combinação com ou- tros termos, refere-se a um grupo de hidrocarbonetos aromáticos, que pode ser monocíclico ou policíclico (por exemplo, tendo 2 anéis fundi- dos). O termo "Cn-m arila” refere-se a um grupo aril possuindo de n a m átomos de carbono do anel. Os grupos aril incluem, por exemplo, fenila, naftila e semelhantes. Em algumas modalidades, os grupos aril têm de 6 a cerca de 10 átomos de carbono. Em algumas modalidades, os gru- pos aril possuem 6 átomos de carbono. Em algumas modalidades, os grupos aril possuem 10 átomos de carbono. Em algumas modalidades, o grupo arila é fenila. Em algumas modalidades, o grupo arila é naftila.
[00165] O termo "heteroarila” ou "heteroaromático", usado sozinho ou em combinação com outros termos, refere-se a um heterociclo aro- mático monocíclico ou policíclico possuindo pelo menos um membro do anel heteroaromático selecionado de enxofre, oxigênio e nitrogênio. Em algumas modalidades, o anel heteroaril tem 1, 2, 3 ou 4 membros do anel heteroátomo independentemente selecionados de nitrogênio, en- xofre e oxigênio. Em algumas modalidades, qualquer N formador de anel numa fração heteroaril pode ser um N-óxido. Em algumas modali-
dades, o heteroaril tem 5-14 átomos no anel incluindo átomos de car- bono e 1, 2, 3 ou 4 membros do anel heteroátomo independentemente selecionados de entre nitrogênio, enxofre e oxigênio. Em algumas mo- dalidades, o heteroaril tem 5-10 átomos no anel incluindo átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 membros do anel heteroátomo independente- mente selecionados de entre nitrogênio, enxofre e oxigênio. Em algu- mas modalidades, o heteroaril tem 5-6 átomos no anel e 1 ou 2 mem- bros do anel heteroátomo independentemente selecionados de nitrogê- nio, enxofre e oxigênio. Em algumas modalidades, o heteroarila é um anel heteroarila com cinco membros ou seis membros. Em outras mo- dalidades, o heteroarila é um anel heteroaril bicíclico fundido de oito membros, nove membros ou dez membros. Grupos heteroarila de exemplo incluem, mas não estão limitados a, piridinil (piridil), pirimidinila, pirazinila, piridazinila, pirrolila, pirazolila, azolila, oxazolila, isoxazolila, ti- azolila, imidazolila, furanila, tiofenila, quinolinila, isoquinolinila, naftiridinil (incluindo 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3- e 2,6-naftiridina), in- dolila, isoindolila, benzotiofenila, benzofuranila, benzisoxazolila, imi- dazo[1,2-b]tiazolila, purinila e semelhantes. Em algumas modalidades, o grupo heteroarila é piridona (por exemplo, 2-piridona).
[00166] Um anel heteroarila de cinco membros é um grupo heteroaril tendo cinco átomos de anel em que um ou mais (por exemplo, 1, 2 ou 3) átomos de anel são independentemente selecionados de N, O e S. Heteroaris de anel de cinco membros exemplificativos incluem tienila, furila, pirrolila, imidazolila, tiazolila, oxazolila, pirazolila, isotiazolila, iso- xazolila, 1,2,3-triazolila, tetrazolila, 1,2,3-tiadiazolila, 1,2,3-oxadiazolila, 1,2,4-triazolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,3,4-triazolila, 1,3,4-tiadiazolila e 1,3,4-oxadiazolila.
[00167] Um anel heteroarila de seis membros é um grupo heteroaril tendo seis átomos de anel em que um ou mais (por exemplo, 1, 2 ou 3)
átomos de anel são independentemente selecionados de N, O e S. He- teroaris de seis membros exemplificativos são piridila, pirazinila, pirimi- dinila, triazinil isoindolila, e piridazinila.
[00168] O termo "cicloalquila," usado sozinho ou em combinação com outros termos, refere-se a um sistema de anéis de hidrocarbonetos não aromáticos (monocíclico, bicíclico ou policíclico), incluindo grupos alquila e alquenil ciclizados. O termo "Cn-m cicloalquil "refere-se a um cicloalquil que tem n átomos de carbono do membro do anel. Os grupos cicloalquil podem incluir grupos mono ou policíclicos (por exemplo, tendo 2, 3 ou 4 anéis fundidos) e espirociclos. Os grupos cicloalquil po- dem ter 3, 4, 5, 6 ou 7 carbonos formadores de anel (C3-7). Em algumas modalidades, o grupo cicloalquil tem 3 a 6 membros no anel, 3 a 5 mem- bros no anel, ou 3 a 4 membros no anel. Em algumas modalidades, o grupo cicloalquila é monocíclico. Em algumas modalidades, o grupo ci- cloalquila é monocíclico ou bicíclico. Em algumas modalidades, o grupo cicloalquila é um grupa C3-6 cicloalquila monocíclica. Os átomos de car- bono formadores de anel de um grupo cicloalquila podem ser opcional- mente oxidados para formar um grupo oxo ou sulfido. Grupos cicloal- quila também incluem cicloalquilidenos. Em algumas modalidades, ci- cloalquila é ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclo-hexila. Também estão incluídos na definição de cicloalquil as frações que possuem um ou mais anéis aromáticos fundidos (isto é, tendo uma ligação em comum com) ao anel cicloalquila, por exemplo, derivados benzo ou tienila de ciclopentano, ciclo-hexano e semelhantes. Um grupo cicloalquil con- tendo um anel aromático fundido pode ser ligado através de qualquer átomo formador de anel incluindo um átomo formador de anel do anel aromático fundido. Exemplos de grupos cicloalquil incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, ciclopentenila, ciclo- hexenila, ciclo-hexadienila, ciclo-heptatrienila, norbornila, norpinila, nor- carnila, biciclo[1.1.1]pentanila, biciclo[2.1.1]hexanila e semelhantes. Em algumas modalidades, o grupo cicloalquila é ciclopropila, ciclobutila, ci- clopentila ou ciclo-hexila.
[00169] O termo "heterocicloalquila”, utilizado sozinho ou em combi- nação com outros termos, refere-se a um anel não aromático ou sistema de anel, que pode opcionalmente conter um ou mais grupos alquenileno como parte da estrutura do anel, que tem pelo menos um membro do anel de heteroátomo independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio de enxofre e fósforo, e que tem 4-10 membros no anel, 4-7 membros no anel ou 4-6 membros no anel. Incluídos dentro do termo "heterocicloalquila” estão os grupos heterocicloalquila monocíclicas com 4, 5, 6 e 7 membros. Os grupos heterocicloalquil podem incluir mono- ou bicíclicos (por exemplo, com dois anéis fundidos ou em ponte) ou sistemas de anel espirocíclicos. Em algumas modalidades, o grupo heterocicloalquila é um grupo monocíclico tendo 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, enxofre e oxigênio. Os átomos de carbono e heteroátomos de formação de anel de um grupo heterocicloalquil podem ser opcionalmente oxidados para formar um grupo oxo ou sulfido ou outra ligação oxidada (por exemplo, C(O), S(O), C(S) ou S(O)2, N-óxido etc.) ou um átomo de nitrogênio pode ser qua- ternizado. O grupo heterocicloalquil pode estar ligado através de um átomo de carbono formador de anel ou um heteroátomo formador de anel. Em algumas modalidades, o grupo heterocicloalquil contém de 0 a 3 ligações duplas. Em algumas modalidades, o grupo heterocicloalquil contém de 0 a 2 ligações duplas. Também incluídos na definição de heterocicloalquil estão as frações que possuem um ou mais anéis aro- máticos fundidos (isto é, tendo uma ligação em comum com) ao anel heterocicloalquila, por exemplo, derivados de benzo ou tienila de piperi- dina, morfolina, azepina, etc. Um grupo heterocicloalquil contendo um anel aromático fundido pode ser ligado através de qualquer átomo for- mador de anel incluindo um átomo formador de anel do anel aromático fundido. Exemplos de grupos heterocicloalquil incluem 2,5-diazobici- clo[2.2.1]heptanila; pirrolidinila; hexa-hidropirrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)-ila; 1,6-di-hidropiridinila; morfolinila; azetidinila; piperazinila; e 4,7-diazas- piro[2.5]octan-7-ila.
[00170] Em determinados locais, as definições ou modalidades refe- rem-se a anéis específicos (por exemplo, um anel de azetidina, um anel de piridina, etc.). Salvo indicação em contrário, estes anéis podem ser ligados a qualquer membro do anel desde que a valência do átomo não seja excedida. Por exemplo, um anel de azetidina pode ser ligado em qualquer posição do anel, enquanto um anel de azetidina-3-ilo está li- gado na posição 3.
[00171] Os compostos descritos aqui podem ser assimétricos (por exemplo,com um ou mais estereocentros). Todos os estereoisômeros, como diastereômeros e enantiômeros, são visados, salvo quando hou- ver indicação contrária. Os compostos da presente invenção que con- têm átomos de carbono assimetricamente substituídos podem ser iso- lados em formas opticamente ativas ou racêmicas. Métodos sobre como preparar formas opticamente ativas de materiais de partida opticamente inativos são conhecidos na técnica, tais como por resolução de misturas racêmicas ou por síntese estereosseletiva. Muitos isômeros geométri- cos de olefinas, ligações duplas de C=N, e semelhantes também podem estar presentes nos compostos descritos aqui, e todos esses isômeros estáveis são contemplados na presente invenção. Isômeros geométri- cos Cis e trans dos compostos da presente invenção são descritos e podem ser isolados como uma mistura de isômeros ou como formas isoméricas separadas.
[00172] A resolução de misturas racêmicas de compostos pode ser executada por qualquer um de inúmeros métodos conhecidos na téc- nica. Um método inclui a recristalização fracional usando um ácido de resolução quiral que é um ácido orgânico de formação de sal optica- mente ativo. Agentes de resolução adequados para métodos de recris- talização fracionada são, por exemplo, ácidos opticamente ativos, tais como as formas D e L do ácido tartárico, ácido diacetiltartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido mandélico, ácido málico, ácido lático ou os vá- rios ácidos canforssulfônicos opticamente ativos, tais como β-ácido canforssulfônico. Outros agentes de resolução adequados para méto- dos de cristalização fracionada incluem formas estereoisomericamente puras de α-metilbenzilamina (por exemplo, formas S e R ou formas diastereomericamente puras), 2-fenilglicinol, norefedrina, efedrina, N- metilefedrina, ciclo-hexiletilamina, 1,2-diaminociclo-hexano e semelhan- tes.
[00173] A resolução de misturas racêmicas também pode ser execu- tada pela eluição numa coluna empacotada com um agente de resolu- ção opticamente ativo (por exemplo, dinitrobenzoilfenilglicina). Uma composição de solvente de eluição adequada pode ser determinada por um versado na técnica.
[00174] Em algumas modalidades, os compostos da invenção têm a (R)-configuração. Em outras modalidades, os compostos têm a (S)-con- figuração. Em compostos com mais de um centro quiral, cada um dos centros quirais no composto pode ser independente (R) ou (S), exceto quando indicado.
[00175] Os compostos da invenção também incluem formas tauto- méricas. As formas tautoméricas resultam da troca de uma ligação sim- ples por uma ligação dupla adjacente junto com a migração concomi- tante de um próton. As formas tautoméricas incluem tautômeros proto- trópicos que são estados de protonação isoméricos tendo a mesma fór- mula empírica e carga total. Exemplos de tautômeros prototrópicos in- cluem pares cetona - enol, pares amida - ácido imídico, pares lactama - lactim, pares enamina - imina e formas anulares em que um próton pode ocupar duas ou mais posições de um sistema heterocíclico, por exem- plo, 1H- e 3H-imidazol, 1H-, 2H- e 4H- 1,2,4-triazol, 1H- e 2H- isoindol e 1H- e 2H-pirazol. As formas tautoméricas podem estar em equilíbrio ou estericamente bloqueadas em uma forma por substituição apropriada.
[00176] Os compostos da invenção também podem incluir todos os isótopos de átomos que ocorrem nos compostos intermediários ou fi- nais. Isótopos incluem aqueles átomos tendo o mesmo número atômico, mas diferentes números de massa. Por exemplo, isótopos de hidrogênio incluem trítio e deutério. Um ou mais átomos constituintes dos compos- tos da invenção podem ser substituídos ou substituídos por isótopos dos átomos em abundância natural ou não natural. Em algumas modalida- des, o composto inclui pelo menos um átomo de deutério. Por exemplo, um ou mais átomos de hidrogênio num composto da presente invenção podem ser substituídos ou substituídos por deutério. Em algumas mo- dalidades, o composto inclui dois ou mais átomos de deutério. Em algu- mas modalidades, o composto inclui 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 átomos de deutério. Os métodos sintéticos para inclusão de isótopos em compostos orgânicos são conhecidos na técnica (Deuterium Labe- ling in Organic Chemistry by Alan F. Thomas (New York, N.Y., Appleton- Century-Crofts, 1971; The Renaissance of H/D Exchange by Jens Atz- rodt, Volker Derdau, Thorsten Fey and Jochen Zimmermann, Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 7744-7765; The Organic Chemistry of Isotopic La- belling by James R. Hanson, Royal Society of Chemistry, 2011). Os compostos marcados isotopicamente podem ser utilizados em vários estudos, como espectroscopia de RMN, experimentos de metabolismo e / ou ensaios.
[00177] A substituição por isótopos mais pesados, tal como deutério, pode prover certas vantagens terapêuticas resultantes de uma maior estabilidade metabólica, por exemplo, maior meia-vida in vivo ou requi- sitos de dosagem reduzidos, e, portanto, pode ser preferido em algumas circunstâncias. (A. Kerekes et.al. J. Med. Chem. 2011, 54, 201-210; R. Xu et.al. J. Label Compd. Radiopharm. 2015, 58, 308-312).
[00178] O termo "composto", como usado neste documento, pre- tende incluir todos os estereoisômeros, isômeros geométricos, tautôme- ros, e os isótopos de estruturas representadas. O termo também pre- tende referir-se a compostos da invenção, independentemente de como eles são preparados, por exemplo, sinteticamente, através de processo biológico (por exemplo, metabolismo ou conversão enzimática), ou uma combinação destes.
[00179] Todos os compostos, e seus sais farmaceuticamente aceitá- veis, podem ser encontrados em conjunto com outras substâncias, tais como água e solventes (por exemplo, hidratos e solvatos) ou podem ser isolados. Quando no estado sólido, os compostos aqui descritos e seus sais podem ocorrer em várias formas e podem, por exemplo, tomar a forma de solvatos, incluindo hidratos. Os compostos podem estar em qualquer estado sólido,como um polimorfo ou solvato, a menos que cla- ramente indicado de outra forma, referência no relatório descritivo a compostos e sais destes deve ser entendida como abrangendo qualquer forma de estado sólido do composto.
[00180] Em algumas modalidades, os compostos da invenção, os sais dos mesmos, são substancialmente isolados. Entende-se por “substancialmente isolado” que o composto é pelo menos parcial ou substancialmente separados do ambiente no qual o mesmo foi formado ou detectado. A separação parcial pode incluir, por exemplo, uma com- posição enriquecida nos compostos da invenção. A separação substan- cial pode incluir composições contendo pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 70%, pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 90%, pelo menos cerca de 95%, pelo menos cerca de 97%, ou pelo menos cerca de 99% em peso dos compostos da invenção, ou um sal dos mesmos.
[00181] A expressão "farmaceuticamente aceitável" é usada neste documento para se referir a esses compostos, materiais, composições e/ou de formas farmacêuticas que estão, no âmbito do julgamento mé- dico, adequado para uso em contato com os tecidos dos seres humanos e animais sem toxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica, ou ou- tro problema ou complicação, avaliado de acordo com uma relação risco/benefício razoável.
[00182] As expressões "temperatura ambiente" e "temperatura natu- ral", como usadas aqui, são entendidas na técnica, e referem-se geral- mente a uma temperatura, por exemplo, uma temperatura de reação, que é cerca da temperatura do ambiente no qual a reação é realizada, por exemplo, uma temperatura entre cerca de 20ºC e cerca de 30ºC.
[00183] A presente invenção também inclui sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos aqui descritos. O termo "sais farmaceutica- mente aceitáveis" refere-se a derivados dos compostos divulgados em que o composto parental é modificado por conversão de uma porção ácida ou base existente na sua forma de sal. Exemplos de sais farma- ceuticamente aceitáveis incluem, entre outros, sais de ácido mineral ou orgânico de resíduos básicos como aminas; alcalinos ou sais orgânicos de resíduos ácidos, como ácidos carboxílicos; e semelhantes. Os sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção incluem os sais não tóxicos do composto de origem formado, por exemplo, a partir de ácidos orgânicos ou inorgânicos não tóxicos. Os sais farmaceuticamente acei- táveis da presente invenção podem ser sintetizados a partir do com- posto de origem que contém uma porção básica ou acídica por métodos químicos convencionais. Geralmente, esses sais podem ser preparados fazendo reagir as formas de ácido ou base livres destes compostos com uma quantidade estequiométrica da base ou ácido apropriado em água ou num solvente orgânico, ou numa mistura dos dois; geralmente, meios não aquosos como éter, acetato de etila, álcoois (por exemplo, metanol,
etanol, iso-propanol ou butanol) ou acetonitrila (MeCN) são os preferi- dos. Listas de sais adequados podem ser encontradas em Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th Ed., (Mack Publishing Company, Easton, 1985), p. 1418, Berge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66(1), 1-19 and in Stahl et al., Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, (Wiley, 2002). Em algumas modalidades, os compostos aqui descritos incluem as formas N-óxido. Síntese
[00184] Os compostos da invenção, incluindo sais dos mesmos, po- dem ser preparados utilizando técnicas de síntese orgânica conhecidas e podem ser sintetizados de acordo com qualquer uma das numerosas vias sintéticas possíveis, tais como aquelas nos Esquemas abaixo.
[00185] As reações para preparar compostos da invenção podem ser executadas em solventes adequados que podem ser prontamente sele- cionados por um versado na técnica de síntese orgânica. Solventes ade- quados podem ser substancialmente não reativos com os materiais de partida (reagentes), os intermediários, ou produtos a temperaturas nas quais as reações são executadas, por exemplo, temperaturas que po- dem se situar na faixa da temperatura de congelamento do solvente até a temperatura de ebulição do solvente. Uma dada reação pode ser exe- cutada num solvente ou uma mistura de mais de um solvente. Depen- dendo da etapa de reação particular, solventes adequados para uma etapa de reação particular podem ser selecionados pelo técnico ver- sado.
[00186] A preparação dos compostos da invenção pode envolver a proteção e desproteção de vários grupos químicos. A necessidade de proteção e desproteção e a seleção de grupos de proteção adequadas podem ser determinadas facilmente por pessoas versadas na técnica. A química dos grupos de proteção é descrita, por exemplo, em Ko- cienski, Protecting Groups, (Thieme, 2007); Robertson, Protecting
Group Chemistry, (Oxford University Press, 2000); Smith et al., March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 6th Ed. (Wiley, 2007); Peturssion et al., "Protecting Groups in Carbohy- drate Chemistry," J. Chem. Educ., 1997, 74(11), 1297; and Wuts et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed., (Wiley, 2006).
[00187] As reações podem ser monitorizadas de acordo com qual- quer método adequado conhecido na técnica. Por exemplo, a formação do produto pode ser monitorada por meios espectroscópicos, como es- pectroscopia de ressonância magnética nuclear (por exemplo, 1H ou 13 C), espectroscopia de infravermelho, espectrofotometria (por exemplo, UV visível) ou espectrometria de massa; ou por métodos cromatográfi- cos, como cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC) ou cromato- grafia em camada fina (TLC).
[00188] Os Esquemas abaixo fornecem orientação geral em relação à preparação dos compostos da invenção. Um versado na técnica com- preenderá que as preparações mostradas nos Esquemas podem ser modificadas ou otimizadas utilizando conhecimentos gerais de química orgânica para preparar vários compostos da invenção.
[00189] Os compostos de Fórmula (I) e (I') podem ser preparados, por exemplo, usando um processo conforme ilustrado nos esquemas abaixo.
[00190] Os compostos de Fórmula (I) e (I') podem ser preparados usando um processo conforme ilustrado no Esquema 1. No processo representado no Esquema 1, o substituinte halo de compostos de Fór- mula 1-1 pode ser usado para instalar um substituinte CyA por uma série de métodos, por exemplo, por deslocamento nucleofílico com um nu- cleófilo de amina apropriado com uma base adequada (por exemplo, trietilamina ou DIPEA) em um solvente adequado (por exemplo, DMF, DMSO, dioxano), ou por uma reação de acoplamento cruzado ade- quada, para dar compostos de Fórmula 1-2. As reações de acoplamento cruzado adequadas incluem, mas não estão limitadas a um acopla- mento de Buchwald (por exemplo, na presença de um pré-catalisador de paladaciclo, como RuPhod Pd G2), e um acoplamento Negishi ou Suzuki (por exemplo, na presença de um pré-catalisador de paladaciclo, tal como Xphos Pd G2). Exemplos de diferentes procedimentos de aco- plamento cruzado incluem Stille (ACS Catalysis 2015, 5, 3040-3053), Suzuki (Tetrahedron 2002, 58, 9633-9695), Sonogashira (Chem. Soc. Rev. 2011, 40, 5084-5121), Negishi (ACS Catalysis 2016, 6, 1540- 1552), aminação Buchwald-Hartwig (Chem. Sci. 2011, 2, 27-50) e ami- nação catalisada por Cu (Org. React. 2014, 85, 1-688), entre outros.
[00191] A redução do grupo nitro com um agente de redução apro- priado (por exemplo, ferro na presença de cloreto de amônio ou gás hidrogênio na presença de catalisador Pd / C) fornece compostos de Fórmula 1-3. A formação da ligação amida com ácidos de Fórmula 1-5 (por exemplo, usando HATU e uma base como a base de Hunig) fornece compostos da Fórmula (I) ou (I') desejada. Esquema 1 SnAr ou acoplamento redução acoplamento de amida
[00192] Os ácidos de Fórmula 1-5 podem ser preparados a partir dos compostos de Fórmula 1-4 usando um acoplamento cruzado, como Su- zuki (por exemplo, na presença de um pré-catalisador de paladaciclo, como Xphos Pd G2) ou Stille (por exemplo, na presença de um catali- sador de paládio como (PPh3)2PdCl2 e base como trietilamina). Esquema 2 HPK1 Quinase
[00193] Estudos estabeleceram que HPK1 é um regulador negativo da ativação de células T e B (Hu, M.C., et al., Genes Dev, 1996. 10(18): p. 2251-64; Kiefer, F., et al., EMBO J, 1996. 15(24): p. 7013-25). Células T de camundongo deficientes em HPK1 mostraram ativação dramatica- mente aumentada de sinalização proximal de TCR, produção aumen- tada de IL-2 e hiperproliferação in vitro após estimulação anti-CD3 (Shui, J.W., et al., Nat Immunol, 2007. 8(1): p. 84-91). Semelhante às células T, as células B knockout HPK1 produziram níveis muito mais elevados de isoformas de IgM e IgG após a imunização de KLH e exibiram hiper- proliferação potencialmente como resultado de sinalização BCR aumen- tada. Wang, X., et al., J Biol Chem, 2012. 287(14): p. 11037-48. Meca- nicamente, durante a sinalização de TCR ou BCR, HPK1 é ativada por LCK / ZAP70 (células T) ou por fosforilação de Tyr379 mediada por SYK / LYN (células B) e sua subsequente ligação à proteína adaptadora SLP- 76 (células T) ou BLNK (células B ) (Wang, X., et al., J Biol Chem, 2012. 287(14): p. 11037-48). HPK1 ativado fosforila SLP-76 em Ser376 ou BLNK em Thr152, levando ao recrutamento da molécula de sinalização 14-3-3 e degradação mediada por ubiquitinação final de SLP-76 ou BLNK (Liou, J., et al., Immunity, 2000. 12(4): p. 399-408; Di Bartolo, V.,
et al., J Exp Med, 2007. 204(3): p. 681-91). Como SLP-76 e BLNK são essenciais para a ativação de sinalização mediada por TCR / BCR (por exemplo, ERK, fosfolipase Cγ1, fluxo de cálcio e ativação de NFAT), a infrarregulação mediada por HPK1 dessas proteínas adaptadoras for- nece um mecanismo de feedback negativo para atenuar a intensidade de sinalização durante ativação de células T ou células B (Wang, X., et al., J Biol Chem, 2012. 287(14): p. 11037-48).
[00194] As células dendríticas derivadas da medula óssea (BDMCs) de camundongos knockout HPK1 mostraram maior expressão de molé- culas coestimulatórias (por exemplo, CD80 / CD86) e produção intensi- ficada de citocinas pró-inflamatórias (IL-12, TNF- etc), e demonstraram capacidade superior para estimular proliferação de células T in vitro e in vivo em comparação com DCs de tipo selvagem (Alzabin, S., et al., J Immunol, 2009. 182(10): p. 6187-94). Estes dados sugerem que HPK1 também é um importante regulador negativo da ativação de células den- dríticas (Alzabin, S., et al., J Immunol, 2009. 182(10): p. 6187-94). No entanto, os mecanismos de sinalização subjacentes à regulação nega- tiva mediada por HPK-1 da ativação de DC ainda precisam ser elucida- dos.
[00195] Em contraste, HPK1 parece ser um regulador positivo das funções supressoras de células T regulatórias (Treg) (Sawasdikosol, S. et al., The journal of immunology, 2012. 188(supplement 1): p. 163). Foxp3 + Tregs de camundongo deficientes em HPK1 eram defeituosos na supressão da proliferação de células T efetoras induzida por TCR e, paradoxalmente, ganharam a capacidade de produzir IL-2 após o envol- vimento de TCR (Sawasdikosol, S. et al., The Journal of Immunology,
2012. 188(supplement 1): p. 163). Esses dados sugerem que HPK1 é um importante regulador das funções Treg e da autotolerância perifé- rica.
[00196] HPK1 também esteve envolvido na inibição mediada por
PGE2 da ativação de células T CD4+ (Ikegami, R., et al., J Immunol,
2001. 166(7): p. 4689-96). Estudos publicados em US 2007/0087988 indicaram que a atividade da HPK1 quinase foi aumentada pela exposi- ção a concentrações fisiológicas de PGE2 em células T CD4+ e este efeito foi mediado pela ativação de PKA induzida por PEG2. A prolifera- ção de células T deficientes em HPK1 foi resistente aos efeitos supres- sores de PGE2 (ver US 2007/0087988). Portanto, a ativação de HPK1 mediada por PGE2 pode representar uma nova via regulatória de mo- dulação da resposta imune.
[00197] A presente invenção fornece métodos de modulação (por exemplo, inibição) da atividade de HPK1, por contato de HPK1 com um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, o contato pode ser administrar a um paciente um composto aqui fornecido, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em certas modalidades, os compostos da presente invenção, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, são úteis para administração terapêutica para aumentar, estimular e / ou aumen- tar a imunidade no câncer. Por exemplo, um método de tratamento de uma doença ou distúrbio associado à inibição da interação de HPK1 pode incluir administrar a um paciente em necessidade uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto aqui fornecido, ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo. Os compostos da presente inven- ção podem ser usados sozinhos, em combinação com outros agentes ou terapias ou como adjuvante ou neoadjuvante para o tratamento de doenças ou distúrbios, incluindo cânceres. Para as utilizações aqui des- critas, qualquer um dos compostos da descrição, incluindo qualquer uma das suas modalidades, pode ser utilizado.
[00198] Exemplos de cânceres que são tratáveis utilizando os com- postos da presente invenção incluem, mas não estão limitados a, câncer ósseo, câncer de pâncreas, câncer de pele, câncer de cabeça ou pes- coço, melanoma maligno cutâneo ou intraocular, câncer uterino, câncer de ovário, câncer retal, câncer da região anal, câncer de estômago, cân- cer testicular, câncer de útero, carcinoma das trompas de falópio, carci- noma do endométrio, câncer endometrial carcinoma do colo do útero, carcinoma da vagina, carcinoma da vulva, doença de Hodgkin, linfoma não Hodgkin, câncer do esófago, câncer do intestino delgado, câncer do sistema endócrino, câncer da glândula tireóide, câncer da glândula paratireoide, câncer da glândula adrenal, sarcoma dos tecidos moles, câncer da uretra, câncer do pênis, leucemia crônica ou aguda, incluindo leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crônica, leucemia linfoblás- tica aguda, leucemia linfocítica crônica, tumores sólidos da infância, lin- foma linfocítico, câncer da bexiga, câncer de rim ou uretra, carcinoma da pelve renal, neoplasia do sistema nervoso central (SNC), linfoma pri- mário do SNC, angiogênese tumoral, tumor do eixo espinhal, glioma do tronco encefálico, adenoma hipofisário, síndrome de Kaposi sarcoma, cancro epidermoide, câncer de células escamosas, linfoma de células T, cânceres induzidos ambientalmente incluindo os induzidos por asbesto e combinações dos referidos cânceres.
[00199] Em algumas modalidades, os cânceres tratáveis com os compostos da presente invenção incluem melanoma (por exemplo, me- lanoma maligno metastático), câncer renal (por exemplo, carcinoma de células claras), câncer de próstata (por exemplo, adenocarcinoma da próstata de hormônio refratário), câncer de mama, câncer de mama tri- plo-negativo, câncer de cólon e câncer de pulmão (por exemplo, câncer de pulmão de células não pequenas e câncer de pulmão de células pe- quenas). Adicionalmente, a descrição inclui malignidades refratárias ou recorrentes cujo crescimento pode ser inibido utilizando os compostos da descrição.
[00200] Em algumas modalidades, os cânceres que são tratáveis uti- lizando os compostos da presente invenção incluem, mas não se limi- tam a, tumores sólidos (por exemplo, câncer de próstata, câncer de có- lon, câncer de esôfago, cancro de endométrio, câncer de ovário, câncer de útero, câncer renal, câncer hepático, câncer pancreático, câncer gás- trico, câncer de mama, câncer de pulmão, câncer da cabeça e pescoço, câncer da tireoide, glioblastoma, sarcoma, câncer de bexiga, etc.), cân- cer hematológico (por exemplo, linfoma, leucemia, como leucemia linfo- blástica aguda (ALL), leucemia mielogênica aguda (AML), leucemia lin- focítica crônica (CLL), leucemia mieloide crônica (CML), DLBCL, linfoma de células do manto, linfoma não Hodgkin (incluindo LNH recidivante ou refratário e folicular recorrente), linfoma de Hodgkin ou mieloma múlti- plo) e combinações dos referidos cânceres.
[00201] Em algumas modalidades, doenças e indicações que são tratáveis usando os compostos da presente invenção incluem, mas não estão limitados a cânceres hematológicos, sarcomas, cânceres de pul- mão, cânceres gastrointestinais, cânceres do trato geniturinário, cânce- res de fígado, cânceres ósseos, cânceres do sistema nervoso, cânceres ginecológicos e cânceres de pele.
[00202] Cânceres hematológicos exemplificativos incluem linfomas e leucemias, como leucemia linfoblástica aguda (ALL), leucemia mieloide aguda (AML), leucemia promielocítica aguda (APL), leucemia linfocítica crônica (CLL), leucemia mieloide crônica (CML), linfoma difuso de célu- las B grandes (DLBCL), linfoma de células do manto, linfoma Não Hod- gkin (incluindo NHL recidivante ou refratário e folicular recorrente), lin- foma de Hodgkin, doenças mieloproliferativas (por exemplo, mielofi- brose primária (PMF), policitemia vera (PV), trombocitose essencial (ET)), síndrome de mielodisplasia (MDS), linfoma linfoblástico agudo de células T (T-ALL), mieloma múltiplo, linfoma cutâneo de células T, ma-
croglubulinemia de Waldenstrom, linfoma de células pilosas, linfoma mi- elogênico crônico e linfoma de Burkitt.
[00203] Sarcomas exemplificativos incluem condrossarcoma, sar- coma de Ewing, osteossarcoma, rabdomiossarcoma, angiossarcoma, fi- brossarcoma, lipossarcoma, mixoma, rabdomioma, rabdosarcoma, fi- broma, lipoma, harmatoma e teratoma.
[00204] Cânceres de pulmão exemplificativos incluem câncer de pul- mão de células não pequenas (NSCLC), câncer de pulmão de células pequenas, carcinoma broncogênico (células escamosas, células peque- nas indiferenciadas, células grandes indiferenciadas, adenocarcinoma), carcinoma alveolar (bronquiolar), adenoma brônquico, hamartoma con- dromatoso e mesotelioma.
[00205] Cânceres gastrointestinais exemplificativos incluem cânce- res de esôfago (carcinoma de células escamosas, adenocarcinoma, lei- omiossarcoma, linfoma), estômago (carcinoma, linfoma, leiomiossar- coma), pâncreas (adenocarcinoma ductal, insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, tumores carcinoides, vipoma), intestino delgado (adenocar- cinoma, linfoma, tumores carcinoides, sarcoma de Kaposi, leiomioma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, fibroma), intestino grosso (adeno- carcinoma, adenoma tubular, adenoma viloso, hamartoma, leiomioma) e câncer colorretal.
[00206] Cânceres do trato geniturinário exemplificativos incluem cân- ceres do rim (adenocarcinoma, tumor de Wilm [nefroblastoma]), bexiga e uretra (carcinoma de células escamosas, carcinoma de células transi- cionais, adenocarcinoma), próstata (adenocarcinoma, sarcoma) e testí- culo (seminoma, teratoma, carcinoma embrionário, teratocarcinoma, co- riocarcinoma, sarcoma, carcinoma de células intersticiais, fibroma, fibro- adenoma, tumores adenomatoides, lipoma).
[00207] Cânceres de fígado exemplificativos incluem hepatoma (car-
cinoma hepatocelular), colangiocarcinoma, hepatoblastoma, angiossar- coma, adenoma hepatocelular e hemangioma.
[00208] Cânceres ósseos exemplificativos incluem, por exemplo, sar- coma osteogênico (osteossarcoma), fibrossarcoma, histiocitoma fibroso maligno, condrossarcoma, sarcoma de Ewing, linfoma maligno (sar- coma de células reticulares), mieloma múltiplo, cordoma de tumor de células gigantes malignas, condrossarcoma exótico, condroblastoma, condromixofibroma, osteoma osteoide e tumores de células gigantes
[00209] Cânceres do sistema nervoso exemplificativos incluem cân- ceres do crânio (osteoma, hemangioma, granuloma, xantoma, osteíte deformante), meninges (meningioma, meningiossarcoma, gliomatose), cérebro (astrocitoma, meduoblastoma, glioma, ependimoma, germi- noma (piniomatoma), gliomablasma, oligodendroglioma, schwannoma, retinoblastoma, tumores congênitos) e medula espinhal (neurofibroma, meningioma, glioma, sarcoma), bem como neuroblastoma e doença de Lhermitte-Duclos.
[00210] Cânceres ginecológicos exemplificativos incluem cânceres do útero (carcinoma endometrial), colo do útero (carcinoma cervical, dis- plasia cervical pré-tumoral), ovários (carcinoma ovariano (cistadenocar- cinoma seroso, cistadenocarcinoma mucinoso, carcinoma de células não classificado), tumores de células granulosa-thecol, disgerminoma, teratoma maligno), vulva (carcinoma de células escamosas, carcinoma intraepitelial, adenocarcinoma, fibrossarcoma, melanoma), vagina (car- cinoma de células claras, carcinoma de células escamosas, sarcoma botrioide (rabdomiossarcoma embrionário) e tubos de Falópio (carci- noma).
[00211] Cânceres de pele exemplificativos incluem melanoma, carci- noma de células basais, carcinoma de células escamosas, sarcoma de Kaposi, câncer de pele de células de Merkel, nevos displásicos moles,
lipoma, angioma, dermatofibroma e queloides. Em algumas modalida- des, doenças e indicações que são tratáveis usando os compostos da presente invenção incluem, mas não estão limitados a, doença falci- forme (por exemplo, anemia falciforme), câncer de mama triplo-negativo (TNBC), síndromes mielodisplásicas, câncer testicular, câncer do ducto biliar, câncer de esôfago e carcinoma urotelial.
[00212] Cânceres de cabeça e pescoço exemplificativos incluem glioblastoma, melanoma, rabdosarcoma, linfossarcoma, osteossar- coma, carcinomas de células escamosas, adenocarcinomas, câncer oral, câncer laríngeo, câncer nasofaríngeo, câncer nasal e paranasal, câncer de tireoide e paratireoide.
[00213] Em algumas modalidades, os inibidores de HPK1 podem ser usados para tratar tumores que produzem PGE2 (por exemplo, tumores com superexpressão de Cox-2) e / ou adenosina (tumores com supe- rexpressão de CD73 e CD39). A superexpressão de Cox-2 foi detectada em vários tumores, como câncer colorretal, de mama, de pâncreas e de pulmão, onde se correlaciona com um mau prognóstico. A superexpres- são de COX-2 foi relatada em modelos de câncer hematológico, como RAJI (linfoma de Burkitt) e U937 (leucemia promonocítica aguda), bem como em células blásticas de pacientes. CD73 é suprarregulado em vá- rios carcinomas humanos, incluindo os do cólon, pulmão, pâncreas e ovário. É importante ressaltar que os níveis de expressão mais elevados de CD73 estão associados à neovascularização do tumor, invasividade e metástase e com menor tempo de sobrevida do paciente no câncer de mama.
[00214] Como usado neste documento, o termo "contato" refere-se à reunião das frações indicadas em um sistema in vitro ou um sistema in vivo de modo que estejam em proximidade física suficiente para intera- gir.
[00215] Os termos "indivíduo" ou "paciente", usados permutavel- mente, referem-se a qualquer animal, incluindo mamíferos, preferenci- almente camundongos, ratos, outros roedores, coelhos, cães, gatos, su- ínos, bovinos, ovinos, cavalos ou primatas e mais preferencialmente se- res humanos.
[00216] A frase "quantidade terapeuticamente eficaz" refere-se à quantidade de composto ativo ou agente farmacêutico que provoca a resposta biológica ou medicinal num tecido, sistema, animal, indivíduo ou humano que está sendo investigado por um investigador, veterinário, médico ou outro clínico.
[00217] Como usado neste documento, o termo "tratando" ou "trata- mento" refere-se a um ou mais de (1) inibir a doença; por exemplo, inibir uma doença, condição ou distúrbio em um indivíduo que está experi- mentando ou exibindo a patologia ou sintomatologia da doença, condi- ção ou distúrbio (isto é, parar o desenvolvimento adicional da patologia e/ou sintomatologia); e (2) melhorar a doença; por exemplo, melhorar uma doença, condição ou distúrbio em um indivíduo que está experi- mentando ou exibindo a patologia ou sintomatologia da doença, condi- ção ou distúrbio (isto é,reverter a patologia e/ou sintomatologia), como diminuir a gravidade da doença.
[00218] Em algumas modalidades, os compostos da invenção são úteis na prevenção ou redução do risco de desenvolver qualquer uma das doenças aqui referidas; por exemplo, prevenindo ou reduzindo o risco de desenvolver uma doença, condição ou distúrbio em um indiví- duo que possa estar predisposto à doença, condição ou distúrbio, mas ainda não experimenta ou exibe a patologia ou sintomatologia da do- ença. Terapias de Combinação I. Terapias de ponto de verificação imune
[00219] Em algumas modalidades, os inibidores de HPK1 fornecidos neste documento podem ser usados em combinação com um ou mais inibidores de ponto de verificação imune para o tratamento de câncer, conforme descrito neste documento. Os compostos da presente inven- ção podem ser utilizados em combinação com um ou mais inibidores do ponto de verificação imune. Inibidores do ponto de verificação imune exemplificativos incluem inibidores contra moléculas do ponto de verifi- cação imune, tais coma CD20, CD28, CD39, CD40, CD122, CD96, CD73, CD47, GITR, CSF1R, JAK, PI3K delta, PI3K gama, TAM, argi- nase, CD137 (também conhecido como 4-1BB), ICOS, B7-H3, B7-H4, BTLA, CTLA-4, LAG3, TIM3, VISTA, TIGIT, PD-1, PD-L1 e PD-L2. Em algumas modalidades, a molécula do ponto de verificação imune é uma molécula do ponto de verificação imune selecionado de CD27, CD28, CD40, ICOS, OX40, GITR e CD137. Em algumas modalidades, a molé- cula do ponto de verificação imune é uma molécula do ponto de verifi- cação imune inibitória selecionada de A2AR, B7-H3, B7-H4, BTLA, CTLA-4, IDO, KIR, LAG3, PD-1, TIM3, TIGIT e VISTA. Em algumas mo- dalidades, os compostos da descrição aqui proporcionados podem ser utilizados em combinação com um ou mais agentes selecionados de inibidores de KIR, inibidores de TIGIT, inibidores de LAIR1, inibidores de CD160, inibidores de 2B4 e inibidores de TGFR beta.
[00220] Em algumas modalidades, os compostos fornecidos aqui po- dem ser usados em combinação com um ou mais agonistas de molécu- las de ponto de verificação imune, por exemplo, OX40, CD27, GITR e CD137 (também conhecido como 4-1BB).
[00221] Em algumas modalidades, o inibidor de uma molécula de ponto de verificação imune é anticorpo anti-PD1, anticorpo anti-PD-L1 ou anticorpo anti-CTLA-4.
[00222] Em algumas modalidades, o inibidor de uma molécula de ponto de verificação imune é um inibidor de PD-1, por exemplo, um an- ticorpo monoclonal anti-PD-1. Em algumas modalidades, o anticorpo monoclonal anti-PD-1 é nivolumabe, pembrolizumabe (também conhe- cido como MK-3475), durvalumabe (Imfinzi®), pidilizumabe, SHR-1210, PDR001, MGA012, PDR001, AB122 ou AMP-224. Em algumas modali- dades, o anticorpo monoclonal anti-PD-1 é nivolumabe ou pembrolizu- mabe. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-PD1 é pembrolizu- mabe. Em algumas modalidades, o anticorpo monoclonal anti-PD-1 é MGA012. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-PD1 é SHR-1210. Outros agentes anticâncer incluem terapêutica de anticorpos como 4- 1BB (por exemplo, urelumabe, utomilumabe).
[00223] Em algumas modalidades, o inibidor de uma molécula de ponto de verificação imune é um inibidor de PD-L1, por exemplo, um anticorpo monoclonal anti-PD-L1. Em algumas modalidades, o anti- corpo monoclonal anti-PD-L1 é BMS-935559, MEDI4736, MPDL3280A (também conhecido como RG7446) ou MSB0010718C. Em algumas modalidades, o anticorpo monoclonal anti-PD-L1 é MPDL3280A ou MEDI4736.
[00224] Em algumas modalidades, o inibidor de uma molécula de ponto de verificação imune é um inibidor de PD-1 e PD-L1, por exemplo, um anticorpo monoclonal anti-PD-1/PD-L1. Em algumas modalidades, o anti-PD-1 / PD-L1 é MCLA-136.
[00225] Em algumas modalidades, o inibidor é MCLA-145.
[00226] Em algumas modalidades, o inibidor de uma molécula de ponto de verificação imune é um inibidor de CTLA-4, por exemplo, um anticorpo anti-CTLA-4. Em algumas modalidades, o anticorpo anti- CTLA-4 é ipilimumabe, tremelimumabe, AGEN1884 ou CP-675,206.
[00227] Em algumas modalidades, o inibidor de uma molécula de ponto de verificação imune é um inibidor de CSF1R, por exemplo, um anticorpo anti-CSF1R. Em algumas modalidades, o anticorpo anti- CSF1R é IMC-CS4 ou RG7155.
[00228] Em algumas modalidades, o inibidor de uma molécula de ponto de verificação imune é um inibidor de LAG3, por exemplo, um anticorpo monoclonal anti-LAG3. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-LAG3 é BMS-986016, LAG525, IMP321, GSK2831781 ou IN- CAGN2385.
[00229] Em algumas modalidades, o inibidor de uma molécula de ponto de verificação imune é um inibidor de TIM3, por exemplo, um an- ticorpo anti-TIM3. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-TIM3 é IN- CAGN2390, MBG453 ou TSR-022.
[00230] Em algumas modalidades, o inibidor de uma molécula de ponto de verificação imune é um inibidor de GITR, por exemplo, um an- ticorpo anti-GITR. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-GITR é TRX518, MK-4166, INCAGN1876, MK-1248, AMG228, BMS-986156, GWN323 ou MEDI1873.
[00231] Em algumas modalidades, o inibidor de uma molécula de ponto de verificação imune é um agonista de OX40, por exemplo, anti- corpo agonista OX40 ou uma proteína de fusão OX40L. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-OX40 é INCAGN01949, MEDI0562, MEDI6469, MOXR-0916, PF-04518600, GSK3174998 ou BMS-986178. Em algumas modalidades, a proteína de fusão de OX40L é MEDI6383.
[00232] Em algumas modalidades, o inibidor de uma molécula de ponto de verificação imune é um inibidor de CD20, por exemplo, um anticorpo anti-CD20. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-CD20 é obinutuzumabe ou rituximabe.
[00233] Os compostos da presente invenção podem ser usados em combinação com anticorpos biespecíficos. Em algumas modalidades, um dos domínios do anticorpo biespecífico tem como alvo o receptor PD-1, PD-L1, CTLA-4, GITR, OX40, TIM3, LAG3, CD137, ICOS, CD3 ou TGFβ.
[00234] Em algumas modalidades, os compostos da descrição po- dem ser usados em combinação com um ou mais inibidores de enzimas metabólicas. Em algumas modalidades, o inibidor de enzima metabólica é um inibidor de IDO1, TDO ou arginase. Exemplos de inibidores de IDO1 incluem epacadostat, NLG919, BMS-986205, PF-06840003, IOM2983, RG-70099 e LY338196. Um exemplo de um inibidor de argi- nase é CB-1158.
[00235] Conforme fornecido, os compostos, inibidores, agentes, etc. adicionais podem ser combinados com o presente composto em uma forma de dosagem única ou contínua, ou podem ser administrados si- multaneamente ou sequencialmente como formas de dosagem separa- das. II. Terapias para o câncer
[00236] O crescimento e a sobrevida das células cancerígenas po- dem ser afetados por múltiplas vias de sinalização. Assim, é útil combi- nar diferentes inibidores enzimáticos/proteicos/receptores, exibindo di- ferentes preferências nos alvos em que eles modulam as atividades, para tratar tais condições. Exemplos de agentes que podem ser combi- nados com compostos da presente invenção incluem inibidores da via PI3K-AKT-mTOR, inibidores da via Raf-MAPK, inibidores da via JAK- STAT, inibidores da via beta catenina, inibidores da via notch, inibidores da via de hedgehog, inibidores de Pim quinases e inibidores de chape- ronas de proteínas e progressão do ciclo celular. O direcionamento de mais de uma via de sinalização (ou mais de uma molécula biológica en- volvida em uma dada via de sinalização) pode reduzir a probabilidade de resistência à droga surgindo em uma população de células e/ou re- duzir a toxicidade do tratamento.
[00237] Os compostos da presente invenção podem ser utilizados em combinação com um ou mais outros inibidores enzimáticos/protei- cos/receptores para o tratamento de doenças, tais como câncer. Exem- plos de cânceres incluem tumores sólidos e tumores líquidos, tais como cânceres do sangue. Por exemplo, os compostos da presente invenção podem ser combinados com um ou mais inibidores das seguintes qui- nases para o tratamento do câncer: Akt1, Akt2, Akt3, TGF-βR, PKA, PKG, PKC, CaM-quinase, fosforilase quinase, MEKK, ERK, MAPK, mTOR, EGFR, HER2, HER3, HER4, INS-R, IGF-1R, IR-R, PDGFαR, PDGFβR, CSFIR, KIT, FLK-II, KDR/FLK-1, FLK-4, flt-1, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, c-Met, Ron, Sea, TRKA, TRKB, TRKC, FLT3, VEGFR/Flt2, Flt4, EphA1, EphA2, EphA3, EphB2, EphB4, Tie2, Src, Fyn, Lck, Fgr, Btk, Fak, SYK, FRK, JAK, ABL, ALK e B-Raf.
Em algumas modalidades, os compostos da presente invenção podem ser combina- dos com um ou mais dos seguintes inibidores para o tratamento de cân- cer.
Exemplos não limitativos de inibidores que podem ser combinados com os compostos da presente invenção para o tratamento de cânceres incluem um inibidor de FGFR (FGFR1, FGFR2, FGFR3 ou FGFR4, por exemplo, AZD4547, BAY1187982, ARQ087, BGJ398, BIBF1120, TKI258, lucitanibe, dovitinibe, TAS-120, JNJ-42756493, Debio1347, INCB54828, INCB62079 e INCB63904), um inibidor de JAK (JAK1 e / ou JAK2, por exemplo, ruxolitinibe, baricitinibe ou INCB39110), um ini- bidor de IDO (por exemplo, epacadostat e NLG919), um inibidor de LSD1 (por exemplo, GSK2979552, INCB59872 e INCB60003), um inibi- dor de TDO, um inibidor de PI3K-delta (por exemplo, INCB50797 e INCB50465), um inibidor de PI3K-gama, como um inibidor seletivo de PI3K-gama, um inibidor CSF1R (por exemplo, PLX3397 e LY3022855), um receptor de TAM tirosina quinases (Tyro-3, Axl, e Mer), um nibidor da angiogênese, um inibidor do receptor de interleucina, bromo e termi- nal extra nibidores de membros da família (por exemplo, inibidores de bromodomínio ou inibidores BET, como OTX015, CPI-0610, INCB54329 e INCB57643) e um antagonista do receptor de adenosina ou combina- ções dos mesmos.
Inibidores de HDAC, como panobinostat e vorinostat.
Inibidores de c-Met, como onartumzumabe, tivantnibe e INC-280. Inibi- dores de BTK, como ibrutinibe.
Inibidores de mTOR, como rapamicina,
sirolimus, temsirolimus e everolimus. Inibidores de Raf, como vemura- fenibe e dabrafenibe. Inibidores de MEK, como trametinibe, selumeti- nibe e GDC-0973. Inibidores de Hsp90 (por exemplo, tanespimicina), quinases dependentes de ciclina (por exemplo, palbociclib), PARP (por exemplo, olaparibe) e Pim quinases (LGH447, INCB053914 e SGI- 1776) também podem ser combinados com compostos da presente in- venção.
[00238] Os compostos da presente invenção podem ser utilizados em combinação com um ou mais agentes para o tratamento de doen- ças, tais como o câncer. Em algumas modalidades, o agente é um agente alquilante, um inibidor de proteassoma, um corticosteroide ou um agente imunomodulatório. Exemplos de um agente alquilante in- cluem bendamustina, mostardas de nitrogênio, derivados de etileni- mina, alquil sulfonatos, nitrosoureias e triazenos, mostarda de uracila, clormetina, ciclofosfamida (CytoxanTM), ifosfamida, melfalano, cloram- bucila, pipobromano, trietileno-melamina, trietilenotiofosforamina, bus- sulfano, carmustina, lomustina, estreptozocina, dacarbazina e te- mozolomida. Em algumas modalidades, o inibidor de proteassoma é carfilzomibe. Em algumas modalidades, o corticosteroide é dexameta- sona (DEX). Em algumas modalidades, o agente imunomodulador é le- nalidomida (LEN) ou pomalidomida (POM).
[00239] Os compostos da presente invenção podem ainda ser utili- zados em combinação com outros métodos de tratamento de câncer, por exemplo, por quimioterapia, terapia de irradiação, terapia direcio- nada a tumores, terapia adjuvante, imunoterapia ou cirurgia. Exemplos de imunoterapia incluem tratamento com citocinas (por exemplo, inter- ferons, GM-CSF, G-CSF, IL-2), imunoterapia com CRS-207, vacina con- tra o câncer, anticorpo monoclonal, transferência de células T adotivas, tratamento com células T CAR (receptor de antígeno quimérico) como um reforço para a ativação de células T, viroterapia oncolítica e peque- nas moléculas imunomoduladoras, incluindo talidomida ou inibidor JAK1/2 e semelhantes.
Os compostos podem ser administrados em combinação com um ou mais medicamentos anticancerígenos, tais como quimioterapêuticos.
Os exemplos de quimioterápicos incluem qualquer um de: abarelix, abiraterona, afatinibe, aflibercepte, aldesleu- cina, alemtuzumabe, alitretinoína, alopurinol, altretamina, amsacrina, anastrozol, afidicolon, trióxido de arsênico, asparaginase, axitinumabe, beaxarcinibe, bevacitidina, bevacitinibe, bortezomibe, brivanibe, bupar- lisibe, bussulfano intravenoso, bussulfano oral, calusterone, camptosar, capecitabina, carboplatina, carmustina, cediranibe, cetuximabe, cloram- bucila, cisplatina, cladribina, clofarabina, crizotinibe, ciclofosfamida, ci- tarabina, dacarbazina, dacomitinibe, dactinomicina, dalteparina sódica, dasatinibe, dactinomicina, daunorrubicina, decitabina, degarelix, deni- leucina, denileucina diftitox, deoxicoformicina, dexrazoxano, docetaxel, doxorrubicina, droloxafina, propionato de dromostanolona, eculizu- mabe, enzalutamida, epidofilotoxina, epirrubicina, epotilonas, erlotinib, estramustina, fosfato de etoposídeo, etoposídeo, exemestano, citrato de fentanila, filgrastim, floxuridina, fludarabina, fluorouracila, flutamida, ful- vestrant, gefitinibe, gencitabina, gemtuzumabe ozogamicina, acetato de goserelina, acetato de histrelina, ibritumomabe tiuxetano, idarubicina, idelalisibe, ifosfamida, mesilato de imatinibe, interferon alfa 2a, irinote- cano, lapatinibe ditosilato, lenalidomida, letrozol, leucovorina, acetato de leuprolida, levamisol, lomustina, mecloretamina, acetato de megestrol, melfalano, mercaptopurina, metotrexato, metoxsaleno, mitramicina, mi- tomicina C, mitotano, mitoxantrona, fenpropionato de nandrolona, na- velbeno, necitumumabe, nelarabina, neratinibe, nilotinibe, nilutamida, nofetumomabe, oserelina, oxaliplatina, paclitaxel, pamidronato, panitu- mumabe, pazopanibe, pegaspargase, pegfilgrastim, pemetrexedo dis- sódico, pentostatina, pilaralisibe, pipobroman, plicamicina, ponatinibe,
porfímero, prednisona, procarbazina, quinacrina, ranibizumabe, rasburi- case, regorafenibe, reloxafina, revlimid, rituximabe, ruxolitinibe, sorafe- nibe, estreptozocina, sunitinibe, maleato de sunitinibe, tamoxifeno, te- gafur, temozolomida, teniposídeo, testolactona, talidomida, tioguanina, tiotepa, topotecano, toremifeno, tositumomabe, trastuzumabe, tretino- ína, triptorelina, mostarda de uracila, valrubicina, vandetanibe, vimblas- tina, vincristina, vindesina, vinorelbina, vorinostato e zoledronato.
[00240] Outro(s) agente(s) anticancer incluem agentes terapêuticos de anticorpos, tais como trastuzumabe (Herceptin), anticorpos para mo- léculas coestimulatórias coma CTLA-4 (por exemplo, ipilimumabe ou tremelimumab), 4-1BB, anticorpos para PD-1 e PD-L1, ou anticorpos para citocinas (IL-10, TGF-β, etc.). Exemplos de anticorpos para PD-1 e/ou PD-L1 que podem ser combinados com compostos da presente invenção para o tratamento de câncer ou infecções, tais como infecções virais, bacterianas, fúngicas e parasitas incluem, mas não se limitam a nivolumabe, pembrolizumabe, MPDL3280A, MEDI-4736 e SHR-1210.
[00241] Outros agentes anticâncer incluem inibidores de distúrbio proliferativo celular associado a quinases. Estas quinases incluem, mas não se limitam a Aurora-A, CDK1, CDK2, CDK3, CDK5, CDK7, CDK8, CDK9, quinases receptoras de efrina, CHK1, CHK2, SRC, Yes, Fyn, Lck, Fer, Fes, Syk, Itk, Bmx , GSK3, JNK, PAK1, PAK2, PAK3, PAK4, PDK1, PKA, PKC, Rsk e SGK.
[00242] Outros agentes anticâncer também incluem aqueles que blo- queiam a migração de células imunes, como antagonistas dos recepto- res de quimiocinas, incluinda CCR2 e CCR4.
[00243] Os compostos da presente invenção podem ainda ser utili- zados em combinação com um ou mais agentes anti-inflamatórios, es- teroides, imunossupressores ou anticorpos terapêuticos. Os esteroides incluem, mas não estão limitados a 17 alfa-etinilestradiol, dietilestilbes-
trol, testosterona, prednisona, fluoximesterona, metilprednisolona, me- tiltestosterona, prednisolona, triancinolona, clorotrianiseno, hidroxipro- gesterona, aminogluteacetimida e medroxiprogesterona.
[00244] Os compostos da presente invenção também podem ser usados em combinação com lonafarnibe (SCH6636), tipifarnibe (R115777), L778123, BMS 214662, tezacitabina (MDL 101731), Sml1, triapina, didox, trimidox e amidox.
[00245] Os compostos de Fórmula (I) ou (I') ou qualquer uma das fórmulas como aqui descritas, um composto, tal como recitado em qual- quer uma das reivindicações e aqui descrito, ou sais dos mesmos po- dem ser combinados com outro agente imunogênico, tal como células cancerígenas, antígenos tumorais purificados (incluindo proteínas re- combinantes, peptídeos e moléculas de carboidratos), células e células transfectadas com genes que codificam citocinas imunoestimulantes. Exemplos não limitativos de vacinas contra tumores que podem ser uti- lizados incluem peptídeos de antígenos de melanoma, como peptídeos de gp100, antígenos MAGE,Trp-2, MARTI e/ou tirosinase, ou células tu- morais transfectadas para expressar a citocina GM-CSF.
[00246] Os compostos de Fórmula (I) ou (I') ou qualquer uma das fórmulas como aqui descritas, um composto tal como recitado em qual- quer uma das reivindicações e aqui descrito, ou sais destes podem ser utilizados em combinação com um protocolo de vacinação para o trata- mento de câncer. Em algumas modalidades, as células tumorais são transduzidas para expressar GM-CSF. Em algumas modalidades, as vacinas contra tumores incluem as proteínas dos vírus implicados em cânceres humanos, tais como vírus do papiloma humano (HPV), vírus da hepatite (HBV e HCV) e vírus do sarcoma do herpes de Kaposi (KHSV). Em algumas modalidades, os compostos da presente invenção podem ser utilizados em combinação com antígeno específico do tumor, tal como proteínas de choque térmico isoladas do próprio tecido tumoral.
Em algumas modalidades, os compostos de Fórmula (I), (I’), ou qual- quer uma das fórmulas como aqui descritas, um composto tal como re- citado em qualquer uma das reivindicações e aqui descrito, ou sais des- tes podem ser combinados com imunização de células dendríticas para ativar potentes respostas antitumorais.
[00247] Os compostos da presente invenção pode ser usados em combinação com peptídeos macrocíclicos biespecíficos que direcionam as células efetoras expressando o receptor Fe-alfa ou o Fe-Fe. Os com- postos da presente invenção também podem ser combinados com pep- tídeos acrocíclicos que ativam a resposta imune do hospedeiro.
[00248] Os compostos da presente invenção podem ser utilizados em combinação com transplante de medula óssea para o tratamento de uma variedade de tumores de origem hematopoiética.
[00249] Agentes antivirais adequados contemplados para uso em combinação com os compostos da presente invenção podem compre- ender inibidores de transcriptase reversa de nucleosídeo e nucleotídeo (NRTIs), inibidores de transcriptase reversa de não nucleosídeo (NNR- TIs), inibidores de protease e outras drogas antivirais.
[00250] Exemplos de NRTI adequados incluem zidovudina (AZT); di- danosina (ddl); zalcitabina (ddC); estavudina (d4T); lamivudina (3TC); abacavir (1592U89); adefovir dipivoxil [bis(POM)-PMEA]; lobucavir (BMS-180194); BCH-10652; emissricitabina [(-) - FTC]; beta-L-FD4 (também chamado beta-L-D4C e denominado beta-L-2',3'-dicleóxi-5-flu- oro-citideno); DAPD, ((-)-beta-D-2,6,-diamino-purina dioxolano); e lode- nosina (FddA). NNRTIs típicos adequados incluem nevirapina (BI-RG- 587); delaviradina (BHAP, U-90152); efavirenz (DMP-266); PNU- 142721; AG-1549; MKC-442 (1- (etóxi-metil) -5- (1-metiletil) -6- (fenilme- til) - (2,4 (1H, 3H) -pirimidinadiona); e (+)- calanolídeo A (NSC-675451 ) e B. Os inibidores de protease adequados típicos incluem saquinavir (Ro 31-8959); ritonavir (ABT-538); indinavir (MK-639); nelfnavir (AG-
1343); amprenavir (141W94); lasinavir (BMS-234475); DMP-450; BMS- 2322623; ABT-378 e AG-1 549. Outros agentes antivirais incluem hidro- xiureia, ribavirina, IL-2, IL-12, pentafusida e Yissum Project No.11607.
[00251] Quando mais de um agente farmacêutico é administrado a um paciente, ele pode ser administrado simultaneamente, separada- mente, sequencialmente ou em combinação (por exemplo, para mais de dois agentes).
[00252] Em algumas modalidades, os compostos da descrição po- dem ser usados em combinação com INCB086550. Formulação, Formas de dosagem e Administração
[00253] Quando utilizados como farmacêuticos, os compostos da presente invenção podem ser administrados na forma de composições farmacêuticas. Assim, a presente invenção proporciona uma composi- ção compreendendo um composto de Fórmula (I), (I’), ou qualquer uma das fórmulas como aqui descritas, um composto tal como recitado em qualquer uma das reivindicações e aqui descrito, ou um sal farmaceuti- camente aceitável deste, ou qualquer das suas modalidades, e pelo me- nos um carreador ou excipiente farmaceuticamente aceitável. Estas composições podem ser preparadas de maneira bem conhecida na téc- nica farmacêutica e podem ser administradas por uma variedade de ro- tas, dependendo se é indicado tratamento local ou sistêmico e da área a ser tratada. A administração pode ser tópica (incluindo transdérmica, epidérmica, oftálmica e a membranas mucosas incluindo aplicação in- tranasal, vaginal e retal), pulmonar (por exemplo, por inalação ou insu- flação de pós ou aerossóis, incluindo por nebulizador; intratraqueal ou intranasal), oral ou parenteral. A administração parenteral inclui admi- nistração injeção ou infusão intramuscular, intraperitoneal, subcutânea, intra-arterial ou intravenosa; ou intracraniana, por exemplo, intratecal ou intraventricular. A administração parenteral pode ser sob a forma de uma única dose de bolus ou pode ser, por exemplo, por uma bomba de perfusão contínua. As composições e formulações farmacêuticas para administração tópica podem incluir emplastros transdérmicos, poma- das, loções, cremes, géis, gotas, supositórios, aspersões, líquidos e pós. Os transportadores, bases aquosas, em pó ou oleosas, espessan- tes e semelhantes farmacêuticos convencionais podem ser necessários ou desejáveis.
[00254] Esta invenção também inclui composições farmacêuticas que contêm, como ingrediente ativo o composto da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em combinação com um ou mais carreadores ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Em algumas modalidades, a composição é adequada para administração tópica. Na produção das composições da invenção, o ingrediente ativo é tipicamente misturado com um excipiente, diluído por um excipiente ou confinado no interior de tal carreador sob a forma de, por exemplo, uma cápsula, sachê, papel ou outro recipiente. Quando o excipiente serve como um diluente, o mesmo pode ser um material sólido, semis- sólido ou líquido, que atua como um veículo, transportador ou meio para o ingrediente ativo. Desta forma, as composições podem ser sob a forma de tabletes, pílulas, pós, losangos, sachês, tablete em formato de cápsula, elixires, suspensões, emulsões, soluções, xaropes, aerossóis (como um sólido ou num meio líquido), pomadas contendo, por exem- plo, até 10% em peso do composto ativo, cápsulas de gelatina macias e duras, supositórios, soluções injetáveis estéreis e pós embalados es- téreis.
[00255] Preparando uma formulação, o composto ativo pode ser tri- turado para fornecer o tamanho de partícula apropriado antes da com- binação com os outros ingredientes. Se o composto ativo for substanci- almente insolúvel, o mesmo pode ser triturado num tamanho de partí- cula menor que 200 mesh. Se o composto ativo for substancialmente solúvel em água, o tamanho de partícula pode ser ajustado por tritura- ção para fornecer uma distribuição substancialmente uniforme na for- mulação, por exemplo, cerca de 40 mesh.
[00256] Os compostos da invenção podem ser triturados usando pro- cedimentos de trituração conhecidos, tais como trituração a úmido para obter um tamanho de partícula apropriado para formação de tablete e para outros tipos de formulação. Preparações finamente divididas (na- noparticulados) dos compostos da invenção podem ser preparadas por processos conhecidos na técnica, por exemplo, WO 2002/000196.
[00257] Alguns exemplos de excipientes adequados incluem lactose, dextrose, sacarose, sorbitol, manitol, amidos, goma de acácia, fosfato de cálcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de cálcio, celulose mi- crocristalina, polivinilpirrolidona, celulose, água, xarope e metilcelulose. As formulações podem incluir adicionalmente: agentes lubrificantes, tais como talco, estearato de magnésio e óleo mineral; agentes umectantes; agentes emulsificantes e de suspensão; agentes de preservação tal como metila e propil-hidróxi-benzoatos; agentes adoçantes; e agentes flavorizantes. As composições da invenção podem ser formuladas de modo a fornecer liberação rápida, prolongada ou retardada do ingredi- ente ativo após a administração ao paciente empregando procedimen- tos conhecidos na técnica.
[00258] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica com- preende celulose microcristalina silicificada (SMCC) e pelo menos um composto aqui descrito, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. Em algumas modalidades, a celulose microcristalina silicificada compre- ende cerca de 98% de celulose microcristalina e cerca de 2% de dióxido de silício p/p.
[00259] Em algumas modalidades, a composição é uma composição de liberação prolongada compreendendo pelo menos um composto descrito aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e pelo menos um transportador ou excipiente farmaceuticamente aceitável. Em algumas modalidades, a composição compreende pelo menos um composto aqui descrito, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e pelo menos um componente selecionado de celulose microcristalina, mono-hidrato de lactose, hidroxipropilmetilcelulose e óxido de polieti- leno. Em algumas modalidades, a composição compreende pelo menos um composto aqui descrito, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e celulose microcristalina, lactose mono-hidratada e hidroxipropi- lmetilcelulose. Em algumas modalidades, a composição compreende pelo menos um composto aqui descrito, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e celulose microcristalina, mono-hidrato de lactose e óxido de polietileno. Em algumas modalidades, a composição compre- ende ainda estearato de magnésio ou dióxido de silício. Em algumas modalidades, a celulose microcristalina é Avicel PH102™. Em algumas modalidades, o mono-hidrato de lactose é Fast-flo 316™. Em algumas modalidades, a hidroxipropil metilcelulose é hidroxipropil metilcelulose 2208 K4M (por exemplo, Methocel K4 M Premier™) e / ou hidroxipropil metilcelulose 2208 K100LV (por exemplo, Methocel K00LV™). Em al- gumas modalidades, o óxido de polietileno é óxido de polietileno WSR 1105 (por exemplo, Polyox WSR 1105™).
[00260] Em algumas modalidades, é utilizado um processo de gra- nulação úmida para produzir a composição. Em algumas modalidades, um processo de granulação a seco é utilizado para produzir a composi- ção.
[00261] As composições podem ser formuladas numa forma de do- sagem unitária, cada dosagem contendo de cerca de 5 a cerca de 1.000 mg (1 g) mais normalmente cerca de 100 mg a cerca de 500 mg, do ingrediente ativo. Em algumas modalidades, cada dosagem contém cerca de 10 mg do ingrediente ativo. Em algumas modalidades, cada dosagem contém cerca de 50 mg do ingrediente ativo. Em algumas mo- dalidades, cada dosagem contém cerca de 25 mg do ingrediente ativo. O termo "formas de dosagem unitária" se refere a unidades fisicamente distintas adequadas como dosagens unitárias para indivíduos humanos e outros mamíferos, cada unidade contendo uma quantidade predeter- minada de material ativo calculada para produzir o efeito terapêutico de- sejado, em associação com um excipiente farmacêutico adequado.
[00262] Os componentes utilizados para formular as composições farmacêuticas são de pureza elevada e estão substancialmente isentos de contaminantes potencialmente prejudiciais (por exemplo, pelo me- nos, grau National Food, geralmente pelo menos grau analítico, e mais tipicamente pelo menos grau farmacêutico). Particularmente para con- sumo humano, a composição é preferencialmente fabricada ou formu- lada sob os padrões de Good Manufacturing Practices definidos nos regulamentos aplicáveis da U.S. Food and Drug Administration. Por exemplo, formulações adequadas podem ser estéreis e/ou substancial- mente isotônicas e/ou em total conformidade com todos os regulamen- tos de Good Manufacturing Practice da U.S. Food and Drug Administra- tion.
[00263] O composto ativo pode ser eficaz sobre uma escala larga de dosagem e é geralmente administrado em uma quantidade terapeutica- mente eficaz. Será entendido, no entanto, que a quantidade do com- posto realmente administrado será normalmente determinada por um médico, de acordo com as circunstâncias relevantes, incluindo a condi- ção a ser tratada, a rota de administração escolhida, o composto real administrado, a idade, peso e a resposta do paciente individual, a seve- ridade dos sintomas do paciente e semelhantes.
[00264] A dosagem terapêutica de um composto do presente inven- ção pode variar de acordo com, por exemplo, o uso particular para o qual o tratamento é feito, a maneira de administração do composto, a saúde e a condição do paciente e o julgamento do médico que pres- creve. A proporção ou a concentração de um composto da invenção numa composição farmacêutica pode variar dependendo de inúmeros fatores incluindo dosagem, características químicas (por exemplo, hi- drofobicidade) e a rota de administração. Por exemplo, os compostos da invenção podem ser fornecidos em solução tampão fisiológica aquosa contendo cerca de 0,1 a cerca de 10% em p/v do composto para administração parenteral. Algumas faixas de dose típicas são de cerca de 1µg/kg a cerca de 1 g/kg de peso corporal por dia. Em algumas mo- dalidades, a faixa de dose é de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 100 mg/kg de peso corporal por dia. É provável que a dosagem dependa de tais variáveis como tipo e a extensão de progressão da doença ou dis- túrbio, da situação geral de saúde do paciente particular, da eficácia re- lativa do composto do composto selecionado, da formulação do excipi- ente e sua via de administração. As dosagens eficazes podem ser ex- trapoladas destas curvas de resposta à dosagem derivadas dos siste- mas de teste de modelo de animal ou in vitro.
[00265] Para a preparar composições sólidas, tais como comprimi- dos, o principal ingrediente ativo é misturado com um excipiente farma- cêutico para formar uma composição sólida de pré-formulação contendo uma mistura homogênea de um composto da presente invenção. Com referência a estas composições de pré-formulação como homogêneas, o ingrediente ativo é tipicamente disperso uniformemente na composi- ção de modo que a composição possa ser prontamente subdividida em formas de dosagem unitária igualmente eficazes como tabletes, pílulas e cápsulas. A pré-formulação sólida é, então, subdividida em formas de dosagem unitária do tipo descrito acima contendo de, por exemplo, cerca de 0,1 a cerca de 1000 mg do ingrediente ativo da presente in- venção.
[00266] Os tabletes ou pílulas da presente invenção podem ser re- vestidos ou de outra forma formulados para fornecer uma forma de do- sagem proporcionando a vantagem de ação prolongada. Por exemplo, o tablete ou pílula pode compreender um componente de dosagem in- terna e de dosagem externa, sendo que o segundo está sob a forma de um envelope sobre o primeiro. Os dois componentes podem ser sepa- rados por uma camada entérica que serve para resistir à desintegração no estômago e permite que o componente interno passe intacto pelo duodeno, ou até que seja liberado de maneira retardada. Uma variedade de materiais pode ser usada para tais camadas entéricas ou revesti- mentos, tais materiais, incluindo um número de ácidos poliméricos e misturas de ácidos poliméricos, com tais materiais como goma laca, ál- cool cetílico e acetato de celulose.
[00267] As formas líquidas nas quais os compostos e composições farmacêuticas da presente invenção podem ser incorporadas para a ad- ministração oral ou por injeção incluem, soluções aquosas, xaropes adequadamente flavorizados, suspensões aquosas ou oleosas e emul- sões flavorizadas com óleos comestíveis como óleo de caroço de algo- dão, óleo de gergelim, óleo de coco ou óleo de amendoim, bem como elixires e veículos farmacêuticos similares.
[00268] Composições para inalação e insuflação incluem soluções e suspensões em solventes aquosos ou orgânicos farmaceuticamente aceitáveis, ou misturas dos mesmos e pós. As composições líquidas ou sólidas podem conter excipientes farmaceuticamente aceitáveis ade- quados conforme descrito supra. Em algumas modalidades, as compo- sições são administradas pela rota respiratória oral ou nasal para efeito local ou sistêmico. Composições podem ser nebulizadas pelo uso de gases inertes. Soluções nebulizadas podem ser respiradas diretamente do dispositivo de nebulização ou o dispositivo de nebulização pode ser fixado a uma câmara de máscara facial, ou máquina de respiração de pressão positiva intermitente. Composições em solução, suspensão ou pó podem ser administradas oral ou nasalmente de dispositivos que aplicam a formulação de maneira apropriada.
[00269] Formulações tópicas podem conter um ou mais carreadores convencionais. Em algumas modalidades, pomadas podem conter água e um ou mais carreadores hidrofóbicos selecionados de, por exemplo, parafina líquida, alquil éter de polioxietileno, propileno glicol, Vaselina branca e similares. Composições carreadoras de cremes podem ser à base de água em combinação com glicerol e um ou mais outros compo- nentes, por exemplo, glicerinamonostearato, PEG-glicerinamonostea- rato e álcool cetilstearílico. Géis podem ser formulados usando álcool isopropílico e água, adequadamente em combinação com outros com- ponentes como, por exemplo, glicerol, hidroxietil celulose e similares. Em algumas modalidades, formulações tópicas contêm pelo menos cerca de 0,1, pelo menos cerca de 0,25, pelo menos cerca de 0,5, pelo menos cerca de 1, pelo menos cerca de 2, ou pelo menos cerca de 5% em peso do composto da invenção. As formulações tópicas podem ser adequadamente embaladas em tubos de, por exemplo, 100 g que são opcionalmente associados a instruções para o tratamento da indicação selecionada, por exemplo, psoríase ou outra condição da pele.
[00270] A quantidade de composto ou composição administrada a um paciente irá variar dependendo do que está sendo administrado, do propósito da administração, tal como profilaxia ou terapia, do estado do paciente, da maneira de administração e similares. Em aplicações tera- pêuticas, as composições podem ser administradas a um paciente que já sofre de uma doença numa quantidade suficiente para curar ou aca- bar, pelo menos parcialmente, com os sintomas da doença e suas com- plicações. Doses eficazes irão depender da condição da doença sendo tratada bem como pelo julgamento do médico atendente dependendo de fatores tais como a severidade da doença, a idade, o peso e a con- dição geral do paciente e semelhantes.
[00271] As composições administradas a um paciente podem estar sob a forma de composições farmacêuticas descritas acima. Estas com- posições podem ser esterilizadas por técnicas de esterilização conven- cionais ou podem ser filtradas até a esterilização. Soluções aquosas po- dem ser embaladas para uso como são ou liofilizadas, a preparação liofilizada sendo combinada com um carreador aquoso estéril antes da administração. O pH das preparações de composto tipicamente será entre 3 e 11, com mais preferência, de 5 a 9 e com máxima preferência, de 7 a 8. Será entendido que o uso de certos excipientes, carreadores ou estabilizadores anteriores irão resultar na formação de sais farma- cêuticos.
[00272] A dosagem terapêutica de um composto do presente inven- ção pode variar de acordo com, por exemplo, o uso particular para o qual o tratamento é feito, a maneira de administração do composto, a saúde e a condição do paciente e o julgamento do médico que pres- creve. A proporção ou a concentração de um composto da invenção numa composição farmacêutica pode variar dependendo de inúmeros fatores incluindo dosagem, características químicas (por exemplo, hi- drofobicidade) e a rota de administração. Por exemplo, os compostos da invenção podem ser fornecidos em solução tampão fisiológica aquosa contendo cerca de 0,1 a cerca de 10% em p/v do composto para administração parenteral. Algumas faixas de dose típicas são de cerca de 1 µg/kg a cerca de 1 g/kg de peso corporal por dia. Em algumas modalidades, a faixa de dose é de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 100 mg/kg de peso corporal por dia. É provável que a dosagem dependa de tais variáveis como tipo e a extensão de progressão da doença ou dis- túrbio, da situação geral de saúde do paciente particular, da eficácia re-
lativa do composto do composto selecionado, da formulação do excipi- ente e sua via de administração. As dosagens eficazes podem ser ex- trapoladas destas curvas de resposta à dosagem derivadas dos siste- mas de teste de modelo de animal ou in vitro. Compostos Marcados e Métodos de Ensaio
[00273] Outro aspecto da presente invenção refere-se a compostos marcados da descrição (radiomarcados, marcados com fluorescência, etc.) que seriam úteis não apenas em técnicas de imageamento, mas também em ensaios, ambos in vitro e in vivo, para localizar e quantificar a proteína HPK1 em amostras de tecido, incluindo humanos, e para identificar ligandos de HPK1 por inibição da ligação de um composto marcado. A substituição de um ou mais dos átomos dos compostos da presente invenção também pode ser útil na geração de ADME diferen- ciado (Adsorção, Distribuição, Metabolismo e Excreção). Consequente- mente, a presente invenção inclui ensaios de ligação de HPK1 que con- têm tais compostos marcados ou substituídos.
[00274] A presente invenção inclui ainda compostos marcados isoto- picamente da descrição. Um composto "isotopicamente" ou "radiomar- cado" é um composto da descrição em que um ou mais átomos são repostos ou substituídos por um átomo com uma massa atômica ou nú- mero de massa diferente da massa atômica ou número de massa nor- malmente encontrado na natureza (isto é, de ocorrência natural). Os ra- dionuclídeos adequados que podem ser incorporados nos compostos da presente invenção incluem, mas não estão limitados a 2H (também escrito como D para deutério), 3H (também escrito como T para trítio), 11 13 14 13 15 15 17 18 18 35 36 82 75 76 77 C, C, C, N, N, O, O, O, F, S, Cl, Br, Br, Br, Br, 123 124 125 131 I, I, Ie I. Por exemplo, um ou mais átomos de hidrogênio em um composto da presente invenção podem ser substituídos por átomos de deutério (por exemplo, um ou mais átomos de hidrogênio de um grupa C1-6 alquila de Fórmula (I) ou (I') podem ser opcionalmente subs- tituídos por átomos de deutério, como –CD3 sendo substituído por – CH3). Em algumas modalidades, os grupos alquil na Fórmula (I) ou (I') podem ser perdeuterados.
[00275] Um ou mais átomos constituintes dos compostos apresenta- dos aqui podem ser substituídos ou substituídos por isótopos dos áto- mos em abundância natural ou não natural. Em algumas modalidades, o composto inclui pelo menos um átomo de deutério. Em algumas mo- dalidades, o composto inclui dois ou mais átomos de deutério. Em algu- mas modalidades, o composto inclui 1-2, 1-3, 1-4, 1-5 ou 1-6 átomos de deutério. Em algumas modalidades, todos os átomos de hidrogênio em um composto podem ser substituídos ou substituídos por átomos de deutério.
[00276] Os métodos sintéticos para inclusão de isótopos em compos- tos orgânicos são conhecidos na técnica (Deuterium Labeling in Organic Chemistry by Alan F. Thomas (New York, N.Y., Appleton-Century-Cro- fts, 1971; The Renaissance of H/D Exchange by Jens Atzrodt, Volker Derdau, Thorsten Fey and Jochen Zimmermann, Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 7744-7765; The Organic Chemistry of Isotopic Labelling by James R. Hanson, Royal Society of Chemistry, 2011). Os compostos marcados isotopicamente podem ser utilizados em vários estudos, como espec- troscopia de RMN, experimentos de metabolismo e / ou ensaios.
[00277] A substituição por isótopos mais pesados, tal como deutério, pode prover certas vantagens terapêuticas resultantes de uma maior estabilidade metabólica, por exemplo, maior meia-vida in vivo ou requi- sitos de dosagem reduzidos, e, portanto, pode ser preferido em algumas circunstâncias. (ver, por exemplo, A. Kerekes et. al. J. Med. Chem. 2011, 54, 201-210; R. Xu et. al. J. Label Compd. Radiopharm. 2015, 58, 308-312). Em particular, a substituição em um ou mais sítios do meta- bolismo pode proporcionar uma ou mais das vantagens terapêuticas.
[00278] O radionuclídeo que é incorporado nos presentes compostos radiomarcados dependerá da aplicação específica desse composto ra- diomarcado. Por exemplo, para marcação de receptor de adenosina in vitro e ensaios de competição, os compostos que incorporam 3H, 14 C, 82 Br, 125I, 131I ou 35S podem ser úteis. Para aplicações de rádio-imagea- 11 mento C, 18F, 125I, 123I, 124I, 131I, 75Br, 76Br ou 77Br podem ser úteis.
[00279] Entende-se que um "radiomarcado" ou "composto marcado" é um composto que incorporou pelo menos um radionuclídeo. Em algu- mas modalidades, o radionuclídeo é selecionado do grupo que consiste em 3H, 14C, 125I, 35S e 82Br.
[00280] A presente invenção pode incluir ainda métodos sintéticos para incorporar radioisótopos em compostos da descrição. Métodos sin- téticos para incorporar radioisótopos em compostos orgânicos são bem conhecidos na técnica, e um versado na técnica reconhecerá pronta- mente os métodos aplicáveis para os compostos da descrição.
[00281] Um composto marcado da invenção pode ser utilizado num ensaio de rastreio para identificar e/ou avaliar compostos. Por exemplo, um composto recém-sintetizado ou identificado (isto é, composto de teste) que é rotulado pode ser avaliado quanto à sua capacidade de se ligar a uma proteína HPK1 monitorando sua variação de concentração ao entrar em contato com a HPK1, através do rastreamento da marca- ção. Por exemplo, um composto de teste (marcado) pode ser avaliado quanto à sua capacidade de reduzir a ligação de outro composto que é conhecido por se ligar a uma proteína HPK1 (isto é, composto padrão). Por conseguinte, a capacidade de um composto de teste para competir com o composto padrão pela ligação à proteína HPK1 correlaciona-se diretamente com a sua afinidade de ligação. Por outro lado, em alguns outros ensaios de rastreio, o composto padrão é marcado e os compos- tos de teste não são marcados. Consequentemente, a concentração do composto padrão marcado é monitorizada de modo a avaliar a compe- tição entre o composto padrão e o composto de teste, e a afinidade de ligação relativa do composto de teste é assim averiguada. Kits
[00282] A presente invenção também inclui kits farmacêuticos úteis, por exemplo, no tratamento ou prevenção de doenças ou distúrbios as- sociados à atividade de HPK1, como câncer ou infecções, que incluem um ou mais recipientes contendo uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I), (I'), ou qualquer uma das modalidades dos mesmos. Tais kits pode incluir, ainda, um ou mais de vários componentes convencio- nais de kit farmacêutico, tais como, por exemplo, recipientes com um ou mais carreadores farmaceuticamente aceitáveis, recipientes adicionais, etc., conforme ficará prontamente evidente para os versados na técnica. Instruções, ou como insertos ou como etiquetas, indicando quantidades dos componentes a serem administrados, diretrizes para administração, e/ou diretrizes para misturar os componentes, também podem ser inclu- ídas no kit.
[00283] A invenção será descrita com mais detalhes a título de exem- plos específicos. Os seguintes exemplos são oferecidos para propósitos de ilustração e não se destinam a limitar a invenção de maneira alguma. Os versados na técnica irão reconhecer prontamente uma variedade de parâmetros não críticos que podem ser mudados ou modificados para render essencialmente os mesmos resultados. Verificou-se que os com- postos dos Exemplos inibem a atividade de HPK1 de acordo com pelo menos um ensaio aqui descrito. EXEMPLOS:
[00284] Procedimentos experimentais para compostos da invenção são fornecidos abaixo. As purificações preparatórias por LC-MS de al-
guns dos compostos preparados foram realizadas em sistemas de fra- cionamento direcionado por massa Waters. A configuração de equipa- mento básico, protocolos e software de controle para a operação destes sistemas foram descritos com mais detalhes na literatura. Ver, por ex- emplo, “Two-Pump At Column Dilution Configuration for Preparative LC- MS”, K. Blom, J. Combi. Chem., 4, 295 (2002); “Optimizing Preparative LC-MS Configurations and Methods for Parallel Synthesis Purification”, K. Blom, R. Sparks, J. Doughty, G. Everlof, T. Haque, A. Combs, J. Combi. Chem., 5, 670 (2003); e "Preparative LC-MS Purification: Im- proved Compound Specific Method Optimization", K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Combi. Chem., 6, 874-883 (2004). Os compostos separados foram tipicamente submetidos à espectrometria de massa de cromatografia líquida analítica (LCMS) para verificação de pureza.
[00285] Os compostos separados foram tipicamente submetidos à espectrometria de massa de cromatografia líquida analítica (LCMS) para verificação de pureza nas seguintes condições: Instrumento; Agi- lent 1100 series, LC / MSD, Coluna:Waters SunfireTM C18 tamanho de partícula de 5 µm, 2,1 x 5,0 mm, Tampões: fase móvel A: 0,025% de TFA em água e fase móvel B: acetonitrila; gradiente de 2% a 80% de B em 3 minutos com taxa de fluxo de 2,0 mL / minuto.
[00286] Alguns dos compostos preparados também foram separados em uma escala preparativa por cromatografia líquida de alta eficiência de fase reversa (RP-HPLC) com detector de MS ou cromatografia flash (sílica gel) como indicado nos Exemplos. As condições típicas da coluna de cromatografia líquida de alto desempenho preparativa de fase re- versa (RP-HPLC) são as seguintes:
[00287] pH = 2 purificações: Waters SunfireTM C18 tamanho de partí- cula de 5 µm, coluna de 19 x 100 mm, eluindo com fase móvel A: 0,1% TFA (ácido trifluoroacético) em água e fase móvel B: acetonitrila; a taxa de fluxo foi de 30 mL / minuto, o gradiente de separação foi otimizado para cada composto usando o protocolo de Otimização de Método Es- pecífico da Composto, conforme descrito na literatura [ver "Preparative LCMS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Comb. Chem., 6, 874-883 (2004)]. Normalmente, a taxa de fluxo usada com a coluna de 30 x 100 mm foi de 60 mL / minuto.
[00288] pH = 10 purificações: Waters XBridge C18 tamanho de partí- cula 5 µm, coluna de 19 x 100 mm, eluindo com fase móvel A: 0,15% NH4OH em água e fase móvel B: acetonitrila; a taxa de fluxo foi de 30 mL / minuto, o gradiente de separação foi otimizado para cada composto usando o protocolo de Otimização de Método Específico da Composto, conforme descrito na literatura [ver "Preparative LCMS Purification: Im- proved Compound Specific Method Optimization", K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Comb. Chem., 6, 874-883 (2004)]. Normalmente, a taxa de fluxo usada com a coluna de 30 x 100 mm foi de 60 mL / minuto.
[00289] As seguintes abreviaturas podem ser usadas aqui: AcOH (ácido acético); Ac2O (anidrido acético); aq. (aquoso); atm. (atmos- fera(s)); Boc (t-butoxicarbonila); BOP ((benzotriazol-1-ilóxi)tris(dimetila- mino)fosfônio hexafluorofosfato); br (amplo); Cbz (carboxibenzila); calc. (calculado); d (dupleto); dd (dupleto de dupletos); DBU (1,8-diazabici- clo[5.4.0]undec-7-eno); DCM (diclorometano); DIAD (N, N'-azidodicar- boxilato de di-isopropilo); DIEA (N, N-di-isopropiletilamina); DIPEA (N, N-di-isopropiletilamina); DIBAL (hidreto de di-isobutilalumínio); DMF (N, N-dimetilformamida); Et (etila); EtOAc (acetato de etila); FCC (cromato- grafia em coluna flash); g (grama(s)); h(hora(s)); HATU (N, N, N', N'- hexafluorofosfato de tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)urônio); HCl (ácido clorídrico); HPLC (cromatografia líquida de alta eficiência); Hz (hertz); J (constante de acoplamento); LCMS (cromatografia líquida -
espectrometria de massa); LDA (di-isopropilamida de lítio); m (multi- pleto); M (molar); mCPBA (ácido 3-cloroperoxibenzoico); MS (espectro- metria de massa); Me (metila); MeCN (acetonitrila); MeOH (metanol); mg (miligrama(s)); min. (minutos(s)); mL (mililitro(s)); mmol (milimol(s)); N (normal); nM (nanomolar); NMP (N-metilpirrolidinona); RMN (espec- troscopia de ressonância magnética nuclear); OTf (trifluorometanossul- fonato); Ph (fenila); pM (picomolar); RP-HPLC (cromatografia líquida de alta eficiência de fase reversa); r.t. (temperatura ambiente), s (singu- leto); t (tripleto ou terciário); TBS (terc-butildimetilsilila); terc (terciário); tt (tripleto de tripletos); TFA (ácido trifluoroacético); THF (tetra-hidrofu- rano); µg (micrograma(s)); µL (microlitro(s)); µM (micromolar); % em peso (porcentagem em peso). A salmoura é cloreto de sódio aquoso saturado. In vacuo é sob vácuo. Exemplo 1. N-(2-((1R,4R)-2,5-Diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-5-fluo- rofenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida;
H N F O N N N H N O
F Etapa 1. Ácido 2-(2-Fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxílico
F O N N OH O
[00290] Uma mistura de ácido 2-cloropirimidina-4-carboxílico (9,0 g, 56,8 mmol), ácido (2-fluoro-6-metoxifenil)borônico (11,58 g, 68,1 mmol), XPhosPd G2 (1,340 g, 1,703 mmol) e fosfato de potássio , tribásicos (24,10 g, 114 mmol) foram combinados com 1,4-dioxano (100 mL) e água (20,00 mL). O frasco de reação foi evacuado, enchido de volta com nitrogênio e, em seguida, aquecido a 80 ˚C por 2 h. A mistura de reação foi então resfriada à temperatura ambiente, tratada com água e diluída com acetato de etila. A fase aquosa foi separada e acidificada com HCl1 N. O sólido resultante foi coletado por filtração e lavado com água. Após secagem ao ar, foi usado na Etapa 4 sem purificação adicional. LCMS calculado para C12H10FN2O3 (M+H)+: m/z = 249,2; encontrado 249,2. Etapa 2. 5-(4-fluoro-2-nitrofenil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carbo- xilato de (1R, 4R)-terc-Butila Boc
N
N O 2N
F
[00291] Uma solução de 1,4-difluoro-2-nitrobenzeno (257 mg, 1,6 mmol) e terc-butil (1R,4R)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato (320 mg, 1,6 mmol ) em DMSO (2,5 mL) foi tratada com trietilamina (338 µl, 2,4 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 80 ˚C durante 3 h. Após resfriamento à temperatura ambiente, a mistura de reação foi di- luída com diclorometano e lavada com salmoura. A camada orgânica separada foi seca em sulfato de sódio e concentrada. O produto bruto foi utilizado na etapa seguinte, sem purificação adicional. LCMS calcu- lado para C12H13FN3O4 (M+H-C4H8)+: m/z = 282,1; encontrado 282,1. Etapa 3. 5-(2-amino-4-fluorofenil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-car- boxilato de (1R, 4R)-terc-Butila Boc
N
N H 2N
F
[00292] Uma mistura de (1R,4R)-5-(4-fluoro-2-nitrofenil)-2,5-diazabi- ciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de terc-butila(545 mg, 1,6 mmol), ferro (451 mg, 8,1 mmol) e cloreto de amônio (518 mg, 9,7 mmol) em THF (2 mL), água (2 mL) e metanol (2 mL) foi agitado a 60 ˚C durante 3 h. Após resfriamento à temperatura ambiente, a mistura de reação foi filtrada através de um tampão de Celite e diluída com diclorometano. A fase orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca sobre sulfato de só- dio e os solventes foram evaporados in vacuo. O produto bruto foi utili- zado na etapa seguinte, sem purificação adicional. LCMS calculado para C16H23FN3O2 (M+H)+: m/z = 308,2; Encontrado: 308,2. Etapa 4. N-(2-((1R, 4R) 2,5-Diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-5-fluorofenil)- 2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida
[00293] HATU (178 mg, 0,468 mmol) foi adicionado a uma solução de (1R,4R)-5-(2-amino-4-fluorofenil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2- carboxilato de terc-butila (96 mg, 0,312 mmol), ácido 2-(2-fluoro-6-me- toxifenil)pirimidina-4-carboxílico (da Etapa 1; 78 mg, 0,312 mmol) e DI- PEA (109 µl, 0,625 mmol) em DMF (2mL). A mistura de reação foi agi- tada à temperatura ambiente durante 30 min e depois tratada com água. O produto precipitado foi coletado por filtração, lavado com água e seco ao ar. O resíduo sólido foi então redissolvido em TFA e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante 10 min. A mistura foi então di- luída com acetonitrila e purificada com LCMS prep (coluna XBridge C18, eluindo com um gradiente de acetonitrila / água contendo 0,1% de TFA, a uma taxa de fluxo de 60 mL / min) para isolar o composto do título como o sal de TFA. LCMS calculado para C23H22F2N5O2 (M+H)+: m/z = 438,2; Encontrado: 438,2. Exemplo 2. (S)-N-(2-(3-Aminopirrolidin-1-il)-5-fluorofenil)-2-(2-flu- oro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida
H 2N
F O N N N H N O F
[00294] O sal de TFA do composto do título foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 1, usando (S)-pirrolidin-3- amina em vez de (1R,4R)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de terc-butila como material de partida. LCMS calculado para C22H22F2N5O2 (M+H)+: m/z = 426,2; Encontrado: 426,3. Exemplo 3. (R)-N-(2-(2-(Aminometil)pirrolidin-1-il)-5-fluorofenil)-2- (2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida
F O NH2
N N N H N O F
[00295] O sal de TFA do composto do título foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 1, usando (R)-terc-butil pirrolidin-2-ilmetilcarbamato em vez de terc-butil (1R,4R)-2,5-diazabici- clo[2.2.1]heptano-2-carboxilato como material de partida. LCMS calcu- lado para C23H24F2N5O2 (M+H)+: m/z = 440,2; Encontrado: 440,1. Exemplo 4. (R)-N-(5-Fluoro-2-(2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)fenil)-2- (2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida
F O OH N N N H N O F
[00296] O sal de TFA do composto do título foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 1, usando (R)-pirrolidin-2- ilmetanol em vez de terc-butil (1R,4R)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2- carboxilato como material de partida. LCMS calculado para C23H23F2N4O3 (M+H)+: m/z = 441,2; Encontrado: 441,1. Exemplo 5. (R)-N-(5-Fluoro-2-(2-(metoximetil)pirrolidin-1-il)fenil)-2- (2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida
F O OMe
N N N H N O F
[00297] O sal de TFA do composto do título foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 1, usando (R)-2-(metoxi- metil)pirrolidina em vez de terc-butil (1R,4R)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hep- tano-2-carboxilato como material de partida. LCMS calculado para C24H25F2N4O3 (M+H)+: m/z = 455,2; Encontrado: 455,3. Exemplo 6. N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-5- fluorofenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida H 2N
F O OH N N N H N O F
[00298] A base livre e o sal de TFA do composto do título foram pre- parados de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 1, (e detalhados abaixo) usando terc-butil (3S,5S)-5-(hidroximetil)-pirrolidin- 3-ilcarbamato em vez de terc-butil (1R,4R)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hep- tano-2-carboxilato como material de partida.
Etapa 1. ((3S,5S)-1-(4-fluoro-2-nitrofenil)-5-(hidroximetil)pirrolidin-3- il)carbamato de terc-Butila
[00299] Uma solução de 1,4-difluoro-2-nitrobenzeno (68,2 µL, 0,629 mmol) e ((3S,5S)-5-(hidroximetil)pirrolidin-3-il)carbamato de terc-bu- tila(136 mg, 0,629 mmol) em DMSO (2,5 mL) foi tratado com trietilamina (131 µL, 0,943 mmol) e a mistura de reação foi aquecida a 80 ˚C durante 3 horas. Após resfriamento até à temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com DCM, lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio e o solvente foi evaporado sob vácuo. O produto bruto obtido foi utilizado na etapa seguinte, sem purificação adicional. LCMS calcu- lado para C12H15FN3O5 (M+H-C4H8)+: m/z = 300,1; encontrado 300,1. Etapa 2. ((3S,5S)-1-(2-amino-4-fluorofenil)-5-(hidroximetil)pirrolidin-3- il)carbamato de terc-butila
[00300] Uma mistura de ((3S,5S)-1-(4-fluoro-2-nitrofenil)-5-(hidroxi- metil)pirrolidin-3-il)carbamato de terc-butila (100 mg, 0,281 mmol), ferro (79 mg, 1,407 mmol) e cloreto de amônio (90 mg, 1,7 mmol) em THF (2 mL), água (2 mL) e metanol (2 mL) foi agitada a 60 ˚C durante 3 horas. Após resfriamento à temperatura ambiente, a mistura foi filtrada através de um tampão de Celite e diluída com DCM. A fase orgânica foi sepa- rada, lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio e os solventes foram evaporados em vácuo. O produto bruto obtido foi utilizado na etapa seguinte, sem purificação adicional. LCMS calculado para C16H25FN3O3 (M+H)+: m/z = 326.2; Encontrado: 326,2. Etapa 3. N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-5-fluorofe- nil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida
[00301] HATU (175 mg, 0,461 mmol) foi adicionado a uma solução de terc-butil ácido ((3S,5S)-1-(2-amino-4-fluorofenil)-5-(hidroximetil)pir- rolidin-3-il)carbamato (100 mg, 0,307 mmol), 2-(2-fluoro-6-metoxife- nil)pirimidina-4-carboxílico (o produto do Exemplo 1, etapa 1, 76 mg, 0,307 mmol) e DIPEA (107 µL, 0,615 mmol) em DMF (2 mL). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos, em se- guida, água foi adicionada e o produto precipitado foi coletado por filtra- ção, lavado com água e seco ao ar. O sólido foi dissolvido em TFA e a solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minu- tos. A solução foi então diluída com acetonitrila e purificada com LCMS prep. LCMS calculado para C23H24F2N5O3 (M+H)+: m/z = 456,2; Encon- trado: 456,3. LCMS Prep (coluna XBridge C18, eluindo com um gradi- ente de acetonitrila / água contendo 0,1% de NH4OH, a uma taxa de fluxo de 60 mL / min). Base livre: 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 9,34 - 9,18 (m, 1H), 8,25 - 8,19 (m, 1H), 8,18 - 8,14 (m, 1H), 7,60 - 7,49 (q, J = 7,7 Hz, 1H), 7,49 - 7,43 (m, 1H), 7,08 - 7,02 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,02 - 6,94 (m, 2H), 3,78 - 3,71 (s, 3H), 3,38 - 3,30 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 3,30 - 3,23 (m, 1H), 3,23 - 3,17 (m, 1H), 3,17 - 3,10 (dd, J = 11,1, 6,1 Hz, 1H), 2,95 – 2,88 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 2,88 - 2,80 (m, 1H), 2,35 - 2,25 (dt, J = 14,1, 8,0 Hz, 1H), 1,25 - 1,12 (m, 1H) ppm. LCMS Prep (coluna XBridge C18, eluindo com um gradiente de acetonitrila / água contendo 0,1% de TFA, a taxa de fluxo de 60 mL / min) Sal de TFA: 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 10,78 - 10,58 (s, 1H), 9,32 - 9,20 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,24 - 8,08 (m, 2H), 7,93 - 7,77 (br, J = 5,7 Hz, 2H), 7,62 - 7,53 (td, J = 8,4, 6,8 Hz, 1H), 7,53 - 7,46 (dd, J = 8,8, 5,7 Hz, 1H), 7,10 - 7,02 (m, 2H), 7,02 - 6,93 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 3,82 - 3,73 (s , 3H), 3,75 - 3,67 (m, 1H),
3,59 - 3,51 (m, 1H), 3,30 - 3,15 (m, 4H), 2,44 - 2,35 (ddd, J = 13,6, 9,1, 7,2 Hz, 1H), 1,81 - 1,71 (dt, J = 13,5, 4,3 Hz, 1H) ppm. Exemplo 7. N-(5-Fluoro-2-((2S,4S)-4-hidróxi-2-metilpirrolidin-1-il)fe- nil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida;
HO F O N N N H N O F
[00302] O sal de TFA do composto do título foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 1, usando (3S,5S)-5-me- tilpirrolidin-3-ol terc-butil (1R,4R)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-car- boxilato como material de partida. LCMS calculado para C23H23F2N4O3 (M+H)+: m/z = 441,2; Encontrado: 441,3. Exemplo 8. N--(5-Fluoro-2-(2-(piridin-2-il)pirrolidin-1-il)fenil)-2-(2- fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida;
F O N N N N H N O F
[00303] O sal de TFA do composto do título foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 1, usando 2-(pirrolidin-2- il)piridina em vez de (1R,4R)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxi- lato de terc-butila como material de partida. LCMS calculado para C27H24F2N5O2 (M+H)+: m/z = 488,2; Encontrado: 488.1. Exemplo 9. N-(5-Fluoro-2-(hexa-hidropirrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)-il)fe- nil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida;
F O NH N N N H N O F
[00304] O sal de TFA do composto do título foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 1, usando terc-butil-hexa- hidropirrolo [3,4-b]pirrol-5(1H)-carboxilato em vez de terc-butil (1R,4R)- 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato como material de partida. LCMS calculado para C24H24F2N5O2 (M+H)+: m/z = 452,2; Encontrado: 452,2. Exemplo 10. (R)-N-(5-Fluoro-2-(2-metilpiperazin-1-il)fenil)-2-(2-flu- oro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida
H N F O N N N H N O F
[00305] O sal de TFA do composto do título foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 1, usando(R)-terc-butil 3- metilpiperazina-1-carboxilato em vez de terc-butil (1R,4R)-2,5-diazabici- clo[2.2.1]heptano-2-carboxilato como material de partida. LCMS calcu- lado para C23H24F2N5O2 (M+H)+: m/z = 440,2; Encontrado: 440,2. Exemplo 11. (R)-N-(5-Fluoro-2-(2-(hidroximetil)piperazin-1-il)fenil)- 2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida;
H N F O OH N N N H N O F
[00306] O sal de TFA do composto do título foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 1, usando 3-(hidroxime- til)piperazina-1-carboxilato de (R)-terc-butila em vez de (1R,4R)-2,5-dia- zabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de terc-butila como material de partida. LCMS calculado para C23H24F2N5O3 (M+H)+: m/z = 456,2; En- contrado: 456,2. Exemplo 12. N-(5-Fluoro-2-(3-(hidroximetil)morfolino)fenil)-2-(2-flu- oro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida;
O F O OH N N N H N O F
[00307] O sal de TFA do composto do título foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 1, usando morfolin-3-ilme- tanol em vez de terc-butil (1R,4R)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-car- boxilato como material de partida. LCMS calculado para C23H23F2N4O4 (M+H)+: m/z = 457,2; Encontrado: 457,2. Exemplo 13. N-(2-((1R,4R)-2,5-Diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-3- bromo-5-fluorofenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carbo- xamida
H N F O N N N
H N Br
O F
[00308] O sal de TFA do composto do título foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 1, usando 1-bromo-2,5- difluoro-3-nitrobenzeno em vez de 1,4-difluoro-2-nitrobenzeno como material de partida. LCMS calculado para C23H21BrF2N5O2 (M+H)+: m/z = 516,1; Encontrado: 516,1. Exemplo 14. N-(2-((1R,4R)-2,5-Diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-3-cia- nofenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida
H N F O N N N H N CN O
[00309] O sal de TFA do composto do título foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 1, usando 2-fluoro-3-nitro- benzonitrila em vez de 1,4-difluoro-2-nitrobenzeno como material de partida. LCMS calculado para C24H22FN6O2 (M+H)+: m/z = 445,2; En- contrado: 445,2. Exemplo 15. N-(2-((1R,4R)-2,5-Diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-5-flu- oro-3-(piridin-3-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-car- boxamida
H N F O N N N N H N O F
[00310] Uma mistura de (1R,4R)-5-(2-bromo-4-fluoro-6-(2-(2-fluoro- 6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamido)fenil)-2,5-diazabici- clo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de terc-butila (do Exemplo 13; 10 mg, 0,016 mmol), ácido piridin-3-ilborônico (4 mg, 0,032 mmol), XPhosPd G2 (1,3 mg, 1,6 µmol) e fosfato de potássio, tribásico (6,7 mg, 0,032 mmol) foi combinado com 1,4-dioxano (1 mL) e água (0,1 mL). O frasco de reação foi evacuado, novamente preenchido com nitrogênio e a mis- tura foi agitada a 80°C durante 1 h. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e os solventes foram evaporados in vacuo. O re- síduo foi combinado com TFA (1 mL) e agitado à temperatura ambiente durante 10 min. A mistura de reação foi diluída com CH3CN e água e purificada com LCMS prep (coluna XBridge C18, eluindo com um gradi- ente de acetonitrila / água contendo 0,1% de TFA, a taxa de fluxo de 60 mL / min) para fornecer o sal de TFA do composto do título. LCMS cal- culado para C28H25F2N6O2 (M+H)+: m/z = 515,2; Found: 515,3. Exemplo 16. N-(2-((1R,4R)-2,5-Diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-5-flu- oro-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimi- dina-4-carboxamida
H N F O N N N N H N N O F
[00311] O sal de TFA do composto do título foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 15, usando 1-metil-4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol em vez de ácido piridin-3-ilborônico como material de partida. LCMS calculado para C27H26F2N7O2 (M+H)+: m/z = 518,2; Encontrado: 518,3. Exemplo 17. N-(2-((1S,4S)-2,5-Diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-5-flu- oro-4-(hidroximetil)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-car- boxamida
H N F O N N N H N O F OH
[00312] O sal de TFA do composto do título foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 1, usando (2,5-difluoro-4- nitrofenil)metanol em vez de 1,4-difluoro-2-nitrobenzeno e (1S,4S)-2,5- diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de terc-butila em vez de (1R,4R)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de terc-butila como material de partida. LCMS calculado para C24H24F2N5O3 (M+H)+: m/z = 468,2; Encontrado: 468,2. 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 10,81 - 10,70 (s, 1H), 9,33 - 9,25 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,19 - 8,12 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,12 - 8,04 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 7,63 - 7,52 (q, J = 7,9 Hz, 1H), 7,38 - 7,28 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,13 - 7,06 (d, J = 8,5 Hz , 1H), 7,05 - 6,95 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 5,28 - 5,16 (s, 1H), 4,57 - 4,42 (s, 2H), 3,82 - 3,71 (s, 3H), 3,70 - 3,60 (s , 1H), 3,54 - 3,46 (s, 1H), 3,26 - 3,17 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,12 - 3,04 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 2,92 - 2,86 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 2,67 - 2,59 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 1,65 - 1,59 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 1,54 - 1,38 (d, J = 9,1 Hz, 1H) ppm. Exemplo 18. N-(2-((1S,4S)-2,5-Diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-4- bromo-5-fluorofenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carbo- xamida
H N F O N N N H N
O Br
F
[00313] O sal de TFA do composto do título foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 1, usando 1-bromo-2,5- difluoro-4-nitrobenzeno em vez de 1,4-difluoro-2-nitrobenzeno e (1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxolato de terc-butila em vez de (1R,4R)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de terc-bu- tila como material de partida. LCMS calculado para C23H21BrF2N5O2 (M+H)+: m/z = 516,1; Encontrado: 516,1.
Exemplo 19. N-(2-((1S,4S)-2,5-Diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-5-flu- oro-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimi- dina-4-carboxamida
H N F O N N N H N O N F N
[00314] Uma mistura de (1S,4S)-5-(5-bromo-4-fluoro-2-(2-(2-fluoro- 6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamido)fenil)-2,5-diazabici- clo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de terc-butila (do Exemplo 18; 10 mg, 0,016 mmol), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)-1Hpi- razol (6,8 mg, 0,032 mmol), XPhosPd G2 (1,3 mg, 1,6 µmol) e fosfato de potássio, tribásico (6,7 mg, 0,032 mmol) foi combinado com 1,4- dioxano (1mL) e água (0,1 mL). O frasco de reação foi evacuado, nova- mente preenchido com nitrogênio e, em seguida, agitado a 80°C durante 1 h. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, os sol- ventes foram evaporados in vacuo, e TFA (1 mL) foi adicionado. A mis- tura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 10 min, de- pois diluída com CH3CN e água e purificada com LCMS prep (coluna XBridge C18, eluindo com um gradiente de acetonitrila / água contendo 0,1% de TFA, a uma taxa de fluxo de 60 mL / min ) para fornecer o sal de TFA do composto do título. LCMS calculado para C 27H26F2N7O2 (M+H)+: m/z = 518,2; Encontrado: 518,3. 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 10,58 (s, 1H), 9,30 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,94 (br, 2H), 8,20 - 8,15 (m, 2H), 8,14 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,67 - 7,53 (m, 2H), 7,09 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,02 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 4,41 (s, 1H), 4,04 (s, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,51 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 3,42 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 3,34 - 3,20 (m , 1H), 3,03 (s, 1H), 1,91 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 1,77 (d, J = 10,7 Hz, 1H) ppm.
Exemplo 20. N-(2-((1S,4S)-2,5-Diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-5-flu- oro-4-(6-(hidroximetil)piridin-3-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pi- rimidina-4-carboxamida
H N F O N N N H N O N F OH
[00315] O sal de TFA do composto do título foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 19, usando (5-(4,4,5,5-te- trametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)metanol em vez de 1-metil-4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol como material de partida. LCMS calculado para C29H27F2N6O3 (M+H)+: m/z = 545,2; En- contrado: 545,3. Exemplo 21. N-(2-((1S,4S)-2,5-Diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-5-flu- oro-4-(6-(metilcarbamoil)piridin-3-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxife- nil)pirimidina-4-carboxamida
H N F O N N N H N O
N F NHMe
O
[00316] O sal de TFA do composto do título foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 19, usando N-metil-5- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)picolinamida em vez de 1-me- til-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol como mate- rial de partida. LCMS calculado para C30H28F2N7O3 (M+H)+: m/z = 572,2; Encontrado: 572,3.
Exemplo 22. N-(2-((1S,4S)-2,5-Diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-5-flu- oro-4-(1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-me- toxifenil)pirimidina-4-carboxamida
H N F O N N N H N O N F O
[00317] O sal de TFA do composto do título foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 19, usando 1-metil-5- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2(1H)-ona em vez de 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol como material de partida. LCMS calculado para C29H27F2N6O3 (M+H)+: m/z = 545,2; Encontrado: 545,3. Exemplo 23. N-(2-((1S,4S)-2,5-Diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-5-flu- oro-4-(2-metilpiridin-3-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina- 4-carboxamida
H N F O N N N H N O N F
[00318] O sal de TFA do composto do título foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 19, usando ácido 2-metil- piridin-3-ilborônico em vez de 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa- borolan-2-il)-1H-pirazol como material de partida. LCMS calculado para C29H27F2N6O2 (M+H)+: m/z = 529,2; Encontrado: 529,3. Exemplo 24. N-(2-((1S,4S)-2,5-Diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-4-(2-
metilpiridin-3-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carbo- xamida
H N F O N N N H N O
N Etapa 1. (1S,4S)- 5-(5-bromo-2-(2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4- carboxamido)fenil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de terc- butila Boc
N F O N N N H N
O Br
[00319] Este composto foi preparado de acordo com os procedimen- tos descritos no Exemplo 18, usando 4-bromo-2-fluoro-1-nitrobenzeno em vez de 1-bromo-2,5-difluoro-4-nitrobenzeno como material de par- tida. LCMS calculado para C28H30BrFN5O4 (M+H)+: m/z = 598,2; Encon- trado: 598,2. Etapa 2. N-(2-((1S,4S)-2,5-Diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-4-(2-metilpiri- din-3-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida
[00320] Uma mistura de (1S,4S)-5-(5-bromo-2-(2-(2-fluoro-6-metoxi- fenil)pirimidina-4-carboxamido)fenil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2- carboxilato de terc-butila (10 mg, 0,017 mmol), ácido (2-metilpiridin-3- il)borônico (4,6 mg, 0,033 mmol), XPhosPd G2 (1,3 mg, 1,6 µmol) e fos- fato de potássio tribásico (6,7 mg, 0,032 mmol) foi combinado com 1,4- dioxano (1 mL) e água (0,1 mL). O frasco de reação foi evacuado, no- vamente preenchido com nitrogênio e, em seguida, agitado a 80°C du- rante 1 h. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, os solventes foram evaporados in vacuo e TFA (1 mL) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 10 min, depois diluída com CH3CN e água e purificada com LCMS prep (coluna XBridge C18, eluindo com um gradiente de acetonitrila / água contendo 0,1% de TFA, a uma taxa de fluxo de 60 mL / min) para fornecer o sal de TFA do composto do título. LCMS calculado para C29H28FN6O2 (M+H)+: m/z = 511,2; Encontrado: 511,2. 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 10,54 - 10,46 (s, 1H), 9,33 - 9,18 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 9,06 - 8,91 (s, 1H), 8,80 - 8,74 (s, 1H ), 8,67 - 8,63 (dd, J = 5,2, 1,8 Hz, 1H), 8,20 - 8,14 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,14 - 8,09 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,09 - 7,98 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,70 - 7,61 (m, 1H), 7,61 - 7,55 (td, J = 8,4, 6,8 Hz, 1H), 7,31 - 7,27 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,21 - 7,15 (dd, J = 8,2, 1,8 Hz, 1H), 7,12 - 7,06 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,06 - 6,96 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 4,39 - 4,30 (s, 1H) ), 4,28 - 4,17 (s, 1H), 3,84 - 3,71 (s, 3H), 3,62 - 3,52 (m, 1H), 3,39 - 3,34 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 3,34 - 3,28 (m, 1H ), 3,15 - 3,04 (m, 1H), 2,63 - 2,58 (s, 3H), 1,97 - 1,90 (dd, J = 10,8, 2,5 Hz, 1H), 1,84 - 1,67 (m, 1H). Exemplo 25. N-(2-((1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-4-(4- metoxipiridin-3-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-car- boxamida
H N F O N N N H N O
N MeO
[00321] O sal de TFA do composto do título foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 24, usando ácido 4-meto- xipiridin-3-ilborônico em vez de ácido (2-metilpiridin-3-il)borônico como material de partida. LCMS calculado para C29H28FN6O3 (M+H)+: m/z = 527,2; Encontrado: 527,2.
Exemplo 26. N-(2-((1S,4S)-2,5-Diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-4-(4- cianopiridin-3-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carbo- xamida
H N F O N N N H N O N NC
[00322] O sal de TFA do composto do título foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 24, (e detalhados abaixo) usando 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isonicotinonitrila em vez de ácido (2-metilpiridin-3-il)borônico como material de partida. Etapa 1. (1S,4S)-5-(5-bromo-2-nitrofenil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hep- tano-2-carboxilato de terc-butila
[00323] A uma solução de 4-bromo-2-fluoro-1-nitrobenzeno (500 mg, 2,3 mmol) e (1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de terc-butila (451 mg , 2,3 mmol) em DMSO (8 mL) foi adicionada trietila- mina (475 µl, 3,41 mmol) e a mistura de reação foi aquecida a 80°C durante 2 h. Após resfriamento até a temperatura ambiente, foi adicio- nada água e o produto precipitado foi recolhido por filtração, lavado com água e seco ao ar. Foi utilizado na etapa seguinte, sem purificação adi- cional. LCMS calculado para C16H21BrN3O4 (M+H)+: m/z = 398,1/400.1; encontrado 398,1/400,1.
Etapa 2. (1S,4S)-5-(2-amino-5-bromofenil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hep- tano-2-carboxilato de terc-butila
[00324] Uma mistura de (1S,4S)-5-(5-bromo-2-nitrofenil)-2,5-diazabi- ciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de terc-butila (914 mg, 2,295 mmol), ferro (684 mg, 12,25 mmol) e cloreto de amônio (786 mg, 14,70 mmol) em THF (5 mL), água (5 mL) e metanol (5 mL) foi agitado a 60 ˚C durante 3 horas. Após resfriamento à temperatura ambiente, foi filtrada através de um tampão de Celite e diluída com DCM. A fase orgânica foi sepa- rada, lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio e os solventes foram evaporados in vacuo. O produto bruto obtido foi utilizado na etapa seguinte, sem purificação adicional. LCMS calculado para C16H23BrN3O2 (M+H)+: m/z = 368,1/370.1; Encontrado: 368,1/370,1. Etapa 3. (1S,4S)-5-(5-bromo-2-(2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4- carboxamido)fenil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de terc- butila
[00325] Uma solução de (1S,4S)-5-(2-amino-5-bromofenil)-2,5-dia- zabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de terc-butila (845 mg, 2,294 mmol), 2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxílico (o produto do Exemplo 1, Etapa 1, 570 mg, 2,3 mmol) e DIPEA (800 µl, 4,6 mmol) em DMF (5 mL) foi tratado com HATU (1,3 g, 3,4 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos, em seguida, água foi adicionada e o produto precipitado foi coletado por filtração, lavado com água e seco ao ar. O produto bruto foi utilizado na etapa seguinte, sem purificação adicional. LCMS calculado para C28H30BrFN5O4 (M+H)+: m/z = 598,2/600.2; Encontrado: 598,2/600,2. Etapa 4. N-(2-((1S,4S)-2,5-Diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-4-(4-cianopiri- din-3-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida
[00326] Uma mistura de (1S,4S)-5-(5-bromo-2-(2-(2-fluoro-6-metoxi- fenil)pirimidina-4-carboxamido)fenil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2- carboxilato de terc-butila (10 mg, 0,017 mmol), 3-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)isonicotinonitrila (9,8 mg, 0,043 mmol), Xphos Pd G2 (1,3 mg, 1,6 µmol) e fosfato de potássio, tribásico (6,7 mg, 0,032 mmol) em 1,4-dioxano (1 mL) e água (0,1 mL) foram desgaseificados por evacuação e enchimento de volta com nitrogênio. A mistura de rea- ção foi agitada a 80°C durante 1 hora, resfriada à temperatura ambiente e os solventes foram evaporados in vacuo. TFA (1 mL) foi adicionado ao resíduo e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 10 min, depois diluída com CH3CN e água e purificada com LCMS prep (coluna XBridge C18, eluindo com um gradiente de acetonitrila / água contendo 0,1% TFA, a uma taxa de fluxo de 60 mL / min). LCMS calcu- lado para C29H25FN7O2 (M+H)+: m/z = 522,2; Encontrado: 522,3. 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 10,60 - 10,51 (s, 1H), 9,33 - 9,22 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 9,08 - 9,00 (m, 1H), 9,01 - 8,95 (s, 1H ), 8,88 - 8,80 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,81 - 8,70 (m, 1H), 8,21 - 8,15 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,15 - 8,10 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,06 - 8,00 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,60 - 7,53 (q, J = 7,9 Hz, 1H), 7,53 - 7,49 (s, 1H), 7,40 - 7,32 (d, J = 8,1 Hz , 1H), 7,13 - 7,07 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,05 - 6,95 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 4,42 - 4,35 (s, 1H), 4,32 - 4,24 (s, 1H), 3,84 - 3,76 (s, 3H), 3,67 - 3,58 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 3,46 - 3,35 (d, J = 10,9 Hz, 2H), 3,15 - 3,04 (dd, J = 11,6, 8,2 Hz, 1H), 1,99 - 1,92 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 1,89 - 1,75 (d, J = 10,7 Hz, 1H).
Exemplo 27. N-(2-((1S,4S)-2,5-Diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-4- (1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimi- dina-4-carboxamida
H N F O N N N H N O N N
[00327] O sal de TFA do composto do título foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 24, usando 1,3,5-trimetil- 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)-1H-pirazol em vez de ácido (2-metilpiridin-3-il)borônico como material de partida. LCMS cal- culado para C29H31FN7O2 (M+H)+: m/z = 528,2; Encontrado: 528,2. Exemplo 28. N-(2-((1S,4S)-2,5-Diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-5-flu- oro-4-morfolinofenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carbo- xamida
H N F O N N N H N O N F O
[00328] Uma mistura de (1S,4S)-5-(5-bromo-4-fluoro-2-(2-(2-fluoro- 6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamido)fenil)-2,5-diazabici- clo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de terc-butila (do Exemplo 18, 10 mg, 0,016 mmol), morfolina (1,4 mg, 0,016 mmol), RuPhosPd G2 (1,2 mg, 1,6 µmol) e carbonato de césio (10,6 mg, 0,032 mmol) foi combinada com 1,4-dioxano (1 mL). O frasco de reação foi evacuado, novamente preenchido com nitrogênio e agitada a 100°C durante 3 h. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, os solventes foram evapo- rados in vacuo , e TFA (1 mL) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 10 min, depois diluída com CH3CN e água e purificada com LCMS prep (coluna XBridge C18, elu- indo com um gradiente de acetonitrila / água contendo 0,1% de TFA, a uma taxa de fluxo de 60 mL / min) para fornecer o sal de TFA do com- posto do título. LCMS calculado para C27H29F2N6O3 (M+H)+: m/z = 523,2; Encontrado: 523,2. Exemplo 29. N-(4-(Azetidin-1-yl)-2-((1S,4S)-2,5-diazabici- clo[2.2.1]heptan-2-il)-5-fluorofenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimi- dina-4-carboxamida
H N F O N N N H N O N F
[00329] O sal de TFA do composto do título foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 28, usando azetidina em vez de morfolina como material de partida. LCMS calculado para C26H27F2N6O2 (M+H)+: m/z = 493,2; Encontrado: 493,2. Exemplo 30. N-(2-((1S,4S)-2,5-Diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-5-flu- oro-4-(morfolinometil)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4- carboxamida
H N F O N N N H N O O N F
Etapa 1. 5-(4-fluoro-2-(2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxa- mido)-5-formilfenil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato (1S,4S)-de terc-butila Boc
N F O N N N H N O O F
[00330] Periodinano de Dess-Martin (269 mg, 0,634 mmol) foi adici- onado a uma solução de (1S,4S)-5-4-fluoro-2-(2-(2-fluoro-6-metoxife- nil)pirimidina-4-carboxamido)-5-(hidroximetil)fenil)-2,5-diazabici- clo[2.2.1]heptano-2-carboxilato (Exemplo 17, 300 mg, 0,529 mmol) e pi- ridina (51,0 µl, 0,63 mmol) em diclorometano (5 mL). Após agitação à temperatura ambiente durante 1 h, o solvente foi evaporado in vacuo e o produto em bruto foi purificado por BiotageIsoleraTM. LCMS calculado para C29H30F2N5O5 (M+H) + m/z = 566,2; encontrado 566,3. Etapa 2. N-(2-((1S,4S)-2,5-Diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-5-fluoro-4- (morfolinometil)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida
[00331] Triacetoxiboro-hidreto de sódio (7,5 mg, 0,035 mmol) foi adi- cionado a uma solução de morfolina (1,5 mg, 0,018 mmol), ácido acético (2 µl, 0,035 mmol) e (1S,4S)-5-(4-fluoro-2-(2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pi- rimidina-4-carboxamido)-5-formilfenil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2- carboxilato (10 mg, 0,018 mmol) em dicloroetano (1 mL). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h e depois tratada com água. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sul- fato de sódio e concentradas. O resíduo bruto foi retomado em TFA (1 mL) e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. A mistura de reação foi diluída com acetonitrila e purificada com LCMS prep (coluna XBridge C18, eluindo com um gradiente de acetonitrila /
água contendo 0,1% de TFA, a taxa de fluxo de 60 mL / min) para for- necer o sal de TFA do composto do título. LCMS calculado para C28H31F2N6O3 (M+H)+: m/z = 537,2; Encontrado: 537,3. Exemplo 31. N-(2-((1S,4S)-2,5-Diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-4-((ci- clobutilamino)metil)-5-fluorofenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimi- dina-4-carboxamida
H N F O N N N H N H O N F
[00332] O sal de TFA do composto do título foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 30, usando ciclobutana- mina em vez de morfolina como material de partida. LCMS calculado para C28H31F2N6O2 (M+H)+: m/z = 521,2; Encontrado: 521,2. Exemplo 32. N-(2-((1R,4R)-5-Etil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)- 5-fluorofenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida
N F O N N N H N O F
[00333] Triacetoxiboro-hidreto de sódio (10 mg, 0,046 mmol) foi adi- cionado a uma solução de acetaldeído (1 mg, 0,023 mmol), ácido acé- tico (2 µl, 0,035 mmol) e N-(2-((1R,4R)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2- il)-5-fluorofenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida (do Exemplo 1; 10 mg, 0,023 mmol) em dicloroetano (1 mL). Depois que a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h, foi diluída com acetonitrila e purificada com LCMS prep (coluna XBridge
C18, eluindo com um gradiente de acetonitrila / água contendo 0,1% de TFA, a uma taxa de fluxo de 60 mL / min ) para fornecer o sal de TFA do composto do título. LCMS calculado para C25H26F2N5O2 (M+H)+: m/z = 466,2; Encontrado: 466,3. Exemplo 33. N-(5-Fluoro-2-((1R,4R)-5-(2-hidroxietil)-2,5-diazabici- clo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4- carboxamida
OH N F O N N N H N O F
[00334] Triacetoxiboro-hidreto de sódio (10 mg, 0,046 mmol) foi adi- cionado a uma solução de 2-((dimetilsilil)óxi)acetaldeído (3,98 mg, 0,023 mmol), ácido acético (2 µl, 0,035 mmol) e N-(2-((1R,4R)-2,5-dia- zabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-5-fluorofenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimi- dina-4-carboxamida (do Exemplo 1; 10 mg, 0,023 mmol) em dicloroe- tano (1 mL). Após a mistura de reação ter sido agitada à temperatura ambiente durante 2 h, o solvente foi evaporado in vacuo e a solução de HCl 4 M em dioxano (1 mL) foi adicionada ao resíduo. Após agitação adicional à temperatura ambiente durante 1 h, a mistura de reação foi diluída com acetonitrila e purificada com LCMS prep (coluna XBridge C18, eluindo com um gradiente de acetonitrila / água contendo 0,1% de TFA, a taxa de fluxo de 60 mL / min) para fornecer o sal de TFA do composto do título. LCMS calculado para C25H26F2N5O3 (M+H)+: m/z = 482,2; Encontrado: 482,2. Exemplo 34. (1R,4R)-5-(4-Fluoro-2-(2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimi- dina-4-carboxamido)fenil)-N-propil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano- 2-carboxamida
H O N N F O N N N H N O F
[00335] Trifosgênio (4,1 mg, 0,014 mmol) foi adicionado a uma solu- ção de N-(2-((1R,4R)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-5-fluorofenil)-2- (2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida (do Exemplo 1, 6 mg, 0,014 mmol) e trietilamina (4 µl, 0,027 mmol) em THF (1 mL). Após a mistura de reação ter sido agitada à temperatura ambiente por 30 min, propan-1-amina (1,2 mg, 0,021 mmol) foi adicionada e a mistura foi agi- tada à temperatura ambiente por mais 30 min. A mistura de reação foi diluída com acetonitrila e purificada com LCMS prep (coluna XBridge C18, eluindo com um gradiente de acetonitrila / água contendo 0,1% de TFA, a taxa de fluxo de 60 mL / min) para fornecer o sal de TFA do composto do título. LCMS calculado para C27H29F2N6O3 (M+H)+: m/z = 523,2; Encontrado: 523,3. Exemplo 35. N-(2-((1R,4R)-2,5-Diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-5-me- toxifenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida
H N F O N N N H N
O OMe
[00336] O sal de TFA do composto do título foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 1, usando 1-fluoro-4-me- tóxi-2-nitrobenzeno em vez de 1,4-difluoro-2-nitrobenzeno como mate- rial de partida. LCMS calculado para C24H25FN5O3 (M+H)+: m/z = 450,2; Encontrado: 450,3.
Exemplo 36. N-(2-((1R,4R)-2,5-Diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-5-(hi- droximetil)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxa- mida
H N F O N N N H N O OH
[00337] O sal de TFA do composto do título foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 1, usando (4-fluoro-3-ni- trofenil) metanol em vez de 1,4-difluoro-2-nitrobenzeno como material de partida. LCMS calculado para C24H25FN5O3 (M+H)+: m/z = 450,2; En- contrado: 450,3. Exemplo 37. N-(2-((1R,4R)-2,5-Diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-5-cia- nofenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida
H N F O N N N H N O CN
[00338] O sal de TFA do composto do título foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 1, usando 4-fluoro-3-nitro- benzonitrila em vez de 1,4-difluoro-2-nitrobenzeno como material de partida. LCMS calculado para C24H22FN6O2 (M+H)+: m/z = 445,2; En- contrado: 445,1. Exemplo 38. N-(4-(Azetidin-1-il)-2-((1S,4S)-2,5-diazabici- clo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4- carboxamida
H N F O N N N H N O N
[00339] Este composto foi preparado de acordo com os procedimen- tos descritos no Exemplo 28 e 29, usando N-(2-((1S,4S)-2,5-diazabici- clo[2.2.1]heptan-2-il)-4-bromofenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina- 4-carboxamida em vez de N-(2-((1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan- 2-il)-4-bromo-5-fluorofenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carbo- xamida como material de partida. LCMS calculado para C26H28FN6O2 (M+H)+: m/z = 475,2; Encontrado: 475,2. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,17 - 10,04 (s, 1H), 9,27 - 9,16 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,15 - 8,04 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,83 - 7,71 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,59 - 7,48 (td, J = 8,4, 6,6 Hz, 1H), 7,10 - 7,02 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,02 - 6,96 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 6,07 - 5,95 (m, 2H), 3,89 - 3,83 (s, 1H), 3,81 - 3,72 (m, 7H), 3,49 - 3,44 (s, 1H), 3,38 - 3,25 (m, 1H) , 3,00 - 2,89 (m, 2H), 2,71 - 2,63 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 2,34 - 2,23 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,64 - 1,57 (d, J = 9,1 Hz, 1H ), 1,52 - 1,38 (d, J = 9,0 Hz, 1H) ppm. Exemplo 39. N-(2-((1S,4S)-2,5-Diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-4-((S)- 2-(metoximetil)azetidin-1-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimi- dina-4-carboxamida
H N F O N N N
H N MeO
O N
[00340] Este composto foi preparado de acordo com os procedimen- tos descritos no Exemplo 38, usando (S)-2-(metoximetil)azetidina em vez de azetidina como material de partida. LCMS calculado para
C28H32FN6O3 (M+H)+: m/z = 519,2; Encontrado: 519,3. 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,18 - 9,96 (s, 1H), 9,28 - 9,11 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,15 - 8,01 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,79 - 7,67 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,60 - 7,37 (td, J = 8,4, 6,8 Hz, 1H), 7,10 - 7,02 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,02 - 6,91 (m, 1H) , 6,41 - 6,27 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,19 - 6,04 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 1H), 4,14 - 4,05 (dd, J = 7,6, 3,6 Hz, 1H), 3,87 - 3,79 (m, 3H), 3,79 - 3,74 (s, 3H), 3,67 - 3,58 (dd, J = 10,3, 6,7 Hz, 1H), 3,58 - 3,46 (m, 3H), 3,40 - 3,27 (m, 4H), 3,04 - 2,90 (m, 2H), 2,74 - 2,60 (dd, J = 9,7, 2,2 Hz, 1H), 2,32 - 2,21 (m, 1H), 2,17 - 2,05 (dq, J = 10,8, 8,3 Hz, 1H), 1,68 - 1,57 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 1,56 - 1,47 (m, 1H) ppm. Exemplo 40. N-(2-((1S,4S)-2,5-Diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-4-(3- cianopiridin-4-il)-3-fluorofenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina- 4-carboxamida;
H N F O N N N H N F O N
NC Etapa 1. 5-(3-bromo-2-fluoro-6-(2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4- carboxamido)fenil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato (1S, 4S) de terc-butila Boc
N F O N N N H N F
O Br
[00341] Este composto foi preparado de acordo com os procedimen- tos descritos no Exemplo 18, usando 1-bromo-2,3-difluoro-4-nitroben- zeno em vez de 1-bromo-2,5-difluoro-4-nitrobenzeno como material de partida. LCMS calculado para C28H29BrF2N5O4 (M+H)+: m/z = 616,1; En- contrado: 616,1. Etapa 2. N-(2-((1S,4S)-2,5-Diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-4-(3-cianopiri- din-4-il)-3-fluorofenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxa- mida
[00342] Uma mistura de (1S,4S)-5-(3-bromo-2-fluoro-6-(2-(2-fluoro- 6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamido)fenil)-2,5-diazabici- clo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de terc-butila (10 mg, 0,016 mmol), 4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)nicotinonitrila (10 mg, 0,043 mmol), Xphos Pd G2 (1,3 mg, 1,6 µmol) e fosfato de potássio, tribásico (6,7 mg, 0,032 mmol) foi combinado com 1,4-dioxano (1 ml) e água (0,1 ml). A mistura de reação foi desgaseificada sob vácuo, novamente pre- enchida com nitrogênio e depois agitada a 80°C durante 1 h. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, os solventes foram con- centrados e foi adicionado TFA (1 ml). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 10 min, depois diluída com CH3CN e água e purificada com LCMS prep (coluna XBridge C18, eluindo com um gradiente de acetonitrila / água contendo 0,1% de TFA, a uma taxa de fluxo de 60 mL / min). LCMS calculado para C 29H24F2N7O2 (M+H)+: m/z = 540,2; Encontrado: 540,1. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,94 - 10,84 (s, 1H), 9,37 - 9,27 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 9,20 - 9,11 (s, 1H), 9,07 - 8,99 (br, 1H ), 8,98 - 8,94 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,81 - 8,72 (br, 1H), 8,44 - 8,37 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,27 - 8,16 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,79 - 7,75 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,62 - 7,56 (td, J = 8,5, 6,9 Hz, 1H), 7,56 - 7,51 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,12 - 7,06 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,05 - 6,97 (m, 1H), 4,46 - 4,34 (m, 1H), 4,15 - 4,08 (s, 1H), 3,82 - 3,74 (s, 3H), 3,62 - 3,54 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 3,49 - 3,41 (m, 1H), 3,41 - 3,33 (n, 1H), 3,17 - 3,07 (m, 1H), 1,95 - 1,88 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 1,68 - 1,58 (m, 1H) ppm. Exemplo 41. N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-4-
(3-cianopiridin-4-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-car- boxamida H2N
F O OH N N N H N CN O
N Etapa 1. (3S,5S)-1-(5-bromo-2-(2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4- carboxamido)fenil)-5-(hidroximetil)pirrolidin-3-ilcarbamato BocHN
F O OH N N N H N
O Br
[00343] Este composto foi preparado de acordo com os procedimen- tos descritos no Exemplo 22 e 1, usando (3S,5S)-5-(hidroximetil)pirroli- din-3-ilcarbamato em vez de (1S,4S)- 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2- carboxilato como material de partida. LCMS calculado para C28H32BrFN5O5 (M+H)+: m/z = 616,2; Encontrado: 616,2. Etapa 2. N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-4-(3-cia- nopiridin-4-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida
[00344] Uma mistura de ((3S,5S)-1-(5-bromo-2-(2-(2-fluoro-6-meto- xifenil)pirimidina-4-carboxamido)fenil)-5-(hidroximetil)pirrolidin-3-il)car- bamato (10 mg, 0,016 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)nicotinonitrila (9,8 mg, 0,043 mmol), Xphos Pd G2 (1,3 mg, 1,6 µmol) e fosfato de potássio, tribásico (6,7 mg, 0,032 mmol) foi combinado com 1,4-dioxano (1 ml) e água (0,1 ml). A mistura de reação foi desgaseifi- cada sob vácuo, novamente preenchida com nitrogênio e depois agitada a 80°C durante 1 h. A mistura de foi resfriada à temperatura ambiente, os solventes foram concentrados e foi adicionado TFA (1 ml). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 10 min, depois diluída com CH3CN e água e purificada com LCMS prep (coluna XBridge C18, eluindo com um gradiente de acetonitrila / água contendo 0,1% de TFA, a uma taxa de fluxo de 60 mL / min). LCMS calculado para C29H27FN7O3 (M+H)+: m/z = 540,2; Encontrado: 540,1. 1 H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 10,69 - 10,61 (s, 1H), 9,32 - 9,25 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 9,14 - 9,04 (s, 1H), 8,94 - 8,86 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,35 - 8,28 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,22 - 8,13 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,97 - 7,85 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 7,81 - 7,75 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,73 - 7,68 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,60 - 7,53 (td, J = 8,4, 6,8 Hz, 1H), 7,53 - 7,47 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,11 - 7,05 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,04 - 6,96 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 3,89 - 3,81 (m, 1H), 3,79 - 3,76 (s, 3H), 3,76 - 3,68 (m, 1H), 3,44 - 3,29 (m, 3H), 3,27 - 3,22 (dd, J = 11,1, 2,6 Hz, 1H), 2,43 - 2,33 (m, 1H), 1,90 - 1,80 (m, 1H) ppm. Exemplo 42. N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-4- (4-cianopiridin-3-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-car- boxamida H2N
F O OH N N N H N CN O N
[00345] Este composto (base livre e sal de TFA) foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 41 (e detalhados abaixo), usando 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isonicoti- nonitrila em vez de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)nicotino- nitrila como material de partida. Etapa 1. ((3S,5S)-1-(5-bromo-2-nitrofenil)-5-(hidroximetil)pirrolidin-3- il)carbamato
[00346] Uma solução de 4-bromo-2-fluoro-1-nitrobenzeno (532 mg, 2,42 mmol) e ((3S,5S)-5-hidroximetil) pirrolidin-3-il)carbamato (523 mg, 2,42 mmol) em DMSO (8 mL) foi tratada com trietilamina (506 µL, 3,63 mmol) e a mistura de reação foi aquecida a 80°C durante 2 h. Após resfriamento até a temperatura ambiente, foi adicionada água e o pro- duto precipitado foi recolhido por filtração, lavado com água e seco ao ar. Foi utilizado na etapa seguinte, sem purificação adicional. LCMS cal- culado para C12H15BrN3O5 (M+H-C4H8)+: m/z = 360,0/362.0; encontrado 360,0/362,0. Etapa 2. ((3S,5S)-1-(2-amino-5-bromofenil)-5-(hidroximetil)pirrolidin-3- il)carbamato
[00347] Uma mistura de ((3S,5S)-1-(5-bromo-2-nitrofenil)-5-(hidroxi- metil)pirrolidin-3-il)carbamato (1 g, 2,45 mmol), ferro (684 mg, 12,25 mmol) e cloreto de amônia (786 mg, 14,70 mmol) em THF (5 mL), água (5 mL) e metanol (5 mL) foi agitada a 60 ˚C durante 3 horas. Após res- friamento à temperatura ambiente, foi filtrada através de um tampão de Celite e diluída com DCM. A fase orgânica foi separada, lavada com cloreto de sódio aquoso saturado, seca sobre sulfato de sódio e os sol- ventes foram evaporados in vacuo. O produto bruto obtido foi utilizado na etapa seguinte, sem purificação adicional. LCMS calculado para C16H25BrN3O3 (M+H)+: m/z = 386,1/388.1; Encontrado: 386,1/388,1. Etapa 3. ((3S, 5S)-1-(5-bromo-2-(2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-
carboxamido)fenil)-5-(hidroximetil)pirrolidina-3-il)carbamato
[00348] HATU (1196 mg, 3,15 mmol) foi adicionado a uma solução de ((3S,5S)-1-(2-amino-5-bromofenil)-5-(hidroximetil)pirrolidin-3-il)car- bamato (810 mg, 2,097 mmol), 2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4- carboxílico (o produto do Exemplo 1, etapa 1, 520 mg, 2,097 mmol) e DIPEA (732 µl, 4,19 mmol) em DMF (5 mL). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos, em seguida, água foi adicionada e o produto precipitado foi coletado por filtração, lavado com água e seco ao ar. O sólido foi utilizado na etapa seguinte, sem purifi- cação adicional. LCMS calculado para C28H32BrFN5O5 (M+H)+: m/z = 616,2/618,2; Encontrado: 616,2/618,2. Etapa 4. N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-4-(4-cia- nopiridin-3-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida
[00349] Uma mistura de ((3S,5S)-1-(5-bromo-2-(2-(2-fluoro-6-meto- xifenil)pirimidina-4-carboxamido)fenil)-5-(hidroximetil)pirrolidin-3-il)car- bamato de terc-butila (10 mg, 0,016 mmol), 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)isonicotinonitrila (9,8 mg, 0,043 mmol), Xphos Pd G2 (1,3 mg, 1,6 µmol) e fosfato de potássio, tribásico (6,7 mg, 0,032 mmol) foi combinado com 1,4-dioxano (1 mL) e água (0,1 mL) e o frasco de reação foi evacuado, preenchido de volta com nitrogênio, então agitada a 80°C durante 1 hora. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, os solventes foram evaporados in vacuo e TFA (1 mL) foi adi- cionado. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 10 min, depois diluída com CH3CN e água e purificada com LCMS prep. LCMS calculado para C29H27FN7O3 (M+H)+: m/z = 540,2; Encontrado: 540,1. LCMS Prep (coluna XBridge C18, eluindo com um gradiente de acetonitrila / água contendo 0,1% de NH4OH, a uma taxa de fluxo de 60 mL / min). Base livre: 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,33 - 9,25 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,98 - 8,93 (s, 1H), 8,84 - 8,78 (d, J = 5,0 Hz, 1H) , 8,46 - 8,39 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,22 - 8,18 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,00 - 7,92 (dd, J = 5,1, 0,7 Hz, 1H), 7,67 - 7,64 (m , 1H), 7,59 - 7,52 (td, J = 8,4, 6,8 Hz, 1H), 7,48 - 7,43 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1H), 7,11 - 7,04 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,03 - 6,90 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 3,85 - 3,73 (s, 3H), 3,68 - 3,56 (m, 1H), 3,39 - 3,29 (m, 3H), 3,28 - 3,22 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 3,06 - 2,97 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 2,31 - 2,18 (dt, J = 12,6, 7,5 Hz, 1H), 1,40 - 1,29 (dt, J = 12,7, 6,2 Hz, 1H) ppm. LCMS Prep (coluna XBridge C18, eluindo com um gradiente de acetonitrila / água contendo 0,1% de TFA, a uma taxa de fluxo de 60 mL / min). Sal de TFA: 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ10,66 - 10,59 (s, 1H), 9,31 - 9,24 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 9,03 - 8,94 (d, J = 0,8 Hz, 1H) , 8,88 - 8,78 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,34 - 8,24 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,24 - 8,17 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,04 - 7,95 (dd, J = 5,1, 0,8 Hz, 1H), 7,92 - 7,82 (br, J = 5,5 Hz, 2H), 7,73 - 7,65 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,61 - 7,54 (td, J = 8,5, 6,9 Hz, 1H), 7,50 - 7,45 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,11 - 7,05 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,05 - 6,98 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 3,89 - 3,82 (m, 1H), 3,81 - 3,77 (s, 3H), 3,76 - 3,69 (m, 1H), 3,42 - 3,21 (m, 4H), 2,43 - 2,31 (m, 1H), 1,90 - 1,77 (dt, J = 13,2, 5,3 Hz, 1H) ppm. Exemplo 43. N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-4- (2-metilpiridin-3-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-car- boxamida H2N
F O OH N N N H N O N
[00350] Este composto foi preparado de acordo com os procedimen- tos descritos no Exemplo 41, usando ácido (2-metilpiridin-3-il)borônico em vez de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)nicotinonitrila como material de partida. LCMS calculado para C29H30FN6O3 (M+H)+: m/z = 529,2; Encontrado: 529,2. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,69 - 10,55 (s, 1H), 9,33 - 9,17 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,72 - 8,62 (dd, J = 5,4, 1,7 Hz, 1H), 8,31 - 8,20 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,23 - 8,15 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,14 - 8,05 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,05 - 7,86 (br, J = 5,4 Hz, 2H), 7,75 - 7,64 (dd, J = 7,7, 5,4 Hz, 1H), 7,62 - 7,52 (td, J = 8,4, 6,8 Hz, 1H), 7,47 - 7,41 (d, J = 2,0 Hz, 1H ), 7,31 - 7,23 (dd, J = 8,3, 1,9 Hz, 1H), 7,11 - 7,05 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,05 - 6,95 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 3,87 - 3,76 (m, 4H), 3,76 - 3,66 (m, 1H), 3,42 - 3,20 (m, 4H), 2,65 - 2,57 (s, 3H), 2,43 - 2,32 (dt, J = 13,2, 7,9 Hz, 1H), 1,91 - 1,65 (dt, J = 13,3, 5,5 Hz, 1H) ppm. Exemplo 44. N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-4- (3-metoxipiridin-4-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4- carboxamida H2N
F O OH N N N H
N OMe
O N
[00351] Este composto foi preparado de acordo com os procedimen- tos descritos no Exemplo 41, usando ácido (3-metoxipiridin-4-il)borônico em vez de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)nicotinonitrila como material de partida. LCMS calculado para C29H30FN6O4 (M+H)+: m/z = 545,2; Encontrado: 545,3. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,66 - 10,59 (s, 1H), 9,30 - 9,25 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,55 - 8,48 (s, 1H), 8,39 - 8,33 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,28 - 8,21 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,21 - 8,16 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,92 - 7,81 (br, 2H), 7,63 - 7,59 (m, 1H), 7,59 - 7,55 (m, 1H), 7,55 - 7,51 (m, 1H), 7,48 - 7,44 (dd, J = 8,4, 1,9 Hz, 1H), 7,14 - 7,11 (s, 1H), 7,09 - 7,05 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,01 - 6,96 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,99 - 3,90 (s, 3H), 3,83 - 3,73 (m, 4H), 3,73 - 3,67 (m, 1H) , 3,40 - 3,19
(m, 4H), 2,44 - 2,35 (m, 1H), 1,88-1,79 (dt, J = 13,3, 5,2 Hz, 1H) ppm. Exemplo 45. N-(3-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)- 2'-ciano-6'-fluorobifenil-4-il)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4- carboxamida H2N
F O OH N N N H N CN O F
[00352] Este composto foi preparado de acordo com os procedimen- tos descritos no Exemplo 41, usando 3-fluoro-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)benzonitrila em vez de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)nicotinonitrila como material de partida. LCMS calcu- lado para C30H27F2N6O3 (M+H)+: m/z = 557,2; Encontrado: 557,1. Exemplo 46. N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-4- (3-cianopiridin-2-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-car- boxamida H2N
F O OH N N N H N CN O
N Etapa 1. (3S,5S)-1-(2-(2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxa- mido)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-5-(hidroxime- til)pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butila
BocHN
F O OH N N N H N O O B O
[00353] 1,4-Dioxano (10 ml) foi adicionado a uma mistura de 4,4,5,5,4',4',5',5'-octametil-[2,2']bi[[1,3,2]dioxaborolanil] (412 mg, 1,6 mmol), acetato de potássio (159 mg, 1,6 mmol), [1,1'-bis(difenilfos- fino)ferroceno]dicloropaládio (II), complexado com diclorometano (1:1) (66,2 mg , 0,081 mmol) e ((3S,5S)-1-(5-bromo-2-(2-(2-fluoro-6-metoxi- fenil)pirimidina-4-carboxamido)fenil)-5-(hidroximetil)pirrolidin-3-il)carba- mato de terc-butila (500 mg, 0,811 mmol). A mistura de reação foi des- gaseificada sob vácuo, novamente preenchida com nitrogênio e agitada a 100°C durante a noite. A mistura de reação foi então resfriada à tem- peratura ambiente, filtrada através de um tampão de Celite e o solvente concentrado em vácuo. O material em bruto foi purificado por Biotage Isolera para dar um sólido amarelo (300 mg, 56%). LCMS calculado para C34H44BFN5O7 (M+H)+: m/z = 664,3; Encontrado: 664,3. Etapa 2. N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-4-(3-cia- nopiridin-2-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida
[00354] Uma mistura de ((3S,5S)-1-(2-(2-(2-fluoro-6-metoxifenil)piri- midina-4-carboxamido)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fe- nil)-5-(hidroximetil)pirrolidin-3-il)carbamato de terc-butila (10 mg, 0,015 mmol), 2-bromonicotinonitrila (5,52 mg, 0,030 mmol), Xphos Pd G2 (1,3 mg, 1,6 µmol) e fosfato de potássio, tribásico (6,7 mg, 0,032 mmol) foi combinado com 1,4-dioxano (1 ml) e água (0,1 ml). A mistura de reação foi desgaseificada sob vácuo, novamente preenchida com nitrogênio e depois agitada a 80°C durante 1 h. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, os solventes foram concentrados e foi adicio- nado TFA (1 ml). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambi- ente durante 10 min, depois diluída com CH3CN e água e purificada com LCMS prep (coluna XBridge C18, eluindo com um gradiente de acetoni- trila / água contendo 0,1% de TFA, a uma taxa de fluxo de 60 mL / min). LCMS calculado para C29H27FN7O3 (M+H)+: m/z = 540,2; Encontrado: 540,1. 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,71 - 10,58 (s, 1H), 9,35 - 9,21 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,97 - 8,91 (dd, J = 4,8, 1,7 Hz, 1H), 8,49 - 8,40 (dd, J = 7,9, 1,7 Hz, 1H), 8,39 - 8,30 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,26 - 8,16 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,96 - 7,82 (m, 3H), 7,75 - 7,70 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,66 - 7,60 (dd, J = 7,9, 4,9 Hz, 1H), 7,60 - 7,52 (td, J = 8,4, 6,8 Hz, 1H) , 7,11 - 7,05 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,04 - 6,97 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 3,87 - 3,76 (m, 4H), 3,75 - 3,69 (m, 1H), 3,46 - 3,15 (m, 4H), 2,44 - 2,33 (m, 1H), 1,91-1,76 (m, 1H) ppm. Exemplo 47. N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-4- (4-ciano-1-metil-1H-pirazol-5-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)piri- midina-4-carboxamida H2N
F O OH N N N H N O N N NC
[00355] Este composto foi preparado de acordo com os procedimen- tos descritos no Exemplo 46, usando 5-bromo-1-metil-1H-pirazol-4-car- bonitrila em vez de 2-bromonicotinonitrila como material de partida. LCMS calculado para C28H28FN8O3 (M+H)+: m/z = 543,2; Encontrado: 543,2. Exemplo 48. N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-4- isopropilenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida
H2N
F O OH N N N H N
O Etapa 1. (3S,5S)-1-(2-(2-(2-Fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxa- mido)-5-(prop-1-en-2-il)fenil)-5-(hidroximetil)pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butila BocHN
F O OH N N N H N O
[00356] Este composto foi preparado de acordo com os procedimen- tos descritos no Exemplo 41, usando 4,4,5,5-tetrametil-2-(prop-1-en-2- il)-1,3,2-dioxaborolano em vez de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaboro- lan-2-il)nicotinonitrila como material de partida. LCMS calculado para C31H37FN5O5 (M+H)+: m/z = 578,3; Encontrado: 578,3. Etapa 2. N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-4-isopro- pilfenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida
[00357] Paládio sobre carbono (10% em peso, 18,42 mg, 0,017 mmol) foi adicionado a uma solução de ((3S,5S)-1-(2-(2-(2-fluoro-6-me- toxifenil)pirimidina-4-carboxamido)-5-(prop-1-en-2-il)fenil)-5--(hidroxi- metil)pirrolidin-3-il)carbamato (100 mg, 0,173 mmol) em metanol (6 ml). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 5 h sob uma atmosfera de hidrogênio. O catalisador foi removido por filtração, o solvente foi concentrado e foi adicionado TFA (1 mL). A mistura de rea- ção foi agitada à temperatura ambiente durante 10 min, depois diluída com CH3CN e água e purificada com LCMS prep (coluna XBridge C18, eluindo com um gradiente de acetonitrila / água contendo 0,1% de TFA,
a uma taxa de fluxo de 60 mL / min). LCMS calculado para C26H31FN5O3 (M+H)+: m/z = 480,2; Encontrado: 480,2. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,50 - 10,37 (s, 1H), 9,33 - 9,20 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,18 - 8,07 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,07 - 8,02 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,88 - 7,73 (br, J = 5,7 Hz, 2H), 7,61 - 7,47 (td, J = 8,4, 6,8 Hz, 1H), 7,27 - 7,18 (s, 1H) , 7,14 - 7,03 (dd, J = 8,4, 1,9 Hz, 2H), 7,03 - 6,94 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 3,81 - 3,73 (s, 3H), 3,75 - 3,66 (m, 1H), 3,33 - 3,12 (m, 4H), 2,95 - 2,81 (p, J = 6,9 Hz, 1H), 2,45 - 2,33 (m, 1H), 1,87 - 1,67 (dt, J = 13,2, 5,0 Hz, 1H), 1,24 - 1,17 (d, J = 6,9 Hz, 6H) ppm. Exemplo 49. N-(4-(3-Cianopiridin-4-il)-2-((2S,4S)-4-hidróxi-2-(hidro- ximetil)pirrolidin-1-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4- carboxamida
HO F O OH N N N H N CN O N
[00358] Este composto foi preparado de acordo com os procedimen- tos descritos no Exemplo 41, usando (3S,5S)-5-(hidroximetil) pirrolidin- 3-ol em vez de (3S,5S)-5-(hidroximetil)pirrolidin-3-ilcarbamato como material de partida. LCMS calculado para C29H26FN6O4 (M+H)+: m/z = 541,2; Encontrado: 541,2. Intermediário 1. 3-(3-Fluoro-4-nitrofenil)isonicotinonitrila
F O2N
N NC
[00359] Uma mistura de 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)isonicotinonitrila (1 g, 4,34 mmol), 4-bromo-2-fluoro-1-nitrobenzeno (637 mg, 2,90 mmol), XPhos Pd G2 (228 mg, 0,29 mmol) e fosfato de potássio, tribásico (1,23 g, 5,79 mmol) foi combinado com dioxano (88 mL) e água (8,8 mL). A mistura de reação foi desgaseificada sob vácuo, novamente preenchida com nitrogênio e, em seguida, agitada a 80 ˚C por 16 h. Após resfriamento até à temperatura ambiente, a mistura foi filtrada através de Celite e lavada com acetato de etila, seguida por con- centração sob vácuo. O resíduo foi então purificado por Biotage Isolera para dar 3-(3-fluoro-4-nitrofenil)isonicotinonitrila como um sólido casta- nho-amarelado (550 mg, rendimento de 78%). LCMS calculado para C12H7FN3O2 (M+H)+: m/z = 244,0; encontrado 244,0. Exemplo 50. N-(4-(4-Cianopiridin-3-il)-2-((2S,5R)-2-(hidroximetil)-5- metilpiperazin-1-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-car- boxamida
H Me N F OMe
OH N N N H N O N
NC Etapa 1. 4-(5-(4-cianopiridin-3-il)-2-nitrofenil)-5-(hidroximetil)-2-metilpi- perazina-1-carboxilato de (2R,5S)-terc-butila Boc Me N
OH
N O 2N
N NC
[00360] Uma solução de 3-(3-fluoro-4-nitrofenil)isonicotinonitrila (In- termediário 1, 52,8 mg, 0,22 mmol) e (2R,5S)- 5-(hidroximetil)-2-metilpi- perazina-1-carboxilato de (2R,5S)-terc-butila (50 mg, 0,22 mmol; prepa- rado por uma adaptação do procedimento descrito em: Chessari, G. et al. J. Med. Chem. 2015, 58, 6574–6588) em DMSO (724 µL) foi tratado com trietilamina (45,4 µL, 0,33 mmol) e a mistura de reação foi aquecida a 100˚C durante 16 h. Após o resfriamento à temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com CH2Cl2, lavada com salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada sob vácuo. O produto bruto foi usado na reação seguinte sem purificação. LCMS calculado para C23H28N5O5 (M+H)+: m/z = 454,2; encontrado 454,2. Etapa 2. 4-(2-amino-5-(4-cianopiridin-3-il)fenil)-5-(hidroximetil)-2-metil- piperazina-1-carboxilato de (2R, 5S)-terc-butila Boc Me N
OH
N H 2N
N NC
[00361] Uma mistura de 4-(5-(4-cianopiridin-3-il)-2-nitrofenil)-5-(hi- droximetil)-2-metilpiperazina-1-carboxilato de (2R,5S)-terc-butila (98 mg, 0,22 mmol), ferro (60 mg, 1,08 mmol) e cloreto de amônio (69 mg, 1,30 mmol) em THF (2 mL), água (2 mL) e metanol (2 mL) foi agitado a 60˚C durante 1 h. Após resfriamento à temperatura ambiente, a mistura de reação foi filtrada através de um tampão de Celite e diluída com CH2Cl2. A fase orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada sob vácuo. O produto bruto foi utilizado na etapa seguinte, sem purificação adicional. LCMS calculado para C23H30N5O3 (M+H)+: m/z = 424,2; Encontrado: 424,2. Etapa 3. N-(4-(4-cianopiridin-3-il)-2-((2S,5R)-2-(hidroximetil)-5-metilpi- perazin-1-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida
[00362] HATU (124 mg, 0,326 mmol) foi adicionado a uma solução de (2R,5S)- 4-(2-amino-5-(4-cianopiridin-3-il)fenil)-5-(hidroximetil)-2- metilpiperazina-1-carboxilato (92 mg, 0,22 mmol), ácido 2-(2-fluoro-6- metoxifenil)pirimidina-4-carboxílico (54 mg, 0,22 mmol) e DIPEA (76 µL, 0,43 mmol) em DMF (510 µL). A mistura de reação foi agitada a 60 ˚C durante 30 min e depois tratada com água. O produto precipitado foi coletado por filtração, lavado com água e seco ao ar. Foi então redissol- vido em TFA e a solução foi agitada a 60 ˚C durante 10 min. Após o resfriamento, o solvente foi concentrado sob vácuo e o resíduo bruto foi dissolvido em THF (1 mL), MeOH (1 mL) e NH4OH aq. (1 mL).A mistura de reação foi agitada a 60 ˚C durante 30 min em um recipiente vedado. A mistura foi resfriada, o solvente concentrado sob vácuo e o resíduo resultante foi diluído com acetonitrila e purificado com prep-LCMS (co- luna XBridge C18, eluindo com um gradiente de acetonitrila / água con- tendo 0,1% de TFA, a uma taxa de fluxo de 60 mL / min ) C 30H29FN7O3 (M+H)+: m/z = 554,2; encontrado 554,3. Exemplo 51. N-(4-(4-Cianopiridin-3-il)-2-((2S,5S)-2-(hidroximetil)-5- metilpiperazin-1-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-car- boxamida
H Me N F OMe
OH N N N H N O N NC
[00363] Este composto foi preparado de acordo com os procedimen- tos descritos no Exemplo 50, usando 5-(hidroximetil)-2-metilpiperazina- 1-carboxilato de (2S,5S)-terc-butila em vez de (2R,5S)- 5-(hidroximetil)- 2-metilpiperazina-1-carboxilato de (2R,5S)-terc-butila como material de partida. LCMS calculado para C30H29FN7O3 (M+H)+: m/z = 554,2; En- contrado: 554,1. Exemplo 52. (S)-N-(4-(4-Cianopiridin-3-il)-2-(6-(hidroximetil)-4,7- diazaspiro[2.5]octan-7-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina- 4-carboxamida
H N F O OH N N N H N O N NC
[00364] Este composto foi preparado de acordo com os procedimen- tos descritos no Exemplo 50, usando 6-(hidroximetil)-4,7-diazas- piro[2.5]octano-4-carboxilato de (S)-terc-butila em vez de 5-(hidroxime- til)-2-metilpiperazina-1-carboxilato de (2R,5S)-terc-butila como material de partida. LCMS calculado para C31H29FN7O3 (M+H)+: m/z = 566,2; En- contrado: 566,2. Exemplo 53. N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(1-hidroxiciclopropil)pirroli- din-1-il)-4-(4-cianopiridin-3-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimi- dina-4-carboxamida H 2N F OMe OH
N N N H N O N
NC Etapa 1. 2-metil 4-(terc-butoxicarbonilamino)pirrolidina-1,2-dicarboxilato de (2S,4S)-1-benzila BocHN N CO2Me Cbz
[00365] Uma solução de 4-(terc-butoxicarbonilamino)pirrolidina-2- carboxilato de (2S,$s)-metila (250 mg, 1,02 mmol) e DIPEA (536 µL, 3,07 mmol) em CH2Cl2 (6,4 mL) a 0˚C foi tratado com cloroformiato de benzil (175 µL, 1,23 mmol) e a mistura de reação foi deixada a agitar durante 1 h. A mistura de reação foi tratada com NaHCO3 sat. aq. e diluída com CH2Cl2, lavada com salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada. O produto bruto foi usado na reação seguinte sem purifi- cação. LCMS calculado para C19H27N2O6 (M+H)+: m/z = 379,2; encon- trado 379,1. Etapa 2. 4-(terc-butoxicarbonilamino)-2-(1-hidroxiciclopropil)pirrolidina- 1-carboxilato de (2S,4S)-Benzila BocHN
OH
N Cbz
[00366] Uma solução de (2S,4S)-1-benzil 2-metil 4-(terc-butoxicarbo- nilamino)pirrolidina-1,2-dicarboxilato (100 mg, 0,26 mmol) e isopropó- xido de titânio (16 µL, 0,053 mmol) em THF (755 µL) a 0˚C foi tratada com brometo de etilmagnésio (1 M em THF, 1,06 mL, 1,06 mmol) e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura de reação foi então tratada com NH4Cl sat. aq. e diluída com EtOAc. A fase orgânica separada foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada. O produto bruto foi usado na reação se- guinte sem purificação. LCMS calculado para C20H29N2O5 (M+H)+: m/z = 377,2; encontrado 377,1. Etapa 3. (3S, 5S)-5-(1-hidroxiciclopropil)pirrolidin-3-ilcarbamato de terc- butila BocHN
OH N H
[00367] Um recipiente de reação de Parr foi carregado com 4-(terc- butoxicarbonilamino)-2-(1-hidroxiciclopropil)pirrolidina-1-carboxilato de (2S,4S)-Benzila (99 mg, 0,26 mmol), Pd / C (10% úmido, tipo Degussa, 28 mg) seguido por MeOH (10,5 mL). A mistura de reação foi evacuada e preenchida 3x com gás nitrogênio, seguido por outro ciclo de evacua- ção e, em seguida, pressurizada com gás hidrogênio a 25 psi. O recipi- ente de reação foi agitado durante a noite. A mistura de reação foi então filtrada sobre Celite e o solvente concentrado sob vácuo. O produto bruto foi usado na reação seguinte sem purificação. LCMS calculado para C12H23N2O3 (M+H)+: m/z = 243,2; encontrado 243,3. Etapa 4. (3S,5S)-1-(5-(4-cianopiridin-3-il)-2-nitrofenil)-5-(1-hidroxiciclo- propil)pirrolidina-3-ilcarbamato de -butila BocHN
OH
N O2N
N NC
[00368] Uma solução de 3-(3-fluoro-4-nitrofenil)isonicotinonitrila (In- termediário 1, 64 mg, 0,26 mmol) e (3S,5S)-5-(1-hidroxiciclopropil)pir- rolidin-3-ilcarbamato de terc-butila (64 mg, 0,26 mmol) em DMSO (880 µL) foi tratada com trietilamina (55 µL, 0,40 mmol) e a mistura de reação foi aquecida a 100 ˚C durante 16 h. Após o resfriamento à temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com CH2Cl2, lavada com sal- moura, seca sobre MgSO4, filtrada e o solvente concentrado sob vácuo. O produto bruto foi usado na reação seguinte sem purificação. LCMS calculado para C24H28N5O5 (M+H)+: m/z = 466,2; found 466,3. Etapa 5. (3S,5S)-1-(2-amino-5-(4-cianopiridin-3-il)fenil)-5-(1-hidroxici- clopropil)pirrolidina-3-ilcarbamato de terc-butila BocHN
OH
N H2N
N NC
[00369] Uma mistura de (3S,5S)-5-(1-hidroxiciclopropil)pirrolidin-3- ilcarbamato de terc-butila (123 mg, 0,26 mmol), ferro (74 mg, 1,32 mmol) e cloreto de amônio (85 mg, 1,58 mmol) em THF (2 mL), água (2 mL) e metanol (2 mL) foi agitada a 60˚C durante 1 h. Após resfriamento à tem- peratura ambiente, a mistura foi filtrada através de um tampão de Celite e diluída com CH2Cl2. A fase orgânica foi separada, lavada com sal- moura, seca sobre MgSO4, filtrada e os solventes concentrados sob vá- cuo. O produto bruto foi utilizado na etapa seguinte, sem purificação adicional. LCMS calculado para C24H30N5O3 (M+H)+: m/z = 436,1; En- contrado: 436,2. Etapa 6. N-(2-((2S,4S)-4-amino-2-(1-hidroxiciclopropil)pirrolidin-1-il)-4- (4-cianopiridin-3-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxa- mida
[00370] HATU (151 mg, 0,40 mmol) foi adicionado a uma solução de (3S,5S)-1-(2-amino-5-(4-cianopiridin-3-il)fenil)-5-(1-hidroxiciclopro- pil)pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butila (115 mg, 0,26 mmol), ácido 2- (2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxílico (65 mg, 0,26 mmol) e DI- PEA (92 µL, 0,53 mmol) em DMF (620 µL). A mistura de reação foi agi- tada a 60 ˚C durante 30 min e depois tratada com água. O produto pre- cipitado foi coletado por filtração, lavado com água e seco ao ar. Foi redissolvido em TFA e a solução foi agitada a 60 ˚C durante 10 min. Após o resfriamento, o solvente foi concentrado e o produto bruto foi então diluído com CH3CN e purificada com LCMS prep (coluna XBridge C18, eluindo com um gradiente de acetonitrila / água contendo 0,1% de TFA, a uma taxa de fluxo de 60 mL / min). LCMS calculado para C31H29FN7O3 (M+H)+: m/z = 566,2; Encontrado: 566,3. Exemplo 54. N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(2-hidroxipropan-2-il)pirroli- din-1-il)-4-(4-cianopiridin-3-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimi- dina-4-carboxamida H2N F OMe
OH
N N N H Me Me
N O N
NC Etapa 1. (3S,5S)-5-(2-hidroxipropan-2-il)pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butila BocHN
OH
N H Me Me
[00371] Uma solução de 4-(terc-butoxicarbonilamino)pirrolidina-2- carboxilato de (2S,4S)-metila (100 mg, 0,41 mmol) em THF (4,1 mL) a 0 ˚C foi tratado com brometo de metilmagnésio (3M em THF, 546 µL, 1,64 mmol) e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura de reação foi tratada com NH4Cl sat. aq. e diluída com EtOAc. A fase orgânica separada, lavada com salmoura, seca so- bre MgSO4, filtrada e concentrada sob vácuo. O produto bruto foi usado na reação seguinte sem purificação. LCMS calculado para C12H25N2O3 (M+H)+: m/z = 245,2; encontrado 245,2. Etapa 2. (3S,5S)-1-(5-(4-cianopiridin-3-il)-2-nitrofenil)-5-(2-hidroxipro- pan-2-il)pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butila BocHN
OH
N Me Me O2 N
N NC
[00372] Uma solução de 3-(3-fluoro-4-nitrofenil)isonicotinonitrila (In- termediário 1, 50 mg, 0,20 mmol) e (3S,5S)-5-(2-hidroxipropan-2-il)pir- rolidin-3-ilcarbamato de terc-butila (50 mg, 0,20 mmol) em DMSO (680 µL) foi tratada com trietilamina (43 µL, 0,31 mmol) e a mistura de reação foi aquecida a 100˚C durante 16 h. Após o resfriamento à temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com CH2Cl2, lavada com sal- moura, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada sob vácuo. O produto bruto foi usado na reação seguinte sem purificação. LCMS calculado para C24H30N5O5 (M+H)+: m/z = 468,2; encontrado 468,1.
Etapa 3. (3S,5S)-1-(2-amino-5-(4-cianopiridin-3-il)fenil)-5-(2-hidroxipro- pan-2-il)pirrolidina-3-ilcarbamato de terc-butila BocHN
OH
N Me Me H 2N
N NC
[00373] Uma mistura de (3S,5S)-1-(5-(4-cianopiridin-3-il)-2-nitrofe- nil)-5-(2-hidroxipropan-2-il)pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butila (96 mg, 0,20 mmol), ferro (57 mg, 1,03 mmol) e cloreto de amônio (66 mg, 1,23 mmol) em THF (2 mL), água (2 mL) e metanol (2 mL) foi agitada a 60˚C durante 1 h. Após resfriamento à temperatura ambiente, a mistura foi filtrada através de um tampão de Celite e diluída com CH 2Cl2. A fase orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e os solventes foram concentrados sob vácuo. O produto bruto foi utili- zado na etapa seguinte, sem purificação adicional. LCMS calculado para C24H32N5O3 (M+H)+: m/z = 438,2; Encontrado: 438,1. Etapa 4. N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(2-hidroxipropan-2-il)pirrolidin-1-il)-4- (4-cianopiridin-3-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxa- mida
[00374] HATU (117 mg, 0,31 mmol) foi adicionado a uma solução de tert-butil (3S,5S)-1-(2-amino-5-(4-cianopiridin-3-il)fenil)-5-(2-hidroxipro- pano-2-il)pirrolidin-3-ilcarbamato (90 mg, 0,21 mmol), ácido 2-(2-fluoro- 6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxílico (51 mg, 0,21 mmol) e DIPEA (72 µL, 0,41 mmol) em DMF (480 µL). A mistura de reação foi agitada a 60 ˚C durante 30 min e depois tratada com água. O produto precipitado foi coletado por filtração, lavado com água e seco ao ar. O sólido foi dissol- vido em TFA e a solução resultante foi agitada a 60 ˚C durante 10 min. A solução foi resfriada, concentrada e o produto bruto foi diluído com CH3CN e purificada com LCMS prep (coluna XBridge C18, eluindo com um gradiente de acetonitrila / água contendo 0,1% de TFA, a uma taxa de fluxo de 60 mL / min). LCMS calculado para C31H31FN7O3 (M+H)+: m/z = 568,2; Encontrado: 568,3 Exemplo 55. N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroximetil-d2)pirrolidin-1- il)-4-(4-cianopiridin-3-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4- carboxamida H 2N F OMe
OH N N N H D D N O N
NC Etapa 1. (3S,5S)-5-(hidroximetil-d2)pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-bu- tila BocHN
OH N D H D
[00375] Uma solução de 4-(terc-butoxicarbonilamino)pirrolidina-2- carboxilato (2S,4S)-metila (100 mg, 0,41 mmol) em THF (4,1 mL) a 0˚C foi tratada com deutereto de alumínio e lítio (17 mg, 0,41 mmol) e a mis- tura de reação foi agitada durante 1 h, em seguida aquecida à tempera- tura ambiente e agitada por mais 30 min. A mistura de reação foi diluída com Et2O, água e 15% de LiOH aq. A fase orgânica separada foi seca sobre MgSO4, filtrada e o solvente concentrado sob vácuo. O produto bruto foi usado na reação seguinte sem purificação. LCMS calculado para C10H19D2N2O3 (M+H)+: m/z = 219,2; encontrado 219,1. Etapa 2. (3S,5S)-1-(5-(4-cianopiridin-3-il)-2-nitrofenil)-5-(hidroximetil- d2)pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butila
BocHN
OH
N D O2N D
N NC
[00376] Uma solução de 3-(3-fluoro-4-nitrofenil)isonicotinonitrila (In- termediário 1, 99 mg, 0,41 mmol) e (3S,5S)-5-(hidroximetil-d2)pirrolidin- 3-ilcarbamato de terc-butila (89 mg, 0,41 mmol) em DMSO (1,36 mL) foi tratada com trietilamina (85 µL, 0,61 mmol) e a mistura de reação foi aquecida a 100˚C durante 16 horas. Após resfriamento à temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída CH2Cl2, lavada com salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e o solvente foi concentrado. O produto bruto foi usado na reação seguinte sem purificação. LCMS calculado para C22H24D2N5O5 (M+H)+: m/z = 442,2; encontrado 442,1. Etapa 3. (3S,5S)-1-(2-amino-5-(4-cianopiridin-3-il)fenil)-5-(hidroxibius- deuterometil)pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butila BocHN
OH
N D H2N D
N NC
[00377] Uma mistura de (3S,5S)-1-(5-(4-cianopiridin-3-il) -2-nitrofe- nil)-5-(hidroximetil-d2)pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butila (180 mg, 2,04 mmol), ferro (114 mg, 1,03 mmol) e cloreto de amônio (131 mg, 2,45 mmol) em THF (2 mL), água (2 mL) e metanol (2 mL) foi agitado a 60 ˚C durante 1 h. Após arrefecimento à temperatura ambiente, a mis- tura foi filtrada através de um tampão de Celite e diluída com CH2Cl2. A fase orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e os solventes concentrados. O produto bruto foi utilizado na etapa seguinte, sem purificação adicional. LCMS calculado para
C22H26D2N5O3 (M+H)+: m/z = 412.2; Encontrado: 412,2. Etapa 4. N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroximetil-d2)pirrolidin-1-il)-4-(4-ci- anopiridin-3-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida
[00378] HATU (233 mg, 0,61 mmol) foi adicionado a uma solução de (3S,5S)-1-(2-amino-5-(4-cianopiridin-3-il) fenil)-5-(hidroximetil-d2)pirroli- din-3-ilcarbamato (168 mg, 0,41 mmol), ácido 2-(2-fluoro-6-metoxife- nil)pirimidina-4-carboxílico (101 mg, 0,41 mmol) e DIPEA (143 µL, 0,82 mmol) em DMF (956 µL). A mistura de reação foi agitada a 60 ˚C durante 30 min e depois tratada com água. O produto precipitado foi coletado por filtração, lavado com água e seco ao ar. O sólido foi então dissolvido em TFA e a solução foi agitada a 60˚C durante 10 min. Após o resfria- mento, a solução foi concentrada e o resíduo bruto foi dissolvido em THF (1 mL), MeOH (1 mL) e NH4OH aq. (1 mL). A mistura foi agitada a 60 ˚C durante 30 min em um recipiente vedado. A mistura foi resfriada, concentrada sob vácuo e o produto bruto foi diluído com CH3CN e puri- ficada com LCMS prep (coluna XBridge C18, eluindo com um gradiente de acetonitrila / água contendo 0,1% de TFA, a uma taxa de fluxo de 60 mL / min). LCMS calculado para C29H25D2FN7O3 (M+H)+: m/z = 542,2; Encontrado: 542,4. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,64 (s, 1H), 9,28 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,82 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,96 - 7,84 (m, 3H), 7,67 (s, 1H) , 7,56 (td, J = 8,4, 6,8 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,00 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 4,96 (s, 1H), 3,83 (dd, J = 8,6, 5,3 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,74 - 3,65 (m, 1H), 3,38 - 3,35 (m, 1H), 3,32 -3,29 (m, 1H), 2,38 (dt, J = 13,2, 7,8 Hz, 1H), 1,84 (dt, J = 13,3, 5,4 Hz, 1H) ppm. Exemplo 56. N-(4-(4-Cianopiridin-3-il)-2-((1S,3R,4S)-3-(hidroxime- til)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxife- nil)pirimidina-4-carboxamida
H
N F OMe
OH N N N H N O N NC
[00379] Este composto foi preparado de acordo com os procedimen- tos descritos no Exemplo 50, usando 6-(hidroximetil)-2,5-diazabici- clo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de (1S,4S,6R)-terc-butila (preparado por uma adaptação do procedimento descrito em: Balog, A. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 6107–6111) em vez de (2R,5S)-terc-butyil 5-(hidroximetil) -2-metilpiperazina-1-carboxilato como material de par- tida. LCMS calculado para C30H27FN7O3 (M+H)+: m/z = 552,2; Encon- trado: 552,2. Exemplo 57. N-(4-(4-Cianopiridin-3-il)-2-((1S,4S)-1-(hidroximetil)- 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pi- rimidina-4-carboxamida
H
N F OMe
OH N N N H N O N NC
[00380] Este composto foi preparado de acordo com os procedimen- tos descritos no Exemplo 50, usando 4-(hidroximetil)-2,5-diazabici- clo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de (1S,4S)-terc-butila (preparado por uma adaptação do procedimento descrito em: Ivon, Y. et al. Synthesis 2015, 47, 1123–1130) em vez de 5-(hidroximetil)-2-metilpiperazina-1- carboxilato de (2R,3S)-terc-butila como material de partida. LCMS cal- culado para C30H27FN7O3 (M+H)+: m/z = 552,2; Encontrado: 552,3.
Exemplo 58. N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-metil)piperidin-1-il)-4-(4-cia- nopiridin-3-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxa- mida NH2 F OMe N N N Me
H N O N
NC Etapa 1. 2-((2S,4S)-2-Metilpiperidin-4-il)isoindolina-1,3-diona
O N O N Me
H
[00381] Uma solução de (2S,4R)- 4-hidróxi-2-metilpiperidina-1-car- boxilato de (2S,4R)-terc-butila (75 mg, 0,35 mmol), ftalimida (62 mg, 0,43 mmoL), e trifenilfosfina (111 mg, 0,43 mmol) em THF (1,7 mL) foi tratada com DIAD (83 µL, 0,43 mmol) e a mistura foi agitada durante 1 h à temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com MeOH e EtOAc, lavada com salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e o solvente foi concentrado. O produto em bruto foi então tratado com HCl (4 M em dioxano, 1 mL) e agitado durante 1 h à temperatura ambiente. O sol- vente foi concentrado sob vácuo e o produto em bruto foi usado na rea- ção seguinte sem purificação. LCMS calculado para C14H17N2O2 (M+H)+: m/z = 245,1; encontrado 245,1. Etapa 2. 3-(3-((2S,4S)-4-(1,3-Dioxoisoindolin-2-il)-2-metilpiperidin-1-il)- 4-nitrofenil)isonicotinonitrila
O N O N Me O2N
N NC
[00382] Uma solução de 3-(3-fluoro-4-nitrofenil)isonicotinonitrila (In- termediário 1, 85 mg, 0,35 mmol) e 2-((2S,4S)-2-metilpiperidin-4-il)isoin- dolina-1,3-diona (85 mg, 0,35 mmol) em DMSO (1,2 mL) foi tratada com trietilamina (73 µL, 0,52 mmol) e a mistura de reação foi aquecida a 100 ˚C durante 16 h. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mis- tura de reação foi diluída com CH2Cl2, lavada com salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e o solvente concentrado sob vácuo. O produto bruto foi usado na reação seguinte sem purificação. LCMS calculado para C26H22N5O4 (M+H)+: m/z = 468,2; encontrado 468,1. Etapa 3. 3-(4-Amino-3-((2S,4S)-4-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)-2-metilpipe- ridin-1-il)fenil)isonicotinonitrila
O N O N Me H 2N
N NC
[00383] Uma mistura de 3-(3-((2S,4S)-4-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)-2- metilpiperidin-1-il)-4-nitrofenil)isonicotinonitrila (163 mg, 0,35 mmol), ferro (97 mg, 1,70 mmol) e cloreto de amônio (112 mg, 2,10 mmol) em THF (2 mL), água (2 mL) e metanol (2 mL) foi agitado a 60˚C durante 1 h. Após resfriamento à temperatura ambiente, a mistura foi filtrada atra- vés de um tampão de Celite e diluída com CH2Cl2. A fase orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca sobre MgSO 4, filtrada e os sol- ventes foram concentrados. O produto bruto foi utilizado na etapa se- guinte, sem purificação adicional. LCMS calculado para C26H24N5O2 (M+H)+: m/z = 438,2; Encontrado: 438,1. Etapa 4. N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(metilpiperidin-1-il)-4-(4-cianopiridin- 3-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida
[00384] HATU (99 mg, 0,26 mmol) foi adicionado a uma solução de 3- (4-amino-3-((2S,4S)-4-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)-2-metilpiperidina-1- il)fenil)isonicotinonitrila (76 mg, 0,17 mmol), ácido 2-(2-fluoro-6-metoxi- fenil)pirimidina-4-carboxílico (43 mg, 0,17 mmol) e DIPEA (61 µL, 0,35 mmol) em DMF (400 µL). A mistura de reação foi agitada a 60 ˚C durante 30 min e depois tratada com água. O produto precipitado foi coletado por filtração, lavado com água e seco ao ar. O sólido foi então dissolvido em EtOH (2 mL) e tratado com hidrato de hidrazina (aq. 50–60%, 1 mL). A solução foi agitada a 60 ˚C durante 16 h, resfriada e concentrada. O resíduo foi então diluído com acetonitrila e purificado com LCMS prep (coluna XBridge C18, eluindo com um gradiente de acetonitrila / água contendo 0,1% de TFA, a uma taxa de fluxo de 60 mL / min). LCMS calculado para C30H29FN7O2 (M+H)+: m/z = 538,2; Encontrado: 538,4. Exemplo 59. N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-4- (4-cianopiridin-3-il)fenil)-6-(2-fluoro-6-metoxifenil)picolinamida H2N F OMe
OH N N H N O N
NC Etapa 1. (3S,5S)-1-(2-amino-5-(4-cianopiridin-3-il)fenil)-5-(hidroxime- til)pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butila
Boc
HN OH
N H2N
N NC
[00385] Este composto foi preparado de acordo com os procedimen- tos descritos no Exemplo 50, Etapa 2, usando (3S,5S)-5-(hidroxime- til)pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butila em vez de (2R,5S)- 5-(hidroxi- metil)-2-metilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila como material de partida. LCMS calculado para C22H28N5O3 (M+H)+: m/z = 410,2; Encon- trado: 410,1. Etapa 2. (3S,5S)-1-(2-(6-cloropicolinamido)-5-(4-cianopiridin-3-il)fenil)- 5-(hidroximetil)pirrolidina-3-ilcarbamato de terc-butila Boc
HN Cl
OH N N H N O N NC
[00386] HATU (320 mg, 0,843 mmol) foi adicionado a uma solução de ((3S,5S)-1-(2-amino-5-(4-cianopiridin-3-il)fenil)-5-(hidroximetil)pirro- lidin-3-il)carbamato (230 mg, 0,562 mmol), ácido 6-cloropicolínico (88 mg, 0,562 mmol) e DIPEA (0,196 ml, 1,123 mmol) em DMF (1 ml). Após agitação à temperatura ambiente durante 30 min, foi adicionada água (3 mL). O produto desejado foi recolhido por filtração, lavado com água e seco durante a noite. LCMS calculado para C28H30ClN6O4 (M+H)+: m/z = 549,2; Encontrado: 549,2. Etapa 3. N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-4-(4-cia- nopiridin-3-il)fenil)-6-(2-fluoro-6-metoxifenil)picolinamida
[00387] Uma mistura de (3S,5S)-1-(2-(6-cloropicolinamido)-5-(4-cia- nopiridin-3-il)fenil)-5-(hidroximetil)pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butila (20 mg, 0,036 mmol), ácido (2-fluoro-6-metoxifenil)borônico (6,20 mg, 0,036 mmol), fosfato de potássio, tribásico (15,49 mg, 0,073 mmol), XPhos Pd G2 (3,03 mg, 3,65 µmol) em p-dioxano (1 mL) e água (0,2 mL) foi agitada em 70 ˚C por 2 h. A mistura foi concentrada sob vácuo e dissolvida em DCM (1 mL) e TFA (1 mL). A mistura resultante foi agi- tada em temperatura ambiente por 15 min. O solvente foi concentrado sob vácuo e o resíduo diluído com acetonitrila e purificado com prep- LCMS (coluna XBridge C18, eluindo com um gradiente de acetonitrila / água contendo 0,1% de TFA, a uma taxa de fluxo de 60 mL / min ) LCMS calculado para C30H28FN6O3 (M+H)+: m/z = 539,2; encontrado: 539,1. Exemplo 60. N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-4- (4-cianopiridin-3-il)fenil)-5-ciano-6-(2-fluoro-6-metoxifenil)picolina- mida H2N F OMe
N OH N N H N O N NC
[00388] Este composto foi preparado de acordo com os procedimen- tos descritos no Exemplo 59, usando ácido 6-cloro-5-cianopicolínico em vez de ácido 6-cloropicolínico como material de partida. LCMS calculado para C31H27FN7O3 (M+H)+: m/z = 564,2; Encontrado: 564,2. Exemplo 61. N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-4- (4-cianopiridin-3-il)fenil)-6-(2-fluoro-6-metoxifenil)-5-metoxipicoli- namida
H2N F OMe
O OH N N H N O N NC
[00389] Este composto foi preparado de acordo com os procedimen- tos descritos no Exemplo 59, usando ácido 6-cloro-5-metoxipicolínico em vez de ácido 6-cloropicolínico como material de partida. LCMS cal- culado para C31H30FN6O4 (M+H)+: m/z = 569,2; Encontrado: 569,2. Exemplo 62. N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-4- (4-cianopiridin-3-il)fenil)-2-(2,6-difluorofenil)pirimidina-4-carboxa- mida H2N
F F OH N N N H N O N
NC Etapa 1. (3S,5S)-1-(2-(2-cloropirimidina-4-carboxamido)-5-(4-cianopiri- din-3-il)fenil)-5-(hidroximetil)pirrolidina-3-ilcarbamato de terc-butila BocHN Cl
OH N N N H N O N NC
[00390] Este composto foi preparado de acordo com os procedimen- tos descritos no Exemplo 59, Etapa 2, usando ácido 2-cloropirimidina-4- carboxílico em vez de ácido 6-cloropicolínico como material de partida. LCMS calculado para C27H29ClN7O4 (M+H)+: m/z = 550,2; Encontrado: 550,1.
Etapa 2. N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-4-(4-cia- nopiridin-3-il)fenil)-2-(2,6-difluorofenil)pirimidina-4-carboxamida
[00391] Uma mistura de (3S,5S)-1-(2-(2-cloropirimidina-4-carboxa- mido)-5-(4-cianopiridin-3-il)fenil)-5- (hidroximetil)pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butila (20 mg, 0,036 mmol), ácido (2,6-difluorofenil)borônico (5,75 mg, 0,036 mmol), fosfato de potássio, tribásico (15,46 mg, 0,073 mmol), XPhos Pd G2 (3,02 mg, 3,64 µmol) em p-dioxano (1 mL) e água (0,2 mL) foi agitada a 70 ˚C durante 2 h. A mistura foi concentrada sob vácuo e dissolvida em DCM (1 mL) e TFA (1 mL). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 15 min e, em seguida, o solvente foi concentrado. O resíduo foi diluído com acetonitrila e purifi- cado com LCMS prep (coluna XBridge C18, eluindo com um gradiente de acetonitrila / água contendo 0,1% de TFA, a uma taxa de fluxo de 60 mL / min ) LCMS calculado para C28H24F2N7O2 (M+H)+: m/z = 528,2; Encontrado: 528,4. Exemplo 63. N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-4- (4-cianopiridin-3-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metilfenil)pirimidina-4-car- boxamida H2N
F OH N N N H N O N NC
[00392] Este composto foi preparado de acordo com os procedimen- tos descritos no Exemplo 62, usando ácido (2-fluoro-6-metilfenil)borô- nico em vez de ácido (2,6-difluorofenil)borônico como material de par- tida. LCMS calculado para C29H27FN7O2 (M+H)+: m/z = 524,2; Encon- trado: 524,1. Exemplo 64. N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-4-
(4-cianopiridin-3-il)fenil)-2-(2-cloro-6-fluorofenil)pirimidina-4-car- boxamida H2N Cl F
OH N N N H N O N NC
[00393] Este composto foi preparado de acordo com os procedimen- tos descritos no Exemplo 62, usando ácido (2-cloro-6-fluorofenil)borô- nico em vez de ácido (2,6-difluorofenil)borônico como material de par- tida. LCMS calculado para C28H24ClFN7O2 (M+H)+: m/z = 544,2; Encon- trado: 544,2. Exemplo 65. N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-6- (1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)-2-(2-fluoro-6-metoxife- nil)pirimidina-4-carboxamida H2N MeO F
OH N N N H N N O N
N Etapa 1. (3S,5S)-1-(6-bromo-3-(2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4- carboxamido)piridin-2-il)-5-(hidroximetil)pirrolidin-3-ilcarbamato de terc- butila BocHN
F O OH N N N H N N
O Br
[00394] Este composto foi preparado de acordo com os procedimen- tos descritos nos Exemplos 41 e 1, usando 6-bromo-2-cloro-3-nitropiri- dina em vez de 4-bromo-2-fluoro-1-nitrobenzeno como material de par- tida. LCMS calculado para C27H31BrFN6O5 (M+H)+: m/z = 617,2; Encon- trado: 617,2. Etapa 2. N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-6-(1,3,5- trimetil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4- carboxamida;
[00395] Uma mistura de ((3S,5S)-1-(6-bromo-3-(2-(2-fluoro-6-meto- xifenil)pirimidina-4-carboxamido)piridin-2-il)-5-(hidroximetil)pirrolidin-3- il)carbamato de terc-butila (35 mg, 0,057 mmol), 1,3,5-trimetil-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (0,020 g, 0,085 mmol), Xphos Pd G2 (13 mg, 16 µmol) e fosfato de potássio, tribásico (67 mg, 0,32 mmol) foi combinado com 1,4-dioxano (1 ml) e água (0,1 ml). O frasco de reação foi evacuado, novamente preenchido com nitrogênio e, em seguida, agitado a 80°C durante 1 h. A mistura de reação foi res- friada à temperatura ambiente, os solventes foram concentrados sob vácuo e foi adicionado TFA (1 mL). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 10 min, depois diluída com CH3CN e água e purificada com LCMS prep (coluna XBridge C18, eluindo com um gradiente de acetonitrila / água contendo 0,1% de TFA, a uma taxa de fluxo de 60 mL / min). LCMS calculado para C28H32FN8O3 (M+H)+: m/z = 547,3; Encontrado: 547,3. Exemplo 66. N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-5- fluorofenil)-2-(2,6-difluorofenil)pirimidina-4-carboxamida
Etapa 1. ((3S,5S)-1-(2-amino-4-fluorofenil)-5-(hidroximetil)pirrolidin-3- il)carbamato de terc-butila
[00396] Uma solução de 1,4-difluoro-2-nitrobenzeno (250 mg, 1,57 mmol) e ((3S,5S)-5-pirrolidin-3-il)carbamato de terc-butila (340 mg, 1,57 mmol) em DMSO (5 mL) foi tratado com base de Hunig (274 µL, 1,57 mmol) e a mistura de reação foi aquecida a 90°C durante 1 hora. A mistura de reação foi tratada com água e o produto foi extraído com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio e concentrada. O produto bruto foi dissolvido em uma mistura 1:1:1 de THF / água / MeOH (9 mL) e tratado com ferro (351 mg, 6,29 mmol) e cloreto de amônio (504 mg, 9,43 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 60°C durante 1 hora, depois diluída com acetato de etila e filtrada através de um tampão de Celite. O filtrado foi lavado com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de sódio e concentrado. O produto bruto foi purificado por Biotage IsoleraTM (30-100% de acetato de etil em hexanos) para fornecer o produto desejado como um sólido amarelo (226 mg, 46%). LCMS calculado para C16H25FN3O3 (M+H)+: m/z = 326.2; Encontrado: 326,2. Etapa 2. ((3S,5S)-1-(2-(2-cloropirimidina-4-carboxamido)-4-fluorofenil)- 5-(hidroximetil)pirrolidin-3-il)carbamato de terc-butila
[00397] Uma solução de ácido 2-cloropirimidina-4-carboxílico (87 mg, 0,550 mmol), HATU (230 mg, 0,605 mmol) e ((3S,5S)-1-(2-amino- 4-fluorofenil)-5-(hidroximetil)pirrolidin-3-il)carbamato de terc-butila (179 mg, 0,550 mmol) em DMF (1834 µl) foi tratado com base de Hunig (192 µl, 1,100 mmol) e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambi- ente por 30 minutos, depois tratada com água e o produto foi extraído com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de sódio e concentrada. O produto em bruto foi puri- ficado por Biotage IsoleraTM (25-100% de acetato de etil em hexano) para fornecer o produto desejado (107 mg, 42%). LCMS calculado para C21H26ClFN5O4 (M+H)+: m/z = 466,2; Encontrado: 466,2. Etapa 3. N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-5-fluoro- fenil)-2-(2,6-difluorofenil)pirimidina-4-carboxamida
[00398] A uma mistura de ácido (2,6-difluorofenil)borônico (15 mg, 0,097 mmol), XPhos Pd G2 (5,07 mg, 6,44 µmol), fosfato de potássio (27,5 mg, 0,129 mmol) e ((3S,5S)-1-(2-(2-cloropirimidina-4-carboxa- mido)-4-fluorofenil)-5-(hidroximetil)pirrolidin-3-il)carbamato de terc-bu- tila (30 mg, 0,064 mmol) foram adicionados 1,4-dioxano (530 µl) e água (100 µl) e o frasco foi evacuado, novamente preenchido com nitrogênio, e então agitado a 90°C durante a noite. A reação foi diluída com DCM / água e as fases separadas. A fase orgânica foi concentrada e o resíduo foi dissolvido em TFA (1 mL) e deixado em repouso à temperatura am- biente por 30 minutos, depois diluído com MeOH e purificado com LCMS prep (coluna XBridge C18, eluindo com um gradiente de acetonitrila / água contendo 0,1% de TFA, a uma taxa de fluxo de 60 mL / min). LCMS calculado para C22H21F3N5O2 (M+H)+: m/z = 444,2; Encontrado: 444,2. Exemplo 67. N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-5- fluorofenil)-2-(3-ciano-2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxa- mida
[00399] Este composto foi preparado de forma análoga ao Exemplo 66, etapa 3, usando 2-fluoro-4-metóxi-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa- borolan-2-il)benzonitrila no lugar do ácido (2,6-difluorofenil)borônico. LCMS calculado para C24H23F2N6O3 (M+H)+: m/z = 481,2; Encontrado: 481,2. Exemplo 68. N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-5- fluorofenil)-2-(2,3-difluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida
[00400] Este composto foi preparado de forma análoga ao Exemplo 66, etapa 3, usando ácido (2,3-difluoro-6-metoxifenil)borônico em vez de ácido (2,6-difluorofenil)borônico. LCMS calculado para C23H23F3N5O3 (M+H)+: m/z = 474,2; Encontrado: 474,2. 1 H RMN (500 MHz, DMSO- d6) δ 10,69 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,21 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,81 (s, 2H), 7,60 (q, J = 9,5 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 8,9, 5,8 Hz, 1H), 7,13 - 6,96 (m, 2H), 5,19 (s, 1H), 3,75 (s, 4H), 3,56 (dd, J = 8,2, 3,6 Hz, 1H), 3,26 - 3,17 (m, 4H), 2,46 - 2,35 (m, 1H), 1,77 (dt, J = 13,6, 4,1 Hz, 1H) ppm. Exemplo 69. N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-5- fluorofenil)-2-(2-fluoro-6-(metóxi-d3)-3-metilfenil)pirimidina-4-car- boxamida
Etapa 1. 2-Fluoro-4-(metóxi-d3)-1-metilbenzeno
[00401] Uma solução de 3-fluoro-4-metilfenol (1,0 g, 7,93 mmol) em DMF (26,4 ml) foi tratada com carbonato de potássio (1,644 g, 11,89 mmol) e iodometano-d3 (0,592 ml, 9,51 mmol) e a mistura de reação aquecida a 80°C durante 1 hora. A mistura de reação foi tratada com água e extraída com éter dietílico. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de sódio e concentrada. O produto bruto foi utilizado na etapa seguinte, sem purificação adicional. LCMS calcu- lado para C8H7D3FO (M+H)+: m/z = 144,2; Encontrado: 144,2. Etapa 2. 2-(2-Fluoro-6-(metóxi-d3)-3-metilfenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano
[00402] Uma solução de 2-fluoro-4-(metóxi-d3)-1-metilbenzeno (1,0 g, 6,98 mmol) e HMPA (1,823 ml, 10,48 mmol) em THF (34,9 ml) a - 78°C foi tratada com n-BuLi (2,5 M em hexanos, 3,35 mL, 8,38 mmol) gota a gota e a mistura de reação agitada a esta temperatura durante 1 h. 2-isopropóxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (2,166 ml, 10,48 mmol) foi então adicionado e a mistura de reação foi agitada a -78°C durante 10 minutos e, em seguida, aquecida até a temperatura ambiente removendo o banho de resfriamento. A reação foi tratada com 1N HCl aquoso e extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de sódio e concentrada. O produto bruto foi utilizado na etapa seguinte, sem purificação adicional. Etapa 3. Ácido metil 2-(2-fluoro-6-(metóxi-d3)-3-metilfenil)pirimidina-4- carboxílico
[00403] Uma solução de 2-(2-fluoro-6-(metóxi-d3)-3-metilfenil)- 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (1,56 g, 5,79 mmol) e base de Hunig (1ml, 5,79 mmol) em água (1333 µl) e 1,4-dioxano (12 mL) foi tratado com metil 2-cloropirimidina-4-carboxilato (500 mg, 2,90 mmol) e ((t-Bu)3P)2Pd (74,0 mg, 0,145 mmol). O frasco de reação foi evacuado, novamente preenchido com nitrogênio e agitado a 80°C durante a noite. A mistura de reação foi então diluída com DCM e filtrada através de um tampão de Celite. O filtrado foi concentrado e o resíduo purificado por Biotage IsoleraTM (0-100% de acetato de etil em hexanos) para fornecer o intermediário desejado. LCMS calculado para C14H11D3FN2O3 (M+H)+: m/z = 280,2; Encontrado: 280,2. Etapa 4. ácido 2-(2-fluoro-6-(metóxi-d3)-3-metilfenil)pirimidina-4-carbo- xílico
[00404] O produto da etapa anterior foi dissolvido em uma mistura 1:1 de THF / água (4 mL). Foi adicionado hidróxido de lítio (238 mg, 5,79 mmol) e a mistura de reação aquecida a 60°C durante 1 h, depois aci- dificada a pH 1 com HCl1 N e extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi lavado com salmoura, seco sobre sulfato de sódio e con- centrado. O produto bruto foi utilizado na etapa seguinte, sem purifica- ção adicional. LCMS calculado para C13H9D3FN2O3 (M+H)+: m/z = 266,2; Encontrado: 266,2. Etapa 5. N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-5-fluorofe- nil)-2-(2-fluoro-6-(metóxi-d3)-3-metilfenil)pirimidina-4-carboxamida
[00405] Uma solução de ácido 2-(2-fluoro-6-metóxi-d3)-3-metilfe- nil)pirimidina-4-carboxílico (12,27 mg, 0,046 mmol), HATU (21,03 mg, 0,055 mmol) e ((3S,5S)-1-(2-amino-4-fluorofenil)-5-(hidroximetil)pirroli- din-3-il)carbamato (Exemplo 66, etapa 2; 15 mg, 0,046 mmol) em DMF (461 µl) foi tratado com base de Hunig (16,10 µl, 0,092 mmol) e a mistura de reação agitada à temperatura ambiente por 30 min. A mistura de re- ação foi tratada com água e extraída com acetato de etila. A fase orgâ- nica foi lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de sódio e con- centrada. O produto bruto foi dissolvido em TFA (1 mL), mantido à tem- peratura ambiente por 30 minutos, depois diluído com MeOH e purifi- cado com LCMS prep (coluna XBridge C18, eluindo com um gradiente de acetonitrila / água contendo 0,1% de TFA, em taxa de fluxo de 60 mL / min). LCMS calculado para C24H23D3F2N5O3 (M+H)+: m/z = 473,2; En- contrado: 473,2. Exemplo 70. N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-4- (4-cianopiridin-3-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metóxi-4-metilfenil)pirimi- dina-4-carboxamida
Etapa 1. 2-(2-Fluoro-6-metóxi-4-metilfenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano
[00406] Este composto foi preparado de forma análoga ao Exemplo 69, etapa 1-2 usando 3-fluoro-5-metilfenol em vez de 3-fluoro-4-metilfe- nol. Etapa 2. ((3S,5S)-1-(2-amino-5-bromofenil)-5-(hidroximetil)pirrolidin-3- il)carbamato de terc-butila
[00407] Uma solução de 4-bromo-2-fluoro-1-nitrobenzeno (1,0 g, 4,55 mmol) e ((3S,5S)-5-(hidroximetil)pirrolidin-3-il)carbamato (0,983 g, 4,55 mmol) em DMF (15,15 mL) foi tratada com base de Hunig (1,588 mL, 9,09 mmol) e a mistura de reação aquecida a 80°C durante 1 hora. A mistura de reação foi vertida em água / acetato de etila, as fases se- paradas e a fase orgânica foram lavadas com água e salmoura, secas sobre sulfato de sódio e concentradas. O resíduo foi dissolvido em uma mistura 1:1:1 de THF/MeOH/água (15 mL) e tratado com ferro (1,015 g,
18,18 mmol) e cloreto de amônio (1,46 g, 27,3 mmol). A mistura de rea- ção foi aquecida a 60°C durante a noite, depois diluída com acetato de etila e filtrada através de um tampão de Celite. O filtrado foi lavado com água e salmoura, seco sobre sulfato de sódio e concentrado. O produto bruto (1,61g, 92%) foi utilizado na etapa seguinte, sem purificação adi- cional. LCMS calculado para C16H25BrN3O3 (M+H)+: m/z = 386,0/388.0; Encontrado: 386,0/388,0. Etapa 3. ((3S,5S)-1-(2-amino-5-(4-cianopiridin-3-il)fenil)-5-(hidroxime- til)pirrolidin-3-il)carbamato de terc-butila
[00408] A uma mistura de ((3S,5S)-1-(2-amino-5-bromofenil)-5-(hi- droximetil)pirrolidin-3-il)carbamato de terc-butila (200 mg, 0,518 mmol), XPhos Pd G2 (20,37 mg, 0,026 mmol), 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa- borolan-2-il)isonicotinonitrila (155 mg, 0,673 mmol) e fosfato de potássio (220 mg, 1,035 mmol) foi adicionado 1,4-dioxano (1438 µl) e água (288 µl) e o frasco de reação foi evacuado, preenchido novamente com nitro- gênio e, em seguida, agitado a 90°C durante 1 h. A mistura foi diluída com acetato de etila e filtrada através de um tampão de Celite. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado por Biotage IsoleraTM (30-100% de acetato de etil em hexanos, em seguida, 5-20% de metanol em ace- tato de etil) para fornecer o produto desejado como um sólido marrom (175 mg, 83%). LCMS calculado para C22H28N5O3 (M+H)+: m/z = 410,2; Encontrado: 410,2 Etapa 4. ((3S,5S)-1-(2-(2-cloropirimidina-4-carboxamido)-5-(4-cianopi- ridin-3-il)fenil)-5-(hidroximetil)pirrolidina-3-il)carbamato de terc-butila
[00409] Uma solução de ácido 2-cloropirimidina-4-carboxílico (119 mg, 0,751 mmol), HATU (314 mg, 0,826 mmol) e ((3S,5S)-1-2-amino- 5-(4-cianopiridin-3-il)fenil)-5-(hidroximetil)pirrolidin-3-il)carbamato de terc-butila (307 mg, 0,751 mmol) em DMF (3800 µl) foi tratada com base de Hunig (262 µl, 1,502 mmol) e deixada em agitação à temperatura ambiente por 30 minutos. A mistura de reação foi tratada com água e extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de sódio e concentrada. O produto bruto foi purificado por Biotage IsoleraTM (40-100% de acetato de etila em he- xanos) para fornecer o produto desejado como um sólido laranja (310 mg, 75%). LCMS calculado para C27H29ClN7O4 (M+H)+: m/z = 550,2; En- contrado: 550,2 Etapa 5. N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-4-(4-cia- nopiridin-3-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metóxi-4-metilfenil)pirimidina-4-carbo- xamida
[00410] A uma mistura de ((3S,5S)-1-(2-(2-cloropirimidina-4-carbo- xamido)-5-(4-cianopiridin-3-il)fenil)-5-(hidroximetil)pirrolidin-3-il) de terc- butila (15 mg, 0,027 mmol), 2-(2-fluoro-6-metóxi-4-metilfenil)-4,4,5,5-te- trametil-1,3,2-dioxaborolano (10,89 mg, 0,041 mmol), XPhos Pd G2 (2,145 mg, 2,73 µmol) e fosfato de potássio (12 mg, 0,055 mmol) foram adicionados água (54,5 µl) e 1,4-dioxano (218 µl) e o frasco de reação foi evacuado, preenchido com nitrogênio, depois agitada a 90°C durante a noite. A mistura foi particionada entre DCM / água e a fase orgânica concentrada. O resíduo foi deixado em TFA (1 mL) por 30 min, à tem- peratura ambiente, depois diluído com MeOH e purificado com LCMS prep (coluna XBridge C18, eluindo com um gradiente de acetonitrila / água contendo 0,1% de TFA, em taxa de fluxo de 60 mL / min). LCMS calculado para C30H29F2N7O3 (M+H)+: m/z = 573,2; Encontrado: 573,2. Exemplo 71. N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-4- (4-cianopiridin-3-il)fenil)-2-(3,6-difluoro-2-metilfenil)pirimidina-4- carboxamida
[00411] Este composto foi preparado de forma análoga ao Exemplo 70, etapa 5, usando ácido (3,6-difluoro-2-metilfenil)borônico em vez de 2-(2-fluoro-6-metóxi-4-metilfenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano. LCMS calculado para C29H26F2N7O2 (M+H)+: m/z = 542,2; Encontrado: 542,2. Exemplo 72. N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-4- (4-cianopiridin-3-il)fenil)-2-(2,3-difluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4- carboxamida
[00412] Este composto foi preparado de forma análoga ao Exemplo 70, etapa 5, usando ácido (2,3-difluoro-6-metoxifenil)borônico em vez de 2-(2-fluoro-6-metóxi-4-metilfenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaboro-
lano. LCMS calculado para C29H26F2N7O3 (M+H)+: m/z = 558,2; Encon- trado: 558,2. Exemplo 73. N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-4- (4-cianopiridin-3-il)fenil)-2-(3,6-difluoro-2-metoxifenil)pirimidina-4- carboxamida
[00413] Este composto foi preparado de forma análoga ao Exemplo 70, etapa 5, usando ácido (3,6-difluoro-2-metoxifenil)borônico em vez de 2-(2-fluoro-6-metóxi-4-metilfenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaboro- lano. LCMS calculado para C29H26F2N7O3 (M+H)+: m/z = 558,2; Encon- trado: 558,2. Exemplo 74. N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-4- (4-cianopiridin-3-il)fenil)-2-(3-ciano-2-fluoro-6-(metóxi-d3)fenil)piri- midina-4-carboxamida Etapa 1. Ácido 2-(3-Ciano-2-fluoro-6-metóxi-d3)fenil)pirimidina-4-carbo- xílico
[00414] Este composto foi preparado de forma análoga ao Exemplo 69, etapas 1-4, começando com 3-fluoro-4-cianofenol em vez de 3-flu- oro-4-metilfenol. LCMS calculado para C13H6D3FN3O3 (M+H)+: m/z = 277,2; Encontrado: 277,2. Etapa 2. N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-4-(4-cia- nopiridin-3-il)fenil)-2-(3-ciano-2-fluoro-6-(metóxi-d3)fenil)pirimidina-4- carboxamida
[00415] Uma solução de ácido 2-(3-ciano-2-fluoro-6-(metóxi-d3)fe- nil)pirimidina-4-carboxílico (9,72 mg, 0,037 mmol), HATU (16,71 mg, 0,044 mmol) e tert-butil ((3S,5S)-1-(2-amino-5-(4-cianopiridin-3-il)fenil)- 5-(hidroximetil)pirrolidin-3-il)carbamato (Exemplo 70, Etapa 4, 15 mg, 0,037 mmol) em DMF (366 µl) foi tratada com base de Hunig (12,80 µl, 0,073 mmol) e a mistura de reação foi deixada em agitação à tempera- tura ambiente durante 30 minutos. A mistura de reação foi tratada com água e extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de sódio e concentrada. O produto bruto foi dissolvido em TFA (1 mL) e deixado em repouso à temperatura ambiente por 30 minutos, então diluído com MeOH e purificado com LCMS prep (coluna XBridge C18, eluindo com um gradiente de acetoni- trila / água contendo 0,1% de TFA, em taxa de fluxo de 60 mL / min). LCMS calculado para C30H23D3FN8O3 (M+H)+: m/z = 568,2; Encontrado: 568,2. Exemplo 75. N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-4- (4-cianopiridin-3-il)fenil)-2-(3,6-difluoro-2-(metóxi-d3)fenil)pirimi- dina-4-carboxamida
Etapa 1. 2-(3,6-Difluoro-2-(metóxi-d3)fenil)pirimidina-4-carboxílico
[00416] Este composto foi preparado de forma análoga ao Exemplo 69, etapas 1-4, começando com 2,5-difluorofenol em vez de 3-fluoro-4- metilfenol. LCMS calculado para C12H6D3F2N2O3 (M+H)+: m/z = 270,2; Encontrado: 270,2. Etapa 2. N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-4-(4-cia- nopiridin-3-il)fenil)-2-(3,6-difluoro-2-(metóxi-d3)fenil)pirimidina-4-carbo- xamida
[00417] Este composto foi preparado de forma análoga ao Exemplo 74, etapa 2, usando ácido 2-(3,6-difluoro-2-(metóxi-d3)fenil)pirimidina-4- carboxílico como parceiro de acoplamento. LCMS calculado para C29H23D3F2N7O3 (M+H)+: m/z = 561,2; Encontrado: 561,2. Exemplo 76. N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-4- (4-cianopiridin-3-il) fenil)-2-(2,3-difluoro-6-(metóxi-d3)fenil)pirimi- dina-4-carboxamida
[00418] Este composto foi preparado de forma análoga ao Exemplo 75, etapas 1-2 usando 4,5-difluorofenol como material de partida. LCMS calculado para C29H23D3F2N7O3 (M+H)+: m/z = 561,2; Encontrado: 561,2. Exemplo 77. N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-4- (4-cianopiridin-3-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-(metóxi-d3)fenil-5-d)pirimi- dina-4-carboxamida Etapa 1. 1-Bromo-4-fluoro-2-(metóxi-d3)benzeno
[00419] Uma solução de 2-bromo-5-fluorofenol (1,0 g, 5,24 mmol) em DMF (17,45 ml) foi tratada com carbonato de potássio (1,085 g, 7,85 mmol) e iodometano-d3 (0,414 ml, 6,28 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 60°C durante a noite, depois tratada com água e extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de sódio e concentrada. O produto bruto foi utilizado na etapa seguinte, sem purificação adicional. LCMS calculado para C7H4D3BrFO (M+H)+: m/z = 208,0/210,0; Encontrado: 208,0/210,0. Etapa 2. 2-(2-Fluoro-6-(metóxi-d3)fenil-5-d)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano
[00420] Magnésio (92 mg, 3,78 mmol) em THF (2 mL) foi tratado com iodo (23,97 mg, 0,094 mmol) seguido por uma solução de 1-bromo-4- fluoro-2- (metóxi-d3)benzeno (393 mg, 1,889 mmol) em THF (8 mL) gota a gota. A mistura foi aquecida a 60°C durante 1 hora, em seguida, a mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e tratada pela adição de metanol-d4 (382 µl, 9,45 mmol). Após agitação à temperatura ambiente durante 15 minutos, a mistura foi tratada adicionalmente com 1N HCl para destruir o magnésio remanescente. A mistura foi então ex- traída com éter dietílico. A fase orgânica foi lavada com água e sal- moura, seca sobre sulfato de sódio e concentrada. Ao intermediário em bruto foi adicionado THF (10 mL) e a mistura resfriada a -78°C. n-BuLi (1,6 M em hexanos, 907 µl, 2,267 mmol) foi adicionado gota a gota e a mistura de reação foi agitada a -78°C durante 1 h. Foi adicionado 2- isopropóxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (586 µl, 2,83 mmol). A mistura foi agitada a -78°C durante 10 minutos, depois aquecida até à temperatura ambiente. Após 1 hora, a reação foi tratada com cloreto de amônio aquoso saturado e extraída com acetato de etila. A fase orgâ- nica foi lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de sódio e con- centrada. O produto bruto foi utilizado na etapa seguinte, sem purifica- ção adicional. Etapa 3. N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-4-(4-cia- nopiridin-3-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-(metóxi-d3)fenil-5-d)pirimidina-4-carbo- xamida
[00421] Este composto foi preparado de forma análoga ao Exemplo 70, etapa 5, usando o pinacol boronato preparado na Etapa 2 em vez de 2-(2-fluoro-6-metóxi-4-metilfenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaboro- lano. LCMS calculado para C29H23D4FN7O3 (M+H)+: m/z = 544,2; Encon- trado: 544,2. 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 10,65 (s, 1H), 9,29 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,83 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,93 (s, 2H), 7,68
(s, 1H), 7,60 - 7,53 (m, 1H), 7,48 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 7,01 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 3,88 - 3,80 (m, 1H), 3,73 - 3,68 (m, 1H), 3,41 - 3,29 (m, 3H), 3,26 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 2,39 (dt, J = 15,7, 8,0 Hz, 1H), 1,86 (dt, J = 11,2, 5,4 Hz, 1H) ppm. Exemplo 78. 2-(2-Fluoro-6-metoxifenil)-N-(2-(piperidin-4-il)fenil)piri- midina-4-carboxamida Etapa 1. 4-(2-aminofenil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila
[00422] A uma mistura de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)-3,6-di-hidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butila (230 mg, 0,743 mmol), 1-bromo-2-nitrobenzeno (100 mg, 0,495 mmol), XPhos Pd G2 (38,9 mg, 0,050 mmol) e fosfato de potássio tribásico (210 mg, 0,990 mmol) foram adicionados 1,4-dioxano (1320 µl) e água (330 µl) e a mis- tura de reação foi evacuada, novamente preenchida com nitrogênio e, em seguida, aquecida a 90°C durante 1 hora. A mistura foi diluída com DCM e filtrada através de um tampão de Celite. O filtrado foi concen- trado e o resíduo purificado por Biotage Isolera™ (0-70% de acetato de etila em hexanos). Ao produto purificado foi adicionado MeOH (4 mL) seguido por hidróxido de paládio sobre carbono (20% p / p, 69,5 mg, 0,099 mmol). O frasco de reação foi evacuado, novamente preenchido com gás hidrogênio de um balão e, em seguida, aquecido a 60°C du- rante a noite. A mistura foi então filtrada através de um tampão de Celite e o filtrado concentrado. O produto bruto (130 mg, 95%) foi utilizado na etapa seguinte, sem purificação adicional. LCMS calculado para C16H25N2O2 (M+H)+: m/z = 277,2; Encontrado: 277,2. Etapa 2. 2-(2-Fluoro-6-metoxifenil)-N-(2-(piperidin-4-il)fenil)pirimidina-4- carboxamida;
[00423] Uma solução de ácido 2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4- carboxílico (93 mg, 0,376 mmol), HATU (215 mg, 0,564 mmol) e 4-(2- aminofenil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (130 mg, 0,470 mmol) em DMF (2352 µl) foi tratado com base de Hunig (164 µl, 0,941 mmol) e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura de reação foi tratada com água e extraída com ace- tato de etila. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura, seca so- bre sulfato de sódio e concentrada. O resíduo foi dissolvido em TFA (1 mL) e deixado em repouso por 30 minutos, então diluído com metanol e purificado com LCMS prep (coluna XBridge C18, eluindo com um gradi- ente de acetonitrila / água contendo 0,1% de TFA, a uma taxa de fluxo de 60 mL / min). LCMS calculado para C23H24FN4O2 (M+H)+: m/z = 407,2; Encontrado: 407,2. Exemplo 79. N-(2-(cis)4-Aminociclohexil) fenil)-2-(2-fluoro-6-meto- xifenil) pirimidina-4-carboxamida e N-(2-(trans)4-Aminociclohexil) fenil) -2-(2-fluoro-6-metoxifenil) pirimidina-4-carboxamida
[00424] Estes compostos foram preparados de maneira análoga ao Exemplo 78, etapas 1-2 começando com (4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)ciclohex-3-en-1-il)carbamato de terc-butila. A purifica- ção por LCMS prep forneceu os isômeros cis e trans. LCMS calculado para C24H26FN4O2 (M+H)+: m/z = 421,2; Encontrado: 421,2.
Exemplo 80. N-(2-(3-Aminociclo-hexil)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxife- nil)pirimidina-4-carboxamida
[00425] Este composto foi preparado de forma análoga ao Exemplo 78, etapas 1-2 começando com (3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaboro- lan-2-il)ciclohex-2-en-1-il)carbamato de terc-butila. LCMS calculado para C24H26FN4O2 (M+H)+: m/z = 421,2; Encontrado: 421,2. Exemplo 81. N-(2-(3-aminociclopentil)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxife- nil)pirimidina-4-carboxamida
[00426] Este composto foi preparado de forma análoga ao Exemplo 78, etapas 1-2 começando com (3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaboro- lan-2-il) ciclopent-3-en-1-il)carbamato de terc-butila. LCMS calculado para C23H24FN4O2 (M+H)+: m/z = 407,2; Encontrado: 407,2. Exemplo 82. N-(2-((cis)-4-Aminociclo-hexil)-4-(4-cianopiridin-3- il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida e N-(2- ((trans)-4-Aminociclo-hexil)-4-(4-cianopiridin-3-il)fenil)-2-(2-fluoro- 6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida
Etapa 1. (4-(2-amino-5-hidroxifenil)ciclo-hexil)carbamato de terc-butila
[00427] A uma mistura de (4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3-dioxolan-2-il)ci- clohex-3-en-1-il)carbamato de terc-butila (308 mg, 0,947 mmol), 4-cloro- 2-iodoanilina (200 mg, 0,789 mmol), DPPF-PdCl2 (64,4 mg, 0,079 mmol) e carbonato de potássio (218 mg, 1,578 mmol) foram adicionados 1,4- dioxano (3156 µl) e água (789 µl). O frasco de reação foi evacuado, novamente preenchido com nitrogênio e, em seguida, agitado a 90°C durante 2 horas. A mistura foi diluída com DCM e filtrada através de um tampão de Celite. O filtrado foi concentrado e o resíduo purificado por Biotage Isolera™ (0-100% de acetato de etil em hexanos). O material em bruto foi dissolvido em EtOH (4 mL) e hidróxido de paládio sobre carbono (20% p / p, 111 mg, 0,158 mmol) foi adicionado. O frasco de reação foi evacuado, preenchido novamente com gás hidrogênio de um balão e depois agitado a 60°C durante 2 horas. A mistura de reação foi então diluída com acetato de etila e filtrada através de um tampão de Celite. O filtrado foi concentrado e o produto bruto usado na próxima etapa sem purificação adicional. LCMS calculado para C 17H27N2O3 (M+H)+: m/z = 307,2; Encontrado: 307.2. Etapa 2. 3-(4-((terc-Butoxicarbonil)amino)ciclo-hexil)-4-(2-(2-fluoro-6- metoxifenil)pirimidina-4-carboxamido)fenil trifluorometanossulfonato
[00428] Uma solução de ácido 2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4- carboxílico (64,0 mg, 0,258 mmol), HATU (118 mg, 0,309 mmol) e (4- (2-amino-5-hidroxifenil)ciclo-hexil)carbamato (79 mg, 0,258 mmol) em DMF (1289 µl) foi tratado com base de Hunig (90 µl, 0,516 mmol) e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minu- tos. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sobre sul- fato de sódio e concentrada. O produto em bruto foi purificado por Bio- tage Isolera™ (20-100% de acetato de etil em hexanos). O intermediário foi dissolvido em DCM (3 mL) e foi adicionada trietilamina (71,9 µl, 0,516 mmol). A mistura de reação foi resfriada a 0°C e N-feniltrifluorometanos- sulfonimida (92 mg, 0,258 mmol) em DCM (0,5 mL) foi adicionada gota a gota. A mistura de reação foi então aquecida à temperatura ambiente e agitada durante 2 horas, e então tratada com bicarbonato de sódio saturado. As fases foram separadas e a fase orgânica seca sobre sul- fato de sódio e concentrada. O produto bruto foi purificado por Biotage Isolera™ (20-100% de acetato de etil em hexanos) para fornecer o pro- duto desejado como um sólido branco (68 mg, 40%). LCMS calculado para C30H33F4N4O7S (M+H)+: m/z = 669,2; Encontrado: 669,2. Etapa 3. N-(2-((cis)-4-Aminociclo-hexil)-4-(4-cianopiridin-3-il)fenil)-2-(2- fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida e N-(2-((trans)-4-aminoci- clo-hexil)-4-(4-cianopiridin-3-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina- 4-carboxamida
[00429] A uma solução de 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)isonicotinonitrila (35,1 mg, 0,153 mmol), DPPF-PdCl2 (8,30 mg, 10,17 µmol), césio carbonato (66,3 mg, 0,203 mmol) e 3-(4-((terc-butoxicarbo- nil)amino)ciclo-hexil)-4-(2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxa- mido) trifluorometanossulfonato (68 mg , 0,102 mmol) foi adicionado 1,4- dioxano (915 µl) e água (102 µl) e o frasco de reação foi evacuado, no- vamente preenchido com nitrogênio e, em seguida, aquecido a 90°C durante a noite. A mistura foi então diluída com água e DCM e as fases separadas. A fase orgânica foi concentrada. O resíduo foi deixado em repouso em TFA (1 mL) por 30 minutos à temperatura ambiente, depois diluído com MeOH e purificado com LCMS prep (coluna XBridge C18, eluindo com um gradiente de acetonitrila / água contendo 0,1% de TFA, a uma taxa de fluxo de 60 mL / min). Os dois isômeros foram separados com sucesso por LCMS prep. LCMS calculado para C 30H28FN6O2 (M+H)+: m/z = 523,2; Encontrado: 523,2. Exemplo 83. N-(2-((cis)-4-Aminociclo-hexil)-4-(4-ciano-1-metil-1H- pirazol-5-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxa- mida e N-(2-((trans)-4-aminociclo-hexil)-4-(4-ciano-1-metil-1H-pira- zol-5-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida
[00430] Este composto foi preparado de forma análoga ao Exemplo 82, etapa 2 usando 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- 1H-pirazol-4-carbonitrila como parceiro de acoplamento. LCMS calcu- lado para C29H29FN7O2 (M+H)+: m/z = 526,2; Encontrado: 526,2. Exemplo 84. N-(2-((cis)-4-Aminociclo-hexil)-4-(1,3,5-trimetil-1H-pi- razol-4-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida
[00431] Este composto foi preparado de forma análoga ao Exemplo 82, etapa 2 usando 1,3,5-trimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaboro- lan-2-il)-1H-pirazol como parceiro de acoplamento. LCMS calculado para C30H34FN6O2 (M+H)+: m/z = 529,2; Encontrado: 529,2. 1
H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,42 (s, 1H), 9,25 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,75 (s, 2H), 7,54 (q, J = 8,1 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,15 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,5 Hz , 3H), 7,01 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,08 (s, 1H), 2,64 (t, J = 11,9 Hz, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 1,98 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 1,87 (d, J = 12,3 Hz, 2H), 1,56 (q, J = 12,5 Hz, 2H), 1,30 (q, J = 12,0, 11,4 Hz, 2H) ppm. Exemplo 85. N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-4- (metilsulfonil)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxa- mida Etapa 1. ((3S,5S)-1-(2-amino-5-(metilsulfonil)fenil)-5-(hidroximetil)pirro- lidin-3-il)carbamato de terc-butila
[00432] Uma mistura de 2-fluoro-4-(metilsulfonil)-1-nitrobenzeno (100 mg, 0,456 mmol) e ((3S,5S)-5-(hidroximetil) pirrolidin-3-il)carba- mato (118 mg, 0,547 mmol) em DMSO (1521 µl) foi tratado com base de Hunig (159 µl, 0,912 mmol) e a mistura de reação agitada a 90°C durante 1 hora, depois tratada com água e extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de sódio e concentrada. O resíduo foi dissolvido em uma mistura 1:1:1 de THF / água / MeOH (3 mL) e tratado com ferro (102 mg, 1,825 mmol) e cloreto de amônio (146 mg, 2,74 mmol). A mistura de reação foi agitada a 60°C durante 1 hora, depois diluída com acetato de etila e filtrada atra- vés de um tampão de Celite. O filtrado foi lavado com água e salmoura, seco sobre sulfato de sódio e concentrado. O sólido bruto foi utilizado na etapa seguinte, sem purificação adicional. LCMS calculado para C17H28N3O5S (M+H)+: m/z = 386,2; Encontrado: 386,2. Etapa 2. N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-4-(me- tilsulfonil)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida
[00433] Uma solução de ((3S,5S)-1-(2-amino-5-(metilsulfonil)fenil)- 5-(hidroximetil)pirrolidin-3-il)carbamato de terc-butila (55 mg, 0,143 mmol) em DMF (476 µl) foi tratado com ácido 2-(2-fluoro-6-metoxife- nil)pirimidina-4-carboxílico (31,9 mg, 0,128 mmol), HATU (65,1 mg, 0,171 mmol) e base de Hunig (49,8 µl, 0,285 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos, então tratada com água e extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de sódio e concentrada. Ao resíduo em bruto foi adicionado 4N HCl em dioxano e MeOH (2 mL, 1:1) e a mistura de reação aquecida a 60°C durante 1 hora, depois diluída com
MeOH e purificada com LCMS prep (coluna XBridge C18, eluindo com um gradiente de acetonitrila / água contendo 0,1% de TFA, a uma taxa de fluxo de 60 mL / min). LCMS calculado para C 24H27FN5O5S (M+H)+: m/z = 516,2; Encontrado: 516,2. Exemplo 86. N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)fe- nil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida Etapa 1. ((3S,5S)-5-(hidroximetil)-1-(2-nitrofenil)pirrolidin-3-il)carba- mato de terc-butila
[00434] Uma solução de 1-fluoro-2-nitrobenzeno (30 µl, 0,283 mmol) e ((3S,5S)-5-(hidroximetil)pirrolidin-3-il)carbamato de terc-butila (61,3 mg, 0,283 mmol) em DMSO (1,5 ml) foi tratado com trietilamina (59,3 µl, 0,425 mmol) e a mistura de reação foi aquecida a 80˚C durante 3 horas. Após resfriamento até à temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com DCM, lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio e o solvente foi evaporado in vacuo. O produto bruto obtido foi utilizado na etapa seguinte, sem purificação adicional. LCMS calculado para C12H16N3O5 (M+H-C4H8)+: m/z = 282,1; encontrado 282,2. Etapa 2. ((3S,5S)-1-(2-aminofenil)-5-(hidroximetil)pirrolidin-3-il)carba- mato de terc-butila
[00435] Uma mistura de ((3S,5S)-5-(hidroximetil)-1-(2-nitrofenil)pir- rolidin-3-il)carbamato de terc-butila (70 mg, 0,207 mmol), ferro (57,9 mg, 1,037 mmol) e cloreto de amônio (67 mg, 1,25 mmol) em THF (2 mL), água (2 mL) e metanol (2 mL) foi agitado a 60˚C durante 3 horas. Após resfriamento à temperatura ambiente, foi filtrada através de um tampão de Celite e diluída com DCM. A fase orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio e os solventes foram evaporados in vacuo. O produto bruto obtido foi utilizado na etapa seguinte, sem purificação adicional. LCMS calculado para C16H26N3O3 (M+H)+: m/z = 308,2; Encontrado: 308,2. Etapa 3. N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)fenil)-2-(2- fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida
[00436] HATU (74,2 mg, 0,195 mmol) foi adicionado a uma solução de tert-butil ((3S,5S)-1-(2-aminofenil)-5-(hidroximetil)pirrolidina-3-il)car- bamato (40 mg, 0,130 mmol ), ácido 2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina- 4-carboxílico (o produto do Exemplo 1, etapa 1, 32,3 mg, 0,130 mmol) e DIPEA (45,5 µl, 0,260 mmol) em DMF (1 mL). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos, em seguida, água foi adicionada e o produto precipitado foi coletado por filtração, lavado com água e seco ao ar. O sólido foi dissolvido em TFA e a solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos. Foi então dilu- ído com acetonitrila e purificado com prep-LCMS (coluna XBridge C18, eluindo com um gradiente de acetonitrila / água contendo 0,1% de TFA, a taxa de fluxo de 60 mL / min). LCMS calculado para C23H25FN5O3 (M+H)+: m/z = 438,2; Encontrado: 438,2. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,61 - 10,48 (s, 1H), 9,34 - 9,19 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,21 - 8,11 (m,
2H), 7,95 - 7,80 (br, 2H ), 7,60 - 7,49 (td, J = 8,4, 6,8 Hz, 1H), 7,41 - 7,33 (dd, J = 6,7, 2,5 Hz, 1H), 7,25 - 7,15 (m, 2H), 7,11 - 7,03 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,03 - 6,93 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 3,79 - 3,74 (s, 3H), 3,75 - 3,62 (m, 2H), 3,37 - 3,16 (m, 4H), 2,43 - 2,31 (m, 1H), 1,87-1,74 (dt, J = 13,4, 5,1 Hz, 1H) ppm. Exemplo 87. N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-5- metilfenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida
[00437] Este composto foi preparado de acordo com os procedimen- tos descritos no Exemplo 6, usando 1-fluoro-4-metil-2-nitrobenzeno em vez de 1,4-difluoro-2-nitrobenzeno como material de partida. LCMS cal- culado para C24H27FN5O3 (M+H)+: m/z = 452,2; Encontrado: 452,2. Exemplo 88. N-(2-((2S,4S)-4-(Dimetilamino)-2-(hidroximetil)pirroli- din-1-il)-5-fluorofenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carbo- xamida
[00438] Triacetoxiboro-hidreto de sódio (9 mg, 0,044 mmol) foi adici- onado a uma solução de formaldeído (1,4 mg, 0,044 mmol), ácido acé- tico (2,51 µl, 0,044 mmol) e N-(2-((2S,4S)-4-amino- 2- (hidroximetil)pir- rolidin-1-il)-5-fluorofenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxa- mida (Exemplo 6, 10 mg, 0,022 mmol) em DCM (1 ml). Após agitação à temperatura ambiente por 1h, o solvente foi evaporado, a mistura de reação foi diluída com CH3CN e purificada com LCMS prep (coluna XBridge C18, eluindo com um gradiente de acetonitrila / água contendo 0,1% de TFA, a uma taxa de fluxo de 60 mL / min). LCMS calculado para C25H28F2N5O3 (M+H)+: m/z = 484,2; Encontrado: 484,2. Exemplo 89. N-(5-Fluoro-2-((2S,4S)-2-(hidroximetil)-4-(isopropila- mino)pirrolidin-1-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-car- boxamida
[00439] Este composto foi preparado de acordo com os procedimen- tos descritos no Exemplo 88, usando acetona em vez de formaldeído como material de partida. LCMS calculado para C26H30F2N5O3 (M+H)+: m/z = 498,2; Encontrado: 498,1. Exemplo 90. N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-4- (tetra-hidro-2H-piran-4-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina- 4-carboxamida
[00440] Este composto foi preparado de acordo com os procedimen- tos descritos no Exemplo 49, usando 2-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)- 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano em vez de 4,4,5,5-tetrametil-2- (prop-1-en-2-il)-1,3,2-dioxaborolano como material de partida. LCMS calculado para C28H33FN5O4 (M+H)+: m/z = 522,2; Encontrado: 522,2.
Exemplo 91. N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-4- clorofenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida
[00441] Este composto foi preparado de acordo com os procedimen- tos descritos no Exemplo 6, usando 4-cloro-2-fluoro-1-nitrobenzeno em vez de 1,4-difluoro-2-nitrobenzeno como material de partida. LCMS cal- culado para C23H24ClFN5O3 (M+H)+: m/z = 472,2; Encontrado: 472,3. Exemplo 92. N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-4- fluorofenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida
[00442] Este composto foi preparado de acordo com os procedimen- tos descritos no Exemplo 6, usando 2,4-difluoro-1-nitrobenzeno em vez de 1,4-difluoro-2-nitrobenzeno como material de partida. LCMS calcu- lado para C23H24F2N5O3 (M+H)+: m/z = 456,2; Encontrado: 456,3. Exemplo 93. N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-4- (5-ciano-2-(pirrolidin-1-il)piridin-4-il)fenil)-2-(2,6-difluorofenil)piri- midina-4-carboxamida
Etapa 1. 4-Bromo-6-(pirrolidin-1-il)nicotinonitrila
[00443] Uma solução de 4-bromo-6-cloronicotinonitrila (200 mg, 0,920 mmol) e pirrolidina (327 mg, 4,60 mmol) em 2-propanol (2 mL) foi agitada a 100˚C durante 12 h. Em seguida, o solvente foi evaporado in vacuo. O produto bruto obtido foi utilizado na etapa seguinte, sem puri- ficação adicional. LCMS calculado para C10H11BrN3 (M+H)+: m/z = 252,0; Encontrado: 252,0. Etapa 2. ((3S,5S)-1-(2-(2-(2,6-difluorofenil)pirimidina-4-carboxamido)- 5- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-5-(hidroximetil)pirroli- din-3-il)carbamato de terc-butila
[00444] Este composto foi preparado de acordo com os procedimen- tos descritos nos Exemplos 46 e 41 usando ácido (2,6-difluorofenil)borô- nico em vez de ácido (2-fluoro-6-metoxifenil)borônico como material de partida. LCMS calculado para C33H41BF2N5O6 (M+H)+: m/z = 652,3; En- contrado: 652,2. Etapa 3. N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-4-(5-ci- ano-2-(pirrolidin-1-il)piridin-4-il)fenil)-2-(2,6-difluorofenil)pirimidina-4- carboxamida
[00445] Este composto foi preparado de acordo com os procedimen- tos descritos no Exemplo 46, Etapa 2, usando 4-bromo-6-(pirrolidin-1- il)nicotinonitrila em vez de 2-bromonicotinonitrila e ((3S,5S)-1-(2-(2- (2,6-difluorofenil)pirimidina-4-carboxamido)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenil)-5-(hidroximetil)pirrolidin-3-il)carbamato de terc- butila em vez de ((3S,5S)-1-(2-(2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4- carboxamido)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-5-(hi- droximetil)pirrolidin-3-il)carbamato de terc-butila como material de par- tida. LCMS calculado para C32H31F2N8O2 (M+H)+: m/z = 597,3; Encon- trado: 597,2. Exemplo 94. N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-4- (1-cianociclopropil)fenil)-2-(2,6-difluorofenil)pirimidina-4-carboxa- mida Etapa 1. ((3S,5S)-1-(5-(cianometil)-2-nitrofenil)-5-(hidroximetil)pirroli- din-3-il)carbamato de terc-butila
[00446] Este composto foi preparado de acordo com os procedimen- tos descritos no Exemplo 6, usando 2-(3-fluoro-4-nitrofenil)acetonitrila em vez de 1,4-difluoro-2-nitrobenzeno como material de partida. LCMS calculado para C14H17N4O5 (M−C4H8+H)+: m/z = 321,1; Encontrado: 321,1.
Etapa 2. ((3S,5S)-5-(((terc-butidimetilsilil)óxi)metil)-1-(5-(cianometil)-2- nitrofenil)pirrolidin-3-il)carbamato de terc-butila
[00447] terc-Butilclorodimetilsilano (0,054 g, 0,359 mmol) foi adicio- nado a uma solução de 1H-imidazol (0,024 g, 0,359 mmol) e ((3S,5S)- 1-(5-(cianometil)-2-nitrofenil)-5-(hidroximetil)pirrolidin-3-il)carbamato de terc-butila (0,090 g, 0,239 mmol) em 1 mL de DCM. Após a mistura de reação ter sido agitada à temperatura ambiente por 2 h, água foi adicio- nada e o produto foi extraído com DCM. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secas sobre sulfato de sódio e o solvente foi evaporado in vacuo. O produto bruto obtido foi utilizado na etapa seguinte, sem purificação adicional. LCMS calculado para C20H31N4O5Si (M−C4H8+H)+: m/z = 435,2; Encontrado: 435,2. Etapa 3. ((3S,5S)-5-(((terc-butildimetilsilil)óxi)metil)-1-(5-(1-cianociclo- propil)-2-nitrofenil)pirrolidin-3-il)carbamato de terc-butila
[00448] Uma solução de ((3S,5S)-5-(((terc-butildimetilsilil)óxi)metil)- 1-(5-(cianometil)-2-nitrofenil)pirrolidin-3-il)carbamato de terc-butila (0,120 g, 0,245 mmol) em 1 mL de DMF foi tratado com 1,2-dibromoe- tano (0,046 g , 0,245 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambi- ente e então tratada com hidreto de sódio (0,120 g, 5,00 mmol). A mis- tura foi ainda agitada à temperatura ambiente durante a noite. Em se-
guida, foi adicionada água e o produto precipitado foi recolhido por fil- tração, lavado com água e seco ao ar. Foi utilizado na etapa seguinte, sem purificação adicional. LCMS calculado para C22H33N4O5Si (M−C4H8+H)+: m/z = 461,2; Encontrado: 461,2. Etapa 4. N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-4-(1-cia- nociclopropil)fenil)-2- (2,6-difluorofenil)pirimidina-4-carboxamida
[00449] Este composto foi preparado de acordo com os procedimen- tos descritos no Exemplo 1, usando ácido (2,6-difluorofenil)borônico em vez de ácido (2-fluoro-6-metoxifenil)borônico e ((3S,5S)-5-(((terc-butil- dimetilsilil)óxi)metil)-1-(5-(1-cianociclopropil)-2-nitrofenil)pirrolidin-3- il)carbamato de terc-butila em vez de (1R,4R)- 5-(4-fluoro -2-nitrofenil)- 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato como material de partida. LCMS calculado para C26H25F2N6O2 (M+H)+: m/z = 491,2; Encontrado: 491,1. Exemplo 95. N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-4- (4-cianopiridin-3-il)fenil)-2-(2-difluorometóxi-6-fluorofenil)pirimi- dina-4-carboxamida Etapa 1. 2-Bromo-1-(difluorometóxi)-3-fluorobenzeno
[00450] Uma mistura de 2-bromo-3-fluorofenol (0,865 g, 4,53 mmol), clorodifluoroacetato de sódio (4,14 g, 27,2 mmol) e carbonato de césio (4,43 g, 13,59 mmol) em DMF (10 mL) foi agitada a 100 ˚C durante 4 h. Após resfriamento à temperatura ambiente, a mistura foi concentrada in vacuo. O produto em bruto obtido foi purificado por Biotage IsoleraTM para dar o produto desejado. Etapa 2. 2-(2-(Difluorometóxi)-6-fluorofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano
[00451] Uma solução de 2-bromo-1-(difluorometóxi)-3-fluorobenzeno (400 mg, 1,660 mmol) em THF (10 mL) foi tratada com nBuLi 1,6 M (1,72 mL, 4,32 mmol) a -78 ˚C. Após agitação durante 1 h, 2-isopropóxi- 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (1,02 mL, 4,98 mmol) foi adicio- nado e, em seguida, a mistura foi aquecida lentamente até à tempera- tura ambiente ao longo de 6 h. À mistura adicionou-se EtOAc (50 mL) e água (30 mL). A fase orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e os solventes foram evaporados in vacuo. O pro- duto bruto obtido foi utilizado na etapa seguinte, sem purificação adicio- nal. Etapa 3. N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-4-(4-cia- nopiridin-3-il)fenil)-2-(2-(difluorometóxi)-6-fluorofenil)pirimidina-4-carbo- xamida
[00452] Este composto foi preparado de acordo com os procedimen- tos descritos no Exemplo 63, usando 2-(2-(difluorometóxi)-6-fluorofenil)- 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano em vez de ácido (2,6-difluorofe- nil)borônico como material de partida. LCMS calculado para C29H25F3N7O3 (M+H)+: m/z = 576,2; Encontrado: 576,3. Exemplo 96. N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-4- (4-cianopiridin-3-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-(metóxi-d3)fenil)pirimidina-4- carboxamida
Etapa 1. 2-(2-Fluoro-6-(metóxi-d3)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa- borolano
[00453] Este composto foi preparado de forma análoga ao Exemplo 69, começando com 3-fluorofenol em vez de 3-fluoro-4-metilfenol. LCMS calculado para C13H16D3BFO3 (M+H)+: m/z = 256,2; Encontrado: 256,2. Etapa 2. N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-4-(4-cia- nopiridin-3-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metóxi-d3)fenil)pirimidina-4-carboxa- mida
[00454] Este composto foi preparado de acordo com os procedimen- tos descritos no Exemplo 63, usando 2- (2-fluoro-6-(metóxi-d3) fenil)- 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano em vez de ácido(2,6-difluorofe- nil)borônico como material de partida. LCMS calculado para C29H24D3FN7O3 (M+H)+: m/z = 543,2; Encontrado: 543,3. Exemplo 97. N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-4- (4-cianopiridin-3-il)fenil)-2-(2-ciclopropil-6-fluorofenil)pirimidina-4- carboxamida
[00455] Este composto foi preparado de acordo com os procedimen- tos descritos no Exemplo 63, usando 2-(2-ciclopropil-6-fluorofenil)- 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano em vez de ácido (2,6- ácido diflu- orofenil)borônico como material de partida. LCMS calculado para C31H29FN7O2 (M+H)+: m/z = 550,2; Encontrado: 550,3. Exemplo 98. N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-4- (4-cianopiridin-3-il)fenil)-2-(2-etóxi-6-fluorofenil)pirimidina-4-car- boxamida
[00456] Este composto foi preparado de acordo com os procedimen- tos descritos no Exemplo 63, usando ácido (2-etóxi-6-fluorofenil)borô- nico em vez de ácido (2,6-difluorofenil)borônico como material de par- tida. LCMS calculado para C30H29FN7O3 (M+H)+: m/z = 554,2; Encon- trado: 554,3. Exemplo 99. N-(4-(4-Cianopiridin-3-il)-2-((1S,4S)-4-(hidroximetil)-5- metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxi- fenil)pirimidina-4-carboxamida Etapa 1. (1S,4S)-4-(hidroximetil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-car- boxilato de terc-butila
[00457] Um recipiente de reação de Parr foi carregado com (1S,4S)- 4-(hidroximetil)-5-(4-metoxibenzil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-car- boxilato (preparado por uma adaptação do procedimento descrito em Ivon, Y. et.al. Synthesis 2015, 47, 1123-1130) (25 mg, 0,072 mmol), Pd / C (10% úmido, tipo Degussa, 7,7 mg) seguido por MeOH (7,2 mL) e a mistura de reação foi evacuada e preenchida 3 vezes com gás nitrogê- nio, seguido por outro ciclo de evacuação e, em seguida, pressurizado com gás hidrogênio a 25 psi. O recipiente foi agitado durante 6 horas sob pressão de hidrogênio, tempo após o qual a solução foi filtrada so- bre Celite e o solvente foi evaporado in vacuo. O produto bruto obtido foi usado na reação seguinte sem purificação. LCMS calculado para C11H21N2O3 (M+H)+: m/z = 229,2; encontrado 229,2. Etapa 2. (1S,4S)-4-(hidroximetil)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hep- tano-2-carboxilato de terc-butila
[00458] Uma solução de (1S,4S)-4-(hidroximetil)-2,5-diazabici- clo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de terc-butila (16,5 mg, 0,072 mmol) em CH3CN (200 µL) e H2O (50 µL) foram tratados com formaldeído (37% em peso em H2O, 16,1 µL, 0,217 mmol) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (31 mg, 0,145 mmol) e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação foi então diluída com CH2Cl2, lavada com NaHCO3sat.aq., seca sobre MgSO4, filtrada e o solvente foi evaporado in vacuo. O produto bruto obtido foi usado na reação se- guinte sem purificação. LCMS calculado para C12H23N2O3 (M+H)+: m/z = 243,2; encontrado 243,2.
Etapa 3. 3-(3-((1S,4S)-4-(Hidroximetil)-5-metil-2,5-diazabici- clo[2.2.1]heptan-2-il)-4-nitrofenil)isonicotinonitrila
[00459] Uma mistura de (1S,4S)-4-(hidroximetil)-5-metil-2,5-diazabi- ciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de terc-butila (17 mg, 0,070 mmol) e HCl 4 M / dioxano (1 mL) foi agitado à temperatura ambiente por 1 hora antes do solvente ser evaporado in vacuo. O resíduo foi então tratado com 3-(3-fluoro-4-nitrofenil)isonicotinonitrila (Intermediário 1 descrito entre o Exemplo 49 e 50, 17,1 mg, 0,070 mmol), DMSO (300 µL), trieti- lamina (14,7 µL, 0,943 mmol) e a mistura de reação foi aquecida a 100 ˚C durante a noite. Após resfriamento até à temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com DCM, lavada com salmoura, seca so- bre sulfato de sódio e o solvente foi evaporado in vacuo. O produto bruto obtido foi utilizado na etapa seguinte, sem purificação adicional. LCMS calculado para C19H20N5O3 (M+H)+: m/z = 366,2; encontrado 366,1. Etapa 4. 3-(4-Amino-3-((1S,4S)-4-(Hidroximetil)-5-metil-2,5-diazabici- clo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)isonicotinonitrila
[00460] Uma mistura de 3-(3-((1S,4S)-4-(hidroximetil)-5-metil-2,5- diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-4-nitrofenil)isonicotinonitrila (26 mg,
0,071 mmol), ferro (20,0 mg, 0,356 mmol) e cloreto de amônio (22,9 mg, 0,427 mmol) em THF (1 mL), H2O (1 mL) e metanol (1 mL) foi agitado a 60˚C durante 1 hora. Após o resfriamento à temperatura ambiente, foi filtrado através de um tampão de Celite e diluído com CH 2Cl2. A fase orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e os solventes foram evaporados in vacuo. O produto bruto obtido foi utilizado na etapa seguinte, sem purificação adicional. LCMS calculado para C19H22N5O (M+H)+: m/z = 336,2; Encontrado: 336,2. Etapa 5. N-(4-(4-Cianopiridin-3-il)-2-((1S,4S)-4-(hidroximetil)-5-metil- 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimi- dina-4-carboxamida
[00461] HATU (20,4 mg, 0,054 mmol) foi adicionado a uma solução de 3-(4-amino-3-((1S,4S)-4-(hidroximetil)-5-metil-2,5-diazabici- clo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)isonicotinonitrila (13 mg, 0,036 mmol), ácido 2- (2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxílico (8,9 mg, 0,036 mmol) e DIPEA (12,5 µL, 0,072 mmol) em DMF (300 µL). A mistura de reação foi agitada à 60 ˚C por 30 minutos, em seguida, água foi adicionada e o produto precipitado foi coletado por filtração, lavado com água e seco ao ar. O sólido foi dissolvido em TFA e a solução resultante foi agitada a 60˚C durante 10 min antes do solvente ser evaporado in vacuo. O resíduo bruto foi então dissolvido em THF (1 mL), MeOH (1 mL) e NH4OH aq.(1 mL), vedado e a solução foi agitada em 60˚C por 30 min antes do solvente ser evaporado in vacuo. O produto em bruto obtido foi então diluído com CH3CN e purificado com LCMS Prep (coluna XBridge C18, eluindo com um gradiente de acetonitrila / água contendo 0,1% de TFA, a uma taxa de fluxo de 60 mL / min). LCMS calculado para C31H29FN7O3 (M+H)+: m/z = 566,2; Encontrado: 566,2. Exemplo 100. (S)-N-(4-(4-Cianopiridin-3-il)-2-(2-(hidroximetil)morfo- lino)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida
[00462] Este composto foi preparado de acordo com os procedimen- tos descritos no Exemplo 51, usando (S)-morfolin-2-ilmetanol em vez de (2R,5S)- 5-(hidroximetil)-2-metilpiperazina-1-carboxilato como material de partida. LCMS calculado para C29H26FN6O4 (M+H)+: m/z = 541,2; En- contrado: 541,3. Exemplo 101. (S)-N-(4-(4-Cianopiridin-3-il)-2-(2-((dimetilamino)me- til)morfolino)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxa- mida Etapa 1. (R)-N-(4-(4-Cianopiridin-3-il)-2-(2-(hidroximetil)morfolino)fenil)- 2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida
[00463] Este composto foi preparado de forma análoga ao Exemplo
51, etapas 1-3, começando com (R)-morfolin-2-ilmetanol em vez de (2R,5S)- 5-(hidroximetil)-2-metilpiperazina-1-carboxilato como material de partida. LCMS calculado para C29H26FN6O4 (M+H)+: m/z = 541,2; En- contrado: 541,3. Etapa 2. 4 -metilbenzenossulfonato de (R)-(4-(5-(4-cianopiridin-3-il)-2- (2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamido)fenil)morfolin-2- il)metila
[00464] Uma solução de (R)-N-(4-(4-cianopiridin-3-il) -2-(2-(hidroxi- metil)morfolino)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida (100 mg, 0,185 mmol) em CH2Cl2 (740 µL) foi tratada com DMAP (2,3 mg, 0,018 mmol), trietilamina (77 µL, 0,555 mmol) e TsCl (42,3 mg, 0,222 mmol)) e a mistura de reação foi agitada à temperatura de ambi- ente durante a noite. A mistura de reação foi então diluída com EtOAc, lavada com 10% de ácido crítico aq., NaHCO3sat. aq., seco sobre MgSO4, filtrada e o solvente foi evaporado in vacuo. O produto bruto obtido foi usado na reação seguinte sem purificação. LCMS calculado para C36H32FN6O6S (M+H)+: m/z = 695,2; encontrado 695,3. Etapa 3. (S)-N-(4-(4-Cianopiridin-3-il)-2-(2-((dimetilamino)metil)morfo- lino)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida
[00465] Uma solução de (R)-(4-(5-(4-cianopiridin-3-il)-2-(2-(2-fluoro- 6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamido)fenil)morfolin-2-il)metil 4-metil- benzenossulfonato (20 mg, 0,029 mmol) em EtOH (480 µL) foi tratado com dimetilamina (461 µL, 0,921 mmol). A mistura de reação foi agitada a 100 ˚C durante a noite. O solvente foi evaporado in vacuo, e o resíduo resultante foi diluído com acetonitrila e purificado com LCMS prep (co- luna XBridge C18, eluindo com um gradiente de acetonitrila / água con- tendo 0,1% de TFA, a uma taxa de fluxo de 60 mL / min ) C 31H31FN7O3 (M+H)+: m/z = 568,2; encontrado 568,3. Exemplo 102. (R)-N-(2-(2-(Cianometil)morfolino)-4-(4-cianopiridin- 3-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida
[00466] Uma solução de (R)-(4-(5-(4-cianopiridin-3-il)-2-(2-(2-fluoro- 6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamido)fenil)morfolin-2-il)metil 4-metil- benzenossulfonato (20 mg, 0,029 mmol) em EtOH (480 µL) foi tratado com cianeto de potássio (5,6 mg, 0,086 mmol). A mistura de reação foi agitada a 100 ˚C durante 6 horas. O solvente foi evaporado in vacuo, e o resíduo resultante foi diluído com acetonitrila e purificado com LCMS prep (coluna XBridge C18, eluindo com um gradiente de acetonitrila / água contendo 0,1% de TFA, a uma taxa de fluxo de 60 mL / min ) C30H25FN7O3 (M+H)+: m/z = 550,2; encontrado 550,2. Exemplo 103. (R)-N-(4-(4-cianopiridin-3-il)-2-(3-oxotetrahidro-3H- oxazolo[3,4-a]pirazin-7(1H)-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimi- dina-4-carboxamida
Etapa 1. (R)-4-(5-(4-cianopiridin-3-il)-2-(2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimi- dina-4-carboxamido)fenil)-2-(hidroximetil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila
[00467] Este composto foi preparado de forma análoga ao Exemplo 51, etapas 1-3, começando com (R)-2-(hidroximetil)piperazina-1-carbo- xilato de terc-butila em vez de (2R,5S)--5-(hidroximetil)-2-metilpipera- zina-1-carboxilato como de terc-butila material de partida. LCMS calcu- lado para C34H35FN7O5 (M+H)+: m/z = 640,3; Encontrado: 640,2. Etapa 2. (R)-4-(5-(4-cianopiridin-3-il)-2-(2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimi- dina-4-carboxamido)fenil)-2-(((metilsulfonil)óxi)metil)piperazina-1-car- boxilato de terc-butila
[00468] Uma solução de (R)-4-(5-(4-cianopiridin-3-il)-2-(2-(2-fluoro- 6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamido)fenil)-2-(hidroximetil)pipera- zina-1-carboxilato de terc-butila (30 mg, 0,047 mmol) em CH2Cl2 (470 µL) foi tratada com trietilamina (13,1 µL, 0,094 mmol) e MsCl (5,5 µL, 0,070 mmol) e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. O solvente foi evaporado in vacuo. O produto bruto obtido foi usado na reação seguinte sem purificação. LCMS calculado para
C35H37FN7O7S (M+H)+: m/z = 718,2; encontrado 718,2. Etapa 3. (R)-N-(4-(4-cianopiridin-3-il)-2-(3-oxotetrahidro-3H-oxa- zolo[3,4-a]pirazin-7(1H)-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4- carboxamida
[00469] Cianeto de potássio (9,2 mg, 0,142 mmol) foi adicionado a uma solução de (R)-4-(5-(4-cianopiridin-3-il)-2-(2-(2-fluoro-6-metoxife- nil)pirimidina-4-carboxamido)fenil)-2-(((metilsulfonil)óxi)metil)pipera- zina-1-carboxilato de terc-butila (34 mg, 0,047 mmol) em DMSO (475 µL). A mistura de reação foi agitada a 80 ˚C durante 1 hora. Após resfri- amento à temperatura ambiente, a solução resultante foi diluída com acetonitrila e purificada com LCMS prep (coluna XBridge C18, eluindo com um gradiente de acetonitrila / água contendo 0,1% de TFA, à taxa de fluxo de 60 mL / min). C30H25FN7O4 (M+H)+: m/z = 566,2; encontrado 566,3. Exemplo 104. (S)-N-(5-Fluoro-2-(3-(hidroximetil)piperazin-1-il)fenil)- 2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida
[00470] Este composto foi preparado de forma análoga ao Exemplo 6, começando com (S)-2-(hidroximetil)piperazina-1-carboxilato de terc- butila em vez de ((3S,5S)-5-(hidroximetil)pirrolidina -3-il)carbamato de terc-butila como material de partida. LCMS calculado para C23H24F2N5O3 (M+H)+: m/z = 456,2; Encontrado: 456,3. 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 11,03 - 10,69 (s, 1H), 9,48 - 9,26 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,38 - 8,21 (dd, J = 10,8, 3,0 Hz, 1H), 8,20 - 8,09 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,68 - 7,51 (td, J = 8,4, 6,9 Hz, 1H), 7,42 - 7,31 (dd, J = 8,8, 5,6 Hz, 1H), 7,13 - 6,96 (m, 3H), 3,83 - 3,71 (s, 3H), 3,59 - 3,18 (m, 6H), 3,15 - 2,79
(m, 4H), 2,81 - 2,69 (s, 1H). Exemplo 105. N-(4-(4-Cianopiridin-3-il)-2-(3-(metoximetil)azetidin-1- il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida
[00471] Este composto foi preparado de forma análoga ao Exemplo 51, começando com 3- (metoximetil)azetidina em vez de (2R,5S)- 5- (hidroximetil)-2-metilpiperazina-1-carboxilato de terc-butila como mate- rial de partida. LCMS calculado para C29H26FN6O3 (M+H)+: m/z = 525,2; Encontrado: 525,2. Exemplo 106. (S)-N-(4-(4-Cianopiridin-3-il)-2-(2-(hidroximetil)azeti- din-1-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida
[00472] Este composto foi preparado de forma análoga ao Exemplo 51, começando com(S)-azetidina-2-ilmetanol em vez de 5-(hidroxime- til)-2-metilpiperazina-1-carboxilato (2R,5S)-de terc-butila como material de partida. LCMS calculado para C28H24FN6O3 (M+H)+: m/z = 511,2; En- contrado: 511,2.
Exemplo 107. (R)-N-(4-(4-Cianopiridin-3-il)-2-(2-((dimetilamino)me- til)azetidin-1-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carbo- xamida Etapa 1. (R)-N-(4-(4-Cianopiridin-3-il)-2-(2-(hidroximetil)azetidin-1-il)fe- nil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida
[00473] Este composto foi preparado de forma análoga ao Exemplo 51, começando com(R)-azetidina-2-ilmetanol em vez de (2R,5S)- 5-(hi- droximetil)-2-metilpiperazina-1-carboxilato como material de partida. LCMS calculado para C28H24FN6O3 (M+H)+: m/z = 511,2; Encontrado: 511,2. Etapa 2. Metanossulfonato de (R)-(1-(5-(4-cianopiridin-3-il)-2-(2-(2-flu- oro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamido)fenil)azetidin-2-il)metila
[00474] Uma solução de (R)-N-(4-(4-cianopiridin-3-il)-2-(2-(hidroxi- metil)azetidin-1-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxa- mida (50 mg, 0,098 mmol) em CH2Cl2 (980 µL) foi tratada com trietila- mina (27 µL, 0,196 mmol) e MsCl (11,4 µL, 0,147 mmol) e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. O solvente foi evaporado in vacuo. O produto bruto obtido foi usado na reação se- guinte sem purificação. LCMS calculado para C29H26FN6O5S (M+H)+: m/z = 589,2; encontrado 589,3. Etapa 3. (R)-N-(4-(4-Cianopiridin-3-il)-2-(2-((dimetilamino)metil)azeti- din-1-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida
[00475] Uma solução de (R)-(1-(5-(4-cianopiridin-3-il)-2-(2-(2-fluoro- 6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamido)fenil)azetidin-2-il)metil meta- nossulfonato (20 mg, 0,034 mmol) em EtOH (570 µL) foi tratada com dimetilamina (544 µL, 1,09 mmol). A mistura de reação foi agitada a 100 ˚C durante a noite. Após resfriamento à temperatura ambiente, o sol- vente foi evaporado in vacuo, e o resíduo resultante foi diluído com ace- tonitrila e purificado com LCMS prep (coluna XBridge C18, eluindo com um gradiente de acetonitrila / água contendo 0,1% de TFA, a uma taxa de fluxo de 60 mL / min ) C30H29FN7O2 (M+H)+: m/z = 538,2; encontrado 538,2. Exemplo 108. N-(4-(4-Cianopiridin-3-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)fe- nil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida Etapa 1. N-(4-(4-cianopiridin-3-il)-2-(piperazin-1-il)fenil)-2-(2-fluoro-6- metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida
[00476] Este composto foi preparado de forma análoga ao Exemplo 51, começando com piperazina-1-carboxilato de terc-butila em vez de(2R,5S)- 5-(hidroximetil)-2-metilpiperazina-1-carboxilato de terc-bu- tila como material de partida. LCMS calculado para C28H25FN7O2 (M+H)+: m/z = 510,2; Encontrado: 510,2. Etapa 2. N-(4-(4-Cianopiridin-3-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-2-(2-flu- oro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida
[00477] Uma solução de N-(4-(4-cianopiridin-3-il)-2-(piperazin-1-il)fe- nil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida (15 mg, 0,029 mmol) em THF (980 µL) foi tratada com formaldeído (37% em peso em H2O, 110 µL, 1,47 mmol), ácido acético (8,4 µL, 0,147 mmol) e triaceto- xiboro-hidreto de sódio (12,5 mg, 0,059 mmol) e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 h. O solvente foi então evaporado in vacuo, e o resíduo resultante foi diluído com acetonitrila e purificado com LCMS prep (coluna XBridge C18, eluindo com um gradiente de acetonitrila / água contendo 0,1% de TFA, a uma taxa de fluxo de 60 mL / min). C29H27FN7O2 (M+H)+: m/z = 524,2; encontrado 524,2. Exemplo 109. N-(4-(4-Cianopiridin-3-il)-2-(4-(2-hidroxietil)piperazin-
1-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida
[00478] Uma solução de N-(4-(4-cianopiridin-3-il)-2-(piperazin-1-il)fe- nil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida (15 mg, 0,029 mmol) em THF (980 µL) foi tratata com 2-((terc-butildimetilsilil)óxi)ace- taldeído (34 µL, 0,177 mmol), ácido acético (5,0 µL, 0,088 mmol) e tria- cetoxiboro-hidreto de sódio (12,5 mg, 0,059 mmol) e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 h. Após a conclusão, 4M HCl / dioxano (1 mL) foi adicionado e a reação foi deixada em agitação du- rante 30 min. O solvente foi então evaporado in vacuo , e o resíduo re- sultante foi diluído com acetonitrila e purificado com LCMS prep (coluna XBridge C18, eluindo com um gradiente de acetonitrila / água contendo 0,1% de TFA, a uma taxa de fluxo de 60 mL / min ). C30H29FN7O3 (M+H)+: m/z = 554.2; encontrado 554,4. Exemplo 110. (S)-N-(5-Fluoro-2-(3-(hidroximetil)piperazin-1-il)-4- isopropilfenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida Etapa 1. (S)-4-(5-cloro-4-fluoro-2-(2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina- 4-carboxamido)fenil)-2-(hidroximetil)piperazina-1-carboxilato de terc- butila
[00479] Este composto foi preparado de acordo com os procedimen- tos descritos no Exemplo 41, usando 1-cloro-2,5-difluoro-4-nitroben- zeno em vez de 3-(3-fluoro-4-nitrofenil)isonicotinonitrila como material de partida. LCMS calculado para C28H31ClF2N5O5 (M+H)+: m/z = 590,2; Encontrado: 590,2. Etapa 2. (S)-4-(4-fluoro-2-(2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carbo- xamido)-5-(prop-1-en-2-il)fenil)-2-(hidroximetil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila
[00480] A uma mistura de (S)-4-(5-cloro-4-fluoro-2-(2-(2-fluoro-6- metoxifenil)pirimidina-4-carboxamido)fenil)-2-(hidroximetil)piperazina- 1-carboxilato de terc-butila (20 mg, 0,034 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2- (prop-1-en-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (9,6 µL, 0,051 mmol), Xphos Pd G2 (2,7 mg, 3,4 µmol) e fosfato de potássio, tribásico (14,4 mg, 0,068 mmol) foram adicionados 1,4-dioxano (500 µL) e H2O (100 µL) e o frasco de reação foi evacuado, novamente preenchido com nitrogênio e, em se- guida, agitado a 80°C durante 1 hora. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, os solventes foram evaporados in vacuo e o produto em bruto foi purificado por Biotage IsoleraTM (0-100% acetato de etil em hexanos) para fornecer o produto desejado. LCMS calculado para C31H36F2N5O5 (M+H)+: m/z = 596,3; Encontrado: 596,3. Etapa 3. (S)-N-(5-Fluoro-2-(3-(hidroximetil)piperazin-1-il)-4-isopropilfe- nil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida
[00481] Paládio sobre carbono (10% úmido, tipo Degussa, 3,6 mg) foi adicionado a uma solução de (S)-4-(4-fluoro-2-(2-(2-fluoro-6-metoxi- fenil)pirimidina-4-carboxamido)-5-(prop-1-en-2-il)fenil)-2-(hidroxime- til)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (20 mg, 0,034 mmol) em meta- nol (1,1 ml). O frasco de reação foi conectado a um balão com hidrogê- nio e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 2 ho- ras. O catalisador foi então removido por filtração, o solvente foi evapo- rado in vacuo e foi adicionado TFA (2 mL). A mistura de reação foi agi- tada à temperatura ambiente durante 15 min, depois diluída com CH3CN e água e purificada com LCMS prep (coluna XBridge C18, elu- indo com um gradiente de acetonitrila / água contendo 0,1% de TFA, a uma taxa de fluxo de 60 mL / min). LCMS calculado para C26H30F2N5O3 (M+H)+: m/z = 498,2; Encontrado: 498,3. Exemplo A. Ensaio de ligação de HPK1 quinase
[00482] Uma solução estoque de composto de teste 1 mM foi prepa- rada em DMSO. A placa de composto foi preparada por diluições em série de 3 vezes e 11 pontos. 0,1 L do composto em DMSO foi trans- ferido da placa de composto para as placas brancas de poliestireno de 384 poços. O tampão de ensaio continha 50 mM HEPES, pH 7,5, 0,01% Tween-20, 5 mM MgCl2, 0,01% BSA, e 5 mM DTT. 5 µL de 4 nM de HPK1 ativo (SignalChem M23-11G) preparado no tampão foram adicio- nados à placa. A concentração de enzima fornecida foi baseada na concentração de estoque fornecida relatada pelo vendedor. 5 µl de 18 nM de rastreador 222 (ThermoFisher PV6121) e 4 nM de anticorpo Lan- thaScreen Eu-Anti GST (ThermoFisher PV5595) foram adicionados. Após uma hora de incubação a 25°C, as placas foram lidas em um leitor de placa PHERAstar FS (BMG Labtech). Os valores de Ki foram deter- minados.
Os compostos da presente invenção, conforme exemplificados nos Exemplos, mostraram os valores Ki nas seguintes faixas: + = Ki ≤ 100 nM; ++ = 100 nM < Ki ≤ 500 nM; +++ = 500 nM < Ki ≤ 5.000 nM.
Tabela 1. Exemplo Ki, nM 1 + 2 + 3 + 4 + 5 ++ 6 + 7 + 8 +++ 9 +++ 10 + 11 + 12 + 13 + 14 + 15 + 16 + 17 + 18 + 19 + 20 + 21 + 22 + 23 +
24 + 25 + 26 + 27 + 28 + 29 + 30 + 31 + 32 + 33 + 34 + 35 + 36 + 37 ++ 38 + 39 + 40 + 41 + 42 + 43 + 44 + 45 + 46 + 47 + 48 + 49 + 50 + 51 + 52 +
53 + 54 + 55 + 56 + 57 + 58 + 59 + 60 + 61 ++ 62 + 63 + 64 + 65 + 66 + 67 + 68 + 69 + 70 + 71 + 72 + 73 + 74 + 75 + 76 + 77 + 78 ++ 79, pico 1 + 79, pico 2 + 80 +
81 + 82, pico 1 + 82, pico 2 + 83, pico 1 + 83, pico 2 + 84 + 85 + 86 + 87 + 88 + 89 + 90 + 91 + 92 + 93 + 94 + 95 + 96 + 97 + 98 + 99 + 100 + 101 + 102 + 103 + 104 + 105 + 106 + 107 +
108 + 109 + 110 + Exemplo B. Ensaio de p-SLP76S376 HTRF
[00483] Um ou mais compostos da invenção podem ser testados usando o ensaio p-SLP76S376 HTRF descrito a seguir. Células Jurkat (cultivadas em meio RPMI1640 com FBS a 10%) são coletadas e cen- trifugadas, seguido por ressuspensão em meio apropriado a 3 x106 cé- lulas / mL. As células Jurkat (35 µL) são dispensadas em cada poço em uma placa de 384 poços. Os compostos de teste são diluídos com meio de cultura de células para uma diluição de 40 vezes (adição de 39 µL de meio de cultura de células em 1 µL de composto). As células Jurkat na placa de poço são tratadas com os compostos de teste em várias concentrações (adicionando 5 ul de composto diluído em 35µLde célu- las Jurkat e começando a partir de 3 uM com diluição 1:3) por 1 hora a 37°C, 5% de CO2), seguido por tratamento com anti-CD3 (5 µg/mL, clone OKT3) por 30 min. Uma diluição de 1:25 de reagente de bloqueio 100x (do kit p-SLP76 ser376HTRF) com tampão 4xLysis (LB) é prepa- rada e 15 µL do tampão 4xLB com reagente de bloqueio é adicionado a cada poço e incubado em temperatura ambiente pou 45 min com agita- ção suave. O lisado celular (16 µL) é adicionado a uma placa branca Greiner, tratado com reagentes p-SLP76 ser376HTRF (2 µL doador, 2ul aceitador) e incubado a 4°C durante a noite. A fluorescência homogê- nea resolvida no tempo (HTRF) é medida em um leitor de placas PHE- RAstar no dia seguinte. A determinação de IC50 é realizada adaptando a curva de inibição percentual versus o registro da concentração de ini- bidor usando o software GraphPad Prism 5.0.. Exemplo C. Isolamento de células T CD4+ ou CD8+ e medição de citocinas
[00484] Amostras de sangue são coletadas de doadores saudáveis.
As células T CD4+ ou CD8+ são isoladas por seleção negativa usando kits de enriquecimento de CD4+ ou CD8+ (lifetech, EUA). A pureza das células T CD4+ ou CD8+ isoladas é determinada por citometria de fluxo e é rotineiramente > 80%. As células são cultivadas em RPMI 1640 su- plementado com 10% de FCS, glutamina e antibióticos (Invitrogen Life Technologies, EUA). Para medição de citocinas, células Jurkat ou célu- las T CD4+ ou CD8+ primárias são plaqueadas em células de 200 k / poço e são estimuladas por 24 h com esferas anti-CD3 / anti-CD28 na presença ou ausência de compostos de teste em várias concentrações. 16 µL de sobrenadantes são então transferidos para uma placa de de- tecção branca e analisados usando os kits de ensaio IL2 humano ou IFNγ (Cisbio). Exemplo D. Ensaio Treg
[00485] Um ou mais compostos podem ser testados usando o ensaio regulatório de proliferação de células T descrito a seguir. Células T CD4 +/CD25- primárias e células T regulatórias CD4 +/CD25+ são isoladas de células mononucleares de sangue periférico doadas por humanos, usando um kit isolado da Thermo Fisher Scientific (11363D). As células T CD4 +/CD25- são marcadas com CFSE (Thermo Fisher Scientific, C34554) seguindo o protocolo fornecido pelo fornecedor. As células T marcadas com CFSE e as células T regulatórias CD4+/CD25+ são res- suspensas na concentração de 1X 106 células / mL em meio RPMI-
1640. 100 µL de células T marcadas com CFSE são misturados com ou sem 50 µL de células T regulatórias CD4+/CD25+, tratadas com 5 µL de grânulos anti-CD3 / CD28 (Thermo Fisher Scientific, 11132D) e vá- rias concentrações de compostos diluídos em 50μl de meio RPMI-1640. Populações mistas de células são cultivadas durante 5 dias (37°C, 5% de CO2)e a proliferação de células T marcadas com CFSE é analisada por BD LSRFortessa X-20 usando o canal FITC no 5º dia.
[00486] Várias modificações da invenção, além daquelas mostradas no presente documento, serão evidentes aos versados na técnica a par- tir da descrição anteriormente mencionada.
Tais modificações se desti- nam a cair dentro do escopo das reivindicações anexas.
Cada referên- cia, incluindo sem limitação todas as patentes, pedidos de patente e pu- blicações, citada no presente pedido está aqui incorporada, a título de referência em sua totalidade.

Claims (93)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (I'): I’ ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: CyA é C3-12 cicloalquila ou heterocicloalquila de 4-12 membros; em que a heterocicloalquila de 4-12 membros tem pelo menos um átomo de car- bono formador de anel e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos formadores de anel independentemente selecionados de N, O e S; em que N e S são opci- onalmente oxidados; em que um átomo de carbono formador de anel do heterocicloalquila de 4-12 membros é opcionalmente substituído por oxo para formar um grupo carbonila; e em que a C3-12 cicloalquila e a heterocicloalquila de 4-12 membros são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecio- nados de RA; A é N ou CR16; R16 é selecionado de H, D, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, halo, CN, NO2, ORa16, SRa16, C(O)Rb16, C(O)NRc16Rd16, C(O)ORa16, OC(O)Rb16, OC(O)NRc16Rd16, NRc16Rd16, NRc16C(O)Rb16, NRc16C(O)ORa16, NRc16C(O)NRc16Rd16, NRc16S(O)Rb16, NRc16S(O)2Rb16, NRc16S(O)2NRc16Rd16, S(O)Rb16, S(O)NRc16Rd16, S(O)2Rb16, S(O)2NRc16Rd16 e BRh16Ri16; em que a referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila C2-6 alquinila são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de Rg;
R1 é selecionado de H, D, halo, CN, C1-6 alquila, ORa15 e NRc15Rd15; em que a C1-6 alquila é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substi- tuintes independentemente selecionados de Rg; R2 é selecionado de H, D, Cy2, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 al- quinila, C1-6 haloalquila, halo, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, C(=NRe)Rb, C(=NORa)Rb, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, S(O)2NRcRd e BRhRi; em que a referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila e C2-6 alquinila são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R10; Cy2 é selecionado de C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros; em que a hetero- cicloalquila de 4-10 membros e a heteroarila de 5-10 membros cada uma tem pelo menos um átomo de carbono formador de anel e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos formadores de anel independentemente seleciona- dos de N, O e S; em que N e S são opcionalmente oxidados; em que um átomo de carbono formador de anel de heteroarila de 5-10 membros e heterocicloalquila de 4-10 membros é opcionalmente substituído por oxo para formar um grupo carbonila; e em que a C3-10 cicloalquila, he- terocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R10; Z é N ou CR3; R3 é selecionado de H, D, Cy3, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 al- quinila, C1-6 haloalquila, halo, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, C(=NRe4)Rb4, C(=NORa4)Rb4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4,
NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, S(O)2NRc4Rd4 e BRh4Ri4; em que a refe- rida C1-6 alquila, C2-6 alquenila e C2-6 alquinila são, cada uma, opcio- nalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R13; Cy3 é selecionado de C3-10 cicloalquila, heterocicloalquil de 4-10 mem- bros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros; em que a heterociclo- alquila de 4-10 membros e a heteroarila de 5-10 membros cada uma tem pelo menos um átomo de carbono formador de anel e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos formadores de anel independentemente selecionados de N, O e S; em que N e S são opcionalmente oxidados; em que um átomo de carbono formador de anel de heteroarila de 5-10 membros e hetero- cicloalquila de 4-10 membros é opcionalmente substituído por oxo para formar um grupo carbonila; e em que a C3-10 cicloalquila, heterociclo- alquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R13; cada R4 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alque- nila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, heterocicloal- quila de 4-10 membros, C6-10 arila, heteroarila de 5-10 membros, C3- 10 cicloalquil-C1-3 alquileno, heterocicloalquila de 4-10 membros-C1-3 alquileno, C6-10 aril-C1-3 alquileno, heteroaril de 5-10 membros-C1-3 alquileno, halo, D, CN, NO2, ORa8, SRa8, C(O)Rb8, C(O)NRc8Rd8, C(O)ORa8, OC(O)Rb8, OC(O)NRc8Rd8, NRc8Rd8, NRc8C(O)Rb8, NRc8C(O)ORa8, NRc8C(O)NRc8Rd8, C(=NRe8)Rb8, C(=NORa8)Rb8, C(=NRe8)NRc8Rd8, NRc8C(=NRe8)NRc8Rd8, NRc8S(O)Rb8, NRc8S(O)2Rb8, NRc8S(O)2NRc8Rd8, S(O)Rb8, S(O)NRc8Rd8, S(O)2Rb8, S(O)2NRc8Rd8 e BRh8Ri8; em que a referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de
4-10 membros, C6-10 arila, heteroarila de 5-10 membros, C3-10 ciclo- alquil-C1-3 alquileno, heterocicloalquila de 4-10 membros-C1-3 alqui- leno, C6-10 aril-C1-3 alquileno e heteroarila de 5-10 membros-C1-3 al- quileno são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2, 3 ou 4 subs- tituintes independentemente selecionados de R5; cada R5 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alque- nila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, heterocicloal- quila de 4-10 membros, C6-10 arila, heteroarila de 5-10 membros, C3- 10 cicloalquil-C1-3 alquileno, heterocicloalquila de 4-10 membros-C1-3 alquileno, C6-10 aril-C1-3 alquileno, heteroarila de 5-10 membros-C1-3 alquileno, halo, D, CN, ORa9, SRa9, C(O)Rb9, C(O)NRc9Rd9, C(O)ORa9, NRc9Rd9, NRc9C(O)Rb9, NRc9C(O)ORa9, NRc9S(O)Rb9, NRc9S(O)2Rb9, NRc9S(O)2NRc9Rd9, S(O)Rb9, S(O)NRc9Rd9, S(O)2Rb9, S(O)2NRc9Rd9 e BRh9Ri9; em que a referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila, heteroarila de 5-10 membros, C3-10 ciclo- alquil-C1-3 alquileno, heterocicloalquila de 4-10 membros-C1-3 alqui- leno, C6-10 aril-C1-3 alquileno e heteroarila de 5-10 membros-C1-3 al- quileno são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2, 3 ou 4 subs- tituintes independentemente selecionados de R6; cada R6 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alque- nila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-6 cicloalquila, fenila, heteroarila de 5-6 membros, heterocicloalquila de 4-7 membros, halo, D, CN, ORa10, SRa10, C(O)Rb10, C(O)NRc10Rd10, C(O)ORa10, NRc10Rd10, NRc10C(O)Rb10, NRc10C(O)ORa10, NRc10S(O)Rb10, NRc10S(O)2Rb10, NRc10S(O)2NRc10Rd10, S(O)Rb10, S(O)NRc10Rd10, S(O)2Rb10, e S(O)2NRc10Rd10; em que a referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-6 cicloalquila, fenila, he- teroarila de 5-6 membros e heterocicloalquila de 4-7 membros são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes indepen- dentemente selecionados de Rg; cada RA é selecionado H, D, Cy1, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, halo, CN, NO2, ORa11, SRa11, C(O)Rb11, C(O)NRc11Rd11, C(O)ORa11, OC(O)Rb11, OC(O)NRc11Rd11, NRc11Rd11, NRc11C(O)Rb11, NRc11C(O)ORa11, NRc11C(O)NRc11Rd11, C(=NRe11)Rb11, C(=NORa11)Rb11, C(=NRe11)NRc11Rd11, NRc11C(=NRe11)NRc11Rd11, NRc11S(O)Rb11, NRc11S(O)2Rb11, NRc11S(O)2NRc11Rd11, S(O)Rb11, S(O)NRc11Rd11, S(O)2Rb11, S(O)2NRc11Rd11 e BRh11Ri11; em que a referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila C2-6 al- quinila são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 subs- tituintes independentemente selecionados de R7; Cy1 é selecionado de C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros; em que a hetero- cicloalquila de 4-10 membros e a heteroarila de 5-10 membros cada uma tem pelo menos um átomo de carbono formador de anel e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos formadores de anel independentemente seleciona- dos de N, O e S; em que N e S são opcionalmente oxidados; em que um átomo de carbono formador de anel de heteroarila de 5-10 membros e heterocicloalquila de 4-10 membros é opcionalmente substituído por oxo para formar um grupo carbonila; e em que o C3-10 cicloalquila, he- terocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R7; cada R7 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alque- nila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, heterocicloal- quila de 4-10 membros, C6-10 arila, heteroarila de 5-10 membros, C3- 10 cicloalquil-C1-3 alquileno, heterocicloalquila de 4-10 membros-C1-3 alquileno, C6-10 aril-C1-3 alquileno, heteroaril de 5-10 membros-C1-3 alquileno, halo, D, CN, NO2, ORa12, SRa12, C(O)Rb12, C(O)NRc12Rd12, C(O)ORa12, OC(O)Rb12, OC(O)NRc12Rd12, NRc12Rd12, NRc12C(O)Rb12, NRc12C(O)ORa12, NRc12C(O)NRc12Rd12, C(=NRe12)Rb12, C(=NORa12)Rb12, C(=NRe12)NRc12Rd12, NRc12C(=NRe12)NRc12Rd12, NRc12S(O)Rb12, NRc12S(O)2Rb12, NRc12S(O)2NRc12Rd12, S(O)Rb12, S(O)NRc12Rd12, S(O)2Rb12, S(O)2NRc12Rd12 e BRh12Ri12; em que a referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 al- quinila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila, heteroaril de 5-10 membros, C3-10 cicloalquil-C1-3 alquileno, he- terocicloalquila de 4-10 membros-C1-3 alquileno, C6-10 aril-C1-3 alqui- leno e heteroarila de 5-10 membros-C1-3 alquileno são cada um opcio- nalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R8; cada R8 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alque- nila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, heterocicloal- quila de 4-10 membros, C6-10 arila, heteroarila de 5-10 membros, C3- 10 cicloalquil-C1-3 alquileno, heterocicloalquila de 4-10 membros-C1-3 alquileno, C6-10 aril-C1-3 alquileno, heteroarila de 5-10 membros-C1-3 alquileno, halo, D, CN, ORa13, SRa13, C(O)Rb13, C(O)NRc13Rd13, C(O)ORa13, NRc13Rd13, NRc13C(O)Rb13, NRc13C(O)ORa13, NRc13S(O)Rb13, NRc13S(O)2Rb13, NRc13S(O)2NRc13Rd13, S(O)Rb13, S(O)NRc13Rd13, S(O)2Rb13 S(O)2NRc13Rd13 e BRh13Ri13; em que a referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 al- quinila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila, heteroarila de 5-10 membros, C3-10 cicloalquil-C1-3 alquileno, he- terocicloalquila de 4 a 10 membros-C1-3 alquileno, C6-10 aril-C1-3 al- quileno e heteroarila de 5 a 10 membros-C1-3 alquileno são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independente- mente selecionados de R9;
cada R9 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alque- nila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-6 cicloalquila, fenila, heteroarila de 5-6 membros, heterocicloalquila de 4-7 membros, halo, D, CN, ORa14, SRa14, C(O)Rb14, C(O)NRc14Rd14, C(O)ORa14, NRc14Rd14, NRc14C(O)Rb14, NRc14C(O)ORa14, NRc14S(O)Rb14, NRc14S(O)2Rb14, NRc14S(O)2NRc14Rd14, S(O)Rb14, S(O)NRc14Rd14, S(O)2Rb14 e S(O)2NRc14Rd14; em que a referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-6 cicloalquila, C6-10 arila, heteroarila de 5-10 membros e heterocicloalquila de 4-7 membros são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de Rg; cada R10 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 al- quenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, heterociclo- alquila de 4-10 membros, C6-10 arila, heteroarila de 5-10 membros, C3- 10 cicloalquil-C1-3 alquileno, heterocicloalquila de 4-10 membros-C1-3 alquileno, C6-10 aril-C1-3 alquileno, heteroarila de 5-10 membros-C1-3 alquileno, halo, D, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)Rb1, C(=NORa1)Rb1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, S(O)2NRc1Rd1 e BRh1Ri1; em que a referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila, heteroarila de 5-10 membros, C3-10 ciclo- alquil-C1-3 alquileno, heterocicloalquila de 4-10 membros-C1-3 alqui- leno, C6-10 aril-C1-3 alquileno e heteroarila de 5-10 membros-C1-3 al- quileno são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2, 3 ou 4 subs- tituintes independentemente selecionados de R11; cada R11 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 al-
quenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, heterociclo- alquila de 4-10 membros, C6-10 arila, heteroarila de 5-10 membros, C3- 10 cicloalquil-C1-3 alquileno, heterocicloalquil de 4-10 membros-C1-3 alquileno, C6-10 aril-C1-3 alquileno, heteroaril de 5-10 membros-C1-3 alquileno, halo, D, CN, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2 S(O)2NRc2Rd2 e BRh2Ri2; em que a referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila, heteroarila de 5-10 membros, C3-10 ciclo- alquil-C1-3 alquileno,heterocicloalquil de 4-10 membros-C1-3 alquileno, C6-10 aril-C1-3 alquileno e heteroarila de 5-10 membros-C1-3 alquileno são cada um opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R12; cada R12 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 al- quenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-6 cicloalquila, fenila, hete- roaril de 5-6 membros, heterocicloalquila de 4-7 membros, halo, D, CN, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3 e S(O)2NRc3Rd3; em que a referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-6 cicloalquila, C6-10 arila, heteroarila de 5-10 membros e heterocicloalquila de 4-7 membros são, cada uma, opcionalmente subs- tituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de Rg; cada R13 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 al- quenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, heterociclo- alquila de 4-10 membros, C6-10 arila, heteroaril de 5-10 membros, C3- 10 cicloalquil-C1-3 alquileno, heterocicloalquila de 4-10 membros-C1-3 alquileno, C6-10 aril-C1-3 alquileno, heteroarila de 5-10 membros-C1-3 alquileno, halo, D, CN, NO2, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, C(=NRe5)Rb5, C(=NORa5)Rb5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, S(O)2NRc5Rd5 e BRh5Ri5; em que a referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila, heteroarila de 5-10 membros, C3-10 ciclo- alquil-C1-3 alquileno, heterocicloalquila de 4-10 membros-C1-3 alqui- leno, C6-10 aril-C1-3 alquileno e heteroarila de 5-10 membros-C1-3 al- quileno são cada um opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substi- tuintes independentemente selecionados de R14; cada R14 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 al- quenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, heterociclo- alquil de 4-10 membros, C6-10 arila, heteroarila de 5-10 membros, C3- 10 cicloalquil-C1-3 alquileno, heterocicloalquila de 4-10 membros-C1-3 alquileno, C6-10 aril-C1-3 alquileno, heteroarila de 5-10 membros-C1-3 alquileno, halo, D, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)ORa6, NRc6S(O)Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6 S(O)2NRc6Rd6 e BRh6Ri6; em que a referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila, heteroarila de 5-10 membros, C3-10 ciclo- alquil-C1-3 alquileno, heterocicloalquila de 4-10 membros-C1-3 alqui- leno, C6-10 aril-C1-3 alquileno e heteroarila de 5-10 membros-C1-3 al- quileno são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2, 3 ou 4 subs- tituintes independentemente selecionados de R15; cada R15 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 al- quenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-6 cicloalquila, fenila, hete- roarila de 5-6 membros, heterocicloalquila de 4-7 membros, halo, D, CN,
ORa7, SRa7, C(O)Rb7, C(O)NRc7Rd7, C(O)ORa7, NRc7Rd7, NRc7C(O)Rb7, NRc7C(O)ORa7, NRc7S(O)Rb7, NRc7S(O)2Rb7, NRc7S(O)2NRc7Rd7, S(O)Rb7, S(O)NRc7Rd7, S(O)2Rb7 e S(O)2NRc7Rd7; em que a referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-6 cicloalquila, C6-10 arila, heteroarila de 5-10 membros e heterocicloalquila de 4-7 membros são, cada uma opcionalmente subs- tituída por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de Rg; cada Ra, Rc e Rd é independentemente selecionado de H, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, he- terocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros; em que a referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros são cada uma opcionalmente substituída com 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R10; ou quaisquer Rc e Rd ligados ao mesmo átomo de N, juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados, formam um grupo heterociclo- alquila de 4, 5, 6 ou 7 membros opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R10; cada Rb é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alque- nila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, heterocicloal- quila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros; em que a referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 ciclo- alquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R10; cada Re é independentemente selecionado de H, CN, C1-6 alquila, C1- 6 haloalquila, C1-6 alquiltio, C1-6 alquilsulfonila, C1-6 alquilcarbonila, C1-6 alquilaminosulfonila, carbamila, C1-6 alquilcarbamila, di(C1-6 al-
quil)carbamila, aminosulfonila, C1-6 alquilaminosulfonila e di(C1-6 al- quil)aminosulfonila; cada Rh e Ri é independentemente selecionado de OH e C1-6 alcóxi; ou quaisquer Rh e Ri ligados ao mesmo átomo B são C2-3 dialcóxi e juntamente com o átomo B ao qual eles estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de C1-6 al- quila; cada Ra1, Rc1 e Rd1 é independentemente selecionado de H, C1-6 al- quila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloal- quila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros; em que a referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 al- quinila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros são cada uma opcionalmente subs- tituída por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R11; ou quaisquer Rc1 e Rd1 ligados ao mesmo átomo de N, juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados, formam um grupo heterociclo- alquila de 4, 5, 6 ou 7 membros opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R11; cada Rb1 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 al- quenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, heterociclo- alquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros; em que a referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e hetero- arila de 5-10 membros são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R11; cada Re1 é independentemente selecionado de H, CN, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alquiltio, C1-6 alquilsulfonila, C1-6 alquilcarbo- nila, C1-6 alquilaminosulfonila, carbamila, C1-6 alquilcarbamila, di(C1-6 alquil)carbamila, aminosulfonila, C1-6 alquilaminosulfonil e di(C1-6 al- quil)aminosulfonila; cada Rh1 e Ri1 é independentemente selecionado de OH e C1-6 alcóxi; ou quaisquer Rh1 e Ri1 ligados ao mesmo átomo B são C2-3 dialcóxi e juntamente com o átomo B ao qual eles estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de C1-6 al- quila; cada Ra2, Rc2 e Rd2 é independentemente selecionado de H, C1-6 al- quila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloal- quila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 aril e heteroarila de 5- 10 membros; em que o referido C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 al- quinila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 aril e heteroarila de 5-10 membros são cada um opcionalmente substi- tuído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R12; ou quaisquer Rc2 e Rd2 ligados ao mesmo átomo de N, juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados, formam um grupo heterociclo- alquil de 4, 5, 6 ou 7 membros opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R12; cada Rb2 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 al- quenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, heterociclo- alquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros; em que a referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e hetero- arila de 5-10 membros são cada uma opcionalmente substituída por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R12; cada Rh2 e Ri2 é independentemente selecionado de OH e C1-6 alcóxi; ou quaisquer Rh2 e Ri2 ligados ao mesmo átomo B são C2-3 dialcóxi e juntamente com o átomo B ao qual eles estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de C1-6 al- quila; cada Ra3, Rc3 e Rd3 é independentemente selecionado de H, C1-6 al- quila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila e C1-6 haloalquila; em que a refe- rida C1-6 alquila, C2-6 alquenila e C2-6 alquinila são cada uma opcio- nalmente substituída por 1, 2, 3, or 4 substituintes independentemente selecionado de Rg; cada Rb3 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 al- quenila, C2-6 alquinila, e C1-6 haloalquila; em que a referida C1-6 al- quila, C2-6 alquenila e C2-6 alquinila são cada uma opcionalmente substituída por 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados de Rg; cada Ra4, Rc4 e Rd4 é independentemente selecionado de H, C1-6 al- quila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloal- quila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros; em que a referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 al- quinila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecio- nados de R13; ou quaisquer Rc4 e Rd4 ligados ao mesmo átomo de N, juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados, formam um grupo heterociclo- alquila de 4, 5, 6 ou 7 membros opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R13; cada Rb4 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 al- quenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, heterociclo- alquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros; em que a referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e hetero- arila de 5-10 membros são, cada uma, opcionalmente substituídas por
1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R13; cada Re4 é independentemente selecionado de H, CN, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alquiltio, C1-6 alquilsulfonila, C1-6 alquilcarbo- nila, C1-6 alquilaminosulfonila, carbamila, C1-6 alquilcarbamila, di(C1-6 alquil)carbamila, aminosulfonila, C1-6 alquilaminosulfonil e di(C1-6 al- quil)aminosulfonila; cada Rh4 e Ri4 é independentemente selecionado de OH e C1-6 alcóxi; ou quaisquer Rh4 e Ri4 ligados ao mesmo átomo B são C2-3 dialcóxi e juntamente com o átomo B ao qual eles estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de C1-6 al- quila; cada Ra5, Rc5 e Rd5 é independentemente selecionado de H, C1-6 al- quila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloal- quila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros, em que a referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 al- quinila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros são, cada uma, independentemente substituídas por 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecio- nados de R14; ou quaisquer Rc5 e Rd5 ligados ao mesmo átomo de N, juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados, formam um grupo heterociclo- alquila de 4, 5, 6 ou 7 membros opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R14; cada Rb5 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 al- quenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, heterociclo- alquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros; em que a referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e hetero- arila de 5-10 membros são, cada uma, opcionalmente substituídas por
1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R14; cada Re5 é independentemente selecionado de H, CN, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alquiltio, C1-6 alquilsulfonila, C1-6 alquilcarbo- nila, C1-6 alquilaminosulfonila, carbamila, C1-6 alquilcarbamila, di(C1-6 alquil)carbamila, aminosulfonila, C1-6 alquilaminosulfonila e di(C1-6 al- quil)aminosulfonila; cada Rh5 e Ri5 é independentemente selecionado de OH e C1-6 alcóxi; ou quaisquer Rh5 e Ri5 ligados ao mesmo átomo B são C2-3 dialcóxi e juntamente com o átomo B ao qual eles estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de C1-6 al- quila; cada Ra6, Rc6 e Rd6 é independentemente selecionado de H, C1-6 al- quila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloal- quila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 aril e heteroarila de 5- 10 membros, em que a referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 al- quinila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros são, cada uma, independentemente substituídas por 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecio- nados de R15; ou quaisquer Rc6 e Rd6 ligados ao mesmo átomo de N, juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados, formam um grupo heterociclo- alquila de 4, 5, 6 ou 7 membros opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R15; cada Rb6 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 al- quenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, heterociclo- alquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros; em que a referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e hetero- arila de 5-10 membros são, cada uma, independentemente substituídas por 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R15; cada Rh6 e Ri6 é independentemente selecionado de OH e C1-6 alcóxi; ou quaisquer Rh6 e Ri6 ligados ao mesmo átomo B são C2-3 dialcóxi e juntamente com o átomo B ao qual eles estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de C1-6 al- quila; cada Ra7, Rc7 e Rd7 é independentemente selecionado de H, C1-6 al- quila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila e C1-6 haloalquila; em que a refe- rida C1-6 alquila, C2-6 alquenila e C2-6 alquinila são cada uma opcio- nalmente substituídas por 1, 2, 3, or 4 substituintes independentemente selecionados de Rg; cada Rb7 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 al- quenila, C2-6 alquinila, e C1-6 haloalquila; em que a referida C1-6 al- quila, C2-6 alquenila e C2-6 alquinila são, cada uma, independente- mente substituídas por 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de Rg; cada Ra8, Rc8 e Rd8 é independentemente selecionado de H, C1-6 al- quila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloal- quila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros; em que a referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 al- quinila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros são, cada uma, independentemente substituídas por 1, 2, 3, or 4 substituintes independentemente selecio- nados de R5; ou quaisquer Rc8 e Rd8 ligados ao mesmo átomo de N, juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados, formam um grupo heterociclo- alquila de 4, 5, 6 ou 7 membros opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R5;
cada Rb8 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 al- quenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, heterociclo- alquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros, em que a referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e hetero- arila de 5-10 membros são, cada uma, independentemente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R5; cada Re8 é independentemente selecionado de H, CN, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alquiltio, C1-6 alquilsulfonila, C1-6 alquilcarbo- nila, C1-6 alquilaminosulfonila, carbamila, C1-6 alquilcarbamila, di(C1-6 alquil)carbamila, aminosulfonila, C1-6 alquilaminosulfonila e di(C1-6 al- quil)aminosulfonila; cada Rh8 e Ri8 é independentemente selecionado de OH e C1-6 alcóxi; ou quaisquer Rh8 e Ri8 ligados ao mesmo átomo B são C2-3 dialcóxi e juntamente com o átomo B ao qual eles estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de C1-6 al- quila; cada Ra9, Rc9 e Rd9 é independentemente selecionado de H, C1-6 al- quila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloal- quila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros, em que a referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 al- quinila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros, são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecio- nados de R6; ou quaisquer Rc9 e Rd9 ligados ao mesmo átomo de N, juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados, formam um grupo heterociclo- alquila de 4, 5, 6 ou 7 membros opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R6;
cada Rb9 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 al- quenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, heterociclo- alquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros, em que a referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e hetero- arila de 5-10 membros são, cada uma, opcionalmente substituídas por, 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R6; cada Rh9 e Ri9 é independentemente selecionado de OH e C1-6 alcóxi; ou quaisquer Rh9 e Ri9 ligados ao mesmo átomo B são C2-3 dialcóxi e juntamente com o átomo B ao qual eles estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de C1-6 al- quila; cada Ra10, Rc10 e Rd10 é independentemente selecionado de H, C1- 6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila e C1-6 haloalquila; em que a referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila e C2-6 alquinila são, cada uma, opcionalmente substituídas por, 1, 2, 3 ou 4 substituintes independen- temente selecionados de Rg; cada Rb10 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 al- quenila, C2-6 alquinila, e C1-6 haloalquila; em que a referida C1-6 al- quila, C2-6 alquenila e C2-6 alquinila são, cada uma, opcionalmente substituídas por, 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecio- nados de Rg; cada Ra11, Rc11 e Rd11 é independentemente selecionado de H, C1- 6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloal- quila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros, em que a referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 al- quinila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros, são, cada uma, opcionalmente substituídas por, 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecio- nados de R7; ou quaisquer Rc11 e Rd11 ligados ao mesmo átomo de N, juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados, formam um grupo hetero- cicloalquila de 4, 5, 6 ou 7 membros opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R7; cada Rb11 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 al- quenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, heterociclo- alquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros, em que a referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e hetero- arila de 5-10 membros são, cada uma, opcionalmente substituídas por, 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R7; cada Re11 é independentemente selecionado de H, CN, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alquiltio, C1-6 alquilsulfonila, C1-6 alquilcarbo- nila, C1-6 alquilaminosulfonila, carbamila, C1-6 alquilcarbamila, di(C1-6 alquil)carbamila, aminosulfonila, C1-6 alquilaminosulfonila e di(C1-6 al- quil)aminosulfonila; cada Rh11 e Ri11 é independentemente selecionado de OH e C1-6 alcóxi; ou quaisquer Rh11 e Ri11 ligados ao mesmo átomo B são C2-3 dialcóxi e juntamente com o átomo B ao qual eles estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de C1-6 alquila; cada Ra12, Rc12 e Rd12 é independentemente selecionado de H, C1- 6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloal- quila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros, em que a referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 al- quinila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros, são, cada uma, opcionalmente substituídas por, 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecio- nados de R8; ou quaisquer Rc12 e Rd12 ligados ao mesmo átomo de N, juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados, formam um grupo hetero- cicloalquila de 4, 5, 6 ou 7 membros opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R8; cada Rb12 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 al- quenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, heterociclo- alquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros, em que a referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e hetero- arila de 5-10 membros são, cada uma, opcionalmente substituídas por, 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R8; cada Re12 é independentemente selecionado de H, CN, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alquiltio, C1-6 alquilsulfonila, C1-6 alquilcarbo- nila, C1-6 alquilaminosulfonila, carbamila, C1-6 alquilcarbamila, di(C1-6 alquil)carbamila, aminosulfonila, C1-6 alquilaminosulfonila e di(C1-6 al- quil)aminosulfonila; cada Rh12 e Ri12 é independentemente selecionado de OH e C1-6 alcóxi; ou quaisquer Rh12 e Ri12 ligados ao mesmo átomo B são C2-3 dialcóxi e juntamente com o átomo B ao qual eles estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de C1-6 alquila; cada Ra13, Rc13 and Rd13 é independentemente selecionado de H, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 ci- cloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros, em que a referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros, são, cada uma, opcionalmente substituídas por, 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecio- nados de R9; ou quaisquer Rc13 e Rd13 ligados ao mesmo átomo de N, juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados, formam um grupo hetero- cicloalquila de 4, 5, 6 ou 7 membros opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R9; cada Rb13 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 al- quenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, heterociclo- alquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros, em que a referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e hetero- arila de 5-10 membros são, cada uma, opcionalmente substituídas por, 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R9; cada Rh13 e Ri13 é independentemente selecionado de OH e C1-6 alcóxi; ou quaisquer Rh13 e Ri13 ligados ao mesmo átomo B são C2-3 dialcóxi e juntamente com o átomo B ao qual eles estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de C1-6 alquila; cada Ra14, Rc14 e Rd14 é independentemente selecionado de H, C1- 6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila e C1-6 haloalquila; em que a referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila e C2-6 alquinila são, cada uma, opcionalmente substituídas por, 1, 2, 3 ou 4 substituintes independen- temente selecionados de Rg; cada Rb14 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 al- quenila, C2-6 alquinila, e C1-6 haloalquila; em que a referida C1-6 al- quila, C2-6 alquenila e C2-6 alquinila são, cada uma, opcionalmente substituídas por, 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecio- nados de Rg; cada Ra15, Rc15 e Rd15 é independentemente selecionado de H, C1- 6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila and C1-6 haloalquila; em que a referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila e C2-6 alquinila são, cada uma, opcionalmente substituídas por, 1, 2, 3 ou 4 substituintes independen- temente selecionados de Rg; cada Ra16, Rc16 e Rd16 é independentemente selecionado de H, C1- 6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila e C1-6 haloalquila; em que a referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila e C2-6 alquinila são, cada uma, opcionalmente substituídas por, 1, 2, 3 ou 4 substituintes independen- temente selecionados de Rg; cada Rb16 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 al- quenila, C2-6 alquinila e C1-6 haloalquila; em que a referida C1-6 alquila C2-6 alquenila e C2-6 alquinil a são, cada uma, opcionalmente substi- tuídas por, 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de Rg; cada Rh16 e Ri16 é independentemente selecionado de OH e C1-6 alcóxi; ou quaisquer Rh16 e Ri16 ligados ao mesmo átomo B são C2-3 dialcóxi e juntamente com o átomo B ao qual eles estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de C1-6 alquila; e cada Rg é independentemente selecionado de OH, NO2, CN, halo, C1- 6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-6 cicloal- quila, C3-6 cicloalquil-C1-2 alquileno, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, C1- 3 alcóxi-C1-3 alquila, C1-3 alcóxi-C1-3 alcóxi, HO-C1-3 alcóxi, HO-C1- 3 alquila, ciano-C1-3 alquila, H2N-C1-3 alquila, amino, C1-6 alquila- mino, di(C1-6 alquil)amino, tio, C1-6 alquiltio, C1-6 alquilsulfinila, C1-6 alquilsulfonila, carbamila, C1-6 alquilcarbamila, di(C1-6 alquil)carbamila, carbóxi C1-6 alquilcarbonila, C1-6 alcoxicarbonila, C1-6 alquilcarbonila- mino, C1-6 alquilsulfonilamino, aminosulfonila, C1-6 alquilaminosulfo- nila, di(C1-6 alquil)aminosulfonila, aminosulfonilamino, C1-6 alquilami- nosulfonilamino, di(C1-6 alquil)aminosulfonilamino, aminocarbonila- mino, C1-6 alquilaminocarbonilamino, e di(C1-6 alquil)aminocarbonila- mino; e n é 0, 1, 2, 3, 4;
2. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (I'): I’ ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: CyA é heterocicloalquila de 4-12 membros; em que a heterocicloalquila de 4-12 membros tem pelo menos um átomo de carbono formador de anel e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos formadores de anel independente- mente selecionados de N, O e S; em que um átomo de carbono forma- dor de anel da heterocicloalquila de 4-12 membros é opcionalmente substituído por oxo para formar um grupo carbonila; e em que a hetero- cicloalquila de 4-12 membros é opcionalmente substituída por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de RA; A é N ou CR16; R16 é selecionado de H, D, C1-6 alquila, halo, CN e ORa16; R1 é selecionado de H, D, halo, CN, C1-6 alquila e ORa15; em que a
C1-6 alquila é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes in- dependentemente selecionados de Rg; R2 é selecionado de H, D, Cy2, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, halo, CN; em que a referida C1-6 alquila, é opcionalmente substituída por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R10; Cy2 é selecionado de heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros cada uma tem pelo menos um átomo de carbono formador de anel e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos formadores de anel independentemente selecionados de N, O e S; em que um átomo de carbono formador de anel de heteroarila de 5-10 membros e hetero- cicloalquila de 4-10 membros é opcionalmente substituído por oxo para formar um grupo carbonila; e em que a heterocicloalquila de 4-10 mem- bros e a heteroarila de 5-10 membros são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecio- nados de R10; Z é N ou CR3; R3 é selecionado de H, D, Cy3, halo e CN; Cy3 é heteroarila de 6-10 membros; em que a heteroarila de 6-10 mem- bros cada uma tem pelo menos um átomo de carbono formador de anel e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos formadores de anel independentemente se- lecionados de N, O e S; cada R4 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C1-6 halo- alquila, halo, D, CN e ORa8; RA é selecionado de H, D, Cy1, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, halo, CN, ORa11, C(O)NRc11Rd11, e NRc11Rd11; em que a referida C1-6 al- quila, é opcionalmente substituída por 1, 2, 3 ou 4 substituintes indepen- dentemente selecionados de R7; Cy1 é selecionado de C3-10 cicloalquila e heteroarila de 5-10 membros, em que a heteroarila de 5-10 membros cada uma tem pelo menos um átomo de carbono formador de anel e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos forma- dores de anel independentemente selecionados de N, O e S; em que um átomo de carbono formador de anel de heterorila de 5 a 10 membros é opcionalmente substituído por oxo para formar um grupo carbonila; e em que a C3-10 cicloalquila e heteroarila de 5-10 membros são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes indepen- dentemente selecionados de R7; cada R7 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, halo, D, CN, ORa12 e NRc12Rd12; cada R10 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C1-6 ha- loalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, halo, D, CN, ORa1, C(O)NRc1Rd1 e NRc1Rd1; em que a referida C1-6 alquila, e heteroci- cloalquila de 4-10 membros são cada uma opcionalmente substituída por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R11; cada R11 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C1-6 ha- loalquila, halo, D, CN e ORa2; cada Ra1, Rc1 e Rd1 é independentemente selecionado de H, C1-6 al- quila, C1-6 haloalquila e C3-10 cicloalquila; em que a referida C1-6 al- quila e C3-10 cicloalquila são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R11; cada Ra2, Rc2 e Rd2 é independentemente selecionado de H, C1-6 al- quila e C1-6 haloalquila; cada Ra8, Rc8 and Rd8 é independentemente selecionado de H, C1-6 alquila e C1-6 haloalquila; cada Ra11, Rc11 e Rd11 é independentemente selecionado de H, C1- 6 alquila e C1-6 haloalquila; em que a referida C1-6 alquila é opcional- mente substituída por 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente se- lecionados de R7; cada Ra12, Rc12 e Rd12 é independentemente selecionado de H, C1- 6 alquila e C1-6 haloalquila;
cada Ra15, Rc15 e Rd15 é independentemente selecionado de H, C1- 6 alquila e C1-6 haloalquila; em que a referida C1-6 alquila é opcional- mente substituída por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente se- lecionados de Rg; Ra16 é independentemente selecionado de H e C1-6 alquila; cada Rg é independentemente selecionado de OH, CN, halo, C1-6 al- quila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, amino, C1-6 alqui- ltio, C1-6 alquilsulfonila; e n é 0, 1, 2 ou 3;
3. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula I: (R 4) n A N CyA
H N R3
O R2 R1
I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: CyA é C3-12 cicloalquila ou heterocicloalquila de 4-12 membros; em que a heterocicloalquila de 4-12 membros tem pelo menos um átomo de car- bono formador de anel e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos formadores de anel independentemente selecionados de N, O e S; em que N e S são opci- onalmente oxidados; em que um átomo de carbono formador de anel do heterocicloalquila de 4-12 membros é opcionalmente substituído por oxo para formar um grupo carbonila; e em que a C3-12 cicloalquila e a heterocicloalquila de 4-12 membros são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecio- nados de RA; A é N ou CF;
R1 é selecionado de H, D, halo, CN, C1-6 alquila, ORa15 e NRc15Rd15; em que o C1-6 alquila é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substi- tuintes independentemente selecionados de Rg; R2 é selecionado de H, D, Cy2, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 al- quinila, C1-6 haloalquila, halo, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, C(=NRe)Rb, C(=NORa)Rb, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, S(O)2NRcRd e BRhRi; em que a referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila e C2-6 alquinila são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R10; Cy2 é selecionado de C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 aril e heteroarila de 5-10 membros; em que o hetero- cicloalquila de 4-10 membros e o heteroarila de 5-10 membros cada um tem pelo menos um átomo de carbono formador de anel e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos formadores de anel independentemente selecionados de N, O e S; em que N e S são opcionalmente oxidados; em que um átomo de carbono formador de anel de heteroarila de 5-10 membros e hetero- cicloalquila de 4-10 membros é opcionalmente substituído por oxo para formar um grupo carbonila; e em que a C3-10 cicloalquila, heterociclo- alquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R10; R3 é selecionado de H, D, Cy3, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 al- quinila, C1-6 haloalquila, halo, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, C(=NRe4)Rb4, C(=NORa4)Rb4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4,
S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, S(O)2NRc4Rd4 e BRh4Ri4; em que a refe- rida C1-6 alquila, C2-6 alquenila e C2-6 alquinila são, cada uma, opcio- nalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R13; Cy3 é selecionado de C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros; em que a hetero- cicloalquila de 4-10 membros e a heteroarila de 5-10 membros cada uma tem pelo menos um átomo de carbono formador de anel e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos formadores de anel independentemente seleciona- dos de N, O e S; em que N e S são opcionalmente oxidados; em que um átomo de carbono formador de anel de heteroarila de 5-10 membros e heterocicloalquila de 4-10 membros é opcionalmente substituído por oxo para formar um grupo carbonila; e em que a C3-10 cicloalquila, he- terocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R13; cada R4 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alque- nila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, heterocicloal- quila de 4-10 membros, C6-10 arila, heteroarila de 5-10 membros, C3- 10 cicloalquil-C1-3 alquileno, heterocicloalquila de 4-10 membros-C1-3 alquileno, C6-10 aril-C1-3 alquileno, heteroarila de 5-10 membros-C1-3 alquileno, halo, D, CN, NO2, ORa8, SRa8, C(O)Rb8, C(O)NRc8Rd8, C(O)ORa8, OC(O)Rb8, OC(O)NRc8Rd8, NRc8Rd8, NRc8C(O)Rb8, NRc8C(O)ORa8, NRc8C(O)NRc8Rd8, C(=NRe8)Rb8, C(=NORa8)Rb8, C(=NRe8)NRc8Rd8, NRc8C(=NRe8)NRc8Rd8, NRc8S(O)Rb8, NRc8S(O)2Rb8, NRc8S(O)2NRc8Rd8, S(O)Rb8, S(O)NRc8Rd8, S(O)2Rb8, S(O)2NRc8Rd8 e BRh8Ri8; em que a referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila, heteroarila de 5-10 membros, C3-10 ciclo-
alquil-C1-3 alquileno, heterocicloalquila de 4-10 membros-C1-3 alqui- leno, C6-10 aril-C1-3 alquileno e heteroarila de 5-10 membros-C1-3 al- quileno são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2, 3 ou 4 subs- tituintes independentemente selecionados de R5; cada R5 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alque- nila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, heterocicloal- quila de 4-10 membros, C6-10 arila, heteroarila de 5-10 membros, C3- 10 cicloalquil-C1-3 alquileno, heterocicloalquila de 4-10 membros-C1-3 alquileno, C6-10 aril-C1-3 alquileno, heteroarila de 5-10 membros-C1-3 alquileno, halo, D, CN, ORa9, SRa9, C(O)Rb9, C(O)NRc9Rd9, C(O)ORa9, NRc9Rd9, NRc9C(O)Rb9, NRc9C(O)ORa9, NRc9S(O)Rb9, NRc9S(O)2Rb9, NRc9S(O)2NRc9Rd9, S(O)Rb9, S(O)NRc9Rd9, S(O)2Rb9, S(O)2NRc9Rd9 e BRh9Ri9; em que a referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila, heteroarila de 5-10 membros, C3-10 ciclo- alquil-C1-3 alquileno, heterocicloalquila de 4-10 membros-C1-3 alqui- leno, C6-10 aril-C1-3 alquileno e heteroarila de 5-10 membros-C1-3 al- quileno são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2, 3 ou 4 subs- tituintes independentemente selecionados de R6; cada R6 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alque- nila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-6 cicloalquila, fenila, heteroarila de 5-6 membros, heterocicloalquila de 4-7 membros, halo, D, CN, ORa10, SRa10, C(O)Rb10, C(O)NRc10Rd10, C(O)ORa10, NRc10Rd10, NRc10C(O)Rb10, NRc10C(O)ORa10, NRc10S(O)Rb10, NRc10S(O)2Rb10, NRc10S(O)2NRc10Rd10, S(O)Rb10, S(O)NRc10Rd10, S(O)2Rb10, e S(O)2NRc10Rd10; em que a referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-6 cicloalquila, fenila, he- teroarila de 5-6 membros e heterocicloalquila de 4-7 membros são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes indepen- dentemente selecionados de Rg;
RA é selecionado de H, D, Cy1, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 al- quinila, C1-6 haloalquila, halo, CN, NO2, ORa11, SRa11, C(O)Rb11, C(O)NRc11Rd11, C(O)ORa11, OC(O)Rb11, OC(O)NRc11Rd11, NRc11Rd11, NRc11C(O)Rb11, NRc11C(O)ORa11, NRc11C(O)NRc11Rd11, C(=NRe11)Rb11, C(=NORa11)Rb11, C(=NRe11)NRc11Rd11, NRc11C(=NRe11)NRc11Rd11, NRc11S(O)Rb11, NRc11S(O)2Rb11, NRc11S(O)2NRc11Rd11, S(O)Rb11, S(O)NRc11Rd11, S(O)2Rb11, S(O)2NRc11Rd11 e BRh11Ri11; em que a referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila e C2-6 al- quinila são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3, ou 4 subs- tituintes independentemente selecionados de R7; Cy1 é selecionado de C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros; em que a hetero- cicloalquila de 4-10 membros e a heteroarila de 5-10 membros cada uma tem pelo menos um átomo de carbono formador de anel e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos formadores de anel independentemente seleciona- dos de N, O e S; em que N e S são opcionalmente oxidados; em que um átomo de carbono formador de anel de heteroarila de 5-10 membros e heterocicloalquila de 4-10 membros é opcionalmente substituído por oxo para formar um grupo carbonila; e em que a C3-10 cicloalquila, he- terocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R7; cada R7 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alque- nila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, heterocicloal- quila de 4-10 membros, C6-10 arila, heteroarila de 5-10 membros, C3- 10 cicloalquil-C1-3 alquileno, heterocicloalquila de 4-10 membros-C1-3 alquileno, C6-10 aril-C1-3 alquileno, heteroarila de 5-10 membros-C1-3 alquileno, halo, D, CN, NO2, ORa12, SRa12, C(O)Rb12, C(O)NRc12Rd12, C(O)ORa12, OC(O)Rb12, OC(O)NRc12Rd12,
NRc12Rd12, NRc12C(O)Rb12, NRc12C(O)ORa12, NRc12C(O)NRc12Rd12, C(=NRe12)Rb12, C(=NORa12)Rb12, C(=NRe12)NRc12Rd12, NRc12C(=NRe12)NRc12Rd12, NRc12S(O)Rb12, NRc12S(O)2Rb12, NRc12S(O)2NRc12Rd12, S(O)Rb12, S(O)NRc12Rd12, S(O)2Rb12, S(O)2NRc12Rd12 e BRh12Ri12; em que a referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 al- quinila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila, heteroarila de 5-10 membros, C3-10 cicloalquil-C1-3 alquileno, he- terocicloalquila de 4-10 membros-C1-3 alquileno, C6-10 aril-C1-3 alqui- leno e heteroarila de 5-10 membros-C1-3 alquileno são cada um opcio- nalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R8; cada R8 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alque- nila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, heterocicloal- quila de 4-10 membros, C6-10 arila, heteroarila de 5-10 membros, C3- 10 cicloalquil-C1-3 alquileno, heterocicloalquila de 4-10 membros-C1-3 alquileno, C6-10 aril-C1-3 alquileno, heteroarila de 5-10 membros-C1-3 alquileno, halo, D, CN, ORa13, SRa13, C(O)Rb13, C(O)NRc13Rd13, C(O)ORa13, NRc13Rd13, NRc13C(O)Rb13, NRc13C(O)ORa13, NRc13S(O)Rb13, NRc13S(O)2Rb13, NRc13S(O)2NRc13Rd13, S(O)Rb13, S(O)NRc13Rd13, S(O)2Rb13 S(O)2NRc13Rd13 e BRh13Ri13; em que a referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 al- quinila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila, heteroarila de 5-10 membros, C3-10 cicloalquil-C1-3 alquileno, he- terocicloalquila de 4 a 10 membros-C1-3 alquileno, C6-10 aril-C1-3 al- quileno e heteroarila de 5 a 10 membros-C1-3 alquileno são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independente- mente selecionados de R9; cada R9 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alque- nila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-6 cicloalquila, fenila, heteroarila de 5-6 membros, heterocicloalquila de 4-7 membros, halo, D, CN, ORa14, SRa14, C(O)Rb14, C(O)NRc14Rd14, C(O)ORa14, NRc14Rd14, NRc14C(O)Rb14, NRc14C(O)ORa14, NRc14S(O)Rb14, NRc14S(O)2Rb14, NRc14S(O)2NRc14Rd14, S(O)Rb14, S(O)NRc14Rd14, S(O)2Rb14 e S(O)2NRc14Rd14; em que a referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-6 cicloalquila, C6-10 arila, heteroarila de 5-10 membros e heterocicloalquila de 4-7 membros são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de Rg; cada R10 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 al- quenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, heterociclo- alquila de 4-10 membros, C6-10 arila, heteroarila de 5-10 membros, C3- 10 cicloalquil-C1-3 alquileno, heterocicloalquila de 4-10 membros-C1-3 alquileno, C6-10 aril-C1-3 alquileno, heteroarila de 5-10 membros-C1-3 alquileno, halo, D, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)Rb1, C(=NORa1)Rb1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, S(O)2NRc1Rd1 e BRh1Ri1; em que a referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila, heteroarila de 5-10 membros, C3-10 ciclo- alquil-C1-3 alquileno, heterocicloalquila de 4-10 membros-C1-3 alqui- leno, C6-10 aril-C1-3 alquileno e heteroarila de 5-10 membros-C1-3 al- quileno são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2, 3 ou 4 subs- tituintes independentemente selecionados de R11; cada R11 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 al- quenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, heterociclo- alquila de 4-10 membros, C6-10 arila, heteroarila de 5-10 membros, C3- 10 cicloalquil-C1-3 alquileno, heterocicloalquila de 4-10 membros-C1-3 alquileno, C6-10 aril-C1-3 alquileno, heteroarila de 5-10 membros-C1-3 alquileno, halo, D, CN, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2 S(O)2NRc2Rd2 e BRh2Ri2; em que a referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila, heteroarila de 5-10 membros, C3-10 ciclo- alquil-C1-3 alquileno,heterocicloalquila de 4-10 membros-C1-3 alqui- leno, C6-10 aril-C1-3 alquileno e heteroarila de 5-10 membros-C1-3 al- quileno são cada um opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substi- tuintes independentemente selecionados de R12; cada R12 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 al- quenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-6 cicloalquila, fenila, hete- roarila de 5-6 membros, heterocicloalquila de 4-7 membros, halo, D, CN, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3 e S(O)2NRc3Rd3; em que a referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-6 cicloalquila, C6-10 arila, heteroarila de 5-10 membros e heterocicloalquila de 4-7 membros são, cada uma, opcionalmente subs- tituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de Rg; cada R13 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 al- quenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, heterociclo- alquila de 4-10 membros, C6-10 arila, heteroarila de 5-10 membros, C3- 10 cicloalquil-C1-3 alquileno, heterocicloalquila de 4-10 membros-C1-3 alquileno, C6-10 aril-C1-3 alquileno, heteroarila de 5-10 membros-C1-3 alquileno, halo, D, CN, NO2, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, C(=NRe5)Rb5, C(=NORa5)Rb5,
C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, S(O)2NRc5Rd5 and BRh5Ri5; em que o referido C1-6 al- quila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, heterocicloal- quila de 4-10 membros, C6-10 arila, heteroarila de 5-10 membros, C3- 10 cicloalquil-C1-3 alquileno, heterocicloalquila de 4-10 membros-C1-3 alquileno, C6-10 aril-C1-3 alquileno e heteroarila de 5-10 membros-C1- 3 alquileno são cada um opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 subs- tituintes independentemente selecionados de R14; cada R14 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 al- quenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, heterociclo- alquila de 4-10 membros, C6-10 arila, heteroarila de 5-10 membros, C3- 10 cicloalquil-C1-3 alquileno, heterocicloalquila de 4-10 membros-C1-3 alquileno, C6-10 aril-C1-3 alquileno, heteroarila de 5-10 membros-C1-3 alquileno, halo, D, CN, ORa6, SRa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)ORa6, NRc6S(O)Rb6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6 S(O)2NRc6Rd6 e BRh6Ri6; em que a referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila, heteroarila de 5-10 membros, C3-10 ciclo- alquil-C1-3 alquileno, heterocicloalquila de 4-10 membros-C1-3 alqui- leno, C6-10 aril-C1-3 alquileno e heteroarila de 5-10 membros-C1-3 al- quileno são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2, 3 ou 4 subs- tituintes independentemente selecionados de R15; cada R15 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 al- quenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-6 cicloalquila, fenila, hete- roarila de 5-6 membros, heterocicloalquila de 4-7 membros, halo, D, CN, ORa7, SRa7, C(O)Rb7, C(O)NRc7Rd7, C(O)ORa7, NRc7Rd7, NRc7C(O)Rb7, NRc7C(O)ORa7, NRc7S(O)Rb7, NRc7S(O)2Rb7, NRc7S(O)2NRc7Rd7, S(O)Rb7, S(O)NRc7Rd7, S(O)2Rb7 e
S(O)2NRc7Rd7; em que a referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-6 cicloalquila, C6-10 arila, heteroarila de 5-10 membros e heterocicloalquila de 4-7 membros são, cada uma opcionalmente subs- tituída por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de Rg; cada Ra, Rc e Rd é independentemente selecionado de H, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, he- terocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros; em que a referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros são cada uma opcionalmente substituída com 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R10; ou quaisquer Rc e Rd ligados ao mesmo átomo de N, juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados, formam um grupo heterociclo- alquila de 4, 5, 6 ou 7 membros opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R10; cada Rb é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 alque- nila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, heterocicloal- quila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros; em que a referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 ciclo- alquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R10; cada Re é independentemente selecionado de H, CN, C1-6 alquila, C1- 6 haloalquila, C1-6 alquiltio, C1-6 alquilsulfonila, C1-6 alquilcarbonila, C1-6 alquilaminosulfonila, carbamila, C1-6 alquilcarbamila, di(C1-6 al- quil)carbamila, aminosulfonila, C1-6 alquilaminosulfonila e di(C1-6 al- quil)aminosulfonila; cada Rh e Ri é independentemente selecionado de OH e C1-6 alcóxi; ou quaisquer Rh e Ri ligados ao mesmo átomo B são C2-3 dialcóxi e juntamente com o átomo B ao qual eles estão ligados, formam um grupo heterocicloalquil de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de C1-6 alquila; cada Ra1, Rc1 e Rd1 é independentemente selecionado de H, C1-6 al- quila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloal- quila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros; em que a referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 al- quinila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros são cada uma opcionalmente subs- tituída por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R11; ou quaisquer Rc1 e Rd1 ligados ao mesmo átomo de N, juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados, formam um grupo heterociclo- alquila de 4, 5, 6 ou 7 membros opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R11; cada Rb1 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 al- quenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, heterociclo- alquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros; em que a referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e hetero- arila de 5-10 membros são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R11; cada Re1 é independentemente selecionado de H, CN, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alquiltio, C1-6 alquilsulfonila, C1-6 alquilcarbo- nila, C1-6 alquilaminosulfonila, carbamila, C1-6 alquilcarbamila, di(C1-6 alquil)carbamila, aminosulfonila, C1-6 alquilaminosulfonila e di(C1-6 al- quil)aminosulfonila; cada Rh1 e Ri1 é independentemente selecionado de OH e C1-6 alcóxi; ou quaisquer Rh1 e Ri1 ligados ao mesmo átomo B são C2-3 dialcóxi e juntamente com o átomo B ao qual eles estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de C1-6 al- quila; cada Ra2, Rc2 e Rd2 é independentemente selecionado de H, C1-6 al- quila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloal- quila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros; em que a referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 al- quinila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros são cada uma opcionalmente subs- tituída por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R12; ou quaisquer Rc2 e Rd2 ligados ao mesmo átomo de N, juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados, formam um grupo heterociclo- alquila de 4, 5, 6 ou 7 membros opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R12; cada Rb2 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 al- quenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, heterociclo- alquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros; em que a referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e hetero- arila de 5-10 membros são cada uma opcionalmente substituída por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R12; cada Rh2 e Ri2 é independentemente selecionado de OH e C1-6 alcóxi; ou quaisquer Rh2 e Ri2 ligados ao mesmo átomo B são C2-3 dialcóxi e juntamente com o átomo B ao qual eles estão ligados, formam um grupo heterocicloalquil de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de C1-6 alquila; cada Ra3, Rc3 e Rd3 é independentemente selecionado de H, C1-6 al- quila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinil e C1-6 haloalquila; em que a referida
C1-6 alquila, C2-6 alquenila e C2-6 alquinila são cada uma opcional- mente substituída por 1, 2, 3, or 4 substituintes independentemente se- lecionado de Rg; cada Rb3 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 al- quenila, C2-6 alquinila, e C1-6 haloalquila; em que a referida C1-6 al- quila, C2-6 alquenila e C2-6 alquinila são cada uma opcionalmente substituída por 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados de Rg; cada Ra4, Rc4 e Rd4 é independentemente selecionado de H, C1-6 al- quila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloal- quila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros; em que a referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 al- quinila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecio- nados de R13; ou quaisquer Rc4 e Rd4 ligados ao mesmo átomo de N, juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados, formam um grupo heterociclo- alquila de 4, 5, 6 ou 7 membros opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R13; cada Rb4 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 al- quenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, heterociclo- alquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros; em que a referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e hetero- arila de 5-10 membros são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R13; cada Re4 é independentemente selecionado de H, CN, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alquiltio, C1-6 alquilsulfonila, C1-6 alquilcarbo- nila, C1-6 alquilaminosulfonila, carbamila, C1-6 alquilcarbamila, di(C1-6 alquil)carbamila, aminosulfonila, C1-6 alquilaminosulfonila e di(C1-6 al- quil)aminosulfonila; cada Rh4 e Ri4 é independentemente selecionado de OH e C1-6 alcóxi; ou quaisquer Rh4 e Ri4 ligados ao mesmo átomo B são C2-3 dialcóxi e juntamente com o átomo B ao qual eles estão ligados, formam um grupo heterocicloalquil de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de C1-6 alquila; cada Ra5, Rc5 e Rd5 é independentemente selecionado de H, C1-6 al- quila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloal- quila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros, em que a referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 al- quinila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros são, cada uma, independentemente substituídas por 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecio- nados de R14; ou quaisquer Rc5 e Rd5 ligados ao mesmo átomo de N, juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados, formam um grupo heterociclo- alquil de 4, 5, 6 ou 7 membros opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R14; cada Rb5 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 al- quenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, heterociclo- alquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros; em que a referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e hetero- arila de 5-10 membros são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R14; cada Re5 é independentemente selecionado de H, CN, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alquiltio, C1-6 alquilsulfonila, C1-6 alquilcarbo- nila, C1-6 alquilaminosulfonila, carbamila, C1-6 alquilcarbamila, di(C1-6 alquil)carbamila, aminosulfonila, C1-6 alquilaminosulfonila e di(C1-6 al- quil)aminosulfonila; cada Rh5 e Ri5 é independentemente selecionado de OH e C1-6 alcóxi; ou quaisquer Rh5 e Ri5 ligados ao mesmo átomo B são C2-3 dialcóxi e juntamente com o átomo B ao qual eles estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de C1-6 al- quila; cada Ra6, Rc6 e Rd6 é independentemente selecionado de H, C1-6 al- quila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloal- quila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 aril e heteroarila de 5- 10 membros, em que o referido C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 al- quinila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros são, cada um, independentemente substituídos por 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecio- nados de R15; ou quaisquer Rc6 e Rd6 ligados ao mesmo átomo de N, juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados, formam um grupo heterociclo- alquila de 4, 5, 6 ou 7 membros opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R15; cada Rb6 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 al- quenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, heterociclo- alquila de 4-10 membros, C6-10 aril e heteroarila de 5-10 membros; em que a referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 ciclo- alquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros são, cada uma, independentemente substituídas por 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R15; cada Rh6 e Ri6 é independentemente selecionado de OH e C1-6 alcóxi; ou quaisquer Rh6 e Ri6 ligados ao mesmo átomo B são C2-3 dialcóxi e juntamente com o átomo B ao qual eles estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de C1-6 al- quila; cada Ra7, Rc7 e Rd7 é independentemente selecionado de H, C1-6 al- quila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila e C1-6 haloalquila; em que a refe- rida C1-6 alquila, C2-6 alquenila e C2-6 alquinila são cada uma opcio- nalmente substituídas por 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de Rg; cada Rb7 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 al- quenila, C2-6 alquinila, e C1-6 haloalquila; em que a referida C1-6 al- quila, C2-6 alquenila e C2-6 alquinila são, cada uma, independente- mente substituídas por 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de Rg; cada Ra8, Rc8 e Rd8 é independentemente selecionado de H, C1-6 al- quila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloal- quila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros; em que a referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 al- quinila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros são, cada uma, independentemente substituídas por 1, 2, 3, or 4 substituintes independentemente selecio- nados de R5; ou quaisquer Rc8 e Rd8 ligados ao mesmo átomo de N, juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados, formam um grupo heterociclo- alquila de 4, 5, 6 ou 7 membros opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R5; cada Rb8 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 al- quenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, heterociclo- alquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros, em que a referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e hetero- arila de 5-10 membros são, cada uma, independentemente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R5; cada Re8 é independentemente selecionado de H, CN, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alquiltio, C1-6 alquilsulfonila, C1-6 alquilcarbo- nila, C1-6 alquilaminosulfonila, carbamila, C1-6 alquilcarbamila, di(C1-6 alquil)carbamila, aminosulfonila, C1-6 alquilaminosulfonila e di(C1-6 al- quil)aminosulfonila; cada Rh8 e Ri8 é independentemente selecionado de OH e C1-6 alcóxi; ou quaisquer Rh8 e Ri8 ligados ao mesmo átomo B são C2-3 dialcóxi e juntamente com o átomo B ao qual eles estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de C1-6 al- quila; cada Ra9, Rc9 e Rd9 é independentemente selecionado de H, C1-6 al- quila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloal- quila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros, em que o referido C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 al- quinila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros, são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecio- nados de R6; ou quaisquer Rc9 e Rd9 ligados ao mesmo átomo de N, juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados, formam um grupo heterociclo- alquila de 4, 5, 6 ou 7 membros opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R6; cada Rb9 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 al- quenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, heterociclo- alquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros, em que a referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e hetero- arila de 5-10 membros são, cada uma, opcionalmente substituídas por, 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R6; cada Rh9 e Ri9 é independentemente selecionado de OH e C1-6 alcóxi; ou quaisquer Rh9 e Ri9 ligados ao mesmo átomo B são C2-3 dialcóxi e juntamente com o átomo B ao qual eles estão ligados, formam um grupo heterocicloalquil de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de C1-6 alquila; cada Ra10, Rc10 e Rd10 é independentemente selecionado de H, C1- 6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila e C1-6 haloalquila; em que a referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila e C2-6 alquinila são, cada uma, opcionalmente substituídas por, 1, 2, 3 ou 4 substituintes independen- temente selecionados de Rg; cada Rb10 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 al- quenila, C2-6 alquinila, e C1-6 haloalquila; em que a referida C1-6 al- quila, C2-6 alquenila e C2-6 alquinila são cada uma opcionalmente substituídas 1, 2, 3, or 4 substituintes independentemente selecionados de Rg; cada Ra11, Rc11 e Rd11 é independentemente selecionado de H, C1- 6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloal- quila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros, em que a referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 al- quinila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros, são, cada uma, opcionalmente substituídas por, 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecio- nados de R7; ou quaisquer Rc11 e Rd11 ligados ao mesmo átomo de N, juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados, formam um grupo hetero- cicloalquila de 4, 5, 6 ou 7 membros opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R7;
cada Rb11 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 al- quenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, heterociclo- alquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros; em que a referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e hetero- arila de 5-10 membros são cada uma opcionalmente substituídas por 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R7; cada Re11 é independentemente selecionado de H, CN, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alquiltio, C1-6 alquilsulfonila, C1-6 alquilcarbo- nila, C1-6 alquilaminosulfonila, carbamila, C1-6 alquilcarbamila, di(C1-6 alquil)carbamila, aminosulfonila, C1-6 alquilaminosulfonila e di(C1-6 al- quil)aminosulfonila; cada Rh11 e Ri11 é independentemente selecionado de OH e C1-6 alcóxi; ou quaisquer Rh11 e Ri11 ligados ao mesmo átomo B são C2-3 dialcóxi e juntamente com o átomo B ao qual eles estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de C1-6 alquila; cada Ra12, Rc12 e Rd12 é independentemente selecionado de H, C1- 6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloal- quila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros, em que a referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 al- quinila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros, são, cada uma, opcionalmente substituídas por, 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecio- nados de R8; ou quaisquer Rc12 e Rd12 ligados ao mesmo átomo de N, juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados, formam um grupo hetero- cicloalquila de 4, 5, 6 ou 7 membros opcionalmente substituído por 1, 2,
3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R8; cada Rb12 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 al- quenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, heterociclo- alquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros, em que a referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e hetero- arila de 5-10 membros são, cada uma, opcionalmente substituídas por, 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R8; cada Re12 é independentemente selecionado de H, CN, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alquiltio, C1-6 alquilsulfonila, C1-6 alquilcarbo- nila, C1-6 alquilaminosulfonila, carbamila, C1-6 alquilcarbamila, di(C1-6 alquil)carbamila, aminosulfonila, C1-6 alquilaminosulfonila e di(C1-6 al- quil)aminosulfonila; cada Rh12 e Ri12 é independentemente selecionado de OH e C1-6 alcóxi; ou quaisquer Rh12 e Ri12 ligados ao mesmo átomo B são C2-3 dialcóxi e juntamente com o átomo B ao qual eles estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de C1-6 alquila; cada Ra13, Rc13 e Rd13 é independentemente selecionado de H, C1- 6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloal- quila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros, em que a referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 al- quinila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros, são, cada uma, opcionalmente substituídas por, 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecio- nados de R9; ou quaisquer Rc13 e Rd13 ligados ao mesmo átomo de N, juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados, formam um grupo hetero- cicloalquila de 4, 5, 6 ou 7 membros opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R9; cada Rb13 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 al- quenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, heterociclo- alquila de 4-10 membros, C6-10 arila e heteroarila de 5-10 membros, em que a referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, C6-10 arila e hetero- arila de 5-10 membros são, cada uma, opcionalmente substituídas por, 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R9; cada Rh13 e Ri13 é independentemente selecionado de OH e C1-6 alcóxi; ou quaisquer Rh13 e Ri13 ligados ao mesmo átomo B são C2-3 dialcóxi e juntamente com o átomo B ao qual eles estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de C1-6 alquila; cada Ra14, Rc14 e Rd14 é independentemente selecionado de H, C1- 6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila e C1-6 haloalquila; em que a referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila e C2-6 alquinila são, cada uma, opcionalmente substituídas por, 1, 2, 3 ou 4 substituintes independen- temente selecionados de Rg; cada Rb14 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C2-6 al- quenila, C2-6 alquinila, e C1-6 haloalquila; em que a referida C1-6 al- quila, C2-6 alquenila e C2-6 alquinila são, cada uma, opcionalmente substituídas por, 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecio- nados de Rg; cada Ra15, Rc15 e Rd15 é independentemente selecionado de H, C1- 6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila e C1-6 haloalquila; em que a referida C1-6 alquila, C2-6 alquenila e C2-6 alquinila são cada uma op- cionalmente substituídas por 1, 2, 3, or 4 substituintes independente- mente selecionados de Rg; cada Rg é independentemente selecionado de OH, NO2, CN, halo, C1- 6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C3-6 cicloal- quila, C3-6 cicloalquil-C1-2 alquileno, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, C1- 3 alcóxi-C1-3 alquila, C1-3 alcóxi-C1-3 alcóxi, HO-C1-3 alcóxi, HO-C1- 3 alquila, ciano-C1-3 alquila, H2N-C1-3 alquila, amino, C1-6 alquila- mino, di(C1-6 alquil)amino, tio, C1-6 alquiltio, C1-6 alquilsulfinila, C1-6 alquilsulfonila, carbamila, C1-6 alquilcarbamila, di(C1-6 alquil)carbamila, carbóxi, C1-6 alquilcarbonila, C1-6 alcoxicarbonila, C1-6 alquilcarboni- lamino, C1-6 alquilsulfonilamino, aminosulfonila, C1-6 alquilaminosulfo- nila, di(C1-6 alquil)aminosulfonila, aminosulfonilamino, C1-6 alquilami- nosulfonilamino, di(C1-6 alquil)aminosulfonilamino, aminocarbonila- mino, C1-6 alquilaminocarbonilamino, e di(C1-6 alquil)aminocarbonila- mino; e n é 0, 1, 2, 3, ou 4;
4. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula I: (R 4) n A N CyA
H N R3
O R2 R1
I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: CyA é heterocicloalquila de 4-12 membros; em que a heterocicloalquila de 4-12 membros tem pelo menos um átomo de carbono formador de anel e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos formadores de anel independente- mente selecionados de N, O e S; em que um átomo de carbono forma- dor de anel do heterocicloalquila de 4-12 membros é opcionalmente substituído por oxo para formar um grupo carbonila; e em que o hetero- cicloalquila de 4-12 membros é opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de RA; A é N; R1 é selecionado de H, D, halo, CN, C1-6 alquila e ORa15; em que a C1-6 alquila é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes in- dependentemente selecionados de Rg; R2 é selecionado de H, D, Cy2, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, halo, CN; em que a referida C1-6 alquila, é opcionalmente substituída por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R10; Cy2 é selecionado de heterocicloalquila de 4-10 membros, e heteroarila de 5-10 membros; em que o heterocicloalquila de 4-10 membrose o he- teroarila de 5-10 membros cada um tem pelo menos um átomo de car- bono formador de anel e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos formadores de anel independentemente selecionados de N, O e S; em que um átomo de carbono formador de anel de heteroarila de 5-10 membros e heteroci- cloalquila de 4-10 membros é opcionalmente substituído por oxo para formar um grupo carbonila; e em que a heterocicloalquila de 4-10 mem- bros e a heteroarila de 5-10 membros são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecio- nados de R10; R3 é selecionado de H, D, Cy3, halo e CN; Cy3 é heteroarila de 5-10 membros; em que a heteroarila de 5-10 mem- bros cada uma tem pelo menos um átomo de carbono formador de anel e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos formadores de anel independentemente se- lecionados de N, O e S; em que um átomo de carbono formador de anel de heteroarila de 5-10 membros é opcionalmente substituído por oxo para formar um grupo carbonila; e em que a heteroarila de 5-10 mem- bros é opcionalmente substituída por 1, 2, 3 ou 4 substituintes indepen- dentemente selecionados de R13; cada R4 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C1-6 halo- alquila, halo, D, CN e ORa8; em que a referida C1-6 alquila, é opcional- mente substituída por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente se- lecionados de R5; cada R5 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C1-6 halo- alquila, halo, D, CN, ORa9 e NRc9Rd9; RA é selecionado de H, D, Cy1, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, halo, CN, ORa11, C(O)NRc11Rd11, e NRc11Rd11; em que a referida C1-6 al- quila, é opcionalmente substituída por 1, 2, 3, ou 4 substituintes inde- pendentemente selecionados de R7; Cy1 é heteroarila de 5-10 membros; em que a heteroarila de 5-10 mem- bros cada uma tem pelo menos um átomo de carbono formador de anel e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos formadores de anel independentemente se- lecionados de N, O e S; em que um átomo de carbono formador de anel de heteroarila de 5-10 membros é opcionalmente substituído por oxo para formar um grupo carbonila; e em que a heteroarila de 5-10 mem- bros são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substi- tuintes independentemente selecionados de R7; cada R7 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, halo, D, CN, ORa12 e NRc12Rd12; cada R10 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C1-6 ha- loalquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, halo, D, CN, ORa1, C(O)NRc1Rd1 e NRc1Rd1; em que a referida C1-6 alquila, e heteroci- cloalquila de 4-10 membros são cada uma opcionalmente substituída por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R11; cada R11 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C1-6 ha- loalquila, halo, D, CN e ORa2;
cada R13 é independentemente selecionado de C1-6 alquila e C1-6 ha- loalquila; cada Ra1, Rc1 e Rd1 é independentemente selecionado de H, C1-6 al- quila, C1-6 haloalquila e C3-10 cicloalquila; em que a referida C1-6 al- quila e C3-10 cicloalquila são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R11; cada Ra2, Rc2 e Rd2 é independentemente selecionado de H, C1-6 al- quila e C1-6 haloalquila; cada Ra8, Rc8 e Rd8 é independentemente selecionado de H, C1-6 al- quila e C1-6 haloalquila; cada Ra9, Rc9 e Rd9 é independentemente selecionado de H, C1-6 al- quila e C1-6 haloalquila; cada Ra11, Rc11 e Rd11 é independentemente selecionado de H, C1- 6 alquila e C1-6 haloalquila; em que a referida C1-6 alquila é opcional- mente substituída por 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente se- lecionados de R7; cada Ra12, Rc12 e Rd12 é independentemente selecionado de H, C1- 6 alquila e C1-6 haloalquila; cada Ra15, Rc15 e Rd15 é independentemente selecionado de H, C1- 6 alquila e C1-6 haloalquila; em que a referida C1-6 alquila é opcional- mente substituída por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente se- lecionados de Rg; cada Rg é independentemente selecionado de OH, CN, halo, C1-6 al- quila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, amino, C1-6 alqui- ltio, C1-6 alquilsulfonila; e n é 0, 1, 2 ou 3;
5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 e 3, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracte- rizado pelo fato de que CyA é heterocicloalquila de 4-12 membros; em que a heterocicloalquila de 4-12 membros tem pelo menos um átomo de carbono formador de anel e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos formadores de anel independentemente selecionados de N, O e S; em que um átomo de carbono formador de anel do heterocicloalquila de 4-12 membros é opcionalmente substituído por oxo para formar um grupo carbonila; e em que a heterocicloalquila de 4-12 membros é opcionalmente substi- tuído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de RA.
6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 e 3, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracte- rizado pelo fato de que CyA é C3-10 cicloalquila, em que a C3-10 ciclo- alquila é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes indepen- dentemente selecionados de RA.
7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 6, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracte- rizado pelo fato de que cada RA é independentemente selecionado de Cy1, C1-6 alquila, ORa11, C(O)NRc11Rd11, e NRc11Rd11; em que a referido C1-6 alquila é opcionalmente substituída por 1, 2, 3, ou 4 subs- tituintes independentemente selecionados de R7.
8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 6, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracte- rizado pelo fato de que cada RA é independentemente C1-6 alquila; em que a referido C1-6 alquila é opcionalmente substituída por 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R7.
9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 6, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracte- rizado pelo fato de que cada RA é independentemente selecionado de metila e etila; em que a referida metila e etila são, cada uma, opcional- mente substituídas por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente sele- cionados de R7.
10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 6, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracte- rizado pelo fato de que cada RA é independentemente selecionado de OH, NH2, aminometila, hidroximetila, metoximetila, piridinila, etila, hidro- xietila e propilcarbamoila.
11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 6, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracte- rizado pelo fato de que cada RA é independentemente Cy1.
12. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 7 e 11, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ca- racterizado pelo fato de que Cy1 é selecionado de C3-10 cicloalquila e heteroarila de 5-10 membros; em que a heteroarila de 5-10 membros cada uma tem pelo menos um átomo de carbono formador de anel e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos formadores de anel independentemente seleci- onados de N, O e S; em que N e S são opcionalmente oxidados; em que um átomo de carbono formador de anel de heteroarila de 5-10 membros é opcionalmente substituído por oxo para formar um grupo carbonila; e em que a C3-10 cicloalquila e a heteroarila de 5-10 membros são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes indepen- dentemente selecionados de R7.
13. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 7 e 11, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ca- racterizado pelo fato de que Cy1 é selecionado de C3-10 cicloalquila opcionalmente substituída por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independente- mente selecionados de R7.
14. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 7 e 11, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ca- racterizado pelo fato de que Cy1 é heteroarila de 5-10 membros; em que a heteroarila de 5-10 membros tem pelo menos um átomo de carbono formador de anel e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos formadores de anel inde- pendentemente selecionados de N, O e S; e em que a heteroarila de 5- 10 membros é opcionalmente substituída por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R7.
15. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 7 e 11, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ca- racterizado pelo fato de que Cy1 é piridinila.
16. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 7 e 11, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ca- racterizado pelo fato de que Cy1 é ciclopropila.
17. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 9 e 11 a 14, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R7 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, halo, D, CN, ORa12 e NRc12Rd12.
18. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 9 e 11 a 14, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que cada R7 é independentemente selecio- nado de CN, ORa12, NRc12Rd12 e D.
19. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 9 e 11 a 14, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que cada R7 é independentemente selecio- nado de D, CN, OH, NH2, e metóxi.
20. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 9, 11 a 14, 17 e 18, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que Ra12 é H.
21. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 9, 11 a 14, 17 e 18, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que Rc12 e Rd12 são cada um H.
22. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica-
ções 1 a 4, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracte- rizado pelo fato de que CyA é selecionado de 2,5-diazabiciclo[2.2.1]hep- tan-2-ila; 3-aminopirrolidin-1-ila; 2-(aminometil)pirrolidin-1-ila; 2-(hidroxi- metil)pirrolidin-1-ila; 2-(metoximetil)pirrolidin-1-ila; 4-amino-2- (hidroxi- metil)pirrolidin-1-ila; 4-hidróxi-2-metilpirrolidin-1-ila; 2-(piridin-2-il)pirroli- din-1-ila; hexa-hidropirrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)-ila; 2-metilpiperazin-1-ila; 2-(hidroximetil)piperazin-1-ila; 3-(hidroximetil)morfolino; 5-etil-2,5-diaza- biciclo[2.2.1]heptan-2-ila; (2-hidroxietil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2- ila); 5-(propilcarbamoil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-ila; 4-hidróxi-2- (hidroximetil)pirrolidin-1-ila; 2-(hidroximetil)-5-metilpiperazin-1-ila; 6-(hi- droximetil)-4,7-diazaspiro[2.5]octan-7-ila; 4-amino-2-(1-hidroxiciclopro- pil)pirrolidin-1-ila; 4-amino-2-(2-hidroxipropan-2-il)pirrolidin-1-ila; 4- amino-2-(hidroximetil-d2)pirrolidin-1-ila; 3- (hidroximetil)-2,5-diazabici- clo[2.2.1]heptan-2-ila; 4-amino-2-metilpiperidin-1-ila; piperidin-4-ila; 4- (dimetilamino)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-ila; 2-(hidroximetil)-4- (isopro- pilamino)pirrolidin-1-ila; 4-(hidroximetil)-5-metil-2,5-diazabiciclo [2.2.1]heptan-2-ila; 2-(hidroximetil)morfolino; 2-(2-((dimetilamino)me- til)morfolino; 2-(cianometil)morfolino; 3-oxotetra-hidro-3H-oxazolo[3,4- a]pirazin-7 (1H)-ila; 3-(hidroximetil)piperazin-1-ila; 3-(metoximetil)azeti- din-1-ila; 2- (hidroximetil)azetidin-1-ila; 2-((dimetilamino)metil)azetidin- 1-ila; 4-metilpiperazin-1-ila; e 4-(2-hidroxietil)piperazin-1-ila.
23. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 4, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracte- rizado pelo fato de que CyA é selecionado de 2,5-diazabiciclo[2.2.1]hep- tan-2-ila; 3-aminopirrolidin-1-ila; 2-(aminometil)pirrolidin-1-ila; 2-(hidroxi- metil)pirrolidin-1-ila; 2-(metoximetil)pirrolidin-1-ila; 4-amino-2- (hidroxi- metil)pirrolidin-1-ila; 4-hidróxi-2-metilpirrolidin-1-ila; 2-(piridin-2-il)pirroli- din-1-ila; hexa-hidropirrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)-ila; 2-metilpiperazin-1-ila; 2-(hidroximetil)piperazin-1-ila; 3-(hidroximetil)morfolino; 5-etil-2,5-diaza- bicicl [2.2.1]heptan-2-ila; (2-hidroxietil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-
il); e 5-(propilcarbamoil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-ila.
24. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 4, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracte- rizado pelo fato de que CyA é 4-amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-ila.
25. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 e 3, caracterizado pelo fato de que CyA é selecionado de ciclo- pentila e ciclo-hexila, em que a ciclopentila e a ciclo-hexila são opcio- nalmente substituídas por NH2.
26. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 25, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que R1 é selecionado de H, D, halo, CN, C1-6 al- quila e ORa15; em que a C1-6 alquila é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de Rg.
27. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 25, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que R1 é selecionado de H, D, F, CN, metila, hi- droximetila e metóxi.
28. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 25, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que R1 é H.
29. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 26, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que R1 é F.
30. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 29, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que R2 é selecionado de H, D, Cy2, C1-6 alquila, halo, e S(O)2Rb; em que a referida C1-6 alquila é opcionalmente subs- tituída por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R10.
31. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 30, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que R2 é selecionado de isopropila, F, Cl, Br, e S(O)2CH3.
32. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 30, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que R2 é Cy2.
33. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 30 e 32, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que Cy2 é selecionado de heterocicloalquila de 4-10 membros e heteroarila de 5-10 membros; em que a heterociclo- alquila de 4-10 membros e a heteroarila de 5-10 membros cada uma tem pelo menos um átomo de carbono formador de anel e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos formadores de anel independentemente selecionados de N, O, e S; em que um átomo de carbono formador de anel de heteroarila de 5-10 membros e heterocicloalquila de 4-10 membros é opcional- mente substituído por oxo para formar um grupo carbonila; e em que a heterocicloalquila de 4-10 membros e heteroarila de 5-10 membros são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes in- dependentemente selecionados de R10.
34. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 30 e 32, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que Cy2 é C6-10 arila opcionalmente substi- tuída por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R10.
35. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 30 e 32 a 34, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que cada R10 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, heterocicloalquila de 4-10 membros, halo,
CN, OH, ORa1, C(O)NRc1Rd1 e NRc1Rd1; em que a referida C1-6 al- quila, e heterocicloalquila de 4-10 membros são cada uma opcional- mente substituída por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente se- lecionados de R11.
36. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 30 e 32 a 34, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que cada R10 é independentemente selecionado de OH, F, CN, metila, hidroximetila, metilcarbamoila, me- tóxi, morfolino e ciclobutilamino.
37. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 30 e 32 a 35, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que Ra1, Rc1 e Rd1 é independen- temente selecionado de H, C1-6 alquila, e C3-10 cicloalquila; em que a referida C1-6 alquila e C3-10 cicloalquila são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecio- nados a partir de R11.
38. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 30, 32 a 35 e 37, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de R11 é ORa2.
39. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 30, 32 a 35, 37 e 38, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R11 é OH.
40. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 29, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que Cy2 é selecionado de 1-metil-1H-pirazol-4-ila; 6-(hidroximetil)piridin-3-ila; 6-(metilcarbamoil)piridin-3-ila; 1-metil-6-oxo- 1,6-di-hidropiridin-3-ila; 2-metilpiridin-3-ila;4-metoxipiridin-3-ila; 4-cia- nopiridin-3-ila; 1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ila; morfolino; azetidin-1-ila; 2- (metoximetil)azetidin-1-il); 3-cianopiridin-4-ila; 3-metoxipiridin-4-ila; 2-ci- ano-6-fluorofenila; 3-cianopiridin-2-ila; 4-ciano-1-metil-1H-pirazol-5-ila;
tetrahidro-2H-piran-4-ila; 5-ciano-2-(pirrolidin-1-il)piridin-4-ila; e 1-ciano- ciclopropila.
41. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 29, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que Cy2 é selecionado de 1-metil-1H-pirazol-4-ila; 6-(hidroximetil)piridin-3-ila; 6-(metilcarbamoil)piridin-3-ila; 1-metil-6-oxo- 1,6-di-hidropiridin-3-ila; 2-metilpiridin-3-ila; 4-metoxipiridin-3-ila; 4-cia- nopiridin-3-ila; 1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ila; morfolino; e azetidin-1-ila.
42. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 29, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que Cy2 é selecionado de 3-cianopiridin-4-ila; 4- cianopiridin-3-ila; e 3-cianopiridin-2-ila.
43. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 e 2, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracte- rizado pelo fato de que Z é CR3.
44. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 e 2, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracte- rizado pelo fato de que Z é N.
45. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 43, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que R3 é selecionado de H, D, Cy3, halo e CN.
46. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 43, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que R3 é selecionado de H, D, F, Br, e CN.
47. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 43, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que R3 é H.
48. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 43, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que R3 é Cy3.
49. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 43, 45 e 48, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que Cy3 é heteroarila de 5-10 membros; em que o heteroarila de 5-10 membros tem cada uma pelo menos um átomo de carbono formador de anel e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos formadores de anel independentemente selecionados de N, O, e S; em que um átomo de carbono formador de anel de heteroarila de 5-10 membros é opcio- nalmente substituído por oxo para formar um grupo carbonila; e em que a heteroarila de 5-10 membros é opcionalmente substituída por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R13.
50. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 43, 45, 48 e 49, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que cada R13 é independentemente C1-6 alquila.
51. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 43, 45 e 49, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R13 é metila.
52. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 43 e 45, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que Cy3 é selecionado de piridin-3-ila e 1- metil-1H-pirazol-4-ila.
53. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 52, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que cada R4 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, halo, D, CN, e ORa8; em que a referida C1-6 alquila, é opcionalmente substituída por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de R5.
54. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 52, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que cada R4 é independentemente selecionado de
C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, halo, D, CN, e ORa8.
55. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 52, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que cada R4 é independentemente selecionado de halo e ORa8.
56. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 52, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que cada R4 é independentemente selecionado de halo.
57. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 52, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que cada R4 é independentemente selecionado de F e Cl.
58. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 52, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que cada R4 é independentemente selecionado de F e metóxi.
59. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 52, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que cada R4 é independentemente selecionado de F e metila.
60. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 52, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que cada R4 é F.
61. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 55, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que cada R5 é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, halo, D, CN, ORa9, e NRc9Rd9.
62. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica-
ções 1 a 55, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que cada R5 é independentemente selecionado de D e F.
63. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 30 e 32 a 38, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que cada Ra2, Rc2, e Rd2 é inde- pendentemente H.
64. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 53, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que cada Ra8, Rc8, e Rd8 é independentemente selecionado de H, C1-6 alquila, e C1-6 haloalquila.
65. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracte- rizado pelo fato de que cada Ra11, Rc11, e Rd11 é independentemente selecionado de H e C1-6 alquila; em que a referida C1-6 alquila é opci- onalmente substituída por 1, 2, 3, ou 4 substituintes independentemente selecionados de R7.
66. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 26, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que cada Ra15, Rc15 e Rd15 é independente- mente selecionado de H e C1-6 alquila; em que a referida C1-6 alquila é opcionalmente substituída por 1, 2, 3, ou 4 substituintes independen- temente selecionados de Rg.
67. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 66, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que cada Rg é OH.
68. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 67, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que n é 2.
69. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 3 e 5 a 68, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que A é N.
70. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1, 2 e 5 a 68, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que A é CR16.
71. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1, 2, 5-a 68 e 70, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R16 é H, CN ou ORa16.
72. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1, 2, 5 a 68, 70 e 71, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que Ra16 é selecionado de H e C1- 6 alquila.
73. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1, 2, 5 a 68 e 70 a 72, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que Ra16 é metila.
74. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 4, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula IA: IA, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
75. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1, 2 e 3, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula IB:
IB, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
76. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 e 2, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula IC: IC, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
77. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 4, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula IIA: IIA, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
78. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 4, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula IIB:
IIB, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
79. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 4, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula IIC: IIC, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
80. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 4, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula IID: IID, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
81. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 4, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula III:
III, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
82. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 e 2, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula IV: IV, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
83. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 e 2, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula V: V, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
84. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 e 2, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula VI:
VI, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
85. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado pelo fato de que é selecionado de: N-(2-((1R,4R)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-5-fluorofenil)-2-(2-flu- oro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida; (S)-N-(2-(3-aminopirrolidin-1-il)-5-fluorofenil)-2-(2-fluoro-6-metoxife- nil)pirimidina-4-carboxamida; (R)-N-(2-(2-(aminometil)pirrolidin-1-il)-5-fluorofenil)-2-(2-fluoro-6-meto- xifenil)pirimidina-4-carboxamida; (R)-N-(5-fluoro-2-(2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-meto- xifenil)pirimidina-4-carboxamida; (R)-N-(5-fluoro-2-(2-(metoximetil)pirrolidin-1-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-meto- xifenil)pirimidina-4-carboxamida; N-(2-((2S,4S)-4-amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-5-fluorofenil)-2-(2- fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida; N-(5-fluoro-2-((2S,4S)-4-hidróxi-2-metilpirrolidin-1-il)fenil)-2-(2-fluoro-6- metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida; N-(5-fluoro-2-(2-(piridin-2-il)pirrolidin-1-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxife- nil)pirimidina-4-carboxamida; N-(5-fluoro-2-(hexa-hidropirrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)-il)fenil)-2-(2-fluoro-6- metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida; (R)-N-(5-fluoro-2-(2-metilpiperazin-1-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxife- nil)pirimidina-4-carboxamida; (R)-N-(5-fluoro-2-(2-(hidroximetil)piperazin-1-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-meto- xifenil)pirimidina-4-carboxamida;
N-(5-fluoro-2-(3-(hidroximetil)morfolino)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxife- nil)pirimidina-4-carboxamida; N-(2-((1R,4R)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-3-bromo-5-fluorofenil)- 2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida; N-(2-((1R,4R)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-3-cianofenil)-2-(2-flu- oro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida; N-(2-((1R,4R)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-5-fluoro-3-(piridin-3- il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida; N-(2-((1R,4R)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-5-fluoro-3-(1-metil-1H- pirazol-4-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida; N-(2-((1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-5-fluoro-4-(hidroxime- til)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida; N-(2-((1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-4-bromo-5-fluorofenil)- 2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida; N-(2-((1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-5-fluoro-4-(1-metil-1H- pirazol-4-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida; N-(2-((1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-5-fluoro-4-(6-(hidroxi- metil)piridin-3-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxa- mida; N-(2-((1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-5-fluoro-4-(6-(metilcar- bamoil)piridin-3-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxa- mida; N-(2-((1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-5-fluoro-4-(1-metil-6- oxo-1,6-di-hidropiridin-3-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4- carboxamida; N-(2-((1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-5-fluoro-4-(2-metilpiri- din-3-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida; N-(2-((1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-4-(2-metilpiridin-3-il)fe- nil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida; N-(2-((1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-4-(4-metoxipiridin-3-
il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida; N-(2-((1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-4-(4-cianopiridin-3- il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida; N-(2-((1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-4-(1,3,5-trimetil-1H-pi- razol-4-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida; N-(2-((1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-5-fluoro-4-morfolinofe- nil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida; N-(4-(azetidin-1-il)-2-((1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-5-fluo- rofenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida; N-(2-((1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-5-fluoro-4-(morfolino- metil)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida; N-(2-((1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-4-((ciclobutilamino)me- til)-5-fluorofenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida; N-(2-((1R,4R)-5-etil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-5-fluorofenil)-2- (2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida; N-(5-fluoro-2-((1R,4R)-5-(2-hidroxietil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2- il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida; (1R,4R)-5-(4-fluoro-2-(2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxa- mido)fenil)-N-propil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; N-(2-((1R,4R)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-5-metoxifenil)-2-(2-flu- oro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida; N-(2-((1R,4R)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-5-(hidroximetil)fenil)-2- (2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida; e N-(2-((1R,4R)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-5-cianofenil)-2-(2-flu- oro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
86. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado pelo fato de que é selecionado de: N-(4-(Azetidin-1-il)-2-((1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan- 2-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida;
N-(2-((1S,4S)-2,5-Diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-4-((S)-2- (metoximetil)azetidin-1-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4- carboxamida; N-(2-((1S,4S)-2,5-Diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-4-(3-cia- nopiridin-4-il)-3-fluorofenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carbo- xamida; N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-4-(3-ci- anopiridin-4-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida; N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-4-(4-ci- anopiridin-3-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida; N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-4-(2- metilpiridin-3-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxa- mida; N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-4-(3- metoxipiridin-4-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxa- mida; N-(3-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-2'-ci- ano-6'-fluorobifenil-4-il)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxa- mida; N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-4-(3-ci- anopiridin-2-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida; N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-4-(4-ci- ano-1-metil-1H-pirazol-5-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4- carboxamida; N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-4-iso- propilenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida; N-(4-(3-Cianopiridin-4-il)-2-((2S,4S)-4-hidróxi-2-(hidroxime- til)pirrolidin-1-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxa- mida;
N-(4-(4-Cianopiridin-3-il)-2-((2S,5R)-2-(hidroximetil)-5-metil- piperazin-1-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida; N-(4-(4-Cianopiridin-3-il)-2-((2S,5S)-2-(hidroximetil)-5-metil- piperazin-1-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida; (S)-N-(4-(4-Cianopiridin-3-il)-2-(6-(hidroximetil)-4,7-diazas- piro[2.5]octan-7-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxa- mida; N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(1-hidroxiciclopropil)pirrolidin-1-il)- 4-(4-cianopiridin-3-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carbo- xamida; N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(2-hidroxipropan-2-il)pirrolidin-1-il)- 4-(4-cianopiridin-3-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carbo- xamida; N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroximetil-d2)pirrolidin-1-il)-4-(4- cianopiridin-3-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxa- mida; N-(4-(4-Cianopiridin-3-il)-2-((1S,3R,4S)-3-(hidroximetil)-2,5-diazabici- clo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carbo- xamida; N-(4-(4-Cianopiridin-3-il)-2-((1S,4S)-1-(hidroximetil)-2,5-dia- zabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4- carboxamida; N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-metil)piperidin-1-il)-4-(4-cianopiri- din-3-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida; N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-4-(4-ci- anopiridin-3-il)fenil)-6-(2-fluoro-6-metoxifenil)picolinamida; N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-4-(4-ci- anopiridin-3-il)fenil)-5-ciano-6-(2-fluoro-6-metoxifenil)picolinamida; N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-4-(4-ci- anopiridin-3-il)fenil)-6-(2-fluoro-6-metoxifenil)-5-metoxipicolinamida;
N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-4-(4-ci- anopiridin-3-il)fenil)-2-(2,6-difluorofenil)pirimidina-4-carboxamida; N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-4-(4-ci- anopiridin-3-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metilfenil)pirimidina-4-carboxamida; N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-4-(4-ci- anopiridin-3-il)fenil)-2-(2-cloro-6-fluorofenil)pirimidina-4-carboxamida; e N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-6-(1,3,5-trimetil- 1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carbo- xamida; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
87. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado pelo fato de que é selecionado de: N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-5-fluo- rofenil)-2-(2,6-difluorofenil)pirimidina-4-carboxamida; N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-5-fluo- rofenil)-2-(3-ciano-2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida; N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-5-fluo- rofenil)-2-(2,3-difluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida; N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-5-fluo- rofenil)-2-(2-fluoro-6-(metóxi-d3)-3-metilfenil)pirimidina-4-carboxamida; N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-4-(4-ci- anopiridin-3-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metóxi-4-metilfenil)pirimidina-4-carbo- xamida; N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-4-(4-ci- anopiridin-3-il)fenil)-2-(3,6-difluoro-2-metilfenil)pirimidina-4-carboxa- mida; N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-4-(4-ci- anopiridin-3-il)fenil)-2-(2,3-difluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxa- mida;
N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-4-(4-ci- anopiridin-3-il)fenil)-2-(3,6-difluoro-2-metoxifenil)pirimidina-4-carboxa- mida; N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-4-(4-ci- anopiridin-3-il)fenil)-2-(3-ciano-2-fluoro-6-(metóxi-d3)fenil)pirimidina-4- carboxamida; N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-4-(4-ci- anopiridin-3-il)fenil)-2-(3,6-difluoro-2-(metóxi-d3)fenil)pirimidina-4-car- boxamida; N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-4-(4-cianopiridin-3- il) fenil)-2-(2,3-difluoro-6-(metóxi-d3)fenil)pirimidina-4-carboxamida; N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-4-(4-cianopiridin-3- il)fenil)-2-(2-fluoro-6-(metóxi-d3)fenil-5-d)pirimidina-4-carboxamida; 2-(2-Fluoro-6-metoxifenil)-N-(2-(piperidin-4-il)fenil)pirimidina-4-carboxa- mida; N-(2-(cis)4-aminociclo-hexil)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4- carboxamida; N-(2-(trans)4-Aminociclo-hexil)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimi- dina-4-carboxamida; N-(2-(3-Aminociclo-hexil)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4- carboxamida; N-(2-(3-aminociclopentil)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-car- boxamida; N-(2-((cis)-4-Aminociclo-hexil)-4-(4-cianopiridin-3-il)fenil)-2-(2-fluoro-6- metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida; N-(2-((trans)-4-Aminociclo-hexil)-4-(4-cianopiridin-3-il)fenil)-2-(2-fluoro- 6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida; N-(2-((cis)-4-Aminociclo-hexil)-4-(4-ciano-1-metil-1H-pirazol-5-il)fenil)- 2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida;
N-(2-((trans)-4-aminociclo-hexil)-4-(4-ciano-1-metil-1H-pirazol-5-il)fe- nil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida; N-(2-((cis)-4-aminociclo-hexil)-4-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)fenil)-2- (2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida; N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroximetil) pirrolidin-1-il)-4-(metilsulfonil)fe- nil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida; N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)fenil)-2-(2-fluoro-6- metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida; N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-5-metilfenil)-2-(2- fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida; N-(2-((2S,4S)-4-(Dimetilamino)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-5-fluorofe- nil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida; N-(5-Fluoro-2-((2S,4S)-2-(hidroximetil)-4-(isopropilamino)pirrolidin-1- il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida; N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-4-(tetra-hidro-2H- piran-4-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida; N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-4-clorofenil)-2-(2- fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida; N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-4-fluorofenil)-2-(2- fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida; N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-4-(5-ciano-2-(pirro- lidin-1-il)piridin-4-il)fenil)-2-(2,6-difluorofenil)pirimidina-4-carboxamida; N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-4-(1-cianociclopro- pil)fenil)-2-(2,6-difluorofenil)pirimidina-4-carboxamida; N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-4-(4-cianopiridin-3- il)fenil)-2-(2-difluorometóxi-6-fluorofenil)pirimidina-4-carboxamida; N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-4-(4-cianopiridin-3- il)fenil)-2-(2-fluoro-6-(metóxi-d3)fenil)pirimidina-4-carboxamida; N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-4-(4-cianopiridin-3- il)fenil)-2-(2-ciclopropil-6-fluorofenil)pirimidina-4-carboxamida;
N-(2-((2S,4S)-4-Amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)-4-(4-cianopiridin-3- il)fenil)-2-(2-etóxi-6-fluorofenil)pirimidina-4-carboxamida; N-(4-(4-Cianopiridin-3-il)-2-((1S,4S)-4-(hidroximetil)-5-metil-2,5-diazabi- ciclo[2.2.1]heptan-2-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-car- boxamida; (S)-N-(4-(4-Cianopiridin-3-il)-2-(2-(hidroximetil)morfolino)fenil)-2-(2-flu- oro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida; (S)-N-(4-(4-Cianopiridin-3-il)-2-(2-((dimetilamino)metil)morfolino)fenil)- 2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida; (R)-N-(2-(2-(Cianometil)morfolino)-4-(4-cianopiridin-3-il)fenil)-2-(2-flu- oro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida; (R)-N-(4-(4-cianopiridin-3-il)-2-(3-oxotetrahidro-3H-oxazolo[3,4-a]pira- zin-7(1H)-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida; (S)-N-(5-Fluoro-2-(3-(hidroximetil)piperazin-1-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-me- toxifenil)pirimidina-4-carboxamida; N-(4-(4-Cianopiridin-3-il)-2-(3-(metoximetil)azetidin-1-il)fenil)-2-(2-flu- oro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida; (S)-N-(4-(4-Cianopiridin-3-il)-2-(2-(hidroximetil)azetidin-1-il)fenil)-2-(2- fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida; (R)-N-(4-(4-Cianopiridin-3-il)-2-(2-((dimetilamino)metil)azetidin-1-il)fe- nil)-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida; N-(4-(4-Cianopiridin-3-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-2-(2-fluoro-6-me- toxifenil)pirimidina-4-carboxamida; N-(4-(4-Cianopiridin-3-il)-2-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)fenil)-2-(2-flu- oro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida; e (S)-N-(5-Fluoro-2-(3-(hidroximetil)piperazin-1-il)-4-isopropilfenil)-2-(2- fluoro-6-metoxifenil)pirimidina-4-carboxamida; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
88. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das rei- vindicações 1 a 87, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pelo menos um transportador ou excipiente farmaceuticamente acei- tável.
89. Método de inibição da atividade de HPK1, caracterizado pelo fato de que compreende contatar um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 87, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo com HPK1.
90. Método, de acordo com a reivindicação 89, caracterizado pelo fato de que o contato compreende administrar o composto a um paciente.
91. Método de tratamento de uma doença ou distúrbio asso- ciado à inibição da interação de HPK1, caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um paciente em necessidade do mesmo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como defi- nido em qualquer uma das reivindicações 1 a 87, ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo.
92. Método para o tratamento de um câncer em um paciente, caracterizado pelo fato de que compreende: administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 87, ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo.
93. Método, de acordo com a reivindicação 92, caracterizado pelo fato de que o câncer é selecionado de câncer de mama, câncer colorretal, câncer de pulmão, câncer de ovário e câncer de pâncreas.
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